BRPI0707689A2 - inibidores de polimerase viral - Google Patents

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BRPI0707689A2
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BR
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alkyl
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het
aryl
halo
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BRPI0707689-4A
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Rene Coulombe
Gulrez Fazal
Jean Rancourt
Timothy A Stammers
Bounkham Thavonekham
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

INIBIDORES DE POLIMERASE VIRAL. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I: em que X, R^2^, R^3^, R^5^ e R^6^ são definidos aqui, são úteis como inibidores de NS5B polimerase do vírus da hepatite C.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE POLIMERASE VIRAL".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos, composições e mé-todos para o tratamento de infecção por vírus da hepatite C (HCV). Em parti-cular, a presente invenção fornece novos inibidores de NS5B polimerase dovírus da hepatite C, composições farmacêuticas contendo tais compostos emétodos para utilizar estes compostos no tratamento de infecção por HCV.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
É calculado que pelo menos 130 milhões de pessoas no mundosão infectadas com o vírus da hepatite C (HCV). Infecção por HCV agudaprogride para infecção crônica em um número alto de casos, e, em algunsindivíduos infectados, infecção crônica leva à doenças hepáticas sérias taiscomo cirrose e carcinoma hepatocelular.
Atualmente, o tratamento padrão de infecção por hepatite C crô-nica envolve a administração de interferon-alfa peguilado em combinaçãocom ribavirina. Entretanto, esta terapia não é eficaz na redução de RNA deHCV para níveis não detectáveis em muitos pacientes infectados e está as-sociada com efeitos colaterais freqüentemente intoleráveis tal como febre eoutros sintomas semelhantes à gripe, depressão, trombocitopenia e anemiahemolítica. Além disso, alguns pacientes infectados por HCV têm condiçõesco-existentes que contra-indicam este tratamento.
Portanto, uma necessidade existe para tratamentos alternativospara infecção viral por hepatite C. Uma possível estratégia para tratar estanecessidade é o desenvolvimento de agentes anti-virais eficazes que inati-vam fatores de célula viral ou hospedeiro que são essenciais para reprodu-ção viral.
HCV é um vírus de RNA de filamento positivo envolvido no gê-nero Hepacivirus na família de Flaviviridae. O genoma de RNA de HCV defilamento único é aproximadamente 9.500 nucleotídeos no comprimento etem uma única estrutura de leitura aberta (ORF), flanqueada por regiões nãotrasladadas 5' e 3'. A região não transladada 5' de HCV é 341 nucleotídeosno comprimento e funciona como um sítio de entrada de ribossoma internopara iniciação da translação independente de tamponamento. A estrutura deleitura aberta codifica uma única poliproteína grande de cerca de 3000 ami-noácidos que são clivados em sítios múltiplos por protease celular e viralpara produzir as proteínas estruturais e não estruturais (NS2, NS3, NS4A,NS4B, NS5A, e NS5B). A NS2/3 protease viral cliva-se na junção de NS2-NS3; enquanto a NS3 protease viral media as clivagens a jusante de NS3,nos sítios de clivagem de NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A e NS5A-NS5B. A proteína de NS3 da mesma forma exibe atividades de nucleosídeotrifosfatase e RNA helicase. A proteína de NS4A age como um co-fator paraa NS3 protease e pode da mesma forma ajudar na localização de membranade NS3 e outros componentes de replicase viral. Embora fosfoproteína deNS5A e de NS4B e sejam da mesma forma componentes prováveis da repli-case, seus papéis específicos são desconhecidos. A proteína de NS5B é asubunidade de alongamento de HCV replicase que possui atividade de RNApolimerase dependente de RNA (RdRp).
O desenvolvimento de tratamentos anti-HCV novos e específicosé uma prioridade alta, e funções específicas de vírus essenciais para repli-cação são os alvos mais atraentes para o desenvolvimento de fármaco. Aausência de RNA polimerases dependentes de RNA em mamíferos, e o fatodesta enzima parecer ser essencial para replicação viral, sugeriria que aNS5B polimerase é um alvo ideal para terapêuticos anti-HCV. Foi recente-mente demonstrado que mutações que destroem a atividade de NS5B abo-lem a infectividade de RNA em um modelo de chimpanzé (Kolykhalov, A.A.;Mihalik, K.,; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novas séries do compostos tendoatividade inibidora contra HCV polimerase. Em particular, compostos de a-cordo com esta invenção inibem a síntese de RNA pelo RNA polimerase de-pendente de RNA de HCV, especialmente a enzima NS5B codificada porHCV. Uma outra vantagem dos compostos fornecida por esta invenção ésua baixa a muito baixa ou ainda não significante atividade contra outraspolimerases. Outros objetivos desta invenção surgem por alguém versadona técnica da seguinte descrição e dos exemplos.
Um aspecto da invenção fornece compostos da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
X é selecionado a partir de O e S;
R2 é arila, opcionalmente substituída com R201 em que R20 é 1 asubstituintes cada qual independentemente selecionado a partir de:
a) halo, (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, ou (C3-7)cicloalquil-(Ci-6)alquila;
b) N(R7)R8 ou -Y-N(R7)R8 em que
Y é selecionado a partir de C(=0)-, -SO2- e -(Ci-6)alquileno-;
R7 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partirde H e (C1-6)alquila; e
R8 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partirde H, (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, (G3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila, arila, Het, C(=0)-R9, C(=0)0R9 e C(=0)NHR9;
em que a (Ci-6)alquHa é opcionalmente substituída com-OH,-O-(C1-6)alquila, ciano, -NH2, -NH(C1-4)alquila ou -N((C1-4)alquil)2; e
em que cada um do arila e Het é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH, (C1-6)haloalquila, C(=0)-(C1-6)alquila, -SO1(C1-6) al-quila, -C(=0)-NH2, C(=0)-NH(C1-4)alquila, C(=0)-N((C1-4)alquil)2, -NH2,-NH(C1-4)alquila, -N((C1-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(C1-4)alquila;
ii) (C1-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(C1-6)alquila; e
iii) aril ou Het, em que cada qual arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (C1-6)alquila; eem que R9 é selecionado a partir de:
i) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -COOH, -NH2,-NH(Ci.4)alquila ou -N((Ci-4)alquil)2; e
ii) Het opcionalmente substituído com (Ci-6)alquila; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são ligadospara formar um heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente contendo 1 a 3heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado a partirde N, O e S, ou um heteropolicicle de 7 a 14 membros opcionalmente con-tendo 1 a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecio-nado a partir de Ν, O e S; o heterociclo e heteropoliciclo cada qual sendoopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independente-mente selecionado a partir de:
i) halo, -OH1 (Ci-6)haloalquila, C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(Ci-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((Ci.4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;
ii) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada qual dentre arila e Het é opcional-mente substituído com halo ou (Ci-6)alquila;
c) arila, aril-(Ci-6)alquila, Het ou Het-(Ci-6)alquila, em que cadaqual dentre arila, aril-(Ci-6)alquila, Het e Het-(Ci-6)alquila é opcionalmentesubstituído com 1 a 3 substituintes cada qual independentemente seleciona-do a partir de
i) halo, -OH, (Ci-6)haloalquila, C(=0)-(Ci-6)alquila, S02(Ci-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci.4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;
ii) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada qual dentre arila e Het é opcional-mente substituído com halo ou (Ci-6)alquila; e
d) -C(=0)-R1° O-R10, C(=0)-0-R1°, -(Ci.6)alquileno-0-R1°, -S-R10, -SO-R10, SO2-R10, -(Ci.6)alquileno-S-R10, -(Ci-6)alquileno-SO-R10 ou-(Ci-6)alquileno-S02-R10 em que
R10 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a par-tir de H, (Ci.6)alquila, (Ci-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquila( (C3-7)cicloalquil-(Ci-6)alquila, arila e Het;
em que a (Ci-e)alquila é opcionalmente substituída com -OH, -O-(Ci-6)alquila, ciano, -NH2, -NHÍC^alquila ou -N((Ci-4)alquil)2; e
em que cada qual dentre arila e Het é opcionalmente substituídocom 1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH1 (Ci-6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -SO^Cve) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C^OÍ-NUC^alquil);., -NH2,-NH(Ci.4)alquila, -NKC^alquil);* ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;
ii) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada qual dentre arila e Het é opcional-mente substituído com halo ou (Ci-6)alquila;
contanto que quando X for O, R2 não seja um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
R3 é selecionado a partir de H, halo, (Ci-4)alquila, -0-(Ci-4) alqui-la, -S-(Ci.4)alquila, -NH2, ^NH(Ci-4)alquila e -N((C1.4)alquil)2;
R5 é selecionado a partir de H, (C1^alquila, (C3.7)cicloalquila,(C3.7)cicloalquil-(C1-3)alquila e Het; a (Ci-6)alquila e Het cada qual sendoopcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes cada qual independente-mente selecionado a partir de (Ci-6)alquila, -OH, -COOH, -C(=0)-(C1.6) alqui-la, -C(=0)-0-(Ci.6)alquila, -C(=0)-NH-(Ci.6)alquila, -C(=0)-N((Ci-6) alquil)2, e-S02(Ci.6)alquila; e
R6 é selecionado a partir de (C5-7)cicloalquila, (C5-7)cicloalquil-(Ci.3)alquila, arila e aril-(Ci-3)alquila;
a (C5.7)cicloalquila, (C5-7)cicloalquil-(Ci-3)alquila, arila e aril-(Ci--3)alquila cada qual sendo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintescada qual independentemente selecionado a partir de halo, (C1-6)alquila,(C1-6)haloalquila, -OH1-SH, -0-(C1-4)alquila e -S-(C1-6)alquila;
em que Het é um heterociclo saturado, ínsaturado ou aromáticode 4 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentementeselecionado a partir de O, N e S, ou um heteropoliciclo saturado, insaturadoou aromático de 7 a 14 membros tendo onde quer que possível 1 a 5 hete-roátomos, cada qual independentemente selecionado a partir de O, N e S;ou um sal ou éster destes.
Outro aspecto desta invenção fornece um composto da fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste, como um medi-camento.
Ainda outro aspecto desta invenção fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterdeste; e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma modalidade deste aspecto, a composiçãofarmacêutica de acordo com esta invenção adicionalmente compreende pelomenos um outro agente anti-viral.
A invenção da mesma forma fornece o uso de uma composiçãofarmacêutica como aqui acima descrito para o tratamento de uma infecçãoviral por hepatite C em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção.
Um outro aspecto da invenção envolve um método de tratar umainfecção viral por hepatite C em um mamífero tendo ou em risco de ter a in-fecção, o método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), um sal farmaceuti-camente aceitável ou éster deste, ou uma composição deste como aqui aci-ma descrito.
Outro aspecto da invenção envolve um método de tratar umainfecção viral por hepatite C em um mamífero tendo ou em risco de ter a in-fecção, o método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma combinação de um composto da fórmula (I)ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste, e pelo menos um ou-tro agente anti-viral; ou uma composição deste.
Da mesma forma dentro do escopo desta invenção é o uso deum composto da fórmula (I) como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável ou éster deste, para o tratamento de uma infecção viral por he-patite C em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção.
Outro aspecto desta invenção fornece o uso de um composto dafórmula (I) como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável ouéster deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento deuma infecção viral por hepatite C em um mamífero tendo ou em risco de tera infecção.
Um outro aspecto desta invenção refere-se a um artigo de fabri-cação que compreende uma composição eficaz para tratar uma infecçãoviral por hepatite C; e material de empacotamento que compreende um rótu-lo que indica que a composição pode ser utilizada para tratar infecção pelovírus da hepatite C; em que a composição compreende um composto dafórmula (I) de acordo com esta invenção ou um sal farmaceuticamente acei-tável ou éster deste.
Ainda outro aspecto desta invenção refere-se a um método deinibir a replicação de vírus da hepatite C compreendendo expor o vírus auma quantidade eficaz do composto da fórmula (I), ou um sal ou éster deste,sob condições onde a replicação do vírus da hepatite C é inibida.
Também incluído no escopo da invenção é o uso de um com-posto da fórmula (I), ou um sal ou éster deste, para inibir a replicação do ví-rus da hepatite C.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Quando utilizado aqui, as seguintes definições aplicam-se a me-nos que de outra maneira notado:
O termo "substituinte", quando aqui utilizado e a menos que deoutra maneira especificado, é pretendido significar um átomo, radical ou gru-po que pode ser ligado a um átomo de carbono, um heteroátomo ou qual-quer outro átomo que pode formar parte de uma molécula ou fragmento des-ta, que de outra maneira seria ligada a pelo menos um átomo de hidrogênio.Substituintes considerados no contexto de uma molécula específica oufragmento desta são aqueles que dão origem a compostos quimicamenteestáveis, tal como são reconhecidos por aqueles versados na técnica.
O termo "(Ci-n)alquila" quando aqui utilizado, em que η é umnúmero inteiro, sozinho ou em combinação com outro radical, é pretendidosignificar radicais de alquila de cadeia linear ou ramificada acíclico contendode 1 a η carbono átomos. "(Ci-6)alquila" inclui, porém não está limitado a,metila, etila, propila (/>propil), butila (n-butil), 1-metiletila (isopropil), 1-metil-propila (sec-butil), 2-metilpropila (iso-butil), 1,1-dimetiletila (terc-butil), pentilae hexila. A abreviação Me denota um grupo metila; Et denota um grupo etila,Pr denota um grupo propila, iPr denota um grupo 1-metiletil, Bu denota umgrupo butila e tBu denota um grupo 1,1 -dimetiletila.
O termo "(Ci-n)alquileno" quando aqui utilizado, em que η é umnúmero inteiro, sozinho ou em combinação com outro radical, é pretendidosignificar radicais de alquila divalentes de cadeia linear ou ramificada acícli-cos contendo de 1 a η átomos de carbono. "(Ci-6)alquileno" inclui, porém nãoestá limitado a, -CH2-, -CH2CH2-, Copiar as figuras da página 7 e Copiar afigura da página 7.
O termo "(C3.m)cicloalquila" quando aqui utilizado, em que m éum número inteiro, sozinho ou em combinação com outro radical, é preten-dido significar um substituinte de cicloalquila contendo de 3 a m átomos decarbono e inclui, porém não está limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-tila, cicloexila e cicloeptila.
O termo "(C3.m)cicloalquil(Ci.n)alquila" quando aqui utilizado, emque nem são ambos números inteiros, sozinhos ou em combinação comoutro radical, é pretendido significar um radical de alquila tendo 1 a η átomosde carbono como definido acima que é por si próprio substituído com umradical de cicloalquila que contém de 3 a m átomos de carbono como defini-do acima. Exemplos de (C^cicloalquiHC^alquila- incluem, porém não sãolimitados a, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila,1-ciclopropiletila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclobutiletila, 2-ciclobutiletila, 1-ciclo-pentiletila, 2-ciclopentiletila, 1-cicloexiletila e 2-cicloexiletila. Quando um gru-po (C3-m)cicloalquil-(C1-n)alquila for substituído, entende-se que os substituin-tes podem ser ligados à cicloalquila ou à porção de alquila desta ou ambos,a menos que de outra maneira especificado.
O termo "arila" quando aqui utilizado, sozinho ou em combina-ção com outro radical, é pretendido significar um grupo monocíclico aromáti-co carbocíclico contendo 6 átomos de carbono que pode ser também fundidoa um segundo grupo carbocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser aromáti-co, saturado ou insaturado. Arila inclui, porém, não está limitada a, fenila,indanila, indenila, 1 -naftila, 2-naftila, tetraidronaftila e diidronaftila.
O termo "aril-(C1-n)alquila" quando aqui utilizado, em que η é umnúmero inteiro, sozinho ou em combinação com outro radical, é pretendidosignificar um radical de alquila tendo 1 a η átomos de carbono como definidoacima que é por si próprio substituído com um radical de arila como definidoacima. Exemplos de aril-(C1-n)alquila incluem, porém não são limitados a,fenilmetila (benzila), 1-feniletila, 2-feniletila e fenilpropila. Quando um grupoaril-(C1-n)alquila for substituído, entende-se que os substituintes podem serligados à arila ou à porção de alquila ou ambas, a menos que de outra ma-neira especificado.
O termo "Het" quando aqui utilizado, sozinho ou em combinaçãocom outro radical, é pretendido significar um heterociclo saturado, insaturadoou aromático de 4 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos cada qual inde-pendentemente selecionado a partir de O, N e S, ou um heteropoliciclo satu-rado, insaturado ou aromático de 7 a 14 membros tendo onde quer que pos-sível 1 a 5 heteroátomos, cada qual independentemente selecionado a partirde O, N e S, a menos que de outra maneira especificado. Quando um grupoHet for substituído, entende-se que os substituintes podem ser ligados aqualquer átomo de carbono ou heteroátomo deste que de outra maneira su-portaria um átomo de hidrogênio, a menos que de outra maneira especificado.
O termo "Het (C1-n)alquila" quando aqui utilizado e a menos quede outra maneira especificado, em que η é um número inteiro, sozinho ouem combinação com outro radical, é pretendido significar um radical de al-quila tendo 1 a η átomos de carbono como definido acima que é por si pró-prio substituído com um substituinte de Het como definido acima. Exemplosde Het-(Ci-n)alquila incluem, porém, não são limitados a, tienilmetila, furilme-tila, piperidiniletila, 2-piridinilmetila, 3-piridinilmetila, 4-piridinilmetila, quinoli-nilpropila, e similares. Quando um grupo Het-(Ci-n)alquila for substituído,entende-se que os substituintes podem ser ligados ao Het ou à porção dealquila destes ou ambos, a menos que de outra maneira especificado.
