BRPI0707902A2 - pirazoloquinolonas são potentes inibidores parp - Google Patents

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BRPI0707902A2
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pyrazolo
cyclobutyl
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BRPI0707902-8A
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Thomas D Penning
Gui-Dong Zhu
Virajkumar B Gandhi
Jianchun Gong
Vicent L Giranda
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Abbott Lab
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Abstract

PIRAZOLOQUINOLONAS SãO POTENTES INIBIDORES PARP. Compostos de Fórmula (1) inibem a enzima PARP e são úteis para tratar uma doença ou um distúrbio associado com PARP. São também reveladas composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula (1), métodos de tratamento compreendendo os compostos de Fórmula (1) e métodos de inibição da enzima PARP compreendendo os compostos de Fórmula (1).

Description

"PIRAZOLOQUINOLONAS SÃO POTENTES INIBIDORES DE PARP"
Esse pedido reivindica prioridade do Pedido dePatente Provisório Americano No. de Série 60/773.513,requerido em 15 de fevereiro de 2006, aqui incorporado porreferência.
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere às pirazoloquino-lonas, suas preparações, e seus usos como inibidores daenzima poli (ADP-ribose)polimerase para a preparação defármacos.
ANTECEDENTES
Poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) ou poli(ADP-ribose ) sintase (PARS) tem um papel essencial na facilitaçãodo reparo de DNA, no controle da transcrição de RNA, namediação de morte celular e na regulação de resposta imune.Essas ações tornam os inibidores da PARP alvos para um amploespectro de distúrbios. Os inibidores PARP demonstrarameficácia em vários modelos de doenças, particularmente emmodelos de injúria por reperfusão isquêmica, doençainflamatória, doenças degenerativas, proteção de efeitosadversos de compostos citotóxicos e na potenciação daterapia de câncer citotóxica. PARP também foi indicado eminfecções retrovirais e, deste modo, inibidores podem teruso na terapia antiretroviral. Inibidores PARP têm sidoeficazes na prevenção de injúria por reperfusão isquêmica emmodelos de enfarte do miocárdio, apoplexia, diferente detrauma neural, transplante de órgãos, assim como nareperfusão do olho, rim, intestino e músculo esquelético.Inibidores se mostraram eficazes em doenças inflamatóriastais como artrite, gota, doença do intestino inflamatória,inflamação do SNC, tal como MS e encefalite alérgica,septicemia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosepulmonar e uveite. Inibidores PARP também demonstrarambenefícios em vários modelos de doenças degenerativas,incluindo diabetes (assim como complicações) e doença deParkinson. Inibidores PARP podem melhorar a toxicidade dofígado, após uma overdose de acetaminofeno, toxicidadecardíaca e dos rins de doxorrubicina e agentes antineo-plásicos baseados em platina, assim como danos de pelesecundários a mostardas de enxofre. Em vários modelos decâncer, os inibidores PARP têm sido demonstrados comopotencializadores da radiação e quimioterapia pelo aumentoda morte celular de células cancerígenas, limitando ocrescimento tumoral, diminuindo a metástase e prolongando otempo de vida de animais com tumores.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Numa modalidade, a presente invenção proporcionacompostos de Fórmula (I)
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e sais, promedicamentos e sais dos seus promedi-camentos terapeuticamente aceitáveis, em queR1 e R2, juntamente com os átomos aos quais elesestão ligados, formam um heterociclo ou cicloalquil de 5, 6,7 ou 8 membros, o cicloalquil ou heterociclo podendo sernão-substituido ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo emalquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxicar-bonilalquil, alquil C1-C6, alquinil, aril, arilalcoxicar-bonil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, ciano,haloalcóxi, haloalquil, halogênio, heterociclo, hetero-cicloalquil, heterociclocarbonil, heterociclocarbonilalquil,heterociclossulfonil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi,hidroxialquil, nitro, NRaRb, (NRaRb) alquil, (NRaRb) carbonil,(NRaRb) carbonilalquil e (NRaRb) sulfonil;
R3 é selecionado do grupo consistindo em alquenil,alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilalquil,alquil C1-C6, alquinil, aril, arilalquil, cicloalquil,cicloalquilalquil, ciano, haloalcóxi, haloalquil, halogênio,heterociclo, heterocicloalquil, heterociclocarbonil,heterociclocarbonilalquil, heterociclossulfonil, heteroaril,heteroarilalquil, hidrogênio, hidróxi, hidroxialquil, nitro,NRaRb, (NRaRb) alquil, (NRaRb) carbonil, (NRaRb) carbonilalquil e(NRaRb) sulfonil;
X é NR4;
R4 é selecionado do grupo consistindo em alquilC1-C6, alcoxicarbonilalquil, arilalquil, carboxialquil,cianoalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, hidrogênio,(NRaRb) alquil, (NRaRb) carbonil, (NRaRb) carbonilalquil, alquil-O-C(O)-(NRaRb), formilalquil, heteroarilalquil, heterociclo-alquil, hidroxialquil, alcoxialquil e haloalquil; e
Ra e Rb são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquil, aril, arilalquil,arilalquilcarbonil, arilalcóxi, arilalcoxicarbonil, ciclo-alquil, cicloalquilalquil e heterociclo;
se R3 é alquil Ci e R4 é alquil Cl e o anel formadopor R1 e R2 é heterociclo, por conseguinte o heterociclopode não ser substituído com metil ou metilcarbonil;
e se R3 é alquil Ci e R4 é alquil Cl e o anelformado por R1 e R2 é um cicloalquil, então o cicloalquildeve ser substituído; e
em que o aril, cicloalquil, heterociclo eheterocicloalquil, representados por R3 e R4, eles própriosou como parte de outra porção, são independentemente não-substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo emalquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alquil Cl-C6, alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquil-tioalquil, alquinil, aril, arilalquil, arilalcóxi,arilalcoxicarbonil, carbóxi, ciano, cicloalquil, ciclo-alquilalquil, formil, haloalcóxi, haloalquil, halogênio,hidróxi, hidroxialquil, mercapto, nitro, oxo, -NRaRb,(NRaRb) alquil, (NRaRb) carbonil, (NRaRb) carbonilalquil, (NRaRb)sulfonil, alquilsulfonil, heterociclo, heterocicloalquil,heteroaril e heteroarilalquil, em que as porções dosubstituinte são por si próprias adicionalmente não-substituídas.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em outra modalidade, a presente invençãoproporciona compostos de Fórmula (I
<formula>formula see original document page 6</formula>
e sais, promedicamentos e sais de promedicamentosseus terapeuticamente aceitáveis, em que
R1 e R2, juntamente com os átomos aos quais elesestão ligados, formam um heterociclo ou cicloalquil de 5, 6ou 7 membros, o cicloalquil ou heterociclo podendo ser não-substituido ou substituído com um substituinte independen-temente selecionado do grupo consistindo em heterociclo eNRaRb;
R3 é selecionado do grupo consistindo em alquilC1-C6, aril, cicloalquil, heterociclo, heteroaril, hidro-gênio e (NRaRb) alquil;
X é NR4;
R4 é selecionado do grupo consistindo em alquilC1-C6, -alquil-O-C(0)- (NRaRb) , alcoxicarbonilalquil, arilal-quil, carboxialquil, cianoalquil, hidrogênio, haloalquil,heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxialquil, for-milalquil e (NRaRb) alquil;
Ra e Rb são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquil C1-C6, arilalcoxicarbonil,cicloalquil, cicloalquilalquil e heterociclo;se R3 é alquil C1 e R4 é alquil C1 e o anel formadopor R1 e R2 é heterociclo, por conseguinte o heterociclopode não ser substituído com metil ou metilcarbonil;
e se R3 é alquil C1 e R4 é alquil C1 e o anelformado por R1 e R2 é um cicloalquil, então o cicloalquildeve ser substituído; e
em que o aril, cicloalquil, heterociclo eheterocicloalquil, representados por R3 e R4, eles própriosou como parte de outra porção, são independentemente não-substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo emalquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alquil Cl-C6, alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi, alquiltio,alquiltioalquil, alquinil, aril, arilalquil, arilalcóxi,arilalcoxicarbonil, carbóxi, ciano, cicloalquil, ciclo-alquilalquil, formil, haloalcóxi, haloalquil, halogênio,hidróxi, hidroxialquil, mercapto, nitro, oxo, -NRaRb,(NRaRb) alquil, (NRaRb) carbonil, (NRaRb) carbonilalquil, (NRaRb)sulfonil, alquilsulfonil, heterociclo, heterocicloalquil,heteroaril e heteroarilalquil, em que as porções dosubstituinte são por si próprias adicionalmente não-substituídas.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 7</formula>e sais, promedicamentos e sais de promedicamentosterapeuticamente aceitáveis seus, em que
R1 e R2, juntamente com os átomos aos quais elesestão ligados, formam um heterociclo ou cicloalquil de 5, 6,7 ou 8 membros, o cicloalquil ou heterociclo podendo sernão-substituido ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo emalquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxicarbo-nilalquil, alquil Ci-C6, alquinil, aril, arilalcoxicarbonil,arilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, ciano, halo-alcóxi, haloalquil, halogênio, heterociclo, heterociclo-alquil, heterociclocarbonil, heterociclocarbonilalquil,heterociclossulfonil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi,hidroxialquil, nitro, NRaRb, (NRaRb) alquil, (NRaRb) carbonil,(NRaRb) carbonilalquil e (NRaRb) sulfonil;
R3 é selecionado do grupo consistindo em alquenil,alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilalquil,alquil C2-C6, alquinil, aril, arilalquil, cicloalquil,cicloalquilalquil, ciano, haloalcóxi, haloalquil, halogênio,heterociclo, heterocicloalquil, heterociclocarbonil,heterociclocarbonilalquil, heterociclossulfonil, heteroaril,heteroarilalquil, hidrogênio, hidróxi, hidroxialquil, nitro,NRaRb, (NRaRb) alquil, (NRaRb) carbonil, (NRaRb) carbonilalquil e(NRaRb) sulfonil;
X é NR4;
R4 é selecionado do grupo consistindo em alquilC2-C6, arilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, hidro-gênio, (NRaRb) alquil, hidroxialquil, alcoxialquil ehalo a lquil; e
Ra e Rb são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquil, aril, arilalquil, arilal-quilcarbonil, arilalcóxi, arilalcoxicarbonil, cicloalquil,cicloalquilalquil e heterociclo; e
em que o aril, cicloalquil, heterociclo eheterocicloalquil representados por R3 e R4 eles próprios oucomo parte de outra porção, são independentemente não-substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo emalquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alquil Cl-C6, alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquiltio-alquil, alquinil, aril, arilalquil, arilalcóxi, arilal-coxicarbonil, carbóxi, ciano, cicloalquil, cicloalquilal-quil, formil, haloalcóxi, haloalquil, halogênio, hidróxi,hidroxialquil, mercapto, nitro, oxo, -NRaRb, (NRaRb) alquil,(NRaRb) carbonil,. (NRaRb) carbonilalquil, (NRaRb) sulfonil,alquilsulfonil, heterociclo, heterocicloalquil, heteroaril eheteroarilalquil, em que as porções do substituinte são porsi próprias adicionalmente não-substituídas.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu, em que R1 e R2 juntamente com os átomos aosquais eles estão ligados formam um cicloalquil de 5, 6, 7 ou8 membros.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (!) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R1 e R2, juntamente com os átomos aosquais eles estão ligados, formam um heterociclo de 5, 6, 7ou 8 membros.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que X é NR4.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R1 é R2, juntamente com os átomos aosquais eles estão ligados, formam um cicloalquil de 5, 6, 7ou 8 membros.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R1 e R2, juntamente com os átomos aosquais eles estão ligados, formam um heterociclo de 5, 6, 7ou 8 membros.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R1 e R2, juntamente com os átomos aosquais eles estão ligados, formam um cicloalquil de 5, 6, 7ou 8 membros; e R3 é selecionado do grupo consistindo emalquil C1-C6, aril, cicloalquil, heterociclo, heteroaril,hidrogênio e (NRaRb) alquil.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R1 e R2, juntamente com os átomos aosquais eles estão ligados, formam um cicloalquil de 5, 6, 7ou 8 membros; e R3 é selecionado do grupo consistindo emaril, cicloalquil, heterociclo e heteroaril.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R1 e R2, juntamente com os átomos aosquais eles estão ligados, formam um cicloalquil de 5, 6, 7ou 8 membros; X é NR4; R4 é alquil C1-C6; e R3 é selecionadodo grupo consistindo em aril, cicloalquil, heterociclo eheteroaril.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R3 é selecionado do grupo consistindoem aril, cicloalquil, heterociclo e heteroaril.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R4 é selecionado do grupo consistindoem alquil C1-C6, -alquil-0-C(0)- (NRaRb) , alcoxicarbonilal-quil, arilalquil, carboxialquil, cianoalquil, hidrogênio,haloalquil, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi-alquil, f ormilalquil e (NRaRb) alquil.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R1 e R2, juntamente com os átomos aosquais eles estão ligados, formam um cicloalquil de 6membros.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R3 é um heterociclo.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R3 é pirrolidinil.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula (I) ou um sal terapeuticamenteaceitável seu em que R1 e R2, juntamente com os átomos aosquais eles estão ligados, formam um cicloalquil de 6 membrose R3 é pirrolidinil.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona uma composição farmacêutica compreendendo um compostode Fórmula (I), ou um sal terapeuticamente aceitável seu,juntamente com um veiculo terapeuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de inibição de PARP num mamífero comnecessidade reconhecida de tal tratamento, compreendendo aadministração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamenteaceitável de um composto de Fórmula (I) ou de um salterapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de tratamento de câncer num mamífero comnecessidade reconhecida de tal tratamento, compreendendo aadministração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula (I) ou de um salterapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método para reduzir o volume tumoral num mamíferoco necessidade reconhecida de tal tratamento compreendendo aadministração a um mamífero de uma quantidade terapeuti-camente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou de um salterapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método para tratar leucemia, câncer de cólon,glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama oucarcinomas cervicais em mamíferos com necessidadereconhecida de tal tratamento, compreendendo a administraçãoao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula (I) ou de um sal terapeuticamenteaceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de potenciação de terapia de câncercitotóxico num mamífero com necessidade reconhecida de taltratamento, compreendendo a administração ao mamífero de umaquantidade terapeuticamente aceitável de um composto deFórmula (I) ou de um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de potenciação de terapia de radiação numanimal com necessidade reconhecida de tal tratamentocompreendendo a administração ao mamífero de uma quantidadeterapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) oude um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de tratamento de injúria de reperfusão deisquemia associada com, porém sem estar limitada, ao enfartedo miocárdio, apoplexia, outros traumas neurais e trans-plante de órgão, num mamífero com necessidade reconhecida detal tratamento compreendendo a administração ao mamífero deuma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto deFórmula (I) ou de um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de reperfusão incluindo, porém sem selimitar, à reperfusão do olho, rim, intestino e músculoesquelético, num mamífero com necessidade reconhecida de taltratamento compreendendo a administração ao mamífero de umaquantidade terapeuticamente aceitável de um composto deFórmula (I) ou de um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de tratamento de doenças inflamatóriasincluindo, porém sem se limitar, a artrite, gota, doença dointestino inflamatória, inflamação do SNC, esclerosemúltipla, encefalite alérgica, septicemia, choque séptico,choque hemorrágico, fibrose pulmonar e uveíte num mamíferocom necessidade reconhecida de tal tratamento compreendendoa administração ao mamífero de uma quantidade terapeu-ticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou de umsal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de tratamento de doenças ou distúrbiosimunológicos, tais como artrite reumatóide e choque sépticonum mamífero com necessidade reconhecida de tal tratamentocompreendendo a administração ao mamífero de uma quantidadeterapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) oude um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de tratamento de doenças degenerativasincluindo, porém sem se limitar, a diabetes e doença deParkinson, num mamífero com necessidade reconhecida de taltratamento compreendendo a administração ao mamífero de umaquantidade terapeuticamente aceitável de um composto deFórmula (I) ou de um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de tratamento de hipoglicemia num mamíferocom necessidade reconhecida de tal tratamento, compreendendoa administração ao mamífero de uma quantidade terapeu-ticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou de umsal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de tratamento de infecção retroviral nummamífero com necessidade reconhecida de tal tratamento,compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidadeterapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) oude um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de tratamento de toxicidade hepática seguidode overdose de acetaminofeno num mamífero com necessidadereconhecida de tal tratamento, compreendendo a administraçãoao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável deum composto de Fórmula (I) ou de um sal terapeuticamenteaceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de tratamento de toxicidades cardíacas e derim de doxorrubicina e agentes antineoplásicos baseados emplatina num mamífero com necessidade reconhecida de taltratamento, compreendendo a administração ao mamífero de umaquantidade terapeuticamente aceitável de um composto deFórmula (I) ou de um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona um método de tratamento de danos secundários à pelecausados por mostardas de enxofre num mamífero comnecessidade reconhecida de tal tratamento, compreendendo aadministração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamenteaceitável de um composto de Fórmula (I) ou de um salterapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara inibir a enzima PARP num mamífero com necessidadereconhecida de tal tratamento.
Em outra modalidade, a presente invenção.propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara inibir o crescimento tumoral num mamífero comnecessidade reconhecida de tal tratamento.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I) , ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar câncer num mamífero com necessidade reconhecidade tal tratamento.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar leucemia, câncer de cólon, glioblastomas,Iinfomas, melanomas, carcinomas de mama ou carcinomascervicais num mamífero co necessidade reconhecida de taltratamento.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara a potenciação da terapia de câncer citotóxico nummamífero com necessidade reconhecida de tal tratamentocompreendendo a administração ao mamífero de uma quantidadeterapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) oude um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara a potenciação da radiação num mamífero com necessidadereconhecida de tal tratamento compreendendo a administraçãoao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável deum composto de Fórmula (I) ou de um sal terapeuticamenteaceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar injúria por reperfusão isquêmica associada com,porém não limitada, a enfarte do miocárdio, apoplexia,diferente de trauma e transplante de órgão, num mamífero comnecessidade reconhecida de tal tratamento compreendendo aadministração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamenteaceitável de um composto de Fórmula (I) ou de um salterapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar reperfusão incluindo, porém sem se limitar, areperfusão do olho, rim, intestino e músculo esquelético,num mamifero com necessidade reconhecida de tal tratamentocompreendendo a administração ao mamifero de uma quantidadeterapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) oude um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar doenças inflamatórias incluindo, porém sem selimitar, a artrite, gota, doença do intestino inflamatória,inflamação do SNC, esclerose múltipla, encefalite alérgica,septicemia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosepulmonar e uveite num mamifero com necessidade reconhecidade tal tratamento compreendendo a administração ao mamiferode uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula (I) ou de um sal terapeuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar doenças ou distúrbios imunológicos tais comoartrite reumatóide e choque séptico num mamifero comnecessidade reconhecida de tal tratamento compreendendo aadministração ao mamifero de uma quantidade terapeuticamenteaceitável de um composto de Fórmula (I) ou de um salterapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar doenças degenerativas incluindo, porém sem selimitar, a diabetes e doença de Parkinson, num mamífero comnecessidade reconhecida de tal tratamento compreendendo aadministração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamenteaceitável de um composto de Fórmula (I) ou de um salterapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de_. Fórmula (I) , ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar hipoglicemia num mamífero com necessidadereconhecida de tal tratamento compreendendo a administraçãoao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável deum composto· de Fórmula (I) ou de um sal terapeuticamenteaceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar infecção retroviral num mamífero com necessidadereconhecida de tal tratamento compreendendo a administraçãoao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável deum composto de Fórmula (I) ou de um sal terapeuticamenteaceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar toxicidade hepática após overdose deacetaminofeno num mamífero com necessidade reconhecida detal tratamento compreendendo a administração ao mamífero deuma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto deFórmula (I) ou de um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar as toxicidades cardíacas e de rim a partir deagentes antineoplásicos baseados em platina e doxorrubicinanum mamifero com necessidade reconhecida de tal tratamentocompreendendo a administração ao mamífero de uma quantidadeterapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) oude um sal terapeuticamente aceitável seu.
Em outra modalidade, a presente invenção propor-ciona o uso de um composto de Fórmula (I), ou de um salterapeuticamente aceitável seu, para preparar um medicamentopara tratar danos de pele secundários às mostardas deenxofre num mamífero com necessidade reconhecida de taltratamento compreendendo a administração ao mamífero de umaquantidade terapeuticamente aceitável de um composto deFórmula (I) ou de um sal terapeuticamente aceitável seu.
Definições
Conforme usado por toda essa especificação ereivindicações associadas, os seguintes termos têm osseguintes significados:O termo "alquenil", conforme aqui utilizado,significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificadacontendo de 2 a 10 átomos e contendo pelo menos uma duplaligação carbono-carbono formada pela remoção de doishidrogênios. Exemplos representativos de alquenil incluem,porém não estão limitados, a etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-hexenil, 2-heptenil, 2-metil-l-heptenil e 3-decenil.
O termo "alcóxi", conforme aqui utilizado, signi-ica um grupo alquil, conforme aqui definido, ligado àporção molecular de origem através de um átomo de oxigênio.Exemplos representativos de alcóxi incluem, porém não estãolimitados, a metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi,terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
O termo "alcoxialquil", conforme aqui utilizado,significa pelo menos um grupo alcóxi, conforme aquidefinido, ligado à porção molecular de origem através de umgrupo alquil, conforme aqui definido. Exemplos represen-tativos de alcoxialquil incluem, porém não estão limitados,a terc-butoximetil, 2-etoxietil, 2-metoxietil e metoximetil.
0 termo "alcoxicarbonil", conforme aqui utilizado,significa um grupo alcóxi, conforme aqui definido, ligado àporção molecular de origem através de um grupo carbonil,conforme aqui definido. Exemplos representativos dealcoxialquil incluem, porém não estão limitados, a metoxi-carbonil, etoxicarbonil e terç-butoxicarbonil.
0 termo "alcoxicarbonilalquil", conforme aquiutilizado, significa um grupo alcoxicarbonil, conforme aquidefinido, ligado à porção molecular de origem através de umgrupo alquil, conforme aqui definido.
O termo "alquil", conforme aqui utilizado,significa uma cadeia linear ou ramificada de hidrocarbonetocontendo de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos represen-tativos de alquil incluem, porém não estão limitados, ametil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil,isobutil, terc-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, n-hexil, 3-metilexil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-octil, n-nonil e n-decil.
O termo "alquil C1-C6", conforme aqui utilizado,significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificadacontendo de Ia 6 átomos de carbono.
O termo "alquil C1" significa metil.
O termo "alquil C2" significa etil.
O termo "alquil C3" significa prop-l-il e prop-2-il (isopropil).
O termo "alquil C4" significa but-l-il, but-2-il,2-metilprop-l—il e 2-metilprop-2-il (terc-butil) .
O termo "alquil C5" significa 2,2-dimetilprop-l-il(neopentil), 2-metilbut-l-il, 2-metilbut-2-il, 3-metilbut-l-il, 3-metilbut-2-il, pent-l-il, pent-2-il e pent-3-il.
O termo "alquil C6" significa 2,2-dimetilbut-l-il,2,3-dimetilbut-l-il, 2,3-dimetilbut-2-il, 3,3-dimetilbut-l-il, 3,3-dimetilbut-2-il, 2-etilbut-l-il, hex-l-il, hex-2-il,hex-3-il, 2-metilpent-l-il, 2-metilpent-2-il, 2-metilpent-3-il, 3-metilpent-l-il, 3-metilpent-2-il, 3-metilpent-3-il, 4-metilpent-l-il e 4-metilpent-2-il.O termo "alquilcarbonil", conforme aqui utilizado,significa um grupo alquil, conforme aqui definido, associadoà porção molecular de origem através de um grupo carbonil,conforme aqui definido. Exemplos representativos de alquil-carbonil incluem, porém não estão limitados, a acetil, 1-oxopropil, 2,2-dimetil-l-oxopropil, 1-oxobutil e 1-oxopentil.
0 termo "alquilcarbonilóxi", conforme aqui usado,significa um grupo alquilcarbonil, conforme aqui definido,lO^^associado com a porção molecular de origem através de umátomo de oxigênio. Exemplos representativos de alquilcar-bonilóxi incluem, porém não estão limitados, a acetilóxi,etilcarbonilóxi e_ terc-butilcarbonilóxi.
0 termo "-alquil-O-C(0)- (NRaRb) ", conforme aquiutilizado, significa um grupo (NRaRb)carbonilóxi, conformeaqui definido, ligado à molécula de origem através de umgrupo alquil.
0 termo "alquilsulfonil", conforme aqui utilizado,significa um grupo alquil ligado . à porção molecular deorigem através de um sulfonil.
0 termo "alquiltio", conforme aqui utilizado,significa um grupo alquil, conforme aqui definido, ligado àporção molecular de origem através de um átomo de enxofre.Exemplos representativos de alquiltio incluem, porém nãoestão limitados, a metiltio, etiltio, terc-butiltio ehexiltio.
0 termo "alquiltioalquil", conforme aqui utili-zado, significa um grupo alquiltio, conforme aqui definido,ligado à porção molecular de origem através de um grupoalquil, conforme aqui definido. Exemplos representativos dealquiltioalquil incluem, porém não estão limitados, ametiotiometil e 2-(etiltio)etil.
