JP5128939B2 - ３−アミノインダゾール - Google Patents

Description

発明の背景
本発明は、有用な特性、特に医薬の製造のために用いることができる特性を有する、新規な化合物を見い出すという目的を有した。
本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が、特に細胞容量調節性ヒトキナーゼｈ−ｓｇｋ（ヒト血清およびグルココルチコイド依存性キナーゼ、またはＳＧＫ）により役割を果たす化合物、さらに前記化合物を含む医薬組成物、およびＳＧＫ誘発性疾患の処置のための前記化合物の使用に関する。

立体異性体ＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２およびＳＧＫ−３を有するＳＧＫは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼファミリーである（WO 02/17893）。本発明による化合物は、好ましくはＳＧＫ−１の選択的阻害剤である。これらはさらに、ＳＧＫ−２および／またはＳＧＫ−３の阻害剤にもなり得る。

詳細には、本発明は、ＳＧＫによりシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する化合物、これらの化合物を含む組成物、および、ＳＧＫ誘発性疾患および状態の処置のために、例えば、糖尿病（例えば真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症および糖尿病性細小血管症）、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身の高血圧症および肺高血圧症、循環器疾患（例えば心筋梗塞後の心線維症、心肥大および心不全、動脈硬化）および腎臓病（例えば、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般に任意の種類の線維症および炎症過程（例えば、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リューマチおよび関節炎、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）における処置のためにこれらを用いる方法に関する。

本発明による化合物はまた、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を抑制することができ、従って腫瘍療法に適している。本発明による化合物はさらに、凝固障害の処置、例えば異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、血友病Ｂ、スチュアート・プラウアー欠乏症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫凝固障害または複合凝固障害などの処置、および神経細胞の興奮性、例えばてんかんにおいてもまた用いられる。本発明による化合物はまた、緑内障または白内障の処置に治療的に用いることができる。本発明による化合物はさらに、細菌感染の処置に、および抗感染療法において用いられる。本発明による化合物はまた、学習能力および注意を増加させるために治療的に用いることができる。さらに、本発明の化合物は、細胞の老化を抑制し、従って老人の平均余命および健康を増進させる。本発明による化合物はさらに、耳鳴の処置に用いられる。

従って、ＳＧＫのシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の同定は望ましく、本発明の目的である。

本発明の化合物およびこれらの塩は、非常に有用な薬学的特性を有すると共に、非常に耐性があることが見出された。特にこれらはＳＧＫに対して阻害効果を示す。本発明は従って、前記疾患の処置および／または予防のための医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、および前記疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、および、前記疾患の処置のための方法であって、１種または２種以上の本発明の化合物の、かかる投与を必要とする患者への投与を含む、前記方法にもまた関する。

宿主または患者は、任意の哺乳類の種に属するものであり、例えば霊長類、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等である。動物モデルは実験研究での関心であり、これらはヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。

シグナル伝達経路の同定のため、および種々のシグナル伝達経路の間の相互反応の検出のために、多くの科学者らが好適なモデルまたはモデル系、例えば、細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）などを開発した。シグナル伝達カスケードにおけるあるステージの決定のために、相互作用する化合物を利用して、シグナルを調節することできる（例えば、Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明による化合物もまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願に記載された臨床疾患における、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として用いることができる。

キナーゼ活性の測定は、当業者によく知られた技法である。例えばヒストン（例えばAlessi et al., FFBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）または塩基性ミエリンタンパク質などの基質を用いた、キナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）。

キナーゼ阻害剤の同定のために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート（flashplate）アッセイにおいては、γＡＴＰを用いた基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在のもとで、放射性シグナルの減少またはその非存在を検出可能である。さらに、均一時分割蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として有用である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のリン酸抗体(リン酸ＡＢ)を用いる。リン酸ＡＢは、リン酸化された基質のみを結合する。この結合は、化学発光により、第二過酸化結合抗ヒツジ抗体(second peroxidase-conjugated antisheep antibody)を用いて検出することができる（Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981）。

従来技術
他のインダゾール誘導体が、WO 03/064397にプロテインキナーゼ阻害剤として記載されている。
WO 00/62781には、細胞容量調節性ヒトキナーゼＨ−ＳＧＫの阻害剤を含む医薬の使用が記載されている。キナーゼ阻害剤の抗感染療法における使用は、C. DoerigによりCell. Mol. Biol. Lett. Vol. 8, No. 2A, 2003, 524-525に記載されている。キナーゼ阻害剤の肥満における使用は、N. PerrottiによりJ. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12): 9406-9412に記載されている。

以下の文献には、疾患の処置におけるＳＧＫ阻害剤の使用について、示唆および／または記載されている。

発明の概要
本発明は、式Ｉ：

式中、
Ｗは、

を示し、
Ｘは、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^２）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^２、ＣＯＮ（Ｒ^２）_２、ＮＲ^２ＣＯＡ、ＮＲ^２ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^２またはＳＯ_２ＮＲ^２を示し、

Ｒ^１は、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和の炭素環または複素環を示し、これは、Ｒ^２、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−シクロアルキル、ＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^２）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＯＲ^２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＯＲ^２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮ（Ｒ^２）_２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮＲ^２Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｏＣＯＮ（Ｒ^２）_２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｏＣＯＮＲ^２Ｎ（Ｒ^２）_２、ＮＲ^２ＣＯＡ、ＮＲ^２ＣＯＮ（Ｒ^２）_２、ＮＲ^２ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^２、ＳＯ_２ＮＲ^２、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ^３および／またはＯ（カルボニル酸素）により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−ＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−ＣＯＯＡまたは−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮ（Ｒ^３）_２を示し、
Ｒ^３は、ＨまたはＡを示し、

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで１個または２個のＣＨ_２基は、ＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により、置き換えられていてもよく、および／またはさらに、１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^２）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^２、ＣＯＮ（Ｒ^２）_２、ＮＲ^２ＣＯＡ、ＮＲ^２ＣＯＮ（Ｒ^２）_２、ＮＲ^２ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−ＣＯＯＲ^２もしくは−Ｏ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｏ−ＣＯＯＲ^２により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^３、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＣＯＡ、ＮＲ^３ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^３、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−ＣＯＯＲ^３もしくは−Ｏ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｏ−ＣＯＯＲ^３により一置換、二置換もしくは三置換されており、

Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これはＲ^２、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−シクロアルキル、ＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^２）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＯＲ^２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＯＲ^２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮ（Ｒ^２）_２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮＲ^２Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｏＣＯＮ（Ｒ^２）_２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｏＣＯＮＲ^２Ｎ（Ｒ^２）_２、ＮＲ^２ＣＯＡ、ＮＲ^２ＣＯＮ（Ｒ^２）_２、ＮＲ^２ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^２、ＳＯ_２ＮＲ^２、Ｓ（Ｏ）_ｍＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これはＲ^３、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、ＮＲ^３ＣＯＡ、ＮＲ^３ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^３、ＳＯ_２ＮＲ^３、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ^３および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｏは、１、２または３を示す、
で表わされる化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物に関する。

本発明は、式Ｉで表わされる化合物およびこれらの塩に、並びに請求項１〜１６に記載の式Ｉで表わされる化合物およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、以下を特徴とする前記方法に関する：
ａ）式中、
Ｗが、ｉ）−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−または
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＣＯＮＨＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−
を示す、式Ｉで表わされる化合物の製造のために、
式ＩＩ：

式中、
Ｘ、Ｒ^３およびｎは、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離のもしくは反応的・機能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表わされる化合物を、

ｉ）式ＩＩＩａ：
Ｈ_２Ｎ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ｒ^１ ＩＩＩａ
式中、
Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、請求項１に示された意味を有する、
で表わされる化合物と、
または、

ｉｉ）式ＩＩＩｂ：
Ｈ_２Ｎ−ＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ｒ^１ ＩＩＩｂ
式中、
Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、請求項１に示された意味を有する、
で表わされる化合物と、
反応させること、
または、

ｂ）式中、
Ｗが、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−
を示す、式Ｉで表わされる化合物の製造のために、
式ＩＶ：

式中、Ｘ、Ｒ^３およびｎは、請求項１に示された意味を有する、
で表わされる化合物を、式Ｖ：
Ｌ−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ｒ^１ Ｖ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離のもしくは反応的・機能的に修飾されたＯＨ基を示し、および
Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、請求項１に示された意味を有する、
で表わされる化合物と反応させること、
または、

ｃ）式中、
Ｗが、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＲ^３［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−または−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＲ^１［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−、
を示す、式Ｉで表わされる化合物の製造のために、
式ＶＩ：

式中、
Ｒ^１、ＷおよびＸは、請求項１に示された意味を有する、
で表わされる化合物を、ヒドラジンと反応させること、
または、

ｄ）式中、
Ｗが、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−
を示す、式Ｉで表わされる化合物の製造のために、式ＩＶで表わされる化合物を、式ＶＩＩ：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−Ｒ^１ ＶＩＩ
式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、請求項１に示された意味を有する、
で表わされる化合物と反応させること、
または、

ｅ）これらが、その機能的な誘導体の１つから、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤を用いる処理により遊離化されること、
および／または
式Ｉで表わされる塩基もしくは酸が、その塩の１つに変換されること。

本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）および水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物とは、その相互の引力により形成される、不活性溶媒分子の化合物への付加物を意味する。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物、またはアルコラートである。

薬学的に使用し得る誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
プロドラッグ誘導体とは、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾された式Ｉで表わされる化合物であって、生体中で迅速に開裂されて本発明の活性化合物を形成する、前記化合物を意味する。これらはまた、本発明による化合物の生物分解性ポリマー誘導体も含み、これらは例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている。

「有効量」の表現は、例えば研究者または医師によって組織、系、動物またはヒトにおいて求められまたは目的とされる、生物学的または医学的反応を引き起こすような、医薬または医薬活性成分の量を意味する。さらに、「治療的な有効量」の表現は、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を意味する：処置の改善；治癒；疾患、症候群、状態、病訴、疾病の予防もしくは解消；または副作用の予防；または疾患、状態、疾病もしくは副作用の進行の低下。
「治療的な有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増加させるために有効な量も包含する。

本発明はまた、本発明による式Ｉで表わされる化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーの、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。これらは特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
１回以上現れる全ての基、例えば、Ｒ^２、Ｒ^３またはｎについては、これらの意味は互いに独立である。本明細書において、基およびパラメータＷ、ＸおよびＲ^１は、他に明示されていない限り、式Ｉに対して示された意味を有する。

Ａはアルキルを示し、非分枝（直鎖状）または分枝状で、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくはメチルを示し、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示し、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
Ａは非常に特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。

シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Ｗは好ましくは

を示す。

Ｗは特に好ましくは、（ＣＨ_２）_ｎ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ、ＣＯＮＨＮＨ、Ｏ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ、Ｎ［（ＣＨ_２）_ｎＲ^１］（ＣＨ_２）_ｎ、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨＲ^３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎまたは−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｎを示す。
Ｗは、非常に特に好ましくは、結合、ＣＯＮＨＣＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_２、ＣＯＮＨＮＨ、Ｏ、ＯＣＨ_２、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２、ＣＯ、ＮＨＣＨ_２、Ｎ（ＣＨ_２Ｒ^１）ＣＨ_２、ＮＨＣＯ−ＣＨ_２ＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_２、ＣＯＮＨＣＨＲ^３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎまたは−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｎを示す。
Ｘは好ましくは、Ｈを示す。

Ｒ^１は好ましくは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和の炭素環または複素環を示し、これはＨａｌ、Ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＯＡ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−４−イルメチル−、ピペリジン−４−オキシ−、ＮＯ_２、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、ＳＯ_２Ａ、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２により一置換、二置換または三置換されていてもよい。
飽和炭素環は、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。不飽和炭素環は好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、特に好ましくはフェニルを示す。

さらなる態様において、Ｒ^１は好ましくは単環式または二環式不飽和炭素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＯＡ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−４−イルメチル−、ピペリジン−４−オキシ−、ＮＯ_２、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、ＳＯ_２Ａ、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２により一置換、二置換または三置換されていてもよい。
さらなる態様において、Ｒ^１は特に好ましくはフェニルまたはナフチルを示し、これらの各々は、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＯＡ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−４−イルメチル−、ピペリジン−４−オキシ−、ＮＯ_２、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、ＳＯ_２Ａ、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２により一置換、二置換または三置換されていてもよい。

他の態様において、Ｒ^１は好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これは無置換か、またはＮＨ_２、Ａ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡにより一置換もしくは二置換されている。

１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、無置換の単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環は、好ましくは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらにより好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、

さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、または２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルもまた、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示す。

Ｒ^１は、特に好ましくは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、または２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルもまた示し、これらの各々は、無置換か、またはＮＨ_２、Ａ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡにより一置換もしくは二置換されている。

