BRPI0707812A2 - sulfonas cÍclicas éteis como inibidores de bace - Google Patents
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Abstract
SULFONAS CÍCLICAS éTEIS COMO INIBIDORES DE BACE A presente invenção refere-se aos novos compostos heterocíclicos da fórmula em que todas as variáveis são como definidas no relatório descritivo, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido, para sua preparação, para seu uso como medicamentos e para medicamentos compreendendo-as.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SULFONASCÍCLICAS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE BACE".
A presente invenção refere-se aos novos compostos heterocícli-cos, à sua preparação, ao seu uso como medicamentos e aos medicamentos comprendendo-os.
Mais particularmente a invenção refere-se ao composto da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é hidrogênio; halogênio; (C^-alquila; hidróxi-(Ci-8)-alquila; (C^alcóxi;(Ci-e)alcóxi- (Ci.8)-alquila; (C^alcóxKC^alcóxHC^-alquila; (C8.10)aril-(Ci-8)-alquila, a porção de arila da qual é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída por substituintes selecionados do grupo consistindo em hidró-xi, halogênio, (Ci-8)-alquila, halogênio-(Ci-8)-alquila, (Ci-e)aJcóxi, halogênio-(Ci-8)-alcóxi, hidróxi-(Ci.8)-alquila e (Ci.8)alcóxi-(Ci.8)-alquila; um grupo hete-roarila ou heterocicloalquila, grupo o qual é não-substituído ou mono-, di- outrissubstituído por substituintes selecionados do grupo consistindo em hidró-xi, halogênio, (Ci.8)-alquila, halogenio-(Ci-8)-alquila, (C^alcóxi, halogênio-(Ci-e)alcóxi, hidróxi-(Ci.8)-alquila e (Cl-Sjalcoxi-(Cl 8)^IquiIa; aminocarbonila,a porção de amino da qual é não-substituída ou mono- ou dissubstituída porsubstituintes selecionados do grupo consistindo em (C^-alquila e benzila, aporção de fenila da qual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídapor substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio,(C^-alquila, halogênio-ÍC^-alquila, (C^alcóxi, halogênio-(C1.8)alcóxi,hidróxi-ÍCí-eJ-alquila e (C^^alcóxi-ÍC^eJ-alquila; ou (Ci.8)-alquila, que é mo-nossubstituída por um grupo pirolídinila ou oxazolidinila, grupo o qual é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por substituintes selecionados dogrupo consistindo em oxo, (C^-alquila, halogênio-(C1.8)-alquila e (C1.eJalcóxHCveJ-alquila;R2 é hidrogênio; halogênio; hidróxi; (C1-8)-alquila; (C1-8)alcóxi; (C1-8)-alquilamino; ou um grupo arilamino ou heteroarilamino, a porção de arila ouheteroarila da qual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída porsubstituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, (C1-8)-alquila,(C1-8)alcóxi, (C3-8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil-(Ci-8)-alquila e uma heteroarilaóu grupo arila, grupo arila ou heteroarila o qual é não-substituído ou mono-,di- ou trissubstituído por substituintes selecionados do grupo consistindo emhidróxi, halogênio, (C1-8)-alquila, halogênio- (C1-8)-alquila, (C1-8)alcóxi, halo-gênio-(C1-8)alcóxi, hidróxi-(C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila;
R3 é hidrogênio; halogênio; (C1-8)-alquila; ou benzila, a porção de feriila daqual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por substituintes sele-cionados do grupo consistindo em (C1-8)-alquila;
R4 é hidrogênio; ou halogênio;
R5 e R6 juntamente são oxo; ou ambos são ausentes;
R7 e R8 juntamente são oxo; ou ambos são ausentes;ou R9 é hidróxi; e
R10 é hidrogênio; ou hidróxi;
ou-R9 e R10 juntamente são oxo;
ou R11 é hidrogênio; (C1-8)-alquila; halogênio-(C1-8)-alquila; Ndroxi-(C1-8)-alquila; (C1-8)-alcóxi-(C1-8)-alquila; ou (C3-8)cicloalquila, que é não-substituídaou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecionados do gru-po consistindo em halogênio e (C1-8)-alquila; e
R12 é hidrogênio; (C1-8)-alquila; halogênio-(C1-8)-alquila; hidróxi-(C1-8)-alquila;(C1-8)alcóxi- (C1-8)-alquila; ou (C3-8)cicloalquila, que é não-substituída ou mo-no-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halogênio e (C1-8)-alquila;
ou R11 e R12 juntamente são, junto com o átomo de carbono, ao qual elessão ligados, (C3-8)cicloalquila, em que um grupo -CH2- pode ser substituídocom -O-;
X é O; ou CH2; e
ou R é um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
Ri3 é hidrogênio; halogênio; (Ci-8)-alquila; halogênio-(Ci-8)-alquila; (C1.8)alcóxi; (Ci-8)alcóxi- (Ci-8)-alquila; ou (C3-8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halogênio e (Ci-8)-alquila;
R14 é hidrogênio; hidróxi; halogênio; (Ci-8)-alquila; halogênio-(Ci.8)-alquila;(Ci-8)alcóxi; halogênio-(Ci.8)alcóxi; (Ci.8)alcóxi-(Ci.8)-alquila;, (C1.8)alquilcarbonila; ou (C3-8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-,tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecionados do grupo consistindoem halogênio e (Ci-8)-alquila;Y é CH; ou N; eZ é CH; ou N;
ou R é um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R15 é hidrogênio; halogênio; (Ci.8)-alquila; halogênio-(Ci-8)-alquila; (C1.8)alcóxi; (C^syalcóxi- (Ci.8)-alquila; ou (C^ciclbalquilá, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halogênio e (Ci-e)-alquila;
R16 é hidrogênio; halogênio; (Ci-8)-alquila; halogênio-fC^-alquila; (C1.8)alcóxi; (C^alcóxi- (C^-alquila; ou (C3.8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halogênio e (C^-alquila; eT é O; ou S,
em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido.
Em razão dos átomos de carbono assimétricos presentes noscompostos da fórmula I, os compostos podem existir em forma ativa otica-mente pura ou na forma de misturas de isômeros óticos, por exemplo, naforma de misturas racêmicas. Todos os isômeros óticos puros e suas mistu-ras, incluindo as misturas racêmicas, são partes da presente invenção.
Halogênio indica flúor, bromo, cloro ou iodo.
Arila é naftila ou preferivelmente fenila.
Heteroarila é um anel de 5 ou 6 membros aromáticos, em que 1,2 ou 3 átomos de anel são heteroátomos independentemente selecionadosde O, N e S, tal como tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridazinila,pirimidila ou piridila, e anel o qual pode também ser anelado com um anel defenila, tal como benzotiãzolila ou benzoxazolila. Heteroarila é preferivelmenteisoxazolila, piridazinila, pirimidila, piridila ou benzotiazolila.
Heterocicloalquila é um anel de 5 ou 6 membros não-aromáticos,em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são heteroátomos independentemente se-lecionados de O, N e S, tal como pirolidinila, tetraidrofurila, tetraidrotienila oupiperidila.
Qualquer carbono não-cíclico contendo grupo ou porção commais do que 1 átomo de carbono é de cadeia linear ou ramificada.
A menos que de outra forma definida, grupos contendo carbono,porções ou moléculas contendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 6, mais preferi-velmente 1 a 4, mais preferivelmente 1 ou 2, átomos de carbono.
Em modalidades preferidas, a invenção refere-se a um compos-to da fórmuia I, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de áci-do, em que
(1) Ri é hidrogênio; halogênio; (C1-8)-alquila; hidróxi-(C1-8)-alquila; (C1,8)alcóxi; (C^alcóxHCi^-alquila; (C1-8)alcóxi-(C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila; (C6-io)aril-(C1-8)-alquila, a porção de arila da qual é não-substituída ou mono-, di-ou trissubstituída por substituintes selecionados do grupo consistindo emhidróxi, halogênio, (C1-8)-alquila, halogênio-(C1-8)-alquila, (C1-8)alcóxi, halo-gênio-(C1-8)-alcóxi, hidróxi-(C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila; um grupoheteroarila ou heterocicloalquila, grupo o qual é não-substituído ou mono-,di- ou trissubstituído por substituintes selecionados do grupo consistindo emhidróxi, halogênio, (C1-8)-alquila, halogênio-(C1-8)-alquila, (C1-8)alcóxi, halo-gênio-(C1-8)alcóxi, hidróxi-(C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila; aminocar-bonila, a porção de amino da qual é não-substituída ou mono- ou dissubstitu-ída por substituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-8)-alquila ebenzila, a porção de fenila da qual é não-substituída ou mono-, di- ou tris-substituída por substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi,halogênio, (C1-8)-alquila, halogênio-(C1-8)-alquila, (C1-8)alcóxi, halogênio-(Ci-8)alcóxi, hidróxi-(C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila; ou (C1-8)-alquila,que é monossubstituída por um grupo pirrolidinila ou oxazolidinila, grupo oqual é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por substituintes sele-cionados do grupo consistindo em oxo, (C1-8)-alquila, halogênio-(C1-8)-alquilae (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila;
preferivelmente hidrogênio; halogênio; (C1-8)-alquila; hidróxi-(C1-8)-alquila;(C1-8)alcóxi; (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila; (C1-8)alcóxi-(C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila;benzila, a porção de fenila da qual é não-substituída ou mono-, di- ou tris-substituída por substituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxí-(C1-8)-alquila; aminocarbonila, a porção de amino daqual é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por substituintes selecio-nados do grupo consistindo em (C1-8)-alquila e benzila, a porção de fenila daqual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por substituintes sele-cionados do grupo consistindo em (C18)^IquiIa, (C1-8)alcóxi e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila; ou (C1-8)-alquila, que é monossubstituída por um grupo pirolidi-nila ou oxazolidinila, grupo o qual é não-substituído ou mono-, di- ou tris-substituído por substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo e(C1-8)-alquila;
preferivelmente hidrogênio;
(2) R2 é hidrogênio; halogênio; hidróxi; (C1-8)-alquila; (C1-8)alcóxi; (C1-8)-alquilamino; ou um grupo arilamino ou heteroarilamino, a porção de arila ouheteroarila da qual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída porsubstituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, (C1-8)-alquila,(C1-8)alcóxi, (C3.8)cicloalquila, (C3-8)cicloalqüil-(C1-8)-alquila e uma heteroarilaou grupo arila, grupo arila ou heteroarila o qual é não-substituído ou mono-,di- ou trissubstituído por substituintes selecionados do grupo consistindo emhidróxi, halogênio, (C1-8)-alquila, halogênio- (C1-8)-alquila, (C1-8)alcóxi, halo-gênio-ÍCí-eJalcóxi, hidróxi-(C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila;preferivelmente hidrogênio; halogênio; hidróxi; (C1-8)-alquila; (C1-8)alcóxi; (Ci.8)-alquilamino; ou um grupo arilamino ou heteroarilamino, a porção de arilaou heteroarila da qual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída porsubstituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, (C1-8)-alquila,(C3-8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil-(C1-8)-alquila e uma heteroarila ou grupoarila, grupo arila ou heteroarila o qual é não-substituído ou mono-, di- ou tris-substituído por substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi,halogênio, (C1-8)-alquila, halogênio-(C1-8)-alquila, (C1-8)-alcóxi, halogênio-(Ci-8)alcóxi, hidróxi-(C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila;
preferivelmente hidrogênio; hidróxi; (C1-8)-alquila; arilamino, a porção de arilada qual é não-substituída ou preferivelmente monossubstituída por um subs-tituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo arila, grupo o qualarila é não-substituída; ou heteroarilamino, a porção de heteroarila da qual é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por substituintes selecionados dogrupo consistindo em halogênio, (C1-8)-alquila, (C1-8)alcóxi e an grupo arila,grupo o qual arila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio;preferivelmente hidrogênio; hidróxi; (C1-8)-alquila; ou heteroarilamino, a por-ção de heteroarila da qual é não-substituída ou mono- ou dissubstituída porsubstituintes selecionados do grupo consistindo em an grupo arila, grupo oqual arila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por substituintesselecionados do grupo consistindo em halogênio;
(3) R3 é hidrogênio; halogênio; (C1-8)-alquila; ou benzila, a porção de fenilada qual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por substituintesselecionados do grupo consistindo em (C1-8)-alquila;preferivelmente hidrogênio; halogênio; ou benzila, a porção de fenila da qualé não-substituída ou mono- ou dissubstituída por substituintes selecionadosdo grupo consistindo em (C1-8)-alquila; preferivelmente hidrogênio;
(4) R4 é hidrogênio; ou halogênio; preferivelmente hidrogênio;
(5) R5 e R6 juntamente são oxo; ou ambos são ausentes; preferivelmente R5e Re juntamente são oxo;(6) R7 e R8 juntamente são oxo; ou ambos são ausentes; preferivelmente R7e Re juntamente são oxo;
(7) ou Rg é hidróxi; e Ri0 é hidrogênio; ou hidróxi; ou R9 e Rio juntamentesão oxo; preferivelmente R9 é hidróxi; e Rio é hidrogênio;
(8) ou Rn é hidrogênio; (Ci-8)-alquila; halogênio-(Ci-8)-alquila; hidróxi-(Ci-8)-alquila; (Ci-8)alcóxi- (Ci-8)-alquila; ou (C3.8)cicloalquila, que é não-substituídaou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecionados do gru-po consistindo em halogênio e (Ci-8)-alquila; e R12 é hidrogênio; (Ci-8)-alquila; halogênio-(Ci.8)-alquila; hidróxi-(Ci-8)-alquila; (Ci.8)alcóxi-(Ci-8)-alquila; ou (C3-8)-cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou te-trassubstituída por substituintes selecionados do grupo consistindo em halo-gênio e (Ci-8)-alquila; ou Rn e R12 juntamente são, junto com o átomo decarbono, ao qual eles são ligados, (C3.8)cicloalquila, em que um -CH2- grupopode ser substituído com -O-;
preferivelmente ou Rn é hidrogênio; e R12 é hidrogênio; ou (Ci-8)-alquila; ouR11 e R12 juntamente são, junto com o átomo de carbono, ao qual eles sãoligados, (C3.8)cicloalquila;
preferivelmente Rn é hidrogênio; e Ri2 é hidrogênio; ou (Ci-8)-alquila;preferivelmente ou Rn é hidrogênio; e R12 é hidrogênio; ou Rn e R12 junta-mente são, junto com o átomo de carbono, ao qual eles são ligados, (C3-o-)cicloalquila;
(9) X é O; ou CH2;
preferivelmente CH2;
(10) Ri3 é hidrogênio; halogênio; (Ci-8)-alquila; halogênio-(Ci-8)-alquila; (Ci-8)alcóxi; (Ci-8)alcóxi- (Ci-8)-alquila; ou (C3.8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halogênio e (Ci-8)-alquila;
preferivelmente hidrogênio; halogênio; (Ci-8)-alquila; (Ci-8)alcóxi; ou (C3.8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituídapor substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio e (Cv8)-alquila;
preferivelmente hidrogênio;C1-8(11) R14 é hidrogênio; hidróxi; halogênio; (C1-8)-alquila; halogênio-(C1-8)-alquila; (C1-8)alcoxi; halogênio-ÍCvsJalcóxi; (C^alcóxKCvíO-alquila; (C1-8)alquilcarbonila; ou (C3-8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-,tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecionados do grupo consistindoC1-8em halogênio e (C1-8)-alquila;
preferivelmente hidrogênio; hidróxi; halogênio; (Ci-8)-alquila; halogênio-(Ci,8)-alquila; (C1-8)alcóxi; halogênio-(C1-8)alcóxi; (C1-8)alquilcarbonila; ou (C3-8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituídapor substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio e (Ci*)-alquila;
preferivelmente (Ci.8)-alquila;
(12) Y é CH; ou N;preferivelmente CH;
(13) Zé CH; ou N;
preferivelmente CH;
(14) R15 é hidrogênio; halogênio; (C1-8)-alquila; halogênio-(C1-8)-alquila; (C1-8)alcóxi; (C1-8)alcóxi- (C1-8)-alquila; ou (C1-8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halogênio e (C1-8)-alquila;preferivelmente hidrogênio;
(15) R16 é hidrogênio; halogênio; (C1-8)-alquila; halogênio-(C1-88)-alquila; (C1-8)alcóxi; (C^alcóxi- (C1-8)-alquila; ou (C3-8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halogênio e (C1-8)-alquila;
preferivelmente halogênio; ou (C1-8)-alquila;
(16) Té O; ou S.
As modalidades preferidas (1) a (16) são independentementepreferidas, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação.
Em modalidades especialmente preferidas, a invenção refere-sea um ou mais do que um dos compostos da fórmula I mencionados nos E-xemplos a seguir, em forma de base livre ou em forma de sal de adição deácido.Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um processo paraa preparação dos compostos da fórmula I e seus sais, compreendendo asetapas:
a) para a preparação de um composto da fórmula I, em que Rn é hidrogênio, reação do composto da fórmula
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em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re, R9, R10 e X são como definidos parafórmula If com um composto da fórmula (O = JC(Ri2)R (III), em que Ri2 e Rsão como definidos para fórmula I, e subjeção subseqüente de uma misturareacional a um agente de hidrogenação, tal como NaBH3CN, ou
b) para a preparação de um composto da fórmula I, em que R9 é hidróxi e
<formula>formula see original document page 10</formula>
R10 é hidrogênio, reação do composto da fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1, R2, R3lR4lRs, RerR?, Rs, Rio, R11, R12, R e X são como definidospara fórmula I, com hidróxido de bário ou
c) para a preparação de um composto da fórmula I, em que R2 é um grupoamino substituído, conversão de um composto da fórmula I, em que R2 é umgrupo amino não-substituido, em um composto da fórmula I, em que R2 é umgrupo amino substituído, por exemplo, por reação com um haleto correspon-dente,
em cada caso opcionalmente seguido por redução, oxidação ou funcionali-zação do composto resultante e/ou por clivagem de grupos de proteção op-cionalmente presentes, e de recuperação do composto assim obtido da fór-mula I em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido.
As reações podem ser realizadas de acordo com métodos con-vencionais, por exemplo, como descritos nos Exemplos.
A preparação da mistura reacional e a purificação dos compos-tos, desse modo obtidos, podem ser realizadas de acordo com procedimen-tos conhecidos.
Sais de adição podem ser produzidos das bases livres de manei-ra conhecida, e vice-versa.
Compostos da fórmula I podem também ser preparados por ou-tros processos convencionais, processos os quais são também aspectos dainvenção, por exemplo, como descrito nos Exemplos, por exemplo, no E-xemplo 59.
Os compostos da fórmula I, em que R2 é um grupo amino não-substituído, e os materiais de partida das fómulas Il1 Ill e IV são conhecidosou podem ser preparados de acordo com procedimentos convencionais par-tindo de compostos conhecidos, por exemplo, como descrito nos Exemplos.
Compostos da fórmula I e seus sais de adição de ácido aceitá-veis farmaceuticamente, a seguir referidos como "agentes da invenção", exi-bem propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro e emanimais, e são portanto úteis como medicamentos.
Os agentes da invenção são inibidores de proteases aspárticase podem ser usados para o tratamento de distúrbios envolvendo processa-mento por tais enzimas. Particularmente eles inibem beta-secretase ê comotais inibem a geração de beta-amilóide e a geração subseqüente em oligô-meros e fibrilas.
Teste 1: Inibição de BACE humano
O BACE recombinante (domínio extracelular, empresso em ba-culovírus e purificado usando métodos padrão) em 0,1-10 nM de concentra-ção é incubado com o composto-teste em várias concentrações durante 1hora em temperatura ambiente em 10-100 mM de tampão de acetato, pH4,5, contendo 0,1% de CHAPS. O Substrato de peptídeo saciado por fluo-rescência sintética, derivado da seqüência de APP e contendo um par saci-ado por fósforo adequado é adicionado a uma concentração final de 1-5 μΜe o aumento na fluorescência é registrado em um comprimento de onda deexcitação/emissão adequado em um espectro-fluorímetro de microplaca du-rante 5-30 minutos em intervalos de 1 minuto. Os valores de IC5o são calcu-lados da porcentagem de inibição de atividade de BACE como uma funçãoda concentração de composto-teste.
Teste 2: Inibição de BACE-2 humano
O BACE-2 recombinante (domínio extracelular, expresso embaculovírus e purificado usando métodos padrão) em 0,1-10 nM de concen-tração é incubado com o composto-teste em várias concentrações durante 1hora em temperatura ambiente em 10-100 mM de tampão de acetato, pH4,5, contendo 0,1% de CHAPS. O substrato de peptídeo sintético derivadoda seqüência de APP e contendo um par saciado por fósforo adequado éadicionado a uma concentração final de 1-5 μΜ e o aumento na fluorescên-cia é registrado em um comprimento de onda de excitação/emissão adequa-do em um espectro-fluorímetro de microplaca durante 5-30 minutos em in-tervalos de 1 minuto. Os valores de IC50 são calculados da porcentagem deinibição de atividade de BACE-2 como uma função da concentração decomposto-teste.
Teste 3: Inibição de Catepsina D humana
A catepsina D humana (expressa como catepsina D em baculo-vírus, purificada usando métodos padrão e ativada por incubação em tam-pão de formato de sódio pH 3,7) é incubada com o éomposto-teste em váriasconcentrações durante 1 hora em temperatura ambiente em formato de só-dio ou tampão de acetato de sódio em um pH adequado dentro da taxa depH 3,0-5,0. Mca-Gly-Lys-Pro-IIe-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2de substrato de peptídeo sintético é adicionado a uma concentração final de1-5 μΜ e o aumento na fluorescência é registrado na exitação de 325 nm eemissão de um 400 nm em um espectro-fluorímetro microlapto durante 5 a30 minutos em intervalos de 1 minuto. Os valores de IC50 são cauculadaspor percentagem de inibição de catepsina D-atividade como uma função daconcentração do composto-teste.
Teste 4: Inibição de liberação celular de peptídeo amilóide 1-40
As células de ovário de hamster chinês são transfectadas com ogene para proteína percusora amilóide. As céluas são semeadas em umadensidade de 8000 célula/cavidade em uma placa de microlitro de 96 cavi-dades e cultivadas durante 24 horas em meio de cultura de célula de DMEMcontendo 10% de FCS. O composto-teste é adicionado à célula em váriasconcentrações, e células cultivadas durante 24 horas na presença do com-posto-teste. Os sobrenadantes são coletados, e a concentração de peptídeoamilóide 1-40 é determinada usando sanduíche ELISA. A potência do com-posto é calculada da porcentagem de inibição de liberação de peptídeo ami-lóide como uma função da concentração do composto-teste.
Em pelo menos um dos testes indicados acima, os agentes dainvenção mostram atividade nos 20 μΜ da concentração abaixo.
Especificamente, o agente da invenção descrita no Exemplo 26mostra valor IC50 de 4,7 μΜ no Teste 4.