O termo "alquinil", conforme aqui utilizado,significa um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ouramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendopelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplosrepresentativos de alquinil incluem, porém não estãolimitados, a acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil,2-pentinil e 1-butinil.
O termo "aril", conforme aqui utilizado, significaum grupo fen.il ou um grupo naftil.
Os grupos aril são não-substituidos ou substi-tuídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo emalquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alquil,alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquiltio-alquil, alquinil, carbóxi, ciano, formil, haloalcóxi,haloalquil, halogênio, hidróxi, hidroxialquil, mercapto,nitro, -NRaRb, (NRaRb) alquil, (NRaRb) carbonil e tetrazolil.
O termo "arilalquil", conforme aqui utilizado,significa um grupo aril, conforme aqui definido, ligado àporção molecular de origem através de um grupo alquil,conforme aqui definido. Exemplos representativos dearilalquil incluem, porém não estão limitados, a benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, l-metil-3-fenilpropil e 2-naft-2-iletil.O termo "arilalcóxi", conforme aqui utilizado,significa um grupo aril, conforme aqui definido, ligado àporção molecular de origem através de um grupo alcóxi,conforme aqui definido. Exemplos representativos dearilalcóxi incluem, porém não estão limitados, a 2-feniletóxi, 3-naft-2-ilpropóxi e 5-fenilpentilóxi.
0 termo "arilalcoxicarbonil", conforme aqui utili-zado, significa um grupo arilalcóxi, conforme aqui definido,ligado à porção molecular de origem através de um· grupocarbonil, conforme aqui definido. Exemplos representativosde arilalcoxicarbonil incluem, porém não estão limitados, abenziloxicarbonil e naft-2-ilmetoxicarbonil.
0 termo "carbonil", conforme aqui utilizado,significa um grupo -C(O)-.
0 termo "carbóxi", conforme aqui utilizado,significa um grupo -CO2H.
0 termo "carboxialquil", conforme aqui utilizado,significa um grupo carbóxi, conforme aqui definido, ligado àporção molecular de origem através de um grupo alquil.
0 termo "ciano", conforme aqui utilizado, signi-fica um grupo -CN.
0 termo "cianoalquil", conforme aqui utilizado,significa um grupo ciano ligado à porção molecular de origematravés de um grupo alquil.
0 termo "cicloalquil", conforme aqui utilizado,significa um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendode 3 a 8 carbonos, exemplos de cicloalquil incluemciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptile cicloctil.
Os grupos cicloalquil são não-substituidos ousubstituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados dealquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alquil,alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquiltio-alquil, alquinil, carbóxi, ciano, formil, haloalcóxi,haloalquil, halogênio, hidróxi, hidroxialquil, mercapto,oxo, -NRaRb e (NRaRb) carbonil.
O termo "cicloalquilalquil", conforme aqui utili-zado, significa um grupo cicloalquil, conforme aquidefinido, ligado à porção molecular de origem através de umgrupo alquil, conforme aqui definido. Exemplos represen-tativos de cicloalquilalquil incluem, porém não estãolimitados, a ciclopropilmetil, 2-ciclobutiletil, ciclo-pentilmetil, cicloexilmetil e 4-cicloeptilbutil.
O termo "formil", conforme aqui utilizado, signi-fica um grupo -C(O)H.
O termo "formilalquil", conforme aqui utilizado,significa um grupo formil, conforme aqui utilizado, ligado àporção molecular de origem através de um grupo alquil.
O termo "halo" ou "halogênio", conforme aquiutilizado, significa -Cl, -Br, -I ou -F.
O termo "haloalcóxi", conforme aqui utilizado,significa pelo menos um halogênio, conforme aqui definido,ligado à porção molecular de origem através de um grupoalcóxi, conforme aqui definido. Exemplos representativos dehaloalquil incluem, porém não estão limitados, a cloro-metóxi, 2-fluoretóxi, trifluormetóxi e pentafluoretóxi.O termo "haloalquil", conforme aqui utilizado,significa pelo menos um halogênio, conforme aqui definido,ligado à porção molecular de origem através de um grupoalquil, conforme aqui definido. Exemplos representativos dehaloalquil incluem, porém não estão limitados, a clorometil,.2-fluoretil, trifluormetil, pentafluoretil e 2-cloro-3-fluorpentil.
O termo "heteroaril", conforme aqui utilizado,significa um anel heteroaril monociclico ou um anelheteroaril biciclico. O anel heteroaril monociclico é umanel de 5 ou 6 membros. O anel de 5 membros tem duas duplas ligações e contém um, dois, três ou quatro heteroátomosindependentemente selecionados do grupo consistindo em Ν, Oe S. O anel de 6 membros tem três duplas ligações e contémum, dois, três ou quatro heteroátomos independentementeselecionados do grupo consistindo em N, O e S. O anelheteroaril biciclico consiste em um anel heteroaril de 5 ou6 membros fundido num grupo fenil ou o anel heteroaril de 5ou 6 membros é fundido em outro anel heteroaril de 5 ou 6membros. Heteroátomos de nitrogênio contidos no heteroarilpodem ser opcionalmente oxidados em N-óxido. O heteroaril éconectado à porção molecular de origem através de qualquerátomo de carbono contido no heteroaril, enquanto mantém umavalência própria. Exemplos representativos de heteroarilincluem, porém não estão limitados, a benzotienil,benzoxadiazolil, cinolinil, furopiridinil, furil, imida-zolil, indazolil, indolil, isoxazolil, isoquinolinil,isotiazolil, naftiridinil, oxadiazolil, oxazolil, piridinil,piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirrolil, N-óxido de piridinio, quinolinil, tetrazolil, tiadiazolil,tiazolil, tienopiridinil, tienil, triazolil e triazinil.
Os grupos heteroaril são não-substituídos ousubstituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen-temente selecionados de alquenil, alcóxi, alcoxialquil,alcoxicarbonil, alquil, alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi,alquiltio, alquiltioalquil, alquinil, carbóxi, ciano,formil, haloalcóxi, haloalquil, halogênio, hidróxi, hidroxi-alquil, mercapto, nitro, -NRaRb e (NRaRb) carbonil.
O termo "heteroarilalquil", conforme aqui utili-zado, significa um heteroaril, conforme aqui definido,ligado à porção molecular de origem através de um grupoalquil, conforme aqui definido. Exemplos representativos deheteroarilalquil incluem, porém não estão limitados, apiridinimetil.
O termo "heterociclo" ou "heterocíclico", conformeaqui utilizado, significa um anel heterocíclico monocíclicoou bicíclico. O anel heterocíclico monocíclico consiste emum anel de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros contendo pelo menos umheteroátomo independentemente selecionado de 0, N e S. Oanel de 3 ou 4 membros contém 1 heteroátomo selecionado dogrupo consistindo em 0, N e S. O anel de 5 membros nãocontém ou contém uma dupla ligação e um, dois ou trêsheteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S.O anel de 6 ou 7 membros contém zero, uma ou duas duplasligações e um, dois ou três heteroátomos selecionados dogrupo consistindo em 0, N e S. O anel heterocíclicobiciclico consiste em um anel heterocíclico monocíclicofundido a um grupo cicloalquil ou o anel heterocíclicomonocíclico fundido a um grupo fenil ou o anel heterocíclicomonocíclico fundido a outro anel heterocíclico monocíclico.
0 heterociclo está conectado à porção molecular de origematravés de qualquer átomo de carbono ou nitrogênio contidono heterociclo, enquanto mantém a valência adequada.Exemplos representativos de heterociclo incluem, porém nãoestão limitados, a azetidinil, azepanil, aziridinil,diazepanil, 1,3-dioxanil, 1,3-dioxolanil, 1,3-ditiolanil,1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolinil,isotiazolidinil, isoxazolinil, isoxazolidinil, morfolinil,oxadiazolinil, oxadiazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil,piperazinil, piperidinil, pirazolinil, pirazolidinil,pirrolinil, pirrolidinil, tetraidrofuranil, tetraidro-piranil, tetraidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil,tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxidotio-morfolinil (tiomorfolinossulfona), tiopiranil e tritianil.
Os heterociclos são não-substituídos ou substi-tuídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentementeselecionados de alquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxi-carbonil, alquil, alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi,alquiltio, alquiltioalquil, alquinil, aril, arilalquil,arilalcóxi, arilalcoxicarbonil, carbóxi, ciano, cicloalquil,cicloalquilalquil, formil, haloalcóxi, haloalquil, halo-gênio, hidróxi, hidroxialquil, mercapto, nitro, -NRaRb,(NRaRb) alquil, (NRaRb) carbonil, sulfonil, alquilsulfonil,tetraidropiranil e heteroarilalquil, em que o heteroaril épiridinil.
O termo "heterocicloalquil", conforme aqui utili-zado, significa um heterociclo, conforme aqui definido,ligado à porção molecular de origem através de um grupoalquil, conforme aqui definido.
O termo "heterociclocarbonil", conforme aquiutilizado, significa um grupo heterociclo, conforme aquidefinido, ligado à porção molecular de origem através de umgrupo carbonil, conforme aqui definido. Exemplosrepresentativos de heterociclocarbonil incluem, porém nãoestão limitados, a 1,3-benzodioxol-4-ilcarbonil, piridin-3-ilcarbonil, pirimidin-2-ilcarbonil, tetraidrofuran-2-ilcarbonil, tetraidrofuran-3-ilcarboniltetraidro-2H-piran-2-ilcarbonil, tetraidro-2H-piran-4-ilcarbonil, tetraidro-tien-2-ilcarbonil e tetraidrotien-3-ilcarbonil.
O termo "heterociclocarbonilalquil", conforme aquiutilizado, significa um grupo heterociclocarbonil, conformeaqui definido, ligado à porção molecular de origem atravésde um grupo alquil, conforme definido aqui.
O termo "heterociclossulfonil", conforme aquiutilizado, significa um grupo heterociclo, conforme aquidefinido, ligado à porção molecular de origem através de umgrupo sulfonil, conforme aqui definido.
O termo "hidróxi", conforme aqui utilizado,significa um grupo -OH.
O termo "hidroxialquil", conforme aqui utilizado,significa pelo menos um grupo hidróxi, conforme definidoaqui, está ligado à porção molecular de origem através de umgrupo alquil, conforme aqui definido. Exemplos represen-tativos de hidroxialquil incluem, porém não estão limitados,a hidroximetil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2,3-diidroxipentil e 2-etil-4-hidroxieptil.
O termo "mercapto", conforme aqui utilizado,significa um grupo -SH.
0 termo "nitro", conforme aqui utilizado significaum grupo -NO2.
O termo "não-aromático", conforme aqui utilizado,significa que o anel não-aromático de 4 membros contém zeroduplas ligações, um anel não-aromático de 5 membros contémzero ou uma dupla ligação, um anel não-aromático de 6, 7 ou8 membros contém zero, uma ou duas duplas ligações.
0 termo "NRaRb", conforme aqui utilizado, significadois grupos, Ra e Rb, os quais estão ligados à porçãomolecular de origem através de um átomo de nitrogênio. Ra eRb são cada um independentemente hidrogênio, alquil ealquilcarbonil. Exemplos representativos de NRaRb incluem,porém não estão limitados, a amino, metilamino, acetilaminoe acetilmetilamino.
0 termo " (NRaRb) carbonil", conforme aqui utilizado,significa um grupo NRaRb, conforme aqui definido, ligado àporção molecular de origem através de um grupo carbonil,conforme aqui definido. Exemplos representativos de(NRaRb)carbonil incluem porém não estão limitados, aaminocarbonil, (metilamino)carbonil, (dimetilamino)carbonile (etilmetilamino)carbonil.
0 termo " (NRaRb) carbonilóxi", conforme aquidefinido, significa um grupo (NRaRb)carbonil conforme aquidefinido ligado à porção molecular de origem através de umoxigênio.
0 termo "NRcRd"/ conforme aqui utilizado significadois grupos, Rc e R0, os quais estão ligados à porçãomolecular de origem através de um átomo de nitrogênio. Rc eRd são cada um independentemente hidrogênio, alquil ealquilcarbonil. Exemplos representativos de NRcRd incluem,porém não estão limitados, a amino, metilamino, acetilaminoe acetilmetilamino.
0 termo " (NRcRd) carbonil", conforme aqui utilizado,significa um grupo NRcRd, conforme aqui definido, ligado àporção molecular de origem através de um grupo -carbonil,conforme aqui definido. Exemplos representativos de(NRcRd)carbonil incluem, porém não estão limitados, aaminocarbonil, (metilamino)carbonil, (dimetilamino)carbonile (etilmetilamino)carbonil.
0 termo " (NRcRd)carbonilalquil", conforme aquiutilizado, significa um grupo (NRcRd)carbonil, conforme aquidefinido, ligado à porção molecular de origem através de umgrupo alquil, conforme aqui definido.
0 termo " (NRcR0) sulfonil" conforme aqui utilizado,significa um grupo NRcRd, conforme aqui definido, ligado àporção molecular de origem através de um grupo sulfonil,conforme aqui definido. Exemplos representativos de(NRcR0)Sulfonil incluem, porém não estão limitados, aaminossulfonil, (metilamino)sulfonil, (dimetilamino)sulfonile (etilmetilamino)sulfonil.O termo "NRARB", conforme aqui utilizado, significadois grupos, Ra e R8, os quais estão ligados à porçãomolecular de origem através de um átomo de nitrogênio. Ra eRB são cada um independentemente hidrogênio, alquil,cicloalquil e alquilcarbonil. Exemplos representativos deNRARB incluem, porém não estão limitados, a amino,metilamino, acetilamino e acetilmetilamino.
0 termo " (NRaRb) carbonil", conforme aqui utilizado,significa um grupo NRaRb, conforme aqui definido, ligado àporção molecular de origem através de um grupo carbonil,conforme aqui definido. Exemplos representativos de(NRaRb)carbonil incluem, porém não estão limitados, aamino ca.rb.onil., (metilamino)carbonil, (dimetilamino)carbonile (etilmetilamino)carbonil.
0 termo "oxo", conforme aqui utilizado, significauma porção =0.
0 termo "sulfinil", conforme aqui utilizado,significa um grupo -SO-.
0 termo "sulfonil", conforme aqui utilizado,significa um grupo -SO2-.
Compostos da presente invenção podem existir comoestereoisômeros, em que os centros assimétricos ou quiraisestão presentes. Estereoisômeros são designados (R) ou (S)dependendo da configuração dos substituintes ao redor doátomo de carbono quiral. Os termos (R) e (S) aqui utilizadossão configurações conforme definidas nas recomendações IUPAC1974 para a Seção E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl.Chem. (1976), 45: 13 - 30, por meio disso incorporada porreferência. A presente invenção contempla vários estéreo-isômeros e suas misturas e são especificamente incluídos noescopo dessa invenção. Estereoisômeros incluem enantiômeros,diastereoisômeros e misturas de enantiômeros ou diastereo-isômeros. Estereoisômeros individuais dos compostos dapresente invenção podem ser preparados sinteticamente apartir de materiais de partida comercialmente disponíveis osquais contêm centros assimétricos ou quirais ou pelo preparode misturas racêmicas seguido pela resolução bem conhecidapelas pessoas normalmente versadas na técnica. Esses métodosde resolução são exemplificados pela (1) ligação de umamistura de enantiômeros a um adjuvante quiral, separação damistura resultante de diastereoisômeros pela recristalizaçãoou cromatografia e liberação do produto oticamente puro doadjuvante ou (2) separação direta da mistura de enantiômerosóticos em colunas cromatográficas quirais.
Os compostos da presente invenção foram nomeadospor ACD/ChemSkecth versão 5.06 (desenvolvido por AdvancedChemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) oureceberam nomes os quais aparentaram serem consistentes coma nomenclatura ACD.
Determinação da atividade biológicaInibição da PARP
Nicotinamida[2,5',8-3H]adeninadinucleotídeo e pé-rolas de estreptavidina SPA foram compradas da AmershamBiosciences (UK) Poli(ADP-Ribose)polimerase (PARP) recom-binante humana purificada de E. coli e 6-biotina-17-NAD+foram comprados da Trevigen, Gaithersburg, MD. NAD+,histona, aminobenzamida, 3-aminobenzamida e DNA de timo debezerro (DNAdc) foram comprados da Sigma, St. Louis, MO. 0oligonucleotídeo da alça da haste contendo a seqüência MCATfoi obtido de Qiagen. Os oligos foram dissolvidos para 1 mMem tampão de anelamento contendo Tris HCl 10 mM pH 7,5, EDTA1 mM e NaCl 50 mM, incubados por 5 min a 95°C e seguido pelaanelação a 45°C por 45 minutos. Histona Hl (95%eletroforeticamente pura) foi comprada da Roche,Indianapolis, IN. Histona HI biotinilada foi preparada pelotratamento da proteína com sulfo-NHS-LC-biotina de PierceRockford, IL. A reação de biotinilação foi efetuada pelaadição lenta e intermitente de 3 equivalente de sulfo-NHS-LC-biotina 10 mM em histona Hl 100 μΜ em salina- tamponadacom fosfato, pH 7,5, a 4°C com agitação suave ao vórtexdurante 1 min seguido pela subseqüente incubação a 40C por 1h. Microplacas revestidas com estreptavidina (FlashPlatePlus) foram compradas da Perkin Elmer, Boston, MA.
0 ensaio PARPl foi efetuado num tampão de ensaioPARP contendo Tris pH 8, 0 50 mM, DTT 1 mM, MgCl2 4 mM. Asreações da PARP continham 1,5 μΜ de [3HJ-NAD+ (1,6uCi/mmol), histona Hi biotinilada 200 nM, slDNA 200 nM eenzima PARP 1 nM. Auto-reações utilizando detecção baseadaem pérolas SPA foram executadas em volumes de 100 μΐ emplacas brancas de 96 poços. As reações foram iniciadas pelaadição de 50 μΐ; de mistura de substrato NAD+ 2X em 50 μL demistura de enzima 2X contendo PARP e DNA. Essas reaçõesforam terminadas pela adição de 150 μL; de benzamida 1,5 mM(~1000 vezes a mais do que sua IC50) . 170 μL, das misturasreacionais interrompidas foram transferidas para FlashPlates de estreptavidina, incubadas por lhe contadasusando um contador de cintilação de microplacas TopCount. Odado Ki foi determinado a partir das curvas de inibição emvárias concentrações de substrato e estão apresentadas naTabela 1 para os compostos da presente invenção.
Tabela 1
<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>
Ensaio PARP celular:
Células C41 foram tratadas com um composto dapresente invenção por 30 min numa placa com 96 poços. PARPfoi, a seguir, ativado pelo dano de DNA com H2O2 1 mM por 10minutos. AS células foram, a seguir, lavadas com PBS geladouma vez e fixadas com metanol:acetona (7:3) pré-esfriado a -20°C por 10 minutos. Depois de secar ao ar, as placas foramreidratadas com PBS e bloqueadas com 5% de leite secodesnatado em PBS-tween (0,05%) (solução de bloqueio) por 30minutos em temperatura ambiente. As células foram incubadascom anticorpo anti-PAR 10H (1:50) em solução de bloqueio a37°C por 60 minutos seguido pela lavagem com PBS-Tween 20 5vezes, e a incubação com anticorpo acoplado ao 5(6)-isotiocianato de fluoresceina anti-camundongo de cabra(1:50) e 4' ,6-diamidino-2-fenilindol 1 μg/mL (DAPI) emsolução de bloqueio a 37°C por 60 minutos. Depois de lavarcom PBS-Tween20 5 vezes, a análise foi efetuada usando umleitor de microplacas de fluorescência fmax (MolecularDevices, Sunnyvalle, CA) , ajustado no comprimento de onda deexcitação de 4 90 nm e num comprimento de onda de emissão de528 nm de 5(6)-isotiocianato de fluoresceina (FITC) ou ocomprimento de onda de excitação de 355 nm e comprimento deonda de emissão de 4 60 nm (DAPI) . A atividade PARP (sinalFITC) foi normalizado com os números celulares (DAPI).
O ensaio celular mede a formação de poli ADP-ribose por PARP nas células e demonstra que os compostos dapresente invenção penetram nas membranas celulares e inibemas PARP nas células intactas. As EC50 para os compostosrepresentativos da presente invenção são fornecidas naTabela 2.
Tabela 2
Atividade Celular
EC50 (nM) <table>table see original document page 38</column></row><table>
Como inibidores PARP, os compostos da presenteinvenção têm várias aplicações terapêuticas relacionadas cominjúria por reperfusão por isquemia, doenças inflamatórias,doenças degenerativas, proteção de efeitos adversos decompostos citotóxicos e potenciação da terapia de câncercitotóxica. Particularmente, compostos da presente invençãopotencializam a radiação e a quimioterapia pelo aumento damorte celular das células cancerígenas, limitação docrescimento tumoral, decréscimo da metástase e prolongaçãoda sobrevivência de mamíferos com tumor. Os compostos deFórmula (I) podem tratar leucemia, câncer de cólon,glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama ecarcinomas cervicais.
Outras aplicações terapêuticas incluem, porém nãoestão limitadas, a infecção retroviral, artrite, gota,doença do intestino inflamatória, inflamação do SNC,esclerose múltipla, ençefalite alérgica, septicemia, choqueséptico, choque hemorrágico, fibrose pulmonar, uveíte,diabetes, doença de Parkinson, enfarte do miocárdio,apoplexia, outros traumas neurais, transplante de órgãos,reperfusão do olho, reperfusão do rim, reperfusão dointestino, reperfusão do músculo esquelético, toxicidadehepática após overdose de aminofeno, toxicidades cardíacas ede rim de agentes antineoplásicos baseados em platina e emdoxorrubicina e danos à pele secundários causados pormostardas de enxofre. (G. Chen et al. Câncer Chemo.Pharmacol. 22 (1988), 303; C. Thiemermann et al, Proc. Natl.Acad. Sei. USA 94 (1997), 679-683 D. Weltin et al. Int. J.Immunopharmacol. 17 (1995), 265-271; H. Kroger et al.Inflammation 20 (1996), 203-215; W. Ehrlich et al.Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; C. Szabo et al., Proc.Natl. Acad. Sei. USA 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea eta 1. Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76; V. Burkhart etal., NatureMedicine (1999), 5314-19).
Quando usada nos tratamentos acima ou em outros,uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostosda presente invenção pode ser empregada como um zwitterionou como um sal f armaceuticamente aceitável. Por uma"quantidade terapeuticamente eficaz" do composto da invençãose entende uma quantidade suficiente do composto para tratarou prevenir uma doença ou distúrbio melhorado por uminibidor PARP numa proporção beneficio/risco aceitável,aplicável a qualquer tratamento médico. Será entendido,entretanto, que o uso diário total dos compostos ecomposições da presente invenção será decidido pelo clinicoatendente dentro do escopo do perfeito julgamento médico. Onivel de dose terapeuticamente eficaz especifico paraqualquer paciente particular irá depender de uma variedadede fatores incluindo do distúrbio a ser tratado e daseveridade do distúrbio; atividade do composto especificoempregado; a composição especifica empregada, a idade, pesocorporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; a hora deadministração, via de administração, e taxa de excreção docomposto especifico empregado; a duração do tratamento;fármacos usados em combinação ou coincidentemente com ocomposto especifico empregado; e fatores similares bemconhecidos nas técnicas médicas. Por exemplo, está bemdentro da habilidade da técnica iniciar doses do composto emníveis,.mais baixos do que aqueles requeridos para alcançar oefeito terapêutico desejado e para aumentar gradualmente adosagem até ser alcançado o efeito desejado.
Por "sal farmaceuticamente aceitável" se entendeaqueles sais os quais, dentro do escopo do perfeito juizomédico, adequado para o uso em contato com os tecidos dehumanos e animais inferiores sem toxicidade impróprio,irritação, resposta alérgica e semelhantes e são comensu-rados com uma proporção beneficio/risco aceitável. Saisfarmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamentofinal e purificação dos compostos da presente invenção ouseparadamente pela reação da base livre de um composto dapresente invenção com um ácido adequado. Ácidos representa-tivos incluem, _ porém_ não estão limitados, aos ácidosacético, citrico, aspártico, benzóico, benzenossulfônico,butirico, fumárico, clorídrico, bromídrico, iodídrico,lático, maléico, metanossulfônico, pamóico, pectínico,piválico, propiônico, succínico, tartárico, fosfórico,glutâmico e p-toluenossulfônico. Também os grupos contendonitrogênio básicos podem ser quaternizados co tais agentestal como haletos de alquila inferiores tais como cloretos,brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila;dialquilsulfatos tais como sulfatos de dimetila, dietila,dibutila e diamila. haletos de cadeia longa tais comocloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila eestearila; haletos de arilalquila como brometos de benzila efenetila e outros. Produtos dispersáveis ou água ou óleosolúveis são, deste modo, obtidos.
Um composto da presente invenção pode seradministrado como uma composição farmacêutica contendo umcomposto da presente invenção juntamente com um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis. Um veiculo ouexcipiente farmaceuticamente aceitável se refere a umdiluente, material de encapsulamento, adjuvante de formulaçãoou enchimento sólido, semi-sólido ou liquido não-tóxico dequalquer tipo. As composições podem ser administradasparentalmente, intracisternamente, intravaginalmente, intra-peritonealmente, topicamente (como por pós, ungüentos, gotasou emplastros transdérmicos), retalmente ou bucalmente. Otermo "parenteral", conforme aqui utilizado, se refere aosmodos de administração os quais incluem injeção e infusãointravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra-esternal,subcutânea e intra-articular.