Ｒ^１はさらに好ましくはフェニルまたはナフチルを示し、これらの各々は、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＯＡ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−４−イルメチル−、ピペリジン−４−オキシ−、ＮＯ_２、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、ＳＯ_２Ａ、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
または、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これは無置換か、またはＮＨ_２、Ａ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡにより一置換もしくは二置換されている。
Ｒ^２は好ましくは、ＨまたはＡを示し、さらにはフェニル、ベンジルまたは［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＣＯＯＡ、例えばＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３を示す。
−ＣＯＡ（アシル）は好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらにはブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、または例えばベンゾイルもまた示す。

Ａｒは例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェノキシフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−３−クロロ、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロもしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。

Ａｒは好ましくは、例えばフェニルを示し、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^２、ＯＲ^３、ＳＯ_２Ａ、ＣＯＯＲ^２もしくはＣＮにより一置換、二置換もしくは三置換されている。
Ａｒは特に好ましくは、例えばフェニルを示し、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＯＲ^２もしくはＣＮにより一置換もしくは二置換されており、例えば、フェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、フェノキシフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシフェニルまたはアミノカルボニルフェニルである。

Ａｒ’は好ましくは、例えばフェニルを示し、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^２、ＯＲ^３、ＳＯ_２Ａ、ＣＯＯＲ^２もしくはＣＮにより一置換、二置換もしくは三置換されている。
さらなる置換とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、または２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。

複素環基はまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。
従ってＨｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルもまた、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示してもよい。

Ｈｅｔ’は好ましくは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、または２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。

複素環基はまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。
従ってＨｅｔ’はまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルもまた、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示してもよい。

式Ｉで表わされる化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有してもよく、従って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉはこれらの形態全てを包含する。

従って本発明は特に、式Ｉで表わされる化合物であって、少なくとも１つの前記の基が上記の好ましい意味の１つを有するものに関する。化合物の幾つかの好ましい群は、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｋにより表わすことができ、これらは式Ｉに適合し、ここでより詳細に指定されていない基は、式Ｉについて指定された意味を有し、ただし、
Ｉａにおいて、Ｗは、

を示し；

Ｉｂにおいて、Ｗは、（ＣＨ_２）_ｎ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ、ＣＯＮＨＮＨ、Ｏ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯ、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ、Ｎ［（ＣＨ_２）_ｎＲ^１］（ＣＨ_２）_ｎ、ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨＲ^３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎまたは−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｎを示し；
Ｉｃにおいて、ＸはＨを示し；

Ｉｄにおいて、Ｒ^１は、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和の炭素環または複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＯＡ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−４−イルメチル−、ピペリジン−４−オキシ−、ＮＯ_２、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、ＳＯ_２Ａ、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２により一置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｉｅにおいて、Ｒ^１は、単環式または二環式不飽和炭素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＯＡ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−４−イルメチル−、ピペリジン−４−オキシ−、ＮＯ_２、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、ＳＯ_２Ａ、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２により一置換、二置換または三置換されていてもよく；

Ｉｆにおいて、Ｒ^１は、フェニルまたはナフチルを示し、これらの各々は、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＯＡ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−４−イルメチル−、ピペリジン−４−オキシ−、ＮＯ_２、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、ＳＯ_２Ａ、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２により一置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｉｇにおいて、Ｒ^１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これは無置換か、またはＮＨ_２、Ａ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡにより一置換もしくは二置換されており；

Ｉｈにおいて、Ｒ^１は、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、または２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルまたは３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを示し、これらの各々は、無置換か、またはＮＨ_２、Ａ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡにより一置換もしくは二置換されており；

Ｉｉにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく；
Ｉｊにおいて、Ｗは、

を示し、

Ｘは、Ｈを示し、
Ｒ^１は、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式もしくは二環式、飽和もしくは不飽和の炭素環または複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＯＡ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−４−イルメチル−、ピペリジン−４−オキシ−、ＮＯ_２、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、ＳＯ_２Ａ、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ^３は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し；

Ｉｋにおいて、Ｗは、

を示し、
Ｘは、Ｈを示し、
Ｒ^１は、フェニルまたはナフチルを示し、これらの各々は、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ＯＡ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−４−イルメチル−、ピペリジン−４−オキシ−、ＮＯ_２、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^３、ＳＯ_２Ａ、ＮＨＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮＡ_２、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＮＨ_２により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
または、
１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和または不飽和の複素環を示し、これは無置換か、またはＮＨ_２、Ａ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡにより一置換もしくは二置換されており、

Ｒ^３は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示す；
およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、並びにこれらの全ての比率での混合物である。

本発明による化合物およびこれらの製造のための出発物質は、さらに、それ自体既知の方法により、文献に記載されたようにして（例えば標準的な著作物、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）、正確には既知で前記反応に好適な反応条件の下で、調製される。本明細書においてより詳細に述べられていない、それ自体既知の変法の使用もまた可能である。
必要に応じて、出発物質はその場で形成することも可能であり、これによりこれらは反応混合物から単離されず、代わりに、本発明による化合物にさらに直ちに変換される。

出発物質は一般に知られている。しかしこれらが新規の場合は、これらはそれ自体既知の方法により調製することができる。
式Ｉで表わされる化合物であって、式中、
Ｗが、ｉ）−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−または
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＣＯＮＨＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−
を示す前記化合物は、好ましくは式ＩＩで表わされる化合物を、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂで表わされる化合物と反応させることにより、得ることができる。
反応は、一般に不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンの存在の下で、または過剰な式ＩＩのカルボキシル成分の存在の下で、行われる。

好適な不活性溶媒は、例えば以下である：炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、またはこれら溶媒の混合物である。

アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることも、有利となり得る。用いられる条件により、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常は−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。

式ＩＩで表わされる化合物において、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離のもしくは反応的に修飾されたＯＨ基を示し、例えば、活性化エステル、イミダゾライド、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの種類の基は、文献に記載されている（例えば標準的な著作物、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartにおいて）。活性化エステルは、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加により、その場で有利に形成される。

式中、Ｗが−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−を示す式Ｉで表わされる化合物はさらに、好ましくは、式ＩＶで表わされる化合物を式Ｖで表わされる化合物と反応させることにより、得ることができる。反応は一般に、不活性溶媒中および上記の条件下で行われる。
式Ｖで表わされる化合物において、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離のもしくは反応的に修飾されたＯＨ基を示し、例えば、活性化エステル、イミダゾライド、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。

