BRPI0715437A2 - lactamas macrocÍclicas - Google Patents

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BRPI0715437A2
BRPI0715437A2 BRPI0715437-2A BRPI0715437A BRPI0715437A2 BR PI0715437 A2 BRPI0715437 A2 BR PI0715437A2 BR PI0715437 A BRPI0715437 A BR PI0715437A BR PI0715437 A2 BRPI0715437 A2 BR PI0715437A2
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tetrahydro
dioxo
benzo
cycloalkyl
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Rainer Machauer
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Novartis Ag
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Abstract

LACTAMAS MACROCÍCLICAS. A presente invenção refere-se a novos compostos macrocíclicos de fórmula (I) em que todas das variáveis são conforme definidas no relatório descritivo, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido, a sua preparação, a seu uso como medicamentos e a medicamentos que os compreendem.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "LACTAMAS MACROCÍCLICAS".
A presente invenção refere-se a novos compostos macrocíclicos, a sua preparação, a seu uso como medicamentos e a medicamentos que os compreendem.
Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto de
fórmula
.U'V-(CH2)n Z W
R3-(
(l),
no qual
Ri é -(CH2)kN(Ra)Rb, em que
k é 0, 1 ou 2;
Ra é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído (Ci-
8)alquila, (C3.8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil-(Ci.4)alquila, arila, aril(Ci.4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci.4)alquila, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman- 4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1-lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo- 2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro- 1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-
benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-2lambda*6*-
benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila; e Rb é um grupo (C3-8)cicloalquila, em que
(a) um dos membros do anel de carbono da porção (C3.8)cicloalquila, a qual é diferente do membro do anel de carbono, ao qual o átomo de nitrogênio que transporta Ra se liga, é opcionalmente substituído por um membro do anel hetero, selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -S(=0)-, - S(=0)2- e -N(Rc)-, em que Rc é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído (C1. 8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil(Ci-4)alquila, arila, aríl(Ci.4)alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci.4)alquila,
(b) a porção (C3-8)cicloalquila é substituída por 1 a 4 substituintes, indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (Ci.4)alcóxi, (Ci.4)alcóxi(Ci.4)alcóxi, (C1^alquiltio, (C1^alquilsulfinila, (C1^alquilsulfonila, (Cl-^alquilcarbonila, (C1^alquilcarboniloxi, (C1. 4)alcoxicarbonila, (C^alcoxicarbonilóxi e um grupo opcionalmente substituí- do (C1-^alquila, (C3.8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil-(C-i-4)alquila, arila, aril(Ci_ 4)alquila, heteroarila, heteroaril(C1.4)alquila, heterociclila não-aromática, hete- rociclil(C1.4)alquila não-aromática, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman- 4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo- 2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetra id ro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro- 1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-
benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-2lambda*6*-
benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila, e (c) a porção (C3_8)cicloalquila é opcionalmente substituída em dois membros adjacentes ao anel de carbono por dois substituintes, que formam, juntamen- te com os dois membros adjacentes ao anel de carbono, aos quais se ligam, um grupo (C3-8)cicloalquila, em que
(i) um dos membros do anel de carbono do grupo (C3- 8)cicloalquila assim formado, o qual é diferente desses dois membros adja- centes ao aferido anel de carbono, aos quais esses dois aferidos substituin- tes são opcionalmente ligados, é opcionalmente substituído por um membro do anel hetero, selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -S(=0)-, - S(=0)2- e -N(Rd)-, em que Rd é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído (C1.
8)alquila, (C3.8)cicloalquila, (Cs-sJcicloalquiKC^alquila, arila, ariKC^alquila, heteroarila ou heteroaril(C1.4)alquila, e (ii) o grupo (C3-8)cicloalquila assim formado é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (C1-^alcoxi, (Ci^)alcóxi(Ci.4)alcóxi, (Ci_ 4)alquiltio, (C1.4)alquilsulfinila1 (C1^alquilsulfonila, (Cl-^alquilcarbonila, (C1.
4)alquilcarbonilóxi, (C^alcoxicarbonila, (Ci.4)alcoxicarbonilóxi e um grupo opcionalmente substituído (Ci.8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil(Ci. 4)alquila, arila, aril(Ci_4)alquila, heteroarila, heteroariKC^alquila, heterociclila não-aromática, heterociclil(Ci.4)alquila não-aromática, croman-4-ila, isocro- man-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1lambda*6*- tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro- quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-naft-1-ila, 1,1- dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-
1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1-dioxo-3,4-diidro- 1H-1 lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-
2lambda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila; R2 é hidrogênio ou (Ci_8)alquila;
R3 é hidrogênio, (C1^alquila ou um grupo opcionalmente substituí-
do (Ci.e)alquil0C(=0)NH, (C3.8)cicloalquilOC(=0)NH, (CM)cicloalquil(Ci. 4)alquil0C(=0)NH, aril(Ci.4)alquil0C(=0)NH, heteroaril(C1.4)alquilOC(=0)NH, (Ci-4)alquilC(=0)NH, (C3.8)cieloalquilC(=0)NH, arilC(=0)NH, aril(Ci. 4)alquilC(=0)NH, heteroarilC(=0)NH ou heteroaril(C1.4)alquilC(=0)NH; U é uma ligação, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, cicloprop-1,2-ileno,
(C1-^alquilenoxi, (C1-^alquilenoamino, (C1-^alquileno, NRe ou um anel aro- mático ou heteroaromático, anel este que é opcionalmente substituído com halogênio, (C1-^alcoxi, hidróxi ou (C^alquila, por meio do qual ZeV são na posição orto ou meta um ao outro, em que; Re é hidrogênio, (C1^alquila ou (C3.7)cicloalquila;
V é CH=CH, cicloprop-1,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 ou CR-
fRfCRfRf, em que:
cada Rf, independentemente, é hidrogênio, flúor ou (C^alquila; quer Vi é hidrogênio e V2 é hidróxi
ou
Vi e V2 juntamente são oxo;
W é (C1^alquileno, O, S, S(=0)2, C(=0), C(=0)0, 0C(=0),
N(Rg)C(=0), C(=0)NRg ou NRg, em que
Rg é hidrogênio ou (C-|.8)alquila; X é (Ci_8)alquileno opcionalmente substituído ou um grupo opcio-
nalmente substituído (C3.8)cicloalquileno, piperidinodiila ou pirrolidinodiila, ao qual grupo Y e C(=0)NR2 se ligam na posição meta um ao outro; Y é uma ligação, O, S(=0)2, S(=0)2NRh, N(Rh)S(=0)2, NRhl
C(Rh)OH1 C(=0)NRh, N(Rh)C(=0), C(=0)N(Rh)0 ou 0N(Rh)C(=0), em que; Rh é hidrogênio, (Ci_8)alquila ou (C3.8)cicloalquila;
Z é O, CH2, CF2, CHF, CH=CH, cicloprop-1,2-ileno ou uma liga-
ção; e
η é O a 5,
o número de átomos no anel incluído no anel macrocíclico sendo 14, 15, 16 ou 17,
na forma de base de livre ou na forma de sal de adição de ácido.
Por exemplo, por conta de um ou mais de um átomo de carbono assimétrico, o qual poderá estar presente em um composto de fórmula I, um composto correspondente de fórmula I poderá existir em forma pura optica- mente ativa ou na forma de uma mistura de isômeros ópticos, por exemplo, na forma de uma mistura racêmica. Todos esses isômeros ópticos puros e todas as suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, são partes da pre- sente invenção.
Um composto de fórmula I poderá existir em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido. Todos esses compostos livres e sais são partes da presente invenção.
Um composto de fórmula I poderá existir em forma tautomérica. Todos de tais tautômeros são partes da presente invenção.
