ES2587827T3 - Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidores de PARP - Google Patents

Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidores de PARP Download PDF

Info

Publication number
ES2587827T3
ES2587827T3 ES12160548.9T ES12160548T ES2587827T3 ES 2587827 T3 ES2587827 T3 ES 2587827T3 ES 12160548 T ES12160548 T ES 12160548T ES 2587827 T3 ES2587827 T3 ES 2587827T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
isoquinolin
methyl
title compound
dci
pyrazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12160548.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas D. Penning
Gui-Dong Zhu
Virajkumar B. Gandhi
Jianchun Gong
Vincent L. Giranda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AbbVie Inc filed Critical AbbVie Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2587827T3 publication Critical patent/ES2587827T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo no sustituido de 6 átomos; R3 se elige del grupo que consiste en C1-C6 alquilo y cicloalquilo; X es NR4; R4 es C1-C6 alquilo o hidrógeno.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidores de PARP
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisoria de los EE.UU N° 60/773,513, presentada el 15 de febrero de 2006.
Area tecnica
La presente invencion se refiere a pirazoloquinolonas, que se pueden usar como inhibidores de la enzima poli(ADP- ribosa)polimerasa.
Antecedentes
La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) o poli(ADP-ribosa)sintasa (PARS) tiene un papel fundamental a la hora de facilitar la reparacion del ADN, el control de la transcripcion del ARN, la mediacion de la muerte celular y la regulacion de la respuesta inmunitaria . Estas acciones hacen de los inhibidores de PARP objetivos para un amplio espectro de trastornos. Los inhibidores de PARP han demostrado ser eficaces en numerosos modelos de enfermedad, particularmente en modelos de lesion por isquemia-reperfusion, enfermedad inflamatoria, enfermedades degenerativas, proteccion contra efectos adversos de compuestos citotoxicos y potenciacion de la terapia anticancengena con citotoxicos. PARP tambien ha sido senalada en la infeccion retroviral y por lo tanto sus inhibidores pueden tener uso en la terapia antirretroviral. Los inhibidores de PARP han sido eficaces para prevenir la lesion por isquemia-reperfusion en modelos de infarto miocardico, accidente cerebrovascular, otras lesiones neurales, trasplante de organos, asf como reperfusion del ojo, rinon, intestino y musculo esqueletico. Los inhibidores han sido eficaces en enfermedades inflamatorias como artritis, gota, enfermedad inflamatoria intestinal, inflamacion del SNC como esclerosis multiple y encefalitis alergica, septicemia, choque septicemico, choque hemorragico, fibrosis pulmonar y uveitis. Los inhibidores de PARP tambien han demostrado ser beneficiosos en varios modelos de enfermedad degenerativa, por ejemplo diabetes (asf como sus complicaciones) y enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de PARP pueden mejorar la toxicidad hepatica luego de sobredosis de acetominofen, toxicidades cardfacas y renales por doxorrubicina y antineoplasicos a base de platino, asf como danos cutaneos secundarios a las mostazas de azufre. En diversos modelos de cancer, los inhibidores de PARP han demostrado que potencian la radioterapia y la quimioterapia aumentando la muerte celular de celulas cancerosas, limitando el crecimiento de tumores, disminuyendo las metastasis y prolongando la supervivencia de animales que tienen tumores.
EP0104522 (A2) da a conocer nuevos derivados de pirazolo(3,4-b)piridina y un proceso para producirlos.
EP1566380 (A1) da a conocer compuestos de isoquinolina y su uso medicinal mas espedficamente para la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad causada por la hiperactividad de poli(ADP-ribosa)polimerasa.
Resumen de la invencion
La invencion proporciona compuestos de formula (I)
imagen1
o una de sus sales terapeuticamente aceptables, donde
R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un heterociclo no sustituido de 6 atomos;
R3 se elige del grupo que consiste en C1-C6 alquilo y cicloalquilo;
X es NR4;
R4 es C1-C6 alquilo; hidrogeno;
Un compuesto de la presente invencion es por ejemplo uno del grupo 1-ciclopropil-3-metil-4,6,8,9-tetrahidro-3H-7-oxa-2,3,4-triaza-ciclopenta[a]naftalen-5-ona; 1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridin-5-ona; y
7,9-dimetil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-5H-pirazolo[3.4-h]-1,6-naftiridin-5-ona; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion o una de sus sales terapeuticamente aceptables, en combinacion con un portador terapeuticamente aceptable.
La presente divulgacion proporciona compuestos de formula (I)
imagen2
sus sales terapeuticamente aceptables profarmacos y sales de sus profarmacos, donde
R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un cicloalquilo o heterociclo de 5, 6, 7 u 8 atomos, el cicloalquilo o heterociclo puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C1-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo y (NRARB)sulfonilo;
R3 se elige del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C1-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidrogeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo y (NRARB)sulfonilo;
X es NR4;
R4 se elige del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidrogeno, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, -alquil-O-C(O)- (NRARB), formilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y haloalquilo; y Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo;
si R3 es C1 -alquilo y R4 es C1 -alquilo y el anillo formado por R1 y R2 es un heterociclo entonces el heterociclo puede no estar sustituido con metilo ni metilcarbonilo;
y si R3 es C1 -alquilo y R4 es C1 -alquilo y el anillo formado por R1 y R2 es un cicloalquilo entonces el cicloalquilo puede estar sustituido; y
donde el arilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo representados por R3 y R4 por sf mismos o como parte de otro residuo, estan independientemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo halogeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde los residuos sustituyentes estan ellos mismos sin sustituir.
Descripcion detallada de la invencion
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I)
imagen3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un cicloalquilo o heterociclo de 5, 6 o 7 atomos, el cicloalquilo o heterociclo puede no estar sustituido o estar sustituido con un sustituyente elegido independientemente del grupo que consiste en heterociclo y NRARB;
R3 se elige del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, hidrogeno y (NRARB)alquilo;
X es NR4;
R4 se elige del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, -alquil-O-C(O)-(NRARB), alcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, hidrogeno, haloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, formilalquilo y (NRARB)alquilo;
Ra y Rb se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, C1-C6 alquilo, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo;
si R3 es C1 -alquilo y R4 es Cl -alquilo y el anillo formado por R1 y R2 es un heterociclo entonces el heterociclo puede no estar sustituido con metilo ni metilcarbonilo;
y si R3 es C1 -alquilo y R4 es C1 -alquilo y el anillo formado por R1 y R2 es un cicloalquilo entonces el cicloalquilo puede estar sustituido; y
donde el arilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo representados por R3 y R4 por sf mismos o como parte de otro residuo, estan independientemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo halogeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde los residuos sustituyentes estan ellos mismos sin sustituir.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I)
imagen4
y sus sales terapeuticamente aceptables, profarmacos y sales de sus profarmacos, donde
R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un cicloalquilo o heterociclo de 5, 6, 7 u 8 atomos, el cicloalquilo o heterociclo puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C1-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carboniloalquilo y (NRARB)sulfonilo;
R3 se elige del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, C2-C6 alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidrogeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo y (NRARB)sulfonilo;
X es NR4;
R4 se elige del grupo que consiste en C2-C6 alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidrogeno, (NRARB)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y haloalquilo; y RA y RB se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo; y
donde el arilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo representados por R3 y R4 por sf mismos o como parte de otro residuo, estan independientemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo halogeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde los residuos sustituyentes estan
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ellos mismos sin sustituir.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 u 8 atomos.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un heterociclo de 5, 6, 7 u 8 atomos.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde X es NR4.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 u 8 atomos.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un heterociclo de 5, 6, 7 u 8 atomos.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 u 8 atomos; y R3 se elige del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, hidrogeno y (NRARB)alquilo.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 u 8 atomos; y R3 se elige del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 u 8 atomos; X es NR4; R4 es C1-C6 alquilo; y R3 se elige del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R3 se elige del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R4 se elige del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, -alquil-O-C(O)-(NRARB), alcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, hidrogeno, haloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, formilalquilo y (NRARB)alquilo.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un cicloalquilo de 6 atomos.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R3 es un heterociclo.
La presente divulgacion tambien proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R3 es pirrolidinilo y proporciona compuestos de formula (I) o una de sus sales terapeuticamente aceptables donde R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un cicloalquilo de 6 atomos y R3 es pirrolidinilo.
La presente divulgacion tambien proporciona una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula (I), o una de sus sales terapeuticamente aceptables, en combinacion con un portador terapeuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de inhibicion de PARP en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al marnffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento del cancer en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de disminucion del volumen de un tumor en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento de la leucemia, el cancer de colon, los glioblastomas, los linfomas, los melanomas, los carcinomas de mama o los carcinomas de cuello uterino en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (l) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de potenciacion de la terapia anticancengena con citotoxicos en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de potenciacion de la radioterapia en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento de lesion por isquemia- reperfusion asociada a infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, otras lesiones neurales y trasplante de organos, en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento de reperfusion, que incluye reperfusion del ojo, el rinon, el intestino y el musculo esqueletico, en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento de enfermedades inflamatorias que incluyen artritis, gota, enfermedad inflamatoria intestinal, inflamacion del SNC, esclerosis multiple, encefalitis alergica, septicemia, choque septicemico, choque hemorragico, fibrosis pulmonar y uveftis en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento de enfermedades o trastornos inmunologicos como artritis reumatoide y choque septicemico en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento de enfermedades degenerativas que incluyen diabetes y enfermedad de Parkinson, en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento de la hipoglucemia en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento de una infeccion retroviral en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento de toxicidad hepatica luego de sobredosis de acetominofen en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mairnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento de dano cutaneo secundario a mostazas de azufre en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mai^ero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a inhibir la enzima PARP en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a inhibir el crecimiento de un tumor en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar el cancer en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar la leucemia, el cancer de colon, los glioblastomas, los linfomas, los melanomas, los carcinomas de mama o los carcinomas de cuello uterino en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a potenciar la terapia anticancengena con citotoxicos en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a potenciar la radioterapia en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar la lesion por isquemia-reperfusion asociada a infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, otras lesiones neurales y trasplante de organos, en un mai^ero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mai^ero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar la reperfusion, incluida la reperfusion del ojo, el rinon, el intestino y el musculo esqueletico, en un marnffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar enfermedades inflamatorias que incluyen artritis, gota, enfermedad inflamatoria intestinal, inflamacion del SNC, esclerosis multiple, encefalitis alergica, septicemia, choque septicemico, choque hemorragico, fibrosis pulmonar y uveftis, en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar enfermedades o trastornos inmunologicos como artritis reumatoide y choque septicemico, en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar enfermedades degenerativas que incluyen, pero no exclusivamente, diabetes y enfermedad de Parkinson, en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar la hipoglucemia en un mairnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar una infeccion retroviral en un mamnfero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamnfero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar la toxicidad hepatica luego de sobredosis de acetominofen en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar las toxicidades cardfaca y renal por doxorrubicina y antineoplasicos a base de platino, en un marnffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
La presente divulgacion tambien proporciona un uso de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a tratar el dano cutaneo secundario a mostazas de azufre en un mamffero con una reconocida necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o de una de sus sales terapeuticamente aceptables.
Definiciones
Segun se usa en toda esta memoria y las reivindicaciones adjuntas, los terminos siguientes tienen los significados siguientes:
El termino "alquenilo" segun se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por eliminacion de dos hidrogenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no exclusivamente, etenilo,
2- propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo y 3-decenilo.
El termino "alcoxi" segun se usa en este documento, significa un grupo alquilo, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de alcoxi, incluyen, pero no exclusivamente, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El termino "alcoxialquilo" segun se usa en este documento, significa al menos un grupo alcoxi, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo, segun se define aqrn. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no exclusivamente, tert-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo.
El termino "alcoxicarbonilo" segun se usa en este documento, significa un grupo alcoxi, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo carbonilo, segun se define aqrn. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no exclusivamente, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo.
El termino "alcoxicarbonilalquilo" segun se usa en este documento, significa un grupo alcoxicarbonilo, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo, segun se define aqrn.
El termino "alquilo" segun se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no exclusivamente, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo,
3- metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El termino "C1-C6 alquilo" segun se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono.
El termino "C-i-alquilo" significa metilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El termino "C2-alquilo" significa etilo.
El termino "C3-alquilo" significa prop-1-ilo y prop-2-ilo (isopropilo).
El termino "C4-alquilo" significa but-1-ilo, but-2-ilo, 2-metilprop-1-ilo y 2-metilprop-2-ilo (tert-butilo).
El termino "C5-alquilo" significa 2,2-dimetilprop-1-ilo (neo-pentilo), 2-metilbut-1-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3- metilbut-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo y pent-3-ilo.
El termino "C6-alquilo" significa 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2,3-dimetilbut-1-ilo, 2,3-dimetilbut-2-ilo, 3,3-dimetilbut-1-ilo, 3,3- dimetilbut-2-ilo, 2-etilbut-1-ilo, hex-1-ilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, 2-metilpent-1-ilo, 2-metilpent-2-ilo, 2-metilpent-3-ilo, 3- metilpent-1-ilo, 3-metilpent-2-ilo, 3-metilpent-3-ilo, 4-metilpent-1-ilo y 4-metilpent-2-ilo.
El termino "alquilcarbonilo" segun se usa en este documento, significa un grupo alquilo, segun se define aqm, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo carbonilo, segun se define aqm. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no exclusivamente, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1- oxopentilo.
El termino "alquilcarboniloxi" segun se usa en este documento, significa un grupo alquilcarbonilo, segun se define aqm, unido al residuo molecular de base a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no exclusivamente, acetiloxi, etilcarboniloxi y tert-butilcarboniloxi.
El termino "-alquil-O-C(O)-(NRARB)" segun se usa en este documento, significa un grupo (NRARB)carboniloxi, segun se define aqm, unido a la molecula de base a traves de un grupo alquilo.
El termino "alquilsulfonilo" segun se usa en este documento significa un grupo alquilo unido al residuo molecular de base a traves de un sulfonilo.
El termino "alquiltio" segun se usa en este documento, significa un grupo alquilo, segun se define aqm, unido al residuo molecular de base a traves de un atomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no exclusivamente, metiltio, etiltio, tert-butiltio y hexiltio.
El termino "alquiltioalquilo" segun se usa en este documento, significa un grupo alquiltio, segun se define aqm, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo, segun se define aqm. Los ejemplos representativos de alquiltioalquilo incluyen, pero no exclusivamente, metiltiometilo y 2-(etiltio)etilo.
El termino "alquinilo" segun se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no exclusivamente, acetilenilo 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2- pentinilo y 1-butinilo.
El termino "arilo"segun se usa en este documento, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo.
Los grupos arilo no estan sustituidos o estan sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes elegidos independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo y tetrazolilo.
El termino "arilalquilo" segun se usa en este documento, significa un grupo arilo, segun se define aqm, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo, segun se define aqm. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no exclusivamente, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 1 -metil-3-fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo.
El termino "aril alcoxi" segun se usa en este documento, significa un grupo arilo, segun se define aqm, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alcoxi, segun se define aqm. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no exclusivamente, 2-fenil etoxi, 3-naft-2-ilpropoxi y 5-fenilpentiloxi.
El termino "arilalcoxicarbonilo" segun se usa en este documento, significa un grupo arilalcoxi, segun se define aqm, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo carbonilo, segun se define aqm. Los ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen, pero no exclusivamente, benciloxicarbonilo y naft-2-ilmetoxicarbonilo.
El termino "carbonilo" segun se usa en este documento, significa un grupo -C(O)-.
El termino "carboxi" segun se usa en este documento, significa un grupo -CO2H.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El termino "carboxialquilo" segun se usa en este documento, significa un grupo carboxi, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo.
El termino "ciano" segun se usa en este documento, significa un grupo -CN.
El termino "cianoalquilo" segun se usa en este documento significa un grupo ciano unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo.
El termino "cicloalquilo" segun se usa en este documento, significa un grupo hidrocarburo dclico saturado que contiene de 3 a 8 atomos de carbono, los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Los grupos cicloalquilo no estan sustituidos o estan sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes elegidos entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, oxo, -NRARB y (NRARB)carbonilo.
El termino "cicloalquilalquilo" segun se usa en este documento, significa un grupo cicloalquilo, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo, segun se define aqrn. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no exclusivamente, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo.
El termino "formilo" segun se usa en este documento, significa un grupo -C(O)H.
El termino "formilalquilo" segun se usa en este documento, significa un grupo formilo, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo.
El termino "halo" o "halogeno" segun se usa en este documento, significa -Cl, -B, -I o -F.
El termino "haloalcoxi" segun se usa en este documento, significa al menos un halogeno, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alcoxi, segun se define aqrn. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no exclusivamente, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.
El termino "haloalquilo" segun se usa en este documento, significa al menos un halogeno, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo, segun se define aqrn. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no exclusivamente, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3- fluoropentilo.
El termino "heteroarilo," segun se usa en este documento, significa un anillo heteroarilo monodclico o un anillo heteroarilo bidclico. El anillo heteroarilo monodclico es un anillo de 5 o 6 atomos. El anillo de 5 atomos tiene dos dobles enlaces y contiene uno, dos, tres o cuatro heteroatomos elegidos independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El anillo de 6 atomos tiene tres dobles enlaces y contiene uno, dos, tres o cuatro heteroatomos elegidos independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El anillo heteroarilo bidclico consiste en un anillo heteroarilo de 5 o 6 atomos fusionado a un grupo fenilo o el anillo heteroarilo de 5 o 6 atomos esta fusionado a otro anillo heteroarilo de 5 o 6 atomos. Los heteroatomos de nitrogeno contenidos en los heteroarilos pueden estar opcionalmente oxidados a N-oxido. El heteroarilo esta conectado al residuo molecular de base a traves de cualquier atomo de carbono contenido en el heteroarilo que mantiene su propia valencia. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no exclusivamente benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinio N-oxido, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo y triazinilo.