Os agentes da invenção são, portanto, úteis, por exemplo, parao tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos e vasculares rela-cionados à agregação e/ou geração de beta-amilóide, tal como doençasneurodegenerativas tipo doença de Alzheimer, síndrome de Down, danos dememória e congnitivos, demência, neuropatia amilóide, inflamação do cére-bro, trauma de nervo e cerebral, amiloidose vascular, ou hemorragia cerebralcom amiloidose.
- Alguns dos agentes da invenção também inibem BACE2 (enzi-ma 2 de clivagem de APP de beta-sítio) ou Catepsina D, homólogos íntimosdas aspartil proteases do tipo pepsina e de beta-secretase. Devido a corre-lação da expressão BACE2 e CathD com um maior potencial tumorigênico emetastático de células de tumor, tais inibidores são úteis para a supressãodo processo metastase associado com células de tumor.
Para as indicações acima mencionadas, a dosagem apropriadado curso variará dependendo, por exemplo, do composto empregado, dohospedeiro, do modo de administração e natureza e gravidade da condiçãoque está sendo tratada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios emanimais são indicados a ser obtidos em uma dosagem diária de cerca de 0,1a cerca de 100, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 50, mg/kg de pesode corpo do animal. Em mamíferos grandes, por exemplo, seres humanos,uma dosagem diária indicada está na taxa de cerca de 10 a cerca de 2000,preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 200, mg de um agente da inven-ção convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas atéquatro vezes ao dia ou em forma de liberação prolongada.
O agente da invenção pode ser administrado por qualquer rotinaconvencional, em particular entericamente, preferivelmente oralmente, porexemplo, na forma de comprimido ou cápsulas, ou parenteralmente, por e-xemplo, na foma de soluções ou suspensões injetáveis.
De acordo com o precedente, a presente invenção também for-nece um agente da invenção, para uso como medicamento, por exemplo,para o tratamento de distúrbios vasculares ou neurológicos relacionados àagregação e/ou geração de beta-amilóide.
A presente invenção, além disso, fornece composição farmacêu-tica compreendendo um agente da invenção em associação com pelo me-nos um portador farmacêutico ou diluente. Tais composições podem ser fa-bricadas de uma maneira convencional. As formas de dosagem unitária con-têm, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 1000, preferivelmente de cercade 1 a cerca de 500, mg de um agente da invenção.
Os agentes da invenção podem ser administrados unicamenteou em combinação com outros agentes terapêuticos eficazes no tratamentodas condições mencionadas acima.
A combinação farmacêutica pode ser na forma de uma dosagemunitária, pela qual cada dosagem unitária compreenderá uma quantidadepredeterminada dos dois componentes, na mistura com portadores farma-cêuticos adequados ou diluentes. Alternativamente, a combinação pode serna forma de um pacote contendo os dois componentes separadamente, porexemplo, um pacote ou dispositivo aplicador adaptado para administraçãoconcomitante ou separada dos dois agentes ativos, em que estes agentessão separadamente dispostos.
Além disso, a presente invenção fornece o uso de um agente dainvenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qual-quer distúrbio vascular ou neurológico relacionado à agregação e/ou gera-ção de beta-amilóide.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece um método para otratamento de qualquer distúrbio vascular ou neurológico relacionado à a-gregação e/ou geração de beta-amilóide, em um paciente e, necessidade detal tratamento, que compreende administração a tal paciente uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um agente da invenção.
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção, porém não a limi-tam.
EXEMPLOS
Abreviações
<table>table see original document page 15</column></row><table>HOAt 1-hidróxi-7-azabenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
iPrOH iso-propanol
Reagente Lawesson 2,4-bis(4-metoxifenil)-2I4-ditioxo-1,3,2,4- ditiadifosfetanó
MeOH metanol
min minuto(s)
NaHMDS hexametilsizilasano de sódio
NaOAc acetato de sódio
10 NaOtBu terc-butóxido de sódio
NEt3 trietilamina
RMN espectometria de ressonância magnética nuclear
Oxona monopersulfato de potássio
Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio
Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio
p-TsOH ácido para-toluenossulfônico
ta temperatura ambiente
Tr tempo de retenção
tBuOMe éter de metila de terc-butila
TEMPO 1-oxila de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrof urano
TLC cromatografia de camada fina
Xantfos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Informação de HPLC geral
Dimensões de coluna: 50x 5 mm
Tipo de coluna: Nucleosil® 5Ci8, 3 micron
Eluente: A) Água + 0,1 volume -% de TFA
B) CAN + 0,1 volume-% de TFAGradiente: 10 - 100% de B em 3 minutos + 1 minuto 100% de
B, fluxo = 4 ml/min
Exemplo 1: Hidrocioreto de (3S,4S,5R)-3-(4-hidróxi-3-propil-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
a) Éster de metila de ácido 5-[1-(3-bromo-4-metóxí-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-hidróxi-5,6-diidro-2H-tiopiran-3-carboxílico.
A uma solução de 3-bromo-4-metoxibenzaldeído (81,5 g, 3605 mmols), éster de metila de ácido 4-oxo-tetraidro-tiopiran-3-carboxílico (95,6g, 540 mmols) e AcOH (41,0 g, 684 mmols) em EtOH (230 mL) e água (25mL) é adicionada pirolidina (45,3 mL, 540 mmols) e a mistura reacional re-sultante é aquecida em refluxo durante 3 dias. A mistura reacional é resfria-da para 100C e o precipitado é filtrado. A recristalização a partir de THF-MeOH e mais uma vez de ACN fornece o produto puro como cristais amare-los: p.f. 148-150°C; TLC (éter de hexano-terc-butilmetila 3:1) Rf = 0,33; E-SIMS [M+H]+ = 371, 373;
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 12,72 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,48 (s,1H), 7,28 (dd, J = 7, 1Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s,3H), 3,68 (s, 2H), 3,54 (s, 2H).
b) Éster de metila de ácido 5-[1-(3-bromo-4-metóxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-hidróxi-1,1-dioxo-1,2,5,6-tetraidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico
A uma solução de éster de metila de ácido 5-[1-(3-bromo-4-metóxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-hidróxi-5,6-diidro-2H-tiopiran-3-carboxílico(48,3 g, 130 mmols) em THF (900 mL) é adicionada água (150 mL) a 40-50°C e oxona (173 g, 273 mmols) em porções durante um período de 30minutos. A mistura reacional é agitada a 40-50°C durante 1 hora. Excessode oxona é destruído com Na2S2O5 e a mistura reacional é extraída com E-tOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e se-cadas sobre MgSO4. A evaporação dos solventes e a recristlização de ACNfornecem o produto como cristais amarelo-claros: p.f. 190-192°C; TLC (tolu-eno/EtOAc 3:1) Rf = 0,36; ESIMS [M+H+NH3] + = 420, 422; 1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ 13,08 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1Hz,1H), 7,28 (dd, J- = 7, 1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,07(s, 2H), 3,96 (s, 3H),3,87 (s, 3H).
c) éster de metila de ácido 5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,1-dioxo-1,2,5,6-tetraidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílicoÉster de metila de ácido 5-[1-(3-bromo-4-metóxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-hidróxi-1,1 -dioxo-1,2,5,6-tetraidro-l lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (96,8 g, 240 mmols) é hidrogenado (4 atm H2) a 25°C em THF(2500 mL) com PtO2 como catalizador (5 g) durante 16 horas. O catalizadoré filtrado e o filtrado é evaporado. A recristalização a partir de THF-Et2O 1:1fornece o produto como cristais incolores: p.f. 170-172°C; TLC (tolue-no/EtOAc 3:1) Rf = 0,38; ESIMS [M+H+NH3] + = 422, 424; 1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ 13,14 (s, 1H), 7,44 (d, J = 1Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7, 1Hz,1H), 6,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (m, 5H), 3,2-3,4 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 3H).
d) Éster de metila de ácido 5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico
A uma suspensão de éster de metila de ácido 5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-1,2,5,6-tetraidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (41,7 g, 103 mmols) em iPrOH-AcOH 4:1 (1500 mL) é adicionadoa 45-50°C NaBH3CN (10,8 g, 155 mmols) em 4 porções durante um períodode 0,5 hora. A mistura reacional é agitada durante 1 hora a 45-50°C. Os sol-ventes são evaporados e o resíduo é redissolvido em EtOAc e basificadocom solução de NaHCO3 saturada. Após extração com EtOAc, as camadasorgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas sobre MgS04.A evaporação dos solventes fornece o produto como um sólido branco comouma mistura de diastereoisômeros que é usada na etapa seguinte sem outrapurificação: TLC (tolueno/EtOAc 1:1) Rf = 0,35, 0,28 e 0,23; ESIMS[M+H+NH3]+ = 424, 426.e) Ácido 5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1 Iamb-da*6*-tiopiran-3-carboxílico
A uma solução de éster de metila de ácido 5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (91,6g, 225 mmols) em dioxano (500 mL) são adicionado 4N de NaOH (450 mL) ea mistura reacional é agitada durante 6 horas a 25°C. A mistura reacional éacidificada com 4N de HCI a 15-20°C e extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4,filtradas e evaporadas. Após adição de Et2O o produto, uma mistura de dias-tereoisômeros, é filtrado e os cristais brancos são secados: TLC (EtOAc-AcOH 200:1) Rf = 0,20; ESIMS [M+H+NH3]+ = 410, 412.
f) 7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-oxa-5lambda*6*tia-3-aza-inden-2-eno.
A uma solução de ácido 5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (80,6 g, 205 mmols) emdioxano (1200 mL) é adicionado NEt3 (43,3 mL, 307,5 mmols) e DPPA (55,9mL, 246 mmols) a 10-20°C durante 20 minutos. A mistura reacional é agita-da a 25°C durante 1,5 hora, em seguida aquecida a 60°C durante 2 horas efinalmente em refluxo durante 8 horas. A mistura reacional é evaporada, oresíduo é redissolvido em CH2CI2, lavado com 1N de solução de H2SO4, so-lução de NaHCO3 saturada e salmoura e secado sobre MgSO4. A evapora-ção dos solventes fornece o produto como um sólido branco. O produto bru-to é suspenso em EtOAc (100 mL), agitado durante 0,5 hora, filtrado e seca-do. A mistrura de diastereoisômeros é usada na etapa seguinte sem outrapurificação: TLC (EtOAc) Rf = 0,63 e 0,42; ESIMS [M+H+NH3]+ = 407, 409.
g) Éster terc-butílico de ácido 7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-2,5,5-trioxo-hexaidro-1 lambda*6*-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico.
A uma solução de 7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-oxa-5lambda"6*tia-3-aza-inden-2-eno (77,3 g, 198mmols) em ACN (1200 mL) são adicionados NEt3 (33,5 mL, 238 mmols),(BOC)2O (50,1 g, 218 mmols) e uma quantidade catalítica de DMAP (0,734g, 6 mmols). A mistura reacional é aquecida a 45-50°C durante 2 horas. Amistura reacional é evaporada para 1/5 de seu volume original e o produto écristalizado a partir de EtOAc- Et20. Os cristais brancos são filtrados e amistrura de diastereoisômeros é usada como tal na etapa seguinte: TLC (he-xano-EtOAc 1:1) Rf = 0,39 e 0,37; ESIMS [M+H+NH3]+= 507, 509.
h) Éster terc-butílico de ácido [5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6Miopiran-3-il]-carbâmico.
A uma suspensão de éster terc-butílico de ácido 7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-2,5,5-trioxo-hexaidro-1lambda*6*-oxa-5lambda*6Mia-3-aza-indeno-3-carboxílico (79,9 g, 163 mmols) em MeOH (1300 mL) é adicionadoCs2CO3 (8,1 g, 25 mmols) e a mistura reacional é aquecida para 40-50°C.Após 30 minutos a solução clara foi evaporada para 1/4 de seu volume e oproduto cristalizado é filtrado. O filtrado é evaporado e o resíduo é redissol-vido em EtOAc, lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4 e eva-porado. A cristalização a partir de EtOAc-Et2O fornece quantidade adicionaldo produto como cristais amarelo-claros. Ambos os grupos de cristais sãomisturas diastereoisoméricas e são usadas como tal na etapa seguinte: TLC(hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,21 e0,18; ESIMS [M+H+NH3] += 481, 483. i) Éster terc-butílico de ácido [(3R*,5S*)-5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-1,1,4-trioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbâmico.
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbâmico (39,5 g, 85 mmols) em dimetilsulfóxido (270 mL) é adicionadoNEt3 (90,5 mL, 640 mmols) e o complexo de piridina -SO3 (35,7 g, 213,2mmols) em porções a 12-14°C. A mistura reacional é agitada a 25°C durante3 horas, em seguida despejada sobre água gelada e extraída com CH2CI2.As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 0,5 N de H2SO4 frio,solução de NaHCO3 saturada e água, secadas sobre MgSO4 e evaporadas.A recristalização a partir de THF-Et2O fornece cristais brancos e o produto éobtido como um diastereoisômero único: D.f. 197-199°C; TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,38; ESIMS [M+H+NH3] + = 479, 481; 1H-RMN (400 MHz,CDCI3): δ 7,39 (d, J = 1Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7, 1Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7 Hz,1H), 5,57 (bs, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,3(m, 3H), 3,16 (t, J = 13 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 7, 13 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).
j) Éster terc-butílico de ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbâmico.
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(3R*,5S*)-5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-1,1,4-trioxo-hexaidro-1 lambdá*6*-tiopiran-3-il]-carbâmico (34,2 g, 74 mmols) em THF anidroso (1600 mL) é adicionado sobargônio a -30°C o LiAIH4 (1,71 g, 44,5 mmols) em diversas porções. Apósagitação da mistura reacional durante 0,5 hora a -30°C e 0,5 hora a 0°C, aredução foi cuidadosamente extinta a 0°C com água (1,7 mL), 4N de NaOH(2 mL) e com água (5,1 mL). Após agitação durante 1 hora, os sais inorgâni-cos são filtrados. O filtrado é diluído com tolueno-ACN 3:1 (500 mL) e evapo-rado. O produto é recristalizado a partir de THF-ACN-hexano quente. O pro-duto cristalizado em cristais brancos, contendo unicamente o (3R*,4S*,5S*)-diastereoisômero racêmico desejado: p.f. 238-240°C; TLC (hexano-EtOAc1:1) Rf = 0,18; ESIMS [M+H+NH3] + = 481, 483; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3):δ 7,39 (d, J = 1Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7, 1Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,1(bs, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,9 - 3,5 (m, 6H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,43(m, 1H), 1,43 (s, 9H), enquanto o líquido-mãe contendo alguns do(3R*,4R*,5S*)-diastereoisômero indeseável: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf =0,23; ESIMS [M+H+NHg]+ = 481, 483.
k) Éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico eéster terc-butílico de ácido (3aS,7R,7aR)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo- hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico.
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,1 - dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbâmico (25,1 g, 54 mmols) em CH2CI2 (500 mL) é adicionado 2,2-dimetóxi-propano (67,7 mL, 540 mmols) e p-TsOH (0,31 g, 1,6 mmol) e amistura reacional é aquecida em refluxo durante 16 horas." A mistura reacio-nal fria é lavada com solução de NaHCO3 e água, secada sobre MgSO4 eevaporada. O óleo residual é cristalizado a partir de tBuOMe para fornecer oproduto racêmico como cristais brancos: p.f. 165-170°C; TLC (hexano-EtOAc1:1) Rf = 0,48; ESIMS [M+H+NH3]+ = 521, 523. O racemato é separado si-mulando-se cromatografia de leito móvel (SMB) em um instrumento UOP-SORBEX PREP com 16 colunas (75x21 mm, Princton Chromatography Cor-poration) contendo uma fase estacionária FA-2364/21 20 μΜ (equivalente aCHIRALPAK AD imobilizado) com hexano-tBuOMe- THF 50:40:10 para for-necer enantiomericamente (3aR,7S,7aS)-diastereoisômero puro como cris-tais brancos: p.f. 171-174°C; [a]D8,3° (c 0,36, CHCI3); ESIMS [M+H+NH3] + =521, 523; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,43 (d, J = IHz1 1H), 7,06 (dd, J =7, 1 Hz1 1 Η), 6,86 (d, J = 7 Hz, 1 Η), 4,3 (m, 1 Η), 3,93 (s, 3Η), 3,7-3,9 (m, 1 Η),3,34 (t, J = 13 Hz, 1 Η), 2,6-3,1 (m, 6H), 1,62 (bs, 6H), 1,47 (s, 9H). O(3aS,7R,7aR)-diastereoisômero indesejável é obtido como cristais brancos:p.f. 173-176°C; [a]D-8,8° (c 0,44, CHCI3); ESIMS [M+H+NH3] += 521, 523.
I) Éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(4-metóxi-3-vinil-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico
A uma solução desgaseificada de éster terc-butílico de ácido(3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (6,46 g, 12,8 mmols), com-plexo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (6,5 g, 25,6 mmols) eJri-terc-butilfosfina (0,529 g, 2,56 mmols) em dioxano (100 mL) é adicionado sobargônio Pd2(dba)3 (0,59 g, 0,64 mmol) e Cs2CO3 (8,53 g, 25,6 mmols). Amistura reacional resultante é distribuída em 5 frasconetes e aquecida du-rante 30 minutos a 160°C em um forno de microondas. As misturas reacio-nais combinadas são diluídas com EtOAc, filtradas sobre Celite, e o filtrado élavado com solução de NaHCO3, água e salmoura. A evaporação dos sol-ventes e purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 4:1 a 2:1) fornece o produto como sólido bege: TLC (hexano-EtOAc2:1) Rf = 0,33; ESIMS [M+H+NH3] + = 469; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ7,25 (d, J = 1Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 14 Hz,1H), 5,32-(d, J = 14 Hz,ΊΗ), 3,94 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,38 (t, J = 12 Hz,1H), 2,5-3,1 (m, 6H), 1,64 (bs, 6H), 1,48 (s, 9H).
m) Éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(3-formil-4-metóxi-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico
Uma solução de éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(4-metóxi-3-vinil-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (2,53 g, 5,6 mmols) em CH2CI2-MeOH 4:1 (150 mL)contendo um NaHCO3 (0,024 g, 0,28 mmols) é tratada com ozona a -78°Caté o extrato ser desaparecido. Após adição de dimetilsulfeto (0,85 mL, 10,3mmols), a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente eagitada durante 5 horas. Após evaporação dos solventes o resíduo é cristali-zado a partir de EtOAc-hexano para fornecer o produto como cristais bran-cos: TLC (hexano/EtOAc 2:1) Rf = 0,16; ESIMS [M+H+NH3] + = 471; 1H-RMN(400 MHz1 CD3OD): δ 10,41 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,1Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,5-4,1 (m, 3H), 3,0-3,4 (m,3H), 2,95 (t, J = 13 Hz, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,64 (bs, 6H), 1,49 (s,9H).
n) Éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-[4-metóxi-3-((Z)-propenil)-
benzil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico
A uma suspensão de etil-trifenilfosfoniobrometo (0,52 g, 0,36mmol) em THF anidros© (25 mL) é adicionado sob argônio uma solução deNaHSMDS em THF (1,5 mL, 1,5 mmol) e a mistura reacional é agitada du-rante 45 minutos a 30-35°C. À solução laranja resultante é adicionada umasolução de éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(3-formil-4-metóxi-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (0,35 g, 0,75 mmol) em THF (5 mL) a 0-5°C. A mistura reacionalé agitada a 25°C durante 3 horas. Após adição de solução de NH4CI (10 mL)o produto é extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O produto puroé obtido após purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexa-no-EtOAc 5:2 a 2:1) como uma espuma branca: TLC (hexano-EtOAc 2:1) Rf= 0,40; ESIMS [M+H+NHàP = 483; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,05 (d, J =1Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 10 Hz,TH), 5,86 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,39 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,0(m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,83 (d, J = 7Hz, 3H), 1,64 (bs, 6H), 1,48(s, 9H).
o) Éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(4-metóxi-3-propil-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico
Uma solução de éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-[4-metóxi-3-((Z)-propenil)-benzil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (0,30 g, 0,62 mmol) é hidrogena-do (1 atm H2) em MeOH (12 mL) a 25°C sobre 10% de Pd-C (40 mg) durante30 minutos. O catalizador é filtrado sobre Celite e após evaporação do sol-vente fornece o produto como uma espuma branca: TLC (hexano-EtOAc 2:1)Rf = 0,39; ESIMS [M+H+NH3]+ = 485; 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 6,96 (d,J = 7Hz, 1H), 6,94 (s,1H), 6,80 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,8 (m, 1H),3,38 (t, J = 12 Hz1 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 5H), 1,5 -1,7 (m, 10H),1,46 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7Hz, 3H).
p) Hidrocloreto de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(4-metóxi-3-propil-benzil)-1,1 -dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol.
Éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(4-metóxi-3-propil-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (0,295 g, 0,62 mmol) é dissolvido em 4N de HCI em dioxano (5ml_) e agitado a 25°C durante 2 horas. O solvente é evaporado e o resíduo éagitado em 2N de HCI aquoso (5 ml_) e MeOH (20 mL) a 25°C durante 30minutos. Os solventes são evaporados e o resíduo é secado para fornecer osal de cloridrato como um pó branco: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H2O180:20:2:1) Rf = 0,19; ESIMS [M+H+NH3] + = 328; 1H-RMN (400 MHz,CD3OD): δ 7,04 (d, J = 7Hz, 1H), 6,97 (s,1H), 6,89 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,84 (s,3H), 3,3-3,6 (m, 5H), 3,09 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,58 (t, J =7Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 9,12Hz, 1H), 2,27 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7Hz, 3H).q) (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-5-(4-metóxi-3-propil-benzil)-1,1 -dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma solução de cloridrato de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(4-metóxi-3-propil-benzil)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol (0,087 g, 0,24mmol) em MeOH-CH2CI2 1:1 (6 mL) é adicionado acetato de sódio (0,04 g,0,48 mmol) e 3-isopropil-benzaldeído (0,045 g, 0,29 mmol). A mistura rea-cional é agitada a 25°C durante 3,0 minutos. Antes de NaBH3CN (0,032 g,0,48 mmol) ser adicionado seguido por agitação durante outros 6,0 minutos.A mistura reacional é acidificada com HCI a 1N, agitada durante 15 minutos,basificada com solução de K2CO3 e extraída com EtOAc. As camadas orgâ-nicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e eva-poradas. Õ produto puro é obtido após purificação por cromatografia instan-tânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 2:1 a EtOAc) como um óleo amarelo cla-ro: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,15; ESIMS [M+H] + = 460; 1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ 7,1-7,3 (m, 4Η), 6,98 (dd, J = 1, 7 Hz, 1 Η), 6,95 (d, J = 1Ηζ,1 Η), 6,79 (d, J = 7Ηζ,1Η), 3,94 (d, J = 14Ηζ, 1 Η), 3,83 (s, 3Η), 3,80 (d, J =14Hz, 1 Η), 3,43 (m, 1Η), 2,5-3,2 (m, 13Η), 2,38 (m, 1Η), 1,60 (m, 2H), 1,28(d, J = 7Hz, 6H), 0,96 (t, J = 7Hz, 3H).
r) Hidrocloreto de (3S,4S,5R)-3-(4-hidróxi-3-propil-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma solução de (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-5-(4-metóxi-3-propil-benzil)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (0,051 g,0,11 mmol) em CH2CI2 anidroso (3 mL) é adicionada sob argônio a O0C umasolução de BBr3 a 1M em CH2CI2 (0,57 mL). Após agitação a O0C durante 1hora a mistura reacional é despejada sobre solução de K2CO3 gelada (5 mL)e agitada durante 30 minutos. O produto é extraído com CHCI3. As camadasorgânicas combinadas são lavadas com água, secadas sobre MgS04 e eva-poradas. A base livre é transferida no sal de cloridrato com 4N de HCI emEt2O e produto puro é obtido após filtração e secagem como um pó begeclaro: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,23; ESIMS [M+H] + = 446; 1H-RMN(400 MHz, CD3OD): δ 7,15-7,40 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 1, 7 Hz,1H), 6,74 (d, J = 7Hz, 1H), 3,90 (d, J = 14Hz, 1H), 3,75 (d, J = 14Hz, 1H),3,42 (m, 1H), 2,9-3,3 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 2,56 (t, J = 7Hz, 2H), 2,36 (dd, J= 9, 14Hz, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,28 (d, J = 7Hz, 6H), 0,96 (t, J =7Hz, 3H).