Halogênio denota flúor, cloro, bromo ou iodo. Substituintes opcionais em grupos ou porções alquila, cicloalqui- Ia ou heterociclila não-aromática poderão ser um a quatro grupos indepen- dentemente selecionados de hidróxi, hidróxi(Ci.4)alquila, (Ci.4)alcóxi, (Ci- 4)alcóxi(Ci-4)alquila, (Ci-^alcóxKC^alcóxi, (Ci-4)alquilsulfanila, (Ci.
4)alcoxicarbonila, (Ci.4)alquilcarbonilóxi, (CM)alquilcarbonila, (Ci- 4)alquilsulfonila, ciano, oxo, (C3.7)cicloalquila, arila opcionalmente substituída, aril (Ci_4)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substi- tuída e heteroaril (Ci_4)alquila opcionalmente substituída.
Substituintes opcionais em grupos ou porções croman-4-ila, iso- croman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1lambda*6*- tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4- tetraidroquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidronaft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-
1.2.3.4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1-dioxo-3,4-diidro- 1H-1 lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-
2lambda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b]oxepin-5-ila,
1.3.4.5-tetraidrobenzo[c]oxepin-5-ila, arila ou heteroarila poderão ser um a quatro, especialmente um a três, grupos independentemente selecionados de hidróxi, (Ci_8)alquila, (Ci.6)alcóxi, (Ci_4)alcóxi(Ci-4)alquila, S(=0)2(Ci.
4)alquila, (C3-7)cicloalquila, (C3.7)cicloalquil(Ci.4)alquila, ciano, nitro, trifluor- metila, halogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e carbamoíla opcionalmente substituída.
Um grupo ou porção arila ou heteroarila opcionalmente substitu- ída poderá também transportar, como substituintes opcionais, um a três gru- pos selecionados de benzilóxi, fenóxi, S(=0)2NH2, N(H)S(=0)2(Ci.3)alquila, carbóxi, (Ci.4)alcoxicarbonila, (Ci.4)alquilcarbamoíla, (Ci.4)alquilcarbonilóxi, (Ci-^alquilcarbonila, hidróxi(Ci_4)alquila e amino opcionalmente substituído.
Substituintes opcionais em grupos ou porções alquileno, cicloal- quileno, piperidinodiila ou pirrolidinodiila poderão ser um a três grupos, inde- pendentemente selecionados de hidróxi, hidróxi(Ci.4)alquila, (Ci_4)alcóxi, (Ci_ 4)alcóxi(Ci_4)alquila, (Ci.4)alcóxi(Ci.4)alcóxi, (Ci.4)alquilsulfanila, (Ci- 4)alcoxicarbonila, (Ci-4)alquilcarbonilóxi, (Ci-4)alquilcarbonila, (Ci_ 4)alquilsulfonila, ciano, oxo, carbóxi, carbamoíla e (C3.8)cicloalquila.
Substituintes opcionais em grupos ou porções amino podem ser um ou dois grupos, independentemente selecionados de (Ci_4)alquila, (Ci_ 4)alcóxi(Ci-4)alquila, (Ci.4)alcoxicarbonila, aril(Ci_4)alcoxicarbonila e heteroa- ril(Ci.4)alcoxicarbonila.
Substituintes opcionais em grupos ou porções carbamoíla po- dem ser um ou dois grupos selecionados de (C^alquila e (Ci^)alcóxi(Ci_ 4)alquila.
Anel arila ou um anel aromático é naftila ou preferencialmente, fenila. Pode também ser fundido com uma cicloalquila ou um anel heteroa- romático (por exemplo, para formar um grupo quinolila ou indolila).
Anel heteroarila ou um anel heteroaromático é um anel aromáti- co de 5 ou 6 membros, em que 1, 2 ou 3 átomos no anel são heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S, tais como tiazolila, oxazolila ou, preferencialmente, piridila ou pirimidila. Pode também ser fundido com um anel cicloalquila ou um anel aromático ou heteroaromático (por exemplo para formar um grupo quinolila ou indolila).
Um grupo ou porção heterociclila não-aromática é uma estrutura cíclica não-aromática de 5 ou 6 membros, em que a estrutura cíclica de 1, 2 ou 3 membros no anel são membros hetero no anel, independentemente selecionados do grupo que consiste em um membro nitrogênio no anel, um membro oxigênio no anel e um membro enxofre no anel, tais como pirrolinila, pirrolidila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, piperidila, piperazinila, tetraidropira- nila ou morfolinila.
Qualquer grupo ou porção contendo carbono não-cíclico com
mais de 1 átomo de carbono é de cadeia normal ou ramificada.
A não ser que definido de outra maneira, grupos, porções ou moléculas contendo carbono, contêm 1 a 8, preferencialmente 1 a 6, prefe- rencialmente 1 a 4, preferencialmente 1 ou 2, átomos de carbono. Em modalidades preferidas, a invenção refere-se a um compos-
to de fórmula I, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido, em que: (1) R1 é -(CH2)kN(Ra)Rbl em que; k é O, 1 ou 2;
Ra é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído (Ci.
8)alquila, (C3.8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil-(Ci.4)alquila, arila, aril(Ci_4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci-4)alquila, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman- 4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo- 2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro- 1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-
benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-2lambda*6*-
benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila; e Rb é um grupo (C3.8)cicloalquila, em que:
(a) um dos membros do anel de carbono da porção (C3.8)cicloalquila, os quais são diferentes do membro do anel de carbono, ao qual o átomo de nitrogênio que transporta Ra se liga, é opcionalmente substituído por um membro do anel hetero, selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, - S(=0)-, -S(=0)2- e -N(Rc)-, em que: Rc é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído (Ci.
