BRPI0707900A2 - distribuiÇço intraventricular lenta - Google Patents

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James Dodge
Marco Passini
Lamya Shihabuddin
Seng Cheng
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Genzyme Corp
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Abstract

DISTRIBUIÇçO INTRAVENTRICULAR LENTA. A presente invenção refere-se a doenças neurológicas, incluindo doenças de armazenamento lisossômico, que podem ser tratadas com sucesso usando distribuição intraventricular dos agentes terapêuticos para ultrapassar a barreira sangue-cérebro. Similarmente, agentes diagnósticos e agentes anestésicos podem ser distribuídos ao cérebro dessa maneira. A administração pode ser realizada lentamente para obter efeito máximo. Tal administração permite maior penetração de porções distais do cérebro.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISTRIBUIÇÃO INTRAVENTRICULAR LENTA".
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à distribuição de agentes ao cé-rebro. Em particular, ela se refere ao diagnóstico, ao tratamento e à forma-ção de imagem do cérebro.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Um grupo de distúrbios metabólicos conhecidos como doençasde armazenamento lisossômico (LSD) inclui mais de quarenta distúrbios ge-néticos, muitos dos quais envolvem defeitos genéticos em várias hidrolaseslisossômicas. Doenças de armazenamento lisossômico representativas eenzimas defectivas associadas são listadas na Tabela 1.
TABELA 1
<table>table see original document page 2</column></row><table><table>table see original document page 3</column></row><table>
* Envolvimento do CNS
A característica registrada de LSD é o acúmulo anormal de me-tabólitos nos lisossomas, o que leva à formação de grandes números de Ii-sossomas distendidos no pericarion. Um grande desafio ao tratamento deLSD (em oposição ao tratamento de uma enzimopatia fígado-específica) é anecessidade de reverter a patologia de armazenamento lisossômico em múl-tiplos tecidos distintos. Algumas LSDs podem ser efetivamente tratadas a-través de infusão intravenosa da enzima que falta, conhecida como terapiade reposição enzimática (ERT). Por exemplo, pacientes com Gaucher dotipo 1 têm apenas doença visceral e respondem favoravelmente a ERT comglicocerebrosidase recombinante (Cerezyme®, Genzyme Corp.). Contudo,pacientes com doença metabólica que afeta o CNS (por exemplo, doença deGaucher do tipo 2 ou 3) não respondem eficazmente a ERT intravenosa por-que a enzima de reposição é impedida de entrar no cérebro pela barreirasangue/cérebro (BBB). Além disso, tentativas de introduzir uma enzima dereposição no cérebro através de injeção têm sido limitadas, em parte, emvirtude da citotoxicidade enzimática em altas concentrações locais e taxasde difusão parenquimal no cérebro (Partridge, Peptide Drug Delivery to theBrain, Raven Press, 1991).
De acordo com a UniProtKB/Swiss-Prot entrada P 17405, defei-tos no gene SMPD1, localizado sobre o cromossoma 11 (11p15.4-p15.1),são a causa de doença de Niemann-Pick do tipo A (NPA), também referidacomo a forma infantil clássica. A doença de Niemann-Pick é um distúrbiorecessivo clínica e geneticamente heterogêneo. Ela é causada pelo acúmulode esfingomielina e outros lipídios metabolicamente relacionados nos Iisos-somas, resultando em neurodegeneração começando cedo na vida. Os pa-cientes podem mostrar xantomas, pigmentação, hepatoesplenomegalia, Iin-fadenopatia e retardo mental. A doença de Niemann-Pick ocorre mais fre-qüentemente entre indivíduos com ancestral Judeu Ashkenazi do que napopulação em geral. A NPA é caracterizada por início muito cedo na infânciae um curso rapidamente progressivo, levando à morte em três anos. A enzi-ma esfingomielinase ácida (aSM) converte esfingomielina em ceramida. AaSM também tem atividades de fosfolipase C para a 1,2-diacilglicerol fosfo-colina e 1,2-diacilglicerol fosfoglicerol. A enzima converte:
esfingomielina + H2O — > N-acilesfingosina + fosfato de colinaHá uma necessidade contínua na técnica por métodos para tra-tar LSDs que têm patologias de doença cerebral e visceral. Há uma necessi-dade contínua na técnica por métodos para acessar porções do cérebro comagentes diagnósticos e terapêuticos que não atravessam prontamente a bar-reira sangue/cérebro.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com uma modalidade da invenção, um método é pro-porcionado para a distribuição de um agente ao cérebro de um paciente. Oagente é administrado ao paciente via um ventrículo lateral do cérebro emuma taxa de modo que a administração de uma única dose consuma maisde duas horas.De acordo com outra modalidade da invenção, é proporcionadoum método de distribuição de um agente ao cérebro de um paciente. O a-gente é administrado ao paciente via um ventrículo lateral do cérebro emuma taxa de modo que a administração de uma única dose consuma pelomenos 50% do tempo de renovação do fluido cérebro-espinhal no paciente.
De acordo com ainda outra modalidade da invenção, um métodoé proporcionado para a distribuição de um agente ao cérebro de um pacien-te. O tempo de renovação de fluido cérebro-espinhal do paciente é estimado.Uma taxa para distribuição e um tempo total de distribuição do agente viaum ventrículo lateral do cérebro são selecionados baseados no tempo derenovação. Uma bomba é ajustada para distribuir o agente na referida taxaselecionada durante o referido tempo total de distribuição.
De acordo com ainda outra modalidade da invenção, um métodoé proporcionado para a distribuição de um agente ao cérebro de um pacien-te. O tempo de renovação de fluido cérebro-espinhal do paciente é estimado.Uma taxa e um tempo total de distribuição são selecionados para a distribui-ção do agente via um ventrículo lateral do cérebro baseado no tempo de re-novação. O agente é distribuído ao paciente na referida taxa selecionadadurante o referido tempo total de distribuição.
De acordo com outro aspecto da invenção, um método é propor-cionado para a distribuição de um agente ao cérebro de um paciente. O a-gente é administrado ao paciente via um ventrículo lateral do cérebro emuma taxa de modo que a administração de uma única dose continue pelomenos até que o agente seja detectável no soro do paciente.
De acordo com uma modalidade da invenção, um paciente comdoença de Niemann-Pick A, B ou D é tratado. Uma esfingomielinase ácida éadministrada ao paciente via distribuição intraventricular ao cérebro em umaquantidade suficiente para reduzir os níveis de esfingomielina no referidocérebro.