Composições farmacêuticas para injeção parenteralcompreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsõesaquosas ou não-aquosas estéreis aceitáveis, assim como pósestéreis para a reconstituição em soluções ou dispersõesinjetáveis estéreis logo antes do uso. Exemplos de veículos,diluentes, solventes ou veículos aquosos e não-aquososadequados incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol,propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes), carboxi-metilcelulose e suas misturas adequadas, óleos vegetais (talcomo óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis, tal comooleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, porexemplo, pelo uso de materiais de revestimento tais comolecitina, pela manutenção do tamanho de partículas adequadono caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.Essas composições também podem conter adjuvantestais como conservantes, agentes umidificantes, agentesemulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da açãode microrganismos pode ser assegurada pela inclusão devários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo,parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico e semelhantes.Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos taiscomo açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorçãoprolongada da forma farmacêutica injetável pode ser efetuadapela inclusão de agentes os quais retardem a absorção, taiscomo monoestearato de alumínio e gelatina.
Os compostos da presente invenção podem também seradmin.i.s_trados._. na forma de lipos_somos. Conforme é conhecidona técnica, lipossomos são geralmente derivados de fosfoli-pídeos ou outras substâncias lipidicas. Os lipossomos sãoformados por cristais líquidos mono- ou multilamelares quesão dispersos num meio aquoso. Qualquer líquido não-tóxico,fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formarlipossomos pode ser usado. As presentes composições na formade lipossomo podem conter, além do composto da presenteinvenção, estabilizantes, conservantes, excipientes esemelhantes. Os lipídeos preferidos são os fosfolipídeos eas fosfatidilcolinas (Iecitinas), sejam naturais ou sinté-ticos. Os métodos para formar lipossomos são conhecidos natécnica. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in CellBiology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976),p. 33 et seq.
A dose diária total das composições da invenção aserem administradas a um hospedeiro humano ou outro mamíferoem doses individuais ou divididas pode ser em quantidadesdiárias, por exemplo, de 0,0001 a 300 mg/Kg de peso corporale mais comumente de 1 a 300 mg/Kg de peso corporal. A dose,de 0,0001 a 300 mg/Kg corporal, pode ser dada duas vezes aodia.
Abreviações, as quais têm sido usadas nas descri-ções dos exemplos que seguem são: DBU para 1,8-diazabi-ciclo[5,4,0]undec-7-eno; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSOpara dimetilsulfóxido; Et2O para éter dietílico; EtOAc paraacetato de etila; EtOH para etanol; HPLC para cromatografialíquida de alta pressão; LDA para diisopropilamida de lítio;
MeOH para metanol; psi para libras por polegada quadrada;TFA para ácido trifluoracético; THF para tetraidrofurano eTMS para trimetilsilano.
Compostos com Fórmula I podem ser feitos porprocessos químicos sintéticos, exemplos dos quais sãomostrados aqui abaixo. Pretende-se que seja entendido que aordem dos passos nos processos pode ser variada, que osreagentes, solventes e condições reacionais podem sersubstituídos por aqueles especificamente mencionados, e queporções vulneráveis podem ser protegidas e desprotegidas,conforme necessário.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 44</formula>
Compostos de Fórmula (4), em que X e Rj sãoconforme definido na Fórmula (I), e o anel A é cicloalquilou heterociclo, não-substituido ou substituído conformedefinido na Fórmula (I), podem ser preparados a partir deaminas de Fórmula (1) conforme mostrado no Esquema 1.
Aminas de Fórmula (1) podem reagir com cetonascíclicas não-substituídas ou substituídas de fórmula (2) napresença de ácido tal como, porém sem se limitar, a ácidoacético, para proporcionar alquenos de fórmula (3). A reaçãoé geralmente efetuada numa temperatura de cerca daIOw temperatura ambiente até cerca de 70°C.
Os Compostos de Fórmula (3), quando tratados comisocianatos tais como, porém sem se limitar, a isocianatosde etila, em piridina ou 4-metilpiridina, em refluxo, produzos compostos de Fórmula (4).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 45</formula>
Aminopirazóis (7), em que R3 e R4 são conformedefinido na Fórmula (I) podem ser preparados a partir dareação de hidrazinas de fórmula (5) com uma α-cianocetona defórmula (6), num solvente tal como etanol ou semelhante, natemperatura de refluxo do solvente empregado.
Esquema 3Compostos de Fórmula (8), em que X e R3 sãoconforme definido na Fórmula (I), Y é NRaRb, alcóxi ouhaloalcóxi, e o anel A é cicloalquil ou heterociclo, não-substituido ou substituído conforme definido na Fórmula (I),e Ra e Rb são conforme definido na Fórmula (I), podem serpreparados por (a) halogenação alílica, tal como cloração oubromação do anel A, e (b) deslocamento do haleto com umnucleófilo apropriado de fórmula Y-H.
A halogenação alílica dos compostos de Fórmula (4)pode ser efetuada pelo tratamento de (4) com um agentehalogenador tal como, porém sem se limitar, a bromossucci-nimida ou clorossuccinimida, na presença de uma quantidadecatalítica do iniciador de radical tal como, porém sem selimitar, a 2,2'-azobis(2-metipropionitrila) ou ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA) em temperatura elevada (porexemplo, de 50 a 70°C) ou ambiente.
0 deslocamento do haleto com um nucleófilo podeser alcançado na presença de uma base tal como, porém sem selimitar, a trietilamina ou diisopropiletilamina, numatemperatura próxima da temperatura ambiente até cerca de 100°C.
Esquema 4
Compostos de Fórmula (11), em que X é conformedefinido na Fórmula (I) , Q é alquilenil, anel A é ciclo-alquil ou heterociclo, não-substituido ou substituídoconforme definido na Fórmula (I), anel B é aril, heteroaril,heterociclo ou cicloalquil, cada um dos quais sendoindependentemente não-substituido ou substituído conformedescrito na Fórmula (I), e R101 e R102 sendo independentementeselecionados do grupo consistindo em alquil, cicloalquil eheterociclo, podem ser preparados a partir de aminasprimárias de fórmula (9) conforme mostrado no Esquema 4.
Aminas primárias de Fórmula (9) podem sermonoalquiladas pelos compostos de Fórmula R101-Z, em que Z éhaletos, triflatos ou mesilatos, na presença de uma base talcomo, porém sem se limitar, a trietilamina ou diisopro-piletilamina, numa temperatura próxima da temperaturaambiente até cerca de 100°C. A segunda alquilação pode seralcançada com os compostos de Fórmula R102-Z usando condiçõesreacionais similares para produzir os compostos de Fórmula(11). A alquilação pode ser efetuada seqüencialmente ou numcadinho.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (10)podem ser obtidos a partir de aminas primárias de Fórmula(9) através de condições de aminação redutoras em que (9) étratado com cetonas ou aldeídos, na presença de um ácido talcomo, porém sem se limitar, a ácido acético, e um agenteredutor tal como, porém sem se limitar, a cianoboroidreto desódio. Os compostos de Fórmula (11), em que Ra e Rb sãoindependentemente alquil, cicloalquil ou heterociclo, podemser preparados a partir de (10) usando condições reacionaissimilares.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 48</formula>
Compostos de Fórmula (14), em que X é conformedefinido na Fórmula (I), Q é alquilenil, o anel A écicloalquil ou heterociclo, não-substituido ou substituídoconforme definido na Fórmula (I), e R101 e R102 sãoindependentemente alquil, cicloalquil ou heterociclo, podemser preparados a partir de aminas primárias de fórmula (12)conforme mostrado no Esquema 5, usando condições reacionaisconforme descrito no Esquema 4.
Os seguintes Exemplos são tencionados como ilus-trações de e não como uma limitação do escopo da invençãoconforme definido nas reivindicações em anexo. Os compostosdessa invenção podem ser preparados por uma variedade devias sintéticas.
EXEMPLO 1
1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado conforme descritoem Winters, G; Sala, A; De Paoli, A.; Ferri, V. Synthesis1984, 1052-1054.
EXEMPLO 2
9-ciclobutilamino-l,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona9-brorno-1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Uma solução do EXEMPLO 1 (966 mg, 4,45 mmol) numamistura de clorofórmio (30 mL) e N,N'-dimetilformamida (2mL) foi tratada com N-bromossuccinimida (791 mg, 4,45 mmol)e 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) catalitica (5 mg) a 65°Cpor 18 horas. A mistura foi esfriada, concentrada e oresíduo foi dividido entre acetato de etila e salmoura. Afase orgânica foi lavada com água, concentrada e purificadapor cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato deetila 50% em hexanos para produzir 1,14 g (87%) do compostotítulo. MS (DCI/NH3) m/z 297 (M±H)+.
EXEMPLO 2B
9-ciclobutilamino-l,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Passo A
Numa solução do EXEMPLO 2A (40 mg, 0,14 mmol) emtetraidrofurano/N,N'-dimetilformamida 1:1 (4 mL) foi adi-cionada clorobutilamina (20 mg, 0,28 mmol) e diisopropile-tilamina (49 pL, 0,28 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°Cpor 18 horas. A mistura foi esfriada, concentrada e oresíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gelusando 70% de acetato de etila em hexanos para produzir ocomposto título.
Passo B
Purificação da base livre do Passo A por HPLC(coluna Zorbax, C-18, 250 χ 2,54, fase móvel A: ácidotrifluoracético 0,1% em água; B: ácido trifluoracético 0,1%em acetonitrila (gradiente de 0 a 100%) forneceu 12 mg (30%)do composto titulo como um sal de trifluoracetato.
1RMN (CD3OD) Ô 1, 85-1, 97 (m, 3H) , 1,98-2,12 (m,2H) , 2,18-2,39 (m, 4H) , 2, 40-2, 53 (m, 2H) , 2,56 (s, 3H) ,2,76-2,90 (m, 1H), 3,84 (s, 3H) ,4,04-4,19 (m, 1H), 4,79 (d,J = 3,0 Hz, 1H), 13,70 (br s, 1H).
EXEMPLO 3
1,3-dimetil-9-morfolin-4-il-3,4, 6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado de acordo com oProcedimento conforme descrito no Passo A do EXEMPLO 2B,substituindo morfolino por ciclobutilamina (21% derendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 1,60 (s, 1H) , 1, 65-1, 79 (m,2H) , 1, 84-1, 96 (m, 1H) , 2,04-2,16 (m, 1H) , 2,50-2, 57 (m,2H) , 2, 57-2, 64 (m, 6H) , 3, 54-3, 62 (m, 2H) , 3,62-3,71 (m,2H) , -3,99 (s, 3H) , 4,08 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 13,70 (br s,1H)
EXEMPLO 4
1,3-dimetil-9-piperidin-l-il-3, 4, 6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no Passo A do EXEMPLO 2B,substituindo piperidina por ciclobutilamina (72% de rendi-mento) . 1H RMN (DMS0-J6) δ 1,26-1, 39. (m, 4H) , 1, 42-1, 50 (m,2H), 1, 54-1, 65 (m, 2H) , 1,71-1,82 (m, 1H) , 1, 95-2, 04 (m,1H) , 2, 32-2, 39 (m, 2H) , 2, 39-2, 44 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) ,3, 22-3, 28 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3, 99-4, 07 (m, 1H) , 13,76(br s, 1H).
EXEMPLO 5
1,3-dimetil-9-(4-metilpiperazin-l-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no Passo A do EXEMPLO 2B,substituindo 1-metilpiperazina por ciclobutilamina (37% derendimento). 1H RMN (C5D5N) δ 1, 52-1, 66 (m, 2H) , 1,74-1,83(m, 1H), 1, 96-2, 05 (m, 1H), 2,27-2, 36 (m, 2H) , 2,74 (s, 3H) ,2,74 (s, 3H), 2, 76-2, 79 (m, 1H) , 3,01-3,12 (m, 3H) , 3,13-3,24 (m, 2H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,98 (s,3H), 4,22 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 14,18 (br s, 1H) .
EXEMPLO 6
1-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Uma mistura de 8,5 g de piridina e 10 mL de ácidoclorídrico concentrado foi aquecida a 230°C, adicionada aoEXEMPLO 1 (217 mg, 1,0 mmol) e a mistura foi aquecida a230°C por 2 horas. Depois do esfriamento, água foiadicionada e a suspensão foi neutralizada com hidróxido desódio 10%. Diclorometano (50 mL) foi adicionado, a misturafoi filtrada e o sólido foi coletado, lavado com dicloro-metano e água e seca. A purificação por HPLC (coluna Zorbax,C-18, 250 χ 2,54, fase móvel A: ácido trifluoracético 0,1%em água; B: ácido trifluoracético 0,1% em acetonitrila(gradiente de 0 a 100%) forneceu 173 mg (73%) do compostotítulo como um sal de trif luoracetato. 1H RMN (DMS0-d6) δ1, 63-1, 73 (m, 4H) , 2, 29-2, 34 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,75-2,80 (m, 2H), 11,28 (br s, 1H).EXEMPLO 7
1-metil-3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO IA
4-cicloex-1-enil-5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina
Uma solução de 5-amino-3-metil-l-fenilpirazol(8,66 g, 50 mmol) em ácido acético (70 mL) foi tratada comcicloexanona (10,6 mL, 100 mmol) em temperatura ambiente por40 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foidiluido com água e hidróxido de sódio 10% foi adicionado atéatingir um pH = 12. A mistura foi agitada com 10 mL dehexano por 30 minutos e o sólido foi coletado por filtração,lavado com água- e hexano e seco para produzir 9,43 g (74%)do composto título. MS (DCI): m/z 254 (M+H)+.
EXEMPLO 7B
1-metil-3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
Numa solução do EXEMPLO 7A (1,26 g, 5 mmol) empiridina (10 mL) foi adicionado isocianato de etila (1,18mL, 15 mmol). A solução foi aquecida em refluxo por 7 horas,esfriada, concentrada e o resíduo foi triturado com metanol.O sólido foi coletado por filtração, lavado com metanol eseco para produzir 4 93 mg (35%) do composto título. 1H RMN(DMS0-d6) δ 1, 72-1, 83 (m, 4H) , 2, 49-2, 55 (m, 2H) , 2,57 (s,3H) , 3,05 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H) ,7, 43-7, 53 (m, 2H), 8,1 9 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 11,27 (br s, 1H) .
EXEMPLO 83-(2-dimetilaminoetil)-l-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 8A
4-cicloex-l-enil-2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina
Uma solução de 2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (0,998 g, 5,93 mmol) em ácido acético (10mL) foi tratada com cicloexanona (1,23 mL, 11,89 mmol) emtemperatura ambiente por dos dias. Os voláteis foramremovidos e o resíduo foi dividido entre hidróxido de sódiodiluído e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada comágua, concentrada e o resíduo foi purificado por cromato-grafia fIash em síliea gel usando metanol 10% . emdiclorometano para produzir um sólido (1,10 g, 75%). MS(DCI): m/z 249 (M+H)+.
EXEMPLO 8B
3-(2-dimetilaminoetil)-l-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Numa solução do EXEMPLO 8A (1,05 g, 4,22 mmol) empiridina (10 mL) foi adicionado isocianato de etila (1,0 mL,12,68 mmol) e a solução foi aquecida em refluxo de um diapara o outro. A mistura foi esfriada, agitada com 15 mL deacetato de etila em temperatura ambiente por 5 minutos e osólido foi coletado por filtração, lavado com acetato deetila e seco para produzir 793 mg do composto título. Olíquido mãe foi concentrado e o resíduo foi recristalizado apartir de acetato de etila para produzir mais 300 mg docomposto título (rendimento total de 94%) . 1H RMN (DMS0-d6)δ 1, 64-1, 75 (m, 4Η), 2,1 6 (s, 6Η), 2, 34-2, 39 (m, 5Η) , 2,59(t, J = 6,4 Hz, 2Η) , 2, 83-2, 87 (m, 2Η) , 4,1 8 (t, J = 6,6Hz, 2Η).
EXEMPLO 9
3-meti1-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o EXEMPLO 8, substituindo 1-metil-lH-pirazol-5-ilamina por 2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina. 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,67-1,77 (m, 4H),2,38 (br d, J = 1,8 Hz, 2H) , 2,72 (br δ , J= 1,8 Hz, 2H),3,82 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 11,90 (br s, 1H).
EXEMPLO 10
l-metil-6,7,8,9-tetraidro-4H-isoxazolo[5, 4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO IOA
4-cicloex-l-enil-3-metilisoxazol-5-ilamina
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o EXEMPLO 7A, substituindo 5-amino-3-metilisoxazol por 5-amino-3-metil-l-fenilpirazol (72% derendimento). MS (DCI/NH3) m/z 179 (M+H)+.
EXEMPLO IQB
l-metil-6,7,8,9-tetraidro-4H-isoxazolo[5, 4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito para o EXEMPLO 7B, substi-tuindo o EXEMPLO IOA pelo exemplo 7A (67% de rendimento). 1HRMN (DMSO-d6) δ 1, 69-1, 79 (m, 4H) , 2,46 (t, J = 4,6 Hz, 2H),2,49 (s, 3H), 2,95 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 12,16 (br s, 1H).EXEMPLO 11
l-fenil-6,7,8,9-tetraidro-4H-isoxazolo[5, 4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 11A
4-cicloex-l-enil-3-feni1isoxazol-5-ilamina
0 composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito para o EXEMPLO 7A, substi-tuindo 5-amino-3-fenilisoxazol por 5-amino-3-metil-l-fenil-pirazol (50% de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+.
EXEMPLO 11B
l-fenil-6,7,8,9-tetraidro-4H-isoxazolo[5, 4-c]isoquinolin-5-onaO composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito para o EXEMPLO 7B, substi-tuindo o EXEMPLO IlA pelo EXEMPLO 7A (3% de rendimento) . 1HRMN (C5D5N) δ 1, 43-1, 52 (m, 2H) , 1, 65-1, 75 (m, 2H) , 2,55 (t,J = 6,3 Hz, 2H) , 2,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 7, 50-7, 57 (m,3H), 7,80-7,87 (m, 2H), 14,15 (br s, 1H).
φ EXEMPLO 12
3-metil-l-fenil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 12A
4-cicloex-l-enil-2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-ilamina
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7A, substituindo5-amino-l-metil-3-fenilpirazol por 5-amino-3-metil-l-fenil-pirazol (36% de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+.
EXEMPLO 12B3-metil-l-fenil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7B, substituindo oEXEMPLO 12A pelo EXEMPLO 7A (66% de rendimento). 1H RMN(C5D5N) δ 1, 44-1, 56 (m, 2H) , 1, 66-1, 76 (m, 2H) , 2,68 (t, J =5,7 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,89 (t,J = 1,7 Hz, 1H), 14,15 (br s, 1H).
EXEMPLO 13
3-benzil-l-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 13A
2-benzil-4-cicloex-1-enil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7A, substituindo2-benzil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina por 5-amino-3-metil-l-fenilpirazol (45% de rendimento) . MS (DCI/NH3) m/z 268(M+H)+.
EXEMPLO 13B
3-benzil-l-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7B, substituindo oEXEMPLO 13A pelo EXEMPLO 7A (55% de rendimento). 1H RMN(C5D5N) δ 1, 64-1, 78 (m, 4H) , 2,57 (s, 3H) , 2,80-2,91 (m, 4H) ,5,67 (s, 2H) , 7,21-7,24 (m, 1H) , 7,26-7, 32 (m, 2H) , 7,44-7,49 (m, 2H), 14,15 (br s, 1H).EXEMPLO 14
3-fenil-3, 4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 14A
4-cicloex-l-enil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o EXEMPLO 7A, substituindo 5-amino-l-fenilpirazol por 5-amino-3-metil-l-fenilpirazol (18% derendimento). MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+.
EXEMPLO 14B
3-fenil-3, 4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7B, substituindo oEXEMPLO - 14 A pelo EXEMPLO 7A (23% de rendimento). 1H RMN(C5D5N) δ 1, 66-1, 80 (m, 4H) , 2,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,85(t, J = 6,1 Hz, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H),8,19 (s, 1H) , 8,54 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 2H) , 14,15 (br s,1H) .
EXEMPLO 15
3-metil-l-tiofen-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 15A
4-cicloex-l-enil-2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-ilaminaO composto titulo foi preparado de acordo com o
procedimento conforme descrito no EXEMPLO 7A, substituindo5-amino-l-metil-3-(2-tienil)pirazol por 5-amino-3-metil-l-fenilpirazol (30% de rendimento) . MS (DCI/NH3) m/z 260(M+H) +.
EXEMPLO 15B3-metil-l-tiofen-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7B, substituindo oEXEMPLO 15A pelo EXEMPLO 7A (73% de rendimento). 1H RMN(C5D5N) δ 1, 54-1, 60 (m, 2H) , 1, 69-1, 77 (m, 2H), 2,87 (t, J =6,4 Hz, 4H) , 4,02 (s, 3H) , 7,24 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, 1H),7,54 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 0,9 Hz, 1H) 14,15 (br s, 1H).
EXEMPLO 16
l-isopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 16A
4-cicloex-l-enil-5-isopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7A, substituindo3-isopropil-l-metil-lH-pirazol-5-amina por 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol (13% de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z 220(M+H)
EXEMPLO 16B
l-isopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7B, substituindo oEXEMPLO 16A pelo EXEMPLO 7A (44% de rendimento) . 1H RMN(C5D5N) δ 1,51 (d, J = 6,7 Hz, 6H) , 1,68-1,81 (m, 4H) , 2,87(m, 2H), 2,93 (m, 2H) , 3, 32-3, 47 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) ,13,45 (br, s 1H).EXEMPLO 17
1-ciclopropil--3-met.il-3, 4,6,7,8, 9-hexaidropirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 17A
4-cicloex-l-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7A, substituindo3-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-5-amina por 5-amino-3-metil-l-fenilpirazol (50% de rendimento) . MS (DCI/NH3) m/z218 (M+H) +.
EXEMPLO 17B
l-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7B, substituindo oEXEMPLO 17A pelo EXEMPLO 7A (83% de rendimento) . 1H RMN(C5D5N) δ 0,92-1,01 (m, 2H) , 1,1 7-1,28 (m, 2H) , 1,69-1,82(m, 4H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2, 86 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 3,06(t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 13,46 (br s, 1H).
EXEMPLO 19
l-ciclopropil-3-metil-4,6,8,9-tetraidro-3H-7-oxa-2, 3, 4-triazaciclopenta[a]naftalen-5-ona
EXEMPLO 19A
5-ciclopropil-4-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
0 composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7A, substituindo3-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-5-amina por 5-amino-3-metil-l-fenilpirazol e substituindo tetraidro-4H-piran-4-onapor cicloexanona (67% de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z 220(M+H)
EXEMPLO 19B
1-ciclopropil-3-metil-4,6,8,9-tetraidro-3H-7-oxá-2,3,4-triazaciclopenta[a]naftalen-5-ona
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7B, substituindo oEXEMPLO 19A pelo EXEMPLO 7A (20% de rendimento). 1H RMN(DMSO- d6) δ 0, 77-0, 83 (m, 2H) , 0, 83-0, 90 (m, 2H) , 2,04-2,18 (m, 1H), 2,96-3,11 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,6Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 11,99 (br s, 1H)
EXEMPLO 20
1- (3-clorofenil) -3-meti.l-3,4,6,7,8, 9-hexaidropirazolo [3, 4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 2OA
5-(3-clorofenil)-4-cicloex-l-enil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7A, substituindo5-(3-clorofenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina por 5-amino-3-metil-l-fenilpirazol (14% de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z288 (M+H)+.
EXEMPLO 2OB
1-(3-clorofenil)-3-meti1-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7B, substituindo oEXEMPLO 2OA pelo EXEMPLO 7A (3% de rendimento). 1H RMN(DMSO-d6) δ 1, 52-1, 62 (m, 2H) , 1, 64-1, 74 (m, 2H) , 2,37-2,48(m, 4H), 3,88 (s, 3H), 7,47-7,51 (m, 3H), 7, 53-7, 58 (m, 1H) ,12,04 (br s, 1H).
EXEMPLO 21
3-metil-l-tiofen-2-il-4,6,7,8-tetraidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona
EXEMPLO 21A
4-ciclopent-1-enil-2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-ilamina
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7A, substituindo5-amino-1-metil-3-(2-tienil) pirazol por 5-amiηo-3-metil- -fenilpirazol e substituindo ciclopentanona por cicloexanona(20% de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z 246 (M+H)+.
EXEMPLO 2IB
3-metil-l-tiofen-2-il-4,6,7,8-tetraidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7B, substituindo oEXEMPLO 2IA pelo EXEMPLO IA (70% de rendimento) . 1H RMN(DMSO-d6) δ 2,07 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H) , 2,71 (t, J =7,4 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,1 5(dd, J = 4,6, 4,0 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,56(d, J = 5,2 Hz, 1H), 11,94 (br s, 1H).
