BRPI0707849A2 - derivados de benzonitrila substituÍdos por glicopiranosila, composiÇÕes farmacÊuticas contendo tais compostos, seu uso e processo para sua fabricaÇço - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE BENZONITRILA SUBSTITUIDOS POR GLICOPIRANOSILA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO TAIS COMPOSTOS, SEU USO E PROCESSO PARA SUA FABRICAÇAO A presente invenção refere-se a derivados de benzonitrila substituidos por glicopiranosila de fórmula (1), na qual R3 denota hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butita, isobutiIa, tero-butila, 3-metil-but-1-ila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, 2-hidroxil-etila, hid roximetia. 3-hidróxi-propila, 2-hidróxi-2-metil-prOp-1 -ila, 3-hidróxi-3-metil-but-1 -ila, 1- hidróxi-1 -metil-etila, 2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -metil-etila, 2,2,2-triflúor-1 - hidróxi- 1 -trifluorometil-etila, 2-metóxi-etila, 2-etóxi-etila, hid róxi, metilóxi, eti- lóxi, isopropilóxi, difluorometilóxi, trifluorometilóxi, ciçlobutilóxi, ciclopentiíóxi, cicloexilóxi, (S)-tetraid rofuran-3-ilóxi, (R)-tetraid rofuran-3-ilóxi, tetraidropiran- 4-ilóxi, 1 -acetil-piperidin-4-ilóxi, 2-metilóxi-etilóxi, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfinila, etilsulfonila, trimetilsilila e dano, ou um derivado destes em que um ou mais grupos hidroxila do grupo 3-D-gIicopiranosiIa são adIados com grupos selecionados de (C~1~-~18~-alquil)carboniía, (C~1~-~18~- alquil)oxicarboniía, fenilcarbonila e fenil-(C~1~-~3~-alquiI)-carbOnila definidos como definido na ieivindicação 1, incluindo os tautômeros, os estereolsômeros destes, as misturas destes e os sais destes. Os compostos como definido na invenção são adequados para o tratamento de distúrbios metabólicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BENZONITRILA SUBSTITUÍDOS POR GLICOPIRANOSILA, COMPO-SIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO TAIS COMPOSTOS, SEU USO EPROCESSO PARA SUA FABRICAÇÃO".

A presente invenção refere-se aos derivados de benzonitrilasubstituídos por glicopiranosila da fórmula geral I

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em que o grupo R3 é definido a seguir, incluindo os tautômeros, os estereoi-sômeros, as misturas destes e os sais destes. A invenção também refere-seàs composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula I de acor-do com a invenção bem como o uso de um composto de acordo com a in-venção para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamentode distúrbios metabólicos. Além disso, a invenção refere-se aos processospara preparação de uma composição farmacêutica bem como um compostode acordo com a invenção.

Na literatura, compostos que têm um efeito inibitório sobre o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT2 são propostos para otratamento de doenças, particularmente diabetes.

Grupos aromáticos substituídos por glicopiranosila e a prepara-ção destes e sua possível atividade como inibidores de SGLT2 são conheci-dos do pedido internacional WO 2005/092877 e das publicações citadas aesse respeito.

Objetivo da invenção

O objetivo da presente invenção é descobrir novos derivados debenzonitrila substituídos por glicopiranosila, particularmente aqueles que sãoativos com referência ao cotransportador de glicose dependente de sódioSGLT, particularmente SGLT2. Um outro objetivo da presente invenção édescobrir derivados de benzeno substituídos por glicopiranosila que têm umefeito inibitório acentuado sobre o cotransportador de glicose dependente desódio SGLT2 in vitro e/ou in vivo comparado com compostos estruturalmentesimilares, conhecidos e/ou têm melhores propriedades farmacológicas oufarmacocinéticas.

Um outro objetivo da presente invenção é fornecer novas com-posições farmacêuticas que são adequadas para a prevenção e/ou trata-mento de distúrbios metabólicos, particularmente diabetes.

Outros objetivos da presente invenção tornar-se-ão evidentespara o homem versado diretamente das precedentes e seguintes observa-ções.

Objeto da invenção

Em um primeiro aspecto a presente invenção refere-se aos deri-vados de benzonitrila substituídos por glicopiranosila de fórmula I

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em que

R3 denota hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, propila,isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 3-metil-but-1-ila, ciclopropi-la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, difluorometila, trifluorometila, pentafluo-roetila, 2-hidroxil-etila, hidroximetila, 3-hidróxi-propila, 2-hidróxi-2-metil-prop-1-ila, 3-hidróxi-3-metil-but-1-ila, 1 -hidróxi-1 -metil-etila, 2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-metil-etila, 2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-trifluorometil-etila, 2-metóxi-etila, 2-etóxi-etila, hidróxi, metilóxi, etilóxi, isopropilóxi, difluorometilóxi, trifluorometi-lóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, (S)-tetraidrofuran-3-ilóxi, (R)-tetraidrofuran-3-ilóxi, tetraidropiran-4-ilóxi, 1 -acetil-piperidin-4-ilóxi, 2-metilóxi-etilóxi, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfinila, etilsul-fonila, trimetiisilila e ciano,

ou um derivado destes em que um ou mais grupos hidroxila do grupo β-D-glicopiranosila são acilados com grupos selecionados de (Cm8-alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, fenilcarbonila e fenil-(Ci-3-alquil)-carbonila;

incluindo tautômeros, estereoisômeros destes ou misturas destes; e saisfisiologicamente aceitáveis destes.

Os compostos de acordo com a invenção e os sais fisiologica-mente aceitáveis destes têm propriedades farmacológicas valiosas, particu-larmente um efeito inibitório sobre o cotransportador de glicose dependentede sódio SGLT1 particularmente SGLT2. Além disso, compostos de acordocom a invenção podem ter um efeito inibitório sobre o cotransportador deglicose dependente de sódio SGLT1. Comparado com um possível efeitoinibitório sobre SGLT1 os compostos de acordo com a invenção preferivel-mente inibem SGLT2 seletivamente.

A presente invenção também refere-se aos sais fisiologicamenteaceitáveis dos compostos de acordo com a invenção com ácidos inorgânicosou orgânicos.

Esta invenção também refere-se às composições farmacêuticas,contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um salfisiologicamente aceitável de acordo com a invenção, opcionalmente juntocom um ou mais diluentes e/ou veículos inertes.

Esta invenção também refere-se ao uso de pelo menos umcomposto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitáveldeste para preparação de uma composição farmacêutica que é adequadapara o tratamento ou prevenção de doenças ou condições que podem serinfluenciadas por inibição do cotransportador de glicose dependente de só-dio SGLT, particularmente SGLT2.

Esta invenção também refere-se ao uso de pelo menos umcomposto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitáveldeste para preparação de uma composição farmacêutica que é adequadapara o tratamento de um ou mais distúrbios metabólicos.

Em um outro aspecto a presente invenção refere-se ao uso depelo menos um composto de acordo com a invenção ou um dos sais fisiolo-gicamente aceitáveis deste para preparação de uma composição farmacêu-tica para prevenir a degeneração de células beta pancreáticas e/ou para me-lhorar e/ou restaurar a funcionalidade de células beta pancreáticas.

Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a um uso depelo menos um composto de acordo com a invenção ou um dos sais fisiolo-gicamente aceitáveis deste para preparação de uma composição farmacêu-tica para prevenir, diminuir, retardar ou tratar doenças ou condições atribuí-das a um acúmulo anormal de gordura no fígado em um paciente em neces-sidade deste.

Esta invenção também refere-se ao uso de pelo menos umcomposto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitáveldeste para preparação de uma composição farmacêutica para inibir o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT, particularmente S-GLT2.

A invenção também refere-se a um processo para preparaçãode uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, caracterizadopelo fato de que um composto de acordo com a invenção ou um dos saisfisiologicamente aceitáveis deste é incorporado em um ou mais diluentese/ou veículos inertes por um método não químico.

A presente invenção também refere-se a um processo para pre-paração dos compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, carac-terizado pelo fato de que

a) a fim de preparar compostos de fórmula geral I que são definidos

como anteriormente e a seguir,um composto de fórmula geral II

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

R' denota H, CWalquila, (Ci-i8-alquil)carbonila, (C1--I8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila e aril-(Ci-3-alquil)-carbonila, em que os gru-pos alquila ou arila podem ser mono- ou polissubstituídos por halogênio;R8a, R8b,

R8c, R8d independentemente um do outro denotam hidrogênio ou um gru-po alila, um grupo benzila, um (Ci-4-alquil)carbonila, (Ci-4-alquil)oxicarbonila,arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila e aril-(Ci-3-alquil)-oxicarbonila ou umgrupo RaRbRcSi ou um grupo cetal ou acetal, particularmente um grupo cetalou acetal de alquilideno ou arilalquilideno, ao mesmo tempo que em cadacaso dois grupos adjacentes R8a1 R8b1 R801 R8d podem formar um grupo cetalou acetal cíclico ou uma ponte de 1,2-di(Ci-3-alcóxi)-1,2-di(Ci.3-alquil)-etileno, ao. mesmo tempo que as formas em ponte de etileno mencionadasacima, juntamente com dois átomos de oxigênio e os dois átomos de carbo-no associados do anel de piranose, um anel de dioxano substituído, particu-larmente um anel de 2,3-dimetil-2,3-di(Ci-3-alcóxi)-1,4-dioxano, e ao mesmotempo que grupos alquila, alila, arila e/ou benzila podem ser mono- ou polis-substituídos por halogênio ou Ci-3-alcóxi, e ao mesmo tempo que gruposbenzila podem também ser substituídos por um grupo di-(Ci-3-alquil)amino; e

Ra, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci-4-alquila, arila ouaril-Ci-3-alquila, em que os grupos arila ou alquila podem ser mono- ou polis-substituídos por halogênio;

ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos gru-pos acima são pretendidos grupos fenila ou naftila, preferivelmente gruposfenila;

e em que o grupo R3 é definido como anteriormente e a seguir;é reagido com um agente de redução na presença de um ácido Lewis ouBransted, ao mesmo tempo que quaisquer grupos protetores presentes sãoclivados simultaneamente ou subseqüentemente; ou

b) a fim de preparar compostos de fórmula geral I,um composto de fórmula geral Ill

<formula>formula see original document page 6</formula>em que R8a1 R8b1 R8c1 R8d e R3 são definidos como anteriormente e a seguir,com a condição de que pelo menos um substituinte selecionado de R8a, R8blR8c, R8d não seja hidrogênio;

os grupos protetores R8a, R8b, R8c, R8d não sendo hidrogênio são clivados; ese desejado um composto de fórmula geral I desse modo obtido é convertidopor acilação em um composto acila correspondente de fórmula geral I, e/ouse necessário qualquer grupo protetor utilizado nas reações descritas acimaé clivado e/ou

se desejado um composto de fórmula geral I desse modo obtido é resolvidoem seus estereoisômeros e/ou

se desejado um composto de fórmula geral I desse modo obtido é convertidonos sais destes, particularmente para uso farmacêutico nos sais fisiologica-mente aceitáveis destes.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se aos novos in-térmediários como descrito nos esquemas de reação e na parte experimen-tal a seguir.

Descrição Detalhada da Invenção

Os aspectos de acordo com a presente invenção, em particular oscompostos, composições farmacêuticas e usos destes, referem-se aos deriva-dos de benzonitrila substituídos por glicopiranosila de fórmula geral I como defi-nido anteriormente e a seguir, ou derivados destes, incluindo tautômeros, este-reoisômeros ou misturas destes, e sais fisiologicamente aceitáveis destes.

Preferivelmente todos os grupos hidroxila do grupo β-D-glicopiranosila são não substituídos ou apenas o grupo hidroxila 0-6 do gru-po β-D-glicopiranosila é substituído como definido. Substituintes preferidossão selecionados entre (Ci-8-alquil)carbonila, (Ci-8-alquil)oxicarbonila e fenil-carbonila. Substituintes ainda mais preferidos são selecionados entre acetila,metoxicarbonila e etoxicarbonila, em particular acetila e etoxicarbonila.

A nomenclatura em fórmulas estruturais utilizada acima e a se-guir, em que uma ligação de um substituinte de um grupo cíclico, como porexemplo um anel de fenila, é mostrada voltada para o centro do grupo cícli-co, denota, a menos que de outra maneira estabelecido, que este substituin-te pode ser ligado a qualquer posição livre do grupo cíclico transportando umátomo de H.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos uti-lizando-se métodos de síntese conhecidos em princípio. Preferivelmente oscompostos são obtidos pelos seguintes métodos de acordo com a invençãoque são descritos em maiores detalhes a seguir.

