BRPI0707741A2 - mÉtodos para preparar um amino Álcool, ou sal do mesmo, e um Álcool substituÍdo por sulfonamida - Google Patents
mÉtodos para preparar um amino Álcool, ou sal do mesmo, e um Álcool substituÍdo por sulfonamida Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0707741A2 BRPI0707741A2 BRPI0707741-6A BRPI0707741A BRPI0707741A2 BR PI0707741 A2 BRPI0707741 A2 BR PI0707741A2 BR PI0707741 A BRPI0707741 A BR PI0707741A BR PI0707741 A2 BRPI0707741 A2 BR PI0707741A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- protected
- salt
- alcohol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
METODOS PARA PREPARAR UM AMINO ÁLCOOL, OU SAL DO MESMO, E UM ALCOOL SUBSTITUÍDO POR SULFONAMIDA São fornecidos processos para preparar amino álcoois ou sais dos mesmos e compostos de álcool substituído por sulfonamida. Desejavelmente, os compostos de álcool substituído por sulfonamida são compostos dc álcool substituidos por trifluoralquil-sulfonamida heterocíclica ou compostos de álcool substituidos por trifluoralquil fenil sulfonamida.
Description
MÉTODOS PARA PREPARAR UM AMINO ÁLCOOL, OU SAL DOMESMO, E UM ÁLCOOL SUBSTITUÍDO POR SULFONAMIDA"FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a inibidores de produção de betaamilóide que têm utilidade no tratamento de mal de Alzheimer.
Mal de Alzheimer (AD) é a forma mais comum de demência(perda de memória) nos idosos. As principais lesões patológicas de ADencontradas no cérebro consistem em depósitos extracelulares de proteínabeta amilóide na forma de placas e angiopatia e emaranhados intracelularesneurofibrilares de proteína tau hiperfosforilada agregada. Evidência recenterevelou que níveis elevados de beta amilóide no cérebro não precedem apenaspatologia tau, mas também correlaciona com declínio cognitivo. Sugerindoadicionalmente um papel causativo para beta amilóide em AD, estudosrecentes mostraram que beta amilóide agregada é tóxica para neurônios emcultura celular.
Compostos heterocíclicos e fenil-sulfonamida, especificamentecompostos sulfonamida heterocíclicos contendo flúor e trifluoralquila,mostraram ser úteis para inibir produção de β-amilóide.
O que é preciso na tecnologia são processos alternados parapreparar compostos sulfonamida, que são usados para inibir produção de β-amilóide e seus intermediários.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto são fornecidos métodos para preparar aminoálcoois ou sais dos mesmos.
Em um outro aspecto são fornecidos métodos para prepararálcoois substituídos por sulfonamida.
Outros aspectos e vantagens da invenção ficarãofacilmente aparentes a partir da seguinte descrição detalhada dainvenção.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os métodos aqui descritos fornecem rotas para álcooissubstituídos por sulfonamida. Os métodos também fornecem etapas inéditaspara preparar os seus intermediários, incluindo amino álcoois.
A. Métodos de Preparar Amino Álcoois
É descrito um método para preparar um amino álcool, ou saldo mesmo, a partir de um aminoéster. Ver esquema 1, em que R1, R2, R3 e R4são definidos a seguir.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 3</formula>
Em uma modalidade, o amino álcool é da estrutura:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R2 é um grupo protetor; R3 é selecionado entrehidrogênio, alquila inferior e alquila inferior substituído; R4 é selecionadoentre (CF3)nalquila, (CF3)n (alquila substituído), (CF3)nalquilfenila,(CF3)nalquil (fenila substituído) e (F)ncicloalquila e η é 1 a 3. Desejavelmente,R2 é 1-metilbenzila.
O termo "grupo protetor" da maneira aqui usada refere-se aum grupo que protege um grupo funcional amino. Desejavelmente, o grupoprotetor pode ser removido por desproteção em condições conhecidas pelosversados na tecnologia. Uma variedade de grupos protetores é conhecida natecnologia e incluem os apresentados em Green et al., "Protective Groups inOrganic Synthesis", 3a Edição, John Wiley & Sons Inc, Junho, 1999 e pedidode patente U.S. 2004/0198778, que está aqui incorporada pela referência. Emuma modalidade, o grupo protetor é um grupo protetor quiral. Em uma outramodalidade, o grupo protetor é um alquila, cicloalquila ou carbonilaopcionalmente substituído. Em uma modalidade adicional, o grupo protetor é1-metilbenzila, benzila, t-butiloxicarbonila (BOC), ou acetila, entre outros.Ainda em uma outra modalidade, o grupo protetor é 1-metilbenzila.
Em uma modalidade adicional, o amino álcool é da seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R3 é selecionado entre hidrogênio, alquila inferior ealquila inferior substituído; R4 é selecionado entre (CF3)nalquila,(CF3)n(alquila substituído), (CF3)nalquilfenila, (CF3)nalquil (fenila substituído)e (F)ncicloalquila e η é 1 a 3.
Em um exemplo, R4 é (CF3)nalquila, tais como CF3CH2,CH(CH3)CH2CF3, CH(CH2CF3)2, CH(CH3)CF3, ou CH(CF3)2. Em um outroexemplo, R4 é (F)ncicloalquila, desejavelmente (F)2cicloalquila, maisdesejavelmente (F)2ciclohexano e biciclo[3.1.0]hexano e acima de tudodesejavelmente 4,4-diflúor-cicloexano e 4,4-difluorbiciclo[3.1.0]-3-hexano.
Em uma modalidade, o amino álcool é:
Em uma modalidade adicional, o amino álcool é (2S)-4,4,4-triflúor-2-{[(IR)-1 -feniletil]amino} -3-(trifluormetil)butano-1 -ol:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Alternativamente, um sal de amino álcool da seguinte estruturapode ser preparado a partir dos aminoésteres notados anteriormente.
<formula>formula see original document page 4</formula>em que R3 é selecionado entre hidrogênio, alquila inferior ealquila inferior substituído; R4 é selecionado entre (CF3)nalquila,(CF3)n(alquila substituído), (CF3)nalquilfenila, (CF3)nalquil (fenila substituído)e (F)ncicloalquila e η é 1 a 3.
Em outra modalidade, o sal de amino álcool é:
<formula>formula see original document page 5</formula> Em uma modalidade adicional, o sal de amino álcool é:
<formula>formula see original document page 5</formula> Os amino álcoois são preparados reduzindo o aminoéster. Aredução é realizada adicionando o aminoéster a um agente de redução. O termo"agente de redução" da maneira aqui usada refere-se a um composto ou complexoque converte o grupo funcional éster do aminoéster em um grupo funcional deálcool. Versados na tecnologia serão facilmente capazes de selecionar um agenteredutor adequado para a redução. Agentes de redução adequados incluem agentesde redução de hidreto incluindo, sem limitação, boroidreto de sódio (NaBH4)5hidreto de lítio e alumínio (LAH), boroidreto de lítio, hidreto de diisobutilalumínio(DIBAL-H), hidreto de bis-metóxi etóxi alumínio e sódio, hidreto de bis(2-metoxoetóxi) alumínio e sódio (vermelho-Al), k-selectride, entre outros, incluindoos apresentados em "Comprehensive Organic Transformations", R C. Larock,VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, NY, 1989, que está aqui incorporado pelareferência. Desejavelmente, o agente de redução é DIBAL-H.
