BRPI0707801B1

BRPI0707801B1 - Composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol e processo para a produção do referido composto

Info

Publication number: BRPI0707801B1
Application number: BRPI0707801-3A
Authority: BR
Inventors: Uchida Yukio; Atsumi Naoya
Original assignee: Kumiai Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date: 2006-02-14
Filing date: 2007-02-08
Publication date: 2018-01-16
Also published as: WO2007094225A1; IL192702A0; RU2451677C2; HRP20080440B1; CN101384556A; NZ570495A; CA2642308C; KR101401139B1; CA2642308A1; CN102659683A; KR20080093445A; CN101384556B; AR059375A1; EP1990336A4; IL192702A; TWI385155B; CR10155A; ATE544755T1; ES2381695T3; HRP20080440A2

Abstract

processo para a produção de composto de 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol,a presente invenção refere-se a um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de uma maneira simples e com boa eficiência. um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (3) o qual compreende reação de um composto de pirazol representado pela fórmula geral (1) (em que r~1~ é um substituinte tal como grupo alquila, grupo alquila substituido ou não substituído ou semelhante e r~2~ é um grupo de extração de elétrons) com um composto representado pela fórmula geral (2) (em que l é um grupo de saída e r~3~ é um substituinte, tal como grupo alquila não substituído ou substituído ou semelhante) na presença de uma base e formalde ido.

Description

(54) Título: COMPOSTO DE 5-ALCÓXI-4-HIDROXIMETILPIRAZOL E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DO REFERIDO COMPOSTO (51) lnt.CI.: C07D 231/20 (30) Prioridade Unionista: 14/02/2006 JP 2006-037245 (73) Titular(es): KUMIAI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.

(72) Inventor(es): YUKIO UCHIDA; NAOYA ATSUMI

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTO

DE 5-ALCÓXI-4-KIDROXIMETILPIRAZOL E PROCESSO PARA A

PRODUÇÃO DO REFERIDO COMPOSTO.

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol, o qual é útil como um intermediário para produção de produtos químicos agrícolas e medicinais, bem como um novo composto de 5-alcóxi-4-hidroxi metil pi razol, o qual é produzido através do processo.

Antecedentes da Técnica

O composto de 5-alcóxi-4-hidróxi meti Ipi razol obtido através da presente invenção é útil como um intermediário para a produção de produtos químicos medicinais e agrícolas.

Nenhum processo é conhecido para a produção de composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol a partir de um composto de 5-hidroxipirazol em uma única etapa.

Um processo de redução de uma 5-alcóxi-4-formil pi razol é conhecido de forma para obter um composto de 5-a icóxí-4-hidróxi metil pi razol (vide Literatura de Patente 1). Nesse processo, contudo, uma vez que um composto de 5-hidroxipirazol é usado como um material de iniciação de forma para obter um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol, reações com três etapas são requeridas; portanto, na produção de um produto pretendido, a operação e trabalho têm sido complicados, um longo tempo tem sido necessário e o rendimento global do produto pretendido não tem sido satisfatório.

Literatura de Patente 1: WO 2004-099157 Diescricão da Invenção Tarefas a serem obtidas pela invenção

Tem sido desejado desenvolver um processo para a produção de um composto de 5-alcôxi-4-hidroximetiipirazol, o qual é isenta das deficiências acima mencionadas da técnica anterior, é de operação e trabalho simples e é vantajoso quanto ao tempo e rendimento.

Meios para obtenção da tarefa

Em vista da situação acima, o presente inventor fez um estudo concentrado sobre o processo para produção de composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol. Como um resultado, descobriu-se que um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazoI representado pela fórmula geral (3) mostrada depois é formado através de reação de um composto de pirazol representado pela fórmula geral (1) mostrada depois, com um composto representado pela fórmula geral (2) mostrada depois, na presença de uma base e formaldeído. A descoberta levou à conclusão da presente invenção.

Efeito da invenção

O processo da presente invenção torna possível produzir um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (3), em uma única etapa. O presente processo é simples quanto à operação e trabalho, é vantajoso quanto ao tempo e rendimento de produto pretendido em produção em escala industrial e é extremamente útil como um processo industrial para a produção de composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol. Melhor modo para realização da invenção

A presente invenção é descrita em detalhes abaixo.

A presente invenção atingiu a tarefa acima mencionada através de fornecimento das invenções [1] a [21] mostradas abaixo.

[1] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (3)

(em que Ri é um grupo alquila, um grupo arila o qual pode ter um substituinte ou um grupo heteroarila o qual pode ter um substituinte, R2 é um grupo de extração de elétrons e R3 é um grupo alquila 0 qual pode ter um substituinte, um grupo cicloalquila 0 qual pode ter um substituinte, um grupo cicloalquilalquila 0 qual pode ter um substituinte, um grupo alquenila o qual pode ter um substituinte ou um grupo alquinila 0 qual pode ter um substituinte), 0 qual compreende reação de um composto de pirazol representado pela fórmula geral (1)

R₂

I ^Ri (em que Ri e R₂ são conforme definido acima) com um composto representado pela fórmula geral (2)

L-R₃ (2) (em que L é um grupo de saída e R₃ é conforme definido acima) na presen5 ça de uma base e formaldeído.

[2] Um processo para produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com [1], em que o grupo de saída representado por L é um átomo de halogênio, um grupo alquil-sulfonilóxi, um grupo haloalquil-sulfonilóxi ou um grupo benzeno-sulfonilóxi o qual pode ter um substitu10 inte.

[3] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração de elétron representado por R₂ é um grupo haloalquila, um grupo ciano ou grupo alcoxicarbonila.

[4] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirázol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração de elétrons representado por R₂ é um grupo (mono- a trifluoro)metila.

[5] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração de elétron representado por R₂ é um grupo trifluorometila.

[6] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração de elétron representado por R₂ é um grupo ciano.

[7] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-425 hidroximetilpirazol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração de elétron representado por R₂ é um grupo (C1 a C6 alcóxi)carbonila.

[8] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-44 hidroximetilpirazol de acordo com [1] ou [2], em que o grupo de extração de elétron representado por R2 é um grupo etoxicarbonila.

[9] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que o grupo de saída representado por L é um átomo de halogênio.

[10] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi4-hidroximetilpirazol de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o grupo de saída representado por L é um átomo de halogênio e R3 é um grupo haloalquila.

[11] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi4-hidroximetilpirazol de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que 0 grupo de saída representado por L é um átomo de cloro e R3 é um grupo difluorometila.

[12] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi4-hidroximetilpirazol de acordo com [1], em que R1 é um grupo metila, 0 grupo de extração de elétrons representado por R₂ é um grupo trifluorometila e 0 composto representado pela fórmula geral (2) é um cloro(mono- a trihalogênio-substituído)metano.

[13] Um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi4-hidroximetilpirazol de acordo com [1], em que R1 é um grupo metila, 0 grupo de extração de elétrons representado por R₂ é um grupo trifluorometila e 0 composto representado pela fórmula geral (2) é clorodifluorometano.

[14] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representada pela fórmula geral (4)

[em que R₄ é um grupo C1 a C6 alquila, um grupo arila 0 qual pode ter um substituinte ou um grupo heteroarila o qual pode ter um substituinte, R₅ é um grupo C1 a C6 haloalquila, um grupo ciano ou um grupo (C1 a C6 alcóxi)carboníla e R6 é um grupo C1 a C6 alquila 0 qual é não substituído ou substituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6) car5 bonila, um grupo C3 a C8 cicloalquila o qual é não substituído ou substituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6) carbonila, um grupo C1 a C6 alquenila o qual é não substituído ou substituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6) carbonila ou um grupo C1 a C6 alquinila o qual é não substituído ou substituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6)alcóxi carbonila.

[15] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [14], em que R₅ é um grupo (mono- a trifluoro)metila.

[16] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [14], em que R₅ é um grupo trifluorometila.

[17] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [14], em que R₅ é um grupo ciano.

[18] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [14], em que R₅ é um grupo (C1 a C6) alcóxi carbonila.

[19] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [14], em que R₅ é um grupo etoxicarbonila.

[20] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [14], em que R₄ é um grupo metila, R₅ é um grupo trifluorometila e R₆ é um grupo (mono- a trihalogênio-substituído) metila.

[21] Um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol de acordo com [14], em que R₄ é um grupo metila, R₅ é um grupo trifluorometila e R₆ é um grupo difluorometila.