EXEMPLO 22
l-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8-tetraidro-3H-2,3, 4-triaza-as-indacen-5-onaEXEMPLO 22A
4-ciclopent-l-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7A, substituindo3-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-5-amina por 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol e substituindo ciclopentanona por ciclo-exanona (30% de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+.
EXEMPLO 22B
l-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8-tetraidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7B, substituindo o- EXEMPLO 22A pelo EXEMPLO 7A (60% de rendimento) . 1H RMN(DMSO-d6) δ 0, 74-0, 83 (m, 2H) , 0,88 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz,2H), 1,97-2,12 (m, 3H), 2,65 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 11,78 (br s, 1H).
EXEMPLO 23
l-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8,9,10-hexaidro-3H-2,3,4-triazacicloepta[e]inden-5-ona
EXEMPLO 23A
4-cicloept-l-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7A, substituindo3-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-5-amina por 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol e substituindo cicloeptanona por cicloexa-nona (6% de rendimento). MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+.
EXEMPLO 23B
l-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8,9,10-hexaidro-3H-2, 3, 4-triazacicloepta[e]inden-5-ona
0 composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 7B, substituindo oEXEMPLO 23A pelo EXEMPLO 7A (30% de rendimento). 1H RMN(DMSO-d6) δ 0, 76-0, 80 (m, 2H) , 0, 82-0, 89 (m, 2H), 1,41-1,48(m, 2H) , 1, 59-1, 66 (m, 2H) , 1,83 (ddd, J = 11,2, 6,0, 5,7Hz, 2H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2, 74-2, 83 (m, 2H) , 3,14-3,22 (m,2H), 3,72 (s, 3H), 11,70 (br s, 1H).
EXEMPLO 24
3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-l-il)-pirrolidino-l-carboxilato de benzila
EXEMPLO 24A
Éster metílico do ácido N-carbobenζiloxipirrolidino-3-carboxilico
Numa solução de ácido N-carbobenziloxipirrolidino-3-carboxílico (10,15 g, 40,72 mmol) e iodometano (5,08 mL,81,44 mmol) em N,N'-dimetilformamida (80 mL) foi adicionadohidrogenocarbonato de potássio em pó (8,15 g, 81,44 mmol) ea mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por5 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila esalmoura e a fase orgânica foi lavada com água econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash em sílica gel usando 5-50% de acetato de etila emhexano para produzir o composto título (10,59 g, 99%). MS(DCI): m/z 264 (M+l)+.
EXEMPLO 24B
3-(2-cianoacetil)-pirrolidino-l-carboxilato de benzila
Numa solução de acetonitrila (708 μL, 13,5 mmol)em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado n-butil-litio(solução 1,6 M em hexano, 7,75 mL, 12,4 mmol) a -78°C. Asolução foi agitada a -78°C por 10 minutos e uma solução doEXEMPLO 24A (3,0 g, 11,34 mmol) em 10 mL de tetraidrofuranofoi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora efoi aquecida até -20°C por 3 horas. Água foi adicionada e amistura foi acidificada até pH 3 com ácido clorídrico 2 Ν. Amistura foi dividida entre acetato de etila e salmoura e afase orgânica foi concentrada. 0 resíduo foi purificado porcromatografia flash em sílica gel usando 30-80% de acetatode etila em hexano para produzir o composto título (1,91 g,61%). MS (DCI): m/z 273 (M+l)+.
EXEMPLO 24C
3-(5-amino-l-metil-lH-pirazol-3-il)-pirrolidino-1-carboxilato de benzila
Uma solução do EXEMPLO 24B (1,9 g, 7 mmol) emetilidrazina (367 μL, 7 mmol) em etanol (15 mL) foi aquecidaem refluxo por 4 horas. Depois do esfriamento, a mistura foiconcentrada e o resíduo foi purificado por cromatografiaflash em sílica gel usando 0-15% de metanol em diclorometanopara produzir o composto título (1,78 g, 85%). MS (DCI): m/z301 (M+l)+.
EXEMPLO 24D
3-(5-amino-4-cicloex-l-enil-l-metil-lH-pirazol-3-il)pirrolidino-l-carboxilato de benzila
Uma solução do EXEMPLO 24C (1,78 g, 5,92 mmol) ecicloexanona (1,23 mL, 11,85 mmol) em ácido acético (10 mL)foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro ea 55°C por 1 dia. 0 ácido acético foi removido e o resíduofoi dividido entre solução de bicarbonato de sódio e acetatode etila. A fase orgânica foi lavada com água, concentrada eo resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílicagel usando 70 — 90% de acetato de etila em hexano paraproduzir o composto título como um sólido amarelo claro(1,19 g, 53%). MS (DCI): m/z 381 (M+H)+.
EXEMPLO 24E
3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-l-il)-pirrolidino-l-carboxilato de benzila
Numa solução sob agitação do EXEMPLO 24D (0,967 g,2,54 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado isocianato deetila (0,_6 mL, 7,62 mmol) e a solução foi aquecida emrefluxo por 24 horas. Depois do esfriamento, a mistura foiconcentrada e o resíduo foi recristalizado a partir demetanol. O sólido branco foi coletado por filtração, lavadocom metanol e seco para produzir o composto título (794 mg,77%). 1H RMN (DMSO-d6) : δ 1, 66-1, 77 (m, 4H) , 2,01-2,17 (m,1H), 2,1 8-2,27 (m, IH)', 2, 37-2, 43 (m, 2H) , 2, 86-2, 92 (m,2H), 3, 33-3, 46 (m, 1H) , 3, 49-3, 64 (m, 2H) , 3, 68-3, 76 (m,1H) , 3,76 (s, 3H) , 3, 77-3, 85 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 7,29-7,35 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 5H).
EXEMPLO 25
3-metil-l-pirrolidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Uma solução do EXEMPLO 24E (766 mg, 1,88 mmol)numa mistura de diclorometano (30 mL) e metanol (30 mL) foitratada com 10% de paládio em carbono (150 mg) sobhidrogênio em temperatura ambiente por 6 horas. 0 materialsólido foi removido por filtração e o filtrado foiconcentrado para proporcionar o composto titulo (564 mg,100%). 1H RMN (DMS0-d6) : δ 1, 67-1, 79 (m, 4H) , 2,01-2,11 (m,1H), 2,22-2, 32 (m, 1H) , 2, 38-2, 43 (m, 2H) , 2,85-2,91 (m,2H), 3,1 6-3,26 (m, 2H) , 3,30 (dd, J = 11,0, 8,0 Hz, 1H) ,3,46 (dd, J = 11,2, 7,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81-3,88 (m, 1H).
EXEMPLO 26
3-meti1-1-(1-metilpirrolidin-3-i1)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Numa solução do EXEMPLO 25 (86 mg, 0,316 mmol) emmetanol (6 mL) foi adicionado formaldeído (37% em peso emágua, 118 μL, 1,58 mmol) em temperatura ambiente e a soluçãofoi agitada por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (99 mg,1,58 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um diapara o outro e concentrada. 0 resíduo foi purificado porHPLC (coluna Zorbax, C-18, 250 χ 2,54, fase móvel A: ácidotrifluoracético 0,1% em água; B: ácido trifluoracético 0,1%em acetonitrila (gradiente de 0 a 100%) forneceu o compostotítulo como o sal de trifluoracetato (110 mg, 79%). 1H RMN(CD3OD): δ 1, 77-1, 87 (m, 4H) , 2,24-2, 37 (m, 1H), 2,49 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,66 (dd, 13,6, 6,0 Hz, 0,5H), 2, 90-2, 96 (m,2, 5H) , 3,02 (s, IH)., 3,08 (s, 1H) , 3,24-3,31 (m, 1H) , 3,44(dd, J = 11,4, 7,8 Hz, 0,5H), 3,62 (dd, J = 11,3, 7,6 Hz,0, 5H) , 3, 72-3, 83 (m, 0,5H), 3,84 (s, 3H) , 3,84 (m, 0,5H),3,97-4,03 (m, 0,5H), 4,04-4,14 (m, 1H), 4,19-4,26 (m, 0,5H).
EXEMPLO 271-(l-isopropilpirrolidin-3-il)-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noEXEMPLO 26, substituindo acetona por formaldeído (77% derendimento). 1H RMN (CD3OD): δ 1,39-1,46 (m, 6H), 1,77-1,88(m, 4H) , 2, 23-2, 32 (m, 1H) , 2, 44-2, 53 (m, 2,5H), 2,54-2,62(m, O,5H), 2, 87-3, 00 (m, 2H) , 3, 33-3, 42 (m, 1H) , 3,51-3,56(m, 0,5H), 3, 58-3, 66 (m, 1H) , 3, 66-3, 72 (m, 1H) , 3,74-3,79(m, 0,5H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 11,6, 7,3 Hz, 0,5H),3,97 (dd, J = 11,4, 5,0 Hz, 0,5H), 4,03-4,11 (m, 0,5H),4,14-4,21 (m, 0,5H).
EXEMPLO 28
3-metil-l-(l-propilpirrolidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 sal de trifluoracetato do composto acima foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noEXEMPLO 26, substituindo propionaldeido por formaldeído (67%de rendimento). 1H RMN (CD3OD): δ 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ,1, 75-1, 89 (m, 6H) , 2,21-2,35 (m, 1H) , 2, 43-2, 54 (m, 2,5H),2, 58-2, 66 (m, 0,5H), 2, 89-2, 99 (m, 2H) , 3,19-3,26 (m, 1H) ,3,29-3, 35 (m, 1H) , 3,48 (dd, J = 11,5, 8,1 Hz, 0,5H), 3,64(dd, J = 11,0, 7,4 Hz, 0,5H), 3,71-3,82 (m, 1H) , 3,84 (s,3H) , 3,98 (dd, J = 11,4, 7,67 Hz, 0,5H), 4,04-4,11 (m, 1H) ,4,1 7-4,23 (m, 0,5H).
EXEMPLO 29
1-(l-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il)-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noEXEMPLO 26, substituindo ciclopropanocarboxaldeído porformaldeido (66% de rendimento). 1H RMN (CD3OD): δ 0,45-0,50(m, 2H), 0,74-0,79 (m, 2H), 1,14-1,23 (m, 1H), 1,77-1,88 (m,4H) , 2,23-2, 35 (m, 1H) , 2, 47-2, 54 (m, 2,5H), 2, 59-2, 67 (m,0,5H) , 2, 88-3, 00 (m, 2H) , 3,18 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H),3,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 3,29-3,40 (m, 1H), 3,56 (dd,J = 11,6, 8,2 Hz, 0, 5H) , 3,69 (dd, J = 11,6, 7,6 Hz, 0,5H),3,76-3,84 (m, 1H), 3,84 (s, 1,5H), 3,85 (s, 1,5H), 3,97-4,04(m, 0,5H), 4,08-4,1 6 (m, 1H), 4,18-4,24 (m, 0,5H).
EXEMPLO 30
1-(l-ciclobutilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trif luoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noEXEMPLO 26, substituindo ciclobutanona por formaldeido (69%de rendimento). 1H RMN (CD3OD): δ 1, 77-1, 88 (m, 4H) , 1,89-2,00 (m, 2H), 2,21-2,33 (m, 3H), 2, 34-2, 43 (m, 2H), 2,49 (t,J= 5,8 Hz, 2,5H), 2, 54-2, 63 (m, 0,5H), 2, 87-3, 00 (m, 2H),3,19-3,27 (m, 1H) , 3,42 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 0,5H), 3,53(dd, J = 11,6, 7,6 Hz, 0,5H), 3, 62-3, 74 (m, 1H), 3,84 (s,3H), 3, 88-3, 93 (m, 1H) , 3,95-4,01 (m, 0,5H), 4, 02-4, 06 (m,0,5H), 4,07-4,13 (m, 0,5H), 4,16-4,22 (m, 0,5H).
EXEMPLO 31
(S)-3-metil-l-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito nosEXEMPLOS 24B-E e EXEMPLO 25, substituindo éster metilico deN-carbobenzilóxi-L-prolina pelo EXEMPLO 24A. 1H RMN (CD3OD) :δ 1,78-1,91 (m, 4H) , 2,13-2,20 (m, 1H) , 2,22-2,31 (m, 2H) ,2, 47-2, 57 (m, 3H) , 2, 87-2, 99 (m, 2H) , 3, 39-3, 48 (m, 1H) ,3,51-3,61 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,98-5,41 (m, 1H) .
EXEMPLO 32
(S)-3-metil-l-(l-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Uma solução do EXEMPLO 31 (100 mg, 0,37 mmol),trietilamina (52 yL, 0,37 mmol) e formaldeido (37% em água,31 pL, 1,11 mmol) em metanol/N, N' -dimetilf ormamida 1:1 (6mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.Cianoboroidreto de sódio (70 mg, 1,11 mmol) e cloreto dezinco (50 mg, 0,37 mmol) foram adicionados e a mistura foiagitada a 50°C por 18 horas. A mistura foi concentrada e oresiduo foi purificado por HPLC (Zorbax, C-8, ácidotrifluoracético 0,1%/acetonitrila/água) para produzir o salde trifluoracetato do composto titulo. O tratamento de umasolução de metanol do sal de trifluoracetato com uma soluçãode ácido clorídrico em éter produziu o composto título comoo sal de cloridrato (13 mg, 12%). 1H RMN (CD3OD): δ 1,79-1,91(m, 4H) , 2,1 0-2,24 (m, 2H) , 2,26-2, 36 (m, 1H) , 2,49-2,55(m, 2H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 2,93-3,01 (m,1H) , 2,96 (s, 3H) , 3, 32-3, 39 (m, 1H) , 3,81-3,87 (m, 1H) ,3,91 (s, 3H) , 4,97 (t, J = 8,4 Hz, IH.).
EXEMPLO 33
(S)-3-metil-l-(l-propilpirrolidin-2-il)-3, 4 , 6,7,8,9-hexaidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título como sal de cloridrato foipreparado de acordo com o procedimento para o EXEMPLO 32,substituindo propionaldeído por formaldeído (10% de rendi-mento) . 1H RMN (CD3OD): δ 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,64-1,77(m, 2H) , 1, 80-1, 90 (m, 4H), 2,06-2,14 (m, 1H) , 2,15-2,23 (m,1H) , 2, 23-2, 32 (m, 1H) , 2, 48-2, 56 (m, 2H) , 2, 66-2, 74 (m,1H), 2, 79-2, 87 (m, 1H) , 2,91-3,00 (m, 1H) , 3,07-3,16 (m,1H), 3,22-3,29 (m, 2H) , 3, 85-3, 90 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H) ,5,01 (t, J = 8,4 Hz, 1H) .
EXEMPLO 34
(S)-I-(l-isopropilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4, 6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de cloridrato do composto título foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noEXEMPLO 32, substituindo acetona por formaldeído (42% derendimento). 1H RMN (CD3OD): δ 1,33 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz,6H) , 1, 79-1, 92 (m, 4H) , 2,03-2,12 (m, 1H) , 2,15-2,28 (m,2H), 2,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,81-2,91(m, 1H), 2,92-3,01 (m, 1H) , 3, 35-3, 43 (m, 1H) , 3, 69-3, 77 (m,2H) , 3,92 (s, 3H), 5,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H) .
EXEMPLO 35 (A-936655.3)
(S) -1-(l-ciclopropilmetilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8, 9-hexaidropirazolo [3, 4"-c] isoquinolin-5-ona
O sal de cloridrato do composto título foi prepa-rado de acordo com o procedimento conforme descrito noEXEMPLO 32, substituindo -ciclopropanocarboxaldeído porformaldeído (36% de rendimento). 1H RMN (CD3OD): δ 0,35-0,42(m, 2Η), 0,65-0,71 (m, 2Η) , 1,06-1,13 (m, 1Η) , 1, 78-1, 92 (m,4Η) , 2,05-2,1 3 (m, 1Η) , 2,1 8-2,25 (m, 1Η) , 2, 27-2, 33 (m,1Η) , 2, 48-2, 55 (m, 2Η) , 2, 67-2, 76 (m, 1Η) , 2, 79-2, 88 (m,1Η) , 2,91-3,00 (m, 1Η) , 3,08-3,19 (m, 2Η) , 3,36-3,42 (m,1Η) , 3,91 (s, 3Η) , 3,96-4,01 (m, 1Η) , 5,02 (t, J = 8,5 Hz,1Η) .
EXEMPLO 36
(S)-1-(1-ciclobutiIpirrolidin-2-i1)-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexàidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de cloridrato do composto título foi prepa-rado de acordo com o procedimento conforme descrito noEXEMPLO 32, substituindo ciclobutanona por formaldeído (27%de rendimento) 1H RMN (CD3OD) : δ 1,71-1,83 (m, 4H)_, 1,85-1,93 (m, 3H) , 1, 94-2, 02 (m, 1H) , 2,17-2,26 (m, 3H) , 2,26-2,31 (m, 1H) , 2, 32-2, 39 (m, 1H) , 2, 49-2, 56 (m, 2H) , 2,62-2,71 (m, 1H) , 2,83-2,91 (m, 1H) , 2,91-3,00 (m, 1H) , 3,23-3,29 (m, 1H), 3, 73-3, 80 (m, 1H), 3,93 (s, 3H) , 3, 94-4, 00 (m,1H) , 4,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H) .
EXEMPLO 37
(S)-1-(1-isobutilpirrolidin-2-il)-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de cloridrato do composto título foi prepa-rado de acordo com o procedimento conforme descrito noEXEMPLO 32, substituindo isobutiraldeído por formaldeído(29% de rendimento). 1H RMN (CD3OD): δ 1,09 (d, J = 6,7 Hz,6H) , 1, 80-1, 90 (m, 4H) , 2,07-2,12 (m, 1H) , 2,14-2,19 (m,1H) , 2,23-2, 30 (m, 1H) , 2,51 (s, 2H) , 2, 66-2, 74 (m, 1H) ,2,79-2, 88 (m, 1H) , 2,91-3,00 (m, 1H), 3,07 (t, J = 6,0 Hz,2Η) , 3,11-3,16 (m, 1Η) , 3, 32-3, 36 (m, 1Η) , 3,91 (s, 3Η),3,93-3,97 (m, 1Η), 5,00-5,06 (m, 1Η).
EXEMPLO 38
3-metil-l-metilaminometil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 38A
Éster benzílico do ácido metil-(3-metil-5-oxo-4, 5, 6, 7, 8 , 9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-l-ilmetil)carbâmico
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento conforme descrito no EXEMPLO 24B-E, substi-tuindo (benziloxicarbonilmetilamino)acetato de metila peloEXEMPLO 24A. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+.
EXEMPLO 38B
3-metil-l-metilaminometil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Uma solução do EXEMPLO 38A (160 mg) em ácidotrifluoracético (10 mL) foi aquecida a 60°C por 18 horas. Amistura foi esfriada, diluída com acetonitrila e concen-trada. O resíduo foi purificado por HPLC (Zorbax, C-8, ácidotrifluoracético 0,1%/acetonitrila/água) e o sal de tri-fluoracetato foi dissolvido em metanol e tratado com umasolução de ácido clorídrico em éter para proporcionar ocomposto título como o sal de cloridrato (82 mg, 79%) . 1HRMN (DMSO-d6) : δ 1, 67-1, 79 (m, 4H) , 2, 38-2, 45 (m, 2H) , 2,66(t, J = 4,3 Hz, 3H), 2, 84-2, 95 (m, 2H), 3,86 (s, 3H) , 4,40-4,44 (m, 2H) , 9,06 (br s, 1H), 12,1 7 (br s, 1H).
EXEMPLO 39
[4-(3-metil-5-oxo-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-l-il)benzil]carbamato de benzila
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o EXEMPLO 24B-E, substituindo 4-(benzilo-xicarbonilaminometil)benzoato de metila pelo Exemplo 24A. 1HRMN (DMSO-d6) δ 1, 48-1, 59 (m, 2H) , 1, 62-1, 74 (m, 2H) , 2,36-2,49 (m, 4H) , 3,87 (s, 3H) , 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,07(s, 2H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,35-7,41 (m, 3H), 7,46 (d, J =8,3 Hz, 2H) , 7,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H) .
EXEMPLO 4 0
1-(4-aminometilfenil)-3-meti1-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Uma solução do Exemplo 39 (90 mg, 0,2 mol) emácido trif luoracético (1.0 mL) foi agitada a 50 0C por 4horas. Depois do esfriamento, a mistura foi concentrada e oresíduo foi purificado por HPLC (coluna Zorbax, C-18, 250 χ2,54, fase móvel A: ácido trifluoracético 0,1% em água; B:ácido trifluoracético 0,1% em acetonitrila (gradiente de 0 a100%) para fornecer 70 mg do composto título como o sal detrifluoracetato. 1H RMN (CD3OD) δ 1, 53-1, 63 (m, 2H) , 1,71-1,80 (m, 2H), 2, 42-2, 54 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 4,21 (s, 2H) ,7,52-7,65 (m, 4H).
EXEMPLO 41
1-(4-dimetilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO sal de trifluoracetato do composto título foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noEXEMPLO 26, substituindo o Exemplo 40 pelo Exemplo 25. 1HRMN (CD3OD) δ 1, 53-1, 63 (m, 2H) , 1,71-1,80 (m, 2H) , 2,42-2,54 (m, 4Η), 3,92 (s, 3Η), 4,21 (s, 2Η), 7, 52-7, 65 (m, 4Η).
EXEMPLO 42
1-[4-(isopropilaminometil)-fenil]-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto título foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noEXEMPLO 26, substituindo o Exemplo 40 pelo Exemplo 25, esubstituindo acetona por formaldeído. 1H RMN (CD3OD) δ 1,43(d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1, 52-1, 65 (m, 2H) , 1, 72-1, 82 (m, 2H),2,41-2,54 (m, 4H) , 3, 44-3, 55 (m, 1H), 3,93 ' (s, 3H), 4,29 (s,2H), 7,56-7,67 (m, 4H).
EXEMPLO 43
1- (4-c-icloexilaminometilfenil) -3-metil-3, 4, 6_, 7, 8, 9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 sal de trifluoracetato do composto título foipreparado de acordo com 'o procedimento conforme descrito noExemplo 26, substituindo o Exemplo 40 pelo Exemplo 25 esubstituindo cicloexanona por formaldeído. 1H RMN (CD3OD)' δ1,20-1,32 (m, 2H) , 1, 32-1, 50 (m, 3H) , 1, 54-1, 64 (m, 2H),1,70-1,82 (m, 3H), 1,92 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 2H), 2,16-2,27(m, 2H), 2, 39-2, 55 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H),4,30 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 4H).
EXEMPLO 44
1-(4-ciclopentilaminometilfenil)-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto título foipreparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 26,substituindo o Exemplo 40 pelo Exemplo 25 e substituindociclopentanona por formaldeido. 1H RMN (CD3OD) δ 1,50-1,63(m, 2H) , 1, 64-1, 80 (m, 6H), 1,81-1,94 (m, 2H) , 2,12-2,32 (m,2H) , 2,33-2,61 (m, 4H) , 3, 52-3, 77 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H),4,28 (s, 2H), 7,43-7,71 (m, 4H).
EXEMPLO 45
1, 3-dimetil-4,6,7,8-tetraidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona
O composto titulo foi preparado conforme descritoem Winters, G; Sala, A; De Paoli, A.; Ferri, V. Synthesis1984, 1052-1054.
EXEMPLO 46
1-(4-cicloeptilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com o procedimento conforme descritopara o Exemplo 26, substituindo o Exemplo 40 pelo Exemplo 25e substituindo cicloeptanona por formaldeido. 1H RMN (CD3OD)δ 1, 52-1, 59 (m, 4H) , 1,61-1,68 (m, 4H) , 1,71-1,78 (m, 4H) ,1, 78-1, 90 (m, 2H) , 2,10-2,28 (m, 2H) , 2, 37-2, 59 (m, 4H) ,3,26-3, 43 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (s, 2H) , 7, 45-7, 69 (m,4H).
EXEMPLO 47
1-[4-(isobutilaminometil)fenil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com o procedimento conforme descritopara o Exemplo 2 6, substituindo o Exemplo 40 pelo Exemplo 25e substituindo metilpropionaldeido por formaldeido. 1H RMN(CD3OD) δ 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 6H) , 1, 50-1, 67 (m, 2H) , 1,67-1,85 (m, 2Η) , 1,95-2,1 6 (m, 1Η) , 2, 35-2, 60 (m, 4Η) , 2,94(d, J = 7,0 Hz, 2Η), 3,93 (s, 3Η) , 4,29 (s, 2Η) , 7,44-7,76(m, 4Η).
EXEMPLO 4 8
1-4-(ciclobutilaminometil)fenil)-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noExemplo 26, substituindo o Exemplo 40 pelo Exemplo 25 esubstituindo ciclobutanona por formaldeído. 1H RMN (CD3OD) δ1, 42-1, 66 (m, 2H) , 1, 69-1, 83 (m, 2H) , 1, 86-2, 02 (m, 2H),2,17-2,30 (m, 2H) , 2,28-2, 42 (m, 2H) , 2,41-2,58 (m, 4H) ,3,81-3,90 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 7,34-7,77 (m,4H).