A redução é tipicamente realizada usando um solvente nãoreativo. O termo "solvente não reativo" da maneira aqui usada refere-se a umsolvente que não reage com nenhum dos reagentes utilizados durante a redução.Desejavelmente, o solvente não reativo utilizado durante a redução inclui tolueno,tetraidrofurano (THF), hexanos, heptano, diclorometano, cicloexano, entre outros.Observou-se que quando o aminoéster é adicionado ao agentede redução, isto é, DIBAL-H, o rendimento de amino álcool é maior que se oagente de redução for adicionado ao aminoéster. Tipicamente, o amino álcoolé preparado em um rendimento maior que cerca de 90 %, maior que cerca de91 %, maior que cerca de 92 %, maior que cerca de 93 %, maior que cerca de94 %, ou maior que cerca de 95 %. Em uma modalidade, o amino álcool épreparado em um rendimento de cerca de 90 a cerca de 95 %.
A temperatura utilizada durante a redução é maior que cerca de -60°C. Em uma modalidade, a redução do amino álcool é realizada a cerca de -60°a cerca de -10°C. Em outra modalidade, a redução é realizada a cerca de -20 acerca de -10°C. Em uma modalidade adicional, a redução é realizada a cerca de -8-11°C. Ainda em uma outra modalidade, a redução é realizada a cerca de -10°C.
A redução do amino álcool é resfriada bruscamente por últimousando um solvente prótico. Pelo termo "solvente prótico" entende-se umsolvente que contém uma fonte de hidrogênio (H+) que pode ser liberada emuma solução. Tipicamente, a fonte de hidrogênio é anexada a um átomo deoxigênio do solvente prótico. Em uma modalidade, o solvente prótico contémum grupo hidroxila. Em uma outra modalidade, o solvente prótico é um álcooltal como etanol. Em uma modalidade adicional, o solvente prótico é um ácidoprótico. O termo "ácido prótico" da maneira aqui usada inclui, sem limitação,ácidos fortes e fracos tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico,ácido acético, ácido trialocético, brometo de hidrogênio, ácidos maleicos, ácidossulfônicos, ácidos propiônicos, ácidos tartáricos, ácidos láticos, ácidoscanfóricos, ácidos aspárticos, ácidos citronélicos, BCl3, ácidos etanólicos, sulfitode hidrogênio, ácido metanosulfônico, ácido trifluoracético, entre outros. Aindaem uma outra modalidade, o solvente prótico é uma mistura de solventes quecontém átomos de hidrogênio que podem ser liberados em solução.
Diversos aminoésteres podem ser reduzidos e podem serdeterminados pelos versados na tecnologia utilizando técnicas econhecimentos na tecnologia e na especificação em questão. Desejavelmente,o aminoéster contém um ou mais centros de carbono quiral. Maisdesejavelmente, o aminoéster é um aminoéster protegido. Acima de tudodesejavelmente, o aminoéster é um aminoéster N protegido. Em umamodalidade, o aminoéster é da seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 7</formula>
selecionado entre (CF3)nalquila, (CF3)n(alquila substituído), (CF3)nalquilfenila,(CF3)nalquil(fenila substituído) e (F)ncicloalquila e η é 1 a 3.
Em uma outra modalidade, o aminoéster é da seguinteestrutura, em que R1, R3 e R4 são definidos a seguir:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em uma modalidade adicional, o aminoéster é da seguinteestrutura, em que R1, R3 e R4 são definidos a seguir:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1 é alquila ou benzila; R2 é um grupo protetor; R3 éselecionado entre hidrogênio, alquila inferior e alquila inferior substituído; R4 é
<formula>formula see original document page 7</formula>
Ainda em outra modalidade, o aminoéster é:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Ainda em uma modalidade adicional, o aminoéster é:
<formula>formula see original document page 7</formula>Em um exemplo, é fornecido um método para preparar umamino álcool ou sal deste, a partir de um aminoéster incluindo a redução doaminoéster adicionando o aminoéster ao hidreto de diisobutilalumínio a cercade -60° a cerca de-10°C.
Em um outro exemplo, é fornecido um método para prepararum amino álcool da estrutura:
<formula>formula see original document page 8</formula>em que um aminoéster da seguinte estrutura é reduzidoadicionando o aminoéster ao hidreto de diisobutilalumínio a cerca de -60° acerca de-10°C.
<formula>formula see original document page 8</formula>
B. Métodos para preparar álcoois substituídos por sulfonamida
Também são fornecidos métodos para preparar álcooissubstituídos por sulfonamida. Em uma modalidade, o álcool substituído porsulfonamida é substituído com um ou mais grupos trifluoralquila. Em outramodalidade, o álcool substituído por sulfonamida é um álcool substituído porsulfonamida heterocíclica ou álcool substituído por fenilsulfonamida. Veresquema 2.
Em uma modalidade, o álcool substituído por sulfonamida é da
estrutura:
<formula>formula see original document page 8</formula>em que R3 é selecionado entre H, alquila inferior e alquilainferior substituído; R4 é selecionado entre (CF3)nalquila, (CF3)n(alquilasubstituído), (CF3)nalquil fenila, (CF3)nalquil(fenila substituído) e(F)ncicloalquila η é 1 a 3; R5 é selecionado entre H, halogênio, CF3, dienofundido a Y quando Y é C e dieno substituído fundido a Y quando Y é C;W, Y e Z são selecionados independentemente entre C, CR0 e N, em quepelo menos um de W, Y ou Z é C; X é selecionado entre O, S, SO2 e NR7;R6 é selecionado entre H, halogênio, alquila C1 a C6 e alquila C1 a C6substituído; e R7 é selecionado entre H, alquila C1 a C6 e C3 a C8cicloalquila.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 9</formula>
O ponto de anexação do anel heterocíclico W-X-Y-Z-C aogrupo SO2 não é uma limitação. O anel pode ser anexado ao grupo SO2 pormeio de um átomo de carbono ou átomo de nitrogênio.
Em uma modalidade, os compostos preparados como aquidescritos são tiofenossulfonamidas, mais desejavelmente 5-halotiofenossulfonamidas e acima de tudo desejavelmente 5-halo tiofenosulfonamidas com β-ramificações na cadeia lateral de um álcool primário.
Em uma modalidade adicional, o álcool substituído porsulfonamida substituída é:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em outra modalidade, os compostos preparados sãofuransulfonamidas. Assim, os compostos têm uma estrutura em que X é O.Em uma modalidade desejável, as furansulfonamidas são caracterizadas pelasβ-ramificações na cadeia lateral de um álcool primário.
Ainda em uma modalidade adicional, os compostos aquidescritos são pirazol sulfonamidas. Assim, o composto tem uma estrutura emque X é NR7, W é N e Z e Y são C ou CR6, com a condição de que pelomenos um de Y ou Z deve ser C.
Em outra modalidade, o álcool substituído por trifluoralquilsulfonamida é 5-Cloro-N- [(lS)-3,3,3 -triflúor-1 -(hidroximetil)-2-(trifluormetil)propil]tiofeno-2-sulfonamida ou 4-Cloro-N-[(lS)-3,3,3-triflúor-- 1 -(hidroximetil)-2-(trifluormetil)propil]benzenossulfonamida.
Em um exemplo, R3 é H, R4 é (CF3)2CH, desejavelmente deestereoquímica S, R5 é halogênio, W é C, X é S, Y é CH e Z é CH com asulfonamida anexada a C-2 do anel tiofeno.
Em um outro exemplo, R3 é H, R4 é (CH2CF3)2CH, R5 éhalogênio, W é C, X é S, Y é CH e Z é CH com a sulfonamida anexada à C-2do anel tiofeno.
Ainda em um exemplo adicional, R3 é H, R4 é(F)2cicloalquila, R5 é halogênio, W é C, X é S, Y é CH, Z é CH com asulfonamida anexada à C-2 do anel tiofeno.