A presente invenção [1] a [21] é descrita em detalhes abaixo.

A presente invenção se refere a um processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (3), o qual compreende reação de composto de pirazol representada pela fórmula geral (1) com um composto representado pela fórmula geral (2) na presença de uma base e formaldeído, bem como a uma nova 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol a qual é produzida através do processo.

Descrição é feita primeiro sobre o composto de pirazol representado pela fórmula geral (1), usado como uma matéria-prima na presente invenção.

O composto de pirazol representado pela fórmula geral (1) pode ser produzido baseado nos vários processos descritos, por exemplo, em Chemistry of Heterocyclic Compounds (escrito por Hiroshi lamanaka e outros), Capítulo 5, 1988 (Kodansha Scientific); e Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2- edição (escrito por J.A. Jorle e K. Mills), Capítulo 4.3.2.3, 2000 (Pergamon).

É conhecido, por exemplo, um processo o qual compreende reação de um composto de β-cetoéster correspondente com um composto de hídrazina. Exemplificando especificamente, é reportado em Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 27, página 243 (1990) que, através de sujeição de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila e metilhidrazina a aquecimento e refluxo em um solvente aquoso durante 2 horas, 1-metil-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol pode ser sintetizado em um rendimento de 49%.

Também, é descrito, no JP-A-1998-287654, um processo o qual compreende reação de um composto de diéster de ácido oxaloacético com um composto de hídrazina para obter um composto de 3-(alcoxicarbonil) - 5hidroxipirazol e um processo para conversão do grupo alcoxicarbonila de um composto de 3-(alcoxicarbonil) - 5-hidroxipirazol obtido através do processo acima, em de um grupo ciano.

Também, é descrito, no JP-B-1976-33556, um processo o qual compreende reação de um composto de ácido α-ciano-succínico com um composto de sal de diazônio para obter um composto 3-ciano de 5-hidroxipirazol.

Como o substituinte Ri da fórmula geral (1) que representa o composto de pirazol usado como uma matéria-prima na presente invenção, podem ser exemplificados:

grupos alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada de 1 a 6 átomos de carbono (aqui depois, átomos de carbono, no caso, por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono são abreviados como C1 a C6), tais como, grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo n-pentila, grupo n-hexila e similares;

grupos arila com anel fundido ou monocíclico, tais como grupo fenila, grupo naftila e similares [os grupos arila, podem, cada um, ter pelo menos um substituinte selecionado de átomos de halogênio (por exemplo, bromo, cloro, flúor e iodo), grupos C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada (por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo n-pentila e grupo n-hexila), grupo hidroxila, grupos C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada (por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi e grupo isopropóxi), grupos C1 a C6 hidroxialquila de cadeia reta ou cadeia ramificada (por exemplo, grupo hidroximetila e grupo 1-hidroxietila), grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) - (C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada), (por exemplo, grupo metoximetila, grupo 1-metoxietila e grupo 1-etoxietila), grupos C1 a C6 haloalquilas de cadeia reta ou cadeia ramificada (por exemplo, grupo flúormetila, grupo difluorometila e grupo trifluorometila), grupo carboxila, sais de metal de grupo carboxila exemplificados por sais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio) ou sais de metal alcalino-terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de bário e sal de magnésio), grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) carbonila (por exemplo, grupo metoxicarbonila e grupo etoxicarbonila), grupo nitro, grupo amino, grupos mono- ou di(C1 a C6 alquil) amino de cadeia reta ou cadeia ramificada, (por exemplo, grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo etilamino e grupo dietilamino), grupos (C1 a C6 alquil) aminocarbonila de cadeia reta ou cadeia ramificada, (por exemplo, grupo acetilamino, grupo propionilamino e grupo butirilamino), grupos (C1 a C6) hidroxialquil carbonila de cadeia reta ou cadeia ramificada, (por exemplo, grupo hidrocarbonil metila e grupo 1-hidroxicarbonil etila), grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) - carbonil-(C1 a C6 alquila, (por exemplo, grupo metoxicarbonil metila, grupo 1-metoxicarbonil etila e grupo 1-etoxicarbonil etila), grupos aminocarbonila de cadeia reta ou cadeia ramificada - (C1 a C6 alquila), (por exemplo, grupo aminocarbonil metila e grupo 1-aminocarbonil etila), grupos (C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada) aminocarbonil- (C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada), (por exemplo, grupo metilaminocarbonil metila, grupo 18 metilaminocarbonil etila e grupo 1-etilaminocarbonil etila ), grupo ciano, etc.]; e grupos heteroarila com anel fundido ou monocíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, tais como grupo piridila, grupo tienila, grupo oxazolila, grupo tiazolila, grupo isoxazolila e similares [os grupos heteroarila podem, cada um, ter pelo menos um substituinte selecionado dos grupos C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, (por exemplo, grupo metiia, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo n-pentila e grupo n-hexila), grupo hidroxila, grupos C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada (por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi e grupo isopropóxi), grupos C1 a C6 hidroxialquila de cadeia reta ou cadeia ramificada (por exemplo, grupo hidroximetila e grupo hidroxietila), grupos (C1 a C6) alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada - C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, (por exemplo, grupo metoximetila, grupo metoxietila e grupo etoxietila), grupos C1 a C6 haloalquila de cadeia reta cadeia ramificada (por exemplo, grupo flúormetila, grupo difluorometila e grupo trifluorometila), grupo carboxila, sais de metal de grupo carboxila exemplificados por sais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio) ou sais de metal alcalinoterroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de bário e sal de magnésio), grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta cadeia ramificada) carbonila, (por exemplo, grupo metoxicarbonila e grupo etoxicarbonila), átomos de halogênio (por exemplo, bromo, cloro, flúor e iodo), grupo nitro, grupo amino, grupo mono- ou di(C1 a C6 alquil) amino de cadeia reta ou cadeia ramificada, (por exemplo, grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo etilamino e grupo dietilamino), grupos (C1 a C6 alquila de cadeia reta cadeia ramificada) carbonilamino, (por exemplo, grupo acetilamino, grupo propionilamino e grupo butirilamino), grupo ciano, grupo formila, grupos (C1 a C6 alquila de cadeia reta cadeia ramificada) carbonila, (por exemplo, grupo metilcarbonila e grupo etilcarbonila), grupos arilcarbonila, (por exemplo, grupos benzoíla e grupos naftoíla), etc.].

Como o substituinte R_t podem ser ainda exemplificados: grupos arila tendo pelo menos um substituinte selecionado de grupos (arila com o significado acima)- carbonila, (por exemplo, grupos benzoíla e grupos naftoíla), grupos (heteroarila com significado acima)- carbonila (por exemplo, grupos piridilcarbonila, grupos tienilcarbonila e grupos furilcarbonila), etc.;

e grupos heteroarila tendo pelo menos um substituinte selecionado de grupos (heteroarila com significado acima)- carbonila, (por exemplo, grupos piridilcarbonila, grupos tienilcarbonila e grupos furilcarbonila), etc.

O grupo de extração de elétrons representado por R₂ da fórmula geral (1) se refere a um grupo (um grupo atômico) o qual extrai elétrons de outro átomo ou grupo reagente baseado no efeito indutivo ou um grupo arila substituído por um grupo atômico o qual extrai elétrons de outro átomo ou grupo reagente baseado no efeito indutivo. Como exemplos específicos do grupo de extração de elétrons podem ser mencionados grupos C1 a C6 haloalquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como grupo difluorometila, grupo trifluorometila e similares; grupo carboxila; sais de metal de grupos carboxila exemplificados por sais alcalinos tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de lítio e similares e por sais de metal alcalino-terroso, tais como sal de cálcio, sal de bário, sal de magnésio e similares; grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) carbonila, tais como grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila e similares; átomos de halogênio tais como bromo, cloro, flúor, iodo e similares; grupo nitro; grupo formila; grupo (C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada) carbonila, tais como grupo metilcarbonila, grupo etilcarbonila e similares; grupos aril carbonila tais como grupos benzoíla, grupos naftoíla e similares; grupos heteroaril carbonila com anel monocíclico ou fundido tendo um a quatro hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, tais como grupos piridilcarbonila, grupos tienilcarbonila, grupos furilcarbonila e similares; grupo aminocarbonila; grupos mono- ou di (C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada) amino carbonila, tais como grupo metilaminocarbonila, grupo dimetilaminocarbonila e similares; e grupo ciano.

