BRPI0707826A2 - inibidores de histona desacetilase - Google Patents

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James Elliot Bradner
Ralph Mazitschek
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Harvard College
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Abstract

INIBIDORES DE HISTONA DESACETILASE Reconhecendo a necessidde de desenvolver novos agentes terapêuticos, a presente invenção fornece novos inibidores de histona desacetilase. Estes compostos incluem uma ligação de éster que os torna sensíveis à desativação por esterases. Portanto, estes compostos são particularmente úteis no tratamento de distúrbios da pele. Quando os compostos atingem a corrente sangúínea, uma esterase ou uma enzima com atividade de esterase cliva o composto em fragmentos biologicamente inativos ou fragmentos com atividade enormemente reduzida. Idealmente, estes produtos de degradação exibem uma meia-vida de soro e/ou sistêmica curta e são rapidamente eliminados. Estes compostos e composições farmacêuticas destes são particularmente úteis no tratamento de linfoma de célula T cutânea, neurofibromatose, psoríase, perda de cabelo, pigmentação da pele, e dermatite, por exemplo. A presente invenção também fornece métodos para preparar com- postos da invenção e seus intermediários.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE HISTONA DESACETILASE".
PEDIDOS RELACIONADOS
A presente invenção reivindica prioridade sobre 35 U.S. C. §119(e) para Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos, USSN60/773.172, depositado em 14 de fevereiro de 2006, que é incorporado aquipor referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A identificação de moléculas pequenas orgânicas que afetamfunções biológicas específicas é um esforço que impacta tanto a biologiaquanto a medicina. Tais moléculas são úteis como agentes terapêuticos ecomo sondas de função biológica. Em exceto um exemplo do campo emer-gente de genéticos químicos, em que moléculas pequenas podem ser usa-das para alterar a função de moléculas biológicas que ligam-se, estas molé-cuias têm sido úteis em elucidar as séries de reação de transdução de sinalagindo como nocautes de proteína química, desse modo cautilizando umaperda de função de proteína (Schreiber e outro, J. Am. Chem. Soe, 1990,112, 5583; Mitchison, Chem. e Biol., 1994, 1, 3). Além disso, devido à intera-ção destas moléculas pequenas com particulares alvos biológicos e suascapacidades de afetarem a função biológica específica, elas podem tambémservir como candidatos para o desenvolvimento de terapêuticos. Uma impor-tante classe de moléculas pequenas, produtos naturais, -que são moléculaspequenas obtidas da natureza, tem claramente desempenhado um importan-te papel no desenvolvimento de biologia e medicina, servindo como orienta-ções farmacêuticas, fármacos (Newman e outro, Nat. Prod. Rep. 2000, 17,215-234), e reagentes poderosos para o estudo da biologia celular (Schrei-ber, S.L. Chem. e Eng. News 1992 (Outubro 26), 22-32).
Porque é difícil prognosticar que moléculas pequenas interagirãocom um alvo biológico, e é freqüentemente difícil obter e sintetizar eficiente-mente moléculas pequenas encontradas na natureza, esforços intensos têmsido voltados para a geração de grandes números, ou bibliotecas, de peque-nos compostos orgânicos, freqüentemente bibliotecas "similar ao produtonatural". Estas bibliotecas podem então ser ligadas à peneiras sensíveis pa-ra um alvo biológico particular de interesse para identificar as moléculas ati-vas.
Um alvo biológico de recente interesse é histona desacetilase(veja, por exemplo, uma discussão do uso de inibidores de histona desaceti-lases para o tratamento de câncer: Marks e outro, Nature Reviews Câncer2001, 1,194; Johnstone e outro, Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1,287). Modificação pós-translacional de proteínas através da acetilação e de-sacetilação de resíduos de Iisina tem um papel crítico na regulação de suasfunções celulares. HDACs são hidrolases de zinco que modulam a expres-são de gene através da desacetilação dos resíduos de N- acetil-lisina de pro-teínas de histona e outros reguladores transcripcionais (Hassig e outro, Curr.Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). HDACs participam nas séries de rea-ção celulares que controlam a diferenciação e forma celular, e um inibidor deHDAC tem sido mostrado eficaz no tratamento de outra maneira de câncerrecalcitrante (Warrell e outro, J. Natl. Câncer Inst. 1998, 90, 1621- 1625).Onze HDACs humanos, que usam Zn como um co-fator, foram caracteriza-dos (Taunton e outro, Science 1996, 272, 408-411; Yang e outro, J. Biol.Chem. 1997, 272, 28001-28007; Grozinger e outro, Proc. Natl. Acad. Sei.U.S.A. 1999, 96, 4868-4873; Kao e outro, Genes Dev. 2000, 14, 55-66; Hu eoutro, J. Biol. Chem. 2000, 275, 15254-15264; Zhou e outro, Proc. Natl. A-cad. Sei. U.S.A. 2001, 98, 10572-10577; Venter e outro, Science 2001, 291,1304-1351). Estes membros incluem-se em três classes relacionadas (clas-se I, II, e III). Mais sete HDACs foram identificados-que utilizam NAD comoum co-fator. Até o momento, nenhuma molécula pequena é conhecida queseletivamente alveja as duas classes ou membros individuais desta família(por exemplo, inibidores de HDAC ortólogo-seletivo foram reportados: (a)Meinke e outro, J. Med. Chem. 2000, 14, 4919-4922; (b) Meinke, e outro,Curr. Med. Chem. 2001, 8, 211-235).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos inibidores de histona desa-cetilase e métodos de preparação e uso destes compostos. Os inibidores deHDAC inventivos compreendem uma ligação de éster sensível à esterase,desse modo, quando o composto é exposto a uma esterase tal como na cor-rente sangüínea o composto é inativado. Os compostos são particularmenteúteis no tratamento de distúrbios da pele tais como Iinfoma de célula T cutâ-nea, neurofibromatose, psoríase, perda de cabelo, dermatite, calvície, epigmentação da pele. O composto inventivo é administrado topicamente àpele do paciente onde ele é clinicamente ativo. Uma vez que o composto éabsorvido no corpo, ele é rapidamente inativado por esterases que clivam-seao composto em dois ou mais fragmentos biologicamente inativos. Dessemodo, provendo altas concentrações locais (por exemplo, na pele) e toxida-de sistêmica reduzida. Em certas modalidades, o composto é totalmente cli-vado sob exposição ao soro em menos do que 5 minutos, preferivelmentemenos do que 1 minuto.
A presente invenção fornece novos compostos de Fórmula geral (I),
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e composições farmacêuticas destes, como geralmente descrito e em sub-classes aqui, cujos compostos são úteis como inibidores de histona desace-tilases ou outras desacetilases, e desse modo são úteis para o tratamentode doenças proliferativas. Os compostos inventivos são também úteis comoferramentas para função biológica de sonda. Em certas modalidades, oscompostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de distúr-bios da pele. A ligação de éster é suscetível à clivagem de esterase, particu-larmente esterases encontradas no sangue. Portanto, estes compostos po-dem ser administrados topicamente para tratar distúrbios da pele, tais comoIinfoma de célula T cutânea, psoríase, perda de cabelo, dermatite, etc., semo risco de efeitos sistêmicos. Visto que o composto entra na corrente san-güínea, ele é rapidamente degradado por esterases de soro. Preferivelmen-te, o composto é degradado em subprodutos biologicamente inativos, não-tóxicos.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos parainibir a atividade de desacetilase histona ou outra atividade de desacetilaseem um paciente ou uma amostra biológica, compreendendo administrar aoreferido paciente, ou contactar a referida amostra biológica com uma quanti-dade inibidora eficaz de um composto da invenção. Em certas modalidades,os compostos especificamente inibem um HDAC particular (por exemplo,HDACI, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7,HDAC8, HDAC9, HDACIO, HDACI I) ou classe de HDACs (por exemplo,Classe I, II, ou III). Em certas modalidades, os compostos especificamenteinibem HDAC6. Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece méto-dos para tratamento de distúrbios da pele envolvendo a atividade de histonadesacetilase, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidadedisto uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.Os compostos podem ser administrados por qualquer método conhecido natécnica. Em certas modalidades, os compostos são administrados topica-mente (por exemplo, era um creme, loção, ungüento, spray, gel, pó, etc.).Em certas modalidades, o composto é administrado à pele. Em outras certasmodalidades, o composto é administrado ao cabelo. Os compostos podemtambém ser administrados intravenosamente ou oralmente. A invenção tam-bém fornece composições farmacêuticas dos compostos em que o compostoé combinado com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece métodospara preparação dos compostos da invenção e intermediários destes.
Definições
Certos compostos da presente invenção, e definições de gruposfuncionais específicos são também descritos em maiores detalhes abaixo.Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificadosde acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, HandbookofChemistry e Physics, 75a Edição, cobertura interior, e grupos funcionais es-pecíficos são geralmente definidos descritos aqui. Além disso, princípios ge-rais de química orgânica, bem como porções funcionais e reatividade, sãodescritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books,Sausalito: 1999, os teores completos dos quais são incorporados aqui porreferência. Além disso, apreciar-se-á por alguém versado na técnica que osmétodos sintéticos, como descritos aqui, utilizam uma variedade de gruposde proteção. Pelo termo "grupo de proteção," como utilizado aqui, entende-se que uma porção funcional particular, por exemplo, C, O, S, ou N, é tem-porariamente bloqueada de modo que a reação possa ser realizada seleti-vamente em outro sítio reativo em um composto multifuncional. Em modali-dades preferidas, a grupo de proteção reage seletivamente em boa produ-ção para fornecer um substrato protegido que é estável para as reações pro-tegidas; o grupo de proteção deve ser seletivamente removido em boa pro-dução por reagentes facilmente disponíveis, preferivelmente não-tóxicos quenão atacam os outros grupos funcionais; o grupo de proteção forma um deri-vado facilmente separável (mais preferivelmente sem a geração de novoscentros estereogênicos); e o grupo de proteção tem um mínimo de funciona-lidade funcional para evitar outros sítios de reação. Como detalhado aqui,grupos de proteção de oxigênio, enxofre, nitrogênio e carbono podem serutilizados. Grupos de proteção exemplares são detalhados aqui, entretanto,apreciar-se-á que a presente invenção não se destina a ser limitada por elesgrupos de proteção; de preferência, uma variedade de grupos de proteçãoequivalentes adicionais pode ser facilmente identificada utilizando o critérioacima e utilizada no método da presente invenção. Além disso, uma varie-dade de grupos de proteção é descrita em Protective Groups in Organic Syn-thesis, Tird Ed. Greene, T.W. e Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, NovaIorque: 1999, os teores completos do qual são pelo presente incorporadospor referência. Além disso, uma variedade de grupos de proteção de carbo-no é descrita em Myers, A.; Kung, D. W.; Zhong, B.; Movassaghi, M.; Kwon,S. J. Am. Chem. Soe. 1999, 121, 8401-8402, os teores completos do qualsão pelo presente incorporados por referência.
Apreciar-se-á que os compostos, como descrito aqui, podem sersubstituídos com qualquer número de substituintes ou porções funcionais.Em geral, o termo "substituído" seja precedido pelo termo "opcionalmente"ou não, e substituintes contidos em fórmulas desta invenção, referem-se àsubstituição dos radicais de hidrogênio em uma determinada estrutura comoradical de um substituinte específico. Quando mais do que uma posição emqualquer determinada estrutura puderem ser substituídas com mais do queum substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte pode serigual ou diferente em cada posição. Como utilizado aqui, o termo "substituí-do" é contemplado incluir todos os substituintes permissíveis de compostosorgânicos. Em um amplo aspecto, os substituintes permissíveis incluemsubstituintes acíclicos e cíclico, ramificados e não-ramificados, carbocíclicose heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Paraos propósitos desta invenção, heteroátomos tais como nitrogênio podem tersubstituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis decompostos orgânicos descritos aqui que satisfazem as valências dos hetero-átomos. Além disso, esta invenção não se destina a ser limitada de qualquermaneira pelos substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Combina-ções de substituintes e variáveis previstas por está invenção são preferivel-mente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis úteis notratamento, por exemplo, de distúrbios proliferativos, incluindo, porém nãolimitados a câncer. O termo "estável", como utilizado aqui, preferivelmenterefere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir afabricação e que mantêm a integridade do composto durante um períodosuficiente de tempo para serem detectados e preferivelmente durante umperíodo de tempo para serem úteis para os propósitos detalhados aqui.
O termo "acila", como utilizado aqui, refere-se a uma carbonilacontendo funcionalidade, por exemplo, -C(=0)R ' em que R é uma porçãoalifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, arila, heteroarila, (alifáti-ca)arila, (heteroalifática)arila, heteroalifática(arila) ou heteroalifática(hetero-arila), pela qual cada uma das porções arila ou heteroarila alifática, heteroali-fática é substituída ou não-substituída, ou é um oxigênio ou nitrogênio subs-tituído (por exemplo, porções hidrogênio ou porções arila ou heteroarila alifá-tica, heteroalifática) contendo funcionalidade (por exemplo, formando umafuncionalidade de ácido carboxílico, éster ou amida).
O termo "alifático", como utilizado aqui, inclui tanto hidrocarbone-tos alifáticos saturados quanto insaturados, de cadeia linear <isto é, não-ramificada) ou ramificada, que são opcionalmente substituídos com um oumais grupos funcionais. Como será apreciado por alguém versado na técni-ca, "alifático" destina-se incluir, porém não está limitado às, porções alquila,alquenila, alquinila. Desse modo, como utilizado aqui, o termo "alquila" incluigrupos alquila lineares e ramificados. Uma conversão análoga aplica-se aoutros termos genéricos tais como "alquenila", "alquinila" e similares. Alémdisso, como utilizado aqui, Os termos "alquila", "alquenila", "alquinila" e simi-lares abrangem tanto os grupos substituídos quanto os não-substituídos. Emcertas modalidades, como utilizado aqui, "alquila inferior" é utilizado paraindicar aqueles grupos alquila (substituídos, não-substituídos, ramificados enão-ramificados) tendo 1 a 6 átomos de carbono.
Em certas modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinilaempregados na invenção contêm 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. Emoutras certas modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila emprega-dos na invenção contêm 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. Ainda em ou-tras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados nainvenção contêm 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras moda-lidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invençãocontêm 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, osgrupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1 a 4átomos de carbono. Grupos alifáticos ilustrativos, desse modo, incluem, po-rém não estão limitados a, por exemplo, porções metila, etila, n-propila, iso-propila, alila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, sec- pentila,isopentila, terc-pentila, n-hexila, sec-hexila, e similares, que novamente po-dem transportar um ou mais substituintes. Grupos alquenila incluem, porémnão estão limitados a, por exemplo, etenila, propenila, butenila, l-metil-2-buten-l-ila, e similares. Grupos alquinila representativos incluem, porém nãoestão limitados à, etinila, 2-propinil (propargila), 1-propinila e similares.
O termo "alicíclico", como utilizado aqui, refere-se a compostosque combinam as propriedades de compostos alifáticos e cíclicos e incluem,porém não estão limitados a, hidrocarbonetos alifáticos cíclicos ou policícli-cos e compostos cidoalquila em ponte, que são opcionalmente substituídoscom um ou mais grupos funcionais. Como será apreciado por alguém versa-do na técnica, "alicíclico" destina-se aqui incluir, porém não está limitado às,porções cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila, que são opcionalmentesubstituídas com um ou mais grupos funcionais. Grupos alicíclicos ilustrati-vos incluem, porém não estão limitados às, por exemplo, porções ciclopropi-la, -CH2-ciclopropila, ciclobutila, -CH2-ciclobutila, ciclopentila, -CH2- ciclopen-til-n, cicloexila, -CH2-cicloexila, cicloexeniletila, cicloexaniletila, norborbila esimilares, que novamente, podem transportar um ou mais substituintes.
O termo "alcóxi" (ou "alquilóxi"), ou "tioalquila" como utilizadoaqui refere-se a um grupo alquila, como previamente descrito, ligado à por-ção molecular origem através de um átomo de oxigênio ou através de umátomo de enxofre. Em certas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 20átomos de carbono alifáticos. Em outras certas modalidades, o grupo alquilacontém 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades,os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1 a8 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, o grupo alqui-la contém 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades,o grupo alquila contém 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Exemplos de al-cóxi incluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi,n-butóxi, terc^butóxi, neopentóxi e n-hexóxi. Exemplos de tioalquila incluem,porém não estão limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n- butiltio,e similares.
O termo "alquilamino" refere-se a um grupo tendo a estrutura -NHR'em que R1 é alquila, como definido aqui. O termo "aminoalquila" reíere-se a um grupo tendo a estrutura NH2R'-, em que R' é alquila, como definidoaqui. Em certas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 20 átomos de car-bono alifáticos. Em outras certas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 10átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, os grupos alqui-la, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm 1 a 8 átomos decarbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, o grupo alquila contém 1 a6 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, o grupo alqui-la contém 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Exempios de alquilamino in-elude, porém não estão limitados a, metilamino, etilamino, iso-propilamino esimilares.
Alguns exemplos de substituintes das porções alifáticas (e ou-tras) acima descritas de compostos da invenção incluem, porém não estãolimitados a, alifáticos; heteroalifáticos; arila; heteroarila; alquilarila; alquilhete-roarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquil-tio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; - CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2;-CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; - CO2(Rx);-CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rxem que cada ocorrência de Rx independentemente inclui, porém não estálimitado à, alifáticas, alicíclicas, heteroalifáticas, heterocíclicas, arila, heteroa-rila, alquilarila, ou alquilheteroarila, em que qualquer um dos substituintesalifáticos, heteroalifáticos, alquilarila, ou alquilheteroarila acima e aqui descri-tos podem ser substituídos ou não-substituídos, ramificados ou não-ramificados, cíclicos ou acíclicos, e em que qualquer um dos substituintesarila ou heteroarila acima e aqui descritos podem ser substituídos ou não-substituídos. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis sãoilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que sãodescritos aqui.
Em geral, o termo "porção aromática", como utilizado aqui, refe-re-se a uma porção insaturada, mono ou policíclica estável tendo preferivel-mente 3 a 14 átomos de carbono, cada dos quais pode ser substituído ounão-substituído. Em certas modalidades, o termo "porção aromática" refere-se a um anel plano tendo p-orbitais perpendiculares ao plano do anel emcada átomo de anel e satisfazendo a regra Huckel em que o número de pi-elétrons no anel é (4n+2) em que η é um número inteiro. Uma porção insatu-rado mono ou policíclica, que não satisfaça um ou todos destes critérios paraaromaticidade é definida aqui como "não aromática", e é abrangida pelo ter-mo "alicíclica".
Em geral, o termo "porção heteroaromátiça", como utilizado aqui,refere-se a uma porção insaturada, mono ou policíclica estável tendo preferi-velmente 3 a 14 átomos de carbono, cada dos quais pode ser substituído ounão-substituído; e compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionadode O, S e N dentro do anel (isto é, no lugar de um átomo de carbono de a-nel). Em certas modalidades, o termo "porção heteroaromática" refere-se aum anel plano compreendendo pelo menos um heteroátomo, tendó p-orbitaisperpendiculares ao plano do anel em cada átomo de anel, e satisfazendo aregra Huckel onde o número de pi-elétrons no anel é (4n+2) em que η é umnúmero inteiro.