Outro aspecto da invenção é um kit para o tratamento de umpaciente com doença de Niemann-Pick A, B ou D. O kit compreende umaesfingomielinase ácida e um cateter para a distribuição da referida esfingo-mielinase ácida aos ventrículos cerebrais do paciente.
Ainda outro aspecto da invenção é um kit para o tratamento deum paciente com doença de Niemann-Pick A, B ou D. O kit compreendeuma esfingomielinase ácida e uma bomba para distribuição da referida es-fingomielinase ácida aos ventrículos cerebrais do paciente.
De acordo com a invenção, um paciente pode ser tratado o qualtem uma doença de armazenamento lisossômico a qual é causada por umadeficiência enzimática que leva ao acúmulo do substrato da enzima. A enzi-ma é administrada ao paciente via distribuição intraventricular ao cérebro. Ataxa de administração é tal que a administração de uma única dose conso-me mais de quatro horas. Os níveis de substrato no referido cérebro são,desse modo, reduzidos.
Essas e outras modalidades as quais serão evidentes para a-queles habilitados na técnica quando de leitura da especificação proporcio-nam a técnica com métodos para a distribuição de agentes à porções difíceisde atingir do cérebro.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 mostra um diagrama de seções do cérebro que foramanalisadas com relação à esfingomielina. S1 é a frente do cérebro e S5 é aparte de trás do cérebro.
A Figura 2 mostra que administração intraventricular de rhASMreduz os níveis de SPM no cérebro de ASMKO.
A Figura 3 mostra que a administração intraventricular de rhASMreduz os níveis de SPM no fígado, baço e pulmão de camundongos ASMKO.
A Figura 4 mostra a coloração de hASM no cérebro após infusãointraventricular.
A Figura 5 mostra que a infusão intraventricular de rhASM du-rante um período de 6 h reduz os níveis de SPM no cérebro de camundon-gos ASMKO.
A Figura 6 mostra que a infusão intraventricular de rhASM du-rante um período de 6 h reduz os níveis de SPM no fígado, soro e pulmão deASMKO.A Figura 7 mostra variantes de hASM documentadas e sua rela-ção com a doença ou atividade enzimática.
A Figura 8 mostra o sistema ventricular o qual banha todo o cé-rebro e a coluna espinhal com fluido cérebro-espinhal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os inventores descobriram que a distribuição intraventricular deagentes a pacientes em uma taxa lenta, ao invés de uma distribuição embolo, aumenta a penetração eficaz dos agentes em porções distais do cére-bro a partir do local de introdução. Agentes os quais podem ser administra-dos dessa maneira são qualquer, mas incluem os agentes diagnósticos, a-gentes de formação de imagem, agentes anestésicos e agentes terapêuti-cos. Esse modo de distribuição é particularmente útil para agentes os quaisnão podem atravessar a barreira sangue/cérebro.
Os requerentes observaram que a administração intraventricularem bolo não é muito eficaz, enquanto que infusão lenta é muito eficaz. Em-bora os requerentes não desejem estar preso a qualquer teoria de operaçãoem particular, acredita-se que a infusão lenta é eficaz em virtude da renova-ção do fluido cérebro-espinhal (CSF). Embora as estimativas e cálculos naliteratura variem, acredita-se que o fluido cérebro-espinhal em seres huma-nos adultos se renove dentro de cerca de 4, 5, 6, 7 ou 8 horas. A taxa derenovação pode variar dependendo do tamanho do indivíduo e do volume defluido cérebro-espinhal no indivíduo. Assim, por exemplo, crianças têm me-nos fluido cérebro-espinhal do que adultos e, portanto, têm um tempo derenovação menor. A infusão lenta da invenção pode ser medida de modoque o tempo de distribuição seja cerca de igual ou maior do que o tempo derenovação do CSF. A medição pode ser um tempo fixo, por exemplo, maiordo que 2, 4, 6, 8 ou 10 horas ou ele pode ser ajustado para ser uma fraçãodo tempo de renovação estimado, por exemplo, maior do que 50%, 75%,100%, 150%, 200%, 300% ou 400%. O CSF esvazia no sistema de sanguevenoso. A distribuição pode ser realizada durante um tempo até que o agen-te distribuído seja detectável no soro do paciente. Pode-se também detectare/ou medir o agente distribuído em outras partes do CNS, tais como a colunaespinhal e o espaço subaracnóide. Esses, também, podem ser usados comodesfecho ^endpoints") para distribuição.
O CSF é secretado em uma taxa de cerca de 430 a 600 ml/diaou cerca de 0,35 a 0,4 por minuto em adultos e o volume em qualquer dadomomento é de aproximadamente 80 a 150 ml, com o volume todo sendosubstituído a cada seis a oito horas. Estima-se que bebês produzam 0,15 mlpor minuto. Os plexos coróides dos ventrículos laterais são os maiores eproduzem a maioria do CSF. O fluido flui através do forâmen interventricularno terceiro ventrículo, é aumentado pelo fluido formado no plexo coróidedesse ventrículo e passa através do aqueduto cerebral de Sylvius para oquarto ventrículo. O CSF flui do 4o ventrículo para o forâmen de Magendiepara o espaço subaracnóide que circunda a coluna espinhal; o CSF flui do 4.Ventrículo para o forâmen de Lushka para o espaço subaracnóide que cir-cunda o cérebro. A membrana aracnóide reveste o espaço subaracnóide;vilosidades aracnóides são parte da membrana. Vilosidades aracnóides sãobombas que captam o CSF e o retornam para a circulação venosa. O CSF éreabsorvido no sangue através das vilosidades aracnóides.
Distribuição lenta ao invés de bolo de acordo com a invençãotem a vantagem de distribuir agentes a porções do cérebro que não são a-tingidas com um bolo. O agente distribuído em bolo se acumula na camadaependimal ou no parênquima adjacente ao local de injeção. Em contraste,descobriu-se que agentes distribuídos lentamente acessam regiões distaisdo parênquima a partir do local de injeção (distribuição difundida através doeixo anterior-a-posterior do cérebro; além de distribuição difundida dorsal eventralmente à camada ependimal), o terceiro ventrículo, o aqueduto de Syl-vius, o quarto ventrículo, o forâmen de Lushka, o forâmen de Magendie, acoluna espinhal, o espaço subaracnóide e o soro. A partir do soro, órgãosperiféricos podem também ser atingidos.