Portanto, como exemplos específicos do composto de pirazol representado pela fórmula geral (1), podem ser mencionados 5-hidróxi-1 -metil-3trifluorometilpirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1 -metilpirazol, 3-cloro-5-hidróxi1 -metilpirazol, 5-hidróxi-1 -metil-3-nitropirazol, 5-hidróxi-1 -metil-3-(2-tiofenocarbonil)pirazol, 5-h id róxi-1 -m eti l-3-(3-pi rid ilcarbo n il)p i razol, 3-dimetilaminocarbonil-5-hidróxi-1 -metilpirazol, 3-(4-dimetilaminocarbonil)-5-hidróxi-1 -metilfenilpirazol, 5-hid róxi-1 -n-propil-3-trifluorometilpirazol, 3-ciano-1 -n-hexil-5hidroxipirazol, 1 -terc-butil-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 5-hidróxi-1 -fenil-3trifluorometilpirazol, 3-ciano-5-hidróxi-1 -fenilpirazol, 1 -(4-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-hidroxipirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1 -(2-metilfenil)pirazol, 3-etoxicarbon il-5-h id róxi-1 -(2-metóximetilfenil)pirazol, 1 -(4-acetilfenil)-3-etoxicarbonil-5-hidroxipirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1 -(3-nitroíenil)pirazol, 5-hídróxi1 -(2-metoxifenil)-3-trifluorometilpirazol, 5-hidróxi-3-trifluorometil-1 -(4-trifluorometilfenil)pi razol, 1 -(4-etoxicarbonilfenil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpírazol, 1 -(4dimetilaminofenil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(4-acetilaminofenil)-5hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(4-metoxicarbonilmetilfenil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(4-dimetilaminocarbonilmetilfenil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1 -(4-cianofenil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 1 -(2-naftil)-5-hidróxi3-trifluorometilpirazol, 1 -(2-benzotioazolil)-5-hidróxi-3-trifluorometilpirazol, 5hidróxi-1 -(2-piridil)-3-trifluorometilpirazol e 5-hidróxi-1 -(2-pirimidil)-3-trifluorometilpirazol.

Descrição é, então, feita sobre o composto representado pela fórmula geral (2).

Como o substituinte R₃da fórmula geral (2), podem ser exemplificados grupos C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo nbutila, grupo sec-butila, grupo isobutila, grupo terc-butila, grupo n-pentila, grupo 1-metilbutila, grupo 2-metilbutila, grupo 3-metilbutila, grupo 1-etilpropila, grupo 1,1 -dimetilpropila, grupo 1,2-dimetilpropila, grupo neopentila, grupo n-hexila, grupo 1-metilpentila, grupo 2-metilpentila, grupo 1-etilbutila, grupo 2-etilbutila, grupo 1,1 -dimetilbutila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,3dimetilbutila, grupo 2,2-dimetilbutila, grupo 2,3-dimetilbutila, grupo 3,3-dime11 tilbutila, grupo 1,1,2-trimetilpropila, grupo 1,2,2-trimetilpropila, grupo 1-etil-1metilpropila, grupo 1 -etil-2-metilpropila e similares;

grupo C3 a C8 cicloalquila, tais como grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclohexila, grupo cicloheptila, grupo ciclooctila e similares;

grupo C4 a C8 cicloalquilalquila, tais como grupo ciclopropil metila, grupo 1-ciclopropil etila, grupo 2-ciclopropil etila, grupo 1-ciclopropilpropila, grupo 2-ciclopropilpropila, grupo 3-ciclopropilpropila, grupo ciclobutil metila, grupo ciclopentil metila, grupo ciclohexil metila e similares;

grupos C1 a C6 alquenila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como, grupo vinila, grupo 1-propenila, grupo isopropenila, grupo 2propenila, grupo 1-butenila, grupo 1-metil-1-propenila, grupo 2-butenila, grupo 1-metil-2-propenila, grupo 3-butenila, grupo 2-metil-1-propenila, grupo 1,3-butadienila, grupo 1-pentenila, grupo 1 -etil-2-propenila, grupo 2-pentenila, grupo 1-metil-1-butenila, grupo 3-pentenila, grupo 1-metil-2-butenila, grupo 4-pentenila, grupo 1-metil-3-butenila, grupo 3-metil-1-butenila, grupo

1.2- dimetil-2-propenila, grupo 1,1 -dimetil-2-propenila, grupo 2-metil-2-butenila, grupo 3-metil-2-butenila, grupo 1,2-dimetil-1-propenila, grupo 2-metil-3butenila, grupo 3-metil-3-butenila, grupo 1,3-pentadienila, grupo 1 -vinil-2propenila, grupo 1-hexenila, grupo 1-propil-2-propenila, grupo 2-hexenila, grupo 1-metil-1-pentenila, grupo 1-etil-2-butenila, grupo 3-hexenila, grupo 4hexenila, grupo 5-hexenila, grupo 1-metil-4-pentenila, grupo 1 -etil-3-butenila, grupo 1-(isobutil)vinila, grupo 1-etil-1-metil-2-propenila, grupo 1 -etil-2-metil-2propenila, grupo 1-isopropil-2-propenila, grupo 2-metil-2-pentenila, grupo 3metil-3-pentenila, grupo 4-metil-3-pentenila, grupo 1,3-dimetil-2-butenila, grupo 1,1 -dimetil-2-butenila, grupo 3-metil-4-etenila, grupo 4-metil-4pentenila, grupo 1,2-dimetil-3-butenila, grupo 1,3-dimetil-3-butenila, grupo

1.1.2- trimetil-2-propenila, grupo 1,5-hexadienila, grupo 1-vinil-3-butenila, grupo 2,4-hexadienila e similares; e grupos C1 a C6 alquinila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo 1-butinila, grupo 1 -metil-2-propinila, grupo 2-butinila, grupo 3-butinila, grupo 1-pentinila, grupo 1 -etil-2-propinila, grupo 2-pentinila, grupo 3-pentinila, grupo 1-metil-2butinila, grupo 4-pentinila, grupo 1 -metil-3-butinila, grupo 2-metil-3-butinila, grupo 1-hexinila, grupo 1-(n-propil)-2-propínila, grupo 2-hexinila, grupo 1-etil2-butinila, grupo 3-hexinila, grupo 1 -metil-2-pentinila, grupo 1 -metil-3pentinila, grupo 4-metiI-1 -pentinila, grupo 3-metil-1 -pentinila, grupo 5-hexinila, grupo 1-etil-3-butinila, grupo 1-etil-1-metil-2-propinila, grupo 1,1-dímetil2-butinila, grupo 2,2-dimetil-3-butinila e similares.

Cada um dos grupos C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, grupos C3 a C6 cicloalquila, grupos C4 a C8 cicloalquilalquila, grupo C1 a C6 alquenila de cadeia reta ou cadeia ramificada e grupos C1 a C6 alquinila de cadeia reta ou cadeia ramificada mencionados acima pode ter pelo menos um substituinte selecionado de:

átomos de halogênio, tais como bromo, cloro, flúor, iodo e similares;

grupos C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi, grupo butóxi, grupo pentilóxi, grupo hexilóxi e similares;

grupos C1 a C6 hidroxialquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como grupo hidroximetila, grupo 1 -hidroxietila e similares;

grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) (C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada), tais como grupo metoximetila, grupo etoxietila, grupo 1-metoxietila, grupo 1-metóxipropila, grupo 1-metóxibutila, grupo 1- etoxietila, grupo 1-etóxipropila, grupo 1-etóxibutila, grupo 1-metóxi-2-metilpropila e similares;