O termo "heteroátomo" quando aqui utilizado é pretendido signi-ficar O, Sou N.
O termo "heterociclo" quando aqui utilizado e a menos que deoutra maneira especificado, sozinho ou em combinação com outro radical, épretendido significar um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de 4 a7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente se-lecionado a partir de O, N e S; ou um radical monovalente derivado por re-moção de um átomo de hidrogênio a partir deste. Exemplos de tais heteroci-clos incluem, porém, não são limitados a, azetidina, pirrolidina, tetraidrofura-no, tetraidrotiofeno, tiazolidina, oxazolidina, pirrol, tiofeno, furano, pirazol,imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, triazol, tetrazol, piperidina, pipera-zina, azepina, diazepina, pirano, 1,4-dioxano, 4-morfolina, 4-tiomorfolina,piridina, piridina-N-óxido, piridazina, pirazina e pirimidina, e derivados satu-rados, insaturados e aromáticos destes.
O termo "heteropoliciclo" quando aqui utilizado e a menos quede outra maneira especificado, sozinho ou em combinação com outro radi-cal, é pretendido significar um heterociclo como definido acima fundido a umou mais outro ciclo, incluindo um carbociclo, um heterociclo ou qualquer ou-tro ciclo; ou um radical monovalente derivado por remoção de um átomo dehidrogênioa partir deste. Exemplos de tais heteropoliciclos incluem, porém,não são limitados a, indol, isoindol, benzimidazol, benzotiofeno, benzofura-no, benzodioxol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, e naftiridina.
O termo "halo" quando aqui utilizado é pretendido significar umsubstituinte de halogênio selecionado a partir de flúor, cloro, bromo ou iodo.O termo "(Ci-n)haloalquila" quando aqui utilizado, em que η é umnúmero inteiro, sozinho ou em combinação com outro radical, é pretendidosignificar um radical de alquila tendo 1 a η átomos de carbono como definidoacima em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada qual substituídospor um substituinte de halo. Exemplos dè (Ci-n)haloalquila incluem, porém,não são limitados a clorometila, cloroetila, dicloroetila, bromometila, bromoe-tila, dibromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila e di-fluoroetila.
O termo "-0-(Ci-n)alquila ou "(Ci-n)alcóxi quando intercambial-mente utilizados aqui, em que η é um número inteiro, sozinho ou em combi-nação com outro radical, é pretendido significar um átomo de oxigênio tam-bém ligado a um radical de alquila tendo 1 a η átomos de carbono como de-finido acima. Exemplos de -0-(Ci-n)alquila incluem, porém, não são limitadosa metóxi (CH3O-), etóxi (CH3CH2O-), propóxi (CH3CH2CH2O-), 1-metiletóxi(iso-propóxi; (CH3)2CH-O-) e 1,1-dimetiletóxi (íerc-butóxi; (CH3)3C-O-).Quando um radical de -0-(Ci-n)alquila é substituído, entende-se que é subs-tituído na porção de (Ci,n)alquila deste.
O termo "-S-ÍCr-nJalquila" ou M(Ci-n)alquiltio" quando intercambi-almente utilizado aqui, em que η é um número inteiro, sozinho ou em combi-nação com outro radical, é pretendido significar um átomo de enxofre tam-bém ligado a um radical de alquila tendo 1 a η átomos de carbono como de-finido acima. Exemplos de -S-(Ci-n)alquila incluem, porém, não são limitadosa metiltio (CH3S-), etiltio (CH3CH2S-), propiltio (CH3CH2CH2S-), 1-metiletiltio(isopropiltio; (CH3)2CH-S-) e 1,1-dimetiletiltio (terc-butiltio; (CH3)3C-S-).
Quando radical de -S-(Ci-n)alquila, ou um derivado oxidado deste, tal comoum radical de -SO-(Ci.n)alquila ou um radical de -S02-(Ci.n)alquila, é substi-tuído, cada qual é entendido ser substituído na porção de (Ci-n)alquila deste.
O termo "oxo" quando aqui utilizado é pretendido significar umátomo de oxigênio ligado a um átomo de carbono como um substituinte poruma ligação dupla (=0).
O termo "tioxo" quando aqui utilizado é pretendido significar umátomo de enxofre ligado a um átomo de carbono como um substituinte poruma ligação dupla (=S).
O termo "COOH" quando aqui utilizado é pretendido significarum grupo carboxila (-C(=0)-0H). Sabe-se bem por alguém versado na téc-nica que grupos carboxila podem ser substituídos por equivalentes de grupofuncional. Exemplos de tais equivalentes de grupo funcional consideradonesta invenção incluem, porém, não são limitados a, ésteres, amidas, imi-das, ácidos borônicos, ácidos fosfônicos, ácidos fosfóricos, tetrazóis, triazóis,N-acilsulfamidas (RC0NHS02NR2), e n-acilsulfonamidas (RCOnHSO2R).
O termo "grupo funcional equivalente" quando aqui utilizado épretendido significar um átomo ou grupo que pode substituir outro átomo ougrupo que tem propriedades de ligação, hibridização ou eletrônica similares.
O termo "grupo protetor" quando aqui utilizado é pretendido sig-nificar grupos protetores que pode ser utilizado durante a transformação sin-tética, incluindo, porém, não limitado a exemplos que são listados em Gree-ne, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York(1981), e edições mais recentes destes.
A seguinte designação ' é utilizada em sub-fórmulas paraindicar a ligação que é conectada ao restante da molécula como definido.
O termo "sal deste" quando aqui utilizado é pretendido significarqualquer sal de adição de ácido e/ou base de um composto de acordo com ainvenção, incluindo, porém, não limitado a um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" quando aqui utilizadoé pretendido significar um sal de um composto de acordo com a invençãoque está, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequado parauso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxici-dade, irritação, resposta alérgica indevida, e similares, comensuráveis comuma relação de benefício/risco razoável, geralmente dispersível ou solúvelem óleo ou água, e eficaz para seu o uso pretendido. O termo inclui sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base far-maceuticamente aceitáveis. Listas de sais adequados são encontradas em,por exemplo, S.M. Birge e outro, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1 -19.O termo "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável"quando aqui utilizado é pretendido significar aqueles sais que mantêm a efi-cácia biológica e propriedades das bases livres e que não são biologicamen-te ou de outra maneira indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos inclu-indo, porém, não limitados a ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúri-co, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfó rico e similares, e ácidos orgâ-nicos incluindo, porém, não limitados a ácido acético, ácido trifluoroacético,ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico,ácido benzóico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfônico, ácidocinâmico, ácido cítrico, ácido diglicônico, ácido etanossulfônico, ácido glutâ-mico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemissúlfico, ácido hexa-nóico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanossulfônico (ácidoisetiônico), ácido láctico, ácido hidroximaléico, ácido málico, ácido malônico,ácido mandélico, ácido mesitilenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácidonaftalenossulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oxá-Iicojácido pamòico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpro-piônico, ácido piválico, ácido propiônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácidoesteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenos-sulfônico, ácido undecanóico e similares.
O termo "sal de adição de base farmaceuticamente aceitável"quando aqui utilizado é pretendido significar aqueles sais que mantêm a efi-cácia biológica e propriedades dos ácidos livres e que não são biologica-mente ou de outra maneira indesejáveis, formados com bases inorgânicasque incluem, porém, não limitados à amônia ou ao hidróxido, carbonato, oubicarbonato de amônio ou um cátion de metal tais como sódio, potássio, lítio,cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Parti-cularmente preferidos são sais de amônio, potássio, sódio, cálcio, e magné-sio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente acei-táveis incluem, porém, não são limitados a sais de aminas primárias, secun-dárias, e terciárias, compostos de âmina quaternária, aminas substituídasincluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resi-nas de troca iônica básicas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilami-na, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributi-Iamina1 etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoeta-nol, dicicloexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina,betaína, etilenodiamina, glicosamina, metilglicamina, teobromina, purinas,piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compostos de tetrametilamônio, com-postos de tetraetilammônio, piridina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dicicloexilamina, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, resina de poliamina e similares. Ba-ses não tóxicas orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina,dietilamina, etanolamina, trimetilamina, dicicloexilamina, colina, e cafeína.
O termo "éster deste" quando aqui utilizado é pretendidosignificar qualquer éster de um composto de acordo com a invenção em quequaisquer dos substituintes de -COOH da molécula é substituído por umsubstituinte de -COOR em que a porção de R do éster é qualquer grupocontendo carbono que forma uma porção de éster estável, incluindo, porém,não limitado a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila,arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila cada dentre as quais sendoopcionalmente também substituída. O termo "éster deste" inclui, porém, nãoestá limitado a ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes.
O termo "éster farmaceuticamente aceitável" quando aqui utili-zado é pretendido significar ésteres do composto de acordo com a invençãoem que quaisquer dos substituintes de COOH da molécula são substituídospor um substituinte de -COOR em que a porção de R do éster é selecionadoa partir de alquila (incluindo, porém, não limitada a, metila, etila, propila, 1-metiletila, 1,1-dimetiletila, butila); alcoxialquila (incluindo, porém, não limitadaà metoximetila); aciloxialquila (incluindo, porém, não limitada à acetoximeti-la); arilalquila (incluindo, porém, não limitada à benzila); ariloxialquila (inclu-indo, porém não limitada à, fenoximetila); e arila (incluindo, porém, não limi-tada à fenila) opcionalmente substituídas com halogênio, (Ci-4)alquila ou (Ci-4)alcóxi. Outros ésteres adequados podem ser encontrados em Design ofProdrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Tais ésteres farmaceuticamen-te aceitáveis são normalmente hidrolizados in vivo quando injetados em ummamífero e transformados na forma ácida do composto de acordo com ainvenção. Com respeito aos ésteres descritos acima, a menos que de outramaneira especificado, qualquer porção de alquila presente preferivelmentecontém 1 a 16 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 6 átomos decarbono. Qualquer porção de arila presente em tais ésteres preferivelmentecompreende um grupo fenila. Em particular, os ésteres podem ser um ésterde (Ci-i6)alquila, um éster de benzila não subsituído ou um éster de benzilasubstituído com pelo menos um halogênio, (Ci-6)alquila, (Ci-6)alcóxi, nitro outrifluorometila.
O termo "mamífero" quando aqui utilizado é pretendido abrangeros humanos, bem como mamíferos não humanos que são suscetíveis à in-fecção por vírus da hepatite C. Mamíferos não humanos incluem porém nãosão limitados a animais domésticos, tais como vacas, porcos, cavalos, ca-chorros, gatos, coelhos, ratos e camundongos, e animais não domésticos.
O termo "tratamento" quando aqui utilizado é pretendido signifi-car a administração de um composto ou composição de acordo com a pre-sente invenção para aliviar ou eliminar sintomas da doença hepatite C e/oupara reduzir a carga viral em um paciente. O termo "tratamento" da mesmaforma abrange a administração de um composto ou composição de acordocom a pós-exposição da presente invenção do indivíduo ao vírus, porém,antes do aparecimento de sintomas da doença, e/ou antes da detecção dovírus no sangue, para prevenir o aparecimento de sintomas da doença e/ouimpedir o vírus de alcançar níveis detectáveis no sangue.
O termo "agente anti-viral" quando aqui utilizado é pretendidosignificar um agente que é eficaz para inibir a formação e/ou replicação deum vírus em um mamífero, incluindo, porém, não limitado a agentes que in-terferem com mecanismos hospedeiros ou virais necessários para a forma-ção e/ou replicação de um vírus em um mamífero.
Modalidades preferidas
Nas seguintes modalidades preferidas, grupos e substituintesdos compostos de acordo com esta invenção são descritos em detalhes.X-A: Em uma modalidade, X é O.
X-B: Em outra modalidade, X é S.
Qualquer e cada definição individual de X como mencionada a-qui pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de R2 , R3 ,R5 e R6 como mencionado aqui.
R2R2-A: Em uma modalidade, R2 é naftila ou fenila, a fenila sendoopcionalmente substituída com R20 em que R20 é definido como modalidadeR20-A;
contanto que quando X for O, R2 não seja um grupo da fórmula
R20-A Nesta modalidade, R20 é 1 a 5 substituintes cada qual in-dependentemente selecionado a partir de:
a) halo, (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, ou (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila;
b) -N(R7)R8 ou -Y-N(R7)R8 em que
Y é selecionado a partir de -C(=0), -SO2 - e -(C1-6)alquileno-;
R7 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partirde H e (C1-6)alquila; e
R8 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partirde H, (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila, arila, Het, -C(=0)-R9, -C(=0)0R9 e -C(=0)-NHR9;
em que a (C1-6)alquila é opcionalmente substituída com -OH, -O-(C1-6)alquila, ciano, -NH2, -NH(C1-4)alquila ou -N((C1-4)alquil)2; e
em que cada dentre arila e Het é opcionalmente substituída com1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH, (C1-6)haloalquila, -C{=0)-{C1-6)alquila, -S02(C1-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(C1-4)alquila, -C(=0)-N((C1-4)alquil)2, -NH2,-NH(C1-4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(C1-4)alquila;
ii) (C1-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(C1-6)alquila; e
iü) arila ou Het1 em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; e
em que R9 é selecionado a partir de:
i) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -COOH, -NH2,-NH(Ci-4)alquila ou -Ni(C1-^aIquiI)2; e
ii) Het opcionalmente substituído com (Ci-6)alquila; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são liga-dos para formar um heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente contendo 1a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado apartir de Ν, O e S, ou um heteropoliciclo de 7 a 14 membros opcionalmentecontendo 1 a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S; o heterociclo e heteropoliciclo cada qual sendoopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independente-mente selecionado a partir de:
i) halo, -OH1 (Ci.6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(Ci-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci.4)alquila, -N((Ci.4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;
ii) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
üi) arila ou Het1 em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci.6)alquila;
c) arila, aril-(Ci-6)alquila, Het ou Het-(Ci-6)alquila, em que cadadentre arila, aril-(Ci-6)alquila, Het e Het-(Ci-6)alquila é opcionalmente substi-tuído com 1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado apartir de
i) halo, -OH, (Ci.6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(Ci-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((Ci.4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci.4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;
ii) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iü) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (C1-6)alquila; e
d) -C(=0)-R10, O-R10, -C(=0)-0-R1°, (Ci-6)alquileno-0-R10, -S-R101 -SO-R10, -SO2-R10, -(Ci.6)alquileno-S-R10( -(C1^aIquiIeno-SO-R10 ou
(C1-6)alquileno-S02-R1° em que
R10 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a par-tir de H, (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, (C^cicloalquil-(C1^alquila, arila e Het; em que a (C1-6)alquila é opcionalmente substituídacom -OH, -0-(Ci-6)alquila, ciano, -NH2, -NH(Ci-4)alquil ou -N((Ci-4)alquil)2; eem que cada dentre arila e Het é opcionalmente substituído com 1 a 3 subs-tituintes cada qual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH, (Ci-6)haloalquila, -C(=0)-(C1-6)alquila. -S02(C1-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C^OJ-NHÍC^alquila, -C^OJ-NKC^alqui!)* -NH2,-NH(C1-4)alquila, -N((C14)alquil)2 ou -NH-C(=0)(C1-alquila;
ii) (C1-alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(C16)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila.
R2-B: Em outra modalidade, R2 é naftila ou fenila, a fenila sendoopcionalmente substituída com R20 em que R20 é definido como modalidadeR20-B;
contanto que quando X for O, R2 não seja um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>
R20-B: Nesta modalidade, R20 é 1 a 5 substituintes cada qual in-dependentemente selecionado a partir de:
a) halo, (C1-)alquila ou (C1-)haloalquila;
b) -N(R7)R8 ou -Y-N(R7)R8 em que
Y é selecionado a partir de-C(=0),-SO2 e-(C1-alquileno;R7 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partirde H e (C16)alquila; e
R8 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir
de H, (C1-alquila, (C^haloalquila, (C3-7)cicloalquila, (C3-7)cicloalquil-(C1-alquila, arila, Het, -C(=0)-R9, -C(=0)0R9 e -C(=0)-NHR9;
em que a (Ci-6)alquila é opcionalmente substituída com -OH, -O-(Ci-6)alquila, ciano, -NH2, -NH(Ci-4)alquila ou -N((Ci-4)alquil)2; e
em que cada dentre arila e Het é opcionalmente substituído com1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH, (Ci.6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(Ci-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci.4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;
ii) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; e
em que R9 é selecionado a partir de:
i) (Ci-e)alquila opcionalmente substituída com -COOH, -NH2,-NHíCv^alquila ou-N((Ci.4)alquil)2; e
ii) Het opcionalmente substituído com (Ci-6)alquila; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são liga-dos para formar um heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente contendo 1a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado apartir de Ν, O e S, ou um heteropoliciclo de 7 a 14 membros opcionalmentecontendo 1 a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S; o heterociclo e heteropoliciclo cada qual sendoopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independente-mente selecionado a partir de:
i) halo, -OH1 (C1^haloalquila, -C^OMC^alquila, -S02(Ci-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C^OJ-NUC^alquilk, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N^C^alquiOí. ou -NH-C^OXC^alquila;
ii) (C1^alquila opcionalmente substituída com -OH ou -O-^-e)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (C1^alquila;
c) arila, Het ou HeHC^alquila, em que cada dentre arila, Het eHet-(Ci-6)alquila, é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cadaqual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH1 (Ci.6)haloalquila, -C(=0)-(Ci.6)alquila, -S02(Ci.e) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci_4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci.4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(C1.4)alquila;
ii) (C^alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iü) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituída com halo ou (Ci-6)alquila; e
d) -C(=0)-R1°, O-R10, -C(=0)-0-R1° ou (Ci-6)alquileno-0-R10 em que
R10 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a par-tir de H, (Ci-6)alquila, (Ci-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, (C3-7)cicloalquil-(Ci-6)alquila, arila e Het; em que a (Ci-6)alquila é opcionalmente substituída com-OH1 -0-(Ci.6)alquila, ciano, -NH2, -NH(Ci.4)alquila ou -N((Ci-4)alquil)2; e emque cada um da arila e Het é opcionalmente substituído com 1 a 3 substitu-intes cada qual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH, (Ci-6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(Ci-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((Ci.4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;
ii) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iü) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila.
