BRPI0707958A2 - agente indicador e agente para testar estresse, fadiga e condições/distúrbios mentais, método de medição das referidas doenças e kit para testar condições/distúrbios mentais - Google Patents

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Abstract

AGENTE INDICADOR E AGENTE PARA TESTAR ESTRESSE, FADIGA E CONDIçóES/DISTúRBIOS MENTAIS, MéTODO DE MEDIçãO DAS REFERIDAS DOENçAS E KIT PARA TESTAR CONDIçõES/DISTúRBIOS MENTAIS. A presente invenção refere-se a técnicas que são capazes de avaliar objetivamente e especificamente várias condições mentais ou físicas, das quais a avaliação foi convencionalmente possível somente por métodos dependentes de sintomas subjetivos, tais como estresse e fadiga. E especi- ficamente descrito um agente indicador de estresse ou fadiga incluindo pelo menos dois fatores selecionados do grupo consistindo em IL-1 <225>, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-1O, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL- 18, Fotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-y, IFN-<244>, IP-1O, MCP-1, MIP-lcx, MIP-1<244>, PDGF-BB, RANTES, TNF-<244>, VEGF, CSF-2, TGF-<225>, neuro-trofina 5, MCP-3, <225>-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de qui- miocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF; um agente para testar estresse ou fadiga incluindo pelo menos duas moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas que reconhecem especificamente os fato- res, respectivamente; um método de medição de estresse ou fadiga com o agente de teste; e um agente indicador para avaliar a intensidade das condi- ções ou distúrbios mentais, incluindo pelo menos dois fatores selecionados do grupo do fator, em que cada um dos fatores é pesado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INDICADODE CARGA BIOLÓGICA E MÉTODO PARA MEDIÇÃO DA CARGA BIOLÓGICA".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se aos indicadores de carga biológica eaos métodos para medir cargas biológicas. Especificamente, a presente inven-ção se refere ao campo técnico para avaliar objetivamente as cargas biológi-cas, tais como estresse e fadiga por abordagens moleculares-biológicas.
Técnica Anterior
O estresse mental e/ou o estresse físico afeta os mecanismosde defesa do hospedeiro incluindo os sistemas nervoso, endócrino e imune(ver referências não-patente 1 e 2). Várias citocinas (tais como IL-Ιβ, IL-6 eTNF-α) são supra-reguladas pelo estresse (ver referências não-patente 1 e3). Isso sugere que as citocinas são propensas a estarem envolvidas na in-terferência com a defesa do hospedeiro (ver referência não-patente 4). En-tretanto, o mecanismo molecular da indução das citocinas que reduzem adefesa do hospedeiro por estresse não é completamente entendido.
lnterleucina-18 (IL-18) é uma citocina que foi descoberta comoum fator de indução do interferon-γ (IFN-γ) (ver referência não-patente 5,referência de patente 1). IL-18 tem várias atividades biológicas tais comoindução do Iigante Fas, elevação da atividade citolítica de células T (ver refe-rência não-patente 6) e produção de IL-4 e IL-13 (ver referência não-patente7). IL-18 ativa o receptor tipo Toll 2 (ver referência não-patente 9) e a proteí-na de diferenciação mielóide (Myd)-88 (ver referência não-patente 10). Es-sas ativações são necessárias para a indução da IL-6 (ver referência não-patente 11). Conseqüentemente, a IL-18 está envolvida na produção tantode citocinas Th1 quanto de Th2 (ver referência não-patente 12).
IL-18 é produzida como uma proteína precursora de 24 KD queé processada para uma forma ativa madura de 18 KD por uma enzima con-versora de IL-1 β (ICE, também chamada caspase-1) (ver referência não-patente 13). Caspase-1 é induzida como uma proteína precursora inativaprocaspase-1 que é ativada pela caspase-11 (ver referência não-patente 14). Éreportado que a expressão do RNAm da caspase 11 envolve a transativaçãode NF-κΒ (ver referência não-patente 15), o que é mediado pela P38MAPquinase (ver referência não-patente 16). Também é reportado que a induçãoda RNMm da caspase 11 por LPS (lipopolissacarídeo) e a ativação a seguirda caspase 1 são inibidas por SB203580, um inibidor da quinase, em umalinhagem celular de glioma C6 (ver referência não-patente 17).
Estudos recentes reportam que o RNAm de IL-18 é expresso naglândula adrenal em resposta a um hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) eao estresse ao frio (ver referência não-patente 18). Também é reportado quediferentes promotores são usados para a expressão de RNAm de IL-18 naglândula adrenal e uma célula imune (ver referência não-patente 19). Entre-tanto, ambos os estudos descritos acima são silenciosas na indução de IL-18 madura. Por outro lado, é reportado que a IL-18 no plasma sangüíneoaumenta em pacientes psiquiátricos (ver referência não-patente 20).
Na sociedade atual, as pessoas trabalham e vivem sob váriostipos de estresses. Em geral, existem diferenças na percepção sensorial doestresse entre indivíduos, e não há um indicador específico da presença ouausência de estresse ou da intensidade de estresse. Como resultado de in-vestigações, o inventor descobriu que o estresse causa um aumento em ci-tocinas, tal como IL-18, e revelou o fluxo de transdução de sinal com IL-18 notopo da cascata de estresse, de modo que o estresse pode ser objetivamen-te avaliado (ver referência de patente 2, referências não-patente 21 a 23).