式中、Ｗが−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＯ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−、−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＲ^３［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−または−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＲ^１［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−を示す、式Ｉで表わされる化合物はさらに、好ましくは、式ＶＩの化合物をヒドラジンと反応させることにより、得ることができる。反応は一般に、不活性溶媒中および上記の条件下で行われる。

式中、Ｗが−［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^３）_２］_ｎ−を示す式Ｉで表わされる化合物はさらに、好ましくは、式ＩＶで表わされる化合物を式ＶＩＩで表わされる化合物と反応させることにより、得ることができる。反応は一般に、不活性溶媒中および上記の条件下で行われる。
式Ｉで表わされる化合物はさらに、式Ｉで表わされる化合物をこれらの機能的誘導体の１つから、加溶媒分解剤または水素添加分解剤を用いる処置により遊離させることにより、得ることができる。

加溶媒分解または水素添加分解のための好ましい出発物質は、しかし、１つまたは２つ以上の遊離のアミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含むものであり、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するものであり、特に、ＨＮ基の代わりにＲ’−Ｎ基（式中、Ｒ’はアミノ保護基を示す）を有するもの、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するものであり、例えば、式Ｉに適合し、しかし−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ”基（式中Ｒ”はヒドロキシル保護基を示す）を有するものであり、それ以外はＩに適合する。
出発物質の分子中に、複数の―同一または異なる―保護アミノ基および／またはヒドロキシル基が存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、これらは多くの場合、選択的に除去することができる。

「アミノ保護基」の用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に、容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、無置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらの種類および大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」の用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、並びに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を包含する。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

「ヒドロキシル保護基」の用語は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に、容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の無置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、これらが所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、４−メトキシベンジル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。

式Ｉで表わされる化合物を、―用いられる保護基に依存して―例えば強酸類を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸類、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸類、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸類、例えばベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの機能的な誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機の、例えば、酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦなどのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、および水である。前述の溶媒の混合物がさらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えず過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。

ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で除去することができる。

水素添加分解的に除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル、またはアミジノ基の、そのオキサジアゾール誘導体からの遊離物）を、例えば、触媒（例えば、有利には例えば炭素などの支持体上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素を用いた処理により、除去することができる。ここで好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素添加分解は一般に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。

好適な不活性溶媒の例は以下である：炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物。

エステルを、例えば、酢酸を用いて、または水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中のＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
さらに、遊離のアミノ基を、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度において、慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、またはＣＨ_３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。

本発明はまた、群：

から選択される中間体化合物、およびこれらの塩にも関する。

薬学的に受容可能な塩類および他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終の非塩形態において用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物の、薬学的に許容し得る塩の形態における使用も包含し、該塩類は、当分野で知られた手順により、種々の有機および無機の酸および塩基から得られる。式Ｉで表わされる化合物の、薬学的に許容し得る塩の形態は、その大部分は従来方法により調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を有する場合、その好適な塩の１つは、該化合物を好適な塩基と反応させることにより形成することができ、対応する塩基付加塩を得る。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物類；アルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；および種々の有機塩基類、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

式Ｉで表わされる化合物のアルミニウム塩も同様に、本発明に包含される。式Ｉで表わされるある化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機の酸で処理することにより形成することができ、かかる酸の例は、ハロゲン化水素類、例えば塩化水素、臭化水素もしくはヨウ化水素、他の鉱酸類およびこれらの対応する塩類、例えば、硫酸塩、硝酸塩もしくはリン酸塩等、およびアルキル−およびモノアリールスルホナート類、例えばエタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼンスルホナート、並びに他の有機酸類およびこれらの対応する塩類、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等である。

従って、式Ｉで表わされる化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下を含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩（alginate）、アルギナート（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート：besylate）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホナート(camphosulfonate)、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテラート（galacterate）（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩（galacturonate）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモアート（palmoate）、ペクチン酸塩（penctinate）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩；しかし、これは限定を示すものではない。

さらに、本発明による化合物の塩基性の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン（III）、マンガン（II）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩類を含むが、しかしこれは限定を意図するものではない。上記の塩類のうち、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、並びにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。薬学的に許容し得る有機の無毒性塩基に由来する、式Ｉで表わされる化合物の塩は、一級、二級および三級アミンの塩類、置換アミン類を含み、また、天然に存在する置換アミン類、環式アミン類、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）を含むが、しかしこれは限定を意図するものではない。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、以下の剤を用いて四級化することができる：例えばハロゲン化（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル類、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；硫酸ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル類、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；ハロゲン化（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキル類、例えば塩化、臭化またはヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルブチル；並びに、ハロゲン化アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル類、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなど。本発明による、水溶性および脂溶性化合物の両方を、かかる塩類を用いて調製することができる。

上記の薬学的に受容可能な塩類のうち好ましいものは、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラートおよびトロメタミンを含むが、しかしこれは限定を意図するものではない。

式Ｉで表わされる塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させて、従来様式で塩を生成させることにより調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基に接触させ、遊離塩基を従来の様式で単離することにより、再生成することができる。遊離塩基形態は、対応するそれらの塩形態と、例えば極性溶媒中での溶解性などのある物理特性に関し、一定の点について異なる；しかし本発明のためには、塩は、その他の点についてはそれらのそれぞれの遊離塩基形態と共通している。

前述のように、式Ｉで表わされる化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、クロリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基に接触させて、従来様式で塩を生成させることにより調製される。遊離酸は、塩形態を酸に接触させ、遊離酸を従来の様式で単離することにより、再生成することができる。遊離酸形態は、対応するそれらの塩形態と、例えば極性溶媒中での溶解性などのある物理特性に関し、一定の点について異なる；しかし本発明のためには、塩は、その他の点についてはそれらのそれぞれの遊離酸形態と共通している。

本発明による化合物が、この種類の薬学的に許容し得る塩を形成することができる、１つより多い基を含む場合、本発明はまた、複数塩基類（multiple salts）も包含する。代表的な複数塩基類の形態は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよびトリヒドロクロリド(trihydrochloride)を含むが、しかしこれは限定を意図するものではない。