Apreciar-se-á também que porções aromáticas e heteróaromáti-cas, como definido aqui podem ser ligada por meio de uma porção alquila ouheteroalquila e desse modo, também incluem porções - (alquil)aromáticas,-(heteroalquil)aromáticas, -(heteroalquil)heteroaromáticas, e - {heteroalquil)heteroaromáticas. Desse modo, como utilizado aqui, as frases "porções a-romática ou heteroaromáticas" e "aromáticas, heteroaromáticas, -(ãlqüil) a-romáticas, - (heteroalquil)aromáticas, -(heteroalquil)heteroaromáticas, e -(he-teroalquil)heteroaromáticas" são alternáveis. Os substituintes incluem, po-rém não estão limitados a, qualquer um dos substituintes anteriormentemencionados, isto é, os substituintes relacionados para porções alifáticas, oupara outras porções como descrito aqui, resultando na formação de umcomposto estável.
O termo "arila", como utilizado aqui, não difere significantementedo significado comum do termo na técnica, e refere-se a uma porção cíclicainsaturada compreendendo pelo menos um anel aromático. Em certas mo-dalidades, "arila" refere-se a um sistema carbocíclico mono- ou bicíclico ten-do um ou dois anéis aromáticos incluindo, porém não limitado à, fenila, nafti-la, tetraidronaftila, indanila, indenila e similares.
O termo "heteroarila", como utilizado aqui, não difere significan-temente do significado comum do termo na técnica, e refere-se a um radicalaromático cíclico tendo de cinco a dez átomos de anel dos quais um átomode anel é selecionado de S, O e N; zero, um ou dois átomos de anel são he-teroátomos adicionais independentemente selecionados de S, O e N; e osátomos de anel restantes são carbono, o radical sendo ligado ao resto damolécula por meio dos átomos de anel, tais como, por exemplo, piridila, pira-zinila pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isooxazo-lila, tiadiazolila, oxadiazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, isoquinolinila, esimilares.
Apreciar-se-á que grupos arila e heteroarila (incluindo gruposarila bicíclicos) podem ser não-substituídos ou substituídos, em que a substi-tuição inclui a substituição de um ou mais átomos de hidrogênio neles inde-pendentemente com qualquer uma ou mais das seguintes porções incluindo,porém não limitadas à: alifáticas; alicíclicas; heteroalifáticas; heterocíclicas;aromáticas; heteroaromáticas; arila; heteroarila; alquilarila. heteroalquilarila;alquilheteroarila; heteroalquilheteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroa-rilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2;-CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; - CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3;-C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2;-S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx em que cada ocorrência de Rx independen-temente inclui, porém não está limitada à, alifática, alicíclica, heteroalifática,heterocíclica, aromática, heteroaromáticas, arila, heteroarila, alquilarila, al-quilheteroarila, heteroalquilarila ou heteroalquilheteroarila, em que qualquerum dos substituintes alifáticos, alicíclicos, heteroalifáticos, heterocíclicos,alquilarila, ou alquilheteroarila acima e aqui descritos pode ser substituído ounão-substituído, ramificado ou não-ramificado, saturado ou insaturado, e emque qualquer um dos substituintes aromáticos, heteroaromáticos, arila, hete-roarila, -(alquil)arila ou -(alquil)heteroarila acima e aqui descritos pode sersubstituído ou não-substituído. Além disso, apreciar-se-á que quaisquer doisgrupos adjacentes tomados juntamente podem representar uma porção ali-cíclica ou heterocíclica substituída ou não-substituída de 4, 5, 6, ou 7 mem-bros. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustra-dos pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que são descri-tos aqui.
O termo "cicloalquila", como utilizado aqui, refere-se especifica-mente a grupos tendo três a sete, preferivelmente três a dez átomos de car-bono. Cicloalquilas adequadas incluem, porém não estão limitadas à ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares, que, comono caso de porções alifáticas, alicíclicas, heteroalifáticas ou heterocíclicas,podem opcionalmente ser substituídas com substituintes incluindo, porémnão limitados a alifáticas; alicíclicas; heteroalifáticas; heterocíclicas; aromáti-cas; heteroaromáticas; arila; heteroarila; alquilarila. heteroalquilarila; alqui-lheteroarila; heteroalquilheteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi;alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN;-CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3;-C(O)Rx; -CO2(Rx); - CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2;-S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx em que cada ocorrência de Rx independentementeinclui, porém não está limitada à, alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocí-clica, aromática, heteroaromática, arila, heteroarila, alquilarila, alquilheteroa-rila, heteroalquilarila ou heteroalquilheteroarila, em que qualquer um dossubstituintes alifáticos, alicíclicos, heteroalifáticos, heterocíclicos, alquilarila,ou alquilheteroarila acima e aqui descritos pode ser substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramifiçado, saturado ou insaturado, e em quequalquer um dos substituintes aromáticos, heteroaromáticos, arila ou hetero-arila acima e aqui descritos pode ser substituído ou não-substituído. Exem-plos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelasmodalidades específicas mostradas nos Exemplos que são descritos aqui.
O termo "heteroalifático", como utilizado aqui, refere-se às por-ções alifáticas em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principalforam substituídos com um heteroátomo. Desse modo, um grupo heteroalifá-tico refere-se a uma cadeia alifática que contém um ou mais átomos de oxi-gênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silicone, por exemplo, no lugar de áto-mos de carbono. Porções heteroalifáticas podem ser lineares ou ramificadas,e saturadas ou insaturadas. Em certas modalidades, porções heteroalifáticassão substituídas por substituição independente de um ou mais átomos dehidrogênio nela com uma ou mais porções incluindo, porém não limitadas à,alifáticas; alicíclicas; heteroalifáticas; heterocíclicas; aromáticas; heteroaro-máticas; arila; heteroarila; alquilarila; alquilheteroarila; alcóxi; arilóxi; hetero-alcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br;I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; - CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2;-CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2;-N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx em que cada ocorrência de Rx independen-temente includes, porém não está limitada à, alifática, alicíclica, heteroalifáti-ca, heterocíclica, aromática, heteroaromática, arila, heteroarila, alquilarila,alquilheteroarila, heteroalquilarila ou heteroalquilheteroarila, em que qual-quer um dos substituintes alifáticos, alicíclicos, heteroalifáticos, heterocícli-cos, alquilarila, ou alquilheteroarila acima e aqui descritos pode ser substitu-ído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado, saturado ou insatura-do, e em que qualquer um dos substituintes aromáticos, heteroaromáticos,arila ou heteroarila acima e aqui descritos pode ser substituído ou não-substituído. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis sãoilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que sãodescritos aqui.
O termo "heterocicloalquHa", "heterociclo" ou "heterocíclico", co-mo utilizado aqui, refere-se a compostos que combinam as propriedades decompostos heteroalifáticos e cíclicos e incluem, porém não estão limitados a,sistemas de anel cíclicos saturados e insaturados mono ou policíclicos tendo5 a 16 átomos em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo se-lecionado de O, S e N (em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre po-dem opcionalmente ser oxidados), em que os sistemas de anel são opcio-nalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais, como definidoaqui. Em certas modalidades, o termo "heterocicloalquila", "heterociclo" ou"heterocíclico" refere-se a um grupo policíclico ou um anel não aromático de5, 6, ou 7 membros em que pelo menos um átomo de anel é um heteroáto-mo selecionado de O, S e N (em que os heteroátomos de nitrogênio e enxo-fre podem opcionalmente ser oxidados), incluindo, porém não limitado a, umgrupo bi ou tricíclico, compreendendo anéis de seis membros fundidos tendoentre um e três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio,enxofre e nitrogênio, em que (i) cada anel de 5 membros tem de O a 2 Iiga-ções duplas, cada anel de 6 membros tem de O a 2 ligações duplas e cadaanel de 7 membros tem de O a 3 ligações duplas, (ii) os heteroátomos denitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados, (iii) o heteroátomode nitrogênio pode opcionalmente ser oxidado, e (iv) quaisquer dos anéisheterocíclicos acima podem ser fundidos a um anel arila ou heteroarila. He-terociclos representativos incluem, porém não estão limitados a, heterociclostais como furanila, tiofuranila, piranila, pirrolila, tienila, pirrolidinila, pirazolini-Ia, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila oxazo-lila, oxazolidinila, isooxazolila, isoxazolidinila, dioxazolila, tiadiazolila, oxadia-zolila, tetrazolila, triazolila, tiatriazolila, oxatriazolila, tiadiazolila, oxadiazolila,morfolinila, tiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazòlidinila, ditiazolila, ditiazo-lidinila, tetraidrofurila, e derivados benzofundidos destes. Em certas modali-dades, um grupo "heterocíclico, heteroalquila ou heterocíclico substituído" éutilizado e como utilizado aqui, refere-se a um grupo heterociclo, ou hetero-cicloalquila ou heterocíclico, como acima definido, substituído pela substitui-ção independente de um, dois ou três doa átomos de hidrogênio nele com,porém não estão limitados a alifáticos; alicíclicos; heteroalifáticos; heterocí-clicos; aromáticas; heteroaromáticos; arila; heteroarila; alquilarila. heteroal-quilarila; alquilheteroarila; heteroalquilheteroarila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi;heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH;-NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2;-CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); - CON(Rx); -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2;-N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx em que cada ocorrência de Rx independen-temente inclui, porém não está limitada à, alifática, alicíclica, heteroalifática,heterocíclica, aromática, heteroaromática, arila, heteroarila, alquilarila, alqui-lheteroarila, heteroalquilarila ou heteroalquilheteroarila, em que qualquer umdos substituintes alifáticos, alicíclicos, heteroalifáticos, heterocíclicos, alquila-rila, ou alquilheteroarila acima e aqui descritos pode ser substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado, saturado ou insaturado, e em quequalquer um dos substituintes aromáticos, heteroaromáticos, arila ou hetero-arila descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não-substituídos. E-xemplos adicionais ou substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pe-Ias modalidades específicas mostradas nos Exemplos, que são descritosaqui.
Além disso, apreciar-se-á que qualquer das uma das porçõesalicíclicas ou heterocíclicas acima e aqui descritas possa compreender umaporção arila ou heteroarila fundida a elas. Exemplos adicionais de substituin-tes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas modalidades específicas mos-tradas nos Exemplos que são descritos aqui. Os termos "halo" e "halogênio"como utilizado aqui refere-se a um átomo selecionado de flúor, cloro, bromoe iodo.
Os termos "halo" e "halogênio" como utilizado aqui refere-se aum átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "haloalquila" significa um grupo alquila, como acima de-finido, tendo um, dois, ou três átomos ligados a ele e é exemplificado por taisgrupos como clorometila, bromoetila, trifluorometila, e similares.
O termo "amino", como utilizado aqui, refere-se a uma ami-na primária (-NH2), secundária (-NHRx), terciária (-NRxRy) ou quartená-ria (-N+RxRyR2), em que Rx, Ry e Rz são independentemente porção alifática,alicíelica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática, comodefinido aqui. Exemplos de grupos amino incluem, porém não estão limita-dos a, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dietilaminocarbonila,metiletilamino, iso- propilamino, piperidino, trimetilamino, e propilamino.
O termo "alquilideno", como utilizado aqui, refere-se a um radicaldivalente saturado, linear ou ramificado, substituído ou não-substituído con-sistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a ηátomos de carbono, tendo uma valência livre "-" em ambas as extremidadesdo radical.
O termo "alquenilideno", como utilizado aqui, refere-se a um ra-dical divalente insaturado, linear ou ramificado, substituído ou não-substituído consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio,tendo de um a η átomos de carbono, tendo uma valência livre "-" em ambasas extremidades do radical, e em que a insaturação está presente apenascomo ligações duplas e em que uma ligação dupla pode existir entre o pri-meiro carbono da cadeia e o resto da molécula.
O termo "alquinilideno", como utilizado aqui, refere-se a um radi-cal divalente insaturado, linear ou ramificado, substituído ou não-substituídoconsistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um aη átomos de carbono, tendo uma valência livre "-" em ambas as extremida-des do radical, e em que a insaturação está presente apenas como ligaçõestriplas e em que uma ligação tripla pode existir entre o primeiro carbono dacadeia e o resto da molécula.
A menos que de outro modo indicado, como utilizado aqui, ostermos "alquila", "alquenila", "alquinila", "heteroalquila", "heteroalquenila","heteroalquinila", "alquilideno", alquenilideno", -(alquil)arila, -(heteroalquil)ari-la, -(heteroalquil)arila, -(heteroalquil)heteroarila, e similares abrangem gru-pos substituídos e não-substituídos, e lineares e ramificados. Similarmente,os termos "alifático", "heteroalifático", e similares abrangem grupos substitu-ídos e não-substituídos, saturados e insaturados, e lineares e ramificados.
Similarmente, os termos "cicloalquila", "heterociclo", "heterocíclico", e simila-res abrangem grupos substituídos e não-substituídos, e saturados e insatu-rados. Além disso, os termos "cicloalquenila", "cicloalquinila", "heterocicloal-quenila", "heterocicloalquinila", "aromático", "heteroaromático, "arila", "hete-roarila" e similares abrangem tanto grupos substituídos quanto não-substituídos.
A frase, "derivado farmaceuticamente aceitável", como utilizadoaqui, significa qualquer sal, éster ou sal de tal éster farmaceuticamente acei-tável, de tal composto, ou qualquer outro aduzido ou derivado que, sob ad-ministração a um paciente, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) umcomposto como de outro modo descrito aqui, ou um metabólito ou resíduodeste. Derivados farmaceuticamente aceitáveis desse modo, incluem entreoutros pró-fármacos. Um pró-fármaco de um composto, usualmente comatividade framacológica significantemente reduzida, que contém uma porçãoadicional, que é suscetível à remoção in vivo fornecendo a molécula origemcomo espécie farmacologicamente ativa. Um exemplo de um pró-fármaco éum éster, que é clivado in vivo para produzir um composto de interesse. Pró-fármacos de uma variedade de compostos, e materiais e métodos para deri-var os compostos origem para produzir os pró-fármacos, são conhecidos epodem ser adaptados à presente invenção. Derivados farmaceuticamenteaceitáveis também incluem "pró-fármacos reversos." Pró-fármacos reversos,em vez de serem ativados, são inativados sob absorção. Por exemplo, comodiscutido aqui, a maioria dos compostos contendo éster da invenção é biolo-gicamente ativa, porém é inativada sob exposição a ambientes fisiológicostais como um sangue, linfa, soro, fluído extracelular, etc. que contêm ativida-de de esterase. A atividade biológica de pró-fármacos reversos e pró-fármacos pode ser alterada adicionando-se uma funcionalidade ao compos-to, que pode ser catalisado por uma enzima. Também, incluídas são as rea-ções de oxidação e redução, incluindo reações de redução e oxidação cata-lizada por enzima. Certas composições farmacêuticas e derivados farmaceu-ticamente aceitáveis exemplares serão discutidos em maiores detalhes abai-xo.
O termo "ligante," como utilizado aqui, refere-se a uma porçãoquímica utilizada para ligar uma parte de um composto de interesse a outraparte do composto, Ligantes exemplares são descritos aqui.
A menos que de outro modo indicado, os termos definidos abai-xo têm os seguintes significados:
"Composto": o termo "composto" ou "composto químico" comoutilizado aqui pode incluir compostos organometálicos, compostos orgânicos,metais complexos de meatl transicional, e moléculas pequenas. Em certasmodalidades preferidas, polinucleotídeos são excluídos da definição decompostos. Em outras modalidades preferidas, polinucleotídeos e peptídeossão excluídos da definição de compostos. Em uma particular modalidadepreferida, o termo "compostos" refere-se a moléculas pequenas (por exem-pio, preferivelmente, não peptídicas e não oligoméricas) e excluí peptídeos,polinucleotídeos, complexos de metal de transição, metais e compostos or-ganometálicos.
"Molécula pequena": Como utilizado aqui, o termo "molécula pe-quena" refere-se a um composto orgânico nãq peptídico, não oligomérico ousintetizado no laboratório ou encontrado na natureza. Moléculas pequenas,como utilizado aqui, pode referir-se a compostos que são "como produtosnaturais", entretanto, o termo "molécula pequena" não está limitado a com-postos "como produtos naturais". De preferência, a molécula pequena é tipi-camente caracterizada pelo fato dela conter diversas ligações de carbono, eter um peso molecular de menor do que 2000 g/mol, preferivelmente menordo que 1500 g/mol, através desta caracterização não se destina ser Iimitantepara os propósitos da presente invenção. Exemplos de "moléculas peque-nas" que ocorrem na natureza incluem, porém não estão limitados a, taxol,dinemicina, e rapamicina. Exemplos de "moléculas pequenas" que são sinte-tizadas no laboratório incluem, porém não estão limitados a, compostos des-critos em Tan e outro, ("Stereoselective Síntese de over Two Million Com-postos Having Structural Features Both Reminiscent of Natural Products eCompatible with Miniaturized Cell-Based Assays" J. Am. Chem. Soe.120:8565, 1998; incorporado aqui por referência). Em certas outras modali-dades preferidas, moléculas pequenas como produtos naturais são utiliza-das.
"Composto similar ao Produto Natural": Como utilizado aqui, otermo "composto similar ao produto natural" refere-se a compostos que sãosimilares aos produtos naturais complexos cuja natureza selecinada pelaevolução. Tipicamente, estes compostos contêm um ou mais estereocentros,uma alta densidade e diversidade de funcionalidade, e uma diversa seleçãode átomos dentro de uma estrutura. Neste contexto, a diversidade de funcio-nalidade pode ser definida como variando a topologia, carga, tamanho, hi-drofilicidade, hidrofobilicidade, e reatividade para nomear alguns, dos gruposfuncionais presentes nos compostos. O termo, "alta densidade de funcionali-dade", como utilizado aqui, pode preferivelmente ser utilizado para definirqualquer molécula que contém preferivelmente três ou mais porções funcio-nais diversificáveis latentes ou ativas. Estas características estruturais po-dem adicionalmente torna os compostos inventivos funcionalmente reminis-centes de produtos naturais complexos, em que eles podem interagir comum receptor biológico particular, e desse modo, pode m também ser simila-res ao produto funcionalmente natural.
"Quelante de metal": Como utilizado aqui, o termo "quelante demetal" refere-se a qualquer molécula ou porção que é capaz de formar ümcomplexo (isto é, "quelar") com um íon de metal. Em certas modalidadesexemplares, um quelante de metal refere-se a qualquer molécula ou porçãoque "liga-se" a um íon de metal, em solução, tornando-a indisponível parauso em reações químicas/enzimáticas. Em certas modalidades, a soluçãocompreende meios aquosos sob condições fisiológicas. Exemplos de íon demetal incluem, porém não estão limitados a, Ca2+, Fe3+, Zn2+, Na+, etc. Emcertas modalidades, o quelante de metal liga Zn2+. Em certas modalidades,moléculas de porções que precipitam os íons de metal não são consideradasser quelantes de metal.