Referência de Patente 1: JP-A-8-193098
Referência de Patente 2: W02006/003927
Referência não-patente 1: Dugue, B. et al. Scand. J. Clin. Invest. 53, 555-561 (1993)
Referência não-patente 2: Kiecolt-Glaser, J. K. et al. Proc. Natl. Acad. Sei.USA 93, 3043-3047 (1996)
Referência não-patente 3: Endocrinology 133, 2523-2530 (1993)
Referência não-patente 4: Schubert, C. et al. Psychosom. Med. 61, 876-882(1999)
Referência não-patente 5: Zhou, D. et al. Nature 378, 88-91 (1995)Referência não-patente 6: Nakanishi, K. et al. Annu. Rev. Immunol. 19 423-474 (2001)
Referência não-patente 7: Hoshino, T. et al. J. Immunol. 162, 5070-5077(1999)
5 Referência não-patente 8: Dinarello, C.A. et al. J. Leukoc. Biol. 63, 658-664(1998)
Referência não-patente 9: Blease, K. et al. Inflamm. Res. 50, 552-560 (2001)Referência não-patente 10: Adachi1 O. et al. Immunity 9, 143-150 (1998)Referência não-patente 11: Takeuchi, O. et al. J. Immunol. 165, 5392-5396(2000)
Referência não-patente 12: Hoshino, T. et al. J. Immunol. 166, 7014-7018(2001)
Referência não-patente 13: Gu, Y. et al. Science 275, 206-209 (1997)Referência não-patente 14: Wang, S. et al. Celi 92, 501-509 (1998)
Referência não-patente 15: Schauvliege, R. et al. J. Biol. Chem. 277, 41624-41630(2002)
Referência não-patente 16: Vanden Berghe, W. et al. J. Biol. Chem. 273,3285-3290(1998)
Referência não-patente 17: Hur, J. et al. FEBS Lett. 507,157-162 (2001)
Referência não-patente 18: Conti, B. et al. J. Biol. Chem. 272, 2035-2037(1997)
Referência não-patente 19: Sugama, S. et al. J. Immunol. 165, 6287-6292(2000)
Referência não-patente 20: Kokai, M. et al. J. Immunother. 25, 68-71 (2002)
Referência não-patente 21: Sekiyama, A. et al. Immunity 22(6), 669-677(2005)
Referência não-patente 22: Sekiyama, A. et al. J Neuroimmunol. 171(1-2),38-44 (2006)
Referência não-patente23: Sekiyama, A. et al. J Med Invest. 52, 236-239(2005)Descrição da Invenção
Problemas a serem Solucionados pela Invenção
Um organismo vivo tem um mecanismo para manter suas fun-ções biológicas constantes em resposta a cargas e estímulos. Tal mecanis-mo é chamado de homeostase ou mecanismo de defesa do hospedeiro. Sa-be-se que estresse mental, fisiológico, físico ou químico e/ou fadiga age co-mo uma carga na homeostase ou mecanismo de defesa do hospedeiro eque várias doenças são causadas pela quebra da homeostase ou mecanis-mo de defesa do hospedeiro.
Uma carga na homeostase ou mecanismo de defesa do hospe-deiro, tal como estresse, fadiga e depressão podem ainda causar distúrbiosmentais, distúrbios físicos e mesmo suicídio, e é um sério desafio para a sa-úde. Entretanto, a avaliação de tais condições basicamente acompanhadaspelos sintomas subjetivos tem sido possível somente por auto-avaliação.
Também tem sido muito difícil detectar anormalidades por testes bioquími-cos ou fisiológicos conhecidos, e conseqüentemente, tem sido impossívelfazer avaliações objetivas, compreender a severidade ou desenvolver algunsremédios. Vários indicadores bioquímicos ou fisiológicos têm sido propostos.Entretanto, hormônios ou aminas são instáveis e difíceis de serem quantifi-cadas e, conseqüentemente, eles não são adequados como indicadores,embora seus níveis possam mudar juntamente com o estresse.
É um objeto da presente invenção proporcionar técnicas capa-zes de avaliar objetivamente e especificamente várias cargas em organis-mos vivos, dos quais a avaliação foi convencionalmente possível somentepor métodos dependentes de sintomas subjetivos, tais como fadiga. Umavez que os organismos vivos sentem desconforto quando eles reconhecemcargas na homeostase biológica e mecanismo de defesa do hospedeiro, oobjeto da presente invenção necessariamente engloba proporcionar técnicascapazes de avaliar objetivamente e especificamente um sentimento de des-conforto ou conforto em organismos vivos.
Formas de Solucionar os Problemas
À luz dos problemas descritos acima, o inventor fez investiga-ções ativas e descobriu que uma pesquisa exaustiva de variações na ex-pressão das citocinas ou quimiocinas constituindo uma cascata biológicacentrada em IL-18 permite o entendimento objetivo de várias cargas biológi-cas tais como estresse e fadiga, de modo que a invenção tenha sido completada.
Concordantemente1 a presente invenção proporciona o seguinte.
[1] Um agente para indicação de estressem compreendendo pe-lo menos dois tipos de fatores selecionados do grupo consistindo em IL-1 β,IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2,TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3,ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF.
[2] Um agente para testar o estresse, compreendendo pelo me·nos dois tipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em molécu-las que reconheçam especificamente IL-Ιβ, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGFbásico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β,PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3,β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocina CXC 1, Ii-gante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
[3] Agente para indicar fadiga, compreendendo pelo menos doistipos de fatores selecionados do grupo consistindo em IL-Ιβ, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1,MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neuro-trofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de qui-miocina CXC 1, Iigante de quimiocina CXC 5 e HGF.
[4] Agente para testar fadiga compreendendo pelo menos doistipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas reco-nhecendo especificamente IL-Ιβ, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8,IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico,G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-lcc, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB,RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocina CXC 1, Iigantede quimiocina CXC 5 e HGF1 respectivamente.