Ainda em um outro exemplo, o álcool substituído porsulfonamida substituída é:<formula>formula see original document page 11</formula>
Ainda em um exemplo adicional, o álcool substituído porsulfonamida substituída é:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em outra modalidade, o álcool substituído por sulfonamida éda estrutura:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R3 é selecionado entre H, alquila inferior e alquilainferior substituído; R4 é selecionado entre (CF3)nalquila, (CF3)n(alquilasubstituído), (CF3)nalquil fenila, (CF3)nalquil(fenila substituído) e(F)ncicloalquila, η é 1 a 3; R8, R9, R10, R11 e R12 são independentementeselecionados entre H, halogênio, alquila C1 a C6, alquila C1 a C6 substituído,alcóxi C1 a C6, alcóxi C1 a C6 substituído e NO2; ou R8 e R9; R9 e R10; R11 eR12; ou R10 e R11 são fundidos para formar (i) um anel saturado a base decarbono contendo 3 a 8 átomos de carbono; (ii) um anel insaturado a base decarbono contendo 3 a 8 átomos de carbono; ou (iii) um anel heterocíclicocontendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados entre O, N e S na estruturaprincipal do anel; em que anéis (i) a (iii) são opcionalmente substituídos por 1a 3 substituintes incluindo alquila C1 a C6 ou alquila C1 a C6 substituído.
Em um exemplo, o álcool substituído por sulfonamida substituídae:
<formula>formula see original document page 11</formula>Dessa forma os métodos incluem isolar um diastereômero deum aminoéster N protegido reagindo uma mistura diastereomérica deaminoésteres N protegidos com um ácido prótico para formar o sal deaminoéster N protegido correspondente. O diastereômero desejado do sal deaminoéster é tipicamente isolado tratando a mistura diastereomérica com umácido prótico para formar sais dos aminoésteres N protegidos. O termo "ácidoprótico" da maneira aqui usada refere-se a qualquer ácido que doa um átomode hidrogênio (Hf). Uma variedade de ácidos próticos pode ser utilizada paraconverter os amino álcoois no sal correspondente e incluem, sem limitação,ácido clorídrico, ácido sulfürico, ácido fosfórico, ácido acético, entre outros.
O sal de aminoéster N protegido diastereomérico único desejado precipita dasolução e é então isolado usando técnicas na tecnologia, tais como filtração,decantação, entre outros. Desejavelmente, o sal de aminoéster N protegidodiastereomérico único é isolado usando filtração. O sal de aminoéster Nprotegido então pode ser utilizado sem purificação adicional ou pode serpurificado usando técnicas conhecidas pelos versados na tecnologia.
Em uma modalidade, o sal de aminoéster N protegido é daestrutura:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R1 é alquila ou benzila; R3 é selecionado entrehidrogênio, alquila inferior e alquila inferior substituído; R4 é selecionadoentre (CF3)nalquila, (CF3)n(alquila substituído), (CF3)nalquilfenila,(CF3)nalquil(fenila substituído) e (F)ncicloalquila e η é 1 a 3.
Em uma outra modalidade, o sal de aminoéster N protegido é:
<formula>formula see original document page 12</formula>O sal de aminoéster N protegido é então tratado com uma basepara formar o correspondente aminoéster N protegido do diastereômero único.O termo com base da maneira aqui usado refere-se a um composto químicoque é capaz de aceitar prótons. Portanto, o termo base inclui, sem limitação,hidróxidos, tais como hidróxido potássio, lítio ou de sódio, alcóxidos,hidretos, aminas, entre outros e incluindo os descritos no pedido de patenteU.S. No. US-2005/0272932, que está aqui incorporado pela referência.
O aminoéster N protegido é então reduzido ao amino álcool Nprotegido adicionando o aminoéster N protegido ao DIBAL-H descritoanteriormente. A redução é então resfriada bruscamente com um solventeprótico descrito anteriormente para formar o amino álcool N protegido.
O amino álcool N protegido é então convertido nocorrespondente sal de amino álcool N protegido, reagindo o amino álcool Nprotegido com um ácido prótico descrito anteriormente.
O sal de amino álcool N protegido é então hidrogenado paraformar o sal de amino álcool desprotegido. Versados na tecnologia serãofacilmente capazes de selecionar um agente de hidrogenação adequado parauso na hidrogenação. Desejavelmente, o hidrogênio é utilizado na presença deum catalisador. Catalisadores que são usados na hidrogenação incluem oscitados em Larock et al. citado anteriormente, que está aqui incorporado pelareferência. Desejavelmente, a hidrogenação é realizada usando Pd/C.
O sal de amino álcool desprotegido é então sulfonilado usandoum cloreto de sulfonila para formar um álcool substituído por sulfonamida.Em uma modalidade, o cloreto de sulfonila é da estrutura:
em que R5 é selecionado entre H, halogênio e CF3; W, Y e Zsão independentemente selecionados entre C, CR6 e N, em que pelo menosum de W, Y ou Z é C; X é selecionado entre O, S, SO2 e NR7; R6 éselecionado entre Η, halogênio, alquila C1 a C6 e alquila C1 a C6 substituído;R7 é selecionado entre H, alquila C1 a C6 e C3 a C8 cicloalquila.
Em outra modalidade, o cloreto de sulfonila é:
Ainda em uma modalidade adicional, o cloreto de sulfonila éda estrutura:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R8, R9, R10, R11 e R12 são independentementeselecionados entre H, halogênio, alquila C1 a C6, alquila C1 a C6 substituído,alcóxi C1 a C6, alcóxi C1 a C6 substituído e NO2; ou R8 e R9; R9 e R10; R11 eR12; ou R10 e R11 são fundidos para formar: (i) um anel saturado a base decarbono contendo 3 a 8 átomos de carbono; (ii) um anel insaturado a base decarbono contendo 3 a 8 átomos de carbono; ou (iii) um anel heterocíclicocontendo 1 a 3 heteroátomos selecionado entre O, N e S na estrutura principaldo anel; em que anéis (i) a (iii) são opcionalmente substituídos por 1 a 3substituintes incluindo alquila C1 a C6 ou alquila C1 a C6 substituído.
Desejavelmente, a sulfonilação é realizada na ausência deetapas de proteção e desproteção. Mais desejavelmente, a sulfonilação érealizada na ausência de quaisquer etapas de sililação ou des-sililaçãodescritas no pedido de patente U.S. No. US-2004/0198778 Al, que está aquiincorporado pela referência.
Tipicamente, a sulfonilação é realizada usando um sistema debase/solvente incluindo 4-metil morfolina/acetato de isopropila, base deHünig/tetraidrofurano, 4-metil morfolina/acetonitrila, 4-metilmorfolina/propionitrila e 4-metil morfolina/tolueno usando o procedimentodescrito no pedido de patente provisório U.S. No. 60/774. 300, que está aquiincorporado pela referência.
O álcool substituído por sulfonamida é então opcionalmentepurificado usando técnicas conhecidas pelos versados na tecnologia.Desej avelmente, a purificação é realizada na ausência de cromatografia,incluindo o uso de cromatografia de gel de sílica.