上述に関して、本関連における「薬学的に許容し得る塩」の表現は、式Ｉで表わされる化合物をその塩のうち１つの形態で含有する活性成分を意味すると解釈され、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離形態またはこれまでに用いられた活性成分の任意の他の塩形態と比べて、活性成分に改善された薬物動態特性を付与することを意味するものと解釈される。活性成分の薬学的に許容し得る塩の形態により、この活性成分が、それが前には有していなかったところの所望の薬物動態特性を有して提供されることが初めて可能となり、また、体内におけるその治療効果に関して、この活性成分の薬力薬理学にプラスの影響を有することも可能である。

本発明による式Ｉの化合物は、それらの分子構造のためにキラルである場合があり、従って、種々の鏡像異性体形態が生じる場合がある。これらは従って、ラセミ体または光学活性体で存在することができる。
本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、鏡像異性体の使用が好ましい場合がある。これらの場合、最終生成物または中間体でさえも、当業者に既知の化学的または物理的方法により、鏡像異性体化合物として分離することができ、さらには、合成においてそれら自体を用いることができる。

ラセミ体アミンの場合、混合物から光学的に活性な分割剤（resolving agent）による反応により、ジアステレオマーが形成される。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などのＲおよびＳ形態、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸である。また有利であるのは、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース、または炭化水素の他の誘導体、またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助による、クロマトグラフィー鏡像異性体分割である。この目的に好適な溶離液は、水性またはアルコール性の溶媒混合物、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの、例えば８２：１５：３の比率によるものである。

本発明はさらに、本化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の製造、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらは、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤またはアジュバントと共に、および、必要に応じて１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に変換することができる。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物、および／またはこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびすべての比率でのこれらの混合物、並びに、随意的に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。

医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性成分を含む、投与量単位の形態で投与することができる。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を、処置する疾患の状態、投与方法並びに患者の年齢、体重および状態に依存して含むことができ、または、医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性成分を含む、投与量単位の形態で投与することができる。好ましい投与量単位製剤は、上述のように１日用量または部分用量を含むもの、または活性成分の対応する一部を含むものである。さらに、この種類の医薬製剤は、薬学分野に一般に知られている方法を用いて製造することができる。

医薬製剤は、任意の所望の好適な方法による投与用に適合することができ、例えば、経口（口腔内または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）による方法である。かかる製剤は、薬学分野で知られた全ての方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤（複数含む）またはアジュバント（複数含む）と組み合わせることにより、調製することができる。

経口投与用に適合された医薬製剤は、分割された単位として、例えば、カプセルもしくは錠剤として；粉剤もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として；食用泡もしくは泡状フード（foam food）として；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
従って、例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与の場合、活性成分要素は、経口用の無毒性で薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水等と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を好適な細かいサイズに粉砕して、同様の方法で粉砕された薬学的賦形剤、例えば、食用炭水化物、例えばデンプンもしくはマンニトールと混合することにより、調製される。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在してよい。

カプセルは、上述のように粉末混合物を調整し、これを成形されたゼラチン殻に充填することにより、製造される。流動促進剤および潤滑剤、例えば高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムも、同様にして、カプセルを摂取した後の医薬の利用効率を改善するために添加することができる。

さらに、所望によりまたは必要な場合は、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、並びに染料も、同様にして混合物に組み入れることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えばグルコースもしくはβラクトース、トウモロコシ由来の甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの投与量形態に用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、これに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、該混合物を造粒もしくは乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加えて、混合物全体を圧縮することにより、製剤化することができる。

粉末混合物は、好適な様式で粉砕された化合物を、上記のようにして希釈剤または塩基と混合することにより、また随意的に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンと、溶解遅延剤、例えばパラフィンと、吸収促進剤、例えば四級塩と、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンもしくは第二リン酸ルシウムと混合することにより、調製される。粉末混合物は、これを結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア（acadia）粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液により湿潤させ、圧縮してふるいを通すことにより、造粒することができる。造粒の代わりに、粉末混合物は錠剤製造機に通すことができ、分解して顆粒を形成する非均一形状の塊が提供される。顆粒は、錠剤用鋳型に付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加することにより、潤滑化することができる。潤滑化された混合物は次に、圧縮されて錠剤を得る。本発明による化合物はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次に直接圧縮して、造粒または乾燥圧縮ステップを行わずに錠剤を得ることができる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明な保護層が存在してもよい。これらのコーティングに染料を添加して、異なる投与量単位を識別できるようにすることができる。

経口用液体、例えば、溶液、シロップおよびエリキシル剤は、投与量単位の形態に調整することができ、これにより、与えられた量が予め規定された量の化合物を含むようにできる。シロップは、化合物を好適な香味を有する水溶液に溶解することにより、またエリキシル剤は、無毒性のアルコール性ビヒクルを用いて、調整することができる。懸濁液は、化合物を無毒性のビヒクルに分散させることにより、製剤化できる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香味添加剤、例えばペパーミントオイル、または天然の甘味料またはサッカリン、または他の人工甘味料等も、同様に添加することができる。

経口投与用の投与量単位製剤は、必要に応じて、マイクロカプセル中に封入することができる。製剤はまた、放出を延長または遅延するように調整でき、これは例えば、ポリマー、ワックス等において粒子材料をコーティングまたは包埋することによる。
本発明による化合物、およびこれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、リポソーム送達系の形態で、例えば、小さな１枚膜リポソーム(small unilamellar vesicles)、大きな１枚膜リポソーム(large unilamellar vesicles)および多重層リポソーム(multilammelar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。

本発明による化合物、およびこれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、モノクローナル抗体を化合物分子が結合する個別の担体として用いて、送達することもできる。化合物はまた、標的医薬担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。かかるポリマーは、パルミトイル基により置換された、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してよい。化合物はさらに、医薬の制御された放出を達成するのに好適な、生物分解性ポリマーの分類群に結合してもよく、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー類に結合できる。

経皮投与用に適合された医薬製剤は、投与対象の表皮で引き伸ばされ、密着させる膏薬として投与できる。従って、例えば、活性成分はイオントフォレシス(iontophoresis)により膏薬から送達され、これはPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的用語として記載されている。
局所投与用に適合された医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして、製剤化することができる。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚などの処置のためには、製剤は、局所用軟膏またはクリームとして適用されるのが好ましい。軟膏を得るための製剤の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性いずれかのクリーム基剤と共に用いることができる。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を得るように、製剤化することもできる。
眼への局所投与用に適合された医薬製剤は、点眼薬を含み、ここで活性成分は、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
口腔内での局所投与用に適合された医薬製剤は、ロゼンジ、香錠およびマウスウォッシュを包含する。