[5] Agente de teste para [2] ou [4] acima mencionado, em que amolécula é um anticorpo.
[6] Método de medição de estresse, compreendendo a mediçãodo nível de fatores em uma amostra biológica usando o agente de teste de[2] ou [5] acima mencionado.
[7] Método de medição de fadiga, compreendendo a medição donível de fatores em uma amostra biológica usando o agente de teste de [4]ou [5] acima mencionado.
[8] Método de [6] ou [7] acima mencionado, em que a amostrabiológica acima mencionada é plasma, soro, saliva ou urina.
[9] Agente indicador para avaliar as condições mentais selecio-nadas do grupo consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, bluemood, humor confortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pâni-co, ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de traba-lho, intensidade de aprendizado, depressão, esquizofrenia, condições men-tais similares à depressão, condições mentais similares à esquizofrenia erisco de suicídio, as quais compreendem pelo menos dois tipos de fatoresselecionados do grupo consistindo em IL-Ιβ, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGFbásico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β,PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3,β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocina CXC 1, Ii-gante de quimiocina CXC 5 e HGF em uma proporção de composição pesa-da.
[10] Um agente indicador para avaliar a intensidade dos distúr-bios mentais selecionados do grupo consistindo em fadiga mental, estresse,depressão, estado depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbioobsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia,antropofobia, fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou a-prendizado, sentimento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses al-coólicas, insônia, distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência, doençaneurodegenerativa central e tentativa de suicídio, as quais compreendempelo menos dois tipos de fatores selecionados do grupo consistindo em IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13,IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2,TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3,ligante de quimiocina CXC 1, Iigante de quimiocina CXC 5 e HGF em umaproporção de composição pesada.
[11] Agente para testar condições mentais selecionadas do gru-po consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, blue mood, humorconfortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico, ansiedade,fobia, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho, intensidadede aprendizado, depressão, esquizofrenia, condições mentais similares àdepressão, condições mentais similares à esquizofrenia e risco de suicídio,as quais compreendem pelo menos dois tipos de moléculas selecionados dogrupo consistindo em moléculas reconhecendo especificamente IL-Ιβ, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15,IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10,MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β,neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante dequimiocina CXC 1, Iigante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
[12] Agente para testar a intensidade de distúrbios mentais sele-cionados do grupo consistindo em fadiga mental, estresse, depressão, esta-do depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia,fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sen-timento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia,distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência, doença neurodegenerati-va central e tentativa de suicídio, as quais compreendem pelo menos doistipos moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas reconhe-cendo especificamente IL-1 β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF1 GM-CSF1 IFN-γ, IFN-oc, IP-10, MCP-1, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB,RANTES, TNF-a, VEGF1 CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocina CXC 1, Iigantede quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
[13] O agente de teste de [11] ou [12] acima mencionado, emque a molécula anteriormente mencionada é um anticorpo.
[14] Um método de medição de condições mentais selecionadodo grupo consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, blue mood,humor confortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico, ansi-edade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho, in-tensidade de aprendizado, depressão, esquizofrenia, condições mentais si-milares à depressão, condições mentais similares à esquizofrenia e risco desuicídio, as quais compreendem um passo de medição do nível dos fatoresem uma amostra biológica usando o agente de teste de [11] ou [13] acimamencionado, e um passo de comparação da quantidade obtida no passo demedição acima mencionado co aquele do agente indicador do acima men-cionado [9] por pesagem proporcional.
[15] Método de medição da intensidade dos distúrbios mentaisselecionados do grupo consistindo em fadiga mental, estresse, depressão,estado depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia,fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sen-timento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia,distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência, doença neurodegenerati-va central e tentativa de suicídio, as quais compreendem um passo de medi-ção do nível dos fatores em uma amostra biológica usando o agente de testede [12] ou [13] acima mencionado, e um passo de comparação da quantida-de obtida no passo de medição acima mencionado com aquele do agenteindicador de [10] acima mencionado por pesagem proporcional.[16] Método de [14] ou [15] acima mencionado, em que a amos-tra biológica acima mencionada é plasma, soro, saliva ou urina.
[17] Um kit para testar condições mentais selecionadas do grupoconsistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, blue mood, humor con-fortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico, ansiedade, fobi-a, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho, intensidade deaprendizado, depressão, esquizofrenia, condições mentais similares à de-pressão, condições mentais similares à esquizofrenia e risco de suicídio,compreendendo, em compartimentos separados, pelo menos dois tipos demoléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas reconhecendoespecificamente IL-Ιβ, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF,GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES,TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina,angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocina CXC 1, Iigante de quimiocinaCXC 5 e HGF, respectivamente.
[18] Um kit para testagem da intensidade dos distúrbios mentaisselecionados do grupo consistindo em fadiga mental, estresse, depressão,estado depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia,fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sen-timento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia,distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência, doença neurodegenerati-va central e tentativa de suicídio, compreendendo, em compartimentos sepa-rados, pelo menos dois tipos de moléculas selecionadas do grupo consistin-do em moléculas reconhecendo especificamente IL-Ιβ, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eo-taxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-lcc,ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5,MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocinaCXC 1, Iigante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
[19] O kit de [17] ou [18] acima mencionado, em que a moléculaacima mencionada é um anticorpo.