Os compostos podem conter um ou mais átomos de carbonoassimétricos e alguns dos compostos podem conter um ou mais centros(quiral) assimétricos e podem assim dar origem a isômeros e diastereômerosóticos. Embora mostrados sem relação à estereoquímica, quando oscompostos contêm um ou mais centros quirais, pelo menos o centro quiral doβ-amino álcool é de estereoquímica S. Desejavelmente, os centros quiraisincluem o átomo de carbono ao qual o átomo N, R3 e R4 são anexados (oátomo de carbono a). Mais desejavelmente, o átomo de carbono α é quiral.Acima de tudo desej avelmente, o átomo de carbono α é quiral e é deestereoquímica S. Assim, os compostos incluem tais isômeros ediastereômeros óticos; bem como os estereoisômeros enantiomericamentepuros racêmicos e resolvidos; bem como outras misturas dos estereoisômerosReSe sais hidratos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
O termo "alquila" é aqui usado para referir a grupos dehidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia reta quanto ramificada tendoum a dez átomos de carbono (por exemplo, Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Cg, C9,ou Cio), tal como um a oito átomos de carbono (por exemplo, Ch C2, C3, C4,C5, C6, C7, ou C8), um a seis átomos de carbono (por exemplo, Cb C2, C3, C4,C5, ou C6), ou um a quatro átomos de carbono (por exemplo, Cj, C2, C3, ouC4). O termo "alquila inferior" refere-se a grupos de hidrocarbonetosalifáticos saturados de cadeia reta e ramificada tendo um a seis átomos decarbono (por exemplo, Cb C2, C3, C4, C5, ou C6), desej avelmente um a quatroátomos de carbono (por exemplo, Cb C2, C3, ou C4). O termo "alquenila"refere-se a grupos alquila tanto de cadeias retas quanto ramificadas com pelomenos uma ligação dupla carbono-carbono e dois a oitos átomos de carbono(por exemplo, C2, C3, C4, C5, C6, C7, ou C8), dois a seis átomos de carbono(por exemplo, C2, C3, C4, C5, ou C6), ou dois a quatro átomos de carbono (porexemplo, C2, C3, ou C4). O termo "alquinila" refere-se a grupos alquila tantode cadeias retas quanto ramificadas com pelo menos uma ligação triplacarbono-carbono e dois a oitos átomos de carbono (por exemplo, C2, C3, C4,C5, C6, C7, ou C8), dois a seis átomos de carbono (por exemplo, C2, C3, C4, C5,ou C6), ou dois a quatro átomos de carbono (por exemplo, C2, C3, ou C4).
Os termos "alquila substituído", "alquenila substituído" e"alquinila substituído" referem-se a grupos de alquila, alquenila e alquinilarecém descritos tendo de um a três substituintes incluindo halogênio, CN, OH,NO2, amino, arila, arila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído,heteroarila, heteroarila substituído, alcóxi, alcóxi substituído, arilóxi, arilóxisubstituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino e ariltio. Essessubstituintes podem ser anexados a qualquer carbono de um grupo alquila,alquenila, ou alquinila desde que a anexação constitua uma fração químicaestável.
O termo "cicloalquila" é aqui usado para descrever um anelsaturado a base de carbono tendo mais do que 3 átomos de carbonos e queforma um anel estável. O termo cicloalquila pode incluir grupos onde dois oumais grupos cicloalquila se fundiram para formar um anel multicíclicoestável. Desejavelmente, cicloalquila refere-se a um anel tendo cerca de 4 acerca de 9 átomos de carbono e mais desejavelmente cerca de 6 átomos decarbono.
O termo "cicloalquila substituído" é aqui usado para referir-sea um grupo cicloalquila recém descrito e tendo de um a cinco substituintesincluindo, sem limitação, halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila, alquilasubstituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alcóxi, arilóxi,alquilóxi substituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino, alquilaminosubstituído, ariltio, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroarila,heteroarila substituído, aminoalquila e aminoalquila substituído.
O termo "arila" é aqui usado para referir-se a um sistemaaromático carbocíclico, que pode ser um único anel, ou múltiplos anéisaromáticos fundidos ou ligados uns nos outros de maneira tal que pelo menosuma parte dos anéis fundidos ou ligados forme o sistema aromáticoconjugado. Os grupos arila incluem, mas sem limitações, fenila, naftila,bifenila, antrila, tetraidronaftila, fenantrila e indano. Desejavelmente, arilarefere-se a um sistema aromático carbocíclico tendo cerca de 6 a cerca de 14átomos de carbono.
O termo "arila substituído" refere-se à arila definidoanteriormente tendo um a quatro substituintes incluindo halogênio, CN, OH,NO2, amino, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alcóxi, arilóxi,alquilóxi substituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino e ariltio.
O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" da maneira aquiusada pode ser usado indiferentemente para referir-se a um anel heterocíclicomulticíclico ou monocíclico com 3 a 9 membros, saturado ou parcialmenteinsaturado, estável. O anel heterocíclico tem em sua estrutura principalátomos de carbono e um ou mais heteroátomos incluindo átomos denitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma modalidade, o anel heterocíclicocontém 1 a cerca de 4 heteroátomos na estrutura principal do anel. Quando oanel heterocíclico contém átomos de nitrogênio ou enxofre na estruturaprincipal do anel, os átomos de nitrogênio ou enxofre podem ser oxidados. Otermo "heterociclo" ou "heterocíclico" também refere-se a anéis multicíclicosem que um anel heterocíclico é fundido a um anel arila de cerca de 6 a cercade 14 átomos de carbono. O anel heterocíclico pode ser anexado ao anel arilapor meio de um heteroátomo ou átomo de carbono desde que a estruturaresultante do anel heterocíclico seja estável quimicamente. Em umamodalidade, o anel heterocíclico inclui sistemas multicíclicos tendo de 1 a 5anéis.
Uma variedade de grupos heterocíclicos é conhecida natecnologia e incluem, sem limitação, anéis contendo oxigênio, anéis contendonitrogênio, anéis contendo enxofre, anéis contendo heteroátomos misturados,anéis contendo heteroátomos fundidos e combinações destes. Exemplos degrupos heterocíclicos incluem, sem limitação, tetraidrofiiranila, piperidinila,2-oxopiperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido detiamorfolinila, piranila, pironila, dioxinila, piperazinila, ditiolila, oxatiolila,dioxazolila, oxatiazolila, oxazinila, oxatiazinila, benzopiranila, benzoxazinilae xantenila.
O termo "heteroarila" da maneira aqui usada refere-se a umanel aromático contendo heteroátomo monocíclico ou multicíclico de 5 a 14membros estáveis. O anel heteroarila tem em sua estrutura principal átomosde carbono e um ou mais heteroátomos incluindo átomos de nitrogênio,oxigênio e enxofre. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém 1 a cercade 4 heteroátomos na estrutura principal do anel. Quando o anel heteroarilacontém átomos de nitrogênio ou enxofre na estrutura principal do anel, osátomos de nitrogênio ou enxofre podem ser oxidados. O termo "heteroarila"também refere-se a anéis multicíclicos em que um anel heteroarila é fundido aum anel arila. O anel heteroarila pode ser anexado ao anel arila por meio deum heteroátomo ou átomo de carbono desde que a estrutura resultante do anelheterocíclico seja estável quimicamente. Em uma modalidade, o anelheteroarila inclui sistemas multicíclicos tendo de 1 a 5 anéis.
Uma variedade de grupos heteroarila é conhecida natecnologia e inclui, sem limitação, anéis contendo oxigênio, anéis contendonitrogênio, anéis contendo enxofre, anéis contendo heteroátomos misturados,anéis contendo heteroátomos fundidos e combinações destes. Exemplos degrupos heteroarila incluem, sem limitação, anéis de furila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, triazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila,azepinila, tienila, ditiolila, oxatiolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila,oxatriazolila, oxepinila, tiepinila, diazepinila, benzofuranila, tionaptano,indolila, benzazolila, purindinila, piranopirrolila, isoindazolila, indoxazinila,benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzodiazonila, naptilridinila,benzotienila, piridopiridinila, acridinila, carbazolila e purinila.