Os derivados de glicose de fórmula Il de acordo com a invençãopodem ser sintetizados de D-gliconolactona ou um derivado deste por adiçãodo composto benzilbenzeno desejado na forma de um composto organome-tálico (Esquema 1). ~

Esquema 1: Adição de um Composto Organometal a uma Gliconolactona

<formula>formula see original document page 8</formula>

permuta de metal halogênio

composto organo metálico V

A reação de acordo com o Esquema 1 é preferivelmente realiza-da iniciando de um composto benzilbenzeno halogenado de fórmula geral IV,em que Hal denota cloro, bromo, ou iodo. R1 no Esquema 1 denota ciano ouum grupo que pode ser subseqüentemente convertido em um grupo ciano talcomo cloro, bromo, carbóxi, éster carboxílico, carboxamida ou um derivadodestes, um grupo boro ou silila, uma função de aldeído mascarada ou prote-gida tal como por exemplo acetal ou tiazol, ou uma funcionalidade aminomascarada ou protegida tal como por exemplo nitro. O reagente de lítio ouGrignard de benzilbenzeno (V) pode ser preparado do benzilbenzeno clori-nado, brominado ou iodado correspondente IV por meio de uma reação depermuta de metal halogênio assim chamada ou por inserção do metal naligação de carbono-halogênio. A permuta de metal halogênio para sintetizaro composto de (ítio correspondente V pode ser realizada, por exemplo, comum composto organolítio tal como por exemplo n-, sec- ou terc-butilítio. Ocomposto de magnésio análogo pode também ser gerado por uma permutade metal halogênio com um reagente Grignard adequado tal como por e-xemplo brometo ou cloreto de isopropil- ou sec-butilmagnésio ou diisopropil-ou di-sec-butilmagnésio sem ou na presença de um sal adicional tal comopor exemplo cloreto de lítio que pode acelerar o processo de metalação; ocomposto organomagnésio de transmetalação específico pode também sergerado in situ de precursores adequados (veja por exemplo Angew. Chem.2004, 116, 3396-3399 e Angew. Chem. 2006, 118, 165-169 e referênciascitadas a esse respeito). Além disso, complexos ate de compostos organo-magnésios resultando de combinação por exemplo cloreto ou brometo debutilmagnésio ou cloreto ou brometo de isopropilmagnésio e butilítio, podemser empregados também (veja por exemplo Angew. Chem. 2000, 112, 2594-2596 e Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4841-4844 e referências citadas a esserespeito). As reações de permuta de metal halogênio são preferivelmenterealizadas entre 40 0C e -100 °C, particularmente preferivelmente entre 100C e -80 °C, em um solvente inerte ou misturas destes, tal como por exem-plo dietiléter, dioxano, tetraidrofurano, tolueno, hexano, dimetilsulfóxido, di-clorometano ou misturas destes. Os compostos derivatizados de magnésioou lítio desse modo obtidos podem opcionalmente ser transmetalados comsais de metal tais como por exemplo tricloreto de cério, cloreto ou brometode zinco, cloreto ou brometo de índio, para formar compostos organometaisalternativos (V) adequados para adição. Alternativamente, o composto orga-nometal V pode também ser preparado por inserção de um metal na ligaçãode carbono-halogênio do composto haloaromático IV. Lítio ou magnésio sãometais elementares adequados para esta transformação. A inserção podeser alcançada em solventes tais como por exemplo dietiléter, dioxano, tetrai-drofurano, tolueno, hexano, dimetilsulfóxido e misturas destes em temperatu-ras variando de -80 a 100 °C, preferivelmente em -70 a 40 °C. Em casos emque nenhuma reação espontânea ocorre antes da ativação do metal podeser necessário tal como por exemplo tratamento com 1,2-dibromoetano, io-do, trimetilsililcloreto, ácido acético, ácido clorídrico e/ou sonicação. A adiçãodo composto organometal V a Gliconolactona ou derivados desta (VI) é pre-ferivelmente realizada em temperaturas entre 40 0C e -100 °C, particular-mente preferivelmente em 0 a -80 °C, em um solvente inerte ou misturasdeste, para obter o composto de fórmula II. Todas as reações precedentespodem ser realizadas em ar embora execução sob atmosfera de gás inertetal como argônio e nitrogênio seja preferida. A reação de metalação e/ouacoplamento pode também ser realizada em microrreatores e/ou micromistu-radores que permitem taxas de permuta elevadas; por exemplo analogamen-te aos processos descritos em WO 2004/076470. Solventes adequados paraa adição do grupo fenila metalado V à Gliconolactona apropriadamente pro-tegida Vl são, por exemplo, dietiléter, dimetoxietano, benzeno, tolueno, clo-reto de metileno, hexano, tetraidrofurano, dioxano, /V-metilpirrolidona e mis-turas destes. As reações de adição podem ser realizadas sem quaisqueroutros adjuvantes ou no caso de parceiros de acoplamento de reação lentana presença de um promotor tal como por exemplo BF35OEt2 ou Me3SiCI(veja M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chi-chester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994). Definições preferidasdos substituintes R8 no Esquema 1 são benzila, benzila substituída, alila,trialquilsilila, particularmente preferivelmente trimetilsilila, triisopropilsilila,alila, 4-metoxibenzila e benzila. Se dois substituintes adjacentes R8 são liga-dos juntos, estes dois substituintes são preferivelmente parte de um benzili-denoacetal, 4-metoxibenzilidenoacetal, isopropilcetal ou constituem um dio-xano com 2,3-dimetóxi-butileno que é ligado por meio das posições 2 e 3 dobutano com os átomos de oxigênio adjacentes da piranose. O grupo R1 pre-ferivelmente denota hidrogênio, Ci-4-alquila, Ci-4-alquilcarbonila ou C1-4-alquiloxicarbonila, particularmente preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.O grupo R1 é introduzido após a adição do composto organometálico V ouum derivado deste à Gliconolactona VI. Se R1 for igual a hidrogênio ou C1-4-alquila, a solução reacional é tratada com um álcool tal como por exemplometanol ou etanol ou água na presença de um ácido tal como por exemploácido acético, ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfúri-co, ácido trifluoroacético, ou ácido clorídrico. R1 pode também ser ligado a-pós preparação do composto hidrogênio Il por reação do grupo hidroxila a -nomérico com um eletrófilo adequado tal como por exemplo iodeto de metila,sulfato de dimetila, iodeto de etila, sulfato de dietila, cloreto de acetila, ouanidrido acético na presença de uma base tal como por exemplo trietilamina,etildiisopropilamina, carbonato de césio ou potássio ou sódio, hidróxido decésio ou potássio ou sódio. O grupo hidroxila pode também ser desprotona-do antes da adição do eletrófilo com por exemplo hidreto de sódio. Duranteinstalação de R1 os grupos protetores R8 podem ser clivados se lábeis sob ascondições de reação empregadas resultando no composto protonado cor-respondente, isto é composto Il em que R8 é igual a H.

A síntese do composto haloaromático de fórmula IV pode serrealizada utilizando-se transformações-padrão em química orgânica ou pelomenos métodos conhecidos da literatura especialista em síntese orgânica(veja entre outros J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Me-chanisms, and Structure, A- Edição, John Wiley & Sons, Chichester/NewYork/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 e literatura citada a esse respeito).Mais especificamente, o uso de compostos de organometal e metais detransição para a síntese de compostos aromáticos foi detalhado em diferen-tes monografias (veja por exemplo L Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Ver-kruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, S-pringer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998; M. Schlosser, Organometallics in Syn-thesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/ Singapore,1994; P.J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wi-Iey-VCH, Weinheim, 1997 e referências citadas a esse respeito). As estratégiasde síntese descritas a seguir fornecem uma demonstração disto, por meio deexemplo. Além disso, a parte aglicona pode também ser reunida com a porçãode piranose já presente utilizando-se os mesmos métodos sintéticos.

Esquema 2: Síntese do Fragmento Diarilcetona<formula>formula see original document page 12</formula>

Legenda da figura:

Ácido Lewis;

por exemplo AICI3.

Esquema 2 mostra a preparação de um composto precursor quepode servir para a síntese do composto haloaromático de fórmula IV inician-do de um benzoilcloreto e um segundo grupo aromático aplicando-se condi-ções de acilação Friedel-Crafts ou variações destas. R1 no Esquema 2 deno-ta ciano ou um grupo que pode ser subseqüentemente convertido em umgrupo ciano tal como cloro, bromo, carbóxi, éster carboxílico, carboxamidaou um derivado destes, uma função de aldeído mascarada ou protegida talcomo por exemplo tioacetal ou tiazol, ou uma funcionalidade amino masca-rada ou protegida tal como por exemplo nitro. Esta reação clássica tem umamplo escopo de substrato e é comumente realizada na presença de umcatalisador que é utilizado em quantidades catalíticas ou estoiquiométricas,tal como por exemplo AICI3, FeCI3, iodo, ferro, ZnCI2, ácido sulfúrico, ou áci-do trifluorometanosulfônico. No lugar do cloreto de benzoíla, o ácido carboxí-lico correspondente, anidrido, éster ou benzonitrila pode ser utilizado tam-bém. As reações são preferencialmente realizadas em hidrocarbonetos clo-rinados tais como por exemplo diclorometano e 1,2-dicloroetano em tempe-raturas de -30 a 120°C, preferivelmente em 30 a 100°C. Entretanto, reaçõeslivres de solvente ou reações em um forno de microondas são também pos-síveis.

Esquema 3: Redução de Diarilcetonas e Diarilmetanóis a Diarilmetanos<formula>formula see original document page 13</formula>

Legenda da figura:redução;

conversão para o grupo de saída;

grupo de saída por exemplo...

No Esquema 3 o substituinte R denota Ci-3-alquila ou arila e R1ciano ou um grupo que pode ser subseqüentemente convertido em um grupociano tal como cloro, bromo, carbóxi, éster carboxílico, carboxamida ou umderivado destes, um grupo boro ou silila, uma função de aldeído mascaradaou protegida tal como por exemplo acetal ou tiazol, ou uma função aminoprotegida ou mascarada tal como por exemplo nitro. Iniciando do diarilcetonaou diarilmetanol, o diarilmetano é acessível em uma ou duas etapas de rea-ção. A diarilcetona pode ser reduzido ao diarilmetano em duas etapas pormeio do difenilmetanol correspondente ou em uma etapa. Na variante deduas etapas, a cetona é reduzida com um agente de redução tal como porexemplo um hidreto de metal tal como por exemplo NaBH4, LiAIH4 ou i-BU2AIH para formar o álcool. O álcool resultante pode ser convertido na pre-sença de um ácido Lewis tal como por exemplo BF3*OEt2) InCI3 ou AICI3 ouácido Bronsted tal como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácidotrifluoroacético, ou ácido acético com um agente de redução tal como porexemplo Et3SiH1 NaBH4, ou Ph2SiCIH no difenilmetano desejado. O proces-so de uma etapa iniciando da cetona para obter o difenilmetano pode serrealizado por exemplo com um silano tal como por exemplo Et3SiH1 um bo-roidreto tal como por exemplo NaBH4 oü um hidreto de alumínio tal comoLiAIH4 na presença de um ácido Lewis ou Bronsted tal como por exemploBF3OEt2, tris(pentafluorofenil)borano, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico,cloreto de alumínio ou InCI3. As reações são preferivelmente realizadas emsolventes tal como por exemplo hidrocarbonetos halogenados tais como di-clorometano, tolueno, acetonitrila, ou misturas destes em temperaturas de -30 a 150°C, preferivelmente em 20 a 100°C. Reduções com hidrogênio napresença de um catalisador de metal de transição tal como por exemplo Pdsobre carvão vegetal é outro método de síntese possível. Reduções de a-cordo com Wolff-Kishner ou variantes destas são também possíveis. A ceto-na é primeiramente convertida com hidrazina ou um derivado desta, tal comopor exemplo 1,2-bis(terc-butildimetilsilil)hidrazina, na hidrazona que se rom-pe sob condições de reação fortemente básicas e aquecendo para formar odifenilmetano e nitrogênio. A reação pode ser realizada em uma etapa dereação ou após isolamento da hidrazona ou um derivado desta em duas e-tapas de reação separadas. Bases adequadas incluem por exemplo KOH,NaOH ou KOtBu em solventes tais como por exemplo etilenoglicol, tolueno,DMSO, 2-(2-butoxietóxi)etanol ou terc-butanol; reações livres de solventesão também possíveis. As reações podem ser realizadas em temperaturasentre 20 a 250°C, preferivelmente entre 80 a 200°C. Uma alternativa para ascondições básicas da redução Wolff-Kishner é a redução Clemmensen queocorre sob condições acídicas, que pode também ser utilizada aqui. A fun-ção álcool em diarilmetanol pode também primeiro ser transformada em ummelhor grupo de saída tal como por exemplo cloreto, brometo, iodeto, aceta-to, carbonato, fosfato, ou sulfato; a etapa de redução subseqüente para for-mar o diarilmetano é amplamente descrita na literatura de química orgânica.Esquema 4: Síntese de Unidade Diarilmetano e precursores de compostopossíveis desta<formula>formula see original document page 15</formula>

Legenda da figura:

permuta de metal halogênio;

adição ao ácido carboxílico ou derivado deste;metal tal como por exemplo;

adição ao aldeído;

acoplamento catalisado por metal de transição.

Step = etapa; or = ou

No Esquema 4 R1 denota ciano ou um grupo que pode ser sub-seqüentemente convertido em um grupo ciano tal como cloro, bromo, carbó-xi, éster carboxílico, carboxamida ou um derivado destes, um grupo boro ousilila, uma função de aldeído mascarada ou protegida tal como por exemploacetal ou tiazol, ou uma função amino protegida ou mascarada tal como porexemplo nitro. O termo "Alq" denota Ci-4-alquila e cada substituinte R é in-dependentemente selecionado mutuamente do grupo consistindo em H, Ci-3-alquila e Ci.3-alcóxi. Esquema 4 esboça a síntese de diarilmetanos e pre-cursores de composto possíveis destes iniciando de um grupo fenila metala-do. Compostos aromáticos substituídos por lítio ou magnésio podem ser sin-tetizados de aromáticos clorinados, brominados, ou iodados por uma reaçãode permuta de metal halogênio com por exemplo butilítio, halogeneto de iso-propilmagnésio, ou diisopropilmagnésio ou por inserção do metal elementarna ligação de halogênio-carbono. O composto substituído por boro corres-pondente tal como por exemplo ácido borônico, éster de ácido borônico, oudialquilarilborano, é acessível destes grupos fenila metalados por reaçãocom um eletrófilo de boro tal como por exemplo éster de ácido borônico ouum derivado deste. Além disso, o composto aromático borilado pode tam-bém ser preparado do precursor halogenado ou pseudo-halogenado corres-pondente e um composto diboro ou borano através de um metal de transi-ção, por exemplo paládio, reação catalisada (veja por exemplo TetrahedronLett. 2003, pp. 4895-4898 e referências citadas a esse respeito). Os com-postos fenila substituídos por lítio ou magnésio adicionam aos benzaldeídos(etapa 3) e ácidos benzóicos ou derivados destes (etapa 4) tal como ésteresde ácido benzóico, benzamidas tal como por exemplo do tipo Weinreb, ben-zonitrilas, ou cloreto de benzoílas. Estas reações podem principalmente serconduzidas sem um catalisador de metal de transição adicional ou transme-talação ao outro metal tal como por exemplo cério, índio ou zinco; algumasvezes o uso de uma das últimas alternativas é vantajoso. Ácidos aril borôni-cos podem ser adicionados aos benzaldeídos por meio de um catalisador deródio fornecendo o diarilmetanol respectivo (veja por exemplo Adv. Synth.Catai. 2001, pp. 343-350 e referências citadas a esse respeito). Além disso,ácidos aril borônicos, ésteres destes, dialquilarilboranos, ou ariltrifluorobora-tos podem ser acoplados com cloretos de benzoíla mediados por um metalde transição tal como por exemplo paládio, um complexo ou um sal desteliberando diarilcetonas. Grupos fenila metalados podem ser reagidos comeletrófilos de benzila tal como cloretos de benzila, brometos, ou iodetos for-necendo diarilmetanos. Compostos fenila derivatizados de lítio ou magnésio -são reagidos favoravelmente, porém não sempre necessariamente na pre-sença de um metal de transição tal como por exemplo cobre, ferro, ou palá-dio (veja por exemplo Org. Lett. 2001, 3, 2871-2874 e referências citadas aesse respeito). Transmetalação de lítio ou magnésio para por exemplo boro,estanho, silício, ou zinco fornece por exemplo os compostos ácidos borôni-cos, estananos, silanos ou zinco aromáticos correspondentes, respectiva-mente, que podem sofrer acoplamento com eletrófilos de benzila, por exem-plo halogenetos de benzila, carbonatos, fosfatos, sulfonatos, ou ésteres car-boxílicos. A reação é conduzida na presença de um metal de transição, porexemplo paládio, níquel, ródio, cobre, ou ferro (veja por exemplo Tetrahe-dron Lett. 2004, pp. 8225-8228 e Org. Lett. 2005, p. 4875-4878 e referênciascitadas a esse respeito).Esquema 5: Introdução da Porção Ciano

<formula>formula see original document page 17</formula>

Hal = e.g. Cl, Br, I, OSO2PToI, OSO2CF.