直腸投与用に適合された医薬製剤は、座薬または浣腸剤の形態で投与することができる。
鼻腔投与用に適合された医薬製剤であって、担体物質が固体であるものは、例えば２０〜５００ミクロン範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、これは、嗅剤が取り込まれる様式で投与され、すなわち、急速な吸入により、鼻の近くに置かれた粉末を入れた容器から鼻腔を通って取り込まれる。鼻腔用スプレーまたは点鼻剤として投与するための好適な製剤であって、液体を担体物質とするものは、水または油中の活性成分溶液を包含する。

吸入による投与用に適合された医薬製剤は、細かい微粒子状粉塵または霧を含み、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器付きの種々の種類の加圧式ディスペンサー容器により生成することができる。
膣内投与用に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤またはスプレー製剤として投与することができる。

非経口投与用に適合された医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および、処置される投与対象の血液について等張にするための溶質を含有する、水溶性および非水溶性の無菌注射溶液；並びに、懸濁媒体および増粘剤を含有することができる水溶性および非溶水性の無菌懸濁液を包含する。製剤の投与は、単回用量または複数回用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに入れて行うことができ、該製剤は凍結乾燥状態で保存し、使用の直前に無菌の担体液体の添加のみが、例えば注射用には水を添加することのみが必要である。

処方に従って調製される注射溶液および懸濁液は、無菌粉剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
言うまでもなく、上記の特に言及された成分に加えて、製剤はまた、個々の種類の製剤について当分野において通常用いられる他の剤も含んでよい；従って、例えば、経口投与に適した製剤は、香味を含んでよい。

本発明の化合物の治療有効量は多数の要因に依存し、これには例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態およびその重篤度、製剤の性質および投与方法を含み、これは最終的には処置を行う医師または獣医により決定される。しかし、本発明による化合物の有効量は、一般に１日当たり投与対象（哺乳動物）に対し０．１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇであり、特に典型的には１日当たり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。従って、体重７０ｋｇの成熟した哺乳動物に対する１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここでこの量は、１日当たりの単回用量として投与でき、または通常は１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回）として、１日の総用量は同じになるように投与できる。これらの塩または溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。上述の他の状態の処置に対しても、同様の用量が好適であると考えることができる。

本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物、および／またはこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物、並びに少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）有効量の、本発明による化合物および／またはこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルとして、各々が、有効量の、本発明による化合物および／またはこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物、並びに、溶解形態または凍結乾燥形態での、有効量の他の医薬活性成分を含むことができる。

使用
本化合物は、哺乳動物、特にヒトに対する、ＳＧＫ誘発性疾患の処置において、薬学的活性成分として好適である。
本発明は従って、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす疾患の処置のための医薬の製造のための、使用に関する。好ましいのは、ここではＳＧＫである。

好ましいのは、請求項１に記載の化合物および薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物の、請求項１に記載の化合物によるＳＧＫの阻害により影響を受ける疾患の処置のための医薬の製造のための、使用である。

本発明は、請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、糖尿病（例えば、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症および糖尿病性細小血管症）、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身の高血圧症および肺高血圧症、循環器疾患（例えば、心筋梗塞後の心線維症、心肥大および心不全、動脈硬化）および腎臓病（例えば、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般に任意の種類の線維症および炎症過程（例えば、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リューマチおよび関節炎、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、膵嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）における、処置または予防のための医薬の製造のための使用に関する。本発明による化合物はまた、癌、腫瘍細胞および転移腫瘍の成長を抑制することができ、従って腫瘍の治療に好適である。
本発明による化合物はさらに、凝固障害、例えば、異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、血友病Ｂ、スチュアート・プラウアー障害、プロトロンビン複合欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫性凝固障害または複合凝固障害、およびまた、神経細胞の興奮性において、例えばてんかんの処置のために、用いられる。本発明による化合物はまた、緑内障または白内障の処置において治療的に用いることができる。本発明による化合物はさらに、細菌感染の処置および抗感染療法において用いることができる。本発明による化合物はまた、学習能力および注意を増加させるために治療的に用いることができる。

好ましいのは、請求項１に記載の化合物およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびこれらの全ての比率での混合物の、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身の高血圧症および肺高血圧症、循環器疾患および腎臓病、一般に任意の種類の線維症および炎症過程における、および癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経細胞の興奮性、緑内障、白内障、細菌感染および抗感染療法における、処置または予防のための、また学習能力および注意を増加させるための、医薬の製造のための使用である。
糖尿病は好ましくは、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症および糖尿病性細小血管症である。

循環器疾患は好ましくは、心筋梗塞後の心線維症、心肥大、心不全および動脈硬化である。
腎臓病は好ましくは、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害である。
線維症および炎症過程は好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リューマチおよび関節炎、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、膵嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である。

アッセイ
例に記載された本発明による化合物は、以下に記載のアッセイにおいて試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。さらなるアッセイが文献から知られており、当業者により容易に実施することができる（例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121；Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441；Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248；Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427；Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549を参照）。

本明細書中、すべての温度は℃で示す。以下の例において、「慣用の操作(conventional work-up)」とは次の通りである：必要に応じて水を加え、必要に応じ最終生成物の組成に応じてｐＨを２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ^＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋（他に記載しない限り）

例１
Ｎ−３−クロロベンジル−３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（“１”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

１．ヒドラジン水和物８ｍｌを、１−ブタノール４００ｍｌ中の３−シアノ−４−フルオロ安息香酸２２．０ｇ（１３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１１０℃で３時間加熱する。反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。水相を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約４に調節し、形成された沈殿物を濾別する：３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を無色の固体として得る；ＥＳＩ１７８。

２．Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）１２５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中の３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸８８．６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）および３−クロロベンジルアミン７０．８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、形成された沈殿物を濾別する：Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（“１”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ３０１。

例２
［３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェノキシ］酢酸（“２”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

例３
Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）塩酸アセトアミド（“３”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

１．１５３ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＤＡＰＥＣＩを、ＤＭＦ３ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジアミノインダゾール−１−カルボキシレート１４９ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）（これの調製はWO 03/064397に記載）および３−ヒドロキシフェニル酢酸９１．３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を水に加え、形成された沈殿物を濾別する：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ］−インダゾール−１−カルボキシレートを無色の固体として得る；ＥＳＩ ３８３。

２．ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ、１０ｍｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ］インダゾール−１−カルボキシレート１１０ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで消化し、濾過する。残留物を乾燥する：Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）塩酸アセトアミド（“３”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ ２８３。

例３．１
Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−３−塩酸クロロベンズアミド（“３．１”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