O termo "heterociclo substituído" e "heteroarila substituído"da maneira aqui usada refere-se a um grupo heterocíclico ou heteroarila tendoum ou mais substituintes incluindo halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila,cicloalquila, alquenila, alquinila, perfluoralquila C1 a C3, perfluoralcóxi Ci aC3, alcóxi, arilóxi, alquilóxi incluindo -0-(alquila Ci a Ci0) ou -0-(alquila C,a Cio substituído), alquilcarbonila incluindo -CO-(alquila Ci a Ci0) ou -CO-(alquila Ci a Ci0 substituído), alquilcarbóxi incluindo -COO-(alquila Ci a Ci0)ou -COO-(alquila C1 a Ci0 substituído), -C(NH2)=N-OH,, -S02-(alquila Ci aCio), -S02-(alquila Ci a Ci0 substituído), -0-CH2-arila, alquilamino, ariltio,arila, arila substituído, heteroarila, ou heteroarila substituído cujos grupospodem ser opcionalmente substituídos. Um grupo heterociclo substituído ouheteroarila pode ter 1, 2, 3, ou 4 substituintes.
O termo "alcóxi" é aqui usado para referir-se ao grupo OR,onde R é alquila ou alquila substituído. O termo "alcóxi inferior" refere-se agrupos alcóxi tendo um a seis átomos de carbono.
O termo "arilóxi" é aqui usado para referir-se ao grupo OR,onde R é arila ou arila substituído.
O termo "ariltio" é aqui usado para referir-se ao grupo SR,onde R é arila ou arila substituído.
O termo "alquilcarbonila" é aqui usado para referir-se aogrupo RCO, onde R é alquila ou alquila substituído.
O termo "alquilcarbóxi" é aqui usado para referir-se ao grupoCOOR, onde R é alquila ou alquila substituído.
O termo "aminoalquila" refere-se a aminas tanto secundáriasquanto terciárias em que os grupos alquilas ou alquila substituídos, contendoum a oito átomos de carbono, pode ser tanto o mesmo quanto diferente e oponto de anexação é no átomo de nitrogênio.
O termo "halogênio" refere-se a Cl, Br, F, ou I.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados deácidos orgânicos e inorgânicos incluindo, por exemplo, acético, propiônico,lático, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malônico, mandélico,málico, itálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico,metanossulfônico, naftalenossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico,canforsulfônico e ácidos aceitáveis similarmente conhecidos. Sais tambémpodem ser formados de bases inorgânicas, desejavelmente sais de metaisalcalino incluindo, por exemplo, sódio, lítio, ou potássio e bases orgânicas,tais como sais de amônio, mono-, di- e trimetilamônio, mono-, di- etrietilamônio, mono-, di- e tripropilamônio (iso e normal), etildimetilamônio,benzildimetilamônio, cicloexilamônio, benzilamônio, dibenzilamônio,piperidínio, morfolina, pirrolidínio, piperazínio, 1-metilpiperidínio, 4-etilmorfolina, 1-isopropilpirrolidínio, 1,4-dimetilpiperazínio, 1-n-butilpiperidínio, 2-metilpiperidínio, l-etil-2-metilpiperidínio, mono-, di- etrietanolamônio, etil dietanolamônio, n-butilmonoetanolamônio,tris(hidroximetil)metilamônio, fenilmonoetanolamônio e similares.
Sais de metais alcalinos e metais alcalinos terrososfisiologicamente aceitáveis podem incluir, sem limitação, sais de sódio,potássio, cálcio e magnésio na forma de ésteres e carbamatos.
Esses sais, bem como outros compostos, podem ser na formade ésteres, carbamatos e outras formas de "pró-drogas" convencionais que,quando administrados em tal forma, convertem na fração ativa in vivo. Emuma modalidade, as pró-drogas são ésteres. Em uma outra modalidade, aspró-drogas são carbamatos. Ver, por exemplo, B. Testa e J. Caldwell,"Prodrugs Revisited: O "Ad Hoc" Approach as a Complement to LigandDesign", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley &Sons (1996).
Em um exemplo, é fornecido um método para preparar umálcool substituído por sulfonamida, incluindo isolar um diastereômero de umaminoéster N protegido reagindo uma mistura de diastereômeros de umaminoéster N protegido com um ácido prótico para formar um sal deaminoéster N protegido; neutralizar o sal de aminoéster N protegido com umabase para formar um aminoéster N protegido; reduzir o aminoéster Nprotegido adicionando o aminoéster N protegido a um agente de redução a -60°C a cerca de -10°C; resfriar bruscamente a redução com um solventeprótico; reagir o amino álcool N protegido com um ácido prótico para formarum sal de amino álcool N protegido; hidrogenar o sal de amino álcool Nprotegido para formar um sal de amino álcool desprotegido; e sulfonilar oamino álcool desprotegido com um cloreto de sulfonila na presença de umsistema de base/solvente. Ver esquema 3.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 21</formula>Em um outro exemplo, é fornecido um método para prepararum álcool substituído por sulfonamida, incluindo isolar um diastereômero deum aminoéster N protegido reagindo uma mistura de diastereômeros de umaminoéster N protegido com um ácido prótico para formar um sal deaminoéster N protegido; neutralizar o sal de aminoéster N protegido com umabase para formar um aminoéster N protegido; reduzir o aminoéster Nprotegido adicionando o aminoéster N protegido ao hidreto dediisobutilalumínio a -60°C a cerca de -10°C; resfriar bruscamente a reduçãocom um solvente prótico; reagir o amino álcool N protegido com um ácidoprótico para formar um sal de amino álcool N protegido; hidrogenar o sal deamino álcool N protegido para formar um sal de amino álcool desprotegido; esulfonilar o amino álcool desprotegido com um cloreto de sulfonila napresença de um sistema de base/solvente.
Em um exemplo adicional, é fornecido um método parapreparar um álcool substituído por sulfonamida, incluindo isolar umdiastereômero de um aminoéster N protegido reagindo uma mistura dediastereômeros de um aminoéster N protegido com um ácido prótico paraformar um sal de aminoéster N protegido; neutralizar o sal de aminoéster Nprotegido com uma base para formar um aminoéster N protegido; reduzir oaminoéster N protegido adicionando o aminoéster N protegido ao hidreto dediisobutilalumínio a -60°C a cerca de -10°C; resfriar bruscamente a reduçãocom um solvente prótico; reagir o amino álcool N protegido com um ácidoprótico para formar um sal de amino álcool N protegido; hidrogenar o sal deamino álcool N protegido para formar um sal de amino álcool desprotegido; esulfonilar o amino álcool desprotegido com um cloreto de sulfonila napresença de um sistema de base/solvente selecionado entre 4-metilmorfolina/acetato de isopropila, base de Hünig/tetraidrofurano, 4-metilmorfolina/acetonitrila, 4-metil morfolina/propionitrila e 4-metilmorfolina/tolueno.Ainda em um outro exemplo, é fornecido um método parapreparar um álcool substituído por sulfonamida, incluindo isolar umdiastereômero de um aminoéster N protegido reagindo uma mistura dediastereômeros de um aminoéster N protegido com um ácido prótico paraformar um sal de aminoéster N protegido; neutralizar o sal de aminoéster Nprotegido com uma base para formar um aminoéster N protegido; reduzir oaminoéster N protegido adicionando o aminoéster N protegido ao hidreto dediisobutilalumínio a -60°C a cerca de -10°C; resfriar bruscamente a reduçãocom um solvente prótico; reagir o amino álcool N protegido com um ácidoprótico para formar um sal de amino álcool N protegido; hidrogenar o sal deamino álcool N protegido para formar um sal de amino álcool desprotegido; esulfonilar o amino álcool desprotegido com um cloreto de sulfonila napresença de um sistema de base/solvente, em que a sulfonilação é realizada naausência de etapas de proteção e desproteção.