Exemplo 2: cloridrato de (3S,4S,5R)-3-(3-butil-4-hidróxi-benzil)-5-(3-isopropil-bènzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
O composto do título é preparado de maneira análoga cornodescrito para o exemplo 1, partindo de éster terc-butílico de ácido(3aR,7S,7aS)-7-(3-formil-4-metóxi-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (veja exemplo 1m) e propil-trifenilfosfoniobrometo: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,31; ESIMS [M+H] + =460; 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 7,30-7,45 (m, 4H), 6,88 (d, J = 1Hz, 1H),6,82 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7Hz, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H),2,7-3,3 (m, 4H), 2,56 (t, J = 7Hz, 2H), 2,37 (dd, J = 10, 14Hz, 1H), 2,2 (m,1H), 1,58 (m, 2H), 0,36 (m, 2H), 0,30 (d, J = 7Hz, 6H), 0,93 (t, J = 7Hz, 3H).Exemplo 3: (3S,4S,5R)-3-[4-hidróxi-3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) Éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-[4-metóxi-3-((Z)-2-metóxi-vinil)-benzil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico e éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-[4-metóxi-3-((E)-2-metóxi-vinil)-benzil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico
A uma suspensão de cloreto de metoximetil-trifenilfosfônio (0,46g, 0,3 mmol) em THF anidroso (25 mL) é adicionada sob argônio uma solu-ção de KHMDS a 0,5M em tolueno (2,6 mL, 0,3 mmol) e a mistura reacionalé agitada a 30-35°C durante 45 minutos. À solução laranja resultante é adi-cionada uma solução de éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(3-formil-4-metóxi-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (0,3 g, 0,65 mmol) em THF (5 mL) a 0 - 5°C. Amistura reacional é agitada a 25°C durante 18 horas. Após adição de solu-ção de NH4CI (10 mL) o produto é extraído com EtOAc. As camadas orgâni-cas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e evapo-radas. Os produtos puros são obtidos após purificação por cromatografiainstantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 5:2 a 2:1) como um óleo amareloclaro: TLC (hexano-EtOAc 2:1) Rf = 0,37; ESIMS [M+H+NH3] + = 499.
b) Éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-[4-metóxi-3-(2-metóxi-etil)-benzil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 3aR,7S,7aS)-7-[4-metóxí-3-((Z)- e 3aR,7S,7aS)-7-[4-metóxi-3-((E)- 2-metóxi-vinil)-benzil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico(0,20 g, 0,4 mmol) é hidrogenada (1 atm H2) em MeOH (12 mL) e THF (4mL) sobre 10% de Pd-C (40 mg) a 25°C durante 1 hora. O catalizador é fil-trado sobre Celite e a evaporação do solvente fornece o produto como umóleo incolor: TLC (hexano-EtOAc 2:1) Rf = 0,30; ESIMS [M+H+NH3]+ = 501;1H-RMN (400-MHz1 CDCI3): δ 6,97 (m, 2H), 6,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,84 (s,3H), 3,8 (m, 1H), 3,58 (t, J = 7Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,5 - 3,1(m, 9Η), 1,65 (m, 6Η, 1,46 (s, 9Η).
c) Hidrocloreto de (3R,4S,5S)-3-amino-5-[4-metóxi-3-(2-metóxi-etil)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6Miopiran-4-ol.
0 composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 1 p, partindo de éster terc-butílico de ácido(3aR,7S,7aS)-7-[4-metóxi-3-(2-metóxi-etil)-benzil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico e 4N de HCI: TLC(CH2CI2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1) Rf = 0,18; ESIMS [M+H+NH3] + = 344;1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,07 (d, J = 7Hz, 1H), 7,03 (s,1H), 6,92 (d, J =7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,3 - 3,6 (m, 7H), 3,36 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 12, 10.Hz, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,45 (dd, J = 10,12Hz, 1H), 2,28 (m, 1H).
d) (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-5-[4-metóxi-3-(2-metóxi-etil)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 1q, partindo de cloridrato de (3R,4S,5S)-3-amino-5-[4-metóxi-3-(2-metóxi-etil)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol e 3-isopropil-benzaldeído: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,42; ESIMS[M+H] + = 476; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,33 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,2 (m,3H), 7,01 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7Hz, 1H), 4,05 (s,1H), 3,91 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,82 (s, 3 H), 3,78 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,58 (t, J= 7 Hz, 2 H), 3,43-(m, 1H), 3,38 (s, 3Η), 2,5 - 3,2 (m, 11H), 2,38 (m, 1H), ■1,28 (d, J = 7 Hz, 6H).
e) (3S,4S,5R)-3-[4-hidróxi-3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 1r, partindo de (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-5-[4-metóxi-3-(2-metóxi-etil)-benzil]-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol e BBr3: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf= 0,23; ESIMS[M+H] + = 448; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,34 (t, J = 7Hz, 1H), 7,2 (m,3H), 6,94 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1 Hz11H), 6,83 (d, J = 7 Hz, 1H),3,96 (t, J = 7Hz, 2H), 3,91 (d, J = 14Hz, 1H), 3,75 (m, 2 H), 3,41 (m, IH),'3,05 - 3,2 (m, 3H), 2,55 - 3,0 (m, 9H), 2,34 (m, 1H), 1,28 (d, J = 7Hz, 6H).Exemplo 4: cloridrato de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dÍoxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol.
a) Hidrocloreto de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol.
Éster terc-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (exemplo 1 k) (11,75 g, 23,3 mmol) é dissolvido em 4N de HCI emdioxano (80 mL) e agitado a 25°C durante 2 horas. O solvente é evaporado eo resíduo é agitado em 2N de HCI aquoso (15 mL) e MeOH (150 mL) a 25°Cdurante 30 minutos. Os solventes são evaporados e o resíduo cristalizado apartir de MeOH-EtaO para fornecer o sal de cloridrato como cristais brancos:ponto de fusão 269 - 272°C; TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1) Rf= 0,18; ESIMS [M+H]+= 364, 366.
b) Hidrocloreto de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 1q, partindo de cloridrato de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol e 3-isopropil-benzaldeído: ponto de fusão 173-5°C, TLC (CH2CI2- MeOH 19:1)Rf = 0,36; ESIMS [M+H] + = 496, 498; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): ): δ 7,40(d, J = 1Hz, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 1, 7 Hz1 1H), 6,85 (d, J =1Hz, 1H), 4,08 (bs, 1H), 3,94 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (d, J =14Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,9-3,2 (m, 5H), 2,7 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 1,28 (d,J = 7Hz, 6H).
Exemplo 5: cloridrato de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 1r, partindo de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (exemplo 4b) e BBr3: p.f. 181-184°C; [a]200 +13° (c 0,2 MeOH); TLC(CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,22; ESIMS [M+H] + = 482, 484; 1H-RMN (400MHz, DMSO-de): δ 9,0 (bs, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,25 -7,4 (m, 4H), 7,04 (dd, J =1, 7 Hz, 1 Η), 6,89 (d, J = 1Hz, 1Η), 6,1 (bd, 1Η), 4,24 (bs, 1H), 2,75 - 3,85(m, 10H), 2,44 (m, 1 Η), 2,05 (m, 1 Η), 1,24 (d, J = 7Hz, 6H).Exemplo 6: (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-5-[(S)-1-(3-isopropil-fenil)-etilamino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
a) (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5-[(S)-1 -(3-isopropil-fenil)-etilamino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
A uma suspensão de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(4-metóxi-3-propil-benzil)-1,1-dioxo-hexaidro-tíopiran-4-ol (0,15 g, 0,4 mmol) e 1-(3-isopropil-fenil)-etanona (0,094 g, 0,57 mmol) em dicloroetano (2 mL) e iso-pentanol(0,5 mL) é adicionado peneiras moleculares pulverizadas (0,1 g)ea misturareacional é aquecida em um forno de microondas a 150°C durante 0,5 horae a 160°C durante 1 hora. À mistura reacional são adicionados NaBH3CN(0,053 g, 0,8 mmol), AcOH (0,05 mL) e MeOH (3 mL). Após agitação durante0,5 hora a 25°C, a suspensão é filtrada e evaporada. O óleo residual é dis-solvido em EtOAc, lavado com solução de K2C03 e salmoura, secado sobreMgS04 e concentrado. O produto é obtido como uma mistura de diastereoi-sômeros após purificação por cromatografia instantânea em sílica-gei (hexa-no-CH2CI2-MeOH 50:50:5 a 0:50:5) como um sólido amarelo claro: TLC(CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,54; ESIMS [M+H]+ = 510, 512.
b) (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-5-[(S)-1-(3-isopropil-fenil)-etÍlamino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-oí. -
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 1r, partindo de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5-[(S)-1 -(3-isopropil-fenil)-etilamino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol e BBr3. Os diastereoisômeros são separados por cromatografiainstantânea em sílica-gel (hexano-CH2CI2-MeOH 50:50:5 a 0:50:5) como só-lidos bege: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,31 e 0,21; ESIMS [M+H]+ = 496,498; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,33 (m, 2H), 7,2 (d, J = 7Hz, 1H), 7,16(s, 1H), 7,14 (d, J = 7Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7, 1Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7Hz,1H), 3,84 (m, 1H), 2,6-3,2 (m, 9H), 2,54 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2,38 (m, 1H),1,45 (d, J = 7Hz, 3H), 1,29 (d, J = 7Hz, 6H).
Exemplo 7: Trifluoroacetato de (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-5-[(S*)-1 -(3-ciclopropil-fenil)-etilamino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
a) (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5-[(S*)-1 -(3-ciclopropil-fenil)-etilamino]-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
Uma solução de (3R*,4S*,5S*)-3-amino-5-(4-metóxi-3-propil-benzil)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*tiopiran-4-ol (0,265 g, 0,7 mmol) e 1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona (0,232, 1,4 mmol) em iso-pentanol (5 mL) é a-quecida em refluxo durante 16 horas. A mistura reacional é diluída com Me-OH (10 mL) e AcOH (0,3 mL) e NaBH3CN (0,17 g, 2,8 mmols) é adicionadoa 25°C e agitado durante 30 minutos. A mistura reacional é evaporada, basi-ficada com solução de K2CO3 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04 e evapora-das. Os 5-(R)-diastereoisômeros e 5-(S) puros são obtidos após separaçãopor cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 1:2 a EtOAc)como sólidos brancos: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,58 e 0,36; ESIMS[M+H+NH3] + = 508, 510; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,38 (d, J = 1Hz, 1H),7,0 - 7,35 (m, 5 H), 6,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,9 (m, 4H), 3,46 (m, 1H), 2,5 - 3,2(m, 8H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,42 (d, J = 7Hz, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,75(m, 2H).
b) Trifluoroacetato de (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-5-[(S*)-1-(3-ciclopropil-fenil)-etilamino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-õí
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 1r, partindo de (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5-[(S*)-1 -(3-ciclopropil-fenil)-etilamino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol e BBr3. O composto do título é obtido por HPLCpreparativa (Nucleosil 100-5 Ci8, água-ACN 80:20 a ACN) como uma espu-ma incolor: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,11; ESIMS [M+H]+ = 494, 496;
- 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): ): δ 6,9-7,4 (m, 5H), 4,37 (m, 1Ή), 3,78 (m, 1H),3,2-3,4 (m, 4H), 2,7-3,0 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,74 (d, J =7Hz, 3H), 1,04 (m, 2H), 0,78 (m, 2H).
Exemplo 8: Dicloridrato de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-5-[(4-isopropil-piridin-2-ilmetil)-amino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ola) Éster de metila de ácido 4-isopropil-piridina -2-carboxílico
4-isopropil-piridina -2-carbonitrila (CAS registro 676136-14-4)(1,62 g, 10,8 mmols) é dissolvido em 10N de HCI em MeOH (25 mL) e aque-cida a 60°C durante 16 horas. A mistura reacional é evaporada e o resíduo ébasificado com solução de NaHCO3 fria e extraído com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 eevaporadas para fornecer o produto como um óleo amarelo claro: TLC(CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,47; ESIMS [M+H] + = 180; 1H-RMN (400 MHz1CDCI3):): δ 8,85 (d, J = 7Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1, 7Hz,1H), 4,03 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 0,32 (d, J = 7Hz, 1H).
b) 4-isopropil-piridina -2-carbaldeídoA uma solução do éster de metila de ácido 4-isopropil-piridina -2-carboxílico (1,5 g, 8,4 mmols) em CH2CI2 (50 mL) é adicionada uma soluçãode DIBAL a 1M em hexano a -78°C. Após 2 horas a redução é extinta comAcOH (1,5 mL). A mistura reacional é agitada durante 30 minutos e em se-guida diluída com água. O produto é extraído com EtOAc e as camadas or-gânicas são lavadas com solução de NaHCO3 e salmoura, secadas sobreMgSO4 e evaporadas para fornecer o produto como um óleo amarelo claro:TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,44; ESIMS [M+H] + = 150; 1H-RMN (400MHz, CDCI3): ): δ 9,60 (s, 1H), 8,70 (d, J = 7Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1 Hz, 1H),7,42 (dd; J = 1, 7Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 0,34 (d, J = 7Hz, 1H).
c) (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5-[(4-isopropil-piridin-2-ilmetiÍ)-amino]-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-olO composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 1q, partindo de cloridrato de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol e 4-isopropil-piridina -2-carbaldeído: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,08; ESIMS[M+H]+ = 497, 499.
d) Dicioridrato de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-5-[(4-isopropil-piridin-2-ilmetil)-amino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 1r, partindo de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5-[(4-isopropil-piridin-2-ilmetil)-amino]-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol e BBr3: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,18; ESIMS[M+H] + = 483, 485; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,63 (d, J = 7Hz, 1H),7,67 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7Hz, 1H), 6,91(d, J = 7Hz, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,0-3,7 (m, 7H), 2,88 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 9,14Hz, 1H), 2,28 (m, 1H), 0,36 (d, J = 7Hz, 6H).
Exemplo 9: (3Sl4S,5R)-3-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-5-[(4-ciclopropil-piridin-2-ilmetil)-amino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 7, partindo de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol cloridrato e 4-ciclopropil-piridina -2-carbaldeído: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,12; E-SIMS [M+H]+ = 481, 483; 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD): δ 8,56 (bd, J = 7Hz,1H), 7,4-7,6 (m, 2Η), 7,39 (d, J = 1Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1, 7Hz, 1H), 6,91 (d,J = 7Hz, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,0-3,7 (m, 7H), 2,87 (m, 1H), 2,54 (dd, J =9,14Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,18 (m, ÍH), 0,36 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).Exemplo 10: Hidrocloreto de (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-5-(3-ciclopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ola) (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-3-(3-ciclopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma suspensão sem óleo de hidreto de sódio (0,72 g de 50%em óleo, 15 mmols) em THF-DMF 5:1 (175 mL) é adicionado éster terc-butílico de ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*tiopiran-3-il]-carbâmico (exemplo 1j) (2,322 g, 5,0mmols) em porções a 25°C. Após agitação da mistura reacional a 25°C du-rante 2 horas e a 50°C durante 1 hora, o 1-clorometil-3-ciclopropil-benzeno(0,93 g, 5,5 mmols) dissolvido em THF (5 mL) é adicionado à mistura reacio-nal e agitado a 25°C durante outras 16 horas. A reação é extinta com 10%de solução de NH4CI aquosa (50 mL) e o produto é extraído com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com solução de KHSO4 e sal-moura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas para fornecer o produto comoum óleo amarelo claro, que após cristalização a partir de THF-Et2O fornece ocomposto do título como cristais brancos: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf =0,38; ESIMS [M+H+NH3]+ = 537, 539; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,37 (s,1H), 7,26 (t, J = 7Hz, 1H), 7,06 (m, 4H), 6,89 (d, J = 7Hz, 1H), 4,54 (d, J =14Hz, 1H), 4,32 (d, J = 14Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 2,6-3,2 (m,7H), 1,92 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).
b) (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-3-(3-ciclopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-3-(3-ciclopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (0,150 g, 0,28 mmol) em CH2CI2 (3 mL) é adicionada a 0°C uma solu-ção de BBr3 a 1M em CH2CI2 (1,4 mL, 1,4 mmol) e a mistura reacional é agi-tada a 0-5°C durante 4 horas. Após excesso de hidrólise do BBr3 com águagelada (5 mL) o produto é extraído com CH2CI2. As camadas orgânicascombinadas são lavadas com solução de NaHCO3 e água, secadas sobreMgSO4 e evaporadas. O produto puro é obtido após purificação por croma-tografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 2:1 a EtOAc) como umaespuma amarelo-clara: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,26; ESIMS[M+H+NH3]+ = 523, 525; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,0-7,4 (m, 6H), 6,87(d, J = 7Hz, 1H), 5,7 (bs, 1H), 4,54 (d, J = 14Hz, 1H), 4,30 (d, J = 14Hz, 1H),3,7-3,9 (m, 2H), 2,0-3,2 (m, 7H), 1,89 (m, 1H), 1,0 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).
c) Hidrocloreto de (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-5-(3-ciclopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma suspensão de (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-3-(3-ciclopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6Mia-3-aza-inden-2-eno (0,084 g, 0,166 mmol) em dioxano-água 2:1 (10 mL) é adi-cionado Ba(OH)2 8H20 (0,32 g, 6 mmols) e a mistura reacional é aquecidaem refluxo durante 2 horas. Após diluição com EtOAc (30 mL), a mistura re-acional é filtrada e o filtrado é lavado com salmoura, secado sobre MgSO4 eevaporado. Os compostos do título puros são obtidos após purificação porcromatografia instantânea em sílica-gel (CH2CI2-MeOH-Iiexano 50:5:50 a50:5:0) e a cristalização do sal de cloridrato de CH2CI2 como cristais bran-cos: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1) Rf = 0,52; ESIMS[Μ+Η+ΝΗ3] + = 480, 482; 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): δ 9,05 (bs, 1Η),7,35 (m, 4Η), 7,2 (d, J = 7Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 6,93 (d, J =7Hz, 1H), 6,18 (br, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,0-3,9 (m, 7H), 2,79 (m, 1H), 2,44 (dd,J = 9, 14Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,75 (m, 2H).
Exemplo 11: Hidrocloreto de (3R*,4S*,5S*)-3-(3-Ciclopropil-benzilamino)-5-[4-hidróxi-3-(3-propil-benzil)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-o I.
a) (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-Ciclopropil-benzil)-7-[4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-5,5-dioxo-hexaidro-í-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno.
A uma solução de (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-3-(3-ciclopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (exemplo 10 a) (0,60 g, 1,14 mmol) em dioxano (10 mL) é adicionadosob argônio [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio (II) (0,049 g,0,057 mmol), 4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolano como uma solução da1M em THF (3,4 mL, 3,4 mmols) e NEt3 (0,96 mL, 6,8 mmols) e a misturareacional desgaseificada é aquecida no forno de microondas a 200°C duran-te 20 minutos. A mistura reacional é diluída com EtOAc e lavada com solu-ção de NaHCO3 saturada e salmoura. A camada orgânica é secada sobreMgSO4 e evaporada. O produto é obtido após purificação por cromatografiainstantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 3:1 a 1:2) como uma espuma ama-relo-clara: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,26; ESIMS [M+H+NH3] + = 585;1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,39 (d, J = 1Hz, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 6,84 (d,J = 7Hz, 1H), 4,54 (d, J = 14Hz, 1H), 4,28 (d, J = 14Hz, 1H), 3,84 (s, 3H),3,7-3,9 (m, 2H), 2,1-2,9 (m, 7H), 1,89 (m, 1H), 0,38 (s, 12H), 1,02 (m, 2H),0,72 (m,2H).
b) (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-Ciclopropil-benzil)-7-[4-metóxi-3-(3-propil-benzil)-benzil]-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno.
A uma solução de (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-ciclopropil-benzil)-7-[4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-5,5-dioxo-
hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (0,35 g, 0,2 mmol) em E-tOH (5 mL) é adicionado sob argônio 1-bromometil-3-propil-benzeno (CASregistro N9 216658-92-3) (0,097 g, 0,45 mmol), K2CO3 (0,096 g, 0,7 mmol) e[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio (II) (0,015 g, 0,017 mmol) ea mistura reacional desgaseificada é aquecida no forno de microondas a120°C durante 20 minutos. A mistura reacional é diluída com EtOAc e lavadacom solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A camada orgânica é secadasobre MgSO4 e evaporada. O produto é obtido após purificação por croma-tografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 10:1 a EtOAc) como umaespuma amarelo-clara: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,46; ESIMS[M+H+NH3]+ = 591; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 6,8-7,3 (m, 7H), 4,52 (d, J= 14Hz, 1H), 4,27 (d, J = 14Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,7-4,0 (m, 4H), 2,5-3,2 (m,9H), 1,91 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7Hz, 3H), 0,72 (m,2H).
c) (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-Ciclopropil-benzil)-7-[4-hidróxi-3-(3-propil-benzil)-benzil]-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-ciclopropil-benzil)-7-[4-metóxi-3-(3-propil-benzil)-benzil]-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (0,160 g, 0,275 mmol) em 1,2-dicloretano (10 mL) é adicio-nado sob argônio BBr3-Me2S (0,55 g, 1,66 mmol) e a mistura reacional é a-quecida em refluxo durante 16 horas. A mistura reacional é adicionada auma solução de K2CO3 gelada e agitada durante 0,5 hora. O produto é extra-ído com CHCI3. Extratos combinados são lavados com água, secados sobreMgSO4 e evaporados para produzir o composto do título como uma espumabege: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,37; ESIMS [M+H+NH3]+ = 577.
d) Hidrocloreto de (3R*,4S*,5S*)-3-(3-Ciclopropil-benzilamino)-5-[4-hidróxi-3-(3-propil-benzil)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma suspensão de (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-ciclopropil-benzil)-7-[4-hidróxi-3-(3-propil-benzil)-benzil]-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6Mia-3-aza-inden-2-eno (0,15 g, 0,265 mmol) em dioxano-água 2:1 (10 mL) é adi-cionado Ba(OH)2 8H20 (0,507 g, 1,59 mmol) e a mistura reacional é aqueci-da em um forno de microondas a 150°C durante 0,5 hora. Após diluição comEtOAc (30 mL), a mistura reacional é filtrada e o filtrado é lavado com sal-moura, secado sobre MgSO4 e evaporado. Os compostos do títulos purossão obtidos após purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel(CH2Cl2-MeOH-hexano 50:5:50 a 50:5:0) e a cristalização do sal de cloridra-to de CH2CI2-Et2O como cristais beges: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,26;ESIMS [M+H+NH3]+ = 534; 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3, base livre): δ 7,0-7,3(m, 7H), 6,92 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8Hz, 1H), 3,97 (m,2H), 3,85 (d, J = 13Hz, 1H), 3,71 (d, J = 13Hz, 1H), 3,39 (dt, J = 14, 4Hz,1H), 3,12 (m, 2H), 3,04 (t, J = 10Hz, 1H), 2,92 (dt, J = 14, 4Hz, 1H), 2,67 (dd,J = 10, 12Hz, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,57 (t, J = 8Hz, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,93 (m,1H), 1,65 (m, 2H), 0,31 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7Hz, 3H), 0,75 (m,2H).