Efeitos da Invenção
O estresse do agente indicador de fadiga da presente invençãoincluindo um grupo de fatores com vários efeitos in vivo, tais como citocinas,permite a avaliação biológica molecular e objetiva do grau de estresse oufadiga em um mamífero, tal como um ser humano. O estresse ou agente deteste de fadiga da presente invenção, incluindo moléculas capazes de reco-nhecer fatores com vários efeitos in vivo, tais como citocinas, permite umteste objetivo e quantitativo do grau de estresse ou fadiga em um mamífero,tal como um ser humano. O método de medição de estresse ou fadiga dainvenção, incluindo a medição da concentração de fatores em uma amostrabiológica com o agente de teste da invenção permite a medição objetiva equantitativa do grau de estresse ou fadiga em um mamífero, tal como em umser humano. O agente indicador da presente invenção, incluindo os fatores,cada um dos quais sendo pesado permite a avaliação biológica objetiva, e-xaustiva e molecular da intensidade de várias condições ou distúrbios men-tais em um mamífero, tal como em um ser humano. O agente da presenteinvenção para testar a intensidade das condições ou distúrbios mentais, oqual inclui moléculas capazes de reconhecer fatores com vários efeitos invivo, tais como citocinas, em que cada uma das moléculas é pesada, permi-te a testagem objetiva e quantitativa da intensidade de várias condições oudistúrbios mentais em um mamífero, tal como em um ser humano. O métododa presente invenção para medir a intensidade de condições ou de distúr-bios mentais, o qual inclui o uso do agente da presente invenção para testarcondições ou distúrbios mentais e o uso do agente indicador de condição oudistúrbio mental da presente invenção permite a avaliação objetiva e quanti-tativa da intensidade de várias condições ou distúrbios mentais em um ma-mífero, tal como em um humano. O kit da presente invenção para testar aintensidade das condições ou distúrbios mentais, o qual inclui agentes deteste da presente invenção colocados em diferentes compartimentos, podeser apropriadamente usado para um teste único ou exaustivo da intensidadedas condições ou distúrbios mentais.Conseqüentemente, a presente invenção é útil para a reconstru-ção da base da medicina preventiva e administração de saúde pública, ava-liação e controle do nível de atividade de vida e saúde mental de pacientesob tratamento médico, avaliação e controle do nível de atividade de vida esaúde mental de pacientes convalescentes, determinação da faixa de saúdeindustrial ou ocupacional ou de injúrias e doenças relacionadas com o traba-lho, avaliação de ambientes de trabalho, avaliação de intensidade de traba-lho, avaliação de ambientes de vida ou trabalho, avaliação de saneamentoescolar ou ambientes de aprendizado ou intensidade, avaliação ambiental,avaliação de doenças ou distúrbios principalmente caracterizados por es-tresse ou fadiga (distúrbio psicossomático, depressão, psiconeurose, sín-drome da fadiga crônica, distúrbio de personalidade, distúrbio de caráter,síndrome do mau-ajuste, afastamento social, síndrome de burnout, apatia,reações psicogênicas, PTSD e quase todas as outras doenças), unificaçãointernacional de critérios de avaliação de estresse e estabelecimento de cri-térios internacionais para a avaliação de cada um dos acima.
Breve Descrição dos Desenhos
[Fig. 1a] Fig. 1a é um gráfico mostrando um padrão de correla-ção dos níveis de citocinas ou de quimiocinas plasmáticas do sangue em umtotal de 402 indivíduos saudáveis (com coeficientes de correlação de 0,50 a0,6499 em cinza claro, de 0,65 a 0,7999 em cinza escuro, de 0,80 a 0,9999em preto; envolvendo o risco relativo de correlação, ρ < 0,001, quando o co-eficiente de correlação é 0,50; na tabela, sombreamento escuro indica umacorrelação mais alta, e o mesmo se aplica às outras tabelas de correlaçãodescritas abaixo).
[Fig. 1b] Fig. 1b é um gráfico mostrando um padrão de correla-ção dos níveis de citocinas ou de quimiocinas de plasma sangüíneo pré-turno noturno ou em 142 indivíduos os quais são saudáveis, porém que tra-balham freqüentemente em turnos noturnos.
[Fig. 1c] Fig. 1c é um gráfico mostrando um padrão de correla-ção de citocinas ou de quimiocinas no plasma sangüíneo pós-turno noturnonos indivíduos.[Fig. 1 d] Fig. 1d é uma tabela de classificação obtida por umaanálise de regressão logística para determinar se é possível classificar corre-tamente 90 pessoas aleatoriamente amostradas dos indivíduos em um grupopré-turno noturno e em um grupo pós-turno noturno de acordo com a pre-sente invenção, no qual a precisão é de 88% de acordo com a invenção.
[Fig. 2a] Fig. 2a é um gráfico mostrando um padrão de correla-ção dos níveis de citocinas e de quimiocinas do plasma sangüíneo depois de1 hora de carga de Kraepelin (com coeficiente de correlação de 0,50 a0,6499 em cinza claro, de 0,65 a 0,7999 em cinza escuro, de 0,80 a 0,9999em preto; envolvendo o risco relativo de correlação, ρ < 0,001, quando o co-eficiente de correlação é 0,50; na tabela, sombreamento escuro indica umacorrelação mais alta, e o mesmo se aplica às outras tabelas de correlaçãodescritas abaixo).
[Fig. 2b] Fig. 2b é um gráfico mostrando um padrão de correla-ção dos níveis de citocinas ou quimiocinas de plasma sangüíneo depois deuma carga de Kraepelin de 3 horas.
[Fig. 2c] Fig. 2c é um gráfico mostrando um padrão de correla-ção dos níveis de citocinas ou de quimiocinas de plasma sangüíneo depoisde uma carga de Kraepelin de 3 horas e de repouso de 3 horas depois dacarga.
[Fig. 2d] Fig. 2d é uma tabela de classificação obtida por umaanálise de regressão logística dos dados na carga de Kraepelin de 1 hora ena carga de Kraepelin de 3 horas.