Ainda em um exemplo adicional, é fornecido um método parapreparar um álcool substituído por sulfonamida, incluindo isolar umdiastereômero de um aminoéster N protegido reagindo uma mistura dediastereômeros de um aminoéster N protegido com um ácido prótico paraformar um sal de aminoéster N protegido; neutralizar o sal de aminoéster Nprotegido com uma base para formar um aminoéster N protegido; reduzir oaminoéster N protegido adicionando o aminoéster N protegido ao hidreto dediisobutilalumínio a -60°C a cerca de -IO0C; resfriar bruscamente a reduçãocom um solvente prótico; reagir o amino álcool N protegido com um ácidoprótico para formar um sal de amino álcool N protegido; hidrogenar o sal deamino álcool N protegido para formar um sal de amino álcool desprotegido;sulfonilar o amino álcool desprotegido com um cloreto de sulfonila napresença de um sistema de base/solvente; e purificar o álcool substituído porsulfonamida, em que a purificação é realizada na ausência de sílica gel.
Os exemplos seguintes são apenas ilustrativos e não devem seruma limitação na presente invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Preparação de 4,4,4-Triflúor-2-(l-Fenetilamino)-3-Trifluormetilbutano-1 -ol
Uma solução de 50 % de NaOH (24 g, 0,302 mol) em água (80mL) foi adicionada a uma suspensão de aminoéster do sal de cloridrato de4,4,4,4',4',4'-hexaflúor-N-[(lR)-l-feniletil]-L-valinato de etila (100 g, 0,254mol) em água (278 mL) e tolueno (1,01 L). A mistura foi agitada por 30minutos e então as duas fases foram separadas. A camada de tolueno foilavada com água (2 χ 195 mL) e a água foi removida azeotropando. A soluçãode tolueno foi destilada em pressão atmosférica até que a temperatura dovapor alcançasse cerca de 108-110 0C, em que cerca de 600 mL de toluenoficou no frasco.
Uma solução de DIBAL-H em tolueno (1,5 N, 518 mL, 0,78mol) foi resfriada a -10 0C e então a solução de aminoéster tolueno (cerca de600 mL) foi adicionada por cerca de 90 minutos mantendo ainda a mistura dareação a cerca de -8 a -11 °C. A mistura foi então agitada por cerca de 10minutos. EtOH (29 mL, 0,5 mol) foi então adicionado por 10 minutos,mantendo ainda a temperatura da reação inferior a 25 °C.
Uma solução de HCl concentrado (93 g) em água (130 mL) foiaquecida a 35-40 °C. A mistura da reação foi então adicionada a essa soluçãode HCL aquecida por 60 a 90 minutos mantendo ainda a temperatura inferiora 45 °C. Essa mistura foi então agitada a 40-45 0C por 30 minutos. As duascamadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 15 % de NaCl(700 mL). A solução da camada orgânica foi então resfriada a -5 0C e então oHCl concentrado (32 g, 0,33 mol) foi adicionado por 15 minutos. Essamistura foi então agitada por 6 horas. O produto sal da etapa anterior foi entãoisolado por filtração, lavado com tolueno (2 χ 200 mL) e seco em um forno àvácuo para dar 81 g (90 %) do produto final na forma de um sólido brancodesbotado. Pureza de HPLC de 98,9 % de área, 98,5 % de concentração.
Exemplo 2 - Preparação de 5-Cloro-N-[(lS)-3,3,3-triflúor-l-(hidroximetil)-2-(trifluor-metil)propil]tiofeno-2-sulfonamida
4-metilmorfolina (2,7 mL, 24,6 mmol) foi adicionada a umasuspensão de (2S)-2-amino-4,4,4-tri-flúor-3-(trifluormetil)butano-l-ol (2 g,8,1 mmol) em acetato de isopropila (10 mL). A mistura foi agitada a cerca de20-25 0C por cerca de 5-10 minutos e então cloreto de 5-clorotiofeno-2-sulfonila (2,0 g, 9,2 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada a20-25 0C por 6-18 horas. Água (10 mL) foi então adicionada à mistura dareação, na qual os sólidos foram dissolvidos. As duas camadas foram entãoseparadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHC03 10%(10 mL) e NaCl 10 % (10 mL). Heptano (10 mL) foi adicionado à camadade acetato de isopropila (cerca de 10 mL). A mistura foi então destilada acerca da metade de seu volume original em destilação atmosférica. Embora asolução tenha ficado a cerca de 80-90 °C, heptano (10 mL) foi adicionado por5-10 minutos, em cujo tempo os sólidos foram formados. Após a adição deheptano, a mistura foi resfriada a 20-25 0C5 agitada por cerca de 1-2 horas eentão adicionalmente resfriada a cerca de 5-10 0C por 1 hora. O sólido foientão coletado por filtração, lavado com heptano (5 mL) e seco em forno paradar 2,15 g (67 %) do produto na forma de um sólido branco desbotado. Purezade HPLC de 98 % de área e > pureza quiral de 99 % por HPLC.
Todas as publicações citadas nessa especificação estão aquiincorporadas pela referência. Embora a invenção tenha sido descrita comreferência às modalidades particulares, percebe-se que modificações podemser feitas sem fugir do espírito da invenção. Tais modificações devem seenquadrar no escopo das reivindicações anexas.
Claims (30)
1. Método para preparar um amino álcool, ou sal do mesmo, apartir de um aminoéster, caracterizado pelo fato de que compreende reduzir odito aminoéster adicionando o dito aminoéster a um agente de redução dehidreto a cerca de -60° a cerca de -10°C.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o dito aminoéster é da estrutura:<formula>formula see original document page 26</formula>inferior e alquila inferior substituído;R4 é selecionado do grupo que consiste em (CF3)nalquila,(CF3)n(alquila substituído), (CF3)nalquilfenila, (CF3)nalquil(fenila substituído)e (F)ncicloalquila,em que:R1 é alquila ou benzila;R2 é um grupo protetor;R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquilan é 1 a 3.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que o dito amino álcool é da estrutura:<formula>formula see original document page 26</formula>em que:R2-R4 são definidas como na reivindicação 2.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que o dito sal de amino álcool é da estrutura:<formula>formula see original document page 26</formula>em que:R2-R4 são da forma definida na reivindicação 2.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito grupo protetor é um grupo 1-metilbenzila.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é H e R4 é -CH(CF3)2.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o dito amino álcool é:<formula>formula see original document page 27</formula>
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o dito agente de redução de hidreto é ohidreto de diisobutilalumínio.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente resinarbruscamente a dita redução com um solvente prótico.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que o dito solvente prótico é um ácido prótico.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o dito ácido prótico é ácido clorídrico ou ácido acético.
12. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que o dito solvente prótico é etanol.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, caracterizado pelo fato de que a dita redução é realizada a cerca de -20 acerca de-10°C.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que o dito amino álcool é preparado em umrendimento de cerca de 90 a cerca de 95 %.