Exemplo 12: (3R*,4S*,5S*)-3-(3-Ciclopropil-benzilamino)-5-[4-hidróxi-3-(3-metil-benzila)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito no Exemplo 11, partindo de brometo de (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-ciclopropil-benzil)-7-[4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno e 3-metil-benzila: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,10; ESIMS [M+H] + = 506; 1H-RMN(400 MHz, CDCI3, base livre): δ 6,9-7,3 (m, 12H), 6,77 (d, J = 7Hz, 1H), 4,52(d, J = 14Hz, 1H), 4,27 (d, J = 14Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,7-4,0 (m, 5H), 3,42(m, 1H), 2,9-3,2 (m, 4H),2,65 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,93 (m,1H), 1,03 (m, 2H), 0,75 (m, 2H).
Exemplo 13: Hidrocloreto de (3S,4S,5R)-3-(4-hidróxi-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ola) (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexáidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metóxi-bénzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (9,18 g,18,5 mmols) (exemplo 5) em 1,2-dicloretano (150 mL) são adicionados Dl-PEA (6,7 mL, 37 mmols), carbonil-diimidazol (7,68 g, 46,4 mmols) e umaquantidade catalítica de DMAP (0,116 g, 0,93 mmol). A mistura reacional éaquecida em refluxo durante 1,5 hora. Após diluição com CH2CI2, a camadaorgânica é extraída com solução de K2CO3 e água, secada sobre MgS04 eevaporada. A cristalização a partir de CH2CI2-Et2O fornece o produto comocristais amarelo-claros: p.f. 188-190°C; TLC (hexano/EtOAc 1:1) Rf = 0,32;ESIMS [M+H+NH3] + = 539, 541; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,1-7,4 (m,6H), 6,89 (d, J = 7Hz, 1H), 4,55 (d, J = 14Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14Hz, 1Hz),3,94 (s, 3H), 3,91 (mr 1H), 3,81 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 8H), 1,25(d, J = 7Hz, 6H).
b) (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-(4-metóxi-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
(3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (0,732 g, 1,4mmol) é hidrogenado (1 atm H2) a 40°C em THF-MeOH 1:1 (50 ml_) com10% de Pd-C como catalizador (0,2 g) durante 16 horas. O catalizador é fil-trado e o filtrado é evaporado. A recristalização de EtOAc-hexano fornece oproduto como cristais brancos: TLC (hexano/EtOAc 1:1) Rf = 0,38; ESIMS[M+H+NH3] + = 461; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,05-7,40 (m, 6H), 6,89 (d,J = 7Hz, 2H), 4,58 (d, J = 14Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14Hz), 3,90 (dt, J = 4,12Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 8H), 1,25 (d,J = 7Hz, 6H).
c) (3aR,7S,7aS)-7-(4-hidróxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-(4-metóxi-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno(0,560 g, 1,23 mmol) em CH2CI2 anidroso (20 mL) é adicionada sob argônioa 0°C uma solução de BBr3 a 1M em CH2CI2 (6,3 mL). Após agitação a 0°Cdurante 1 hora a mistura reacional é despejada sobre solução de K2CO3 ge-lada (5 mL) e agitada durante 30 minutos. O produto é extraído com CHCI3.As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas sobreMgSO4 e evaporadas. O produto é obtido após filtração e secagem como umsólido branco: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,24; ESIMS [M+H+NH3] + =447; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,1-7,4 (m, 4H), 7,04 (d, J = 7Hz, 2H),6,83 (d, J = 7Hz, 2H), 4,56 (d, J = 14Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14Hz, 1Hz), 3,89(dt, J = 4, 12Hz, 1H), 3,79 (t, J = 12Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 8H), 1,25 (d, J =7Hz, 6Η).
d) Hidrocloreto de (3S,4S,5R)-3-(4-hidróxi-benzil)-5-(3-isopropil-benzilami-no)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma suspensão de (3aR,7S,7aS)-7-(4-hidróxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno(0,05 g, 0,115 mmol) em dioxano-água 1:1 (2 mL) é adicionado Ba(OH)28H20 (0,185 g, 0,575 mmol) e a suspensão resultante foi aquecida em umforno de microondas a 160°C durante 10 minutos. Após diluição com EtOAc(30 mL), a mistura reacional é filtrada e o filtrado é lavado com solução deNaHCO3 saturada e salmoura, secado sobre MgSO4 e evaporado. Os com-postos do títulos puros são obtidos após cristalização do sal de cloridrato deACN-Et2O como cristais brancos: p.f. 196-198°C. TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1) Rf = 0,40; ESIMS [M+H] + = 404; 1H-RMN (400 MHz,CD3OD): δ 7,3-7,5 (m, 4H), 7,04 (d, J = 7Hz, 2H), 6,79 (d, J = 7Hz, 2H), 4.34(m, 2H), 3,2-3,8 (m, 5H), 3,09 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m,1H), 2,44 (dd, J= 12, 14Hz,1 H), 2,24 (m, 1H), 2,6-3,2, 0,33 (d, J = 7Hz, 6H).Exemplo 14: Hidrocloreto de (3S,4S,5R)-3-benzil-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6Miopiran-4-ol
a) (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-(4-trifluoromethansulfonil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de (3ãR,7S,7aS)-7-(4-hidróxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno(exemplo 13 c) (0,122 g, 0,285 mmol) em CH2CI2 (5 mL) é adicionada 2,6-Iutidina (0,062 mL, 0,51 mmol) e anidrido de ácido trifluorometanossulfônico(0,082 mL, 0,5 mmol) a 0-5°C e a mistura reacional é agitada a 0-5°C duran-te 3 horas. A mistura reacional é despejada sobre HCI a 1N frio e é extraídacom CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, se-cadas sobre MgSO4 e evaporado. O produto é obtido após purificação porcromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 3:1) como um sólidobranco: TLC (tolueno-EtOAc 3:1) Rf = 0,29; ESIMS [M+H+NH3] + = 579; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,1-7,35 (m, 8H), 4,55 (d, J = 14Hz, 1H), 4,35 (d,J = 14Hz, 1 Hz), 3,90 (dt, J = 4, 12Hz, 1H), 3,81 (t, J = 12Hz, 1H), 2,7-3,3 (m,8Η), 1,25 (d, J = 7Hz, 6H).
b) (3aR,7S,7aS)-7-benzil-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-ambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-(4-trifluoromethansulfonil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-ãza-inden-2-eno (0,075 g, 0,13 mmol) em DMF (2 mL) são adicionados sobargônio trietilsilano (0,055 mL, 0,33 mmol), 1,3-bis-(fenilfosfino)-propano(0,001 g, 0,003 mmol) e Pd(OAc)2 (0,001 g, 0,003 mmol) e a mistura reacio-nal é aquecida em um forno de microondas a 130°C durante 15 minutos. Amistura reacional é evaporada e o resíduo é redissolved em EtOAc e lavadocom água e salmoura, secado sobre MgSO4 e evaporado. O produto bruto écristalizado a partir de EtOAc-Et2O para fornecer o produto como cristaisbeges: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,48; ESIMS [M+H+NH3]+ = 431; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,1-7,4 (m, 9H), 4,56 (d, J = 14Hz, 1H), 4,34 (d, J= 14Hz, 1Hz), 3,92 (dt, J = 4, 12Hz, 1H), 3,81 (t, J = 12Hz, 1H), 2,7-3,2 (m,8H), 1,26 (d, J = 7Hz, 6H).
c) Hidrocloreto de (3S,4S,5R)-3-benzil-5-(3'isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 13d, partindo de (3aR,7S,7aS)-7-benzil-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-enOe Ba(OH)2 8H20: p.f. 239-242°C; TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,30; È-SIMS [M+H]+ = 388; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,2-7,5 (m, 9H), 4,34 (m,2H), 3,3-3,8 (m, 5H), 3,14 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,78 (m, 1H),2,5 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 0,33 (d, J = 7Hz, 6H).
Exemplo 15: Hidrocloreto de (3S,4S,5R)-3-[4-hidróxi-3-(3-metoximetil-5-metil-benzila)-benzil]-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) (3aR)7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-[4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (exemplo XX a) (1,20 g, 2,27 mmols) em dioxano (20 mL) são adiciona-dos sob argônio [1,1,-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio (II) (0,098 g,0,114 mmol), 4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolano como uma solução de1M em THF (6,8 mL, 6,8 mmols) e NEt3 (1,92 mL, 13,6 mmols) e a misturareacional desgaseificada foi aquecida no forno de microondas a 200°C du-rante 20 minutos. A mistura reacional é diluída com EtOAc e lavada com10% de ácido cítrico e salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO4e evaporada. O produto é obtido após purificação por cromatografia instan-tânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 8:1 a EtOAc) como um sólido amarelo:TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,34; ESIMS [M+H+NH3]+ = 587; 1H-RMN (400MHzl CDCI3): δ 7,41 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,1 -7,3 (m, 5H), 6,85 (d, J = 7Hz, 1H),4,54 (d, J = 14Hz, 1H), 4,34 (d, J = 14Hz, 1H), 3,90 (dt, J = 4, 12Hz, 1H),3,86 (s, 3H), 3,82, dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 8H), 0,38 (s, 12H), 1,27(d, J = 7Hz, 6H).
b) Ácido 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1 -oxa-lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metóxi-borônico
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-[4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (0,322 g, 1,9 mmol) emTHF-água-4:1 (40 mL) é adicionado NaIO4 (1,24 g, 5,7 mmols) e a misturareacional e agitada durante 0,5 hora a 25°C. Após adição de 2N de HCI (1,9mL) a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 3 horas antes de ser dilu-ída com EtOAc e separada. A camada orgânica é lavada com salmoura, se-cada sobre MgSO4 e evaporada. O produto é obtido após purificação porcromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 4:1 a EtOAc conten-do 0,1% de AcOH) como uma espuma amarelo-clara: TLC (hexano-EtOAc1:1) Rf = 0,12; ESIMS [M+H+NH3] + = 505; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ7,59 (d; J = 1Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H), 6,85 (d, J = 7Hz, 1H), 4,55 (d, J =14Hz, 1H), 4,34 (d, J = 14Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (dt, J = 4, 12Hz, 1H),3,81, dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 8H), 1,28 (d, J = 7Hz, 6H).
c) Ácido 2-hidróxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6Mia-3-aza-inden-7-ilmetil]-borônico
A uma solução de ácido 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metóxi-borônico (0,39 g, 0,8 mmol) em CH2CI2 anidroso (15 mL) é adicionada sobargônio a -30°C uma solução de BBr3 a 1M em CH2CI2 (4,0 mL) e a misturareacional é deixada aquecer para temperatura ambiente. Após agitação a25°C durante 3 horas, a mistura reacional é despejada sobre solução deK2CO3 gelada (5 mL) e agitada durante 30 minutos. A camada aquosa é aci-dificada com ácido cítrico para pH 4 e o produto é extraído com CH2CI2. Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas sobre Mg-SO4 e evaporadas. O produto é obtido após purificação por cromatògrafiainstantânea em sílica-gel (CH2CI2-MeOH 19:1) como uma espuma amarelo-clara: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,44; ESIMS [M-H]' = 472; 1H-RMN(400 MHz, CDCI3): δ 8,16 (bs, 1H), 7,1-7,6 (m, 7H), 4,55 (d, J = 14Hz, 1H),4,34 (d, J = 14Hz, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,6-3,2 (m, 8H), 1,26 (d, J = 7Hz, 6H).
d) (3aR,7S,7aS)-7-[4-hidróxi-3-(3-metoximetil-5-metil-benzila)-benzil]-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de ácido 2-hidróxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-borônico (0,06 g, 0,124 mmol) em EtOH-dioxano 4:1 (5 mL) é adicionado sobargônio 1-bromometil-3-metaximetil-5-metil-benzeno (0,037 g, 0,16 mmol),[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloro-paládio (II) (0,005 g, 0,006 mmol) eK2CO3 (0,27 g, 0,19 mmol) e a mistura reacional desgaseificada foi aquecidano forno de microondas a 120°C durante 20 minutos. A mistura reacional édiluída com EtOAc, filtrada sobre Celite e evaporada. O produto é obtido a-pós purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (tolueno-EtOAc8:1 a 1:2) como uma espuma incolor: TLC (tolueno-EtOAc 3:1) Rf = 0,22;ESIMS [M+H+NHg]+ = 595.
e) (3S,4S,5R)-3-[4-hidróxi-3-(3-metoximetil-5-metil-benzila)-benzil]-5-(3-isso-propil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
A uma suspensão de (3aR,7S,7aS)-7-[4-hidróxi-3-(3-metoximetil-5-metil-benzila)-benzil]-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (0,028 g, 0,048 mmol) em dioxano-água1:1 (2 mL) é adicionado Ba(OH)2 8H20 (0,076 g, 0,24 mmol) e a suspensãoresultante foi aquecida em um forno de microondas a 160°C durante 15 mi-nutos. Após diluição com EtOAc (30 mL) e solução de NaHCO3 (3 mL), oproduto é extraído com EtOAc. As camadas combinadas são lavadas comsalmoura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O composto do título puro éobtido após cristalização do sal de cloridrato de ACN-Et20 como um sólidobranco: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1) Rf = 0,54; ESIMS [M+H]+ = 552; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,94 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 6,9-7,1(m, 3H), 6,89 (dd, J = 1, 7Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7Hz, 1H), 4,36(s, 2H), 4,32 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,1-3,8 (m, 9H), 2,33 (s, 3H), 0,31 (d, J =7Hz, 6H).
f)(3-MetoxÍmetil-5-metil-fenil)-metanol.
A uma solução de (3-hidroximetil-5-metil-fenil)-metanol (registrode CAS N5 27711-63-3) (3,1 g, 20,1 mmols) em DMF (60 mL) é adicionadosob argônio NaH (1,13 g 60% em óleo, 28,2 mmols) em duas porções e amistura reacional é agitada a 25°C durante 0,5 hora seguido por 0,5 hora a50°C. Após resfriamento para 10°C iodeto de metila (2,55 mL, 40,3 mmols) éadicionado durante 15 minutos e a mistura reacional é agitada a 25°C duran-te 3 horas. A reação é extinta com 10% de solução de NH4CI aquosa. Apósremoção dos solventes, o sólido residual é extraído da solução de NaHCO3saturada com EtOAc. Extratos combinados são lavados com salmoura, se-cados sobre MgSO4 e evaporados. O produto bruto é obtido após cromato-grafia instantânea em sílica-gel (tolueno-EtOAc 10:1 a EtOAc) como um óleoincolor: TLC (EtOAc) Rf = 0,56; ESIMS [M+H+NH3]+ = 184.
g) 1-Bromometil-3-metoximetil-5-metil-benzeno
A uma solução de (3-metoximetil-5-metil-fenil)-metanol (1,7 g,10,1 mmols) em THF anidroso (40 mL) é adicionado tribrometo fosforoso(0,49 mL, 5,1 mmols) a 0-5°C e a mistura reacional resultante é agitada a25°C durante 3 horas e 2 horas a 40-50°C. Após adição de água a 5-10°C oproduto é extraído com EtOAc. Extratos combinados são lavados com sal-moura, secados sobre MgSO4 e evaporados. O produto bruto é purificadopor cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 2:1 a 1:1) comoum óleo amarelo claro: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,60; ESIMS[M+H+NH3] + = 246, 248; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,20 (s, 1H), 7,16 (s,1H), 7,12 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).
Exemplo 16: (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-benzil)-5-(3-isopropil-benzHamino)-1,1 -dioxohexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno.
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (0,400 g, 0,75 mmol) em CH2CI2 anidroso (15 mL) é adicionada sob ar-gônio a 0°C uma solução de BBr3 a 1M em CH2CI2 (3,75 mL). Após agitaçãoa 0°C durante 1 hora a mistura reacional é despejada sobre solução deK2CO3 gelada (5 mL) e agitada durante 30 minutos. O produto é extraídocom CHCI3. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, se-cadas sobre MgSO4 e evaporadas. O produto é obtido após filtração e seca-gem como um sólido branco: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,31; ESIMS[M+H+NH3] + = 525, 527; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,1-7,4 (m, 3H), 7,1(s, 1H), 7,06 (d, J = 7Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7, 1Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7Hz),4,46 (d, J = 14Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14Hz, 1Hz), 3,82 (m, 2H), 2,5-3,4 (m,8H), 1,22 (d, J = 7Hz, 6H).
b) Éster 2-bromo-4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-fenílico de ácido triflúor-metanossulfônico.
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (0,362 g, 0,71 mmol) em CH2CI2 (15 mL) é adicionado 2,6-lutidina (0,16mL, 0,30 mmol) e anidrido de ácido metanossulfônico (0,20 mL, 1,2 mmol) a0-5°C e a mistura reacional é agitada a 0-5°C durante 16 horas. A misturareacional é despejada sobre HCI a 1N frio e é extraída com CH2CI2. As ca-madas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas sobre MgSO4e evaporadas. O produto é obtido após purificação por cromatografia instan-tânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 2:1) como um sólido bege: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,41; ESIMS [M+H+NH3] + = 657, 659; 1H-RMN (400 MHz1CDCI3): δ 7,1-7,35 (m, 7H), 4,56 (d, J = 14Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14Hz, 1Hz),3,90 (dt, J = 4, 12Hz, 1H), 3,82 (t, J = 12Hz, 1H), 2,7-3,3 (m, 8H), 1,25 (d, J =7Hz, 6H).
c) (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno.
A uma solução éster de 2-bromo-4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-fenílico de ácido triflúor-metanossulfônico (0,050 g, 0,075 mmol) em DMF(1,5 mL) é adicionado sob argônio trietilsilano (0,035 mL, 0,2 mmol), DPPP(0,001 g, 0,002 mmol) e Pd(OAc)2 (0,002 g, 0,01 mmol) e a mistura reacionalé aquecida em um forno de microondas a 100°C durante 2x15 minutos. Amistura reacional é evaporada e o produto é obtido após purificação porcromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 2:1) como um sólidobranco: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,40; ESIMS [M+H+NH3]+ = 509, 511;1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,1-7,4 (m, 8H), 4,56 (d, J = 14Hz, 1H), 4,34(d, J = 14Hz, 1Hz), 3,89 (dt, J = 4, 12Hz, 1H), 3,81 (t, J = 12Hz, 1H), 2,6-3,2(m, 8H), 1,26 (d, J = 7Hz, 6H).
d) (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-he-xaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol.
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 15e, partindo de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol eBa(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,57; ESIMS [M+H] + = 466,468; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,2-7,5 (m, 8H), 4,35 (m, 2H), 3,3-3,8(m, 5H), 3,15 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,54 (dd, J= 12, 14Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 0,33 (d, J = 7Hz, 6H).
Exemplo 17: (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-5-(3-propóxi-benzil)-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
a) (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-7-(3-propóxi-benzil)-hexai-dro-1-oxa-5lambda*6Mia-3-aza-inden-2-eno.A uma solução de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-benzil)-3-(3-isopro-pil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (0,236g, 0,48 mmol) em tolueno (2 mL) são adicionados sob argônio Cs2CO3(0,240 g, 0,72 mmol), 2-(dibutilfosfino)-1,1'-binaftila (0,016 g, 0,039 mmol), 1-propanol (0,074 mL, 0,96 mmol) e Pd(OAc)2 (0,006 g, 0,024 mmol). A mistu-ra reacional é aquecida em um forno de microondas a 130°C durante 2x 30minutos. A mistura reacional é diluída com ACN, filtrada e evaporada. O pro-duto é obtido após purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel(hexano-EtOAc 2:1) como um sólido amarelo claro: TLC (tolueno-EtOAc 3:1)Rf = 0,44; ESIMS [M+H+NH3]+ = 489; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,2-7,4(m, 4H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7hz, 1Η), 6,84 (dd, J = 7, 1 Hz1IH), 6,69 (s,1H), 4,57 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14Hz, 1 Hz), 3,8-4,0 (m, 4H), 2,6-3,2(m, 8H), 1,83 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7Hz, 6H), 1,09 (t, 7Hz, 3H).b) (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-5-(3-propóxi-benzil)-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol.
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 15e, partindo de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-7-(3-propóxi-benzil)-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno e Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,41; ESIMS[M+H]+ = 446; 1H-RMN (400 M Hz, CD3OD): δ 6,8-7,5 (m, 8H), 4,34 (m, 2H),3,96 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,3-3,8 (m, 5H), 3,11 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 3,06 (m,1H), 2,92 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,82 (m, 2H),1,33 (d, J = 7Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7Hz, 3H).
Exemplo 18: (3S,4S,5R)-3-(3-butóxi-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-di-oxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
O composto do título é obtido por uma seqüência de reação aná-loga como para o exemplo 17, partindo de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol e n-butanol: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,49; ESIMS [M+H]+ = 460; 1H-RMN(400 MHz1 CD3OD): δ 6,8-7,5 (m, 8H), 4,33 (m, 2Η), 4,0 (t, J = 7Hz, 2H), 3,3-3,8 (m, 5H), 3,15 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,48(dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,33 (d, J =7Hz, 6Η), 1,03 (t, J = 7Hz, 3Η).