R2-C: Em ainda outra modalidade, R2 é fenila opcionalmentesubstituída com R20 em que R20 é definido como modalidade R20-A aqui acima;
contanto que quando X for O, R2 não seja um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
R2-D: Em ainda outra modalidade, R2 é fenila opcionalmentesubstituída com R20 em que R20 é definido como modalidade R20-B aqui aci-ma;
contanto que quando X for O, R2 não seja um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em uma modalidade alternativa, R2 é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R21 e R22 são como definido abaixo.
R21-A: Nesta modalidade, R21 é selecionado a partir de H, halo,(C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila e -0-(C1-6)haloalquila.
R21-B: Nesta modalidade, R21 é selecionado a partir de H, Cl, Br,CH3, CF3 e OCF3.
R21-C: Nesta modalidade, R21 é H ou CF3.
R21-D: Nesta modalidade, R21 é CF3.
R22-A: Nesta modalidade, R22 é selecionado a partir de H, halo,(C1-3)alquila, (C1-3)haloalquila, -(C1-3alquileno -OH, -C(=0)-(C1-3)alquil e-COOH.
R22-B: Nesta modalidade, R22 é selecionado a partir de H, halo,(C1-3)alquila, (C1-^alquileno -OH, -C(=0)-(Ci-3)alquila e -COOH.
R22-C: Nesta modalidade, R22 é selecionado a partir de H, F, I,CH2-OH, CF3, -C(=0)CH3 e -COOH.
R22-D: Nesta modalidade, R22 é selecionado a partir de:
b) -N(R7)R8 ou -Y-N(R7)R8 em que
Y é selecionado a partir de -C(=0), -SO2 e -(C^alquileno;
R7 é selecionado a partir de H e (Ci-6)alquila; e
R8 é selecionado a partir de H, (Ci-6)alquila, (Ci-6)haloalquila,(C3-7)cicloalquila, (C3.7)cicloalquil-(Ci.6)alquila, arila, Het, -C(=0)-R9,-C(=0)0R9 e -C(=0)-NHR9;
em que a (C1-6)alquila é opcionalmente substituída com -OH, -O-(C1-6)alquila, ciano, -NH2, -NH(Ci-4)alquila ou -N((Ci-4)alquil)2; eem que cada dentre arila e Het é opcionalmente substituído com1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH1 (Ci.6)haloalquila, -C(=0)-(Ci.6)alquila, -SO2(Cm) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((Ci.4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci.4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;
ii) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het1 em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituída com halo ou (Ci-6)alquila; e
em que R9 é selecionado a partir de:
i) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -COOH, -NH2,-NH(Ci-4)alquila ou -N((Ci-4)alquil)2; e
ii) Het opcionalmente substituído com (Ci-6)alquila; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são Iiga-dos para formar um heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente contendo 1a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado apartir de Ν, O e S, ou um heteropoliciclo de 7 a 14 membros opcionalmentecontendo 1 a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S; o heterociclo e heteropoliciclo cada qual sendoopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independente-mente selecionado a partir de:
i) halo, -OH1 (Ci-6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -SO2(Cm) al-quila, -C(=0)-NH2i -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci.4)alquila, -N((Ci^)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci.4)alquila;
ii) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; e
c) arila, Het ou Het-(Ci-6)alquila, em que cada dentre arila, Het eHet-(Ci-6)alquila, é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cadaqual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH, (Cm)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -SO2(Cv6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;
ii) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het1 em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila.
R22-E: Nesta modalidade, R22 é selecionado a partir de:
b) -N(R7)R8 em que
R7 é selecionado a partir de H e (Ci-6)alquila; e
R8 é selecionado a partir de H, (Ci-6)alquila, (Ci-6)haloalquila,(C3.7)cicloalquila, (C3-7)cicloalquil-(Ci-6)alquila, arila, Het, -C(=0)-R9,-C(=0)0R9 e -C(=0)-NHR9;
em que a (Ci-6)alquila é opcionalmente substituída com -OH, -O-(Ci-6)alquila, ciano, -NH2, -NH(Ci-4)alquila ou -N((Ci.4)alquil)2; e
em que cada dentre arila e Het é opcionalmente substituído com1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH, (Ci-6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -SO^C^) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((Ci.4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci.4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci.4)alquila;
ii) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; e
em que R9 é selecionado a partir de:
i) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -COOH, -NH2,-NH(Ci-4)alquila ou -N((Ci-4)alquil)2; e
ii) Het opcionalmente substituído com (Ci-6)alquila; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são liga-dos para formar um heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente contendo 1a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado apartir de Ν, O e S, ou um heteropoliciclo de 7 a 14 membros opcionalmentecontendo 1 a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S; o heterociclo e heteropoliciclo cada qual sendoopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independente-mente selecionado a partir de:
i) halo, -OH1 (Ci-6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(Ci-6) al-quila, -C(=0)-NH2i -C(=0)-NH(Ci^)alquila, -C(=0)-N((Ci.4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci.4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci.4)alquila;
ii) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; e
c) Het opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cadaqual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH, (Ci.6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(Ci-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((C1-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci.4)alquila;
ii) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila.
R22-F: Nesta modalidade, R22 é selecionado a partir de:b)-N(R7)R8 em que
R7 é selecionado a partir de H, metila e etila; eR8 é selecionado a partir de H, (C1^alquila, -C(=0)-R9,-C(=0)0R9 e -C(=0)-NHR9; a (Ci-3)alquila sendo opcionalmente substituídaCom-OCH3;
em que R9 é selecionado a partir de:
i) (Ci-4)alquila opcionalmente substituíram com -COOH ou-N(CH3)2; e
ii) um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroáto-mos cada qual independentemente selecionado a partir de Ν, O e S, o hete-rociclo sendo opcionalmente substituído com (Ci.3)alquila; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são liga-dos para formar um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros opcionalmente con-tendo 1 ou 2 heteroátomos adicionais cada qual independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S, ou um heterociclo de 9 a 10 membros opcio-nalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos adicionais cada qual independen-temente selecionado a partir de Ν, O e S; o heterociclo e heteropoliciclo ca-da qual sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qualindependentemente selecionado a partir de:
i) -OH, -CF3, -C(=0)-(Ci-3)alquila, -S02(Ci-3)alquila, -C(=0)-NH2,-C(=0)-NH(Ci.3)alquila, -C(=0)-N((Ci-3)alquil)2) -NH2, -NH(Ci-3)alquila,-N((Ci-3)alquil)2 ou-NH-C(=0)(Ci-3)alquila;
ii) (Ci-3)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-3)alquila; e
iii) um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroá-tomos cada qual independentemente selecionado a partir de N1 O e S oufenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com flúor; e
c) Het em que o Het é um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros op-cionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos adicionais cada qual indepen-dentemente selecionado a partir de Ν, O e S, ou um heterociclo de 9 a 10membros opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos adicionais cada qualindependentemente selecionado a partir de N, O e S; e em que o Het é op-cionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independentemen-te selecionado a partir de
i) -OH1 -CF3, -C(=0)-(Ci-3)alquila, -S02(Ci.3)alquila, -C(=0)-NH2,-C(=0)-NH(Ci-3)alquila, -C(=0)-N((Ci.3)alquil)2> -NH2, -NH(Ci-3)alquila,-N((Ci.3)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-3)alquila;
ii) (Ci-3)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-3)alquila; e
iii) um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroá-tomos cada qual independentemente selecionado a partir de N, O e S oufenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com flúor.
R22-G: Nesta modalidade, R22 é selecionado a partir de:
b)-N(R7)R8 em queR7 é selecionado a partir de H, metila e etila; e
R8 é selecionado a partir H, metila, etila, -CH2CH2-OCH3,-C(=0)-CH3, -C(=0)-CH2CH2-C00H, -C(=0)0C(CH3)3, -C(=0)-
<formula>formula see original document page 27</formula>
NHCH2CH2N(CH3)2, e H*c ; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são ligadospara formar um heterociclo selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um heteropoliciclo selecionado a partir de:
N ; o heterociclo e heteropoliciclo cadaqual sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual in-dependentemente selecionado a partor de:
CH3, CH2CH3, -CH2-OH, -CH2CH2-OH, -CH2OCH3, -OH, -CF3, -C(=0)-CH3, -SO2CH3, -C(=0)-NH2) -C(=0)-N(CH2CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -NH-C(=0)CH3,
<formula>formula see original document page 27</formula>
; e
c) Het em que o Het é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 27</formula>
; e em que o Het é opcionalmente substituído com 1 a 3 substi-tuintes cada qual independentemente selecionado a partir de:CH3, CH2CH3, -CH2-OH, -CH2CH2-OH1 -CH2OCH3, -OH1 -CF3, -C(=0)-CH3j -SO2CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-N(CH2CH3)2, -NH2, -N(CH3)2, -NH-C(=0)CH3l
<formula>formula see original document page 28</formula>
R22-H: Nesta modalidade, R22 é selecionado a partir de
b)-Y-N(R7)R8 em que
Y é selecionado a partir de -C(=0), -SO2 e -CH2;R7 é selecionado a partir de H e (C1-6)alquila; eR8 é selecionado a partir de H, (C1-6)alquila, (Ci-6)haloalquila,(C3-7)cicloalquila, (Cs^cicloalquiHC^alquila, arila, Het1 -C(=0)-R9,C(=0)OR9 e -C(=0)-NHR9;
em que a (C1-6)alquila é opcionalmente substituída com -OH, -O-(C1-6)alquila, ciano, -NH2, -NH(C1-4)alquila ou -N((C1-4)alquil)2; e
em que cada dentre arila e Het é opcionalmente substituído com1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir dei) halo,-OH, (C1-6)lialoalquiIa1-C(=OHC1-6)alquila,-S02(C1-6) al-
quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(C1-4)alquila, -C{=O)-N((C1--4)alquila)2, -NH2,-NH(C1-4)alquila, -N((C1-4)alquil)2 ou -NH-C(=O)(C1-4)alquila;
ii) (C1-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(C1-6)alquila; e
iii) arila ou Het1 em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (C1-6)alquila; e
em que R9 é selecionado a partir de:
i) (C1-6)alquila opcionalmente substituída com -COOH, -NH2,-NH(C1-4)alquila ou -N((C1-4)alquila)2; e
ii) Het opcionalmente substituído com (C1-6)alquila; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são ligadospara formar um heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente contendo 1 a 3heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado a partirde Ν, O e S1 ou um heteropoliciclo de 7 a 14 membros opcionalmente con-tendo 1 a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecio-nado a partir de Ν, O e S; o heterociclo e heteropoliciclo cada qual sendoopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independente-mente selecionado a partir de:
i) halo, -OH1 (Ci-6)haloalquila, -C(=0)-(Ci^)alquila, -SO2(Cu5) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((C1.4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;
ii) (C^alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; e
c) Het-(Ci.6)alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substi-tuintes cada qual independentemente selecionado a partir de
i) halo, -OH, (C1^haloalquila, -C(=0)-(Cv6)alquila, -SO2(Cn5) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((Ci.4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou-NH-C(=0)(Ci.4)alquila;
ii) (Ci-6)alquil opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; e
iii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila.
R22-I: Nesta modalidade, é R22 -Y-N(R7)R8 em que
Y é selecionado a partir de -C(=0) e -SO2;R7 é selecionado a partir de H e metila; eR8 é selecionado a partir de H, (Cv6JaIquiIa, (Ci-6)haloalquila,(C3.7)cicloalquila, (C3-7)cicloalquil-(Ci-6)alquila e um heterociclo de 5 ou 6membros contendo 1 a 3 heteroátomos cada qual independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S; em que a (Ci-6)alquila é opcionalmente substi-tuída com -OH1 -0-(Ci-3)alquila, ciano ou -N((Ci-3)alquil)2; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são ligadospara formar um heterociclo de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo 1 a3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado a par-tir de Ν, O e S; o heterociclo sendo opcionalmente substituído com 1 a 3substituintes cada qual independentemente selecionado a partir de -OH e-N((C1-3)alquil)2.
R22-J: Nesta modalidade, é R22 -Y-N(R7)R8 em que
Y é selecionado a partir de -C(=0) e -SO2;
R7 é selecionado a partir de H e metila; e
R8 é selecionado a partir de H, (C1-4)alquila, -CH2CF3, (C3-5) ei-cloalquila, ciclopropilmetila, N , N—' , N e N ; em que a(C1-4)alquila é opcionalmente substituída com -OH1-OCH3, -OCH2CH3, cianoou -N(CH3)2; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são ligados
<formula>formula see original document page 30</formula>
para formar um heterociclo selecionado a partir de e 0 ; o hete-rociclo sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qualindependentemente selecionado a partir de -OH e N(CH3)2.
R22-K: Nesta modalidade, R22 é selecionado a partir deb)-CH2-N(R7)R8 em que
R7 é H; e R8 é H ou -C(=0)-R9; em que R9 é (Ci.6)alquila; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são ligadospara formar um heterociclo de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo 1 a3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado a par-tir de N1OeS; e
c) Het-CH2, em que Het é um heterociclo de 5 ou 6 membrosopcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais cada qual indepen-dentemente selecionado a partir de Ν, O e S.
R22-L: Nesta modalidade, R22 é selecionado a partir deb) -CH2-N(R7)R8 em que
R7 é H; e R8 é H ou -C(=0)-CH3; ou
R7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são ligados
<formula>formula see original document page 30</formula>
para formar heterociclo selecionado a partir de υ , e N ;ec) Het-CH2-, em que Het é selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 31</formula>
Portanto, exemplos de modalidades adicionais de R2 são men-cionados na seguinte tabela, em que cada grupo substituinte está definidode acordo com as definições mencionadas acima:
<table>table see original document page 31</column></row><table>
R2-S: Em ainda outra modalidade, R2 é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>
R2-T: Em ainda outra modalidade, R2 é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>
Qualquer e cada definição individual de R2 como mencionadoaqui pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de X, R ,R5 e R6 como mencionado aqui.
R3-A: Em uma modalidade, R3 é selecionado a partir de H, halo,(C1-^alquila, -0-(C^)alquil e -N((Ci-4)alquil)2.
R3-B: Em outra modalidade, R3 é selecionado a partir de H, F,Br, CH3, OCH3 e -N(CH3)CH2CH3.
R3-C: Em uma modalidade alternativa, R3 é H, F, Cl ou Br.
R3-D: Em ainda outra modalidade, R3 é H ou F.
R3-E: Em ainda outra modalidade, R3 é H.Qualquer e cada definição individual de R3 como mencionadoaqui pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de X, R ,R5 e R6 como mencionado aqui.
R5:
R5-A: Em uma modalidade, R5 é H ou (C1^alquila, em que a(C1-6)alquila é opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes cada qualindependentemente selecionado a partir de -OH, -COOH, -C(=0)-(Ci^) al-quila, -C(=0)-0-(Ci.6)alquila, -C(=0)-NH-(Ci.6)alquila, -C(=0)-N((C1-6) al-quil)2, e -S02(C1-6)alquila.
R5-B: Em outra modalidade, R5 é selecionado a partir de H ou(C1-4alquilal em que a (C1-^alquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2substituintes cada qual independentemente selecionado a partir de -OH e-COOH.
R5-C: Em ainda outra modalidade, R5 é selecionado a partir H,metila, etila, propila, 1-metiletila, <formula>formula see original document page 39</formula>
R5-D: Em ainda outra modalidade, R5 é metila, etila, propila ou 1 -metiletila.
R5-E: Em uma outra modalidade, R5 é 1-metiletila.
R5-F: Em uma modalidade alternativa, R5 é opcionalmente Hetsubstituído com 1 a 4 substituintes cada qual independentemente seleciona-do a partir de (Cv6JaIquiIa, -OH, -COOH, -C(=0)-(Ci^)alquila, -C(=0) -0-(Ci-6)alquila, -C(=0)-NH-(Ci.6)alquila, -C(=0)-N((C1.6)alquil)2, e -S02(Ci-6)alquila.
R5-G: Em outra modalidade alternativa, R5 é heterociclo saturadode 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos cada qual independente-mente selecionado a partir de O, N e S, o heterociclo sendo opcionalmentesubstituído com 1 a 4 substituintes cada qual independentemente seleciona-do a partir de (C1-^alquila, -C(=0)-(Ci.4)alquila, -C(=0) -0-(Ci.4)alquila,-C(=0)-NH-(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((Ci^)alquil)2, e -S02(Ci-4)alquila.