grupos C1 a C6 haloalquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como grupo flúormetila, grupo clorometila, grupo bromometila, grupo difluorometila, grupo diclorometila, grupo dibromometila, grupo trifluorometila, grupo triclorometila, grupo clorodifluorometila, grupo bromodifluorometila, grupo 2-fluoroetila, grupo 1 -cloroetila, grupo 2-cloroetila, grupo 1-bromoetila, grupo 2-bromoetila, grupo 2,2-difluoroetila, grupo 1,2-dicloroetila, grupo 2,2dicloroetila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo 2,2,2-tricloroetila, grupo 1,1,2,2tetrafluoroetila, grupo pentafluoroetila, grupo 2-bromo-2-cloroetila, grupo 213 cloro-1,1,2,2-tetrafluoroetila, grupo 1-cloro-1,2,2,2-tetrafluoroetila, grupo 1cloropropila, grupo 2-cloropropila, grupo 3-cloropropila, grupo 1-bromopropila, grupo 2-bromopropila, grupo 3-bromopropila, grupo 2-bromo-1metiletila, grupo 3-iodopropila, grupo 2,3-dicloropropila, grupo 2,3-dibromopropila, grupo 3,3,3-trifluoropropila, grupo 3,3,3-tricloropropila, grupo 3bromo-3,3-difluoropropila, grupo 3,3-dicloro-3-fluoropropila, grupo 2,2,3,3tetrafluoropropila, grupo 1-bromo-3,3,3-trifluoropropila, grupo 2,2,3,3,3pentafluoropropila, grupo 2,2,2-triflúor-1 -trifluorometiletila, grupo heptafluoropropila, grupo 1,2,2,2-tetraflúor-1-trifluorometiletila, grupo 2,3,-dicloro1,1,2,3,3-pentafluoropropila, grupo 2-clorobutila, grupo 3-clorobutila, grupo 4clorobutila, grupo 2-cloro-1,1 -dimetiletila, grupo 4-bromobutila, grupo 3bromo-2-metilpropila, grupo 2-bromo-1,1 -dimetiletila, grupo 2,2-dicloro-1,1dimetiletila, grupo 2-cloro-1-clorometil-2-metiletila, grupo 4,4,4-trifluorobutila, grupo 3,3,3-triflúor-1 -metilpropila, grupo 3,3,3-triflúor-2-metilpropila, grupo

2.3.4- triclorobutila, grupo 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletila, grupo 4-cloro-4,4difluorobutila, grupo 4,4-dicloro-4-fluorobutila, grupo 4-bromo-4,4-difluorobutila, grupo 2,4-dibromo-4,4-difluorobutila, grupo 3,4-dicloro-3,4,4-trifluorobutila, grupo 3,3-dicloro-4,4,4-trifluorobutila, grupo 4-bromo-3,3,4,4-tetrafluorobutila, grupo 4-bromo-3-cloro-3,4,4-trifluorobutila, grupo 2,2,3,3,4,4hexafluorobutila, grupo 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutila, grupo 2,2,2-triflúor-1 metil-1 -trifluorometiletila, grupo 3,3,3-triflúor-2-trifluorometilpropila, grupo

2.2.3.3.4.4.4- heptafluorobutila, grupo 2,3,3,3-tetraflúor-2-trifluorometilpropila, grupo 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutila, grupo nonafluorobutila, grupo 4-cloro1.1.2.2.3.3.4.4- octafluorobutila, grupo 5-fluoropentila, grupo 5-cloropentila, grupo 5,5-difluoropentila, grupo 5,5-dicloropentila, grupo 5,5,5-trifluoropentila, grupo 6,6,6-trifluorohexila, grupo 5,5,5,6,6,6-pentafluorohexila e similares;

grupo carboxila;

sais de metal de grupo carboxila exemplificados por sais de metal alcalino, tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de lítio e similares, ou sais de metal alcalino-terroso, tais como sal de cálcio, sal de bário, sal de magnésio e similares;

grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) carbonila, tais como grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo n-propoxicarbonila, grupo isopropoxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila e similares;

grupos (C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada) carbonila, tais como grupo metilcarbonila, grupo etilcarbonila, grupo n-propilcarbonila, grupo isopropilcarbonila, grupo terc-butilcarbonila e similares;

grupo arila com anel fundido ou monocíclico, o qual pode ter um substituinte, tal como grupo fenila, grupo naftila e similares;

grupo heteroarila com anel fundido ou monocíclico, os quais pode ter um substituinte, tendo um a quatro heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, exemplificados por grupo piridila, grupo tienila, grupo oxazolila, grupo tiazolila, grupo oxazolila, etc.;

grupos arilcarbonila, tais como grupos benzoíla, grupos naftoíla e similares;

grupos heteroarilcarbonila com anel fundido ou monocíclico tendo um a quatro heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomo de enxofre, tais como grupos piridilcarbonila, grupos tienilcarbonila, grupos furilcarbonila e similares;

e assim por diante.

O L da fórmula geral (2) é um grupo de saída e pode ser qualquer átomo ou grupo atômico, na medida em que ele funcione como um grupo de saída na presente reação. Como exemplos específicos dos mesmos, podem ser mencionados:

átomos de halogênio, tais como cloro, bromo, iodo e similares; grupos alquil-sulfonilóxi, tais como grupo metano-sulfonilóxi, grupo etano-sulfonilóxi e similares;

grupos haloalquil-sulfonilóxi, tais como grupo difluorometanosulfonilóxi, grupo trifluorometano-sulfonilóxi e similares; e grupos benzeno-sulfonilóxi, os quais podem ter, como um substituinte, átomo de halogênio ou grupo alquila, tais como grupo benzeno-sulfo15 nilóxi, grupo 4-clorobenzeno-sulfonilóxi, grupo 4-metilbenzeno-sulfonilóxi e similares.

Portanto, como exemplos específicos do composto representado pela fórmula geral (2), podem ser mencionados cloreto de metila, brometo de metila, iodeto de metila, sulfato de dimetila, brometo de etila, iodeto de etila, sulfato de dietila, iodeto de n-propila, brometo de isopropila, brometo de nbutila, iodeto de sec-butila, iodeto de isobutila, iodeto de terc-butila, brometo de 1 -metilbutíla, iodeto de 2-metiIbutila, brometo de 1 -etilpropila, brometo de 1,1 -dimetilpropila, iodeto de n-hexila, iodeto de 1-metilpentila, iodeto de 2etilbutila, iodeto de 1,1-dimetilbutila, iodeto de 1,2-dimetiIbutila, iodeto de 1,3dimetilbutila, iodeto de 3,3-dimetilbutila, iodeto de 1,1,2-trimetilpropila, iodeto de ciclopropilmetila, iodeto de 2-ciclopropilpropila, iodeto de ciclopentilmetila, iodeto de ciclopropila, iodeto de ciclopentila, brometo de ciclohexila, brometo de vinila, brometo de isopropenila, brometo de 1-metil-1-propenila, brometo de 1-metil-3-butenila, iodeto de 1-hexenila, brometo de 1 -etil-3-butenila, brometo de 1,2-trimetil-2-propenila, brometo de etinila, brometo de propargila, iodeto de 4-pentinila, iodeto de 2-hexinila, brometo de 1 -etil-2-butenila, 2bromoetanol, 4-bromo-n-butanol, 1-bromo-2-butanol, clorofluorometano, clorodifluorometano, 2,2,2-trfluorobromoetano, 1,1,2,2-tetrafluorobromoetano, iodeto de 3,3,3-trifluoropropila, brometo de 3,3,3-trifluoropropila, brometo de

1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutila, brometo de 5,5,6,6,6-pentafluorohexila, brometo de metoximetila, brometo de etoximetila, iodeto de isopropoximetila, ácido cloroacético, ácido bromoacético, bromoacetato de etila, bromoacetato de n-propila, bromoacetato de isobutila, bromoacetona, iodoacetona, a-cloroacetofenona, brometo de benzila, 2-bromometilnaftaleno, 2-clorometilpiridina, 2-bromometilfurano, p-tolueno-sulfonil-metilpirano e 2-bromometiltiofeno.

Em seguida, descrição é feita sobre o processo para produção do composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (3), o qual compreende reação do composto de pirazol representado pela fórmula geral (1) com o composto representado pela fórmula geral (2).

O formaldeído usado na reação pode estar em qualquer forma.

Contudo, é preferido, para uma operação simples, usar de uma solução aquosa de formaldeído a 35 a 50% exemplificado por formalina a 35% (o qual está facilmente disponível como um produto comercial) ou usar paraformaldeído (este é um polímero de formaldeído e, quando hidrolisado, gera formaldeído no sistema de reação; portanto, esse pode ser usado como um equivalente de formaldeído).

A quantidade de uso de formaldeído pode ser uma quantidade pelo menos equivalente ao composto de pirazol representado pela fórmula geral (1). Contudo, ela pode ser comumente de 1,0 a 5,0 equivalente, de preferência 1,0 a 3,0 equivalentes com relação a 1 mol do composto de pirazol representado pela fórmula geral (1).