Los grupos heteroarilo no estan sustituidos o estan sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes elegidos independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB y (NRARB)carbonilo.
El termino "heteroarilalquilo" segun se usa en este documento, significa un grupo heteroarilo, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo, segun se define aqrn. Los ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no exclusivamente piridinilmetilo.
El termino "heterociclo" o "heterodclico" segun se usa en este documento, significa un anillo heterodclico, monodclico o bidclico. El anillo heterodclico monodclico consiste en un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 atomos que contiene al menos un heteroatomos elegido independientemente entre O, N y S. El anillo de 3 o 4 atomos contiene 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
heteroatomo elegido del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 atomos contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno o dos o tres heteroatomos elegidos del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6 o 7 atomos contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroatomos elegidos del grupo que consiste en O, N y S. El anillo heterodclico bidclico consiste en un anillo heterodclico monodclico fusionado a un grupo cicloalquilo o el anillo heterodclico monodclico fusionado a un grupo fenilo o el anillo heterodclico monodclico fusionado a otro anillo heterodclico monodclico. El heterociclo esta conectado al residuo molecular de base a traves de cualquier atomo de carbono o de nitrogeno contenido en el heterociclo que mantiene su propia Valencia. Los ejemplos representativos de heterociclo incluyen, pero no exclusivamente, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3- dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritianilo.
Los heterociclos no estan sustituidos o estan sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, tetrahidropiranilo y heteroarilalquilo cuando el heteroarilo es piridinilo.
El termino "heterocicloalquilo" segun se usa en este documento, significa un heterociclo, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo, segun se define aqrn.
El termino "heterociclocarbonilo" segun se usa en este documento, significa un grupo heterociclo, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo carbonilo, segun se define aqrn. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilo incluyen, pero no exclusivamente, 1,3-benzodioxol-4-ilcarbonilo, piridin-3- ilcarbonilo, pirimidin-2-ilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, tetrahidrofuran-3-ilcarbonilo, tetrahidro-2H-piran-2- ilcarbonilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonilo, tetrahidrotien-2-ilcarbonilo y tetrahidrotien-3-ilcarbonilo.
El termino "heterociclocarbonilalquilo" segun se usa en este documento, significa un grupo heterociclocarbonilo, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo, segun se define aqrn.
El termino "heterociclosulfonilo" segun se usa en este documento, significa un grupo heterociclo, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo sulfonilo, segun se define aqrn.
El termino "hidroxi" segun se usa en este documento, significa un grupo -OH.
El termino "hidroxialquilo " segun se usa en este documento, significa al menos un grupo hidroxi, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo, segun se define aqrn. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no exclusivamente, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3- dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El termino "mercapto" segun se usa en este documento, significa un grupo -SH.
El termino "nitro" segun se usa en este documento, significa un grupo -NO2.
La expresion "no aromatico" segun se usa en este documento, significa que un anillo no aromatico de 4 atomos contiene cero doble enlace, un anillo no aromatico de 5 atomos contiene cero o un doble enlace, un anillo no aromatico de 6, 7 u 8 atomos contiene cero, uno o dos dobles enlaces.
El termino "NRARB" segun se usa en este documento, significa dos grupos, RA y RB, que estan unidos al residuo molecular de base a traves de un atomo de nitrogeno. RA y RB son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo y alquilcarbonilo. Los ejemplos representativos de NRARB incluyen, pero no exclusivamente, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino.
El termino "(NRARB)carbonilo" segun se usa en este documento, significa un grupo NRARB, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo carbonilo, segun se define aqrn. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero no exclusivamente, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El termino "(NRARB)carboniloxi" segun se usa en este documento, significa un grupo (NRARB)carbonilo, segun se define aqrn, unido al residuo molecular de base a traves de un atomo de oxfgeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El termino "NRcRd" segun se usa en este documento, significa dos grupos, Rc y Rd, que estan unidos al residuo molecular de base a traves de un atomo de nitrogeno. Rc y Rd son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo y alquilcarbonilo. Los ejemplos representativos de NRcRd incluyen, pero no exclusivamente, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino.
El termino "(NRcRD)carbonilo" segun se usa en este documento, significa un grupo NRcRd, segun se define aquf, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo carbonilo, segun se define aquf. Los ejemplos representativos de (NRcRD)carbonilo incluyen, pero no exclusivamente, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El termino "(NRcRD)carbonilalquilo" segun se usa en este documento, significa un grupo (NRcRD)carbonilo, segun se define aquf, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo alquilo, segun se define aquf.
El termino "(NRcRD)sulfonilo" segun se usa en este documento, significa un grupo NRcRd, segun se define aquf, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo sulfonilo, segun se define aquf. Los ejemplos representativos de (NRcRD)sulfonilo incluyen, pero no exclusivamente, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo.
El termino "NRARB" segun se usa en este documento, significa dos grupos, RA y RB, que estan unidos al residuo molecular de base a traves de un atomo de nitrogeno. RA y RB son, cada uno independientemente, hidrogeno, alquilo, cicloalquilo y alquilcarbonilo. Los ejemplos representativos de NRARB incluyen, pero no exclusivamente, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino.
El termino "(NRARB)carbonilo" segun se usa en este documento, significa un grupo NRARB, segun se define aquf, unido al residuo molecular de base a traves de un grupo carbonilo, segun se define aquf. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero no exclusivamente, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El termino "oxo" segun se usa en este documento, significa un residuo =O.
El termino "sulfinilo" segun se usa en este documento, significa un grupo -SO-.
El termino "sulfonilo" segun se usa en este documento, significa un grupo -SO2-.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir como estereoisomeros, en los que estan presentes centros asimetricos o quirales. Los estereoisomeros se designan (R) o (S) dependiendo de la configuracion de los sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Los terminos (R) y (S) utilizados en este documento son configuraciones definidas en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30. La presente invencion contempla diversos estereoisomeros y sus mezclas y estan especfficamente incluidos en el alcance de esta invencion. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros, diastereoisomeros y mezclas de enantiomeros o diastereoisomeros. Los estereoisomeros individuales de los compuestos de la presente invencion se pueden preparar sinteticamente a partir de materiales de partida comerciales que pueden tener centros asimetricos o quirales, o mediante preparacion de mezclas racemicas seguido de metodos de resolucion bien conocidos por los expertos en el area. Estos metodos de resolucion se ejemplifican mediante (1) union de una mezcla de enantiomeros a un auxiliar quiral, separacion de la mezcla de diastereoisomeros resultantes por recristalizacion o cromatograffa y liberacion del producto opticamente puro del auxiliar o (2) separacion directa de la mezcla de los enantiomeros opticos en columnas cromatograficas quirales.
Los compuestos de la presente invencion se nombraron segun ACD/ChemSketch version 5.06 (desarrollada por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) o se les dieron nombres que parecieron ser compatibles con la nomenclatura de ACD.
Determinacion de la actividad biologica
Inhibicion de PARP
Se compraron Nicotinamida[2,5',8-3H]adenina dinucleotido y perlas de SPA con estreptavidina a Amersham Biosiences (Reino Unido) Poli(ADP-Ribosa)polimerasa (PARP) recombinante humana purificada de E. coli y 6- Biotina-17-NAD+ a Trevigen, Gaithersburg, MD. NAD+, Histona, aminobenzamida, 3-aminobenzamida y ADN de timo de ternero (ADNbc) a Sigma, St. Louis, MO. Oligonucleotido en horquilla que contenfa la secuencia MCAT se obtuvo de Qiagen. Los oligos se disolvieron en tampon de apareamiento 1 mM que contenfa Tris HCl 10 mM pH 7.5, EDTA 1 mM y NaCl 50 mM, se incubaron durante 5 min a 95 °C, seguido de apareamiento a 45 °C durante 45 minutos. Se compro Histona H1 (95% electroforeticamente pura) a Roche, Indianapolis, IN. Se preparo histona H1 biotinilada tratando la protefna con Sulfo-NHS-LC-Biotina de Pierce Rockford, IL. La reaccion de biotinilacion se llevo a cabo
lentamente e intermitentemente agregando 3 equivalentes de Sulfo-NHS-LC-Biotina 10 mM a 100 pM de Histona H1 en solucion salina tamponada con fosfato, pH 7.5, a 4 °C agitando por vortice suavemente durante 1 min seguido de la incubacion posterior a 4 °C durante 1 h. Se compraron microplacas recubiertas con estreptavidina (FlashPlate Plus) a Perkin Elmer, Boston, MA.
5
El ensayo de PARP1 se llevo a cabo en tampon de ensayo de PARP que contema Tris 50 mM pH 8.0, DTT 1 mM y MgCl2 4 mM. Las reacciones de PARP conteman [3H]-nAd+ 1.5 pM (1.6 pCi/mmol), histona H1 biotinilada 200 nM, ADNip 200 nM y enzima PARP 1 nM. Se llevaron a cabo auto reacciones que utilizaban deteccion basada en perlas 10 de sPa en volumenes de 100 pl en placas blancas de 96 pocillos. Las reacciones se iniciaron agregando 50 pl de mezcla de sustrato 2X NAD+ a 50 pl de mezcla de 2X enzima que contema PARP y ADN. Estas reacciones se terminaron por adicion de 150 pl de benzamida 1.5 mM (-1000 veces por encima de su CI50). Se transfirieron 170 pl de las mezclas de reaccion detenidas a placas Flash con estreptavidina, se incubaron durante 1 h, y se contaron utilizando un contador de centelleo de microplacas TopCount. Los datos de Ki se determinaron de las curvas de 15 inhibicion a diversas concentraciones de sustrato y se muestran en la tabla 1 para los compuestos de la presente invencion.
Tabla 1
PARP (Ki, nM)
46
14.2 7.1 158 4.5 21.5 6.3 13 450 81
11
62 59 19.6 1.6 11.6 22.5 43 29 1.7
9
29 16.8 64 3.5 3.1 5.7 13.3 800 180
52
10 34 55 2.6 472 4.1 6.3 3 10
11
2.8 1.2 69 3.3 20.7 2.4 15.3 >8300 3.6
24.9
6 91 3.1 4.6 47 6.5 15.7 16.2 4.5
6.1
1.1 1.6 2.9 3.6 6.1 23 3.7 18.6 5
3.5
116 4.3 8.2 4.9 5.5 5.5 .7 56 395
2.7
800 9.6 16.4 5.3 9.5 8.5 31 226 20.2
10.3
866 5.8 11.4 3.5 4.5 17 45 35 12.2
5.3
2.4 5.4 3700 3.2 5.6 13 44 11.9 2.8
9.8
11.3 2.1 6.5 4.6 34 33 52 1.1 2.0
70
4.3 3.4 18 6.5 17 211 4 20 5.6
231
2.9 57 37 20 19 256 6 10 2
109
1.8 35 2 32 26 315 7 23 2.5
456
4 52 4 42 242 24 6 37 3.7
590
2.7 90 4 5 14 15 8 31 3
640
2 135 5 122 14 2.3 5 41 7.2
2.7
4.7 129 10 65 18 2.9 6 27 16
8
54 131 251 1 53 134 86 69 167
20
49 228 233 23 135 65 181 25 183
18
59 3 12 30 27 217 26 65 239
5
49 .4 3 5 40 245 17 88 9
3
39 14 25 12 60 72 61 27 155
307
163
20 Ensayo celular de PARP:
5
10
15
20
25
30
35
Se trataron celulas C41 con un compuesto de la presente invencion durante 30 minutos en una placa de 96 pocillos. Despues se activo PARP danando el ADN con H2O2 1 mM durante 10 minutos. Luego se lavaron las celulas con PBS helado una vez y se fijaron con metanol:acetona (7:3) enfriado previamente, a -20 °C durante 10 minutos. Despues de secarlas al aire, las placas se rehidrataron con PBS y se bloquearon con leche descremada al 5% en PBS-tween (0.05%) (solucion de bloqueo) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las celulas se incubaron con anticuerpo anti-PAR 10H (1:50) en solucion de bloqueo a 37 °C durante 60 minutos, seguido de lavado con PBS- Tween20 5 veces, e incubacion con anticuerpo anti-raton en cabra acoplado con 5(6)-isotiocianato de fluorescema (1:50) y 1 |jg/ml de 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) en solucion de bloqueo a 37 °C durante 60 minutos. Despues de lavar 5 veces con PBS-Tween20, se realizo el analisis usando un lector de fluorescencia fmax de microplacas (Molecular Devices, Sunnyvalle, CA), fijado a la longitud de onda de excitacion de 490 nm y la longitud de onda de emision de 528 nm de 5(6)-isotiocianato de fluorescema (FITC) o la longitud de onda de excitacion de 355 nm y la longitud de onda de emision de 460 nm (DAPI). La actividad de PARP (senal de FITC) se normalizo con los numeros de celulas (DAPI).
El ensayo celular mide la formacion de poli ADP-ribosa por PARP dentro de las celulas y demuestra que los compuestos de la presente invencion penetran las membranas celulares e inhiben a PARP en las celulas intactas. Las CE50 para los compuestos representativos de la presente invencion se proporcionan en la tabla 2.
Tabla 2
Actividad celular
CE50 (nM)
2.3
1.5 45 1 18 2.6 7 0.3 11.9 35
0.9
46 1 14 115 <0.3 >1000 0.5 12.1 4.8
11
>1000 1.3 1.2 0.6 17.5 463 0.2 3.7 4.5
0.3
1.2 .6 2.3 7 .5 1.9 .6 1.2 .5
1.4
.8 .6 1 1.7 .3 .9 .5 1.6 .4
.3
.3
.7 17 2.1 .7 2.7 .5 1.9 >300
.7
1.8 3.2 .4 2.3 .5 3.6 .5 5.7 7.6
.5
.8 3.2 .7 40 1.1 1.5 .6 1
.5
.5
.3 5.6 .3 4.1 3.4 1.8 .5 4
.5
.6
.6
2.4 .7 3.5 1.7 .9 .6 3.3 1.5
>300
>300
.7 6.2 >300 10.6 8.7 >300 1.5 3.1
.5
2.4 1.8 14 >300 >1000 14 >300 63 7.9
.8
5.6 4.5 15 16 259 112 52 8.2 8.9
>300
57 >300 >300 191 >300 61
Como inhibidores de PARP, los compuestos de la presente invencion tienen numerosas aplicaciones terapeuticas relacionadas a, lesion por isquemia-reperfusion, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas, proteccion contra los efectos adversos de los compuestos citotoxicos y potenciacion de la terapia anticancengena con citotoxicos. En particular, los compuestos de la presente invencion potencian la radioterapia y la quimioterapia aumentando la muerte celular de celulas cancerosas, limitando el crecimiento de tumores, disminuyendo las metastasis y prolongando la supervivencia de mairflferos que tienen tumores. Los compuestos de formula (I) pueden tratar la leucemia, el cancer de colon, los glioblastomas, los linfomas, los melanomas, los carcinomas de mama y los carcinomas de cuello uterino.
Otras aplicaciones terapeuticas incluyen, pero no exclusivamente, infeccion retroviral, artritis, gota, enfermedad inflamatoria intestinal, inflamacion del SNC, esclerosis multiple, encefalitis alergica, septicemia, choque septicemico, choque hemorragico, fibrosis pulmonar, uveitis, diabetes, enfermedad de Parkinson, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, otras lesiones neurales, trasplante de organos, reperfusion del ojo, reperfusion del rinon, reperfusion del intestino, reperfusion del musculo esqueletico, toxicidad hepatica luego de sobredosis de acetominofen, toxicidades cardfaca y renal por doxorrubicina y antineoplasicos a base de platino, y dano cutaneo secundario a mostazas de azufre. (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303; C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU 94 (1997), 679-683 D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265- 271; H. Kroger et al. Inflammation 20 (1996), 203-215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76; V.
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Burkhart et al., Nature Medicine (1999), 5314-19).
Cuando se usa en los tratamientos mencionados antes y otros, una cantidad terapeuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invencion se puede emplear como un zwitterion o una sal farmaceuticamente aceptable. Por una "cantidad terapeuticamente eficaz" del compuesto de la invencion se quiere dar a entender una cantidad suficiente del compuesto para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno mejorados por un inhibidor de PARP en una relacion riesgo/beneficio aplicable a cualquier tratamiento medico. Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invencion sera decidido por el medico tratante segun su criterio profesional. El nivel de dosis terapeuticamente eficaz espedfico para cualquier paciente particular dependera de una serie de factores como el trastorno en tratamiento y la gravedad del mismo; la actividad del compuesto espedfico empleado; la composicion espedfica empleada, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el genero y la dieta del paciente; el tiempo de administracion, la via de administracion y la velocidad de eliminacion del compuesto espedfico empleado; la duracion del tratamiento; otros farmacos utilizados en combinacion o simultaneamente con el compuesto espedfico empleado; y factores semejantes conocidos en el area medica. Por ejemplo, forma parte de las capacidades de los expertos en el area comenzar con dosis del compuesto a concentraciones menores que las requeridas para alcanzar el efecto terapeutico deseado y aumentar la dosis gradualmente hasta que se logra el efecto deseado.
