ES2328596T3 - Prolinas sustituidas como inhibidores de la serina proteasa del virus ns3 de la hepatitis c. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto, o los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho compuesto, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I: **(Ver fórmula)** donde: Z se selecciona del grupo que consiste en un radical heterociclilo, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -N(H)(arilo, -N(arilo)2, -N(H)(heterociclilo), -N(heterociclilo)2, -N(H)(heteroarilo), y -N(heteroarilo)2; R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo, o alternativamente R9 y R10 en NR9R10 se conectan entre sí de manera que NR9R10 forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y del mismo modo independientemente alternativamente R9 y R10 en CHR9R10 se conectan entre sí de manera que CHR9R10 forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; Y se selecciona entre los radicales siguientes: **(Ver fórmula)** donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R17 y R18 se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo modo independientemente R15 y R19 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo modo independientemente R15 y R16 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) del mismo modo independientemente R15 y R20 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro y donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, nitro, alquenilo, alquinilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroaril-alquinilo, alquilheteroarilo, hidroxialquilo, aralcoxi, acilo, aroilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC (O)-, Y1Y2NSO2- y -SO2NY1Y2, donde Y1 y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo y donde un solo radical puede remplazar simultáneamente dos átomos de hidrógeno disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema anular.
Description
Prolinas sustituidas como inhibidores de la
serina proteasa del virus NS3 de la hepatitis C.
La presente invención se refiere a inhibidores
de proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC") novedosos,
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales
inhibidores, métodos para preparar tales inhibidores y métodos de
utilización de tales inhibidores para tratar la hepatitis C y
trastornos relacionados. Esta invención describe adicionalmente
compuestos que contienen radicales prolina novedosos en la posición
P2 como inhibidores de la proteasa de serina NS3/NS4a de VHC. Esta
solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente provisional
de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 60/573.191 presentada el
20 de Mayo de 2004.
\vskip1.000000\baselineskip
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus con
ARN monocatenario de sentido (+) que ha sido implicado como agente
causal principal de la hepatitis no A, no B (HNANB), particularmente
HNANB asociada a la sangre (HNANB-AS)
(véanse, la Publicación de la Solicitud de Patente
Internacional Núm. WO 89/04669 y la Publicación de la Solicitud de
Patente Europea Núm. EP 381 216). La HNANB se debe distinguir de
otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus, tales
como el virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis B
(VHB), el virus de la hepatitis delta (VHD), el citomegalovirus
(CMV) y el virus de Epstein-Barr (VEB), así como de
otras formas de enfermedades hepáticas tales como el alcoholismo y
la cirrosis biliar primaria.
Recientemente, se ha identificado, clonado y
expresado una proteasa de VHC necesaria para el procesamiento de
polipéptidos y la replicación viral. (Véase, p. ej., la
Patente de los Estados Unidos Núm. 5.712.145). Esta poliproteína de
aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el extremo amino al
extremo carboxi, una proteína de la nucleocápside (C), las
proteínas de la envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no
estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de
aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893
nucleótidos del genoma de VHC, y tiene dos dominios distintos: (a)
un dominio serina proteasa que consiste en aproximadamente 200 de
los aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio
ATPasa dependiente de ARN en el extremo C de la proteína. Se
considera que la proteasa NS3 es un miembro de la familia de la
quimotripsina debido a similitudes en la secuencia proteica, la
estructura tridimensional global y el mecanismo de catálisis. Otras
enzimas de tipo quimotripsina son la elastasa, el factor Xa, la
trombina, la tripsina, la plasmina, la uroquinasa, el tPA y el PSA.
La serina proteasa NS3 de VHC es responsable de la proteolisis del
polipéptido (poliproteína) en los empalmes NS3/NS4a, NS4a/NS4b,
NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y de este modo es responsable de la generación
de cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha
hecho de la serina proteasa NS3 de VHC una diana atractiva para la
quimioterapia antiviral. Los compuestos de la invención pueden
inhibir tal proteasa. También pueden modular el procesamiento del
polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC).
Se ha determinado que la proteína NS4a, un
polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un cofactor para la
actividad de la serina proteasa de NS3. La autoescisión del empalme
NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a se produce
intramolecularmente (es decir, cis) mientras que los otros
sitios de escisión se procesan intermolecularmente (es decir,
trans).
El análisis de los sitios de escisión naturales
para la proteasa de VHC revelaron la presencia de cisteína en P1 y
serina en P1' y que estos residuos se conservan estrictamente en los
empalmes NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. El empalme NS3/NS4a
contiene una treonina en P1 y una serina en P1'. Se postula que la
sustitución Cis\rightarrowThr en NS3/NS4a cuenta con el
requerimiento de un procesamiento cis en lugar de trans en
este empalme. Véanse, p. ej., Pizzi et al. (1994)
Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 91:888-892, Failla et
al. (1996) Folding & Design 1:35-42. El
sitio de escisión NS3/NS4a también es más tolerante a la mutagénesis
que los otros sitios. Véase, p. ej., Kollykhalov et
al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533. También se ha
encontrado que se requieren residuos ácidos en la región aguas
arriba del sitio de escisión para una escisión eficaz.
Véase, p. ej., Komoda et al. (1994) J. Virol.
68:7351-
7357.
7357.
Los inhibidores de la proteasa de VHC que han
sido referidos incluyen antioxidantes (véase, la Publicación
de la Solicitud de Patente Internacional Núm. WO 98/14181), algunos
péptidos y análogos peptídicos (véanse, Publicación de la
Solicitud de Patente Internacional Núm. WO 98/17679, Landro et
al. (1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella
et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914,
Llinàs-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med.
Chem. Lett. 8:1713-1718), inhibidores basados el
polipéptido de 70 aminoácidos eglina c (Martin et al. (1998)
Biochem. 37:11459-11468, inhibidores de afinidad
seleccionados entre el inhibidor del secretor pancreático de
tripsina (hPSTI-C3) y repertorios de minibodies
(MBip) (Dimasi et al. (1997) J. Virol.
71:7461-7469), cV_{H}E2 (un fragmento de
anticuerpo del dominio variable de "camélido") (Martin et
al. (1997) Protein Eng. 10:607-614), y
\alpha1-antiquimotripsina (ACT) (Elzouki et
al.) (1997) J. Hepat. 27:42-28). Recientemente
se ha descrito una ribozima diseñada para destruir selectivamente
el ARN del virus de la hepatitis C (véase, BioWorld Today
9(217): 4 (10 de Noviembre de
1998)).
1998)).
\newpage
También se hace referencia a las Publicaciones
PCT, Núm. WO 98/17679, publicada el 30 de Abril de 1998 (Vertex
Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de Mayo
de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734,
publicada el 18 de Febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canada
Ltd.).
El VHC ha sido implicado en la cirrosis hepática
y en la inducción del carcinoma hepatocelular. La prognosis de los
pacientes que sufren la infección por VHC es mala actualmente. La
infección por VHC es más difícil de tratar que otras formas de
hepatitis debido a la carencia de inmunidad o remisión asociada con
la infección por VHC. Los datos actuales indican una tasa de
supervivencia de menos de 50% a los cuatro años del diagnóstico de
cirrosis. Los pacientes diagnosticados de carcinoma hepatocelular
extirpable localizado tienen una tasa de supervivencia a los cinco
años de 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma
hepatocelular no extirpable localizado tienen una tasa de
supervivencia a los cinco años menor de 1%.
Se hace referencia al documento WO 00/59929 (US
6.608.027, Cesionario: Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.;
Publicado el 12 de Octubre de 2000) que describe derivados
peptídicos de fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hace referencia a A. Marchetti et al,
Sinlett, S1, 1000-1002 (1999) que describe la
síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de la proteasa NS3
de VHC. Un compuesto descrito ahí tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También se hace referencia a W. Han et
al, Bioorganics & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10,
711-713, que describe la preparación de ciertas
\alpha-cetoamidas,
\alpha-cetoésteres y
\alpha-dicetonas que contienen funcionalidades
alilo y etilo.
\newpage
También se hace referencia al documento WO
00/09558 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24
de Febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de
fórmula:
donde los diferentes elementos se
definen ahí. Un compuesto ilustrativo de esa series
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También se hace referencia al documento WO
00/09543 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24
de Febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde los diferentes elementos se
definen ahí. Un compuesto ilustrativo de esta serie
es:
También se hace referencia al documento U.S.
6.608.027 (Boehringer Ingelheim, Canada) que describe inhibidores
de proteasa NS3 de tipo:
donde los diferentes radicales se
definen
ahí.
Las terapias actuales para la hepatitis C
incluyen interferón \alpha (INF_{\alpha}) y terapia combinada
con ribavirina e interferón. Véase, p. ej., Beremguer et
al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians
110(2):98-112. Estas terapias adolecen de
una baja tasa de respuesta sostenida y frecuentes efectos
secundarios. Véase, p. ej., Hoofnagle et al. (1997)
N. Engl. J. Med. 336:347. Actualmente, no está disponible una vacuna
para la infección por VHC.
Se hace referencia adicionalmente al documento
WO 01/74768 (Cesionario: Vertex Pharmaceuticals Inc) publicado el
11 de Octubre de 2001, que describe algunos compuestos de la
siguiente fórmula general (R se define ahí) como inhibidores de
proteasa de serina NS3 del virus de la hepatitis C:
Un compuesto específico descrito en el documento
WO 01/74768 anteriormente mencionado tiene la siguiente fórmula:
Las Publicaciones PCT WO 01/77113; WO 01/081325;
WO 02/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO
02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251; y la solicitud de patente de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 10/052.386, presentada el 18 de Enero de 2002, describen diferentes tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de proteasa de serina NS-3 del virus de la hepatitis C.
02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251; y la solicitud de patente de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 10/052.386, presentada el 18 de Enero de 2002, describen diferentes tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de proteasa de serina NS-3 del virus de la hepatitis C.
Existe la necesidad de nuevos tratamientos y
terapias para la infección por VHC. Existe la necesidad de
compuestos útiles en el tratamiento o la prevención o la mejora de
uno o más síntomas de la hepatitis C.
Existe la necesidad de métodos de tratamiento o
prevención o mejora de uno o más síntomas de la hepatitis C.
Existe la necesidad de métodos para modular la
actividad de las serina proteasas, particularmente la serina
proteasa NS3/NS4a de VHC, utilizando los compuestos proporcionados
en la presente memoria.
Existe la necesidad de métodos para modular el
procesamiento del polipéptido de VHC utilizando los compuestos
proporcionados en la presente memoria.
