BRPI0707801A2 - processo para a produÇço de composto de 5-alcàxi-4-hidroximetilpirazol - Google Patents
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- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
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Abstract
PROCESSO PARA A PRODUÇçO DE COMPOSTO DE 5-ALCOXI-4-HIDROXIMETILPIRAZOL,A presente invenção refere-se a um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de uma maneira simples e com boa eficiência. Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (3) o qual compreende reação de um composto de pirazol representado pela fórmula geral (1) (em que R~1~ é um substituinte tal como grupo alquila, grupo alquila substituido ou não substituído ou semelhante e R~2~ é um grupo de extração de elétrons) com um composto representado pela fórmula geral (2) (em que L é um grupo de saída e R~3~ é um substituinte, tal como grupo alquila não substituído ou substituído ou semelhante) na presença de uma base e formalde ido.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PRODUÇÃO DE COMPOSTO DE 5-ALCÓXI-4-HIDROXIMETILPI-RAZOL".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um processo para a produçãode um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol, o qual é útil como um in-termediário para produção de produtos químicos agrícolas e medicinais, bemcomo um novo composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol, o qual é produzi-do através do processo.
Antecedentes da Técnica
O composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol obtido através dapresente invenção é útil como um intermediário para a produção de produtosquímicos medicinais e agrícolas.
Nenhum processo é conhecido para a produção de composto de5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol a partir de um composto de 5-hidroxipirazol emuma única etapa.
Um processo de redução de uma 5-alcóxi-4-formilpirazol é co-nhecido de forma para obter um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol(vide Literatura de Patente 1). Nesse processo, contudo, uma vez que umcomposto de 5-hidroxipirazol é usado como um material de iniciação de for-ma para obter um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol, reações comtrês etapas são requeridas; portanto, na produção de um produto pretendido,a operação e trabalho têm sido complicados, um longo tempo tem sido ne-cessário e o rendimento global do produto pretendido não tem sido satisfató-rio.
Literatura de Patente 1: WO 2004-099157
Diescrição da Invenção
Tarefas a serem obtidas pela invenção
Tem sido desejado desenvolver um processo para a produçãode um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol, o qual é isenta das defici-ências acima mencionadas da técnica anterior, é de operação e trabalhosimples e é vantajoso quanto ao tempo e rendimento.Meios para obtenção da tarefa
Em vista da situação acima, o presente inventor fez um estudoconcentrado sobre o processo para produção de composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol. Como um resultado, descobriu-se que um composto de-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (3) mostradadepois é formado através de reação de um composto de pirazol representa-do pela fórmula geral (1) mostrada depois, com um composto representadopela fórmula geral (2) mostrada depois, na presença de uma base e formal-deído. A descoberta levou à conclusão da presente invenção.
Efeito da invenção
O processo da presente invenção torna possível produzir umcomposto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral(3), em uma única etapa. O presente processo é simples quanto à operaçãoe trabalho, é vantajoso quanto ao tempo e rendimento de produto pretendidoem produção em escala industrial e é extremamente útil como um processoindustrial para a produção de composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol.Melhor modo para realização da invenção
A presente invenção é descrita em detalhes abaixo.
A presente invenção atingiu a tarefa acima mencionada atravésde fornecimento das invenções [1] a [21] mostradas abaixo.
[1] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (3)(em que Ri é um grupo alquila, um grupo arila o qual pode ter um substituin-te ou um grupo heteroarila o qual pode ter um substituinte, R2 é um grupo deextração de elétrons e R3 é um grupo alquila o qual pode ter um substituinte,um grupo cicloalquila o qual pode ter um substituinte, um grupo cicloalquilal-quila o qual pode ter um substituinte, um grupo alquenila o qual pode ter umsubstituinte ou um grupo alquinila o qual pode ter um substituinte), o qualcompreende reação de um composto de pirazol representado pela fórmulageral (1)
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(em que Ri e R2 são conforme definido acima) com um composto represen-tado pela fórmula geral (2)
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(em que L é um grupo de saída e R3 é conforme definido acima) na presen-ça de uma base e formaldeído.
[2] Um processo para produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [1], em que ò grupo de saída representadopor L é um átomo de halogênio, um grupo alquil-sulfonilóxi, um grupo haloal-quil-sulfonilóxi ou um grupo benzeno-sulfonilóxi o qual pode ter um substitu-inte.
[3] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração deelétron representado por R2 é um grupo haloalquila, um grupo ciano ou gru-po alcoxicarbonila.
[4] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração deelétrons representado por R2 é um grupo (mono- a trifluoro)metila.
[5] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração deelétron representado por R2 é um grupo trifluorometila.
[6] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração deelétron representado por R2 é um grupo ciano.
[7] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração deelétron representado por R2 é um grupo (C1 a C6 alcóxi)carbonila.
[8] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração deelétron representado por R2 é um grupo etoxicarbonila.
[9] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que o grupode saída representado por L é um átomo de halogênio.
[10] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o grupode saída representado por L é um átomo de halogênio e R3 é um grupo ha-loalquila.
[11] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que o grupode saída representado por L é um átomo de cloro e R3 é um grupo difluoro-metila.
[12] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [1], em que Ri é um grupo metila, o gru-po de extração de elétrons representado por R2 é um grupo trifluorometila eo composto representado pela fórmula geral (2) é um cloro(mono- a trihalo-gênio-substituído)metano.
[13] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [1], em que Ri é um grupo metila, o gru-po de extração de elétrons representado por R2 é um grupo trifluorometila eo composto representado pela fórmula geral (2) é clorodifluorometano.
[14] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representadapela fórmula geral (4)
<formula>formula see original document page 5</formula>
[em que R4 é um grupo C1 a C6 alquila, um grupo arila o qual pode ter umsubstituinte ou um grupo heteroarila o qual pode ter um substituinte, R5 é umgrupo C1 a C6 haloalquila, um grupo ciano ou um grupo (C1 a C6 alcó-xi)carbonila e R6 é um grupo C1 a C6 alquila o qual é não substituído ousubstituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6) car-bonila, um grupo C3 a C8 cicloalquila o qual é não substituído ou substituídopor halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6) carbonila, umgrupo C1 a C6 alquenila o qual é não substituído ou substituído por halogê-nio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6) carbonila ou um grupo C1a C6 alquinila o qual é não substituído ou substituído por halogênio, grupofenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6)alcóxi carbonila.
[15] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordocom [14], em que R5 é um grupo (mono- a trifluoro)metila.
[16] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordocom [14], em que R5 é um grupo trifluorometila.
[17] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordocom [14], em que R5 é um grupo ciano.
[18] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordocom [14], em que R5 é um grupo (C1 a C6) alcóxi carbonila.
[19] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordocom [14], em que R5 é um grupo etoxicarbonila.
[20] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordocom [14], em que R4 é um grupo metila, R5 é um grupo trifluorometila e R6 éum grupo (mono- a trihalogênio-substituído) metila.
[21] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordocom [14], em que R4 é um grupo metila, R5 é um grupo trifluorometila e R6 éum grupo difluorometila.
A presente invenção [1] a [21] é descrita em detalhes abaixo.
A presente invenção se refere a um processo para a produçãode um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmulageral (3), o qual compreende reação de composto de pirazol representadapela fórmula geral (1) com um composto representado pela fórmula geral (2)na presença de uma base e formaldeído, bem como a uma nova 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol a qual é produzida através do processo.
Descrição é feita primeiro sobre o composto de pirazol represen-tado pela fórmula geral (1), usado como uma matéria-prima na presente in-venção.O composto de pirazol representado pela fórmula geral (1) podeser produzido baseado nos vários processos descritos, por exemplo, em"Chemistry of Heterocyclic Compounds (escrito por Hiroshi Iamanaka e ou-tros)", Capítulo 5, 1988 (Kodansha Scientific); e "Handbook of HeterocyclicChemistry", 2§ edição (escrito por J.A. Jorle e K. Mills), Capítulo 4.3.2.3,2000 (Pergamon).
É conhecido, por exemplo, um processo o qual compreende rea-ção de um composto de β-cetoéster correspondente com um composto dehidrazina. Exemplificando especificamente, é reportado em Journal of Hete-rocyclic Chemistry, Vol. 27, página 243 (1990) que, através de sujeição de4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila e metilhidrazina a aquecimento e refluxoem um solvente aquoso durante 2 horas, 1-metil-5-hidróxi-3-trifluorome-tilpirazol pode ser sintetizado em um rendimento de 49%.