Por "sal farmaceuticamente aceptable" se quiere dar a entender las sales que son, a juicio del medico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores sin toxicidad, irritacion ni respuesta alergica indebidas y que estan de acuerdo con una relacion riesgo/beneficio razonable. Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en el area. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificacion de los compuestos de la presente invencion o por separado, haciendo reaccionar la base libre de un compuesto de la presente invencion con un acido adecuado. Los acidos representativos incluyen, pero no exclusivamente, acetico, dtrico, aspartico, benzoico, bencenosulfonico, butmco, fumarico, clorhudrico, bromlddrico, yodhudrico, lactico, maleico, metanosulfonico, pamoico, peptmico, pivalico, propionico, sucdnico, tartarico, fosfico, glutamico y p-toluenosulfonico. Asimismo, los grupos que contienen nitrogeno basico se pueden cuaternizar con agentes como haluros de alquilo inferiores, por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen consecuentemente productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Un compuesto de la presente invencion se puede administrar como una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de la presente invencion en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable se refiere a un solido, semisolido o lfquido, atoxico, material de relleno, diluyente, encapsulante o auxiliar de formulacion de cualquier tipo. Las composiciones se pueden administrar por via parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topica (como polvos, pomadas, gotas o parche transdermico), rectal o bucal. El termino "parenteral" segun se usa en este documento se refiere a modos de administracion que incluyen inyeccion e infusion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutanea e intraarticular.
Las composiciones farmaceuticas para inyeccion parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas esteriles, farmaceuticamente aceptables, asf como polvos esteriles para la reconstitucion en soluciones o dispersiones esteriles inyectables, justo antes de usar. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehuculos acuosos y no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol), carboximetilcelulosa y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (como aceite de oliva) y esteres organicos inyectables como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de surfactantes.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes, como conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevencion de la accion de microorganismos se puede asegurar incluyendo diversos antibacterianos y antifungicos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, acido fenol sorbico y analogos. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, como azucares, cloruro de sodio y similares. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable se puede lograr mediante la inclusion de agentes que retarden la absorcion, como monoestearato de aluminio y gelatina.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar en forma de liposomas. Como es bien sabido en el area, los liposomas derivan generalmente de fosfolfpidos u otras sustancias lipfdicas. Los liposomas estan formados por cristales lfquidos hidratados mono o multilamelares que estan dispersos en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lfpido atoxico, fisiologicamente aceptable, que se pueda metabolizar y sea capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente en forma de liposomas pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, estabilizantes, conservantes y excipientes.
5
10
15
20
25
30
35
40
Los l^pidos preferidos son los fosfoUpidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sinteticos. Los metodos para formar liposomas son bien conocidos en el area. Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 y siguientes.
La dosis diaria total de las composiciones de la invencion para administrar a un humano u otro mairnfero huesped en dosis unicas o fraccionadas puede ser de cantidades, por ejemplo de 0.0001 a 300 mg/kg de peso corporal diariamente y mas generalmente de 1 a 300 mg/kg de peso corporal. Las dosis de 0.0001 a 300 mg/kg de peso corporal, se pueden administrar dos veces al dfa.
Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los ejemplos que siguen son: DBU por 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DMF por N,N-dimetilformamida; DMSO por dimetilsulfoxido; Et2O por eter dietflico; EtOAc por acetato de etilo; EtOH por etanol; HPLC por cromatograffa lfquida de alta presion; LDA por diisopropilamida de litio; MeOH por metanol; psi por libras por pulgada cuadrada; TFA por acido trifluoroacetico; THF por tetrahidrofurano y TMS por trimetilsilano.
Los compuestos que tienen la formula I se pueden preparar mediante procesos qmmicos sinteticos, ejemplos de los cuales se muestran a continuacion. Se pretende que se entienda que el orden de los pasos en los procesos puede variar, que los reactivos, los solventes y las condiciones de reaccion mencionados espedficamente pueden ser sustituidos, y que los residuos vulnerables pueden ser protegidos y desprotegidos segun sea necesario.
imagen5
heterociclo, sin sustituir o sustituido como se define en la formula (I), se pueden preparar a partir de aminas de formula (1) como se muestra en el esquema 1.
Las aminas de formula (1) se pueden hacer reaccionar con cetonas dclicas no sustituidas o sustituidas de formula (2) en presencia de acido, como acido acetico, para proporcionar alquenos de formula (3). La reaccion se conduce en general a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 70 °C.
Los compuestos de formula (3) cuando son tratados con isocianatos como, isocianatos de etilo, en piridina o 4- metilpiridina, a reflujo, proporcionan compuestos de formula (4).
Esquema 2
imagen6
e R1
7
Los aminopirazoles (7) en los que R3 y R4 son los definidos en la formula (I) se pueden preparar a partir de la reaccion de hidrazinas de formula (5) con una a-cianocetona de formula (6), en un solvente como etanol, a la temperatura de reflujo del solvente empleado.
imagen7
Los compuestos de formula (8) en los que X y R3 son los definidos en la formula (I), Y es NRARB, alcoxi o haloalcoxi, y el anillo A es cicloalquilo o heterociclo, sin sustituir o sustituido como se define en la formula (I), y RA y RB son los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
definidos en la formula (I), se pueden preparar mediante (a) halogenacion alilica, como cloracion o bromacion del anillo A, y (b) desplazamiento del haluro con un nucleofilo adecuado de formula Y-H.
La halogenacion alflica de los compuestos de formula (4) se puede llevar a cabo mediante tratamiento de (4) con un halogenante como, bromosuccinimida o clorosuccinimida, en presencia de una cantidad catalftica de radical iniciador como, 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) o acido m-cloroperbenzoico (MCPBA), a temperatura elevada (por ejemplo 40 - 70 °C) o a temperatura ambiente.
El desplazamiento del haluro con un nucleofilo se puede lograr en presencia de una base como, trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 100 °C.
imagen8
Los compuestos de formula (11) en los que X es el definido en la formula (I), Q es alquilenilo, el anillo A es cicloalquilo o heterociclo, no sustituido o sustituido como se define en la formula (I), el anillo B es arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo, cada uno de los cuales esta independientemente no sustituido o sustituido como se describe en la formula (I), y R y R se eligen independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterociclo, se pueden preparar a partir de aminas primarias de formula (9) como se muestra en el esquema 4.
Las aminas primarias de formula (9) pueden ser compuestos monoalquilados de formula R101-Z, en los que Z es haluros, triflatos o mesilatos, en presencia de una base como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 100 °C. La segunda alquilacion se puede lograr con compuestos de formula R102-Z usando condiciones de reaccion similares para obtener los compuestos de formula (11). La alquilacion se puede conducir secuencialmente en un solo recipiente.
Alternativamente, los compuestos de formula (10) se pueden obtener a partir de aminas primarias de formula (9) via condiciones de aminacion reductora en las que (9) se trata con cetonas o aldehfdos, en presencia de un acido como acido acetico, y un reductor como cianoborohidruro de sodio. Los compuestos de formula (11) en los que RA y RB son independientemente alquilo, cicloalquilo o heterociclo, se pueden preparar a partir de (10) usando condiciones de reaccion similares.
Esquema 5
u 1
O
©a; ‘NH
Jkf HjKQ
r^hnq ,0’R‘0JRNQ ■M
12
13 14
Los compuestos de formula (14) en los que X es el definido en la formula (I), Q es alquilenilo, el anillo A es cicloalquilo o heterociclo, no sustituido o sustituido como se define en la formula (I), y R101 y R102 son independientemente alquilo, cicloalquilo o heterociclo, se pueden preparar a partir de aminas primarias de formula (12) como se muestra en el esquema 5, usando condiciones de reaccion como las descritas en el esquema 4.
Los ejemplos siguientes estan destinados a ser una ilustracion y no una limitacion del alcance de la invencion que es definida en las reivindicaciones adjuntas. Los compuestos de esta invencion se pueden preparar por diversas rutas de smtesis.
Los ejemplos que no estan comprendidos por el alcance de las reivindicaciones adjuntas se proporcionan solo por referencia.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplos
Ejemplo 1
1.3- dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en Winters, G; Sala, A; De Paoli, A.; Ferri, V. Synthesis 1984, 1052-1054.
Ejemplo 2
9-ciclobutilamino-1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 2A
9-bromo-1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Una solucion del ejemplo 1 (966 mg, 4.45 mmol) en una mezcla de cloroformo (30 mL) y N,N'-dimetilformamida (2 mL) se trato con N-bromosuccinimida (791 mg, 4.45 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) catalftico (5 mg) a 65 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrio, se concentro y el residuo se particiono entre acetato de etilo y solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se lavo con agua, se concentro y se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos para obtener 1.14 g (87%) del compuesto del tftulo. MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+.
Ejemplo 2B
9-ciclobutilamino-1,3-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Paso A
A una solucion del ejemplo 2A (40 mg, 0.14 mmol) en tetrahidrofurano/A/,W-dimetilformamida 1:1 (4 mL) se le agrego ciclobutilamina (20 mg, 0.28 mmol) y diisopropiletilamina (49 pL, 0.28 mmol) y la mezcla se calento a 50 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrio, se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice usando 70% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del tftulo.
Paso B
La purificacion de la base libre del paso A por HPLC (columna Zorbax, C-18, 250 x 2.54, fase movil A: acido trifluoroacetico al 0.1% en agua; B: acido trifluoroacetico al 0.1% en acetonitrilo; gradiente 0-100%) proporciono 12 mg (30%) del compuesto del tftulo como una sal de trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD) ^1.85-1.97 (m, 3H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.18-2.39 (m, 4H), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.76-2.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.04-4.19 (m, 1H), 4.79 (d, J=3.0 Hz, 1H), 13.70 (s a, 1H).
Ejemplo 3
1.3- dimetil-9-morfolin-4-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el paso A del ejemplo 2B, sustituyendo ciclobutilamina con morfolina (rendimiento 21%). 1H RMN (CDCh) ^1.60 (s, 1H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 6H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.08 (t, J=5.7 Hz, 1H), 13.70 (s a, 1H).
Ejemplo 4
1.3- dimetil-9-piperidin-1-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el paso A del ejemplo 2B, sustituyendo ciclobutilamina con piperidina (rendimiento 72%). 1H RMN (DMSO-d6) □ 1.26-1.39 (m, 4H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.54- 1.65(m, 2H), 1.71-1.82 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.39-2.44 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 13.76 (s a, 1H).
Ejemplo 5
1.3- dimetil-9-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el paso A del ejemplo 2B, sustituyendo ciclobutilamina con 1-metilpiperazina (rendimiento 37%). 1H RMN (C5D5N) □ 1.52-1.66 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.76-2.79 (m, 1H), 3.01-3.12 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.22 (t, J=5.7 Hz, 1H), 14.18 (s a, 1H).
Ejemplo 6
1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Una mezcla de 8.5 g de piridina y 10 mL de acido clortudrico concentrado se calento a 230 °C, se agrego al ejemplo 1 (217 mg, 1.0 mmol) y la mezcla se calento a 230 °C durante 2 horas. Despues de enfriar, se agrego agua y la suspension se neutralizo con hidroxido de sodio al 10%. Se agrego diclorometano (50 mL), la mezcla se filtro y el solido se recogio, se lavo con diclorometano y agua, y se seco. La purificacion por HPLC (columna Zorbax, C-18, 250 x 2.54, fase movil A: acido trifluoroacetico al 0.1% en agua; B: acido trifluoroacetico al 0.1% en acetonitrilo; gradiente 0-100%) proporciono 173 mg (73%) del compuesto del tftulo como la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (DMSO-d6) □ 1.63-1.73 (m, 4H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.75-2.80 (m, 2H), 11.28 (s a, 1H).
Ejemplo 7
1-metil-3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 7A
4-ciclohex-1-enil-5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina
Una solucion de 5-amino-3-metil-1-fenilpirazol (8.66 g, 50 mmol) en acido acetico (70 mL) se trato con ciclohexanona (10.6 mL, 100 mmol) a temperatura ambiente durante 40 horas. Se eliminaron los volatiles y el residuo se diluyo con agua y se le agrego hidroxido de sodio al 10% hasta pH = 12. La mezcla se agito con 10 mL de hexano durante 30 minutos y el solido se recogio por filtracion, se lavo con agua y hexano, y se seco para dar 9.43 g (74%) del compuesto del tftulo. MS (DCI): m/z 254 (M+H)+.
Ejemplo 7B
1-metil-3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
A una solucion del ejemplo 7A (1.26 g, 5 mmol) en piridina (10 mL) se le agrego isocianato de etilo (1.18 mL, 15 mmol). La solucion se calento a reflujo durante 7 horas, se enfrio, se concentro y el residuo se trituro con metanol. El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco para dar 493 mg (35%) del compuesto del tftulo. 1H
RMN (DMSO-de) 5 1.72-1.83 (m, 4H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 2H), 11.27 (s a, 1H).
Ejemplo 8
3- (2-dimetilaminoetil)-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 8A
4- ciclohex-1-enil-2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina
Una solucion de 2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (0.998 g, 5.93 mmol) en acido acetico (10 mL) se trato con ciclohexanona (1.23 mL, 11.86 mmol) a temperatura ambiente durante dos dfas. Se eliminaron los volatiles y el residuo se particiono entre hidroxido de sodio diluido y acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua, se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice utilizando metanol al 10% en diclorometano para dar un solido (1.10 g, 75%). mS (DCI): m/z 249 (M+H)+.
Ejemplo 8B
3-(2-dimetilaminoetil)-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona. A una solucion del ejemplo 8A (1.05 g, 4.22 mmol) en piridina (10 mL) se le agrego isocianato de etilo (1.0 mL, 12.68 mmol) y la solucion se calento a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrio, se agito con 15 mL de acetato de etilo a temperatura ambiente durante 5 minutos y el solido se recogio por filtracion, se lavo con acetato de etilo y se seco para dar 793 mg del compuesto del tftulo. El licor madre se concentro y el residuo se recristalizo de acetato de etilo para dar otros 300
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 9
3- metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento del ejemplo 8, sustituyendo 2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-
2H-pirazol-3-ilamina con 1-metil-1H-pirazol-5-ilamina. 1H RMN (DMSO-de): 5 1.67-1.77 (m, 4H), 2.38 (d a, J=1.8 Hz, 2H), 2.72 (d a, J=1.8 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 11.90 (s a, 1H).
Ejemplo 10
1-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 10A
4- ciclohex-1-enil-3-metil-isoxazol-5-ilamina
El compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento del ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 5-amino-3-metilisoxazol (72% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 179 (M+H)+.
Ejemplo 10B
1-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7A con el ejemplo 10A (67% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) □ 1.69-1.79 (m, 4H), 2.46 (t, J=4.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.95 (t, J=4.8 Hz, 2H), 12.16 (s a, 1H).
Ejemplo 11
1-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 11A
4-ciclohex-1-enil-3-fenilisoxazol-5-ilamina
El compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 5-amino-3-fenilisoxazol (50% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+.
Ejemplo 11B
1-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7A con el ejemplo 11A (3% de rendimiento). Yl RMN (C5D5N) □ 1.43-1.52 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.55 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.80-7.87 (m, 2H), 14.15 (s a, 1H).
Ejemplo 12
3- metil-1-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 12A
4- ciclohex-1-enil-2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-ilamina
El compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 5-amino-1-metil-3-fenilpirazol (36% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+.
Ejemplo 12B
3-metil-1-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 12A (66% de rendimiento), 1H RMN (C5D5N) □ 1.44-1.56 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H),
2H), 2.87 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 1H),
1H), 14.15 (s a, 1H).
Ejemplo 13
3-bencil-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 13A
2- bencil-4-ciclohex-1-enil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (45% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 268 (M+H)+.
Ejemplo 13B
3- bencil-1-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en
el ejemplo 13A (55% de rendimiento). 1H RMN (C5D5N) 5 1.64-1.78 (s, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 14.15
Ejemplo 14
3- fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 14A
4- ciclohex-1-enil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento del ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 5-amino-1-fenilpirazol (18% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+.
Ejemplo 14B
3-fenil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7A con el ejemplo 14A (23% de rendimiento). 1H RMN (C5D5N) □ 1.66-1.80 (m, 4H), 2.79 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.1 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.54 (dd, J=8.6, 1.2 Hz, 2H), 14.15 (s a, 1H).
Ejemplo 15
3- metil-1-tiofen-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 15A
4- ciclohex-1-enil-2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-ilamina
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 5-amino-1-metil-3-(2-tienil)pirazol (30% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 15B
3-metil-1-tiofen-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7 A con
el ejemplo 15A(73% de rendimiento). 1H RMN (C5D5N) 5 1.54-1.60 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 2H), 2.87 (t, J=6.4 Hz, 4H), 4.02 (s, 3H), 7.24 (dd, J=5.2, 3.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=3.4, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=0.9 Hz, 1H), 14.15 (s a, 1H).
el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7A con
(m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.80-2.91 (m, 4H), 5.67 (s a, 1H).
el ejemplo 7A con 2.68 (t, J=5.7 Hz, 7.89 (t, J=1.7 Hz,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 16
1-isopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 16A
4-ciclohex-1-enil-5-isopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina (13% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+.
Ejemplo 16B
1-isopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7A con el ejemplo 16A (44% de rendimiento). 1H RMN (C5D5N) □ 1.51 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.68-1.81 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.32-3.47 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 13.45 (s a 1H).