En sus muchas realizaciones, la presente
invención proporciona una clase novedosa de inhibidores de la
proteasa de VHC, composiciones farmacéuticas que contienen uno o
más de los compuestos, métodos para preparar formulaciones
farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, y
métodos de tratamiento o prevención de VHC o mejora de uno o más de
los síntomas de la hepatitis C utilizando uno o más de tales
compuestos o una o más de tales formulaciones. Los compuestos
proporcionados en la presente memoria se pueden utilizar en métodos
para modular la interacción de un polipéptido de VHC con la proteasa
de VHC. Entre los compuestos proporcionados en la presente memoria,
se prefieren los compuestos que inhiben la actividad de la proteasa
de serina NS3/NS4a de VHC. La presente invención describe
compuestos que tienen la estructura general mostrada en la Fórmula
estructural 1:
donde:
- \quad
- Z se selecciona del grupo que consiste en un radical heterociclilo, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -N(H)(cicloal- quilo), -N(cicloalquilo)_{2}, -N(H)(arilo, -N(arilo)_{2}, -N(H)(heterociclilo), -N(heterociclilo)_{2}, -N(H)(heteroarilo), y -N(heteroarilo)_{2};
- \quad
- R^{1} es H, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, o CHR^{9}R^{10}, donde R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo, o alternativamente R^{9} y R^{10} en NR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que NR^{9}R^{10} forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y del mismo modo independientemente alternativamente R^{9} y R^{10} en CHR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que CHR^{9}R^{10} forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros;
- \quad
- R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;
- \quad
- Y se selecciona entre los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.920000\baselineskip
donde G es NH u O; y R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} pueden
ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo,
heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo,
heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R^{17} y
R^{18} se conectan independientemente entre sí para formar un
cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo
modo independientemente R^{15} y R^{19} se conectan entre sí
para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del
mismo modo independientemente R^{15} y R^{16} se conectan entre
sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv)
del mismo modo independientemente R^{15} y R^{20} se conectan
entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho
miembros;
donde cada uno de dichos alquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar insustituido
u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más
radicales seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi,
ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino,
arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo,
arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto,
carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro,
y donde dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo
pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del sistema
anular definidos más adelante.
En las definiciones indicadas antes, el alquilo
preferido está formado por uno a diez átomos de carbono, el
alquenilo o alquinilo preferido está formado por dos a diez átomos
de carbono, el cicloalquilo preferido está formado por tres a ocho
átomos de carbono, y el heteroalquilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo (heterociclilo) preferido tiene de uno a seis
átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo.
Los compuestos representados por la Fórmula I,
por sí mismos o combinados con uno o más de otros agentes adecuados
descritos en la presente memoria, pueden ser útiles para tratar
enfermedades tales como, por ejemplo, VHC, VIH, SIDA (Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos relacionados, así como
para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis
C (VHC), prevenir el VHC, o mejorar uno o más síntomas de la
hepatitis C. Tal modulación, tratamiento, prevención o mejora se
puede realizar con los compuestos de la invención así como con
composiciones farmacéuticas o formulaciones que comprenden tales
compuestos. Sin estar limitado por la teoría, se cree que la
proteasa de VHC puede ser la proteasa NS3 o NS4a. Los compuestos de
la invención pueden inhibir tal proteasa. También pueden modular el
procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C
(VHC).
En una realización, la presente invención
describe compuestos que están representados por la Fórmula
estructural 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables, donde los diferentes radicales se definen como
antes.
En otra realización, el compuesto de Fórmula 1
existe en la siguiente forma estereomérica:
donde los diferentes radicales se
definen como para la Fórmula
I.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, Z se selecciona del grupo
que consiste en los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
donde k= 0-4, m=
0-4, k y m pueden ser iguales o diferentes, R^{26}
y R^{27} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada
uno independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi,
ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino,
arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo,
arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto,
carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y
nitro.
En otra realización, R^{1} es
NR^{9}R^{10}, y R^{9} es H, R^{10} es H, o R^{14}
donde R^{14} es alquilo, arilo, heteroalquilo,
heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo,
alquil-heteroarilo, aril-alquilo,
alquenilo, alquinilo o heteroaril-alquilo.
En otra realización, R^{14} se selecciona del
grupo que consiste en:
En otra realización, R^{2} se selecciona del
grupo que consiste en los radicales siguientes:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
En una realización adicional, R^{3} se
selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{31} es OH u
O-alquilo;
y
R^{32} es H, C(O)CH_{3},
C(O)OtBu o C(O)N(H)tBu. En
una realización adicional, R^{3} se selecciona del grupo que
consiste en los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más, G es NH.
En una realización adicional, Y se selecciona
entre los radicales siguientes:
donde R^{15}, R^{16}, R^{17},
R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo,
heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo,
heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R^{17} y
R^{18} se conectan independientemente entre sí para formar un
cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del
mismo modo independientemente R^{15} y R^{19} se conectan entre
sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii)
del mismo modo independientemente R^{15} y R^{16} se conectan
entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y
(iv) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{20} se
conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho
miembros;
donde cada uno de dichos alquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar insustituido
u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más
radicales seleccionados del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi,
ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino,
arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo,
arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto,
carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y
nitro.
En otra realización adicional, el radical:
se selecciona entre los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y^{32} se selecciona del
grupo que consiste
en:
En una realización más, Y se selecciona
entre:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, Z se selecciona
del grupo que consiste en las siguientes estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde k= 0-4, m=
0-4, k y m pueden ser iguales o diferentes, R^{26}
y R^{27} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada
uno independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi,
ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino,
arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo,
arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto,
carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y
nitro.
En otra realización adicional, Z se selecciona
del grupo que consiste en los radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización adicional, Z se selecciona
entre los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otra realización adicional, R^{1} es
NH_{2} o NHR^{14}, donde R^{14} se selecciona del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Z se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e Y se selecciona
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más de la invención describe
los compuestos mostrados en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según se han utilizado antes, y a lo largo de
esta descripción, se deberá entender que los siguientes términos, a
no ser que se indique lo contrario, tienen los siguientes
significados:
- \quad
- "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
- \quad
- "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
- \quad
- "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquílica lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
- \quad
- "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenílica lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de los grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
- \quad
- "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinílica lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
- \quad
- "Arilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen como en la presente memoria. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
- \quad
- "Heteroarilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos anulares, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, donde uno o más de los átomos anulares es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El "heteroarilo" puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen como en la presente memoria. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo anular. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N-oxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxoindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a radicales heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares.
- \quad
- "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo donde el arilo y el alquilo se describen como antes. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace hacia el radical de origen es a través del alquilo.
- \quad
- "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo donde el alquilo y el arilo se describen como antes. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace hacia el radical de origen es a través del arilo.
- \quad
- "Cicloalquilo" significa un sistema anular no aromático mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos anulares. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen como antes. Los ejemplos no limitantes de los cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de los cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares.
- \quad
- "Halógeno" o "halo" significa fluoro, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
- \quad
- "Sustituyente del sistema anular" significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, remplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquil-heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y -SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema anular" puede significar también un radical sencillo que remplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema anular. Los ejemplos de tal radical son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y similares que forman radicales tales como, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- "Heterociclilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos anulares, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, donde uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia después del nombre raíz del heterociclilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como átomo anular. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones son también consideradas parte de esta invención. El heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen como en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-oxido, S-oxido o S,S-dioxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de los anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares.
Se debe observar que en los sistemas anulares
que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos
hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O o S, así como no
hay grupos N o S en carbonos adyacentes a otros heteroátomos. Así,
por ejemplo, en el anillo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
no hay -OH anclado directamente a
los carbonos indicados como 2 y
5.
También se debe observar que la forma
tautomérica tal como, por ejemplo, los radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se consideran equivalentes en
ciertas realizaciones de esta
invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo
alquinil-alquilo- donde el alquinilo y el alquilo se
describen como antes. Los alquinilalquilos preferidos contienen un
alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace hacia el
radical de origen es a través del alquilo. Los ejemplos no
limitantes de los grupos alquinilalquilo adecuados incluyen
propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquilo- donde el heteroarilo y el
alquilo se describen como antes. Los heteroaralquilos preferidos
contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de
los grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace hacia
el radical de origen es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquilo- donde el alquilo se define como antes.
Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los
ejemplos no limitantes de los grupos hidroxialquilo adecuados
incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)-, donde los diferentes
grupos se describen como antes. El enlace hacia el radical de
origen es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen
un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos acilo
adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo
aril-C(O)- donde el grupo arilo se describe
como antes. El enlace hacia el radical de origen es a través del
carbonilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos adecuados
incluyen benzoilo y 1-naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- donde el grupo alquilo se describe como
antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos alcoxi adecuados
incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y
n-butoxi. El enlace hacia el radical de origen es a
través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- donde el grupo arilo se describe como antes.
Los ejemplos no limitantes de los grupos ariloxi adecuados incluyen
fenoxi y naftoxi. El enlace hacia el radical de origen es a través
del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo
aralquil-O- donde el grupo aralquilo se describe
como antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos aralquiloxi
adecuados incluyen benciloxi y 1- o
2-naftalenometoxi. El enlace hacia el radical de
origen es a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- donde el grupo alquilo se describe como
antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquiltio adecuados
incluyen metiltio y etiltio. El enlace hacia el radical de origen es
a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S- donde el grupo arilo se describe como antes.
Los ejemplos no limitantes de los grupos ariltio adecuados incluyen
feniltio y naftiltio. El enlace hacia el radical de origen es a
través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo
aralquil-S- donde el grupo aralquilo se describe
como antes. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio
adecuado es benciltio. El enlace hacia el radical de origen es a
través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO-. Los ejemplos no
limitantes de los grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace hacia el radical de
origen es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-C(O)-. Los ejemplos no
limitantes de los grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace hacia el radical de
origen es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquil-O-C(O)-. El ejemplo
no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace hacia el radical de origen es a través
del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son
aquellos donde el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace
hacia el radical de origen es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O_{2})-. El enlace hacia el radical
de origen es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos en el átomo designado se remplazan por una selección
del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal de
los átomos designados en las circunstancias existentes, y que la
substitución de como resultado un compuesto estable. Son permisibles
combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales
combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por
"compuesto estable" o "estructura estable" se significa
un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al
aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de
reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "uno o más" o "al menos
uno", cuando indica el número de sustituyentes, los compuestos,
los agentes combinados y similares, hace referencia al menos a uno,
y hasta el número máximo de sustituyentes, compuestos, agentes
combinados y similares químicamente y físicamente permisibles, que
están presentes o se añaden, dependiendo del contexto. Tales
técnicas y conocimientos son bien conocidos por los expertos en la
técnica implicados.
El término "sustituido opcionalmente"
significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o
porciones especificados.