A quantidade de uso do composto representado pela fórmula geral (2) pode ser uma quantidade pelo menos equivalente ao composto de pirazol representado pela fórmula geral (1). Contudo, ela pode ser comumente de 1,0 a 10,0 equivalentes, de preferência 1,0 a 3,0 equivalentes com relação a 1 mol de composto de pirazol representado pela fórmula geral (1).

Como a base usada na presente invenção, podem ser mencionadas bases inorgânicas exemplificadas por hidretos de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio), metais alcalinos (por exemplo, sódio metálico, potássio metálico e lítio metálico), hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, hidróxidos de sódio, hidróxidos de potássio e hidróxidos de lítio), hidróxidos de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidróxido de bário, hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio), carbonetos de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio), óxidos de metal alcalino-terroso (por exemplo, óxido de bário, óxido de magnésio e óxido de cálcio), etc.; e bases orgânicas exemplificadas por alcóxidos de metal (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio e terc-butóxi potássio) e metal alcalino, tal como n-butil lítio, etc. Contudo, um hidróxido de metal alcalino ou carbonato de metal alcalino é preferido e hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou carbonato de potássio são particularmente preferidos.

A quantidade de uso da base pode ser qualquer quantidade, na medida em que ela permita progresso suficiente na presente reação. Contudo, a quantidade é, por exemplo, 1,0 a 20 mois, de preferência 3,0 a 10 mois, com relação a 1 mol do composto de pirazol (composto de matéria-prima) representado pela fórmula geral (1).

O solvente usado na presente reação pode ser qualquer solvente, na medida em que ele não impeça a reação. Podem ser mencionado, por exemplo, água; álcoois, tais como metanol, etanol e similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, xileno, clorobenzeno e similares; hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e similares; solventes polares apróticos, tais como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrametiluréia, triamida hexametilfosfórica (HMPA), carbonato de propileno e similares; solventes do tipo éter, tais como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano e similares; e hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, n-hexano e similares. Água, um álcool ou um solvente polar aprótico é preferido dos ponto de vista de solubilidade para base e reatividade e água ou dimetilformamida (DMF) é particularmente preferido. Os solventes podem ser usados unicamente ou como solvente misturado em qualquer proporção de mistura.

A quantidade de uso do solvente pode ser qualquer quantidade, na medida em que ela permita agitação suficiente do sistema dé reação. Contudo, ela é, comumente de 0,05 a 10 litros, de preferência 0,5 a 2 litros com relação a 1 mol do composto de pirazol (composto de matéria-prima) representado pela fórmula geral (1).

A temperatura da reação pode ser, por exemplo, 0 °C até a temperatura de refluxo do solvente usado. Contudo, a reação é, de preferência, conduzida a 20 a 50°C e agitação em temperatura ambiente é particularmente preferida porque ela é fácil e proporciona um bom rendimento.

Quanto ao tempo da reação, não há restrição particular. Contudo a reação, está comumente, completa dentro 1 a 24 horas.

Na presente reação, um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (3) pode ser produzido em um bom rendimento com uma operação simples e sob condições suaves. O composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol obtido representado pela fórmula geral (3) é útil como um intermediário para produtos químicos medicinais e agrícolas, etc.

A seguir, descrição é feita sobre o presente composto de [14] a [21].

O composto da presente invenção é representado pela fórmula geral(4)

[em que R₄ é um grupo C1 a C6 alquila, um grupo arila o qual pode ter um substituinte ou um grupo heteroarila, o qual pode ter um substituinte, Rs é um grupo C1 a C6 haloalquila, um grupo ciano ou um grupo (C1 a C6 alcóxi) carbonila e R₆ é um grupo C1 a C6 alquila, o qual é não substituído ou substituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6 alcóxi) carbonila, um grupo C3 a C8 cicloalquila, o qual é não substituído ou substituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6 alcóxi) carbonila, um grupo C1 a C6 alquenila, o qual é não substituído ou substituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6 alcóxi)carbonila ou um grupo C1 a C6 alquinila o qual é não substituído ou substituído por halogênio, grupo fenila, grupo ciano ou grupo (C1 a C6 alcóxi) carbonila].

Como o substituinte R₄ da fórmula geral (4), podem ser exemplificados:

grupo C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila e similares;

grupos arila, os quais podem ter um substituinte, tendo o mesmo significado conforme no substituinte R<, e grupos heteroarila, os quais podem ter um substituinte, tendo o mesmo significado conforme no substituinte R-i,

O R₅ da fórmula geral (4) especificamente inclui:

grupos C1 a C6 haloalquila de cadeia reta ou cadeia ramificada exemplificados por grupos C1 a C6 flúoralquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como grupo difluorometíla, grupo trifluorometila, grupo 1,2difluoroetila, grupo 2,2-difluoroetila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo 1,1,2,2tetrafluoroetila, grupo pentafluoroetila, grupo 3,3,3-trifluoropropila, grupo 2,2,3,3-tetrafiuoropropila, grupo 1,1,3,3,3-pentafluoropropila, grupo 2,2,2triflúor-1 -trifluorometiletila, grupo heptafluoropropila e similares; grupo ciano; e grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) carbonila, tais como grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo npropoxicarbonila, grupo isopropoxicarbonila, grupo n-butoxicarbonila, grupo 2-butoxicarbonila, grupo isobutoxicarbonila, grupo n-pentiloxicarbonila, grupo neopentiloxicarbonila, grupo n-hexiloxicarbonila, grupo 2-metilpentiloxicarbonila, grupo 2-etilbutoxicarbonila e similares.

Como o R₆ substituinte, podem ser exemplificados:

grupos C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo nbutila, grupo sec-butila, isobutila, grupo terc-butila, grupo n-pentila, grupo 1metilbutila, grupo 2-metilbutila, grupo 3-metilbutila, grupo 1 -etilpropila, grupo 1,1 -dimetilpropila, grupo 1,2-dimetilpropiia, grupo neopentila, grupo n-hexila, grupo 1-metilpentila, grupo 2-metilpentila, grupo 1 -etilbutila, grupo 2-etilbutila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,3-dimetilbutila, grupo 2,2-dimetilbutila, grupo 2,3-dimetilbutila, grupo 3,3-dimetilbutila, grupo 1,1,2-trimetilpropila, grupo 1,2,2-trimetilpropila, grupo 1 -etil-1 -metilpropila, grupo 1 -etil-2-metilpropila e similares;

grupo C3 a C8 cicloalquiía, tais como grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclohexila, grupo cicloheptila, grupo ciclooctila e similares;

grupos C1 a C6 alquenila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais como grupo viniia, grupo 1-propenila, grupo isopropenila, grupo 2-propenila, grupo 1-butenila, grupo 1-metil-1-propenila, grupo 2-butenila, grupo 1metil-2-propenila, grupo 3-butenila, grupo 2-metil-1-propenila, grupo 1,3butadienila, grupo 1-pentenila, grupo 1 -etil-2-propenila, grupo 2-pentenila, grupo 1 -metil-1 -butenila, grupo 3-pentenila, grupo 1-metil-2-butenila, grupo 4-pentenila, grupo 1-metil-3-butenila, grupo 3-metil-1 -butenila, grupo 1,2dimetil-2-propenila, grupo 1,1 -dimetil-2-propenila, grupo 2-metil-2-butenila, grupo 3-metil-2-butenila, grupo 1,2-dimetil-1-propenila, grupo 2-metil-3butenila, grupo 3-metil-3-butenila, grupo 1,3-pentadienila, grupo 1-vinil-2propenila, grupo 1-hexenila, grupo 1-propil-2-propenila, grupo 2-hexenila, grupo 1-metil-1-pentenila, grupo 1 -etil-2-butenila, grupo 3-hexenila, grupo 4hexenila, grupo 5-hexenila, grupo 1-metil-4-pentenila, grupo 1-etil-3-butenila, grupo l-(isobutil) vinila, grupo 1-etil-1-metil-2-propenila, grupo 1-etil-2-metil2- propenila, grupo 1-isopropil-2-propenila, grupo 2-metil-2-pentenila, grupo

3- metil-3-pentenila, grupo 4-metil-3-pentenila, grupo 1,3-dimetil-2-butenila, grupo 1,1-dimetil-2-butenila, grupo 3-metil-4-pentenila, grupo 4-metil-4pentenila, grupo 1,2-dimetil-3-butenila, grupo 1,3-dimetil-3-butenila, grupo 1,1,2-trimetil-2-propenila, grupo 1,5-hexadienila, grupo 1 -vinil-3-butenila, grupo 2,4-hexadienila e similares; e grupos C1 a C6 alquinila de cadeia reta ou cadeia ramificada, tais grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo 1 -butinila, grupo 1-metil-2-propinila, grupo 2-butinila, grupo 3-butinila, grupo 1 -pentinila, grupo 1 -etil-2-propinila, grupo 2-pentinila, grupo 3-pentinila, grupo 1-metil-2-butinila, grupo 4-pentinila, grupo 1 -metil-3-butinila, grupo 2-metil-3-butinila, grupo 1hexinila, grupo 1-(n-propil)-2-propinila, grupo 2-hexinila, grupo 1-etil-2butinila, grupo 3-hexinila, grupo 1 -metil-2-pentinila, grupo 1-metil-3-pentinila, grupo 4-metil-1 -pentinila, grupo 3-metil-1-pentinila, grupo 5-hexinila, grupo 1etil-3-butinila, grupo 1-etil-1-metil-2-propinila, grupo 1,1 -dimetil-2-butinila, grupo 2,2-dimetil-3-butinila e similares.