[Fig. 2e] Fig. 2e é uma tabela de classificação obtida pela mes-ma análise do dado na carga de 3 horas de Kraepelin e os dados depois dorepouso de 3 horas depois da carga.
[Fig. 2f] Fig. 2f é um gráfico mostrando um padrão de correlaçãodos níveis de citocinas ou quimiocinas do plasma sangüíneo depois de 1hora de exercícios árduos.
[Fig. 2g] Fig. 2g é um gráfico mostrando um padrão de correla-ção dos níveis de citocinas ou de quimiocinas do plasma sangüíneo depoisde 3 horas de exercícios árduos.[Fig. 2h] Fig. 2h é um gráfico mostrando um padrão de correla-ção dos níveis de citocinas ou quimiocinas de plasma sangüíneo depois de 3horas de exercícios árduos e de 3 horas de repouso depois do exercício.
[Fig. 2i] Fig. 2i é uma tabela de classificação obtida por uma aná-Iise de regressão logística dos dados antes do exercício árduo e os dadosdepois de 1 hora do exercício árduo.
[Fig. 2j] Fig. 2j é uma tabela de classificação obtida pela mesmaanálise dos dados depois do exercício árduo e os dados no dia seguinte.
[Fig. 2k] Fig. 2k é uma tabela de classificação obtida pela mes-ma análise dos dados na carga de Kraepelin de 1 hora e dos dados em 1hora do exercício árduo.
[Fig. 21] Fig. 21 é uma tabela de classificação obtida pela mesmaanálise dos dados na carga de Kraepelin de 3 horas e dos dados em 3 horasdo exercício árduo.
[Fig. 2m] Fig. 2m é uma tabela de classificação obtida pelamesma análise dos dados de 3 horas da carga de Kraepelin seguido por 3horas de repouso e os dados de 3 horas do exercício árduo seguido por 3horas de repouso.
[Fig. 2n] Fig. 2n é uma tabela de classificação entre o grupo nodia seguinte depois da carga de Kraepelin e o grupo no dia seguinte depoisdo exercício árduo.
[Fig. 3a] Fig. 3a é um gráfico mostrando um padrão de correla-ção dos níveis de citocinas ou de quimiocinas plasmáticas do sangue empacientes com depressão (com coeficientes de correlação de 0,50 a 0,6499em cinza claro, de 0,65 a 0,7999 em cinza escuro, de 0,8 a 0,9999 em preto;envolvendo o risco relativo de correlação, ρ < 0,001, quando o coeficiente decorrelação é 0,50; na tabela, sombreamento mais escuro indica uma correla-ção mais alta).
[Fig. 3b] Fig. 3b é uma tabela de classificação obtida por umaanálise de regressão logística para determinar se é possível classificar corre-tamente os indivíduos em um grupo saudável e um grupo de pacientes comdepressão de acordo com a presente invenção.[Fig. 4a] Fig. 4a é um gráfico mostrando um padrão de correla-ção dos níveis de citocinas ou de quimiocinas plasmáticas do sangue empacientes com esquizofrenia (com coeficientes de correlação de 0,50 a0,6499 em cinza claro, de 0,65 a 0,7999 em cinza escuro, de 0,80 a 0,9999 em preto; envolvendo o risco relativo de correlação, ρ < 0,001, quando o co-eficiente de correlação é 0,50; na tabela, sombreamento escuro indica umacorrelação mais alta).
[Fig. 4b] Fig. 4b é uma tabela de classificação obtida por umaanálise de regressão logística para determinar se é possível classificar corre-tamente os indivíduos em um grupo saudável e um grupo de pacientes comesquizofrenia de acordo com a presente invenção.
[Fig. 4c] Fig. 4c é uma tabela de classificação obtida pela análisepara determinar se é possível classificar corretamente os indivíduos em umgrupo de pacientes com depressão e em um grupo de pacientes com esqui-zofrenia de acordo com a presente invenção.
Melhor modo para Executar a Invenção
Na presente invenção, as características a serem avaliadas po-dem ser classificadas no estado das cargas em um organismo vivo e a con-dição patológica de um organismo vivo. Na presente invenção, a avaliaçãoou nível de determinação é, no caso de um estado, o próprio estado e o graude manifestação do estado, e no caso de uma condição patológica, o tipo egrau da condição patológica manifestada. Em relação às condições patológi-cas as quais se manifestam por si próprias, porém para as quais nenhumcritério de avaliação objetiva tenha sido convencionalmente encontrado, apresente invenção também visa fornecer critérios para avaliar tais condiçõespatológicas através da abordagem de monitorar condições potenciais, espe-cificamente, variações em citocinas e quimiocinas em um organismo vivo.
O agente indicador de estresse ou fadiga da presente invençãocontém pelo menos dois tipos de fatores selecionados do grupo consistindoem IL-1 β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12,IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ,IFN-oc, IP-10, MCP-1, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF,CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II,CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF.
Conforme aqui utilizado, o termo "agente indicador" se refere aqualquer marcador "in vivo" que serve para indicar objetivamente várias con-dições mentais, para as quais somente abordagens de auto-avaliação foramconvencionalmente estabelecidas. O "agente indicador" também pode serum marcador "in vivo" que serve para indicar objetivamente a intensidadedos distúrbios mentais.
Conforme aqui utilizado, o termo "carga biológica" significa umacarga química, física, mental, verbal ou laboriosa na condição mental ou físi-ca de um organismo vivo. A "carga biológica" é tencionada a incluir qualquercarga constante endógena causada por condições patológicas ou semelhan-tes em um organismo vivo. Na presente invenção, por exemplo, a carga bio-lógica também inclui a quebra da homeostase biológica, a carga da quebrada homeostase biológica, o estado precursor da quebra da homeostase bio-lógica, a quebra do mecanismo de defesa do hospedeiro, a carga da quebrado mecanismo de defesa do hospedeiro, um estado precursor da quebra domecanismo de defesa do hospedeiro e semelhantes.
