BRPI0707794A2 - compostos derivados de Ácido biliar, formulaÇÕes e composiÇÕes farmacÊuticas, bem como uso de ditos compostos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DERIVADOS DE ÁCIDO BILIAR, FORMULAÇÕES E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, BEM COMO USO DE DITOS COMPOSTOS. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (1) em que: R~1~ é hidrogênio ou um grupo alquila; R~2~ é hidrogênio ou um grupo halogênio, nitro, alquilóxi, amino ou carbóxi; Y é CH~2~, oxigênio ou enxofre; n é um núero inteiro de 1 a 4, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou conjugados de aminoácido do mesmo para o tratamento de doenças ou condições mediadas por FXR.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DERIVADOS DE ÁCIDO BILIAR1 FORMULAÇÕES E COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS, BEM COMO USO DE DITOS COMPOSTOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos moduladores de receptoresFarnesoides X (FXR) que podem ser usados para o tratamento de distúrbioscolestáticos, em particular aos derivados de ácidos biliares em que o GrupoC24 carbóxi é transformado em um grupo amido, carbamido ou tiocarbamido.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Receptor Farnesoide X (FXR) é um receptor nuclear órfão inici-almente identificado de uma biblioteca de cDNA de fígado de rato (BM. For-man, et al., Cell 81:687-693 (1995)) que está relacionado mais estritamenteao receptor de ecdisona de inseto. FXR é um membro da família de recepto-res nucleares dos fatores de transcrição ativados por Iigante que incluemreceptores para os hormônios esteroide, retinoide e tiroide (DJ. Mangelsdorf,et al., Cell 83:841-850 (1995)). Análise Northern e in situ mostram que FXR éexpressado abundantemente no fígado, intestino, rim, e glândula supra renal(BM. Forman, et al., Cell 81:687-693 (1995) e W. Seol, et al., Moi Endocrin-nol. 9:72-85 (1995)). FXR se liga ao DNA como um heterodímero com o re-ceptor de ácido retinóico de 9-cis (RXR). O heterodímero de FXR/RXR seliga preferencialmente a elementos de resposta compostos de dois sítios dametade do receptor nuclear do AG(G/T)TCA de consenso organizado comouma repetição invertida e separado por um nucleotídeo simples (motivo IR-1)(BM. Forman, et al., Cell 81:687-693 (1995)). Um relatório inicial mostrouque FXR de rato é ativado por concentrações micromolares de farnesoidestais como hormônio de farnesol e juvenil (BM. Forman, et al., Cell 81:687-693 (1995)). Porém, estes compostos não ativaram o FXR de camundongo ehumano, deixando a natureza do Iigantes de FXR endógeno em dúvida. Vá-rios ácidos biliares de ocorrência natural se ligam e ativam FXR em concen-trações fisiológicas (PCT WO 00/37077, publicado em 29 de junho de 2000).Como debatido nele, os ácidos biliares que servem como Iigantes de FXRincluem ácido quenodesóxicólico (CDCA), ácido desóxicólico (DCA), ácidolitocólico (LCA)1 e os conjugados de taurina e glicina destes ácidos biliares.
Ácidos biliares são metabólitos de colesterol que são formadosno fígado e segregados no duodeno do intestino onde eles têm papéis im-portantes na soiubilização e absorção de iipídios e vitaminas dieiéticos. Amaioria dos ácidos biliares (-95%) é subseqüentemente reabsorvida no íleoe retornada ao fígado por meio do sistema circulatório entero-hepático. Aconversão de colesterol para ácidos biliares no fígado está sob a regulaçãoda realimentação: ácidos biliares sub-regulam a transcrição do citocromoP450 7a (CYP7a) que codifica a enzima que catalisa a etapa de limitação detaxa na biossíntese do ácido biliar. Há dados para sugerir que FXR estejaenvolvido na repressão da expressão de CYP7a através dos ácidos biliares,embora o mecanismo preciso permaneça incerto (DW. Russell, Cell 97:539-542 (1999)). No íleo, os ácidos biliares induzem a expressão da proteínaligadora de ácido biliar intestinal (IBABP), uma proteína citoplásmica que seliga aos ácidos biliares com afinidade alta e pode estar envolvida em suaabsorção celular e tráfego. Dois grupos têm agora demonstrado que os áci-dos biliares medeiam seus efeitos na expressão de IBABP através de ativa-ção de FXR1 que se liga ao elemento de resposta do tipo IR-1 que é conser-vado nos promotores de gene de IBABP humano, de rato e de camundongo(14; 17). Desse modo FXR está envolvido tanto na estimulação (IBABP) co-mo na repressão (CYP7a) dos genes-alvo envolvidos na homeóstase de á-cido biliar e de colesterol.
EP 1392714 revela ácido 3a,7p-di-hidróxi-6a-etil-5p-colan-24-óico (doravante também referido como ácido 6-etil-quenodesóxicólico, 6-EDCA), solvatos e conjugados de aminoácidos do mesmo como agonistasde FXR que podem ser usados na preparação de medicamentos para a pre-venção ou tratamento de doenças ou condições mediadas por FXR.