El término "aislado" o "en forma
aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho
compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético o
una fuente natural o de sus combinaciones. El término
"purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se
refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido
de un procedimiento o varios procedimientos de purificación
descritos en la presente memoria o bien conocidos por los expertos
en la técnica, con una pureza suficiente para ser caracterizable
mediante las técnicas analíticas convencionales descritas en la
presente memoria o bien conocidas por los expertos en la
técnica.
También se debe observar que también se supone
que cualquier carbono o heteroátomo con valencias no satisfechas en
el texto, los esquemas, los ejemplos y las Tablas en la presente
memoria tiene el átomo o los átomos de hidrógeno para satisfacer
las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma
modificada para excluir reacciones secundarias no deseadas en el
sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los
grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos
normales en la técnica así como mediante la referencia a libros de
texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et
al, Protective Groups in Orgánicos Synthesis (1991), Wiley, New
York.
Cuando cualquier variable (p. ej., arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cada elemento
o en la Fórmula 1, su definición en cada aparición es independiente
de su definición en cada una de las otras apariciones.
Según se utiliza en la presente memoria, se
pretende que el término "composición" abarque un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como de cualquier producto que resulte,
directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Los solvatos de los compuestos de la invención
también se contemplan en la presente memoria.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolvente. Esta asociación física implica grados variables de
unión iónica y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En
algunos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por
ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan al
entramado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca
los solvatos en fase de solución y aislables. Los ejemplos no
limitantes de los solvatos adecuados incluyen etanolatos,
metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato donde la
molécula de disolvente es H_{2}O.
Se pretende que "cantidad eficaz" o
"cantidad terapéuticamente eficaz" describa una cantidad de
compuesto o una composición de la presente invención eficaz para
inhibir la serina proteasa y producir de este modo el efecto
terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula 1 pueden formar sales
que están también dentro del alcance de esta invención. Se entiende
que la referencia a un compuesto de Fórmula 1 en la presente memoria
incluye la referencia a sus sales, a no ser que se indique lo
contrario. El término "sal o sales", según se emplea en la
presente memoria, indica sales ácidas formadas con ácidos
inorgánicos y/u orgánicos, así como sales alcalinas formadas con
bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de
Fórmula 1 contiene tanto un radica alcalino, tal como, pero no
limitado a piridina o imidazol, y un radical ácido, tal como, pero
no limitado a un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones
("sales internas") y están incluidos en el término "sal o
sales" según se utiliza en la presente memoria. Se prefieren las
sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente
aceptables, no tóxicas), aunque también son útiles otras sales. Las
sales de los compuestos de Fórmula 1 se pueden formar, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 1 con una cantidad de
ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal
como uno en el que precipite la sal o en un medio acuoso seguido de
liofilización.
Las sales de adición de ácido ilustrativas
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros,
hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares.
Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados
para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de
compuestos farmacéuticos alcalinos, por ejemplo, son comentados por
P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical
Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich:
Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of
Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P.
Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33
201-217; Anderson et al, The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The
Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su
sitio en la red).
Las sales alcalinas ilustrativas incluyen sales
de amonio, sales de metales alcalinos tales como las sales de
sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como
las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por
ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas,
t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como
arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno
alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de
alquilo inferior (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej. sulfatos de
dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej.
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo),
haluros de aralquilo (p. ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y
otros.
Se pretende que todas estas sales de ácido y
sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de bases son
consideradas equivalentes a la forma libre de los compuestos
correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de Fórmula 1, y sus sales,
solvatos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en
forma de una amida o iminoéter). Todas estas formas tautoméricas
están contempladas en la presente memoria como parte de la presente
invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos de los
compuestos), tales como los que pueden existir debido a carbonos
asimétricos en diferentes sustituyentes, incluyendo la forma
enantiomérica (que puede existir incluso en ausencia de carbonos
asimétricos), la forma rotamérica, los atropisómeros, y la forma
diastereomérica, están contemplados dentro del alcance de esta
invención, puesto que son isómeros posicionales (tales como, por
ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo).
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden estar, por ejemplo, esencialmente libres de otros isómeros, o
se pueden mezclar, por ejemplo, en forma de racematos o con todos
los demás, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros
quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o
R como se define en IUPAC 1974 Recommendations. Se pretende
que el uso de los términos "sal", "solvato" y similares,
se aplique igualmente a la sal, solvato de los enantiómeros,
estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales,
racematos de los compuestos de la invención.
Se debe entender que la utilidad de los
compuestos de Fórmula 1 para las aplicaciones terapéuticas
comentadas en la presente memoria es aplicable a cada compuesto por
sí mismo o a la combinación o combinaciones de uno o más compuestos
de Fórmula 1 como se ilustra, por ejemplo, en el siguiente párrafo
inmediato. La misma interpretación se aplica también a la
composición o las composiciones farmacéuticas que comprenden tal
compuesto o tales compuestos y al método o los métodos de
tratamiento que implican a tal compuesto o tales compuestos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden tener propiedades farmacológicas; en particular, los
compuestos de Fórmula 1 puede ser inhibidores de la proteasa de
VHC, cada compuesto por sí mismo o uno o más compuestos de Fórmula
1 pueden ser combinados con uno o más compuestos seleccionados entre
los de Fórmula 1. El compuesto o los compuestos pueden ser útiles
para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, VHC, VIH, (SIDA,
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos
relacionados, así como para modular la actividad de la proteasa del
virus de la hepatitis C (VHC), prevenir el VHC, o mejorar uno o más
síntomas de la hepatitis
C.
C.
Los compuestos de Fórmula 1 se pueden utilizar
para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos
asociados con la proteasa de VHC, por ejemplo, comprendiendo el
método poner en contacto íntimo un compuesto de Fórmula 1 y un
portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, esta invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o los
compuestos de la invención como ingrediente activo. Las
composiciones farmacéuticas generalmente comprenden adicionalmente
al menos un diluyente portador, excipiente o portador
farmacéuticamente aceptable (colectivamente referido en la presente
memoria como sustancias portadoras). Debido a su actividad
inhibidora de VHC, tales composiciones farmacéuticas poseen
utilidad para tratar la hepatitis C y los trastornos
relacionados.
En otra realización más, la presente invención
describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que
comprenden los compuestos de la invención como ingrediente activo.
En las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente
invención, los ingredientes activos se administrarán típicamente
mezclados con sustancias portadoras adecuadas seleccionadas
adecuadamente con respecto a la forma de administración deseada, es
decir comprimidos orales, cápsulas (cargadas con sólido, cargadas
como semisólido o cargadas con líquido), polvos para su
reconstitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables,
jarabes, suspensiones, y similares, y coherentes con las prácticas
farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración
oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente
farmacológico activo se puede combinar con cualquier portador inerte
farmacéuticamente aceptable oral no tóxico, tal como lactosa,
almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato
dicálcico, sulfato cálcico, talco, manitol, alcohol etílico (forma
líquida) y similares. Por otra parte, cuando se desee o necesite,
también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes,
agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los polvos y
los comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a
aproximadamente 95 por ciento de la composición de la invención.
Los aglutinantes adecuados incluyen almidón,
gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales
y sintéticas tales como acacia, alginato sódico,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los
lubricantes se pueden mencionar para su uso en estas formas de
dosificación, ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico,
cloruro sódico, y similares. Los disgregantes incluyen almidón,
metilcelulosa, goma guar y similares.
También se pueden incluir agentes edulcorantes y
aromatizantes y conservantes cuando sea apropiado. Algunos de los
términos indicados antes, por ejemplo disgregantes, diluyentes,
lubricantes, aglutinantes y similares, se comentan con más detalle
más abajo.
Adicionalmente, las composiciones de la presente
invención se pueden formular en una forma de liberación sostenida
para proporcionar la liberación de velocidad controlada de uno o más
cualesquiera de los componentes o ingredientes activos para
optimizar los efectos terapéuticos, es decir la actividad inhibidora
de VHC y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la
liberación sostenida incluyen comprimidos estratificados que
contienen capas con velocidades de disgregación variables o
matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los
componentes activos y moldeadas en forma de comprimido o cápsulas
que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o
encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden
mencionar el agua o las soluciones de
agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o
la adición de edulcorantes y opacificadores para las soluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida
pueden incluir también soluciones para la administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que se pueden combinar con un portador farmacéuticamente aceptable
tal como un gas comprimido inerte, p. ej. nitrógeno.
Para preparar supositorios, se funde primero una
cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos tales como manteca de cacao, y el ingrediente activo
se dispersa ahí homogéneamente agitando o mezclando de uno modo
similar. La mezcla homogénea reblandecida se vierte después en
moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo se
solidifica.
También están incluidas las preparaciones en
forma sólida que se pretende convertir, inmediatamente después de
su uso, el preparaciones en forma líquida para la administración
oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden ser
también liberables transdérmicamente. Las composiciones
transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones,
aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche
transdérmico de tipo matriz o reservorio como es convencional en la
técnica para este propósito.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar también oralmente, intravenosamente, intratecalmente,
intranasalmente o subcutáneamente.
Los compuestos de la invención pueden comprender
también preparaciones que están en una forma de dosificación
unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis
unitarias del tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas
de los componentes activos, p. ej., una cantidad eficaz para lograr
el propósito deseado.
La cantidad de composición activa de la
invención en una dosis unitaria de preparación puede variarse o
ajustarse generalmente de aproximadamente 1,0 miligramos a
aproximadamente 1.000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente
1,0 a aproximadamente 950 miligramos, más preferiblemente de
aproximadamente 1,0 a aproximadamente 500 miligramos, y típicamente
de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo
con la aplicación concreta. La dosificación real empleada puede
variarse dependiendo de la edad, el sexo, el peso del paciente y de
la gravedad de la afección que esté siendo tratada. Tales
mecanismos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Generalmente, la forma de dosificación oral para
seres humanos que contiene los ingredientes activos puede ser
administrada 1 o 2 veces al día. La cantidad y la frecuencia de la
administración serán reguladas de acuerdo con el criterio del
médico clínico que atienda. Un régimen de dosificación diario
recomendado generalmente para la administración oral puede variar
de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos
al día, en dosis únicas o divididas. Más abajo se describen algunos
términos útiles:
- \quad
- Cápsula - hace referencia a un recipiente o receptáculo especial elaborado de metilcelulosa, poli(alcoholes vinilicos), o gelatinas o almidón desnaturalizados para albergar o contener composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de cubierta dura se elaboran típicamente de combinaciones de gelatinas de hueso y piel de cerdo con resistencia de gel relativamente alta. Las propias cápsulas pueden contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacificadores, plastificantes y conservantes.
- \quad
- Comprimido - hace referencia a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. El comprimido puede ser preparado mediante compresión de mezclas o granulaciones obtenidas mediante granulación en mojado, granulación en seco o mediante compactación.