EXEMPLO 49
1-{4-[(ciclopropiImetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8, 9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noExemplo 2 6, substituindo o Exemplo 40 pelo Exemplo 25 esubstituindo ciclopropilaldeído por formaldeido. 1H RMN(CD3OD) δ 0,26-0, 53 (m, 2H) , 0,59-0,81 (m, 2H), 1,02-1,24(m, 1H), 1, 49-1, 65 (m, 2H) , 1, 68-1, 85 (m, 2H), 2, 34-2, 59 (m,4H), 3,00 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,30 (s, 2H),7,50-7,71 (m, 4H).
EXEMPLO 50
1- { 4-[(bisciclopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO sal de trifluoracetato do composto titulo foiisolado como um subproduto a partir da síntese do EXEMPLO49. 1H RMN. (CD3OD) δ 0,20-0, 49 (m, 4H), 0,80 (d, J = 7,9 Hz,4H), 1,01-1,26 (m, 2H), 1, 52-1, 69 (m, 2H), 1, 70-1, 90 (m,2H), 2,37-2,61 (m, 4H), 2,88-3,19 (m, 2H), 3,19-3,36 (m,2H), 3,93 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 7,48-7,81 (m, 4H).
EXEMPLO 51
3-metil-l-(4-propilaminometilfenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto título foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noExemplo 26, substituindo o Exemplo 40 pelo Exemplo 25 esubstituindo propionaldeído por formaldeído. 1H RMN (CD3OD) δ1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,48-1,65 (m, 2H), 1,66-1,86 (m,4H) , 2, 37-2, 60 (m, 4H) , 2,92-3,16 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H),4,28 (s, 2H), 7,39-7,81 (m, 4H).
EXEMPLO 52
1-dimetilaminometi1-3-meti1-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Usando o procedimento conforme descrito no EXEMPLO26, a substituição do EXEMPLO 38 pelo EXEMPLO 25 forneceu osal de trifluoracetato do composto título. 0 tratamento dasolução de metanol do sal de trifluoracetato com uma soluçãode ácido clorídrico em éter produziu o composto título comoo sal de cloridrato (30% de rendimento). 1H RMN (CD3OD) δ1, 78-1, 92 (m, 4H) , 2,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,92 (t, J =6,0 Hz, 2H), 3,02 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,63 (s, 2H).
EXEMPLO 531-[(isopropilmetilamino)metil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noExemplo 26, substituindo o Exemplo 38 pelo Exemplo 25 esubstituindo acetona por formaldeído. O tratamento dasolução de metanol do sal de trifluoracetato com uma soluçãode ácido clorídrico em éter produziu o composto título comoo sal de cloridrato (39% de rendimento) . 1H RMN (CD3OD) δ1,45 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 6H), 1, 78-1, 93 (m, 4H) , 2,51 (t,J = 6,1 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,93-2,98 (m, 2H), 3,80-3,88(m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,43 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,74 (d, J=14,7 Hz, 1H).
EXEMPLO 54
(S)-3-metil-l-piperidin-2-il-3, 4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto título foipreparado de acordo com os procedimentos conforme descritosnos Exemplos 24 e 25, substituindo o ácido (R)-(+)-l-(carboxibenzil)-2-piperidinocarboxíIico pelo ácido I-N-carboxibenzilpirrolidino-3-carboxílico, seguido pela purifi-cação por HPLC (coluna Zorbax, C-18, 250 χ 2,54, fase móvelA: ácido trifluoracético 0,1% em água; B: ácido trifluora-cético 0,1% em acetonitrila (gradiente de 0 a 100%). 1H RMN(CD3OD) Ô 1, 76-1, 83 (m, 4H) , 1,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 1,87-1,90 (m, 1H), 1, 93-2, 03 (m, 2H), 2,28 (d, J = 13,4 Hz, 1H) ,2, 44-2, 57 (m, 2H) , 2, 78-2, 88 (m, 1H) , 2, 94-3, 05 (m, 1H) ,3,16-3,27 (m, 1H), 3,47 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H) ,4, 65 (d, J = 8, 8 Hz, 1H).
EXEMPLO 55
3-metil-l-{4-[(2-metiltetraidrofuran-3-ilamino)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto título foipreparado de acordo com o procedimento conforme descrito noExemplo 26, substituindo o Exemplo 40 pelo Exemplo 25 esubstituindo 2-metiltetraidrofuran-3-ona Por formaldeído. 1HRMN (CD3OD) δ 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1, 52-1, 63 (m, 2H) ,1, 69-1, 84 (m, 2H) , 2,10-2,24 (m, 1H) , 2, 40-2, 57 (m, 4H) ,3, 55-3, 68 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,94-4,01 (m, 2H) , 4,00-4,14 (m, 1H), 4,18-4,27 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 7,47-7,75 (m,4H).
EXEMPLO 56
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 5 6A
3-[(4-metoxibenzilamino)metil]benzoato de metila
Numa solução de 4-metoxibenzilamina (5,6 g, 41,2mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado 3-formilbenzoato demetila (5,2 g, 31,7 mmol) em temperatura ambiente. A soluçãofoi agitada por 30 minutos e cianoboroidreto de sódio (3,0g) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperaturaambiente de um dia para o outro e concentrada até cerca de20 mL. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foiacidif içada com ácido clorídrico 2 N até um pH de 3. Amistura foi dividida entre acetato de etila e salmoura e afase orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash em silica gel usandometanol 10% em acetato de etila para produzir 6,0 g (67%) docomposto titulo. MS (DCI): m/z 286 (M+H)+.
EXEMPLO 56B
3-{[benziloxicarbonil-(4-metoxibenzil)amino]metil }benzoatode metila
Numa mistura do EXEMPLO 56A (6 g, 21 mmol,carbonato de potássio (5 g, 36 mmol), dioxano (150 mL) eágua (50 mL) foi adicionado cloroformato de benzila (3,4 mL,23 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada deum dia para o outro. Piperazina catalitica foi adicionada ea mistura foi agitada por mais 30 minutos e concentrada. Oresíduo -foi dividido entre -ácido clorídrico diluído eacetato de etila e a fase orgânica foi lavada com água econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash em silica gel usando acetato de etila 20% em hexanopara produzir 8,2 g (93%) do composto título. MS (DCI) : m/z420 (M+H)+.
EXEMPLO 56C
[3-(2-cianoacetil)benzil]-(4-metoxibenzil)carbamato de benzila
Uma solução de acetonitrila (1,46, 28 mmol) emtetraidrofurano (180 mL) foi tratada com n-butil-lítio(solução 1,6 M em hexano, 14 mL, 22,2 mmol) a -78°C por 10minutos. Uma solução do EXEMPLO 56B (7,8 g, 18,6 mmol) em 40mL de tetraidrofurano foi adicionada e a mistura foi agitadaa -78°C por 1 hora e em temperatura ambiente por 1 hora.Depois de suprimir com água, a mistura foi acidificada comácido clorídrico 2 N até um pH de 3. A mistura foi divididaentre acetato de etila e salmoura e a fase orgânica foilavada com água e concentrada. 0 resíduo foi purificado porcromatografia flash em sílica gel usando acetato de etila30% em hexano para produzir 7,7 g (96%) do composto título.MS (DCI): m/z 429 (M+H)+.
EXEMPLO 56D
[3-(5-amino-l-metil-lH-pirazol-3-il)benzil]-(4-metoxibenzil)carbamato de benzilaNuma suspensão do EXEMPLO 56C (7,7 g, 18 mmol) emetanol (60 mL) foi adicionada metilidrazina (1,4 mL, 27mmol) em temperatura ambiente e a solução foi aquecida até orefluxo por 4 horas. Depois do esfriamento, a mistura foiconcentrada e o resíduo foi purificado por cromatografiaflash em sílica gel usando acetato de etila para produzir4,5 g (56%) do composto título. MS (DCI): m/z 456 (M+H)+.
EXEMPLO 56E
[3-(5-amino-4-cicloex-l-enil-l-metil-lH-pirazol-3-il)benzil]-(4-metoxibenzil)carbamato de benzila
Uma solução do EXEMPLO 56D (4,5 g, 10 mmol) emácido acético (100 mL) foi tratada com cicloexanona (2 mL,mmol) em temperatura ambiente por 4 dias. A mistura foiconcentrada e o resíduo dividido entre hidróxido de sódiodiluído e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e concentrada e o resíduo foi purificado por cromato-grafia flash em sílica gel usando acetato de etila paraproduzir 3,8 g (71%) do composto título. MS (DCI) : m/z 537(M+H)+.
EXEMPLO 56FC, 57,08; Η, 7,97; Ν, 13,79.
EXEMPLO 60
1-(l-ciclobutilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onasal de trifluoracetato do composto título foipreparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 26,substituindo o Exemplo 59 pelo Exemplo 25, e ciclobutanonapor formaldeído. MS (DCI) : m/z 313 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz,Piridina-ds) : δ 1,51-1,77 (m, 6H) , 2,07-2,14 (m, 2H), 2,30-" 2,37 (m, 2H), 2,70 (t, J = 5,95 Hz, 2H) , 2,81 (t, J = 5,80Hz, 2H) , 3,91-3,96 (m, 1H), 4,01 (s, 3H) , 4,37 (t, J = 7,93Hz, 2H) , 4,61-4,66 (m, 1H) , 4,71 (t, J = 8,85 Hz, 2H) ;Anal. Gale. para Ci8H24N4O^lrS TFA: C, 51,46; H, 5,21; N,11,32. Encontrado: C, 51,46; H, 5,32; N, 11,28.
EXEMPLO 61
1-[4-(aminometil)benzil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona0 sal de trifluoracetato do composto título foipreparado de acordo com os procedimentos para os Exemplos24A-24E e o Exemplo 25, substituindo 4-( (benziloxicarbo-nilamino)metil)fenil)acetato de metila pelo Exemplo 24A. MS(DCI) : m/z 323 (M+H)+. 1H RMN (400 MHζ, CD3OD): δ 1,61-1,72(m, 4H) , 2,42 (t, J = 5,37 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 5,98 Hz,2H) , 3,86 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 7,23 (d, J =8,59 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,29 Hz, 2H).
EXEMPLO 62
3-metil-l-[(2R)-1-(2-feniletil)pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona(4-metoxibenzil)-[3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-l-il)benzil]carbamato de benzilaNuma solução do EXEMPLO 56E (3,8 g, 7,1 mraol) empiridina (100 mL) foi adicionado isocianato de etila (1,6mL, 21 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambientepor 24 horas. A mistura foi aquecida em refluxo de um diapara o outro, esfriada, concentrada e o resíduo foipurificado por cromatografia flash em sílica gel usandoacetato de etila para produzir 3,4 g (85%) do compostotítulo. MS (DCI) : m/z 563 (M+H)+.
EXEMPLO 56G
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaUma solução do EXEMPLO 56F (3,4 g) em ácidotrifluoracético (20 mL) foi agitada a 55°C por 6 horas. Amistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC(coluna Zorbax, C-18, 250 χ 2,54, fase móvel A: ácidotrifluoracético 0,1% em água; B: ácido trifluoracético 0,1%em acetonitrila (gradiente de 0 a 100%) para produzir ocomposto título (1,3 g, 50%) como o sal de trifluoracetato.1H RMN (CD3OD) δ 1,32 (d, J= 6,4 Hz, 3H) , 1, 52-1, 63 (m, 2H) ,1, 69-1, 84 (m, 2H) , 2,10-2,24 (m, 1H) , 2, 40-2, 57 (m, 4H) ,3, 55-3, 68 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,94-4,01 (m, 2H) , 4,00-4,14 (m, 1H), 4,18-4,27 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 7,47-7,75 (m,4H) .
EXEMPLO 57
1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaEXEMPLO 57A
[3-(3-metil-5-oxo-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-l-il)benzil]carbamato de benzila
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 24B-E, substituindo 3-(benziloxi-carbonilaminometil)benzoato de metila peloExemplo 24A.
EXEMPLO 57B
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado conforme descrito no Exemplo 40, substituindo oExemplo 57A pelo Exemplo 39.
EXEMPLO 57°C
1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-meti1-3,4,6, 7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 26,substituindo o Exemplo 57B pelo Exemplo 25. MS (DCI) : m/z337 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1, 58-1, 64 (m, 2H) ,I, 74-1, 79 (m, 2H), 2, 46-2, 53 (m, 4H), 2,90 (s, 6H) , 3,93 (s,3H) , 4,40 (s, 2H), 7, 60-7, 62 (m, 2H) , 7, 65-7, 69 (m, 2H) ;Anal.Cale. para C20H24N4O* 1, 5 TFA: C, 54, 44; H, 5,06; N,
II,04. Encontrado: C, 54,1 4; H, 4,75; N, 11,01.
EXEMPLO 58
3-metil-l-[(2S)-l-propilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 sal de cloridrato do composto titulo foi prepa-rado de acordo com o procedimento conforme descrito noExemplo 26, substituindo o Exemplo 54 pelo Exemplo 25, esubstituindo propionaldeido por formaldeido. 0 sal detrifluoracetato foi tratado co solução 1,0 M de HCl em éterpara produzir o sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 0,86 (t, J = 7,36 Hz, 3H) , 1,60-1,71(m, 1H) , 1, 73-1, 79 (m, 2H), 1, 79-1, 84 (m, J = 8,59 Hz, 2H),1, 84-1, 90 (m, 2H) , 1, 90-1, 97 (m, 2H) , 1, 98-2, 08 (m, 2H) ,2,23-2, 33 (m, 1H) , 2, 49-2, 58 (m, 2H) , 2, 76-2, 88 (m, 1H) ,2,93-3,07 (m, 3H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,76 (d, J = 11,97 Hz,1H) , 3,92 (s, 3H) , 4,66 (dd, J = 11, 66, 2, 76 Hz, 1H) .Anal. Cale. para Ci9H28N4O* 1, 9 HCl: C, 57, 38; H, 7,58; N,14,09. Encontrado: C, 57, 08;- H, 7, 97; N, 13,7 9..
EXEMPLO 59
l-azetidin-3-il-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-
pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona0 sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com os procedimentos para os Exemplos24A-24E e o Exemplo 25, substituindo ácido N-carbobenziloxi-azetidino-3-carboxílico por ácido N-carbobenziloxipirro-lidino-3-carboxiIico. MS (DCI) : m/z 259 (M+H)+. 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 0,86 (t, J = 7,36 Hz, 3H) , 1,60-1,71 (m, 1H) ,
1, 73-1, 79 (m, 2H), 1, 79-1, 84 (m, J = 8,59 Hz, 2H) , 1,84-1,90(m, 2H), 1,90-1,97 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,23-2,33 (m,1H) , 2, 49-2, 58 (m, 2H) , 2, 76-2, 88 (m, 1H) , 2, 93-3, 07 (m,3H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,76 (d, J= 11,97 Hz, 1H), 3,92 (s,3H) , 4,66 (dd, J = 11, 66, 2, 76 Hz, 1H) . Anal.Cale. paraCi9H28N4O*!, 9 HCl: C, 57, 38; H, 7,58; N, 14,09. Encontrado:C, 57,08; Η, 7,97; Ν, 13,79.
EXEMPLO 60
1-(1-ciclobutilazetidin-3-il)-3-meti1-3,4,6,7,8,9-hexaidro-H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 2 6,substituindo o Exemplo 59 pelo Exemplo 25, e ciclobutanonapor formaldeido. MS (DCI) : m/z 313 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz,Piridina-d5) : δ 1,51-1,77 (m, 6H) , 2,07-2,14 (m, 2H), 2,30-2,37 (m, 2H) , 2,70 (t, J = 5,95 Hz, 2H) , 2,81 (t, J = 5,80Hz, 2H), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,37 (t, J = 7,93Hz, 2H) , 4,61-4,66 (m, 1H) , 4,71 (t, J = 8,85 Hz, 2H) ;Anal. Cale. para Ci8H24N4O* 6 T FA: C, 51,46; H, 5,21; N,11,32. Encontrado: C, 51,46; H, 5,32; N, 11,28.
EXEMPLO 61
1-[4-(aminometil)benzil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO sal de trifluoracetato do composto titulo foipreparado de acordo com os procedimentos para os Exemplos24A-24E e o Exemplo 25, substituindo 4-((benziloxicarbo-nilamino)metil)fenil)acetato de metila pelo Exemplo 24A. MS(DCI) : m/z 323 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,61-1,72(m, 4H) , 2,42 (t, J = 5,37 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 5,98 Hz,2H) , 3,86 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 7,23 (d, J =8, 59 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,29 Hz, 2H) .
EXEMPLO 62
3-metil-l-[(2R)-1-(2-feniletil)pirrolidin-2-il]-3, 4 , 6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaEXEMPLO 64
3-metil-l-piperidin-4-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona0 composto titulo foi preparado como o sal detrifluoracetato de acordo com o procedimento para osExemplos 24A-24E e o Exemplo 25, substituindo piperidino-1,4-dicarboxilato de 1-benzila por pirrolidino-1,3-dicarbo-xilato de 1-benzila. MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)+. 1H RMN (500-MHz, CD3OD): δ 1, 67-1, 79 (m, 4H) , 1, 85-1, 95 (m, 2H), 1,97-10" 2,05 (m, 2H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,06 (q,J = 11,60 Hz, 2H) , 3, 27-3, 34 (m, 3H), 3,77 (s, 3H);Anal.Cale. para Ci5H22N4O* 1, 0 T FA: C, 54, 00; H, 5,79; N,13,9-9. Encontrado: C, 53, 98; H, 5,61; N, 13,87.
EXEMPLO 65
l-ciclopropil-3,7-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona0 composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para os Exemplos 7A-7B substituindo 4-metilci-^^ cloexanona por cicloexanona. Rendimento: 47%. MS (DCI/NH3)m/z 258. (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) : δ 0, 72-0, 76 (m,1H), 0,82-0,87 (m, 3H), 1,04 (d, J= 6,41 Hz, 3H), 1,26-1,38(m, 1H), 1, 67-1, 78 (m, 1H) , 1,82-1,91 (m, 2H), 2,07-2,17 (m,1H), 2,62 (dd, J = 16,48, 3,97 Hz, 1H), 2,88-3,01 (m, 1H),3,16 (d, J = 20,14 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 11,86 (br s, 1H) .Anal.Cale. para Ci5Hi9N3O: C, 70,01; H, 7,44; N, 16,33.Encontrado: C,. 70, 00; H, 7,56; N, 16,36.
EXEMPLO 66
l-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridin-5-ona
EXEMPLO 66A
l-ciclopropil-3-metil-5-oxo-4,5,8,9-tetraidro-3H-pirazolo[3,4-c][2,7]naftiridino-7(6H)-carboxilato de benzila0 composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para os Exemplos 7A-7B substituindo carboxilatode benzil-4-oxo-l-piperidina por cicloexanona. MS (DCI/NH3)m/z 379 (M+H)+.
EXEMPLO 66B
l-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridin-5-ona
Uma solução do Exemplo 66A (180 mg, 0,48 mmol) emácido trifluoracético (5 mL) foi aquecida a 50°C por 16 h.Depois do esfriamento, acetonitrila foi adicionada e amistura foi concentrada num rotaevaporador. 0 resíduo foiseparado por HPLC (coluna Zorbax, C-18, TFA 0,1%/CH3CN/H20)para produzir o produto título como o sal de trifluorace-tato. Esse produto foi tratado com solução de HCl 1,0 M eméter para produzir o sal de HCl. Rendimento: 92 mg (60%). MS(DCI/NH3) m/z 245 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : δ 0,77-0,85 (m, 2H) , 0, 86-0, 92 (m, 2H) , 2,04-2,17 (m, 1H) , 3,24-3,32 (m, 2H), 3,33-3,41 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,84-3,96 (m,2H) , 5,27 (br s, 1H) , 9,64 (br s, 1H) . Anal.Cale. paraC13H16N40*2, 1 HCl: C, 48,91; H, 5,69; N, 17,46. Encontrado:C, 48,91; H, 5,88; N, 17,11.
EXEMPLO 67
3-etil-l-(1-metiIpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para o Exemplo 69A-69F,substituindo 2-metilpirrolidino-l,2-dicarboxilato de (±)-l-benzila por 2-metilpirrolidino-l,2-dicarboxilato de (R)-I-benzila e etilidrazina por sal de HCl de (2,2,2-trifluoretil) -hidrazina. MS (DCI) : m/z 301 (M+H)+; 1H RMN(400 MHz, CD3OD): δ 1,42 (t, J = 7,36 Hz, 2H) , 1,75-1,91 (m,4H) , 2,02-2,26 (m, 2H,) 2,23-2,37 (m, 1H), 2,52 (t, J= 5,68Hz, 2H), 2, 59-2, 77 (m, 1H) , 2, 77-2, 89 (m, 1H), 2, 88-3, 03 (m,1H) , 2,96 (s, 3H) , 3,26-3,41 (m, 1H), 3, 75-3,93 (m, 1H) ,4,30 (q, J = 7,36 Hz, 2H) , 4,96 (t, J = 8,29 Hz,- 1H).
EXEMPLO 68
l-{4-_[_ (dimetilamlno)metil_]_benzil}-3-metil-3, 4,6, 7., 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
O sal de trifluoracetato do composto título foipreparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 2 6,substituindo o Exemplo 61 pelo Exemplo 25. MS (DCI/NH3) m/z351 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) : δ 1,61 (m, 4H), 2,34-2,37 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,71 (s, 3H) ,3,80 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 4,22 (d, J = 5,19 Hz, 2H), 7,25(d, J = 8,24 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 7,93 Hz, 2H) , 9,61 (s,1H) . Anal.Cale. para C2iH26N40*2 TFA: C, 51,90; H, 4,88; N,9,68. Encontrado: C, 51,91; H, 4,20; N, 9,42.
EXEMPLO 69
1-[(2R)-l-metilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil) -3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 69A
2-(2-cianoacetil)pirrolidino-l-carboxilato de (R)-benzilaO composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 24B, substituindo 2-metilpirro-lidino-1,2-dicarboxilato de (R)-1-benzila pelo EXEMPLO 24A.MS(DCI): m/z 273 (M+l)+.
EXEMPLO 69B
Éster benzilico do ácido (R)-2-[5-amino-l-(2, 2, 2-trifluoretil)-lH-pirazol-3-il]-pirrolidino-l-carboxilico
Numa solução do Exemplo 69A (3,0 g, 11 mmol) emetanol (10 mL) foi adicionado sal de HCl de (2,2,2-trifluoretil)hidrazina (2,3 g, 11 mmol) e trietilamina (1,84mL, 13,2 mmol) em temperatura ambiente. A solução foiaquecida sob refluxo por 4 h. Depois do esfriamento, amistura reacional .foi_ concentrada e o resíduo foi separadopor cromatografia flash para produzir o Exemplo 69B. Rendi-mento: 3,5 g (88%). MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.
EXEMPLO 69C
Éster benzilico do ácido (R)-2-[5-amino-4-cicloex-l-enil-l-(2,2, 2-trifluoretil)-lH-pirazol-3-il]-pirrolidino-l-
carboxilico
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 24D, substituindo o Exemplo 69Bpelo Exemplo 24C. Rendimento: 50%. MS (DCI): m/z 449 (M+H)+.
EXEMPLO 69D
(2R)-2-[5-OXO-3-(2,2,2-trifluoretil)-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-l-il]pirrolidino-l-carboxilatode benzila
O composto título foi preparado de acordo com oProcedimento para 24E, substituindo o Exemplo 69D peloExemplo 24D. Rendimento: 33%. MS (DCI): m/z 475 (M+H)+.
EXEMPLO 69E
1[(2R)-pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Uma solução do Exemplo 69D (0,55 g, 1,16 mmol) emTFA (10 mL) foi aquecida a 50°C por 6 h. Os voláteis foramremovidos e os resíduos foram purificados por HPLC (C-18,gradiente de 0 a 100% de CH3CN com TFA 0,1% em água com TFA0.1%) para fornecer o Exemplo 69E. MS-(DCI): m/z 341 (M+H)+.
EXEMPLO 69F
1-[(2R)-l-metilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil) -3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para o Exemplo 26, substituindo oExemplo 69E por 25. MS (DCI) : m/z 355 (M+H)+. 1H RMN (500MHz, CD3OD) δ 1, 74-1, 98 (m, 5H) , 2, 04-2,26 (m, . 2H) , 2,26-2,39 (m, 1H) , 2, 53-2, 67 (m, 2H) , 2,71-2,81 (m, 1H) , 2,82-2,95 (m, IH)., 2,98 (s, 2H), 3,00-3,09 (m, 1H), 3,30-3,43 (m,1H), 3,67-3,94 (m, 1H), 4,95-5,21 (m, 3H).
EXEMPLO 70
3-metil-l-(l-metilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 2 6 substituindo o Exemplo 63pelo Exemplo 25. O produto foi tratado com solução 1,0 M deHCl em éter para produzir o sal de HCl. Rendimento: 31%. MS(DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) : δ1, 65-1, 75 (m, 4H) , 1, 77-1, 84 (m, 1H) , 1, 85-1, 93 (m, 1H) ,2,24-2,32 (m, 1Η) , 2, 58-2, 68 (m, 1Η) , 2, 78-2, 83 (m, 3Η) ,2,84 (s, 3Η) , 3,08-3,15 (m, 1Η) , 3,29-3, 42 (m, 2Η) , 3,47-3,57 (m, 1Η), 3,82-3,91 (m, 1Η), 3,97 (s, 3Η), 4,38-4,47 (m,1Η) , 5,40 (br s, 1Η) . Anal.Cale. para Ci7H24N40*2, 1 HCl: C,54,1 7; H, 6,98; N, 14,86. Encontrado: C, 54,37; H, 6,95; N,14,56.