EP 1568796 revela derivados de ácido 6-etil-ursodesóxicólico (6-EUDCA) como agonistas de FXR e seu uso na prevenção ou tratamento dedoenças ou condições mediadas por FXR.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos da fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo aiquila; R2 é hidrogênio ouum grupo halogênio, nitro, alquilóxi, amino ou carbóxi; Y é um grupo metile-no, oxigênio ou enxofre; e η é um número inteiro de 1 a 4, e sais farmaceuti-camente aceitáveis, solvatos ou conjugados de aminoácido do mesmo.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto dafórmula (I), em que Ri e R2 são hidrogênio, Y é oxigênio, e η é 1 (fórmula Ia).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método paraa prevenção ou tratamento de uma doença ou condição mediada por FXRem um mamífero compreendendo administrar a um mamífero que sofre deuma doença ou condição mediada por FXR uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto da fórmula (I) ou (Ia). A presente invenção tam-bém fornece o uso de um composto da fórmula (I) ou (Ia) para a preparaçãode um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença oucondição mediada por FXR. Em certas modalidades, a doença ou condiçãomediada por FXR é uma doença ou condição hepática, doença ou condiçãogastrointestinal, doença ou condição renal, doença ou condição cardiovascu-lar, ou doença ou condição metabólica. Em certas modalidades, a doença oucondição hepática é cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante pri-mária (PSC), colestase induzida por fármaco, colestase intra-hepática degravidez, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), crescimentoexcessivo bacteriano ou colestase associada à sepse, hepatite autoimune,hepatite viral, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não-alcoólica (NAFLD), esteatoepatite não-alcoólica (NASH), doença de enxertoversus hospedeiro, regeneração do fígado de transplante, fibrose hepáticacongênita, coledocolitíase, doença granulomatosa do fígado, malignidadeintra ou extra-hepática, síndrome de Sjogren, sarcoidose, doença de Wilson,doença de Gaucher1 hemocromatose, ou deficiência de a-i-antitripsina. Emcertas modalidades, a doença ou condição gastrointestinal é doença inflama-tória do intestino (IBD) (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), sín-drome do intestino irritável (IBS), crescimento excessivo bacteriano, má-absorção, colite de pós-radiação, ou colite microscópica. Em certas modali-dades, a doença ou condição renal é nefropatia diabética, glomerulosclerosesegmentária focai (FSGS), nefrosclerose hipertensiva, glomerulonefrite crô-nica, glomerulopatia crônica de transplante, nefrite intersticial crônica, oudoença do rim policístico. Em certas modalidades, a doença ou condiçãocardiovascular é aterosclerose, arteriosclerose, dislipidemia, hipercolestero-lemia, ou hipertrigliceridemia. Em certas modalidades, a doença ou condiçãometabólica é resistência à insulina, diabetes, ou obesidade.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma formulaçãofarmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) ou (Ia) e um veí-culo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção tambémfornece composições farmacêuticas contendo um composto da fórmula (I) ou(Ia) em admistão com veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um compostoradiomarcado da fórmula (I) ou (Ia). Em outra modalidade, um composto dafórmula (I) ou (Ia) é titulado.
DESCRIÇÃO DA FIGURA
FIGURA 1 mostra o efeito do composto Ia em genes seletivos.Linhagem celular de hepatócito humano HepG2 foi usada para estes estu-dos. As células foram expostas a 10 μΜ de CDCA, 6-ECDCA e composto (Ia)por 18 horas e a expressão de CYP7A1, SHP, BSEP, SREPB-IC e FAS foimedida por qRT-PCR. A figura relata os resultados relatados de um experi-mento de 4 mostrando o mesmo padrão.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral(I):<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
R1 é hidrogênio ou um grupo alquila;
R2 é hidrogênio ou um grupo halogênio, nitro, alquilóxi, amino oucarbóxi;
Y é um grupo metileno, oxigênio ou enxofre;
η é um número inteiro de 1 a 4, e sais farmaceuticamente acei-táveis, solvatos ou conjugados de aminoácido do mesmo.
Para o propósito do presente pedido, "alquila" significa uma al-quila de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono e "ha-logênio" significa um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro, bromoe iodo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de acordo com apresente invenção serão facilmente determinados por alguém versado natécnica e serão incluídos, por exemplo, sais básicos tais como sais metálicosfeitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, e zinco ou saisorgânicos feitos de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, clorprocaína, colina, dietano-lamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), e procaína. Tais saisdos compostos da fórmula (I) podem ser preparados usando técnicas con-vencionais, de um composto da fórmula (I) reagindo, por exemplo, a baseapropriada com um composto da fórmula (I).
Quando usados em medicina, os sais de um composto da fórmu-la (I) deveriam ser farmaceuticamente aceitáveis, mas sais farmaceutica-mente inaceitáveis podem ser convenientemente usados para preparar abase livre correspondente ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Como aqui usado, o termo "solvato" é uma forma de cristal con-tendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e ou uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de umsolvente. Solventes, por via de exemplo, incluem água, metanol, etanol, ouácido acético. Doravante, referência a um composto da fórmula (I) é qual-quer forma física daquele composto, a menos que uma forma particular, salou solvato do mesmo seja especificado.