O CSF esvazia no sangue via as vilosidades aracnóides e sinosvasculares intracranianos, desse modo, distribuindo as enzimas aos órgãosviscerais. Os órgãos viscerais os quais são freqüentemente afetados em do-ença de Niemann-Pick são os pulmões, baço, rim e fígado. A infusão intra-ventricular lenta proporciona quantidades reduzidas de substrato pelo menosnesses órgãos viscerais.
A redução no substrato acumulado no cérebro, pulmões, baço,rim e/ou fígado é dramática. Reduções de mais de 10%, 20%, 30%, 40%,50%, 60%, 70%, 80%, 90% podem ser obtidas. A redução obtida não é ne-cessariamente uniforme de paciente para paciente ou mesmo de órgão paraórgão dentro de um único paciente.
Agentes para distribuição podem ser qualquer um que é conhe-cido na técnica para o tratamento e formação de imagem de cérebros. Agen-tes de formação de imagem podem ser radioativos, radioopacos, fluorescen-tes, etc. Agentes terapêuticos podem ser qualquer um que é útil para o tra-tamento neurológico ou outras doenças cerebrais. Anestésicos podem serpara o tratamento de dor aguda ou crônica, por exemplo, cloridrato de Iido-caína e morfina. Exemplos de agentes terapêuticos incluem as enzimas quesão deficientes em doenças de armazenamento lisossômico. Outros possí-veis agentes para uso incluem vetores de ácido nucléico, tais como vetoresvirais e plasmídeo, siRNA, RNAs anti-sentido, etc. Outros agentes terapêuti-cos incluem aqueles os quais aumentam ou diminuem a excitação de neurô-nios no cérebro. Esses incluem agonistas ou antagonistas de glutamato,GABA e dopamina. Exemplos específicos incluem ciclosserina, carboxifenil-glicina, ácido glutâmico, dizocilpina, cetamaína, dextrometorfan, baclofen,muscinol, gabazina, saclofen, haloperidol e sulfonato de metano. Agentesadicionais os quais podem ser usados são agentes antiinflamatórios, em par-ticular agentes antiinflamatórios não-esteroidais, tais como indometacina einibidores de ciclooxigenase.
Ácidos nucléicos podem ser distribuídos em qualquer vetor de-sejado. Esses incluem vetores virais ou não-virais, incluindo vetores de ade-novírus, vetores associados a adenovírus, vetores retrovirais, vetores Ientivi-rais e vetores de plasmídeo. Tipos exemplificativos de vírus incluem HSV(vírus do herpes simplex), AVV (vírus associado a adeno), HIV (vírus de i-munodeficiência humana), BIV (vírus da imunodeficiência bovina) e MLV(vírus da leucemia em murino). Ácidos nucléicos podem ser administradosem qualquer formato desejado que proporciona níveis de distribuição sufici-entemente eficazes, incluindo em partículas virais, em lipossomas, em na-nopartículas e em complexo com polímeros.
Adenovírus é um vírus de DNA nuclear sem envoltório com umgenoma de cerca de 36 kb, o qual foi bem caracterizado através de estudosem biologia molecular e genética clássica (Hurwitz, M.S., Adenoviruses Viro-logy, 3ã edição, Fields et al., eds., Raven Press, New York, 1996; Hitt, M.M.et al., Adenovirus Vectors, The Development of Human Gene Therapy, Fri-edman, T. ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York 1999). Osgenes virais são classificados em unidades transcricionais precoces (desig-nadas E1-E4) e tardias (designadas L1-L5), se referindo à geração de duasclasses temporais de proteínas virais. A demarcação desses eventos é areplicação de DNA viral. Os adenovírus humanos são divididos em numero-sos sorotipos (aproximadamente 47, numerados correspondentemente eclassificados em 6 grupos: A, B, C, D, E e F), baseados em propriedadesincluindo hemaglutinação de células sangüíneas vermelhas, oncogenicidade,composições e homologias de aminoácido de proteína e DNA e relaçõesantigênicas.
Vetores adenovirais recombinantes têm diversas vantagens parauso como veículos de distribuição de gene, incluindo tropismo para célulasem divisão e não-divisão, potencial patogênico mínimo, capacidade de repli-car em alta titulação para a preparação de estoques de vetor e o potencialde trazer grandes insertos (Berkner, K.L., Curr. Top. Micro. Immunol. 158:39-66, 1992; Jolly, D., CancerGene Therapy 1: 51-64 1994). Vetores adeno-virais com deleções de várias seqüências de gene adenoviral, tais como ve-tores pseudoadenovirais (PAVs) e adenovirais parcialmente deletados (de-nominados "DeAd") foram projetados para tomar vantagem das característi-cas desejáveis de adenovírus, as quais o tornam a um veículo adequadopara a distribuição de ácidos nucléicos a células recipientes.
Em particular, vetores pseudoadenovirais (PAVs), também co-nhecidos como 'adenovírus sem intestino' ou vetores miniadenovirais, sãovetores adenovirais derivados do gene de um adenovírus que contém se-qüências de nucleotídeo de cis-atuação mínimas requeridas para a replica-ção e o acondicionamento do genoma de vetor e os quais podem conter umou mais transgenes (veja Patente U.S. No. 5.882.877, a qual abrange veto-res pseudoadenovirais (PAV) e métodos para a produção de PAV1 incorpo-rada aqui por referência). PAVs foram projetados para tomar vantagem dascaracterísticas desejáveis de adenovírus, o que os tornam um veículo ade-quado para a distribuição de gene. Embora vetores adenovirais possam, emgeral, trazer insertos de até 8 kb de tamanho através de deleção de regiõesas quais são dispensáveis para crescimento viral, capacidade de transportemáximo pode ser obtida com o uso de vetores adenovirais contendo dele-ções da maioria das seqüências de codificação viral, incluindo PAVs. VejaPatente U.S. N9 5.882.877 de Gregory et al., Kochanek et al., Proc. NatL A-cad. Sci USA 93: 5731-5736, 1996; Parks et al., Proc. NatL Acad. Sei. USA93: 13565-13570, 1996; Lieber et al., J. ViroL 70: 8944-8960, 1996; Fisher etal., Virology 217: 11-22, 1996; Patente U.S. No. 5.670.488; Publicação PCTNo. W096/33280, publicada em 24 de Outubro de 1996; Publicação PCTNo. W096/40955, publicada em 19 de Dezembro de 1996; Publicação PCTNo. W097/25446, publicada em 19 de Julho de 1997; Publicação PCT No.W095/29993, publicada em 9 de Novembro de 1995; Publicação PCT No.W097/00326, publicada em 3 de Janeiro de 1997; Morral et al., Hum. GeneTher. 10: 2709-2716, 1998. Tais PAVs, os quais podem acomodar até cercade 36 kb de ácido nucléico estranho, são vantajosos porque a capacidade detransporte do vetor é otimizada, enquanto que o potencial por respostas i-munes do hospedeiro ao vetor ou a geração de vírus replicação-competentes é reduzida. Vetores de PAV contêm as seqüências de nucleo-tídeo de repetição terminal invertida 5' (ITR) e ITR 3' que contêm a origemde replicação e/ou a seqüência de nucleotídeo de cis-atuação requerida paraacondicionamento do genoma do PAV e podem acomodar um ou maistransgenes com elementos regulatórios apropriados, por exemplo, promotor,intensificadores, etc.