<formula>formula see original document page 17</formula>

Tradução: por exemplo, ou

Esquema 5 exibe possíveis séries de reação para ligar o resíduociano ao grupo fenila central em vários estágios da síntese das moléculas-alvo. O grupo ciano pode ser introduzido por meio de uma reação de aco-plamento mediada por metal de transição de uma fonte de ciano apropriadatal como por exemplo cianeto de sódio, potássio, zinco ou cobre com umgrupo fenila halogenado ou pseudo-halògenado. Catalisadores adequadospodem ser derivados de metais de transição tais como por exemplo paládio,ródio, níquel, ferro ou cobre que podem ser utilizados em forma elementar talcomo por exemplo paládio sobre carbono, como sais tais como por exemploacetato, brometo ou cloreto de paládio ou complexos com por exemplo fosfi-nas tais como por exemplo trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina ou dppf ou alce-nos tais como por exemplo dibenzilidenoacetona. O catalisador ativo podeser gerado in situou antes da adição à mistura reacional. Aditivos tais comopor exemplo zinco como elemento ou sal podem ser vantajosos (veja Tetra-hedron Lett. 2005, 46, 1849-1853 e Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1815-1818 ereferências citadas a esse respeito). Reação do composto zinco, magnésioou lítio correspondente, acessível do composto clorinado, brominado ou io-dado por meio de uma reação de permuta de metal halogênio ou por inser-ção do respectivo metal na ligação de halogênio, com um eletrófilo de cianotal como por exemplo cianeto de p-tolilsulfonila, brometo de cianogênio oucianato de 2-piridila é outro método viável para instalar a funcionalidade cia-no (veja por exemplo Synth. Commun. 1996, 3709-3714 e referências cita-das a esse respeito).

Esquema 6: Introdução do resíduo ciano de derivado de ácido carboxílico oualdeído<formula>formula see original document page 19</formula>

Legenda da figura:

Desidratação, por exemplo, ou.

Uma introdução alternativa do grupo ciano é a síntese iniciandode aldeído ou carboxamida (Esquema 6). A função aldeídica propriamentedita pode ser introduzida como tal, protegida, ou mascarada. Grupos proteto-res populares para a função aldeído são acetais, porém outros grupos prote-tores podem ser utilizados também (veja T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Pro-tective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York,1999). Máscaras adequadas para a função aldeído são por exemplo olefinase tiazóis. O aldeído pode ser convertido na função ciano utilizando-se porexemplo hidroxilamina em combinação com por exemplo ácido fórmico, áci-do clorídrico concentrado, ácido polifosfórico ou piridina-tolueno. A oximaintermediária formada sob estas condições de reação pode ser isolada antesda desidratação para liberar o produto final. Reagentes de hidroxilamina al-ternativos tais como por exemplo bistrifluoroacetilidroxilamina e NH2OSO3podem ser utilizados também e fornecer a nitrila sem reagentes adicionais.Outros reagentes aplicáveis são por exemplo NH4PO4H2 e nitropropano emácido acético, azida de trimetilsilila ou S,S-dimetilsulfurdiimida.

Carboxamidas podem ser precursores de nitrila adequados, tam-bém. A conversão pode ser realizada com agentes de desidratação tais co-mo por exemplo anidrido de ácido trifluoroacético, pentóxido fosforoso, PO-Cl3. combinação de CCU-fosfina, combinação de CI3COCI-amina, reagenteBurgess, reagente Vilsmeyer, SOCI2, ou cloreto cianúrico. Iniciando da car-boxamida monoalquilada correspondente, ácido carboxílico, éster ou cloretocarboxílico, a formação da nitrila é também factível em um pote sem o iso-lamento de qualquer intermediário.

Esquema 7: Introdução do resíduo ciano de precursor de anilina

<formula>formula see original document page 20</formula>

Legenda da figura:

diazotização; por exemplo; ou

desdiazoniação de ciano (reação Sandmeyer).

Um método bem-estabelecido para introduzir a função nitrila é areação Sandmeyer assim chamada com cianeto de cobre e o composto dia-zônio correspondente acessível por meio de diazotização do respectivo deri-vado de anilina. A síntese de compostos diazônios e sua subseqüente des-diazoniação de ciano foram extensivamente documentadas na literatura dequímica orgânica.

Esquema 8: Síntese Alternativa de Unidade Diarilmetano

<formula>formula see original document page 20</formula>Um método alternativo para a construção da Unidade Diarilme-tano é mostrado no Esquema 8.

Ele faz uso de uma benzonitrila substituída por ortoflúor que écomercialmente disponível ou pode ser obtido por métodos mencionadosanteriormente. O benzonitrila substituída por ortoflúor é reagida com um feni-Iacetato de alquila substituído por R3 sob condições básicas (veja por exem-plo J. Org. Chem. 55, 1990, 4817-4821; J. Heterocycl. Chem1 32, 1995,1461-1466) seguido por clivagem de éster e descarboxilação (veja por e-xemplo J. Heterocycl. Chem, 32, 1995, 1461-1466; oug. Prep. Proced. Int.37, 2005, 550-555) ou des-alcoxicarbonilação direta (veja por exemplo J.Med. Chem. 46, 2003, 5249-5257; Angew. Chem. Int. Ed. 47, 2004, 6493-6496).

A fim de preparar compostos de fórmula geral I, no processo a)de acordo com a invencao, um composto de formula geral II

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que R' e R3 são como anteriormente definidos e

R8a, R8b, R8c, R8d são como anteriormente definidos e independentementeum do outro representam por exemplo acetila, pivaloíla, benzoíla, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, alila, trialquilsilila, benzila ou benzilasubstituída ou em cada caso dois grupos adjacentes R8a, R8b, R8c, R8d for-mam um benzilidenoacetal ou isopropilidenocetal ou um grupo 2,3-dimetóxi-butileno que é ligado por meio das posições 2 e 3 do grupo butileno aos á-tomos de oxigênio do anel de piranose e forma com eles um dioxano substi-tuído,

que pode ser obtido como anteriormente descrito, é reagido com um agentede redução na presença de um ácido Lewis ou Bronsted.

Agentes de redução adequados para a reação incluem por e-xemplo silanos, tais como trietil-, tripropil-, triisopropil- ou difenilsilano, boroi-dreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, boroidreto de zinco, boranos, hidre-to de alumínio de lítio, hidreto de diisobutilalumínio ou iodeto de samário. Asreduções são realizadas sem ou na presença de um ácido Bransted ade-quado, tal como por exemplo ácido clorídrico, ácido toluenossulfônico, ácidotrifluoroacético ou ácido acético, ou ácido Lewis, tal como por exemplo etera-to de trifluoreto de boro, trimetilsililtriflato, tetracloreto de titânio, tetracloretode estanho, triflato de escândio ou iodeto de zinco. Dependendo do agentede redução e do ácido a reação pode ser realizada em um solvente, tal comopor exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrila, tolueno, hexano,éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, etanol, água ou misturas destes emtemperaturas entre -60°C e 120°C. Uma combinação particularmente ade-quada de reagentes consiste por exemplo em trietilsilano e eterato de trifluo-reto de boro, que é convenientemente utilizada em acetonitrila ou diclorome-tano em temperaturas de -60°C e 60°C. Além disso, hidrogênio pode ser uti-lizado na presença de um catalisador de metal de transição, tal como porexemplo paládio sobre carvão vegetal ou níquel Raney, em solventes taiscomo tetraidrofurano, acetato de etila, metanol, etanol, água ou ácido acéti-co, para a transformação descrita.

Alternativamente, a fim de preparar compostos de fórmula geral Ide acordo com o processo b) de acordo com a invenção, em um compostode fórmula geral Ill

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que R3 é como anteriormente definido e

R8a a R8d denotam um dos grupos protetores definidos anteriormente, taiscomo por exemplo um grupo acila, arilmetila, alila, acetal, cetal ou silila, eque podem ser obtidos por exemplo por redução do composto de fórmula Ilcomo anteriormente descrito, os grupos protetores são clivados.É entendido que um ou vários dos grupos R8a a R8d podem seralterados durante os processos sintéticos anteriormente mencionados.

Qualquer grupo de proteção acila utilizado é clivado por exemplohidroliticamente em um solvente aquoso, por exemplo em água, iso-propanol/água, ácido acético/água, tetraidrofurano/água ou dioxano/água, napresença de um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou áci-do sulfúrico ou na presença de uma base de metal de álcali tal como hidróxi-do de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou aproticamente, porexemplo na presença de iodotrimetilsilano, em temperaturas entre O e120°C, preferivelmente em temperaturas entre 10 e 100°C. Um grupo trifluo-roacetila é preferivelmente clivado tratando-se com um ácido tal como ácidoclorídrico, opcionalmente na presença de um solvente tal como ácido acéticoem temperaturas entre 50 e 120°C ou tratando-se com solução de hidróxidode sódio opcionalmente na presença de um solvente tal como tetraidrofuranoou metanol em temperaturas entre 0 e 50°C.

Qualquer grupo de proteção acetal ou cetal utilizado é clivadopor exemplo hidroliticamente em um solvente aquoso, por exemplo em água,isopropanol/água, ácido acético/água, tetraidrofurano/água ou dioxano/água,na presença de um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ouácido sulfúrico ou aproticamente, por exemplo na presença de iodotrimetilsi-lano, em temperaturas entre 0 e 120°C, preferivelmente em temperaturasentre 10 e 100°C.

Um grupo trimetilsilila é clivado por exemplo em água, uma mis-tura de solvente aquoso ou um álcool inferior tal como metanol ou etanol napresença de uma base tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, carbo-nato de potássio ou metóxido de sódio.

Em solventes aquosos ou alcóolicos, ácidos tais como por e-xemplo ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou ácido acético são tambémadequados. Para clivagem em solventes orgânicos, tais como por exemploéter dietílico, tetraidrofurano ou diclorometano, é também adequado usarreagentes de fluoreto, tal como por exemplo fluoreto de tetrabutilamônio.

Um grupo benzila, metoxibenzila ou benziloxicarbonila é vanta-josamente clivado hidrogenoliticamente, por exemplo com hidrogênio napresença de um catalisador tal como paládio/carvão vegetal em um solventeadequado tal como metanol, etanol, acetato de etila ou ácido acético glacial,opcionalmente com a adição de um ácido tal como ácido clorídrico em tem-peraturas entre 0 e 100°C, porém preferivelmente em temperaturas ambien-tes entre 20 e 60°C, e em uma pressão de hidrogênio de 0,1 a 0,7 MPa (1 a7 bar), porém preferivelmente 0,3 a 0,5 MPa (3 a 5 bar). Um grupo2,4-dimetoxibenzila, entretanto, é preferivelmente clivado em ácido trifluoro-acético na presença de anisol.

- Um grupo terc-butila ou terc-butiloxicarbonila é preferivelmenteclivado tratando-se com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou ácidoclorídrico ou tratando-se com iodotrimetilsilano opcionalmente utilizando-seum solvente tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou dietiléter.

Nas reações descritas anteriormente, quaisquer grupos reativospresentes tais como grupos etinila, hidróxi, amino, alquilamino ou imino po-dem ser protegidos durante a reação por grupos de proteção convencionaisque são clivados novamente após a reação.

Por exemplo, um grupo de proteção para um grupo etinila podeser o grupo trimetilsilila ou triisopropila. O grupo 2-hidroxisoprop-2-ila podetambém ser utilizado como um grupo protetor.

Por exemplo, um grupo de proteção para um grupo hidróxi podeser um grupo trimetilsilila, acetila, tritila, benzila ou tetraidropiranila.

Grupos de proteção para um grupo amino, alquilamino ou iminopodem ser, por exemplo, um grupo formila, acetila, trifluoroacetila, etoxicar-bonila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, metoxibenzila ou2,4-dimetoxibenzila.