Como aqui usado, o termo "conjugados de aminoácido" refere-se aos conjugados de um composto da fórmula (I) com qualquer aminoácidoadequado. Preferivelmente, tais conjugados de aminoácido adequados deum composto da fórmula (I) terão a vantagem adicionada de integridade in-tensificada em fluidos biliares ou intestinais. Aminoácidos adequados inclu-em mas não são limitados a glicina e taurina.
Os compostos da invenção podem ser preparados por métodosbem-conhecidos nos campos de síntese orgânica.
Compostos da fórmula (I), em que Y é um grupo metileno, po-dem ser preparados transformando o grupo C24 carbóxi de ácido quenode-sóxicólico (II) em um grupo amino e depois reagindo este derivado de aminocom um ácido carboxílico ativado da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que X é um grupo de ativação de carbóxi.
Compostos da fórmula (I), em que Y é oxigênio ou enxofre, po-dem ser preparados transformando o grupo C24 carbóxi de ácido quenode-sóxicólico (II) em um grupo isocianato e depois reagindo o derivado de isoci-anato com um álcool ou tiol adequado da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Y é oxigênio ou enxofre.
Este método sintético é brevemente resumido aqui abaixo e ilus-trado no esquema 1 para o composto da fórmula (Ia), em que Ri e R2 sãohidrogênio, Y é oxigênio e η é 1, que é a modalidade mais preferida da in-venção. Ácido 3a,7a-diformil-quenodesóxicólico (CDCA) (V)1 obtido comorelatado em Goto, J., et al. Chem. Pharm. Buli. 1979, 27, 1402-1411, é con-vertido na azida de acila correspondente, por meio de um intermediário decloreto de acila através de tratamento primeiro com cloreto de oxalila e de-pois com azida de sódio aquoso. A mistura de azida de acila bruta é depoisconvertida no isocianato correspondente (VI) através de rearranjo de Curtius.Intermediário (VI) é depois reagido com álcool de cinamila (ou outro álcooladequado IV) para obter o análogo de carbamato de 3a,7a-CDCA desprote-gido que, após hidrólise básica, dá o composto desejado (Ia).
ESQUEMA 1
Como explicado em maior detalhe na seção experimental, ocomposto (Ia) foi testado em ensaios livres de célula e em uma linhagemcelular de hepatócito humana. Este (Ia) provou-se aproximadamente 20 ve-zes mais potente que o ácido quenodesóxicólico (CDCA) na ativação deFXR e causou indução de 13 vezes de um gene regulado por FXR e trans-portador de ácido biliar, BSEP (bomba de exportação de sal da bílis). Emcontraste com os Iigantes de FXR naturais tais como CDCA, o composto (Ia)não induz o par heterodimérico pequeno (SHP, um receptor nuclear atípicoque carece de um domínio de ligação de DNA) e não tem nenhum efeito so-bre SREPB-Ic e a sintase de ácido graxo (FAS), desse modo indicando quea ativação de FXR pelos compostos da invenção permite modulação seletivados genes envolvidos na excreção de ácido biliar sem efeito nos genes en-volvidos em metabolismo de lipídio, colesterol e glicose. Portanto, os com-postos da fórmula (I) atuam como uns moduladores seletivos dos transpor-tadores de ácido biliar BSEP e aumentam o fluxo dos ácidos biliares no fíga-do sem induzir SHP; por este motivo eles podem ser usados para a preven-ção ou tratamento de doenças ou condições mediadas por FXR que incluemdoenças ou condições do fígado (envolvendo um ou mais de colestase, es-teatose, inflamação, fibrose, e cirrose), doenças ou condições gastrintesti-nais, doenças ou condições renais, doenças ou condições cardiovasculares,e doenças ou condições metabólicas. Doenças ou condições do fígado quepodem ser impedidas ou tratadas usando os compostos da fórmula (I) inclu-em mas não são limitadas a cirrose biliar primária (PBC), colangite esclero-sante primária (PSC), colestase induzida por fármaco, colestase intra-hepática de gravidez, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC)1crescimento excessivo bacteriano ou colestase associada à sepse, hepatiteautoimune, hepatite viral, doença hepática alcoólica, doença hepática gordu-rosa não-alcoólica (NAFLD), esteatoepatite não-alcoólica (NASH), doençade enxerto versus hospedeiro, regeneração do fígado de transplante, fibrosehepática congênita, coledocolitíase, doença granulomatosa do fígado, malig-nidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjogren1 sarcoidose, doença deWilson, doença de Gaucher1 hemocromatose, e deficiência de α-ι-antitripsina.Doenças ou condições gastrintestinais que podem ser impedidas ou tratadasusando os compostos da fórmula (I) incluem mas não são limitadas a doen-ça inflamatória do intestino (IBD) (incluindo doença de Crohn e colite ulcera-tiva), síndrome do intestino irritável (IBS), crescimento excessivo bacteriano,má-absorção, colite de pós-radiação, e colite microscópica. Doenças oucondições renais que podem ser impedidas ou tratadas usando os compos-tos da fórmula (I) incluem mas não são limitada a nefropatia diabética, glo-merulosclerose segmentária focai (FSGS), nefrosclerose hipertensiva, glo-merulonefrite crônica, glomerulopatia crônica de transplante, nefrite intersti-ciai crônica, e doença do rim policístico. Doenças ou condições cardiovascu-lares que podem ser impedidas ou tratadas usando os compostos da fórmula(I) incluem mas não são limitadas a aterosclerose, arteriosclerose, dislipide-mia, hipercolesterolemia, e hipertrigliceridemia. Doenças ou condições me-tabólicas que podem ser impedidas ou tratadas usando os compostos dafórmula (I) incluem mas não são limitadas à resistência à insulina, diabetes,e obesidade.