8)alquila, (C3.8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil(Ci.4)alquila, arila, aril(Ci.4)alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci-4)alquila,
(b) a porção (C3.8)cicloalquila é substituída por 1 a 4 substituintes, indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (Ci.4)alcóxi, (Ci_4)alcóxi(Ci.4)alcóxi, (Ci_4)alquiltio, (Ci.4)alquilsulfinila, (Ci-4)alquilsulfonila, (Ci_4)alquilcarbonila, (Ci.4)alquilcarbonilóxi, (Ci. 4)alcoxicarbonila, (Ci.4)alcoxicarbonilóxi e um grupo opcionalmente substituí- do (Ci_8)alquila, (C3.8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquila, (Ci.4)alquila, arila, aril(Ci_ 4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci.4)alquila, heterociclila não-aromática, hete- rocicliKCT-^alquila não-aromática, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman- 4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo- 2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-naft-1-ila, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro- 1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-
benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-2lambda*6*-
benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila, e
(c) a porção (C3-8)cicloalquila é opcionalmente substituída em dois membros adjacentes ao anel de carbono por dois substituintes, que se formam, junta- mente com os dois membros adjacentes ao anel de carbono, ao quais se ligam, um grupo (C3.8)cicloalquila, em que
(i) um dos membros do anel de carbono do grupo (C3- 8)cicloalquila assim formado, os quais são diferentes desses dois membros adjacentes ao anel de carbono, ao qual esses dois substituintes são opcio- nalmente ligados, é opcionalmente substituído por um membro no anel hete- ro, selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e - N(Rd)-, em que
Rd é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído (Ci_
8)alquila, (C3.8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil(Ci_4)alquila, arila, aril(Ci_4)alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci-4)alquila, e (ii) o grupo (C3.8)cicloalquila assim formado é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (Ci_4)alcóxi, (Ci-4)alcóxi(Ci.4)alcóxi, (Ci_ 4)alquiltio, (Ci_4)alquilsulfinila, (Ci_4)alquilsulfonila, (Ci_4)alquilcarbonila, (C-i- 4)alquilcarbonilóxi, (Ci.4)alcoxicarbonila, (C^alcoxicarbonilóxi e um grupo opcionalmente substituído (Ci_8)alquila, (C3.8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil(Ci. 4)alquila, arila, aril(Ci.4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci.4)alquila, heterociclila não-aromática, heterociclil(Ci_4)alquila não-aromática, croman-4-ila, isocro- man-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1lambda*6*- tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro- quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-naft-1-ila, 1,1- dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-
1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-diidro- 1H-1 lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-
2lambda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila; preferencialmente -(CH2)kN(Ra)Rb, em que k éO;
Ra é hidrogênio; e
Rb é um grupo (C3.8)cicloalquila, grupo (C3-8)cicloalquila que é subs-
tituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (Ci.4)alcóxi, (Ci.4)alcóxi(Ci. 4)alcóxi, (Ci_4)alquiltio, (Ci_4)alquilsulfinila, (Ci.4)alquilsulfonila, (Ci_ 4)alquilcarbonila, (Ci_4)alquilcarbonilóxi, (Ci.4)alcoxicarbonila, (Ci- 4)alcoxicarbonilóxi e um grupo opcionalmente substituído (Ci_8)alquila, (C3. 8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil-(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci^)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci.4)alquila, heterociclila não-aromática, heterociclil(Ci_4)alquila não-aromática, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman- 4-ila, 1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*- isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4- ila, 1,2,3,4-tetraid ro-naft-1 -ila, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*- benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-
benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-
benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-2lambda*6*-
benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila; preferencialmente -(CH2)kN(Ra)Rb, em que; k é 0;
Ra é hidrogênio; e
Rb é um grupo (C3.8)cicloalquila, grupo (C3.8)cicloalquila este que é
monossubstituído por um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituí- do;
preferencialmente -(CH2)kN(Ra)Rb, em que; k é 0; Ra é hidrogênio; e Rb é um grupo (C3-8)cicloalquila, grupo (C3-8)cicloalquila este que é
monossubstituído por um grupo fenila, piridila ou pirimidila opcionalmente substituído;
preferencialmente -(CH2)KN(Ra)Rb, em que; k éO;
Ra é hidrogênio; e
Rb é um grupo (C3-8)cicloalquila, grupo (C3-8)cicloalquila este que é
monossubstituído por um grupo fenila, piridila ou pirimidila, cujo grupo fenila, piridila ou pirimidila é monossubstituído por halogênio, (Ci.8)alquila ou (Ci_ 6)alcóxi;
preferencialmente -(CH2)kN(Ra)Rb, em que; k éO;
Ra é hidrogênio; e
Rb é um grupo (C3.6)cicloalquila, cujo grupo (C3.6)cicloalquila é mo-
nossubstituído, preferencialmente, na posição 1, por um grupo fenila, piridila ou pirimidila, grupo fenila, piridila ou pirimidila que é monossubstituído por halogênio, (Ci_6)alquila ou (Ci.6)alcóxi; preferencialmente -(CH2)kN(Ra)Rb, em que k éO;
Ra é hidrogênio; e
Rb é um grupo ciclopropila, grupo ciclopropila este que é monos-
substituído, preferencialmente na posição 1, por um grupo fenila, piridila ou pirimidila, cujo grupo fenila, piridila ou pirimidila é monossubstituído por ha- logênio, (Ci_6)alquila ou (Ci_6)alcóxi; (2) R2 é hidrogênio ou (Ci-8)alquila; preferencialmente hidrogênio;
(3) R3 é hidrogênio, (C-i_8)alquila ou um grupo opcionalmente substituído (Ci_ 8)alquil0C(=0)NH, (C3.8)cicloalquilOC(=0)NH, (C3.8)cicloalquil(Ci. 4)alquil0C(=0)NH, aril (Ci.4)alquil0C(=0)NH, IieteroariKC1. 4)alquil0C(=0)NH, (Ci.4)alquilC(=0)NH, (C3-8)cicloalquilC(=0)NH, a- rilC(=0)NH, aril(Ci_4)alquilC(=0)NH, heteroarilC(=0)NH ou heteroaril(Ci_ 4)alquilC(=0)NH; preferencialmente hidrogênio;
(4) U é uma ligação, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, cicloprop-1,2-ileno, (C1. 3)alquilenóxi, (C1-^alquilenoamino, (C1^alquileno, NRe ou um anel aromático ou heteroaromático, cujo anel é opcionalmente substituído com halogênio,
(C^alcóxi, hidróxi ou (C^alquila, por meio do qual ZeV são na posição orto ou meta um ao outro, em que Re é hidrogênio, (C1^alquila ou (C3.7)cicloalquila;
preferencialmente uma ligação ou (C1-^alquilenoxi;
(5) V é CH=CH, cicloprop-1,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 ou CRfRfCR- fRf, em que cada Rf, independentemente, é hidrogênio, flúor ou (Ci.8)alquila;
preferencialmente, CH2CH2;
(6) quer
V1 é hidrogênio e
V2 é hidróxi
ou
V1 e V2 juntamente são oxo; preferencialmente, V1 é hidrogênio e V2 é hidróxi;
(7) W é (C1^alquileno, O, S, S(=0)2, C(=0), C(=0)0, 0C(=0), N(Rg)C(=0), C(=0)NRg ou NRg, em que
Rg é hidrogênio ou (C1^alquila;
preferencialmente (C^alquileno; preferencialmente (C1-^alquileno; preferencialmente CH(CH3);
(8) X é (C1-Sjalquileno opcionalmente substituído ou um grupo opcionalmente substituído (C3.8)cicloalquileno, piperidinodiila ou pirrolidinodiila, ao qual gru- po Y e C(=0)NR2 ligam-se na posição meta uns aos outros; preferencialmente (C^alquileno;
preferencialmente (C^alquileno; preferencialmente CH(CH3) ou CH2CH(CH3); (9) Y é uma ligação, O, S(=0)2, S(=0)2NRh, N(Rh)S(=0)2, NRh, C(Rh)OH, C(=0)NRh, N(Rh)C(=0), C(=0)N(Rh)0 ou 0N(Rh)C(=0), em que; Rh é hidrogênio, (C^alquila ou (C3.8)cicloalquila; preferencialmente S(=0)2, C(=0)NRh ou N(Rh)C(=0), em que; Rh é hidrogênio, (C1^alquila ou (C3-8)cicloalquila;
preferencialmente S(=0)2, C(=0)NRh ou N(Rh)C(=0), em que; Rh é (Ci.4)alquila;
(10) Z é O, CH2, CF2, CHF1 CH=CH1 cicloprop-1,2-ileno ou uma ligação; preferencialmente O ou CH2; (11) η é 0 a 5; preferencialmente 1 a 4; preferencialmente 1 ou 4; (12) o número de átomos no anel incluídos no anel macrocíclico é 14, 15, 16 ou 17;
preferencialmente 16.
As modalidades preferidas (1) a (12) são preferidas independen- temente, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação. Em modalidades especialmente preferidas, a invenção refere-se
a um ou mais de um dos compostos da fórmula I mencionados nos exem- plos daqui por diante, na forma de base de livre ou na forma de sal de adi- ção de ácido.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula I, na forma de base de livre ou na forma de sal de adição de ácido, processo este que compreende as etapas de:
a) para a preparação de um composto de fórmula I, em que Ri é N(Ra)Rb, Vi é hidrogênio e V2 é hidróxi, reação de um composto de fórmula
R3-(
.irv-(CH2)n ? W
(II),
em que R2, R3, U1 V, W, Χ, Y, Z e η são como definidos para a fórmula I, com um composto de fórmula HN(Ra)Rb (III), em que Ra e Rb são conforme defi- nidos para a fórmula I, ou b) ciclização por metátese de um composto precursor de cadeia aberta ade- quado, o qual transporta, em cada caso, uma ligação dupla carbono-carbono em cada uma das duas extremidades dessa cadeia aberta, na presença de um catalisador, por exemplo, um complexo rutênio, tungstênio ou molibdê- nio,
em cada caso opcionalmente seguido por redução, oxidação ou outra fun- cionalização do composto resultante e/ou por meio de clivagem de qualquer grupo(s) de proteção opcionalmente presente(s), e de recuperação do com- posto de fórmula I assim obtenível em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido.