- \quad
- Gel oral - hace referencia a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz semisólida hidrófila.
- \quad
- Polvo para su reconstitución hace referencia a combinaciones de polvos que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que pueden ser suspendidos en agua o zumos.
- \quad
- Diluyente - hace referencia a sustancias que usualmente constituyen la porción principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede oscilar de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%.
- \quad
- Disgregante - hace referencia a sustancias añadidas a la composición para ayudarla a romperse (disgregarse) y liberar los medicamentos. Los disgregantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como carboximetilalmidón sódico; gomas naturales y sintéticas tales como goma de algarroba, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalina y celulosas microcristalinas entrecruzadas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato sódico; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de disgregante en la composición puede oscilar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso.
- \quad
- Aglutinante - hace referencia a sustancias que unen o "pegan" los polvos entre sí y los hacen cohesivos formando gránulos, sirviendo como "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes añaden fuerza cohesiva ya disponible en el diluyente o el agente para conferir volumen. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas tales como ácido algínico, alginato sódico y alginato de amonio y calcio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede oscilar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso.
- \quad
- Lubricante - hace referencia a una sustancia añadida a la forma de dosificación para posibilitar que el comprimido, los gránulos, etc. después de haber sido comprimidos, se liberen del molde o troquel reduciendo la fricción o el desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de bajo punto de fusión; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro sódico, benzoato sódico, acetato sódico, oleato sódico, polietilenglicoles y d,l-leucina. Los lubricantes se añaden usualmente en la última etapa antes de la compresión, puesto que deben estar presentes en las superficies de los gránulos y entre ellos y las piezas de la prensa para comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2%, más preferiblemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,5% en peso.
- \quad
- Antiapelmazante - material que previene la aglutinación y mejora las características de flujo de las granulaciones, de manera que el flujo es suave y uniforme. Los antiapelmazantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de antiapelmazante en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% en peso.
- \quad
- Agentes colorantes - excipientes que proporcionan coloración a la composición o a la forma de dosificación. Tales excipientes pueden incluir colorantes de calidad alimentaria y colorantes de calidad alimentaria adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1%.
- \quad
- Biodisponibilidad - hace referencia a la velocidad y al grado al que el ingrediente farmacológico activo o radical terapéutico es absorbido en la circulación general desde una forma de dosificación administrada en comparación con un patrón o control.
- \quad
- Los métodos convencionales para preparar comprimidos son conocidos. Tales métodos incluyen métodos en seco tales como la compresión directa y la compresión de granulación producida mediante compactación, o métodos en mojado u otros procedimientos especiales. También son bien conocidos los métodos convencionales para elaborar otra forma para la administración tal como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares.
Los compuestos de la invención se pueden
utilizar para el tratamiento del VHC en seres humanos en modo de
monoterapia o en un modo de terapia combinada (p. ej., combinación
dual, combinación triple etc.) tal como, por ejemplo, combinados
con agentes antivirales y/o inmunomoduladores. Los ejemplos de tales
agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen Ribavirina (de
Schering-Plough Corporación, Madison, New Jersey) y
Levovirin® (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP
50406® (de Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsilvania), ISIS
14803^{TM} (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California),
Heptazyme® (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX
497® (de Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts),
Thimosin® (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California),
Maxamine® (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California),
micofenolato de mofetilo (de Hoffman-LaRoche,
Nutley, New Jersey), interferón (tal como, por ejemplo, interferón
alfa, productos conjugados de PEG-interferón alfa)
y similares. Los "productos conjugados de
PEG-interferón alfa" son moléculas de interferón
alfa unidas covalentemente a una molécula de PEG. Los productos
conjugados de PEG-interferón alfa ilustrativos
incluyen interferón alfa-2a (Roferon®, de Hoffman
La-Roche, Nutley, New Jersey) en forma de
interferón alfa-2a pegilado (p. ej., comercializado
con el nombre de fábrica Pegasys®), interferón
alfa-2b (Intron®, de Schering-Plough
Corporation) en forma de interferón alfa-2b pegilado
(p. ej., comercializado con el nombre de fábrica
PEG-Intron®), interferón alfa-2c
(Berofor Alpha®, de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o
interferón consenso según se define mediante la determinación de una
secuencia consenso de interferones alfa de origen natural
(Infergen®, de Amgen, Thousand Oaks, California).
Según se ha establecido antes, la invención
incluye también tautómeros, rotámeros, enantiómeros y otros
estereoisómeros de los compuestos de la invención. De este modo,
como aprecia un experto en la técnica, algunos de los compuestos de
la invención pueden existir en formas isoméricas adecuadas. Tales
variaciones están contempladas dentro del alcance de la
invención.
Otra realización de la invención describe un
método para elaborar los compuestos descritos en la presente
memoria. Los compuestos se pueden preparar mediante diversos
mecanismos conocidos en la técnica. Los procedimientos ilustrativos
se esbozan en los siguientes esquemas de reacción. Las ilustraciones
no deben ser consideradas limitantes del alcance de la invención
que está definida en las reivindicaciones adjuntas. Las rutas
mecánicas alternativas y las estructuras análogas alternativas
resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas que se utilizan en las
descripciones de los esquemas, las preparaciones y los ejemplos que
siguen son:
THF: Tetrahidrofurano
DMF: N,N-Dimetilformamida
EtOAc: Acetato de etilo
AcOH: Ácido acético
HOOBt:
3-Hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
EDCI: Hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
NMM: N-Metilmorfolina
ADDP:
1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina
DEAD: Azodicarboxilato de dietilo
MeOH: Metanol
EtOH: Etanol
Et2O: Éter dietílico
DMSO: Dimetilsulfóxido
HOBt: N-Hidroxibenzotriazol
PyBrOP: Hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidinofosfonio
DCM: Diclorometano
DCC:
1,3-Diciclohexilcarbodiimida
TEMPO:
2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidiniloxi
Phg: Fenilglicina
Chg: Ciclohexilglicina
Bn: Bencilo
Bzl: Bencilo
Et: Etilo
Ph: Fenilo
iBoc: isobutoxicarbonilo
iPr: isopropilo
^{t}Bu o Bu^{t}:
terc-Butilo
Boc: terc-Butiloxicarbonilo
Cbz: Benciloxicarbonilo
Cp: Ciclopentildienilo
Ts: p-toluenosulfonilo
Me: Metilo
HATU: Hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
DMAP:
4-N,N-Dimetilaminopiridina
BOP:
Benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfato
PCC: Clorocromato de piridinio
KHMDS: Hexametildisilazida de potasio o
bis(trimetilsililamiduro) de potasio
NaHMDS: Hexametildisilazida de sodio o
bis(trimetilsililamiduro) de sodio
LiHMDS: Hexametildisilazida de litio o
bis(trimetilsililamiduro) de litio
Pd/C 10%: Paladio sobre carbono al 10% (en
peso).
TG: Tioglicerol
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del derivado de
4-hidroxiprolina 1.02 (1,0 g, 4,1 mmoles) en
diclorometano (50 mL) a 0ºC se le añadió cloroformiato de
4-nitrofenilo (2,46 g, 12,2 mmoles) seguido de
piridina (0,987 mL, 12,2 mmoles). Al cabo de 15 minutos a esa
temperatura, el matraz de reacción se guardó en el congelador
(-20ºC), durante la noche (16 hr). La mezcla de reacción se diluyó
con diclorometano (100 mL) y se lavó con una solución saturada de
cloruro de amonio (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La sustancia bruta se
purificó mediante cromatografía sobre sílice utilizando
EtOAc/hexanos 20/80 a 50/50 para proporcionar 1.03 (1,5 g).
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Etapa
2
A una solución agitada del derivado de prolina
1.03 (1,5 g, 3,66 mmoles) en diclorometano (30 mL) a 0ºC se le
añadieron 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,55 mL,
4,39 mmoles) y DIPEA (2,02 mL, 10,98 mmoles). Al cabo de 15 minutos
a esa temperatura, el matraz de reacción se guardó en el congelador
(-20ºC), durante la noche (16 hr). La mezcla de reacción se diluyó
con diclorometano (70 mL) y se lavó con una solución saturada de
cloruro de amonio (100 mL), una solución saturada de bicarbonato de
sodio (3 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se concentró. La sustancia bruta se purificó mediante
cromatografía sobre sílice utilizando EtOAc/diclorometano 5/95 a
25/75 para proporcionar 1,4 g de la sustancia requerida, 1.04,
LC-MS: 405,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A la sustancia obtenida de antes, 1.04 (1,4 g)
se le añadió HCl 4M en dioxano (25 mL). La reacción se mantuvo a RT
durante 1 h y después se concentró para proporcionar el intermedio
requerido 1.01 con un rendimiento cuantitativo que se utilizó sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución agitada de cetimina 10.01 (50 g,
187,1 mmoles) en N_{2} en THF seco (400 mL) se enfrió a -78ºC y
se trató con una solución 1 M de K-^{t}BuO (220
mL, 1,15 equiv.) en THF. La mezcla de reacción se templó a 0ºC y se
agitó durante 1 h y se trató con bromometilciclobutano (28 mL, 249
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 48 h y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
Et_{2}O (300 mL) y se trató con HCl ac. (2 M, 300 mL). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y
se extrajo con Et_{2}O (1 L). La capa acuosa se alcalinizó a pH
\sim12-14 con NaOH (ac. al 50%) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x300 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para producir
la amina pura (10.02, 18 g) en forma de un aceite incoloro.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina 10.02 (18 g, 105,2
mmoles) a 0ºC en CH_{2}Cl_{2} (350 mL) se trató con dicarbonato
de di-terc-butilo (23 g, 105,4 mmoles) y se agitó a rt.
durante 12 h. Una vez completada la reacción (TLC), la mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en
THF/H_{2}O (200 ml, 1:1) y se trató con LiOH\cdotH_{2}O (6,5
g, 158,5 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
mezcla de reacción se concentró y la capa acuosa alcalina se
extrajo con Et_{2}O. La capa acuosa se aciduló con HCl conc. a pH
\sim1-2 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las
capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y
se concentraron a vacío para producir 10.03 en forma de un aceite
viscoso incoloro que se utilizó para la siguiente etapa sin ninguna
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 10.03 (15,0 g, 62 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (250 mL) se trató con reactivo BOP (41,1 g, 93
mmoles), N-metilmorfolina (27 mL), hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (9,07 g, 93 mmoles) y se
agitó durante la noche a rt. La mezcla de reacción se diluyó con HCl
ac. 1 N (250 mL), y se separaron las capas y la capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x300 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron
a vacío y se purificaron mediante cromatografía (SiO_{2},
EtOAc/Hex 2:3) para producir la amida 10.04 (15,0 g) en forma de un
sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amida 10,04 (15 g, 52,1
mmoles) en THF seco (200 mL) se trató gota a gota con una solución
de LiAIH_{4} (1 M, 93 mL, 93 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se sofocó
cuidadosamente a 0ºC con una solución de KHSO_{4} (10% aq.) y se
agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac. (1
M, 150 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x200 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. (1 M), NaHCO_{3}
saturado, salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). La mezcla se filtró
y se concentró a vacío para producir 10.05 en forma de un aceite
incoloro viscoso (14 g).