R5-H: Em ainda outra modalidade alternativa, R5 é um heteroci-clo saturado de 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos cada qual inde-pendentemente selecionado a partir de O e Ν, o heterociclo sendo opcio-nalmente substituído com 1 ou 2 substituintes cada qual independentementeselecionado a partir de CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)-0-CH3> -C(=0)-0-C(CH3)3,-C(=0)-NH-CH2CH3 e -SO2CH3.
R5-I: Em ainda outra modalidade alternativa, R5 é selecionado apartir de:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Qualquer e cada definição individual de R5 como mencionado
aqui pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de X, R,
R3 e R6 como mencionado aqui.
R6:
R6-A: Em uma modalidade, R6 é selecionado a partir de (C5-?) ci-cloalquila e (C5.7)cicloalquil-(Ci-3)alquila, (C5-7)cicloalquila e (C5-7)cicloalquil-(Ci-3)alquila cada qual sendo opcionalmente susbtituída com 1 a 5 substitu-intes cada qual independentemente selecionado a partir de halo, (Ct-6) alqui-la, (Ci.6)haloalquila, -OH, -SH, -0-(Ci-4)alquila e -S-(Ci-4)alquila.
R6-B: Em outra modalidade, R6 é ciclopentila, cicloexila ou ciclo-eptila, a ciclopentila, cicloexila e cicloeptila cada qual sendo opcionalmentesusbtituída com 1 a 3 substituintes que cada qual independentemente sele-cionado a partir de halo, -OH, (Ci-4)alquila e (Ci-4)haloalquila.
R6-C: Em ainda outra modalidade, R6 é opcionalmente cicloexilasubstituída com 1 a 3 substituintes cada qual independentemente seleciona-do a partir de flúor, -OH1 (Ci.4)alquila e CF3.
R6-D: Em ainda outra modalidade, R6 é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>
R6-E: Em ainda outra modalidade, R6 é H
R6-F: Em uma modalidade alternativa, R6 é opcionalmente arilasubstituída com 1 a 5 substituintes cada qual independentemente seleciona-do a partir de halo, (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, -OH, -SH, -0-(C1-4)alquilae -S-(C1-4)alquila.
R6-G: Em outra modalidade alternativa, R6 é fenila opcionalmen-te substituída com 1 a 5 substituintes cada qual independentemente selecio-nado a partir de halo, (C1-4)alquila, (C1-4)haloalquila e -S-(C1-4)alquila.
R6-H: Em ainda outra modalidade alternativa, R6 é opcionalmen-te de fenila substituída com 1 a 3 substituintes cada qual independentementeselecionado a partir de F, Cl, Br, metila, etila, CF3 e -S-CH3.
R6-I: Em ainda outra modalidade, R6 é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 42</formula>
Qualquer e cada definição individual de R6 como mencionadoaqui pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de X, R2,R3, e R5 como mencionado aqui.
Exemplos de modalidades sub-genéricas preferidas da presenteinvenção são mencionados na seguinte tabela, em que cada grupo substitu-inte de cada modalidade é definido de acordo com as definições menciona-das acima:
<formula>formula see original document page 42</formula><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><formula>formula see original document page 49</formula><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplos dos compostos mais preferidos de acordo com estainvenção são cada qual composto simples listado nas seguintes Tabelas 1 e 2.
Em geral, todos as formas tautoméricas e isoméricas e misturasdestas, por exemplo, isômeros geométricos individuais, estereoisômeros,enantiômeros, diastereômeros, racematos, misturas racêmicas ou não ra-cêmicas de estereoisômeros, misturas de diastereômeros, ou misturas dequaisquer das formas anteriores de uma estrutura química ou composto sãopretendidas, a menos que a forma estereoquímica ou isomérica específicaseja especificamente indicada na estrutura ou nome do composto.
É bem conhecido na técnica que a atividade biológica e farmaco-lógica de um composto é sensível à estereoquímica do composto. Dessemodo, por exemplo, enantiômeros freqüentemente exibem atividade biológi-ca notavelmente diferente incluindo diferenças nas propriedades farmacoci-néticas, incluindo metabolismo, ligação de proteína, e similares, e proprieda-des farmacológicas, incluindo o tipo de atividade exibida, o grau de ativida-de, toxicidade, e similares. Desse modo, alguém versado na técnica eviden-ciará que um enantiômero pode ser mais ativo ou pode exibir efeitos benéfi-cos quando enriquecido relativo ao outro enantiômero ou quando separadodo outro enantiômero. Adicionalmente, alguém versado na técnica saberiaseparar, enriquecer, ou seletivamente preparar os enantiômeros dos com-postos da presente invenção a partir desta descrição e do conhecimento natécnica.
Preparação de estereoisômeros puros, por exemplo, enantiôme-ros e diastereômeros, ou misturas em excesso enantiomérico desejado (ee)ou pureza enantiomérica, é realizada por um ou mais dos quaisquer méto-dos de (a) separação ou resolução de enantiômeros, ou (b) síntese enanti-osseletiva conhecida por aqueles de experiência na técnica, ou uma combi-nação destes. Estes métodos de resolução geralmente confiam no reconhe-cimento quiral e incluem, por exemplo, cromatografia empregando fases es-tacionárias quirais, complexação hospedeiro-hóspede enantiosseletiva, reso-lução ou síntese utilizando auxiliares quirais, síntese enantiosseletiva, reso-lução cinética enzimática e não enzimática, ou cristalização enantiosseletivaespontânea. Tais métodos são descritos geralmente em Chiral SeparationTechniques: A Practical Approach (2a Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wi-Iey & Sons, 1999; e Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography,Am. Chem. Soc., 2000. Além disso, há métodos igualmente conhecidos paraa quantificação de excesso enantiomérico ou pureza, por exemplo, GC, H-PLC, CE, ou NMR, e designação de configuração absoluta e conformação,por exemplo, CD ORD, cristalografia de Raios X, ou NMR.
Os compostos de acordo com a presente invenção são inibido-res de RNA polimerase dependente de NS5B RNA do vírus da hepatite C edesse modo podem ser utilizados para inibir a replicação de RNA viral dahepatite C.
Um composto de acordo com a presente invenção pode damesma forma ser utilizado como um reagente de laboratório ou um reagentede pesquisa. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser uti-lizado como controle positivo para validar os ensaios, incluindo porém nãolimitados a, ensaios com base em célula substitutos e ensaios de replicaçãoviral in vitro ou in vivo.
Compostos de acordo com a presente invenção podem da mes-ma forma ser utilizados como sondas para estudar NS5B polimerase do ví-rus da hepatite C, incluindo, porém não limitados ao mecanismo de ação dapolimerase, mudanças conformacionais submetidas pela polimerase sobvárias condições e interações com entidades que ligam-se a ou de outramaneira interagem com a polimerase.
Compostos da invenção utilizados como sondas podem ser rotu-lados com um rótulo que permite o reconhecimento diretamente ou indireta-mente do composto tal que pode ser detectado, medido e quantificado. Rótu-los considerados para uso com os compostos da invenção incluem, porémnão são limitados a, rótulos fluorescentes, rótulos quimioluminescentes, rótu-los colorimétricos, marcadores enzimáticos, isótopos radioativos, rótulos deafinidade e grupos foto-reativos.
Compostos da invenção utilizados como sondas podem damesma forma ser rotulados com um rótulo de afinidade cuja afinidade fortepara um receptor pode ser utilizada para extrair de uma solução a entidade aqual o ligando é ligado. Rótulos de afinidade incluem, porém não são limita-dos à biotina ou um derivado desta, um polipeptídeo de histidina, uma poli-arginina, um porção de açúcar de amilose ou um epítopo definido reconhecí-vel por um anticorpo específico.
Além disso, compostos da invenção utilizados como sondas po-dem ser rotulados com um grupo foto-reativo que é transformado, na ativa-ção por luz, de um grupo inerte em uma espécie reativa, tal como um radicallivre. Grupos foto-reativos incluem, porém não são limitados a, rótulos defotoafinidade tais como grupos de benzofenona e azida.
Além disso, um composto de acordo com a presente invençãopode ser utilizado para tratar ou prevenir a contaminação viral de materiaise, portanto, reduzir o risco de infecção viral de laboratório ou pessoal médicoou pacientes que entram em contato com tais materiais (por exemplo, san-gue, tecido, instrumentos cirúrgicos e peças de roupa, instrumentos de labo-ratório e peças de roupa, e materiais e mecanismos de coleta de sangue).
Composição farmacêutica
Compostos da presente invenção podem ser administrados a ummamífero em necessidade de tratamento para infecção viral por hepatite Ccomo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável ou éster deste; e um ou mais veículos farma-ceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais, adjuvantes ou veículos.
A formulação específica da composição é determinada pela solubilidade enatureza química do composto, a rotina escolhida de administração e práticafarmacêutica padrão. A composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção pode ser administrada oralmente ou sistemicamente.
Para administração oral, o composto, ou um sal farmaceutica-mente aceitável ou éster deste, pode ser formulado em qualquer forma dedosagem oralmente aceitável incluindo porém não limitado às soluções esuspensões aquosas, cápsulas ou comprimidos. Para administração sistê-mica, incluindo porém não limitada à administração por técnicas de infusãoou injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intrasternal, intratecal, e intralesional, é preferido uti-lizar uma solução do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ouéster deste, em um veículo aquoso estéril farmaceuticamente aceitável.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes, veículos,excipientes e aditivos bem como métodos de formular composições farma-cêuticas para várias maneiras de administração são bem conhecidos poraqueles de experiência na técnica e são descritos em textos farmacêuticostal como Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição,Lippincott Williams & Wilkins, 2005; e L.V. Allen, N.G. Popovish and H.C.Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8a ed.,Lippincott Williams & Wilkins, 2004.A dosagem administrada variará, dependendo de fatores conhe-cidos, incluindo porém não limitado à atividade e características farmacodi-nâmicas do composto específico utilizado e seu modo, tempo e rotina deadministração; a idade, dieta, gênero, peso corporal e estado de saúde geraldo recipiente; a natureza e extensão dos sintomas; a gravidade e curso dainfecção; o tipo de tratamento simultâneo; a freqüência de tratamento; o efei-to desejado; e o julgamento do médico de tratamento. Em geral, o compostomais desejavelmente administrado em um nível de dosagem que geralmenteproporcionará resultados anti-viralmente eficazes sem causar quaisquer efei-tos colaterais prejudiciais ou danosos.
Uma dosagem diária de ingrediente ativo pode ser esperada sercerca de 0,01 a cerca de 200 miligramas por quilograma do peso corporal,com a dose preferida sendo cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg. Tipicamente,a composição farmacêutica desta invenção será administrada de cerca de 1a cerca de 5 vezes por dia ou alternativamente, como uma infusão contínua.Tal administração pode ser utilizada como uma terapia crônica ou aguda. Aquantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com os materiaisde veículo para produzir uma única forma de dosagem variará, dependendodo hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Uma prepara-ção típica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% do composto ativo (p/p).Preferivelmente, tais preparações contêm de cerca de 20% a cerca de 80%do composto ativo.
Terapia de combinação
Terapia de combinação é considerada onde um composto deacordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterdeste, é co-administrado com pelo menos um agente anti-viral adicional. Osagentes adicionais podem ser combinados com compostos desta invençãopara criar uma única forma de dosagem. Alternativamente, estes agentesadicionais podem ser administrados separadamente, simultaneamente ouseqüencialmente, como parte de uma forma de dosagem múltipla.
Quando a composição farmacêutica desta invenção compreendeuma combinação de um composto de acordo com a invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável ou éster deste, e um ou mais agente antiviraisadicionais, tanto o composto quanto o agente adicional deveriam estar pre-sentes em níveis de dosagem dentre cerca de 10 a 100%, e mais preferi-velmente dentre cerca de 10 e 80% da dosagem normalmente administradaem um regime de monoterapia. No caso de uma interação sinergística entreo composto da invenção e o agente anti-viral adicional ou agentes, a dosa-gem de quaisquer ou todos os agentes ativos na combinação pode ser redu-zida comparada à dosagem normalmente administrada em um regime demonoterapia.
Agentes anti-virais considerados para uso em tal terapia decombinação incluem agentes (compostos ou biológicos) que são eficazespara inibir a formação e/ou replicação de um vírus em um mamífero, incluin-do porém não limitados aos agentes que interferem com mecanismos hos-pedeiros ou virais necessários para a formação e/ou replicação de um vírusem um mamífero. Tais agentes podem ser selecionados a partir de outroagente anti-HCV; um inibidor de HIV; um inibidor de HAV; e um inibidor deHBV.
Outros agentes anti-HCV incluem aqueles agentes que são efi-cazes para diminuir ou prevenir o progresso da doença ou sintomas relacio-nados a hepatite C. Tais agentes incluem, porém, não são limitados a agen-tes imunomoduladores, inibidores de NS3 protease de HCV, outros inibido-res de HCV polimerase, inibidores de outro alvo no ciclo de vida de HCV eoutros agentes anti-HCV, incluindo porém não limitados à ribavirina, aman-tadina, Ievovirina e viramidina.
Agentes imunomoduladores incluem aqueles agentes (com-postos ou biologicos) que são eficazes para realçar ou potencializar aresposta do sistema imune em um mamífero. Agentes imunomoduladoresincluem, porém, não são limitados a, inibidores de inosina monofosfatodesidrogenase tal como VX-497 (merimepodibe, Vertex Pharmaceuticals),interferonas de classe I, interferonas de classe II, interferonas de consenso,interferonas de asialo, interferonas peguiladas e interferonas conjugadas,incluindo, porém, não limitadas à interferonas conjugadas com outrasproteínas incluindo, porém, não limitadas à albumina humana. Interferonasde classe I são um grupo de interferonas que ligam-se ao receptor I, incluin-do igualmente interferonas de classe I produzidas naturalmente e sintetica-mente, enquanto as interferonas de classe Il ligam-se todas ao receptor tipoII. Exemplos de interferonas de classe I incluem, porém não são limitadas a,α-, β-, δ-, ω-, e τ-interferonas, enquanto exemplos de interferonas de classeIl incluem, porém não são limitadas a, γ-interferonas.
Inibidores de NS3 protease de HCV incluem agentes (compostosou biológicos) que são eficazes para inibir a função de NS3 protease deHCV em um mamífero. Inibidores de NS3 protease de HCV incluem, porémnão são limitados àqueles compostos descritos em WO 99/07733, WO99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO03/064455, WO 03/064456, WO 2004/030670, WO 2004/037855, WO2004/039833, WO 2004/101602, WO 2004/101605, WO 2004/103996, WO2005/028501, WO 2005/070955, WO 2006/000085 (todos por Boehringerlngelheim), WO 02/060926, WO 03/053349, WO 03/099274, WO 03/099316,WO 2004/032827, WO 2004/043339, WO 2004/094452, WO 2005/046712,WO 2005/051410, WO 2005/054430 (todos por BMS), WO 2004/072243,WO 2004/093798, WO 2004/113365, WO 2005/010029 (todos por Enanta),WO 2005/037214 (lntermune), WO 01/77113, WO 01/81325, WO 02/08187,WO 02/08198, WO 02/08244, WO 02/08256, WO 02/48172, WO 03/062228,WO 03/062265, WO 2005/021584, WO 2005/030796, WO 2005/058821, WO2005/051980, WO 2005/085197, WO 2005/085242, WO 2005/085275, WQ2005/087721, WO 2005/087725, WO 2005/087730, WO 2005/087731, WO2005/107745 e WO 2005/113581 (todos por Schering); e os candidatos VX950 e SCH-503034.
Inibidores de HCV polimerase incluem agentes (compostos oubiológicos) que são eficazes para inibir a função de uma HCV polimerase.Tais inibidores incluem, porém não são limitados a, inibidores de não nucle-osídeo e nucleosídeo de NS5B polimerase de HCV. Exemplos de inibidoresde HCV polimerase incluem porém não são limitados àqueles compostosdescritos em : WO 02/04425, WO 03/007945, WO 03/010140, WO03/010141, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2005/080388 (todospor Boehringer lngelheim), WO 01/47883 (Japan Tobaco), WO 03/000254(Japan Tobaco), WO 03/026587 (BMS), WO 03/101993 (Neogenesis), WO2004/087714 (IRBM), WO 2005/012288 (Genelabs), WO 2005/014543 (Ja-pan Tobaco), WO 2005/049622 (Japan Tobaco), e WO 2005/121132 (Shio-nogi), e os candidatos HCV 796 (ViroPharma/Wieth), R-1626 e R-1656 (Ro-che), XTL-2125 (XTL), VCH-759 (Virochem) e NM 283 (Idenix/Novartis).
Inibidores de outro alvo no ciclo de vida de HCV incluem agentes(compostos ou biológicos) que são eficazes para inibir a formação e/ou repli-cação de HCV diferente da inibição da função do NS3 protease de HCV ouHCV polimerase. Tais agentes podem interferir com mecanismos virais deHCV ou hospedeiro necessários para a formação e/ou replicação de HCV.Inibidores de outro alvo no ciclo de vida de HCV incluem, porém não sãolimitados a, inibidores de entrada, agentes que inibem um alvo selecionado apartir de uma helicase, uma NS2/3 protease e um sítio de entrada de ribos-soma interno (IRES) e agentes que interferem com a função de outros alvosvirais incluindo porém não limitados a uma proteína de NS5A e uma proteínade NS4B.