Como utilizado aqui o termo "amostra biológica" inclui, sem limi-tação, culturas celulares ou extratos destas; material de biópsia obtaido deum animal (por exemplo, mamífero) ou extratos deste; e sangue, saliva, uri-na, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluídos corporais ou extratos destes.Por exemplo, o termo "amostra biológica " refere-se a qualquer amostra sóli-da ou fluída obtida de, extraída por ou secretada por qualquer organism vivo,incluindo microorganismos uniceculares (tais como bactérias e leveduras) eorganismos multicelulares (tais como plantas e animais, por exemplo, umvertebrado ou um mamífero, e em particular um indivíduo humano saudávelou aparentemente saudável ou um paciente humano afetado por uma condi-ção ou doença a ser diagnosticada ou investigada). A amostra biológica po-de ser em qualquer formar, incluindo um material sólido tal como um tecido,células, pélete celular, um extrato celular, homogeneizado celular, ou fraçõescelulares; ou uma biópsia, ou um fluído biológico. O fluído biológico pode serobtido de qualquer sítio (por exemplo, sangue, saliva (ou um anti-sépticobucal contendo células bucais), lágrimas, plasma, sero, urina, bílis, fluidocerebroespinhal, fluído aminiótico, fluído peritoneal, e fluido pleural, ou célu-las destes, humor aquoso ou vítreo, ou qualquer secreção corporal), umtransudato, um exudato (por exemplo, fluído obtido de um abscesso ouqualquer outro sítio de infecção ou inflamação), ou fluído obtido de uma arti-culação (por exemplo, uma articulação normal ou um articulação afetada pordoença tal como artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artrite séptica). Aamostra biológica pode ser obtida de qualquer órgão ou tecido (incluindo aespécime de biópsia ou autópia) ou pode compreender células (sejam célu-las primárias ou células culturadas) ou meio condicionado por qualquer célu-la, tecido ou órgão. Amostras biológicas também incluem seções de tecidostais como seções congeladas para propósitos histológicos. As amostras bio-lógicas também incluem misturas de moléculas biológicas incluindo proteí-nas, lipídeos, carboidratos e ácidos nucléicos gerados por fracionamentoparcial ou completo de homogeneizados de tecido ou células. Embora a a-mostra seja preferivelmente tirada de um indivíduo humano, amostras bioló-gicas podem ser de qualquer animal, planta, bactéria, vírus, levedura, etc. Otermo animal, como utilizado aqui, refere-se a animais humanos bem comoanimais não humanos, em qualquer estágio de desenvolvimento, incluindo,por exemplo, mamíferos, pássaros, réptis, anfíbios, peixes, vermes e unice-lulares. Amostras de tecido vivo e culturas celulares são consideradas serempluraridades de animais. Em certas modalidades exemplares, o animal nãohumano é um mamífero (por exemplo, um roedor, um camundongo, um rato,um coelho, um macaco, um cão, uma ovelha, gado vacum, um primata, ouum porco). Um animal pode ser um animal transgênico um clone humano.Se desejado, a amostra biológica pode ser submetida a processo preliminar,incluindo técnicas de separação preliminares.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 inclui uma tabela de esterases encontradas em plas-ma humano e de camundongos.
A figura 2 mostra o projeto de uma versão de pró-fármaco rever-so de SAHA - SAHP.
A figura 3 ilustra a estabilidade de SAHA (com uma amida) em PBS.
A figura 4 ilustra a estabilidade de SAHA em soro.
A figura 5 mostra a estabilidade de SAHP (éster em vez de ami-da) em PBS.
A figura 6 mostra a degradação de SAHP em soro. Em menosde 15 minutos SAHP é completamente degradado.
A figura 7 mostra um estudo mais detalhado -da degradação deSAHP em soro. Em menos de 2 minutos, SAHP é completamente degradadoem fenol e no ácido carboxílico correspondente.
A figura 8 mostra a degradação de SAHP por soro humano sobvárias condições.
A figura 9 mostra a degradação de SAHP por paraoxonase re-combinante.
A figura 10 mostra a degradação de SAHP em meios de RPMIcom 10% de FBS.
A figura 11 mostra o efeito de SAHA v. SAHP sobre a acetilaçãode lisina.
A figura 12 mostra a estabilidade de SAHP em uma formação deazeite de oliva/acetona para modelo de murino.
A figura 13 é um esquema sintético Exemplar para a preparaçãodeSAHP.
A figura 14. lnterleucina-7 é um fator de desenvolvimento para odesenvolvimento de célula T, em particular o subgrupo gama-delta. Camun-dongos transgênicos superexpressando IL-7 em ceratinócitos foram desen-volvidos peloas laboratórios de Thomas Kupper e Benjamin Rich, utilizandoelemento promotor de ceratina-14 específica de tecido. Estes camundongosforam reportados desenvolver uma doença de pele Iinfoproliferativa caracte-rística excessivamente e histologicamente similar a Iinfoma de célula T cutâ-nea humano (CTCL). Linfócitos transformados derivados de pele envolvidaforam inoculados ex vivo e injectados em camundongos sinegênicos {nãotransgênico). Após catorze dias, estes camundongos desenvolveram umadoença linfoproliferativa homogênea. Dois coortes de cinco camundongosforam incluídos em um estudo prospectivo diariamente de éster fenílico deácido hidroxâmico de buberoíla, tópico (SAHP, também conhecido comoSHAPE) versus controle de veículo. Após cartoze dias de terapia, os ca-mundongos foram sacrificados e a região tratada foi dissecada para examehistopatológico. Em camundongos tratados por SHAPE, o manchamento dehematoxilin-eosina demonstra uma redução acentuada em infiltração Iinfo-matosa dentro da janela tratada. Os camundongos de controle de veículonão demonstraram uma resposta citotóxica.
A figura 15 mostra o efeito farmacodinâmico de tratamento deSAHP como avaliado utilizando manchamento imunoistoquímico para histo-nas acetiladas comparado aos controles de veículo tratado. Em camundon-gos tratados por SAHP, manchamento de AcH3K18 demonstra o mancha-mento de histona hiperacetilado na margem do tratamento de composto,com machamento nuclear ausente na região de resposta de fármaco. Oscamundongos de controle de veículo não demonstraram um aumento nahiperacetilação de histona.
Descrição Detalhada da Invenção
Como acima discutido, permanence uma necessidade do de-senvolvimento de novos inibidores de histona desacetilase. A presente in-venção fornece novos compostos de Fórmula geral {I), e métodos para asíntese destes, cujos compostos são úteis para o tratamento de doençasproliferativas, particularmente proliferativas ou outros distúrbios associadoscom pele e/ou cabelo. Em particular, os compostos inventivos compreendemuma ligação de éster. A ligação de éster é preferivelmente sensível à cliva-gem de esterase; Portanto, quando o composto é contactado com uma este-rase ele é desativado.
Compostos da Invenção
Como acima discutido, a presente invenção fornece uma novaclasse de compostos úteis para o tratamento de câncer e outras condiçõesproliferativas relacionadas a ele. Em certas modalidades, os compostos dapresente invenção são úteis como inibidores de histona desacetilases e des-se modo, são úteis como agentes anticâncer, e desse modo, podem ser ú-teis no tratamento de câncer, realizando a morte de célula de tumor ou ini-bindo o desenvolvimento de células de tumor. Em certas modalidades e-xemplares, os agents anticâncer inventivos são úteis no tratamento de cân-ceres e outros distúrbios proliferativos, incluindo, porém não limitados a,câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon e retal, leucemia, câncerde pulmão, melanoma, mieloma múltiplo, ^infoma de não Hodgkin, câncer deovário, câncer pancreático, câncer de próstata, e câncer gástrico, para no-mear alguns. Em certas modalidades, os agentes anticâncer inventivos sãoativos contra células de leucemia e células de melanoma, e desse modo,são úteis para o tratamento de Ieucemias (por exemplo, Ieucemias mielói-des, linfóticas, mielócitas e linfoblásticas) e melanomas malignos. Em certasmodalidades, os compostos inventivos são ativos contra Iinfoma de célula Tcutânea. Além disso, como acima descrito e na exemplificação, os compos-tos inventivos podem também ser úteis no tratamento de infecções protozoá-rias. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção sãoúteis para distúrbios resultantes de atividade de desacetilação de histona.Em certas modalidades, os compostos são úteis para distúrbios da pele. Dis-túrbios exemplares da pele que podem ser tratados utilizando os compostosinventivos incluem Iinfoma de célula T cutânea (CTCL), cânceres de pele(por exemplo, carcinoma celular escamoso, carcinoma celular basal, mela-noma maligno, etc.), psoríase, perda de cabelo, dermatite, neurofibromatose,distúrbios associados com hiperpigmentaçãp de pele, etc.
Os compostos desta invenção compreendem aqueles, como a-cima estabelecido e descrito aqui, e são ilustrados em parte pelas váriasclasses, subgêneros e espécies descritos em outro lugar aqui.
Em geral, a presente invenção fornece compostos tendo a estru-tura geral (I):
<formula>formula see original document page 24</formula>
e derivados e sais farmaceuticamente aceitáveis destes; em que
A compreende um grupo funcional que inibe a histona desaceti-lase;
L é uma porção ligante; e
Ar é uma porção heteroarila ou arila substituída ou não-substituída; porção heteroarilalifática ou arilalifática ramificada ou não-ramificada, substituída ou não-substituída; uma porção heterocíclica ou cícli-ca substituída ou não-substituída; porção ciclicalifática ou heterociclicalifáticaramificada ou não-ramificada, substituída ou não-substituída.
Em certas modalidades, A compreende um grupo funcional que-lante de metal. Por exemplo, A compreende um grupo quelante Zn2+. Emcertas modalidades, A compreende um grupo funcional selecionado do gru-po consistindo em:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em certas modalidades, A compreende um ácido hidroxâmico
<formula>formula see original document page 25</formula>
( H ) ou um sal deste, em outras modalidades, A compreende aFórmula:
Em certas modalidades particulares, A compreende a Fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em outras modalidades, A compreende um ácido carboxílico(-CO2H). Em outras modalidades, A compreemde uma o-aminoanilida2). Em outras modalidades, A compreende uma o-hidroxianilida (ÓH). Ainda em outras modalidades, A com-preende um tiol (-SH).
Em certas modalidades, Ar é arilalifático. Em outras modalida-des, Ar é heteroarilalifático. Em certas modalidades, Ar é uma porção arilasubstituída ou não-substituída. Em certas modalidades, Ar é uma porçãoarila monocíclica, substituída ou não-substituída, preferivelmente uma por-ção arila de cinco ou seis membros. Em outras modalidades, Ar é uma por-ção arila bicíclica, substituída ou não-substituída. Ainda em outras modalida-des, Ar é uma porção arila tricíclica, substituída ou não-substituída. Em cer-tas modalidades, Ar é uma porção fenila substituída ou não-substituída. Emcertas modalidades, Ar é uma porção fenila. Em outras modalidades, Ar éuma porção fenila substituída. Em certas modalidades, Ar é uma porção feni-la monossubstituída. Em certas modalidades particulares, Ar é uma porçãoAr orto-substituída. Em certas modalidades particulares, Ar é uma porção Armeta-substituída. Em certas modalidades particulares, Ar é uma porção Arpara-substituída. Em certas modalidades, Ar é uma porção fenila dissubstitu-ída. Em certas modalidades, Ar é uma porção fenila trissubstituída. Em cer-tas modalidades, Ar é uma porção fenila tetrassubstituída. Em certas moda-lidades, Ar é um heterocíclico ou cíclico, substituído ou não-substituído.
Em certas modalidades, Ar é uma porção heteroarila substituídaou não-substituída. Em certas modalidades, Ar é uma porção heteroarilamonocíclica, substituída ou não-substituída, preferivelmente uma porção he-teroarila de cinco ou seis membros. Em outras modalidades, Ar é uma por-ção heteroarila bicíclica, substituída ou não-substituída. Ainda em outrasmodalidades, Ar é uma porção heteroarila tricíclica, substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, Ar compreende N, S, ou O. Em certasmodalidades, Ar compreende pelo menos um N. Em certas modalidades, Arcompreende pelo menos dois N.
Em certas modalidades, Ar é:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
η é um número inteiro entre 1 e 5, inclusive; preferivelmente, en-tre 1 e 3, inclusive; mais preferivelmente, 1 ou 2;
R1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substi-tuído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cí-clico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramif içada; heteroarila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORa; -C(=0)Ra; -CO2Ra; -CN; -SCN; -SRa; -SORa; -SO2RA;-NO2; -N(RA)2; -NHRa; -NHC(O)Ra; ou -C(Ra)3; em que cada ocorrência deRa é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porçãoalifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila;uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino,dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio. Em certas modalidades,
Ar é R1 ^^^ . Em outras modalidades, Ar é R1 ^^^ . Ainda em outras modalidades, Ar é ^^ R1. Em certas modalidades, Ri é -N(Ra)2,em que Ra é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em certas modalidades, Ri é-ORa, em que Ra é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em certas modalidadesparticulares, Ri é -OMe. Em certas modalidades, R1 é acila ramificada ounão-ramificada. Em certas modalidades, R1 é -0(=O)0RA. Em certas mo-dalidades, R1 é -C(=0)0RA, em que Ra é hidrogênio ou C1-C6 alquila.Em certas modalidades, R1 é -C(=0)NH2. Em certas modalidades, Rl é-NHC(=0)Ra. Em certas modalidades, Ri é -NHC(=0)RA, em que Ra é hi-drogênio ou C1-C6 alquila. Em certas modalidades, Ri é halogênio. Em cer-tas modalidades, Ri é CrC6 alquila.
Em certas modalidades particulares, Ar é uma porção fenila
Em certas modalidades, Ar é escolhido de um dos seguintes:em que:
η é um número inteiro entre 1 e 4, inclusive; preferivelmente, en-tre 1 e 3, inclusive; mais preferivelmente, 1 ou 2;
R1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substi-tuído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cí-clico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORa; -C(=0)Ra; -CO2Ra; -CN; -SCN; -SRa; -SORa; -SO2Ra; -NO2;-N(Ra)2;; -NHRa; -NHC(O)Ra; ou -C(Ra)3; em que cada ocorrência de Ra éindependentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifá-tica, uma porção heteroalifática, uma porção acila;
uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio;ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
Em certas modalidades, Ar é escolhido de um dos seguintes:
<formula>formula see original document page 29</formula>Qualquer um dos sistemas de anel bicíclico pode ser substituídocom até sete substituintes de Ri como acima definido.
Em certas modalidades, L é uma porção alifática ramificada ounão-ramificada, cíclica ou acíclica, substituída ou não-substituída; uma por-ção heteroalifática ramificada ou não-ramificada, cíclica ou acíclica, substitu-ída ou não-substituída; uma porção arila substituída ou não-substituída; umaporção heteroarila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, Lé uma porção alifática ramificada ou não-ramificada, cíclica ou acíclica,substituída ou não-substituída. Em certas modalidades L é C1-C20 alquilide-no, preferivelmente Ci a C12 alquilideno, mais preferivelmente C4-C7 alquili-deno. Em certas modalidades, L é C1-C20 alquenilideno, preferivelmente Ci aC12 alquenilideno, mais preferivelmente C4-C7 alquenilideno. Em certas mo-dalidades, L é C1-C20 alquinilideno, preferivelmente Ci a C12 alquinilideno,mais preferivelmente C4-C7 alquinilideno. Em certas modalidades, L é umaporção heteroalifática ramificada ou não-ramificada, cíclica ou acíclica, subs-tituída ou não-substituída. Em certas modalidades, L compreende um siste-ma de anel cíclico, em que os anéis podem ser arila, heteroarila, carbocícli-cos não aromático, ou heterocíclicos não aromáticos. Ainda em outras mo-dalidades, L compreende uma porção heteroarila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades particulares, L compreende um anel fe-nila. Em certas modalidades, L compreende múltiplos anéis fenila (por e-xemplo, um, dois, três ou quatro anéis fenila).
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em certas modalidades, L é ^—ν em que η é um número inteiroentre 1 e 4, inclusive; preferivelmente, entre 1 e 3, inclusive; mais preferivel-mente, 1 ou 2; e Ri é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico,substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifáticocíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORa; -C(=Q)Ra; -CO2Ra; -CN; -SCN; -SRa; -SORa; -SO2Ra;-NO2; -N(RA)2; -NHRa; -NHC(O)Ra; ou -C(Ra)3; em que cada ocorrência deRa é independentemente um hidrogênio, um grupo de proteção, uma porçãoalifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; uma porção arila;uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino,dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio. Em certas modalidades,
Em certas modalidades, L é
Em certas modalidades, L é uma cadeia alquila acíclica, não-substituída, não-ramificada. Em certas modalidades L é Emoutras modalidades, L é '^ss* . Em outras certas modalidades,
<formula>formula see original document page 31</formula>
L é Em outras modalidades, L é
Ainda em outras modalidades, L é
Em certas modalidades, L é uma cadeia alifática acíclica, substi-tuida. Em certas modalidades, L é j . Em certas mo-dalidades, L é uma cadeia heteroalifática acíclica não-ramificada, não-substituída. Em certas modalidades, Lec-" ^ ,em que η ê umnúmero inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive;e m é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5,
<formula>formula see original document page 31</formula>
inclusive. Em certas modalidades particulares, Let- ^^^ s ; em que ηé um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, in-clusive; e m é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente, en-tre 0 e 5, inclusive. Em certas modalidades particulares, L éR' J em que η é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; prefe-rivelmente, entre 0 e 5, inclusive; m é um número inteiro entre 0 e 10, inclu-sive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive; e R1 é hidrogênio, CrC6 alifático,heteroalifático, arila, heteroarila, ou acila. Em certas modalidades partícula-res, <formula>formula see original document page 19</formula> ,em que η é um número inteiro entre 0 e 10, inclusi-ve; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive; e m é um número inteiro entre 0 e10, inclusive; preferivelmente, entre 0 e 5, inclusive.
Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I)têm a seguinte estrutura como mostrado na Fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que
η é um número inteiro entre 0 e 15, inclusive; preferivelmente,entre 0 e 10, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 8, inclusive; aindamais preferivelmente, 4, 5, 6, 7, ou 8; e
Ar é definido como acima. Em certas modalidades, η é 5. Emoutras modalidades, η é 6. Ainda em outras modalidades, η é 7.
Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (!)têm a seguinte estrutura como mostrado na Fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que
n é um número inteiro entre 0 e 15, inclusive; preferivelmente,entre 0 e 10, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 8, inclusive; aindamais preferivelmente, 4, 5, 6, 7, ou 8; m é um número inteiro entre 1 e 5, in-clusive; preferivelmente, m é 1, 2, ou 3; e Ri é hidrogênio; halogênio; alifáti-co cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORa; -C(=0)Ra; -CO2Ra; -CN;-SCN; -SRa; -SORa; -SO2Ra; -NO2; -N(Ra)2; -NHC(O)Ra; ou -C(RA)3; emque cada ocorrência de Ra é independentemente um hidrogênio, um grupode proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porçãoacila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; arilti-o; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
Em certas modalidades, Ri é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquila-mino, dialquilamino, nitroso, acila, ou Ci-C6 alquila. Em certas modalidades,R1 é arila. Em certas modalidades, Ri é uma porção arila multicíclica. Emoutras modalidades, Ri é heteroarila. Em certas modalidades, Ri é carbocí-clico. Em outras modalidades, Ri é heterocíclico. Em certas modalidades Ricompreende um anel 1 (3-dioxano opcionalmente substituído. Em certas mo-dalidades, η é 5. Em outras modalidades, η é 6. Ainda em outras modalida-des, η é 7. Em certas modalidades, m é 0. Em outras modalidades, m é 1.
Ainda em outras modalidades, m é 2.
Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I)são da fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
η é um número inteiro entre 0 e 15, inclusive; preferivelmente,entre 0 e 10, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 8, inclusive; aindamais preferivelmente, 4, 5, 6, 7, ou 8; e
R1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORa; -C(=0)Ra;-CO2Ra; -CN; -SCN; -SRa; -SORa; -SO2Ra; -NO2; -N(Ra)2; -NHC(O)Ra; ou-C(Ra)3; em que cada ocorrência de Ra é independentemente um hidrogê-nio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática,uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi;alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porçãoheteroariltio. Em certas modalidades, Ri é hidrogênio, halogênio, hidróxi,amino, alquilamino, dialquilamino, nitroso, acila, ou Gi-C6 alquila. Em certasmodalidades, Ri é arila. Em outras modalidades, Ri é heteroarila. Em certasmodalidades, Ri é carbocíclico. Em outras modalidades, Ri é heterocíclico.
Em certas modalidades, η é 5. Em outras modalidades, η é 6. Ainda em ou-tras modalidades, η é 7.
Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I)são da fórmula (Id):
<formula>formula see original document page 34</formula>em que
η é um número inteiro entre 1 e 5, inclusive; preferivelmente, en-
tre 1 e 3; mais_preferiyelmenteL_1 ou 2; e
R1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORa; -C(=0)Ra;-CO2Ra; -CN; -SCN; -SRa; -SORa; -SO2Ra; -NO2; -N(Ra)2; -NHC(O)RA;ou -C(Ra)3; em que cada ocorrência de Ra é independentemente um hidro-gênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifáti-ca, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; ariló-xi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porçãoheteroariltio. Em certas modalidades, Ri é hidrogênio, halogênio, hidróxi,amino, alquilamino, dialquilamino, nitroso, acila, ou C1-C6 alquila. Em certasmodalidades, Ri é arila. Em outras modalidades, Ri é heteroarila. Em certasmodalidades, R1 é carbocíclico. Em outras modalidades, R1 é heterocíclico.Em certas modalidades, η é 1. Em outras modalidades, η é 2.
Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I)são da fórmula (le):
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que Rl é definido como acima.
Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I)têm a seguinte estereoquímica e estrutura como mostrado na Fórmula (If):
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que A, L e Ar são definidos como acima; e
η é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente,entre 0 e 5, inclusive; ainda mais preferivelmente, 0, 1,2, ou 3. Em certasmodalidades, Ar é fenila.
Em certas modalidades, compostos de fórmula (I) são da fórmu-la (Ig):
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que
AeL são definidos como acima;
R2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORb; -C(=0)Rb;-CO2Rb; -CN; -SCN; -SRb; -SORb; -SO2Rb; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)Rb; ou-C(Rb)3; em que cada ocorrência de Rb é independentemente um hidrogênio,um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, umaporção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquil-tio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção hetero-ariltio; e
R3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ouacíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramifiçada; arila substituídaou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ounão-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORc; -C(=0)Rc; -CO2Rc; -CN;-SCN; -SR0; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou -C(Rc)3; em quecada ocorrência de Rc é independentemente um hidrogênio, um grupo deproteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila;uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; ami-no, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
Em certas modalidades, R2 é hidrogênio. Em outras modalida-des, R2 é hidroxila ou um grupo hidroxila protegido. Em certas modalidades,R2 é alcóxi. Ainda em outras modalidades, R2 é um grupo alquila inferior,alquenila, ou alquinila. Em certas modalidades, R2 é - CH2-X(Rs)n, em que Xé O, S, N, ou C, preferivelmente O, S, ou N; e η é 1, 2, ou 3. Em certas mo-dalidades, R2 é -CH2-ORb. Em outras modalidades, R2 é -CH2-SRb. Aindaem outras modalidades, R2 é -CH2-Rb. Em outras modalidades, R2 é -CH2-N(Re)2. Ainda em outras modalidades, R2 é -CH2-NHRb. Em certas modali-dades da invenção, Rb é um de:
<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
em que m e ρ são cada qual independentemente números inteiros de O a 3;qi é um número inteiro de 1 a €; R2c é hidrogênio, grupo de proteção de ni-trogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R28 é independente-mente hidrogênio, halogênio, -CN1 ou WRw1 em que W é O, S1 NRw2,-C(=0), - S(O)1 -SO2, -CX0)0-, -OC(O), -C(O)NRw2, -NRw2C(O); em quecada ocorrência de RW1 e Rw2 é independentemente hidrogênio, um grupode proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila,heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRw2, RW1 eR, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas o-corrências adjacentes de R28, empregadas juntamente com os átomos aosquais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substi-tuída ou não-substituída, saturada ou não saturada, ou uma porção arila ouheteroarila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades da inven-ção, Rb é uma das estruturas:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que m é um número inteiro de 1 a 4; R2c é hidrogênio, grupo de proteçãode nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R28 é indepen-dentemente hidrogênio, halogênio, -CN1 ou WRw1 em que W é O, S, NRw21-C(=0), -S(=0), -SO2, -C(O)O-, -OC(O), -C(=0)NRW2, - NRW2C(=0); em quecada ocorrência de RW1 e Rw2 é independentemente hidrogênio, um grupode proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila,heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRw2, RW1 eRw2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duasocorrências adjacentes de R281 empregadas juntamente com os átomos aosquais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substi-tuídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ouheteroarila substituída ou não-substituída.
Em certas modalidades, -X(Re)n tem uma das estruturas:
<formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula>
Em certas modalidades,
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que X é N e Y é NH, S ou O. Em outras modalidades R2 é
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em certas modalidades, R3 é arila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, R3 é fenila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades particulares, R3 é fenila monossubstituí-da. Em certas modalidades, R3 é fenila para-substituída. Em certas modali-<formula>formula see original document page 41</formula>
dades, R3 é 3^^ , em que R31 é hidrogênio, um grupo deproteção, uma unidade de suporte sólida, uma porção alquila, acila, cicloal-quila, heteroalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, -(alquil)arila, -(alquil) he-teroarila, -(heteroalquil)arila, ou -(heteroalcil)heteroarila. Em certas modali-dades, R3 é. Em outras modalidades, R3 é heteroarila substituída ou não-substituída.
Em certas modalidades, a estereoquímica de Fórmula (Ig) é de-finida como segue:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I)são da fórmula (Ih):<formula>formula see original document page 42</formula>
em que
AeL são definidos como acima;
η é um número inteiro entre 0 e 10, inclusive; preferivelmente,entre 1 e 6, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 3, inclusive; e aindamais preferivelmente, 0, 1, 2, ou 3;
R2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída õu não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORb; -C(=0)Rb;-CO2Rb; -CN; -SCN; -SRb; -SORb; -SO2Rb; -NO2; -N(Rb)2; -NHC(O)Rb; ou-C(Rb)3; em que cada ocorrência de RB é independentemente um hidrogê-nio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática,uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi;alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porçãoheteroariltio; e
R3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituídaou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ounão-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORc; -C(=0)Rc; -CO2R0; -CN;-SCN; -SR0; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou -C(Rc)3; em quecada ocorrência de Rc é independentemente um hidrogênio, um grupo deproteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila;uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; ami-no, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
Em certas modalidades, R2 é hidrogen. Em outras modalidades,R2 é hidroxila ou um grupo hidroxila protegido. Em certas modalidades, R2 éalcóxi. Ainda em outras modalidades, R2 é um grupo alquila inferior, alqueni-Ia ou alquinila. Em certas modalidades, R2 é - CH2-X(RB)n, em que X é O, S,N, ou C, preferivelmente O, S, ou N; e η é 1, 2, ou 3. Em certas modalida-des, R2 é -CH2-ORb. Em outras modalidades, R2 é -CH2-SRb. Ainda em ou-tras modalidades, R2 é -CH2-Rb. Em outras modalidades, R2 é -CH2-N(RB)2.
Ainda em outras modalidades, R2 é -CH2-NHRB. Em certas modalidades dainvenção, Rb é um de:
<formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula>
em que m e ρ são cada qual independentemente números inteiros de 0 a 3;q1 é um número inteiro de 1 a 6; R2c é hidrogênio, grupo de proteção de ni-trogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R28 é independente-mente hidrogênio, halogênio, -CN, ou WRw1 em que W é O, S, NRw2,-C(=0), - S(=0), -SO2, -C(=0)0-, -0C(=O), -C(=0)NRW2, -NRW2C(=0); emque cada ocorrência de RW1 e Rw2 é independentemente hidrogênio, umgrupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, ciclo-alquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é N-Rw2, RW1 e Rw2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quais-quer duas ocorrências adjacentes de R261 empregadas juntamente com osátomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou hetero-cíclica substituídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma por-ção arila ou heteroarila substituída ou não-substituída. Em certas modalida-des da invenção, Rb é uma das estruturas:<formula>formula see original document page 45</formula>
em que m é um número inteiro de 1 a 4; R2c é hidrogênio, grupo de proteçãode nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R28 é indepen-dentemente hidrogênio, halogênio, -CN1 ou WRw1 em que W é O, S, NRw2,-Q=O), -S(=0), -SO2, -C(=0)0-, -0C(=O), -C(=0)NRW2, - NRW2C(=0); emque cada ocorrência de RW1 e Rw2 é independentemente hidrogênio, umgrupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, ciclo-alquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é N-pW2 pw1 e pW2^ empregadoSsjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quais-quer duas ocorrências adjacentes de R28, empregadas juntamente com osátomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicícliea ou hetero-cíclica substituídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma por-ção arila ou heteroarila substituída ou não-substituída.
Em certas modalidades, -X(RB)n tem uma das estruturas:<formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>
Em certas modalidades, R2 é
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que
X é N e Y é NH1 S, ou O. Em outras modalidades, R2 é
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em certas modalidades, R3 é arila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, R3 é fenila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades particulares, R3 é fenila monossubstituí-da. Em certas modalidades, R3 é fenila para-substituída. Em certas modali-dades, R3 é <formula>formula see original document page 48</formula>, em que R3' é hidrogênio, um grupo deproteção, uma unidade de suporte sólida, uma porção alquila, acila, cicloal-quila, heteroalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, -(alquil)arila, -(alquil) he-teroarila, -(heteroalquil)arila, ou -(heteroalquil)heteroarila. Em certas modali-dades, <formula>formula see original document page 48</formula>. Em outras modalidades, R3 é heteroarilasubstituída ou não-substituída.
Em certas modalidades, a estereoquímica de Fórmula (Ih) é de-finida como segue:<formula>formula see original document page 48</formula>
Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I)têm a estrutura como mostrado na Fórmula (li):<formula>formula see original document page 49</formula>
em que
AeL são definidos como acima;
R2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramifiçado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORb; -C(=0)Rb;-CO2Rb; -CN; -SCN; -SRb; -SORb; -SO2R8; -NO2; -N(Rb)2; -NHC(O)RB; ou-C(RB)3; em que cada ocorrência de RB é independentemente um hidrogê-nio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática,uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi;alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porçãoheteroariltio; e
R3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituídaou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ounão-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORc; -C(=0)Rc; -CO2Rc; -CN;-SCN; -SRc; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou -C(Rc)3; em quecada ocorrência de Rc é independentemente um hidrogênio, um grupo deproteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila;uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; ami-no, aiquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
Em certas modalidades, R2 é hidrogênio. Em outras modalida-des, R2 é hidroxila ou um grupo hidroxila protegido. Em certas modalidades,R2 é alcóxi. Ainda em outras modalidades, R2 é um grupo alquila inferior,alquenila ou alquinila. Em certas modalidades, R2 é - CH2-X(RB)n, em que Xé O, S, N, ou C, preferivelmente O, S1 ou N; e η é 1, 2, ou 3. Em certas mo-dalidades, R2 é -CH2-ORE. Em outras modalidades, R2 é -CH2-SRB. Aindaem outras modalidades, R2 é -CH2-Rb. Em outras modalidades, R2 é -CH2-N(RB)2. Ainda em outras modalidades, R2 é -CH2-NHRB. Em certas modali-dades da invenção, Rb é um de:
<formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula>
em que m e ρ são cada qual independentemente números inteiros de O a 3;qi é um número inteiro de 1 a 6; R2c é hidrogênio, grupo de proteção de ni-trogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R2b é independente-mente hidrogênio, halogênio, -CN, ou WRw1 em que W é O, S, NRw2,-C(=0), - S(=0), -SO2, -C(O)O-, -OC(O), -C(=0)NRW2, -NRW2C(=0); em quecada ocorrência de RW1 e Rw2 é independentemente hidrogênio, um grupode proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila,heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRw2, RW1 eRw2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duasocorrências adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aosquais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substi-tuídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ouheteroarila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades da inven-ção, Rb é uma das estruturas:<formula>formula see original document page 52</formula>
em que m é um número inteiro de 1 a 4; R2c é hidrogênio, grupo de proteçãode nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R2b é indepen-dentemente hidrogênio, halogênio, -CN1 ou WRw1 em que W é O, S, NRw2,-C(=0), -S(=0), -SO2, -C<=0)0-, -0C(=O), -C(=0)NRW2, - NRW2C(=0); emque cada ocorrência de RW1 e Rw2 é independentemente hidrogênio, umgrupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, ci-cloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W éNR W2, RW1 e Rw2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ouquaisquer duas ocorrências adjacentes de R2B, empregadas juntamente comos átomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou hete-rocíclica substituídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou umaporção arila ou heteroarila substituída ou não-substituída.
Em certas modalidades, -X(Re)n tem uma das estruturas:<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula>
Em certas modalidades, R2 é
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que X é N e Y é NH, S, ou O. Em outras modalidades, R2 é
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em certas modalidades, R3 é arila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, R3 é fenila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades particulares, R3 é fenila monossubstituí-da. Em certas modalidades, R3 é fenila para-substituída. Em certas modali-<formula>formula see original document page 55</formula>
dades, R3 é 3 em que R3' é hidrogênio, um grupo deproteção, uma unidade de suporte sólida, uma porção alquila, acila, cicloal-quila, heteroalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, -(alquil)arila, -(alquil)heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou -(heteroalquil)heteroarila. Em certasmodalidades, R3 é . Em outras modalidades, R3 é hete-roarila substituída ou não-substituída.
Em certas modalidades, a estereoquímica de Fórmula (li) é defi-nida como segue:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em certas modalidades da invenção, compostos de fórmula (I)têm a seguinte estereoquímica e estrutura como mostrado na Fórmula (Ij):<formula>formula see original document page 56</formula>
em que
R2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;
acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORb; -C(=0)Rb; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRb; -SORb; -SO2RB; -NO2; -N(Rb)2; -NHC(O)Rb; ou -C(Rb)3; em que cada ocorrência de Rb é independentementeum hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção he-teroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila;alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi;ou porção heteroariltio; e
R3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORc; -C(=0)Rc; -CO2Rc; -CN; -SCN; -SRc; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou -C(Rc)3; em que cada ocorrência de Rc é independentementeum hidrogênio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção he-teroalifática, uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila;alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi;ou porção heteroariltio.
Em certas modalidades, R2 é hidrogênio. Em outras modalida-des, R2 é hidroxila ou um grupo hidroxila protegido. Em certas modalidades,R2 é alcóxi. Ainda em outras modalidades, R2 é um grupo alquila inferior,alquenila ou alquinila. Em certas modalidades, R2 é - CH2-X(R-B)n, em que Xé O, S, N, ou C, preferivelmente O, S, ou N; e η é 1, 2, ou 3. Em certas mo-dalidades, R2 é -CH2-ORb. Em outras modalidades, R2 é -CH2-SRB. Aindaem outras modalidades, R2 é -CH2-RB. Em outras modalidades, R2 é -CH2-N(Rb)2- Ainda em outras modalidades, R2 é -CH2-NHRB. Em certas modali-dades da invenção, Rb é um de:
<formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula>
em que m e ρ são cada qual independentemente números inteiros de O a 3;qi é um número inteiro de 1 a 6; R2c é hidrogênio, grupo de proteção de ni-trogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R2b é independente-mente hidrogênio, halogênio, -CN1 ou WRw1 em que W é O, S, NRw2, -C(=0), - S(=0), -SO2, -C(O)O-, -OC(O), -C(=0)NRW2, -NRW2C(=0); em quecada ocorrência de
RW1 e Rw2 é independentemente hidrogênio, um grupo de prote-ção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, hetero-alquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W éNRw2, RW1 e Rw2,
empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados,formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrên-cias adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aos quaiselas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituídasou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ou heteroa-rila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades da invenção, Rb éuma das estruturas:<formula>formula see original document page 59</formula>
em que m é um número inteiro de 1 a 4; R2c é hidrogênio, grupo de proteçãode nitrogênio ou uma alquila inferior; e cada ocorrência de R26 é indepen-dentemente hidrogênio, halogênio, -CN, ou WRw1 em que W é O, S, NRw2,-C(=0), -S(=0), -SO2, -C(=0)0-, -0C(=C>), -C(=0)NRW2, - NRW2C(=0); emque cada ocorrência de RW1 e Rw2 é independentemente hidrogênio, umgrupo de proteção, uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, ciclo-alquila, heteroalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é N-Rw2, RW1 e Rw2, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quais-quer duas ocorrências adjacentes de R28, empregadas juntamente com osátomos aos quais elas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou hetero-cíclica substituídas ou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma por-ção arila ou heteroarila substituída ou não-substituída.
Em certas modalidades, -X(Re)n tem uma das estruturas:<formula>formula see original document page 60</formula>Em certas modalides, R2 eque X e N e Y e NH, S, ou O. Em outras modalidades, R2 e
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em certas modalidades, R3 é arila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, R3 é fenila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades particulares, R3 é fenila monossubstituí-da. Em certas modalidades, R3 é fenila para-substituída. Em certas modali-dades, R3 é
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que R3 é hidrogênio, um grupo deproteção, uma unidade de suporte sólida, uma porção alquila, acila, cicloal-quila, heteroalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, -(alquil)arila, -(alquil)heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou -(heteroalquil)heteroarila. Em certasmodalidades, R3 é. Em outras modalidades, R3 é hete-roarila substituída ou não-substituída.
Outra classe de compostos de especial interesse inclui aquelescompostos da invenção como acima descrito e em certas subclasses aqui,em que R3 é uma porção fenila substituída e os compostos têm uma Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 62</formula>
L, A, X, e RB são definidos como acima; η é um número inteiro entre 0 e 5,inclusive; preferivelmente, entre, 1 e 3; mais preferivelmente, 2; e
Z é hidrogênio, -(CH2)qORz, -(CH2)qSRz, -(CH2)qN(Rz)2, -C(=0)Rz,-C(=0)N(Rz)2, ou uma porção alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, -(alquil)arila, -(alquil)heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou - (heteroalquil)heteroarila, emque q é 0-4, e em que cada ocorrência de Rz é independentemente hidrogê-nio, um grupo de proteção, uma unidade de suporte sólida, ou uma porçãoalquila, acila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, -(al-quil)arila, -(alquil)heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou -(heteroalquil)heteroarila.
Em certas modalidades, Rz é hidrogênio. Em outras modalidades, Rz é CrC6alquila. Em certas modalidades, Rz é um grupo de proteção de oxigênio.Outra classe de compostos inclui aqueles compostos de fórmula(II), em que Z é -CH2OR21 e os compostos têm a estrutura geral (Im):
<formula>formula see original document page 63</formula>em que
Rb, Rz X, L, n, e A são definidos geralmente acima e em classes e subclas-ses aqui. Em certas modalidades, X é S. Em outras modalidades, X é O.