Também, é descrito, no JP-A-1998-287654, um processo o qualcompreende reação de um composto de diéster de ácido oxaloacético comum composto de hidrazina para obter um composto de 3-(alcoxicarbonil) - 5-hidroxipirazol e um processo para conversão do grupo alcoxicarbonila de umcomposto de 3-(alcoxicarbonil) - 5-hidroxipirazol obtido através do processoacima, em de um grupo ciano.
Também, é descrito, no JP-B-1976-33556, um processo o qualcompreende reação de um composto de ácido α-ciano-succínico com umcomposto de sal de diazônio para obter um composto 3-ciano de 5-hidro-xipirazol.
Como o substituinte Ri da fórmula geral (1) que representa ocomposto de pirazol usado como uma matéria-prima na presente invenção,podem ser exemplificados:
grupos alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada de 1 a 6átomos de carbono (aqui depois, átomos de carbono, no caso, por exemplo,de 1 a 6 átomos de carbono são abreviados como C1 a C6), tais como, gru-po metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, gruposec-butila, grupo terc-butila, grupo n-pentila, grupo n-hexila e similares;
grupos arila com anel fundido ou monocíclico, tais como grupofenila, grupo naftila e similares [os grupos arila, podem, cada um, ter pelomenos um substituinte selecionado de átomos de halogênio (por exemplo,bromo, cloro, flúor e iodo), grupos C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeiaramificada (por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupoisopropila, grupo n-butila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo n-pentilaé grupo n-hexila), grupo hidroxila, grupos C1 a C6 alcóxi de cadeia reta oucadeia ramificada (por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi egrupo isopropóxi), grupos C1 a C6 hidroxialquila de cadeia reta ou cadeiaramificada (por exemplo, grupo hidroximetila e grupo 1-hidroxietila), grupos(C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) - (C1 a C6 alquila decadeia reta ou cadeia ramificada), (por exemplo, grupo metoximetila, grupo1-metoxietila e grupo 1-etoxietila), grupos C1 a C6 haloalquilas de cadeiareta ou cadeia ramificada (por exemplo, grupo flúormetila, grupo difluorometi-la e grupo trifluorometila), grupo carboxila, sais de metal de grupo carboxilaexemplificados por sais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal depotássio e sal de lítio) ou sais de metal alcalino-terroso (por exemplo, sal decálcio, sal de bário e sal de magnésio), grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeiareta ou cadeia ramificada) carbonila (por exemplo, grupo metoxicarbonila egrupo etoxicarbonila), grupo nitro, grupo amino, grupos mono- ou di(C1 a C6alquil) amino de cadeia reta ou cadeia ramificada, (por exemplo, grupo meti-lamino, grupo dimetilamino, grupo etilamino e grupo dietilamino), grupos (C1a C6 alquil) aminocarbonila de cadeia reta ou cadeia ramificada, (por exem-plo, grupo acetilamino, grupo propionilamino e grupo butirilamino), grupos(C1 a C6) hidroxialquil carbonila de cadeia reta ou cadeia ramificada, (porexemplo, grupo hidrocarbonil metila e grupo 1-hidroxicarbonil etila), grupos(C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) - carbonil-(C1 a C6alquila, (por exemplo, grupo metoxicarbonil metila, grupo 1-metoxicarboniletila e grupo 1-etoxicarbonil etila), grupos aminocarbonila de cadeia reta oucadeia ramificada - (C1 a C6 alquila), (por exemplo, grupo aminocarbonilmetila e grupo 1-aminocarbonil etila), grupos (C1 a C6 alquila de cadeia retaou cadeia ramificada) aminocarbonil- (C1 a C6 alquila de cadeia reta ou ca-deia ramificada), (por exemplo, grupo metilaminocarbonil metila, grupo 1-metilaminocarbonil etila e grupo 1-etilaminocarbonil etila ), grupo ciano, etc.];e
grupos heteroarila com anel fundido ou monocíclico tendo pelomenos um heteroátomo selecionado de átomo de nitrogênio, átomo de oxi-gênio e átomo de enxofre, tais como grupo piridila, grupo tienila, grupo oxa-zolila, grupo tiazolila, grupo isoxazolila e similares [os grupos heteroarila po-dem, cada um, ter pelo menos um substituinte selecionado dos grupos C1 aC6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, (por exemplo, grupo metila,grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo sec-butila,grupo terc-butila, grupo n-pentila e grupo n-hexila), grupo hidroxila, gruposC1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada (por exemplo, grupo me-tóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi e grupo isopropóxi), grupos C1 a C6 hidro-xialquila de cadeia reta ou cadeia ramificada (por exemplo, grupo hidroxime-tila e grupo hidroxietila), grupos (C1 a C6) alcóxi de cadeia reta ou cadeiaramificada - C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, (por exem-plo, grupo metoximetila, grupo metoxietila e grupo etoxietila), grupos C1 aC6 haloalquila de cadeia reta cadeia ramificada (por exemplo, grupo flúorme-tila, grupo difluorometila e grupo trifluorometila), grupo carboxila, sais de me-tal de grupo carboxila exemplificados por sais de metal alcalino (por exem-pio, sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio) ou sais de metal alcalino-terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de bário e sal de magnésio), grupos(C1 a C6 alcóxi de cadeia reta cadeia ramificada) carbonila, (por exemplo,grupo metoxicarbonila e grupo etoxicarbonila), átomos de halogênio (por e-xemplo, bromo, cloro, flúor e iodo), grupo nitro, grupo amino, grupo mono- oudi(C1 a C6 alquil) amino de cadeia reta ou cadeia ramificada, (por exemplo,grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo etilamino e grupo dietilamino),grupos (C1 a C6 alquila de cadeia reta cadeia ramificada) carbonilamino,(por exemplo, grupo acetilamino, grupo propionilamino e grupo butirilamino),grupo ciano, grupo formila, grupos (C1 a C6 alquila de cadeia reta cadeiaramificada) carbonila, (por exemplo, grupo metilcarbonila e grupo etilcarboni-la), grupos arilcarbonila, (por exemplo, grupos benzoíla e grupos naftoíla),etc.]·Como o substituinte Ri podem ser ainda exemplificados:grupos arila tendo pelo menos um substituinte selecionado degrupos (arila com o significado acima)- carbonila, (por exemplo, grupos ben-zoíla e grupos naftoíla), grupos (heteroarila com significado acima)- carbonila(por exemplo, grupos piridilcarbonila, grupos tienilcarbonila e grupos furilcar-bonila), etc.;
e grupos heteroarila tendo pelo menos um substituinte selecio-nado de grupos (heteroarila com significado acima)- carbonila, (por exemplo,grupos piridilcarbonila, grupos tienilcarbonila e grupos furilcarbonila), etc.
O grupo de extração de elétrons representado por R2 da fórmulageral (1) se refere a um grupo (um grupo atômico) o qual extrai elétrons deoutro átomo ou grupo reagente baseado no efeito indutivo ou um grupo arilasubstituído por um grupo atômico o qual extrai elétrons de outro átomo ougrupo reagente baseado no efeito indutivo. Como exemplos específicos dogrupo de extração de elétrons podem ser mencionados grupos C1 a C6 ha-Ioalquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como grupo difluorometila,grupo trifluorometila e similares; grupo carboxila; sais de metal de gruposcarboxila exemplificados por sais alcalinos tais como sal de sódio, sal depotássio, sal de lítio e similares e por sais de metal alcalino-terroso, tais co-mo sal de cálcio, sal de bário, sal de magnésio e similares; grupos (C1 a C6alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) carbonila, tais como grupo meto-xicarbonila, grupo etoxicarbonila e similares; átomos de halogênio tais comobromo, cloro, flúor, iodo e similares; grupo nitro; grupo formila; grupo (C1 aC6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada) carbonila, tais como grupometilcarbonila, grupo etilcarbonila e similares; grupos aril carbonila tais comogrupos benzoíla, grupos naftoíla e similares; grupos heteroaril carbonila comanel monocíclico ou fundido tendo um a quatro hetero- átomos selecionadosde átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, tais comogrupos piridilcarbonila, grupos tienilcarbonila, grupos furilcarbonila e simila-res; grupo aminocarbonila; grupos mono- ou di (C1 a C6 alquila de cadeiareta ou cadeia ramificada) amino carbonila, tais como grupo metilaminocar-bonila, grupo dimetilaminocarbonila e similares; e grupo ciano.Portanto, como exemplos específicos do composto de pirazol repre-sentado pela fórmula geral (1), podem ser mencionados 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1 -metilpirazol, 3-ctoro-5-hidróxi-1 -metilpirazol, 5-hidróxi-1 -metil-3-nitropirazol, 5-hidróxi-1 -metil-3-(2-tiofeno-carbonil)pirazol, 5-hidróxi-1-metil-3-(3-piridilcarbonil)pirazol, 3-dimetilamino-carbonil-5-hidróxi-1 -metilpirazol, 3-(4-dimetilaminocarbonil)-5-hidróxi-1 -metil-fenilpirazol, 5-hidróxi-1 -n-propil-3-trifluorometilpirazol, 3-ciano-1 -n-hexil-5-hidroxipirazol, 1 -terc-butil-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 5-hidróxi-1 -fenil-3-trifluorometilpirazol, 3-ciano-5-hidróxi-1 -fenilpirazol, 1 -(4-clorofenil)-3-etoxicar-bonil-5-hidroxipirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1-(2-metilfenil)pirazol, 3-etoxi-carbonil-5-hidróxi-1-(2-metóximetilfenil)pirazol, 1 -(4-acetilfenil)-3-etoxicarbo-nil-5-hidroxipirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1 -(3-nitrofenil)pirazol, 5-hidróxi-1 -(2-metoxifenil)-3-trifluorometilpirazol, 5-hidróxi-3-trifluorometil-1 -(4-trifluoro-metilfenil)pirazol, 1 -(4-etoxicarbonilfenil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1 -(4-dimetilaminofenil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1 -(4-acetilaminofenil)-5-hidróxi-3-triflüorometilpirazol, 1-(4-metoxicarbonilmetilfenil)-5-hidróxi-3-trifluo-rometilpirazol, 1-(4-dimetilaminocarbonilmetilfenil)-5-hidróxi-3-trifluorometil-pirazol, 1 -(4-cianofenil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1 -(2-naftil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1 -(2-benzotioazolil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 5-hidróxi-1-(2-piridil)-3-trifluorometilpirazol e 5-hidróxi-1-(2-pirimidil)-3-trifluoro-metilpirazol.