Outros vetores adenovirais parcialmente deletados proporcio-nam um vetor adenoviral parcialmente deletado (denominado "DeAd") noqual a maioria dos genes adenovirais precoces requeridos para replicaçãoviral são deletados do vetor e colocados dentro de um cromossoma de célu-la produtora sob o controle de um promotor condicional. Os genes adenovi-rais deletáveis que são colocados na célula produtora podem incluirE1A/E1B, E2, E4 (apenas ORF6 e ORF6/7 precisam ser colocadas na célu-la), pIX e plVa2. E3 também pode ser deletada do vetor mas, uma vez queela não é requerida para produção do vetor, ela pode ser omitida da célulaprodutora. Os genes adenovirais tardios, normalmente sob o controle doprincipal promotor tardio (MLP) estão presentes no vetor, mas o MLP podeser substituído por um promotor condicional.
Promotores condicionais adequados para uso em vetores deDeAd e linhagens de células produtoras incluem aqueles com as seguintescaracterísticas: baixa expressão basal no estado não-induzido, de modo quegenes de adenovírus citotóxicos ou citostáticos não sejam expressos emníveis prejudiciais para a célula; e expressão em alto nível no estado induzi-do, de modo que quantidades suficientes de proteínas virais sejam produzi-das para sustentar a replicação e montagem do vetor. Promotores condicio-nais preferidos adequados para uso em vetores de DeAd e linhagens de cé-lula produtoras incluem o sistema de controle de gen dimerizer, baseado nosagentes imunossupressores FK506 e rapamicina, o sistema de controle degene de ecdisona e o sistema de controle de gene de tetraciclina. Tambémútil na presente invenção pode ser a tecnologia GeneSwitch® (Valentis, Inc.,Woodlands, TX) descrita em Abruzzese et al., Hum. Gene Ther. 1999 10:1499-507, a descrição do qual é aqui incorporada por referência. O sistemade expressão adenoviral parcialmente deletado é ainda descrito naW099/57296, a descrição do qual é aqui incorporada por referência.
Vírus adeno-associado (AAV) é um parvovírus de DNA humanode filamento simples cujo genoma tem um tamanho de 4,6 kb. O genoma doAVV contém dois principais genes: o gene rep, o qual codifica as proteínasrep (Rep 76, Rep 68, Rep 52 e Rep 40) e o gene cap, o qual codifica a repli-cação, resgate, transcrição e integração de AVV, enquanto que as proteínascap formam a partícula viral de AVV. O AVV deriva seu nome de sua depen-dência de um adenovírus ou outro vírus auxiliar (por exemplo, herpes vírus)para fornecer produtos genéticos essenciais que permitem ao AVV sofreruma infecção produtiva, isto é, se reproduzir na célula hospedeira. Na au-sência de vírus auxiliar, o AVV se integra como um pró-vírus no cromossomada célula hospedeira, até que ele seja resgatado através de superinfecçãoda célula hospedeira com um vírus auxiliar, usualmente adenovírus(Muzyczka, Curr. Top. Micor. Immunol. 158: 97-127, 1992).
Interesse no AVV como um vetor de transferência de gene resul-ta de várias características únicas de sua biologia. Em ambas as extremida-des do genoma do AVV está uma seqüência de nucleotídeo conhecida comorepetição terminal invertida (ITR), a qual contém as seqüências de nucleotí-deo de cis-atuação requeridas para replicação, resgate, acondicionamento eintegração viral. A função de integração da ITR mediada pela proteína repem trans permite que o genoma do AVV se integre em um cromossoma ce-lular após infecção, na ausência de vírus auxiliar. Essa propriedade única dovírus tem relevância para o uso de AVV em transferência de gene, uma vezque ela permite a integração de um AVV recombinante contendo um genede interesse no genoma celular. Portanto, transformação genética estável,ideal para muitos dos objetivos de transferência de gene, pode ser obtidaatravés de uso de vetores de rAVV. Além disso, o sítio de integração paraAVV é bem estabelecido e foi localizado no cromossoma 19 de seres huma-nos (Kotin et al„ Proc. Natl. Acad. Sci 87: 2211-2215, 1990). Essa capacida-de de previsão do sítio de integração reduz o perigo de eventos insercionaisaleatórios no genoma celular que podem ativar ou desativar genes hospedei-ros ou interromper seqüências de codificação, conseqüências que podemlimitar o uso de vetores cuja integração de AVV, remoção desse gene nodesign de vetores de rAVV pode resultar em padrões de integração altera-dos que foram observados com vetores de rAVV (Ponnazhagan et al., HumGene Ther. 8: 275-284, 1997).
Existem outra vantagens ao uso de AVV para transferência degene. A faixa de hospedeiro do AVV é ampla. Além disso, diferente dos re-trovírus, o AVV pode infectar células quiescentes e em divisão. Além disso, oAVV não foi associado à doença humana, eliminando muitas das preocupa-ções que têm surgido com vetores de transferência de gene derivados deretrovírus.
Abordagens-padrão para a geração de vetores de rAVV recom-binantes têm requerido a coordenação de uma série de eventos intracelula-res: transfecção da célula hospedeira com um genoma de vetor de rAVVcontendo um transgene de interesse flanqueado pelas seqüências de ITR deAVV, transfecção da célula hospedeira por um plasmídeo que codifica osgenes para as proteínas rep e cap de AVV as quais são requeridas em transe infecção da célula transfectada com um vírus auxiliar para fornecer as fun-ções auxiliares não-AVV requeridas em trans (Muzyczka, N., Curr. Top. Mi-cor. Immunol. 158: 97-129, 1992). As proteínas adenovirais (ou outro vírusauxiliar) ativam a transcrição do gene rep de AVV e as proteínas rep, então,ativam a transcrição dos genes cap de AVV. As proteínas cap, então, utili-zam as seqüências de ITR para acondicionar o genoma do rAVV em umapartícula viral de rAVV. Portanto, a eficiência de acondicionamento é deter-minada, em parte, pela capacidade de quantidades adequadas das proteí-nas estruturais, bem como a acessibilidade de quaisquer seqüências de a-condicionamento de cis-atuação requeridas no genoma do vetor de rAVV.