Além disso, os compostos de fórmula geral I obtidos podem serresolvidos em seus enantiômeros e/ou diastereômeros, como mencionadoanteriormente. Desse modo, por exemplo, misturas cis/trans podem ser re-solvidas em seus isômeros eis e trans, e compostos com pelo menos umátomo de carbono oticamente ativo podem ser separados em seus enantiô-meros.Desse modo, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser re-solvidas por cromatografia nos isômeros eis e trans destas, os compostos defórmula geral I obtidos que ocorrem como racematos podem ser separadospor métodos conhecidos per se (cf. Allinger N. L. e Eliel E. L. in "Topics inStereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience1 1971) em seus antípodos óticose compostos de fórmula geral I com pelo menos 2 átomos de carbono assi-métricos podem ser resolvidos em seus diastereômeros na base de suasdiferenças físico-químicas utilizando-se métodos conhecidos per se, por e-xemplo por cromatografia e/ou cristalização fracional, e, se estes compostosforem obtidos em forma racêmica, eles poderão subseqüentemente ser re-solvidos nos enantiômeros como mencionado acima.

Os enantiômeros são preferivelmente separados por separaçãode coluna em fases quirais ou por recristalização de um solvente oticamenteativo ou por reação com uma substância oticamente ativa que forma sais ouderivados tais como por exemplo ésteres ou amidas com o composto racê-mico, particularmente ácidos e os derivados ativados ou álcoois destes, eseparação da mistura diastereomérica de sais ou derivados desse modo ob-tidos, por exemplo na base de suas diferenças em solubilidade, embora osantípodos livres possam ser liberados dos derivados ou sais diastereoméri-cos puros pela ação de agentes adequados. Ácidos oticamente ativos emuso comum são por exemplo as formas D e L de ácido tartárico ou ácido di-benzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácidocanforsulfônico, ácido glutâmico, ácido aspártico ou ácido quínico. Um álcooloticamente ativo pode ser por exemplo (+) ou (-)-mentol e um grupo acilaoticamente ativo em amidas, por exemplo, pode ser um (+)- ou(-)-mentiloxicarbonila.

Além disso, os compostos de fórmula I podem ser convertidosnos sais destes, particularmente para uso farmacêutico nos sais fisiologica-mente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos que podemser utilizados para este propósito incluem por exemplo ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácidofumárico, ácido sucínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácidomaléico.

Além disso, os compostos obtidos podem ser convertidos emmisturas, por exemplo misturas de 1:1 ou 1:2 com amincácidos, particular-mente com alfa-aminoácidos tais como prolina ou fenilalanina, que podemter particularmente propriedades favoráveis tal como uma cristalinidade elevada.

Os compostos de acordo com a invenção são vantajosamentetambém obteníveis utilizando-se os métodos descritos nos exemplos queseguem, que podem também ser combinados para este propósito com mé-todos conhecidos pelo homem versado da literatura, por exemplo os méto-dos descritos em WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO03/099836 e WO 2004/063209.

A presente invenção também refere-se aos novos compostosintermediários como descrito nos esquemas de reação anteriormente e co-mo descrito na seção experimental a seguir.

Em particular os seguintes compostos intermediários são umaspecto adicional da presente invenção:

<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>

em que

R8a a R8d são definidos como anteriormente e preferivelmente denotam H ouacetila;

R1 é definido como anteriormente e preferivelmente denota H1 metila ou etila;Alq denota Ci-4-alquila, preferivelmente metila ou etila;R1 é definido como anteriormente e preferivelmente denota Br ou CN, maispreferivelmente CN;

R3 é definido como anteriormente, por exemplo ciclopropila ou ciclobutila, e épreferivelmente selecionado do grupo consistindo em cloro, bromo, metila,etila, n-propila, i-propila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, hidróxi, ciano,(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi, (f?)-tetraidrofuran-3-ilóxi, C3-7-cicloalquil-óxi, C1.3-alquilóxi, hidróxi;

LG denota um grupo de saída tal como Br, I, -O-(SO2)-CF3, preferivelmente -O-(SO2)-CF3;

U denota Cl, Br, I, -0-C0-Ci-4-alquila, -0-C(=0)-0-Ci-4-alquila ou -0P0(0-C1-4-alquil)2; preferivelmente Br.

Como anteriormente mencionado, os compostos de fórmula ge:ral I de acordo com a invenção e os sais fisiologicamente aceitáveis destestêm propriedades farmacológicas valiosas, particularmente um efeito inibitó-rio sobre o cotransportador de glicose dependente de sódio SGLT, preferi-velmente SGLT2.

As propriedades biológicas dos novos compostos podem serinvestigadas como segue:

A capacidade das substâncias inibir a atividade de SGLT-2 podeser demonstrada em uma estrutura teste em que uma linhagem celular deCH0-K1 (ATCC No. CCL-61) ou alternativamente uma linhagem celular deHEK293 (ATCC No. CRL-1573), que é estavelmente transfectada com umvetor de expressão pZeoSV (Invitrogen, EMBL número de acesso L36849),que contém o cDNA para a seqüência de codificação do co-transportador deglicose de sódio humano 2 (Genbank No. de Acesso. NM_003041) (CHO-hSGLT2 ou HEK-hSGLT2). Estas linhagens celulares transportam alfa-metil-glicopiranosídeo 14C-rotulado (14C-AMG, Amersham) no interior da célula deuma maneira dependente de sódio.

O ensaio de SGLT-2 é realizado como segue:

Células CH0-hSGLT2 são cultivadas em Meio F12 de Ham (Bi-oWhittaker) com 10% de soro de bezerro fetal e 250 pg/mL de Zeocina (Invi-trogen), e células HEK293-hSGLT2 são cultivadas em meio de DMEM com10% de soro de bezerro fetal e 250 MgAnL de Zeocina (Invitrogen). As célu-las são separadas dos frascos de cultura lavando-se duas vezes com PBS esubseqüentemente tratando-se com tripsina/EDTA. Depois da adição domeio de cultura celular, as células são centrifugadas, ressuspensas em meiode cultura e contadas em uma contadora de célula Casy. 40.000 células porcavidade são semeadas em uma placa de 96 cavidades, branca revestidascom poli-D-lisina e incubadas durante a noite a 37°C, 5% de CO2. As célulassão lavadas duas vezes com 250 μΙ de tampão de ensaio (Solução de salEquilibrada de Hanks, 137 mM de NaCI, 5,4 mM de KCI, 2,8 mM de CaCI2,1,2 mM de MgSO4 e 10 mM de HEPES (pH 7,4), 50 pg/mL de Gentamicina).250 μΙ de tampão de ensaio e 5 μΙ de composto teste são, em seguida, adi-cionados a cada cavidade e a placa é incubada durante mais 15 minutos noincubador. 5 μΙ de 10% de DMSO são utilizados como o controle negativo. Areação pe iniciada adicionando-se 5 μΙ de 14C-AMG (0,05 pCi) a cada cavi-dade^ Depois da incubação de 2 horas a 37°C, 5% de CO2, as células sãolavadas novamente com 250 μΙ de PBS (20°C) e, em seguida, Iisadas pelaadição de 25 μΙ de NaOH a 0,1 N (5 min. a 37°C). 200 μΙ de MicroScint20(Packard) são adicionados a cada cavidade e a incubação é continuada du-rante mais 20 min a 37°C. Depois desta incubação, a radioatividade de 14C-AMG absorvida é medida em uma Topcount (Packard) utilizando-se um pro-grama de cintilação 14C.

Para determinar a seletividade com respeito ao SGLT1 humano,um análogo teste é estabelecido em que o cDNA para hSGLTI (GenbankNo. de Acesso NM_000343) em vez de cDNA de hSGLT2 é expresso emcélulas de CHO-K1 ou HEK293.

Os compostos de acordo com a invenção podem, por exemplo,ter valores de EC50 abaixo de 1000 nM, particularmente abaixo de 200 nM,preferivelmente abaixo de 50 nM.

Devido à sua capacidade de inibir a atividade de SGLT1 os com-postos de acordo com a invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveiscorrespondente destes são adequados para o tratamento e/ou tratamentopreventivo de todas aqueles condições ou doenças que podem ser afetadaspela inibição da atividade de SGLT, particularmente a atividade de SGLT-2.Portanto, compostos de acordo com a invenção são particularmente ade-quados para a prevenção ou tratamento de doenças, particularmente distúr-bios metabólicos, ou condições tais como diabetes melito tipo 1 e tipo 2,complicações de diabetes (tal como por exemplo, retinopatia, nefropatia ouneuropatias, pé diabético, úlceras, macroangiopatias), acidose ou cetosemetabólica, hipoglicemia reativa, hiperinsulinemia, distúrbio metabólido deglicose, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemias de origensdiferentes, aterosclerose e doenças relacionadas, obesidade, pressão arteri-al elevada, insuficiência cardíaca crônica, edema e hiperuricemia. Estassubstâncias são da mesma forma adequadas para prevenir degeneração decélula beta tal como, por exemplo, apoptose ou necrose de células betapancreáticas. As substâncias são da mesma forma adequadas para melho-rar ou restabelecer a funcionalidade de células pancreáticas, e da mesmaforma aumentar o número e tamanho de células beta pancreáticas. Os com-postos de acordo com a invenção podem da mesma forma ser utilizadoscomo diuréticos ou anti-hipertensivos e são da mesma forma adequadospara a prevenção e tratamento de insuficiência renal aguda.

Pela administração de um composto de acordo com a invençãoum acúmulo anormal de gordura no fígado pode ser reduzida ou inibida. Por-tanto, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido ummétodo pára prevenir, retardar, atrasar ou tratar doenças ou condições atri-buídas a um acúmulo anormal de gordura no fígado em um paciente em ne-cessidade deste caracterizado pelo fato de que um composto ou uma com-posição farmacêutica de acordo com a presente invenção é administrado.Doenças ou condições que são atribuídas a um acúmulo anormal de gordurano fígado são particularmente selecionadas a partir do grupo que consisteem esteatose hepática geral, esteatose hepática sem álcool (NAFL), estea-toepatite sem álcool (NASH), esteatose hepática induzida por hiperalimenta-ção, esteatose hepática diabética, esteatose hepática induzida por álcool ouesteatose hepática tóxica.

Em particular, os compostos de acordo com a invenção, incluin-do os sais fisiologicamente sais aceitáveis destes, são adequados para aprevenção ou tratamento de diabetes, particularmente diabetes melito tipo 1e tipo 2 e/ou complicações diabéticas.

Além disso, compostos de acordo com a invenção são particu-larmente adequados para a prevenção ou tratamento de sobrepeso, obesi-dade (incluindo obesidade de classe I, classe Il e/ou classe III), obesidadevisceral e/ou obesidade abdominal.

A dosagem requerida para alcançar a atividade correspondentepara o tratamento ou prevenção normalmente depende do composto quedeve ser administrado, do paciente, da natureza e gravidade da doença oucondição e do método e freqüência de administração e é para o doutor dopaciente decidir. Apropriadamente, a dosagem pode ser de 1 a 100 mg, pre-ferivelmente 1 a 30 mg, por rotina intravenosa, e 1 a 1000 mg, preferivel-mente 1 a 100 mg, por rotina oral, em cada caso administrada 1 a 4 vezespor dia. Para este propósito, os compostos de acordo com a invenção po-dem ser formulados, opcionalmente junto com outras substâncias ativas,juntamente com um ou mais veículos convencionais inertes e/ou diluentes,por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina,estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, á-gua, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol, propile-no glicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias graxastal como gordura dura ou misturas adequadas desta, para produzir prepara-ções galênicas convencionais tais como comprimidos revestidos ou comuns,cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.

Os compostos de acordo com a invenção podem da mesmaforma ser utilizados junto com outras substâncias ativas, particularmentepara o tratamento e/ou prevenção das doenças e condições mencionadasacima. Outras substâncias ativas que são adequadas para tais combinaçõesincluem, por exemplo, aquelas que potencializam o efeito terapêutico de umantagonista de SGLT de acordo com a invenção com respeito a uma dasindicações mencionadas e/ou que permitem a dosagem de um antagonistade SGLT de acordo com a invenção ser reduzida. Agentes terapêuticos quesão adequados para uma tal combinação incluem, por exemplo, agentesantidiabéticos tais como metformina, sulfoniluréias (por exemplo, glibencla-mida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidinadionas(por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agonistas de PPAR-gama (porexemplo, Gl 262570) e antagonistas, moduladores de PPAR-gama/alfa (porexemplo, KRP 297), inibidores de alfa-glicosidase (por exemplo, acarbose,voglibose), inibidores de DPPIV (por exemplo, LAF237, MK-431), alfa2-antagonistas, insulina e análogos de insulina, GLP-1 e análogos de GLP-1(por exemplo, exendin-4) ou amilina. A lista da mesma forma inclui inibidoresda proteína tirosinafosfatase 1, substâncias que afetam a produção de glico-se desregulada no fígado, tais como, por exemplo, inibidores de glicose-6-fosfatase, ou frutose-1,6-bisfosfatase, glicogênio fosforilase, antagonistas doreceptor de glucagon e inibidores de fosfoenol piruvato carboxicinase, glico-gênio sintase cinase ou piruvato desidrocinase, agentes redutores de lipídiotal como, por exemplo, inibidores de HMG-CoA-reductase (por exemplo, sin-vastatina, atorvastatina), fibratos (por exemplo, bezafibrato, fenofibrato), áci-do nicotínico e os derivados deste, agonistas de PPAR-alfa, agonistas dePPAR-delta, inibidores de ACAT (por exemplo, avasimiba) ou inibidores deabsorção de colesterol tal como, por exemplo, ezetimiba, substâncias deligação de ácido biliar tal como, por exemplo, colestiramina, inibidores dotransporte de ácido biliar ileal, compostos de aumento de HDL tais como ini-bidores de CETP ou reguladores de ABC1 ou substâncias ativas para tratarobesidade, tal como sibutramina ou tetraidrolipostatina, dexfenfluramina, a-xocina, antagonistas do receptor de canabinóidel, antagonistas do receptorde MCH-1, agonistas do receptor de MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2ou agonistas de β3 tal como SB-418790 ou DC-9677 e agonistas do receptorde 5HT2c.