Ejemplo 17
1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 17A
4- ciclohex-1-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina (50% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.
Ejemplo 17B
1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7A con
el ejemplo 17A(83% de rendimiento). 1H RMN (C5D5N) 5 0.92-1.01 (m, 2H), 1.17-1.28 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 4H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.86 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 13.46 (s a, 1H).
Ejemplo 19
1-ciclopropil-3-metil-4,6,8,9-tetrahidro-3H-7-oxa-2,3,4-triaza-ciclopenta[a]naftalen-5-ona Ejemplo 19A
5- ciclopropil-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina y sustituyendo ciclohexanona con tetrahidro-4H-piran-4-ona (67% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+.
Ejemplo 19B
1-ciclopropil-3-metil-4,6,8,9-tetrahidro-3H-7-oxa-2,3,4-triaza-ciclopenta[a]naftalen-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7A con el ejemplo 19A (20% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) □ 0.77-0.83 (m, 2H), 0.83-0.90 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.96-3.11 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 11.99 (s a, 1H)
Ejemplo 20
1-(3-clorofenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 20A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
5-(3-clorofenil)-4-cidohex-1-enil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 5-(3-clorofenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (14% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+.
Ejemplo 20B
1-(3-clorofenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7A con el ejemplo 20A (3% de rendimiento). rH RMN (DMSO-d6) □ 1.52-1.62 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.53-7.58 (m, 1H), 12.04 (s a, 1H).
Ejemplo 21
3- metil-1-tiofen-2-il-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona Ejemplo 21A
4- ciclopent-1-enil-2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-ilamina
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 5-amino-1-metil-3-(2-tienil)pirazol y sustituyendo ciclohexanona con ciclopentanona (20% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 246 (M+H)+.
Ejemplo 21B
3- metil-1-tiofen-2-il-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7A con
el ejemplo 21 A (70% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-c/6) 5 2.07 (dt, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.15 (dd, J=4.6, 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 11.94 (s a, 1H).
Ejemplo 22
1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona Ejemplo 22A
4- ciclopent-1-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7A, sustituyendo 5-amino-3-metil-1- fenilpirazol con 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina y sustituyendo ciclohexanona con ciclopentanona (30% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+.
Ejemplo 22B
1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7A con el ejemplo 22A (60% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-c/6) □ 0.74-0.83 (m, 2H), 0.88 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 2H), 1.972.12 (m, 3H), 2.65 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 11.78 (s a, 1H).
Ejemplo 23
1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8,9,10-hexahidro-3H-2,3,4-triazaciclohepta[e]inden-5-ona Ejemplo 23A
4-ciclohept-1-enil-5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+.
Ejemplo 23B
1-ciclopropil-3-metil-4,6,7,8,9,10-hexahidro-3H-2,3,4-triazacidohepta[e]inden-5-ona
El compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 7B, sustituyendo el ejemplo 7A con
el ejemplo 23A (30% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-c/6) 5o.76-0.80 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.83 (ddd, J=11.2, 6.0, 5.7 Hz, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 11.70 (s a, 1H).
Ejemplo 24
3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo Ejemplo 24A
ester metilico del acido N-carbobenciloxipirrolidina-3-carboxflico
A una solucion de acido N-carbobenciloxipirrolidina-3-carboxflico (10.15 g, 40.72 mmol) y yodometano (5.08 mL, 81.44 mmol) en N,N'-dimetilformamida (80 mL) se le agrego bicarbonato de potasio en polvo (8.15 g, 81.44 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se particiono entre acetato de etilo y solucion saturada de cloruro de sodio y la fase organica se lavo con agua y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice usando 5-50% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del tftulo (10.59 g, 99%). MS (DCI): m/z 264 (M+1)+.
Ejemplo 24B
3-(2-cianoacetil)-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
A una solucion de acetonitrilo (708 pL, 13.5 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se le agrego n-butillitio (solucion 1.6 M en hexano, 7.75 mL, 12.4 mmol) a -78 °C. La solucion se agito a -78 °C durante 10 minutos y se le agrego una solucion del ejemplo 24A (3.0 g, 11.34 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 hora y se calento hasta -20 °C en el transcurso de 3 horas. Se agrego agua y la mezcla se acidifico hasta pH 3 con acido clortudrico 2 N. La mezcla se particiono entre acetato de etilo y solucion saturada de cloruro de sodio y la fase organica se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice usando 30-80% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del tftulo (1.91 g, 61%). MS (DCI): m/z 273 (M+1)+.
Ejemplo 24C
3-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
Una solucion del ejemplo 24B (1.9 g, 7 mmol) y metilhidrazina (367 pL, 7 mmol) en etanol (15 mL) se calento a reflujo durante 4 horas. Despues de enfriar, la mezcla se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice usando 0-15% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del tftulo (1.78 g, 85%). MS (DCI): m/z 301 (M+1)4.
Ejemplo 24D
3-(5-amino-4-ciclohex-1-enil-1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
Se agito una solucion del ejemplo 24C (1.78 g, 5.92 mmol) y ciclohexanona (1.23 mL, 11.85 mmol) en acido acetico (10 mL) a temperatura ambiente toda la noche y a 55 °C durante 1 dfa. Se elimino el acido acetico y el residuo se particiono entre solucion de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua, se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice usando 70-90% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo claro (1.19 g, 53%). MS (DCI): m/z 381 (M+H)+.
Ejemplo 24E
3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
el residuo se recristalizo de metanol. El solido bianco se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco para
dar el compuesto del titulo (794 mg, 77%). 1H RMN (DMSO-de): 5 1.66-1.77 (m, 4H), 2.01-2.17 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 1H), 3.49-3.64 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.76 (s, 3H),
3.77-3.85 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 5H).
Ejemplo 25
3-metil-1-pirrolidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Una solucion del ejemplo 24E (766 mg, 1.88 mmol) en una mezcla de diclorometano (30 mL) y metanol (30 mL) se trato con 10% de paladio sobre carbon (150 mg) bajo hidrogeno, a temperatura ambiente, durante 6 horas. El material solido se separo por filtracion y el filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del titulo (564 mg,
100%). 1H RMN (DMSO-de): 5 1.67-1.79 (m, 4H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.85
2.91 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.30 (dd, J=11.0, 8.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=11.2, 7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81-3.88 (m, 1H).
Ejemplo 26
3-metil-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
A una solucion del ejemplo 25 (86 mg, 0.316 mmol) en metanol (6 mL) se le agrego formaldefudo (37% p/p en agua, 118 pL, 1.58 mmol) a temperatura ambiente y la solucion se agito durante 1 hora. Se agrego cianoborohidruro de sodio (99 mg, 1.58 mmol) y la mezcla se agito toda la noche y se concentro. El residuo se purifico por HPLC (columna Zorbax, C-18, 250 x 2.54, fase movil A: acido trifluoroacetico al 0.1% en agua; B: acido trifluoroacetico al 0.1% en acetonitrilo; gradiente 0-100%) para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de trifluoroacetato (110
mg, 79%). 1H RMN (CD3OD): 5 1.77-1.87 (m, 4H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.49 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.66 (dd, J=13.6, 6.0 Hz, 0.5H), 2.90-2.96 (m, 2.5H), 3.02 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.24-3.31 (m, 1H), 3.44 (dd, J=11.4, 7.8 Hz, 0.5H), 3.62 (dd, J=11.3, 7.6 Hz, 0.5H), 3.72-3.83 (m, 0.5H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (m, 0.5H), 3.97-4.03 (m, 0.5H), 4.04-4.14 (m, 1H),
4.19-4.26 (m, 0.5H).
Ejemplo 27
1-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26,
sustituyendo formaldehido con acetona (77% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD): 5 1.39-1.46 (m, 6H), 1.77-1.88 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 2.5H), 2.54-2.62 (m, 0.5H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 0.5H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 0.5H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (dd, J=11.6, 7.3 Hz, 0.5H), 3.97 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 0.5H), 4.03-4.11 (m, 0.5H), 4.14-4.21 (m, 0.5H).
Ejemplo 28
3-metil-1-(1-propilpirrolidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26,
1 n
sustituyendo formaldehido con propionaldehido (67% de rendimiento). H RMN (CD3OD): •
1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.75-1.89 (m, 6H), 2.21-2.35 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 2.5H), 2.58-2.66 (m, 0.5H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3.48 (dd, J=11.5, 8.1 Hz, 0.5H), 3.64 (dd, J=11.0, 7.4 Hz, 0.5H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.98 (dd, J=11.4, 7.67 Hz, 0.5H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 0.5H).
Ejemplo 29
1-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26,
1 n
sustituyendo formaldehido con ciclopropanocarboxialdehido (66% de rendimiento). H RMN (CD3OD): • 0.45-0.50 (m, 2H), 0.74-0.79 (m, 2H), 1.14-1.23 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 4H), 2.23-2.35 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 2.5H), 2.59-2.67 (m, 0.5H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.18 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.56 (dd, J=11.6, 8.2 Hz, 0.5H), 3.69 (dd, J=11.6, 7.6 Hz, 0.5H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.84 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.97-4.04 (m, 0.5H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 0.5H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 30
La sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26,
sustituyendo formaldehido con ciclobutanona (69% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD): 51.77-1.88 (m, 4H), 1.892.00 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 3H), 2.34-2.43 (m, 2H), 2.49 (t, J=5.8 Hz, 2.5H), 2.54-2.63 (m, 0.5H), 2.87-3.00 (m, 2H),
3.19-3.27 (m, 1H), 3.42 (dd, J=11.6, 8.2 Hz, 0.5H), 3.53 (dd, J=11.6, 7.6 Hz, 0.5H), 3.62-3.74 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 0.5H), 4.02-4.06 (m, 0.5H), 4.07-4.13 (m, 0.5H), 4.16-4.22 (m, 0.5H).
Ejemplo 31
(S)-3-metil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato de compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en los ejemplos 24B-E
1 n
y el ejemplo 25, sustituyendo el ejemplo 24A con ester metilico de N-carbobenciloxi-L-prolina. H RMN (CD3OD): •
1.78- 1.91 (m, 4H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 3H), 2.87-2.99 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.98-5.41 (m, 1H).
Ejemplo 32
(S)-3-metil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Una solucion del ejemplo 31 (100 mg, 0.37 mmol), trietilamina (52 pL, 0.37 mmol) y formaldeftido (37% en agua, 31 pL, 1.11 mmol) en metanol/N,N'-dimetilformamida 1:1 (6 mL) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron cianoborohidruro de sodio (70 mg, 1.11 mmol) y cloruro de zinc (50 mg, 0.37 mmol) y la mezcla se agito a 50 °C durante 18 horas. La mezcla se concentro y el residuo se purified por HPLC ( Zorbax C-8, 0.1% de acido trifluoroacetico/acetonitrilo/agua) para proporcionar la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo. El tratamiento de una solucion de metanol de la sal de trifluoroacetato con una solucion de acido clorhidrico en eter dio el
compuesto del titulo como la sal de clorhidrato (13 mg, 12%). 1H RMN (CD3OD): 5 1.79-1.91 (m, 4H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.97 (t, J=8.4 Hz, 1H).
Ejemplo 33
(S)-3-metil-1-(1-propil-pirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del titulo como la sal de clorhidrato se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 32,
sustituyendo formaldehido con propionaldehido (10% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD): 5 0,97 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 4H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 2H),
2.66-2.74 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H),
3.91 (s, 3H), 5.01 (t, J=8.4 Hz, 1H).
Ejemplo 34
(S)-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de clorhidrato del compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 32,
sustituyendo formaldehido con acetona (42% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD): 5 1.33 (dd, J=6.7, 3.0 Hz, 6H),
1.79- 1.92 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.52 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H),
2.92-3.01 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.10 (t, J=7.8 Hz, 1H).
Ejemplo 35 (A-936655.3)
(S)-1-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de clorhidrato del compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 32,
1 n
sustituyendo formaldehido con ciclopropanocarboxaldehico (36% de rendimiento). H RMN (CD3OD): • 0.35-0.42 (m, 2H), 0,65-0.71 (m, 2H), 1.06-1.13 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 4H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.96-4.01 (m, 1H), 5.02 (t, J=8.5 Hz, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 36
La sal de clorhidrato del compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 32,
sustituyendo formaldehido con ciclobutanona (27% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD): 5 1.71-1.83 (m, 4H), 1.851.93 (m, 3H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 3H), 2.26-2.31 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.622.71 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.93 (t, J=7.6 Hz, 1H).
Ejemplo 37
(S)-1-(1-isobutilpirrolidin-2-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de clorhidrato del compuesto del titulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 32,
sustituyendo formaldehido con isobutiraldehido (29% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD): 5 1.09 (d, J=6.7 Hz, 6H),
1.80-1.90 (m, 4H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.07 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.93-3.97 (m, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H).
Ejemplo 38
3-metil-1-metilaminometil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 38A
ester bendlico del acido metil-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-ilmetil)carbamico
El compuesto del tttulo se preparo segun el procedimiento descrito en los ejemplos 24B-E, sustituyendo el ejemplo 24A con (benciloxicarbonilmetilamino)acetato de metilo. MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+.
Ejemplo 38B
3- metil-1-metilaminometil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Una solucion del ejemplo 38A (160 mg) en acido trifluoroacetico (10 mL) se calento a 60 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrio, se diluyo con acetonitrilo y se concentro. El residuo se purifico por HPLC (Zorbax C-8, 0.1% de acido trifluoroacetico/acetonitrilo/agua) y la sal de trifluoroacetato se disolvio en metanol y se trato con una solucion de acido clorhidrico en eter para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de clorhidrato (82 mg, 79%). 1H
RMN (DMSO-de): 5 1.67-1.79 (m, 4H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.66 (t, J=4.3 Hz, 3H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.40-4.44 (m, 2H), 9.06 (s a, 1H), 12.17 (s a, 1H).
Ejemplo 39
[4-(3-metil-5-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)bencil]carbamato de bencilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para los ejemplos 24B-E, sustituyendo el ejemplo 24A con
4- (benciloxicarbonilaminometil)benzoato de metilo. 1H rMn (DMsO-d6) □ 1.48-1.59 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 2H), 2.36-2.49 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.28 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.86 (t, J=6.0 Hz, 1H).
Ejemplo 40
1-(4-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Una solucion del ejemplo 39 (90 mg 0.2 mmol) en acido trifluoroacetico (10 mL) se agito a 50 °C durante 4 horas. Despues de enfriar, la mezcla se concentro y el residuo se purifico por HPLC (columna Zorbax, C-18, 250 x 2.54, fase movil A: acido trifluoroacetico al 0.1% en agua; B: acido trifluoroacetico al 0.1% en acetonitrilo; gradiente 0100%) para proporcionar 70 mg del compuesto del tftulo como la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD) □ 1.53
1.63 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.42-2.54 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 7.52-7.65 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 40. 1H RMN (CD3OD) □ 1.58-1.65 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 2.49 (q, J=6.4 Hz, 4H), 2.91 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.58-7.68 (m, 4H).
Ejemplo 42
1-[4-(isopropilamino-metil)-fenil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 40 y sustituyendo formaldehudo con acetona. 1H RMN (CD3OD) □ 1.43 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 4H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 7.56-7.67 (m, 4H).
Ejemplo 43
1-(4-ciclohexilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 40 y sustituyendo formaldel'ndo con ciclohexanona. 1H RMN (CD3OD) □
1.20-1.32 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 3H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 1.92 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.39-2.55 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.56-7.66 (m, 4H).
Ejemplo 44
1-(4-ciclopentilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 40 y sustituyendo formaldel'ndo con ciclopentanona. 1H RMN (CD3OD) □ 1.50-1.63 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 6H), 1.81-1.94 (m, 2H), 2.12-2.32 (m, 2H), 2.33-2.61 (m, 4H), 3.52-3.77 (m, 1H),
3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.43-7.71 (m, 4H).
Ejemplo 45
1,3-dimetil-4,6,7,8-tetrahidro-3H-2,3,4-triaza-as-indacen-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en Winters, G; Sala, A; De Paoli, A.; Ferri, V. Synthesis 1984, 1052-1054.
Ejemplo 46
1-(4-cicloheptilaminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 40 y sustituyendo formaldehudo con cicloheptanona. 1H RMN (CD3OD) □ 1.52-1.59 (m, 4H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.71-1.78 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 2H), 2.37-2.59 (m, 4H), 3.26-3.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.45-7.69 (m, 4H).
Ejemplo 47
1-[4-(isobutilaminometil)fenil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 40 y sustituyendo formaldehudo con 2-metilpropionaldel'udo. 1H RMN (CD3OD) □ 1.05 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.67-1.85 (m, 2H), 1.95-2.16 (m, 1H), 2.35-2.60 (m, 4H), 2.94 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 7.44-7.76 (m, 4H).
Ejemplo 48
1-4-(ciclobutilaminometil)fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo [3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 40 y sustituyendo formaldehudo con ciclobutanona. 1H RMN (CD3OD) □
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 49
1-{4-[(ciclopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 40 y sustituyendo formaldetudo con ciclopropilaldel'udo. 1H RMN (CD3OD) □ 0.26-0.53 (m, 2H), 0.59-0.81 (m, 2H), 1.02-1.24 (m, 1H), 1.49-1.65 (m, 2H), 1.68-1.85 (m, 2H), 2.34-2.59 (m, 4H), 3.00 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.50-7.71 (m, 4H).