Descrição é, então, feita sobre o composto representado pelafórmula geral (2).
Como o substituinte R3 da fórmula geral (2), podem ser exempli-ficados grupos C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais co-mo grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo sec-butila, grupo isobutila, grupo terc-butila, grupo n-pentila,grupo 1-metilbutila, grupo 2-metilbutila, grupo 3-metilbutila, grupo 1-etil-propila, grupo 1,1-dimetilpropila, grupo 1,2-dimetilpropila, grupo neopentila,grupo n-hexila, grupo 1-metilpentila, grupo 2-metilpentila, grupo 1-etilbutila,grupo 2-etilbutila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,3-dimetilbutila, grupo 2,2-dimetilbutila, grupo 2,3-dimetilbutila, grupo 3,3-dime-tilbutila, grupo 1,1,2-trimetilpropila, grupo 1,2,2-trimetilpropila, grupo 1-etil-1-metilpropila, grupo 1 -etil-2-metilpropila e similares;
grupo C3 a C8 cicloalquila, tais como grupo ciclopropila, grupociclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclohexila, grupo cicloheptila, grupo ci-clooctila e similares;
grupo C4 a C8 cicloalquilalquila, tais como grupo ciclopropil meti-la, grupo 1-ciclopropil etila, grupo 2-ciclopropil etila, grupo 1-ciclopro-pilpropila, grupo 2-ciclopropilpropila, grupo 3-ciclopropilpropila, grupo ciclo-butil metila, grupo ciclopentil metila, grupo ciclohexil metila e similares;
grupos C1 a C6 alquenila de cadeia reta ou cadeia ramificada,tais como, grupo vinila, grupo 1-propenila, grupo isopropenila, grupo 2-propenila, grupo 1-butenila, grupo 1-metiM-propenila, grupo 2-butenila, gru-po 1-metil-2-propenila, grupo 3-butenila, grupo 2-metil-1-propenila, grupo1,3-butadienila, grupo 1-pentenila, grupo 1-etil-2-propenila, grupo 2-pente-nila, grupo 1-metil-1-butenila, grupo 3-pentenila, grupo 1-metil-2-butenila,grupo 4-pentenila, grupo 1-metil-3-butenila, grupo 3-metil-1-butenila, grupo1,2-dimetil-2-propenila, grupo 1,1 -dimetil-2-propenila, grupo 2-metil-2-bute-nila, grupo 3-metil-2-butenila, grupo 1,2-dimetil-1-propenila, grupo 2-metil-3-butenila, grupo 3-metil-3-butenila, grupo 1,3-pentadienila, grupo 1 -vinil-2-propenila, grupo 1-hexenila, grupo 1-propil-2-propenila, grupo 2-hexenila,grupo 1-metil-1-pentenila, grupo 1-etil-2-butenila, grupo 3-hexenila, grupo 4-hexenila, grupo 5-hexenila, grupo 1-metil-4-pentenila, grupo 1-etil-3-butenila,grupo 1 -(isobutil)vinila, grupo 1 -etil-1 -metil-2-propenila, grupo 1-etil-2-metil-2-propenila, grupo 1-isopropil-2-propenila, grupo 2-metil-2-pentenila, grupo 3-metil-3-pentenila, grupo 4-metil-3-pentenila, grupo 1,3-dimetil-2-butenila,grupo 1,1-dimetil-2-butenila, grupo 3-metil-4-etenila, grupo 4-metil-4-pentenila, grupo 1,2-dimetil-3-butenila, grupo 1,3-dimetil-3-butenila, grupo1,1,2-trimetil-2-propenila, grupo 1,5-hexadienila, grupo 1-vinil-3-butenila,grupo 2,4-hexadienila e similares; e
grupos C1 a C6 alquinila de cadeia reta ou cadeia ramificada,tais como grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo 1-butinila,grupo 1-metil-2-propinila, grupo 2-butinila, grupo 3-butinila, grupo 1-pentinila,grupo 1 -etil-2-propinila, grupo 2-pentinila, grupo 3-pentinila, grupo 1-metil-2-butinila, grupo 4-pentinila, grupo 1 -metil-3-butinila, grupo 2-metil-3-butinila,grupo 1-hexinila, grupo 1-(n-propil)-2-propinila, grupo 2-hexinila, grupo 1-etil-2-butinila, grupo 3-hexinila, grupo 1-metil-2-pentinila, grupo 1-metil-3-pentinila, grupo 4-metil-1 -pentinila, grupo 3-metil-1-pentinila, grupo 5-hexi-nila, grupo 1 -etil-3-butinila, grupo 1 -etil-1 -metil-2-propinila, grupo 1,1-dimetil-2-butinila, grupo 2,2-dimetil-3-butinila e similares.