Além disso, combinações com fármacos para influenciar a pressão arterialalta, insuficiência cardíaca crônica ou aterosclerose tais como por exemploantagonistas de A-Il ou inibidores de ACE, inibidores de ECE, diuréticos, β-bloqueadores, antagonistas de Ca, anti-hipertensivos de ação central, anta-gonistas do receptor alfa-2-adrenérgico, inibidores de endopeptidase neutral,inibidores de agregação de trombócito e outros ou combinações destes sãoadequados. Exemplos de antagonistas de receptor de angiotensina Il sãocandesartana cilexetila, Iosartana de potássio, mesilato de eprosartana, val-sartana, telmisartana, irbesartana, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olme-sartana, medoxomil, tasosartana, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc. Antagonistas de receptor de angiotensina Il são prefe-rivelmente utilizados para o tratamento ou prevenção de pressão arterial ele-vada e complicações do diabetes, freqüentemente combinados com um diu-rético tal como hidroclorotiazida.

Uma combinação com inibidores de síntese de ácido úrico ou uricossúricos éadequada para o tratamento ou prevenção de gota.

Uma combinação com antagonistas do receptor de GABA, blo-queadores do canal de Na, topiramato, inibidores de proteína-cinase C, ini-bidores de produto final de glicação avançada ou inibidores de aldose reduc-tase podem ser utilizados para o tratamento ou prevenção de complicaçõesdo diabetes.

A dosagem para os pares de combinação mencionada acima éproveitosamente 1/5 da dose mais baixa recomendado até 1/1 da dose nor-malmente recomendada.

Portanto, em outro aspecto, esta invenção refere-se ao uso deum composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitá-vel de um tal composto combinado com pelo menos uma das substânciasativas descritas acima como um par de combinação, para preparar umacomposição farmacêutica que é adequada para o tratamento ou prevençãode doenças ou condições que podem ser afetadas inibindo-se o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT. Estas são preferivel-mente doenças metabólicas, particularmente uma das doenças ou condiçõeslistadas acima, mais particularmente diabetes ou complicações diabéticas.

O uso do composto de acordo com a invenção, ou um sal fisio-logicamente aceitável deste, em combinação com outra substância ativa po-de ocorrer simultaneamente ou em tempos alternados, porém particularmen-te dentro de um espaço curto de tempo. Se eles são administrados simulta-neamente, as duas substâncias ativas são dadas juntas ao paciente; aomesmo tempo que se eles são utilizados em tempos alternados, as duassubstâncias ativas são dadas ao paciente dentro de um período menor queou igual a 12 horas, porém particularmente menor que ou igual a 6 horas.

Conseqüentemente, em outro aspecto, esta invenção se refere auma composição farmacêutica que compreende um composto de acordocom a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal composto epelo menos uma das substâncias ativas descritas acima como pares decombinação, opcionalmente juntamente com um ou mais veículos inertese/ou diluente....

Desse modo, por exemplo, uma composição farmacêutica deacordo com a invenção compreende uma combinação de um composto deacordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável de um tal com-posto e pelo menos um antagonista do receptor de angiotensina Il opcional-mente junto com um ou mais veículos inertes e/ou diluentes.

O composto de acordo com a invenção, ou um sal fisiologica-mente aceitável deste, e a substância ativa adicional a ser combinada comestes podem ambos estar presentes juntos em uma formulação, por exem-plo, um comprimido ou cápsula, ou separadamente em duas formulaçõesidênticas ou diferentes, por exemplo, como assim chamado /c/'f-de-partes.

No texto antecedente e seguinte, átomos de H de grupos hidroxi-Ia não são explicitamente mostrados em cada caso nas fórmulas estruturais.Os Exemplos que seguem são pretendidos ilustrar a presente invenção semrestringi-la. Os termos "temperatura local" e "temperatura ambiente" são in-tercambiavelmente utilizadas e denotam temperaturas de cerca de 20°C.

Preparação dos compostos de partida:

Exemplo I

<formula>formula see original document page 34</formula>

4-Bromo-3-hidroximetil-1-iodo-benzenoCloreto de oxalila (13,0 mL) é adicionado a uma solução geladade ácido 2-bromo-5-iodo-benzóico em CH2CI2 (200 mL). DMF (0,2 mL) é a-dicionado e a solução é agitada em temperatura ambiente durante 6 h. Emseguida, a solução é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissol-vido em THF (100 mL). A solução resultante é resfriada em um banho gela-do e LiBH4 (3,4 g) é adicionado em porções. O banho de resfriamento é re-movido e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistu-ra reacional é diluída com THF e tratada com ácido clorídrico a 0,1 M. Emseguida, a camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secas (Na2SO4) e osolvente é evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto.Produção: 47,0 g (99% de teoria)Exemplo Il

4-Bromo-3-clorometil-1-iodo-benzeno

Cloreto de tionila (13 mL) é adicionado a uma suspensão de 4-bromo-3-hidroximetil-1-iodo-benzeno (47,0 g) em diclorometano (100 mL)contendo DMF (0,1 mL). A mistura é agitada em temperatura ambiente du-rante 3 h. Em seguida, o solvente e o reagente em excesso são removidossob pressão reduzida. O resíduo é triturado com metanol e seco.

Produção: 41,0 g (82% de teoria)Exemplo Ill

4-Bromo-1-iodo-3-fenoximetil-benzenoFenol (13 g) dissolvido em solução de KOH a 4 M (60 mL) é adi-cionado a 4-bromo-3-clorometil-1-iodo-benzeno (41,0 g) dissolvido em ace-tona (50 mL). Nal (0,5 g) é adicionado e a mistura resultante é agitada em 500C durante a noite. Em seguida, água é adicionada e a mistura resultante éextraída com acetato de etila. Os extratos combinados são secos e o solven-te é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromato-grafia sobre sílica-gel (cicloexano/acetato de etila 19:1).

Produção: 38,0 g (79% de teoria)

Exemplo IV

<formula>formula see original document page 36</formula>

(5-Bromo-2-cloro-fenilH4-metóxi-fenil)-metanona

38,3 mL de cloreto de oxalila e 0,8 mL de dimetilformamida sãoadicionados a uma mistura de 100 g de ácido 5-bromo-2-cloro-benzóico em500 mL de diclorometano. A mistura reacional é agitada durante 14 h, emseguida filtrada e separada de todos os constituintes voláteis em um evapo-rador giratório. O resíduo é dissolvido em 150 mL de diclorometano, a solu-ção resultante é resfriada para -5 °C, e 46,5 g de anisol são adicionados. Emseguida 51,5 g de tricloreto de alumínio são adicionados batelada a bateladaa fim de que a temperatura não exceda 5 0C. A solução é agitada durante 1h em 1 a 5 0C e em seguida vertida em gelo moído. A fase orgânica é sepa-rada, e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicascombinadas são lavadas com ácido clorídrico a 1 M, duas vezes com solu-ção de hidróxido de sódio a 1 M e com salmoura. Em seguida a fase orgâni-ca é seca sobre sulfato de sódio, o solvente é removido e o resíduo é recris-talizado de etanol.

Produção: 86,3 g (64% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 325/327/329 (Br + Cl) [M + H]+

Exemplo V

<formula>formula see original document page 36</formula>1-Bromo-4-cloro-3-(4-metóxi-benzil)-benzeno

Uma solução de 86,2 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metóxi-fenil)-metanona e 101,5 mL de trietilsilano em 75 mL de diclorometano e 150mL de acetonitrila é resfriada para 10 °C. Em seguida com agitação 50,8 mLde eterato de trifluoreto de boro são adicionados a fim de que a temperaturanão exceda 20 °C. A solução é agitada durante 14 h em temperatura ambi-ente, antes de mais 9 mL de trietilsilano e 4,4 mL de eterato de trifluoreto deboro serem adicionados. A solução é agitada durante um período de mais 3h em 45-50 0C e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Umasolução de 28 g de hidróxido de potássio em 70 mL de água é adicionada ea mistura resultante é agitada durante 2 h. A fase orgânica é separada e afase aquosa é extraída outras três vezes com diisopropiléter. As fases orgâ-nicas combinadas são lavadas duas vezes com 2 M de solução de hidróxidode potássio e uma vez com salmoura e em seguida secas sobre sulfato desódio. Depois o solvente é evaporado, o resíduo é lavado com etanòl e secoem 60 °C.

Produção: 50,0 g (61% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 310/312/314 (Br + Cl) [M + H]+

Exemplo Vl

<formula>formula see original document page 37</formula>

4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol

Uma solução de 14,8 g de 1-bromo-4-cloro-3-(4-metóxi-benzil)-benzeno em 150 mL de diclorometano é resfriada em um banho gelado. 50mL de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano são adi-cionados e a solução resultante é agitada durante 2 h em temperatura ambi-ente. A solução é em seguida resfriada em um banho gelado novamente esolução de carbonato de potássio aquosa saturada é adicionada gota a gota.Em temperatura ambiente a mistura é ajustada com ácido clorídrico a I Maauoso para pH 1, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraídatrês vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secassobre sulfato de sódio e o solvente é removido completamente.

Produção: 13,9 g (98% de teoria)

Espectro de massa (ESI"): m/z = 295/297/299 (Br + Gl) [M-H]"

Exemplo Vll

<formula>formula see original document page 38</formula>

[4-(5-Bromo-2-cloro-benzil)-fenóxi1-terc-butil-dimetil-silano

Uma solução de 13,9 g de 4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol em140 mL de diclorometano é resfriada em um banho gelado. Em seguida 7,54g de cloreto de terc-butildimetilsilila em 20 mL de diclorometano são adicio-nados seguidos por 9,8 mL de trietilamina e 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina.A solução resultante é agitada durante 16 h em temperatura ambiente e emseguida diluída com 100 mL de diclorometano. A fase orgânica é lavada du-as vezes com ácido clorídrico a 1 M aquoso e uma vez com solução de car-bonato de hidrogênio de sódio aquosa e em seguida seca sobre sulfato desódio. Depois o solvente é removido, o resíduo é filtrado através de sílica-gel(cicloexano/acetato de etila 100:1).

Produção: 16,8 g (87% de teoria)

Espectro de massa (El): m/z = 410/412/414 (Br + Cl) [M]+

Exemplo Vlll

<formula>formula see original document page 38</formula>

2.3.4.6-Tetracis-O-ftrimetilsilin-D-qlicopiranona

Uma solução de 20 g de D-glicono-1,5-lactona e 98,5 mL de N-metilmorfolina em 200 mL de tetraidrofurano é resfriada para -5 °C. Em se-guida 85 mL de trimetilsililcloreto são adicionados gota a gota a fim de que atemperatura não exceda 5 °C. A solução é em seguida agitada durante 1 hem temperatura ambiente, 5 h em 35 0C e novamente durante 14 h em tem-peratura ambiente. Após a adição de 300 mL de tolueno, a solução é resfria-da em um banho gelado e 500 mL de água são adicionados a fim de que atemperatura não exceda 10 °C. A fase orgânica é separada e lavada comsolução de fosfato de diidrogênio de sódio aquosa, água e salmoura. O sol-vente é removido e o resíduo é azeotropicamente seco com tolueno.Produção: 52,5 g (aproximadamente 90% puro)Espectro de massa (ESI+): m/z = 467 [M + H]+Exemplo IX

<formula>formula see original document page 39</formula>1 -Bromo-4-(1 -metóxi-D-glicopiranos-1 -il)-2-(fenoximetil)-benzeno

Uma solução a 2 M de iPrMgCI em THF (11 mL) é adicionada aLiCI seco (0,47 g) suspenso em THF (11 mL). A mistura é agitada em tempe-ratura ambiente até todo o LiCI ser dissolvido. Esta solução é adicionadagota a gota a uma solução de 4-bromo-1-iodo-3-fenoximetil-benzeno (8,0 g)em tetraidrofurano (40 mL) resfriada para -60 0C em atmosfera de argônio. Asolução é aquecida para -40 0C e em seguida 2,3,4,6-tetracis-0-(trimetilsilil)-D-glicopiranona (10,7 g, 90% puro) em tetraidrofurano (5 mL) é adicionado.A solução resultante é aquecida para -5 cC no banho de resfriamento e agi-tada durante mais 30 min nesta temperatura. Solução de NH4CI aquosa éadicionada e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. Os extra-tos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente éremovido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em metanol (80 mL)e tratado com ácido metanossulfônico (0,6 mL). Após agitar a solução rea-cional em 35-40 0C durante a noite, a solução é neutralizada com NaHCO3sólido e o metanol é removido sob pressão reduzida. O restante é diluídocom solução de NaHCO3 aquosa e a mistura resultante é extraída com ace-tato de etiia. Os extratos combinados são secos sobre sulfato de sódio e osolvente é evaporado para produzir o produto bruto que é submetido à redu-ção sem outra purificação.Produção: 7,8 g (93% de teoria)

Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente aoExemplo IX:

(1) 1-Bromo-4-(1-metóxi-D-glicopiranos-1-il)-2-flúor-benzeno

Exemplo X

1-Bromo-4-(2.3,4.6-tetra-0-acetil-D-qlicopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benzenoEterato de trifluoreto de boro (4,9 mL) é adicionado a uma solu-ção de 1-bromo-4-(1-metóxi-D-glicopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benzeno (8,7g) e trietilsilano (9,1 mL) em diclorometano (35 mL) e acetonitrila (50 mL)resfriada para -20 0C em uma tal taxa que a temperatura mantém-se abaixode -10 °C. A solução resultante é aquecida para 0 0C durante um período de1,5 h e em seguida tratada com solução de carbonato de hidrogênio de só-dio aquosa. A mistura resultante é agitada durante 0,5 h, o solvente orgânicoé removido e o resíduo é extraído com acetato de etila. As camadas orgâni-cas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido.O resíduo é apreendido em diclorometano (50 mL) e piridina (9,4 mL), ani-drido acético (9,3 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,5 g) são adicionados emsucessão à solução. A solução é agitada durante 1,5 h em temperatura am-biente e em seguida diluída com diclorometano. Esta solução é lavada duasvezes com 1 M de ácido clorídrico e seca sobre sulfato de sódio. Após o sol-vente ser removido, o resíduo é recristalizado de etanol para fornecer o pro-duto como um sólido incolor.Produção: 6,78 g (60% de teoria)Espectro de massa (ESI+): m/z = 610/612 (Br) [M + NH4J+

Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente aoExemplo X:

(1) 1 -Bromo-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glicopiranos-1 -il)-2-flúor-benzeno

Exemplo Xl

2-(Fenoximetil)-4-(2.3.4.6-tetra-0-acetil-D-alicopiranos-1-il)-benzonitrila

Um frasco carregado com 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glicopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benzeno (5,4 g), cianeto de zinco (1,0 g),zinco (30 mg), Pd2(dibenzilidenoacetona)3*CHCI3 (141 mg) e tetrafluorobora-to de tri-terc-butilfosfônio (111 mg) é inundado com argônio. Em seguidaNMP (12 mL) é adicionado e a mistura resultante é agitada em temperaturaambiente durante 18 h. Após diluição com acetato de etila, a mistura é filtra-da e o filtrado é lavado com solução de carbonato de hidrogênio de sódioaquosa. A fase orgânica é seca (sulfato de sódio) e o solvente é removido. Oresíduo é recristalizado de etanol.Produção: 4,10 g (84% de teoria)Espectro de massa (ESI+): m/z = 557 [M + NH4J+Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente aoExemplo XI:

<formula>formula see original document page 42</formula>

Exemplo XII

<formula>formula see original document page 42</formula>

2-Bromometil-4-(2.3.4.6-tetra-0-acetil-D-qlicopiranos-1-il)-benzonitrila

Uma solução a 33% de ácido hidrobrômico em ácido acético (15mL) é adicionada a uma solução de 2-feniloximetil-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila (0,71 g) e anidrido acético (0,12 mL) em áci-do acético (10 ml). A solução resultante é agitada em 55 0C durante 6 h e emseguida resfriada em um banho gelado. A mistura reacional é neutralizadacom solução de carbonato de potássio aquosa resfriada, e a mistura resul-tante é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados sãosecos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida.O resíduo é apreendido em acetato de etila/cicloexano (1:5), e o precipitadoé separado por filtração e seco em 50 0C para fornecer o produto puro.