15. Método para preparar um amino álcool da estrutura: <formula>formula see original document page 28</formula> caracterizado pelo fato de que o dito método compreendereduzir um aminoéster da seguinte estrutura adicionando o dito aminoéster aohidreto de diisobutilalumínio a cerca de -60° a cerca de -IO0C <formula>formula see original document page 28</formula> e, se desejado, converter o dito amino álcool a um sal deste.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, em que o aminoéster é N protegido por um grupo protetor quiral,caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente, antes de reduzir odito aminoéster N protegido, reagir uma mistura de diastereômeros do ditoaminoéster N protegido com um ácido prótico para formar um sal deaminoéster N protegido; isolar um diastereômero do sal de aminoéster único eneutralizar o dito sal de aminoéster com uma base para formar umdiastereômero de aminoéster N protegido único.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 16, em que o amino álcool é N protegido, caracterizado pelo fato de quecompreende adicionalmente hidrogenar o dito sal de amino álcool Nprotegido para formar um sal de amino álcool desprotegido; e sulfonilar o ditoamino álcool desprotegido com um cloreto de sulfonila na presença de umsistema de base/solvente para formar um álcool substituído por sulfonamida.
18. Método para preparar um álcool substituído porsulfonamida, caracterizado pelo fato de que compreende:(a) isolar um diastereômero de um aminoéster N protegidoreagindo uma mistura de diastereômeros de um aminoéster N protegido comum ácido prótico para formar um sal de aminoéster N protegido;(b) neutralizar o dito sal de aminoéster N protegido com umabase para formar um aminoéster N protegido;(c) reduzir o dito aminoéster N protegido adicionando o ditoaminoéster N protegido ao hidreto de diisobutilalumínio a -60°C a cerca de - 10°C;(d) resfriar bruscamente a reação de etapa (c) com um solventeprótico;(e) reagir o amino álcool N protegido de etapa (d) com umácido prótico para formar um sal de amino álcool N protegido;(f) hidrogenar o dito sal de amino álcool N protegido paraformar um sal de amino álcool desprotegido; e(g) sulfonilar o dito amino álcool desprotegido com um cloretode sulfonila na presença de uma sistema de base/solvente.
19. Método de acordo com as reivindicações 17 ou 18,caracterizado pelo fato de que o dito sistema de base/solvente é selecionadodo grupo que consiste em 4-metil morfolina/acetato de isopropila, base deHünig/tetraidrofurano, 4-metil morfolina/acetonitrila, 4-metilmorfolina/propionitrila e 4-metil morfolina/tolueno.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que a dita sulfonilação é realizada naausência de etapas de proteção e desproteção.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17a 20, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente purificar odito álcool substituído por sulfonamida, em que a dita purificação é realizadana ausência de sílica gel.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 21, caracterizado pelo fato de que o dito álcool substituído porsulfonamida é substituído por um ou mais grupos trifluoralquila.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-17 a 22, caracterizado pelo fato de que o dito álcool substituído porsulfonamida é da estrutura:<formula>formula see original document page 30</formula>em que:R3 e R4 são da forma definida na reivindicação 2;R5 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CF3,dieno fundido em Y quando Y é C e dieno substituído fundido em Y quandoYéC;W, Y e Z são independentemente selecionados do grupo queconsiste em C, CR6 e N, em que pelo menos um de W, Y ou Z é C;X é selecionado do grupo que consiste em O, S, SO2 e NR ;R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio,alquila Ci a C6 e alquila Ci a C6 substituído;R7 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila Ci a C6 ecicloalquila C3 a Cg,R8, R9, R10, R11 e R12 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, halogênio, alquila C1 a C6, alquila C1 a C6substituído, alcóxi Ci a C6, alcóxi Ci a C6 substituído e NO2; ouR8 e R9; R9 e R10; R11 e R12; ou R10 e R11 são fundidos para formar:(i) um anel saturado a base de carbono contendo 3 a 8 átomosde carbono;(ii) um anel insaturado a base de carbono contendo 3 a 8átomos de carbono; ou(iii) um anel heterocíclico contendo 1 a 3 heteroátomosselecionados do grupo que consiste em O, N e S na estrutura principal do dito anel;em que anéis (i) a (iii) são opcionalmente substituídos por 1 a-3 substituintes compreendendo alquila Ci a C6 ou alquila C1 a C6 substituído.ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou pró-droga dosmesmos.
24. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que o dito álcool substituído por sulfonamida é: <formula>formula see original document page 28</formula>
25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que o dito álcool substituído por sulfonamida é: <formula>formula see original document page 28</formula>
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-17 a 25, caracterizado pelo fato de que a dita hidrogenação é realizada comum catalisador.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-17 a 26, caracterizado pelo fato de que o dito sal de amino álcooldesprotegido é da estrutura: <formula>formula see original document page 28</formula> em que R3 e R4 são da forma definida na reivindicação 2.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de que o dito sal de amino álcool desprotegido é: <formula>formula see original document page 28</formula>
29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações- 17 a 28, caracterizado pelo fato de que o dito cloreto de sulfonila é daestrutura:<formula>formula see original document page 32</formula>em que:R5, W, Υ, Ζ, X e R8 - R12 são como definidos na reivindicação 23.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que o dito cloreto de sulfonila é:<formula>formula see original document page 32</formula>
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77445306P | 2006-02-17 | 2006-02-17 | |
| US60/774453 | 2006-02-17 | ||
| PCT/US2007/004090 WO2007098029A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-02-15 | Methods for preparing sulfonamide substituted alcohols and intermediates thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0707741A2 true BRPI0707741A2 (pt) | 2011-05-10 |
Family
ID=38180433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0707741-6A BRPI0707741A2 (pt) | 2006-02-17 | 2007-02-15 | mÉtodos para preparar um amino Álcool, ou sal do mesmo, e um Álcool substituÍdo por sulfonamida |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7687666B2 (pt) |
| EP (1) | EP1984321A1 (pt) |
| JP (1) | JP2009528281A (pt) |
| KR (1) | KR20080093126A (pt) |
| CN (1) | CN101415670A (pt) |
| AR (1) | AR059518A1 (pt) |
| AU (1) | AU2007217965A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0707741A2 (pt) |
| CA (1) | CA2641013A1 (pt) |
| CR (1) | CR10156A (pt) |
| EC (1) | ECSP088683A (pt) |
| GT (1) | GT200800155A (pt) |
| IL (1) | IL192931A0 (pt) |
| NO (1) | NO20083491L (pt) |
| PE (1) | PE20080169A1 (pt) |
| RU (1) | RU2008129797A (pt) |
| TW (1) | TW200736195A (pt) |
| WO (1) | WO2007098029A1 (pt) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GEP20063920B (en) * | 2001-12-20 | 2006-09-11 | Bristol Myers Squibb Co | Alpha-(n-sulphonamido) acetamide derivatives as beta-amyloid inhibitors |
| AU2004230844B2 (en) * | 2003-03-31 | 2010-12-09 | Wyeth | Fluoro-and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof |
| AR059517A1 (es) * | 2006-02-17 | 2008-04-09 | Wyeth Corp | N- sulfonilacion selectiva de alcoholes sustituidos con 2- aminotrifluoralquilo |
| US7550629B2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-06-23 | Wyeth | Trifluoromethyl-containing phenylsulfonamide beta amyloid inhibitors |
| US7476762B2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-01-13 | Wyeth | Methods for preparing sulfonamide compounds |
| CA2693959A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Wyeth | Inhibitors of beta amyloid production |