Vetores de retrovírus são uma ferramenta comum para a distri-buição de gene (Miller, Nature (1992) 357: 455- 460). A capacidade de veto-res retrovirais de distribuir um gene não reestruturado em uma única cópiaem uma ampla faixa de células somáticas de roedor, primata e seres huma-nos torna os vetores retrovirais bem adequados para transferir genes parauma célula.
Retrovírus são vírus de RNA em que o genoma viral é RNA.Quando uma célula hospedeira é infectada com um retrovírus, o RNA genô-mico é inversamente transcrito em um intermediário de DNA o qual é inte-grado muito eficientemente no DNA cromossômico de células infectadas.Esse intermediário de DNA integrado é referido como um pró-vírus. Trans-crição do pró-vírus e montagem em um vírus infeccioso ocorrem na presen-ça de um vírus auxiliar apropriado ou em uma linhagem de célula contendoseqüências apropriadas que permitem a encapsidação sem produção coin-cidente de um vírus auxiliar contaminante. Um vírus auxiliar não é requeridopara a produção do retrovírus recombinante se as seqüências para encapsi-dação são fornecidas através de co-transfecção com vetores apropriados.
O genoma retroviral e o DNA pró-viral têm três genes: o gag, opol e o env, os quais são flanqueados por duas seqüências de repetiçãoterminal longas (LTR). O gene gag codifica as proteínas estruturais internas(matriz, capsídeo e nucleocapsídeo); o gene pol codifica a DNA polimerasedirigida por RNA (transcriptase reversa) e o gene env codifica glicoproteínasdo envelope viral. As LTRs 5' e 3' servem para promover a transcrição e apoliadenilação de RNAs de vírion. A LTR contém todas as outras seqüênciasde cis-atuação necessárias para replicação viral. Lentivírus têm genes adi-cionais, incluindo vit vpr, tat, rev, vpu, nef e vpx (em HIV-1, HIV-2 e/ou SIV).
Adjacente à LTR 5' estão seqüências necessárias para transcrição reversado genoma (o sítio de ligação de iniciador de tRNA) e para encapsidaçãoeficiente de RNA viral em partículas (o sítio Psi). Se as seqüências necessá-rias para encapsidação (ou acondicionamento de RNA retroviral em vírionsinfecciosos) estão faltando no genoma viral, o resultado é um eis defeito oqual impede a encapsidação de RNA genômico. Contudo, o mutante resul-tante ainda é capaz de dirigir a síntese de todas as proteínas de vírion.
Lentivírus são retrovírus complexos os quais, além dos genesretrovirais comuns gag, pol e env, contêm outros genes com função regula-tória ou estrutural. A maior complexidade permite que o lentivírus module ociclo de vida do mesmo, conforme no curso de infecção latente. Um lentiví-rus típico é o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o agente etiológico daAIDS. In vivo, o HIV pode infectar terminalmente células diferenciadas queraramente se dividem, tais como linfócitos e macrófagos. In vitro, o HIV podeinfectar culturas primárias de macrófagos derivados de monócitos (MDM),bem como células linfóides T ou HeLa-Cd4 em repouso no ciclo celular atra-vés de tratamento com afidicolina ou irradiação gama. Infecção de células édependente da importação nuclear ativa de complexos de pré-integração deHIV através dos poros nucleares das células-alvo. Isso ocorre através dainteração de múltiplos determinantes moleculares parcialmente redundantesno complexo com a maquinaria de importação nuclear da célula-alvo. De-terminantes identificados incluem um sinal de localização nuclear funcional(NLS) na proteína de matriz gag (MA), as proteínas associadas aos vírionscariofílicos, vpr, e um resíduo de fosfotirosina C-terminal na proteína de MAgag. O uso de retrovírus para terapia genética é descrito, por exemplo, naPatente U.S. 6.013.516; e Patente U.S. 5.994.136, as descrições das quaissão aqui incorporadas por referência.
Os inventores descobriram que a distribuição intraventricular deenzimas hidrolase lisossômica a pacientes que são deficientes nas enzimasleva a um estado metabólico aperfeiçoado do cérebro e órgãos viscerais(não-CNS) afetados. Isso é particularmente verdadeiro quando a taxa dedistribuição é lenta com relação a uma distribuição em bolo. Uma enzimaparticularmente útil para tratamento de Niemann-Pick A, B ou D é esfingomi-elinase ácida (aSM), tal cmo aquela mostrada em SEQ ID NO: 11.
Embora uma seqüência de aminoácido em particular seja mos-trada em SEQ ID NO: 1, variantes normais na população humana as quaisretêm atividade podem ser usadas também. Tipicamente, essas variantesnormais diferem apenas por um ou dois resíduos da seqüência mostrada emSEQ ID NO: 1. As variantes a serem usadas deverão ser pelo menos 95%,96%, 97%, 98% ou 99% idênticas a SEQ ID NO: 1. Variantes as quais estãoassociadas à doença ou à atividade reduzida não deverão ser usadas. Tipi-camente, a forma madura da enzima será distribuída. Essa começará com oresíduo 47, conforme mostrado em SEQ ID NO: 1. Variantes as quais estãoassociadas à doença são mostradas na Figura 7.
Kits de acordo com a presente invenção são conjuntos de com-ponentes distintos. Embora eles possam ser embalados em um único recipi-ente, eles podem ser embalados separadamente. Mesmo um único recipien-te pode ser dividido em compartimentos. Tipicamente, um conjunto de ins-truções acompanhará o kit e proporcionará instruções para a distribuição dos
Os resíduos 1-46 constituem a seqüência sinalizadora a qual é clivada quando de secre-ção.agentes diagnósticos, terapêuticos ou anestésicos, tais como enzimas hidro-Iases lisossômicas, intraventricuíarmente. As instruções podem estar na for-ma impressa, na forma eletrônica, como um vídeo instrucional ou DVD, emdisco compacto, em um disco flexível, na internet com um endereço forneci-do na embalagem ou uma combinação desses meios. Outros componentes,tais como diluentes, tampões, solventes, fita, rolhas e ferramentas de manu-tenção podem ser fornecidos além do agente, uma ou mais cânulas ou cate-teres e/ou uma bomba. Matéria impressa ou outros materiais instrucionaispodem correlacionar o volume de CSF, tempo de renovação de CSF, peso do paciente, idade do paciente, taxa de distribuição, tempo de distribuiçãoe/ou outros parâmetros. Bombas podem ser calibradas para distribuição emtaxas especificadas baseadas no volume de CSF e/ou tempo de renovaçãoe/ou idade do paciente e/ou peso do paciente.