Produção: 0,52 g (75% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 543/545 (Br) [M + NH4J+

Exemplo XIII<formula>formula see original document page 43</formula>

1 -Cloro-4-(3-D-alicopiranos-1 -il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno

Uma solução de 4,0 g de [4-(5-Bromo-2-cloro-benzil)-fenóxi]-íerc-butil-dimetil-silano

em 42 mL de éter dietílico seco é resfriada para -80 0C sob argônio. 11,6 mLde uma solução a 1,7 M resfriada (aproximadamente -50 °C) de terc-butilljtioem pentano são lentamente adicionados à solução resfriada e em seguida asolução é agitada durante 30 min em -80 °C. Esta solução é em seguida adi-cionada gota a gota através de uma agulha de transferência, que é resfriadacom gelo seco, a uma solução de 4,78 g de 2,3,4,6-tetracis-0-(trimetilsilil)-D-glicopiranona em 38 mL de éter dietílico resfriado para -80 °C. A soluçãoresultante é agitada durante 3 h em -78 °C. Em seguida uma solução de 1,1mL de ácido metanossulfônico em 35 mL de metanol é adicionada e a solu-ção reacional resultante é agitada durante mais 16 h em temperatura ambi-ente. A solução é em seguida neutralizada com carbonato de hidrogênio desódio sólido, acetato de etila é adicionado e a solução resultante é concen-trada sob pressão reduzida. Solução de carbonato de hidrogênio de sódioaquosa é adicionada à solução resultante que é extraída quatro vezes comacetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato desódio e o solvente é evaporado. O resíduo é dissolvido em 30 mL de aceto-nitrila e 30 mL de diclorometano e a solução resultante é resfriada para -10°C. Após a adição de 4,4 mL de trietilsilano, 2,6 mL de eterato de trifluoretode boro são adicionados gota a gota a fim de que a temperatura não exceda-5 0C. Após a adição ser concluída, a solução reacional é agitada durantemais 5 h em -5 a -10 cC e em seguida saciada pela adição de solução decarbonato de hidrogênio de sódio aquosa. A fase orgânica é separada e afase aquosa é extraída quatro vezes com acetato de etila. As fases orgâni-cas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, o solvente é removido e oresíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometa-no/metanol). O produto em seguida obtido é uma mistura de aproximada-mente 6:1 de β/α que podem ser separados por acetilação global dos gruposhidroxila com anidrido acético, piridina e 4-dimetilaminopiridina em dicloro-metano e recristalização do produto acetilado resultante de etanol. O produtoβ acetilado puro desse modo obtido é convertido no composto título por re-moção dos grupos acetila em metanol com 4 M de solução de hidróxido depotássio.

Produção: 1,6 g (46% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 398/400 (Cl) [M + NH4]+

Exemplo XIV

<formula>formula see original document page 44</formula>

1-Cloro-2-(4-ciclopentiloxibenzil)-4-(B-D-Qlicopiranos-1-il)-benzeno

0,16 mL de Iodociclopentano é adicionado a uma mistura de0,25 g de 1-cloro-4-(β-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno e 0,4 gde carbonato de césio em 2,5 mL de dimetilformamida. A mistura é agitadadurante 4 h em 45°C, antes de mais 0,1 g de carbonato de césio e 0,05 mlde iodociclopentano serem adicionados. Após mais 14 h de agitação em 45°C, solução de cloreto de sódio aquosa é adicionada e a mistura resultante éextraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio,o solvente é removido e o resíduo é purificado utilizando-se sílica-gel (diclo-rometano/metanol 1:0->5:1).

Produção: 0,23 g (78% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 466/468 (Cl) [M + NH4J+

Os seguintes compostos são obtidos analogamente ao ExemploXIV:

(1) 1 -Cloro-4-$-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-(Cfí>tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno

A reação é realizada com (S)-tolueno-4-sulfonato de tetraidrofu-ran-3-ila como o parceiro de acoplamento.<formula>formula see original document page 45</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [Μ + Η]+

(2) 1 -Cloro-4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-(CS>tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno

A reação é realizada com (f?)-tolueno-4-sulfonato de tetraidrofu-ran-3-ila como o parceiro de acoplamento.

<formula>formula see original document page 45</formula>Espectro de massa (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [Μ + Η]+

(3) 1 -Cloro-2-(4-ciclobutilóxi-benzil)-4-(P-D-glicopiranos-1 -il)-benzeno

<formula>formula see original document page 45</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 452/454 (Cl) [M + NH4]+

(4) 1 -Cloro-2-(4-cicloexilóxi-benzil)-4-(P-D-glicopiranos-1 -il)-benzeno

<formula>formula see original document page 45</formula>Espectro de massa (ESI+): m/z = 480/482 (Cl) [M + NH4]+

(5) 1 -Cloro-4-(P-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-(tetraidropiran-4-ilóxi)-benzil]-benzeno<formula>formula see original document page 46</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 487/489 (Cl) [M + Na]+

(6) 2-[4-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-benzil]-1 -cloro-4-(3-D-glicopiranos-1 -il)-benzeno

A reação é realizada com 1-acetil-4-metilsulfonilóxi-piperidinacomo o eletrófilo.

<formula>formula see original document page 46</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 506/508 (Cl) [Μ + Η]+

(7) 1-Cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-metóxi-benzil)-benzeno

<formula>formula see original document page 46</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 412/414 (Cl) [M + NH4]+

(8) 1 -Cloro-2-(4-etóxi-benzil)-4-^-D-glicopiranos-1 -il)-benzeno

<formula>formula see original document page 46</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 426/428 (Cl) [M + NH4]+

(9) 1 -Cloro-4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-isopropóxi-benzil)-benzeno<formula>formula see original document page 47</formula>

Exemplo XV

<formula>formula see original document page 47</formula>

1-Cloro-4-(Q-D-alicopiranos-1-il)-2-f4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil1-benzeno

10 mg de 4-dimetilaminopiridina são adicionados a uma soluçãode 0,38 g de 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno,0,21 ml de trietilamina e 0,39 g de N,N-bis-(trifluorometanossulfonil)-anilinaem 10 ml de diclorometano seco. A solução é agitada durante 4 h em tempe-ratura ambiente e em seguida combinada com salmoura. A mistura resultan-te é extraída com acetato de etila, os extratos orgânicos são secos sobresulfato de sódio, e o solvente é removido. O resíduo é purificado por croma-tografia sobre sílica-gel (diclorometano/metanol 1:0->4:1).Produção: 0,33 g (64% dé teoria)Espectro de massa (ESI+): m/z = 530/532 (Cl) [M + NH4J+

Os seguintes compostos são obtidos analogamente ao Exemplo

XV:

(1) 1 -Ciano-4-(B-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil]-benzeno

<formula>formula see original document page 47</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 504 [M + H]+Exemplo XVI

<formula>formula see original document page 48</formula>

1-Cloro-4-(2,3.4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1-il)-2-f4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzill-benzeno

A uma solução de 5,6 g de 1-cloro-4-(3-D-glicopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil]-benzeno em 75 ml_ de diclorometano sãoadicionados consecutivamente 7 mL de piridina, 7,8 ml_ de anidrido acético e0,12 g de 4-dimetilaminopiridina. A solução é agitada em temperatura ambi-ente durante 1 h. Após adição de 50 mL de água, a mistura resultante é agi-tada durante mais 5 min. A fase orgânica é separada e lavada com ácidoclorídrico a 1 M aquoso e solução de carbonato de hidrogênio de sódio a-quosa. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação do solventeorgânico, o produto é produzido como sólido branco.Produção: 7,0 g (94% de teoria)Espectro de massa (ESI+): m/z = 698/700 (Cl) [M + NH4J+ Os seguintes compostos são obtidos analogamente ao Exemplo

XVI:

(1) 1 -Ciano-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil]-benzeno

<formula>formula see original document page 48</formula>Espectro de massa (ESI+): m/z = 689 [M + NH4]+Exemplo XVII1 -Cloro-2-(4-etinil-benzil)-4-(B-D-glicopiranos-1 -il)-benzeno

25 mg de iodeto de cobre, 44 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio, 0,30 ml de trietilamina e finalmente 0,14 ml_ de trime-tilsililacetileno são adicionados sob argônio a uma solução de 0,32 g de 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil]-benzenoem 3 mL de dimetilformamida. O frasco é firmemente selado e a mistura éagitada durante 8 h em 90 °C. Em seguida mais 25 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio e 0,1 ml de trimetilsililacetileno são adicionados, e asolução é agitada durante mais 10 h em 90°C. Em seguida solução de car-bonato de hidrogênio de sódio aquosa é adicionada, a mistura resultante éextraída três vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadassão secas sobre sulfato de sódio. Após o solvente ter sido evaporado, o re-síduo é dissolvido em 5 mL de metanol e combinado com 0,12 g de carbona-to de potássio. A mistura é agitada durante 1 h em temperatura ambiente eem seguida neutralizada com 1 M de ácido clorídrico. Em seguida o metanolé evaporado, o resíduo é combinado com salmoura e extraído com acetatode etila. Os extratos orgânicos coletados são secos sobre sulfato de sódio, eo solvente é removido. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano/metanol 1:0->5:1).

Produção: 0,095 g (40% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 406/408 (Cl) [M + NH4]+

Exemplo XVIII

<formula>formula see original document page 49</formula>2,87 g de 1-cloro-2-(4-etinil-benzil)-4-(B-D-glicopiranos-1-il)-benzeno são dissolvidos em 10 mL de acetato de etila e 5 mL de etanol. 0,3g de paládio sobre carbono a 10% é adicionado e a mistura resultante é agi-tada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante a noite. A mistura reacio-nal é filtrada sobre Celite e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificadopor cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano/metanol 1:0->5:1).

Produção: 1,0 g (34% de teoria)Espectro de massa (ESI+): m/z = 410/412 (Cl) [M + NH4]+

Exemplo XIX

<formula>formula see original document page 50</formula>

glicopiranos-1 -iQ-benzeno

A uma solução de 2,02 g de 1-cloro-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno em 20 mL de diclorometanosão adicionados em sucessão 2,5 mL de piridina, 2,8 mL de anidrido acéticoe 50 mg de 4-dimetilaminopiridina. A solução reacional é agitada em tempe-ratura ambiente durante 4 h. A solução é diluída com 50 mL de diclorometa-no, lavada duas vezes com 50 mL de ácido clorídrico a 1 M e uma vez comsolução de hidrogencarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de só-dio, o solvente é evaporado para produzir o produto.