１．水２０ｍｌ中の水酸化カリウム４．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）の溶液を、水２０ｍｌ中の塩化ヒドロキシルアンモニウム４．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を０℃に冷却する。４−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル５．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）を、この溶液に攪拌しつつゆっくり加える。混合物を室温でさらに２時間攪拌し、次に酢酸を加えてｐＨを７〜８にし、形成された固体を濾別する：４−フルオロ−３−（ヒドロキシイミノメチル）ベンゾニトリルを無色の固体として得る；ＥＳＩ １６５。

２．無水酢酸４０ｍｌ中の４−フルオロ−３−（ヒドロキシイミノメチル）ベンゾニトリル５．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱して３時間沸騰させる。余分な無水物を蒸留し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分割する。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、ジエチルエーテルに溶解し、石油エーテルを加える。形成された固体を濾別する：４−フルオロイソフタロニトリルを無色の固体として得る；ＥＳＩ １４７。
３．ヒドラジン水和物４．８６ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール５０ｍｌ中の４−フルオロイソフタロニトリル３．３０ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１１０℃で１時間加熱する。反応混合物を冷却させ、水３００ｍｌを加える。形成された沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥する：３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルを無色の固体として得る；ＥＳＩ １５９。

４．トリエチルアミン２．０２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン６９６ｍｇ（５．７０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．３７ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌ中の３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル２．６０ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌する。ＴＨＦの大部分を蒸留し、残留物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液に分割する。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／石油エーテルから再結晶化させる：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−シアノインダゾール−１−カルボキシレートを無色の固体として得る；ＥＳＩ ２５９。
５．水で湿潤させたラネーニッケル１．８ｇを、メタノールアンモニア溶液中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−シアノインダゾール−１−カルボキシレート３．７０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を４０℃および４バールの圧力で水素化する。触媒を濾別し、濾液を濃縮する：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−アミノメチルインダゾール−１−カルボキシレートを無色の固体として得る；ＥＳＩ ２６３。

６．１５３ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＤＡＰＥＣＩを、ＤＭＦ３ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−アミノメチルインダゾール−１−カルボキシレート１５７．０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）および３−クロロ安息香酸９３．３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、形成された沈殿物を濾別する。残留物は、シリカゲルカラム上で酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィにかける：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−［（３−クロロベンゾイルアミノ）メチル］インダゾール−１−カルボキシレートを無色の固体として得る；ＥＳＩ ４０１。
７．ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ、１０ｍｌを、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−［（３−クロロベンゾイルアミノ）メチル］インダゾール−１−カルボキシレート１００ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１８時間放置する。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥し、ジエチルエーテルで消化し、濾過する。残留物を減圧下で乾燥する：Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−３−塩酸クロロベンズアミド（“３．１”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ ３０１。

例４
Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（“４”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

１．ＴＨＦで湿潤させたラネーニッケル３４０ｍｇを、ＴＨＦ１００ｍｌ中の３，６−ジニトロ−１Ｈ−インダゾール１．７１ｇ（８．２２ｍｍｏｌ）［J. Usarewicz et al., Pharmazie 47, 15 (1992)の記載のようにして調製］の溶液に加え、混合物を室温および大気圧下で水素化する。触媒を濾別し、濾液を濃縮する：１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミンを茶色の固体として得る；ＥＳＩ １４９。

２．１２４ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＤＡＰＥＣＩを、ＤＭＦ１ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３，６−ジアミン４７．１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸１００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、形成された沈殿物を濾別する。残留物は、シリカゲルカラム上で酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィにかける：Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（“４”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ ３３１。

例４．１
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（“４．１”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

１．酢酸４０ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸４．８０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）（調製はEP 0 242 167に記載）の溶液を、４５℃に加熱する。１００％硝酸１．９５ｍｌ（４７．０ｍｍｏｌ）を、一滴ずつこの溶液に加える。混合物を４５℃で１時間攪拌し、無水酢酸１０ｍｌを加え、混合物をこの温度でさらに１８時間攪拌する。反応混合物が室温に冷却された後、最初に水を、次に１ＮのＮａＯＨを加えて、混合物をアルカリ性にする。１時間後、混合物を濃縮ＨＣｌを用いて酸性にする。形成された沈殿物を濾別する：３−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を黄色がかった固体として得る；ＥＳＩ ２０８。

２．メタノールで湿潤させたラネーニッケル１．０ｇを、メタノール１００ｍｌ中の３−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸４．５０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温および大気圧下で水素化する。触媒を濾別し、濾液を濃縮する：３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を無色の固体として得る；ＥＳＩ １７８。
３．１２５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＤＡＰＥＣＩを、ＤＭＦ１ｍｌ中の３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸８８．６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）および３−クロロベンジルアミン７０．８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、形成された沈殿物を濾別する：Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（“４．１”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ ３０１。

例５
６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“５”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

例６
５−（３−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“６”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

例６．１
６−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“６．１”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

例６．２
Ｎ５−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン（“６．２”）およびＮ５，Ｎ５−ビス（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン（“６．２ａ”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

２つの化合物は、分取薄層クロマトグラフィ（Ｓｉ６０、酢酸エチル／メタノール９：１）により分離する。

例６．３
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）ウレア（“６．３”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

化合物１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−クロロフェニル）ウレア（“６．３ａ”）は、同様にして得る；ＥＳＩ ３０２。

例７
（Ｅ）−３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）アクリルアミド（“１６２”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

１．エチルアクリレート５．５０ｍｌ、酢酸パラジウム（ＩＩ）５００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン２．２ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン１４ｍｌを、アセトニトリル７０ｍｌ中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１０．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下で２日間、加熱して沸騰させる。反応混合物が室温に冷却された後、水を加え、混合物をトルエンで３回抽出する。合わせた有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する：エチル３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アクリレートを無色の固体として得る；ＥＳＩ ２２０。

２．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを、ＴＨＦ２００ｍｌ中のエチル３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アクリレート１０．９ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応混合物を室温で２日間攪拌する。ＴＨＦを蒸留し、水性残留物を濃縮ＨＣｌを用いて酸性にし、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する：３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アクリル酸を無色の固体として得る；ＥＳＩ １９２。

３．水酸化ヒドラジニウム１０ｍｌ（２０６ｍｍｏｌ）を、３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アクリル酸６．４０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１００℃で３時間加熱する。反応混合物は減圧下で約２０ｍｌの容量まで濃縮し、水を加える。形成された沈殿物は濾別し、乾燥する：３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸を無色の固体として得る；ＥＳＩ ２０４。