Ainda outra classe de compostos de interesse particular incluiaqueles compostos de fórmula (li), em que X é S e os compostos têm a es-trutura geral (In):
<formula>formula see original document page 63</formula>em que
RB1 X, L, n, e A são definidos como acima; e
Rz é como geralmente definido acima e em classes e subclasses
aqui.
15
Ainda outra classe de compostos de especial interesse incluiaqueles compostos de fórmula (li), em que X é -NR2a e os compostos têm aestrutura geral (Io):<formula>formula see original document page 64</formula>
em que
Rb, Rz1 Χ, L, η, e A são definidos geralmente acima e em classese subclasses aqui.
Ainda outra classe de compostos de interesse especial incluiaqueles compostos de fórmula (li), em que X é O e os compostos têm a es-trutura geral (Ip):
<formula>formula see original document page 64</formula>
em que
Rb, R, X, L, n, e A são definidos geralmente acima e em classese subclasses aqui.
Compostos exemplares da invenção são mostrados:<formula>formula see original document page 65</formula>
Alguns dos seguintes compostos podem compreender um oumais centros assimétricos, e desse modo, podem existir em várias formasisoméricas, por exemplo, estereoisômeros e/ou diastereômeros. Desse mo-do, compostos inventivos e composições farmacêuticas destes podem serna forma de um isômero geométrico, diastereômero ou enantiômero indivi-dual, ou pode ser na forma de uma mistura de estereoisômeros. Em certasmodalidades, os compostos da invenção são compostos enantiopuros. Emoutras certas modalidades, misturas de estereoisômeros ou diastereômerossão fornecidas.
Além disso, certos compostos, como descritos aqui podem teruma ou mais ligações duplas que existem como ou o isômero Z ou isômeroE, a menos que de outro modo indicado. A invenção adicionalmente abrangeos compostos como isômeros individuais substancialmente livres de outrosisômeros e alternativamente, como misturas de vários isômeros, por exem-plo, misturas racêmicas de estereoisômeros. Além dos compostos acimamencionados per se, esta invenção também abrange derivados farmaceuti-camente aceitáveis destes compostos e composições compreendendo umou mais compostos da invenção e um ou mais aditivos ou excipientes farma-ceuticamente aceitáveis.
Compostos da invenção podem ser preparados por cristalizaçãodo composto sob diferentes condições e podem existir como um, ou umacombinação de polimorfos do composto formando parte desta invenção. Porexemplo, diferentes polimorfos podem ser identificados e/ou preparados uti-lizando diferentes solventes, ou diferentes misturas de solventes para recris-talização, realizando cristalizações em diferentes temperaturas, ou utilizandovários modos de resfriamento, variando de congelamento muito rápido amuito lento durante as cristalizações. Os polimorfos podem também ser obti-dos aquecendo-se ou fundindo-se o composto seguido por congelamentogradual ou rápido. A presença de polimorfos pode ser determinada por es-pectroscopia de RMN de sonda, espectroscopia de IR, calorimetria de ma-peamento diferencial, difractrograma de raio X de pó e/ou outras técnicas.Desse modo, a presente invenção abrange compostos inventivos, seus deri-vados, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus polimorfos,seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamenteaceitáveis e composições farmaceuticamente aceitáveis contendo-os.Avaliação SintéticaA síntese dos vários compostos monomélicos usados para pre-parar compostos diméricos, multiméricos e poliméricos da invenção são co-nhecidos na técnica. Estas sínteses publicadas podem ser utilizadas parapreparar os compostos da invenção. Métodos sintéticos exemplares para apreparação dos compostos da invenção são descritos em US 6.960.685; US6.897.220; US 6.541.661; US 6.512.123; US 6.495.719; US 2006/0020131US 2004/087631; US 2004/127522; US 2004/0072849; US 2003/0187027WO 2005/018578; WO 2005/007091; WO 2005/007091; WO 2005/018578WO 2004/046104; WO 2002/89782;
Cada dos quais é incorporado aqui por refência. Em muitos ca-sos, uma porção de amida é alterada para uma porção de éster para prepa-rar os compostos inventivos.
Um esquema sintético exemplar para a preparação de SAHP émostrado na figura 13. Aqueles versados na técnica perceberão que combase neste ensinamento e naqueles na técnica como referenciados acima,alguém pode preparar qualquer um dos compostos da invenção sensíveis àeste rase.
Ainda em outro aspecto da invenção, métodos para produzir in-termediários úteis para a preparação de certos compostos da invenção sãofornecidos.
Em um aspecto da invenção, um método para a síntese da es-trutura núcleo de certos compostos é fornecido, um método compreendendoas etapas de:
fornecer um álcool de epóxi tendo a estrutura:
<formula>formula see original document page 67</formula>
reagir o álcool de epóxi com um reagente tendo a estrutura R2XH sob condi-ções adequadas para gerar um diol tendo a estrutura de núcleo:
<formula>formula see original document page 67</formula>reagir o diol com um reagente tendo a estrutura R3CH(OMe)2 sob condiçõesadequadas para gerar um andaime tendo a estrutura deí núcleo:
<formula>formula see original document page 68</formula>
em que R1 é hidrogênio, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, hetero-cíclica, aromática ou heteroaromática;
R2 é hidrogênio, um grupo de proteção, ou porção alifática, alicí-clica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática;
X é -O-, -C(R2a)2-, -S-, ou -NR2a-, em que R2a é hidrogênio, umgrupo de proteção, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocícli-ca, aromática ou heteroaromática;
tas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica, ou uma porção arila ouheteroarila;
R3 é porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, a-romática ou heteroaromática; e
Rz é porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, a-romática ou heteroaromática e é opcionalmente ligada a um suporte sólido.
Em certas modalidades exemplares, o álcool de epóxi tem a es-trutura:
<formula>formula see original document page 68</formula>
ou em que duas ou mais ocorrências de R2 e R2A, adotadas jun-
<formula>formula see original document page 68</formula>
O diol tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 68</formula>
E o andaime núcleo tem a estrutura:<formula>formula see original document page 69</formula>Em outras certas modalidades exemplares, o álcool de epóxitem a estrutura:
<formula>formula see original document page 69</formula>
O diol tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 69</formula>
E o andaime núcleo tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em certas modalidades, R tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 69</formula>e o método acima descrito gera a estrutura:
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em outro aspecto da invenção, um método para a síntese daestrutura núcleo de certos compostos da invenção é fornecido, um métodocompreendendo as etapas de:fornecer um álcool de epóxi tendo a estrutura:
<formula>formula see original document page 70</formula>
reagir o álcool de epóxi com um reagente tendo a estrutura R2XH sob condi-ções adequadas para gerar um diol tendo a estrutura de núcleo:
<formula>formula see original document page 70</formula>
submeter o diol a um reagente tendo a estrutura:
<formula>formula see original document page 70</formula>
em que R4c é um grupo de proteção de nitrogênio; to suitable conditions pa-ra gerar uma amina tendo a estrutura:
reagir a amina com um reagente tendo a estrutura:
<formula>formula see original document page 70</formula>
sob condições adequadas para gerar um andaime tendo a estrutura de nú-cleo:<formula>formula see original document page 71</formula>
em que R1 é hidrogênio, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, hetero-cíclica, aromática ou heteroaromática;
R2 é hidrogênio, um grupo de proteção, ou porção alifática, alicí-clica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática;
X é -O-, -C(R2A)2-, -S-, ou -NR2a-, em que R2a é hidrogênio, umgrupo de proteção, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocícli-ca, aromática ou heteroaromática; ou em que duas ou mais ocorrências deR2 e R2A, adotadas juntas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica, ouuma porção arila ou heteroarila;
r é 0 ou 1;
s é um número inteiro de 2-5;
w é um número inteiro de 0-4;
R4a compreende um quelante de metal;
Cada ocorrência de R40 é independentemente hidrogênio, alqui-la, heteroalquila, cicloalquila, heterocíclico, alquenila, alquinila, arila, heteroa-rila, halogênio, CN, NO2, ou WRw1 em que W é O, S, NRw2, -C(=0), -S(=0),-SO2, -C(=0)0-, -0C(=O), -C(=0)NRW2, -NRW2C(=0); em que cada ocorrên-cia de RW1 e Rw2 é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção,uma porção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, heteroalqui-la, heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRw2, RW1 e Rw2, em-pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados,formam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrên-cias adjacentes de R28, empregadas juntamente com os átomos aos quaiselas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituídasou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ou heteroa-rila substituída ou não-substituída; e
Rz é porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, a-romática ou heteroaromática e é opcionalmente ligada a um suporte sólido.
Em certas modalidades exemplares, o álcool de epóxi tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 72</formula>
O diol tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 72</formula>
A amina tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 72</formula>
E o andaime núcleo tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 72</formula>
Em certas modalidades exemplares, o álcool de epóxi tem a es-trutura:
<formula>formula see original document page 72</formula>O diol tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 73</formula>
a amina tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 73</formula>
e o andaime núcleo tem a estrutura:
Em certas modalidades, os métodos descritos acima são reali-zados em uma fase de solução. Em outras certas modalidades, os métodosdescritos acima são realizados em uma fase sólida. Em certas modalidades,o método sintético é receptivo às técnicas de alta produtividade ou às técni-cas comumente usadas em químicas combinatórias.
Composições Farmacêuticas
Como acima discutivo, a presente invenção fornece novos com-postos tendo atividade antitumor e antiproliferativa, e desse modo, os com-postos inventivos são úteis para o tratamento de câncer (por exemplo, Iinfo-ma de célula T cutânea). Doenças proliferativas benignas podem tambémser tratadas utilizando os compostos inventivos. Os compostos são tambémúteis no tratamento de outras ou condições que benificiam-se da inibição deatividade de desacetilação (por exemplo, inibição de HDAC). Em certas mo-dalidades, os compostos são úteis no tratamento de calvície com base nadescoberta de que a inibição de HDAC (particularmente, inibição de HDAC6)bloqueia a sinalização de androgênio vis hsp90. A inibição de HDAC foitambém mostrada inibir a sinalização de estrogênio. Em certas modalidades,os compostos são úteis em bloquear a hiperpigmentação de pele por inibi-ção de HDAC.
Conseqüentemente, em outro aspecto da presente invenção,composições farmacêuticas são fornecidas, cujas compreendem qualquerum dos compostos descritos aqui (ou um pró-fármaco, sal farmaceuticamen-te aceitável ou outro derivado farmaceuticamente aceitável destes), e opcio-nalmente compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certasmodalidades, estas composições opcionalmente também compreendem umou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, um compostodesta invenção pode ser administrado a um paciente em necessidade distoem combinação com a administração de um ou mais outros agentes tera-pêuticos. Por exemplo, agentes terapêuticos adicionais para administraçãoconjunta ou inclusão em composição farmacêutica com um composto destainvenção podem ser um agente quimioterapêutico aprovado, ou podem serum dos diversos agentes passando por aprovação na administração de ali-mento e fármaco que ultimamente obteve aprovação para o tratamento deperda de cabelo, hiperpigmentação de pele, infecções protozoárias, e/ouqualquer distúrbio associado com hiperproliferação celular. Em outras certasmodalidades, o agente terapêutico adicional é um agente antiçâncer, comodescrito em maiores detalhes aqui. Em outras certas modalidades, as com-posições da invenção são úteis para o tratamento de infecções protozoárias.
Apreciar-se-á também que certos compostos da presente inven-ção podem existir em forma livre para tratamento, ou onde apropriado, comoum derivado farmaceuticamente aceitável destes. De acordo com a presenteinvenção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, porém não estálimitado a, ésteres, sais farmaceuticamente aceitáveis, sais de tais ésteres,ou um pró-fármaco ou outro aduzido ou derivado de um composto desta in-venção que sob administração a um paciente em necessidade é capaz defornecer, direta ou indiretamente, um composto como de outro modo descritoaqui, ou um metabólito ou resíduo deste.
Como utilizado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se àqueles sais que se incluem no escopo de diagnóstico médico se-guro, adequados para uso em contato com tecidos de humanos e animaisinferiores sem resposta alérgica, irritação e toxidade indebida e similares, esão comensuradas uma relação risco/benefício razoável. Sais farmaceuti-camente aceitáveis de aminas, ácidos carboxílicos, e outros tipos de com-postos, são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S.M. Berge, e outro,descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceu-tical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporados aqui por referência. Os saispodem ser preparados in situ durante a purificação e isolamento final doscompostos da invenção, ou separadamente reagindo-se uma função de áci-do livre ou base livre com um agente adequado, como geralmente descritoabaixo. Por exemplo, uma função de base livre pode ser reagida um ácidoadequado. Além disso, onde os compostos da invenção transpotam umaporção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados destes podemincluir sais de metais de álcali tais como sais de metal de álcali, por exemplo,sais de sódio ou potássio; e sais de metal alcalino terroso, por exemplo, saisde cálcio ou magnésio. Exemplos de sais de adição de ácido não-tóxicosfarmaceuticamente aceitáveis, são sais de grupo de amino formados comácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácidofosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou ácidos orgânicos tais comoácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, áci-do sucínico ou ácido malônico ou utilizando outrod métodos usados na téc-nica tais como como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitá-veis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfo-nato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citra-to, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, for-miato, fumarato, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hernissulfato, hep-tanoato, hexanoato, hidroiodide, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, Iac-tato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato,2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoa-to, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propio-nato, estearato, sucinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato,undecanoato, valerato, e similares. Sais de metal alcalino terroso ou de álcaliincluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outros sais far-maceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amina,amônio e amônio quartenário formados usanto contra-íons tais como haleto,hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior esulfonato de arila.
Além disso, como utilizado aqui, o termo "éster farmaceutica-mente aceitáveis" refere-se a ésteres que se hidrolizam in vivo e incluemaqueles que se rompem no corpo humano para liberar o composto origemou um sal deste. Grupos de éster adequados incluem, por exemplo, aquelesderivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis,particularmente ácidos alcanóico, alquenóico, cicloalcanóico e alcanodióicos,em que cada porção alquila ou alquenila vantajosamente não tem mais doque 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem formia-tos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsucinatos.
Além disso, o termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitá-veis" como utilizado aqui refere-se a aqueles pró-fármacos dos compostosda presente invenção que se incluem no escopo do diagnóstico médico se-guro, adequados para uso em contato com questões de seres humanos eanimais inferiores com resposta alérgica, irritação, toxidade indevida e simi-lares, comensuradas com uma relação risco/benefício razoável, e eficazespara seu uso pretendido, bem como as formas híbridas, onde possível, doscompostos da invenção. O termo "pró-fármaco" refere-se a compostos quesão rapidamente transformados in vivo para produzir o composto origem daFórmula acima, por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é forneci-da em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14da Série A.C.S. Symposium, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Car-riers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e PergamonPress, 1987, ambos os quais são incorporados aqui por referência.
Como acima descrito, as composições farmacêuticas da presen-te invenção adicionalmente compreendem um veículo farmaceuticamenteaceitável, que, como utilizado aqui, inclui qualquer e todos os solventes, di-luentes, ou outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão,agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsifi-cantes, conservantes, aglutinantes sólidos, Iubricantes e similares, comoajustados à forma de dosagem particular desejada. Remington1S Pharma-ceutical Sciences, Décima sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co.,Easton, Pa., 1980) descreve vários veículos usados formulating composi-ções farmacêuticas e técnicas conhecidas para a preparação destas. Excetoà medida em que qualquer seja incompatível com os compostos da inven-ção, tais como produzindo qualquer efeito biológico indesejado ou de outromodo interagindo de uma maneira deletéria com qualquer(quaisquer) ou-tro(s) componente(s) da composição farmacêutica, seu uso é contempladoestar incluído no escopo desta invenção. Alguns exemplos de materialis quepodem servir com veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porémnão estão limitados a, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; ami-dos tais como amido de milho e batata; celulose e seus derivados tais comocarboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacantoem pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ce-ras de supositórios; óleos tais como óleo de amendoin, óleo de semente dealgodão; óleo de girassol, óleo de gergelim; óleo de oliva; óleo de milho eóleo de soja; glicóis; tais como propileno glicol; ésteres tais como oleato deetila e Iaurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxidode magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio;solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tam-pão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não-tóxicos taiscomo Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentescolorantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes perfu-mantes, aromatizantes e adoçantes, conservantes e antioxidantes podemtambém estar na composição, de acordo com o diagnóstico do formulador.
Formas de dosagens líquidas para administração oral incluem,porém não estão limitadas a, elixires, xaropes, suspensões, microemulsões,e emulsões farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, asformas de dosagens líquidas podem conter diluentes inertes comumenteusados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agen-tes solubilizantes e emulsificantes tais como ácool etílico, álccol isopropílico,carbono de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, pro-pileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleosde semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e gergelim),glicerol, álcool de tetraidrofurfurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido gra-xo de sorbitan, e misturas destes. Além dos diluentes inertes, as composi-ções orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes,agentes emulsificantes e suspensão, agentes pérfumantes e aromatizantes.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ouoleaginosas injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica co-nhecida utilizando agentes de suspensão, agentes umectantes ou dispersan-tes adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solu-ção, suspensão ou emulsão injetável estéril, em um solvente ou diluente pa-renteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empre-gados estão, água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódioisotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empre-gados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qual-quer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicídeossintéticos. Além adição, ácidos graxos tais como ácido oléico são usados napreparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo,por filtragem através de um filtro de retenção bacteriana, ou incorporandoagentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que po-dem ser dissolvidos ou dispersos em água estéril ou outro meio injetável es-téril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um fármaco, é freqüentementedesejável retardar a absorção do fármaco de injeção subcutânea ou intra-muscular. Isto pode ser realizado pelo uso de suspensão líquida ou materialamorfo ou cristalino com pouca solubilidade em água. A taxa de absorção dofármaco em seguida depende de sua dissolução que, sucessivamente, podedepender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, absor-ção retardada de uma forma de fármaco parenteralmente administrado érealizada dissolvendo ou suspendendo o fármaco em um veículo oleoso.Formas de depósito injetáveis são feitas forando matrizes de microcápsulasdo fármaco em polímeros biodegradáveis tais como polilactpideo-poliglicolídeo. Dependendo da taxa de fármaco por polímero e a do polímeroparticular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada.Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem (poli(ortoésteres) epoli(anidridos). Formulações injetáveis de depósitos são também preparadascapturando-se o fármaco em Iipossomas ou microemulsões que são compa-tíveis com tecidos corporais.
Composições para administração retal ou vaginal são preferi-velmente supositórios que podem ser peraparados misturando os compostosdesta invenção com veículos ou excipientes não irritantes adequados taiscomo manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório quesão sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura cor-poral, e, portanto, derretem na cavidade do reto ou vaginal e libera o com-posto ativo.
Formas de dosagens sólidas para aministração oral incluemcápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagenssólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos one um veículo ouexipiente farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio oufosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose,sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, porexemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, saca-rose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agents desintegrantestais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácidoalgínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardamentode solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como com-postos de amônio quartenário, g) agentes umectantes como, por exemplo,álcool cetílico e monostearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim eargila de bentonita, e i) lubrificantes tais como, estearato de cálcio, estearatode magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturasdestes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagempode também compreender agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo similar podem também ser em-pregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas moles e durasutilizando tais excipientes como Iactose ou açúcar de leite bem como polieti-lenos glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagens sóli-das de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser pre-paradas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos eoutros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêuti-ca. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem tam-bém ser de uma composição que eles liberam o(s) agente(s) ativo(s) ape-nas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcional-mente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incrusta-ção que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas. Com-posições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas comocargas em cápsulas de gelatina carregadas moles e duras utilizando taisexcipientes como Iactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis dealto peso molecular.