Produção: 2,53 g (91% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 642/644 (Cl) [M + Na]+

Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente aoExemplo XIX:

(1) 1 -Cloro-2-[4-((/:f>)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-4-(2,3,4)6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranos-1-il)-benzeno<formula>formula see original document page 51</formula>

(2) 1-Cloro-2-(4-ciclopentilóxi-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glicopiranos-1 -il)-benzeno

<formula>formula see original document page 51</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 634/636 (Cl) [M + NH4]+

(3) 1 -Cloro-2-(4-ciclobutilóxi-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-p-D-glicopiranos-1-il)-benzeno

<formula>formula see original document page 51</formula>

(4) 1-Cloro-2-(4-cicloexilóxi-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranos-T-il)-benzeno

<formula>formula see original document page 51</formula>

(5) 1 -Cloro-4-(2,3I4,6-tetra-0-acetil-3-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-(tetraidropiran-4-ilóxi)-benzil]-benzeno<formula>formula see original document page 52</formula>

(6) 2-[4-(1 -Acetil-piperidin-4-ilóxi)-benzil]-1 -cloro-4-(2,3,4I6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranos-1-il)-benzeno

<formula>formula see original document page 52</formula>

(7) 1 -Cloro-2-(4-metóxi-benzil)-4-(2I3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranos-1 -il)-benzeno

<formula>formula see original document page 52</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 585/587 (Cl) [M + NH4]+

(8) 1 -Cloro-2-(4-etóxi-benzil)-4-(2,3J4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranos-1 -il)-

benzeno

<formula>formula see original document page 52</formula>

(9) 1-Cloro-2-(4-isopropóxi-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranos-1-il)-benzeno<formula>formula see original document page 53</formula>

(10) 1 -Cloro-2-(4-etil-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranos-1 -il)-benzeno

<formula>formula see original document page 53</formula>

(11) 2-(4-Acetóxi-benzil)-1 -cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranos-1 ■il)-benzeno

<formula>formula see original document page 53</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 608/610 (Cl) [M + NH4]+

Exemplo XX

<formula>formula see original document page 53</formula>

1-Cloro-2-(4-metil-benzil)-4-(2.3.4.6-tetra-Q-acetil-B-D-alicopiranos-1-il)-benzeno

Diisobutilaluminioidreto (54 μΐ_, 1 mol/l em tolueno) é adicionadoa uma mistura de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaládio(ll) (22 mg)em THF (3 mL) em atmosfera de Ar e resfriado em um banho gelado. A mis-tura é agitada no banho gelado durante 0,5 h e em seguida 1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil]-benzeno (0,60 g) e Me2Zn (0,88 mL, 1 mol/L em tolueno) são adicio-nados em sucessão. O banho gelado é removido e a mistura é aquecida aorefluxo durante 2,5 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, ácidoclorídrico a 1 M é adicionado e a mistura resultante é extraída com acetatode etila. Os extratos coletados são secos sobre sulfato de sódio, e o solventeé removido. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (cicloe-xano/acetato de etila 1:0->2:1).Produção: 0,25 g (52% de teoria)

Exemplo XXI

<formula>formula see original document page 54</formula>

Tetracis(trífenilfosfina)paládio(0) (0,13 g) é adicionado a um fras-co carregado com 1-cloro-4-(2,3,4)6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil]-benzeno (0,80 g) e cianeto de zinco (0,14 g)em atmosfera de Ar. A mistura é agitada em 100 cC durante 3 h. Após resfri-amento para a temperatura ambiente, acetato de etila é adicionado e a mis-tura resultante é filtrada, lavada com solução de NaHCO3 aquosa, seca (sul-fato de sódio) e o solvente é removido. O resíduo é recristalizado de etanol.Produção: 0,45 g (69% de teoria)Espectro de massa (ESI+): m/z = 580/582 (Cl) [M + Na] +Exemplo XXII<formula>formula see original document page 55</formula>

Ácido 4-Ciclopropil-fenilborônico

nButilítio em hexano a 2,5 M (14,5 mL) é adicionados gota a go-ta a 1 -bromo-4-ciclopropil-benzeno (5,92 g) em THF (14 mL) e tolueno (50mL) resfriado para -70 °C. A solução resultante é agitada em -70 0C durante30 min antes de borato de triisopropila (8,5 mL) ser adicionado. A solução éaquecida para -20 cC e em seguida tratada com ácido clorídrico aquoso a 4M (15,5 mL). A mistura reacional é também aquecida para a temperaturaambiente e em seguida a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraí-da com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas são secas (sulfatode sódio). O solvente é evaporado e o resíduo é lavado com uma mistura deéter e cicloexano para fornecer o produto como um sólido incolor.Produção: 2,92 g (60% de teoria)

Espectro de massa (ESI ): m/z = 207 (Cl) [M + HCOO]"

Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente aoExemplo XXII:

(1) Ácido 4-Difluorometóxi-fenilborônico -

<formula>formula see original document page 55</formula>

Espectro de massa (ESI'): m/z = 233 (Cl) [M + HCOO]

Em uma divergência do procedimento descrito acima o compos-to é preparado de 4-difluorometóxi-1-iodo-benzeno utilizando-se iPrMgCIpara gerar o composto arilmetal e capturar este intermediário com borato detrimetila.

(2) Ácido 4-Difluorometil-fenilborônico<formula>formula see original document page 56</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 172 (Cl) [M + H]+

Em uma divergência do procedimento descrito acima o compos-to é preparado de 4-difluorometil-1-iodo-benzeno (preparado de 4-iodobenzaldeído utilizando-se dietilaminosulfurtrifluoreto (DAST) em dicloro-metano) utilizando-se iPrMgCI para gerar o composto arilmetal e capturareste intermediário com borato de trimetila.

Exemplo XXIII

<formula>formula see original document page 56</formula>

1-Bromo-4-ciano-3-(4-metóxi-benzin-benzeno

Uma mistura de 25 g de (4-metóxi-fenil)-acetato de etila, 27,4 gde 1 -bromo-4-ciano-3-flúor-benzeno e 20 mL de N-metil-pirrolidin-2-ona élentamente adicionada a 31,4 g de terc butóxido de potássio em 130 mL deN-metil-pirrolidin-2-ona mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Após agi-tação durante 1 hora em temperatura ambiente, 100 mL de metanol e 137mL de hidróxido de sódio aquoso a 1 M são adicionados e a mistura é agita-da durante a noite em temperatura ambiente. A fração de metanol é evapo-rada, o resíduo é basificado com hidróxido de sódio aquoso a 1 M e extraídocom terc-butil-metil éter. A fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico a 4M e extraída com acetato de etila diversas vezes. Os extratos de acetato deetila combinados são evaporados e o resíduo juntamente com 120 mL deformamida de Ν,Ν-dimetila e 24,9 g de carbonato de potássio aquecidos em100°C durante 1 hora. A mistura reacional é diluída com bicarbonato de só-dio aquoso e extraída diversas vezes com acetato de etila. Os extratos com-binados são evaporados e o resíduo cristalizado de metanol.Produção: 13 g (33% de teoria)Espectro de massa (ESI+): m/z = 319/321 (Br) [M + NH4]+Exemplo XXIV

4-Ciclopropil-fenilacetato de etila

<formula>formula see original document page 57</formula>

Preparado de 4-bromo-fenilacetato de etila por acoplamento ca-talisado por metal de transição com ácido ciclopropilborônico utilizando-setetrafIuoroborato de tricicloexilfosfônio, acetato de paládio, fosfato de potás-sio em tolueno e água de acordo com Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987-6990.

Espectro de massa (ESI+): m/z = 205 [M + H]+

Preparação dos compostos finais:

Exemplo 1

<formula>formula see original document page 57</formula>

4-(3-D-qlicopiranos-1-il)-2-f4-((S)-tetraidrofuranil-3-óxi)-benzin- benzonitrila

Uma mistura de 1,00 g de 1-cloro-2-[4-((S)-tetraidrofuranil-3-óxi)-benzil]-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D-glicopiranos-1-il)-benzeno, 0,16 g de ci-aneto de sódio e 0,35 g de brometo de níquel em 2,5 mL de N-metil-2-pirrolidinona é aquecida em um forno de microondas em 220 0C durante 15min. Após resfriamento para a temperatura ambiente, água é adicionada e amistura resultante é extraída com acetato de etila. Após secagem sobre sul-fato de sódio e evaporação do solvente, o resíduo é dissolvido em 5 mL demetanol. 4 mL de solução de hidróxido de potássio aquosa a 4 M são adicio-nados e a solução reacional é agitada em temperatura ambiente durante 3 h.

A solução é neutralizada com ácido clorídrico a 1 M e o metanol é evapora-do. O resíduo é extraído com etilacetato, os extratos combinados são secossobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O re-síduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano/metanol 4:1).

Produção: 0,35 g (49% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 442 [Μ + Η]+

Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente aoExemplo 1:

(2) 4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-((^J-tetraidrofuran-3Hlóxi)-benzil]- benzonitriIa

<formula>formula see original document page 58</formula>

(3) 2-(4-Ciclopentilóxi-benzil)-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 58</formula>

(4) 2-(4-Ciclobutilóxi-benzil)-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 58</formula>

(5) 2-(4-Cicloexilóxi-benzil)-4-(3-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 58</formula>

(6) 2-[4-(Tetraidropiran-4-ilóxi)-benzil]-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila<formula>formula see original document page 59</formula>

(7) 2-[4-(1 -Acetil-piperidin-4-ilóxi)-benzi!]-4-(3-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 59</formula>

(8) 2-(4-Metóxi-benzil)-4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 59</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 403 [M + NH4J+

Este composto é também obtido de 1-bromo-4-ciano-3-(4-

metoxibenzil)-benzeno (Exemplo XXIII) e 2,3,4,6-tetracis-0-(trimetilsilil)-D-

glicopiranona de uma maneira análoga ao Exemplo Xlll exceto que a reação

com terc-butilítio é realizada em tetraidrofurano em -87°C e que a reação

com metanol/ácido metanossulfônico é realizada em 55°C.

(9) 2-(4-Etóxi-benzil)-4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 59</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 417 [M + NH4J+

(10) 4-(P-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-isopropóxi-benzil)-benzonitrila<formula>formula see original document page 60</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 431 [M + NH4J+(11) 2-(4-Etil-benzil)-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 60</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 401 [M + NH4]+(12) 4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-hidróxi-benzil)-benzonítrila

O composto foi preparado de 2-(4-acetóxi-benzil)-1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranos-1 -il)-benzeno

<formula>formula see original document page 60</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 389 [M + NH4J+

O composto é também obtido por peracetilação de 2-(4-Metóxi-benzil)-4-(p-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila (Composto 1 (8)) seguido porclivagem de éter com tribrometo de boro e desacetilação.

(13) 4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-metil-benzil)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 60</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 387 [M + NH4J+

(14) 2-(4-Ciano-benzil)-4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-benzonitrila<formula>formula see original document page 61</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 398 [M + NH4J+Exemplo 15

<formula>formula see original document page 61</formula>

4-(B-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-metoxietóxi-benzil)-benzonitrila

2-Bromoetil metil éter (85 μΙ) é adicionado a uma mistura de 4-(3-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzonitrila (0,30 g) e carbonato decésio (0,39 g) em 3 ml_ de dimetilformamida. A mistura é agitada em 80 0Cdurante 16 h, antes de água e salmoura serem adicionados. A mistura resul-tante é extraída com acetato de etila, os extratos combinados são secos so-bre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano/metanol1:0->5:1). -

Produção: 0,19 g (49% de teoria)Espectro de massa (ESI+): m/z = 430 [M + H]+Exemplo 16

<formula>formula see original document page 61</formula>

4-(B-D-qlicopiranos-1-il)-2-(4-trifluorometóxi-benzil)-benzonitrila

Um frasco carregado de Ar é carregado com 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila (0,25 g), ácido 4-trifluorometóxi-fenilborônico (0,20 g), carbonato de potássio (0,26) e umamistura de 3:1 de acetona desgaseificada e água (4 mL). A mistura é agitadaem temperatura ambiente durante 5 min, antes de ser resfriada em um ba-nho gelado. Em seguida dicloreto de paládio (5 mg) é adicionado e a misturareacional é agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura é emseguida diluída com salmoura e extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados são secos sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sobpressão reduzida. O resíduo é dissolvido em metanol (9 mL) e tratado comsolução de hidróxido de potássio aquosa a 4 M (1 mL). A solução resultanteé agitada em temperatura ambiente durante 1 h e em seguida neutralizadacom ácido clorídrico a 1 Μ. O metanol é evaporado, e o resíduo é diluídocom salmoura e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos coleta-dos são secos sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido. O resíduo écromatografado sobre sílica-gel (diclorometano/metanol 1:0 -> 8:1).Produção: 0,145 g (69% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 457 [M + NH4J+

Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente aoExemplo 16:

(17) 4-(B-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-trifluorometil-benzil)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 62</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 441 [M + NH4]+

(18) 4-(B-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-isopropil-benzil)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 62</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 415 [M + NH4]+

(19) 4-(B-D-glicopiranos-1 -ii)-2-(4-terc-butil-benzil)-benzonitrila<formula>formula see original document page 63</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 429 [M + NH4J+(20) 4-(3-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-trimetilsilil-benzil)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 63</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 445 [M + NH4]+

(21) 4-(R-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-metilsulfanil-benzil)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 63</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 419 [M + NH4J+(22) 4-(B-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-(3-metil-but-1 -il)-benzil]-benzonitrila

<formula>formula see original document page 63</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 443 [M + NH4J+

(23) 2-(4-Flúor-benzil)-4-(3-D-glicopiranos-1 -il)-benzonitrila<formula>formula see original document page 64</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 391 [M + NH4]+

(24) 2-(4-Cloro-benzil)-4-(B-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 64</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 407/409 (Cl) [M + [SIH4]+

(25) 2-(4-Difluorometóxi-benzil)-4-(B-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 64</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 439 [M + NH4J+

(26) 2-(4-Difluorometil-benzil)-4-(B-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 64</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 423 [M + NH4J+

(27-1) 2-(4-Ciclopropil-benzil)-4-(B-D-glicopiranos-1 -il)-benzonitrila<formula>formula see original document page 65</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 413 [M + NH4]+

0 composto é obtido de acordo com o exemplo 16 em que emlugar de ácido 4-trifluorometóxi-fenilborônico, o eduto de (XXII) ácido 4-ciclopropil-fenilborônico é empregado.

O composto (27) é também obtido por acoplamento catalisadopor metal de transição de 2-(4-bromo-benzil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1 -il)-benzonitrila ou 1 -ciano-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-(trifluorometilsulfonilóxi)-benzil]-benzeno (CompostoXVI(I)) com ácido ciclopropilborônico utilizando-se tetrafluoroborato de trici-cloexilfosfônio, acetato de paládio, fosfato de potássio em tolueno e água deacordo com Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987-6990 e seguido por desaceti-lação do produto de acoplamento com KOH em metanol.

Composto (27) pode também ser obtido por reação de 2-Flúor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila (Composto Xl(1)) e 4-ciclopropil-fenilacetato de etila (Composto XXIV) sob condições básicas se-guida por hidrólise de éster e descarboxilação.(27-2) 2-(4-Ciclobutil-benzil)-4-(3-D-glicopiranos-1-il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto é obtido de acordo com o exemplo (27-1) em quepor exemplo em lugar de ácido 4-ciclopropilborônico, ácido 4-ciclobutil-borônico (obtenível em analogia ao exemplo XXII) é empregado.Espectro de massa (ESI+): m/z = 427 [M + NH4J+(28) 4-(3-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-prop-1 -il-benzil)-benzonitrila<formula>formula see original document page 66</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 415 [M + NH4]+

Exemplo 29

<formula>formula see original document page 66</formula>

4-(B-D-qlicopiranos-1-il)-2-(4-iodo-benzin-benzonitrila

Uma solução a 1 M de monocloreto de iodo em diclorometano(0,9 mL) é adicionada a 4-(B-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-trimetilsilil-benzil)-benzonitrila (0,26 g) dissolvido em diclorometano (5 mL). A solução é agitadaem temperatura ambiente durante 1 h e em seguida saciada pela adição desolução de Na2S2O3 aquosa e solução de NaHCO3 aquosa. A fase orgânicaé separada e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgâ-nicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido.O resíduo é cromatografado sobre sílica-gel (diclorometano/metanol 1:0 ->8:1).