Cada um dos grupos C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeiaramificada, grupos C3 a C6 cicloalquila, grupos C4 a C8 cicloalquilalquila,grupo C1 a C6 alquenila de cadeia reta ou cadeia ramificada e grupos C1 aC6 alquinila de cadeia reta ou cadeia ramificada mencionados acima podeter pelo menos um substituinte selecionado de:átomos de halogênio, tais como bromo, cloro, flúor, iodo e simila-res;
grupos C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada, taiscomo grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi, grupobutóxi, grupo pentilóxi, grupo hexilóxi e similares;
grupos C1 a C6 hidroxialquila de cadeia reta ou cadeia ramifica-da, tais como grupo hidroximetila, grupo 1 -hidroxietila e similares;grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) -
(C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada), tais como grupo me-toximetila, grupo etoxietila, grupo 1-metoxietila, grupo 1-metóxipropila, grupo1-metóxibutila, grupo 1- etoxietila, grupo 1-etóxipropila, grupo 1-etóxibutila,grupo 1-metóxi-2-metilpropila e similares;
grupos C1 a C6 haloalquila de cadeia reta ou cadeia ramificada,tais como grupo flúormetila, grupo clorometila, grupo bromometila, grupo di-fluorometila, grupo diclorometila, grupo dibromometila, grupo trifluorometila,grupo triclorometila, grupo clorodifluorometila, grupo bromodifluorometila,grupo 2-fluoroetila, grupo 1-cloroetila, grupo 2-cloroetila, grupo 1-bromoetila,grupo 2-bromoetila, grupo 2,2-difluoroetila, grupo 1,2-dicloroetila, grupo 2,2-dicloroetila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo 2,2,2-tricloroetila, grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetila, grupo pentafluoroetila, grupo 2-bromo-2-cloroetila, grupo 2-cloro-1,1,2,2-tetrafluoroetila, grupo 1 -cloro-1,2,2,2-tètrafluoroetila, grupo 1-cloropropila, grupo 2-cloropropila, grupo 3-cloropropila, grupo 1-bromo-propila, grupo 2-bromopropila, grupo 3-bromopropila, grupo 2-bromo-1-metiletila, grupo 3-iodopropila, grupo 2,3-dicloropropila, grupo 2,3-dibromo-propila, grupo 3,3,3-trifluoropropila, grupo 3,3,3-tricloropropila, grupo 3-bromo-3,3-difluoropropila, grupo 3,3-dicloro-3-fluoropropila, grupo 2,2,3,3-tetrafluoropropila, grupo 1-bromo-3,3,3-trifluoropropila, grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, grupo 2,2,2-triflúor-l-trifluorometiletila, grupo heptafluoro-propila, grupo 1,2,2,2-tetraflúor-1-trifluorometiletila, grupo 2,3,-dicloro-1,1,2,3,3-pentafluoropropila, grupo 2-clorobutila, grupo 3-clorobutila, grupo 4-clorobutila, grupo 2-cloro-1,1 -dimetiletila, grupo 4-bromobutila, grupo 3-bromo-2-metilpropila, grupo 2-bromo-1,1 -dimetiletila, grupo 2,2-dicloro-1,1-dimetiletila, grupo 2-cloro-1-clorometil-2-metiletila, grupo 4,4,4-trifluorobutila,grupo 3,3,3-triflúor-1 -metilpropila, grupo 3,3,3-triflúor-2-metilpropila, grupo2,3,4-triclorobutila, grupo 2,2,2-tricloro-1,1 -dimetiletila, grupo 4-cloro-4,4-difluorobutila, grupo 4,4-dicloro-4-fluorobutila, grupo 4-bromo-4,4-difluo-robutila, grupo 2,4-dibromo-4,4-difluorobutila, grupo 3,4-dicloro-3,4,4-trifluo-robutila, grupo 3,3-dicloro-4,4,4-trifluorobutila, grupo 4-bromo-3,3,4,4-tetra-fluorobutila, grupo 4-bromo-3-cloro-3,4,4-trifluorobutila, grupo 2,2,3,3,4,4-hexafluorobutila, grupo 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutila, grupo 2,2,2-triflúor-l -metil-1 -trifluorometiletila, grupo 3,3,3-triflúor-2-trifluorometilpropila, grupo2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutila, grupo 2,3,3,3-tetraflúor-2-trifluorometilpropila,grupo 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutila, grupo nonafluorobutila, grupo 4-cloro-1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutila, grupo 5-fluoropentila, grupo 5-cloropentila,grupo 5,5-difluoropentila, grupo 5,5-dicloropentila, grupo 5,5,5-trifluoro-pentila, grupo 6,6,6-trifluorohexila, grupo 5,5,5,6,6,6-pentafluorohexila e simi-lares;
grupo carboxila;
sais de metal de grupo carboxila exemplificados por sais de me-tal alcalino, tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de lítio e similares, ousais de metal alcalino-terroso, tais como sal de cálcio, sal de bário, sal demagnésio e similares;grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) car-bonila, tais como grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo n-pro-poxicarbonila, grupo isopropoxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila e simila-res;
grupos (C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada)carbonila, tais como grupo metilcarbonila, grupo etilcarbonila, grupo n-pro-pilcarbonila, grupo isopropilcarbonila, grupo terc-butilcarbonila e similares;
grupo arila com anel fundido ou monocíclico, o qual pode ter umsubstituinte, tal como grupo fenila, grupo naftila e similares;
grupo heteroarila com anel fundido ou monocíclico, os quais po-de ter um substituinte, tendo um a quatro heteroátomos selecionados de á-tomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, exemplificadospor grupo piridila, grupo tienila, grupo oxazolila, grupo tiazolila, grupo oxazo-lila, etc.;
grupos arilcarbonila, tais como grupos benzoíla, grupos naftoílae similares;
grupos heteroarilcarbonila com anel fundido ou monocíclico ten-do um a quatro heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomosde oxigênio e átomo de enxofre, tais como grupos piridilcarbonila, grupostienilcarbonila, grupos furilcarbonila e similares;e assim por diante.
O L da fórmula geral (2) é um grupo de saída e pode ser qual-quer átomo ou grupo atômico, na medida em que ele funcione como um gru-po de saída na presente reação. Como exemplos específicos dos mesmos,podem ser mencionados:
átomos de halogênio, tais como cloro, bromo, iodo e similares;grupos alquil-sulfonilóxi, tais como grupo metano-sulfonilóxi, gru-po etano-sulfonilóxi e similares;
grupos haloalquil-sulfonilóxi, tais como grupo difluorometano-sulfonilóxi, grupo trifluorometano-sulfonilóxi e similares; e
grupos benzeno-sulfonilóxi, os quais podem ter, como um substi-tuinte, átomo de halogênio ou grupo alquila, tais como grupo benzeno-sulfo-nilóxi, grupo 4-clorobenzeno-sulfonilóxi, grupo 4-metilbenzeno-sulfonilóxi esimilares.
Portanto, como exemplos específicos do composto representadopela fórmula geral (2), podem ser mencionados cloreto de metila, brometo demetila, iodeto de metila, sulfato de dimetila, brometo de etila, iodeto de etila,sulfato de dietila, iodeto de n-propila, brometo de isopropila, brometo de n-butila, iodeto de sec-butila, iodeto de isobutila, iodeto de terc-butila, brometode 1-metilbutila, iodeto de 2-metilbutila, brometo de 1-etilpropila, brometo de1,1-dimetilpropila, iodeto de n-hexila, iodeto de 1 -metilpentila, iodeto de 2-etilbutila, iodeto de 1,1 -dimetilbutila, iodeto de 1,2-dimetilbutila, iodeto de 1,3-dimetilbutila, iodeto de 3,3-dimetilbutila, iodeto de 1,1,2-trimetilpropila, iodetode ciclopropilmetila, iodeto de 2-ciclopropilpropila, iodeto de ciclopentilmetila,iodeto de ciclopropila, iodeto de ciclopentila, brometo de ciclohexila, brometode vinila, brometo de isopropenila, brometo de 1-metil-1-propenila, brometode 1-metil-3-butenila, iodeto de 1-hexenila, brometo de 1-etil-3-butenila,brometo de 1,2-trimetil-2-propenila, brometo de etinila, brometo de propargi-la, iodeto de 4-pentinila, iodeto de 2-hexinila, brometo de 1-etil-2-butenila, 2-bromoetanol, 4-bromo-n-butanol, 1-bromo-2-butanol, clorofluorometano, clo-rodifluorometano, 2,2,2-trfluorobromoetano, 1,1,2,2-tetrafluorobromoetano,iodeto de 3,3,3-trifluoropropila, brometo de 3,3,3-trifluoropropila, brometo de1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutila, brometo de 5,5,6,6,6-pentafluorohexila,brometo de metoximetila, brometo de etoximetila, iodeto de isopropoximetila,ácido cloroacético, ácido bromoacético, bromoacetato de etila, bromoacetatode n-propila, bromoacetato de isobutila, bromoacetona, iodoacetona, a-clo-roacetofenona, brometo de benzila, 2-bromometilnaftaleno, 2-clorometilpi-ridina, 2-bromometilfurano, p-tolueno-sulfonil-metilpirano e 2-bromometil-tiofeno.
Em seguida, descrição é feita sobre o processo para produçãodo composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula ge-ral (3), o qual compreende reação do composto de pirazol representado pelafórmula geral (1) com o composto representado pela fórmula geral (2).
O formaldeído usado na reação pode estar em qualquer forma.Contudo, é preferido, para uma operação simples, usar de uma solução a-quosa de formaldeído a 35 a 50% exemplificado por formalina a 35% (o qualestá facilmente disponível como um produto comercial) ou usar paraformal-deído (este é um polímero de formaldeído e, quando hidrolisado, gera for-maldeído no sistema de reação; portanto, esse pode ser usado como umequivalente de formaldeído).
A quantidade de uso de formaldeído pode ser uma quantidadepelo menos equivalente ao composto de pirazol representado pela fórmulageral (1). Contudo, ela pode ser comumente de 1,0 a 5,0 equivalente, depreferência 1,0 a 3,0 equivalentes com relação a 1 mol do composto de pira-zol representado pela fórmula geral (1).
A quantidade de uso do composto representado pela fórmulageral (2) pode ser uma quantidade pelo menos equivalente ao composto depirazol representado pela fórmula geral (1). Contudo, ela pode ser comu-mente de 1,0 a 10,0 equivalentes, de preferência 1,0 a 3,0 equivalentes comrelação a 1 mol de composto de pirazol representado pela fórmula geral (1).