As populações tratadas através dos métodos da invenção inclu-em, mas não estão limitadas a, pacientes tendo ou em risco de desenvolverum distúrbio neurometabólico, por exemplo, uma LSD, tal como as doençaslistadas na Tabela 1, particularmente se tal doença afeta o CNS e órgãosviscerais. Em uma modalidade ilustrativa, a doença é doença de Niemann-Pick do tipo A. Se propensão genética para a doença foi determinada, trata- mento pode começar pré-natalmente. Outras doenças ou condições as quaispodem ser tratadas incluem, mas não estão limitadas a, pacientes neuroci-rúrgicos, pacientes com derrame, doença de Huntington, epilepsia, mal deParkinson, doença de Lou Gehrig, mal de Alzheimer.
Um agente, tal como uma enzima hidrolase lisossômica, podeser incorporado em uma composição farmacêutica. A composição pode serútil para diagnosticar, anestesiar ou tratar, por exemplo, inibir, atenuar, pre-venir ou aliviar, uma condição caracterizada por um nível insuficiente de ati-vidade de hidrolase lisossômica. A composição farmacêutica pode ser admi-nistrada a um indivíduo que sofre de uma deficiência de hidrolase lisossômi-ca ou alguém que está em risco de desenvolver a referida deficiência. Ascomposições conterão uma quantidade diagnostica, anestésica, terapêuticaou profilática eficaz do agente, em um veículo farmaceuticamente aceitável.O veículo farmacêutico pode ser qualquer substância não tóxica compatíveladequada para distribuir os polipeptídeos ao paciente. Água estéril, álcool,gorduras e ceras podem ser usados como o veículo. Adjuvantes, agentes detamponamento, agentes de dispersão farmaceuticamente aceitáveis e simi-lares também podem ser incorporados nas composições farmacêuticas. Oveículo pode ser combinado com o agente em qualquer forma adequadapara administração através de injeção ou infusão intraventricular (tambémpossivelmente intravenosa ou intratecal) ou de outro modo. Veículos ade-quados incluem, por exemplo, solução salina fisiológica, água bacteriostáti-ca, Cremophor EL.TM. (BASF, Parsippany, NJ.) ou solução salina tampona-da com fosfato (PBS), outras soluções salinas, soluções de dextrose, solu-ções de glicerol, água e emulsões oleosas, tais como aquelas feitas comóleos de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética (óleo de amendoim,óleo de soja, óleo mineral ou óleo de gergelim). Um CSF artificial pode serusado como um veículo. O veículo, de preferência, será estéril e isento depirogênios. A concentração do agente na composição farmacêutica podevariar amplamente, isto é, de pelo menos cerca de 0,01% em peso a 0,1%em peso a cerca de 1% em peso a tanto quanto 20% em peso ou mais.
Para administração intraventricular, a composição deve ser esté-ril e deverá ser fluida. Ela deve ser estável sob as condições de fabricação earmazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de mi-croorganismos, tais como bactérias e fungos. Prevenção da ação de micro-organismos pode ser obtida através de vários agentes antibacterianos e anti-fúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, time-rosai e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos,por exemplo, açúcares, poliálcoois, tais como manitol, sorbitol, cloreto desódio na composição.
A dosagem de qualquer agente, quer aSM ou outra enzima dehidrolase lisossômica, pode variar um pouco de indivíduo para indivíduo,dependendo do agente ou enzima em particular e sua atividade específica invivo, a via de administração, a condição médica, a idade, o peso ou o sexodo paciente, a sensibilidade do paciente ao agente de aSM ou os componen-tes do veículo e outros fatores os quais o médico que faz o atendimento serácapaz de levar prontamente em consideração. Embora as dosagens possamvariar dependendo da doença e do paciente, a enzima é geralmente admi-nistrada ao paciente em quantidades de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mili-gramas por 50 kg de paciente por mês, de preferência de cerca de 1 a cercade 500 miligramas por 50 kg de paciente por mês.
Uma forma para a distribuição de uma infusão lenta é usar umabomba. Tais bombas estão comercialmente disponíveis, por exemplo, daAlzet (Cupertino, CA) ou Medtronic (Minneapolis, MN). A bomba pode serimplantável ou externa. Outra forma conveniente de administrar as enzimasé usar uma cânula ou um cateter. A cânula ou cateter pode ser usado paramúltiplas administrações distintas no tempo. Cânulas e cateteres podem serimplantados estereotaxicamente. Considera-se que múltiplas administraçõesserão usadas para tratar o paciente típico com uma doença de armazena-mento lisossômico. Cateteres e bombas podem ser usados separadamenteou em combinação. Cateteres podem ser inseridos cirurgicamente, conformeé conhecido na técnica. Kits podem compreender um agente e um catetere/ou uma bomba. A bomba pode ter ajustes adequados para taxas de distri-buição baseadas no volume de CSF em um indivíduo.
A descrição acima descreve de modo geral a presente invenção.Todas as referências descritas aqui são expressamente incorporadas porreferência. Uma compreensão mais completa pode ser obtida através dereferência aos exemplos específicos a seguir, os quais são fornecidos parafins de ilustração apenas e não se destinam a limitar o escopo da invenção.