Ejemplo 50
1-{4-[(bisciclopropilmetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se aislo como un producto lateral de la smtesis del ejemplo 49. 1H RMN (CD3OD) □ 0.20-0.49 (m, 4H), 0.80 (d, J=7.9 Hz, 4H), 1.01-1.26 (m, 2H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.37-2.61 (m, 4H), 2.88-3.19 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.48-7.81 (m, 4H).
Ejemplo 51
3-metil-1-(4-propilaminometilfenil)-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 40 y sustituyendo formaldel'ndo con propionaldetndo. 1H RMN (CD3OD) □ 1.04 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1.48-1.65 (m, 2H), 1.66-1.86 (m, 4H), 2.37-2.60 (m, 4H), 2.92-3.16 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.39-7.81 (m, 4H).
Ejemplo 52
1-dimetilaminometil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 38 se obtuvo la sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo. El tratamiento de una solucion de metanol de la sal de trifluoroacetato con una solucion de acido clortndrico en eter dio el compuesto del tftulo como la sal de clorhidrato (30% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD) □ 1.78-1.92 (m, 4H), 2.51 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.63 (s, 2H).
Ejemplo 53
1-[(isopropilmetilamino)metil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 38 y sustituyendo formaldel'ndo con acetona. El tratamiento de la solucion de metanol de la sal de trifluoroacetato con una solucion de acido clorhidrico en eter dio el compuesto del tftulo
como la sal de clorhidrato (39% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD) 5 1.45 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 6H), 1.78-1.93 (m, 4H), 2.51 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.43 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J=7-14.7 Hz, 1H).
Ejemplo 54
(S)-3-metil-1-piperidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun los procedimientos descritos en los ejemplos 24 y 25, sustituyendo acido 1-N-carboxibencilpirrolidina-3-carboxflico con acido (R)-(+)-1-(carboxibencil)-2-piperidina carboxflico, seguido de purificacion por HPLC (columna Zorbax, C-18, 250 x 2.54, fase movil A: acido trifluoroacetico al 0.1% en agua; B: acido trifluoroacetico al 0.1% en acetonitrilo; gradiente 0-100%). 1H RMN (CD3OD) □ 1.76-1.83 (m, 4H), 1.85 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.28 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.44-2.57 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 1H), 3.47 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.65 (d, J=8.8 Hz, 1H).
Ejemplo 55
3-metil-1-{4-[(2-metiltetrahidrofuran-3-ilamino)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
29
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
La sal de trifluoroacetato del compuesto del fftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 40 y sustituyendo formaldehffdo con 2-metiltetrahidrofuran-3-ona. 1H RMN (CD3OD) □ 1.32 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.52-1.63 (m, 2 H), 1.69-1.84 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.40-2.57 (m, 4H), 3.553.68 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.94-4.01 (m, 2H), 4.00-4.14 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 7.47-7.75 (m, 4H).
Ejemplo 56
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 56A
3-[(4-metoxibencilamino)metil]benzoato de metilo
A una solucion de 4-metoxibencilamina (5.6 g, 41.2 mmol) en metanol (100 mL) se le agrego 3-formilbenzoato de metilo (5.2 g, 31.7 mmol) a temperatura ambiente. La solucion se agito durante 30 minutos y se le agrego cianoborohidruro de sodio (3.0 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche y se concentro hasta aproximadamente 20 mL. Se agrego agua (100 mL) y la mezcla se acidifico con acido clorhffdrico 2 N hasta un pH de 3. La mezcla se particiono entre acetato de etilo y solucion saturada de cloruro de sodio y la fase organica se separo y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice usando metanol al 10% en acetato de etilo para dar 6.0 g (67%) del compuesto del fftulo. MS (DCI): m/z 286 (M+H)+.
Ejemplo 56B
3-{[benciloxicarbonil-(4-metoxibencil)amino]metil}benzoato de metilo
A una mezcla del ejemplo 56A (6 g, 21 mmol), carbonato de potasio (5 g, 36 mmol), dioxano (150 mL) y agua (50 mL) se le agrego cloroformiato de bencilo (3.4 mL, 23 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito toda la noche. Se agrego piperazina catafftica y la mezcla se agito durante otros 30 minutos y se concentro. El residuo se particiono entre acido clorhffdrico diluido y acetato de etilo y la fase organica se lavo con agua y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice usando acetato de etilo al 20% en hexano para dar 8.2 g (93%) del compuesto del fftulo. MS (DCI): m/z 420 (M+H)+.
Ejemplo 56C
[3-(2-cianoacetil)bencil]-(4-metoxibencil)carbamato de bencilo
Una solucion de acetonitrilo (1.46, 28 mmol) en tetrahidrofurano (180 mL) se trato con n-butillitio (solucion 1.6 M en hexano, 14 mL, 22.2 mmol) a -78 °C durante 10 minutos. Se le agrego una solucion del ejemplo 56B (7.8 g, 18.6 mmol) en 40 mL de tetrahidrofurano y la mezcla se agito a -78 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de detener con agua, la mezcla se acidifico con acido clortndrico 2 N hasta un pH de 3. La mezcla se particiono entre acetato de etilo y solucion saturada de cloruro de sodio y la fase organica se lavo con agua y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice usando acetato de etilo al 30% en hexano para dar 7.7 g (96%) del compuesto del fftulo. MS (DCI): m/z 429 (M+H)+.
Ejemplo 56D
[3-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil]-(4-metoxibencil)carbamato de bencilo
A una suspension del ejemplo 56C (7.7 g, 18 mmol) en etanol (60 mL) se le agrego metilhidrazina (1.4 mL, 27 mmol) a temperatura ambiente y la solucion se calento a reflujo durante 4 horas. Despues de enfriar la mezcla se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice usando acetato de etilo para dar 4.5 g (56%) del compuesto del fftulo. MS (DCI): m/z 456 (M+H)+.
Ejemplo 56E
[3-(5-amino-4-ciclohex-1-enil-1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil]-(4-metoxibencil)carbamato de bencilo
Una solucion del ejemplo 56D (4.5 g, 10 mmol) en acido acetico (100 mL) se trato con ciclohexanona (2 mL, 20 mmol) a temperatura ambiente durante 4 dfas. La mezcla se concentro y el residuo se particiono entre hidroxido de sodio diluido y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y se concentro, y el residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice usando acetato de etilo para dar 3.8 g (71%) del compuesto del fftulo. MS (DCI): m/z 537 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 56F
A una solucion del ejemplo 56E (3.8 g, 7.1 mmol) en piridina (100 mL) se le agrego isocianato de etilo (1.6 mL, 21 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se calento a reflujo toda la noche, se enfrio, se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita en gel de sflice usando acetato de etilo para dar 3.4 g (85%) del compuesto del tftulo. MS (DCI): m/z 563 (M+H)+.
Ejemplo 56G
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Una solucion del ejemplo 56F (3.4 g) en acido trifluoroacetico (20 mL) se agito a 55 °C durante 6 horas. La mezcla se concentro y el residuo se purifico por HPLC (columna Zorbax, C-18, 250 x 2.54, fase movil A: acido trifluoroacetico al 0.1% en agua; B: acido trifluoroacetico al 0.1% en acetonitrilo; gradiente 0-100%) para dar el compuesto del tftulo (1.3 g, 50%) como la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD) □ 2.28-2.40 (m, 2H), 2.44-2.57 (m, 2H), 3.08-3.37 (m, 4H), 4.69 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 8.26-8.37 (m, 3H), 8.43 (s, 1H).
Ejemplo 57
1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 57A
[3-(3-metil-5-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)bencil]carbamato de bencilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento de los ejemplos 24B-E, sustituyendo el ejemplo 24A con 3-(benciloxicarbonilaminometil)benzoato de metilo.
Ejemplo 57B
1-(3-aminometilfenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidropirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo como se describe en el ejemplo 40, sustituyendo el ejemplo 39 con el ejemplo 57A.
Ejemplo 57C
1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 57B. MS (DCI): m/z 337 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6 1.58 -
1.64 (m, 2 H), 1.74 - 1.79 (m, 2 H), 2.46 - 2.53 (m, 4 H), 2.90 (s, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 7.60 - 7.62 (m, 2 H),
7.65 - 7.69 (m, 2 H); Anal. Calc. Para C20H24NaO1.5 TFA: C, 54.44; H, 5.06; N, 11.04. Encontrada: C, 54.14; H, 4.75; N, 11.01.
Ejemplo 58
3-metil-1-[(2S)-1-propilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de clorhidrato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 54 y sustituyendo formaldehudo con propionaldehudo. La sal de trifluoroacetato se trato con solucion de HCl 1.0 M en eter para dar la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6 0.86 (t, J=7.36 Hz, 3H), 1.60 - 1.71 (m, 1H), 1.73 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.84 (m, J=8.59 Hz, 2H), 1.84 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.97 (m, 2H), 1.98 - 2.08 (m, 2H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 2.49 - 2.58 (m, 2H), 2.76 - 2.88 (m, 1H), 2.93 - 3.07 (m, 3H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 3.76 (d, J=11.97 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.66 (dd, J=11.66, 2.76 Hz, 1H). Anal. Calc. para C19H28N4O1.9 HCl: C, 57.38; H, 7.58; N, 14.09. Encontrada: C, 57.08; H, 7.97; N, 13.79.
Ejemplo 59
1-azetidin-3-il-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun los procedimientos para los ejemplos 24A-24E y
31
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
para el ejemplo 25, sustituyendo acido N-carbobenciloxipirrolidina-3-carbox^lico con acido N-carbobenciloxiazetidina- 3-carbox^lico. MS (DCI): m/z 259 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 1.66 - 1.75 (m, 4 H), 2.37 - 2.41 (m, 2 H), 2.70 (s a, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.22 - 4.31 (m, 4 H), 4.42 (q, J=8.08 Hz, 1 H), 8.94 (s a, 1 H), 11.92 (s a, 1 H); Anal. Calc. para ^,4^8^0-1.32 TFA: C, 48.88; H, 4.76; N, 13.70. Encontrada: C, 48.86; H, 4.53; N, 13.80.
Ejemplo 60
1-(1-ciclobutilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 59 y formaldel'ndo con ciclobutanona. MS (DCI): m/z 313 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, Piridina-da): 6 1.51 - 1.77 (m, 6 H), 2.07-2.14 (m, 2 H), 2.30 - 2.37 (m, 2 H), 2.70 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 3.91 - 3.96 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 4.37 (t, J=7.93 Hz, 2 H), 4.61 - 4.66 (m, 1 H), 4.71 (t,J=8.85 Hz, 2 H); Anal. Calc. para C1sH24N40-1.6 TFA: C, 51.46; H, 5.21; N, 11.32. Encontrada: C, 51.46; H, 5.32; N, 11.28.
Ejemplo 61
1-[4-(aminometil)bencil]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para los ejemplos 24 B-24E y para el ejemplo 25, sustituyendo el ejemplo 24A con 4-((benciloxicarbonilamino)metil)fenil)acetato de metilo. MS (DCl): m/z 323 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6 1.61 - 1.72 (m, 4 H), 2.42 (t, J=5.37 Hz, 2 H), 2.65 (t, J=5.98 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.07 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 7.23 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.29 Hz, 2 H).
Ejemplo 62
3-metil-1-[(2R)-1-(2-feniletil)pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de clorhidrato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 26 sustituyendo formaldel'ndo con fenilacetaldehndo, y sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 102. La sal de trifluoroacetato se trato con solucion de HCl 1.0 M en eter para dar la sal de HCl. MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.75 - 1.89 (m, 4H), 2.03 - 2.12 (m, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 1H), 2.46 - 2.55 (m, 2H),
2.66-2.74 (m, 1H), 2.77 - 2.87 (m, 2H), 2.93 - 3.03 (m, 1H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 3.34 - 3.42 (m, 1H), 3.46 - 3.54 (m,
1H), 3.59 - 3.68 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.92 - 3.97 (m, 1H), 5.04 (t, J=8.09 Hz, 1H), 7.17 - 7.20 (m, 2H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.25 -7.29 (m, 2H).
Ejemplo 63
3-metil-1-piperidin-3-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun los procedimientos para los ejemplos 24A-24E y para el ejemplo 25 sustituyendo pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-bencilo con piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-bencilo. La sal de TFA se trato con solucion de HCl 1.0 M en eter para dar la sal de HCl. MS (DCl/NH3) m/z 287 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.65 - 1.78 (m, 5H), 1.80 - 1.88 (m, 2H), 1.98 - 2.07 (m, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 2H), 2.81 - 2.97 (m, 3H),
2.99-3.11 (m, 1H), 3.27 (d, J=12.21 Hz, 1H), 3.37 (d, J=11.90 Hz, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.79 (s, 3H). Anal. Calc.
para C16H22N4O2.4 HCl: C, 51.40; H, 6.58; N, 14.99. Encontrada: C, 51.69; H, 6.46; N, 14.64.
Ejemplo 64
3- metil-1-piperidin-4-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como la sal de trifluoroacetato segun el procedimiento para los ejemplos 24A-24E y para el ejemplo 25 sustituyendo pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-bencilo con piperidina-1,4-dicarboxilato de 1- bencilo. MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.67 - 1.79 (m, 4H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.35 - 2.46 (m, 2H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 3.06 (q, J=11.60 Hz, 2H), 3.27 - 3.34 (m, 3H), 3.77 (s, 3H); Anal. Calc. para C16H22N4O1.0 TFA: C, 54.00; H, 5.79; N, 13.99. Encontrada: C, 53.98; H, 5.61; N, 13.87.
Ejemplo 65
1-ciclopropil-3,7-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para los ejemplos 7A-7B sustituyendo ciclohexanona con
4- metilciclohexanona. Rendimiento: 47%. MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 6 0.72 - 0.76 (m, 1H), 0.82 - 0.87 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.41 Hz, 3H), 1.26 - 1.38 (m, 1H), 1.67 - 1.78 (m, 1H), 1.82 - 1.91 (m,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.62 (dd, J=16.48, 3.97 Hz, 1H), 2.88 - 3.01 (m, 1H), 3.16 (d, J=20.14 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 11.86 (s a, 1H). Anal. Calc. para C15H19N3O: C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33. Encontrada: C, 70.00; H, 7.56; N, 16.36.
Ejemplo 66
1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridin-5-ona Ejemplo 66A
1-ciclopropil-3-metil-5-oxo-4,5,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[3,4-c][2,7]naftiridina-7(6H)-carboxilato de bencilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para los ejemplos 7A-7B sustituyendo ciclohexanona con carboxilato de bencil-4-oxo-1-piperidina. MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+.
Ejemplo 66B
1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridin-5-ona
Una solucion del ejemplo 66A (180 mg, 0.48 mmol) en acido trifluoroacetico (5 mL) se calento a 50 °C durante 16 h. Despues de enfriar, se agrego acetonitrilo y la mezcla se concentro en un rotavapor. El residuo se separo por HPLC (Zorbax C-18, 0.1% de TFA/CH3CN/H2O) para dar el producto del tftulo como sal de trifluoroacetato. Este producto se trato con solucion de HCl 1.0 M en eter para dar la sal de HCl. Rendimiento: 92 mg (60%). MS (DCI/NH3) m/z 245 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 6 0.77 - 0.85 (m, 2H), 0.86 -0.92 (m, 2H), 2.04 -2.17 (m, 1H), 3.24 -3.32 (m, 2H), 3.33 - 3.41 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.84 - 3.96 (m, 2H), 5.27 (s a, 1H), 9.64 (s a, 1H). Anal. Calc. para C13H16N4O2.1 HCl: C, 48.91; H, 5.69; N, 17.46. Encontrada: C, 48.91; H, 5.88; N, 17.11.
Ejemplo 67
3-etil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos 69A-69F, sustituyendo (R) 2-metilpirrolidina-1 -2-dicarboxilato de 1-bencilo con (±) 2-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1- bencilo y sal de HCl de (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina con etilhidrazina. Ms (DCI): m/z 301 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6 1.42 (t, J=7.36 Hz, 2 H), 1.75 - 1.91 (m, 4 H), 2.02 - 2.26 (m, 2 H,) 2.23 - 2.37 (m, 1 H), 2.52 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 2.59 - 2.77 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 2.88 - 3.03 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.26 - 3.41 (m, 1 H), 3.75 - 3.93 (m, 1 H), 4.30 (q, J=7.36 Hz, 2 H), 4.96 (t, J=8.29 Hz, 1 H).
Ejemplo 68
1-{4-[(dimetilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
La sal de trifluoroacetato del compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 26 sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 61. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 6 1.61 (m, 4 H), 2.34 - 2.37 (m, 2 H), 2.61 - 2.65 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.19 (s, 2 H), 4.22 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 9.61 (s, 1 H). Anal. Calc. para C21H26N4O2 TFA: C, 51.90; H, 4.88; N, 9.68. Encontrada: C, 51.91; H, 4.20; N, 9.42.
Ejemplo 69
1- [(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 69A
(R)-2-(2-cianoacetil)pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 24B, sustituyendo el ejemplo 24A con (R)-
2- metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo. MS (DCI): m/z 273 (M+1)+.