Os compostos ativos podem também ser em forma micro-encap-sulada com um ou mais excipientes como acima mencionado. As formas dedosagens sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulospodem ser preparadas com revestimentos, e cascas tais como revestimen-tos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentosbem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas dedosagens sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos umdiluente inerte tal como sacarose, Iactose e amido. Tais formas de dosagenspodem também compreender, como na prática normal, substâncias adicio-nais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de tabletageme outros auxiliares de tabletagem tais como estearato de magnésio e celulo-se microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma dedosagem pode também compreender agentes de tamponamento. Elas po-dem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser deuma composição que eles liberam o(s) agente(s) ativo(s) apenas, ou prefe-rencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de umamaneira retardada. Exemplos de composições de incrustação que podemser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas.A presente invenção abrange formulações tópicas farmaceuti-camente aceitáveis de compostos inventivos. O termo "formulação tópicafarmaceuticamente aceitável", como utilizado aqui, significa qualquer formu-lação que seja farmaceuticamente aceitável para administração intradérmicade um composto da invenção por aplicação de uma formulação à epiderme.
Em certas modalidades da invenção, a formulação tópica compreende umsistema portador. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porémnão estão limitados a, solventes (por exemplo, álcoois, poliálcoois, água),cremes, loções, ungüentos, óleos, emplastros, lipossomas, pós, emulsões,microemulsões, e soluções tamponadas (por exemplo, solução salina tam-ponada ou hipotônica) ou qualquer outro veículo conhecido na técnica paratopicamente administrar produtos farmacêuticos. Uma listagem mais comple-ta de veículos conhecidos na técnica é fornecida por textos de referênciaque são padrões na técnica, por exemplo, Remington 's Pharmaceutical Sci-ences, 16ã Edição, 1980 e 17ã Edição, 1985, ambos publicados por MackPublishing Company, Easton, Pennsylvania, as descrições dos quais sãoincorporadas por referência em suas totalidades. Em outras certas modali-dades, as formulações tópicas da invenção podem compreender excipientes.
Qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável conhecido na técnica podeser utilizado para preparar as formulações tópicas farmaceuticamente acei-táveis inventivas. Exemplos de excipientes que podem ser incluídos nasformulações tópicas da invenção incluem, porém não estão limitados a, con-servantes, antioxidantes, umectantes, emolientes, agentes de tamponamen-to, agentes solubilizantes, outros agentes de penetração, protetores de pele,tensoativos e propelentes, e/ou agentes terapêuticos adicionais usados emcombinação com o composto inventivo. Conservantes adequados incluem,porém não estão limitados a, álcoois, aminas quarternárias, ácidos orgâni-cos, parabenos, e fenóis. Antioxidantes adequados incluem, porém não es-tão limitados a, ácido ascórbico e seus ésteres, bissulfeto de sódio, hidroxito-Iueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferóis, e agentes quelantes tipoEDTA e ácido cítrico. Umectantes adequados incluem, porém não estão limi-tados à glicerina, sorbitol, polietileno glicóis, uréia, e propileno glicol. Agentesde tamponamento para uso com a invenção incluem, porém não estão limi-tados a, tampões de ácido cítrico, clorídrico e láctico. Agentes solubilizantesadequados incluem, porém não estão limitados a, cloretos de amônio quar-tenário, ciclodextrinas, benzoato de benzila, lecitina, e polissorbatos. Proteto-res de pele adequados que podem ser usados nas formulações tópicas dainvenção incluem, porém não estão limitados a, óleo de vitamina E1 alantoí-na, dimeticona, glicerina, petróleo, e óxido de zinco.
Em certas modalidades, as formulações tópicas farmaceutica-mente aceitáveis da invenção compreendem pelo menos um composto dainvenção e um agente de realce de penetração. A escolha de formulaçãotópica dependerá de diversos fatores, incluindo a condição a ser tratada, ascaracterísticas fisioquímicas do composto inventivo e outros excipientes pre-sentes, sua estabilidade em uma formulação, equipamento de fabricaçãodisponível, e restrições de custo. Como utilizado aqui o termo "agente derealce de penetração " significa um agente capaz de transportar um compos-to farmacologicamente ativo através do estrato córneo e na epiderme ouderme, preferivelmente, com pouca ou nenhuma absorção sistêmica. Umaampla variedade de compostos foi avaliada quanto a sua eficácia em realçara taxa de penetração de fármacos através na pele. Veja, por exemplo, Per-cutaneous Penetration Enhancers, Maibach Η. I. e Smith Η. E. (eds.), CRCPress, Inc., Boca Raton, Fia. (1995), que examina o uso e teste de váriosrealçadores de penetração de pele, e Buyuktimkin e outro, Chemical Meansof Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and TopicalDrug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Inter-pharm Press Inc., Buffalo Grove, 111. (1997). Em certas modalidades exem-plares, agents de penetração para uso com a invenção incluem, porém nãoestão limitados a, triglicerídeos
(por exemplo, óleo de soja), composições de aloés (por exemplo, gel de a-loe-vera), álcool etílico, álcool isopropílico, octolifenilpolietileno glicol, ácidooléico, polietileno glicol 400, propileno glicol, N- deçilmetilsulfóxido, ésteresde ácido graxo (por exemplo, miristato de isopropila, Iaurato de metila, mo-nooleato de glicerol, e monooleato de propileno glicol), e pirrolidona de N-metila.
Em certas modalidades, as composições podem ser na forma deungüentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, sprays, inalantes ou em-plastros. Em certas modalidades exemplares, formulações das composiçõesde acordo com a invenção são cremes que podem também conter ácidosgraxos saturados ou insaturados tais como ácido esteárico, ácido palmítico,ácido oléico, ácido palmito-oléico, álcoois de cetila ou oleíla, ácidos esteáricosendo particularmente preferidos. Cremes da invenção podem também con-ter um tensoativo não iônico, por exemplo, polióxi-40-estearato. Em certasmodalidades, o component ativo é misturado sob condições estéreis com umveículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer tampões ou conservantesnecessários como pode ser requerido. Formulação oftamológica, gotas oto-lógicas, e colírios são também contemplados como estando incluídos no es-copo desta invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso deemplastros transdérmicos, que têm a vantagem adiciona! de fornecer libera-ção controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagens são fei-tas dissolvendo ou dispersando o composto no meio apropriado. Como aci-ma discutido, os agentes de realce de penetração podem também usadospara aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser contro-lada ou fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando ocomposto em um gel ou polímero matriz.
Apreciar-se-á também que os compostos e composições farma-cêuticas da presente invenção podem ser formulados e empregados em te-rapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmacêuticaspodem ser formulados com ou administrados simultaneamente com, antesde, ou subseqüente a, um ou mais outros produtos médicos ou terapêuticosdesejado. A combinação particular de terapias (procedimentos ou produtosterapêuticos) para empregar em um regime de combinação levará em contaa compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos e o efeito terapêuticodesejadi a ser obtido. Apreciar-se-á também que as terapias empregadaspodem obter um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, umcomposto inventivo pode ser administrado simultaneamente com outro agen-te imunomodulatório, agente anticâncer ou agente útil para o tratamento depsoríase), ou elas podem obter diferentes efeitos (por exemplo, controle dequaisquer efeitos adversos).
Por exemplo, outras terapias ou agentes anticâncer que podemser usados em combinação com os compostos inventivos da presente in-venção incluem cirurgia, radioterapia (todavia em alguns exemplos, radia-ção-γ, radioterapia de raio de neutron, radioterapia de raio de elétron, terapiade próton, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos, para nomear al-gumas), terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (interferons,interleucinas, e fator de necrose de tumor (TNF) para nomear alguns), hiper-termia e crioterapia, agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (porexemplo, antieméticos), e outros fármacos quimioterapêuticos aprovados,incluindo, porém não limitado a, fármacos de alquilação (mecloretamina, clo-rambucil, Ciclofosfamida, Melfalan, Ifosfamida), antimetabólitos (Metotrexa-to), antagonistas de purina e antagonistas de pirimidina (6-Mercaptopurina,5-Fluorouracil, Citarabila, Gencitabina), veneno fusiforme (Vinblastina, Vin-cristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etopósido, lrinotecano, To-potecan), antibióticos (Doxorubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitrosouréias(Carmustina, Lomustina), íons inorgânicos (Cisplatin, Carboplatin), enzimas(Asparaginase), e hormônios (Tamoxifen, Leuprolide, Flutamida, e Meges-trol), para nomear alguns. Para uma descrição mais compreensiva de terapi-as de câncer atualizadas, veja, The Merck Manual, décima sétima Eição1999, os teores completos do qual são pelo presente incorporados por refe-rência. Veja também o National Câncer Institute (CNI) website(www.nci.nih.gov) e Food e Drug Administration (FDA) website para umalista dos fármacos de oncologia aprovados pelo FDA(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe).
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas da pre-sente invenção também compreendem um ou mais ingredientes terapeuti-camente ativos adicionais (por exemplo, quimioterapêuticos e/ou paliativos).Para os propósitos da invenção, o termo "paliativo" refere-se um tratamentoque é focado no alívio de sintomas de uma doença e/ou efeitos colaterais deum regime terapêutico, porém não é curativo. Por exemplo, tratamento palia-tivo abrange analgésicos, medicações antináusea e fármacos antidoença.Além disso, quimioterapia, radioterapia e cirurgia podem todos ser usadospaliativamente (isto é, para reduzir sintomas sem indicação de cura; por e-xemplo, para retração de tumores e redução de pressão, hemorragia, dor eoutros sintomas de câncer).
Além disso, a presente invenção fornece derivados farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos inventivos, e métodos de tratamento deum indivíduo utilizando estes compostos, composições farmacêuticas des-tes, ou destes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicio-nais.
Apreciar-se-á que certos compostos da presente invenção po-dem existir em forma livre de tratamento, ou onde apropriado, como um deri-vado farmaceuticamente aceitável destes. De acordo com a presente inven-ção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, porém não está limita-do a, ésteres, sais farmaceuticamente aceitáveis, sais de tais ésteres, ou umpró-fármaco ou outro aduzido ou derivado de um composto desta invençãoque sob a administração a um paciente em necessidade é capaz de forne-cer, direta ou indiretamente, um composto como de outro modo descrito a-qui, ou um metabólito ou resíduo deste.
Usos de Pesquisa, Usos Farmacêuticos e Métodos de TratamentoUsos de Pesquisa
De acordo com a presente invenção, os compostos inventivospodem ser ensaiados em qualquer um dos ensaios disponíveis conhecidosna técnica para identificar os compostos tendo atividade antiprotozoária, ini-bidora de HDAC, crescimento capilar, inibidora de sinalização de androgê-nio, inibidora de sinalização de estogênio, e/ou antiproliferativa. Por exem-plo, o ensaio pode ser celular ou não celular, in vivo ou in vitro, formato delata ou baixa produtividade, etc.
Desse modo, em um aspecto, os compostos desta invenção quesão de interesse particular incluem aqueles que:exibem atividade inibidora de HDAC;• exibem atividade inibidora de HDAC Classe I (por exemplo, HDACI,HDAC2, HDAC3, HDAC8);
• exibem atividade iniibidora de HDAC Classe Il (por exemplo, HDAC4,HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9a, HDAC9b, HDRP/HDAC9C, HDACIO);
5 · exibem a capacidade de inibir HDAC 1 (Genbank Accession No.NP_004955, incorporado aqui por referência);
• exibem a capacidade de inibir HDAC2 (Genbank Accession No.NP_001518, incorporado aqui por referência);
• exibem a capacidade de inibir HDAC3 (Genbank Accession No. 015739,incorporado aqui por referência);
• exibem a capacidade de inibir HDAC4 (Genbank Accession No. A-AD29046, incorporado aqui por referência);
• exibem a capacidade de inibir HDAC5 (Genbank Accession No.NP_005465, incorporado aqui por referência);
exibem a capacidade de inibir HDAC6 (Genbank Aceession No.NP_006035, incorporado aqui por referência);
• exibem a capacidade de inibir HDAC7 (Genbank Accession No. AAP63491,incorporado aqui por referência);
• exibem a capacidade de inibir HDAC8 (Genbank Accession No. AAF73428,NM_018486, AF245664, AF230097, cada dos quais é incorporado aqui porreferência);
• exibem a capacidade de inibir HDAC9 (Genbank Accession No.NM_178425, NM_178423, NM_058176, NMJ) 14707, BCI 11735,NM_058177, cada dos quais é incorporado aqui por referência)exibem a capacidade de inibir HDACIO (Genbank Accession No.NM_032019, incorporado aqui por referência)
• exibem a capacidade de inibir HDACI 1 (Genbank Accession No.BC009676, incorporado aqui por referência);
• exibem a capacidade de inibir a desacetilação de tubulina (TDAC);exibem a capacidade de modular o subgrupo sensível à glucose de genesa jusantes de Ure2p;
• exibem efeito inibidor de desenvolvimento ou citotóxico sobre as linhagenscelulares de câncer mantidas em estudos in vivo ou em animal utilizando ummodelo de xenoenxerto de célula de câncer cientificamente aceitável; e/ouexibem um perfil terapêutico (por exemplo, proteção e efeitos curativos i-deais) que é superior aos agentes quimioterapêuticos.
Como detalhado na exemplificação aqui, em ensaios para de-terminer a capacidade dos compostos inibirem desenvolvimento celular decâncer, certos compostos inventivos podem exibir valores de IC50 <100 μΜ.Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50
<50 μΜ. Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valo-res de IC50 < 40 μΜ. Em outras certas modalidades, compostos inventivosexibem valores de IC50 < 30 μΜ. Em outras certas modalidades, compostosinventivos exibem valores de IC50 < 20 μΜ. Em outras certas modalidades,compostos inventivos exibem valores de IC50 < 10 μΜ. Em outras certasmodalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 7,5 μΜ. Emcertas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 5 μΜ.
Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50<2,5 μΜ. Em certas modalidades, compostos inventivos exibem valores deIC50 < 1 μΜ. Em certas modalidades, compostos inventivos exibem valoresde IC50 < 0,75 μΜ. Em certas modalidades, compostos inventivos exibemvalores de IC50 < 0,5 μΜ. Em certas modalidades, compostos inventivos exi-bem valores de IC50 < 0,25 μΜ. Em certas modalidades, compostos inventi-vos exibem valores de IC50 < 0,1 μΜ. Em outras certas modalidades, com-postos inventivos exibem valores de IC50 < 75 nM. Em outras certas modali-dades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 50 nM. Em certasoutras modalidades, compostos inventivos exibem valores de IC50 < 25 nM.
Em outras certas modalidades, compostos inventivos exibem valores de ICso<10 nM. Em outras modalidades, compostos exemplares exibiram valoresde IC50 < 7,5 nM. Em outras modalidades, compostos exemplares exibiramvalores de IC50 < 5 nM.
Usos farmacêuticos e Métodos de Tratamento
Em geral, métodos de udo dos compostos da presente invençãocompreendem administrar a um indivíduo em necessidade disto uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Oscompostos da invenção são geralmente inibidores de atividade de desaceti-lase. Como acima discutido, os compostos da invenção são tipicamente ini-bidores de histona desacetilases e, como tais, são úteis no tratamento dedistúrbios modulados por histona desacetilases. Outra desacetilase tal comotubulina desacetilases pode também ser inibida pelos compostos inventivos.
Em certas modalidades, compostos da invenção são úteis notratamento de doenças proliferativas (por exemplo, câncer, neoplasmas be-nignos, doença inflamatória, doenças autoimunes). Em certas modalidades,devido à ligação de éster sensível à esterase nos compostos da invenção,eles são particularmente úteis no tratamento de distúrbios da pele modula-dos por histona desacetilases onde os efeitos sistêmicos dos fármacos de-vem ser evitados ou pelo menos minimizados. Esta característica dos com-postos inventivos pode permitir o uso de compostos normalmente muito tóxi-cos para administração a um indivíduo sistemicamente. Em certas modali-dades, estes distúrbios da pele são distúrbios proliferativos. Por exemplo, oscompostos inventivos são particularmente úteis no tratamento de câncer depele e tumores de pele benignos. Em certas modalidades, os compostos sãoúteis no tratamento de Iinfoma de célula T cutânea. Em certas modalidades,os compostos são úteis no tratamento de neurofibromatose. Conseqüente-mente, ainda em outro aspecto, de acordo com os métodos de tratamento dapresente invenção, as células de tumor são exterminadas, ou seu desenvol-vimento é inibido contatando as referidas células de tumor com uma compo-sição ou composto inventivo, como descrito aqui. Em outras modalidades, oscompostos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias da pele taiscomo psoríase ou dermatite. Em outras modalidades, os compostos são ú-teis no tratamento ou prevenção de perda de cabelo. Em certas modalida-des, os compostos são úteis no tratamento de doenças associadas compigmentação da pele. Por exemplo, os compostos podem ser usados paraprevenir a hiperpigmentação de pele.
Desse modo, em outro aspecto da invenção, methods para otratamento de câncer são providos compreendendo administrar uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto inventivo, como descrito aqui,a um indivíduo em necessidade disto. Em certas modalidades, um métodopara o tratamento de câncer é fornecido compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz, ou composição farmacêutica compre-endendo um composto inventivo a um indivíduo em necessidade disto, emtais quantidades e durante tal tempo como é necessário para obter o resul-tado desejado. Preferivelmente, os compostos inventivos são administradostopicamente. Em certas modalidades da presente invenção a "quantidadeterapeuticamente eficaz" do composto inventivo ou composição farmacêuticaé aquela eficaz para exterminar ou inibir o desenvolvimento de células detumor. Os compostos e composições, de acordo com o método da presenteinvenção, podem ser administrados utilizando qualquer quantidade e qual-quer rotina de administração eficaz para exterminar ou inibir o desenvolvi-mento de células de tumor. Desse modo, a expressão "quantidade eficazpara exterminar ou inibir o desenvolvimento de células de tumor," como utili-zado aqui, refere-se a uma quantidade suficiente de agente para exterminarou inibir o desenvolvimento de células de tumor. A quantidade exata requeri-da de agente variará indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, ida-de, e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, o agente anti-câncer particular, seu modo de administração, e similares. Em certas moda-lidades da presente invenção a "quantidade terapeuticamente eficaz" docomposto inventivo ou composição farmacêutica é aquela quantidade eficazpara inibir a atividade de desacetilase (em particular, atividade de HDAC) emcélulas de pele. Em certas modalidades da presente invenção a "quantidadeterapeuticamente eficaz" do composto inventivo ou composição farmacêuticaé aquela quantidade eficaz para exterminar ou inibir o dsenvolvimento decélulas de pele.
Em certas modalidades, o método envolve a administração deuma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou um derivado far-maceuticamente aceitável deste a um indivíduo (incluindo, porém não limita-dos a, um humano ou animal) em necessidade disto. Em certas modalida-des, os compostos inventivos são úteis para o tratamento de câncer (incluin-do, porém não limitado a, glioblastoma, retinoblastoma, câncer de mama,câncer cervical, câncer de cólon e retal, leucemia, linfoma, câncer de pulmão(incluindo, porém não limitados a, câncer de pulmão de célula pequena),melanoma e/ou câncer de pele, mieloma múltiplo, linfoma de não Hodgkin,câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata e câncer gástrico,câncer de bexiga, câncer uterino, câncer renal, câncer testicular, câncer deestômago, câncer cerebral, câncer de fígado, ou câncer esofágico).