EXEMPLO 1
Modelo animal
Camundongos ASMKO são um modelo aceito de doença de Ni-emann-Pick dos tipos AeB (Horinouchi et al. (1995) Nat. Genetics, 10: 288-293; Jin et al. (2002) J. Clin. Invest., 109: 1183-1191; e Otterbach (1995)Cell, 81: 1053-1061). A doença de Niemann-Pick (NPD) é classificada comouma doença de armazenamento lisossômico e é um distúrbio neurometabó-Iico hereditário caracterizado por uma deficiência genética na esfingomieli-nase ácida (ASM; colinefosfoidrolase de esfingomielina, EC 3.1.3.12). A faltade proteína ASM funcional resulta no acúmulo de substrato esfingomielinadentro dos Iisossomas de neurônios e glias por todo o cérebro. Isso leva àformação de grandes números de Iisossomas distendidos no pericarion, oque é uma característica própria e o fenotipo celular primário de NPD do tipoA. A presença de Iisossomas distendidos se correlaciona com a perda defunção celular normal e um curso neurodegenerativo progressivo que leva àmorte do indivíduo afetado precocemente na infância (The Metabolic andMolecular Bases of Inherited Diseases, eds. Scriver et al., McGraw-HiII1 NewYork, 2001, páginas 3589-3610). Fenotipos celulares secundários (por e-xemplo, anormalidades metabólicas adicionais) também estão associados aessa doença, notavelmente ao acúmulo em alto nível de colesterol no com-partimento lisossômico. A esfingomielina tem forte afinidade pelo colesterol,o que resulta em captura de grandes quantidades de colesterol nos Iisosso-mas de camundongos ASMKO e pacientes humanos (Leventhal et al. (2001)J. Biol. Chem., 276: 44976-44983; Slotte (1997) Subcell. Biochem., 28: 277-293; e Viana et al. (1990) J. Med. Genet., 27: 499-504).EXEMPLO 2
"Infusão intraventricular de rhASM em camundongos ASMKO II"
Objetivo: determinar que efeito a infusão intraventricular derhASM tem sobre a patologia de armazenamento (isto é, armazenamento deesfingomielina e colesterol) no cérebro de camundongos ASMKO.
Métodos: camundongos ASMKO foram estereotaxicamente im-plantados com uma cânula-guia de intumescimento entre 12 e 13 semanasde idade. A 14 semanas de idade, os camundongos foram infundidos com0,250 mg de hASM (n = 5) durante um período de 24 h (-0,01 mg/h) durantequatro dias direto (um total de 1 mg foi administrado) usando uma sonda deinfusão (adaptada dentro da cânula-guia), a qual está conectada a umabomba. hASM Iiofilizado foi dissolvido em fluido cérebro-espinhal artificial(aCSF) antes de infusão. Os camundongos foram sacrificados 3 dias pós-infusão. Quando de sacrifício, os camundongos receberam uma overdosecom eutasol (> 150 mg/kg) e, então, perfundidos com PBS ou paraformalde-ido a 4%. O cérebro, fígado, pulmão e baço foram removidos e analisadoscom relação aos níveis de esfingomielina (SPM). Tecido cerebral foi divididoem 5 seções antes de análise de SPM (S1 = frente do cérebro, S5 = parte detrás do cérebro; veja Figura 1).
Tabela 2
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Sumário dos resultados: Infusão intraventricular de hASM a0,250 mg/24 h durante 4 dias contínuos (1 mg no total) resultou em uma co-loração de hASM e eliminação de filipina (isto é, armazenamento de coleste-rol) por todo o cérebro de camundongos ASMKO. Análise bioquímica mos-trou que a infusão intraventricular de hASM também levou a uma reduçãoglobal nos níveis de SPM por todo o cérebro. Os níveis de SPM foram redu-zidos para aqueles dos níveis do tipo silvestre (WT). Uma redução significa-tiva na SPM também foi observada no fígado e no baço (uma tendência de-crescente foi observada no pulmão).
EXEMPLO 3
"Distribuição intraventricular de hASM em camundongos ASMKO III"
Objetivo: determinar a menor dose eficaz durante um período deinfusão de 6h.
Métodos: camundongos ASMKO foram estereotaxicamente im-plantados com uma cânula-guia de intumescimento entre 12 e 13 semanasde idade. A 14 semanas de idade, os camundongos foram infundidos duran-te um período de 6h em uma das seguintes doses de hASM: 10 mg/kg(0,250 mg; η = 12), 3 mg/kg (0,075 mg; η = 7), 1 mg/kg (0,025 mg; η = 7), 0,3mg/kg (0,0075 mg; η = 7) ou aCSF (fluido cérebro-espinhal artificial; η = 7).Dois camundongos de cada nível de dose foram perfundidos com parafor-maldeído a 4% imediatamente após a infusão de 6 h para avaliar a distribui-ção de enzima no cérebro (sangue também foi coletado desses para deter-minar os níveis de hASM no soro). Os camundongos restantes de cada gru-po foram sacrificados 1 semana pós-infusão. Tecido de cérebro, fígado epulmão desses camundongos foram analisados com relação aos níveis deSPM conforme no estudo 05-0208.
Tabela 3
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Sumários dos resultados: hASM intraventricular durante um pe-ríodo de 6h levou a uma redução significativa nos níveis de SPM por todo océrebro, a despeito de onde. Os níveis de SPM no cérebro em camundon-gos tratados com doses > 0,025 mg foram reduzidos para os níveis do WT.Os níveis de SPM em órgãos viscerais foram também significativamente re-duzidos (mas não para os níveis do WT) de uma maneira dependente dedose. Para apoiar essa descoberta, proteína de hASM também foi detectadano soro de camundongos ASMKO infundidos com proteína de hASM. Análi-se histológica mostrou que a proteína de HASM estava amplamente distribu-ída por todo o cérebro (de S1 a S5) após administração intravenosa dehASM.
EXEMPLO 4
"Infusão intraventricular de rhASM em camundongos ASMKO IV"
Objetivo: determinar (1) o tempo que leva para que SPM se rea-cumule dentro do cérebro (e coluna espinhal) após uma infusão de 6 h dehASM (dose = 0,025 mg); (2) se existem diferenças entre os sexos quanto àresposta à administração de hASM intraventricular (experimentos anterioresdemonstraram que existem diferenças entre os sexos no acúmulo de subs-trato no fígado; se isso ocorre ou não no cérebro não se sabe).
Métodos: camundongos ASMKO foram estereotaxicamente im-plantados com uma cânula-guia de intumescimento entre 12 e 13 semanasde idade. A 14 semanas de idade, os camundongos foram infundidos duran-te um período de 6 h com 0,025 mg de hASM. Após distribuição intravenosade hASM, os camundongos foram sacrificados a 1 semana pós-infusão (n =7 machos, 7 fêmeas) ou a 2 semanas pós-infusão (n = 7 machos, 7 fêmeas)ou a 3 semanas pós-infusão (n = 7 machos, 7 fêmeas). Quando de sacrifício,o cérebro, coluna espinhal, fígado e pulmão foram removidos para análisede SPM.
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Amostras teciduais são preparadas para análise de SPM.