Os métodos da presente invenção compreendem a etapa deadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula (I). Como aqui usado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz"refere-se a uma quantidade de um composto da fórmula (I) que é suficientepara alcançar o efeito declarado. Consequentemente, uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) usado em um métodopara a prevenção ou tratamento de doenças ou condições mediadas porFXR será uma quantidade suficiente para impedir ou tratar a doença ou con-dição mediada por FXR. Desse modo, por exemplo, uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) para o uso em um méto-do para a profilaxia ou tratamento de doenças hepáticas colestáticas ou au-mento do fluxo biliar será uma quantidade suficiente para aumentar o fluxode bílis para o intestino.
A quantidade de um composto da fórmula (I) que é requeridapara alcançar o efeito biológico desejado dependerá de vários fatores taiscomo o uso para o qual é intencionado, os meios de administração, e o reci-piente, e será por fim à discrição do médico ou veterinário assistente. Emgeral, uma dose diária típica para o tratamento de doenças e condições me-diadas por FXR pode ser esperada, por exemplo, ficar na faixa de cerca de0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg. Esta dose pode ser administrada comouma dose de unidade simples ou como várias doses de unidade separadasou como uma infusão contínua.
Desse modo, em um outro aspecto, a presente invenção fornececomposições farmacêuticas compreendendo, como componente ativo, umcomposto da fórmula (I) junto, e/ou em admistão, com pelo menos um veícu-lo ou diluente farmacêutico. Estas composições farmacêuticas podem serusadas na profilaxia e tratamento das doenças ou condições anteriores.
O veículo deve ser farmaceuticamente aceitável e deve sercompatível, isto é, não ter um efeito deletério sobre os outros componentesna composição. O veículo pode ser um sólido ou líquido e é preferivelmenteformulado como uma formulação de dose de unidade, por exemplo, umcomprimido que pode conter de 0,05 a 95% em peso do componente ativo.
Se desejado, outros componentes fisiologicamente ativos podem tambémser incorporados nas composições farmacêuticas da invenção.
Possíveis formulações adequadas incluem aquelas para admi-nistração oral, sublingual, bucal, parenteral (por exemplo subcutânea, intra-muscular, ou intravenosa), retal, tópica incluindo transdérmica, intranasal epor inalação. A maior parte dos meios adequados de administração para umpaciente particular dependerá da natureza e severidade da doença ou con-dição sendo tratada ou da natureza da terapia sendo usada e da natureza docomposto ativo, mas onde possível, administração oral é preferida para aprevenção e tratamento de doenças e condições mediadas por FXR.
Formulações adequadas para administração oral podem ser for-necidas como unidades distintas, tais como comprimidos, cápsulas, cachets,pastilhas, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do compostoativo; como pós ou grânulos; como soluções ou suspensões em líquidos a-quosos ou não-aquosos; ou como emulsões de óleo-em-água ou água-em-óleo.
Formulações adequadas para administração sublingual ou bucalincluem pastilhas que compreendem o composto ativo e, tipicamente umabase aromatizada, tal como açúcar e acácia ou tragacanto e pastilhas com-preendendo o composto ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glice-rina ou acácia de sucrose.
Formulações adequadas para administração parenteral tipica-mente compreendem soluções aquosas estéreis contendo uma concentra-ção predeterminada do composto ativo; a solução é preferivelmente isotôni-ca com o sangue do recipiente intencionado. Formulações adicionais ade-quadas para administração parenteral incluem formulações contendo cos-solventes e/ou agentes complexadores fisiologicamente adequados tais co-mo tensoativos e ciclodextrinas. Emulsões de óleo-em-água são tambémformulações adequadas para formulações parenterais. Embora tais soluçõessejam preferivelmente administradas intravenosamente, elas podem tambémser administradas através de injeção subcutânea ou intramuscular.
Formulações adequadas para administração retal são preferi-velmente fornecidas como supositórios de dose unitária que compreendem ocomponente ativo em um ou mais veículos sólidos que formam a base dosupositório, por exemplo, manteiga de cacau.