As reações podem ser efetuadas de acordo com métodos con- vencionais, por exemplo, conforme descritos nos exemplos.
O processamento das misturas reacionais e a purificação dos compostos assim obteníveis poderão ser realizadas de acordo com proce- dimentos conhecidos.
Sais de adição de ácido poderão ser preparados a partir de ba- ses livres de maneira conhecida, e vice-versa.
Compostos de fórmula I podem ser também preparados por pro- cessos convencionais adicionais, processos estes que são aspectos adicio- nais da invenção, por exemplo, conforme descritos nos exemplos.
Os materiais de partida das fórmulas Il e III, e os compostos pre- cursores de cadeia aberta, os quais são usados de acordo com variante de processo b), são conhecidos ou poderão ser preparados de acordo com pro- cedimentos convencionais partindo de compostos conhecidos, por exemplo, conforme descritos nos exemplos.
Compostos de fórmula I, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, daqui por diante fre- qüentemente referidos como "agentes da invenção", exibem propriedades farmacológicas valiosas, quando testados in vitro ou in vivo, e são, portanto, úteis em medicamentos.
Por exemplo, agentes da invenção são inibidores de proteases aspárticas e podem ser usados para o tratamento de uma condição, doença ou distúrbio que envolve processamento por tais enzimas. Particularmente, agentes da invenção inibem beta-secretase e, desse modo, a geração de beta-amilóide e a agregação subseqüente para oligômeros e fibrilas.
As propriedades de inibição de um agente da invenção no senti- do de proteases podem ser avaliadas, por exemplo, em um teste conforme descrito daqui por diante. Teste 1: Inibição de BACE humano
BACE recombinante (domínio extracelular, expresso em baculo- vírus e purificado usando métodos padrões) em concentrações de 0,1 a 10 nM é incubado com o composto de teste sob várias concentrações de 1 hora sob temperatura ambiente em tampão acetato 10 a 100 mM, pH 4,5, conten- do CHAPS a 0,1%. Substrato peptídico extinguido por fluorescência sintéti- ca, derivado da seqüência de APP e contendo um par de extinção de fluoró- foro adequado, é adicionado até uma concentração final de 1 a 5 μΜ, e o aumento na fluorescência é registrado sob um comprimento de onda de e- missão/excitação adequado em um espectrofluorímetro de microplaca por 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Valores de Cl50 são calculados a partir da porcentagem de inibição da atividade de BACE como uma função da concentração do composto de teste. Teste 2: Inibição de BACE-2 humano
BACE-2 recombinante (domínio extracelular, expresso em bacu- lovírus e purificado usando métodos padrões) sob concentrações de 0,1 a 10 nM é incubado com o composto de teste sob várias concentrações por 1 ho- ra em temperatura ambiente em um tampão acetato 10 a 100 mM, pH 4,5, contendo CHAPS a 0,1 %. Substrato peptídico sintético, derivado da se- qüência de APP e contendo um par de extinção de fluoróforo adequado, é adicionado até uma concentração final de 1 a 5 μΜ, e o aumento na fluores- cência é registrado sob um comprimento de onda de emissão/excitação a- dequado em um espectrofluorímetro de microplaca por 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Valores de CI5o são calculados a partir de percenta- gem de inibição da atividade de BACE-2 como uma função da concentração do composto de teste. Teste 3: Inibição de catepsina D humana
Catepsina D recombinante (expressa como procatepsina D em baculovírus, purificada usando métodos padrões e ativada por meio de incu- bação em tampão em formato de sódio pH 3,7) é incubada com o composto de teste sob várias concentrações por 1 hora em temperatura ambiente em um tampão formato de sódio ou acetato de sódio sob um pH adequado den- tro da faixa de pH 3,0 a 5,0. Substrato peptídico sintético Mca-Gly-Lys-Pro- IIe-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 é adicionado até uma con- centração final de 1 a 5 μΜ, e o aumento na fluorescência é registrado sob excitação de 325 nm e emissão sob 400 nm em um espectrofluorímetro de microplaca por 5 a 30 minutos em intervalos de 1 minuto. Valores de CI5o são calculados a partir da porcentagem de inibição de atividade de catepsina D como uma função da concentração do composto de teste. Teste 4: Inibição de liberação celular de peptídeo amilóide 1-40
Células ovarianas de hamster chinês são transfectadas com o gene de proteína amilóide precursora. As células são plaqueadas sob uma densidade de 8.000 células/cavidade para placas de microtitulação de 96 cavidades e cultivadas por 24 horas em meio de cultura celular DMEM con- tendo FCS a 10%. O composto de teste é adicionado às células sob várias concentrações, e as células são cultivadas por 24 horas na presença do composto de teste. Os sobrenadantes são coletados, e a concentração de peptídeo amilóide 1-40 é determinada usando sanduíche ELISA. A potência do composto é calculada a partir da porcentagem de inibição de liberação de peptídeo amilóide como uma função da concentração do composto de teste.
Em pelo menos um dos testes acima descritos, agentes da in- venção mostram atividade sob concentrações abaixo de 50 μΜ.
Especificamente, o agente da invenção descrito no exemplo 1 mostra um valor de CI5o de 0,03 μΜ no teste 1.
Devido a suas propriedades de inibição no sentido de proteases, agentes da invenção são úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta-amilóide desempenha um papel, tal como uma condi- ção, doença ou distúrbio neurodegenerativo, por exemplo, doença de Al- zheimer, síndrome de Down, comprometimento da memória, comprometi- mento cognitivo, demência, neuropatias amilóides, inflamação cerebral, trauma nervoso, trauma cerebral, amiloidose vascular ou hemorragia cere- bral com amiloidose, ou, com base na inibição de BACE-2 (enzima 2 de cli- vagem APP sítio beta) ou catepsina D, que são homólogos próximos das aspartil proteases e beta-secretase tipo pepsina, e a correlação da expres- são BACE-2 ou catepsina D com um potencial mais tumorigênico ou metas- tático de células tumorais, na supressão do processo de metástase associa- da a células tumorais.
Em relação às indicações acima mencionadas, a dosagem apro- priada variará dependendo, por exemplo, do composto empregado como ingrediente farmacêutico ativo, do hospedeiro, do modo de administração, da natureza e gravidade da condição, doença ou distúrbio ou do efeito deseja- do. Contudo, em geral, resultados satisfatórios em animais são indicados ser obtidos sob uma dosagem diária de aproximadamente 0,1 a aproximada- mente 100, de preferência, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, mg/kg de peso corporal animal. Em mamíferos maiores, por exemplo, huma- nos, uma dosagem diária indicada situa-se na faixa de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2000, de preferência, de aproximadamente 2 a aproxi- madamente 200 mg de um agente da invenção convenientemente adminis- trado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou em for- ma de liberação sustentada.
Um agente da invenção poderá ser administrado por qualquer via convencional, em particular, enteralmente, preferencialmente oralmente, por exemplo, na forma de um comprimido ou cápsula, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de uma solução ou suspensão injetável.