Conforme aqui utilizado, o termo "estresse" significa várias res-postas biológicas causadas pela aplicação de uma carga temporária quími-ca, física, mental, verbal ou laboriosa à condição mental ou física de um or-ganismo vivo. O "estresse" também significa várias respostas biológicascausadas pela aplicação de qualquer carga de constante endógena em umorganismo vivo.
Conforme aqui usado, o termo "fadiga" significa qualquer tipo defadiga incluindo fadiga física e fadiga mental.
Os fatores contidos no agente indicador da presente invençãosão pelo menos dois tipos selecionados do grupo acima mencionado. Paraproporcionar um índice mais específico de fadiga, eles são de 3 a 41 tipos,preferivelmente de 3 a 28 tipos, mais preferivelmente de 5 a 20 tipos, e aindamais preferivelmente de 8 a 12 tipos.
Na presente invenção, "ΙL-1β" é um material do qual a seqüênciahumana de aminoácidos e a seqüência de bases são publicadas sob o No.de Acesso Genbank NM_000576 ou semelhante e a qual pode ser isoladaou produzida por métodos publicamente conhecidos. A "IL-Ιβ" também incluiquaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais-quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisqueranálogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos des-ses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundon-gos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem seridentificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado deacordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.aov/HomoloGene/). Suasvariantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e varian-tes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anula-ção, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter umahomologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmen-te de 95%, ainda mais preferivelmente de 97%, com a proteína ou (po-li)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-1 ra" é um material do qual a seqüên-cia de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob oNo. de Acesso Genbank NM_173841, NM_173842, NM_173843,NM_000577 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidaspor métodos publicamente conhecidos. A "IL-1 ra" também inclui quaisquercongêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer varian-tes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogoscom modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homó-logos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratoscorrespondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identifica-dos por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordocom HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas varian-tes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-Iogia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97%m com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-2" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No.de Acesso Genbank NM_000586 ou semelhante e as quais podem ser iso-ladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-2" tambéminclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união),quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quais-quer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplosdesses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camun-dongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podemser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificadode acordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/).
Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais evariantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas poranulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem teruma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferi-velmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou(poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-4" é um material do qual a seqüência deaminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de A-cesso Genbank No. NM_000589, NM_172348 ou semelhante e as quais podemser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-4" tam-bém inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de uni-ão), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras,quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exem-pios desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como ca-mundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos po-dem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificadode acordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Su-as variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e va-riantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por a-nulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem teruma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferi-velmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou(poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-5" é um material do qual a seqüência deaminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de A-cesso Genbank No. NM_000879 ou semelhante e as quais podem ser isoladasou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-5" também incluiquaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquervariantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogoscom modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homó-logos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratoscorrespondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identifica-dos por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordocom HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suas varian-tes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-logia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-6" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No.de Acesso Genbank No. NM_000600 ou semelhante e as quais podem ser iso-ladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-6" tambéminclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais-quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisqueranálogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desseshomólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos eratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identi-ficados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acor-do com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suas va-riantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-Iogia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-7" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. deAcesso Genbank No. NM_000880 ou semelhante e as quais podem ser isola-das ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-7" também in-clui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais-quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisqueranálogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos des-ses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundon-gos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem seridentificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado deacordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.aov/HomoloGene/). Suasvariantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e varian-tes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anula-ção, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter umahomologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmentede 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptí-deo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modifica-ções de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais eespecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-8" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. deAcesso Genbank No. NM_000584 ou semelhante e as quais podem ser isoladasou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-8" também incluiquaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquervariantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogoscom modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homó-logos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratoscorrespondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identifica-dos por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordocom HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suas varian-tes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-logia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-9" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No.de Acesso Genbank No. NM_000590 ou semelhante e as quais podem ser iso-ladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-9" tambéminclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais-quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisqueranálogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desseshomólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos eratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identi-ficados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acor-do com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas va-riantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-Iogia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-10" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. deAcesso Genbank No. NM_000572 ou semelhante e as quais podem ser isola-das ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-10" tambéminclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união),quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quais-quer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplosdesses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camun-dongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podemser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificadode acordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/).
Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais evariantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas poranulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem teruma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferi-velmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou(poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-12" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No.de Acesso Genbank No. NM_002187, NM_000882 ou semelhante e as quaispodem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A"IL-12" também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantesde união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas madu-ras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. E-xemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como ca-mundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podemser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado deacordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suasvariantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e varian-tes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anula-ção, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter umahomologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmen-te de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (po-li)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-13" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No.de Acesso Genbank No. NM_002188, ou semelhante e as quais podem ser iso-ladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-13" tambéminclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais-quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer aná-logos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desseshomólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos eratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identi-ficados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acor-do com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas va-riantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-logia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-15" é um material do qual a seqüência deaminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de A-cesso Genbank No. NM_000585, NM_172174, NM_172175 ou semelhante e asquais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos.A "IL-15" também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e varian-tes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas madu-ras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. E-xemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como ca-mundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podemser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado deacordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suasvariantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e varian-tes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anula-ção, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter umahomologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmen-te de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (po-li)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-17" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No.de Acesso Genbank No. NM_002190 ou semelhante e as quais podem serisoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-17" tambéminclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais-quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer aná-logos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses ho-mólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratoscorrespondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificadospor dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo comHomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suas variantesincluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes commodificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, subs-tituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologiade pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%,ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original(não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de ami-noácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especifi-camente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-18" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. deAcesso Genbank No. NM_001562 ou semelhante e as quais podem ser isola-das ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-18" tambéminclui quaisquer congêneres (tais como homólogos e variantes de união),quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quais-quer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplosdesses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camun-dongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podemser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificadode acordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/).Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais evariantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas poranulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem teruma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferi-velmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou(poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos. Na pre-sente invenção, IL-18 é preferivelmente uma forma madura.