Formulações adequadas para aplicação tópica ou intranasal in-cluem unguentos, cremes, loções, pastas, géis, pulverizações, aerossóis eóleos. Veículos adequados para tais formulações incluem geleia de petróleo,lanolina, polietilenoglicóis, alcoóis, e combinações dos mesmos.
Formulações da invenção podem ser preparadas por qualquermétodo adequado, tipicamente misturando o composto ativo uniforme e inti-mamente com líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos,nas proporções requeridas e depois, se necessário, conformando a misturaresultante na forma desejada.
Por exemplo um comprimido pode ser preparado prensandouma mistura íntima compreendendo um pó ou grânulos do componente ativoe um ou mais componentes opcionais, tais como um aglutinante, lubrificante,diluente inerte, ou agente dispersante ativo de superfície, ou moldando umamistura íntima do componente ativo em pó e diluente líquido inerte.
Formulações adequadas para administração através de inalaçãoincluem pós ou névoas de partículas finas que podem ser geradas por meiode vários tipos de aerossóis, nebulizadores ou insufladores pressurizados dedose calibrada.
Para administração pulmonar por meio da boca, o tamanho departícula do pó ou gotículas é tipicamente na faixa 0,5-10 μιη, preferivelmen-te 1-5 μιτι, para assegurar liberação na árvore bronquial. Para administraçãonasal, um tamanho de partícula na faixa 10-500 pm é preferido para assegu-rar retenção na cavidade nasal.
Inaladores de dose calibrada são dispensadores de aerossolpressurizados, tipicamente contendo uma suspensão ou formulação de solu-ção do componente ativo em um propulsor liquidificado.
Durante o uso, estes dispositivos descarregam a formulação a-través de uma válvula adaptada para liberar um volume calibrado, tipicamen-te de 10 a 150 μΙ, para produzir uma pulverização de partícula fina contendoo componente ativo. Propulsores adequados incluem certos compostos declorofluorocarbono, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,diclorotetrafluoroetano e misturas dos mesmos. A formulação pode adicio-nalmente conter um ou mais cossolventes, por exemplo, tensoativos de eta-nol, tais como ácido oléico ou trioleato de sorbitano, anti-oxidante e agentesflavorizantes adequados.
Nebulizadores são dispositivos comercialmente disponíveis quetransformam soluções ou suspensões do componente ativo em uma névoade aerossol terapêutica por meio de aceleração de um gás comprimido tipi-camente ar ou oxigênio, através de um orifício de venturi estreito, ou pormeio de agitação ultrassônica. Formulações adequadas para o uso em ne-bulizadores consistem no componente ativo em um veículo líquido e com-preendendo até 40% em p/p da formulação, preferivelmente menos que 20%em p/p. O veículo é tipicamente água ou uma solução alcoólica aquosa dilu-ída, preferivelmente tornada isotônica com fluidos do corpo pela adição, porexemplo, de cloreto de sódio. Aditivos opcionais incluem conservantes se aformulação não for preparada estéril, por exemplo, hidróxi-benzoato de meti-la, antioxidantes, agentes flavorizantes, óleos voláteis, agentes tamponantese tensoativos.
Formulações adequadas para administração através de insufla-ção incluem pós finamente cominuídos que podem ser liberados por meio deum insuflador ou levados para a cavidade nasal da maneira de uma aspirada.No insuflador, o pó é contido em cápsulas ou cartuchos, tipicamente feitosde gelatina ou plástico que são perfurados ou abertos in situ e o pó liberadopelo ar retirado através do dispositivo sob inalação via aérea ou por meio deuma bomba manualmente operada. O pó empregado no insuflador consisteou somente no componente ativo ou de uma mistura de pó compreendendoo componente ativo, um diluente de pó adequado, tal como lactose, e umtensoativo opcional. O componente ativo tipicamente compreende de 0,1 a100 p/p da formulação.
Além dos componentes especificamente mencionados acima, asformulações da presente invenção podem incluir outros agentes conhecidosàqueles versados na técnica de farmácia, tendo consideração ao tipo deformulação em questão. Por exemplo, formulações adequadas para adminis-tração oral podem incluir agentes flavorizantes e formulações adequadaspara administração intranasal pode incluir perfumes.
Portanto, de acordo com um outro aspecto da presente invenção,é fornecido o uso dos compostos da fórmula (I) na preparação de medica-mentos para a prevenção ou tratamento de doenças ou condições mediadaspor FXR.
Os métodos da presente invenção são úteis para o tratamentode mamíferos em geral e particularmente seres humanos.
A invenção será ilustrada doravante em mais detalhe na seçãoexperimental a seguir.
EXEMPLOS
QUÍMICA
Pontos de fusão são determinados com um aparelho eletrotér-mico de Buchi 535 e não são corrigidos. Os espectros de RMN foram obtidoscom um espectrômetro de Bruker AC 200 MHz ou 400 MHZ e os desloca-mentos químicos são relatados em partes por milhões (ppm). As abrevia-ções usadas são como segue: s, singleto; bs, singleto vasto; d, dupleto; dd,dupleto duplo; m, multipleto. As rotações específicas foram registradas emum polarímetro digital Jasco Dip-360. Cromatografia de coluna instantâneafoi executada usando sílica-gel 60 de Merck (0,040-0,063 mm). TLC foramrealizadas em placas de TLC pré-revestidas com sílica-gel 60 F-254 (Merck).