Pode ocorrer que um paciente pode ser co-infectado com vírusda hepatite C e um ou mais outros vírus, incluindo porém não limitados aovírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite A (HAV) e vírusda hepatite B (HBV). Desse modo da mesma forma considerado é a terapiade combinação para tratar tais co-infecções co-administrando-se um com-posto de acordo com a presente invenção com pelo menos um dentre uminibidor de HIV, um inibidor de HAV e um inibidor de HBV.
Inibidores de HIV incluem agentes (compostos ou biológicos)que são eficazes para inibir a formação e/ou replicação de HIV. Estes inclu-em, porém, não estão limitados a, agentes que interferem com mecanismoshospedeiros ou virais necessários para a formação e/ou replicação de HIVem um mamífero. Inibidores de HIV incluem, porém não estão limitados a:
• NRTIs (inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo ou nucle-otídeo; incluindo porém não limitados à zidovudina, didanosina, zal-citabina, estavudina, lamivudina, entricitabina, abacavir, e tenofovir);
• NNRTIs (inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo;incluindo porém não limitados à, nevirapina, delavirdina, efavirenz,capravirina, etravirina, rilpivirina e BILR 355);
• inibidores de protease (incluindo, porém, não limitados a ritonavir,tipranavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, fosamprena-vir, atazanavir, lopinavir, VX-385 e TMC-114);
• inibidores de entrada incluindo, porém, não limitados a antagonistasde CCR5 (incluindo, porém, não limitados a maraviroco (UK-427,857) e TAK-652), antagonistas de CXCR4 (incluindo, porém,não limitados a AMD-11070), inibidores de fusão (incluindo, porém,não limitados à enfuvirtida (T-20)) e outros (incluindo porém não li-mitados a BMS-488043);
• inibidores de integrase (incluindo, porém, não limitados a MK-0518,c-1605, BMS-538158 e GS 9137);
• Inibidores de TAT;
• inibidores de maturação (incluindo, porém, não limitados a PA-457);e
• agentes imunomoduladores (incluindo, porém, não limitados a Ie-vamisol).
Inibidores de HAV incluem agentes (compostos ou biológicos)que são eficazes para inibir a formação e/ou replicação de HAV. Estes inclui,porém, não estão limitados aos agentes que interferem com mecanismoshospedeiros ou virais necessários para a formação e/ou replicação de HAVem um mamífero. Inibidores de HAV incluem, porém, não são limitados àsvacinas de Hepatite A.
Inibidores de HBV incluem agentes (compostos ou biológicos)que são eficazes para inibir a formação e/ou replicação de HBV em um ma-mífero. Estes incluem, porém, não estão limitados aos agentes que interfe-rem com mecanismos hospedeiros ou virais necessários para a formaçãoe/ou replicação de HBV em um mamífero. Inibidores de HBV incluem, po-rém, não estão limitados aos agentes que inibem o DNA polimerase viral deHBV e vacinas de HBV.
Portanto, de acordo com uma modalidade, a composição farma-cêutica desta invenção compreende uma quantidade terapeuticamente efi-caz adicional de um ou mais agentes anti-virais.
Uma outra modalidade adicional fornece a composição farma-cêutica desta invenção em que o um ou mais agentes anti-virais compreen-de(m) pelo menos um outro agente anti-HCV.
De acordo com uma modalidade mais específica da composiçãofarmacêutica desta invenção, o pelo menos um outro agente anti-HCV com-preende um agente imunomodulador.
De acordo com outra modalidade mais específica da composi-ção farmacêutica desta invenção, o pelo menos um outro agente anti-HCVcompreende pelo menos um outro inibidor de HCV polimerase.
De acordo com ainda outra modalidade mais específica da com-posição farmacêutica desta invenção, o pelo menos um outro agente anti-HCV compreende pelo menos um inibidor de NS3 protease de HCV.
De acordo com ainda outra modalidade mais específica da com-posição farmacêutica desta invenção, o pelo menos um outro agente anti-HCV compreende pelo menos um inibidor de outro alvo no ciclo de vida de HCV.
METODOLOGIA E SÍNTESE
A síntese do compostos da fórmula (I) de acordo com esta in-venção é convenientemente realizada seguindo o procedimento geral esbo-çado no Esquema 1 abaixo em que R2, X, R3, R5 e R6 são como definido a-qui. Outra instrução é fornecida a alguém versado na técnica pelos exemplosespecíficos mencionados aqui abaixo.Esquema 1:
<formula>formula see original document page 61</formula>
Intermediários da fórmula (II) em que R3a é R3 como definidoaqui ou é um grupo precursor transformável em R3 como definido aqui, R éum grupo protetor de éster, tal como metila ou etila, e LG é um grupo de sa-ída tal como F ou Cl, são comercialmente disponíveis ou podem ser prepa-rados por procedimentos bem conhecidos na técnica ou como mencionadonos exemplos abaixo. Ficará evidente por alguém versado na técnica quequando o grupo R3a for um grupo precursor, pode ser transformado em R3como definido aqui em qualquer estágio intermediário quimicamente conve-niente no esquema antes da formação dos compostos da fórmula (I), porprocedimentos bem conhecidos na técnica ou como mencionado nos exem-plos abaixo.
Reação de intermediários (II) com reagentes da fórmula R2X-H,em que R2 e X são como definidos aqui, sob condições de reação de SNArbem conhecidas por aqueles versados na técnica, fornece intermediários dafórmula (III). Alguém versado na técnica apreciará que grupos R2 dos com-postos de acordo com a invenção diferem-se em seus padrões de substitui-ção e que é considerado que um grupo R2 pode ser transformado em outrogrupo R2 por procedimentos bem conhecidos na técnica ou como menciona-do nos exemplos abaixo, em qualquer estágio intermediário quimicamenteconveniente no esquema.
O grupo nitro de intermediários (III) é reduzido a um grupo aminosob condições bem conhecidas para fornecer intermediários da fórmula (IV),ou seus sais com ácidos tal como ácido clorídrico. O grupo R5 pode ser adi-cionado ao grupo amino de intermediários da fórmula (IV) por uma reação deaminação redutiva com um aldeído ou cetona adequadamente substituído ouderivado adequado deste, seguido por tratamento com triacetoxiboroidretode sódio, de acordo com Abdel-Magid, A. F; Carson, K. G.,; Harris1 B. D.;Maryanoff1 C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849, para fornecerintermediários da fórmula (V). Derivados adequados de aldeídos e cetonassão bem conhecidos na técnica e incluem, porém, não são limitados a, éte-res de enol e similares. Os aldeídos, cetonas, ou derivados adequados des-tes são comercialmente disponíveis ou obteníveis por procedimentos bemconhecidos na técnica ou como mencionado nos exemplos abaixo. Interme-diários (V) são acilados com agentes de acilação apropriados, que são co-mercialmente disponíveis ou obteníveis por procedimentos bem conhecidosna técnica ou como mencionado nos exemplos abaixo. O grupo protetor és-ter R é, em seguida, hidrolisado, por procedimentos bem conhecidos na téc-nica ou como mencionado nos exemplos abaixo, para fornecer o compostosda fórmula (I).
Alternativamente, o grupo amino de intermediários da fórmula(IV) pode ser acilado como previamente descrito para fornecer intermediá-rios da fórmula (VI). Alquilação do átomo de nitrogênio de amida de interme-diários da fórmula (VI), por procedimentos bem conhecidos na técnica oucomo mencionado nos exemplos abaixo, seguido por hidrólise do grupo pro-tetor éster previamente como descrito, fornece compostos da fórmula (I).
Alguém versado na técnica apreciará que grupos R5 e R6 doscompostos de acordo com a invenção diferem-se em seus padrões de subs-tituição e que é considerado que um grupo R5 pode ser transformado emoutro grupo R5, ou que um grupo R6 pode ser transformado em outro grupoR6, por procedimentos bem conhecidos na técnica ou como mencionado nosexemplos abaixo, em qualquer estágio intermediário quimicamente conveni-ente no esquema.
Alternativamente, a preparação dos compostos da fórmula (I)pode ser realizada pelo procedimento esboçado no Esquema 2 abaixo, emque R2, X, R31 R5 e R6 são como definidos aqui, R é um grupo protetor éstertal como metila ou etila e PG é um grupo protetor adequado para a funciona-lidade de XH, bem conhecida por alguém versado na técnica, incluindo po-rém não limitada a um grupo benzila.
Esquema 2:
<formula>formula see original document page 63</formula>
Intermediários da fórmula Vll são comercialmente disponíveis oupodem ser preparados por procedimentos bem conhecidos na técnica oucomo mencionado nos exemplos abaixo. Redução do grupo nitro para o gru-po amino e introdução dos grupos R5 e -C(=0)R6 são obtidas como descritoacima para produzir intermediários da fórmula (XI). Os intermediários dafórmula (XI) são transformados em compostos da fórmula (I) desprotegendo-se o grupo XH por procedimentos bem conhecidos na técnica ou como men-cionado nos exemplos abaixo, acoplando-se o tiol ou fenol livre resultante aum reagente da fórmula R2-LG em que LG é um grupo de saída tal como Fou Cl, utilizando-se procedimentos bem conhecidos na técnica ou comomencionado nos exemplos abaixo, e desprotegendo-se o éster através dehidrólise como previamente descrito.
EXEMPLOS
Outras características da presente invenção tornarão evidentesa partir dos seguintes exemplos não Iimitantes que ilustram, por meio de e-xemplo, os princípios da invenção. Como é bem conhecido por uma pessoaversada na técnica, reações são realizadas em uma atmosfera inerte (inclu-indo, porém, não limitada a nitrogênio ou argônio) onde necessário para pro-teger componentes de reação do ar ou umidade. Temperaturas são determi-nadas em graus Celsisus (°C). Porcentagens de solução e relações expres-sam uma relação de volume para volume, a menos que de outra maneiradeclarado. Cromatografia flash é realizada em sílica gel (SiO2) de acordocom o procedimento de W.C. Still e outro, J. Org. Chem., (1978), 43, 2923.Análises de espectro de massa são registradas utilizando-se espectrometriade massa por eletrovaporização. HPLC analítica é realizada sob condiçõespadrão utilizando-se uma coluna de fase reversa Combiscreen ODS AQC18, YMC, 50 χ 4,6 mm i.d., 5 μΜ, 120 Á em 220 nM, eluição com um gradi-ente linear como descrito na seguinte tabela (Solvente A é 0,06% de TFA emH2O; solvente B é 0,06% de TFA em CH3CN):
<formula>formula see original document page 64</formula>
Abreviações ou símbolos utilizados aqui incluem:
Ac: acetila;
AcCI: cloreto de acetila;
AcOH: ácido acético;
Ac2O: anidrido acético;
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila;
Bn: benzila (fenilmetila);
BnBr: brometo de benzila;BOC ou Boc: terc-butiloxicarbonila;
Bu: butila;
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
DCM: diclorometano;
DMAP: 4-dimetilaminopiridina;
DME: dimetoxietano;
DMF: Λ/,/V-dimetilformamida;
DMSO: dimetilsulfóxido;
EC50: 50% de concentração eficaz;
EEDQ: 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina;
Et: etila;
Et3N: trietilamina;
Et2O: dietil éter;
EtOAc: acetato de etila;
EtOH: etanol;
HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho;
IC50: 50% de concentração inibidora;
iProui-Pr: 1-metiletila (/so-propila)
Me: metila;
MeCN: acetonitrilo;
Mel: iodometano;
MeOH: metanol;
MS: espectrometria de massa
(MALDI-TOF: Tempo de lonização de Desabsorção a Laser Assis-tida por Matriz de Trajetória,
FAB: Bombardeio de Átomo Rápido);
NIS: N-iodossucinamida;
NMR: espectroscopia de ressonância magnética nuclear;
Ph: fenila;
PG: grupo protetor;
Pr: propila;
RT: temperatura ambiente (cerca de 18°C a 25°C);<table>table see original document page 66</column></row><table>
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de 5-cloro-2-nitrobenzoato de metila 1a (2,27 g,10,5 mmols), K2CO3 (2,19 g, 15,8 mmols) e 2-bromofenol 1b (1,83 mL, 15,8mmols) em DMSO seco (30 mL) é aquecida a 80°C. Depois de agitar duran-te a noite a 80°C, a mistura é diluída em EtOAc e lavada com água e sal-moura. A fase orgânica é secada com MgSO4, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (EtOAc/Hex) propor-ciona diariléter 1c.
Outros intermediários da fórmula (III) em que X é O e R3a é Hsão preparados utilizando-se o procedimento do Exemplo 1 substituindo-se2-bromofenol com outros fenóis apropriadamente substituídos.
EXEMPLO 2
<formula>formula see original document page 66</formula>
Ao 2-trifluorometilfenol 2a (5,04 g, 31,1 mmols) em DMF (50 mL)é adicionado NIS (7,0 g, 31,1 mmols). A mistura de reação é agitada durantea noite em temperatura ambiente, em seguida, vertida em 700 mL de água.A mistura é extraída três vezes com EtOAc e os extratos orgânicos combi-nados são sucessivamente lavados com 10% de Na2S2O3 aquoso, água (3X)e salmoura. A fase orgânica é secada com MgSO4, filtrada e concentradasob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (EtOAc/Hex) pro-porciona iodeto 2b.
Uma mistura de 5-cloro-2-nitrobenzoato de metila 1a (Exemplo1) (750 mg, 3,5 mmols), K2CO3 (720 mg, 5,2 mmols) e fenol 2b (1,0 g, 3,5mmols) em DMSO seco (8 mL) é aquecida a 95°C. A mistura é permitidaagitar 7,5 horas a 95°C, em seguida em temperatura ambiente durante anoite, em seguida é adicionada a NH4CI aquoso saturado. A mistura é extra-ída três vezes com EtOAc e os extratos orgânicos combinados são lavadoscom água e salmoura. A fase orgânica é secada com MgSO4, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (8% deEtOAc/Hex) proporciona diariléter 2c.
EXEMPLO 3
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma mistura de 5-cloro-2-nitrobenzoato de metila 1a (Exemplo1) (1,08 g, 5,0 mmols), K2CO3 (0,90 g, 6,5 mmols) e 2-trifluorometiltiofenol 3a(1,07 g, 6,0 mmols) em DMSO seco (10 mL) é agitada em temperatura am-biente durante 1 hora. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com ΊΝ deHCI, água, 1N de NaOH e salmoura. A fase orgânica é secada com MgSO4,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografiaflash (EtOAc/Hex) proporciona diariltioéter 3b.
Outros intermediários da fórmula (III) em que X é S e R3a é Hpodem ser preparados utilizando-se os procedimentos do Exemplo 3 subs-tituindo-se 2-trifluorometiltiofenol com tiofenóis apropriadamente substituídos.EXEMPLO 4
<formula>formula see original document page 68</formula>
Excesso de uma solução de CH2N2 em Et2O (100 mL) é adicio-nado a uma mistura de ácido 4a (2,0 g, 10 mmols), MeOH (15 mL) e EtOAc(50 mL) a 0°C. A mistura é permitida agitar durante 10 minutos, em seguida,concentrada sob pressão reduzida, fornecendo o éster 4b.
2-Trifluorometilfenol 2a (Exemplo 2) (973 mg, 6,0 mmols) é adi-cionado a uma mistura de K2CO3 (967 mg, 7,0 mmols) e DMSO anidroso (10mL) e a mistura é aquecida a 65°C durante 30 minutos. A esta mistura é adi-cionada uma mistura de éster 4b (1,1 g, 5,0 mmols) e DMSO (4 mL) e o a-quecimento é continuado a 65°C durante 1 hora. A mistura é resfriada emtemperatura ambiente, diluída com EtOAc (60 mL) e Et2O (30 mL), e lavadacom 1N de HCI, água, 1N de NaOH e salmoura. O extrato orgânico é secado(MgSO4) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado porcromatografia flash (10% de EtOAc/hexano) para proporcionar o composto 4c.
EXEMPLO 5
<formula>formula see original document page 68</formula>
Em uma solução do fluoroareno 4c (Exemplo 4) (0,36 g, 1,0mmol) em DMSO (5 mL) em um tubo selado com tampa de rosca é adicio-nado NaOCH3 (1M de solução em MeOH, 1,5 mL, 1,5 mmol). A mistura éaquecida a 65°C e agitada durante a noite/em seguida, permitida resfriar emtemperatura ambiente. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com 1N deHCI aquoso, água e salmoura. A fase orgânica é secada com MgSO4, filtra-da e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash(EtOAc/Hex) proporciona o composto 5a.
EXEMPLO 6
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em uma solução do fluoroareno 4c (Exemplo 4) (0,27 g, 0,8mmol) em DMSO (5 mL) em um tubo selado com tampa de rosca é adicio-nado CH3CH2NHCH3 (0,11 mL, 1,1 mmol). A mistura é agitada durante anoite em temperatura ambiente, em seguida, é diluída com EtOAc e lavadacom NaHCO3 aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica é secadacom MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação porcromatografia flash (EtOAc/Hex) proporciona 6a.
EXEMPLO 7
<formula>formula see original document page 69</formula>
Ao ácido 3-fluoro-4-metilbenzóico 7a (0,55 g, 3,6 mmols) emH2SO4 concentrado (3 mL) a 0°C é adicionado KNO3 (0,36 g, 3,6 mmols). Amistura é agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida, vertida em MeOH(15 mL). A mistura é refluxada durante 24 horas, em seguida, permitida res-friar em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo é dissolvido em EtOAc e sucessivamente lavado com água (2X), NaH-CO3 aquoso saturado, água (2X) e salmoura. A fase orgânica é secada(MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar onitroareno 7b.