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Etapa
5
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Una solución del aldehído 10.05 (14 g, 61,6
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se trató con Et_{3}N (10,73
mL, 74,4 mmoles), y acetona-cianhidrina (10,86 g,
127,57 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La
mezcla de reacción se concentró a vacío y se diluyó con HCl ac. (1
M, 200 mL) y se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3x200 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron a vacío y se
purificaron mediante cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/Hex 1:4) para
producir 10.06 (10,3 g) en forma de un líquido incoloro.
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Etapa
6
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Metanol saturado con HCl*, preparado haciendo
burbujear gas HCl a través de CH_{3}OH (700 ml) a 0ºC, se trató
con la cianhidrina 10.06 y se calentó a reflujo durante 24 h. La
reacción se concentró a vacío para producir 10.07, que se utilizó
en la siguiente etapa sin purificación.
* Alternativamente también se puede utilizar HCl
6M preparado mediante la adición de AcCl a metanol seco.
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Etapa
7
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Una solución del hidrocloruro de amina 10.07 en
CH_{2}Cl_{2} (200 mL) se trató con Et_{3}N (45,0 mL, 315
mmoles) y Boc_{2}O (45,7 g, 209 mmoles) a -78ºC. La mezcla de
reacción se agitó después a temperatura ambiente durante la noche y
se diluyó con HCl (2 M, 200 mL) y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}.
Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) se
filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante
cromatografía (EtOAc/Hex 1:4) para producir el hidroxiéster
10.08.
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Etapa
8
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Una solución del éster metílico 10.08 (3 g, 10,5
mmoles) en THF/H_{2}O (1:1) se trató con LiOH\cdotH_{2}O (645
mg, 15,75 mmoles) y se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción
se aciduló con HCl ac. (1 M, 15 mL) y se concentró a vacío. El
residuo se secó a vacío para proporcionar 10.09 con un rendimiento
cuantitativo.
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Etapa
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 10.09 (de antes) en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y DMF (25 mL) se trató con NH_{4}Cl
(2,94 g, 55,5 mmoles), EDCl (3,15 g, 16,5 mmoles), HOOBt (2,69 g,
16,5 mmoles), y NMM (4,4 g, 44 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Los disolventes se
eliminaron a vacío y el residuo se diluyó con HCl ac. (250 mL) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con NaHCO_{3} ac. saturado, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron, se concentraron a vacío para obtener 10.10, que se
utilizó tal cual en las siguientes etapas. (Alternativamente 10.10
se puede obtener también directamente mediante reacción de 10.06
(4,5 g, 17,7 mmoles) con H_{2}O_{2} ac. (10 mL),
LiOH\cdotH_{2}O (820 mg, 20,8 mmoles) a 0ºC en 50 mL de
CH_{3}OH durante 0,5 h).
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Etapa
10
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 10.10 obtenido en la etapa
previa se disolvió en HCl 4 N en dioxano y se agitó a rt. durante 2
h. La mezcla de reacción se concentró a vacío para producir el
intermedio 10.11 en forma de un sólido, que se utilizó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio requerido 10.12 se obtuvo a partir
del compuesto 10.09 utilizando esencialmente los procedimientos
descritos antes en las Etapas 9,10 con los reactivos apropiados.
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Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-pentin-1-ol, 11.02
(4,15 g; Aldrich) se le añadió Peryodinano de
Dess-Martin (30,25 g; Aldrich) y la mezcla
resultante se agitó durante 45 min. después de la adición de
(terc-Butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano
(26,75 g; Aldrich). La reacción de color oscuro resultante se agitó
durante la noche, se diluyó con EtOAc), se lavó con sulfito sódico
acuoso, NaHCO_{3} ac. sat., agua, salmuera y se secó. Las
sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
utilizando EtOAc al 1% en hexanos como eluyente para producir el
compuesto deseado, 11.03 (3,92 g). También se obtuvieron algunas
fracciones impuras pero se retiraron en este momento.
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Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el alqueno 11.03 (1,9 g) en
n-propanol (20 ml; Aldrich)), carbamato de bencilo
(4,95 g; Aldrich) en n-propanol (40 ml), NaOH (1,29
g) en agua (79 ml), hipoclorito de terc-butilo (3,7
ml), (DHQ)_{2}PHAL (0,423 g; Aldrich)) en
n-propanol (37,5 ml), y osmiato de
potasio:deshidratado (0,1544 g; Aldrich) y el procedimiento
expuesto en Angew. Chem. Int. Ed. Engl (1998), 35, (23/24), págs.
2813-7, se proporcionó un producto bruto que se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
utilizando EtOAc:Hexanos (1:5) para producir el amino alcohol 11.04
(1,37 g, 37%) deseado en forma de un sólido.
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Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Al éster 11.04 (0,700 g) se le añadió HCl 4M en
dioxano (20 ml; Aldrich) y la mezcla resultante se dejó estar a
temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se
eliminaron a presión reducida para producir el ácido 11.05 (0,621
g) en forma de un sólido.
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Etapa
4
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió reactivo BOP (3,65 g; Sigma) seguido
de trietilamina (3,45 ml) a una solución en diclorometano (20 ml)
del ácido carboxílico 11.05 (2,00 g) y alilamina (0,616 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la
noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al
10%. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado, agua, se secó (sulfato de magnesio). El producto
de reacción bruto se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice utilizando (EtOAc:Hexanos; 70:30) como eluyente para
proporcionar la amida 11.01 (1,73 g) deseada en forma de un aceite
viscoso de color amarillo.
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Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto 12.01 se convirtió en la sustancia
requerida 12.02 utilizando esencialmente los procedimientos
descritos para el Intermedio 10.11, Etapas 3-8.
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Etapa
2
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El compuesto 12.02 se convirtió en el intermedio
requerido 12.03 utilizando esencialmente los procedimientos
descritos para el Intermedio 10.11, Etapas 9, 10.
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Etapa
3
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El compuesto 12.02 se convirtió en el intermedio
requerido 12.03 utilizando esencialmente los procedimientos
descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
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Etapa
1
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A una solución agitada de
1-nitrobutano, 13.02 (16,5 g, 0,16 moles) y ácido
glioxílico en H_{2}O (28,1 g, 0,305 moles) y MeOH (122 mL) a
0ºC-5ºC, se le añadió gota a gota trietilamina (93
mL, 0,667 moles) a lo largo de 2 hrs. La solución se templó a
temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se concentró hasta
sequedad para producir un aceite. El aceite se disolvió después en
H_{2}O y se aciduló a pH =1 con HCl al 10%, seguido de extracción
con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta
sequedad para producir el producto 13.03 (28,1 g, rendimiento
99%).
\newpage
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución agitada del compuesto 13.03 (240
g, 1,35 moles) en ácido acético (1,25 L) se le añadió Pd/C al 10%
(37 g). La solución resultante se hidrogenó a 4,15 kg/cm^{2}
durante 3 hrs y después a 4,22 kg/cm^{2} durante la noche. El
ácido acético se evaporó después y se formó el azeotropo 3 veces con
tolueno, después se trituró con MeOH y éter. La solución se filtró
después y se formó el azeotropo dos veces con tolueno para
proporcionar 13.04 en forma de un sólido de color blanquecino (131
g, 0,891 mol, 66%).
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Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución agitada del aminoácido 13.04 (2,0
g, 13,6 mmoles) en dioxano (10 mL) y H_{2}O (5 mL) a 0ºC, se le
añadió una solución de NaOH 1N (4,3 mL, 14,0 mmoles). La solución
resultante se agitó durante 10 minutos, seguido de la adición de
dicarbonato de di-t-butilo (0,110 g, 14,0 mmoles) y se agitó
a 0ºC durante 15 minutos. La solución se templó después a
temperatura ambiente, se agitó durante 45 minutos y se mantuvo en
un refrigerador durante la noche y se concentró hasta sequedad para
producir una sustancia bruta. A la solución de esta sustancia bruta
en EtOAc (100 mL) y hielo, se le añadieron KHSO_{4} (3,36 g) y
H_{2}O (32 mL) y se agitó durante 4-6 minutos. La
capa orgánica se separó después y la capa acuosa se extrajo dos
veces con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con agua,
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
hasta sequedad para proporcionar el producto 13.05 en forma de una
goma clara (3,0 g, rendimiento 89%).
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Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 13.05 se convirtió en el intermedio
requerido 13.01 utilizando esencialmente los procedimientos
descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto 13.05 se convirtió en el intermedio
requerido 13.06 siguiendo esencialmente los procedimientos
descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11, utilizando
ciclopropilamina (en lugar de alilamina) en la reacción de
acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto 14.02 se convirtió en la sustancia
requerida 14.03 utilizando esencialmente los procedimientos
descritos para el Intermedio 13.01, Etapas 1-3.
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Etapa
2
El compuesto 14.03 se convirtió en el intermedio
requerido 14.01 utilizando esencialmente los procedimientos
descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión de nitrito de plata (9 g, 58,5
mmoles) en éter dietílico (25 mL) a 0ºC se le añadió una solución
de
4-yodo-1,1,1-trifluorobutano,
15.02 (10 g, 42,0 mmoles) en éter dietílico (25 mL) lentamente a
través de un embudo de adición (aprox. 15 min). La mezcla
resultante se agitó vigorosamente a 0ºC y se templó a rt. Al cabo
de 50 h, la sustancia sólida se separó mediante filtración a través
de un lecho de celite. La solución en éter dietílico resultante se
concentró a vacío para producir 15.03 en forma de un aceite
incoloro, que se utilizó sin purificación adicional.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto 15.03 se convirtió en la sustancia
requerida 15.04 utilizando esencialmente los procedimientos
descritos para el Intermedio 13.01, Etapas 1-3.
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Etapa
3
El compuesto 15.04 se convirtió en el intermedio
requerido 15.01 utilizando esencialmente los procedimientos
descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
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El ácido 16.02 (Winkler, D.; Burger, K.,
Síntesis, 1996, 1419) se trata como se ha descrito antes
(preparación del Intermedio 10.12) para producir el intermedio
esperado 16.01.