Cada um dos grupos C1 a C6 alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada, grupos C3 a C8 cicloalquila, grupos C1 a C6 alquenila de cadeia reta ou cadeia ramificada, grupo C1 a C6 alquinila de cadeia reta ou cadeia ramificada representados por R₆ pode ter pelo menos um substituinte selecionado dos átomos de halogênio (por exemplo, bromo, cloro, flúor e iodo), grupo fenila, grupo ciano e grupos (C1 a C6 alcóxi de cadeia reta ou cadeia ramificada) carbonila, grupos (por exemplo, grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo n-propoxicarbonila, grupo isopropoxicarbonila, grupo nbutoxicarbonila, grupo 2-butoxicarbonila, grupo isobutoxicarbonila, grupo npentiloxicarbonila, grupo neopentiloxicarbonila, grupo n-hexiloxicarbonila, grupo 2-metilpentiloxicarbonila e grupo 2-etilbutoxicarbonila).

Exemplos representativos do composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (4) da presente invenção são mostrados na Tabela 1 e Tabela 2. Contudo, o composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (4) da presente invenção não está restrito a esses exemplos. O número de cada composto é referido em descrições posteriores.

Incidentalmente, as abreviações usadas na Tabela 1 têm os seguintes significados.

Me: grupo metila Et: grupo etila n-Pr: grupo n-propila iPr: grupo iso-propila s-Bu: grupo sec-butila n-Pen: grupo n-pentila c-Pen: grupo ciclopentila n-Hex: grupo n-hexila

Ph: grupo fenila

Tabela 1

R5 z~OH <K-r₆ r₄
Composto N⁹.	r₄	Rs	r₆
1	Me	CH₂F	Me
2	Me	ch₂f	Et
3	Me	ch₂f	i-Pr
4	Me	chf₂	s-Bu
5	Me	chf₂	c-Pen
6	Me	chf₂	n-Hex
7	Me	cf₃	Me
8	Me	cf₃	Et
9	Me	cf₃	i-Pr
10	Me	cf₃	s-Bu
11	Me	cf₃	c-Pen
12	Me	cf₃	n-Hex
13	Me	cf₃	CH₂Ph
14	Me	cf₃	CH₂CN
15	Me	cf₃	CH₂COOEt
16	Me	0 “Π ω	chf₂
17	Me	cf₃	ch=ch₂
18	Me	0 Tl ω	ch=chch₃cf₃
19	Me	cf₃	CH₂CH = C(CH₃)₂
20	Me	cf₃	CH₂CsCH

Tabela 2

Composto No.	FL	r₅	Re
21	Me	cf₃	CH₂CSCCH₂CF₃
22	Me	chfcf₃	S-Bu
23	Me	cf₂cf₃	c-Pen
24	Me	chfch₂cf₃	n-Hex
25	Me	CH(CF₃)₂	s-Bu
26	Me	CN	chf₂
27	Me	COOMe	chf₂
28	Me	COOEt	chf₂
29	Me	COO(i-Pr)	ch₂cn
30	Me	COO(s-Bu)	CH₂COO(s-Bu)
31	Me	COOCH(CH₃)CH(CH₃)₂	chf₂
32	Me	COO(s-Bu)	CH₂Ph
33	Me	COOCH(CH₃)CH(CH₃)₂	CH₂Ph
34	Et	ch₂f	CH₂CH = C(CH₃)₂
35	Et	chf₂	ch₂csch
36	Et	cf₃	CH₂CeCCH₂CF₃
37	Et	CHFCF₃	Et
38	Et	CF₂CF₃	Et
39	n-Pr	chfch₂cf₃	n-Pr
40	n-Pr	CH(CF₃)₂	CH₂CH₂CHCICH₃
41	n-Pr	CN	CH(CH₃)CH₂CF₃
42	n-Pr	COOMe	ch=ch₂
43	i-Pr	COOEt	CH₂CO₂Et
44	i-Pr	COO(i-Pr)	CH₂CO₂(i-Pr)
45	i-Pr	COO(s-Bu)	CH₂CsCH
46	i-Pr	CO₂CH(CH₃)CH(CH₃)₂	ch₂c^cch₂cf₃
47	Ph	chf₂	CH₂Ph
48	Ph	cf₃	chf₂
49	Ph	chfcf₃	ch=ch₂
50	Ph	cf₂cf₃	οη₂οξοη

Exemplos

A seguir, o processo para produção do presente composto é especificamente descrito por meio de exemplos. Contudo, a presente invenção não está limitada de qualquer forma a esses Exemplos.

(Exemplo de Referência 1)

Síntese de 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol

92,1 g (0,5 mol) de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila foram dissolvidos em 60,1 g (1,0 mol) de ácido acético. A solução foi esfriada para 10 °C ou menos com agitação. À solução foram adicionados gota a gota, em 1 hora, 65,8 g (0,5 mol) de uma solução aquosa de metil hidrazina a 35%. Após a adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e, sucessívamente, a 80°C durante 5 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente. À mesma, foram adicionados 150 ml de tolueno, 600 ml de água e 48 g (1,2 mol) de hidróxido de sódio. Após separação de fase, 154 g (1,5 mol) de ácido clorídrico a 35% foram adicionados à camada aquosa. Os cristais resultantes foram coletados através de filtração, lavados com 50 ml de água duas vezes e secos em um secador de ar quente, para obter 71,8 g (rendimento: 86,5%) de um composto do título como cristais amarelo-claros.

LC-MS (El): m/z =166 (M⁺)

Ponto de fusão: 179-180°C (Exemplo de Referência 2)

Síntese de 5-hidróxi-1-fenil-3-trifluorometilpirazol

18,4 g (0,1 mol) de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila foram dissolvidos em 12,0 g (0,2 rnols) de ácido acético. A solução foi esfriada para 10°C ou menos com agitação. À mesma, foram adicionados gota a gota em 0,5 horas, 11,8 g (0,11 rnols) de fenilhidrazina. Após a adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e, sucessivamente, a 80°C durante 5 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, a mistura foi esfriada em temperatura ambiente. À mesma, foram adicionados 100 ml de água. Os cristais resultantes foram coletados através de filtração, lavados com 50 ml de água duas vezes e secos em um secador de ar quente, para obter 22,3 g (rendimento: 98,0%) de um composto do título como cristais amarelos claros.

LC-MS (El): m/z = 228 (M⁺)

Ponto de fusão: 190-192°C (Exemplo de Referência 3) síntese de 3-etoxicarbonil-5-hidróxi-1-metilpirazol

50,0 g (0,24 mol) de sal de sódio de oxaloacetato de dietila foram suspensos em 500 ml de etanol. Aos mesmos, foram adicionados gota a gota 25 ml de ácido acético. Aos mesmos, foi gota a gota adicionado, a temperatura ambiente em 0,5 hora com agitação, 15 g (0,33 mol) de metilhidrazina a 97%. Após adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e, sucessivamente, na temperatura de refluxo durante 5 horas. Após esfriar, o etanol foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados 200 ml de acetato de etila e 100 ml de água. Após separação de fase, a camada aquosa foi submetida à reextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas de acetato de etila foram combinadas e lavadas com 50 ml de água e 50 ml de uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio nessa ordem. A camada de acetato de etila camada resultante foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e submetida à destilação a vácuo para remover o solvente. Aos cristais resultantes foram adicionados 100 ml de água. Os cristais foram coletados através de filtração, lavados com 10 ml de água e secos em um secador de ar quente para obter 29,2 g (rendimento: 71,8%) de um composto do título como cristais amarelo-claros.