Em certas modalidades, os agentes anticâncer inventivos sãoúteis no tratamento de câncers e outros distúrbios proliferativos, incluindo,porém não limitados a, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon eretal, leucemia, câncer de pulmão, melanoma, mieloma múltiplo, linfoma denão Hodgkin, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, ecâncer gástrico, para nomear alguns. Em certas modalidades, os agentesanticâncer inventivos são ativos contra células de leucemia e células de me-lonoma, e desse modo, são úteis para o tratamento de Ieucemias (por e-xemplo, Ieucemias mielóides, linfóticas, mielocíticas e linfoblásticas) e mela-nomas malignos. Ainda em outras modalidades, os agentes anticâncer in-ventivos são ativos contra tumores sólidos.
Em certas modalidades, os compostos inventivos também en-contram uso na preservação de restenose de vasos sangüíneos submetidosa traumas tal como angioplastia e sondagem. Por exemplo, contempla-seque os compostos da invenção serão úteis como um revestimento para dis-positivos medidos implantados, tais como tubos, desvios, catéter, implantesartificiais, alfinetes, implantes elétricos tais como marca passos, e especial-mente para stents arteriais ou venosas, incluindo stents expansíveis por ba-lão. Em certas modalidades compostos inventivos podem ser ligados a umdispositivo médico implantável, ou alternativamente, podem ser passivamen-te absorvidos para o dispositivo implantável. Em outras certas modalidades,os compostos inventivos podem ser formulados para serem contidos dentrode, ou, adaptados à liberação por um dispositivo ou implante médico ou ci-rúrgico, tal como, por exemplo, stents, suturas, cateteres de demora, próste-se, e similares. Por exemplo, fármacos tendo atividades anti-proliferativas eantiinflamatórias foram avaliados como revestimentos de stent, e tem semostrado promissor na prevenção de restenose (Veja, por exemplo, Presbi-tero P. e outro, "Drug eluting stents do they make the difference?", MinervaCardioangiol, 2002, 50(5):431-442; Ruygrok P.N. e outro, "Rapamycin incardiovascular medicine", lntern. Med. J., 2003, 33(3):103-109; e Marx S.O.e outro, "Bench to bedside: the development of rapamycin and its applicationto stent restenosis", Circulação, 2001, 104(8):852-855, cada uma destas re-ferências é incorporada aqui por referência em suas totalidades). Conse-qüentemente, sem desejar ser ligado a qualquer teoria particular, o reque-rente propõe que os compostos inventivos tendo efeitos antiproliferativospodem ser usados como revestimentos de stent e/ou em dispositivos de libe-ração de fármaco, entre outros para a prevenção de restenose ou reduçãode taxa de restenose. Revestimentos adequados e a preparação geral dedispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes dos EstadosUnidos Nqs 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipica-mente materiais poliméricos biocompatíveis tais como polímero de hidrogel,polimetildissiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, ace-tato de etileno vinil, e misturas destes. Os revestimentos podem opcional-mente ser também revestidos por um revestimento superior de fluorossilico-na, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações destespara conferir características de liberação controladana composição. Umavariedade de composições e métodos relacionados ao revestimento de son-da e/ou liberação de fármaco por stent local para prevenção de restenose éconhecida na técnica (veja, por exemplo, Patentes dos estados Unidos Nú-meros: 6.517.889, 6.273.913, 6.258.121, 6.251.136, 6.248.127, 6.231.600,6.203.551, 6.153.252, 6.071.305, 5.891.507, 5.837.313 e Pedido de Patentedos Estados Unidos publicado ne US2001/0027340, cada dos quais é incor-porado aqui por referência em suas totalidades). Por exemplo, as sondaspodem ser revestidas com conjugados de polímero-fármaco imergindo-se astent em solução de polímero-fármaco ou vaporizando a sonda com uma talsolução. Em certa modalidade, materiais adequados para o dispositivo im-plantável incluem materiais biodegradáveis e não-tóxicos, e podem ser asco-Ihidos a partir de metais tais como ligas de níquel-titânio, aço, ou polímerosbiodegradáveis, hidrogéis, poliuretanos, polietilenos, copolímeros de acetatode etilenovinila, etc. Em certas modalidades, o composto inventivo é revesti-do sobre um stent para inserção em uma artéria ou veia após angioplastiapor balão.
Os compostos desta invenção ou composições farmaceutica-mente aceitáveis destes podem também ser incorporados em composiçõespara revestir dispositivos médicos, tais como próteses, válvulas artificiais,enxertos vasculares, stents e cateteres. Conseqüentemente, a presente in-venção, em outro aspecto, inclui uma conposição para revestir um dispositi-vo implantável compreendendo um composto da presente invenção comogeralmente descrito acima, e em classes e subclasses aqui, e um veículoadequado para revestir o dispositivo implantável. Ainda em outro aspecto, apresente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma com-posição compreendendo um composto da presente invenção como geral-mente descrito acima, e em classes e subclasses aqui, e um veículo ade-quado para revestir o referido dispositivo implantável.
Dentro de outros aspectos da presente invenção, os métodossão fornecidos para expandir o lúmen de uma passagem corporal, compre-endendo inserir uma sonda na passagem, o stent tendo uma estrutura ge-ralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outromodo adaptada para liberar) uma composição ou composto inventivo, tal quea passagem é expandida. Em certas modalidades, o lúmen de uma passa-gem corporal é expandido a fim de eliminar uma obstrução biliar, gastrointes-tinal, esofágico, traqueal/bronquial, uretral e/ou vascular.
Métodos para eliminar obstruções biliares, gastrointestinais, eso-fágicas, traqueais/bronquiais, uretrais e/ou vasculares utilizando sondas sãoconhecidos na técnica. O médico versado saberá como adaptar estes méto-dos na prática da presente invenção. Por exemplo, a orientação pode serencontrada na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos ne2003/0004209 nos parágrafos [0146] - [0155], cujos parágrafos são pelopresente incorporados aqui por referência.Outro aspecto da invenção refere-se a um método para inibir odesenvolvimento de células resistentes a múltiplos fármacos em uma amos-tra biológica ou um paciente, cujo método compreende administrar ao paci-ente, ou contatar a referida amostra biológica com um composto de fórmula Iou uma composição compreendendo o referido composto.
Além disso, a presente invenção fornece derivados farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos inventivos, e métodos de tratamento deum indivíduo utilizando estes compostos, composições farmacêuticas des-tes, ou destes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicio-nais.
Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamentoou diminuição da gravidade de uma doença ou condição associada com umdistúrbio de proliferação em um paciente, o referido método compreendendouma etapa de administrar ao referido paciente, um composto de fórmula I ouuma composição compreendendo o referido composto.
Apreciar-se-á que os compostos e composições, de acordo como método da presente invenção, podem ser administrados utilizando qual-quer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para o tratamentode câncer e/ou distúrbios associados com hiperproliferação celular. Por e-xemplo, quando usar os compostos inventivos para o tratamento de câncer,a expressão "quantidade eficaz" como usada aqui, refere-se a uma quanti-dade suficiente de agente para inibir a proliferação celular, ou refere-se auma quantidade suficiente para reduzir os efeitos de câncer. A quantidadeexata requerida de agente variará indivíduo para indivíduo, dependendo daespécie, idade, e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, oagente anticâncer particular, seu modo de administração, e similares.
Os compostos da invenção são preferivelmente formulados emforma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidadede dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária" como usada aquirefere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente terapêutico para umpaciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que a dosagem diáriatotal dos compostos e composições da presente invenção será decidida pelomédico atendente dentro do escopo do diagnóstico médico seguro. O nívelde dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer organismo ou pa-ciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbioque está sendo tratado e a gravidade do distúrbio, da atividade do compostoespecífico empregado; da composição específica empregada; da idade, pe-so corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administra-ção, via de administração, e taxa de excreção do composto específico em-pregado; da duração do tratamento; fármacos usados em combinação oucoincidente com o composto específico empregado; e fatores similares bemconhecidos nas técnicas médicas (veja, por exemplo, Goodman e GiIman1S,"The Pharmacological Basis of Therapeutics", Décima Edição, A. Gilman,J.Hardman e L. Limbird, eds., McGraw-HiII Press, 155-173, 2001, que é in-corporado aqui por referência em suas totalidades).
Outro aspecto da invenção refere-se a um método para inibir aatividade de desacetilase histona em uma amostra biológica ou um paciente,cujo método compreende administrar ao paciente, ou contatar a referida a-mostra biológica com um composto inventivo ou uma composição compre-endendo o referido composto.
Além disso, após formulação com um veículo e farmaceutica-mente aceitável apropriado em uma dosagem desejada, as composiçõesfarmacêuticas desta invenção podem ser administradas a seres humanos eoutros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente,intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, un-güentos, cremes ou gotas), bucalmente, como um spray nasal ou oral, ousimilares, dependendo da gravidade da infecção que está sendo tratada. Emcertas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados emníveis de dosagem de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de cercade 0,01 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, ou de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, paraobter o efeito terapêutico desejado. Apreciar-se-á também que dosagensmenores do que 0,001 mg/kg ou maiores do que 50 mg/kg (por exemplo, 50-100 mg/kg) podem ser administradas a um indivíduo. Em certas modalida-des, compostos são administrados oralmente ou parenteralmente.
Kit de Tratamento
Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um kitpara realizar convenientemente e eficazmente os métodos de acordo com apresente invenção. Em geral, o kit ou pacote farmacêutico compreende umou mais recipientes carregados com um ou mais dos ingredientes das com-posições farmacêuticas da invenção. Tais kits são especialmente ajustadosà liberação tópica dos compostos inventivos. Opcionalmente associado comtal(is) recipiente(s) pode estar um aviso na forma prescrita por uma agênciagovernamental regulando a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêu-ticos, cujo aviso reflete aprovação pela agência de fabricação, uso ou vendapara administração humana.
Equivalentes
Os exemplos representativos que seguem destinam-se a ajudarilustrar a invenção, e não são destinados a, nem devem ser construídos paralimitar o escopo da invenção. Realmente, várias modificações da invenção emuitas outras modalidades destas, além daquelas mostradas e descritasaqui, torna-se-á evidente para aqueles versados na técnica a partir dos teo-res completos deste documento, incluindo os exemplos que seguem e asreferências à literatura científica e de patente citada aqui. Deve ser aprecia-do também que, a menos que de outro modo indicado, os teores completosde cada uma das referências citadas aqui são incorporados aqui por refe-rência para ajudar ilustrar o estado da técnica. Os seguintes exemplos con-têm importantes informações, exemplificações e orientações adicionais, quepodem ser adaptadas à prática desta invenção em suas várias modalidadese os equivalentes destas.
Estes e outros aspectos da presente invenção apreciar-se-ãosob consideração dos seguintes Exemplos, que destinam-se ilustrar certasmodalidades particulares da invenção, porém não destinam-se a limitar seuescopo, como definido pelas reivindicações.
Exemplos
Os compostos desta invenção e sua preparação podem ser en-tendidos também pelos exemplos que ilustram alguns dos processos pelosquais estes compostos são preparados ou usados. Apreciar-se-á, entretanto,que estes exemplos não limitem a invenção. Variações da invenção, atual-mente conhecidas ou também desenvolvidas, são consideradas incluir-se noescopo da presente invenção como descrito aqui e como a seguir reivindica-do.
Descrição Geral dos Métodos Sintéticos
As várias referências citadas aqui fornecem uma informação debase últil na preparação de compostos similares aos compostos inventivosdescritos aqui ou intermediários relevantes, bem como informação sobreformulação, usos, e administração de tais compostos que podem ser de inte-resse.
Além disso, o clínico é direcionado pelas orientações específicase exemplos fornecidos neste documento referentes a vários compostos e-xemplares e intermediários destes.
Os compostos desta invenção e sua preparação podem ser en-tendidos também pelos exemplos que ilustram alguns dos processos pelosquais estes compostos são preparados ou usados. Apreciar-se-á, entretanto,que estes exemplos não limitam a invenção. Variações da invenção, atual-mente conhecidas ou também desenvolvidas, são consideradas incluir-se noescopo da presente invenção como descrito aqui e como a seguir reivindica-do.
De acordo com a presente invenção, quaisquer técnicas dispo-níveis podem ser usadas para fazer ou preparar os compostos inventivos oucomposições incluindo-os. Por exemplo, uma variedade de técnicas combi-natórias, síntese paralela e/ou métodos sintéticos de fase sólida tais comoaqueles descritos em maiores detalhes abaixo podem ser usados. Alternati-vamente ou, além disso, os compostos inventivos podem ser preparadosutilizando qualquer um dentre uma variedade de métodos sintéticos de fasede solução conhecidos na técnica.
Apreciar-se-á como descrito abaixo, que uma variedade decompostos inventivos podem ser sintetizados de acordo com os métodosdescritos aqui. Os materiais de partida e reagentes usados na preparaçãodestes compostos são ou disponíveis de fornecedores comerciais tais comoAldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl), Bachem (Torrance, CA), Sigma(St. Louis, MO), ou são preparados pelos métodos bem conhecidos por umapessoa versada na técnica seguindo os procedimentos descritos em tais re-ferências como Fieser e Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vols1-17, John Wiley and Sons, Nova Iorque, NY1 1991; Rodd 1989 "Chemistryof Carbon Compostos", vols. 1-5 e supps, Editores Elsevier Science, 1989;Organic Reactions", vols 1-40, John Wiley and Sons, Nova Iorque, NY,1991; Março 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5- edição John Wiley andSons, Nova Iorque, NY; e Larock 1990, "Comprehensive Organic Transfor-mations: A Guide to Functional Group Preparations", 2S edição Editores VCH.
Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quaisos compostos desta invenção podem ser sintetizados, e várias modificaçõesa estes esquemas podem ser feitas e será sugerido a uma pessoa versadana técnica que considere esta descrição.
Os materiais de partida, intermediários, e compostos desta in-venção podem ser isolados e purificados utilizando técnicas convencionais,incluindo filtragem, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Elespodem ser caracterizados utilizando métodos convencionais, incluindo cons-tantes físicos e dados espectrais.
Síntese de Compostos Exemplares
A menos que de outro modo indicado, os materiais de partidasão comercialmente disponíveis ou facilmente acessíveis por meio de sínte-se de laboratório por alguém razoavelmente familiar com a técnica. Geral-mente descritos abaixo, são procedimentos e orientações gerais para a sín-tese de compostos como geralmente descrito e em subclasses e espéciesinclusas.
Exemplo 1: Síntese de SAHP para uso como inibidores de HDAC
Descrita abaixo está a síntese de um SAHP, um análogo con-tendo éster de SAHA (como mostrado na figura 12).
3,86 g (24,2 mmols) de cloridrato de o-benzilhidroxilamina e 13mL (75 mmols) de diisopropiletilamina foram dissolvidos em 100 mL cloretode metileno e resfriados para OeC. 5,00 g (24,2 mmols) de 8-cloro-8-oxooctanoato de metila foram dissolvidos em 10 mL de cloreto de metileno elentamente adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi agitadadurante 1 hora a 0°C e aquecida para temperatura ambiente. Após agitardurante mais 12 horas, 300 mL de 0,5 N de HCI foram adicionados. A cama-da orgânica foi separada e lavada com salmoura e bicaronato saturado. A-pós secagem sobre sulfato de sódio, o solvent orgânico foi removido sobpressão reduzida e o produto bruto foi purificado em sílica (cloreto de metile-no/ metanol 12:1, rf = 0,7) para produzir o composto 1 desejado como umsólido branco (6,3 g, 89%).
6,3 g (21,5 mmols) éster metílico 1 foram dissolvidos em 200 mLde metanol, seguido pela adição de 50 mL de 2N de LiOH. A mistura reacio-nal foi aquecida até o refluxo durante 1 hora e resfriada para temperaturaambiente. Após adição de 100 mL de 1N de HCI e 200 mL de água, a mistu-ra reacional foi extraída três vezes com 150 mL de acetato de etila. As ca-madas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e o sol-vente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o ácido carboxílico 2puro em produções qunatitativas como sólido branco.
140 mg de ácido carboxílico 2 (5 mmols), 56,5 mg de fenol (6mmols) e 113 mg de dicicloexilcarbodiimida (5,5 mmols) são misturados se-guido pela adição de 10 mL de cloreto de metileno e 30 mg de 4-dime-tilaminopiridina. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas e applicadabruta em uma coluna de sílica seguida pela eluição com hexanos/acetato deetila (10 a 100% de acetato de etila). O éster de fenol desejado 3 foi obtidocomo um sólido como um sólido branco em 87% de produção (155 mg).
80 mg de éster de fenol 3 (0,225 mmol) são dissolvidos em me-tanol. Uma quantidade catalítica de paládio sob carvão vegetal (10 %) foiadicionada e hidrogênio foi borbulhado através da mistura reacional. Após 1hora nenhum material de partida foi detectável por TLC. A mistura reacionalfoi filtrada através de celita e o solvente foi remoovido sob pressão reduzidapara produzir SAHP de hidroxanto livre como um sólido amarronzado emproduções quantitativas (59 mg). O produto bruto não mostra quaisquer im-purezas como julgado por LCMS e RMN.Exemplo 2: Procedimentos de Ensaio Biológico
Transfecções e Culturas Celulares. Células TAg-Jurkat foramtransfectadas por electroporação com 5 μg de constructos pBJ5 rotuladaspor etípoto FLAG para expressão de proteínas recombinantes. As célulasforma coletadas 48 horas pós-transfecção.
Ensaios de HDAC. Histonas incorporadas a [3H] acetato foramisoladas de célula HeLa com burirato por cromatografia de hidroxiapatita(como descrito em Tong, e outro, Nature 1997, 395, 917-921.) Imunoprecipi-tados foram incubados com 1,4 μg (10,000 dpm) de histonas durante 3 ho-ras a 37° C. Atividade de HDAC foi determinada por contagem de cintilaçãodo ácido acético solúvel em acetato de etila [3H] (como descrito em Taunton,é outro, Science 1996, 272, 408-411). Compostos foram adicionados emDMSO tal que as concentrações de ensaio finais foram de 1 % de DMSO.IC5Os foram calculados usando softaware Prism 3,0. O ajuste de curva foifeito sem restrição usando os parâmetros de resposta de dose Sigmoidal deprograma. Todos os pontos de dados foram duplicados e IC5oS são calcula-dos a partir dos resultados de compósitos de pelo menos dois experimentosseparados.
Exemplo 3: Atividade in vivo
Embora uma variedade de métodos possa ser utilizada, um mé-todo pelo qual a atividade in vivo dos compostos inventivos é determinada ésubcutaneamente transplantando-se uma massa de tumor desejada em ca-mundongos. O tratamento de fármaco é em seguida iniciado quando a mas-sa de tumor alcança aproximadamente 100 mm3 após transplante da massade tumor. Uma composição adequada, como descrito em maiores detalhesacima, é em seguida administrado aos camundongos, preferivelmente emsalina e também preferivelmente administrados uma vez diariamente emdoses de 5, 10 e 25 mg/kg, embora seja apreciado que outras doses possamtambém ser administradas. Peso corporal e tamanho de tumor são em se-guida medidos diariamente e alteração em relação percentual para os valo-res iniciais são plotadas. Em casos onde o turnos transplantado sofra ulcera-ção, a perda de peso excede a 25 a 30 % de perda de peso de controle, opeso do tumor atinge a 10 % do peso corporal do camundongo sofrendo decâncer, ou o camundongo sofrendo de câncer está morrendo, o animal ésacrificado de acordo com as orientações para o bem-estar do animal.