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Etapa
1
A una solución de 50.02 (15 g) en MeOH (150 mL)
se le añadió HCl conc. (3-4, mL) y la mezcla se
sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en éter
dietílico (250 mL) y se lavó con una solución fría saturada de
bicarbonato de sodio, y salmuera. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el éster
metílico 50.03 (12,98 g) que se hizo proseguir sin purificación
adicional.
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Etapa
2
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El éster metílico 50.03 anterior se disolvió en
cloruro de metileno (100 mL) y se enfrió a -78ºC, en atmósfera de
nitrógeno. Se añadió gota a gota DIBAL (solución 1,0 M en cloruro de
metileno, 200 mL) a lo largo de un período de 2 h. La mezcla de
reacción se templó a temperatura ambiente a lo largo de 16 h. La
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota MeOH
(5-8 mL). Se añadió lentamente una solución acuosa
de tartrato de sodio y potasio al 10% (200 mL) agitando. Se diluyó
con cloruro de metileno (100 mL) y se separó la capa orgánica
(junto con algo de precipitado de color blanco). La capa orgánica se
lavó con HCl 1 N (250 mL), salmuera (200 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el alcohol 50.04
(11,00 g) en forma de un aceite claro.
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Etapa
3
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El alcohol 50.04 anterior se disolvió en cloruro
de metileno (400 mL) y se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno.
Se añadió PCC (22,2 g) en porciones y la mezcla de reacción se
templó lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 16 h. La
mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (500 mL) y se filtró
a través de un lecho de celite. El producto filtrado se concentró y
el residuo se recogió en éter dietílico (500 mL). Esto se hizo
pasar a través de un lecho de gel de sílice y el producto filtrado
se concentró para proporcionar el aldehído 50.05 que se hizo
proseguir sin purificación adicional.
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Etapa
4
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El aldehído 50.05 anterior se convirtió en la
sustancia 50.01 deseada utilizando esencialmente el método de
Chakraborty et. al (Tetrahedron, 1995, 51 (33),
9179-90).
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El intermedio requerido 51.01 se obtuvo a partir
del aldehído 51.02 utilizando el procedimiento descrito en las
publicaciones (T. K. Chakraborty et al., Tetrahedron, 1995,
51 (33), 9179-90).
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Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ftalimida (1,01 g) en 50 mL de
THF seco se le añadió trifenilfosfina (3 eq) y
N-t-boc-terc-leucinol
60.02 (1 eq). La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y se
añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,5 eq). La
mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 min y se templó a
temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2,5 h hasta
que no se detectó más sustancia de partida mediante TLC (acetato de
etilo/hexanos; 3:7). La mezcla se concentró a presión reducida. El
residuo se suspendió en 80 mL de diclorometano. Los sólidos se
separaron mediante filtración. El producto filtrado se concentró
hasta la mitad de su volumen y se añadieron hexanos (30 mL). Los
sólidos se separaron mediante filtración. El producto filtrado se
concentró a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetato de
etilo/hexanos; 1:9 a 4:6) para proporcionar el producto 60.03.
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Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
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La amina protegida con N-Boc
60.03 (1,4 g) se disolvió en 20 mL de una solución 4M de HCl en
dioxano. La mezcla se agitó durante 2 h. Todas las sustancias
volátiles se eliminaron a vacío. No se realizó ninguna purificación
adicional y el producto requerido 60.04 se utilizó tal cual.
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Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
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Una mezcla de hidrocloruro amina 60.04 (1,14 g)
en 20 mL de diclorometano y 20 mL de una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3} a 0ºC se trató con fosgeno (10 mL, solución al 15% en
tolueno) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó
con 100 mL de diclorometano y se lavó con 30 mL de solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} fría. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró, y se diluyó adicionalmente con 10 mL
de tolueno. La mezcla se concentró y el producto 60.01 se mantuvo
en forma de una solución 0,2M en tolueno.
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Etapa
1
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El producto requerido 61.01 se obtuvo a partir
de 60.02 y 4,4-dimetilglutarimida utilizando los
procedimientos descrito antes para el intermedio 60.01.
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la amida 62.02 (0,5 g, 1 eq) en THF se le
añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (4 eq, 7,68 mmoles) a 0ºC. La
reacción se templó a RT al cabo de 15 min y la reacción se agitó a
RT durante 5 hrs, después se sofocó mediante la adición de HCl 1 N.
La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se purificó mediante
cromatografía en columna con EtOAc al 10% en hexano para obtener 0,2
g del producto 62.03, Rendimiento 43,1%.
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Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la amina protegida con N-Boc
62.03 (0,2 g) se le añadió HCl 4M (en Dioxano). La reacción se agitó
a RT durante 50 min cuya TLC indicó que se había completado la
reacción. La mezcla se concentró hasta sequedad para producir 0,162
g del producto 62.04 requerido.
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Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de fosgeno en CH_{2}Cl_{2} (2
eq, 1,65 mmoles), NaHCO_{3} (5 mL de solución ac. sat.) se le
añadió 62.04 a 0ºC. La mezcla se agitó a RT durante 2,5 h. Se separó
la capa orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4} (anhidro). Se
concentro hasta la mitad de su volumen con un baño refrigerante. Se
diluyó hasta 10 mL para obtener el isocianato 62.01 deseado en
forma de una solución 0,083M en diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió KHMDS (200 ml de una solución 0,5M en
tolueno), gota a gota a una solución agitada de
ciclohexanocarboxilato de metilo 63.02 (11,1 g; 78 mmoles) en THF
anhidro (200 ml), a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Una vez
completada la adición la reacción se mantuvo a esta temperatura
durante 0,5 h adicionales. Después de la adición de éter
bencilclorometílico (18,6 ml; 134 mmoles). La reacción se dejó
templando a temperatura ambiente durante la noche y se añadió agua
(100 ml). El tratamiento acuoso proporcionó un residuo que se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
utilizando EtOAc:hexanos (1:10) como eluyente para producir el éter
intermedio, impuro, deseado (14,98 g) en forma de un aceite
incoloro.
Una suspensión de color negro de Pd/C al 10%
(0,5 g) y el éter bruto anteriormente mencionado (4,1 g) en MeOH
(80 ml) se expuso a una atmósfera de nitrógeno (balón) a temp.
ambiente, durante la noche. La reacción se filtró a través de un
lecho de celite y el sólido se lavó cuidadosamente con metanol. El
producto filtrado combinado se concentró a presión reducida y el
producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel
de sílice utilizando EtOAc:hexanos (1:5) para producir el alcohol
primario (63.03; 0,62 g), un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,31
ml) seguido de trietilamina (0,75 ml) a una solución agitada del
alcohol primario (63.03, 0,62 g) a 0ºC, en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante
0,5 h. La mezcla de reacción se extrajo en EtOAc y se lavó con HCl 1
M, NaHCO_{3} ac. sat., agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo (mesilato 63.04, 0,74 g), se obtuvo en forma de un
aceite de color amarillo, que se utilizó en etapas subsiguientes sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dimetilformamida (20 ml; anhidra;
Aldrich) a hidruro de sodio (0,56 g; Aldrich) y se añadió
terc-butilmercaptano a la suspensión mientras se
enfriaba en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Una vez
completada la adición se añadió el mesilato (63.04; preparado como
antes a partir de 2,00 g del alcohol; 63.03) y la mezcla resultante
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se
repartió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}). La cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando EtOAc-Hexanos (2:98) proporcionó el
éster metílico-sulfuro (63.05; 1,75 g).
Se añadió EtOAc a la fase acuosa y se añadió HCl
ac. al 10% hasta que el pH de la capa acuosa fue igual a 1. La capa
orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró a
presión reducida para producir el sulfuro-ácido carboxílico (63.06;
0,747 g) en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al sulfuro (63.06; 2,287 g) en metanol (75 ml)
se le añadió una solución de oxone (18,00 g; Aldrich) y la
suspensión de color blanco resultante se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. Las sustancias volátiles se eliminaron a
presión reducida y el sólido de color blanco se repartió entre EtOAc
y agua. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para
proporcionar la sulfona (63.07; 2,52 g; contiene algo de
disolvente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 63.07 (1,61 g) en 50 mL
de tolueno se trató con DPPA (1 eq, 1,33 mL, d 1,270) y trietilamina
(1 eq, 0,85 mL, d 0,726). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h.
La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} ac. sat. y se
extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
presión reducida hasta que quedaron aproximadamente 20 mL de
disolvente. La solución del producto 63.01 se ajustó a una
concentración 0,2 M de isocianato utilizando tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ftalimida 60.03 (7 g) en 100
mL de MeOH se le añadió hidrazina (0,9 mL, 28,68 mmol, 1,4 eq) y la
mezcla se sometió a reflujo (en N2) durante 6 h. La TLC mostró que
estaba presente algo de sustancia de partida y se añadió más
hidrazina (0,45 mL) y se continuó agitando a temperatura ambiente
durante la noche. Se formó un precipitado de color blanco. Los
sólidos se separaron mediante filtración y el producto filtrado se
concentró para proporcionar el producto 64.02 (4,48 g) en forma de
un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina 64.02 (2,16 g, 10
mmoles) en 100 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC y se trató con
trietilamina (2 eq, 2,8 mL). Se añadió gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (1,2 eq, 0,93 mL). La mezcla heterogénea se agitó
durante la noche (temp. de 0 a 25ºC). Los sólidos se separaron
mediante filtración y el producto filtrado se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL), y salmuera (100 mL).
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró. El residuo se recogió en una cantidad mínima de
diclorometano/acetato de etilo (aprox. 10 mL) y el sólido insoluble
de color blanco se separó mediante filtración. El producto filtrado
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
proporcionar el producto 64.03 (2,7 g) en forma de un semisólido
denso.
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Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la sulfonamida 64.03 (2,2 g, 7,5
mmoles) en 50 mL de DMF seca se enfrió a 0ºC y se trató con
carbonato de cesio (3 eq, 7,34 g). Se añadió gota a gota yodometano
(5 eq, 2,34 mL) y la mezcla se agitó durante 45 min. El baño
refrigerante se retiró y la mezcla se agitó durante 4 h adicionales.
La reacción se sofocó mediante la adición de una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio (100 mL) y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
agua (200 mL), salmuera (200 mL) y se secaron sobre sulfato de
sodio. La capa orgánica se filtró y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el
producto 64.04 (2,16 g).
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Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amina protegida con N-Boc
64.04 (2,1 g, 6,82 mmoles) se disolvió en 20 mL de HCl 4M en dioxano
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h
y después se eliminaron todas las sustancias volátiles a presión
reducida para proporcionar el producto 64.05 con un rendimiento
cuantitativo.