LC-MS (El): m/z = 170 (M⁺), 125 (base)

Ponto de fusão: 151 °C (Exemplo de Referência 4) síntese de 3-ciano-5-hidróxi-1-fenilpirazol

120 ml de água e 15 ml de ácido clorídrico a 35% foram adicionados a 5,6 g (0,06 mol) de anilina para obter uma solução. A solução esfriada com gelo para 0 a 5°C. À mesma, foram adicionados gota a gota, com agitação, 24 ml de água, na qual 4,2 g (0,06 mol) de nitrito de sódio tinham sido dissolvidos, após o que a agitação foi conduzida durante 1 hora. Então, essa solução de sal de diazônio aquosa foi adicionado gota a gota a 120 ml de uma solução de piridina contendo 10,2 g (0,06 mol) de a-ciano-succinato de dietila, com agitação sob resfriamento com gelo. Após a adição gota a gota, a mistura foi agitada durante 1 hora sob esfriamento com gelo e, su26 cessivamente, durante 1 hora em temperatura ambiente, para dar origem a uma reação. Após a reação, 240 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2% foram adicionados, seguido por agitação durante 2 horas, então, a mistura de reação foi adicionada gota a gota 240 ml de ácido clorídrico a 35% sob resfriamento com gelo. Os cristais resultantes foram coletados através de filtração, lavados com 10 ml de água e secos em um secador de ar quente, para obter 8,4 g de composto do título bruto como cristais marromavermelhados. Os cristais brutos foram recristalizados a partir de dietil éteréter de petróleo e secos em um secador de ar quente, para obter 5,7 g (rendimento: 51,3%) de um composto do título como cristais amarelos claros.

LC-MS (El): m/z = 185 (M⁺), 125 (base)

Ponto de fusão: 190°C

Exemplo 1

Síntese de 5-difluorometóxi-4-hidroximetil-1 -metil-3-trifluorometilpirazol 16,6 g (0,10 mol) do 5-hidróxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol sintetizado no Exemplo de Referência 1 foram dissolvidos em 35,0 g (0,15 mol) de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24%. À solução sendo agitada em temperatura ambiente foram adicionados gota a gota 9,7 g (0,12 mol) de uma solução de formalina a 37%, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, foram adicionados 70,0 g (0,3 mol) de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24% e 100 ml de acetonitrila. Na mesma, foram soprados 17,3 g (0,20 mol) de clorodifluorometano em temperatura ambiente em 2 horas, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, a camada orgânica a qual apareceu através de separação de fase, foi concentrada sob pressão reduzida para obter 26,5 g (pureza: 82,0%, rendimento:

88,2%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi submetida à destilação a vácuo para obter um composto do título como uma solução transparente incolor.

¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7,23 (t, J = 72 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H) ppm

GC-MS (El): m/z = 246 (M⁺), 177 (base)

Ponto de ebulição: 103-105°C/0,53 kPa

Exemplo 2

Síntese de 4-hidroximetiI-5-metóxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol

Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5hidróxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agitada em temperatura ambiente foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de paraformaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. À mesma, foram adicionados gota a gota 42,6 g (0,30 mol) de iodeto de metila, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml de água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através de separação de fase, foi separada. A camada aquosa foi submetida à reextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de_;sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter 24,9 g (pureza: 67,5%, rendimento: 79,0%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi submetida à destilação à vacuo para obter um composto do título como uma solução transparente amarelo-clara.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 4,60 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,02 (br, 1H) ppm

GC-MS (El) m/z = 210 (M⁺), 193 (base)

Ponto de ebulição: 80-82°C/26,7 Pa

Exemplo 3

Síntese de 4-hidroximetil-5-metóxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol

Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5hidróxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agitada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de para28 formaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foi adicionado. À mesma, foram adicionados gota a gota 25,2 g (0,20 mol) de sulfato de dimetila, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml de água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através de separação de fase, foi separada. A camada orgânica aquosa foi submetida à reextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas aquosas foram combinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução satura aquosa de cloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter 23,5 g (pureza: 75,4%, rendimento: 84,3%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi submetida à destilação a vácuo para obter um composto do título. Os espectros do composto mostrados são idênticos àqueles indicados no Exemplo 2.

Exemplo 4

Síntese de 5-etóxi-4-hidroximetil-1 -metil-3-trifluorometilpirazol

Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5hidróxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol sintetizada no Exemplo de Referência 1 e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agitada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de paraformaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. À mesma, foram adicionados gota a gota 21,8 g (0,20 mol) de bromoetano. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 8 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml de água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através de separação de fase, foi separada. A camada orgânica aquosa foi submetida à reextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas aquosas foram combinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter 22,5 g (pureza: 82,7%, rendimento: 83,0%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi submetida à destilação a vácuo para obter um composto do título como uma solução transparente incolor.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 4,57 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,73 (br, 1H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm

GC-MS (El) m/z = 224 (M⁺), 177 (base)

Ponto de ebulição: 95-97°C/26,7 Pa

Exemplo 5

Síntese de 4-hidroximetil-5-isopropilóxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol

Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) da 5hidróxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agitada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de paraformaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. À mesma, foram adicionados gota a gota 36,9 g (0,30 mol) de brometo de isopropila. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 12 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml de água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através de separação de fase, foi separada. A camada orgânica aquosa foi submetida à reextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas aquosas foram combinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter 21,7 g (pureza: 59,4%, rendimento: 53,5%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi submetida à destilação a vácuo para obter um composto do título como uma solução transparente amarelo-clara.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 4,7-4,6 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,85 (br, 1H), 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ppm GC-MS (El) m/z = 231 (M⁺), 178 (base)

Ponto de ebulição: 106-107°C/106,7 Pa

Exemplo 6

Síntese de 5-ciclopentilóxi-4-hidroximetil-1-metil-3-trifluorometilpirazol Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5hidróxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol sintetizada no Exemplo de Referência 1 e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agitada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de paraformaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foi adicionado. À mesma, foram adicionados gota a gota 44,7 g (0,30 mol) de brometo de ciclopentila. A mistura de reação foi aquecida a 60°C, seguido por agitação durante 12 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml de água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através de separação de fase, foi separada. A camada aquosa foi submetida à reextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas aquosas foram combinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter 41,9 g (pureza: 42,2%, rendimento: 67,0%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi submetida à destilação a vácuo para obter um composto do título como uma solução transparente amareloclara.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 5,0-5,1 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,68 (s,3H), 2,19 (s, 1H), 1,9-1,6 (m,8H) ppm

GC-MS (El): m/z = 264 (M⁺), 178 (base)

Ponto de ebulição: 105-107°C/26,7 Pa

Exemplo 7

Síntese de 5-benzilóxi-4-hidroximetil-1 -metil-3-trifluorometilpirazol

16,6 g (0,10 mol) do 5-hidróxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol sinte31 tizada no Exemplo de Referência 1 foram dissolvidos em 35,0 g (0,15 mol) de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24%. À solução sendo agitada em temperatura ambiente, foram adicionados gota a gota 9,7 g (0,12 mol) de uma solução de formalina a 37%, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, foram adicionados 70,0 g (0,3 mol) de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24% e 100 ml de acetonitrila. À mesma, foram adicionados gota a gota 20,5 g (0,12 mol) de brometo de benzila em temperatura ambiente em 1 hora, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 12 horas, para dar origem a uma reação. Após a reação, a camada orgânica a qual apareceu através de separação de fase, foi concentrada sob pressão reduzida para obter 26,1 g (pureza: 80,0%, rendimento: 73,1%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica-gel (nhexano:acetato de etila = 5:1) para obter um composto do título como uma solução transparente amarelo-clara.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,4-7,3 (m, 5H), 5,28 (s, 2H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 1,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ppm

GC-MS (El) m/z = 286 (M⁺), 91 (base)

Exemplo 8

Síntese de 5-etoxicarbonilmetilóxi-4-hidroximetil-1-metil-3-trifluorometilpirazol

Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5hidróxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol sintetizada no Exemplo de Referência 1 e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agitada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de paraformaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. À mesma, foram adicionados gota a gota 93,4 g (0,20 mol) de bromoacetato de etila, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml de água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através de separação de fase, foi separada. A camada orgânica aquosa foi submetida à reextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas aquosas foram combinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter 44,7 g (pureza: 63,0%, rendimento: 81,9%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi submetida à destilação a vácuo para obter uma solução transparente amarelo-clara. N-hexano foi adicionado à solução. Os cristais brancos resultantes foram coletados através de filtração por sucção para obter um composto do título como cristais brancos.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 5,18 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm

Ponto de ebulição: 142°C/33,3 Pa

Ponto de fusão: 57-59°C

Exemplo 9

Síntese de 5-propargilóxi-4-hidroximetil-1 -metil-3-trifluorometilpirazol

Em 100 ml de DMF foram suspensos 16,6 g (0,10 mol) do 5hidróxi-1 -metil-3-trifluorometilpirazol sintetizada no Exemplo de Referência 1 e 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agitada em temperatura ambiente, foram colocados 4,5 g (0,15 mol) de paraformaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, 41,8 g (0,30 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. À mesma, foram adicionados gota a gota 23,8 g (0,20 mol) de brometo de propargila. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml de água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através de separação de fase, foi separada. A camada orgânica aquosa foi submetida à reextração com 50 ml de acetato de etila. As duas camadas aquosas foram combinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão re33 duzida para obter 31,2 g (pureza: 36,9%, rendimento: 49,2%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi submetida à destilação a vácuo para obter um composto do título como uma solução transparente amarelo-clara.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 4,95 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,63 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,78 (s, 1H) ppm

GC-MS (El) m/z = 234 (M⁺), 203 (base)

Ponto de ebulição: 99-101°C/133,3 Pa

Exemplo 10

Síntese de 5-difluorometóxi-4-hidroximetil-1 -fenil-3-trifluorometilpirazol

22,8 g (0,10 mol) da 5-hidróxi-1 -fenil-3-trifluorometilpirazol sintetizada no Exemplo de Referência 2 foram dissolvidos em 35,0 g (0,15 mol) de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24%. À solução sendo agitada em temperatura ambiente, foram adicionados gota a gota 9,7 g (0,12 moles) de uma solução de formalina a 37%, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, foram adicionados 70,0 g (0,3 mol) de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24% e 100 ml de acetonitrila. Na mesma foram soprados 17,3 g (0,20 mol) de clorodifluorometano em temperatura ambiente em 2 horas, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, a camada orgânica a qual apareceu através de separação de fase, foi concentrada sob pressão reduzida para obter 28,0 g (pureza: 93,6%, rendimento: 84,9%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 5:1) para obter um composto do título como cristais brancos.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,6-7,4 (m, 5H), 6,67 (t, J = 72 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ppm

GC-MS (El) m/z = 308 (M⁺), 77 (base)

Ponto de fusão: 57-59°C

Exemplo 11

Síntese de 3-etoxicarbonil-5-difluorometóxi-4-hidroximetil-1 -metilpirazol

Em 50 ml de DMF foram suspensos 8,5 g (0,05 mol) do 3-eto34 xicarbonil-5-hidróxi-1 -metilpirazol sintetizado no Exemplo de Referência 3 e 10,5 g (0,08 mol) de carbonato de potássio. Nessa suspensão sendo agitada em temperatura ambiente, foram colocados 2,3 g (0,08 mol) de paraformaldeído, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, 20,9 g (0,15 mol) de carbonato de potássio foram adicionados. Na mesma foram soprados 8,6 g (0,10 mol) de clorodifluorometano. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, 200 ml de acetato de etila e 200 ml de água foram adicionados. A camada orgânica, a qual apareceu através de separação de fase, foi separada. A camada orgânica aquosa foi submetida à reextração com 50 ml de acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 50 ml de água, 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio nessa ordem. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter 24,3 g (pureza: 42,2%, rendimento: 82,0%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para obter um composto do título como cristais brancos.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 6,61 (q, J = 71,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm

GC-MS (El) m/z = 250 (M⁺), 153 (base)

Ponto de fusão: 90-91 °C Exemplo 12

Síntese de 3-ciano-5-difluorometóxi-4-hidroximetil-1 -fenilpirazol

18,5 g (0,10 mol) da 3-ciano-5-hidróxi-1-fenilpirazol sintetizada no Exemplo de Referência 4 foram dissolvidos em 35,0 g (0,15 mol) de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 24%. À solução sendo agitada em temperatura ambiente foram adicionados gota a gota 9,7 g (0,12 moles) de uma solução de formalina a 37%, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Então, foram adicionados 70,0 g (0,3 mol) de uma so35 lução aquosa de hidróxido de potássio a 24% e 100 ml de acetonitrila. Na mesma foram soprados 17,3 g (0,20 mol) de clorodifluorometano em temperatura ambiente em 2 horas, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas para dar origem a uma reação. Após a reação, a camada orgânica a qual apareceu através de separação de fase, foi concentrada sob pressão reduzida para obter 24,6 g (pureza: 70,6%, rendimento: 65,5%) de uma solução bruta de composto do título. A solução bruta foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 3:1) para obter um composto do título como cristais brancos.

¹H-RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 7,6-7,4 (m, 5H), 4,72 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 5,1 Hz, 1H) ppm

GC-MS (El) m/z = 265 (M⁺), 77 (base)

Ponto de fusão: 71-72°C Aplicabilidade Industrial

A presente invenção proporciona um novo processo para a produção industrial de um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol. De acordo o presente processo, um composto de 5-alcóxi-4-hidroximetilpirazol é formado a partir de um composto de pirazol representado pela fórmula geral (1) sem usar um reagente especial ou catalisador ou metal de transição oneroso, em uma única etapa em uma operação simples sob condições suaves em um bom rendimento. Além disso, o presente processo não gera resíduos prejudiciais derivados de catalisador ou metal de transição e tem um alto valor industrial.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (3) (3) (em que Ri é um grupo C1 a C6 alquila, um grupo arila ou grupo fenila, R2 é um grupo C1 a C6 haloalquila, um grupo C1 a C6 alcoxicarbonila ou um grupo ciano, e R3 é um grupo C1 a C6 alquila que pode ter substituintes selecionados dentre átomos de halogênio, grupo (C1 a C6 alcóxi) carbonila ou grupo fenila, um grupo C3 a C8 cicloalquila, um grupo C2 a C6 alquinila, o qual compreende reação de um composto de pirazol representado pela fórmula geral (1) r₂

I

R1 (em que R1 e R2 são conforme definido acima) com um composto representado pela fórmula geral (2)

L-R3 (2) (em que L é um átomo de halogênio, grupo metano-sulfonilóxi ou um grupo etano-sulfonilóxi e R3 é conforme definido acima) na presença de uma base

2. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo mono-, di- ou trifluorometila.

3. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-420 hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo trifluorometila.

4. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo ciano.

5 cicloalquila ou um grupo C2 a C6 alquinila.

5. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo (C1 a C6 alcóxi) carbonila.

6. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo etoxicarbonila.

7. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que L é um átomo de halogênio.

8. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que L é um átomo de halogênio e R3 é um grupo C1 a C6 haloalquila.

9. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que L é um átomo de cloro e R3 é um grupo difluorometila.

10. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo metila, R2 é um grupo trifluorometila e o composto representado pela fórmula geral (2) é um cloro (mono-, di- ou trihalogêniosubstituído)metano.

11. Processo para a produção de um composto de 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo metila, R2 é um grupo trifluorometila e o composto representado pela fórmula geral (2) é clorodifluorometano.

12. Composto, caracterizado pelo fato de que é 5-alcóxi-4hidroximetilpirazol representado pela fórmula geral (4) (4) [em que R4 é um grupo C1 a C6 alquila ou um grupo fenila, R5 é um grupo

C1 a C6 haloalquila, um grupo ciano ou um grupo (C1 a C6 alcóxi)carbonila e Rõ é um grupo C1 a C6 alquila o qual é não substituído ou substituído por halogênios, grupo fenila ou grupo (C1 a C6) carbonila, um grupo C3 a C8

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupo (mono- a triflúor)metila.

14. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupo trifluorometila.

10

15. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupo ciano.

15 e formaldeído.

16. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupo (C1 a C6 alcóxi) carbonila.

17. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado 15 pelo fato de que R5 é um grupo etoxicarbonila.

18. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo metila, R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um grupo (mono-, di- ou trihalogênio-substituído) metila.

19. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado 20 pelo fato de que R4 é um grupo metila, R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um grupo difluorometila.