De acordo com o seguinte, em um aspecto adicional, a invenção refere-se a um agente da invenção para uso como um medicamento, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou dis- túrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta- amilóide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de me- tástase associada a células tumorais.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se ao uso de um agente da invenção como ingrediente farmacêutico ativo em um medicamen- to, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta- amilóide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de me- tástase associada a células tumorais.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a uma composi- ção farmacêutica que compreende um agente da invenção como ingrediente farmacêutico ativo em associação a pelo menos um veículo ou diluente far- maceuticamente aceitável. Tal composição poderá ser manufaturada de ma- neira convencional, por exemplo, através de mistura de seus componentes. Formas de dosagem unitária contêm, por exemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000, preferencialmente, em torno de 1 a aproximada- mente 500 mg de um agente da invenção.
Um agente da invenção pode ser administrado como ingrediente farmacêutico ativo único ou como uma combinação com pelo menos um ou- tro ingrediente farmacêutico ativo eficaz, por exemplo, no tratamento ou pre- venção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascular, em que geração ou agregação de beta-amilóide desempenha um papel, ou na supressão do processo de metástase associada a células tumorais. Tal combinação farmacêutica poderá ser na forma de dosagem unitária, cuja forma de dosagem unitária compreende uma quantidade predeterminada de cada um de pelo menos dois componentes ativos, em associação à pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Alternativamen- te, a combinação farmacêutica poderá ser na forma de uma embalagem que compreende pelo menos dois componentes ativos separadamente, por e- xemplo, uma embalagem ou dispositivo distribuidor (dispenser) adaptado à administração concomitante, ou separada de pelo menos dois componentes ativos, em que esses componentes ativos são separadamente dispostos. Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a tais combinações farmacêuti- cas. Em um aspecto adicional, a invenção refere-se ao uso de um agente da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neurológico ou vascu- lar, em que geração ou agregação de beta-amilóide desempenha um papel, ou para a supressão do processo de metástase associada à células tumo- rais.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de uma condição, doença ou distúrbio neu- rológico ou vascular, que a geração ou agregação de beta-amilóide desem- penha um papel, ou para a supressão do processo de metástase associada à células tumorais, em um indivíduo com necessidade de tal tratamento, prevenção ou supressão, método este que compreende administrar a esse indivíduo uma quantidade eficaz de um agente da invenção.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam.
Exemplos Abreviações
aq. aquosa
BF3*Et20 trifluoreto de boro-eterato de dietila
Boc terc-butoxicarbonila
DCM diclorometano
DIPEA diisopropiletilamina
DMSO sulfóxido de dimetila
EDC.HCI cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
h hora(s)
HOBt hidroxibenzotriazol
MeOH metanol
min minuto(s)
NH3 amônia aq. 13,4 N
NMR espectrometria de ressonância magnética nuclear Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) Rf fator de retenção (cromatografia de camada delgada)
ta temperatura ambiente
THF tetra idrofura no Exemplo 1: (3S,14R,16S)-16-{(R)-1-Hidróxi-2-[1-(3-isopropil-fenil)- ciclopropilamino]-etil}-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-cicloexadecano-2,5-diona a) Cloridrato de (S)-N-[(1S,3R)-1-((S)-2-Cloro-1-hidróxi-etil)-3-metil-hept-6- enil]-2-metilamino-propionamida
A uma solução de 814 mg (2,08 mmols) de ácido {(S)-1- [(1S,3R)-1-((S)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-3-metil-hept-6-enilcarbamoil]-etil}-
metilcarbâmio éster terc-butílico em 4 ml de DCM são adicionados a 0°C, 6,3 ml de HCI 5 M em Et2O (31,3 mmols). A mistura é agitada em t.a. (tempera- tura ambiente) por 1,5 h e em seguida evaporada para produzir o composto do título como um pó acastanhado claro, o qual é usado para a etapa se- guinte sem purificação adicional.
RMN de 1H (400 MHz1 d6-DMSO): 8,97 (br, 1H), 8,78 (br, 1H), 8,35 (d, 1H), 5,83-5,71 (m, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,03-4,88 (m, 2H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,79- 3,69 (m, 1H), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,56-1,17 (m, 5H) ,1,38 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). b) Ácido hept-6-enóico {(S)-1-[(1S,3R)-1-((S)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-3-metil- hept-6-enilcarbamoil]-etil}-metil-amida
A uma solução gelada de 141 mg (1,1 mmol) de ácido hept-6- enóico, 221 mg (1,1 mmol) de HOBt-H2O, 230 mg (1,2 mmol) de EDC. HCI e 327 mg (1,0 mmol) de cloridrato de (S)-N-[(1S,3R)-1-((S)-2-cloro-1-hidróxi- etil)-3-metil-hept-6-enil]-2-metilamino-propionamida em 12 ml de DCM são adicionados 0,172 ml (1,0 mmol) de DIPEA. A mistura é agitada em t.a. por 17 horas. Após resfriamento com gelo, 10 ml de HCI aquoso 0,5 M são adi- cionados. As camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com solução aquosa de bicarbonato de potássio 1 M e água, secada sobre sulfa- to de sódio e evaporada. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (cicloexano/EtOAc 70/30) para produzir o composto do título como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO; rotamero principal): 7,31 (d, 1H), 5,85-5,70 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,04-4,78 (m, 5H), 3,88-3,73 (m, 1H), 3,63-3,46 (m, 2H), 3,43-3,34 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,31 (t, 2H), 2,07-1,93 (m, 4H), 1,57- 1,12 (m, 9H) ,1,18 (d, 3H), 0,79 (d, 3H).
c) (E/Z)-(3S,14R,16S)-16-((S)-2-Cloro-1 -hidr0xi-etil)-3,4,14-trimetil-1,4-diaza- cicloexadec-10-eno-2,5-diona
Uma solugao de 7,05 g (17,58 mmols) de acido hept-6-enoico {(S)-1-[(1S’3R)-1-((S)-2-cloro-1-hidr0xi-etil)-3-metil-h^pt-6-enilcarbamoil】- etil}-metilamida em 88 ml de DCM e adicionada dentro de 1 h a uma solugao sob refluxo de 746 mg (0,88 mmol) de [1’3-bis-(2,4，6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno)-dicloro(fenilmetileno)-(tricicloexil-fosfino)rut§nio] (catali- sador Grubbs II) em 1,76 I de DCM. A mistura e submetida a refluxo por 60 minutos adicionais, tratada com 1,76 ml de eter butilvinilico, agitada por 30 minutos adicionais, concentrada a um volume de 88 ml, derramada sobre uma coluna de silica-gel e cromatografada (DCM a DCM/MeOH 97/3) para produzir ο composto do titulo como uma espuma acinzentada. Rf (cicloexano/EtOAc 50/50): 0,15.
d) (3S,14R,16S)-16-((S)-2-Cloro-1 -hidr0xi-etil)-3,4,14-trimetil-1,4-diaza- cicloexadecano-2,5-diona
Uma solugao de 5,70 g (15,28 mmols) de (E/Z)-(3S,14R,16S)-
16-((S)-2-cloro-1-hidr0xi-etil)-3’4，14-trimetil-1,4-diaza-cicloexadec-10-eno- 2,5-diona em 153 ml de EtOH e agitada em t.a. sob uma atmosfera de hidro- genio na presenga de 3,06 g de Pd a 10%/carbono por 75 minutos. O catali- sador e fiItradο fora, ο filtrado e evaporado, e ο residuo e purificado por meio de uma primeira cromatografia sobre silica-gel (DCM/MeOH 98/2) e uma segunda cromatografia sobre silica-gel (cicloexano/EtOAc 50/50) para pro- duzir ο composto do titulo como uma espuma incolor. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO; rotamero principal): 7,49 (t, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,95 (q, 1H), 3,92-3,80 (m, 1H), 3,59-3,54 (m, 1H), 3,52-3,34 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,46-2,38 (m, 2H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,56- 1,07 (m, 15H), 1,11 (d, 3H), 0,76 (d, 3H).