EXEMPLO 71
Etilcarbamato de 2-{1-[ (2R)-l-metilpirrolidi.n-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8, 9-hexaidro-3H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-3-il}etila0 composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 69A-69F, substituindo 2-hidrazinoetanol por sal de HCl de (2,2,2-trifluoretil)-hidrazina. MS (DCI) : m/z 388 (M+H)1H RMN (500 MHz, CD3OD)0,94 (t, J = 7,17 Hz, 3H) , 1, 62-1, 96 (m, 4H) , 2,06-2,24(m, 2H), 2,25-2, 35 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2, 69-2, 75 (m, 1H) ,2, 77-2, 86 (m, 1H) , 2, 89-3, 09 (m, 4H) , 3, 32-3, 43 (m, 2H) ,3, 62-3, 92 (m, 1H) , 4,31-4,43 (m, 1H) , 4, 42-4, 63 (m, 3H) ,4,96 (t, J = 8,39 Hz, 1H).
EXEMPLO 72
3-{5-oxo-l-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanamida
EXEMPLO 72A
(2R)-2-[3-(2-cianoetil)-5-ΟΧΟ-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-l-il]pirrolidino-l-carboxilato de
Benzila
0 composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 69D, substituindo 3-hidrazino-propionitrila por sal de cloridrato de (2,2,2-trifluoretil) -hidrazina. MS (DCI): m/z 446 (M+H)+.
EXEMPLO 72B
3- { 5-oxo-l-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanamida0 composto título foi preparado como o sal de TFAde acordo com o procedimento para o Exemplo 69E, substi-tuindo o Exemplo 72A pelo Exemplo 69D. MS (DCI) : m/z 330(M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1, 72-1, 94 (m, 4H) , 2,07-2,32 (m, 3H), 2, 42-2, 58 (m, 3H), 2,79 (t, J = 6,41 Hz, 2H) ,ICT 2, 83-3, 00 (m, 2H) , 3, 37-3, 50 (m, 1H) , 3, 48-3, 65 (m, 1H) ,4,42-4,55 (m, 2H), 5,11-5,22 (m, 1H).
EXEMPLO 7 3
3-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 26, substituindo o Exemplo 64pelo Exemplo 25. O produto foi tratado com solução 1,0 M deHCl em éter para produzir o sal de HCl. Rendimento: 59%. MS(DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,77-1,88 (m, 5H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,19-2,25 (m, 2H), 2,50 (t,J = 5,95 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,96-3,02 (m, 2H), 3,15-3,24(m, 2H) , 3, 57-3, 65 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) . Anal.Cale. paraC17H24N4O·2, 1 HCl: C, 54,1 8; H, 6,98; N, 14,86. Encontrado:C, 54,1 1; H, 7,09; N, 14,70.
EXEMPLO 74
3- {1-[(2R)-l-metilpirrolidin-2-il]-5-ΟΧΟ-4, 5, 6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila
EXEMPLO 74A3- { 5-oxo-l-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila
0 composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 69E, substituindo o Exemplo 72Apelo Exemplo 69D. MS (DCI): m/z 326 (M+H)+.
EXEMPLO 74B
3-{1-[(2R)-l-metilpirrolidin-2-il]-5-OXO-4, 5, 6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila0 composto titulo foi preparado de acordo com o- procedimento para o Exemplo 26, substituindo o Exemplo 74Apelo Exemplo 25. MS (DCI) : m/z 326 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ 1,86 (d, J = 5,52 Hz, 3H) , 2, 04-2, 42 (m, 4H), 2,56(s, 3H) , 2,74 (s, 1H) , 2,89 (s, 1H) , 2,99 (s, 3H) , 3-, 07 (t,J = 6,29 Hz, 2H) , 3,31-3,47 (m, 1H) , 3, 60-3, 97 (m, 1H) ,4,32-4,74 (m, 2H), 5,01 (t, J = 7,98 Hz, 1H).
EXEMPLO 75
3-[2-(dimetilamino)benzil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-il] -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado de acordo com osprocedimentos. para os Exemplos 69B-69E, substituindo (2-hidrazinofenil)-dimetilamina por sal de HCl de (2,2,2-trifluoretil) -hidrazina. MS (DCI) : m/z 392 (M+H)+; 1H RMN(400 MHz, CD3OD) δ 1, 54-2, 00 (m, 4H) , 2, 07-2, 32 (m, 3H) ,2, 44-2, 67 (m, 3H) , 2,95 (t, J = 5,98 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H) ,3,35-3,47 (m, 1H), 3,46-3,62 (m, 1H), 5,18 (t, J = 7,36 Hz,1H), 5,59 (s, 2H) , 7,04-7,21 (m, 2H) , 7, 34-7, 44 (m, 1H) ,7,47-7,50 (m, 1H).
EXEMPLO 761-[(2R)-l-ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibenzil) -3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 7 6A
3-(3-hidroxibenzil)-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-
hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 69E, substituindo 3-hidroxiben-zilidrazina por sal de HCl de (2,2,2-trifluoretil)-hidra-zina. MS (DCI): m/z 365 (MtH)+.
EXEMPLO 76B
1-[(2R)-l-ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibenzil) -3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para o Exemplo 26, substituindo oExemplo 76A pelo Exemplo 25, e ciclobutanona por formal-deido. MS (DCI) : m/z 419 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ1, 55-1, 77 (m, 3H) , 1,76-2,01 (m, 5H) , 2, 08-2, 38 (m, 5H) ,2,54 (t, J = 5,68 Hz, 2H), 2,58-2,75 (m, 1H), 2,77-3,03 (m,Φ 2H), 3,12-3,28 (m, 1H) , 3, 63-3, 77 (m, 1H) , 3,80-4,01 (m,20 1H), 4,93 (t, J = 7,67 Hz, 1H), 5,29-5,43 (m, 1H), 5,44-5,61(m, 1H) , 6,56 (s, 1H), 6, 59-6, 78 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,82Hz, 1H).
EXEMPLO 77
3-[3-(dimetilamino)propil]-l-pirrolidin-2-il-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 77A
(2R)-2-[5-oxo-3-(3-oxopropil)-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-l-il]pirrolidino-l-carboxilato debenzila
Uma solução do Exemplo 72A (2,0 g, 4,5 iranol) emácido acético (10 mL) foi tratada com Raney níquel (200 mg)em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada sobhidrogênio por 6 h. O material sólido foi removido porfiltração e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi sepa-rado por cromatografia flash para produzir o Exemplo 77A.Rendimento: 0,5 g (25%). MS (DCI): m/z 449 (M+H)+.
EXEMPLO 77B
(2R)-2-{3-[3-(dimetilamino)propil]-5-ΟΧΟ-4, 5, 6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-l-il}pirrolidino-1-carboxilato de benzila
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 26, substituindo o Exemplo 77Apor formaldeído, e dimetilamina pelo Exemplo 25. MS (DCI) :m/z 4480 (M+H)+.
EXEMPLO 11C
3-[3-(dimetilamino)propil]-l-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para o Exemplo 69E, substituindo oExemplo 77B pelo Exemplo 69D. MS (DCI) : m/z 344 (M+H)+. 1HRMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,73-1,94 (m, 5H), 2,07-2,36 (m, 6H),2, 44-2, 67 (m, 3H) , 2,87 (s, 6H) , 2,91-3,07 (m, 1H) , 3,06-3,24 (m, 2H), 3,39-3,51 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 5,21 (t,J = 7,17 Hz, 2H).
EXEMPLO 7 8
l-ciclobutil-3-[3-(etilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 78A
3-(l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanOnitrila
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 85B-85D, substituindo 3-hidrazinopropionitrila pelo Exemplo 85A. MS (DCI) : m/z 299(M+H)
EXEMPLO 78B
3-(l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanal
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para__o Exemplo IlAr substituindo o Exemplo 7 8Apelo Exemplo 72A. MS (DCI): m/z 4300 (M+H)+.
EXEMPLO 78C
l-ciclobutil-3-[3-(etilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deφ} acordo com o procedimento para o Exemplo 26, substituindo oExemplo 78B por formaldeído e etilamina para o Exemplo 25.MS (DCI) : m/z 329 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,15(t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,56-1,80 (m, 3H), 1,77-1,90 (m, 1H),1, 92-2, 08 (m, 4H) , 2,22-2, 32 (m, 4H) , 2,33-2,41 (m, 2H),2,79 (s, 2H), 2, 83-3, 07 (m, 4H), 3,54-3,91 (m, 2H) , 4,25 (t,J= 6,71 Hz, 1H), 8,41 (s, 2H).
EXEMPLO 7 9
l-ciclobutil-3-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para o Exemplo 26, substituindo oExemplo 78B por formaldeido e pirrolidina para o Exemplo 25.MS (DCI) : m/z 355 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,60-1,77 (m, 4H) , 1, 77-1, 89 (m, 2H) , 1, 92-2, 03 (m, 3H) , 2,05-2,16 (m, 2H), 2,16-2,40 (m, 6H), 2,79 (s, 2H), 2,86-3,03 (m,2H) , 3,04-3,21 (m, 2H) , 3,55 (dd, J = 10,37, 5,19 Hz, 3H) ,3, 67-3, 95 (m, 2H), 4,23 (t, J = 6,71 Hz, 1H), 9,64 (s, 1H) .
EXEMPLO 8 0
l-ciclobutil-3-[3-(dimetilamino)propil]-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA de-acordo- com O- procedimento para o Exemplo 2 6, substituindo oExemplo 7 8B por formaldeido e dimetilamina para o Exemplo25. MS (DCI) : m/z 329 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ1, 52-1, 78 (m, 3H) , 1, 78-1, 88 (m, 1H) , 1,91-2,06 (m, 1H) ,2,05-2,18 (m, 2H) , 2,21-2,35 (m, 4H), 2,37 (s, 2H), 2,72 (d,J = 4,88 Hz, 6H) , 2,79 (s, 2H) , 2,90-3,1 2 (m, 2H) , 3,71-3,91 (m, 2H) , 4,24 (t, J = 6,87 Hz, 2H), 10,63 (s, 1H) .
EXEMPLO 81
Ácido 3-(l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanóicoUma suspensão do Exemplo 78A (100 mg, 0,34 mmol)em HCl 6 N (20 mL) foi aquecida a IOO0C por 20 h. Depois doesfriamento até temperatura ambiente, o sólido formado foicoletado por filtração, lavado com água e MeOH para produziro Exemplo 81 (100 mg, 90%). MS (DCI): m/z 318 (M+H)+; 1H RMN(500 MHz, DMSO-de) δ 1, 60-1, 77 (m, 5H) , 1,76-1,91 (m, 1H) ,1, 90-2, 08 (m, 1Η) , 2,16-2,31 (m, 4Η) , 2, 30-2, 43 (m, 2Η) ,
2, 65-2, 86 (m, 5Η) , 3,77 (t, J = 8,31 Hz, 1Η) , 4,36 (t, J =6,95 Hz, 2Η), 12, 00 (s, 2Η) .
EXEMPLO 82
3-isopropil-l-(l-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para o Exemplo 69A-69F, substi-tuindo 2-metilpirrolidino-l,2-dicarboxilato de (±)-1-benzilapor 2-metilpirrolidino-l,2-dicarboxilato de (R)-1-benzila eisopropilidrazina por sal de HCl de (2,2,2-trifluoretil)-hidrazina. MS (DCI) : m/z 315 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD):δ 1,51 (dd, J = 6,71, 3,66 Hz, 6H) , 1, 71-1,95 (m, 3H)_ , 2,05-2,25 (m, 2H) , 2, 24-2, 37 (m, 1H) , 2,41-2,56 (m, 2H) , 2,69-2, 78 (m, 1H), 2, 77-2, 89 (m, 1H), 2, 90-3, 03 (m, 1H) , 2,96 (s,3H) , 3, 29-3, 44 (m, 2H) , 3, 77-3, 96 (m, 1H) , 4,73-4,91 (m,2H) .
EXEMPLO 83
4-[(l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrila
0 composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 85A-85D substituindo 4-ciano-benzaldeído por piridino-3-aldeído. MS (DCI/NH3) m/z 359(M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 1, 56-1, 59 (m, 1H) , 1,76-1, 84 (m, 2H) , 1,91-1,98 (m, 1H) , 2,03-2,10 (m, 1H) , 2,32-2,39 (m, 2H), 2,41-2,50 (m, 5H), 2,86 (t, J = 5,34 Hz, 2H) ,3, 77-3, 82 (m, 1H) , 5,61 (s, 2H) , 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 14,20 (br s, 1H).EXEMPLO 84
l-ciclobutil-3-{4-[(isopropilamino)metil]benzi1}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[ 3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 84A
4-[(l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzaldeido
0 composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 77A, substituindo o Exemplo 83pelo Exemplo 72A. MS (DCI): m/z 362 (M+H)+.
EXEMPLO 84B
l-ciclobutil-3-{4-[(isopropilamino)metil]benzi1}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para o Exemplo 26, substituindo oExemplo 84A por formaldeído e isopropilamina pelo Exemplo25. MS (DCI) : m/z 405 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : δ1,35 (d, J = 6,71 Hz, 6H), 1, 55-1, 82 (m, 3H) , 1,90 (s, 1H),1,95-2,15 (m, 1H) , 2,17-2,51 (m, 6H) , 2, 50-2, 67 (m, 2H),2,68-2,88 (m, 1H), 3,27 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 3,71-3,85 (m,1H), 4,04 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8,24 Hz, 2H),7,43 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 9,54 (s, 2H).
EXEMPLO 85
l-ciclobutil-3-(piridin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 85A
Piridin-3-ilmetilidrazina
Numa solução de piridino-3-aldeído (5 g, 46,7mmol) em metanol (100 mL) foi adicionada hidrazina (1,05 mL,46,7 mmo1). A mistura reacional foi agitada em temperaturaambiente por 1 h. Depois de purgar com nitrogênio, 10% dePd/C (200 mg) foi adicionada. A mistura reacional foipurgada com hidrogênio e agitada sob hidrogênio em tempera-tura ambiente de um dia para o outro. 0 material sólido foiremovido e o filtrado foi concentrado para produzir oExemplo 85A bruto. Esse material foi usado sem purificaçãoadicional. Rendimento: 5,2 g (91%). MS (DCI) : m/z 124(M+H)+.
EXEMPLO 85B
5-ciclobutil-2-piridin-3-ilmetil-2H-pirazol-3-ilamina
Numa solução de 3-ciclobutil-3-oxopropionitrila(3,3 g, 32 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionado o Exemplo85 A (3,9 g, 32 mmol) em temperatura ambiente. A solução foiaquecida sob refluxo por 4 h. Depois do esfriamento, amistura reacional foi concentrada e o resíduo foi separadopor cromatografia flash (sílica gel, gradiente de MeOH de 0a 15% em CH2Cl2) para produzir o Exemplo 85B (6,8 g).
Rendimento: 93%. MS (DCI): m/z 229 (M+H)+.
EXEMPLO 85C
5-ciclobutil-4-cicloex-l-enil-2-piridin-3-ilmetil-2H-pirazol-3-ilamina
Numa solução do Exemplo 85B (4 g, 17,5 mmol) emácido acético (150 mL) foi adicionada cicloexanona (3 mL). Asolução foi agitada a 50°C por 24 h. Depois do esfriamento,a mistura reacional foi concentrada. 0 óleo residual foidividido entre solução de bicarbonato de sódio e acetato deetila. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flashpara produzir o Exemplo 85C. Rendimento: 3,2 g (59%). MS(DCI): m/z 309 (M+H)+.
EXEMPLO 85D
l-ciclobutil-3-(piridin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaNuma solução do Exemplo 85C (4 g, 18 mmol) empiridina anidra (50 mL) foi adicionado isocianato de etila(3 mL) sob nitrogênio. A solução foi aquecida a 50°C por 6 he sob refluxo de um dia para o outro. Os voláteis foramremovidos e o sólido residual foi purificado por cromato-grafia flash para produzir o Exemplo 85D. Rendimento: 4,2 g(70%). MS (DCI) : m/z 335 (M+H)+. 1H RMN (300 MHζ, CDCl3) δ1,58 (s, 1H), 1, 72-1, 86 (m, 5H) , 1,87-2,17 (m, 2H) , 2,27-2.61 (m, 6H), 2,84 (s, 2H), 3,62-3,90 (m, 1H), 7,20 (dd, J=7,80, 4,75 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,48 (d, J =3, 05 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H) .
EXEMPLO 86
l-ciclobutil-3-(piperidin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO Exemplo 85D foi hidrogenado na presença de 10%de paládio em carbono de um dia para o outro para produzir oExemplo 86 (1,8 g) . Rendimento: 56%. MS (DCI) : m/z 341(M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 0, 92-1, 28 (m, 1H) , 1,49-
1.62 (m, 1H) , 1, 62-1, 76 (m, 7H) , 1,74-1,91 (m, 1H) , 1,91-2,08 (m, 1H), 2,12-2,44 (m,. 6H) , 2, 57-2, 89 (m, 4H) , 3,01 (d,J = 11,60 Hz, 1H) , 3,10-3, 29 (m, 1H) , 3,71-3,84 (m, 1H) ,3,98-4,22 (m, 2H).EXEMPLO 87
l-ciclobutil-3-{3-[(dimetilamino)metil]benzil}-3,4, 6, 7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 87A
3-[(l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrilaO composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 85B-85D, substituindo 3-hidrazinometilbenzonitrila pelo Exemplo 85A. MS (DCI) : m/zÍCT 359 (M+H)+.
EXEMPLO 87B
3-[(l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c] is_oquinolin-3-il_) metil ] benzaldeidoO composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 77A, substituindo o Exemplo 87Apelo Exemplo 72A. MS (DCI: m/z 362 (M+H)+.
EXEMPLO 87C
l-ciclobutil-3-{3-[(dimetilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como o sal de TFAde acordo com o procedimento para o Exemplo 26, substituindoo Exemplo 87B por formaldeido e dimetilamina pelo ExemploMS (DCI): m/z 391 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ
1, 72-1, 85 (m, 5H) , 1, 84-2, 00 (m, 1H) , 1,96-2,18 (m, 1H) ,2,28-2, 41 (m, 4H) , 2,48 (t, J = 5,34 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H) ,2,91 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 8,54 Hz, 1H), 4,27(s, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,11-7,31 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H),7,46 (t, J = 7,48 Hz, 1H).EXEMPLO 88
l-ciclobutil-3-[3-hidroximetil)benzil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaUma solução do Exemplo 87B (50 mg, 0,14 mmol) emcloreto de metileno (10 mL) foi tratada com boroidreto desódio (20 mg, 0,58 mmol) em temperatura ambiente por 1 h. Osvoláteis foram removidos e o sólido residual foi purificadopor HPLC (C-18, gradiente de CH3CN 0 a 100% com TFA 0,1% emágua com TFA 0,1%) para produzir o Exemplo 88 como sal deTFA. Rendimento: 36 mg (72%). MS (DCI) : m/z 364 (M+H)+. 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) : δ 1,71 (d, J = 4,27 Hz, 5H) , 1,74-1,88 (m, 1H), 1,87-2,08 (m, 1H), 2,16-2,33 (m, 4H), 2,39 (s,1H) , 2, 43-2, 56 (m, 2H) , 2,82 (s, 2H) , 3, 64-3, 90 (m, 1H) ,3,99 (s, 2H), 5, 40-5, 45 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,02 Hz, 1H) ,7,25 (s, 1H), 7,29-7, 53 (m, 2H), 8,17 (s, 2H) .
EXEMPLO 8 9
l-ciclobutil-3-[(l-metilpiperidin-3-il)metil]-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para o Exemplo 26, substituindo oExemplo 86 pelo 25. MS (DCI) : m/z 355 (M+H)+. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 1,15-1,41 (m, 1H) , 1, 59-1, 84 (m, 6H) , 1,85-1,96 (m, 1H) , 1, 96-2, 20 (m, 2H) , 2,24-2, 59 (m, 7H) , 2,80-2,85 (m, 3H), 2,86-2,98 (m, 4H), 3,31-3,41 (m, 1H), 3,48 (d,J = 12,58 Hz, 1H) , 3, 77-3, 95 (m, 1H), 4, 08-4,29 (m, 2H) .
EXEMPLO 90
(l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)acetato de etilaO composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 85B-85D, substituindo ésteretílico do ácido hidrazinoacético pelo Exemplo 85A. MS(DCI) : m/z 330 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,27 (t, J= 7,06 Hz, 3H), 1, 70-1, 85 (m, 4H), 1, 85-1, 97 (m, 1H) , 1,96-2,20 (m, 1H), 2, 27-2, 45 (m, 4H), 2,48 (t, J = 4,91 Hz, 2H),2,90 (t, J = 4,91 Hz, 2H) , 3, 69-3, 94 (m, 1H), 4,22 (q, J =7,06 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H).
EXEMPLO 91
l-ciclobutil-3-(2-hidroxietil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirrolo[2,3-c]isoquinolin-5-ona
Uma solução do Exemplo 90 (100 mg, 0,3 mmol) emcloreto de metileno (10 mL) foi tratada com boroidreto desódio (20 mg, 0,58 mmol) em temperatura ambiente por 1 h. Osvoláteis foram removidos e o sólido residual foi lavado commetanol e seco para produzir o Exemplo 91 (40 mg, 47%) . MS(DCI) : m/z 288 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) : δ 1,65-1,76(m, 4H), 1, 76-1, 88 (m, 1H) , 1, 90-2, 05 (m, 1H), 2,17-2,30 (m,3H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 3,70 (d, J = 4,58 Hz,2H) , 3, 73-3, 88 (m, 1H) , 4,15-4,26 (m, 2H) , 4, 62-4, 85 (m, 1H) , 11, 67 (s, 2H).
EXEMPLO 92
Ácido (l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-3-il)acético
Uma solução do Exemplo 90 (100 mg, 0,3 mmol) numamistura de THF (5 mL) e metanol (5 mL) foi tratada com umasolução 1 N de hidróxido de litio (2 mL) em temperaturaambiente por 10 h. A mistura foi neutralizada com HCl 1 Naté pH 7. O sólido formado foi coletado por filtração,lavado com metanol e seco para produzir o Exemplo 92 (30 mg,32%). MS (DCI) : m/z 302 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : δ1, 65-1, 76 (m, 5H) , 1, 75-1, 88 (m, 1H) , 1, 87-2, 06 (m, 1H) ,2,18-2,34 (m, 4H) , 2, 33-2, 45 (m, 1H) , 2,80 (s, 2H) , 3,70-3,87 (m, 1H), 4,93 (s, 2H).
EXEMPLO 93
l-ciclobutil-3-[2-(lH-tetrazol-5-il)etil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Numa suspensão do Exemplo 78A (150 mg, 0,5 mmol) etrimetilsililazida (582 mg, 5,0 mmol) em tolueno (20 mL) foiadicionado óxido de butilestanho (28 mg, 0,34 mmol). Amistura reacional foi aquecida a IOO0C por 3 dias. Osvoláteis foram removidos e o sólido residual foi lavado commetanol e seco para produzir o Exemplo 93 (100 mg, 60%) . MS(DCI) : m/z 340 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,70-1,85(m, 4H), 1,82-1,95 (m, 1H), 1,94-2,13 (m, 1H), 2,24-2,38 (m,4H) , 2,48 (t, J = 5,03 Hz, 2H) , 2, 72-2, 90 (m, 2H), 3,48 (q,J = 6,92 Hz, 2H), 3, 69-3, 89 (m, 1H) , 4,63 (t, J = 6,87 Hz,2H).
EXEMPLO 94
l-ciclobutil-3-{[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Numa solução do Exemplo 8 6 (17 0 mg, 0,5 mmol) empiridina (5 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila(68 mg, 0,6 mmol). A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente por lhe concentrada. 0 sólido residualfoi lavado com MeOH e seco para produzir o Exemplo 94.Rendimento: 102 mg (49%). MS (DCI) : m/z 419 (M+H)+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-de) δ 0, 86-1, 24 (m, 1H) , 1,26-1, 57 (m, 1H) ,1,64 (s, 1H) , 1, 67-1, 82 (m, 5H) , 1,81-1,93 (m, 1H) , 1,92-2,07 (m, 2H), 2,15 (s, 1H), 2,22-2, 37 (m, 5H) , 2, 35-2, 48 (m,2H), 2, 67-2, 80 (m, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 2,81-2,87 (m, 3H) ,3,46 (d, J = 3,36 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 8,24 Hz, 1H) .
EXEMPLO 95
l-ciclobutil-3-[3-(lH-tetrazol-5-il)benzil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 95A
3-((l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-3-il)metil)benzonitrila
O compos_to titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 85A-85D substituindo 3-cianobenzaldeido por piridino-3-aldeido. MS (DCI/NH3) m/z359 (M+H)+.