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Etapa
5
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de amina 64.05 en
diclorometano y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} solución
a 0ºC se trató con fosgeno (solución al 15% en tolueno) y se agitó
durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se
lavó con una solución acuosa saturada fría de NaHCO_{3}. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se diluyó
adicionalmente con tolueno. La mezcla se concentró y el producto
64.01 se ajustó y se mantuvo en forma de una solución 0,2 M en
tolueno.
\newpage
\global\parskip0.840000\baselineskip
Etapa
1
El isocianato 65.01 se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el isocianato 64.01 empleando cloruro
de 2-tiofenosulfonilo en lugar de cloruro de
metanosulfonilo en la etapa de síntesis de la sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución agitada del derivado de prolina
1.01 (3,66 mmoles, preparada como se ha descrito antes) en
diclorometano (20 mL) y DMF (15 mL) a 0ºC se le añadieron
L-boc-terc-leucina
(930 mg, 4,03 mmoles), DIPEA (2,02 mL, 10,98 mmoles) y HATU (1,8 g,
4,76 mmoles). Al cabo de 15 minutos a esa temperatura, el matraz de
reacción se guardó en el congelador (-20ºC), durante la noche (16
hr). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (80 mL) y se
lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (80 mL), una
solución acuosa al 10% de ácido cítrico (80 mL), salmuera (80 mL),
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La sustancia
bruta se purificó mediante cromatografía sobre sílice utilizando
EtOAc/hexanos de 25/75 a 50/50 para proporcionar 1,77 g de la
sustancia requerida, 101a. LC-MS: 518,1
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución del éster metílico 101a (1,21 g,
2,34 mmoles) en THF (10 mL) y MeOH (5 mL) se le añadió una solución
acuosa de LiOH 1 M (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a RT
durante 4 h. Después se concentró, se diluyó con agua (50 mL) y se
aciduló con ácido cítrico sólido (pH de aproximadamente 3) cuando la
sustancia sólida de color blanco se disgregó. Este sólido se separó
mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para
proporcionar 970 mg de 101b. LC-MS: 504,1
(M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El ácido 101b (503 mg, 1 mmoles) se acopló al
intermedio 13.06 (334 mg, 1,5 mmoles) utilizando esencialmente el
procedimiento descrito antes (Etapa 1, preparación de 101a) para
proporcionar 101c que se utilizó sin purificación. MS: 672,37
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución del compuesto hidroxilado 101c
anterior en diclorometano (15 mL) se le añadió peryodinano de
Dess-Martin (848 mg, 2 mmoles) y la mezcla de
reacción se agitó a RT durante 5 h. En este momento, la mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano (30 mL) y se lavó con una
mezcla 1:1 de una solución ac. de tiosulfato sódico al 10% y una
solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 25 mL de cada),
salmuera (50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía
sobre sílice utilizando acetona/hexanos 15/85 a 50/50 para
proporcionar 410 mg de la sustancia requerida, 101d.
LC-MS: 670,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
La desprotección de la funcionalidad
N-boc de 101d para proporcionar la sustancia
requerida 101e se llevó a cabo como se ha descrito para el
intermedio 1.01, Etapa 3 (tiempo de reacción = 2 h).
LC-MS: 570,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
6
A una solución de la sal de amina 101e (60 mg,
0,1 mmoles) en diclorometano (2 mL) a 0ºC se le añadió DIPEA (0,06
mL, 0,3 mmoles) seguido del isocianato intermedio 65.01 (solución
0,25 M en tolueno, 0,8 mL, 0,2 mmoles). Al cabo de 15 minutos a esa
temperatura, el matraz de reacción se guardó en el congelador
(-20ºC), durante la noche (16 hr). La mezcla de reacción se diluyó
con diclorometano (20 mL) y se lavó con una solución saturada de
cloruro de amonio (20 mL), salmuera (20 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La sustancia bruta se
purificó mediante cromatografía sobre sílice utilizando
acetona/hexanos 15/85 a 50/50 para proporcionar el compuesto 101
(53 mg) requerido; LC-MS: 872,2
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto 102 requerido se preparó a partir
de 101e y el intermedio 63.01 utilizando el procedimiento descrito
antes para el Ejemplo 101, Etapa 6, LC-MS de 102:
829,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto 103 requerido se preparó a partir
de 101e y el intermedio 64.01 utilizando procedimiento descrito
antes para el Ejemplo 101, Etapa 6, LC-MS de 103:
804,2 (M+H)^{+}.
En procedimientos similares a los descritos
antes, se prepararon los otros compuestos de la Tabla 2.
Adicionalmente, los compuestos de la Tabla 1 se pueden preparar
también similarmente.
La presente invención se refiere a inhibidores
de proteasa de VHC novedosos. Esta utilidad se puede manifestar en
su capacidad para inhibir la proteasa de serina NS3/NS4a de VHC. Un
procedimiento general para tal demostración se ilustra mediante el
siguiente análisis in vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis espectrofotométrico: El análisis
espectrofotométrico en busca de la serina proteasa de VHC se puede
realizar sobre los compuestos de la invención siguiendo el
procedimiento descrito por R. Zhang et al, en Analytical
Biochemistry, 270 (1999) 268-275, cuya descripción
se incorpora en la presente memoria como referencia. El análisis
basado en la proteolisis de ésteres cromogénicos sustrato es
adecuado para la verificación continua de la actividad de la
proteasa NS3 de VHC. Los sustratos están derivados del lado P de la
secuencia de empalme NS5A-NS5B
(Ac-DTEDVVX(Nva), donde X = A o P) cuyos
grupos carboxilo C-terminales están esterificados
con uno de cuatro alcoholes cromofóricos diferentes (3- o
4-nitrofenol,
7-hidroxi-4-metil-cumarina,
o 4-fenilazofenol). Más abajo se ilustran la
síntesis, la caracterización y la aplicación de estos ésteres
espectrofotométricos sustrato novedosos al escrutinio de alto
rendimiento y a la evaluación cinética detallada de los inhibidores
de la proteasa NS3 de
VHC.
VHC.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales: Los reactivos químicos para el
análisis de tampones relacionados se obtienen de Sigma Chemical
Company (St. Louis, Missouri). Los reactivos para la síntesis de
péptidos eran de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego,
California), Applied Biosystems (Foster City, California) y
Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los péptidos se
sintetizan manualmente o en un sintetizador ABI modelo 431A
automático (de Applied Biosystems). El espectrómero de UV/VIS
modelo LAMBDA 12 era de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y las
placas para UV de 96 pocillos se obtuvieron de Corning (Corning, New
York). El bloque de precalentamiento puede ser de USA Scientific
(Ocala, Florida) y el aparato de vórtice para placas de 96 pocillos
es de Labline Instruments (Melrose Park, Illinois). El lector de
placas de microtitulación con monocromador Spectramax Plus se
obtiene de Molecular Devices (Sunnyvale, California).
Preparación de Enzima: La proteasa
NS3/NS4A de VHC heterodimérica recombinante (cepa 1a) se prepara
utilizando los procedimientos publicados previamente (D. L. Sali
et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401).
Las concentraciones de proteína se determinan mediante el método
del colorante Biorad utilizando patrones de proteasa de VHC
recombinante cuantificados previamente mediante análisis de
aminoácidos. Antes del comienzo del análisis, el tampón de
almacenamiento de la enzima (fosfato sódico 50 mM pH 8,0, NaCl 300
mM, glicerol al 10%, laurilmaltósido al 0,05% y DTT 10 mM) se
cambia por el tampón de análisis (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCl 300 mM,
glicerol al 10%, laurilmaltósido al 0,05%, EDTA 5 \muM y DTT 5
\muM) utilizando una columna Biorad Bio-Spin
P-6
precargada.
precargada.
Síntesis de Sustrato y Purificación: La
síntesis de los sustratos se realiza según informan R. Zhang et
al, (ídem) y se inicia anclando
Fmoc-Nva-OH a resina de cloruro de
2-clorotritilo utilizando un protocolo convencional
(K. Barlos et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991),
513-520). Los péptidos se ensamblan con
posterioridad, utilizando la química Fmoc, manualmente o en un
sintetizador de péptidos ABI modelo 431 automático. Los fragmentos
peptídicos N-acetilados y completamente protegidos
se escinden de la resina con ácido acético (HOAc) al 10% y
trifluoroetanol (TFE) al 10% en diclorometano (DCM) durante 30 min,
o con ácido trifluoroacético (TFA) 2% en DCM durante 10 min. El
producto filtrado combinado y el lavado con DCM se evapora
azeotrópicamente (o se extrae repetidamente con una solución acuosa
de Na_{2}CO_{3}) para separar el ácido utilizado en la
escisión. La fase de DCM se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora.
Los ésteres sustrato se ensamblan utilizando
procedimientos de acoplamiento de ácido-alcohol
convencionales (K. Holmber et al, Acta Chem. Scand., B33
(1979) 410-412). Los fragmentos peptídicos se
disuelven en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a la
que se añadieron 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad
catalítica (0,1 eq.) de ácido para-toluenosulfónico
(pTSA). Se añade diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3 eq.) para iniciar
las reacciones de acoplamiento. La formación de producto se verifica
mediante HPLC y se puede encontrar que es completa después de
12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. El
disolvente de piridina se evapora a vacío y se elimina
adicionalmente mediante evaporación azeotrópica con tolueno. El
éster peptídico se desprotegió con TFA al 95% en DCM durante dos
horas y se extrajo tres veces con éter etílico anhidro para eliminar
el exceso de cromóforo. El sustrato desprotegido se purifica
mediante HPLC de fase inversa en una columna C3 o C8 con un
gradiente de acetonitrilo de 30% a 60% (utilizando seis volúmenes de
la columna). El rendimiento global después de la purificación
mediante HPLC puede ser de aproximadamente 20-30%.
La masa molecular se puede confirmar mediante espectroscopia de
masas de ionización por electropulverización. Los sustratos se
almacenan en forma de polvo seco mediante
desecación.
desecación.
Espectro de Sustratos y Productos: Los
espectros de los sustratos y los productos cromofóricos
correspondientes se obtienen en el tampón de análisis de pH 6,5. Se
determinan los coeficientes de extinción a la longitud de onda
óptima fuera del pico en cubetas de 1-cm (340 nm
para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para
4-Np) utilizando diluciones múltiples. La longitud
de onda óptima fuera del pico se define como la longitud de onda
que produce la diferencia fraccional máxima en la absorbancia entre
el sustrato y el producto (DO producto - DO sustrato)/DO
sustrato).