As manchas foram visualizadas tingindo e aquecendo com reagente de fos-fomolibdato (5% de solução em EtOH). Todas as reações foram realizadassob uma atmosfera de nitrogênio.
SÍNTESE DE ÁCIDO 3a,7a-DIFORMILÓXI-5P-COLAN-24-ÓICO (V)
CDCA (II) (15,0 g, 38,27 mmols) foi dissolvido em 83 ml de tetra-hidrofurano e tratado com 18 gotas de 70% de HCIO4. Ácido fórmico (50 ml)foi depois adicionado a gotas em 40 min e a mistura resultante foi reagida a54°C por 8 h. A mistura foi depois concentrada sob vácuo e o resíduo foi ab-sorvido em água. O precipitado branco foi filtrado, várias vezes lavado comágua, triturado em água a 5°C por 20 min, e secado sob vácuo alto para ob-ter 16,5 g (36,83 mmols, 96%) de composto puro (V).
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,54 (s, 3H, 18-CH3), 0,80-0,84 (6H, 19-CH3e 2I-CH3), 2,24-2,57 (m, 2H, 23-CH2), 4,52-4,76 (m, 1H, 3-CH), 4,91 (m, 1H,7-CH), 7,92 (s, 1H, CHO), 7,97 (s, 1H, CHO).
SÍNTESE DO COMPOSTO (VI)
Ácido 3a,7a-diformilóxi-5p-colan-24-óico (V) (6,0 g, 13,37 mmols)foi tratado com cloreto de oxalila (7,0 ml) e reagido a 35°C por 3 h sob at-mosfera de nitrogênio. Remoção de cloreto de oxalila por evaporação deu ocloreto de ácido correspondente que foi dissolvido em acetona seca (50 ml).Uma solução de NaN3 (5,2 g, 80,25 mmols) em água (25 ml) foi adicionada àsolução a 0-5°C e a mistura de reação resultante foi agitada por 3 h adicio-nais na mesma temperatura. Os solventes foram removidos e o resíduo ver-tido em água fria (100 ml) e extraído com éter dietílico (3 χ 100 ml). As fasesorgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 anidro e evaporadas paraobter a acilazida correspondente (IR: 2134 e 2267 cm"1). O intermediário deacilazida resultante foi depois refluxado em tolueno seco (60 ml) por 5 h. Amistura foi evaporada sob vácuo para dar 5,1 g do derivado de isocianato 3(11,37 mmols, 85%, IR: 2271 cm"1) que foi usado para a próxima etapa sempurificação.
SÍNTESE DE 23-N-CARBACINAMILÓXI-3a,7a-DI-HIDRÓXI-5p-NORCOLANILAMINA (Ia)
Isocianato (VI) (5,0 g, 11,25 mmols) foi dissolvido em toluenoseco (25 ml) e depois reagido com álcool cinamílico (1,2 eq.) a 90°C sob at-mosfera de nitrogênio. O fim da reação foi verificado por TLC. A mistura dereação foi depois vertida em água (50 ml), a fase orgânica foi separada e afase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 25 ml). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4)1 filtradas econcentradas sob vácuo. O derivado de 23-N-carbóxi-3a,7a-diformilóxi-5p-norcolanilamina bruto foi depois tratado durante a noite com uma solução demetanol saturada de K2CO3 (25 ml) em temperatura ambiente. Após evapo-ração do solvente, o resíduo foi dissolvido em água (35 ml), acidificado comde HCI a 2 N e extraído com diclorometano (3 χ 25 ml). Os extratos orgâni-cos combinados foram secados em Na2SO4 anidro, filtrados, concentradossob vácuo e purificados através de cromatografia instantânea de sílica-gelusando uma mistura de diclorometano/metanol como eluente, fornecendo ocomposto desejado (Ia) em rendimentos bons (72%).mp: 79-84°C.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,67 (s, 3H, 18-CH3), 0,92 (s, 3H, 19-CH3),0,98-0,99 (d, 3H, 21-CH3), 3,09-3,22 (m, 1H, 23-CH2), 3,23-3,31 (m, 1H, 23-CH2), 3,46-3,57 (m, 1H, 3-CH), 3,86 (s, 1H, 7-CH), 4,73-4,74 (d, 2H, -OCH2CH), 6,28-6,35 (m, 1H, -OCH2CH), 6,63-6,68 (d, 1H, -CHPh), 7,25-7,41(m, 5H, Ph). 13C-RMN (CDCI3) δ: 11,64, 18,52, 20,46, 22,66, 23,58, 28,24,30,50, 32,73, 33,67, 34,47, 34,94, 35,21, 36,08, 38,59, 39,30, 39,51, 39,70,41,36, 42,62, 50,34, 55,91, 65,20, 68,41, 71,92, 123,96, 126,49, 127,83,128,46, 133,47, 136,28, 153,43.