４．Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）２８７ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中の３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸２０３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシベンジルアミン１２３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。水および１ＮのＨＣｌを反応混合物に加え、これを酢酸エチルで抽出する。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮し、残留物はシリカゲルカラム上で酢酸エチル／メタノール９：１を用いてクロマトグラフィにかけ、３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）アクリルアミド（“１６２”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ ３０９。

例８
３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）プロピオンアミド（“１６３”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

例９
５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル−アミン（“１６４”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

１．１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン１６．２ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）を水６８ｍｌと混合し、酢酸ナトリウム三水和物１６．３ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を９０℃に加熱し、メタノール３００ｍｌおよび濃縮アンモニア８４ｍｌ中の２−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル８．９５ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）の予め調製された懸濁液に、一度に加える。反応混合物を室温で４０時間攪拌する。これを約２００ｍｌの容量に濃縮し、形成された沈殿物を濾別する：粗製２−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリルを黄茶色の固体（ＥＳＩ ２５６）として得、これはさらなる精製なしで続く反応に用いられる。

２．水酸化ヒドラジニウム１．１７ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール２０ｍｌ中の２−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル２．００ｇ（約５０％、約３．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１００℃で３時間加熱する。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取りこむ。形成された沈殿物は濾別し、乾燥する：５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“１６４”）を黄色の固体として得る；ＥＳＩ ２６８。

例１０
Ｎ’−［１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メト（Ｅ）イリデン］−（３−クロロフェニル）アセトヒドラジド（“１６５”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

水酸化ヒドラジニウム９．０ｍｌ（１８５ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌ中の３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド２．００ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を６０℃で５時間加熱する。エタノールを蒸留させ、残留物を冷蔵庫内に１４時間放置する。形成された結晶を濾別する：５−ヒドラゾノメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを黄色がかった結晶として得る；ＥＳＩ １７６。

２−プロパノール１０ｍｌ中のヒドラゾノメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン３００ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）アセトヒドラジド３１８ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）およびエチルアセトアセテート２２４ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１０時間加熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上で、ジクロロメタン／メタノール８：２を溶離液として用いてクロマトグラフィにかける：Ｎ’−［１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メト（Ｅ）イリデン］−（３−クロロフェニル）アセトヒドラジド（“１６５”）を黄色がかった固体として得る；ＥＳＩ ３２８。

例１１
５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“１６６”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

例１２
５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フラン−２−カルボン酸（“１６７”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

１．ＴＨＦ１０ｍｌとトルエン４０ｍｌの混合物中の、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル５．００ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル５．６４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で−７０℃に冷却する。ヘキサン（３０ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの１５％溶液１２ｍｌを、一滴ずつ１時間かけて、この温度で加える。反応混合物をゆっくりと−２０℃に暖め、次に１ＮのＨＣｌ、２５ｍｌを加える。室温に暖めた後に、有機相を分別し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。固体残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに取り込み、沈殿物を濾過して乾燥する：３−シアノ−４−フルオロベンゼンボロン酸を無色の固体として得る；ＥＳＩ １６６。

２．テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２６０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、トルエン１０ｍｌとＴＨＦ８ｍｌの混合物中の３−シアノ−４−フルオロベンゼンボロン酸１．３０ｇ（７．８８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フラノン酸（furanoic acid）１．６２ｇ（８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、これに水１０ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム１．４０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応混合物を沸騰させて３時間、強く攪拌しつつ加熱する。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルに分割する。水相は濃縮ＨＣｌを用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する：５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボン酸を、黄色がかった固体として得る；ＥＳＩ ２３２。

３．水酸化ヒドラジニウム１．８５ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール２０ｍｌ中の５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボン酸８７０ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を８０℃で１２時間加熱する。形成された沈殿物を濾別して、メタノールで洗浄する：５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フラン−２−カルボン酸（“１６７”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ ２４４。

例１３
２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（“１６８”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

例１４
［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フラン−２−イル］メタノール（“１６９”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

例１５
６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“１７０”）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。

１．Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）４．５３ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）および１−水酸化ヒドロキシベンゾトリアゾール２．７８ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中の３−シアノ−４−フルオロベンゼン酸３．００ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアミン１．０１ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。水を反応混合物に加え、形成された沈殿物を濾別する；３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−プロプ−２−イニルベンズアミドを茶色がかった固体として得る；ＥＳＩ ２０３。

２．アセトニトリル２０ｍｌ中の、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−プロプ−２−イニルベンズアミド２．１０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）および塩化金（ＩＩＩ）３１５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する：２−フルオロ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンゾニトリルを、茶色がかった固体として得る；ＥＳＩ ２０３。
３．水酸化ヒドラジニウム１２０μｌ（２．４ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール１ｍｌ中の２−フルオロ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル１００ｍｇ（０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１００℃で１２時間加熱する。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製する：６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“１７０”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ ２１５。

以下の化合物を同様にして得る。

下記の例は、医薬製剤に関するものである。
例Ａ：注射バイアル
二回蒸留水３ｌ中の本発明による活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸を用いて６．５に調整し、濾過滅菌し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含有する。
例Ｂ：坐薬
本発明による活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を溶融し、型に注入し、冷却させる。各坐薬は、活性成分２０ｍｇを含有する。

例Ｃ：溶液
二回蒸留水９４０ｍｌ中の本発明による活性成分１ｇ、ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏを９．３８ｇ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏを２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
本発明による活性成分５００ｍｇを、無菌条件下で、ワセリン９９．５ｇと混合する。

例Ｅ：錠剤
本発明による活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の方法で打錠し、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように錠剤を形成する。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして錠剤を打錠し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。

例Ｇ：カプセル剤
本発明による活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
例Ｈ：アンプル
二回蒸留水６０ｌ中の本発明による活性成分１ｋｇの溶液を濾過滅菌し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。

Claims (1)

1. 以下の群：
   Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（“１”）、
   ［３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェノキシ］酢酸（“２”）、
   Ｎ−３−クロロベンジル−３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（“４．１”）、
   ６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“５”）、
   ５−（３−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“６”）、
   ６−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（“６．１”）、
   Ｎ５−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン（“６．２”）、
   Ｎ５，Ｎ５−ビス（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジアミン（“６．２ａ”）、
   １−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）ウレア（“６．３”）、
   １−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−クロロフェニル）ウレア（“６．３ａ”）、
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   から選択される化合物、またはこれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいはこれらの全ての比率での混合物。