e) (3S,14R,16S)-3,4,14-Trimetil-16-(S)-oxiranil-1,4-diaza-cicloexadecano- 2,5-diona
A uma solugao de 4,38 g (11,68 mmols) de (3S,14R,16S)-16- ((S)-2-cloro-1-hidr0xi-etil)-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-cicloexadecano-2,5-diona em 23 ml de THF sao adicionados gota a gota a 0oC, 23 ml de solugao a- quosa de NaOH a 1 M (23 mmols). A mistura e agitada a O0C por 2 horas, diluida com 230 ml de solugao aquosa de cloreto de amonio meia-saturada e extraida com DCM. As camadas organicas combinadas sao Iavadas com agua, secadas sobre suIfato de sodio e evaporadas para produzir ο compos- to do titulo como um oleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO; rotamero principal): 7,71 (d, 1H), 4,92 (q, 1H), 3,70-3,57 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,80-2,77 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,70-1,10 (m, 17H), 1,08 (d, 3H), 0,74 (d, 3H).
f) (3S,14R,16S)-16-{(R)-1 -Hidr0xi-2-[1 -(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamino]- etil}-3,4,14-trimetil-1，4-diaza-cicloexadecano-2，5-diona
Uma solugao de 34 mg (0,1 mmol) de (3S,14R,16S)-3,4,14- trimetil-16-(S)-oxiranil-1,4-diaza-cicloexadecano-2,5-diona em 67 mg (0,38 mmol) de 1-(3-isopropil-fenil)-ciclopropilamina (bloco de construgao B1) e agitada a 80°C por 4 horas. A mistura e em seguida diluida com DCM/MeOH (95/5) e purificada por meio de cromatografia de camada delgada preparati- va sobre silica-gel (DCM/MeOH 90/10) para produzir ο composto do titulo como um oleo incolor.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 7,40 (d, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,07-6,96 (m, 2H), 4,91 (q, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,81-3,68 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,47-2,31 (m, 4H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,70-1,60 (m,2H), 1,43-1,09 (m, 16H), 1,19 (d, 6H), 1,03 (d, 3H), 0,93-0,80 (m, 4H), 0,74 (d, 3H).
Exemplo 1a: (3S, 14R, 16S)-16-{(R)-1-Hidr0xi-2-[1 -(4-isopropil-pirid-2-il)- ciclopropilamino]-etil}-3,4,14-trimetil-1l4-diaza-cicloexadecano-2,5-diona
O composto do titulo pode ser preparado de maneira analoga aquela descrita no Exemplo 1 usando na eta pa f) bloco de construgao B3 em Iugar de bloco de construgao B1.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8,27 (d, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,00-6,96 (m, 1H), 4,95 (q, 1H), 4,68 (d, 1H), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,58-2,53 (m, 2H), 2,47-2,32 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,71-1,61 (m,1H), 1,51-1,11 (m, 16H), 1,22 (d, 6H), 1,04 (d, 3H), 1,00-0,90 (m, 4H), 0,76 (d, 3H).
Exemplo_lb: (3S, 14R, 16S)-16-{(R)-2-[1 -(4-terc-butil-pirid-2-il)-
ciclopropilamino]-1-hidr0xi-etil}-3,4,14-trimetil-1,4-diaza-cicloexadecano-2,5- diona
O composto do titulo pode ser preparado de maneira analoga aquela descrita no Exemplo 1 usando na eta pa f) bloco de construgao B4 em Iugar de bloco de construgao B1.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8,29 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00-6,85 (m, 1H), 4,89-4,75 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 3,87-3,74 (m, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,43-2,14 (m, 2H), 1,70- 1,15 (m, 22H), 1,32 (s, 9H), 1,04-0,94 (m, 4H), 0,81 (d, 3H). Exemplo 1c: (3S,14R,16S)-16-{(R)-1-Hidr0xi-2-[1-(3-isoprop0xi-fenil)- ciclopropilamino]-etil}-3，4，14-trimetil-1,4-diaza-cicloexadecano-2,5-diona
O composto do titulo pode ser preparado de maneira analoga aquela descrita no Exemplo 1 usando na eta pa f) bloco de construgao B5 em Iugar de bloco de construgao B1. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 7,41 (d, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 4,92 (q, 1H), 4,63-4,55 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,46-2,34 (m, 4H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,73-1,11 (m, 17H), 1,25 (d, 6H), 1,05 (d, 3H), 0,91- 0,78 (m, 4H), 0,75 (d, 3H).
Exemplo_Id: (3S, 14R, 16S)-16-{(R)-2-[1 -(5-Bromo-pirid-3-il)-
ciclopropilamino]-1-hidr0xi-etil}-3’4’14-trimetil-1，4-diaza-cicloexadecano-2’5- dio 门 a
O composto do titulo pode ser preparado de maneira analoga aquela descrita no Exemplo 1 usando na etapa f) bloco de construgao B6 em Iugar de bloco de construgao B1.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO; rotamero principal): 8,49-8,44 (m, 2H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,92 (q, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 2H), 2,11- 2,03 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,51-1,09 (m, 16H), 1,05 (d, 3H), 1,03-0,94 (m, 4H), 0,75 (d, 3H).
Exemplo 1e: (3S,14R,16S)-16-{(R)-2-[1-(6-Terc-butil-pirimid-4-il)- ciclopropilamino]-1-hidr0xi-etil}-3’4,14-trimetil-1’4-diaza-cicloexadecano-2’5- diona
O composto do titulo pode ser preparado de maneira analoga aquela descrita no Exemplo 1 usando na eta pa f) bloco de construgao B7 em Iugar de bloco de construgao B1.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8,88-8,85 (m, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,95 (q, 1H), 4,76 (d, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,69- 1,61 (m, 1H), 1,47-1,06 (m, 20H), 1,32 (s, 9H), 1,04 (d, 3H), 0,76 (d, 3H). Exemplo 2: (5S,8S,10R)-8-{(R)-1 -Hidroxi-2-[1 -(3-isopropil-fenil)-
ciclopropilamino]-etil}-4,5,10-trimetil-1-oxa-4,7-diaza-cicloexadecano-3,6- diona
O composto do titulo pode ser preparado de maneira analoga aquela descrita no Exemplo 1 usando na eta pa b) acido but-3-enil0xi-acetico em Iugar de acido hept-6-en0ico.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 7,49 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,13 (br s, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 4,79 (q, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 3,87-3,78 (m, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,48-2,31 (m, 4H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,45-1,07 (m, 12H), 1,20 (d, 6H), 1,05 (d, 3H), 0,95-0,78 (m, 4H), 0,76 (d, 3H).
Exemplo 2a: (5S,8S,10R)-8-{(R)-2-[1 -(3-Terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 - hidr0xi-etil}-4,5,10-trimetil-1-oxa-4,7-diaza-cicloexadecano-3,6-diona
O composto do titulo pode ser preparado de maneira analoga aquela descrita no Exemplo 2 usando na eta pa f) bloco de construgao B2 em Iugar de bloco de construgao B1.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 7,47 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 4,77 (q, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,84-3,76 (m,
1H), 3,72 (d, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,39-3,33 (m，1H), 3,29-3,26 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,47-2,31 (m, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,42-1,07 (m, 12H), 1,27 (s, 9H), 1,03 (d, 3H), 0,94-0,80 (m, 4H), 0,74 (d, 3H).
Exemplo 2b: (5S,8S, 10R)-8-{(R)-1 -Hidr0xi-2-[1 -(4-isopropil-pirid-2-il)- ciclopropilamino]-etil}-4,5,10-trimetil-1-oxa-4,7-diaza-cicloexadecano-3,6- diona
O composto do titulo pode ser preparado de maneira analoga aquela descrita no Exemplo 2 usando na eta pa f) bloco de construgao B3 em Iugar de bloco de construgao B1.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8,27 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 4,80 (q, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 2H), 2,91- 2,86 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,46-1,08 (m, 11 H), 1,22 (d, 6H), 1,05 (d, 3H), 1,00-0,85 (m, 4H), 0,77 (d, 3H).