Ejemplo 69B
ester bendlico del acido (R)-2-[5-amino-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-pirrolidina-1-carboxflico
A una solucion del ejemplo 69A (3.0 g, 11 mmol) en etanol (10 mL) se le agrego sal de HCl de (2,2,2-trifluoro-etil)- hidrazina (2.3 g, 11 mmol) y trietilamina (1.84 mL, 13.2 mmol) a temperatura ambiente. La solucion se calento a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
reflujo durante 4 h. Despues de enfriarla, la mezcla de reaccion se concentro y el residuo se separo mediante cromatograffa por desorcion subita para dar el ejemplo 69B. Rendimiento: 3.5 g (88%). MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.
Ejemplo 69C
ester bendlico del acido (R)-2-[5-amino-4-ciclohex-1-enil -1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-pirrolidina-1- carbox^lico
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 24D, sustituyendo el ejemplo 24C con el ejemplo 69B. Rendimiento: 50%. MS (DCI): m/z 449 (M+H)+.
Ejemplo 69D
(2R)-2-[5-oxo-3-(2,2,2-trifluoro etil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 24E, sustituyendo el ejemplo 24D con el ejemplo 69D. Rendimiento: 33%. MS (DCI): m/z 475 (M+H)+.
Ejemplo 69E
1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Una solucion del ejemplo 69D (0.55 g, 1.16 mmol) en TFA (10 ml) se calento a 50 °C durante 6 h. Se eliminaron los volatiles y el residuo se purifico por HPLC (C-18, gradiente 0-100% CH3CN con 0.1% de TFA en agua con 0.1% de TFA) para proporcionar el ejemplo 69E. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 69F
1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 69E. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6 1.74 - 1.98 (m, 5 H), 2.04 - 2.26 (m, 2 H), 2.26 - 2.39 (m, 1 H), 2.53 - 2.67 (m, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 2.82 - 2.95 (m, 1 H), 2.98 (s, 2 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.30 - 3.43 (m, 1 H), 3.67-3.94 (m, 1 H), 4.95 - 5.21 (m, 3 H).
Ejemplo 70
3-metil-1-(1-metilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 26 sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 63. El producto se trato con solucion de HCl 1.0 M en eter para dar la sal de HCl. Rendimiento: 31%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, piridina-da): 6 1.65 - 1.75 (m, 4H), 1.77 - 1.84 (m, 1H), 1.85 - 1.93 (m, 1H), 2.24 -2.32 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.78 -2.83 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.08 -3.15 (m, 1H), 3.29 -3.42 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 5.40 (s a, 1H). Anal. Calc. para C17H24N4O2.1 HCl: C, 54.17; H, 6.98; N, 14.86. Encontrada: C, 54.37; H, 6.95; N, 14.56.
Ejemplo 71
etil carbamato de 2-{1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para los ejemplos 69A-69F, sustituyendo la sal de HCl de (2,2,2-trifluoroetil)-hidrazina con 2-hidrazino-etanol. MS (DCI): m/z 388 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6 0.94 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 1.62 - 1.96 (m, 4 H), 2.06 - 2.24 (m, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.69 - 2.75 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 2.89 - 3.09 (m, 4 H), 3.32 - 3.43 (m, 2 H), 3.62 - 3.92 (m, 1 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 4.42 - 4.63 (m, 3 H), 4.96 (t, J=8.39 Hz, 1 H).
Ejemplo 72
3-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanamida Ejemplo 72A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
bencilo
El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento para el ejemplo 69D, sustituyendo la sal de HCl de (2,2,2- trifluoroetil)-hidrazina con 3-hidrazino-propionitrilo. MS (DCI): m/z 446 (M+H)+;
Ejemplo 72B
3-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanamida
El compuesto del tftulo se prepare como sal de TFA segun el procedimiento para el ejemplo 69E, sustituyendo el ejemplo 69D con el ejemplo 72A. MS (DCI): m/z 330 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6 1.72 - 1.94 (m, 4 H), 2.07 - 2.32 (m, 3 H), 2.42 - 2.58 (m, 3 H), 2.79 (t, J=6.41 Hz, 2 H), 2.83 - 3.00 (m, 2 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H), 3.48 -
3.65 (m, 1 H), 4.42 - 4.55 (m, 2 H), 5.11 - 5.22 (m, 1 H).
Ejemplo 73
3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento para el ejemplo 26 sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 64. El producto se trato con solucion de HCl 1.0 M en eter para dar la sal de HCl. Rendimiento: 59%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.77 - 1.88 (m, 5H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 2.19 - 2.25 (m, 2H), 2.50 (t, J=5.95 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.96 - 3.02 (m, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 2H), 3.57 - 3.65 (m, 2H), 3.83 (s, 3H). Anal. Calc. para C17H24N4O2.1 HCl: C, 54.18; H, 6.98; N, 14.86. Encontrada: C, 54.11; H, 7.09; N, 14.70.
Ejemplo 74
3-{1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo Ejemplo 74A
3-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo
El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento para el ejemplo 69E, sustituyendo el ejemplo 69D con el ejemplo 72A. MS (DCI): m/z 326 (M+H)+.
Ejemplo 74B
3-{1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo
El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 74A. MS (DCI): m/z 326 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 1.86 (d, J=5.52 Hz, 3 H), 2.04 - 2.42 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 2.74 (s, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 3.07 (t, J=6.29 Hz, 2 H), 3.31 - 3.47 (m, 1 H), 3.60 - 3.97 (m, 1 H), 4.32 - 4.74 (m, 2 H), 5.01 (t, J=7.98 Hz, 1 H).
Ejemplo 75
3-[2-(dimetilamino)bencil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare segun los procedimientos para los ejemplos 69B-69E, sustituyendo la sal de HCl de (2,2,2-trifluoroetil)-hidrazina con (2-hidrazino-fenil)-dimetilamina. MS (DCl): m/z 392 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 1.54 - 2.00 (m, 4 H), 2.07 - 2.32 (m, 3 H), 2.44 - 2.67 (m, 3 H), 2.95 (t, J=5.98 Hz, 2 H), 3.01 (s, 6 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.46 - 3.62 (m, 1 H), 5.18 (t, J=7.36 Hz, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 7.04 - 7.21 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.47 -7.50 (m, 1 H).
Ejemplo 76
1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 76A
3-(3-hidroxibencil)-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento para el ejemplo 69E, sustituyendo la sal de HCl de (2,2,2- trifluoroetil)-hidrazina con 3-hidroxibencilhidrazina. MS (DCI): m/z 365 (M+H)+;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 76B
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 76A y formaldehudo con ciclobutanona. MS (DCI): m/z 419 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 1.55 - 1.77 (m, 3 H), 1.76 -2.01 (m, 5 H), 2.08 - 2.38 (m, 5 H), 2.54 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 2.58 -2.75 (m, 1 H), 2.77 - 3.03 (m, 2 H), 3.12 - 3.28 (m, 1 H), 3.63 - 3.77 (m, 1 H), 3.80 - 4.01 (m, 1 H), 4.93 (t, J=7.67 Hz, 1 H), 5.29 - 5.43 (m, 1 H), 5.44 -5.61 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.59 -6.78 (m, 2 H), 7.11 (t, J=7.82 Hz, 1 H).
Ejemplo 77
3-[3-(dimetilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 77A
(2R)-2-[5-oxo-3-(3-oxopropil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de
bencilo
Una solucion del ejemplo 72A (2.0 g, 4.5 mmol) en acido acetico (10 ml) se trato con mquel Raney (200 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito bajo hidrogeno durante 6 h. El material solido se separo por filtracion y el filtrado se concentro. El residuo se separo mediante cromatograffa por desorcion subita para dar el ejemplo 77A. Rendimiento: 0.5 g (25%). MS (DCI): m/z 449 (M+H)+.
Ejemplo 77B
(2R)-2-{3-[3-(dimetilamino)propil]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il}pirrolidina-1- carboxilato de bencilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo formaldehudo con el ejemplo 77A y el ejemplo 25 con dimetilamina. MS (DCI): m/z 4.480 (M+H)+.
Ejemplo 77C
3-[3-(dimetilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para el ejemplo 69E, sustituyendo el ejemplo 69D con el ejemplo 77B. MS (DCI): m/z 344 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6 1.73 - 1.94 (m, 5 H), 2.07 - 2.36 (m, 6 H), 2.44 - 2.67 (m, 3 H), 2.87 (s, 6 H), 2.91 - 3.07 (m, 1 H), 3.06 - 3.24 (m, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 1 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 5.21 (t, J=7.17 Hz, 2 H).
Ejemplo 78
1-ciclobutil-3-[3-(etilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 78A
3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento de los ejemplos 85B-85D, sustituyendo el ejemplo 85A con 3-hidrazino-propionitrilo. MS (DCI): m/z 299 (M+H)+;
Ejemplo 78B
3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanal
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 77A, sustituyendo el ejemplo 72A con el ejemplo 78A. MS (DCI): m/z 4.300 (M+H)+.
Ejemplo 78C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo
formaldehudo con el ejemplo 78b y el ejemplo 25 con etilamina. MS (DCI): m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz,
DMSO-da) 6 1.15 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.56 - 1.80 (m, 3 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H), 1.92 -2.08 (m, 4 H), 2.22 -2.32 (m, 4 H), 2.33 - 2.41 (m, 2 H), 2.79 (s, 2 H), 2.83 - 3.07 (m, 4 H), 3.54 - 3.91 (m, 2 H), 4.25 (t, J=6.71 Hz, 1 H), 8.41 (s, 2 H).
Ejemplo 79
1-ciclobutil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo
formaldel'ndo con el ejemplo 78B y el ejemplo 25 con pirrolidina. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz,
DMSO-d6) 6 1.60 - 1.77 (m, 4 H), 1.77 - 1.89 (m, 2 H), 1.92-2.03 (m, 3 H), 2.05 -2.16 (m, 2 H), 2.16 - 2.40 (m, 6 H), 2.79 (s, 2 H), 2.86 - 3.03 (m, 2 H), 3.04 - 3.21 (m, 2 H), 3.55 (dd, J=10.37, 5.19 Hz, 3 H), 3.67 - 3.95 (m, 2 H), 4.23 (t, J=6.71 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H).
Ejemplo 80
1-ciclobutil-3-[3-(dimetilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento del ejemplo 26, sustituyendo formaldel'ndo con el ejemplo 78B y el ejemplo 25 con dimetilamina. MS (DCI): m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 1.52 - 1.78 (m, 3 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.91 -2.06 (m, 1 H), 2.05 -2.18 (m, 2 H), 2.21 -2.35 (m, 4 H),
2.37 (s, 2 H), 2.72 (d, J=4.88 Hz, 6 H), 2.79 (s, 2 H), 2.90 - 3.12 (m, 2 H), 3.71 - 3.91 (m, 2 H), 4.24 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 10.63 (s, 1 H).
Ejemplo 81
acido 3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanoico
Una suspension del ejemplo 78A (100 mg, 0.34 mmol) en HCl 6 N (20 ml) se calento a 100 °C durante 20 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente el solido formado se recogio por filtracion, y se lavo con agua y MeOH para dar el ejemplo 81 (100 mg, 90%). MS (DCI): m/z 318 (M+H)+; Yl RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 1.60 - 1.77 (m, 5 H), 1.76 - 1.91 (m, 1 H), 1.90 -2.08 (m, 1 H), 2.16 - 2.31 (m, 4 H), 2.30 -2.43 (m, 2 H), 2.65 - 2.86 (m, 5 H), 3.77 (t, J=8.31 Hz, 1 H), 4.36 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 12.00 (s, 2 H).
Ejemplo 82
3- isopropil-1-(1-metilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento descrito para los ejemplos 69A-69F, sustituyendo (R)-2-metil pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo con (±) 2-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1- bencilo y sal de HCl de (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina con isopropilhidrazina. MS (DCI): m/z 315 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.51 (dd, J=6.71, 3.66 Hz, 6 H), 1.71 - 1.95 (m, 3 H), 2.05 - 2.25 (m, 2 H), 2.24 - 2.37 (m, 1 H), 2.41 - 2.56 (m, 2 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.29 - 3.44 (m, 2 H), 3.77 -3.96 (m, 1 H), 4.73 -4.91 (m, 2 H).
Ejemplo 83
4- [(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para los ejemplos 85A-85D sustituyendo piridina-3- aldehndo con 4-cianobenzaldeMdo. MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CDCh): 6 1.56 - 1.59 (m, 1 H), 1.76 - 1.84 (m, 2 H), 1.91 - 1.98 (m, 1 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 2.32 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 - 2.50 (m, 5 H), 2.86 (t, J=5.34 Hz, 2 H), 3.77-3.82 (m, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 14.20 (s a, 1H).
Ejemplo 84
1-ciclobutil-3-{4-[(isopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 84A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tttulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 77A, sustituyendo el ejemplo 72A con el ejemplo 83. MS (DCI): m/z 362 (M+H)+.
Ejemplo 84B
1-ciclobutil-3-{4-[(isopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo formaldehudo con el ejemplo 84A y el ejemplo 25 con isopropilamina. MS (DCI): m/z 405 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 6 1.35 (d, J=6.71 Hz, 6 H), 1.55 - 1.82 (m, 3 H), 1.90 (s, 1 H), 1.95 - 2.15 (m, 1 H), 2.17 - 2.51 (m, 6 H), 2.50 - 2.67 (m, 2 H), 2.68 - 2.88 (m, 1 H), 3.27 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 3.71 - 3.85 (m, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 7.23 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 9.54 (s, 2 H).
Ejemplo 85
1-ciclobutil-3-(piridin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Ejemplo 85A
piridin-3-ilmetil-hidrazina
A una solucion de piridina-3-aldel'ndo (5 g, 46.7 mmol) en metanol (100 mL) se le agrego hidrazina (1.05 mL, 46.7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de purgar con nitrogeno, se le agrego 10% de Pd/C (200 mg). La mezcla de reaccion se purgo con hidrogeno y se agito bajo hidrogeno a temperatura ambiente toda la noche. Se elimino el material solido, y el filtrado se concentro para dar el ejemplo 85A crudo. Este material se utilizo sin purificacion posterior. Rendimiento: 5.2 g (9.1%). MS (DCI): m/z 124 (M+H)+.
Ejemplo 85B
5-ciclobutil-2-piridin-3-ilmetil-2H-pirazol-3-ilamina
A una solucion de 3-ciclobutil-3-oxo-propionitrilo (3.3 g, 32 mmol) en etanol (100 mL) se le agrego el ejemplo 85A (3.9 g, 32 mmol) a temperatura ambiente. La solucion se calento a reflujo durante 4 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se concentro y el residuo se separo mediante cromatograffa por desorcion subita (gel de sflice, gradiente 0-15% de MeOH en CH2Ch) para dar el ejemplo 85B (6.8 g). Rendimiento: 93%. MS (Dei): m/z 229 (M+H)+.
Ejemplo 85C
5-ciclobutil-4-ciclohex-1-enil-2-piridin-3-ilmetil-2H-pirazol-3-ilamina
A una solucion del ejemplo 85B (4 g, 17.5 mmol) en acido acetico (150 mL) se le agrego ciclohexanona (3 mL). La solucion se agito a 50 °C durante 24 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se concentro. El aceite residual se particiono entre solucion de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna por desorcion subita para dar el ejemplo 85C. Rendimiento: 3.2 g (59 %). MS (DCI): m/z 309 (M+H)+.
Ejemplo 85D
1-ciclobutil-3-(piridin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
A una solucion del ejemplo 85C (4 g, 18 mmol) en piridina anhidra (50 mL) se le agrego isocianato de etilo (3 mL) bajo nitrogeno. La solucion se calento a 50 °C durante 6 h y a reflujo toda la noche. Se eliminaron los volatiles y el solido residual se purifico mediante cromatograffa por desorcion subita para dar el ejemplo 85D. Rendimiento: 4.2 g (70%). MS (DCI): m/z 335 (M+H)+, 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 1.58 (s, 1 H), 1.72 - 1.86 (m, 5 H), 1.87 -2.17 (m, 2 H), 2.27 - 2.61 (m, 6 H), 2.84 (s, 2 H), 3.62 - 3.90 (m, 1 H), 7.20 (dd, J=7.80, 4.75 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
Ejemplo 86
1-ciclobutil-3-(piperidin-3-ilmetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El ejemplo 85D se hidrogeno en presencia de 10% de paladio sobre carbon toda la noche para proporcionar el ejemplo 86 (1.8 g). Rendimiento: 56%. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 0.92 - 1.28 (m, 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
H), 1.49 - 1.62 (m, 1 H), 1.62 - 1.76 (m, 7 H), 1.74 - 1.91 (m, 1 H), 1.91 - 2.08 (m, 1 H), 2.12 - 2.44 (m, 6 H), 2.57 - 2.89 (m, 4 H), 3.01 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 3.10 -3.29 (m, 1 H), 3.71 - 3.84 (m, 1 H), 3.98 -4.22 (m, 2 H).
Ejemplo 87
1-ciclobutil-3-{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 87A
3-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para los ejemplos 85B-85D, sustituyendo el ejemplo 85A con 3-hidrazinometil-benzonitrilo. MS (DCI): m/z 359 (M+H)+.
Ejemplo 87B
3-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzaldel'ndo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 77A, sustituyendo el 72A con el ejemplo 87A. MS (DCI): m/z 362 (M+H)+.
Ejemplo 87C
1-ciclobutil-3-{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo formaldelddo con el ejemplo 87B y el ejemplo 25 con dimetilamina. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.72 - 1.85 (m, 5 H), 1.84 - 2.00 (m, 1 H), 1.96 - 2.18 (m, 1 H), 2.28 - 2.41 (m, 4 H), 2.48 (t, J=5.34 Hz, 2 H), 2.81 (s, 6 H), 2.91 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 3.88 (t, J=8.54 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 7.11 - 7.31 (m, 1 H),
7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.46 (t, J=7.48 Hz, 1 H).