Como a base usada na presente invenção, podem ser mencio-nadas bases inorgânicas exemplificadas por hidretos de metal alcalino (porexemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio), metais alca-linos (por exemplo, sódio metálico, potássio metálico e lítio metálico), hidró-xidos de metal alcalino (por exemplo, hidróxidos de sódio, hidróxidos de po-tássio e hidróxidos de lítio), hidróxidos de metal alcalino-terroso (por exem-plo, hidróxido de bário, hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio), carbo-netos de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de po-tássio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio), óxi-dos de metal alcalino-terroso (por exemplo, óxido de bário, óxido de magné-sio e óxido de cálcio), etc.; e bases orgânicas exemplificadas por alcóxidosde metal (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido depotássio, etóxido de potássio e terc-butóxi potássio) e metal alcalino, tal co-mo n-butil lítio, etc. Contudo, um hidróxido de metal alcalino ou carbonato demetal alcalino é preferido e hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou car-bonato de potássio são particularmente preferidos.A quantidade de uso da base pode ser qualquer quantidade, namedida em que ela permita progresso suficiente na presente reação. Contu-do, a quantidade é, por exemplo, 1,0 a 20 mois, de preferência 3,0 a 10 mois,com relação a 1 mol do composto de pirazol (composto de matéria-prima)representado pela fórmula geral (1).
O solvente usado na presente reação pode ser qualquer solven-te, na medida em que ele não impeça a reação. Podem ser mencionado, porexemplo, água; álcoois, tais como metanol, etanol e similares; hidrocarbone-tos aromáticos, tais como tolueno, xileno, clorobenzeno e similares; hidro-carbonetos alifáticos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio esimilares; solventes polares apróticos, tais como dimetilformamida (DMF),dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrametiluréia, triamida hexametilfosfó-rica (HMPA), carbonato de propileno e similares; solventes do tipo éter, taiscomo dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano e similares; e hidrocarbonetos ali-fáticos, tais como pentano, n-hexano e similares. Água, um álcool ou um sol-vente polar aprótico é preferido dos ponto de vista de solubilidade para basee reatividade e água ou dimetilformamida (DMF) é particularmente preferido.Os solventes podem ser usados unicamente ou como solvente misturado emqualquer proporção de mistura.
A quantidade de uso do solvente pode ser qualquer quantidade,na medida em que ela permita agitação suficiente do sistema de reação.Contudo, ela é, comumente de 0,05 a 10 litros, de preferência 0,5 a 2 litroscom relação a 1 mol do composto de pirazol (composto de matéria-prima)representado pela fórmula geral (1).
A temperatura da reação pode ser, por exemplo, 0 0C até a tem-peratura de refluxo do solvente usado. Contudo, a reação é, de preferência,conduzida a 20 a 50°C e agitação em temperatura ambiente é particularmen-te preferida porque ela é fácil e proporciona um bom rendimento.
Quanto ao tempo da reação, não há restrição particular. Contudoa reação, está comumente, completa dentro 1 a 24 horas.
Na presente reação, um composto de 5-alcóxi-4-hidroxime-tilpirazol representado pela fórmula geral (3) pode ser produzido em um bomrendimento com uma operação simples e sob condições suaves. O compos-to de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol obtido representado pela fórmula geral (3)é útil como um intermediário para produtos químicos medicinais e agrícolas,etc.
A seguir, descrição é feita sobre o presente composto de [14] a [21].
O composto da presente invenção é representado pela fórmula geral (4)
<formula>formula see original document page 19</formula>
[em que R4 é um grupo C1 a C6 alquila, um grupo arila o qual pode ter umsubstituinte ou um grupo heteroarila, o qual pode ter um substituinte, R5 éum grupo C1 a C6 haloalquila, um grupo ciano ou um grupo (C1 a C6 alcóxi)carbonila e R6 é um grupo C1 a C6 alquila, o qual é não substituído ou subs-tituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6 alcóxi)carbonila, um grupo C3 a C8 cicloalquila, o qual é não substituído ou substi-tuído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6 alcóxi) car-bonila, um grupo C1 a C6 alquenila, o qual é não substituído ou substituídopor halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6 alcóxi)carbonilaou um grupo C1 a C6 alquinila o qual é não substituído ou substituído porhalogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6 alcóxi) carbonila].
Como o substituinte R4 da fórmula geral (4), podem ser exempli-ficados:
grupo C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, taiscomo grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila e similares;
grupos arila, os quais podem ter um substituinte, tendo o mesmosignificado conforme no substituinte Ri; e
grupos heteroarila, os quais podem ter um substituinte, tendo omesmo significado conforme no substituinte Ri,
O R5 da fórmula geral (4) especificamente inclui:
grupos C1 a C6 haloalquila de cadeia reta ou cadeia ramificadaexemplificados por grupos C1 a C6 flúoralquila de cadeia reta ou cadeia ra-mificada, tais como grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo 1,2-difluoroetila, grupo 2,2-difluoroetila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetila, grupo pentafluoroetila, grupo 3,3,3-trifluoropropila, grupo2,2,3,3-tetrafluoropropila, grupo 1,1,3,3,3-pentafluoropropila, grupo 2,2,2-triflúor-1 -trifluorometiletila, grupo heptafluoropropila e similares;grupo ciano; e
grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) car-bonila, tais como grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo n-propoxicarbonila, grupo isopropoxicarbonila, grupo n-butoxicarbonila, grupo2-butoxicarbonila, grupo isobutoxicarbonila, grupo n-pentiloxicarbonila, gruponeopentiloxicarbonila, grupo n-hexiloxicarbonila, grupo 2-metilpentiloxicar-bonila, grupo 2-etilbutoxicarbonila e similares.
Como o R6 substituinte, podem ser exemplificados:grupos C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, taiscomo grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo sec-butila, isobutila, grupo terc-butila, grupo n-pentila, grupo 1-metilbutila, grupo 2-metilbutila, grupo 3-metilbutila, grupo 1-etilpropila, grupo1,1-dimetilpropila, grupo 1,2-dimetilpropila, grupo neopentila, grupo n-hexila,grupo 1-metilpentila, grupo 2-metilpentila, grupo 1-etilbutila, grupo 2-etilbu-tila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,3-dimetílbutila,grupo 2,2-dimetilbutila, grupo 2,3-dimetilbutila, grupo 3,3-dimetilbutila, grupo1,1,2-trimetilpropila, grupo 1,2,2-trimetilpropila, grupo 1-etil-1-metilpropila,grupo 1 -etil-2-metilpropila e similares;
grupo C3 a C8 cicloalquila, tais como grupo ciclopropila, grupociclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclohexila, grupo cicloheptila, grupo ci-clooctila e similares;
grupos C1 a C6 alquenila de cadeia reta ou cadeia ramificada,tais como grupo vinila, grupo 1-propenila, grupo isopropenila, grupo 2-pro-penila, grupo 1 -butenila, grupo 1 -metil-1 -propenila, grupo 2-butenila, grupo 1 -metil-2-propenila, grupo 3-butenila, grupo 2-metil-1-propenila, grupo 1,3-butadienila, grupo 1-pentenila, grupo 1-etil-2-propenila, grupo 2-pentenila,grupo 1-metil-1-butenila, grupo 3-pentenila, grupo 1-metil-2-butenila, grupo4-pentenila, grupo 1-metil-3-butenila, grupo 3-metil-1-butenila, grupo 1,2-dimetil-2-propenila, grupo 1,1 -dimetil-2-propenila, grupo 2-metil-2-butenila,grupo 3-metil-2-butenila, grupo 1,2-dimetil-l-propenila, grupo 2-metil-3-butenila, grupo 3-metil-3-butenila, grupo 1,3-pentadienila, grupo 1 -vinil-2-propenila, grupo 1-hexenila, grupo 1 -propil-2-propenila, grupo 2-hexenila,grupo 1-metil-l-pentenila, grupo 1-etil-2-butenila, grupo 3-hexenila, grupo 4-hexenila, grupo 5-hexenila, grupo 1-metil-4-pentenila, grupo 1-etil-3-butenila,grupo 1 -(isobutil) vinila, grupo 1 -etil-1 -metil-2-propenila, grupo 1-etil-2-metil-2-propenila, grupo 1-isopropil-2-propenila, grupo 2-metil-2-pentenila, grupo3-metil-3-pentenila, grupo 4-metil-3-pentenila, grupo 1,3-dimetil-2-butenila,grupo 1,1-dimetil-2-butenila, grupo 3-metil-4-pentenila, grupo 4-metil-4-pentenila, grupo 1,2-dimetil-3-butenila, grupo 1,3-dimetil-3-butenila, grupo1,1,2-trimetil-2-propenila, grupo 1,5-hexadienila, grupo 1-vinil-3-butenila,grupo 2,4-hexadienila e similares; e
grupos C1 a C6 alquinila de cadeia reta ou cadeia ramificada,tais grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo 1-butinila, grupo1 -metii-2-propinila, grupo 2-butinila, grupo 3-butinila, grupo 1-pentinila, grupo1 -etil-2-propinila, grupo 2-pentinila, grupo 3-pentinila, grupo 1-metil-2-butinila,grupo 4-pentinila, grupo 1 -metil-3-butinila, grupo 2-metil-3-butinila, grupo 1-hexinila, grupo 1-(n-propii)-2-propinila, grupo 2-hexinila, grupo 1 -etil-2-butinila, grupo 3-hexinila, grupo 1-metil-2-pentinila, grupo 1-metil-3-pentinila,grupo 4-metil-1-pentinila, grupo 3-metii-1-pentinila, grupo 5-hexinila, grupo 1-etil-3-butinila, grupo 1 -etil-1 -metil-2-propinila, grupo 1,1 -dimetil-2-butinita,grupo 2,2-dimetil-3-butinila e similares.