EXEMPLO 95B
l-ciclobutil-3-[3-(lH-tetrazol-5-il)benzil]-3, 4, 6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Numa suspensão do Exemplo 95A (150 mg) e trimetil-sililazida (582 mg) em tolueno (20 mL) foi adicionado óxidode butilestanho (28 mg). A mistura foi aquecida a 100°C por3 dias. O material sólido foi coletado por filtração, lavadocom metanol e seco para produzir o Exemplo 95: Rendimento:100 mg. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD):1,81 (s, 2H) , 1,92 (m, 1H) , 2,02-2,11 (m, 1H), 2,35-2,44(m, 4H) , 2,51 (m, 2H) , 2,91 (br s, 2H) , 3, 84-3, 90 (m, 1H) ,5,37 (br s, 1H) , 5,51 (s, 2H) , 5,51 (s, 2H) , 7,30 (m, 2H) ,7,97 (m, 2Η),
EXEMPLO 96
7, 9-dimetil-l,2,3,4,6,7-hexaidro-5H-pirazolo[3, 4-h]-1, 6-naftiridin-5-ona
EXEMPLO 96A
5-cloro-N-(4-ciano-l,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)pentanamidaNuma solução de 5-amino-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carbonitrila (1,59 g, 11,67 mmol) em piridina anidra (15 mL)foi lentamente adicionado cloreto de 5-clorovalerila (1,80mL, 14,0 mmol) a 0°C. Depois da adição, a mistura reacionalfoi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada emtemperatura ambiente de um dia para o outro. A misturareacional foi concentrada-num rotaevaporador e o resíduo foidividido entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânicafoi lavada com salmoura e concentrada. 0 resíduo foiseparado por cromatografia flash (sílica gel, gradiente deEtOAc de 50 a 80% em hexano) para produzir o Exemplo 96A.Rendimento: 2,42 g (81%). MS (DCI): m/z 255 (M+H)+.
EXEMPLO 96B
7, 9-dimetil-l,2,3,4,6,7-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-h]-1, 6-naftiridin-5-onaNuma solução sob agitação de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (1,66 mL, 9,8 mmol) em THF anidro (20 mL) foiadicionado n-butil-lítio (solução 2,5 M em hexano, 3,92 mL,9,8 mmol) a -20°C. A solução foi agitada a -20°C por 30 mine uma solução do Exemplo 96A (1,0 g, 3,92 mmol) em 10 mL deTHF anidro foi adicionada gota a gota. A mistura vermelhoescura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30min. A reação foi suprimida com água e a mistura foiconcentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila esalmoura. O material sólido formado na mistura bifásica foicoletado por filtração, lavado com EtOAc e água. 0 produtobruto obtido foi recristalizado a partir de metanol paraproduzir o Exemplo 96. Rendimento: 343 mg (40%). MS (DCI) :m/z 219 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : δ 1,71-1,79 (m,2H) , 2, 33-2, 37 (m, 5H) , 3,20-3,25 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H) ,6,04 (br s, 1H), 11,06 (br s, 1H) .
EXEMPLO 97
1— { [cicloexil(metil)amino]metil}-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 53 substituindo cicloexanona poracetona. Rendimento: 34%. MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+. 1H RMN(500 MHz, CD3OD): δ 1,23-1, 32 (m, 1H) , 1, 38-1, 48 (m, 2H) ,1, 58-1, 69 (m, 2H) , 1,71-1,77 (m, 1H) , 1, 79-1, 84 (m, 2H) ,1, 85-1, 90 (m, 2H) , 1,94-2,01 (m, 2H) , 2,13-2,22 (m, 2H) ,2,50 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2, 95-3, 03 (m, 2H) ,3,43-3,52 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,42 (d, J = 14,65 Hz, 1H),4,80 (d, J = 14,65 Hz, 1H) ; Anal.Cale. para Cx9H28N4O* 1,6HCl: C, 59, 00; H, 7,71; N, 14,48. Encontrado: C, 59, 07; H,7,36; N, 14,20.
EXEMPLO 98
3-metil-l-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 73 substituindo fenilacetaldeídopor formaldeido. Rendimento: 34%. MS (DCI/NH3) m/z 391(M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1, 78-1, 89 (m, 5H) , 2,11-2,20 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,98 (q,J = 5,59 Hz, 2H) , 3,08-3,14 (m, 2H) , 3,18-3,26 (m, 2H) ,3, 36-3, 42 (m, 2H), 3,77 (d, J = 12,51 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H) ,7, 27-7, 30 (m, 1H) , 7,31-7,33 (m, 1H) , 7, 33-7, 36 (m, 2H) ,7, 36-7, 38 (m, 1H) ; Anal.Cale. para C24H30N4O2 · 2,1 HCl: C,61,71; H, 6,93; N, 11,99. Encontrado: C, 61,89; H, 6,75; N,11,81.
EXEMPLO 99
3-metil-l-[(2S)-l-metilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaQ composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 26 substituindo o Exemplo 54pelo Exemplo 25. O sal TFA foi tratado com sol. de HCl 1,0 M'em éter para produzir o sal de HCl. Rendimento: 54 mg, 58%.MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,72-1,85 (m, 3H) , 1, 86-1, 95 (m, 3H) , 1, 96-2, 08 (m, 3H) , 2,22-2,32 (m, 2H), 2, 49-2, 57 (m, 2H) , 2, 73-2, 76 (m, 3H) , 2,78-2,87 (m, 1H), 2,98-3,09 (m, 1H), 3,55-3,66 (m, 1H), 3,92 (s,3H), 4,60 (d, J = 11,66 Hz, 1H).
EXEMPLO 100
3-metil-l-{[meti!(propil)amino]metil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 53 substituindo propionaldeídopor acetona. Rendimento: 50%. MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)+. 1HRMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,04 (t, J = 7,48 Hz, 3H) , 1,78-1,92(m, 6Η) , 2,50 (t, J = 6,10 Hz, 2Η) , 2, 88-2, 96 (m, 2Η), 2,98(s, 3Η), 3,15-3,26 (m, 1Η), 3, 33-3, 43 (m, 1Η) , 3,92 (s, 3Η),4,54 (d, J = 14,95 Hz, 1Η), 4,73 (d, J = 14,65 Hz, 1Η).
EXEMPLO 101
1—{[(ciclopropilmetil)(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 53 substituindo ciclopropanocar-boxaldeído por acetona. Rendimento: 49%. MS (DCI/NH3) m/z301 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 0, 47-0, 52 (m, 2H),0, 78-0, 84 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 1H) , 1, 80-1, 90 (m, 4H) ,2,51 (t, J = 5,95 Hz, 2H) , 2,95 (t, J = 5,80 Hz, 2H) , 3,04(s, 3H) , 3,17 (dd, J = 13, 27, 7, 48 Hz, 1H) , 3, 32-3, 37 (m,1H) , 3,92 (s, 3H) , 4,53 (d, J = 14,65 Hz, 1H), 4,84 (d, J =14,65 Hz, 1H).
EXEMPLO 102
3-metil-l-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para os Exemplos 24B-24E e Exemplo 25substituindo 2-metilpirrolidino-l,2-dicarboxilato de (R)-I-benzila pelo Exemplo 24A. MS (DCI/NH3) m/z 273 (M+H)+. 1H RMN(500 MHz, CD3OD): δ 1,79-1,91 (m, 4H) , 2,16-2,30 (m, 3H) ,2, 46-2, 59 (m, 3H) , 2,88-3,01 (m, 2H) , 3, 39-3, 49 (m, 1H) ,3, 53-3, 60 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 5,18 (t, J = 6,90 Hz, 1H) .
EXEMPLO 103
3-metil-l-[(2R)-l-metilpirrolidin-2-il]-3, 4 , 6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 2 6 substituindo o Exemplo 102pelo Exemplo 25. O sal de TFA foi tratado com solução 1,0 Mde HCl em éter para produzir o sal de HCl. Rendimento: 33 mg(56%). MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD):δ 1,79-1,91 (m, 4H) , 2,10-2,24 (m, 2H) , 2, 26-2, 34 (m, 1H) ,2, 49-2, 55 (m, 2H) , 2, 70-2, 76 (m, 1H) , 2, 80-2, 88 (m, 1H) ,2, 93-2, 96 (m, 1H) , 2,96 (s, 3H) , 3, 33-3, 39 (m, 1H) , 3,81-3,87 (m, IH), 3,91 (s, 3H), 4,98 (t, J = 8,39 Hz, IH) .
EXEMPLO 104
1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 26 substituindo o Exemplo 102pelo Exemplo 25 e ciclopropanocarboxaldeído por formaldeido.O sal de TFA foi tratado com solução 1,0 M de HCl em éterpara produzir o sal de HCl. Rendimento: 41 mg (56%). MS(DCI/NH3) m/z 327 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 0,33-φ 0,44 (m, 2H), 0,63-0,71 (m, 2H) , 1,05-1,16 (m, 1H) , 1,77-1,91 (m, 4H) , 2,04-2,13 (m, 1H), 2,1 9-2,26 (m, 1H), 2,26-2,35 (m, 1H) , 2, 47-2, 56 (m, 2H) , 2, 67-2, 76 (m, 1H) , 2,78-2,88 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H) , 3,09-3,19 (m, 2H) , 3,35-3,43 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3, 96-4, 03 (m, 1H) , 5,04 (t, J =8, 54 Hz, 1H) .
EXEMPLO 105
3-metil-l-(l-propilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-
pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o Exemplo 2 6 substituindo o Exemplo 63pelo Exemplo 25, e substituindo propionaldeido porformaldeido. 0 sal de TFA foi tratado com solução 1,0 M deHCl em éter para produzir o sal de HCl. Rendimento: 16 mg(12%). MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, C5D5N): δ0,78 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,67-1,72 (m, 2H), 1,73-1,77 (m,2H) , 1, 79-1, 84 (m, 1H) , 1, 87-1, 93 (m, 1H) , 1, 94-2, 03 (m,2H) , 2,32 (d, J = 13,43 Hz, 1H), 2, 65-2, 78 (m, 2H) , 2,84 (t,J = 5,80 Hz, 2H) , 2, 94-3, 04 (m, 2H) , 3,10-3,18 (m, 1H) ,3, 27-3, 42 (m, 2H) , 3,59 (d, J = 7,63 Hz, 1H) , 3,92 (d, J =98 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,43-4,60 (m, 1H), 5,22 (br s,1H)
EXEMPLO 106
1-(3-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 363 (M+H) +.
EXEMPLO 107
1-(3-{[bis(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 417 (M+H)+.
EXEMPLO 108
1—{3—[(ciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 363 (M+H)
EXEMPLO 109
1—{3—[(diciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 417 (M+H)+.
EXEMPLO 110
1—{3-[(ciclopentilamino)metil]fenil}-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com- o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 377 (M+H)+.
EXEMPLO 111
3-metil-l-{3-[(propilamino)metil]fenil}-3,4, 6,7, 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(dei): m/z 351 (M+H)
EXEMPLO 112
1—{3 —[(cicloeptilamino)metil]fenil}-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 405 (M+H)+.
EXEMPLO 113
1— { 3 —[(cicloexilamino)metil]fenil}-3-meti1-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 391 (M+H)+.
EXEMPLO 114
1—{3—[(isopropilamino)metil]fenil}-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 351 (M+H)+.
EXEMPLO 115
1—{3 —[(isobutilamino) metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 365 (M+H)+.
EXEMPLO 116
3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-l-il)azetidino-l-carboxilato de benzila
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 393 (M+H)+.
EXEMPLO 117
3-metil-l-(l-metilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 273 (M+H)+.EXEMPLO 118
3-metil-l-(l-propilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 301 (M+H)+.
EXEMPLO 119
1-(l-isopropilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 301 (M+H)+.
EXEMPLO 120
1-(1-ciclopentilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 327 (M+H)+.
EXEMPLO 121
1-(l-cicloexilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 341 (M+H)+.
EXEMPLO 122
1-(1-cicloeptilazetidin-3-il)-3-meti1-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA de116
acordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 355 (M+H)+.
EXEMPLO 123
1-[1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 313 (M+H)
EXEMPLO 12 4
1-(l-isobutilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 315 (M+H)+.
EXEMPLO 125
2-(3-etil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-l-il)pirrolidino-l-carboxilato de benzila
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 421 (M+H)+.
EXEMPLO 126
3-etil-l-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 287 (M+H)+.
EXEMPLO 127
4-[(3-meti1-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-l-il)metil]benzilcarbamato de benzila
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 457 (M+H) +.
EXEMPLO 128
2-[5-OXO-3-(2,2,2-trifluoretil)-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-l-il]pirrolidino-l-carboxilato debenzila
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 475 (M+H)
EXEMPLO 129
1-(l-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 341 (M+H)+.
EXEMPLO 130
1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 341 (M+H)+.
EXEMPLO 131
1-(l-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-etil-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 355 (M+H)
EXEMPLO 132
1-(l-cicloexilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 369 (M+H)+.
EXEMPLO 133
1-(l-cicloeptilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 383 (M+H)+.
EXEMPLO 134
3-etil-l-(l-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MSφ (DCI): m/z 329 (M+H)+.
EXEMPLO 135
3-etil-l-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-2-il]-3, 4, 6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 357 (M+H)+.
EXEMPLO 136
1-{4-[(ciclobutilamino)metil]benzi1}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 376 (M+H)
EXEMPLO 137
1-{4-[(diciclobutilamino)metil]benzi1}-3-meti1-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 431 (M+H)+.
EXEMPLO 138
1- { 4-[(ciclopentilamino)metil]benzil}-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 391 (M+H)
EXEMPLO 139
1- { 4-[(cicloexilamino)metil]benzil}-3-metil-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 405 (M+H)+.
EXEMPLO 140
1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3 (2,2,2-trifluoretil)-3,4, 6, 7, 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado-como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 341 (M+H)+.
EXEMPLO 1411-[(2R)-l-isopropilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 383 (M+H)+.
EXEMPLO 142
1-[(2R)-l-ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 395 (M+H)+.
EXEMPLO 14 3
1-[(2R)-1 -(cjcIopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 395 (M+H)
EXEMPLO 144
1-[(2R)-l-ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 409 (M+H)+.
EXEMPLO 14 5
1-[(2R)-l-cicloexilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 423 (M+H)+.
EXEMPLO 146
1-[(2R)-1-cicloeptiIpirrolidin-2-i1]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 437 (M+H)+.
EXEMPLO 147
Etilcarbamato de 2-{5-oxo-l-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4, 5, 6, 7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etila
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento.para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 374 (M+H)+.
EXEMPLO 148
Etilcarbamato de 2-{1- [ (2R)-l-isopropilpirrolidin-2-il] - 5-oxo-4, 5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etila
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 415 (M+H)+.
EXEMPLO 149
Etilcarbamato de 2-{5-oxo-l-[(2R)-l-propilpirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8, 9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etila
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 415 (M+H)+.EXEMPLO 150
Etilcarbamato de 2-{1-[ (2R)-l-ciclobutilpirrolidin-2-il]-5-OXO-4 ,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etila
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 428 (M+H)+.
EXEMPLO 151
Etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etila
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 428 (M+H)
EXEMPLO 152
Etilcarbamato de 2-{1-[ (2R)-l-ciclopentilpirrolidin-2-il]-5-OXO-4, 5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etila
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 442 (M+H)+.
EXEMPLO 153
Etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-l-cicloexilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4, 5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etila
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 456 (M+H)+.EXEMPLO 154
Etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-l-cicloeptilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4, 5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-
il}etila
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 470 (M+H) +.
EXEMPLO 155
3-{5-oxo-l-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 312 (M+H)+.
EXEMPLO 156
3-{1-[(2R)-l-isopropilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4, 5, 6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 354 (M+H)+.
EXEMPLO 157
3-{1-[(2R)-l-ciclobutilpirrolidin-2-il]-5-OXO-4, 5, 6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 366 (M+H)+.
EXEMPLO 158
3—{1—[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 366 (M+H)+.
EXEMPLO 159
3-{1-[(2R)-1-ciclopentiIpirrolidin-2-il]-5-oxo-4, 5, 6,7/8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 380 (M+H)+.
EXEMPLO 160
3-{1-[(2R)-l-cicloexilpirrolidin-2-il]-5-ΟΧΟ-4, 5, 6,7,8,9-hexaidro-_3H-pirazolo [3, 4-c] isoquinolin-3-il }propanonitrila
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 394 (M+H)
EXEMPLO 161
3-{1-[(2R)-l-cicloeptilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5, 6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 408 (M+H)+.
EXEMPLO 162
3-(3-hidroxibenzil)-l-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 365 (M+H)+.EXEMPLO 163
3-(3-hidroxipropil)-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4, 6, 7 , 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 451 (M+H)
EXEMPLO 164
3-[3-(ciclopentilamino)propil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-il] -3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 384 (M+H)
EXEMPLO 165
3-(3-hidroxibenzil)-1- [ (2R)-l-metilpirrolidin-2-il] -3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 379 (M+H)+.
EXEMPLO 166
3-(3-hidroxibenzil)-1-[(2R)-l-isopropilpirrolidin-2-il] -3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 407 (M+H)+.
EXEMPLO 167
1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibenzil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-onaO composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 419 (M+H)
EXEMPLO 168
1-[(2R)-l-ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibenzil) -3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 433 (M+H)
EXEMPLO 169
1-[(2R)-l-cicloexilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibenzil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como.._sa.l de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 447 (M+H)+.
EXEMPLO 170
1-[(2R)-l-cicloeptilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibenzil) -3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 461 (M+H)
EXEMPLO 171
3-[3-(dimetilamino)propil]-l-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 344 (M+H)+.
EXEMPLO 1723-[3-(metilamino)propil]-l-pirrolidin-2-il-3, 4,6,7, 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 330 (M+H)
EXEMPLO 173
3[3-(etilamino)propil]-l-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 344 (M+H)+.
EXEMPLO 174
3-[3- (isopropilamino)propil] -l-p!rrolidin-2-il-3 ,_4 , 6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 358 (MtH)+.
EXEMPLO 17 5
3-[3-(ciclopropilamino)propil]-l-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 356 (MtH)+.
EXEMPLO 17 6
3-[3-(ciclobutilamino)propil]-l-pirrolidin-2-il-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 370 (M+H)+.
EXEMPLO 177
3-[3-(cicloexilamino)propil]-l-pirrolidin-2-il-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 398 (M+H)
EXEMPLO 178
l-pirrolidin-2-il-3-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 370 (M+H)+.
EXEMPLO 179
15 3-(3-piperidin-l-ilpropil)-l-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 384 (M+H)+.
EXEMPLO 180
3-(3-morfolin-4-ilpropi1)-l-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 386 (M+H)
EXEMPLO 181
l-ciclobutil-3-[3-(metilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 315 (M+H)
EXEMPLO 182
l-ciclobutil-3-[3-(isopropilamino)propil]-3,4, 6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 343 (M+H)+.
EXEMPLO 183
l-ciclobutil-3-[3-(ciclopropilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 341 (M+H)
EXEMPLO 184
l-ciclobutil-3-[3-(ciclobutilamino)propil]-3,4,6,7, 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 355 (M+H)+.
EXEMPLO 185
l-ciclobutil-3-[3-(ciclopentilamino)propil]-3, 4,6,7, 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 369 (M+H)+.
EXEMPLO 1861-ciclobutil-3-[3-(cicloexilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 382 (M+H)+.
EXEMPLO 187
1-ciclobutil-3-(3-piperidin-l-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 369 (M+H)+.
EXEMPLO 188
1-ciclobutil-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 371 (M+H)+.
EXEMPLO 189
3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanonitrila
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 297 (M+H)+.
EXEMPLO 190
3-(l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanal
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 300 (M+H)+.
EXEMPLO 191
l-ciclobutil-3-(3-hidroxipropil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 302 (M+H)+.
EXEMPLO 192
l-ciclobutil-3-[4-(dimetilamino)benzil]-3, 4,6,7, 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 37 7 (M+H)+.
EXEMPLO 193
3-isopropil-l-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 343 (M+H)+.
EXEMPLO 194
1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-isopropil-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 355 (M+H)
EXEMPLO 195
1-(l-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 355 (M+H)
EXEMPLO 196
1-(l-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 369 (M+H)+.
EXEMPLO 197
1-(l-cicloexilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3, 4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 383 (M+H)
EXEMPLO 198
3-[(l-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrila0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 359 (M+H)+.
EXEMPLO 199
l-ciclobutil-3-{4-[(metilamino)metil]benzi1}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 377 (M+H)+.
EXEMPLO 200l-ciclobutil-3-{4-[(etilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 391 (M+H)+.
EXEMPLO 201
l-ciclobutil-3-{4 - [ (dimetilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 391 (M+H)
EXEMPLO 202
l-ciclobutil-3-{4-[(ciclopropilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[ 3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 403 (M+H)+.
EXEMPLO 203
l-ciclobutil-3-{4-[(ciclobutilamino)metil]benzil} -3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-Ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 417 (M+H)+.
EXEMPLO 204
l-ciclobutil-3-{4-[(cicloexilamino)metil]benzil} -3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 445 (M+H)
EXEMPLO 205
l-ciclobutil-3-[4-(hidroximetil)benzil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 364 (M+H)
EXEMPLO 206
l-ciclobutil-3-{4-[(ciclopentilamino)metil]benzil}-10" 3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 4-31 (M+H)+.
EXEMPLO 207
15 l-ciclobutil-3-{3-[(metilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 377 (M+H)+.
EXEMPLO 2 08
l-ciclobutil-3-{3-[(etilamino)metil]benzil}-3,4, 6, 7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 391 (M+H)+.
EXEMPLO 209
l-ciclobutil-3-{3-[(ciclopropilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 403 (M+H)
EXEMPLO 210
l-ciclobutil-3-{3-[(ciclobutilamino)metil]benzi1}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 417 (M+H)
EXEMPLO 211
l-ciclobutil-3-{ [1- (ciclopropilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto tí-tulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 395 (M+H)
EXEMPLO 212
l-ciclobutil-3-[(l-isopropilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 383 (M+H)+.
EXEMPLO 213
l-ciclobutil-3-[(l-isobutilpiperidin-3-il)metil] -3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 397 (M+H)
EXEMPLO 214l-ciclobutil-3-[(l-ciclobutilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 395 (M+H)+.
EXEMPLO 215
l-ciclobutil-3-[(l-ciclopentilpiperidin-3-il)metil] -3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 409 (M+H)+.
EXEMPLO 216
l-ciclobutil-3-.[-( l-cicloexilpiperidin-3-il) metil] -3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 423 (M+H)+.
EXEMPLO 217
l-ciclobutil-3-[(1-cicloeptilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 437 (M+H)+.
EXEMPLO 218
l-ciclobutil-3-[(l-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3, 4-c]
isoquinolin-5-onaO composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 425 (M+H)+.
EXEMPLO 219
l-ciclobutil-3-{[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 432 (M+H)+.
EXEMPLO 220
l-ciclobutil-3-{[1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 432 (M+H)+.
EXEMPLO 221
l-ciclobutil-3-{[1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para os exemplos relacionados. MS(DCI): m/z 432 (M+H)+.
EXEMPLO 222
3-isopropil-l-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona MS (PCI): m/z 301 (M+H)+.
EXEMPLO 223
Metil[(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-l-il)metil]carbamato de benzilaO composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o exemplo relacionado. MS (DCI) : m/z 381(Μ+Η)+.
EXEMPLO 224
3-metil-l-[(2S)-piperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de TFA deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 287 (M+H)+.
EXEMPLO 225
1-{[ciclobutil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI) : m/z 301 (M+H)
EXEMPLO 226
1—{[ciclopentil(metil)amino]metil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 315 (M+H)+.
EXEMPLO 227
1-[(2S)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-2-il]-3-meti1-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 341 (M+H)+.
EXEMPLO 228
1-[(2S)-1-ciclobutilpiperidin-2-i1]-3-metil-3, 4, 6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 341 (M+H)+.
EXEMPLO 229
1-[(2S)-l-isobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3, 4, 6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 343 (M+H)+.
EXEMPLO 230
1-[(2S)-1-ciclopentilpiperidin-2-i1]-3-metil-3, 4 , 6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 355 (M+H)+.
EXEMPLO 231
(2R)-2-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-l-il)pirrolidino-l-carboxilato de benzilaO composto título foi preparado de acordo com oprocedimento para o exemplo relacionado. MS (DCI) : m/z 407(M+H)+.
EXEMPLO 232
3-metil-l-[(2R)-l-tetraidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 357 (M+H)+.
EXEMPLO 2333-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-l-il)piperidino-l-carboxilato de benzila
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o exemplo relacionado. MS (DCI) : m/z 421(M+H) +.
EXEMPLO 234
l-ciclopropil-3-metil-5-oxo-3,4,5,6,8,9-hexaidro-7H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridino-7-carboxilato de benzila
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o exemplo relacionado. MS (DCI) : m/z 379(M+H) +.
EXEMPLO 235
4(:3-met.il-5-O.XO-4 , 5,6,7,8, 9-hexaidro-3H-pirazolo [ 3,4-c]isoquinolin-l-il)piperidino-l-carboxilato de benzila
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o exemplo relacionado. MS (DCI) : m/ζ 421(M+H) +.
EXEMPLO 236
1-(l-isopropilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona0 composto titulo foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 329 (M+H)+.
EXEMPLO 237
1-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il]-3-metil-3,4,6, 7, 8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto titulo foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 341 (M+H) +.
EXEMPLO 238
1- (1-ciclobutilpiperidin-3-il.) - 3-metil-3, 4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 341 (M+H)
EXEMPLO 239
1-(l-ciclopentilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 355 (M+H)
EXEMPLO 240
3-metil-l-[1-(2-feniletil)piperidin-3-il]-3,4,6,7, 8 , 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
O composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 391 (M+H)+.