EXEMPLO 5
"Efeito de infusão intraventricular de rhASM sobre a função cognitiva emcamundongos ASMKO"
Objetivo: determinar se infusão intraventricular de rhASM aliviaos déficits cognitivos induzidos pela doença em camundongos ASMKO.
Métodos: camundongos ASMKO serão estereotaxicamente im-plantados com uma cânula-guia de intumescimento entre 9 e 10 semanas deidade. A 13 semanas de idade, os camundongos serão infundidos duranteum período de 6 h com 0,025 mg de hASM. A 14 e 16 semanas de idade, oscamundongos sofrerão testagem cognitiva usando o labirinto de Barnes.
EXEMPLO 6
"Distribuição de proteína hASM dentro do CNS de ASMKO após infusão in-traventricular"
Objetivo: determinar a distribuição de proteína hASM (como umafunção do tempo) dentro do cérebro e coluna espinhal de camundongosASMKO após infusão intraventricular.
Métodos: camundongos ASMKO serão estereotaxicamente im-plantados com uma cânula-guia de intumescimento entre 12 e 13 semanasde idade. A 14 semanas de idade, os camundongos serão infundidos duran-te um período de 6 horas com 0,025 mg de hASM. Após o procedimento deinfusão, os camundongos serão sacrificados imediatamente ou 1 semana ou2 semanas ou 3 semanas depois.
Listagem de Referência
As descrições de cada referência citada são expressamente in-corporadas aqui.
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Claims (53)

1. Método de distribuição de um agente ao cérebro de um paci-ente, o método compreendendo:administração do agente ao paciente via um ventrículo lateral docérebro em uma taxa de modo que a administração de uma única dose con-some mais de duas horas.
2. Método de distribuição de um agente ao cérebro de um paci-ente, o método compreendendo:administração do agente ao paciente via um ventrículo lateral docérebro em uma taxa de modo que a administração de uma única dose con-some pelo menos 50% do tempo de renovação do fluido cérebro-espinhal nopaciente.
3. Método para distribuição de um agente ao cérebro de um pa-ciente, o método compreendendo:estimativa do tempo de renovação de fluido cérebro-espinhal dopaciente;seleção de uma taxa e de um tempo de distribuição total paraum agente via um ventrículo lateral do cérebro baseado no tempo de reno-vação;ajuste de uma bomba para distribuir o agente na referida taxaselecionada durante o referido tempo de distribuição total.
4. Método de distribuição de um agente ao cérebro de um paci-ente, o método compreendendo:estimativa do tempo de renovação de fluido cérebro-espinhal dopaciente;seleção de uma taxa e de um tempo de distribuição total paraum agente via um ventrículo lateral do cérebro baseado no tempo de reno-vação;distribuição do agente ao paciente na referida taxa selecionadadurante o referido tempo de distribuição total.
5. Método de distribuição de um agente ao cérebro de um paci-ente, o método compreendendo:administração do agente ao paciente via um ventrículo lateral docérebro em uma taxa de modo que a administração de uma única dose con-tinue pelo menos até que o agente seja detectável no soro do paciente.
6. Método de acordo com a reivindicação 3, em que a taxa dis-tribui uma única dose do agente durante um tempo maior do que ou igual a-50% do tempo de renovação estimado.
7. Método de acordo com a reivindicação 4, em que a taxa dis-tribui uma única dose do agente durante um tempo maior do que ou igual a-50% do tempo de renovação estimado.
8. Método de acordo com a reivindicação 3, em que a taxa dis-tribui uma única dose do agente durante um tempo maior do que ou igual a-100% do tempo de renovação estimado.
9. Método de acordo com a reivindicação 4, em que a taxa dis-tribui uma única dose do agente durante um tempo maior do que ou igual a-100% do tempo estimado de renovação.
10. Método de acordo com a reivindicação 3, em que a taxa dis-tribui uma única dose do agente durante um tempo maior do que ou igual a-150% do tempo de renovação estimado.
11. Método de acordo com a reivindicação 4, em que a taxa dis-tribui uma única dose do agente durante um tempo maior do que ou igual a-150% do tempo de renovação estimado.
12. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a adminis-tração consome pelo menos 100% do tempo de renovação.
13. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a adminis-tração consome pelo menos 150% do tempo de renovação.
14. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a adminis-tração consome pelo menos 200% do tempo de renovação.
15. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a adminis-tração consome pelo menos 250% do tempo de renovação.
16. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente acessa o terceiro ventrículo.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente acessa o aqueduto de Sylvius.
18. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente acessa o quarto ventrículo.
19. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente acessa o forâmen de Lushka.
20. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente acessa o forâmen de Magendie.
21. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente acessa a coluna espinhal.
22. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente acessa o espaço subaracnoide.
23. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente acessa o soro.
24. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente é um agente de formação de imagem.
25. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente é um agente terapêutico.
26. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente é um agente anestésico.
27. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente é uma enzima.
28. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que oagente é uma enzima que é deficiente em uma doença de armazenamentolisossômico.
29. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o agente é um agente de formação de imagem que é radioopaco.
30. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o agente é um agente de formação de imagem que é fluorescente.
31. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o agente é um agente de formação de imagem que é radioativo.
32. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o agente é esfingomielinase.
33. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o paciente tem doença de Niemann-Pick B.
34. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o agente é alfa-L-iduronidase.
35. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o paciente tem síndrome de Hurler.
36. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o paciente tem doença de Gaucher.
37. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o agente é glicocerebrosidase.
38. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o paciente tem doença de Fabry.
39. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o agente é alfa-galactosidase A.
40. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o paciente tem doença de Pompe.
41. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o agente é maltase ácida.
42. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o paciente tem doença de Tay-Sachs.
43. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o agente é hexosaminidase.
44. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o paciente tem doença de armazenamento de glicogênio do tipo II.
45. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, emque o agente é alfa-glicosidase.
46. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a taxa é talque a administração de uma única dose consome mais de quatro horas.
47. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a taxa é talque a administração de uma única dose consome mais de seis horas.
48. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a taxa é talque a administração de uma única dose consume mais de oito horas.
49. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a taxa é talque a administração de uma única dose consuma mais de dez horas.
50. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 4 ou 5, em que oagente é distribuído usando um cateter.
51. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 4 ou 5, em que oagente é distribuído usando uma bomba.
52. Método de acordo com a reivindicação i, 2, 4 ou 5, em que oagente é distribuído usando uma bomba implantável.
53. Método de acordo com a reivindicação 3, ainda compreen-dendo a etapa de operação da bomba para descarregar o agente em umataxa selecionada.
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