Ejemplo 88
1-ciclobutil-3-[3-(hidroximetil)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Una solucion del ejemplo 87B (50 mg, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se trato con borohidruro de sodio (20 mg, 0.58 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminaron los volatiles y el solido residual se purifico por HPLC (C-18, gradiente 0-100% de CH3CN con 0.1% de TFA en agua con 0.1% de TFA) para dar el ejemplo 88 como sal de TFA. Rendimiento: 36 mg (72%). MS (DCI): m/z 364 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 6 1.71 (d, J=4.27 Hz, 5 H), 1.74 - 1.88 (m, 1 H), 1.87 - 2.08 (m, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 4 H), 2.39 (s, 1 H), 2.43 - 2.56 (m, 2 H), 2.82 (s, 2 H), 3.64 - 3.90 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 5.40 - 5.45 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.29 - 7.53 (m, 2 H), 8.17 (s, 2 H).
Ejemplo 89
1-ciclobutil-3-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 86. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 1.15 -1.41 (m, 1 H), 1.59 - 1.84 (m, 6 H), 1.85 - 1.96 (m, 1 H), 1.96 -2.20 (m, 2 H), 2.24 - 2.59 (m, 7 H), 2.80 -2.85 (m, 3 H), 2.86 - 2.98 (m, 4 H), 3.31 - 3.41 (m, 1 H), 3.48 (d, J=12.58 Hz, 1 H), 3.77 - 3.95 (m, 1 H), 4.08 - 4.29 (m, 2 H).
Ejemplo 90
(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para los ejemplos 85B-85D, sustituyendo el ejemplo 85A con ester etflico del acido hidrazino-acetico. MS (DCI): m/z 330 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6 1.27 (t, J=7.06 Hz, 3 H), 1.70 - 1.85 (m, 4 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 1.96 - 2.20 (m, 1 H), 2.27 - 2.45 (m, 4 H), 2.48 (t, J=4.91 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=4.91 Hz, 2 H), 3.69 - 3.94 (m, 1 H), 4.22 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 5.02 (s, 2 H).
Ejemplo 91
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Una solucion del ejemplo 90 (100 mg, 0.3 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se trato con borohidruro de sodio (20 mg, 0.58 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminaron los volatiles y el solido residual se lavo con metanol y se seco para dar el ejemplo 91 (40 mg, 47%). MS (DCI): m/z 288 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 6 1.65 - 1.76 (m, 4 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 1.90 -2.05 (m, 1 H), 2.17 -2.30 (m, 3 H), 2.32 -2.43 (m, 2 H), 2.78 (s, 2 H), 3.70 (d, J=4.58 Hz, 2 H), 3.73 -3.88 (m, 1 H), 4.15 -4.26 (m, 2 H), 4.62 -4.85 (m, 1 H), 11.67 (s, 2 H).
Ejemplo 92
acido (1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)acetico
Una solucion del ejemplo 90 (100 mg, 0.3 mmol) en una mezcla de THF (5 ml) y metanol (5 ml) se trato con una solucion de hidroxido de litio 1 N (2 mL) a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla se neutralizo con HCl 1 N hasta un pH de 7. El solido formado se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco para dar el ejemplo 92 (30 mg, 32%). MS (DCI): m/z 302 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 6 1.65 - 1.76 (m, 5 H), 1.75 - 1.88 (m, 1 H),
1.87 -2.06 (m, 1 H), 2.18 -2.34 (m, 4 H), 2.33 -2.45 (m, 1 H), 2.80 (s, 2 H), 3.70 -3.87 (m, 1 H), 4.93 (s, 2 H).
Ejemplo 93
1-ciclobutil-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
A una suspension del ejemplo 78A (150 mg, 0.5 mmol) y trimetilsilil azida (582 mg, 5.0 mmol) en tolueno (20 ml) se le agrego oxido de dibutilestano (28 mg, 0.34 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 3 dfas. Los volatiles se eliminaron, y el solido residual se lavo con metanol y se seco para dar el ejemplo 93 (100 mg, 60%). MS (DCI): m/z 340 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.70 - 1.85 (m, 4 H), 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 1.94 -2.13 (m, 1 H),
2.24 - 2.38 (m, 4 H), 2.48 (t, J=5.03 Hz, 2 H), 2.72 - 2.90 (m, 2 H), 3.48 (q, J=6.92 Hz, 2 H), 3.69 - 3.89 (m, 1 H), 4.63
(t, J=6.87 Hz, 2 H).
Ejemplo 94
1-ciclobutil-3-{[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
A una solucion del ejemplo 86 (170 mg, 0.5 mmol) en piridina (5 mL) se le agrego cloruro de metanosulfonilo (68 mg, 0.6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se concentro. El solido residual se lavo con MeOH y se seco para dar el ejemplo 94. Rendimiento: 102 mg (49%). MS (DCI): m/z 419 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 6 0.86 - 1.24 (m, 1 H), 1.26 - 1.57 (m, 1 H), 1.64 (s, 1H), 1.67 - 1.82 (m, 5 H), 1.81 -1.93 (m, 1 H), 1.92 - 2.07 (m, 2 H), 2.15 (s, 1 H), 2.22 - 2.37 (m, 5 H), 2.35 - 2.48 (m, 2 H), 2.67 - 2.80 (m, 1H), 2.80 (s, 3 H), 2.81 - 2.87 (m, 3 H), 3.46 (d, J=3.36 Hz, 2 H), 3.81 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
Ejemplo 95
1-ciclobutil-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 95A
3-((1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil)benzonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para los ejemplos 85A-85D sustituyendo piridina-3- aldehfdo con 3-cianobenzaldehfdo. MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)+.
Ejemplo 95B
1-ciclobutil-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
A una suspension del ejemplo 95A (150 mg) y trimetilsilil azida (582 mg) en tolueno (20 ml) se le agrego oxido de dibutilestano (28 mg). La mezcla se calento a 100 °C durante 3 dfas. El material solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco para dar el ejemplo 95. Rendimiento: 100 mg. MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.81 (s, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 2.02 -2.11 (m, 1 H), 2.35 -2.44 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.91 (s a, 2 H), 3.84 - 3.90 (m, 1 H), 5.37 (s a, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.97 (m, 2 H),
Ejemplo 96
7,9-dimetil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-5H-pirazolo[3.4-fr]-1,6-naftiridin-5-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 96A
5-cloro-N-(4-ciano-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)pentanamida
A una solucion de 5-amino-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1.59 g, 11.67 mmol) en piridina anhidra (15 mL) se le agrego lentamente cloruro de 5-clorovalerilo (1.80 mL, 14.0 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, se permitio que la mezcla de reaccion alcanzara la temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro en un rotavapor y el residuo se particiono entre acetato de etilo y solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se lavo con solucion saturada de cloruro de sodio y se concentro. El residuo se separo mediante cromatograffa por desorcion subita (gel de sflice, gradiente 50 - 80% de EtOAc en hexano) para proporcionar el ejemplo 96A. Rendimiento: 2.42 g (81%). MS (DCI): m/z 255 (M+H)+.
Ejemplo 96B
7,9-dimetil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-5H-pirazolo[3.4-fr]-1,6-na1tiridin-5-ona
A una solucion en agitacion de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1.66 mL, 9.8 mmol) en THF anhidro (20 mL) se le agrego n-butillitio (solucion 2.5 M en hexano, 3.92 mL, 9.8 mmol) a -20 °C. La solucion se agito a -20 °C durante 30 min, y se le agrego gota a gota una solucion del ejemplo 96A (1.0 g, 3.92 mmol) en 10 mL de THF anhidro. La mezcla de color rojo oscuro resultante se agito a la misma temperatura durante 30 min. La reaccion se detuvo con agua y la mezcla se concentro. El residuo se particiono entre acetato de etilo y solucion saturada de cloruro de sodio. El material solido formado en la mezcla bifasica se recogio por filtracion, se lavo con EtOAc y agua. El producto crudo obtenido se recristalizo de metanol para dar el ejemplo 96. Rendimiento: 343 mg (40%). MS (DCI): m/z 219 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 1.71 - 1.79 (m, 2 H), 2.33 -2.37 (m, 5 H), 3.20 - 3.25 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 6.04 (s a, 1 H), 11.06 (s a, 1 H).
Ejemplo 97
1-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tttulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 53 sustituyendo acetona con ciclohexanona. Rendimiento: 34%. MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.23 - 1.32 (m, 1H), 1.38 - 1.48 (m, 2H), 1.58 - 1.69 (m, 2H), 1.71 -1.77 (m, 1H), 1.79 - 1.84 (m, 2H), 1.85 - 1.90 (m, 2H), 1.94 -2.01 (m, 2H), 2.13 - 2.22 (m, 2H), 2.50 (t, J=5.95 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.95 - 3.03 (m, 2H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.42 (d, J=14.65 Hz, 1H), 4.80 (d, J=14.65 Hz, 1H); Anal. Calc. para C19H28N4O1.6 HCl: C, 59.00; H, 7.71; N, 14.48. Encontrada: C, 59.07; H, 7.36; N, 14.20.
Ejemplo 98
3-metil-1-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tttulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 73 sustituyendo formaldetudo con fenilacetaldeMdo. Rendimiento: 34%. MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.78 - 1.89 (m, 5H), 2.11 -2.20 (m, 2H), 2.22 -2.29 (m, 2H), 2.46 -2.54 (m, 2H), 2.98 (q, J=5.59 Hz, 2H), 3.08 - 3.14 (m, 2H), 3.18 - 3.26 (m, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 3.77 (d, J=12.51 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.38 (m, 1H); Anal. Calc. para C24H30N4O2.1 HCl: C, 61.71; H, 6.93; N, 11.99. Encontrada: C, 61.89; H, 6.75; N, 11.81.
Ejemplo 99
3-metil-1-[(2S)-1-metilpiperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tttulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 26 sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 54. La sal de TFA se trato con solucion de HCl 1.0 M en eter para dar la sal de HCl. Rendimiento: 54 mg; 58%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6 1.72 - 1.85 (m, 3H), 1.86 - 1.95 (m, 3H), 1.96 - 2.08 (m, 3H), 2.22 - 2.32 (m, 2H), 2.49 - 2.57 (m, 2H), 2.73 - 2.76 (m, 3H), 2.78 - 2.87 (m, 1H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 3.55 -3.66 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (d, J=11.66 Hz, 1H).
Ejemplo 100
3-metil-1-{[metil(propil)amino]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tttulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 53 sustituyendo acetona con propionaldetudo. Rendimiento: 50%. MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.04 (t, J=7.48
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 101
1-{[(ciclopropilmetil)(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 53 sustituyendo acetona con ciclopropanocarboxaldehnco. Rendimiento: 49%. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+h)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 0.47-0.52 (m, 2H), 0.78 - 0.84 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 1H), 1.80 - 1.90 (m, 4H), 2.51 (t, J=5.95 Hz, 2H), 2.95 (t, J=5.80 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.17 (dd, J=13.27, 7.48 Hz, 1H), 3.32 - 3.37 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.65 Hz, 1H), 4.84 (d, J=14.65 Hz, 1H).
Ejemplo 102
3-metil-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para los ejemplos 24B-24E y para el ejemplo 25, sustituyendo el ejemplo 24A con (R)-2-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo. MS (DCI/NH3) m/z 273 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.79 - 1.91 (m, 4H), 2.16 - 2.30 (m, 3H), 2.46 - 2.59 (m, 3H), 2.88 - 3.01 (m, 2H), 3.39 - 3.49 (m, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.18 (t, J=6.90 Hz, 1H).
Ejemplo 103
3-metil-1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 26 sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 102. La sal de TFA se trato con solucion de HCl 1.0 M en eter para dar la sal de HCl. Rendimiento: 33 mg (56%). MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 1.79 - 1.91 (m, 4H), 2.10 - 2.24 (m, 2H), 2.26 - 2.34 (m, 1H), 2.49 - 2.55 (m, 2H), 2.70 - 2.76 (m, 1H), 2.80 - 2.88 (m, 1H), 2.93 - 2.96 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.33 -
3.39 (m, 1H), 3.81 - 3.87 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.98 (t, J=8.39 Hz, 1H).
Ejemplo 104
1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 102 y formaldel'ndo con ciclopropanocarboxaldehndo. La sal de TFA se trato con solucion de HCl 1.0 M en eter para dar la sal de HCl. Rendimiento: 41 mg (56%). MS (DCI/NH3) m/z 327 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 6 0.33 - 0.44 (m, 2H), 0.63 - 0.71 (m, 2H), 1.05 - 1.16 (m, 1H), 1.77 - 1.91 (m, 4H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 2.19 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 1H), 2.47 - 2.56 (m, 2H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.78 - 2.88 (m, 1H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.09 - 3.19 (m, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.96 - 4.03 (m, 1H), 5.04 (t, J=8.54 Hz, 1H).
Ejemplo 105
3-metil-1-(1-propilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo 26, sustituyendo el ejemplo 25 con el ejemplo 63 y sustituyendo formaldel'ndo con propionaldehndo. La sal de TFA se trato con solucion de HCl 1.0 M en eter para dar la sal de HCl. Rendimiento: 16 mg (12%). MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, C5D5N): 6 0.78 (t, J=7.32 Hz, 3H), 1.67 - 1.72 (m, 2H), 1.73 - 1.77 (m, 2H), 1.79 - 1.84 (m, 1H), 1.87 - 1.93 (m, 1H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 2.32 (d, J=13.43 Hz, 1H), 2.65 - 2.78 (m, 2H), 2.84 (t, J=5.80 Hz, 2H), 2.94 - 3.04 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 1H), 3.27 - 3.42 (m, 2H), 3.59 (d, J=7.63 Hz, 1H), 3.92 (d, J=10.98 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.43 - 4.60 (m, 1H), 5.22 (s a, 1H)
Ejemplo 106
1-(3-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1-(3-{[bis(ciclopropilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 417 (M+H)+.
Ejemplo 108
1-{3-[(ciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 363 (M+H)+.
Ejemplo 109
1-{3-[(diciclobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 417 (M+H)+.
Ejemplo 110
1-{3-[(ciclopentilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M+H)+.
Ejemplo 111
3-metil-1-{3-[(propilamino)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 351 (M+H)+.
Ejemplo 112
1-{3-[(cicloheptilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 405 (M+H)+.
Ejemplo 113
1-{3-[(ciclohexilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 114
1-{3-[(isopropilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 351 (M+H)+.
Ejemplo 115
1-{3-[(isobutilamino)metil]fenil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 365 (M+H)+.
Ejemplo 116
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 117
3-metil-1-(1-metilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 273 (M+H)+.
Ejemplo 118
3-metil-1-(1-propilazetidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 301 (M+H)+.
Ejemplo 119
1-(1-isopropilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 301 (M+H)+.
Ejemplo 120
1-(1-ciclopentilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 327 (M+H)+.
Ejemplo 121
1-(1-ciclohexilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 122
1-(1-cicloheptilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+.
Ejemplo 123
1-[1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 313 (M+H)+.
Ejemplo 124
1- (1-isobutilazetidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 315 (M+H)+.
Ejemplo 125
2- (3-etil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 126
3- etil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 287 (M+H)+.
Ejemplo 127
4- [(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)metil]bencilcarbamato de bencilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 457 (M+H)+.
Ejemplo 128
2- [5-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 475 (M+H)+.
Ejemplo 129
1-(1-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 130
1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 131
1-(1-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+.
Ejemplo 132
1-(1-ciclohexilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.
Ejemplo 133
1-(1-cicloheptilpirrolidin-2-il)-3-etil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 383 (M+H)+.
Ejemplo 134
3- etil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 135
3-etil-1-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 357 (M+H)+.
Ejemplo 136
1-{4-[(ciclobutilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 376 (M+H)+.
Ejemplo 137
1-{4-[(diciclobutilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 431 (M+H)+.
Ejemplo 138
1-{4-[(ciclopentilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 139
1-{4-[(ciclohexilamino)metil]bencil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 405 (M+H)+.
Ejemplo 140
1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 141
1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 383 (M+H)+.
Ejemplo 142
1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 395 (M+H)+.
Ejemplo 143
1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS
46
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(DCI): m/z 395 (M+H)+.
Ejemplo 144
1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 409 (M+H)+.
Ejemplo 145
1-[(2R)-1-ciclohexilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 423 (M+H)+.
Ejemplo 146
1-[(2R)-1-cicloheptilpirrolidin-2-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 437 (M+H)+.
Ejemplo 147
etil carbamato de 2-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 374 (M+H)+.
Ejemplo 148
etil carbamato de 2-{1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3- il}etilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 415 (M+H)+.
Ejemplo 149
etil carbamato de 2-{5-oxo-1-[(2R)-1-propilpirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}etilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 415 (M+H)+.
Ejemplo 150
etil carbamato de 2-{1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3- il}etilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 428 (M+H)+.
Ejemplo 151
etil carbamato de 2-{1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4- c]isoquinolin-3-il}etilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 428 (M+H)+.
Ejemplo 152
etil carbamato de 2-{1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-
47
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
il}etilo
Ejemplo 153
etil carbamato de 2-{1-[(2R)-1-ciclohexilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3- il}etilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 456 (M+H)+.