Exemplo 19: (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-5-(3-pentilóxi-benzil)-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
O composto do título é obtido por uma seqüência de reação aná-loga como para o exemplo 17, partindo de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol e n-pentanol: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,56; ESIMS [M+H] + = 474; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 6,7-7,5 (m, 8H), 4,34 (m, 2H), 3,97 (t, J = 7Hz,2H), 3,3-3,8 (m, 5H), 3,14 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,85 (m, 1H),2,48 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 0,33(d, J = 7Hz, 6H), 0,98 (t, J = 7Hz, 3H).
Exemplo 20: Hidrocloreto de (3S,4S,5R)-3-(3-etil-4-hidróxi-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-(4-metóxi-3-vinil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (exemplo 13a) (2,44 g, 4,67 mmols) em dioxano (60 ml_) são adiciona-dos sob argônio Cs2CO3 (3,12 g, 9,38 mmols), complexo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (1,78 g, 7,03 mmols), tri-terc-butilfosfina (0,145g, 0,70 mmol) e Pd2(dba)3 (0,216 g, 0,234 mmol). A mistura reacional é a-quecida em refluxo durante 0,5 hora, filtrada sobre Celite e evaporada. Oresíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com solução de K2CO3 e salmoura.A camada orgânica é secada sobre MgSO4 e evaporado. O produto é obtidoapós cristalização a partir de EtOAc-Et2O como cristais brancos: ponto defusão 174-176°C; TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,52; ESIMS [M+H]+ = 487.
b) (3aR,7S,7aS)-7-(3-etil-4-metóxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxò-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
Uma solução de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-(4-metóxi-3-vinil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno(0,10 g, 0,2 mmol) é hidrogenada (1 atm H2) em MeOH (10 mL) sobre 10%de Pd-C (20 mg) a 25°C durante 1,5 hora. O catalizador é filtrado sobre Celi-te e após evaporação do solvente o produto é obtido como uma espumabranca: TLC (hexano-EtOAc 2:1) Rf = 0,22; ESIMS [M+H+NH3]+ = 489; 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 7,32 (t, J = 7Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7Hz, 1H), 7,16(s, 1H), 7,13 (d, J = 7Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7, 1Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,81 (d,J = 7Hz, 1H), 4,56 (d, J = 14Hz, 1H), 4,33 (d, J = 14Hz, 1H), 3,92 (dt, J = 3,12Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 10H), 1,29 (d, J =7Hz, 6Η), 1,02 (t, J = 7Hz, 3H).
c) (3aR,7S,7aS)-3-benzil-7-(3-etil-4-hidróxi-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 10b de (3aR,7S,7aS)-3-benzil-7-(3-etil-4-metóxi-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno e BBr3:TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,36; ESIMS [M+H+NH3] + = 475; 1H-RMN(400 MHz, CDCI3): δ 7,32 (t, J = 7Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7Hz, 1H), 7,16 (s, 1H),7,13 (d, J = 7Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7, 1Hz, 1H), 6,75(d, J = 7Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,57 (d, J = 14Hz, 1H), 4,34 (d, J = 14Hz, 1H),3,91 (dt, J = 3, 12, 4Hz, 1H), 3,80 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 10H), 1,27(d, J = 7Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7Hz, 3H).
d) Hidrocloreto de (3S,4S,5R)-3-(3-etil-4-hidróxi-benzil)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-oI
O composto do título é preparado de máneira análoga comodescrito para o exemplo 15e, partindo de (3aR,7S,7aS)-3-benzil-7-(3-etil-4-hidróxi-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno eBa(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,27; ESIMS [M+H] + = 432;1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,3-7,6 (m, 4H), 6,95 (d, J = 1Hz, 1H), 6,87(dd, J = 7, 1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H),3,28 (dd, J = 12, 4Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,82 (m,1H), 2,62 (q, J = 7Hz, 2H), 2,41 (dd, J = 12, 14Hz, ÍH), 2,22 (m, 1H), 0,34 (d,J = 7Hz, 6H), 1,21 (t, 7Hz, 3H).
Exemplo 21: (3S,4S,5R)-3-(4-hidróxi-3-hidroximetil-benzila)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ola) 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lamb-da*6Mia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metóxi-benzaldeído
Uma solução de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-(4-metóxi-3-vinil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno(5,15 g, 10,5 mmols) em CH2CI2-MeOH 4:1 (200 mL) é ozonizado a -78°Caté a cor azul precipitar-se. O ozonito é destroído agitando-se a mistura rea-cional durante a noite a 25°C com di-metilsulfeto (1,6 mL, 21,4 mmols). Apósevaporação o produto é cristalizado a partir de Et2O para fornecer o compos-to do título como cristais brancos: ponto de fusão 198-200°C; TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,23; ESIMS [M+H] + = 489; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ10,46 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 7, 1Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7Hz, 1H),7,24 (d, J = 7Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1Hz,1H), 4,57 (d, J = 14Hz, 1H), 4,34 (d, J = 14Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (dt, J =12, 4Hz, 1H), 3,82 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 10H), 1,26 (d, J = 7Hz, 6H).
b) 2-hidróxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzaldeído
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 1r, partindo de 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metóxi-benzaldeído e BBr3: TLC (tolueno-EtOH-NH3 concentrado 90:20:1) Rf= 0,45; ESIMS [M+H]+ = 475.
c) (3aR,7S,7aS)-7-(4-hidróxi-3-hidroximetil-benzila)-3-(3-isopropil-benzil)-5;5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de 2-hidróxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzaldeído (0,16 g, 0,35 mmol) em THF (10 mL) é adicionado sob argônioLiBH4 (0,028 g, 1,2 mmol) a 25°C. Após agitação durante 15 minutos a 25°C,a mistura reacional é diluída com uma solução de KHSO4 a 20% e extraídacom EtOAc. As camadas combinadas são lavadas com solução de K2CO3 e *salmoura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O composto do título e obti-do como uma espuma amarela: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1)Rf = 0,36; ESIMS [M+H+NH3]+ = 477.
d) (3S,4S,5R)-3-(4-hidróxi-3-hidroximetil-benzila)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6Miopiran-4-ol
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 15e, partindo de (3aR,7S,7aS)-7-(4-hidróxi-3-hidroximetil-benzila)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno e Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1) Rf = 0,31; ESIMS [M+H+NH3] + = 434; 1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ 7,34 (t, J = 7Hz, TH), 7,2 (m, 3H), 7,02 (d, J = 7Hz, 1H), 6,85(s, 1H), 6,83 (d, J = 7Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,92 (d, J = 14Hz, 1H), 3,78 (d, J= 14Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,41 (dt, J = 12, 4Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 8H), 2,35(m, 1H), 1,29 (d, J = 7Hz, 6H).
Exemplo 22: Hidrocloreto de N-benzil-N-etil-2-hidróxi-5-[(3S,4S,5R)-4-hidróxi-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-benzamida
a) Ácido 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6Mia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metóxi-benzóico
Uma mistura de 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metóxi-benzaldeído (2,3 g, 4,8 mmols), TEMPO (0,073 g, 0,34 mmol), ACN (100mL) e tampão de fosfato de sódio (10 mL, 0,67 M, pH 6,7) é aquecida para35°C. Em seguida NaCIO2 (0,1,52 g, 13,2 mmols) em H2O (4 mL) e bran-queamento diluído (5 mL 2% em de H2O) é adicionado simultaneamente a40°C durante um período de 2 horas. Após 5 horas, a mistura reacional édespejada sobre solução de NaSO3 fria e após agitação durante 0,5 hora, asolução é basificada com NaOH a 2N para pH 10. Após extração com Et2O,a camada aquosa é acidifiçada para pH 2 e extraída com EtOAc. As cama-das orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Mg-SO4 e evaporadas. O produto é obtido após cristalização a partir de EtOAc-Et2O como sólido branco: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,16; ESIMS [M-H]+ = 486; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,95 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 7, 1Hz, 1H),7,1-7,4 (m, 6H), 4,56 (d, J = 14Hz, 1H), 4,34 (d, J = 14Hz, 1H), 3,9 (m, 2H),2,6-3,4 (m, 11H), 1,27 (d, J = 7Hz, 6H).
b) Ácido 2-hidróxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octai-dro-1-oxa-5lambda*6Mia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzóico
A uma solução de ácido 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metóxi-benzóico (2,0 g, 4,1 mmols) em CH2CI2 (70 mL) é adicionado sob argôniouma solução a 1M de BBr3 em CH2CI2 (25 mL) a 0-5°C e a mistura reacionalé agitada a 0-5°C durante 1 hora. A mistura é despejada sobre água gelada,MeOH (20 mL) é adicionado e após 10 minutos as camadas são separadas.Após extração com CH2CI2, as camadas combinadas são lavadas com água,secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O produto é obtido após cristalização apartir de CH2CI2-Et2O como cristais amarelo-claros: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1) Rf = 0,31; ESIMS [M-H] + = 472; 1H-RMN (400 MHz,DMSO-de): δ 7,58 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H), 6,8 (d, J = 7Hz, 1H), 4,39 (d, J =14Hz, 1H), 2,4-4,3 (m, 11H), 1,22 (d, J = 7Hz,6H).
c) N-benzil-N-etil-2-hidróxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trio-xo-octaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzamida
A uma solução de ácido 2-hidróxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trióxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzóico (0,076 g, 0,16 mmol) em DMF (3 mL) é adicionado N-etil-benzilamina (0,05 mL, 0,32 mmol), EDC (0,063 g, 0,32 mmol), HOAt (0,044g, 0,32 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,64 mmol) e a mistura reacional é aqueci-da a 50°C durante 16 horas. =Apos evaporação do solvente, o óleo residual édiluído em solução de K2CO3 e extraído com EtOAc. As camadas combina-das são lavadas com 1N de HCL e salmoura, secadas sobre MgSO4 e eva-poradas. O produto é obtido após purificação por cromatografia instantâneaem sílica-gel (CH2CI2-MeOH 97:3) como uma espuma incolor: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,50; ESIMS [M+H]+ = 591; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ7,43 (t, J = 7Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 8H), 7,09 (s, 1H),7,02 (d, J = 7Hz, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,53 (d, J = 14Hz, 1H), 4,33 (d, J = 14Hz,1H), 3,80 (dt, J = 3, 12Hz, 1H), 3,5-3,7 (m, 3H), 2,4-3,15 (m, 8H), 1,31 (t, J =7Hz, 3H), 1,29 (d, J = 7Hz, 6H).
d) (3aR,7S,7aS)-7-{3-[(Benzil-etil-amino)-metil]-4-hidróxi-benzil}-3-(3-isopro-pil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-enoA uma solução de N-benzil-N-etil-2-hidróxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzamida (0,05 g, 0,085 mmol) em THF anidroso (5 mL) é adiciona-do sob argônio uma solução de BH3 a 1M em THF (0,3 mL) e a mistura rea-cional é agitada a 0-5°C durante 3 horas. Excesso de BH3-THF é destruídocom MeOH e a mistura reacional é evaporada diversas vezes com MeOH. Oproduto é obtido após purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel(CH2CI2-MeOH 95:5) como uma espuma incolor: TLC (CH2CI2-MeOH 10:1)Rf = 0,80; ESIMS [M+H]+ = 577.
e) Hidrocloreto de N-benzil-N-etil-2-hidróxi-5-[(3S,4S,5R)-4-hidróxi-5-(3-isso-propil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-benzamida
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 15e, partindo de (3aR,7S,7aS)-7-{3-[(benzil-etil-amino)-metil]-4-hidróxi-benzíl}-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno e Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH19:1) Rf = 0,28; ESIMS [M+H]+ = 551.
Exemplo 23: Hidrocloreto de N-benzil-N-butil-2-hidróxi-5-[(3S,4S,5R)-4-hidróxi-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-benzamida
O composto do título é obtido por uma seqüência de reação aná-loga como para o exemplo 22, partindo de ácido 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5)5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metóxi-benzóico e N-butil-benzilamina: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0,42; ESIMS [M+H] + = 579.
Exemplo 24: Hidrocloreto de (3S,4S,5R)-3-(3-Hidroximetil-benzila)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol.
a) Éster metílico de ácido 2-hidróxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzóico.
A uma solução de ácido 2-hidróxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxooctaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzóico (1,8 g, 3,8 mmol) em CH2CI2-MeOH 4:1 (50 mL) é adicionada umasolução de trimetilsilil-diazometano em hexano a 2M (3 mL) a 0-5°C duranteum período de 1 hora. Após adição de umas poucas gotas de AcOH1 a mis-tura reacional é evaporada. O produto é dissolvido em EtOAc, lavado comsolução de NaHCO3 e salmoura, secado sobre MgSO4 e evaporado. O pro-duto é obtido como um sólido amarelo: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,32;ESIMS [M-H] + = 486; 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 10,75 (s, 1H), 7,62 (s,1H), 7,32 (t, J = 7Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7Hz, 1H), 7,15(s, 1H), 7,12 (d, J = 7Hz, 1H), 7,0 (d, J = 7Hz, 1H), 4,55 (d, J = 14Hz, 1H),4,33 (d, J = 14Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (dt, J = 3, 12Hz, 1H), 3,79 (t, J =12Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 8H), 1,26 (d, J = 7Hz, 6H).
b) Éster metílico de ácido 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-trifluorometanossulfonilóxi-benzóico.
A uma solução de éster metílico de ácido 2-hidróxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzóico (1,66 g, 3,4 mmol) em CH2CI2 (100 mL) éadicionado sob àrgônio NEt3 (1,66 mL, 11,9 mmol) e anidrido de ácido triflú-or-metanossulfônico (1,13 mL, 6,8 mmol) a -20°C e a mistura reacional éagitada a 0 - 5°C durante 0,5 hora. A mistura reacional é despejada sobreHCI a 1N frio e é extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadassão lavadas com solução de NaHCO3 fria e água, secadas sobre MgSO4 eevaporadas. O produto é obtido após purificação por cromatografia instantâ-nea em sílica-gel (hexano-EtOAc 3:1 a 1:1) como um sólido branco: TLC(hexano-EtOAc 3:1) Rf = 0,32; ESIMS [M+H+NH3] + = 637; 1H-RMN (400MHz1 CDCI3): δ 7,86 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 6H), 4,55 (d, J = 14Hz, 1H), 4,35 (d,J = 14Hz), 4,0 (s, 3H), 3,8 -4,0 (m, 2H), 2,7-3,3 (m, 8H), 1,27 (d, J = 7Hz,6H).
c) Éster metílico de ácido 3-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzóico
A uma solução de éster metílico de ácido 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1 -oxa-5lambdá*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-trifluorometanossulfonilóxi-benzóico (1,88 g, 3,04 mmols) em DMF(50 mL) são adicionados sob argônio tributilamina (2,95 mL, 12,1 mmols),1,3-bis-(fenilfosfino)-propano (0,19 g, 0,455 mmol), (PPh3)2PdCI2 (0,13 g,0,18 mmol) e ácido fórmico (0,35 mL, 9,1 mmols) e a mistura reacional é a-quecida em um tubo selado a 150°C durante 20 minutos. A mistura reacionalé evaporada e o resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com 0,HCI a 1N,água e salmoura, secado sobre MgS04 e evaporado. O produto bruto é cris-talizado a partir de EtOAc-Et2O para fornecer o produto como cristais incolo-res: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,24; ESIMS [M+H+NH3]+ = 489; 1H-RMN(400 MHz1 CDCI3): δ 8,01 (d, J = 7Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7Hz, 1H),7,4 (d, J = 7Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7Hz,-1H), 7,15 (s, 1H),7,12 (d, J = 7Hz, 1H), 4,57 (d, J = 14Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14Hz), 3,92 (dt, J =4, 12Hz, 1H), 3,84 (t, J = 12Hz, 1H), 2,7-3,3 (m, 8H), 1,25 (d, J = 7Hz, 6H).
d) (3aR,7S,7aS)-7-(3-Hidroximetil-benzila)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de éster metílico de ácido 3-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzóico (0,212 g, 0,45 mmol) em THF (15 mL) é adicionado sob ar-gônio LiBH4 (0,030 g, 0,35 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C durante 16horas, a mistura reacional é diluída com uma solução de KHSO4 a 20% eextraída com EtOAc. As camadas combinadas são lavadas com solução deK2CO3 e salmoura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O produto bruto écristalizado a partir de EtOAc-Et2O para fornecer o produto como cristaisincolores: TLC (EtOAc-AcOH 200:1) Rf = 0,55; ESIMS [M+H+NH3] + = 461;1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,1-7,5 (m, 8H), 4,73 (s, 2H), 4,56 (d, J =14Hz, 1H), 4,34 (d, J = 14Hz, 1Hz), 3,92 (dt, J = 4, 12Hz, 1H), 3,83 (t, J =12Hz, 1H), 2,6-3,4 (m, 9H), 1,26 (d, J = 7Hz, 6H).
e) Hidrocloreto de (3S,4S,5R)-3-(3-Hidroximetil-benzila)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 15e, partindo de (3aR,7S,7aS)-7-(3-hidroximetil-benzila)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno e Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,31; E-SIMS [Μ+Ή] + = 418; 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 7,1-7,4 (m, 8Η), 4,7 (s,2Η), 4,1 (br, 1 Η), 3,91 (d, J = 12Ηζ, 1 Η), 3,78 (d, J = 12Hz, 1Η), 3,42 (dt, J =14, 4Ηz, 1 Η), 3,31 (dd, J = 12, 4Hz, 1Η), 3,12 (m, 2Η), 2,94 (m, 2Η), 2,7 (m,3Η), 2,42 (m, 1 Η), 1,26 (d, J = 7Hz, 6H).
Exemplo 25: Hidrocloreto de (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-5-(3-propoximetil-benzila)-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol.
A uma suspensão de NaH (0,016 mg 50% em óleo, 0,33 mmol)em DMF (1 mL) é adicionado sob argônio (3aR,7S,7aS)-7-(3-hidroximetil-benzila)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (0,048 mg, 0,11 mmol) e n-propil-iodeto (0,017 mL, 0,165 -mmol) e a mistura reacional é agitada durante 1 hora a 25°C. A mistura rea-cional é acidificada com HCI a 1N e evaporada até secura. O (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-7-(3-propoximetil-benzila)-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno bruto é dissolvido em dioxano-água 2:1(1,5 mL) e após adição de (Ba(OH)2 8H20 (0,174 g, 0,55 mmol) aquecidoem um forno de microondas durante 5 minutos a 160°C. A mistura reacionalé diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado é lavado com salmoura, secadosobre MgSO4 e evaporado. O produto é obtido após purificação por croma-tografia instantânea em sílica-gel (hexano-CH2CI2-MeOH 100:100:5 a10:100:5) e formação de sal de cloridrato como um sólido bege: TLC(CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,51. ESIMS [M+H] + = 460, 1H-RMN (400 MHz,CDCI3): δ 7,1-7,4 (m, 8H), 4,52 (s, 2H), 4,05 (br s, 1H), 3,93 (d, J = 12Hz,1H), 3,79 (d, J = 12Hz, 1H), 3,46 (t, J = 7Hz, 2H), 3,42 (dt, J = 14, 4Hz, 1H),3,29 (dd, J = 12, 4Hz, 1H), 3,16 (dt, J = 4, 13 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 13Hz, 1H),2,94 (m, 2H), 2,72 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7Hz, 6H),0,97 (t, J = 7Hz,1H).
Exemplo 26: (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-5-[3-((S)-2-metóxi-pro-porximetil)-benzil]-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol.
a) (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-[3-((S)-2-metóxi-propoximetil)-benzil]-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno.
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-7-(3-hidroximetil-benzila)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno(0,08 g, 0,18 mmol) em CH2CI2 (3 mL) é adicionada sob argônio uma solu-çãobenzotriazol-SOCI2 a 1,5 M em CH2CI2 (0,15 mL). Após agitação a 25°Cdurante 1,5 hora, a mistura reacional é filtrada e evaporada. O(3aR,7S,7aS)-7-(3-clorometil-benzila)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno bruto dissolvido em DMF(2 mL) é adicionado sob argônio a uma mistura de (S)-2-metóxi-propan-1-ol(0,064 g, 0,7 mmol) e NaH (0,051 g de 50% em óleo, 1,05 mmol) em DMF (3mL) e agitado a 25°C durante 16 horas. A mistura reacional é evaporada e oresíduo é diluído com solução de NaHCO3 e extraído com EtOAc. Extratoscombinados são lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 e evapora-dos. O produto é obtido após purificação por cromatografia instantânea emsílica-gel (hexano-CH2CI2-MeOH 100:100:5 a 10:100:5) como um sólido be-ge: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,59; ESIMS [M+H]+ = 533.
b) (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-5-[3-((S)-2-metóxi-propoximetil)-benzil]-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6Miopiran-4-ol
O composto do título é preparado de maneira análoga comodescrito para o exemplo 15e partindo de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-[3-((S)-2-metóxi-propoximetil)-benzil]-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno e Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH19:1) Rf = 0,35; ESIMS [M+H]+ = 490.
Exemplo 27: Trifluoroacetato de (3S,-4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-5-(3-etóxi-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ola) (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma solução de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*tiopiran-4-ol (4,73 g, 13 mmols) emCH2CI2 (200 mL) é adicionado sob argônio uma solução a 1M de BBr3 emCH2CL2 (160 mL) a 25°C. A mistura reacional é agitada a 25°C durante 1,5hora e em seguida lentamente despejada sobre solução de K2CO3 fria. Apósagitação a 25°C durante 0,5 hora, ACN (200 mL), NEt3 (2,8 mL, 20 mmols) e(Boc)2O (4,45 g, 20 mmols) são adicionados e a agitação é continuada du-rante 16 horas. Os solventes orgânicos são evaporados e a fase aquosa éextraída com EtOAc. Extratos combinados são lavados com salmoura, seca-dos sobre MgSO4 e evaporados. O derivado de di-boc sólido é clivado comHCI a 5-6N em iPrOH (50 mL) e CH2CI2 (20 mL) a 25°C durante 16 horas e 6horas a 40-50°C. Após adição de Et2O o sal de cloridrato cristalizado é filtra-do e secado: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1) Rf = 0,08; ESIMS[M+H] + = 350, 352; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,2 (s, 1H), 8,42 (s,2H), 7,35 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 7, 1Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7Hz, 1H), 6,0 (d, J =7Hz, 1H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,19 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 12, 2Hz,1H), 2,82 (d, J = 12Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 12, 8Hz, 1H), 2,14 (m, 1H).b) (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-5-(3-etóxi-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
hidróxi-benzil)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol (0,015 g, 0,039mmol), NaOAc (0,007 g, 0,089 mmol) e 3-etóxi-benzaldeído (0,0065 g, 0,04mmol) é dissolvida em CH2CI2-MeOH 2:1 (1 mL) e aquecida a 50°C durante0,5 hora antes da adição de NaBH3CN (0,013 g, 0,2 mmol) a 25°C. A misturareacional é agitada a 25°C durante 2 horas. A reação é extinta com salmourae o produto é extraído com EtOAc. O composto do título é obtido na formapura após purificação de HPLC preparativa (10% de ACN a 70% de ACN em10 minutos, taxa de fluxo de 30ml/minuto, Ci8 5um 100x19mm) como seu salde TFA: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,31; ESIMS [M+H]+ = 484, 486.Exemplos 28 a 42: todos os compostos da fórmula I na Tabela 1 podem serpreparados usando um procedimento análogo àquele usado no Exemplo27b.