Cada um dos grupos C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeiaramificada, grupos C3 a C8 cicloalquila, grupos C1 a C6 alquenila de cadeiareta ou cadeia ramificada, grupo C1 a C6 alquinila de cadeia reta ou cadeiaramificada representados por R6 pode ter pelo menos um substituinte sele-cionado dos átomos de halogênio (por exemplo, bromo, cloro, flúor e iodo),grupo fenila, grupo ciano e grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeiaramificada) carbonila, grupos (por exemplo, grupo metoxicarbonila, grupoetoxicarbonila, grupo n-propoxicarbonila, grupo isopropoxicarbonila, grupo n-butoxicarbonila, grupo 2-butoxicarbonila, grupo isobutoxicarbonila, grupo n-pentiloxicarbonila, grupo neopentiloxicarbonila, grupo n-hexiloxicarboniia,grupo 2-metilpentiloxicarbonila e grupo 2-etilbutoxicarbonila).
Exemplos representativos do composto de 5-alcóxi-4-hidroxime-tilpirazol representado pela fórmula geral (4) da presente invenção são mos-trados na Tabela 1 e Tabela 2. Contudo, o composto de 5-alcóxi-4-hidro-ximetilpirazol representado pela fórmula geral (4) da presente invenção nãoestá restrito a esses exemplos. O número de cada composto é referido emdescrições posteriores.
Incidentalmente, as abreviações usadas na Tabela 1 têm os se-guintes significados.
Me: grupo metila
Et: grupo etila
n-Pr: grupo n-propila
iPr: grupo iso-propila
s-Bu: grupo sec-butila
n-Pen: grupo n-pentila
c-Pen: grupo ciclopentila
n-Hex: grupo n-hexila
Ph: grupo fenila<table>table see original document page 23</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Exemplos
A seguir, o processo para produção do presente composto é es-pecificamente descrito por meio de exemplos. Contudo, a presente invençãonão está limitada de qualquer forma a esses Exemplos.(Exemplo de Referência 1)
Síntese de 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol
92,1 g (0,5 mol) de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila foram dis-solvidos em 60,1 g (1,0 mol) de ácido acético. A solução foi esfriada para 10°C ou menos com agitação. À solução foram adicionados gota a gota, em 1hora, 65,8 g (0,5 mol) de uma solução aquosa de metil hidrazina a 35%. A-pós a adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por1 hora e, sucessivamente, a 80°C durante 5 horas para dar origem a umareação. Após a reação, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente. Àmesma, foram adicionados 150 ml de tolueno, 600 ml de água e 48 g (1,2mol) de hidróxido de sódio. Após separação de fase, 154 g (1,5 mol) de áci-do clorídrico a 35% foram adicionados à camada aquosa. Os cristais resul-tantes foram coletados através de filtração, lavados com 50 ml de água duasvezes e secos em um secador de ar quente, para obter 71,8 g (rendimento:86,5%) de um composto do título como cristais amarelo-claros.
LC-MS (El): m/z= 166 (M+)
Ponto de fusão: 179-180°C
(Exemplo de Referência 2)
Síntese de 5-hidróxi-1-fenil-3-trifluorometilpirazol
18,4 g (0,1 mol) de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila foram dis-solvidos em 12,0 g (0,2 mois) de ácido acético. A solução foi esfriada para10°C ou menos com agitação. À mesma, foram adicionados gota a gota em0,5 horas, 11,8 g (0,11 mois) de fenilhidrazina. Após a adição gota a gota, amistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e, sucessivamente,a 8O0C durante 5 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, amistura foi esfriada em temperatura ambiente. À mesma, foram adicionados100 ml de água. Os cristais resultantes foram coletados através de filtração,lavados com 50 ml de água duas vezes e secos em um secador de ar quen-te, para obter 22,3 g (rendimento: 98,0%) de um composto do título comocristais amarelos claros.
LC-MS (El): m/z = 228 (M+)
Ponto de fusão: 190-192°C(Exemplo de Referência 3)
síntese de 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1-metilpirazol
50,0 g (0,24 mol) de sal de sódio de oxaloacetato de dietila fo-ram suspensos em 500 ml de etanol. Aos mesmos, foram adicionados gota agota 25 ml de ácido acético. Aos mesmos, foi gota a gota adicionado, a tem-peratura ambiente em 0,5 hora com agitação, 15 g (0,33 mol) de metilhidra-zina a 97%. Após adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 2 horas e, sucessivamente, na temperatura de refluxo du-rante 5 horas. Após esfriar, o etanol foi destilado sob pressão reduzida. Aoresíduo foram adicionados 200 ml de acetato de etila e 100 ml de água. A-pós separação de fase, a camada aquosa foi submetida à reextração com 50ml de acetato de etila. As duas camadas de acetato de etila foram combina-das e lavadas com 50 ml de água e 50 ml de uma solução saturada aquosade cloreto de sódio nessa ordem. A camada de acetato de etila camada re-sultante foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e submetida à destilação avácuo para remover o solvente. Aos cristais resultantes foram adicionados100 ml de água. Os cristais foram coletados através de filtração, lavadoscom 10 ml de água e secos em um secador de ar quente para obter 29,2 g(rendimento: 71,8%) de um composto do título como cristais amarelo-claros.
LC-MS (El): m/z = 170 (M+), 125 (base)
Ponto de fusão: 1510C
(Exemplo de Referência 4)
síntese de 3-ciano-5-hidróxi-1-fenilpirazol
120 ml de água e 15 ml de ácido clorídrico a 35% foram adicio-nados a 5,6 g (0,06 mol) de anilina para obter uma solução. A solução esfri-ada com gelo para 0 a 5°C. À mesma, foram adicionados gota a gota, comagitação, 24 ml de água, na qual 4,2 g (0,06 mol) de nitrito de sódio tinhamsido dissolvidos, após o que a agitação foi conduzida durante 1 hora. Então,essa solução de sal de diazônio aquosa foi adicionado gota a gota a 120 mlde uma solução de piridina contendo 10,2 g (0,06 mol) de a-ciano-succinatode dietila, com agitação sob resfriamento com gelo. Após a adição gota agota, a mistura foi agitada durante 1 hora sob esfriamento com gelo e, su-cessivamente, durante 1 hora em temperatura ambiente, para dar origem auma reação. Após a reação, 240 ml de uma solução aquosa de hidróxido desódio a 2% foram adicionados, seguido por agitação durante 2 horas, então,a mistura de reação foi adicionada gota a gota 240 ml de ácido clorídrico a35% sob resfriamento com gelo. Os cristais resultantes foram coletados a-través de filtração, lavados com 10 ml de água e secos em um secador de arquente, para obter 8,4 g de composto do título bruto como cristais marrom-avermelhados. Os cristais brutos foram recristalizados a partir de dietil éter-éter de petróleo e secos em um secador de ar quente, para obter 5,7 g (ren-dimento: 51,3%) de um composto do título como cristais amarelos claros.