EXEMPLO 241
3-metil-l-(l-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il) -3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo' relacionado. MS(DCI): m/z 371 (M+H)+.
EXEMPLO 242
1-[1-(ciclopentilmetil)piperidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-onaO composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 369 (M+H)+.
EXEMPLO 24 3
3-metil-l-(l-propilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona0 composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 329 (M+H)+.
EXEMPLO 244
1-(l-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona0 composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 329 (M+H)
EXEMPLO 245
1-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
0 composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 341 (M+H)+.
EXEMPLO 24 6
1-(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-3-metil-3,4,6,7,8, 9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona0 composto título foi preparado como sal de HCl deacordo com o procedimento para o exemplo relacionado. MS(DCI): m/z 341 (M+H)+.
EXEMPLO 247Composto l-ciclopropil-3,6-dimetil-4, 6,7,8-tetraidrociclopenta[d]pirazolo[3,4-b]piridin-5(3H)-ona com1-ciclopropil-3,7-dimetil-4,6,7,8-tetraidrociclopenta[d]pirazolo [3,4-b]piridin-5(3H)-ona (1:1)
O composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento para o exemplo relacionado. MS (DCI) : m/z 244(M+H)
EXEMPLO 248
1-[(2S) -l-isopropilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
EXEMPLO 249
1-(l-ciclobutilpirrolidin-3-il)-3,4-dimetil-3, 4,6,7,8,9-h-exaidro-5H-pirazolo [3, 4-c] isoquinolin-5-ona.,
MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.

Claims (19)

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 145</formula> Fórmula (I)ou um sal, promedicamento ou sal de um promedicamento seu terapeuticamente e-ficaz, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 e R21 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um hete-rociclo ou cicloalquil de 5, 6, 7 ou 8 membros, o cicloalquil ou heterociclo podendo ser não-substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo de alquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilalquil, alquilC1-C6, alquinil, aril, arilalcoxicarbonil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, ciano, haloalcóxi,haloalquil, halogênio, heterociclo, heterocicloalquil, heterociclocarbonil, heterociclocarboni-lalquil, heterociclossulfonil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, hidroxialquil, nitro, NRaRb,(NRARB)alquil, (NRARB)carbonil, (NRARB)carbonilalquil e (NRARB)sulfonil;R3 é selecionado do gruo consistindo de alquenil, alcóxi, alcoxialquil aícoxicârbonil,alcoxicarbonilalquil, alquil C1-C6, alquinil, aril, arilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, ciano,haloalcóxi, haloalquil, halogênio, heterociclo, heterocicloalquil, heterociclocarbonil, heteroci-clocarbonilalquil, heterociclossulfonil, heteroaril, heteroarilalquil, hidrogênio, hidróxi, hidroxi-alquil, nitro, NRaRb, (NRARB)alquil, (NRARB)carbonil, (NRARB)carbonilalquil e (NRARB)sulfonil;X é NR4;R4 é selecionado do grupo consistindo de alquil C1-C6, alcoxicarbonilalquil, arilal-quil, carboxialquil, cianoalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, hidrogênio, (NRARB)alquil,(NRARB)carbonil, (NRARB)carbonilalquil, -alquil-0-C(0)-(NRARB), formilalquil, heteroarilalquil,heterocicloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil e haloalquil; eRa e Rb são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio,alquil C1-C6, aril, arilalquil, arilalquilcarbonil, arilalquóxi, arilalcoxicarbonil, cicloalquil, cicloal-quilalquil e heterociclo;se R3 é alquil C1 e R4 é alquil C1 e o anel formado por R1 e R2 é heterociclo, porconseguinte o heterociclo pode não ser substituído com metil ou metilcarbonil;e se R3 é alquil C1 e R4 é alquil C1 e o anel formado por R1 e R2 é um cicloalquil, en-tão o cicloalquil deve ser substituído; eem que o aril, cicloalquil, heterociclo e heterocicloalquil, representados por R3 e R41eles próprios ou como parte de outra porção, são independentemente não-substituídos ousubstituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo de alquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alquil C1-C6, alquilcarbonil, alquilcarboni-lóxi, alquiltio, alquiltioalquil, alquinil, aril, arilalquil, arilalquóxi, arilalcoxicarbonil, carbóxi, cia-no, cicloalquil, cicloalquilalquil, formil, haloalquóxi, haloalquil, halogênio, hidróxi, hidroxialquil,mercapto, nitro, oxo, -NRaRb, (NRARB)alquil, (NRARB)carbonil, (NRARB)carbonilalquil,(NRARB)sulfonil, alquilsulfonil, heterociclo, heterocicloalquil, heteroaril e heteroarilalquil, emque as porções do substituinte são por si próprias adicionalmente não-substituídas.
2. Composto de Fórmula (I)<formula>formula see original document page 146</formula>ou um sal, promedicamento ou sal de um promedicamento seu terapeuticamenteaceitável, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 e R2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um hete-rociclo ou cicloalquil de 5, 6 ou 7 membros, o cicloalquil ou heterociclo podendo ser não-substituído ou substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupoconsistindo de heterociclo e NRaRb;R3 é selecionado do grupo consistindo de alquil C1-C6, aril, cicloalquil, heterociclo,heteroaril, hidrogênio e (NRARB)alquil;X é NR4;R4 é selecionado do grupo consistindo de alquil C1-C6, -alquil-0-C(0)-(NRARB), al-coxicarbonilalquil, arilalquil, carboxialquil, cianoalquil, hidrogênio, haloalquil, heteroarilalquil,heterocicloalquil, hidroxialquil, formilalquil e (NRARB)alquil;Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio,alquil C1-C6, arilalcoxicarbonil, cicloalquil, cicloalquilalquil e heterociclo;se R3 é alquil C1 e R4 é alquil C1 e o anel formado por R1 e R2 é heterociclo, porconseguinte o heterociclo pode não ser substituído com metil ou metilcarbonil;e se R3 é alquil C1 e R4 é alquil C1 e o anel formado por R1 e R2 é um cicloalquil, en-tão o cicloalquil deve ser substituído; eem que o aril, cicloalquil, heterociclo e heterocicloalquil, representados por R3 e R4,eles próprios ou como parte de outra porção, são independentemente não-substituídos ousubstituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo de alquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alquil C1-C6, alquilcarbonil, alquilcarboni-lóxi, alquiltio, alquiltioalquil, alquinil, aril, arilalquil, arilalcóxi, arilalcoxicarbonil, carbóxi, ciano,cicloalquil, cicloalquilalquil, formil, haloalcóxi, haloalquil, halogênio, hidróxi, hidroxialquil,mercapto, nitro, oxo, -NRaRb1 (NRARB)alquil, (NRARB)carbonil, (NRARB)carbonilalquil,(NRARB)sulfonil, alquilsulfonil, heterociclo, heterocicloalquil, heteroaril e heteroarilalquil, emque as porções do substituinte são por si próprias adicionalmente não-substituídas.
3. Composto de Fórmula (I) <formula>formula see original document page 147</formula> Fórmula (I)ou um sal, promedicamento ou sal de um promedicamento seu terapeuticamenteaceitável, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 e R2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um hete-rociclo ou cicloalquil de 5, 6, 7 ou 8 membros, o cicloalquil ou heterociclo podendo ser não-substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo de alquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilalquil, alquilC1-C6, alquinil, aril, arilalcoxicarbonil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, ciano, haloalcóxi,haloalquil, halogênio, heterociclo, heterocicloalquil, heterociclocarbonil, heterociclocarboni-lalquil, heterociclossulfonil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, hidroxialquil, nitro, NRaRb,(NRARB)alquil, (NRARB)carbonil, (NRARB)carbonilalquil e (NRARB)sulfonil;R3 é selecionado do gruo consistindo de alquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil,alcoxicarbonilalquil, alquil C2-C6, alquinil, aril, arilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, ciano,haloalcóxi, haloalquil, halogênio, heterociclo, heterocicloalquil, heterociclocarbonil, heteroci-clocarbonilalquil, heterociclossulfonil, heteroaril, heteroarilalquil, hidrogênio, hidróxi, hidroxi-alquil, nitro, NRaRb1 (NRARB)alquil, (NRARB)carbonil, (NRARB)carbonilalquil e (NRARB)sulfonil;X é NR4;R4 é selecionado do grupo consistindo de alquil C2-C6, arilalquil, cicloalquil, cicloal-quilalquil, hidrogênio, (NRARB)alquil, hidroxialquil, alcoxialquil e haloalquil; eRa e Rb são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio,alquil, aril, arilalquil, arilalquilcarbonil, arilalcóxi, arilalcoxicarbonil, cicloalquil, cicloalquilalquile heterociclo; eem que o aril, cicloalquil, heterociclo e heterocicloalquil representados por R3 e R4eles próprios ou como parte de outra porção, são independentemente não-substituídos ousubstituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo de alquenil, alcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alquil CI-C6, alquilcarbonil, alquilcarboni-lóxi, alquiltio, alquiltioalquil, alquinil, aril, arilalquil, arilalcóxi, arilalcoxicarbonil, carbóxi, ciano,cicloalquil, cicloalquilalquil, formil, haloalcóxi, haloalquil, halogênio, hidróxi, hidroxialquil,mercapto, nitro, oxo, -NRaRb1 (NRARB)alquil, (NRARB)carbonil, (NRARB)carbonilalquil,(NRARB)sulfonil, alquilsulfonil, heterociclo, heterocicloalquil, heteroaril e heteroarilalquil, emque as porções do substituinte são por si próprias adicionalmente não-substituídas.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 e R21 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um cicloalquil de 5, 6, 7 ou 8 membros.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 e R21 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterociclo de 5, 6, 7 ou 8 membros.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 e R21 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um cicloalquil de 5, 6, 7 ou 8 membros.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 e R2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterociclo de 5, 6, 7 ou 8 membros.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 e R2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um cicloalquil de 5, 6, 7 ou 8 membros; eR3 é selecionado do grupo consistindo de alquil C1-C6, aril, cicloalquil, heterociclo,heteroaril, hidrogênio e (NRARB)alquil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é selecionado do grupo consistindo de aril, cicloalquil, heterociclo e heteroaril.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque R1 e R2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um cicloalquilde 5, 6, 7 ou 8 membros; eR3 é selecionado do grupo consistindo de aril, cicloalquil, heterociclo e heteroaril.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque R1 e R2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um cicloalquilde 5, 6, 7 ou 8 membros;R4 é alquil C1-C6; eR3 é selecionado do grupo consistindo de aril, cicloalquil, heterociclo e heteroaril.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque R4 é selecionado do grupo consistindo de alquil C1-C6, -alquil-0-C(0)-(NRARB), alcoxi-carbonilalquil, arilalquil, carboxialquil, cianoalquil, hidrogênio, haloalquil, heteroarilalquil, he-terocicloalquil, hidroxialquil, formilalquil e (NRARB)alquil.
13. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser de acordo com o grupo consis-tindo de- 9-ciclobutilamino-l,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1,3-dimetil-9-morfolin-4-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-I.S-dimetil-Q-piperidin-l-il-S^.ej.e.Q-hexaidropirazolotS^-cJisoquinolin-õ-ona;-1,3-dimetil-9-(4-metilpiperazin-l-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-(2-dimetilaminoetil)-l-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-fenil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-benzil-1-metil-3,4,6,7,8.9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-tiofen-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1 -isopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-l-ciclopropil-S-metil^.e.e^-tetraidro-SH-Z-oxa^.S^-triazaciclopentatalnaftalen-õ--ona;-1-(3-clorofenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1 -tiofen-2-il-4,6,7,8-tetraidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona;-l-ciclopropil-S-metil^.ey.e-tetraidro-SH^.S^-triaza-as-indacen-õ-ona;-1 -ciclopropil-3-metil-4,6,7,8,9,10-hexaidro-3H-2,3,4-triazacicloepta[e]inden-5-ona;-3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)-pirrolidino-1-carboxilato de benzila;-3-metil-1-pirrolidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;--3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-3,4,6,7.8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;-3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4--c]isoquinolin-5-ona;-1-(1-ciclobutilpirrolidin-3-il)-3-metil-3^,6y,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;(S)-3-metil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-(S)-3-metil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;(S)-3-metil-1-(1-propilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;(S)-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin--5-ona;(S)-l-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;(S)-1-(1-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;(S)-1-(1-isobutilpirrolidin-2-iI)-3-metil-3^,6J,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 3-metil-1-metilaminometil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;[4-(3-metil-5-oxo-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)benzil]carbamato de benzila;- 1-(4-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-(4-dimetilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[4-(isopropilaminometil)-fenil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-(4-cicloexilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-(4-ciclopentilaminometilfeniO-S-metil-S^.ej.e.g-hexaidropirazolofS^-c]isoquinolin-5-ona;- 1-(4-cicloeptilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6y,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[4-(isobutilaminometil)fenil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-4-(ciclobutilaminometil)fenil)-3-meti 1-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-{4-[(ciclopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-{4-[(bisciclopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-(4-propilaminometilfenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-dimetilaminometil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(isopropilmetilamino)metil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;(S)-3-metil-1-piperidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 3-metil-1-{4-[(2-metiltetraidrofuran-3-ilamino)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona; e- 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona.- 1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-[(2S)-1-propilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3l4-c]isoquinolin-5-ona;-1-azetidin-3-il-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-(1-ciclobutilazetidin-3-il)-3-metil-3^,6y,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3^-c]isoquinolin--5-ona;-1-[4-(aminometil)benzil]-3-metil-3^,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;-3-metil-1-[(2R)-1-(2-feniletil)pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-p-3-metil-1-p-1-cicloprop1--ciclopropiperidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;iperidin^-il-S^.ey.e.g-hexaidro-õH-pirazoloIS^-clisoquinolin-õ-ona;-l-3,7-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;il-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridin-5-ona;-3-etil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,67,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;-l^--KdimetilaminoJmeti^benzilJ-S-metil-S.^ej.e.Q-hexaidro-SH-pirazolop^-c]isoquinolin-5-ona;-1 -[(2R)-1-metilpirrolidin^2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3^,6,7,8,9-hexaidro-5c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-(1-metilpiperidin-3-il)-3^,6y,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;Etilcarbamato de 2-{1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etila;-3-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7l8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3--il}propanamida;-3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3A6y,8,9-te^-ona;-3-{1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila;-3-[2-(dimetilamino)benzil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H--pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibenzil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;S-IS-ídimetilaminoJpropill-l-pirrolidin^-il-S^.SJ.e.g-hexaidro-õH-pirazoloP^--c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[3-(etilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin--5-ona;-1-ciclobutil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[3-(dimetilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-Ácido 3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3--il)propanóico;-3-isopropil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-4-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3--il)metil]benzonitrila;-1-ciclobutil-3-{4-[(isopropilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-(piridin-3Hlmetil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin^-rona;-1-ciclobutil-3-(piperidin-3-ilmetil)-3,4,6,7,^-5-ona;-1-ciclobutil-3-{3-[(dimetilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[3-(hidroximetil)benzil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4--c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)acetato de-etila;-1 -ciclobutil-3-(2-hidroxietil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H^irrolo[2,3-c]isoquinolin-5-on---Ácido (1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3--il)acético;-1--ciclobutil-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1 -ciclobutil-3-{[1 -(metilsulfoni)piperidin-3-il]-metil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H--pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)benzil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-7,9-dimetil-1,2,3,4,6,7-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-h]-1,6-naftiridin-5-ona;-1-{[cicloexil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4--c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]-3,4,6,7,8l9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-[(2S)-1-metilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-{[metil(propil)amino]metil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-{[(ciclopropilmetil)(metil)amino]metil}-3-mc]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6y,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;-3-metil-1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-(1-propilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;-1-(3-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-(3-{[bis(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-{3-[(ciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-{3-[(diciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-143-[(ciclopentilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pírazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-{3-[(propilamino)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-{3-[(cicloeptilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-{3-[(cicloexilamino)metil]fenil}-3-meti 1-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-{3-[(isopropilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-143-[(isobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)azetidino-1-carboxilato de benzila;-3-metil-1-(1-metilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-piraona;-3-metil-1-(1-propilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;-1-(1-isopropilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6y,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3^-c]isoquinolin--5-ona;-1-(1-ciclopentilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-(1-cicloexilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6y,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin--5-ona;-1-(1-cicloeptilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin--5-ona;-1-[1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-il]-3-metil- 3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4--c]isoquinolin-5-ona;-l-isobutilazetidin-S-iO-S-metil-S^.SJ.S.g-hexaidro-õH-pirazolotS^-cJisoquinolin--5-ona;-2-(3-etil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)pirrolidino-1-carboxilato de benzila;S-etil-l-pirrolidin^-il-S^.ey.S.g-hexaidro-õH-pirazoloIS^-cJisoquinolin-õ-ona;-4-[(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1--il)metil]benzilcarbamato de benzila;-2-[5-oxo-3-(2,2,2-trifluoretil)-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidino-1-carboxilato de benzila;-l-íl-ciclobutilpirrolidin^-ilJ-S-etil-S^.ej.e^-hexaidro-õH-pirazolotS^-clisoquinolin--5-ona;-1 [1 -(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-(1-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hex-5-ona;-1-(1-cicloexilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;-1-(1-cicloeptilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin---5-ona;-3-etil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin--5-ona;-3-etil-1-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-{4-[(ciclobutilamino)metil]benzil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-{4-[(diciclobutilamino)metil]benzil}-3-metil-3,4, 6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4c]isoquinolin-5-ona;- 1-{4-[(ciclopentilamino)metil]benzil}-3-metil-3,4,6,7I8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-{4-[(cicloexilamino)metil]benzil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6^)8>9-hexaidro-5H^pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3^,6J,8,9-hexaidro-5H-p[razolq[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(2R)-1-cicloexilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(2R)-1-cicloeptilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;Etilcarbamato de 2-{5-oxo-1 -[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H·pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etila;Etilcarbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -isopropilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il} etila;Etilcarbamato de 2-{5-oxo4-[(2R)-1-propilpirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H·pirazolo[3,4-e]isoquinolin-3-il}etila;Etilearbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -cielobutilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H·pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il} etila;Etilearbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -(cielopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9·hexaidro-3H-pirazolo[3,4-e]isoquinolin-3-il}etila;Etilearbamato de 2-{1-[(2R)-1-cielopentilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro·- 3H-pirazolo[3,4-e]isoquinolin-3-il} etila;Etilearbamato de 2-{1-[(2R)-1-cieloexilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H·pirazolo[3,4-e]isoquinolin-3-il} etila;Etilearbamato de 2-{1 -[(2R)-1 -cieloeptilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H·pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il} etila;- 3{5-oxo-1-[(2R)-piirolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila;- 3-{1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila;- 3-{1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila;- 3-{1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila;- 3-{1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila;- 3-{1-[(2R)-1-cicloexilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila;- 3-{1-[(2R)-1-cicloeptilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrila;- 3-(3-hidroxibenzil)-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin- 5-ona;- 3-(3-hidroxipropil)-1 -[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 3-[3-(ciclopentilamino)propil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 3-(3-hidroxibenzil)-1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4c]isoquinolin-5-ona; 3-(3-hidroxibenzil)-1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibenzil)-3,4,67,8,9-hexaipirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibenzil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(2R)-1-cicloexilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibenzil)-3,4,67,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 1-[(2R)-1-cicloeptilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibenzil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 3-[3-(dimetilamino)propil]-l-pirrolidin-2-il-3,4,5,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;- 3-[3-(metilamino)propil]-l-pirrolidin-2-il-2-il-3,4,5,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;3-[3-(etilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;3-[3-(isopropilamino)propil]-1-pirrolidin-2-i 1-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;3-[3-(ciclopropilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;3-[3-(ciclobutilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;3-[3-(cicloexilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;1-pirrolidin-2-il-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;3-(3-piperidin-1-ilpropil)-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;1-ciclobutil-3-[3-(metilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;1-ciclobutil-3-[3-(isopropilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;1-ciclobutil-3-[3-(ciclopropilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;1-ciclobutil-3-[3-(ciclobutilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;1-ciclobutil-3-[3-(ciclopentilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;1-ciclobutil-3-{3-(cicloexilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;1-ciclobutil-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;1-ciclobutil-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanonitrila;3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanal;1-ciclobutil-3-(3-hidroxipropil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-l-ciclobutil-S-^dimetilaminoJbenzilJ-S^.e.Z.e.Q-hexaidro-õH-pirazolotS^-c]isoquinolin-5-ona;-3-isopropil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1 [1 -(ciclopropilmetiOpirrolidin^-ilj-S-isopropil-S^.e.Z.e.Q-hexaidro-õH-pirazoloIS^--c]isoquinolin-5-ona;-1-(1-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-l-íl-ciclopentilpirrolidin^-iO-S-isopropil-S^.e.Z.e^-hexaidro-õH-pirazoloIS^-- c]isoquinolin-5-ona;-1-(1-cicloexilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrila;-1-ciclobutil-3-{4-[(metilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4--c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-{4-[(etilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-344-[(dimetilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4--c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-{4-[(ciclopropilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-344-[(ciclobutilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-{4-[(cicloexilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[4-(hidroximetil)benzil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-344-[(ciclopentilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4--c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-343-[(metilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3.4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-{3-[(etilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-343-[(ciclopropilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4--c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3^3-[(ciclobutilamino)metil]benzil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-{[1-(ciclopropilmetil)pipe^pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[(1-isopropilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6J,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[(1-isobutilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[(1-ciclobutilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[(1-ciclopentilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[(1-cicloexilpiperidin-3-il)metil]-3,4,67,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[(1-cicloeptilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6y,8,9-hexaidro-5pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-34[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,67,8,9-hpirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1 -ciclobutil-S-ífl-Ípiridin-S-ilmetiOpiperidin-S-illmeti^-S^.e.y.S.O-hexaidro-õH-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;S-isopropil-l-pirrolidin^-il-S^.Gy.S.g-hexaidro-õH-pirazolofS^-^isoquinolin-õ-ona;metil[(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)metil]carbamato de benzila;-3-metil-1-[(2S)-piperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-{[ciclobutil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-{[ciclopentil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-[(2S)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-[(2S)-1-ciclobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-[(2S)-1-isobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-[(2S)-1-ciclopentilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;(2R)-2-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1--il)pirrolidino-1-carboxilato de benzila;-3-metil-1-[(2R)-1-tetraidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-S-ÍS-metil-õ-oxo^.õ.ey.e.Q-hexaidro-SH-pirazolofS^-cJisoquinolin-l-iOpiperidino-l-carboxilato de benzila;-1-ciclopropil-3-metil-5-oxo-3,4,5,6,8,9-hexaidro-7H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridano-7--carboxilato de benzila;-4-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)piperidino-1-carboxilato de benzila;-1-(1-isopropilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4--c]isoquinolin-5-ona;-1-[1-(ciclopropilmetilpiperidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-(1-ciclobutNpiperidin-3-il)-3-metil-3,4.6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-(1-ciclopentilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4--c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-[1-(2-feniletil)piperidin-3-il]-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-[1-(ciclopentilmetil)piperidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-3-metil-1-(1-propilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5--ona;-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4--c]isoquinolin-5-ona;-1-1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;Composto 1-ciclopropil-3,6-dimetil-4,6,7,8-tetraidrociclopenta[d]pirazolo[3,4-b]piridin-5(3H)-ona com 1-ciclopropil-3,7-dimetil-4,6,7,8-tetraidrociclopenta[d]pirazolo[3,4-b]piridin-5(3H)-ona (1:1);-1-[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona;-1-ciclobutilpirrolidin-S-iO-S^-dimetil-S^.e.Z.e.Q-hexaidro-õH-pirazoloIS^-c]isoquinolin-5-ona;ou um sal, promedicamento ou sal de um promedicamento farmaceuticamente acei-tável seu.
14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender umcomposto de Fórmula (I) da Reivindicação 1 ou um sal terapeuticamente aceitável seu, jun-tamente com um veículo terapeuticamente aceitável.
15. Método de inibição da poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) num mamífero comnecessidade reconhecida de tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de tal tratamento% compreender a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitávelde um composto de Fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1 ou um sal, promedicamen-to, sal de um promedicamento terapeuticamente aceitável seu.
16. Método de tratamento de inflamação num mamífero com necessidade reconhe-cida de tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração aomamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) dãReivindicação 1 ou de um sal, promedicamento, sal de um promedicamento terapeuticamen-te aceitável seu.
17. Método de tratamento de sepsia num mamífero com necessidade reconhecidade tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração ao mamífe-ro de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) da Reivindi-cação 1 ou de um sal, promedicamento, sal de um promedicamento terapeuticamente acei-tável seu.
18. Método de tratamento de choque séptico num mamífero com necessidade re-conhecida de tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administraçãoao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) daReivindicação 1 ou de um sal, promedicamento, sal de um promedicamento terapeuticamen-te aceitável seu.
19. Método de tratamento de câncer num mamífero com necessidade reconhecidade tal tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração ao mamífe-ro de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) da Reivindi-cação 1 ou de um sal, promedicamento, sal de um promedicamento terapeuticamente acei-tável seu.
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