<table>table see original document page 56</column></row><table>Composto da fórmula I
1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
Trifluoroacetato de (3S,4S,5R)-3-(3- 500 e 502bromo-4-hidróxi-benzil)-5-(3,5-dimetóxi-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-olTrifluoroacetato de (4S,5R)-3-(3- 470 e 472bromo-4-hidróxi-benzil)-5-(3-metóxi-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-olTrifluoroacetato de (3S,4S,5R)-3-(3- 498 e 500bromo-4-hidróxi-benzil)-5-(3-isopropóxi-benzilamino)-1,i-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
Trifluoroacetato de (3S,4S,5R)-3-(3- 524 e 526bromo-4-hidróxi-benzil)-1,1-dioxo-5-(3-trifluorometóxi-benzilamino)-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
Trifluoroacetato de (3S,4S,5R)-3-(3- 474, 476 ebromo-4-hidróxi-benzil)-5-(3-eloro- 478benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
Trifluoroacetato de (3S,4S,5R)-3-(3- 454 e 456bromo-4-hidróxi-benzil)-5-(3-metil-benzilaamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
Trifluoroacetato de (3S,4S,5R)-3-(3- 498 e 500,„bromo-4-hidróxi-benzil)-1,1 -dioxo-5-(3-propóxi-benzilamino)-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
Trifluoroacetato de 1-(3-{[(3R,4S,5S)- 482 e 4845-(3-bromo-4-hidróxi-benzil)-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilamino]-metil}-fenil)-etanona
Trifluoroacetato de (3R,4S,5S)-3-(5- 535, 537 ebromo-2-flúor-benzilamino)-5-(3- 539
bromo-4-hidróxi-benzil)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
Trifluoroacetato de (4S,5R)-3-(3- 534, 536 ebromo-4-hidróxi-benzil)-5-(5-bromo-2- 538hidróxi-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
Trifluoroacetato de (3R,4S,5S)-3-(3- 535, 537 eExemplo
Exemplo 43: Hidrocloreto de (S)-4-{2-hidróxi-5-[(3S,4S,5R)-4-hidróxi-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-benzil}-3-propil-oxazolidin-2-eno.
a) Éster metílico de ácido (Z)-2-benziloxicarbonilamino-3-(5-bromo-2-metóxi-fenil)-acrílico.
A uma suspensão de éster metílico de ácido benziloxicarbonila-mino-(dimetóxi-fosfonl)-acético (12,2 g, 36,8 mmols) em CH2CI2 (200 ml) éadicionado DBU (8,4 mL, 55,2 mmols) a 25°C. Após agitação de uma mistu-ra reacional durante 15 minutos 5-bromo-2-metóxi-benzaldeído (8,0 g, 36,8mmols) é adicionado e a mistura reacional é agitada a 25°C durante 4 horas.O solvente é evaporado e o óleo residual é dissolvido em EtOAc e soluçãode HCI a 0,5N. Após extração com EtOAc, as camadas orgânicas combina-das são lavadas com HCI a 0,1 N, água e salmoura, secadas sobre MgSO4 eevaporadas. O produto bruto é recristalizado a partir de EtOAc-Et2O parafornecer o composto do título como cristais brancos: TLC (hexanos/EtOAc2:1 ) Rf = 0,52; ESIMS [Μ+Η+ΝΗ3]+ = 437, 439.
b) Éster metílico de ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-(5-bromo-2-metóxi-fenil)-propiônico.
A uma solução de éster metílico de ácido (Z)-2-benziloxicarbonilamino-3-(5-bromo-2-metóxi-fenil)-acrílico (5,7 g, 13,5mmols) em MeOH (200 mL) é adicionado (+)-1,2-bis-((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno)rodio(l)-tetrafluoroborato(0,047 g, 0,067 mmol) e a mistura reacional resultante é hidrogenada a 5
Composto da fórmula I
bromo-4-flúor-benzilamino)-5-(3- 539
bromo-4-hidróxi-benzil)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
Trifluoroacetato de (3S,4S,5R)-3-(3- 458 e 460bromo-4-hidróxi-benzil)-5-[(5-etil-furan-2-ilmetil)-amino]-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
Trifluoroacetato de (3S,4S,5R)-3-(3- 523, 525 ebromo-4-hidróxi-benzil)-5-[(5-bromo- 527tiophen-2-ilmetil)-amíno]-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-olatm H2 a 25°C durante 3 dias. Após evaporação do solvente, O produto brutoé cristalizado a partir de EtOAc-Et20-hexano para fornecer o composto dotítulo como agulhas brancas: TLC (hexanos/EtOAc 1:1) Rf = 0,61; ESIMS[M+H] + = 422, 424; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 6,7-7,3 (m, 8H), 5,72 e5,35 (d, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,54 e 4,45 (m, 1H), 3,76 e 3,70 (s, 3H), 3,34 (s,3H), 3,08 (dd, J = 14, 4Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 14, 7Hz, 1H).
c) Éster benzílico de ácido [(S)-2-(5-bromo-2-metóxi-fenil)-1-hidroximetil-etil]-carbâmico.
A uma solução de éster metílico de ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-(5-bromo-2-metóxi-fenil)-propiônico (3,89 g, 9,2mmols) em THF (150 mL) é adicionado LiBH4 (0,423 g, 18,4 mmols) em por-ções durante um período de 1 hora. Após agitação da mistura reacional a25°C durante 3 horas, MeOH (100 mL) é cuidadosamente adicionado e asolução é evaporada. O resíduo é absorvido em HCI a 0,5 N frio e extraídocom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura,secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O produto bruto é cristalizado a partirde Et2O para fornecer o composto do título como cristais brancos: TLC (E-tOAc) Rf = 0,62; ESIMS [M+H] + = 394, 396; 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ7,36 (m, 7H), 6,78 (d, J = 7Hz, 1H), 5,27 (br, 1H), 5,14 (m, 2H), 3,5-3,9 (m,6H), 2,88 (m, 2H), 2,53 (br, 1H).
d) (S)-4-(5-bromo-2-metÓxi-benzil)-oxazolidin-2-eno
A uma suspensão sem óleo de NaH (0,722 g de 50% em óleo,15 mmols) em THF (150 mL) é adicionada uma solução de éster benzílico deácido [(S)-2-(5-bromo-2-metóxi-fenil)-1-hidroximetil-etil]-carbâmico (4,53 g,11,5 mmols) em THF (30 mL). A mistura reacional é agitada a 25°C durante4 horas e 4 horas a 45-50°C, em seguida despejada sobre água gelada e20% de solução de KHSO4 aquosa e extraída com EtOAci Extratos combi-nados são lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 e evaporados. Oproduto é obtido após cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 3:1 a 1:3) como um óleo incolor: TLC (hexano-EtOAc 1:2) Rf = 0,28;ESIMS [M+H+NH3]+ = 303, 305; 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 7,39 (dd, J =1, 7Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7Hz, 1H), 5,34 (br, 1H), 4,49(m, 1 Η), 4,18 (m, 2Η), 3,85 (s, 3Η), 2,94 (dd, J = 4,14Hz, 1Η), 2,85 (dd, J = 7,14Hz, 1H).
e1) (S)-4-(5-bromo-2-metóxi-benzil)-3-propil-oxazolidin-2-eno
A uma suspensão sem óleo de NaH (0,46 g de 50% em óleo, 9,5mmols) em DMF (30 mL) é adicionada uma solução de (S)-4-(5-bromo-2-metóxi-benzil)-oxazolidin-2-eno (1,8 g, 6,3 mmols) em DMF (10 mL) e a mis-tura reacional é agitada a 25°C durante 0,5 hora. Brometo de n-propila (0,95mL, 9,5 mmols) é adicionado e a agitação é continuada a 25°C durante 6horas. A mistura reacional é diluída com água e o produto é extraído comEtOAc. Extratos combinados são lavados com salmoura, secados sobreMgSO4 e evaporados para fornecer o composto do título como um óleo inco-lor: TLC (tolueno-EtOAc 1:1) Rf = 0,52; ESIMS [M+H+NH3]+ = 345, 347; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,39 (dd, J = 1, 7Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1Hz, 1H),6,79 (d, J = 7Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,53 (m, 1H),3,20 (dd, J = 4,14Hz, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 9, 14Hz, 1H), 1,64 (m,2H), 0,98 (t, J = 7Hz, 3H).
e2) 4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzonitrila
A uma solução desgaseificada de (S)-4-(5-bromo-2-metóxi-benzil)-3-propil-oxazolidin-2-eno (1,97 g, 6 mmols) em DMF (20 mL) é adi-cionado sob argônio o Zn(CN)2 (0,96 g, 7,9 mmols) e Pd(PPh3)4 (0,15 g,0,123 mmol). A mistura reacional é aquecida em um forno dé microondas a160°C durante 30 minutos. Após diluição com EtOAc, a suspensão é filtradasobre Celite e evaporada. O produto é obtido após cromatografia instantâ-nea em sílica-gel (hexano-EtOAc 2:1 a 1:4) como um óleo incolor: TLC (tolu-eno-EtOAc 1:1) Rf = 0,35; ESIMS [M+H+NH3] + = 292; 1H-RMN (400 MHz,CDCI3): δ 7,63 (dd, J = 1, 7Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7Hz,1H), 4,0-4,2 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 4, 14Hz, 1H),3,14 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 9, 14Hz, 1H), 1,65 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7Hz, 3H).
f) 4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzaldeído
A uma solução de 4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzonitrila (2,9 g, 10,3 mmols) em 80% de ácido fórmico (60 mL) éadicionado sob argônio a 60-70°C PtO2 (1,2 g) em porções durante um perí-odo de 24 horas. Após agitação da mistura reacional a 60-70°C durante 32horas, o catalizador é filtrado sobre Celite e o filtrado incolor é evaporado. Oóleo residual é agitado em 1N de H2SCU durante 2 horas e o produto é extra-ído com EtOAc. As camadas combinadas são lavadas com solução deNaHCO3 e salmoura, secadas sobre MgSO^ e evaporadas. O produto é ob-tido após cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 2:1 a 1:2)como um óleo incolor: TLC (EtOAc) Rf = 0,49; ESIMS [M+H+NH3] + = 295;1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,9 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 1, 7Hz, 1H), 7,69 (d, J= 1Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7Hz, 1H), 4,0-4,2 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,52 (m, 1H),3,25 (dd, J = 4, 14Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 9, 14Hz, 1H), 1,65 (m,2H), 0,98 (t, J = 7Hz, 3H).
g) Éster de metila de ácido 4-hidróxi-5-[1-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-met-(Z)-ilideno]-5,6-diidro-2H-tiopiran-3-carboxílico
A uma solução de 4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzaldeído (1,96 g, 7,0 mmols), éster de metila de ácido 4-oxo-tetraidro-tiopiran-3-carboxílico (1,49 g, 8,4 mmols) e AcOH (0,51 g, 8,4mmols) em EtOH (8 ml_) e água (0,4 mL) é adicionada pirolidina (0,41 g, 5,6mmols) e a mistura reacional resultante é aquecida em refluxo durante 3 di-as. A mistura reacional é evaporada e o resíduo é absorvido em 5% de solu-ção de NaHCO3 e o produto é extraído com EtOAc. As camadas combina-das são lavadas com HCI a 1N e salmoura, secadas sobre MgSO^, e evapo-radas. O produto é obtido após cromatografia instantânea em sílica-gel (he-xâno-EtOAc 6:1 a EtOAc) como uma espuma amarela: TLC (hexano-EtOAc1:1) Rf = 0,39; ESIMS [M+H+NH3] + = 451; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ12,7 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 1, 7Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1Hz, 1H),6,88 (d, J = 7Hz, 1H), 4,0-4,2 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 2H),3,54 (s, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 4, 14Hz, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,60 (dd,J = 9, 14Hz, 1H), 1,64 (m,2H), 0,98 (t, J = 7Hz, 3H).
h) Éster de metila de ácido 4-hidróxi-5-[1-[4-metóxi-3-((S)-2:oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-met-(Z)-ilideno]-1,1 -dioxo-1,2,5,6-tetraidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico
A uma solução de éster de metila de ácido 4-hidróxi-5-[1-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-met-(Z)-ilideno]-5,6-diidro-2H-tiopiran-3-carboxílico (2,17 g, 5 mmols) em THF (40 mL) é adicio-nada água (10 mL) e oxona (6,7 g, 10,5 mmols) em porções durante um pe-ríodo de 10 minutos. A mistura reacional é agitada a 25°C durante 1 hora.
Excesso de oxona é destruído com Na2SaO5 sólido e a mistura reacional éextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura e secadas sobre MgSO,*. O produto é obtido após cromatografiainstantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 2:1 a EtOAc) como uma espumaamarela: TLC (tolueno-EtOAc 1:1) Rf = 0,35; ESIMS [M+H+NH3]+ = 483; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 13,1 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 1, 7Hz,1H), 7,11 (d, J = 1Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7Hz, 1H), 3,8-4,2 (m, 7H), 3,92 (s,3H), 3,88 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,24 (dd, J = 4, 14Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,64(dd, J = 9, 14Hz, 1H), 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7Hz, 3H).
i) Éster de metila de ácido 4-hidróxi-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo-1,2,5,6-tetraidro-1lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico.
Éster de metila de ácido 4-hidróxi-5-[1-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-met-(Z)-ilideno]-1,1 -dioxo-1,2,5,6-tetraidro-1lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (1,68 g, 3,6 mmols) é hidrogenado (6 atmH2) em MeOH (50 mL) com PtO2 como catalizador (0,1 g) a 50°C durante 3dias. O catalizador é filtrado e o filtrado é evaporado para fornecer o produtocomo espuma incolor: TLC (tolueno/EtOAc 1:1) Rf = 0,33; ESIMS[M+H+NH3] + = 485.
j) Éster de metila de ácido 4-hidróxi-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico
A uma suspensão de éster de metila de ácido 4-hidróxi-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo-1,2,5,6-tetraidro-1lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (1,42 g, 3 mmols) em iPrOH-AcOH 4:1 (15 mL) é adicionado NaBH3CN (0,26 g, 3,9 mmols) e a misturareacional é agitada a 25°C durante 2 horas. Os solventes são evaporados eo resíduo é redissolvido em EtOAc e basificado com solução de NaHCO3saturada. Após extração com EtOAc, as camadas orgânicas combinadassão lavadas com salmoura e secadas sobre MgSO4. A evaporação dos sol-ventes fornece o produto como uma espuma branca como uma mistura dediastereoisômeros que é usada na etapa seguinte sem outra purificação:TLC (EtOAc) Rf = 0,49, 0,46 e 0,40; ESIMS [M+H+NH3]+ = 487.
k) Ácido 4-hidróxi-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico
A uma solução éster de metila de ácido 4-hidróxi-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (0,35 g, 2,8 mmols) em dioxano (10 mL)são adicionados NaOH a 4N (5 mL) e a mistura reacional é agitada a 25°Cdurante 1 hora. A mistura reacional é acidificada com HCI a 4N a 15-20°C eextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O produto obtidocomo uma mistura de diastereoisômeros é uma espuma branca que é usadana etapa seguinte sem outra purificação: ESIMS [M-H]' = 454.
l) 7-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-5,5-dioxo-he-xaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de ácido 4-hidróxi-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6Miopiran-3-carboxílico (1,2 g, 2;6 mmols) em 1,2-dicloretano (20 mL) é adicionado NEt3(0,51 mL, 3,6 mmols) e DPPA (0,90 g, 3,1 mmols) e a mistura reacional éagitada a 25°C durante 4 horas, em seguida aquecida a 60°C durante 1 horaseguido por 8 horas em refluxo. A mistura reacional é evaporada e o produtoé obtido após purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexa-no-EtOAc 1:1 a EtOAc) como uma espuma amarela: TLC (EtOAc) 0,54, 0,43e 0,20 (mistura de diastereoisômeros); ESIMS [M+H+NH3]+ = 470.
m) Éster terc-butílico de ácido 7-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-2,5,5-tri-oxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico
A uma solução de 7-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno(0,62 g, 0,36 mmol) em ACN (20 mL) são adicionados NEt3 (0,3 mL, 1,55mmol), (BOC)2O (0,35 g, 1,5 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP(0,005 g, 0,04 mmol). A mistura reacional é aquecida a 45-50°C durante 2horas. A mistura reacional é evaporada e o óleo residual é purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 5:1 a EtOAc). O pro-duto, uma mistura de diastereoisômeros, é obtido como uma espuma amare-la: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,16 e 0,18; ESIMS [M+H+NH3] + = 570.n) Éster terc-butílico de ácido {4-hidróxi-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 7-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-2,5,5-trioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (0,74 g, 0,3 mmol) em MeOH (25mL) é adicionado Cs2CO3 (0,22 g, 0,65 mmol) e a mistura reacional é agita-da a 25°C durante 16 horas. O solvente é evaporado e o produto é redissol-vido em EtOAc e lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4 e eva-porado. O composto do título é obtido como uma espuma amarelo-clara:TLC (EtOAc) Rf = 0,50; ESIMS [M+H] += 527.
o) Éster terc-butílico de ácido {(3R*,5S*)-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-1,1,4-trioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido {4-hidróxi-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbâmico (0,53 g, 1 mmol) em CH2CI2 (50 mL) éadicionado reagente Dess-Martin (0,53 g, 1,2 mmol) e a mistura reacional éagitada a 25°C durante 2 horas. À mistura reacional é adicionada solução deNaHCO3 saturada e solução de NaS2O3 e após agitação durante 1 hora oproduto foi extraído com CH2CI2. Extratos combinados são lavados com á-gua, secados sobre MgSO4, e evaporados. O produto bruto é purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-EtOAc 3:1 a EtOAc). O pro-duto, uma mistura de diastereoisômeros 1:1, é obtido como uma espumaamarela: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,49; ESIMS [M+H] + = 525.ρ) Éster terc-butílico de ácido {(3R,4S,5S)-4-hidróxi-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-il-metil)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbâmico e Éster terc-butílico de ácido {(3S,4R,5R)-4-hidróxi-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido {(3R*,5S*)-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-il-metil)-benzil]-1,1,4-trioxo-hexaidro-1lambda*6Miopiran-3-il}-carbâmico (0,446 g, 0,85 mmol) em THFanidroso (20 mL) é adicionado sob argônio LiAIH4 (0,022 g, 0,52 mmol) a Ο-5°C e a mistura reacional é agitada durante 30 minutos. Após adição de á-gua (0,03 mL), NaOH a 4N (0,05 mL) e água (0,15 mL), o precipitado brancoé filtrado sobre Celite e o solvente é evaporado. Os diastereoisômeros sãoseparados por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano-CH2CI2-MeOH 100:100:5 a 20:100:5) para produzir os dois menores (Rf = 0,41 e0,24) e os dois maiores diastereoisômeros (Rf = 0,33 e 0,28) como espumasincolores:
{(3R,4S,5S)-diastereoisômeros: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,33; ESIMS[M+H] + = 527; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,05 (dd, J = 1, 7Hz, 1H), 6,97(d, J = 1Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7Hz, 1H), 5,22 (br, 1H), 3,8-4,2 (m, 6H), 3,83 (s,3H), 3,63 (m, 1H), 2,4-3,4 (m, 10H), 1,68 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,02 (t, J =7Hz, 3H).
{(3S,4R,5R)-diastereoisômeros: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,28; ESIMS[M+H] + = 527; 1H-RMN (400.MHzl CDCI3) δ 6,95 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7Hz,1H), 6,13 (br, 1H), 4,0-4,2 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 2,4-3,5 (m, 11H), 1,63 (m,2H), 1,45 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7Hz, 3H).
q) (S)-4-[5-((3S,4S,5R)-5-amino-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil)-2-metóxi-benzil]-3-propil-oxazolidin-2-eno
Éster terc-butílico de ácido {(3R,4S,5S)-4-hidróxi-5-[4-metóxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo-hexaidro-1 Iamb-da*6*-tiopiran-3-il}-carbâmico (0,158 g, 0,3 mmol) é dissolvido em HCI a 4Nem dioxano (2 mL) e agitado a 25°C durante 1 hora. O solvente é evaporadoe o resíduo é secado para fornecer o sal de cloridrato como um sólido bege:TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H2O 180:20:2:1) Rf = 0,15; ESIMS [Μ+Η] + = 427;
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,14 (dd, J = 1, 7Hz, 1Η), 7,06 (d, J = 1Ηz,1 Η), 7,01 (d, J = 7 Hz, 1Η), 4,1-4,3 (m, 3Η), 3,87 (s, 3Η), 3,1-3,6 (m, 9H),3,05 (t, J = 12Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 8, 12Hz, 1H),1,63 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7Hz, 3H).
r) Hidrocloreto de (S)-4-{5-[(3S,4S,5R)-4-hidróxi-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-2-metóxi-benzil}-3-propil-oxazolidin-2-eno
A uma solução de (S)-4-[5-((3S,4S,5R)-5-amino-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6Miopiran-3-ilmetil)-2-metó,xi-benzil]-3-propil-oxazo-lidin-2-eno (0,127 g, 0,295 mmol) em MeOH- CH2CI2 1:1 (6 mL) é adicionadoacetato de sódio (0,03 g, 0,44 mmol) e 3-isopropil-benzaldeído (0,049 g,0,325 mmol). A mistura reacional é agitada a 25°C durante 30 minutos. An-tes de NaBH3CN (0,029 g, 0,44 mmol) ser adicionado seguido por agitação a25°C durante 16 horas. A mistura reacional é acidificada com HCI a 1N, agi-tada durante 15 minutos, basificada com solução de K2CO3 e extraída comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, se-cadas sobre MgS04 e evaporadas. O produto puro é obtido após purificaçãopor cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano- CH2CI2-MeOH100:100:5 a 10:100:5) como uma espuma incolor: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1)Rf = 0,30; ESIMS [M+H] + = 559; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,48 (s, 1H),7,35-7,45 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 1, 7Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1Hz, 1H), 6,99 (d, J= 7Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13Hz, 1H), 4,32 (d, J = 13Hz, 1H), 4,1-4,3 (m, 3H),3,88 (s, 3H), 3,05-3,75 (m, 9H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (dt, J = 14, 4Hz, 1H), 2,72(dd, J = 7, 13Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 10, 14Hz, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,63 (m,2H), 0,32 (d, J = 7Hz, 6H), 0,94 (t, J = 7Hz, 3H).
s) Hidrocloreto de (S)-4-{2-hidróxi-5-[(3S,4S,5R)-4-hidróxi-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-benzil}-3-propil-oxazolidin-2-eno
A uma solução de cloridrato de (S)-4-{5-[(3S,4S,5R)-4-hidróxi-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-2-metóxi-benzil}-3-propil-oxazolidin-2-eno (0,100 g, 0,18 mmol) em CH2CI2 a-nidroso (5 mL) é adicionada sob argônio a O0C uma solução de BBr3 a 1Mem CH2CI2 (1,8 mL). Após agitação a 0-5°C durante 4 horas, a mistura rea-cional é despejada sobre solução de K2CO3 gelada (5 mL) e agitada durante30 minutos. O produto é extraído com CHCI3. As camadas orgânicas combi-nadas são lavadas com água, secadas sobre MgSO4 e evaporadas. A baselivre pura é obtida após purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano- CH2CI2-MeOH-NH3 100:100:5:0,5 a 10:100:5:0,5) como umaespuma incolor. O sal de cloridrato é preparado com HCI a 1N em Et2O emCH2CI2. Após evaporação dos solventes o composto do título é obtido apóscristalização a partir de MeOH-ACN-Et2O como cristais brancos: p.f, 171-174°C; TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf = 0,12; ESIMS [M+H] + = 545; 1H-RMN(400 MHz, CD3OD): δ 7,44 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (dd,J = 1, 7Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7Hz, 1H), 4,2-4,4 (m, 5H), 2,8-3,7 (m, 11H), 2,70(dd, J = 5, 14Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 11, 14Hz, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,63 (m,2H), 0,32 (d, J = 7Hz, 6H), 0,94 (t, J = 7Hz, 3H).