| TW200914409A (en) * | 2007-07-16 | 2009-04-01 | Wyeth Corp | Processes and intermediates for the preparation of heterocyclic sulfonamide compounds |
| WO2009012201A2 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Wyeth | Process for the preparation of trifluoroalkyl-phenyl and heterocyclic sulfonamides |
| US8093276B2 (en) * | 2007-10-31 | 2012-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production |
| US8084477B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production |
| WO2009089237A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Wyeth | Compositions containing o-sulfate and o-phosphate containing aryl sulfonamide derivatives useful as beta-amyloid inhibitors |
| JP2011523633A (ja) * | 2008-05-08 | 2011-08-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ２−アリールグリシンアミド誘導体 |
| US8044077B2 (en) * | 2009-03-19 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production |
| US20110071199A1 (en) * | 2009-03-20 | 2011-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease |
| US7977362B2 (en) * | 2009-03-20 | 2011-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives |
| TW201043269A (en) * | 2009-04-14 | 2010-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound |
| US8252821B2 (en) * | 2009-04-14 | 2012-08-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound |
| US20200179511A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-06-11 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| KR20250151605A (ko) | 2018-06-01 | 2025-10-21 | 노파르티스 아게 | Bcma에 대한 결합 분자 및 이의 용도 |
| AU2020307471A1 (en) | 2019-06-24 | 2022-01-27 | Novartis Ag | Dosing regimen and combination therapies for multispecific antibodies targeting B-cell maturation antigen |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1294380B (de) * | 1955-07-21 | 1969-05-08 | E H Karl Dr Dr | Verfahren zur Reduktion von organischen Verbindungen an den C=O-Bindungen mit Metallalkylen als Reduktionsmittel |
| KR100266467B1 (ko) | 1995-09-27 | 2000-10-02 | 우에노 도시오 | 설폰아미드 유도체 |
| JPH09241262A (ja) | 1996-03-08 | 1997-09-16 | Kao Corp | ３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体 |
| US5962231A (en) | 1997-09-30 | 1999-10-05 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human glutathione-S-transferase |
| NZ504436A (en) | 1997-11-12 | 2001-08-31 | Bayer Ag | 2-Phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
| JPH11343279A (ja) | 1998-03-16 | 1999-12-14 | Shionogi & Co Ltd | スルホンアミド誘導体およびそれらを含有するＴＮＦ―α産生抑制剤 |
| GB9805520D0 (en) | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19827640A1 (de) | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE50008549D1 (de) | 1999-12-24 | 2004-12-09 | Bayer Healthcare Ag | Triazolotriazinone und ihre verwendung |
| PL356848A1 (en) | 1999-12-24 | 2004-07-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof |
| NZ538100A (en) * | 2000-12-13 | 2006-07-28 | Arqule Inc | Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production |
| US6657070B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-12-02 | Wyeth | Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids |
| CA2469021A1 (en) | 2001-12-11 | 2003-06-19 | Wyeth | Process for the synthesis of chirally pure .beta.-amino-alcohols |
| TW200307539A (en) | 2002-02-01 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
| US7288547B2 (en) | 2002-03-11 | 2007-10-30 | Schering Ag | CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents |
| EP1483260A1 (de) | 2002-03-11 | 2004-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
| KR20050010882A (ko) | 2002-06-11 | 2005-01-28 | 와이어쓰 | 베타 아밀로이드 생산의 치환 페닐술폰아미드 저해제 |
| WO2004078731A1 (en) | 2003-03-06 | 2004-09-16 | 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. | Quinoline-carboxylic acids and the derivatives thereof, a focused library |
| AU2004230844B2 (en) * | 2003-03-31 | 2010-12-09 | Wyeth | Fluoro-and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof |
| CA2552558A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Wyeth | Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole |
-
2007
- 2007-02-15 AR ARP070100656A patent/AR059518A1/es unknown
- 2007-02-15 CN CNA2007800055252A patent/CN101415670A/zh active Pending
- 2007-02-15 BR BRPI0707741-6A patent/BRPI0707741A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-15 TW TW096105699A patent/TW200736195A/zh unknown
- 2007-02-15 KR KR1020087019836A patent/KR20080093126A/ko not_active Withdrawn
- 2007-02-15 CA CA002641013A patent/CA2641013A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-15 WO PCT/US2007/004090 patent/WO2007098029A1/en not_active Ceased
- 2007-02-15 JP JP2008555374A patent/JP2009528281A/ja not_active Withdrawn
- 2007-02-15 RU RU2008129797/04A patent/RU2008129797A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-02-15 US US11/706,636 patent/US7687666B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-15 AU AU2007217965A patent/AU2007217965A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-15 PE PE2007000168A patent/PE20080169A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-15 EP EP07750892A patent/EP1984321A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-07-17 CR CR10156A patent/CR10156A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-21 IL IL192931A patent/IL192931A0/en unknown
- 2008-08-12 GT GT200800155A patent/GT200800155A/es unknown
- 2008-08-12 NO NO20083491A patent/NO20083491L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-08-15 EC EC2008008683A patent/ECSP088683A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2009528281A (ja) | 2009-08-06 |
| WO2007098029A1 (en) | 2007-08-30 |
| PE20080169A1 (es) | 2008-04-11 |
| US7687666B2 (en) | 2010-03-30 |
| NO20083491L (no) | 2008-09-05 |
| GT200800155A (es) | 2009-02-20 |
| CN101415670A (zh) | 2009-04-22 |
| IL192931A0 (en) | 2009-02-11 |
| RU2008129797A (ru) | 2010-03-27 |
| AR059518A1 (es) | 2008-04-09 |
| CA2641013A1 (en) | 2007-08-30 |
| TW200736195A (en) | 2007-10-01 |
| US20070197830A1 (en) | 2007-08-23 |
| ECSP088683A (es) | 2008-09-29 |
| CR10156A (es) | 2008-10-03 |
| AU2007217965A1 (en) | 2007-08-30 |
| KR20080093126A (ko) | 2008-10-20 |
| EP1984321A1 (en) | 2008-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0707741A2 (pt) | mÉtodos para preparar um amino Álcool, ou sal do mesmo, e um Álcool substituÍdo por sulfonamida | |
| US7838550B2 (en) | Selective N-sulfonylation of 2-amino fluoro- and trifluoroalkyl substituted alcohols | |
| ZA200304135B (en) | Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production. | |
| US7598422B2 (en) | Production of chirally pure amino alcohol intermediates, derivatives thereof, and uses thereof | |
| US7629474B2 (en) | Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives | |
| WO2015037460A1 (ja) | 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法 | |
| EP2132192B1 (en) | Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride | |
| ES2330479T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de duloxetina. | |
| AU752724B2 (en) | Synthesis of 3-aryl-1-indanamines | |
| MX2008010608A (en) | Methods for preparing sulfonamide substituted alcohols and intermediates thereof | |
| MX2008010607A (en) | Selective n-sulfonylation of 2-amino trifluoroalkyl substituted alcohols | |
| TWI827866B (zh) | 有光學活性的1,4-苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的製造方法 | |
| CA2470111A1 (en) | Production of chirally pure .alpha.-amino acids and n-sulfonyl .alpha.-amino acids | |
| Philippe et al. | Synthesis and evaluation of fluorinated analogues of monoamine reuptake inhibitors | |
| US20090023930A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of heterocyclic sulfonamide compounds | |
| JP2008530161A (ja) | 鏡像異性的に純粋な１−置換−３−アミノアルコールの製造方法 | |
| HU227730B1 (en) | Process for the preparation of duloxetine and for their the intermediates | |
| WO2009144263A2 (en) | PROCESS FOR OBTAINING 4-HYDROXY-6-METHYL-5, 6-DIHYDRO-4H-THIENO [2,3-b] THIOPYRAN-7, 7-DIOXIDE AND ITS ENANTIOMERS, AND APPLICATIONS THEREOF | |
| CN1984881A (zh) | 制备对映体形式2,3－二氨基丙酸衍生物的方法 | |
| JP2005281237A (ja) | 光学活性なフタルイミド誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012. |