Exemplo 4: Ensaio para identificar compostos anti-protozoários potenciaispara inibição de histona desacetilase.
Como detalhado na Patente dos Estados Unidos Número6.068.987, inibidores de histona desacetilases podem também ser úteis co-mo agentes antiprotozoários. Descritos aqui são os ensaios para atividade einibição de histona desacetilase e descrive uma variedade de doenças pro-tozoárias conhecidas. Os teores completos de 6.068.987 são pelo presenteincoporados aqui por referência.

Claims (102)

1. Composto da fórmula (I), <formula>formula see original document page 101</formula> em queA compreende um grupo funcional que inibe a histona desacetilase;L é uma porção ligante; eAr é uma porção heteroarila ou arila substituída ou não-substituída; porção heteroarilalifática ou arilalifática ramificada ou não-ramificada, substituída ou não-substituída; uma porção heterocíclica ou cícli-ca substituída ou não-substituída; porção ciclicalifática ou heterociclicalifáticaramificada ou não-ramificada, substituída ou não-substituída; e sais farma-ceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é umgrupo funcional que quelato Zn2+ .
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é sele-cionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 101</formula>
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A com-preende<formula>formula see original document page 102</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A com-preende<formula>formula see original document page 102</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A com-preende<formula>formula see original document page 102</formula>
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que Ar é arilalifático.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que Ar é heteroarilalifático.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que Ar é arila substituída ou não-substituída.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que Ar é uma porção fenila substituída.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que Ar é escolhido de um dos seguintes:<formula>formula see original document page 102</formula><formula>formula see original document page 103</formula>
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que Ar é uma porção heteroarila substituída ou não-substituída.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que Ar é escolhido de um dos seguintes:<formula>formula see original document page 103</formula>
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que L é uma porção alifática ramificada ou não-ramificada, cíclicaou acíclica, substituída ou não-substituída; uma porção heteroalifática ramifi-cada ou não-ramificada, cíclica ou acíclica, substituída ou não-substituída;uma porção arila substituída ou não-substituída; uma porção heteroarilasubstituída ou não-substituída.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que L é uma porção alifática ramificada ou não-ramificada, cíclicaou acíclica, substituída ou não-substituída.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que L é uma porção heteroalifática ramificada ou não-ramificada,cíclica ou acíclica, substituída ou não-substituída.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que L é Ci -Ci5 alquilideno.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que L é C1-C10 alquilideno.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que L é C2-C6 alquilideno.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que L é uma cadeia alquila acíclica, não-substituída, não-ramificada.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que L é selecionado de um dos seguintes:
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que L é selecionado de um dos seguintes:
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que L é<formula>formula see original document page 105</formula>
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13 da fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 105</formula> em que η é um número inteiro entre 0 e 15 .
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13 da fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 105</formula> em queη é um número inteiro entre 0 e 15, inclusive;m é um número inteiro entre 1 e 5, inclusive; eR1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ouacíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila subs-tituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORa; -C(=0)Ra; -CO2Ra; -CN; -SCN;-SRa; -SORa; -SO2Ra; -NO2; -N(Ra)2J -NHC(O)Ra; ou -C(Ra)3; em que cadaocorrência de Ra é independentemente um hidrogênio, um grupo de prote-ção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila; umaporção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; amino,alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que η é umnúmero inteiro entre 1 e 8, inclusive.
27. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que η é 5, 6 ou 7.
28. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que η é 6.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, em que m é 1.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, em que m é 2.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, em que m é 3.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, em que R1 compreende um anel 1,3-dioxano substituído ou não-substituído.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, em que R1 é halogênio.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, em que R1 é -ORa.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, em que R1 é -N(Ra)2.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, em que R1 é -NHRa.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, em que R1 é C1-C6 alquila.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31 ,em que R1 é acila substituída ou não-substituída.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, em que R1 é -C(=0)0RA, em que Ra é hidrogênio ou C1-C6 alquila.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, em que R1 é -C(=0)N(RA)2, em que Ra é hidrogênio ou C1-C6 alquila.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, em que R1 é -C(=0)NH2.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, em que R1 é -CHO.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-25 a 31 , em que Ri é -NHC(=0)Ra, em que Ra é Ci-C6 alquila.
44. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (Ic):(lc) em que<formula>formula see original document page 107</formula>em queη é um número inteiro entre 0 e 15, inclusive; preferivelmente,entre 0 e 10, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 8, inclusive; aindamais preferivelmente, 4, 5, 6, 7, ou 8; eR1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituídoou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ou acícli-co, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acila substituídaou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORa; -C(=0)Ra; -CO2RA; -CN;SCN; -SRa; -SORa; -SO2Ra; -NO2; -N(Ra)2; -NHC(O)Ra; ou -C(Ra)3; em quecada ocorrência de Ra é independentemente um hidrogênio, um grupo deproteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila;uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; ami-no, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
45. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula:<formula>formula see original document page 107</formula>em que η é um número inteiro entre O e 15 , inclusive; preferi-velmente, entre O e 10, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 8, inclusive;ainda mais preferivelmente, 4, 5, 6, 7, ou 8; eR1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituí-da ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ounão-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORa; -C(=0)Ra; -CO2Ra; -CN;-SCN; -SRa; -SORa; -SO2Ra; -NO2; -N(Ra)2; -NHC(O)Ra; ou -C(Ra)3; em quecada ocorrência de Ra é independentemente um hidrogênio, um grupo deproteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila;uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; ami-no, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
46. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula:<formula>formula see original document page 108</formula> em que η é um número inteiro entre O e 15, inclusive; preferivel-mente, entre Oe 10, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 8, inclusive;ainda mais preferivelmente, 4, 5, 6, 7, ou 8; eRi é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ouacíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituídaou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ounão-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORa; -C(=0)Ra; -CO2RA; -CN;-SCN; -SRa; -SORa; -SO2RA; -NO2; -N(Ra)2; -NHC(O)Ra; ou -C(Ra)3; emque cada ocorrência de Ra é independentemente um hidrogênio, um grupode proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porçãoacila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; arilti-o; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
47. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula:<formula>formula see original document page 108</formula> em que η é um número inteiro entre O e 15, inclusive; preferivel-mente, entre O e 10, inclusive; mais preferivelmente, entre 1 e 8, inclusive;ainda mais preferivelmente, 4, 5, 6, 7, ou 8; eR1 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ouacíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituídaou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ounão-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORa; -C(=0)Ra; -CO2Ra; -CN;-SCN; -SRa; -SORa; -SO2Ra; -NO2; -N(Ra)2; -NHC(O)Ra; ou -C(RA)3; em quecada ocorrência de Ra é independentemente um hidrogênio, um grupo deproteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila;uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; ami-no, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
48. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que η é um número inteiro entre 1 e 8, inclusive.
49. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que η é 5, 6 ou 7.
50. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que η é 6.
51. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que R1 compreende um anel 1,3-dioxano substituído ou não-substituído.
52. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que R1 é halogênio.
53. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que R1 é -ORA.
54. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que R1 é -N(Ra)2.
55. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que R1 é -NHRa.
56. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que R1 é C1-C6 alquila.
57. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que Ri é acila substituída ou não-substituída.
58. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que R1 é -C(=0)0RA, em que Ra é hidrogênio ou C1-C6 alquila.
59. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que R1 é -C(=0)N(RA)2, em que Ra é hidrogênio ou C1-C6 alquila.
60. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que R1 é -C(=0)NH2.
61. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que R1 é -CHO.
62. Composto de acordo com a reivindicação 44, 45, 46, ou 47,em que R1 é -NHC(=0)RA, em que Ra é C1-C6 alquila.
63. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (If):<formula>formula see original document page 110</formula>em que η é um número inteiro entre 1 e 6, inclusive.
64. Composto de acordo com a reivindicação 63, em que Ar éfenila substituída ou não-substituída.
65. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (Ig):<formula>formula see original document page 110</formula>em queR2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclico ouacíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituídaou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ounão-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORb; -C(=0)Rb; -CO2Rb; -CN;-SCN; -SRb; -SORb; -SO2R8; -NO2; -N(Rb)2; -NHC(O)Rb; ou -C(Rb)3; em quecada ocorrência de Rb é independentemente um hidrogênio, um grupo deproteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila;uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; ami-no, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio; edo ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; acilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substituídaou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituída ounão-substituída, ramificada ou não-ramificada; -OR0; -C(=0)Rc; -CO2Rc; -CN;-SCN; -SR0; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou -C(Rc)3; em quecada ocorrência de Rc é independentemente um hidrogênio, um grupo deproteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porção acila;uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; ariltio; ami-no, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
66. Composto de acordo com a reivindicação 65, em que R2 é-CH2-X(R6)n, em que X é O, S, ou N; e η é 1 ou 2.
67. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (Ih): <formula>formula see original document page 111</formula> em queη é um número inteiro entre 1 e 6, inclusive;R2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arilaR3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramifiçada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORb; -C(=0)Rb;-CO2Rb; -CN; -SCN; -SRb; -SORb; -SO2R3; -NO2; -N(Rb)2; -NHC(O)Rb; ou-C(Rb)3; em que cada ocorrência de Rb é independentemente um hidrogênio,um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, umaporção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquil-tio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção hetero-ariltio; eR3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arila substi-tuída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarila substituídaou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORc; -C(=0)Rc; -CO2Rc;-CN; -SCN; -SR0; -SOR0; -SO2R0; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou -C(Rc)3; emque cada ocorrência de Rc é independentemente um hidrogênio, um grupode proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, uma porçãoacila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquiltio; arilti-o; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção heteroariltio.
68. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (li):<formula>formula see original document page 112</formula>em queR2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramifiçada; arilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORb; -C(=0)Rb;-CO2Rb; -CN; -SCN; -SRb; -SORb; -SO2Rb; -NO2; -N(Rb)2; -NHC(O)Rb; ou-C(Rb)3; em que cada ocorrência de Rb é independentemente um hidrogênio,um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, umaporção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquil-tio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção hetero-ariltio; eR3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORe; -C(=0)Rc;-CO2Rc; -CN; -SCN; -SRc; -SOR0; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou-C(Rc)3; em que cada ocorrência de Rc é independentemente um hidrogê-nio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática,uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi;alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porçãoheteroariltio.
69. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (Ij):<formula>formula see original document page 113</formula>em queR2 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-do ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramifiçada; arilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORb; -C(=0)Rb;-CO2RB; -CN; -SCN; -SRb; -SORb; -SO2Rb; -NO2; -N(Rb)2; -NHC(O)Rb; ou-C(Re)3; em que cada ocorrência de Rb é independentemente um hidrogênio,um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática, umaporção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi; alquil-tio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porção hetero-ariltio; edo ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado; heteroalifático cíclicoou acíclico, substituído ou não-substituído, ramificado ou não-ramificado;acila substituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; arilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; heteroarilasubstituída ou não-substituída, ramificada ou não-ramificada; -ORc; -C(=0)Rc;-CO2Rc; -CN; -SCN; -SRc; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; ou-C(Rc)3; em que cada ocorrência de Rc é independentemente um hidrogê-nio, um grupo de proteção, uma porção alifática, uma porção heteroalifática,uma porção acila; uma porção arila; uma porção heteroarila; alcóxi; arilóxi;alquiltio; ariltio; amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilóxi; ou porçãoheteroariltio.R3 é hidrogênio; halogênio; alifático cíclico ou acíclico, substituí-
70. Composto de acordo com a reivindicação 65, 66, 67, 68, ou-69, em que R2 é
71. Composto de acordo com a reivindicação 68 de fórmula (II):<formula>formula see original document page 115</formula>em queη é um número inteiro entre 0 e 5, inclusive; eZ é hidrogênio, -(CH2)qORz, -(CH2)qSRz, -(CH2)qN(Rz)2, -C<=0)Rz,-C(=0)N(Rz)2, ou uma porção alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, -(al-quil) arila, -(alquil)heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou - (heteroalquil) heteroari-la, em que q é O a 4, e em que cada ocorrência de Rz é independentementehidrogênio, um grupo de proteção, uma unidade de suporte sólida, ou umaporção alquila, cicloalquila, heteroalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, -(al-quil) arila, ~(alquil)heteroarila, -(heteroalquil)arila, ou -(heteroalquil) heteroarila.
72. Composto de acordo com a reivindicação 71 de fórmula:<formula>formula see original document page 115</formula>
73. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula:<formula>formula see original document page 115</formula><formula>formula see original document page 116</formula><formula>formula see original document page 1117</formula>
74. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido em uma das reivindicações 1 a 73 e um excipiente farmaceu-ticamente aceitável.
75. Método de inibir histona desacetilase, o método compreen-dendo as etapas de:contatar uma histona desacetilase com um composto como defi-nido em uma das reivindicações 1 a 34.
76. Método de acordo com a reivindicação 75, em que a histonadesacetilase é purificada.
77. Método de acordo com a reivindicação 75, em que a histonadesacetilase está em uma célula.
78. Método de acordo com a reivindicação 75, 76, ou 77, em quea histona desacetilase é HDAC6.
79. Método de tratar um indivíduo com um distúrbio proliferativo,o método compreendendo as etapas de: administrar uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto como definido em uma das reivindica-ções 1 a 34 a um indivíduo.
80. Método de acordo com a reivindicação 79, em que o indiví-duo é um mamífero.
81. Método de acordo com a reivindicação 79, em que o indiví-duo é ser humano.
82. Método de acordo com a reivindicação 79, 80, ou 81, em queo distúrbio proliferativo é câncer.
83. Método de acordo com a reivindicação 79, 80, ou 81, em queo distúrbio proliferativo é uma doença inflamatória.
84. Método de acordo com a reivindicação 79, 80, ou 81, em queo distúrbio proliferativo é um distúrbio proliferativo associado com a pele.
85. Método de acordo com a reivindicação 79, 80, ou 81, em queo distúrbio proliferativo é Iinfoma de célula T cutânea.
86. Método de acordo com a reivindicação 79, 80, ou 81, em queo distúrbio proliferativo é um câncer de pele.
87. Método de acordo com a reivindicação 79, 80, ou 81, em queo distúrbio proliferativo é um crescimento de pele benigna.
88. Método de acordo com a reivindicação 79, 80, ou 81, em queo distúrbio proliferativo é psoríase.
89. Método de acordo com a reivindicação 79, 80, ou 81, em queo distúrbio proliferativo é uma dermatite.
90. Método de acordo com a reivindicação 79, 80, ou 81, em queo distúrbio proliferativo é neurofibromatose.
91. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 79a 90, em que a etapa de administrar compreende administrar o compostotopicamente.
92. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 79a 90, em que o composto é clivado por uma esterase in vivo.
93. Método de acordo com a reivindicação 92, em que o com-posto é clivado por uma esterase encontrada na corrente sangüínea.
94. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 79a 90, em que o composto é inativado por uma esterase in vivo.
95. Método de acordo com a reivindicação 94, em que o com-posto é inativado por uma esterase encontrada na corrente sangüínea.
96. Método de tratar um indivíduo com perda de cabelo, o méto-do compreendendo as etapas de: administrar uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 73 a um indivíduo.
97. Método de tratar um indivíduo sofrendo de hiperpigmentaçãode pele, o método compreendendo as etapas de: administrar uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um composto como definido em uma das rei-vindicações 1 a 73 a um indivíduo.
98. Método de administrar um composto de qualquer uma dasreivindicações 1 a 73, o método compreendendo: administrar topicamenteum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 72 aum indivíduo.
99. Método de acordo com a reivindicação 98, em que a etapade administrar compreende administrar o composto à pele do indivíduo.
100. Método de acordo com a reivindicação 98, em que a etapade administrar compreende administrar o composto ao cabelo do indivíduo.
101. Método para sintetizar um composto de fórmula (IIIa), o mé-todo compreendendo as etapas de:fornecer um álcool de epóxi tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 119</formula>reagir o álcool de epóxi com um reagente tendo a estruturaR2XH sob condições adequadas para gerar um diol tendo a estrutura de nú-cleo:<formula>formula see original document page 119</formula>reagir o diol com um reagente tendo a estrutura R3CH(OMe)2sob condições adequadas para gerar um composto de fórmula (IIIa):<formula>formula see original document page 120</formula> em que R1 é hidrogênio, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, hetero-cíclica, aromática ou heteroaromática;R2 é hidrogênio, um grupo de proteção, ou porção alifática, alicí-clica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática;grupo de proteção, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocícli-ca, aromática ou heteroaromática;ou em que duas ou mais ocorrências de R2 e R2A, adotadas jun-tas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica, ou ou uma porção arilaou heteroarila;R3 é porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, a-romática ou heteroaromática; eRz é porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, a-romática ou heteroaromática e é opcionalmente ligada a um suporte sólido.
102. Método de sintetizar um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 120</formula> o método compreendendo as etapas de:fornecer um álcool de epóxi tendo a estrutura: <formula>formula see original document page 120</formula>reagir o álcool de epóxi com um reagente tendo a estruturaR2XH sob condições adequadas para gerar um diol tendo a estrutura de nú-cleo:<formula>formula see original document page 121</formula>submeter o diol a um reagente tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 121</formula>em que R4c é um grupo de proteção de nitrogênio, sob condições adequa-das para gerar uma amina tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 121</formula>reagir a amina com um reagente tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 121</formula>sob condições adequadas para gerar um andaime tendo a estrutura de nú-cleo:<formula>formula see original document page 121</formula>em que R1 é hidrogênio, ou porção alifática, alicíclica, heteroali-fática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática;R2 é hidrogênio, um grupo de proteção, ou porção alifática, alicí-clica, heteroalifática, heterocíclica, aromática ou heteroaromática;X é -O-, -C(R2a)2-. -S-, ou -NR2a-, em que R2a é hidrogênio, umgrupo de proteção, ou porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocícli-ca, aromática ou heteroaromática;ou em que duas ou mais ocorrências de R2 e R2A, adotadas jun-tas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica, ou ou uma porção arilaou heteroarila;r é O ou 1;s é um número inteiro de 2 a 5;w é um número inteiro de 0 a 4;R4a compreende um quelante de metal;cada ocorrência de R40 é independentemente hidrogênio, alqui-la, heteroalquila, cicloalquila, heterocíclico, alquenila, alquimia, arila, heteroa-rila, halogênio, CN, NO2, ou WRw1 em que W é O, S1 NRw2, -C(=0), -S(O),-SO2, -C(=0)0-, -OC(O), -C(=0)NRW2, -NRW2C(=0); em que cada ocorrênciade RW1 e Rw2 é independentemente hidrogênio, um grupo de proteção, umaporção de pró-fármaco ou uma porção alquila, cicloalquila, heteroalquila,heterocíclico, arila ou heteroarila, ou, quando W é NRw2, RW1 e Rw2, empre-gados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, for-mam uma porção heterocíclica ou heteroarila; ou quaisquer duas ocorrên-cias adjacentes de R2B, empregadas juntamente com os átomos aos quaiselas são ligadas, formam uma porção alicíclica ou heterocíclica substituídasou não-substituída, saturada ou insaturada, ou uma porção arila ou heteroa-rila substituída ou não-substituída; eRz é porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heterocíclica, a-romática ou heteroaromática e é opcionalmente ligada a um suporte sólido.
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