Exemplo 44: (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-5-[4-(pirimidin-4-ilamino)-benzil]-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-(4-metóxi-benzil)-5,5-dioxo-hexai-dro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metóxi-benzil)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (1,99 g, 3,8 mmols) em EtOH-THF 1:1 (25 mL) é adicionado 10% de Pd-C (0,01 g ) como catalizador e a mistura reacional resultante é hidrogenada a1 atm H2 a 25°C durante 2 horas. O catalizador é filtrado e o filtrado é evapo-rado. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaH2PO4 esalmoura, secado sobre MgSO4 e evaporado para fornecer o produto comoum sólido branco: TLC (tolueno/EtOAc 3:1) Rf = 0,48; ESIMS [M+H+NH3]+ =461; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,32 (t, J = 7Hz, 1H), 7,23 (d. J = 7Hz,1H), 7,16 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7Hz,1H), 7,08 (d, J = 7Hz, 2H), 6,89 (d, J =7Hz, 2H), 4,58 (d, J = 14Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14Hz), 3,90 (dt, J = 4, 12Hz,1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 8Η), 1,25 (d, J =7Hz, 6H).b) (3aR)7S,7aS)-7-(4-hidróxi-benzil)-3-(3-isopropiÍ-benzil)-515-dioxo-hexai-dro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-7-(4-metóxi-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno(1,680 g, 3,8 mmols) em CH2CI2 anidroso (100 mL) é adicionada sob argônioa 0°C uma solução de BBr3 (1,9 mL, 19,2 mmols) em CH2CI2 (5 mL) . Apósagitação a 0°C durante 1 hora a mistura reacional é despejada sobre solu-ção de K2CO3 gelada (25 mL) e agitada durante 30 minutos. O produto éextraído com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas são lavadas comágua,pecadas sobre MgSO4 e evaporadas. O produto é obtido após filtraçãoe secagem como um sólido branco: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf = 0,24; E-SIMS [M+H+NH3] + = 447; 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 7,1-7,4 (m, 4H),7,04 (d, J = 7Hz, 2H), 6,83 (d, J = 7Hz, 2H), 4,56 (d, J = 14Hz, 1H), 4,35 (d, J= 14Hz), 3,89 (dt, J = 4, 12Hz, 1H), 3,79 (t, J = 12Hz, 1H), 2,6-3,2 (m, 8H),1,25 (d, J = 7Hz, 6H).
c) Éster de 4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-fenílico de ácido triflúor-metanossul-fônico
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-7-(4-hidróxi-benzil)-3-(3-isopro-pil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (1,89g, 4,4 mmols) em CH2CI2 (80 mL) é adicionada 2,6-lutidina (0,94 mL, 7,96mmols) e anidrido de ácido trifluorometanóssulfônico" (0,3 mL, 7,7 mmols) a0-5°C e a mistura reacional é agitada a 0-5°C durante 1 hora. A mistura rea-cional é despejada sobre HCI a 0,5 N frio e é extraída com CH2CI2. As ca-madas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas sobre MgSO4e evaporadas. O produto é obtido após purificação por cromatogrãfia instan-tânea em sílica-gel (tolueno-EtOAc 4:1) como um sólido branco: TLC (tolué-no-EtOAc 3:1) Rf = 0,31; ESIMS [M+H+NH3] + = 579; 1H-RMN (400 MHz,CDCI3): δ 7,1-7,35 (m, 8H), 4,55 (d, J = 14Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14Hz, 1Hz),3,90 (dt, J = 4, 12Hz, 1H), 3,81 (t, J = 12Hz, 1H), 2,7-3,3 (m, 8H), 1,25 (d, J =7Hz, 6H).
d) (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-7-[4-(pirimidin-4-ilamino)-benzil]-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma suspensão de éster de 4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-fenílico de ácido triflúor-metanossulfônico (0,10 g, 0,175 mmol), 4-aminiopirimidina (0,034 g, 0,35 mmol), Cs2CO3 (0,087 g, 0,263 mmol) eXantfos (0,031, 0,053 mmol) em tolueno-dioxano 1:1 ( 5 mL) é adicionadosob argônio Pd2(dab)3 (0,017 mg, 0,018 mmol) e a mistura reacional é aque-cida a 100°C durante 4 horas. A mistura reacional é adicionada a uma solu-ção fria de NaH2PO4 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combi-nadas são lavadas corr\ salmoura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas. Oproduto é obtido após purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel(CH2CI2-MeOH 95:5) como uma espuma branca: TLC (CH2CI2-MeOH 10:1)
Rf = 0,42; ESIMS [M+H]+ = 507.
e) (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-1,1-dioxo-5-[4-(pirimidin-4-ilamino)-benzil]-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma solução de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-5,5-dioxo-7-[4-(pirimidin-4-ilamino)-benzil]-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno (0,055 g, 0,1 mmol) em dioxano-água 1:1 (2 mL) é adicionadoBa(OH)2 8H20 (0,167 g, 0,515 mmol) e a suspensão resultante foi aquecidaem um forno de microondas a 160°C durante 10 minutos. Apos diluição comEtOAc (30 mL), a mistura reacional é filtrada e-o filtrado é lavado com solu-ção de NaHCO3 saturada e salmoura, secada sobre MgSO4 e evaporada. Ocomposto do título puro é obtido após cristalização a partir de ACN comocristais brancos: p.f. 136-139°C. TLC (CH2CI2-MeOH 10:1) Rf = 0,37; ESIMS[M+H]+ = 481; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,7 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,26(br d, J = 6Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7Hz, 2H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,18 (d, J = 7Hz,2H), 6,81 (d, J = 7Hz, 1H), 6,11 (br s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,1-3,8 (m, 7H),2,93 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,46 (dd, J = 12, 14Hz,1H), 2,19 (m, 1H), 1,26 (d,J = 7Hz, 6H).
Exemplos de 45 a 48: Todos os compostos da fórmula I na Tabela 2 podemser preparados usando um procedimento análogo àquele usado no Exemplo 44.Tabela 2
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Exemplo 49: Trifluoroacetato de (3S,4S,5R)-3-[4-(6-Cloro-benzotiazol-2-ilamino)-benzil]-5-(3-isopropil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
O composto do título é preparado usando um procedimento aná-logo àquele usado no Exemplo 44, partindo de éster de 4-[(3aR,7S,7aS)-3-
(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-fenílico de ãcido triflüor-metanossulfônico e 6-cloro-benzotíazol-2-ilamina, como um sólido branco [HPLC: Tr = 1,81 minutos; ESIMS: [M + Hf=570,572].
Exemplo 50: Trifluoroacetato de (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-benzilamino)-5-[4-(6-metóxi-benzotiazol-2-ilamino)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
O composto do título é preparado usando um procedimento aná-logo àquele usado no Exemplo 44, partindo de éster de 4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-benzil)-2,5,5-trioxo-octaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-fenílico de ácido triflúor-metanossulfônico e 6-metóxi-benzotiazol-2-ilamina, como um sólido branco [HPLC: Tr = 1,68 minutos; ESIMS: [M + H]+= 566].
Exemplo 51: Hidrocloreto de (3R,4S,5S)-3-(3-terc-butil-benzilamino)-5-[4-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) Éster de alila de ácido 3-(4-bromo-benzil)-4-oxo-3,4-diidro-2H-tiopiran-3-carboxílico
A uma solução de éster de alila de ácido 4-oxo-3,4-diidro-2H-tiopiran-3-carboxílico (3,5 g, 17,4 mmols) em metiletilcetona (80 mL) são adi-cionados 1-bromo-4-bromometil-benzeno (5,8 g, 22,7 mmols) e K2CO3 (7,4g, 52.4 mmols). A mistura reacional é agitada durante 6 horas a 25°C e emseguida filtrada, e o filtrado é evaporado. O óleo residual é dissolvido emEtOAc, e a solução é lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura,secada sobre MgSO4 e evaporada para produzir o composto do título apóscristalização a partir de Et20/hexano como cristais amarelos [TLC (hexa-no/EtOAc 3:1): Rf = 0,35; ESIMS: [M + Hf = 367, 369; 1H-RMN (400 MHz1CDCI3): δ = 7,40 (m, 3H), 7,19 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,85(m, 1H), 5,28 (dd, J = 12, 16 Hz, 2H), 4,63 (m, 2H), 3,55 (d, J = 12 Hz, 1H),3,36 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 12 Hz, 1H)].
b) 3-(4-bromo-benzil)-2,3-diidro-tiopiran-4-enòA uma solução de éster de alila de ácido 3-(4-bromo-benzil)-4-oxo-3,4-diidro-2H-tiopiran-3-carboxílico (9,92 g, 27 mmols) em THF anidroso(400 mL) são adicionados sob argônio dimedona (23,0 g, 162 mmols) ePd(PPh3)4 (0,94 g, 0,81 mmol). A mistura reacional é agitada durante 2 ho-ras a 25°C e em seguida evaporada. O produto é obtido após purificação porcromatografia instantânea em sílica-gel (tolueno/EtOAc 6:1 a 4:1) e cristali-zação a partir de hexano/Et20 como um sólido amarelo claro [TLC (tolue-no/EtOAc 3:1): Rf = 0,56; ESIMS: [M + H]+ = 283, 285; 1H-RMN (400 MHz,CDCI3): δ = 7,47 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,2(m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,79 (m, 2H)].c) (3S*,4R*)-3-(4-bromo-benzil)-3,4-diidro-2H-tiopiran-4-ol
A uma solução de 3-(4-bromo-benzil)-2,3-diidro-tiopiran-4-eno(6.9 g, 24 mmols) em THF/MeOH 1:1 (200 mL) é adicionado CeCI3 (11,95 g,48 mmols) e, após agitação da mistura durante 0,5 hora a 25°C, em peque-nas porções durante um período de 1,5 hora NaBH4 (1,83 g, 48 mmols). A-pós agitação durante 1 hora, a mistura reacional é diluída com solução deNH4CI saturada, e os solventes orgânicos são removidos sob pressão redu-zida. O produto é extraído da fase aquosa com EtOAc. Os extratos combi-nados são lavados com água e salmoura, secados sobre MgSO4 e evapora-dos para produzir o composto do título como uma espuma bege [TLC (hexa-no/EtOAc 1:1): Rf = 0,52; ESIMS: [M - H2OJ+ = 267, 269; 1H-RMN (400 MHz,CDCI3): δ = 7,44 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 10 Hz,1H), 5,93 (dd, J = 10, 5 Hz, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 12, 8Hz, 1H), 2,83 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13, 8 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 12 ,.->Hz, 1H), 2,08 (m, IH)].
d) (3S*,4R*)-3-(4-bromo-benzil)-1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-tio-piran-4-ol
A uma solução de (3S*,4R*)-3-(4-bromo-benzil)-3,4-diidro-2H-tiopiran-4-ol (10,4 g, 36,6 mmols) em THF (225 mL) são adicionados água(225 mL) e, em porções a 25 - 30°C, oxona (50,5 g, 80,5 mmols). A misturareacional é agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após a adiçãode NaOAc (12,5 g, 146 mmols), o excesso de oxona é destruído comNa2S2O3 (10 g). A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc. Os ex-tratos combinados são lavados com água e salmoura, secados sobre MgSO4- e evaporados. O composto dò título é obtido na forma pura após cristaliza-ção a partir de Et2O como um sólido branco [TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf =0,15; ESIMS: [Μ + H + NH3]+ = 334, 346; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ =7,51 (d, J = 7 Hz1 2H), 7,18 (d, J = 7 Hz1 2H), 6,45 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,41(dd, J = 13, 12 Hz,1H), 3,02 (dd, J = 12 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,78 (m, 3H)J.
e) 1-terc-butil-3-isocianatometil-benzeno
A uma solução de bis-(triclorometil)-carbonato (12,3 g, 41mmols) em CH2CI2 (300 mL) é adicionado lentamente sob argônio a O0Cuma solução de 3-terc-butil-benzilamina (6,69 g, 41 mmols) e DIPEA (17,9mL, 103 mmols) em CH2CI2 (150 mL). A mistura reacional é agitada durante1,5 hora a 0°C, em seguida diluída com CH2CI2 e lavada com solução deNaHCO3. A camada orgânica é secada sobre MgSO4 e evaporada para pro-duzir o composto do título como um óleo amarelo [ESIMS: [Μ + H + NH3]"1" =207; 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ = 7,4 - 7,1 (m, 4H), 4,52 (s, 2H), 0,34 (s,9H)].
f) (3aR*,7S*,7aR*)-7-(4-bromo-benzil)-3-(3-terc-butil-benzil)-5,5-dioxo-hexai-dro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma solução de 1-terc-butil-3-isocianatometil-benzeno (8,3 g,44 mmols) e DBU (0,57 g, 3,7 mmols) em ACN (50 ml_) é adicionado sobargônio (3S*,4R*)-3-(4-bromo-benzil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol (12,0 g, 37 mmols). A mistura reacional é agitada durante 16horas a 60°C Os cristais incolores precipitados são filtrados, lavados comACN frio e Et2O e secados [TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0,46; ESIMS: [M +H + NH3J+ = 523, 525; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,55 (d, J = 7 Hz,2H), 7,39 (s, 1H), 7,4 - 7,2 (m, 4H), 7,14 (d, J = 7 Hz1 1H), 4,57 (m, 2H), 4,13(m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (t, J = 14 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,78(m, 3H), 1,28 (s, 9H)].
g) (3S*,4R*,5R*)-3-(4-bromo-benzil)-5-(3-terc-butil-benzilamino)-1,1 -dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma suspensão de (3aR*,7S*,7aR*)-7-(4-bromo-benzil)-3-(3-terc-butil-benzil)-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno(11,9 g, 23,4 mmols) em dioxano/água 5:2 (300 mL) é adicionado Ba(OH)2 χ8 H2O (38.1 g, 117 mmols). A mistura é agitada sob refluxo durante 36 horase em seguida adicionada à solução de NaH2PO4 aquosa. A mistura é extraí-da com EtOAc/THF (3:1). Os extratos combinados são secados sobre Mg-SO4 e evaporados para produzir o composto do título após cristalização apartir de Et0Ac/Et20 como um sólido incolor [TLC (EtOAc): Rf = 0,54; E-SIMS: [M + H]+ = 480, 482; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,49 (d, J = 7Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,07 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,74(m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 13, 8 Hz,1H), 2,67 (m, 1Η), 2,65 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 2,52 (s, 1H), 1,21 (s, 9H)].
h) Éster terc-butílico de ácido [(3R*,4R*,5S*)-5-(4-bromo-benzil)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-terc-butil-benzil)-carbâmico
A uma suspensão de (3S*,4R*,5R*)-3-(4-bromo-benzil)-5-(3-terc-butil-benzilamino)-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol (11,0 g, 22,8mmols) e NEt3 (3,6 mL, 25,1 mmols) em ACN/THF 2:1 (200 mL) é adiciona-do (Boc)2O (7,6 g, 34,2 mmols). A mistura é agitada durante 24 horas a55°C. Os solventes são evaporados, e o resíduo é purificado por cromato- grafia instantânea em sílica-gel (hexano/EtOAc 5:1 a 3:1) para produzir oproduto como um sólido incolor [TLC (hexano/EtOAc 3:1): Rf = 0,24; ESIMS:[Μ + H - 55]+ = 524, 526; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,43 (d, J = 7 Hz,2H), 7,35 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,01 (m, 3H), 6,0 (s, 1H), 4,40 (m,2H), 4,16 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,3 (t, J = 13 Hz, 1H), 2,77(dd, J = 13, 8 Hz11H), 2,68 (m, 2H), 2,57 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 2,12 (m, 1H),1,53 (s, 9H), 0,33 (s, 9H)].
i) Éster terc-butílico de ácido [(3R*,5S*)-5-(4-bromo-benzil)-1,1l4-trioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-terc-butil-benzil)-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(3R*,4R*,5S*)-5-(4-bromo-benzil)-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-terc-butil-benzil)-carbâmico (9,2 g, 15,6 mmols) em CH2CI2 (300 mL) é adi-cionado reagente Dess Martin (10,3 g, 23,5 mmols). A mistura é agitada du-rante 16 horas a 25°C e em seguida adicionada à solução NaHCO3 aquosa.O excesso de reagente Dess Martin é destruído com Na2S2O3. A fase orgâ-nica é secada sobre MgS04 e evaporada. O resíduo é purificado por croma-tografia instantânea em sílica-gel (héxano/EtOAc 3:1) para produzir o com-posto do título como um sólido de amorfo incolor [TLC (hexano/EtOAc 3:1):Rf = 0,33; ESIMS: [Μ + H - 55]+ = 522, 524].
j) Éster terc-butílico de ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-bromo-benzil)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-terc-butil-benzil)-carbâmico
A uma solução de complexo de Ca(BH4)2 * bis-THF (1,44 g, 6,6mmols) em THF anidroso (100 mL) é adicionada a -50°C sob argônio umasolução de éster terc-butílico de ácido [(3R*,5S*)-5-(4-bromo-benzil)-1,1,4-trioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-terc-butil-benzil)-carbâmico (3,2 g, 5,5 mmols) em THF (50 mL). A mistura reacional é agitada durante 0,5hora a -50°C e em seguida despejada sobre uma solução de NaH2P04 a-quosa. A mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadassão lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduoé purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano/EtOAc 3:1)para produzir o composto do título como um sólido incolor [TLC (hexa-no/EtOAc 1:1): Rf = 0,57; ESIMS: [Μ + H - 55]+ = 524, 526].
k) Éster terc-butílico de ácido [(3R,4S,5S)-5-(4-Azido-benzil)-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6Miopiran-3-il]-(3-terc-butil-benzil)-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-bromo-benzil)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-terc-butil-benzil)-carbâmico (0,3 g, 2,2 mmols) em Et0H/H20 7:3 (45 mL) sãoadicionados ascorbato de sódio (0,044 g, 0,22 mmol), Cul (0,086 g, 0,44mmol), (1 S,2S)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,096 g, 0,66 mmol) eazida de sódio (0,44 g, 6,6 mmols). A mistura reacional é aquecida sob reflu-xo durante 9 horas e em seguida adicionada à salmoura fria. A mistura éextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Mg-SO4), filtradas através de uma almofada de sílica-gel e evaporadas paraproduzir o composto do título como um sólido amarelo claro [TLC (hexa-no/EtOAc 1:1): Rf = 0,54; ESIMS: [Μ + H - Boc]+= 443].I) Éster terc-butílico de ácido [(3R,4S,5S)-5-(4-amino-benzil)-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*tiopiran-3-il]-(3-terc-butil-benzil)-carbâmico
Uma solução de éster terc-butílico de ácido [(3R,4S,5S)-5-(4-azido-benzil)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-terc- ~butil-benzil)-carbâmico (3,65 g, 6,7 mmols) em MeOH (100 mL) é hidrogena-da (1 atm H2) durante 1 hora a 25°C sobre 10% de Pd/C (0,16 g). O catali-zador é filtrado sobre Celite, e o filtrado é evaporado para produzir o com-posto do título racêmico. O racemato é separado por cromatografia prepara-tiva em uma coluna Chiralpak AD-H com hexano/EtOH (1:1) para produzir oscompostos (3R,4S,5S) e (3S,4R,5R) (pico 2) oticamente puros como sólidosincolores [TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0,19; ESIMS: [Μ + H - Boc]+ = 417;1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,4 - 7,2 (m, 3H), 7,08 (d, J =7 Hz, 1H), 6,87(d, J = 7 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,8 - 2,2(m, 10H), 1,49 (s, 9H), 0,32 (s, 9H)].
m) Diidrocloreto de (3R,4S,5S)-3-(3-terc-butil-benzilamino)-5-[4-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(3R,4S,5S)-5-(4-amino-benzil)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*tiopiran-3-il]-(3-terc-butil-benzil)-carbâmico (0,08 g, 0,15 mmol) e 4,6-dicloro-pirimidina (0,035 g,0,23 mmol) em iPrOH (2 mL) é adicionado HCI a 1N em iPrOH (0,1 mL). Amistura é aquecida em um forno de microondas durante 1 hora a 120°C, emseguida basificada com solução de NaHCO3 aquosa e extraída com EtO-Ac/THF (3:1). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmou-ra, secadas sobre MgSO4 e evaporadas.Ό composto do título puro é obtido,em forma de base livre, após purificação do resíduo por cromatografia ins-tantânea em sílica-gel (hexano/EtOAc 1:1 a EtOAc) como um sólido amareloclaro. O composto de base livre é dissolvido em THF e convertido ao sal dediidrocloreto com HCI a 1N em Et2O (2 equivalentes). Após trituração comEt2O, este sal é obtido como um sólido bege [TLC (EtOAc): Rf = 0,30; E-SIMS: [M + H]+ = 529, 531; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 8,45 (s, 1H),7,64 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7 Hz,1H), 7,24 (d, J = 7 Hz1 2H), 6,84 (s, 1H), 4,37 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,32 (d, J =14 Hz, 1H), 3,8 - 3,4 (m, 4H), 3,33 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,53(dd, J = 14, 12 Hz, 1H), 2,25 (m, 1H), 0,36 (s, 9H)].