ATIVIDADE BIOLÓGICA
Os testes foram primeiro realizados para verificar se o composto(Ia) modula genes regulados por FXR, comparado com ácido quenodesóxi-cólico (CDCA). CDCA é um ácido biliar primário que funciona como Iiganteendógeno do receptor farnesoide χ (FXR; NR1H4). A atividade biológica docomposto (Ia) em atividade de FXR foi testada primeiro em um ensaio in vi-tro usando a tecnologia de transferência de energia de ressonância por fluo-rescência (FRET). Esta tecnologia, um ensaio livre de célula, é descrita emPellicciari R., et al. J Med Chem. 2002 15;45:3569-72). Em um ensaio livrede célula, que usa FRE, o recrutamento de Scr-1, um fator co-ativador paraFXR, ocorre a uma concentração do composto (Ia) que é quase 20 vezesinferior que à requerida para o CDCA de Iigantes de FXR natural.TABELA 1. ATIVIDADE DO COMPOSTO (IA) EM FXR HUMANO EM FRET
<table>table see original document page 17</column></row><table>
1 Recrutamento relativo do peptídeo de SRCI para FXR onde CDCA = 100%.Todos os dados são média ± SE, η = 4.
Foi também avaliado se composto (Ia) modulou genes reguladospor FXR em um ensaio celular usando uma linhagem celular de hepatócitohumana (HepG2). Em um ensaio de transfecção de células usando a linha-gem celular de HepG2, o composto (Ia) provou-se um Iigantes de FXR po-tente. Exposição de células de HepG2 a 1 μΜ de composto (Ia) transativaFXR. Em outros experimentos usando células de fígado transfeccionadascom construções virais que carregam o gene de FXR ou outros receptoresnucleares clonados a montante para o gene de luciferase, foi observado queo composto (Ia) funciona como um Iigantes de FXR seletivo em hepatócitosde camundongo, rato, e humano. Uma descrição detalhada destes métodospode ser encontrada na referência a seguir: Fiorucci S., et al. Gastroentero-Iogy 2004.
REGULAÇÃO DE EXPRESSÃO DE GENE DE FXR-ALVO ATRAVÉS DOCOMPOSTO (IA) EM CÉLULAS DE HepG2
Para estabelecer se o composto (Ia) é um modulador de FXR eexerce atividades diferenciais, células de HepG2 humanas foram expostasao composto (Ia), CDCA (ligantes de FXR natural) e ao seu derivado de 6-etila, 6-ECDCA, que é um ligantes de FXR potente. Os efeitos destes ligan-tes sobre os genes responsivos de FXR foram depois investigados atravésde PCR de transcrição reversa quantitativa (qRT-PCR). Embora nenhumatoxicidade de célula direta tenha sido observada sob exposição a qualquerum destes ligantes, exposição das células de HepG2 a CDCA e seu deriva-do de 6-ECDCA, resultou em uma indução de 2-3 vezes de SHP, um generegulado por FXR. Em contraste, apesar de o fato que o composto (Ia) é umligantes de FXR (vide acima), ele não estimulou a expressão de SHP. Todoo ligantes de FXR testado, a saber CDCA, 6-ECDCA e composto (Ia) exer-ceu o mesmo efeito em CYP7al (todos os agentes causaram uma reduçãode 60-70% da expressão de mRNA de CYP7al). Além disso, exposição aocomposto (Ia) resultou em uma indução potente de expressão de mRNA deBSEP (aproximadamente indução de 13 vezes). Este efeito foi significativa-mente mais pronunciado com o composto (Ia) que com os outros Iigantes deFXR. Além disso, similarmente aos outros ligantes, exposição ao composto(Ia) resultou em uma atividade inibidora similar em expressão de SREPB-Ice mRNA de FAS. Considerados juntos, estes dados sugerem que o compos-to (Ia) é um modulador de FXR que funciona como um ligantes de FXR po-tente, e inesperadamente altera os genes regulados de FXR, causando in-dução significativa dos transportadores de ácido biliar (por exemplo BSEP),sem induzir SHP. Além disso, o composto (Ia) reprime a expressão deCyp7al, um gene que é extremamente envolvido na síntese de ácido biliarde colesterol. A regulação destes genes de FXR-alvos prova que o compos-to (Ia) é um ligantes de FXR gene-seletivo que pode inibir biossíntese deácido biliar através da via clássica ao mesmo tempo aumentando a secreçãode ácido biliar de hepatócitos, sem interferir com a expressão de SHP. Esteefeito é desejável, uma vez que estreita as atividades farmacológicas destesligantes de FXR, e poderia impedir ativação metabólica tipicamente associa-da à indução de SHP.