Composto 7b é permitido reagir com 2-trifluorometilfenol 2a (E-xemplo 2) utilizando o método descrito no Exemplo 1, para produzir o com-posto 7c.
Intermediários da fórmula (III) em que R3a é Br são preparadosutilizando-se o método do Exemplo 7, porém, substituindo ácido 3-fluoro-4-5 metilbenzóico 7a com ácido 4-bromo-3-fluòrobenzóico.
EXEMPLO 8
<formula>formula see original document page 70</formula>
Nitroareno 8a (preparado a partir de fenol e composto 1a utili-zando o método do Exemplo 1) (1,26 g, 4,6 mmols) é combinado com 10%de paládio em carbono (0,1 g) em metanol (20 mL). A mistura é agitada sobuma atmosfera de hidrogênio durante 1 hora, em seguida, filtrada através deuma almofada de Celite™. A solução é concentrada sob pressão reduzida,em seguida, é dissolvida em Et2O (35 mL). Cloreto de hidrogênio em Et2O (1N, 15 mL, 15 mmols) é adicionado lentamente. Filtração do sólido resultantefornece o intermediário 8b.
EXEMPLO 9
<formula>formula see original document page 70</formula>
Em uma mistura de nitroareno 2c (Exemplo 2) (0,88 g, 1,9 mmol)em metanol (140 mL) é adicionado SnCI2 2H2-O (4,25 g, 18,8 mmols) e amistura é aquecida em refluxo durante 2 horas. Depois da concentração, oresíduo é absorvido em EtOAc e vertido em NH4CI aquoso saturado. A ca-mada aquosa é extraída mais duas vezes com EtOAc e os extratos orgâni-cos combinados são filtrados através de uma almofada curta de sílica gel.Depois da concentração, o resíduo é purificado por cromatografia flash (15%de EtOAc-hexano) para proporcionar a anilina 9a desejada.EXEMPLO 10
<formula>formula see original document page 71</formula>
Em uma mistura de nitroareno 1c (Exemplo 1) (1,26 g, 3,6mmols) e etanol (15 mL) é adicionado NH4CI aquoso saturado (2 mL), água(2 mL) e pó de Fe (0,60 g, 10,8 mmols) e a mistura é agitada 4 horas a 80°C.
A mistura é diluída em EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado esalmoura e a fase orgânica combinada é secada com MgSO4, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em Et2O e tratadocom 1N de HCI em Et2O (5,4 mL, 5,39 mmols) para fornecer o sal de clori-drato 10a que é recuperado por filtração.
Outros intermediários da fórmula (IV) são preparados a partirdos intermediários apropriados da fórmula (III) utilizando os procedimentosdos Exemplos 8, 9 e/ou 10.
EXEMPLO 11
Composto 8b (Exemplo 8) (663 mg, 2,4 mmols) é suspenso emCH2CI2 (15 mL) e 2-metoxipropeno (908 pL, 9,5 mmol) é adicionado, seguidopor NaBH(OAc)3 (1,0 g, 4,7 mmols). A mistura de reação é permitida agitardurante a noite em temperatura ambiente, em seguida, diluída com EtOAc elavada com NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica é secada em MgSO4, fil-trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma-tografia flash (5% de EtOAc/hexano) para produzir composto 11a.EXEMPLO 12
<formula>formula see original document page 72</formula>
Composto 12a (preparado a partir de 2-trifluorometilfenol 2a utili-zando os métodos dos Exemplos 1 e 8) (278 mg, 0,80 mmol) é suspenso emCH2CI2 anidroso (6 mL) sob atmosfera de nitrogênio e 1-ferc-butiloxicarbonil-4-piperidona (319 mg, 1,60 mmol) é adicionado seguido por Ti(OMe)4 (275mg, 4,60 mmols). A mistura é aquecida a 80°C durante 5 horas, NaBH(OAc)3(339 mg, 1,60 mmols) é adicionado e a mistura é aquecida durante a noite a80°C. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc elavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura. O extrato orgânico é seca-do em MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificadopor cromatografia flash (25% de EtOAc/hexano) para fornecer o composto12b.
Outros intermediários da fórmula (V) são preparados a partir dosintermediários apropriados da fórmula (IV) utilizando-se os procedimentosdos Exemplos 11 e/ou 12 e aldeídos, cetonas apropriados ou derivados a-dequados destes.
EXEMPLO 13
Em uma solução do composto 12a (Exemplo 12) (300 mg, 0,86mmol) em EtOAc (50 mL) é adicionado NaHCO3 aquoso saturado (6,0 mL).
As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com água e sal-moura, em seguida, secada (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzidapara produzir o composto 13a.
O procedimento utilizado na segunda etapa é adaptado a partirde: Chandrasekhar, S.; RamaChandar, T.; Jaya Prakash, S Synthesis 2000,1817. Composto 13a (0,052 g, 0,17 mmol) é combinado com CH2CI2 anidro-so (6 mL), oxido de propileno (0,058 mL, 0,84 mmol), sílica gel (0,01 g) eTaCI5 (0,063 g, 0,18 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambientedurante 60 horas, em seguida, filtrada através de Celite™, diluída com EtO-Ac e lavada com 1N de HCI, água, NaHCO3 saturado e salmoura. O extratoorgânico é secado em MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida para for-necer o composto 13b.
EXEMPLO 14
Preparação do Composto 1008 (Tabela 1):
<formula>formula see original document page 73</formula>
Em uma mistura de ácido carboxílico 14a (1,00 g, 6,4 mmols) eCH2CI2 (10 mL) sob uma atmosfera de N2 é adicionado cloreto de oxalila (2Mem CH2CI2, 6,4 mL, 12,87 mmols) seguido por uma gota de DMF. A soluçãoé agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, em seguida concentra-da sob pressão reduzida. O resíduo é diluído em pentanos (~2 mL) e filtrado.A solução é concentrada, e o resíduo é diluído em pentanos e concentradospara proporcionar cloreto ácido 14b.
Cloreto ácido 14b (87 mg, 0,5 mmol) é adicionado a uma solu-ção de anilina 11a (Exemplo 11) (0,03 g, 0,1 mmol) em piridina (0,5 mL). Amistura é aquecida a 60°C e agitada durante a noite. Hidróxido de sódio a-quoso (10N, 0,15 mL, 1,5 mmol) e água (0.15 mL) são adicionados e a agi-tação é continuada durante a noite a 50°C. A mistura é diluída em EtOAc elavada com 1N de HCI aquoso e salmoura e a fase orgânica é secada comMgSO4, é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvi-do em DMSO e purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto 1008 (Tabela 1).EXEMPLO 15
Preparação do Composto 1039 (Tabela 1):
<formula>formula see original document page 74</formula>
Em uma solução do composto 12b (Exemplo 12) (100 mg, 0,20mmol) em piridina anidrosa (6 mL) é adicionado cloreto de 3,4-dimetilbenzoíla (50,6 mg, 0,30 mmol) e DMAP (35 mg, 0,29 mmol). A misturade reação é agitada durante a noite a 60°C, em seguida, resfriada em tem-peratura ambiente e diluída com EtOAc (50 mL). A mistura é lavada seqüen-cialmente com 1N de HCI, água, 1N de NaOH, água e salmoura, em segui-da, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoé purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 15a.
Ácido trifluoroacético (0,5 mL) é adicionado a uma mistura docomposto 15a (64 mg, 0,1 mmol) e CH2CI2 (0,5 mL) e a mistura é agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. Concentração sob pressão reduzidaproporciona o composto 15b como o sal de trifluoroacetato.
Em uma solução do composto 15b (21,6 mg, 0,03 mmol) emTHF (0,70 mL) e MeOH (0,30 mL) é adicionado 10N de NaOH (30 μί, 0,30mmol) e a mistura é permitida agitar em temperatura ambiente durante 2dias. A mistura é acidificada com TFA (28 μί, 0,36 mmol) e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo é dissolvido em DMSO e purificado por HPLCpreparativa para fornecer o composto 1039 (Tabela 1) como o sal de trifluo-roacetato.
Outros compostos da fórmula (I) são preparados a partir dos in-termediários apropriados da fórmula (V) utilizando-se os procedimentos dosExemplos 13 e/ou 14 e/ou a primeira e última etapas do Exemplo 15 e osagentes de acilação apropriados.
EXEMPLO 16
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma mistura de cloreto de tionila (7,7 ml_, 105 mmols) e ácido16a (5,0 g, 35 mmols) é aquecido a 80°C durante 1 hora. Concentração damistura sob pressão reduzida fornece cloreto ácido 16b.
Cloreto ácido 16b (361 mg, 2,25 mmols) é adicionado lentamen-te a uma solução do composto 12a (Exemplo 12) (521 mg, 1,50 mmol) empiridina anidrosa (10 mL) a 60°C e a mistura é agitada a 60°C durante 15minutos. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc(75 mL) e lavada com 1N de HCI, água, 1N de NaOH, água e salmoura. Afase orgânica é secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão redu-zida para proporcionar o composto 16c.
Outros intermediários da fórmula (VI) são preparados a partirdos intermediários apropriados da fórmula (IV) utilizando os procedimentosdo Exemplo 16 e os agentes de acilação apropriados.
EXEMPLO 17
Preparação do Composto 2063 (Tabela 2):<formula>formula see original document page 76</formula>
Em uma mistura do composto 16c (Exemplo 16) (50 mg, 0,12mmol) e DMF anidroso (2,0 mL) é adicionado NaH (4,2 mg, 0,17 mmol) e amistura é agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Mel (38 μL,0,58 mmol) é adicionado e a agitação é continuada durante 1,5 hora. À mis-tura é adicionado H2O (0,5 mL), MeOH (1,0 mL) e 5N de LiOH (400 μL) eagitação é continuada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura éacidificada com TFA, concentrada e purificada por HPLC preparativa paraproporcionar o composto 2063 (Tabela 2).
Outros compostos da fórmula (I) são preparados a partir dos in-termediários apropriados da fórmula (VI) utilizando os procedimentos do E-xemplo 17 e agentes de alquilação apropriados. Quando o agente de alqui-lação for 2-bromoacetato de ferc-butila, o éster de intermediário pode serdesprotegido por tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético,sob condições bem conhecidas.
EXEMPLO 18
Preparação do Composto 1040 (Tabela 1):
Em uma solução do composto 15b (Exemplo 15) (27 mg, 0,04mmol) em THF (0,7 mL) é adicionado Ac2O (0,02 mL, 0,20 mmol), Et3N(0,017 mL, 0,12 mmol) e DMAP (1 mg, cat.) e a mistura é agitada em tempe-ratura ambiente durante 1 hora. NaOH aquoso (10N, 0,06 mL, 0,6 mmol) éadicionado e a mistura é agitada durante a noite. A mistura é acidificada comTFA (0,062 mL, 0,8 mmol) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo édissolvido em DMSO (1 mL) e purificado por HPLC preparativa para propor-cionar o composto 1040 (Tabela 1).
EXEMPLO 19
Preparação do Composto 1041 (Tabela 1):
Em uma solução do composto 15b (0,036 g, 0,6 mmol) em EtOH(0,7 mL) é adicionado HCHO (37% de solução aquosa, 0,024 mL, 0,3 mmol),NaBH3CN (0,023 g, 0,36 mmol) e AcOH (0,055 mL, 0,1 mmol). A mistura éagitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida, diluída emEtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, e salmoura. A fase orgânicaé secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo é dissolvido em THF/MeOH (4:1; 1 mL), NaOH aquoso (10N, 0,06 mL,0,6 mmol) é adicionado e a solução é agitada 60 horas em temperatura am-biente. A reação é acidificada com TFA (0,055 mL, 0,7 mmol) e concentradasob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em DMSO e purificado porHPLC preparativa para proporcionar o composto 1041 (Tabela 1).
EXEMPLO 20
Preparação do Composto 2059 (Tabela 2):
Em uma solução do composto 20a (preparada a partir do com-posto 12b (Exemplo 12) utilizando o método do Exemplo 15, porém, substi-tuindo cloreto de 3,4-dimetilbenzoíla com composto 16b (Exemplo 16)) (30mg, 0,05 mmol) em DMSO (2 mL) é adicionado CH3SO2CI (0,006 mL, 0,07mmol) e Et3N (0,067 mL, 0,46 mmol) e a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos. LiOH aquoso (5N, 0,45 mL, 2,3 mmol) e Me-OH (1 mL) são adicionados e a mistura é aquecida a 50°C e agitada durante1 hora. O MeOH é removido sob pressão reduzida e a mistura é acidificadacom TFA (0,23 mL, 3 mmols), filtrado e purificado por HPLC preparativa paraproporcionar o composto 2059 (Tabela 2).
EXEMPLO 21
Preparação do Composto 2060 (Tabela 2):
<formula>formula see original document page 78</formula>
Em uma solução do composto 20a (Exemplo 20) (30 mg, 0,05mmol) em DMSO (2 mL) é adicionado Et-N=C=O (0,007 mL, 0,09 mmol) eEt3N (0,067 mL, 0,46 mmol) e a mistura é agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. LiOH aquoso (5N, 0,45 mL, 2,3 mmols) e MeOH (1 mL) sãoadicionados e a mistura é aquecida a 50°C e agitada durante 1 hora. O Me-OH é removido sob pressão reduzida e a mistura é acidificada com TFA(0,23 mL, 3 mmols), filtrada e purificada por HPLC preparativa para propor-cionar o composto 2060 (Tabela 2).
EXEMPLO 22
Preparação do Composto 2061 (Tabela 2):
<formula>formula see original document page 78</formula>Em uma solução do composto 20a (Exemplo 20) (30 mg, 0,05mmol) em DMSO (2 mL) é adicionado cloroformato de metila (0,013 mL,0,16 mmol) e Et3N (0,066 mL, 0,46 mmol) e a mistura é agitada em tempera-tura ambiente durante 30 minutos. LiOH aquoso (5N, 0,45 mL, 2,3 mmols) eMeOH (1 mL) é adicionado e a mistura é aquecida a 55°C e agitada durante2 horas. O MeOH é removido sob pressão reduzida e a mistura é acidificadacom TFA (0,23 mL, 3 mmols), filtrada e purificada por HPLC preparativa paraproporcionar o composto 2061 (Tabela 2).
EXEMPLO 23
Preparação do Composto 2022 (Tabela 2):
<formula>formula see original document page 79</formula>
Composto 23a é preparado utilizando-se o método do Exemplo1, porém, substituindo 2-bromofenol com 4-aminofenol; protegendo o grupoamino do composto correspondente da fórmula (III) como um Xerc-butiloxicarbamato, por tratamento com Boc2O e NaHCO3 utilizando procedi-mentos bem conhecidos na técnica; e transformando o composto protegidoda fórmula (III) no composto 23a utilizando os procedimentos dos Exemplos8, 11 e 14, porém, substituindo o composto 14b com composto 16b.
Em uma solução do composto 23a (0,51 g, 0,97 mmol) emCH2CI2 (2 mL) é adicionado TFA (2 mL). A mistura é agitada em temperaturaambiente durante 1 hora, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo é triturado em Et2O e o sólido é isolado por filtração proporcionandoo composto 23b como o sal de trifluoroacetato.
Em uma solução do composto 23b (0,045 mg, 0,08 mmol) empiridina (3 mL) é adicionado AcCI (0,036 mL, 0,50 mmol). A mistura é agitadaa 55°C durante 15 minutos e permitida resfriar em temperatura ambiente, emseguida, diluída com EtOAc e lavada com 1N de HCI, água, 1N de NaOH esalmoura. A fase orgânica é secada com MgSO4, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo é dissolvido em DMSO/MeOH (2:1, 3,0 mL)seguido pela adição de LiOH aquoso (5N, 0,4 mL, 2,0 mmol). A mistura éagitada a 55°C durante 1 hora e permitida resfriar em temperatura ambiente.TFA (0,030 mL, 0,4 mmol) é adicionado e a mistura é concentrada. Purifica-ção do resíduo por HPLC preparativa proporciona o composto 2022 (Tabela 2).
Ficará evidente para alguém versado na técnica que o composto23a é transformado ao composto 2018 da Tabela 2 por hidrólise utilizando ométodo da última etapa do Exemplo 15. Igualmente, o composto 23b é con-vertido para composto 2019 da Tabela 2, utilizando o método de hidrólise daúltima etapa do Exemplo 15. Composto 23b é da mesma forma utilizado pa-ra sintetizar os derivados de uréia tais como os compostos 2025 e 2026 daTabela 2 utilizando os procedimentos descritos em Tavonekham, B. Synthe-sis 1997, 1189.
EXEMPLO 24
Composto 24a é preparado a partir do composto 9a (Exemplo 9)utilizando os métodos dos Exemplos 11 e 14, porém, substituindo o compos-to 14b com o composto 16b (Exemplo 16).
Uma mistura de BINAP racêmica (0,011 g, 2 Mmol) e Pd(OAc)2(4 mg, 2 pmols) é sonicada durante 10 minutos em tolueno seco (1,5 mL).Esta mistura é combinada com uma mistura do composto 24a (0,10 g, 0,17mmol), morfolina (0,020 mL, 0,22 mmol) e Cs2CO3 (0,28 g, 0,85 mmol) emtolueno seco (6,5 mL) e a mistura resultante é agitada a 110°C durante 16horas. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente e filtrada atra-vés de Celite™. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduodissolvido em DMSO (1,50 mL). NaOH aquoso (10N, 0,17 mL, 1,7 mmol) éadicionado e a mistura é aquecida a 50°C e permitida agitar durante 1 hora.