LC-MS (El): m/z = 185 (M+), 125 (base)
Ponto de fusão: 190°C
Exemplo 1
Síntese de 5-difluorometóxi-4-hidroximetil-1 -metil-3-trifluorometilpirazol16,6 g (0,10 mol) do 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol sinte-tizado no Exemplo de Referência 1 foram dissolvidos em 35,0 g (0,15 mol)de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24%. À solução sendoagitada em temperatura ambiente foram adicionados gota a gota 9,7 g (0,12mol) de uma solução de formalina a 37%, seguido por agitação na mesmatemperatura durante 1 hora. Então, foram adicionados 70,0 g (0,3 mol) deuma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24% e 100 ml de acetonitri-la. Na mesma, foram soprados 17,3 g (0,20 mol) de clorodifluorometano emtemperatura ambiente em 2 horas, seguido por agitação em temperaturaambiente durante 2 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, acamada orgânica a qual apareceu através de separação de fase, foi concen-trada sob pressão reduzida para obter 26,5 g (pureza: 82,0%, rendimento:88,2%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foisubmetida à destilação a vácuo para obter um composto do título como umasolução transparente incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,23 (t, J = 72 Hz, 1H), 5,29 (t,J = 5,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H) ppmGC-MS (El): m/z = 246 (M+), 177 (base)Ponto de ebulição: 103-105°C/0,53 kPa
Exemplo 2
Síntese de 4-hidroximetil-5-metóxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol
Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol sintetizado no Exemplo de Referência 1e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agi-tada em temperatura ambiente foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de parafor-maldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. En-tão, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. À mes-ma, foram adicionados gota a gota 42,6 g (0,30 mol) de iodeto de metila, se-guido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas para dar ori-gem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml deágua foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através deseparação de fase, foi separada. A camada aquosa foi submetida à reextra-ção com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas orgânicas foram com-binadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml uma solução saturada aquosade cloreto de amônio e 30 ml de uma solução saturada aquosa de cloreto desódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato desódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter 24,9 g(pureza: 67,5%, rendimento: 79,0%) de uma solução bruta de composto dotítulo. A solução bruta foi submetida à destilação à vácuo para obter umcomposto do título como uma solução transparente amarelo-clara.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,60 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,69 (s,3H), 2,02 (br, 1H) ppm
GC-MS (El) m/z = 210 (M+), 193 (base)
Ponto de ebulição: 80-82°C/26,7 Pa
Exemplo 3
Síntese de 4-hidroximetil-5-metóxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol
Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5-hidróxi-1 -metil-3-triflüorometilpirazol sintetizado no Exemplo de Referência 1e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agi-tada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de para-formaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora.Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foi adicionado. À mesma,foram adicionados gota a gota 25,2 g (0,20 mol) de sulfato de dimetila, se-guido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas para dar ori-gem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml deágua foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através deseparação de fase, foi separada. A camada orgânica aquosa foi submetida àreextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas aquosas foramcombinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução satura aquosa decloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobresulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida paraobter 23,5 g (pureza: 75,4%, rendimento: 84,3%) de uma solução bruta decomposto do título. A solução bruta foi submetida à destilação a vácuo paraobter um composto do título. Os espectros do composto mostrados são idên-ticos àqueles indicados no Exemplo 2.
Exemplo 4
Síntese de 5-etóxi-4-hidroximetil-1 -metil-3-trifluorometilpirazol
Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5-hidróxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol sintetizada no Exemplo de Referência 1e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agi-tada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de para-formaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora.Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. Àmesma, foram adicionados gota a gota 21,8 g (0,20 mol) de bromoetano. Amistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 8 horas para darorigem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml deágua foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através deseparação de fase, foi separada. A camada orgânica aquosa foi submetida àreextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas aquosas foramcombinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosa saturada decloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobresulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida paraobter 22,5 g (pureza: 82,7%, rendimento: 83,0%) de uma solução bruta decomposto do título. A solução bruta foi submetida à destilação a vácuo paraobter um composto do título como uma solução transparente incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,57 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz,2H), 3,71 (s, 3H), 1,73 (br, 1H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm
GC-MS (El) m/z = 224 (M+), 177 (base)
Ponto de ebulição: 95-97°C/26,7 Pa
ExempIoS
Síntese de 4-hidroximetil-5-isopropilóxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol
Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) da 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol sintetizado no Exemplo de Referência 1e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agi-tada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de para-formaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora.
Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. Àmesma, foram adicionados gota a gota 36,9 g (0,30 mol) de brometo de iso-propila. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 12 horaspara dar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e200 ml de água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu a-través de separação de fase, foi separada. A camada orgânica aquosa foisubmetida à reextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas a-quosas foram combinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma so-lução aquosa saturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foiseca sobre sulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão re-duzida para obter 21,7 g (pureza: 59,4%, rendimento: 53,5%) de uma solu-ção bruta de composto do título. A solução bruta foi submetida à destilação avácuo para obter um composto do título como uma solução transparenteamarelo-clara.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,7-4,6 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,71(s, 3Η), 1,85 (br, 1 Η), 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ppmGC-MS (El) m/z = 231 (M+), 178 (base)
Ponto de ebulição: 106-107°C/106,7 Pa
Exemplo 6
Síntese de 5-ciclopentilóxi-4-hidroximetil-1 -metil-3-trifluorometilpirazol
Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5-hidróxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol sintetizada no Exemplo de Referência 1e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agi-tada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de para-formaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora.Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foi adicionado. À mesma,foram adicionados gota a gota 44,7 g (0,30 mol) de brometo de ciclopentila.A mistura de reação foi aquecida a 60°C, seguido por agitação durante 12horas para dar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato deetila e 200 ml de água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apare-ceu através de separação de fase, foi separada. A camada aquosa foi sub-metida à reextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas aquo-sas foram combinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosa satu-rada de cloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi secasobre sulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzidapara obter 41,9 g (pureza: 42,2%, rendimento: 67,0%) de uma solução brutade composto do título. A solução bruta foi submetida à destilação a vácuopara obter um composto do título como uma solução transparente amarelo-clara.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 5,0-5,1 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,68(s, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,9-1,6 (m, 8H) ppm
GC-MS (El): m/z = 264 (M+), 178 (base)
Ponto de ebulição: 105-107°C/26,7 Pa
Exemplo 7
Síntese de 5-benzilóxi-4-hidroximetil-1 -metil-3-trifluorometilpirazol16,6 g (0,10 mol) do 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol sinte-tizada no Exemplo de Referência 1 foram dissolvidos em 35,0 g (0,15 mol)de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24%. À solução sendoagitada em temperatura ambiente, foram adicionados gota a gota 9,7 g (0,12mol) de uma solução de formalina a 37%, seguido por agitação na mesmatemperatura durante 1 hora. Então, foram adicionados 70,0 g (0,3 mol) deuma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24% e 100 ml de acetonitri-la. À mesma, foram adicionados gota a gota 20,5 g (0,12 mol) de brometo debenzila em temperatura ambiente em 1 hora, seguido por agitação em tem-peratura ambiente durante 12 horas, para dar origem a uma reação. Após areação, a camada orgânica a qual apareceu através de separação de fase,foi concentrada sob pressão reduzida para obter 26,1 g (pureza: 80,0%, ren-dimento: 73,1%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bru-ta foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 5:1) para obter um composto do título como umasolução transparente amarelo-clara.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,4-7,3 (m, 5H), 5,28 (s, 2H), 4,56 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 1,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ppmGC-MS (El) m/z = 286 (M+), 91 (base)
Exemplo 8
Síntese de 5-etoxicarbonilmetilóxi-4-hidroximetil-1-metil-3-trifluorome-tilpirazol
Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol sintetizada no Exemplo de Referência 1e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agi-tada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de para-formaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora.
Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. Àmesma, foram adicionados gota a gota 93,4 g (0,20 mol) de bromoacetato deetila, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas paradar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 mlde água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através deseparação de fase, foi separada. A camada orgânica aquosa foi submetida àreextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas aquosas foramcombinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosa saturada decloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobresulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida paraobter 44,7 g (pureza: 63,0%, rendimento: 81,9%) de uma solução bruta decomposto do título. A solução bruta foi submetida à destilação a vácuo paraobter uma solução transparente amarelo-clara. N-hexano foi adicionado àsolução. Os cristais brancos resultantes foram coletados através de filtraçãopor sucção para obter um composto do título como cristais brancos.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 5,18 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,06 (s,2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm
Ponto de ebulição: 142°C/33,3 Pa
Ponto de fusão: 57-59°C
Exemplo 9
Síntese de 5-propargilóxi-4-hidroximetil-1 -metil-3-trifluorometilpirazol
Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol sintetizada no Exemplo de Referência 1e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agi-tada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de para-formaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora.Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. Àmesma, foram adicionados gota a gota 23,8 g (0,20 mol) de brometo de pro-pargila. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 horaspara dar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e200 ml de água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu a-través de separação de fase, foi separada. A camada orgânica aquosa foisubmetida à reextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas a-quosas foram combinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma so-lução aquosa saturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foiseca sobre sulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão re-duzida para obter 31,2 g (pureza: 36,9%, rendimento: 49,2%) de uma solu-ção bruta de composto do título. A solução bruta foi submetida à destilação avácuo para obter um composto do título como uma solução transparenteamarelo-clara.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,95 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,61 (s,2H), 3,77 (s, 3H), 2,63 (t, J = 2,4 Hz1 1H), 1,78 (s, 1H) ppmGC-MS (El) m/z = 234 (M+), 203 (base)
Ponto de ebulição: 99-101 °C/133,3 PaExemplo 10
Síntese de 5-difluorometóxi-4-hidroximetil-1 -fenil-3-trifluorometilpirazol22,8 g (0,10 mol) da 5-hidróxi-1-fenil-3-trifluorometilpirazol sinte-tizada no Exemplo de Referência 2 foram dissolvidos em 35,0 g (0,15 mol)de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24%. À solução sendoagitada em temperatura ambiente, foram adicionados gota a gota 9,7 g (0,12moles) de uma solução de formalina a 37%, seguido por agitação na mesmatemperatura durante 1 hora. Então, foram adicionados 70,0 g (0,3 mol) deuma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24% e 100 ml de acetonitri-la. Na mesma foram soprados 17,3 g (0,20 mol) de clorodifluorometano emtemperatura ambiente em 2 horas, seguido por agitação em temperaturaambiente durante 2 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, acamada orgânica a qual apareceu através de separação de fase, foi concen-trada sob pressão reduzida para obter 28,0 g (pureza: 93,6%, rendimento:84,9%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi puri-ficada através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato deetila = 5:1) para obter um composto do título como cristais brancos.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,6-7,4 (m, 5H), 6,67 (t, J = 72 Hz11H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ppmGC-MS (El) m/z = 308 (M+), 77 (base)
Ponto de fusão: 57-59°C
Exemplo 11
Síntese de 3-etoxicarbonil-5-difluorometóxi-4-hidroximetil-1 -metilpirazolEm 50 ml de DMF foram suspensos 8,5 g (0,05 mol) do 3-eto-xicarbonil-5-hidróxi-1 -metilpirazol sintetizado no Exemplo de Referência 3 e10,5 g (0,08 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agitadaem temperatura ambiente, foram colocados 2,3 g (0,08 mol) de paraformal-deído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então,20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. Na mesmaforam soprados 8,6 g (0,10 mol) de clorõdifluorometano. A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas para dar origem a umareação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml de água foramadicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através de separação defase, foi separada. A camada orgânica aquosa foi submetida à reextraçãocom 50 ml de acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas foram com-binadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma solução aquosa satu-rada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosa saturada de clo-reto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobre sul-fato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter24,3 g (pureza: 42,2%, rendimento: 82,0%) de uma solução bruta de com-posto do título. A solução bruta foi purificada através de cromatografia emcoluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para obter um compos-to do título como cristais brancos.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,61 (q, J = 71,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,9 Hz, 1H),1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm
GC-MS (El) m/z = 250 (M+), 153 (base)Ponto de fusão: 90-910C
Exemplo 12
Síntese de 3-ciano-5-difluorometóxi-4-hidroximetil-1-fenilpirazol
18,5 g (0,10 mol) da 3-ciano-5-hidróxi-1-fenilpirazol sintetizadano Exemplo de Referência 4 foram dissolvidos em 35,0 g (0,15 mol) de umasolução aquosa de hidróxido de potássio a 24%. À solução sendo agitadaem temperatura ambiente foram adicionados gota a gota 9,7 g (0,12 moles)de uma solução de formalina a 37%, seguido por agitação na mesma tempe-ratura durante 1 hora. Então, foram adicionados 70,0 g (0,3 mol) de uma so-lução aquosa de hidróxido de potássio a 24% e 100 ml de acetonitrila. Namesma foram soprados 17,3 g (0,20 mol) de clorodifluorometano em tempe-ratura ambiente em 2 horas, seguido por agitação em temperatura ambientedurante 2 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, a camadaorgânica a qual apareceu através de separação de fase, foi concentrada sobpressão reduzida para obter 24,6 g (pureza: 70,6%, rendimento: 65,5%) deuma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi purificada atra-vés de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila =3:1) para obter um composto do título como cristais brancos.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,6-7,4 (m, 5H), 4,72 (d, J = 5,1Hz, 2H), 2,10 (t, J = 5,1 Hz, 1H) ppm
GC-MS (El) m/z = 265 (M+), 77 (base)
Ponto de fusão: 71 -72°C
Aplicabilidade Industrial
A presente invenção proporciona um novo processo para a pro-dução industrial de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol. De acordoo presente processo, um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol é forma-do a partir de um composto de pirazol representado pela fórmula geral (1)sem usar um reagente especial ou catalisador ou metal de transição onero-so, em uma única etapa em uma operação simples sob condições suavesem um bom rendimento. Além disso, o presente processo não gera resíduosprejudiciais derivados de catalisador ou metal de transição e tem um altovalor industrial.
Claims (21)
1. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (3)<formula>formula see original document page 37</formula>(em que Ri é um grupo alquila, um grupo arila o qual pode ter um substituin-te ou um grupo heteroarila o qual pode ter um substituinte, R2 é um grupo deextração de elétrons e R3 é um grupo alquila o qual pode ter um substituinte,um grupo cicloalquila o qual pode ter um substituinte, um grupo cicloalquilal-quila o qual pode ter um substituinte, um grupo alquenila o qual pode ter umsubstituinte ou um grupo alquinila o qual pode ter um substituinte), o qualcompreende reação de um composto de pirazol representado pela fórmulageral (1)<formula>formula see original document page 37</formula>(em que Ri e R2 são conforme definido acima) com um composto represen-tado pela fórmula geral (2)<formula>formula see original document page 37</formula>(em que L é um grupo de saída e R3 é conforme definido acima) na presen-ça de uma base e formaldeído.
2. Processo para produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo de saí-da representado por L é um átomo de halogênio, um grupo alquil-sulfonilóxi,um grupo haloalquil-sulfonilóxi ou um grupo benzeno-sulfonilóxi o qual podeter um substituinte.
3. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o grupo deextração de elétron representado por R2 é um grupo haloalquila, um grupociano ou grupo alcoxicarbonila.
4. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o grupo deextração de elétrons representado por R2 é um grupo (mono- a trifluoro) me-tila.
5. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o grupo deextração de elétron representado por R2 é um grupo trifluorometila.
6. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o grupo deextração de elétron representado por R2 é um grupo ciano.
7. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o grupo deextração de elétron representado por R2 é um grupo (C1 a C6 alcóxi) carbo-nila.
8. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o grupo deextração de elétron representado por R2 é um grupo etoxicarbonila.
9. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, emque o grupo de saída representado por L é um átomo de halogênio.
10. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, emque o grupo de saída representado por L é um átomo de halogênio e R3 éum grupo haloalquila.
11. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, emque o grupo de saída representado por L é um átomo de cloro e R3 é umgrupo difluorometila.
12. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetílpirazol de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é um grupometila, o grupo de extração de elétrons representado por R2 é um grupo tri-fluorometila e o composto representado pela fórmula geral (2) é um cio-ro(mono- a trihalogênio-substituído)metano.
13. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é um grupometila, o grupo de extração de elétrons representado por R2 é um grupo tri-fluorometila e o composto representado pela fórmula geral (2) é clorodifluo-rometano.
14. Composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representada pelafórmula geral (4)<formula>formula see original document page 39</formula>[em que R4 é um grupo C1 a C6 alquila, um grupo arila o qual pode ter umsubstituinte ou um grupo heteroarila o qual pode ter um substituinte, R5 é umgrupo C1 a C6 haloalquila, um grupo ciano ou um grupo (C1 a C6 alcó-xi)carbonila e R6 é um grupo C1 a C6 alquila o qual é não substituído ousubstituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 aC6)carbonila, um grupo C3 a C8 cicloalquila o qual é não substituído ousubstituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6 alcó-xi) carbonila, um grupo C1 a C6 alquenila o qual é não substituído ou substi-tuído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6 alcóxi) car-bonila ou um grupo C1 a C6 alquinila o qual é não substituído ou substituídopor halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6 alcóxi)carbonila.
15. Composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com areivindicação 14, em que R5 é um grupo (mono- a triflúor)metila.
16. Composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com areivindicação 14, em que R5 é um grupo trifluorometila.
17. Composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com areivindicação 14, em que R5 é um grupo ciano.
18. Composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com a rei-vindicação 14, em que R5 é um grupo (C1 a C6 alcóxi) carbonila.
19. Composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com a rei-vindicação 14, em que R5 é um grupo etoxicarbonila.
20. Composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com areivindicação 14, em que R4 é um grupo metila, R5 é um grupo trifluorometilae R6 é um grupo (mono- a trihalogênio-substituído) metila.
21. Composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com areivindicação 14, em que R4 é um grupo metila, R5 é um grupo trifluorometilae R6 é um grupo difluorometila.
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