Ejemplo 154
etil carbamato de 2-{1-[(2R)-1-cicloheptilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3- il}etilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 470 (M+H)+.
Ejemplo 155
3-{5-oxo-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 312 (M+H)+.
Ejemplo 156
3-{1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 354 (M+H)+.
Ejemplo 157
3-{1-[(2R)-1-ciclobutilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 366 (M+H)+.
Ejemplo 158
3-{1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-
il}propanonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 366 (M+H)+.
Ejemplo 159
3-{1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 380 (M+H)+.
Ejemplo 160
3-{1-[(2R)-1-ciclohexilpirrolidin-2-il]-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il}propanonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 161
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 408 (M+H)+.
Ejemplo 162
3-(3-hidroxibencil)-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 365 (M+H)+.
Ejemplo 163
3-(3-hidroxipropil)-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 451 (M+H)+.
Ejemplo 164
3-[3-(ciclopentilamino)propil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 384 (M+H)+.
Ejemplo 165
3-(3-hidroxibencil)-1-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 379 (M+H)+.
Ejemplo 166
3-(3-hidroxibencil)-1-[(2R)-1-isopropilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 407 (M+H)+.
Ejemplo 167
1-[(2R)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 419 (M+H)+.
Ejemplo 168
1-[(2R)-1-ciclopentilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 433 (M+H)+.
Ejemplo 169
1-[(2R)-1-ciclohexilpirrolidin-2-il]-3-(3-hidroxibencil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Ejemplo 170
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 461 (M+H)+.
Ejemplo 171
3-[3-(dimetilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 344 (M+H)+.
Ejemplo 172
3-[3-(metilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 330 (M+H)+.
Ejemplo 173
3-[3-(etilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 344 (M+H)+.
Ejemplo 174
3-[3-(isopropilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 358 (M+H)+.
Ejemplo 175
3-[3-(ciclopropilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 356 (M+H)+.
Ejemplo 176
3-[3-(ciclobutilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 370 (M+H)+.
Ejemplo 177
3-[3-(ciclohexilamino)propil]-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 398 (M+H)+.
Ejemplo 178
1-pirrolidin-2-il-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
Ejemplo 179
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 384 (M+H)+.
Ejemplo 180
3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 386 (M+H)+.
Ejemplo 181
1-ciclobutil-3-[3-(metilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 315 (M+H)+.
Ejemplo 182
1-ciclobutil-3-[3-(isopropilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 343 (M+H)+.
Ejemplo 183
1-ciclobutil-3-[3-(ciclopropilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 184
1-ciclobutil-3-[3-(ciclobutilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+.
Ejemplo 185
1-ciclobutil-3-[3-(ciclopentilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.
Ejemplo 186
1-ciclobutil-3-[3-(ciclohexilamino)propil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 382 (M+H)+.
Ejemplo 187
1-ciclobutil-3-(3-piperidin-1-ilpropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.
Ejemplo 188
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 189
3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 297 (M+H)+.
Ejemplo 190
3-(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)propanal
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 300 (M+H)+.
Ejemplo 191
1-ciclobutil-3-(3-hidroxipropil)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 302 (M+H)+.
Ejemplo 192
1-ciclobutil-3-[4-(dimetilamino)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M+H)+.
Ejemplo 193
3-isopropil-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 343 (M+H)+.
Ejemplo 194
1-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-il]-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+.
Ejemplo 195
1-(1-ciclobutilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+.
Ejemplo 196
1-(1-ciclopentilpirrolidin-2-il)-3-isopropil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.
Ejemplo 197
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 198
3-[(1-ciclobutil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-3-il)metil]benzonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 359 (M+H)+.
Ejemplo 199
1-ciclobutil-3-{4-[(metilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M+H)+.
Ejemplo 200
1-ciclobutil-3-{4-[(etilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 201
1-ciclobutil-3-{4-[(dimetilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 202
1-ciclobutil-3-{4-[(ciclopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 203
1-ciclobutil-3-{4-[(ciclobutilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 417 (M+H)+.
Ejemplo 204
1-ciclobutil-3-{4-[(ciclohexilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 445 (M+H)+.
Ejemplo 205
1-ciclobutil-3-[4-(hidroximetil)bencil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 364 (M+H)+.
Ejemplo 206
1-ciclobutil-3-{4-[(ciclopentilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS
53
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(DCI): m/z 431 (M+H)+.
Ejemplo 207
1-ciclobutil-3-{3-[(metilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 377 (M+H)+.
Ejemplo 208
1-ciclobutil-3-{3-[(etilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 209
1-ciclobutil-3-{3-[(ciclopropilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 210
1-ciclobutil-3-{3-[(ciclobutilamino)metil]bencil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 417 (M+H)+.
Ejemplo 211
1-ciclobutil-3-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 395 (M+H)+.
Ejemplo 212
1-ciclobutil-3-[(1-isopropilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 383 (M+H)+.
Ejemplo 213
1-ciclobutil-3-[(1-isobutilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 397 (M+H)+.
Ejemplo 214
1-ciclobutil-3-[(1-ciclobutilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 395 (M+H)+.
Ejemplo 215
1-ciclobutil-3-[(1-ciclopentilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 216
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 423 (M+H)+.
Ejemplo 217
1-ciclobutil-3-[(1-cicloheptilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 437 (M+H)+.
Ejemplo 218
1-ciclobutil-3-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il)metil]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 425 (M+H)+.
Ejemplo 219
1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 432 (M+H)+.
Ejemplo 220
1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 432 (M+H)+.
Ejemplo 221
1-ciclobutil-3-{[1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-3-il]metil}-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para los ejemplos relacionados. MS (DCI): m/z 432 (M+H)+.
Ejemplo 222
3-isopropil-1-pirrolidin-2-il-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona MS (DCI): m/z 301 (M+H)+. Ejemplo 223
metil[(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)metil]carbamato de bencilo El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 381 (M+H)+. Ejemplo 224
3-metil-1-[(2S)-piperidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de TFA segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 287 (M+H)+.
Ejemplo 225
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 226
1-{[ciclopentil(metil)amino]metil}-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 315 (M+H)+.
Ejemplo 227
1-[(2S)-1-(ciclopropilmetil)piperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 228
1-[(2S)-1-ciclobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 229
1-[(2S)-1-isobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 343 (M+H)+.
Ejemplo 230
1-[(2S)-1-ciclopentilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+.
Ejemplo 231
(2R)-2-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de bencilo El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 407 (M+H)+. Ejemplo 232
3-metil-1-[(2R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-2-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se prepare como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 357 (M+H)+.
Ejemplo 233
3-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)piperidina-1-carboxilato de bencilo El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 421 (M+H)+. Ejemplo 234
1-ciclopropil-3-metil-5-oxo-3,4,5,6,8,9-hexahidro-7H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridina-7-carboxilato de bencilo El compuesto del tftulo se prepare segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 379 (M+H)+. Ejemplo 235
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4-(3-metil-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-1-il)piperidina-1-carboxilato de bencilo El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 421 (M+H)+. Ejemplo 236
1-(1-isopropilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 329 (M+H)+.
Ejemplo 237
1-[1-(ciclopropilmetil])piperidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 238
1-(1-ciclobutilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 239
1-(1-ciclopentilpiperidin-3-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 355 (M+H)+.
Ejemplo 240
3-metil-1-[1-(2-feniletil)piperidin-3-il]-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 241
3-metil-1-(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 371 (M+H)+.
Ejemplo 242
1-[1-(ciclopentilmetil)piperidin-3-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 369 (M+H)+.
Ejemplo 243
3-metil-1-(1-propilpiperidin-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 329 (M+H)+.
Ejemplo 244
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 245
1-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 246
1-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona
El compuesto del tftulo se preparo como sal de HCl segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.
Ejemplo 247
compuesto 1-ciclopropil-3,6-dimetil-4,6,7,8-tetrahidrociclopenta[d]pirazolo[3,4-b]piridin-5(3H)-ona con 1 -ciclopropil- 3,7-dimetil-4,6,7,8-tetrahidrociclopenta[d]pirazolo[3,4-b]piridin-5(3H)-ona (1:1)
El compuesto del tftulo se preparo segun el procedimiento para el ejemplo relacionado. MS (DCI): m/z 244 (M+H)+. Ejemplo 248
1-[(2S)-1-isopropilpiperidin-2-il]-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona Ejemplo 249
1-(1-ciclobutilpirrolidin-3-il)-3,4-dimetil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]isoquinolin-5-ona MS (DCI): m/z 341 (M+H)+.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    5 1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    o una de sus sales terapeuticamente aceptables, donde
    R1 y R2 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un heterociclo no sustituido de 6 atomos;
    10 R3 se elige del grupo que consiste en C1-C6 alquilo y cicloalquilo;
    X es NR4;
    R4 es C1-C6 alquilo o hidrogeno.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 del grupo 15 1-ciclopropil-3-metil-4,6,8,9-tetrahidro-3H-7-oxa-2,3,4-triazaciclopenta[a]naftalen-5-ona; 1-ciclopropil-3-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-pirazolo[3,4-c]-2,7-naftiridin-5-ona; y
    7,9-dimetil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-5H-pirazolo[3.4-h]-1,6-naftiridin-5-ona; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
    20 3. Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 y
    2 o una de sus sales terapeuticamente aceptables, en combinacion con un portador terapeuticamente aceptable.
ES12160548.9T 2006-02-15 2007-02-15 Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidores de PARP Active ES2587827T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77351306P 2006-02-15 2006-02-15
US773513P 2006-02-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2587827T3 true ES2587827T3 (es) 2016-10-27

Family

ID=38229340

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12160548.9T Active ES2587827T3 (es) 2006-02-15 2007-02-15 Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidores de PARP
ES07757073.7T Active ES2473344T3 (es) 2006-02-15 2007-02-15 Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidoras de la PARP

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07757073.7T Active ES2473344T3 (es) 2006-02-15 2007-02-15 Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidoras de la PARP

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8546368B2 (es)
EP (2) EP2468748B1 (es)
JP (1) JP5242419B2 (es)
KR (1) KR20080094729A (es)
CN (1) CN101421268B (es)
AU (1) AU2007214411B2 (es)
BR (1) BRPI0707902A2 (es)
CA (1) CA2641776C (es)
CR (1) CR10277A (es)
EC (1) ECSP088676A (es)
ES (2) ES2587827T3 (es)
GT (1) GT200800158A (es)
IL (1) IL193272A0 (es)
NO (1) NO20083923L (es)
RU (1) RU2008136784A (es)
TW (1) TW200811173A (es)
WO (1) WO2007095628A1 (es)
ZA (1) ZA200806646B (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004295058B9 (en) 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
EA011211B1 (ru) 2003-11-20 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. 7-фенилалкилзамещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза)полимеразы
WO2006003150A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 2-alkyl quinazolinone derivatives as parp inhibitors
SG154432A1 (en) 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
JP4852540B2 (ja) 2004-06-30 2012-01-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのフタラジン誘導体
HRP20120346T1 (hr) 2007-03-08 2012-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati kinolinona kao parp i tank inhibitori
PL2215075T3 (pl) 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
AU2009228945B2 (en) 2008-03-27 2013-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
JP5492183B2 (ja) * 2008-03-27 2014-05-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐおよびチューブリン重合阻害剤としてのテトラヒドロフェナントリジノンおよびテトラヒドロシクロペンタキノリノン
EP2364983B1 (en) * 2008-11-11 2013-10-23 Jeil Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same
ES2554623T3 (es) 2008-12-30 2015-12-22 Arqule, Inc. Compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f]isoquinolin-2-amina sustituida
US8263610B2 (en) 2008-12-30 2012-09-11 Arqule, Inc. Substituted imidazolyl-5,6-dihydrobenzo[N]isoquinoline compounds
US7741350B1 (en) 2009-01-28 2010-06-22 Cara Therapeutics, Inc. Bicyclic pyrazolo-heterocycles
WO2010088050A2 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Cara Therapeutics, Inc. Bicyclic pyrazolo-heterocycles
JP5607174B2 (ja) * 2009-12-01 2014-10-15 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規な三環式化合物
ES2601900T3 (es) * 2010-05-24 2017-02-16 Hande Starlake Bioscience Co., Ltd. Derivados de pirazol
JP6871169B2 (ja) 2015-03-02 2021-05-12 シナイ ヘルス システム 相同組換え因子
CN112010850A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 江苏天士力帝益药业有限公司 一种parp抑制剂的中间体tsl-1502m及其制备方法
CN114053271B (zh) * 2020-07-30 2024-05-07 江苏天士力帝益药业有限公司 一种含有tsl-1502m的药物组合物及其应用
CN114053276B (zh) * 2020-07-30 2024-05-07 江苏天士力帝益药业有限公司 一种parp抑制剂tsl-1502中间体tsl-1502m的用途
WO2024121262A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Syngenta Crop Protection Ag Insecticidal compound based on pyrazole derivatives
WO2024121264A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Syngenta Crop Protection Ag Insecticidal compound based on pyrazole derivatives

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4601580A (en) 1982-08-18 1986-07-22 University Of Southampton Measurement of oscillatory and vibrational motion
IT1154024B (it) * 1982-09-22 1987-01-21 Lepetit Spa Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione
US5212310A (en) * 1991-12-19 1993-05-18 Neurogen Corporation Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5677309A (en) * 1996-03-22 1997-10-14 Neurogen Corporation 1,2,4-triazolo 4,3-c! quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones; a new class of GABA brain receptor ligands
GB2321130B (en) * 1997-12-23 1998-12-23 Bookham Technology Ltd An integrated optical transceiver
JP2000319278A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
CO5271670A1 (es) * 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) * 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
GB9929685D0 (en) * 1999-12-15 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2238335T3 (es) * 1999-12-24 2005-09-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivados de purina condensados.
AU2001242795A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed pyrazole derivatives, process for producing the same and use thereof
AUPS019702A0 (en) 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds
AUPS137402A0 (en) * 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
US7222827B2 (en) * 2002-04-19 2007-05-29 Crain Enterprises, Inc. Telescoping leg lock with thumb actuator
CA2507027C (en) * 2002-11-22 2012-05-08 Mitsubishi Pharma Corporation Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
US7169926B1 (en) * 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005087775A1 (ja) 2004-03-15 2005-09-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
WO2006008119A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Proteosys Ag Muscarinic antagonists with parp and sir modulatng activity as agents for inflammatory diseases
US8138173B2 (en) 2005-04-01 2012-03-20 3M Innovative Properties Company Pyrazolo[3,4-C]quinolines, pyrazolo[3,4-C]naphthyridines, analogs thereof, and methods
WO2006112331A1 (ja) 2005-04-13 2006-10-26 Dainippon Simitomo Pharma Co., Ltd. 新規縮合ピロール誘導体
CN101268073B (zh) 2005-09-15 2011-10-19 Aska制药株式会社 杂环化合物、制备方法及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP088676A (es) 2008-09-29
JP5242419B2 (ja) 2013-07-24
US20140213610A1 (en) 2014-07-31
EP2468748B1 (en) 2016-05-25
TW200811173A (en) 2008-03-01
RU2008136784A (ru) 2010-03-20
EP1989204B1 (en) 2014-05-21
JP2009526869A (ja) 2009-07-23
CN101421268B (zh) 2016-01-06
AU2007214411B2 (en) 2010-07-01
WO2007095628A1 (en) 2007-08-23
US8546368B2 (en) 2013-10-01
KR20080094729A (ko) 2008-10-23
US20070249597A1 (en) 2007-10-25
NO20083923L (no) 2008-11-04
CA2641776A1 (en) 2007-08-23
CA2641776C (en) 2014-04-08
BRPI0707902A2 (pt) 2011-05-17
GT200800158A (es) 2009-07-09
EP1989204A1 (en) 2008-11-12
ES2473344T3 (es) 2014-07-04
ZA200806646B (en) 2010-01-27
CR10277A (es) 2008-10-13
CN101421268A (zh) 2009-04-29
AU2007214411A1 (en) 2007-08-23
EP2468748A1 (en) 2012-06-27
IL193272A0 (en) 2009-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2473344T3 (es) Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidoras de la PARP
ES2426981T3 (es) 1H-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas con un carbono cuaternario en la posición 2 como inhibidores de PARP para su uso en el tratamiento del cáncer
ES2963417T3 (es) Derivados de imidazol condensados como moduladores de IL-17
AU2016371014B2 (en) Polycyclic TLR7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
CN119585287A (zh) Kras g12d蛋白水解靶向嵌合体
JP2021046403A (ja) イミダゾロニルキノリンおよびａｔｍキナーゼ阻害剤としてのその使用
ES3004333T3 (en) Benzimidazole derivatives and their uses
JP2021533125A (ja) Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
CA3164112A1 (en) Pyrazolotriazines
WO2012025811A1 (en) Indolylpyrimidines as modulators of gpr119
ES2656096T3 (es) Nuevos derivados de imidazol-piperidinilo como moduladores de la actividad de quinasa
TW202448898A (zh) 用於egfr激酶降解之化合物
CA3213823A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
MX2008010465A (es) Pirazoloquinolonas como inhibidores parp potentes
WO2023239846A1 (en) Heterocyclic compounds as pi3kα inhibitors
AU2012200399B2 (en) 1H-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent PARP inhibitors
BR112020007589B1 (pt) Inibidores da atividade de proteína canal receptor de potencial transiente 6 (trpc6) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, seu uso, e composição farmacêutica