A mistura é acidificada com TFA (0,16 mL, 2,0 mmols) e purificada por HPLCpreparativa para fornecer o composto 2015 (Tabela 2).
Outros compostos da fórmula (I) em que R2 é um grupo fenilasuportando um grupo amina cíclico ou acíclico na posição 4 são preparadosutilizando o método do Exemplo 24, porém, substituindo morfolina com umaamina apropriada.
EXEMPLO 25
Preparação do Composto 2074 (Tabela 2):
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em uma solução do composto 24a (Exemplo 24) (0,025 g, 0,04mmol) em DMF (0,5 mL) são sucessivamente adicionados ácido 4-piridii bo-rônico (0,007 g, 0,06 mmol), 2M de Na2CO3 aquoso (0,082 mL, 0,16 mmol) ebis-(tri-ferc-butilfosfino)paládio (0,002 mg, 10 mol%). A mistura é aquecida a125°C durante 8 minutos em um microondas (Biotage Initiator™ Sixty). DM-SO (0,3 mL) e 5N de NaOH aquoso (0,82 mL, 0,41 mmol) são adicionados ea mistura é agitada a 50°C durante 30 minutos. A mistura é acidificada comAcOH purificada, em seguida, por HPLC preparativa para proporcionar ocomposto 2074 (Tabela 2).
Compostos 2075, 2076 e 2077 da Tabela 2 são da mesma formapreparados utilizando o método do Exemplo 25, porém, substituindo ácido 4-piridil borônico com um ácido borônico apropriado.
EXEMPLO 26
Preparação do Composto 2087 (Tabela 2):
<formula>formula see original document page 82</formula>
O procedimento é adaptado a partir de: Antilla, J. C.; Baskin, J.M.; Barder1 T. E.; Buchwald1 S. W. J. Org. Chem. 2004, 69, 5578.
Uma mistura do composto 24a (Exemplo 24) (21,7 mg, 0,036mmol), imidazol (2,5 mg, 0,037 mmol), carbonato de césio (24,0 mg, 0,074mmol), iodeto de cobre (I) (1,8 mg, 0,009 mmol), DMF (1,0 mL) e trans-N,N-dimetil-1,2-cicloexanodiamina (3,0 mg, 0,021 mmol) sob atmosfera de N2 éaquecida durante a noite a 100°C. NaOH aquoso (5N, 0,072 mL, 0,36 mmol)é adicionado e a mistura é aquecida a 55°C durante 30 minutos, em seguida,extinguida com AcOH. A mistura é purificada utilizando um sistema de LC-MS semi-preparativa para proporcionar o composto 2087 (Tabela 2).
Compostos 2089 a 2102 da Tabela 2 são da mesma forma pre-parados utilizando o método do Exemplo 26, porém, substituindo imidazolcom um heterociclo apropriado.
EXEMPLO 27
Preparação do Composto 2064 (Tabela 2):<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapa 1:
Uma mistura de ácido carboxílico 27a (5,0 g, 27 mmols) e H2SO4concentrado (4 ml_) em MeOH (80 mL) é agitada em refluxo durante 12 ho-ras. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e vertida em uma misturade gelo e NaHCO3 aquoso saturado. A mistura aquosa é acidificada comácido cítrico e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos com-binados são lavados com água e salmoura, secados com MgSO4, filtrados, econcentrados sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia flash (3 :7 EtOAc/Hexano) proporciona éster 27b.
Etapa 2:
Em uma solução de fenol 27b (4,30 g, 22 mmols) em acetona(50 mL) é adicionado K2CO3 (12,1 g, 87 mmols), seguido por BnBr (3,1 mL,26 mmols). A mistura é agitada 72 horas em temperatura ambiente, em se-guida, é diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A fase orgânicaé secada com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida paraproporcionar o benzil éter 27c.
Etapa 3:
Composto 27c é convertido em amida 27d utilizando os métodosdos Exemplos 10, 11 e 14, porém, substituindo o composto 14b com com-posto 16b (Exemplo 16).Etapa 4:
Pd/C (10%, 0,035 g) é adicionado a uma solução de benzil éter27d (0,35 g, 0,83 mmol) em MeOH/EtOAc (2:5, 14 mL). A mistura é agitadaem temperatura ambiente durante 5 horas sob 1 atmosfera de H2, em segui-da, filtrada através de Ceiite™. O filtrado é concentrado sob pressão reduzi-da e o resíduo resultante é triturado com Et20/hexanos. Filtração do sólidoproporciona o fenol 27e desejado.
Etapa 5:
Uma mistura de ácido carboxílico 27f (1,00 g, 4,8 mmols), DBU(0,86 mL, 5,8 mmols) e BnBr (0,63 mmol, 5,3 mmols) em MeCN (10 mL) éagitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é diluída comEtOAc e lavada com 1N de HCI, IN de NaOH e salmoura. A fase orgânica ésecada com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar obenzil éster 27g.
Etapa 6:
Uma mistura de fenol 27e (Etapa 4) (1,17 g, 3,5 mmols), fluoroa-reno 27g (Etapa 5) (1,15 g, 3,9 mmols) e K2CO3 (1,21 g, 8,8 mmols) emDMSO (11 mL) é agitada a 10O0C durante 2 horas. A mistura é diluída comácido cítrico aquoso e o sólido resultante é coletado por filtração, lavado comágua, e secado. Purificação por cromatografia flash proporciona o composto27h.
Etapa 7:
Uma mistura de benzil éster 27h (3,5 mmols) e 10% de Pd/C(0,11 g) em EtOAc é agitada sob 1 atmosfera de H2 durante 16 horas. A mis-tura é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para propor-cionar ácido carboxílico 27i.
Etapa 8:
Uma mistura de ácido carboxílico 27i (0,025 g, 0,05 mmol),NH4HCO3 (0,015 g, 0,19 mmol) e EEDQ (0,018 g, 0,07 mmol) em CHCI3 (1mL) é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. O CHCI3 é remo-vido sob pressão reduzida e DMSO (1 mL) é adicionado ao resíduo seguidopor NaOH aquoso (10N, 0,050 mL, 0,50 mmol). A mistura é agitada a 55°Cdurante 60 horas, em seguida, purificada por HPLC preparativa para propor-cionar o composto 2064 (Tabela 2).
EXEMPLO 28
Preparação do Composto 2065 (Tabela 2):
Uma mistura de ácido carboxílico 27i (Exemplo 27) (0,025 g,0,05 mmol), (CH3)2NH HCI (0,005 g, 0.06 mmol) e TBTU (0,019 g, 0,06mmol) em DMSO (1 mL) é agitada durante 2 horas em temperatura ambien-te e NaOH aquoso (10N, 0,050 mL, 0,50 mmol) e água (0,2 mL) são adicio-nados. A mistura é aquecida a 55°C e agitada durante 60 horas, em seguida,purificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto 2065 (Tabela 2).
EXEMPLO 29
Preparação do Composto 2081 (Tabela 2):
Uma mistura de ácido carboxílico 27i (Exemplo 27) (101 mg,0,194 mmol), SOCI2 (1,0 mL, 13.7 mmol) e DMF (10 pL) é permitida agitarem temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concen-trada sob pressão reduzida, CH2CI2 foi adicionado ao resíduo e a mistura foinovamente concentrada sob pressão reduzida para produzir o cloreto ácido 29a.
Uma mistura de cloreto ácido 29a (26 mg, 0,048 mmol), 3-aminopiridina (5,5 mg, 0,058 mmol) e Et3N (9,0 pL, 0,065 mmol) em CH2CI2(1,0 mL) é permitida reagir durante a noite a 70°C. A mistura é concentradasob pressão reduzida e ao resíduo é adicionado NaOH (10N, 50 pL, 0,50mmol), DMSO (0,5 mL) e água (50 μL). A mistura é aquecida a 55°C durante1 hora, acidificada com AcOH e purificada por HPLC preparativa para produ-zir o composto 2081 (Tabela 2).
Outros compostos da fórmula (I) em que R2 é um grupo fenilasuportando um grupo amida na posição 4 são preparados utilizando os mé-todos do Exemplo 28 ou 29, porém, substituindo (CH3)2NHHCI ou 3-aminopiridina com uma amina apropriada ou sal de amina.
EXEMPLO 30
Preparação do Composto 2071 (Tabela 2):
Uma mistura de fenol 27e (Exemplo 27) (0,50 g, 1,5 mmol), fluo-roareno 30a (0,35 g, 1,8 mmol) e K2CO3 (0,52 g, 3,8 mmols) em DMSO (10mL) é agitada a 100°C durante 45 minutos. A mistura é diluída com ácidocítrico aquoso saturado e o sólido resultante é coletado por filtração, lavadocom água, em seguida, secado para proporcionar o composto 30b.
Uma mistura de aldeído 30b (0,30 g, 0,6 mmol) e NaBH4 (0,5Mem Et2O1 1,4 mL, 0,71 mmol) em MeOH (10 mL) é agitada durante 1 hora,em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é diluído comácido cítrico aquoso concentrado e extraído duas vezes com EtOAc. Os ex-tratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados com Mg-SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o ál-cool 30c.
Em uma mistura de álcool 30c (0,31 g, 0,6 mmol) em CH2CI2 (3mL) são adicionados DMF (0,03 mL) e SOCI2 (0,059 mL, 0,8 mmol). A mistu-ra é agitada durante 15 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo é diluído com água e extraído duas vezes com EtOAc. Os extratosorgânicos combinados são lavados com água e salmoura, secados comMgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar ocomposto 30d.
Uma mistura do composto 30d (0,025 g, 0,05 mmol), morfolina(0,005 mL, 0,06 mmol) e Et3N (0,01 mL, 0,07 mmol) em THF (1 mL) é agita-da a 65°C durante 1 dia. Morfolina (0,005 mL, 0,06 mmol) e Kl (0,03 g, 0,02mmol) são adicionados e a agitação é continuada a 65°C durante mais umdia A solução é concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo é adiciona-do DMSO (0,5 mL), NaOH aquoso (10N, 0,1 mL, 1,0 mmol) e água (0,1 mL).
A mistura é agitada 1 hora a 55°C, em seguida, acidificada com AcOH e pu-rificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto 2071 (Tabela 2).
Composto 30c é transformado ao composto 2135 (Tabela 2) porhidrólise com 10N de NaOH como descrito na última etapa do Exemplo 30.
EXEMPLO 31
Preparação do Composto 2085 (Tabela 2):
Uma mistura do composto 30d (Exemplo 30) (25 mg, 0,048mmol), imidazol (3,9 mg, 0,058 mmol), Cs2CO3 (19 mg, 0,058 mmol) e Kl(0,80 mg, 0,005 mmol) em DMF (0,50 mL) é permitida reagir durante a noitea 70°C. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo é adi-cionado NaOH (10N, 50 pL, 0,50 mmol), DMSO (0,5 mL) e água (50 μί). Amistura é aquecida a 55°C durante 1 hora, acidificada com AcOH e purifica-da por HPLC preparativa para produzir o composto 2085 (Tabela 2).
Composto 2086 (Tabela 2) é preparado pelo método do Exemplo31, porém, substituindo imidazol com pirazol.
EXEMPLO 32
Preparação do Composto 2073 (Tabela 2):
Uma mistura do composto 30d (Exemplo 30) (0,050 g, 0,10mmol) e NaN3 (0,008 g, 0,06 mmol) em DMSO (1 mL) é permitida agitar a65°C durante 40 minutos. O resíduo é diluído com água e extraído duas ve-zes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água esalmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão redu-zida para proporcionar azida 32a.
Uma mistura de azida 32a (0,052 g, 0,1 mmol) e 10% de Pd/C (9mg) em MeOH (1 mL) é agitada sob 1 atmosfera dé H2 em temperatura am-biente durante 2 horas. A mistura é filtrada e concentrada sob pressão redu-zida para proporcionar amina 32b.
Uma mistura de amina 32b (0,023 g, 0,04 mmol), Ac2O (0,042mL, 0,44 mmol) e Et3N (0,061 mL, 0,44 mmol) em THF (1 mL) é agitada emtemperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é concentrada sob pres-são reduzida e DMSO (0,50 mL), NaOH aquoso (10N, 0,1 mL, 1,0 mmol) eágua (0,1 mL) são adicionados ao resíduo. A mistura é agitada 1 hora a55°C, em seguida, é acidificada com AcOH e purificada por HPLC preparati-va para proporcionar o composto 2073 (Tabela 2).
Composto 32b é transformado ao composto 2072 (Tabela 2) porhidrólise com 10N de NaOH como descrito na última etapa do Exemplo 32.
EXEMPLO 33
Inibicão de atividade de RNA polimerase dependente de NS5B RNA
Compostos representativos da invenção são testados quanto àatividade inibidora contra polimerase dependente de RNA do vírus da hepati-te C (NS5B), de acordo com o protocolo descrito abaixo.
A His-NS5BA21 polimerase de HCV [SEQ ID N0.1] necessita de21 aminoácidos C-terminais e é expressa com um rótulo de hexa-histidina N-terminal a partir de um vetor com base em pET em cepa de E. coliJM109(DE3) e purificada como descrito em McKercher e outro, (2004) Nu-cleic Acids Res. 32: 422-431. A preparação de enzima homogênea é arma-zenada a 20°C em tampão de armazenamento (25 mM de Tris/HCI pH 7,5,300 mM de NaCI1 5 mM de DTT1 1 M de EDTA e 30%(v/v) de glicerol).
A His-NS5BA21 polimerase purificada é reconstituída em umensaio que mede a incorporação de 3H-UTP durante o alongamento de uminiciador de RNA de biotina-oligo-(U)i2 anelado a um padrão poli(A) homopo-limérico. O composto teste é adicionado primeiro, seguido pelo substrato, emseguida a enzima. No término da reação, contas de ensaio de proximidadede cintilação de estreptavidina (SPA) são adicionadas e a radioatividade doproduto de RNA de filamento duplo capturado é quantificada em instrumentoTopCount (Packard).
Os componentes da reação de ensaio são: 20 mM de Tris-HCIpH 7,5, 1 mM de TCEP, 1 mM de EDTA, 5 mM de MgCI2, 0,01% em p/v deBSA, 5% v/v de DMSO, 10 pg/mL de PoIi(A), 1 pg/mL de Biotina-oligo-(U)i2,333 nM de UTP, 0,01 mCi/mL, (300 nM) 3H-UTP, 80 unidades/mL de Rnasi-na, 12,5 nM de His-NS5BA21 polimerase e composto inibidor teste que éserialmente diluído em uma faixa de concentração grande. O ensaio é reali-zado em placas de 384 cavidades com uma incubação de 1,5hora a 22°C, eem seguida interrompido com uma solução de 0,5 M de EDTA e os produtoscapturados com contas revestidas por Estreptavidina. Seguindo a adição de6 M de CsCI à base de cada cavidade, a placa é deixada em temperaturaambiente durante 90 minutos antes da contagem durante 60 segundos comuma TopCount. Os valores do % de inibição calculados são, em seguida,utilizados para determinar IC50, fator de declive (n) e inibição máxima (Imax)pelo procedimento de NLIN de rotina de regressão não linear de SAS.EXEMPLO 34
5 Especificidade de inibição de RNA polimerase dependente de NS5B RNA
Compostos representativos da invenção são testados quanto àatividade inibidora contra RNA polimerase dependente de RNA do vírus dapólio e RNA polimerase Il dependente de DNA de timo de bezerro comodescrito em McKercher e outro, (2004) Nucleic Acids Res. 32: 422-431.
10 EXEMPLO 35
Ensaio de Replicacão de RNA de HCV repórter de Iuciferase com base em
célula
Compostos representativos da invenção são testados quanto àatividade como inibidores de replicação de RNA do vírus da hepatite C em15 células que expressam um réplicon de HCV subgenômico estável, utilizandoo ensaio descrito em WO 2005/028501.TABELAS DO COMPOSTOS
As seguintes tabelas listam compostos representativos da inven-ção. Compostos representativos listados nas Tabelas 1 e 2 abaixo são tes-20 tados no ensaio de inibição de atividade de NS5B polimerase do Exemplo33, e são constatados ter valores de IC50 abaixo de 30 μΜ.
Tempos de retenção (tR) para cada composto são medidos utili-zando-se as condições de HPLC analítica padrão descritas nos Exemplos.Como é bem conhecido por alguém versado na técnica, valores de tempo de25 retenção são sensíveis às condições de medida específicas. Portanto, aindase condições idênticas de solvente, taxa de fluxo, gradiente linear, e simila-res são utilizados, os valores de tempo de retenção podem variar quandomedidos, por exemplo, em instrumentos de HPLC diferentes. Mesmo quandomedidos no mesmo instrumento, os valores podem variar quando medidos,30 por exemplo, utilizando-se colunas de HPLC individuais diferentes, ou,quando medidos no mesmo instrumento e na mesma coluna individual, osvalores podem variar, por exemplo, entre medidas individuais tomadas emocasiões diferentes.