Exemplo 3: (8S, 11 S, 13R)-11 -{(R)-1 -Hidroxi-2-[1 -(3-isopropil-fenil)- ciclopropilamino]-etil}-7,8,13-trimetil-1-oxa-7J0-diaza-cicloexadecano-6,9- diona
O composto do titulo pode ser preparado de maneira analoga aquela descrita no Exemplo 1 usando como material de partida na etapa a) ο produto obtenivel, de maneira analoga aquela descrita na etapa b) do E- xemplo 1, a partir da reagao de bloco de construgao A1 com uma Boc-N- metil-(L)-alanina e usando na etapa b) acido but-3-en0ico em Iugar de acido hept-6-en0ico.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO; rotamero principal): 7,66 (d, 1H), 7’ 17 (t, 1H), 7,13 (br s’ 1H), 7,10-6,99 (m, 2H), 4,59 (t, 1H), 4,47-4,42 (m, 1H), 3,74- 3,66 (m, 1H), 3,26-3,16 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,49-2,30 (m, 2H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,76-1,04 (m, 18H), 1,19 (d, 6H), 0,93-0,80 (m, 4H), 0,74 (t, 3H). Exemplo 4: (3S,6S,8R)-6-{(R)-2-[1 -(3-Terc-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 - hidr0xi-etil}-3,8-dimetil-1 J-dioxo-1lambda*6*-tia-5-aza-cicloexadecan-4-ona O composto do titulo pode ser preparado de maneira analoga
aquela descrita no Exemplo 1 omitindo as etapas a) e b), usando como ma-
terial de partida na etapa c) ο produto obtenivel, de maneira analoga aquela descrita na eta pa b) do Exemplo 1, a partir da reagao de cloridrato de (2S,3S,5R)-3-amino-1-cloro-5-metil-non-8-en-2-ol com acido (S)-3-(hex-5- eno-1-sulfonil)-2-metil-propionico e usando na etapa f) bloco de construgao B2 em Iugar de bloco de construgao B1.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 7,77 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,29-3,09 (m, 2H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,90-2,77 (m, 2H), 2,47-2,32 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H), 1,45-1,11 (m, 18H), 1,28 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 0,92-0,80 (m, 4H), 0,75 (d, 3H).
Bloco de construpao A1: Cloridrato de (2S’3S’5R)-8-alil0xi-3-amino-1-cloro- 5-metil-octan-2-ol
O composto do titulo pode ser preparado de maneira analoga a procedimentos conhecidos, partindo de ester metilico de acido (2S,4R)-2- terc-butoxicarbonilamino-4-metil-oct-7-en0ico, via a seguinte seqQencia de reagao:
Ozonolise da Iigagao dupla terminal, redu^ao do aldeido resul- ts nte em alcool primario, clivagem do grupo protetor Boc1 reprotegao do gru- po amino com ο grupo protetor fenilfluorenila, alquilagao do alcool primario com brometo de alila, clivagem do grupo protetor fenilfluorenila e reprotegao do grupo amino com ο grupo protetor Boc produz ο ester metilico de acido (2S,4R)-7-alil0xi-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-heptan0ico [RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 7,79 (br s, 3H), 5,95-5,80 (m, 2H), 5,24-5,18 (m, 1H), 5,13-5,09 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 3H), 3,86-3,62 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H), 3,35 (t, 2H), 3,29-3,23 (m, 1H), 1,60-1,44 (m, 4H), 1,31-1,16 (m, 3H), 0,84 (d, 3H)], ο qual e adicionalmente transformado por formagao de clorocetona, redugao com a cloroidrina e clivagem do grupo protetor Boc para produzir ο composto do titulo.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 7,21 (d, 1H), 5,91-5,81 (m, 1H), 5,25-5,18 (m, 1H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,91-3,88 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 1,66-1,42 (m, 4H), 1,40-1,12 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 0,83 (d, 3H).
Bloco de construcao B1:
1-(3-lsopropil-fenil)-ciclopropilamina a) 3-lsopropil-benzonitrila
A uma soluQao de 200 g (954 mmols) de 1 -bromo-3-isopropil- benzeno em 1 I de 1-metil-2-pirrolidona sao adicionados sob uma atmosfera de nitrogenio 114 g (954 mmols) de cianeto de zinco e 28,7 g (24,8 mmols) de Pd(PPh3)4. A mistura e aquecida a 125°C, agitada nessa temperatura por 150 minutos, em seguida esfriada em t.a. e filtrada atraves de Gel Hyflo Su- per. O filtrado e diluido com agua e EtOAc. A camada organica e Iavada com agua, HCI aquoso a 1 N e salmoura, secada sobre suIfato sulfato de sodio e concentrada. O residuo e purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM/hexanos 1/3) para produzir ο composto do titulo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 7,57 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 1,29 (d, 6H).
b) 1 -(3-lsopropil-fenil)-ciclopropilamina
A uma solugao de 42 g (286 mmols) de 3-isopropil-benzonitrila em 670 ml de Et2O sao adicionados sob uma atmosfera de argonio 90,4 g (315 mmols) de isopropoxido de titanio(IV). A mistura e esfriada a -70°C, e 210 ml (630 mmols) de brometo de etil magnesio (Et2〇 a 3 M) sao adicionados dentro de 60 minutos. A mistura e aquecida a 10°C, e 169 g (573 mmols) de BF3*Et2〇 (48%) sao adicionados nessa temperatura. Apos agitagao por 1 h, a mistura e suprimida com 400 ml de HCI aquoso a 1 N, basificada a pH 10 usando solugao aquosa de NaOH a 2 N e filtrada por meio de Gel Hyflo Supe\. A camada organica e secada sobre sulfato de sodio e concentrada. O residuo e purificado atraves de cromatografia de coluna usando DCM/MeOH (19/1) para produzir ο composto do titulo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 7,32-7,28 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,33 (d, 6H), 1,12-1,09 (m, 2H), 1,09- 1,02 (m, 2H).
Os blocos de construgao B2 a B7 podem ser preparados de ma- neira analoga aquela descrita para bloco de construgao B1 via as nitrilas cor- respondentes, as quais sao comercialmente disponiveis ou podem ser pre- paradas de maneira analoga a procedimentos conhecidos.
Bloco de construcao B2: 1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropilamina RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 7,40-7,37 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,10-1,06 (m, 2H), 1,02-0,98 (m, 2H). Bloco de construcao B3: 1 -(4-lsopropil-pirid-2-il)-ciclopropilamina RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8,23 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 2,19-2,80 (m, 1H), 1,21 (d, 6H), 1,17 (q, 2H), 0,91 (q, 2H).
Bloco de construcao B4: 1 -(4-terc-butil-pirid-2-il)-ciclopropilamina RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8,26 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,21-1,16 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H). Bloco de construcao B5: 1 -(3-lsoprop0xi-fenil)-ciclopropilamina RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 7,11 (t, 2H), 6,86 (t, 1H), 6,73-6,71 (m, 1H), 6,66-6,63 (m, 1H), 4,62-4,53 (m, 1H), 2,24 (br s, 2H), 1,24 (d, 6H), 0,93- 0,89 (m, 2H), 0,87-0,84 (m, 2H).
Bloco de construcao B6: 1 -(5-Bromo-pirid-3-il)-ciclopropilamina RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8,42 (t, 2H), 7,94 (t, 1H), 1,01 (d, 4H). Bloco de construpao B7: 1-(6-terc-butil-pirimid-4-il)-ciclopropilamina Rf (DCM/MeOH/NH3 90/9/1): 0,45.