Os resultados destes experimentos são resumidos na Tabela 2 esão representados graficamente na Figura 1.<table>table see original document page 19</column></row><table>
Claims (20)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser a fórmula (I)<formula>formula see original document page 20</formula>em que:R1 é hidrogênio ou um grupo alquila;R2 é hidrogênio ou um grupo halogênio, nitro, alquilóxi, amino oucarbóxi;Y é CH2, oxigênio ou enxofre; eη é um número inteiro de 1 a 4, e sais farmaceuticamente acei-táveis, solvatos ou conjugados de aminoácido do mesmo.
2. Composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que Ri eR2 são hidrogênio, Y é oxigênio, e η é 1.
3. Método para a prevenção ou tratamento de uma doença oucondição mediada por FXR em um mamífero, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar a um mamífero que sofre de uma doença ou condi-ção mediada por FXR uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto como definido na reivindicação 1 ou 2.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que a doença ou condição mediada por FXR é selecionada do grupoque consiste em uma doença ou condição hepática, doença ou condiçãogastrointestinal, doença ou condição renal, doença ou condição cardiovascu-lar, e doença ou condição metabólica.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que a doença ou condição hepática é selecionada do grupo que con-siste em cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC),colestase induzida por fármaco, colestase intra-hepática de gravidez, coles-tase associada à nutrição parenteral (PNAC)1 crescimento excessivo bacteriano ou colestase associada à sepse, hepatite autoimune, hepatite viral,doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não-alcoólica (NA-FLD), esteatoepatite não-alcoólica (NASH), doença de enxerto versus hos-pedeiro, regeneração do fígado de transplante, fibrose hepática congênita,coledocolitíase, doença granulomatosa do fígado, malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjogren, sarcoidose, doença de Wilson, doença deGaucher, hemocromatose, e deficiência de a-i-antitripsina.
6. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que a doença ou condição gastrointestinal é selecionada do grupoque consiste em doença inflamatória do intestino (IBD), síndrome do intesti-no irritável (IBS), crescimento excessivo bacteriano, má-absorção, colite depós-radiação, e colite microscópica.
7. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que a doença ou condição renal é selecionada do grupo que consisteem nefropatia diabética, glomerulosclerose segmentária focai (FSGS), ne-frosclerose hipertensiva, glomerulonefrite crônica, glomerulopatia crônica detransplante, nefrite intersticial crônica, e doença do rim policístico.
8. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que a doença ou condição cardiovascular é selecionada do grupoque consiste em aterosclerose, arteriosclerose, dislipidemia, hipercolestero-lemia, e hipertrigliceridemia.
9. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que a doença ou condição metabólica é selecionada do grupo queconsiste em resistência à insulina, diabetes, e obesidade.
10. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreendendo um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 e umveículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que o dito composto é radiomarcado.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que o dito composto é titulado.
13. Uso de um composto da reivindicação 1 ou 2 para a prepa-ração de composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento dedoenças ou condições mediadas por FXR.
14. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que para a preparação de composições farma-cêuticas para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição medi-ada por FXR selecionada do grupo que consiste em uma doença ou condi-ção hepática, doença ou condição gastrointestinal, doença ou condição renal,doença ou condição cardiovascular, e doença ou condição metabólica.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que para a preparação de composições farma-cêuticas para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição hepá-tica selecionada do grupo que consiste em cirrose biliar primária (PBC), co-langite esclerosante primária (PSC)1 colestase induzida por fármaco, coles-tase intra-hepática de gravidez, colestase associada à nutrição parenteral(PNAC), crescimento excessivo bacteriano ou colestase associada à sepse,hepatite autoimune, hepatite, doença hepática alcoólica, doença hepáticagordurosa não-alcoólica (NAFLD)1 esteatoepatite não-alcoólica (NASH), do-ença de enxerto versus hospedeiro, regeneração do fígado de transplante,fibrose hepática congênita, coledocolitíase, doença granulomatosa do fígado,malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjogren, sarcoidose, doen-ça de Wilson, doença de Gaucher, hemocromatose, e deficiência de α-ι-antitripsina.
16. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que para a preparação de composições farma-cêuticas para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição gas-trointestinal selecionada do grupo que consiste em doença inflamatória dointestino (IBD), síndrome do intestino irritável (IBS)1 crescimento excessivobacteriano, má-absorção, colite de pós-radiação, e colite microscópica.
17. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de ser para a preparação de composições farmacêu-ticas para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição renal se-lecionada do grupo que consiste em nefropatia diabética, glomerulosclerosesegmentária focai (FSGS), nefrosclerose hipertensiva, glomerulonefrite crô-nica, glomerulopatia crônica de transplante, nefrite intersticial crônica, e do-ença do rim policístico.
18. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que para a preparação de composições farma-cêuticas para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição cardi-ovascular selecionada do grupo que consiste em aterosclerose, arterioscle-rose, dislipidemia, hipercolesterolemia, e hipertrigliceridemia.
19. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que para a preparação de composições farma-cêuticas para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição meta-bólica selecionada do grupo que consiste em resistência à insulina, diabetes,e obesidade
20. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato deque contém um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 em admis-tão com veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal acc. article 33 of ipl - extension of time limit for request of examination expired |