TABELA 1
<formula>formula see original document page 91</formula><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>TABELA 2
<table>table see original document page 97</column></row><table><formula>formula see original document page 98</formula><formula>formula see original document page 99</formula><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><formula>formula see original document page 102</formula><table>table see original document page 103</column></row><table><formula>formula see original document page 104</formula><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><formula>formula see original document page 107</formula><table>table see original document page 108</column></row><table><formula>formula see original document page 109</formula><table>table see original document page 110</column></row><table><formula>formula see original document page 111</formula><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><formula>formula see original document page 114</formula><table>table see original document page 115</column></row><table><formula>formula see original document page 116</formula><table>table see original document page 117</column></row><table><formula>formula see original document page 118</formula><table>table see original document page 119</column></row><table>

Claims (28)

1. Composto da fórmula I:<formula>formula see original document page 120</formula>em que:X é selecionado a partir de O e S;R2 é arila, opcionalmente substituída com R20, em que R20 é 1 asubstituintes cada qual independentemente selecionado a partir de:a) halo, (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, ou (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila;b) N(R7)R8 ou -Y-N(R7)R8 em queY é selecionado a partir de -C(=0)-, -SO2- e -(C1-6)alquileno-;R7 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partirdè H e (Ci-6)alquila; eR8 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partirde H, (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquila( (C3-7cicloalquil-(C1-6)alquila, arila, Het, -C(=0)-R9, -C(=0)0R9 e -C(=0)-NHR9;em que a (C1-6)alquila é opcionalmente substituída com -OH, -O-(C1-6)alquila, ciano, -NH2, -NH(C1-4)alquila ou -N((C1-4)alquil)2; eem que cada dentre arila e Het é opcionalmente substituída com1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir dei) halo, -OH, (C1-6)haloalquila, -C(=0)-(C1-6)alquila, -S02(C1-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(C1-4)alquila, -N((C1-4)alquil)2 ou -NH-C(=O)(C1-4)alquila;ii) (C1-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(C1-6)alquila; eiii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (C1-6)alquila; eem que R9 é selecionado a partir dê:j) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -COOH, -NH2,-NH(Ci-4)alquila ou -N((Ci-4)alquil)2; eii) Het opcionalmente substituído com (Ci-6)alquila; ouR7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são Iiga-dos para formar um heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente contendo 1a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado apartir de Ν, O e S, ou um heteropoliciclo de 7 a 14 membros opcionalmentecontendo 1 a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S; o heterociclo e heteropoliciclo cada qual sendoopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independente-mente selecionado a partir de:i) halo, -OH, (Ci.6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(Ci.6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -NKC^alquilh ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;ii) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; eiü) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila;c) arila, aril-(Ci-6)alquila, Het ou Het-(Ci-6)alquila, em que cadadentre arila, aril-(Ci.6)alquila, Het e Het-(Ci-6)alquila é opcionalmente substi-tuído com 1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado apartir dei) halo, -OH, (C1^haloalquila, -C(=0)-(Ci.6)alquila, -S02(Ci-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C^OXC^alquila;ii) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; eiü) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; ed) -C(=0)-R1°, O-R10, -C(=0)-0-R10, (Ci-^alquileno-O-R10, -S-R10, -SO-R10, -SO2-R10, -(Ci.6)alquileno-S-R10, (Ci-6)alquileno-SO-R10 ou-(Ci-6)alquileno-S02-R10 em queR10 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a par-tir de H, (Ci.6)alquila, (C1^haloalquila, (C3-7)cicloalquila, (C3.7)cicloalquil-(C1^alquila, arila e Het; em que a (C1^alquila é opcionalmente substituídacom -OH1 -O-íC^alquila, ciano, -NH2, -NHíC^alquila ou -N((C1-4)alquil)2; eem que cada dentre arila e Het é opcionalmente substituído com 1 a 3 subs-tituintes cada qual independentemente selecionado a partir dei) halo, -OH, (C^haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquiÍa, -SO^-e) al-quila, -C(=0)-NH2, -C^OJ-NHÍC^alquila, -C(=0)-N((C1.4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N^C^alquiOí. ou -NH-C^OXC^alquila;ii) (Cr-ejalquila opcionalmente substituída com-OH ou-O-ÍC^-e)alquila; eiii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (C1^alquila;contanto que quando X for O, R2 não seja um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 122</formula>R3 é selecionado a partir de H, halo, (C1-^alquila, -O-(Gm) alqui-la, -S-(Çi-4)alqüila, -NH2, -NH(Çi^)alquila e -N((Ci^)a!qu!l)2;R5 é selecionado a partir de H, (C1^alquila, (C3.7)cicloalquila,(Cs^cicloalquil-ÍCí^alquila e Het; a (C^alquila e Het cada qual sendo op-cionalmente substituída com 1 a 4 substituintes cada qual independentemen-te selecionado a partir de (Ci-6)alquila, -OH, -COOH,. -C(=p)-(Ci^)alquila,-C(=0) -0-(Ci^)alquila, -C(=0)-NH-(Ci^)alquiÍa,' -C(=0)-N((Ci.6)alquiÍ)2> e-S02(Ci-6)alquila; eR6 é selecionado a partir de (C5-7)cicloalquila, (C5-7)cicloalquil-(C1-Sjalquila, arila e aril-(C1.3)alquila;a (C5-7)cicloalquila, (Ç5-7)cicloalquil-(Ci^)álquila, arila e aril-(Ci-3)alquila cada qual sendo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintescada qual independentemente selecionado a partir de halo, (C1^alquila,(C-6)haloalquila, -OH, -SH, -0-(CM)alquil e -S-ÍC^alquila; em que Het é um heterociclo saturado, insaturado ou aromáticode 4 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentementeselecionado a partir de O, N e S, ou um heteropoliciclo saturado, insaturadoou aromático de 7 a 14 membros tendo onde quer que possível 1 a 5 hete-roátomos, cada qual independentemente selecionado a partir de O, N e S;ou um sal ou éster destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que X é O.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que X é S.
4. Composto, de acordo com uma ou mais dentre as reivindica-ções 1 a 3, em que R2 é naftila ou fenila, a fenila sendo opcionalmente subs-tituída com R20 em que R20 é como definido de acordo com a reivindicação 1;contanto que quando X for O, R2 não seja um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 123</formula>
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4 em que R2 é feni-Ia opcionalmente substituída com R20 em que R20 é como definido de acordocom a reivindicação 4;contanto que quando X for O, R2 não seja um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 123</formula>
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5 em que R2 é umgrupo da fórmula:em que R21 é selecionado a partir de H, halo, (Ci-6)alquila, (Cv6)haloalquila e-0-(C1-6)haloalquila; eR22 é selecionado a partir de H, halo, (Ci-3)alquila, (C1-3) haloal-quila, (C1^alquileno -OH, -C(=0)-(Ci-3)alquila e -COOH.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5 em que R2 é umgrupo da fórmula:<formula>formula see original document page 124</formula>em que R21 é selecionado a partir de H1 halo, (Ci-6)alquila, (Cv6)haloalquila e-0-(Ci.6)haloalquila; eR22 é selecionado a partir de:b)-N(R7)R8 ou-Y-N(R7)R8 em queY é selecionado a partir de-C(=0),-SO2 e-(C1^alquileno-;R7 é selecionado a partir de H e (Ci-6)alquila; eR8 é selecionado a partir de H1 (Ci-6)alquila, (Ci-6)haloalquila,(C3-7)cicloalquila, (C3-7)cicloalquil-(Ci.6)alquila, arila, Het, -C(=0)-R9,-C(=0)0R9 e -C(=0)-NHR9;em que a (Ci-6)alquila é opcionalmente substituída com-OH1-O-(C1-6)alquila, ciano,-NH2,-NH^-^alquila ou-N((Ci.4)alquil)2; e em que cada dentre arila e Het é opcionalmente substituído com-1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir dei) halo, -OH, (Ci.6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(Ci-6) al-quila,-C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((Ci.4)alquil)2,-NH2,-NH(Ci.4)alquila, -N((C1-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(C1-4)alquila;ii) (C1-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci--6)alquila; eiii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; eem que R9 é selecionado a partir de:i) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -COOH1 -NH2,-NH(Ci.4)alquil ou -N((Ci-4)alquil)2; eii) Het opcionalmente substituído com (Ci-6)alquila; ouR7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são liga-dos para formar um heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente contendo 1a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado apartir de N, O e S, ou um heteropoliciclo de 7 a 14 membros opcionalmentecontendo 1 a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S; o heterociclo e heteropoliciclo cada qual sendoopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independente-mente selecionado a partir de:i) halo, -OH, (Ci-6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(C1.6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((CÍ-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;ii) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; eiü) arila ou Het1 em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; ec) arila, Het ou Het-(Ci-6)alquila, em que cada um do arila, Het eHet-(Ci-6)alquila, é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cadaqual independentemente selecionado a partir dei) halo, -OH, (Ci-6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(Ci-6) al-quila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2, -NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;ii) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; eiii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, em que R2 é umgrupo da fórmula:em que R21 é CF3; eR22 é selecionado a partir de:b) -N(R7)R8 em queR7 é selecionado a partir de H e (C1-6)alquila; eR8 é selecionado a partir de H1 (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila,(C3-7)cicloalquila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila, arila, Het1 -C(=0)-R9,-C(=0)0R9 e -C(=0)-NHR9;em que a (C1-6)alquila é opcionalmente substituída com -OH, -O-(C1-6)alquila, ciano, -NH2l -NH(C1-4)alquila ou -N((C1-4)alquil)2; eem que cada dentre arila e Het é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir dei) halo, -OH1 (C1-6)haloalquila, -C(=0)-(C1-6)alquila, -S02(C1-6) al-quila,-C(=0)-NH2l -C(=0)-NH(C1-4)alquila, -C(=0)-N((C1-4)alquil)2,-NH2,-NH(C1-4)alquila, -N((C1-4)alquil)2 ou -NH-C(=O)(C1-4)alquila;ii) (C1-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(C1-6)alquila; eiii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (C1-6)alquila; eem que R9 é selecionado a partir de:i) (C1-6)alquila opcionalmente substituída com -COOH, -NH2,-NH(C1-4)alquila ou -N((C1-4)alquil)2; eii) Het opcionalmente substituído com (C1-6)alquila; ouR7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são liga-dos para formar um heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente contendo 1a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado apartir de Ν, O e S, ou um heteropoliciclo de 7 a 14 membros opcionalmentecontendo 1 a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S; o heterociclo e heteropoliciclo cada qual sendoopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independente-mente selecionado a partir de:i) halo, -OH, (C1-6)haloalquila, -C(=0)-(C1-6)alquila, -S02(C1-6) alquila,-C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci-4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2,-NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C^OXC^alquila;ii) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; eiü) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; ec) Het opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cadaqual independentemente selecionado a partir dei) halo, -OH1 (C^haloalquila, -C^OMC^alquila, -S02(Ci-6) al-quila,-C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((Ci-4)alquil)2,-NH2,-NH(Ci.4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci.4)alquila;ii) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; eiii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, em que R2 é umgrupo da fórmula:em que R21 é CF3; eR22 é selecionado a partir de:b) -Y-N(R7)R8 em queY é selecionado a partir de-C(=0)-,-SO2-e-CH2;R7 é selecionado a partir de H e (Ci-6)alquila; eR8 é selecionado a partir de H, (Ci-6)alquila, (Ci.6)haloalquila,(C3.7)cicloalquila, (C3-7)cicloalquil-(Ci-6)alquila, arila, Het, -C(=0)-R9,-C(=0)0R9 e -C(=0)-NHR9;em que a (C1-alquila é opcionalmente substituída com -OH, -O-(Ci-6)alquila, ciano, -NH2, -NH(Ci-4)alquila ou -N((Ci-4)alquil)2; eem que cada dentre arila e Het é opcionalmente substituída com-1 a 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir dei) halo, -OH, (Ci-6)haloalquila, -C(=0)-(Ci.6)alquila, -SO2(Ci^6) al-quila,-C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((C1.4)alquil)2,-NH2,-NH(Ci.4)alquila, -N((CM)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci-4)alquila;ii) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -O-(C^e)alquila; eiü) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; eem que R9 é selecionado a partir de:i) (Ci.6)alquila opcionalmente substituída com -COOH, -NH2,-NH(Ci-4)alquila ou-N((Ci.4)alquil)2; eii) Het opcionalmente substituído com (Ci-6)alquila; ouR7 e R8 são ligados juntamente com o N ao qual eles são liga-dos para formar um heterociclo de 4 a 7 membros opcionalmente contendo 1a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente selecionado apartir de Ν, O e S, ou um heteropoliciclo de 7 a 14 membros opcionalmentecontendo 1 a 3 heteroátomos adicionais cada qual independentemente sele-cionado a partir de Ν, O e S; o heterociclo e heteropoliciclo cada qual sendoopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes cada qual independente-mente selecionado a partir de:i) halo, -OH, (Ci.6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -SO2(Cir6) alquila,-C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(Ci.4)alquila, -C(=0)-N((Ci.4)alquil)2,-NH2l-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci.4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci.4)alquila;ii) (Ci-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; eiii) arila ou Het, em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (Ci-6)alquila; ec) Het-(Ci-6)alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substi-tuintes cada qual independentemente selecionado a partir dei) halo, -OH1 (Ci-6)haloalquila, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -S02(Ci-6) al-quila,-C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(C-i-4)alquila, -C(=0)-N((Ci.4)alquil)2,-NH2,-NH(Ci-4)alquila, -N((Ci-4)alquil)2 ou -NH-C(=0)(Ci.4)alquila;ii) (C1-6)alquila opcionalmente substituída com -OH ou -0-(Ci-6)alquila; eiii) arila ou Het1 em que cada dentre arila e Het é opcionalmentesubstituído com halo ou (C1-6)alquila.
10. Composto, de acordo com um ou mais dentre as reivindica-ções 1 a 9, em que R3 é H ou F.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, em que R eH.
12. Composto, de acordo com um ou mais dentre as reivindica-ções 1 a 11 em que R5 é H ou (C1^alquila, em que a (Ci-6)alquila é opcio-nalmente substituída com 1 a 4 substituintes cada qual independentementeselecionado a partir de -OH, -COOH, -C(=0)-(Ci-6)alquila, -C(=0)-0-(Ci-6)alquila, -C^OJ-NH-ÍC^alquila, -C(=0)-N((Ci-6)alquil)2) e ~S02(Ci.6)alquila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que R5 é-1-metiletila.
14. Composto, de acordo com uma ou mais dentre as reivindi-cações 1 a 11, em que R5 é Het opcionalmente substituído com 1 a 4 substi-tuintes cada qual independentemente selecionado a partir de (C1-6)alquila,-OH, -COOH,-C(=0)-(C1-6)alquila, -C(=0) -0-(Ci-6)alquila, -C(=0)-NH (C1-6)alquila, -C(=O)-N((C1-6)alquil)2, e -S02(C1-6)alquila.
15. Composto, de acordo com uma ou mais dentre as reivindi-cações 1 a 14 em que R6 é selecionado a partir de (C5-7)cicloalquila e (C5-7)cicloalquil-(Ci-3)alquila, a (C5-7)cicloalquila e (C5-7)cicloalquil-(Ci.3)alquila ca-da qual sendo opcionalmente susbtituída com 1 a 5 substituintes cada qualindependentemente selecionado a partir de halo, (Ci-6)alquila, (C^6) haloal-quila, -OH, -SH1 -0-(Ci-4)alquila e -S-(Ci-4)alquila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, em que R é
17. Composto, de acordo com uma ou mais dentre as reivindi-cações 1 a 14, em que R6 é arila opcionalmente substituída com 1 a 5 subs-tituintes cada qual independentemente selecionado a partir de halo, (Ci-6)alquila, (Ci-6)haloalquila, -OH, -SH, -0-(Ci-4)alquila e -S-(Ci-4)alquila.
18. Composto, de acordo com uma ou mais dentre as reivindi-cações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste; comoum medicamento.
19. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com uma ou mais den-tre as reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterdeste; e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19adicionalmente compreendendo pelo menos um outro agente anti-viral.
21. Uso de uma composição de acordo com uma ou mais dentreas reivindicações 19 ou 20 para o tratamento de uma infecção viral por he-patite C em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção.
22. Método de tratar uma infecção viral por hepatite C em ummamífero tendo ou em risco de ter a infecção, o método compreendendoadministrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de acordo com uma ou mais dentre as reivindicações 1 a 17, umsal farmaceuticamente aceitável ou éster deste, ou uma composição deste.
23. Método de tratar uma infecção viral por hepatite C em ummamífero tendo ou em risco de ter a infecção, o método compreendendoadministrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de umacombinação de um composto de acordo com uma ou mais dentre as reivin-dicações 1 a 17 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste, epelo menos um outro agente anti-viral; ou uma composição deste.
24. Uso de um composto de acordo com umm ou mais dentre asreivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste,para o tratamento de uma infecção viral por hepatite C em um mamífero ten-do ou em risco de ter a infecção.
25. Uso de um composto de acordo com uma ou mais dentre asreivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste,para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecçãoviral por hepatite C em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção.
26. Artigo de fabricação compreendendo uma composição eficazpara tratar uma infecção viral por hepatite C; e material de empacotamentocompreendendo um rótulo que indica que a composição pode ser utilizadapara tratar infecção pelo vírus da hepatite C; em que a composição compre-ende um composto de acordo com uma ou mais dentre as reivindicações 1 a-17 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste.
27. Método de inibir a replicação do vírus da hepatite C compre-endendo expor o vírus a uma quantidade eficaz do composto de acordo comuma ou mais dentre as reivindicações 1 a 17, ou um sal ou éster deste, sobcondições onde a replicação do vírus da hepatite C é inibida.
28. Uso de um composto de acordo com uma ou mais dentre asreivindicações 1 a 17, ou um sal ou éster deste, para inibir a replicação dovírus da hepatite C.
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