Claims (9)

1. Composto de fórmula <formula>formula see original document page 8</formula> em que Ri é -(CH2)kN(Ra)Rb, em que: k é 0, 1 ou 2; Ra é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído (Ci_ 8)alquila, (C3.8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil-(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci.4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci^)alquila, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1-dioxo-3,4-diidro-1H-1lambda*6*- benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-2lambda*6*- benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila; e Rb é um grupo (C3-8)cicloalquila, em que (a) um dos membros no anel carbono da porção (C3.8)cicloalquila, os quais são diferentes do membro no anel carbono, ao qual o átomo de nitrogênio que transporta Ra é ligado, é opcionalmente substituído por um membro no anel hetero, selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -N(RC)-, em que: Rc é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído (Ci- 8)alquila, (C3.8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci^)alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci.4)alquila, (b) a porção (C3.8)cicloalquila é substituída por 1 a 4 substituintes, indepen dentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (Ci.4)alcóxi, (C-|.4)alcóxi(Ci.4)alcóxi, (C1_4)alquiltio, (Ci.4)alquilsulfinila, (Ci.4)alquilsulfonila, (C1.4)alquilcarbonila, (Ci_4)alquilcarbonilóxi, (Ci-4)alcoxicarbonila, (Ci.4)alcoxicarbonilóxi e um grupo opcionalmente substituído (Ci.8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3_8)cicloalquil-(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci-4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci.4)alquila, heterociclila não-aromática, heterociclil(Ci-4)alquila não-aromática, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-naft-1-ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetraidro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-diidro-1 H-1 lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H-2lambda*6*- benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila, e (c) a porção (C3.8)cicloalquila é opcionalmente substituída em dois membros adjacentes ao anel carbono por dois substituintes, que se formam, juntamente com os dois membros adjacentes ao anel carbono, ao qual se liga, um grupo (C3-8)cicloalquila, em que (i) um dos membros no anel carbono do grupo (C3_8)cicloalquila assim formado, o qual é diferente desses dois membros adjacentes ao anel de carbono, ao qual os dois substituintes são opcionalmente ligados, é opcionalmente substituído por um membro no anel hetero, selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -N(Rd)-, em que Rd é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído (Ci- 8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (Cs^cicloalquiKCi-^alquila, arila, ariKC^alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci.4)alquila, e (ii) o grupo (C3-8)cicloalquila assim formado é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (Ci.4)alcóxi, (Ci-4)alcóxi(C-|.4)alcóxi, (C-i-4)alquiltio, (C-i_4)alquilsulfinila, (Ci_4)alquilsulfonila, (Ci.4)alquilcarbonila, (Ci-4)alquilcarbonilóxi, (Ci_4)alcoxicarbonila, (Ci_4)alcoxicarbonilóxi e um grupo opcionalmente substituído (Ci.8)alquila, (C3_8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil(Ci. 4)alquila, arila, aril(Ci_4)alquila, heteroarila, heteroaril(C-|.4)alquila, heterociclila não-aromática, heterociclil(Ci.4)alquila não-aromática, croman-4-ila, isocro-man-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1lambda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lambda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-naft-l-ila, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetra id ro-1 lambda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo- 1,2,3,4-tetraidro-2lambda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1-dioxo-3,4-diidro-1H-1 lambda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-diidro-2H- 2lambda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5-tetraidro-benzo[c]oxepin-5-ila; R2 é hidrogênio ou (Ci-s)alquila; R3 é hidrogênio, (Ci-s)alquila ou um grupo opcionalmente substituí- do (Ci-8)alquil0C(=0)NH, (C3.8)cicl0alquilOC(=O)NH, (C3.8)cicloalquil(Ci. 4)alquil0C(=0)NH, aril(Ci-4)alquil0C(=0)NH, heteroaril(Ci.4)alquilOC(=C))NH, (Ci.4)alquilC(=0)NH, (C3-8)cicloalquilC(=0)NH, arilC(=0)NH, aril(Ci_ 4)alquilC(=0)NH, heteroarilC(=0)NH ou heteroaril(Ci-4)alquilC(=0)NH; U é uma ligação, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, cicloprop-1,2-ileno, (Ci.3)alquilenóxi, (Ci_3)alquilenoamino, (Ci.8)alquileno, NRe ou um anel aromático ou heteroaromático, cujo anel é opcionalmente substituído com halo-gênio, (Ci-^alcóxi, hidróxi ou (Ci_8)alquila, por meio do que Z e V são na posição orto ou meta uns aos outros, em que: Re é hidrogênio, (Ci_8)alquila ou (C3_7)cicloalquila; V é CH=CH, cicloprop-1,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 ou CR-fRfCRfRf, em que: cada Rf, independentemente, é hidrogênio, flúor ou (C1_8)alquila; quer VI é hidrogênio e V2 é hidróxi ou V1 e V2 juntamente são oxo; W é (Ci_8)alquileno, O, S, S(=0)2, C(=0), C(=0)0, 0C(=0), N(Rg)C(=0), C(=0)NRg ou NRg, em que: Rg é hidrogênio ou (C^alquila; X é grupo opcionalmente substituído (Ci.8)alquileno ou um grupo opcionalmente substituído (C3.8)cicloalquileno, piperidinodiila ou pirrolidino-diila, cujo grupo Y e C(=0)NR2 se ligam na posição meta um ao outro; Y é uma ligação, O, S(=0)2, S(=0)2NRh, N(Rh)S(=0)2, NRh> C(Rh)OH, C(=0)NRh, N(Rh)C(=0), C(=0)N(Rh)0 ou 0N(Rh)C(=0), em que Rh é hidrogênio, (Ci.8)alquila ou (C3_8)cicloalquila; Z é O, CH2, CF2, CHF, CH=CH, cicloprop-1,2-ileno ou uma liga- ção; e n é 0 a 5, o número de átomos no anel incluído no anel macrocíclico sendo 14, 15, 16 ou 17, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido.
2. Processo para a preparação de um composto, como definido na reivindicação 1, de fórmula I, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido, processo este que compreende as etapas de: a) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R^ é N(Ra)Rb, Vi é hidrogênio eV2ê hidróxi, reação de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 8</formula> em que R2, R3, U, V, W, X, Y, Z e n são conforme definidos na fórmula I, com um composto de fórmula HN(Ra)Rb (III), em que Ra e Rb são conforme definidos na fórmula I, ou b) ciclização por metátese de um composto precursor de cadeia aberta adequado, o qual transporta, em cada caso, uma ligação dupla carbono-carbono em cada uma das duas extremidades dessa cadeia aberta, na presença de um catalisador, por exemplo, um complexo rutênio, tungstênio ou molibdê-nio, em cada caso opcionalmente seguido por redução, oxidação ou outra funcionalização do composto resultante e/ou por meio de clivagem de qual- quer grupo(s) de proteção opcionalmente presente(s), e de recuperação do composto de fórmula I assim obtenível em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula I, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável, para uso como um medicamento.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula I, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável, para uso no tratamento de distúrbios neurológicos ou vasculares relacionados com geração e/ou à agregação de beta-amilóide.
5. Composição farmacêutica que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, de fórmula I, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, como ingrediente ativo e um veículo ou diluente farmacêutico.
6. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, de fórmula I, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, como um medicamento para o tratamento de distúrbios neurológicos ou vasculares relacionados com à geração e/ou à agregação de beta-amilóide.
7. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, de fórmula I, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios neurológicos ou vasculares relacionados à geração e/ou à agregação de beta-amilóide.
8. Método para o tratamento de distúrbios neurológicos ou vasculares relacionados à geração e/ou à agregação de beta-amilóide em um indivíduo com necessidade de tal tratamento, método este que compreende administrar a esse indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, de fórmula I, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticalmente aceitável.
9. Combinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, de fórmula I, em forma de base de livre ou em forma de sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável, e uma segunda substância-fármaco, para administração simultânea ou seqüencial.
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