Produção: 0,15 g (88% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 499 [M + NH4]"1"

Os seguintes compostos podem ser obtidos analogamente aoExemplo 29:

(30) 2-(4-Bromo-benzil)- 4-(B-D-glicopiranos-1 -il)-benzonitrila

<formula>formula see original document page 66</formula>

Espectro de massa (ESI+): m/z = 451/453 [M + NH4]+O composto é obtido de acordo com o procedimento do Exemplo29 utilizando-se bromo em diclorometano.Exemplo 31

<formula>formula see original document page 67</formula>

4-(B-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-pentafluoroetil-benzil)-benzonitrila

Um frasco carregado com 4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-iodo-benzil)-benzonitrila (0,16 g), pentafluoroetiltrime-tilsilano (0,14 g), KF (43 mg), Cul (0,16 g), DMF (2 mL) e atmosfera de Ar éaquecido em 60 0C durante 24 h. Em seguida, solução de NaHCÜ3 aquosa éadicionada e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. As fasesorgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é re-movido. O resíduo é dissolvido em metanol (8 mL) e tratado com solução deKOH a 4 M (0,8 mL). A solução é agitada em temperatura ambiente durante1 h e em seguida diluída com solução de NaHCOa aquosa. Após remoçãodo metanol sob pressão reduzida, o resíduo é extraído com acetato de etila,os extratos orgânicos combinados são secos e o solvente é removido. .0 re-síduo é cromatografado sobre sílica-gel (diclorometano/metanol 1:0 -> 8:1).Produção: 0,08 g (69% de teoria)Espectro de massa (ESI+): m/z = 491 [M + NH4]"1"Exemplo 32

<formula>formula see original document page 67</formula>

4-(B-D-qlicopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfinil-benzil)-benzonitrila

Peróxido de hidrogênio a 35% em água (48 pL) é adicionado a4-(B-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfanil-benzil)-benzonitrila (83 mg) em1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (2 mL). A solução resultante é agitada emtemperatura ambiente durante 1 h e em seguida saciada pela adição de so-lução de Na2S2O3 aquosa e solução de NaHCO3 aquosa. A fase orgânica éseparada e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgâni-cas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido.

O resíduo é cromatografado sobre sílica-gel (diclorometano/metanol 1:0 -> 5:1).

Produção: 24 mg (28% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 418 [M + H]+

Exemplo 33

<formula>formula see original document page 68</formula>

4-(B-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfonil-benzil)-benzonitrila

Ácido 3-cloroperoxibenzóico (70%, 0,14 g) é adicionado a 4-(β-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfanil-benzil)-benzonitríla (100 mg) em diclo-rometano (2 mL) resfriado em um banho gelado. O banho de resfriamento éremovido e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente durante1 h. Após a adição de solução de Na2S2O3 aquosa e solução de NaHCO3aquosa, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com acetatode etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio eo solvente é removido. O resíduo é cromatografado sobre sílica-gel (dicloro-metano/metanol 1:0 -> 8:1).

Produção: 68 mg (63% de teoria)

Espectro de massa (ESI+): m/z = 451 [M + NH4]+

Os seguintes compostos podem também ser preparados analo-gamente aos Exemplos mencionados acima ou outros métodos conhecidosda literatura:

<formula>formula see original document page 68</formula><table>table see original document page 69</column></row><table>o termo "substância ativa" denota um ou mais compostos de acordo com ainvenção, incluindo os pró-fármacos ou sais destes. No caso de uma dascombinações com uma ou substâncias ativas adicionais como descrito pre-viamente, o termo "substância ativa" também inclui as substâncias ativasadicionais.

Exemplo A

Comprimidos contendo 100 mg de substância ativaComposição:

1 comprimido contém:

substância ativa 100,0 mg

lactose 80,0 mg

amido de milho 34,0 mg

polivinilpirrolidona 4,0 mg

estearato de magnésio 2,0 mg

220,0 mg

Método de Preparação:

A substância ativa, Iactose e amido são misturados juntos e uni-formemente umedecidos com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona.Após a composição úmida ter sido peneirada (2,0 mm de tamanho de malha)e seca em um secador tipo prateleira em 50°C, ela é peneirada novamente(1,5 mm de tamanho de malha) e o lubrificante é adicionado. A mistura aca-bada é prensada para formar comprimidos.Peso do comprimido: 220 mg

Diâmetro: 10 mm, biplanar, facetado em ambos os lados e marcado em um lado.

Exemplo B

Comprimidos contendo 150 mg de substância ativa

Composição:

<table>table see original document page 71</column></row><table>

Preparação:

A substância ativa misturada com lactose, amido de milho e síli-ca é umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona aquosa a 20% epassada através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,5 mm. Osgrânulos, secos em 45°C, são passados através da mesma peneira nova-mente e misturados com a quantidade especificada de estearato de magné-sio. Comprimidos são prensados da mistura.

Peso do comprimido: 300 mg

Matriz: 10 mm, plano

Exemplo C

Cápsulas de gelatina dura contendo 150 mg de substância ativa

<table>table see original document page 71</column></row><table>Preparação:

A substância ativa é misturada com os excipientes, passada a-través de uma peneira com um tamanho de malha de 0,75 mm e homoge-neamente misturada utilizando-se um aparelho adequado. A mistura acaba-da é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.

Carga da cápsula: aproximadamente 320 mg

Casca da Cápsula: cápsula de gelatina dura de tamanho 1.

Exemplo D

Supositórios contendo 150 mg de substância ativa

Composição:

1 supositório contém:

substância ativa 150,0 mg

polietilenoglicol 1500 550,0 mg

polietilenoglicol 6000 460,0 mg

monoestearato de polioxietileno sorbitano 840,0 mg

2.000,0 mg

Preparação:

Após a massa do supositório ter sido derretida, a substância ati-va é homogeneamente distribuída nesse lugar e o fundido é vertido em mol-des resfriados.

Exemplo E

Ampolas contendo 10 mg de substância ativa

Composição:

substância ativa 1 0,0 mg

ácido clorídrico a 0,01 N q.s.

água destilada em dobro ad 2,0 ml

Preparação:

A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCIa 0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada estéril e transferida em 2mL de ampolas.

Exemplo F

Ampolas contendo 50 mg de substância ativaComposição:

substância ativa 50,0 mgN ácido clorídrico a 0,01 q.s.água destilada em dobro ad 10,0 ml

Preparação:

A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCIa 0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada estéril e transferida em10 mL de ampolas.

Claims (12)

1. Derivado de benzonitrila substituído por glicopiranosila de fór-mula I<formula>formula see original document page 74</formula>em queR3 denota hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, propila, iso-propila, butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, 3-metil-but-1-ila, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroe-tila, 2-hidroxil-etila, hidroximetila, 3-hidróxi-propila, 2-hidróxi-2-metil-prop-1-ila, 3-hidróxi-3-metil-but-1 -ila, 1 -hidróxi-1 -metil-etila, 2,2,2-triflúor-l -hidróxi-1 -metil-etila, 2,2,2-triflúor-l-hidróxi-1-trifluorometil-etila, 2-metóxi-etila, 2-etóxi-etila, hidróxi, metilóxi, etilóxi, isopropilóxi, difluorometilóxi, trifluorometilóxi,ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, (S)-tetraidrofuran-3-ilóxi, (R)-tetraidrofuran-3-ilóxi, tetraidropiran-4-ilóxi, 1-açetil-piperidin-4-ilóxi, 2-metilóxi-etilóxi, metilsulfanila, metilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfinila, etilsul-fonila, trimetilsilila e ciano,ou um derivado dos mesmos em que um ou mais grupos hidroxila do grupoβ-D-glicopiranosila são adiados com grupos selecionados de (Cm8-alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, fenilcarbonila e fenil-(Ci-3-alquil)-carbonila;incluindo tautômeros, estereoisômeros dos mesmos ou misturas dos mes-mos; e sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.

2. Derivado de benzonitrila substituído por glicopiranosila de a-cordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o átomo de hi-drogênio do grupo hidroxila 0-6 do grupo β-D-glicopiranosila é substituídopor um grupo selecionado entre (Ci-8-alquil)carbonila, (Ci-8-alquil) oxicarboni-Ia e fenilcarbonila, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.

3. Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos como definidona reivindicação 1 ou 2 com ácidos inorgânicos ou orgânicos.

4. Composição farmacêutica, compreendendo um composto co-mo definido na reivindicação 1 ou 2 ou um sal fisiologicamente aceitável deacordo com a reivindicação 3, opcionalmente juntamente com um ou maisdiluentes e/ou veículos inertes.

5. Uso de pelo menos um composto como definido na reivindica-ção 1 ou 2 ou um sal fisiologicamente aceitável como definido na reivindica-ção 3 para preparação de uma composição farmacêutica que é adequadapara o tratamento ou prevenção de doenças ou condições que podem serinfluenciadas por inibição do cotransportador de glicose dependente de só-dio SGLT.

6. Uso de pelo menos um composto como definido na reivindica-ção 1 ou 2 ou um sal fisiologicamente aceitável como definido na reivindica-ção 3 para preparação de uma composição farmacêutica que é adequadapara o tratamento ou prevenção de um ou mais distúrbios metabólicos.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fatode que o distúrbio metabólico é selecionado do grupo consistindo em diabe-tes melito tipo 1 e tipo 2, complicações de diabetes, cetose ou acidose me-tabólica, hipoglicemia reativa, hiperinsulinemia, distúrbio metabólico de gli-cose, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemias de origensdiferentes, aterosclerose e doenças relacionadas, obesidade, pressão san-güínea elevada, insuficiência cardíaca crônica, edema e hiperuricemia.

8. Uso de pelo menos um composto como definido na reivindica-ção 1 ou 2 ou um sal fisiologicamente aceitável como definido na reivindica-ção 3 para preparação de uma composição farmacêutica para inibir o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT2.

9. Uso de pelo menos um composto como definido na reivindica-ção 1 ou 2 ou um sal fisiologicamente aceitável como definido na reivindica-ção 3 para preparação de uma composição farmacêutica para prevenir adegeneração de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restaurara funcionalidade de células beta pancreáticas.

10. Uso de pelo menos um composto como definido na reivindi-cação 1 ou 2 ou um sal fisiologicamente aceitável como definido na reivindi-cação 3 para preparação de uma composição farmacêutica para prevenir,diminuir, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmuloanormal de gordura no fígado em um paciente em necessidade do mesmo.

11. Uso de pelo menos um composto como definido na reivindi-cação 1 ou 2 ou um sal fisiologicamente aceitável como definido na reivindi-cação 3 para preparação de diuréticos e/ou anti-hipertensivos.

12. Derivado de benzonitrila substituído por glicopiranosila defórmula II, III, i.1, i.2, i.3, i.4, i.5 ou i.6<formula>formula see original document page 76</formula><formula>formula see original document page 77</formula> em queR3 é definido como na reivindicação 1 e R1 denota H, Ci-4-alquila, (Cm8-alquil)carbonila, (Ci-i8-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila ou aril-(C-i-3-alquil)-carbonila, em que os grupos alquila ou arila podem ser mono- ou polissubsti-tuídos por halogênio;R8a, R8b, R8c1 R8d independentemente um do outro denotam hidrogênio ouum grupo alila, um grupo benzila, uma (Ci.4-alquil)carbonila, (C1-4-alquil)oxicarbonila, arilcarbonila, aril-(Ci-3-alquil)-carbonila e aril-(Ci-3-alquil)-oxicarbonila ou um grupo RaRbRcSi ou um grupo cetal ou acetal, particular-mente um grupo cetal ou acetal de alquilideno ou arilalquilideno, ao mesmotempo que em cada caso dois grupos adjacentes R8a1 R8b, R8c1 R8d podemformar um grupo cetal ou acetal cíclico ou uma ponte de 1,2-di(Ci-3-alcóxi)--1,2-di(Ci-3-alquil)-etileno, ao mesmo tempo que as formas em ponte de etile-no mencionadas acima, juntamente com dois átomos de oxigênio e os doisátomos de carbono associados do anel de piranose, um anel de dioxanosubstituído, particularmente um anel de 2,3-dimetil-2,3-di(Ci.3-alcc>xi)-1,4-dioxano, e ao mesmo tempo que grupos alquila, alila, arila e/ou benzila po-dem ser mono- ou polissubstituídos por halogênio ou Ci-3-alcóxi, e ao mes-mo tempo que grupos benzila podem também ser substituído por um grupodi-(Ci-3-alquil)amino; eRa, Rb, Rc independentemente um do outro denotam Ci-4-alquila, arila ouaril-Ci-3-alquila, em que os grupos arila ou alquila podem ser mono- ou polis-substituídos por halogênio;ao mesmo tempo que pelos grupos arila mencionados na definição dos gru-pos acima são pretendidos grupos fenila ou naftila, preferivelmente gruposfenila; eAlq denota Ci-4-alquila; eR1 denota cloro, bromo, ciano, carbóxi, éster carboxílico, carboxamida ou umderivado dos mesmos, um grupo boro ou silila, um grupo aldeído protegidoou mascarado, ou um grupo amino protegido ou mascarado, preferivelmenteR1 denota Br ou CN; eLG denota um grupo de saída tal como Br, I ou -O-(SO2)-CF3; eU denota Cl, Br, I, -O-CO-C1-^aIquiIa, -0-C(=0)-0-Ci-4-alquila ou -0P0(0-Ci-4-alquil)2;incluindo tautômeros, estereoisômeros dos mesmos ou misturas dos mes-mos; e sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.