Análisis de la Proteasa: los análisis de
la proteasa de VHC se realizan a 30ºC utilizando una mezcla de
reacción de 200 \mul en una placa de microtitulación de 96
pocillos. Las condiciones del tampón de análisis (MOPS 25 mM pH
6,5, NaCl 300 mM, glicerol al 10%, laurilmaltósido al 0,05%, EDTA 5
\muM y DTT 5 \muM) se optimizan para el heterodímero NS3/NS4A
(D. L. Sali et al, ídem.)). Típicamente, se colocan 150
\mul de las mezclas de tampón, sustrato e inhibidor en los
pocillos (concentración final de DMSO \leq4% v/v) y se dejan
preincubando a 30ºC durante aproximadamente 3 minutos. Después se
utilizan 50 \mul de proteasa precalentada (12 nM, 30ºC) en tampón
de análisis para iniciar la reacción (volumen final de 200 \mul).
Las placas se controlan a lo largo del análisis (60 minutos) en
busca del cambio de absorbancia a la longitud de onda apropiada
(340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP, y 400 nm
para 4-Np) utilizando un lector de placa de
microtitulación Spectromax Plus equipado con un monocromador (se
pueden obtener resultados aceptables con lectores de placa que
utilizan filtros de corte). La escisión proteolítica del enlace
éster entre Nva y el cromóforo se controla a la longitud de onda
apropiada frente a un blanco sin enzima como control para la
hidrólisis no enzimática. La evaluación de los parámetros cinéticos
del sustrato se realiza a lo largo de un intervalo de concentración
de sustrato de 30 veces (-6-200 \muM). Las
velocidades iniciales se determinan utilizando regresión lineal y
las constantes cinéticas se obtienen ajustando los datos a la
ecuación de Michaelis-Menten utilizando análisis de
regresión no lineal (Mac Curve Fit 1.1, K. Raner). Los números de
recambio (k_{cat}) se calculan suponiendo que la enzima es
completamente activa.
Evaluación de Inhibidores y
Inactivadores: Las constantes de inhibición (K_{i}) para los
inhibidores competitivos
Ac-D-(D-Gla)-L-l-(Cha)-C-OH
(27), Ac-DTEDVVA(Nva)-OH y
Ac-DTEDVVP(Nva)-OH se
determinan experimentalmente a concentraciones fijas de enzima y
sustrato trazando v_{o}/v_{i} frente a la concentración de
inhibidor ([I]_{o}) de acuerdo con la ecuación de
Michaelis-Menten reordenada para cinéticas de
inhibición competitiva:
v_{o}/v_{i} = 1 + [I]_{o}/(K_{i} (1 + [S]_{o}/K_{m})), donde v_{o} es la velocidad inicial no inhibida, v_{i} es la velocidad inicial en presencia de inhibidor a cualquier concentración dada de inhibidor ([I]_{o}) y [S]_{o} es la concentración de sustrato utilizada. Los datos resultantes se ajustan utilizando regresión lineal y la pendiente resultante, 1/(K_{i}(1+[S]_{o}/K_{m}), se utiliza para calcular el valor de K_{i}. Los valores de Ki* obtenido (en nanoMoles) para algunos de los compuestos de la invención se muestran más abajo en la Tabla 2.
v_{o}/v_{i} = 1 + [I]_{o}/(K_{i} (1 + [S]_{o}/K_{m})), donde v_{o} es la velocidad inicial no inhibida, v_{i} es la velocidad inicial en presencia de inhibidor a cualquier concentración dada de inhibidor ([I]_{o}) y [S]_{o} es la concentración de sustrato utilizada. Los datos resultantes se ajustan utilizando regresión lineal y la pendiente resultante, 1/(K_{i}(1+[S]_{o}/K_{m}), se utiliza para calcular el valor de K_{i}. Los valores de Ki* obtenido (en nanoMoles) para algunos de los compuestos de la invención se muestran más abajo en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (37)
1. Un compuesto, o los enantiómeros,
estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho
compuesto, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la
estructura general mostrada en la Fórmula I:
donde:
- \quad
- Z se selecciona del grupo que consiste en un radical heterociclilo, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -N(H)(cicloal- quilo), -N(cicloalquilo)_{2}, -N(H)(arilo, -N(arilo)_{2}, -N(H)(heterociclilo), -N(heterociclilo)_{2}, -N(H)(heteroarilo), y -N(heteroarilo)_{2};
- \quad
- R^{1} es H, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, o CHR^{9}R^{10}, donde R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo, o alternativamente R^{9} y R^{10} en NR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que NR^{9}R^{10} forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y del mismo modo independientemente alternativamente R^{9} y R^{10} en CHR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que CHR^{9}R^{10} forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros;
- \quad
- R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;
- \quad
- Y se selecciona entre los radicales siguientes:
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donde G es NH u O; y R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} pueden
ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo,
heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo,
heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R^{17} y
R^{18} se conectan independientemente entre sí para formar un
cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo
modo independientemente R^{15} y R^{19} se conectan entre sí
para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del
mismo modo independientemente R^{15} y R^{16} se conectan entre
sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv)
del mismo modo independientemente R^{15} y R^{20} se conectan
entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho
miembros;
donde cada uno de dichos alquilo puede estar
insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno
o más radicales seleccionados del grupo que consiste en hidroxi,
alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido,
alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido,
alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido,
ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro
y
donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo,
cicloalquilo o heterociclilo puede estar insustituido u
opcionalmente independientemente sustituido con uno o más radicales
seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi,
tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo,
heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi,
alquilureido, arilureido, halo, ciano, nitro, alquenilo, alquinilo,
aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo,
heteroaril-alquinilo, alquilheteroarilo,
hidroxialquilo, aralcoxi, acilo, aroilo, carboxi, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroarilsulfonilo,
heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo,
heterociclilo, -C(=N-CN)-NH_{2},
-C(=NH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquilo-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales
o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo y donde un solo radical
puede remplazar simultáneamente dos átomos de hidrógeno disponibles
en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un
sistema
anular.
anular.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde
dicho compuesto tiene la fórmula:
donde los diferentes radicales se
definen como en la reivindicación
1.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es NR^{9}R^{10}, y R^{9} es H, R^{10} es H, o
R^{14} donde R^{14} es alquilo, arilo, heteroalquilo,
heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo,
alquil-heteroarilo, aril-alquilo,
alquenilo, alquinilo o heteroaril-alquilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, donde
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en los radicales
siguientes:
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
donde
R^{31} es OH u O-alquilo;
y
R^{32} es H, C(O)CH_{3},
C(O)OtBu o
C(O)N(H)tBu.
7. El compuesto de la reivindicación 6, donde
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los radicales
siguientes:
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde G
es NH.
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde Y
se selecciona entre los radicales siguientes:
donde R^{15}, R^{16}, R^{17},
R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, y R^{25} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo,
heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y
heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R^{17} y R^{18} se
conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o
heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo modo
independientemente R^{15} y R^{19} se conectan entre sí para
formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo
modo independientemente R^{15} y R^{16} se conectan entre sí
para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) del
mismo modo independientemente R^{15} y R^{20} se conectan entre
sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho
miembros;
donde cada uno de dichos alquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar insustituido
u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más
radicales seleccionados del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi,
ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino,
arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo,
arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto,
carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y
nitro.
10. El compuesto de la reivindicación 9, donde
el radical:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y^{32} se selecciona del
grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la reivindicación 9, donde Y
se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z
se selecciona del grupo que consiste en los radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde k= 0-4, m=
0-4, k y m pueden ser iguales o diferentes, R^{26}
y R^{27} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada
uno independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi,
ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino,
arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo,
arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto,
carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y
nitro.
13. El compuesto de la reivindicación 12, donde
Z se selecciona del grupo que consiste en los radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de la reivindicación 13, donde
Z se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
15. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es NH_{2} o NHR^{14}, donde R^{14} se selecciona del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z se selecciona entre
e Y se selecciona
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
16. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo al menos un compuesto de la reivindicación
1.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 16 para su uso en el tratamiento de trastornos
asociados con el VHC.
18. La composición farmacéutica de la
reivindicación 17 que comprende adicionalmente al menos un portador
farmacéuticamente aceptable.
19. La composición farmacéutica de la
reivindicación 18, que contiene adicionalmente al menos un agente
antiviral.
20. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19, que contiene adicionalmente al menos un
interferón.
21. La composición farmacéutica de la
reivindicación 20, donde dicho al menos un agente antiviral es la
ribavirina y dicho al menos un interferón es el interferón \alpha
o interferón pegilado.
22. El uso de cantidades terapéuticamente
eficaces de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la
fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con
el Virus de la Hepatitis C ("VHC").
23. El uso de la reivindicación 22, donde dicho
medicamento es adecuado para la administración oral o
subcutánea.
24. Un compuesto que exhibe actividad inhibidora
de la proteasa de VHC, o los enantiómeros, estereoisómeros,
rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho compuesto, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,
seleccionándose dicho compuesto entre los compuestos de las
estructuras enumeradas más abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto que exhibe actividad inhibidora
de la proteasa de VHC, o los enantiómeros, estereoisómeros,
rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho compuesto, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,
seleccionándose dicho compuesto entre los compuestos de las
estructuras enumeradas más abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
26. Una composición farmacéutica para tratar
trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicha composición
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la
reivindicación 24 y un portador farmacéuticamente aceptable.
27. La composición farmacéutica de la
reivindicación 26, que contiene adicionalmente al menos un agente
antiviral.
28. La composición farmacéutica de la
reivindicación 27, que contiene adicionalmente al menos un
interferón o un producto conjugado de
PEG-interferón alfa.
29. La composición farmacéutica de la
reivindicación 28, donde dicho al menos un agente antiviral es la
ribavirina y dicho al menos un interferón es interferón \alpha o
interferón pegilado.
30. El uso de cantidades terapéuticamente
eficaces de al menos un compuesto de la reivindicación 24 para la
fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con
virus de la hepatitis C.
31. El uso de cantidades terapéuticamente
eficaces de al menos un compuesto de la reivindicación 24 para la
fabricación de un medicamento para modular la actividad de la
proteasa del virus de la hepatitis C (VHC).
32. El uso de cantidades terapéuticamente
eficaces de al menos un compuesto de la reivindicación 24 para la
fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, o mejorar uno o
más síntomas del virus de la hepatitis C.
33. El uso de la reivindicación 31, donde la
proteasa de VHC es la proteasa NS3/NS4a.
34. El uso de la reivindicación 33, donde el
compuesto o compuestos inhiben la proteasa NS3/NS4a de VHC.
35. El uso de cantidades terapéuticamente
eficaces de al menos un compuesto de la reivindicación 24 para la
fabricación de un medicamento para modular el procesamiento del
polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC).
36. El uso de cantidades terapéuticamente
eficaces de una composición farmacéutica para la fabricación de un
medicamento para tratar trastornos asociados con el VHC,
comprendiendo dicha composición farmacéutica cantidades
terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto, o enantiómeros,
estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho
compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre los
siguientes:
37. Un compuesto de la reivindicación 1 en forma
purificada.
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