Exemplos de 52 a 54: Todos os compostos da fórmula I na Tabela 3 podemser preparados usando um procedimento análogo àquele usado no Exemplo51.<table>table see original document page 77</column></row><table>Exemplo 55: (3R,4S,5S)-3-(3-terc-butil-benzilamino)-5-[4-(6-metil-piridin-2-ilamino)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(3R,4S,5S)-5-(4-amino-benzil)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*tiopiran-3-il]-(3-terc-butil-benzil)-carbâmico (0,08 g, 0,15 mmol) em dioxano (3 mL) é adicionadosob argônio NaOtBu (0,023 g, 0,23 mmol). A mistura reacional é aquecidadurante 0,5 hora a IOO0C e em seguida resfriada para temperatura ambien-te, seguido pela adição de (2,-dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina(0,012 g, 0,03 mmol), 2-cloro-6-metil-piridina (0,04 g, 0,3 mmol) e Pd2(dba)3(0,014 g, 0,015 mmol). A mistura desgaseificada é agitada durante 2 horas a100°C e em seguida adicionada para solução de Na2CO3 fria. A mistura éextraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduo é purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (hexano/EtOAc 10:1 a EtOAc) paraproduzir o composto do título como uma espuma amarelo-clara [TLC (ÉtO-Ac): Rf = 0,40; HPLC: Tr = 0,37 minutos; ESIMS: [M + H]+ = 508; 1H-RMN(600 MHz, DMSO-de): δ = 10,4 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 7,92 (dd, J =8, 7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,3 - 7,2 (m, 4H), 7,0(d, J = 7 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,87 (dt, J = 14, 4 Hz,1 Η), 3,68 (t, J = 10 Hz1 1Η), 3,60 (dd, J = 14, 13 Hz, 1Η), 3,30 (t, J = 14 Hz,1Η), 3,24 (m, 2Η), 2,76 (dt, J = 14, 4 Hz, 1 Η), 2,62 (d, J = 7 Hz, 1Η), 2,49 (s,3Η), 2,46 (dd, J = 14, 3 Hz, 1Η), 2,09 (m, 1H), 1,29 (s, 9H)].
Exemplos de 56 a 58: Todos os compostos da fórmula I na Tabela 4 podemser preparados usando um procedimento análogo àquele usado no Exemplo 55.
Tabela 4
<table>table see original document page 78</column></row><table>
Exemplo 59: Hidroeloreto de (3R,4S,5S)-3-(3-tere-butil-benzilamino)-5-{4-[5-(4-flúor-fenil)-isoxazol-3-ilamino]-benzil}-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-οl
a) Éster terc-butílico de ácido (3-terc-butil-benzil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[3-(4-flúor-fenil)-3-oxo-propionilamino]-benzil}-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il)-earbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [(3R,4S,5S)-5-(4-amino-benzil)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*tiopiran-3-il]-(3-terc-butil-benzil)-carbâmico (1,0 g, 1,9 mmol) em tolueno/DMF 3:1 (20 mL) é adi-cionado sob argônio éster metílico de ácido 3-(4-flúor-fenil)-3-oxo-propiônico(0,39 g, 19 mmols). A mistura reacional é aquecida sob refluxo durante 3horas, em seguida resfriada, diluída com solução de NaH2PO4 aquosa e ex-traída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com sal-moura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduo é purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (tolueno/EtOAc 2:1) para produzir ocomposto do título como uma espuma avermelhada [TLC (tolueno/EtOAc1:1): Rf = 0,41; ESIMS: [Μ + H+ NH3J+= 698; HPLC: Tr = 2,38 minutos],
b) Éster terc-butílico de ácido (3-terc-butil-benzil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-flúor-fenil)-1-mercapto-3-oxo-propenilamino]-benzil}-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6Miopiran-3-il)-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (3-terc-butil-benzil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[3-(4-flúor-fenil)-3-oxo-propionilamino]-benzil}-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6Miopiran-3-il)-carbâmico (1,02 g, 1,5mmol) em CH2CI2 (30 mL) é adicionado reagente Lawesson (1,13 g, 2,7mmol). A mistura reacional é agitada durante 36 horas a 25°C, em seguidadiluída com solução de NaH2PO4 aquosa e extraída com CH2CI2. As cama-das orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Mg-SO4 e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel (hexano/EtOAc 2:1) para produzir o composto do título como umsólido amarelo [TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0,38; ESIMS: [M + Hf = 697].
c) Éster terc-butílico de ácido (3-terc-butil-benzil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-flúor-fenil)-1-metilsulfanil-3-oxo-propenilamino]-benzil}-4-hidróxi-1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (3-terc-butil-benzil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-flúor^fenil)-1-mercapto-3-oxo-propenilámino]-benzil}-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilj-carbâmico (0,55 g, 0,78mmol) em THF (7 mL) é adicionado a 0 - 5°C sobargônio NaH (0,031 g 60% em óleo, 0,78 mmol). Após agitação durante 15minutos, uma solução de iodeto de metila (0,113 g, 0,78 mmol) em THF (1mL) é adicionada. Após agitação durante 1 hora, a mistura é despejada so-bre 10% dé solução de NH4CI aquosa. A mistura é extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobreMgSO4 e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (hexano/EtOAc 2:1) para produzir o composto do título comoum sólido amarelo [TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0,44; ESIMS: [M + H]+ =711; HPLC: Tr = 2,66 minutos].d) Éster terc-butílico de ácido (3-terc-butil-benzií)-((3R,4S,5S)-5-{4-[5-(4-flúor-fenil)-isoxazol-3-ilamino]-benzil}-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (3-terc-butil-benzil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-flúor-fenil)-1 -metilsulfanil-3-οχο-
propenilamino]-benzil}-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbâmico (0,078 g, 0,107 mmol) em EtOH (2 mL) é adicionado cloridrato dehidroxiíamina (0,015 g, 0,214 mmol) e Na2CO3 (0,025 g, 0,235 mmol). A mis-tura reacional é agitada durante 2,5 horas a 70°C, diluída com solução deNaH2PO4 aquosa e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadassão lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduoé purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano/EtOAc 2:1)para produzir o composto do título como um sólido amarelo [TLC (hexa-no/EtOAc 1:1): Rf = 0,32; ESIMS: [M + H]+ = 678; HPLC: Tr = 2,59 minutos].e) Hidrocloreto de (3R,4S,5S)-3-(3-terc-butil-benzilamino)-5-{4-[5-(4-flúor-fenil)-isoxazol-3-ilamino]-benzil}-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-olUma solução de éster terc-butílico de ácido (3-terc-butil-benzil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[5-(4-flúor-fenil)-isoxazol-3-ilamino]-benzil}-4-hidróxi-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbâmico (0,016 g, 0,018 mmol)em HCI a 4Nem dioxano (0,5 mL) é agitada durante 1 hora a 25°C. A misturareacional e é evaporada secada para produzir o composto do título como umsólido amarelo claro [ESIMS: [M + H]+ = 578; HPLC: Tr = 2,05 minutos].Exemplo 60: diidrocloreto de (3R,4S,5S)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-5-[4-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) 1-4erc-butil-3-(1-isocianato-ciclopropil)-benzeno
A uma solução de bis-(triclorometil)-carbonato (4,05 g, 13,5mmol) em CH2CI2 (100 mL) é adicionada durante um período de 1 hora a 0 -5°C sob argônio uma solução de 1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamina (2,55g, 13,5 mmol) e DIPEA (5,86 mL, 13,5 mmol) em CH2CI2 (100 mL). Após agi-tação durante 1 hora a 0°C, a mistura reacional é lavada com solução deNaHCO3 fria, secada sobre MgSO4 e evaporada. O produto bruto, um óleoamarelo escuro, é reagido também sem purificação [TLC (hexano/EtOAc3:1): Rf = 0,70; ESIMS: [Μ + H + NH3J+ = 233].
b) (3aR*,7S*,7aR*)-7-(4-bromo-benzil)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-5,5-dioxo-hexaidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno
A uma suspensão de 1-terc-butil-3-(1-isocianato-ciclopropil)-benzeno (2,62 g, 12,2 mmols) e (3S*,4R*)-3-(4-bromo-benzil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (3,17 g, 10 mmols) em ACN (20mL) é adicionado DBU (0,19 mL, 1,2 mmol). A mistura é agitada durante 16horas a 50°C. Após resfriamento, o produto cristalizado é filtrado, lavadocom ACN frio/Et20 (1:1) e secado para produzir ó composto do título comocristais brancos [TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0,67; ESIMS: [Μ + H + NH3J+= 549, 551; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,56 (d, J = 7 Hz1 2H), 7,43(s, 1H), 7,3 - 7,2 (m, 5H), 4,38 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,3 - 2,6 (m, 7H), 1,43(m, 2H), 1,24 (s, 9H), 1,05 (m, 2H)].
c) (3S*,4R*,5R*)-3-(4-bromo-benzil)-5-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
O composto do título é preparado usando um procedimento aná-logo àquele usado no Exemplo 51 g, partindo de (3aR*,7S*,7aR*)-7-(4-bromo-benzil)-3-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-5,5-dioxo-hexaidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-eno e Ba(OH)2 χ 8 H2O [TLC (hexano/EtOAc1:1): Rf = 0,34; ESIMS; [M + H]+ = 506, 508; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ =7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 7 Hz,TH), 3,62 (s, 1H), 3,2 - 2,5 (m, 8H), 2,27 (m, 1H), 1,96 (s, 1H), 0,33 (s, 9H),0,95 (m,4H)].
d) (3S*,5R*)-3-(4-bromo-benzil)-5-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1,1-dioxo-tetraidro-1lambda*6*-tiopiran-4-eno
A uma solução de cloreto de oxalila (0,92 mL, 9,8 mmols) emCH2CI2 é adicionada a -78°C sob argônio uma solução de DMSO (1,08 mL,14,9 mmols) em CH2CI2 (5 mL). Após agitação durante 10 minutos a -78°C,uma solução de (3S*,4R*,5R*)-3-(4-bromo-benzil)-5-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (1,72 g, 2,7mmols) em CH2CI2 (10 mL) é adicionada. Após agitação durante 45 minutosa -70°C, 1-etilpiperidina (3,8 mL, 27 mmols) é adicionado a -70°C. A misturareacional é agitada durante 30 minutos a -70°C e durante 1 hora a -40°C eem seguida despejada sobre solução de ácido cítrico fria. A mistura é basifi-cada com NaOH e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadassão lavadas com 5% de solução de K2CO3 e água, secadas sobre MgSO4 eevaporadas. O produto bruto resultante é reagido também sem purificação[TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0,62; ESIMS: [M + H]+ = 504, 506].
e) (3S*,4S*,5R*)-3-(4-bromo-benzil)-5-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma solução de (3S*,5R*)-3-(4-bromo-benzil)-5-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1,1-dioxo-tetraidro-1lambda*6*-tiopiran-4-eno (0,36 g,2,65 mmols) em THF anidroso é adicionado a -60°C sob argônio LiAIH4(0,033 g, 0,79 mmol). A mistura reacional é agitada durante 0,5 hora a -40°C. Após a adição de água (0,04 mL), 4N de NaOH (0,05 mL) e água (0,1mL), a mistura é agitada durante 0,5 hora e em seguida filtrada sobre Celite.O filtrado é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (hexano/EtOAc 2:1 a 1:1) para produzir como produto menor o(3S*,4R*,5R*)-isômero [TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0,34] e como produtomaior o composto do título como um óleo amarelo [TLC (hexano/EtOAc 1:1):Rf = 0,16; ESIMS; [M + H]+ = 506, 508; 1H-RMN (600 MHz1 DMSO-d6 +TFA): δ = 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,43 (d,J = 8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8Hz, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,37(t/J = 13 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,19 (t, J = 13 Hz, 1H), 3,02 (m,2H), 2,74 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,32 (m, 2H),1,28 (s, 9H), 1,01 (m, 1H)].
f) (3S*,4S*,5R*)-3-(4-Azido-benzil)-5-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma solução de (3S*,4S*,5R*)-3-(4-bromo-benzil)-5-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1,1-dioxó-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol(0,88 g, 1,7 mmol), ascorbato de sódio (0,034 g, 0,17 mmol) e CuL (0,066 g,0,34 mmol) em Et0H/H20 7:3 (40 mL) é adicionado (1S,2S)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,074 g, 0,51 mmol) e NaN3 (0,339 g, 5,1 mmol). Amistura reacional é aquecida sob refluxo durante 5 horas sob argônio. Apósa adição de EtOAc1 a camada orgânica é lavada com água e salmoura, se-cada sobre MgSÜ4 e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) para produzir o compostodo título como uma espuma amarelo-clara [TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf =0,17; ESIMS: [M + H]+ = 469; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ = 7,42 (s,1H), 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8 Hz1 2H), 7,15 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,04 (d, J =8 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,08 (dd, J = 13, 3 Hz, 1H),3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,94 (t, J = 13 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 13 Hz1 1H), 2,79 (m,1H), 2,53 (m, 1H), 2,42 (dd, J = 13, 10Hz, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,27 (s, 9H),1,03 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,84 (m, 1H), 0,71 (m, 1H)].
g) (3S,4S,5R)-3-(4-amino-benzil)-5-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
Uma solução de (3S*,4S*,5R*)-3-(4-Azido-benzil)-5-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol emMeOH (20 mL) é hidrogenada (1 atm H2) a 25°C sobre 10% de Pd/C (0,08 g)durante 1 hora. O catalizador é filtrado sobre Celite, e o filtrado é evaporadopara produzir o composto do título racêmico como um óleo amarelo claro.Este racemato é separado por cromatografia preparativa em uma colunaChiralpak AD-H com hexano/EtOH (1:1) para produzir o (3R,4R,5S)-isômerooticamente puro e (como pico 2) o (3S,4S,5R)-isômèrò oticamente puro co-mo uma espuma incolor [TLC (hexano/EtOAc 1:2): Rf = 0,20; ESIMS: [M +Hj+ = 443; 1H-RMN (400 MHzlCDCI3): δ = 7,41 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,20 (d,J = 7 Hz1 1H), 6,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H),3,22 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 13, 3 Hz, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,26(m, 2H), 1,64 (s, 2H), 0,34 (s, 9H), 1,10 (m, 2H), 0,89 (m, 2H)].
h) Diidrocloreto de (3R,4S,5S)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-5-[4-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A uma solução de (3S,4S,5R)-3-(4-amino-benzil)-5-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol(0,025 g, 0,055 mmol) e 4,6-dicloro-pirimidina (0,025 g, 0,165 mmol) em i-PrOH (2 mL) é adicionado HCI a 0,5N em iPrOH (0,1 mL). A mistura reacio-nal é aquecida em um forno de microondas para 120°C durante 1,4 hora eem seguida evaporada. O composto do título em forma de base livre é obtidoapós purificação do resíduo por cromatografia instantânea em sílica-gel (he-xano/EtOAc/2N de NH3 em EtOH 50:50:1 a 0:99:1) como um sólido amareloclaro. Esta base livre é dissolvida em THF e convertida ao sal de diidroclore-to com HCI a 1N em Et2O (2 equivalentes). Após trituração com Et2O, o salde diidrocloreto é obtido como um sólido branco [TLC (EtOAc): Rf = 0,52;HPLC: Tr = 1,83 minutos; ESIMS: [M + H]+ = 555, 557; 1H-RMN (600 MHz1DMSO-d6): δ = 10,04 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,32 (s, .1H), 8,48 (s, 1H), 7,76 (s,1H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H),7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,59(m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,19 (t, J = 14 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13, 3 Hz1 1H),3,01 (t, J = 13 Hz, 1H), 2,69 (dt, J = 14, 3 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 14, 10 Hz,1H), 1,99 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 0,34 (m, 1H), 1,27 (s,9H), 1,00 (m, 1H)].
Exemplo 61: diidrocloreto de (3R,4S,5S)-3-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclo-propilamino]-5-{4-[6-(4-flúor-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzil}-1,1 -dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol.
O composto do título é preparado usando um procedimento aná-logo àquele usado no Exemplo 60h, partindo de (3S,4S,5R)-3-(4-amino-benzil)-5-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1,1 -dióxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol e 4-cloro-6-(4-flúor-fenil)-pirimidina, como um sólidobranco [HPLC: Tr = 1,68 minutos; ESIMS: [M + H]+ = 615].
Claims (9)
1. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 85</formula>em queRi é hidrogênio; halogênio; (C1-8)-alquila; hidróxi-(C1-8)-alquila; (C1-8)alcóxi;(C1-8)alcóxi- (C1-8)-alquila; (C1-8)alcóxi-(C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila; (C6-10)aril-(C1-8)-alquila, a porção de ariia da qual é não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída por substituintes selecionados do grupo consistindo em hidró-xi, halogênio, (C1-8)-alquila, halogênio-(C1-8)-alquila, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8)-alcóxi, hidróxi-(C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila; um grupo hete-roarila ou heterocicloalquila, grupo o qual é não-substituído ou mono-, di- outrissubstituído por substituintes selecionados do grupo consistindo em hidró-xi, halogênio, (C1-8)-alauila, halogênio-(C1-8)-alquila, (C1-8alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi, hidróxi-(C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila; aminocarbonila,a porção de amino da qual é não-substituída ou mono- ou dissubstituída porsubstituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-8)-alquila e benzila, aporção de fenila da qual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídapor substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio,(C1-8)-alquila, halogênio-(C1-8)-alquila, (C1-8)alcóxi, halogênio-(C1-8)alcóxi,hidróxi-(C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila; ou (C1-8)-alquila, que é mo-nossubstituída por um grupo pirolidinila ou oxazolidinila, grupo o qual é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por substituintes selecionados dogrupo consistindo em oxo, (C1-8)-alquila, halogênio-(C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila;R2 é hidrogênio; halogênio; hidróxi; (C1-8)-alquila; (C1-8)alcóxi; (C1-8)-alquilamino; ou um grupo arilamino ou heteroarilamino, a porção de arila ouheteroarila da qual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída porsubstituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, (C1-8)-alquila,(C1-8)alcóxi, (C3-8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil-(C1-8)-alquila e uma heteroarilaou grupo arila, grupo arila ou heteroarila o qual é não-substituído ou mono-,di- ou trissubstituído por substituintes selecionados do grupo consistindo emhidróxi, halogênio, (C1-8)-alquila, halogênio- (C1-8)-alquila, (C1-^alcoxi, halo-gênio-(C1-8)alcóxi, hidróxi-(C1-8)-alquila e (C1-8)alcóxi-(C1-8)-alquila;R3 é hidrogênio; halogênio; (C1-8)-alquila; ou benzila, a porção de fenila daqual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por substituintes sele-cionados do grupo consistindo em (C1-8)-alquila;R4 é hidrogênio; ou halogênio;R5 e R6 juntamente são oxo; ou ambos são ausentes;R7 e R8 juntamente são oxo; ou ambos são ausentes;ou R9 é hidróxi; eR10 é hidrogênio; ou hidróxi;ou R9 e R10 juntamente são oxo;ou Rn é hidrogênio; (C1-8)-alquila; halogênio-(C1-8)-alquila; hidróxi-(C1-8)-alquila; (C1-8)-alcóxi-(C1-8)-alquila; ou (C3-8)cicloalquila, que é não-substituídaou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecionados do gru-po consistindo ém halogênio e (C1-8)-alquila; eR12 é hidrogênio; (C1-8)-alquila; halogênio-(C1-8)-alquila; hidróxi-(C1-8)-alquila;(C1-8)alcóxi- (C1-8)-alquila; ou (C3-8)cicloalquila, que é não-substituída ou mo-no-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halogênio e (C1-8)-alquila;ou R11 e R-12 juntamente são, junto com o átomo de carbono, ao qual elessão ligados, (C3-8)cicloalquila, em que um grupo -CH2- pode ser substituídocom -O-;X é O; ou CH2; eou R é um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 86</formula>em queR13 é hidrogênio; halogênio; (C1-8)alquila; halogênio-(C1-8)alquila; (C1-8)alcóxi; (C1-8)alcóxi- (C1-8)alquila; ou (C3-8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halogênio e (C1-8)-alquila;Ri4 é hidrogênio; hidróxi; halogênio; (C1-8)-alquila; halogênio-(Ci-8)-alquila;(C1-8)alcóxi; halogênio-(C1-8)alcóxi; (C1-8)alcóxi-(Ci.8)-alquila; (Ci-8)alquilcarbonila; ou (C3-8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-,tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecionados do grupo consistindoem halogênio e (C1-8)-alquila;Y é CH; ou N; eZ é CH; ou N;ou R é um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 87</formula>em queR15 é hidrogênio; halogênio; (C^-alquila; halogênio-(Ci-8)-alquila; (C1.8)aicóxi; (Ci.8)alcóxi- (Ci.8)-alquila; ou (C3.8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halogênio e (Ci-8)-alquila;Ri6 é hidrogênio; halogênio; (Ci-8)-alquila; halogênio-(Ci.8)-alquila; (Ci.8)alcóxi; (Ci.8)alcóxi- (Ci-8)-alquila; ou (C3.8)cicloalquila, que é não-substituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por substituintes selecio-nados do grupo consistindo em halogênio e (Ci-8)-alquila; eT é O; ou S,em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido.
2. Processo para preparação de um composto como definido nareivindicação 1, da fórmula I, em forma de base livre ou em forma de sal deadição de ácido, compreendendo as etapas dea) preparação de um composto da fórmula I, em que Rn é hidrogênio, rea-ção do composto da fórmula<formula>formula see original document page 88</formula>em que R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R10 e X são como definidos parafórmula I, com um composto da fórmula (O = )C(R12)R (III)1 em que R12 e Rsão como definidos para fórmula I, e subjeção subseqüente de uma misturareacional a um agente de hidrogenação, tal como NaBH3CN, oub) preparação de um composto da fórmula I1 em que R9 é hidróxi e R10 é hi-drogênio, reação do composto da fórmula(IV),em que R1, R2i P.3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R10. R11, R12, ReX são como definidospara fórmula I, com hidróxido de bário ouc) preparação de um composto da fórmula I, em que R2 é um grupo aminosubstituído, conversão de um composto da fórmula I, em que R2 é um grupoamino não-substituído, em um composto da fórmula I, em que R2 é um grupoamino substituído, por exemplo, por reação com um haleto correspondente,em cada caso opcionalmente seguido por redução, oxidação ou funcionali-zação do composto resultante e/ou por clivagem de grupos de proteção op-cionalmente presente, e de recuperação do composto assim obtido da fór-mula I em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma de ba-se livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável,para uso como medicamento.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma de ba-se livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável,para uso no tratamento de distúrbios vasculares ou neurológicos relaciona-dos a agregação e/ou geração de beta-amilóide.
5. Composição farmacêutica compreendendo um composto co-mo definido na reivindicação 1, em forma de base livre ou em forma de salde adição de ácido farmaceuticamente aceitável, como ingrediente ativo eum portador farmacêutico ou diluente.
6. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, emforma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável, como um medicamento para o tratamento de distúrbiosvasculares ou neurológicos relacionados a agregação e/ou geração de beta-amilóide.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, emforma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento dedistúrbios vasculares ou neurológicos relacionados a agregação e/ou gera-ção de beta-amilóide.
8. Método para o tratamento de distúrbios vasculares ou neuro-lógicos relacionados à agregação e/ou geração de beta-amilóide em um pa-ciente em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar a talpaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido na reivindicação 1, em forma de base livre ou em forma de sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável.
9. Combinação compreendendo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, em formade base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente a-ceitável, e uma segunda substância de fármaco, para administração se-qüencial ou simultânea.
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