Na presente invenção, "Eotaxina" é um material do qual a se-qüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob oNo. de Acesso Genbank No. D49372 ou semelhante e as quais podem ser isola-das ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "Eotaxina" tambéminclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais-quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer aná-Iogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses ho-mólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos eratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identi-ficados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acor-do com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suas va-riantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-Iogia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "FGF básico" é um material do qual a se-qüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob oNo. de Acesso Genbank No. NM_002006 ou semelhante e as quais podem serisoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O "FGF básico"também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de uni-ão), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quais-quer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplosdesses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundon-gos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem seridentificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado deacordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suasvariantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e varian-tes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anula-ção, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter umahomologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmen-te de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (po-li)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos. O "FGFbásico" também é referido como "FGF-2".
Na presente invenção, "G-CSF" é um material do qual a seqüên-cia de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sobGenbank ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas pormétodos publicamente conhecidos. O "G-CSF" também inclui quaisquercongêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer varian-tes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogoscom modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homó-logos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratoscorrespondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identifica-dos por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordocom HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas varian-tes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-logia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "GM-CSF" é um material do qual a se-qüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadassob o No. de Acesso Genbank X03021, M10633 ou semelhante e as quaispodem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O"GM-CSF" também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e varian-tes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas ma-duras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes.Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais comocamundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos po-dem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificadode acordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Su-as variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e va-riantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por a-nulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem teruma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferi-velmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou(poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IFN-/ é um material do qual a seqüência deaminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de A-cesso Genbank NM_000619 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ouproduzidas por métodos publicamente conhecidos. O "IFN-g" também incluiquaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquervariantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogoscom modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogosincluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos corres-pondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados pordedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com Ho-moloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.aov/HomoloGene/). Suas variantes inclu-em variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modi-ficações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substitui-ção, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia depelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%,ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original(não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de ami-noácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especifi-camente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IP-10" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Gen-bank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por méto-dos publicamente conhecidos. O "IP-10" também inclui quaisquer congêne-res (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quais-quer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modifi-cações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos inclu-em proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspon-dendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por de-dução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com Homo-IoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluemvariantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modifica-ções de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição,adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelomenos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, aindamais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoáci-dos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamenteincluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "MCP-1" é um material do qual a seqüên-cia de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas porGenbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas pormétodos publicamente conhecidos. O "MCP-1" também inclui quaisquercongêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer varian-tes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogoscom modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homó-Iogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratoscorrespondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identifica-dos por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordocom HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas varian-tes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-logia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "MIP-1a" é um material do qual a se-qüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas porGenbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas pormétodos publicamente conhecidos. O "MIP-1a" também inclui quaisquercongêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer varian-tes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogoscom modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homó-logos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratoscorrespondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identifica-dos por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordocom HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas varian-tes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-logia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "ΜΙΡ-1β" é um material do qual a se-qüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas porGenbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas pormétodos publicamente conhecidos. O "MIP-1(" também inclui quaisquer con-gêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes,quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos commodificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogosincluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos cor-respondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificadospor dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo comHomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantesincluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes commodificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, subs-tituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologiade pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%,ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original(não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de ami-noácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especifi-camente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "PDGF-BB" é um material do qual a se-qüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas porGenbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas pormétodos publicamente conhecidos. O "PDGF-BB" também inclui quaisquercongêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer varian-tes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogoscom modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homó-logos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratoscorrespondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identifica-dos por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordocom HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas varian-tes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-logia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "RANTES" é um material do qual a se-qüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas porGenbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas pormétodos publicamente conhecidos. O "RANTES" também inclui quaisquercongêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer varian-tes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogoscom modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homó-Iogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratoscorrespondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identifica-dos por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordocom HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas varian-tes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-Iogia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeooriginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificaçõesde aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e es-pecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "TNF-α" é um material do qual a seqüên-cia de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas porGenbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas pormétodos publicamente conhecidos. O "TNF-α" também inclui quaisquer con-gêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes,quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos commodificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogosincluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos cor-respondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificadospor dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo comHomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantesincluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes commodificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, subs-tituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologiade pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%,ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original(não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de ami-noácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especifi-camente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "VEGF" é um material do qual a seqüên-cia de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas porGenbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas pormétodos publicamente conhecidos. O "VEGF' também inclui quaisquer con-gêneres (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes,quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos commodificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogosincluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos cor-respondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificadospor dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo comHomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.aov/HomoloGene/). Suas variantesincluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes commodificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, subs-tituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homoiogiade pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%,ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original(não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de ami-noácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especifi-camente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-3" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No. deAcesso NCBI: Hs. 694 e semelhante e as quais podem ser isoladas ou pro-duzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-3" também incluiquaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais-quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisqueranálogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos des-ses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundon-gos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem seridentificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado deacordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suasvariantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e varian-tes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anula-ção, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter umahomologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmen-te de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (po-li)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IL-11" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No. deAcesso Genbank: NM_000641 e semelhante e as quais podem ser isoladasou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "IL-11" também in-clui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união),quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quais-quer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplosdesses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camun-dongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podemser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificadode acordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/).Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais evariantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas poranulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem teruma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferi-velmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou(poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "IFN-α" é um material do qual a seqüên-cia de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas porGenbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas pormétodos publicamente conhecidos. A "IFN-α" também inclui quaisquer con-gêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes,quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos commodificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogosincluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos cor-respondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificadospor dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo comHomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suas variantesincluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes commodificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, subs-tituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologiade pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%,ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original(não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de ami-noácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especifi-camente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na invenção, "CSF-2" é um material do qual a seqüência de a -minoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank esemelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publi-camente conhecidos. O "CSF-2" também inclui quaisquer congêneros (taiscomo homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer deri-vados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações deaminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínasde outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à prote-ína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com aseqüência de base do gene identificado de acordo com HomoIoGene(http://www.ncbi.nlm.nih.aov/HomoloGene/). Suas variantes incluem varian-tes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações deseqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adiçãoou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais pre-ferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante).
Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturaise modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fos-forilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "TGF-β" é um material do qual a seqüên-cia de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No.de Acesso NCBI: Hs. 645227 e semelhante e as quais podem ser isoladasou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O "TGF-β" tambéminclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união),quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quais-quer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplosdesses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camun-dongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podemser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificadode acordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/).Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais evariantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas poranulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem teruma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferi-velmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou(poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "neurotrofina 5" é um material do qual aseqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas peloNo. de Acesso NCBI: Hs. 534255 e semelhante e as quais podem ser isoladasou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "neurotrofina 5" tambéminclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais-quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer aná-logos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses ho-mólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos eratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identi-ficados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acor-do com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas va-riantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantescom modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação,substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homo-logia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo ori-ginal (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações deaminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especi-ficamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "MCP-3" é um material do qual a seqüên-cia de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No.de Acesso Genbank: X72309 e semelhante e as quais podem ser isoladasou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O "MCP-3" tambéminclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união),quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quais-quer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplosdesses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camun-dongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podemser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificadode acordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/).Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais evariantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas poranulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem teruma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferi-velmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou(poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "β-2-microglobulina" é um material doqual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são pu-blicadas pelo No. de Acesso NCBI: Hs.534255 e semelhante e as quais po-dem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A "β-2-microglobulina" também inclui quaisquer congêneros (tais como homólo-gos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quais-quer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoáci-dos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de ou-tras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteínahumana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a se-qüência de base do gene identificado de acordo com HomoIoGene(http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suas variantes incluem varian-tes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações deseqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adiçãoou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais pre-ferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante).Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturaise modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fos-forilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "angiotensina II" é um material do qual aseqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicamen-te conhecidas e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodospublicamente conhecidos. A "angiotensina II" também inclui quaisquer con-gêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes,quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos commodificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos de seus homólogosincluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos cor-respondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificadospor dedução com a seqüência de bases do gene identificado de acordo comHomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suas variantesincluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes commodificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, subs-tituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologiade pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%,ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original(não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de ami-noácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especifi-camente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "CSF-3" é um material do qual a seqüên-cia de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No.de Acesso NCBI: Hs. 2333 e semelhante e as quais podem ser isoladas ouproduzidas por métodos publicamente conhecidos. A "CSF-3" também incluiquaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais-quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisqueranálogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos des-ses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundon-gos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem seridentificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado deacordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suasvariantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e varian-tes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anula-ção, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter umahomologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmen-te de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (po-li)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "ligante de quimiocina CXC 1" é um mate-rial do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de basessão publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ouproduzidas por métodos publicamente conhecidos. O "ligante de quimiocinaCXC 1" também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantesde união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras,quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exem-plos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como ca-mundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podemser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado deacordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suasvariantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e varian-tes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anula-ção, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter umahomologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmen-te de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (po-li)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "ligante de quimiocina CXC 5" é um mate-rial do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases sãopublicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produ-zidas por métodos publicamente conhecidos. O "ligante de quimiocina CXC 5"também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de uni-ão), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quais-quer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplosdesses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camun-dongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podemser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificadode acordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.aov/HomoloGene/).Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais evariantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas poranulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem teruma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferi-velmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou(poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluemmodificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, "HGF" é um material do qual a seqüênciade aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No. deAcesso NCBI Hs.396530 e semelhante e as quais podem ser isoladas ouproduzidas por métodos publicamente conhecidos. O "HGF' também incluiquaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais-quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisqueranálogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos des-ses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundon-gos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem seridentificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado deacordo com HomoIoGene (http://www.ncbi.nlm.nih.aov/HomoloGene/). Suasvariantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e varian-tes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anula-ção, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter umahomologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmen-te de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli) pep-tídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modifica-ções de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais eespecificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, fatores constituindo o agente indicador,tais como citocinas e quimiocinas, são preferivelmente colocados em dife-rentes recipientes. Na presente invenção, o agente indicador pode conterqualquer outro componente, contanto que ele seja principalmente compostode fatores tais como citocinas e quimiocinas. Exemplos de outros componen-tes incluem, porém não estão limitados, a um solvente tal como um tampãoe uma solução salina, um agente estabilizante, um agente bacteriostático eum conservante.
Na presente invenção, o agente indicador serve para indicar queo estado fisiológico de um animal é acompanhado por estresse ou fadiga,preferivelmente fadiga causada por estresse mental. Particularmente, o graude fadiga pode ser prontamente e quantitativamente determinado usando osfatores acima descritos, para o indicador, em uma amostra biológica de umanimal, preferivelmente em plasma sangüíneo, soro, saliva ou urina. Por e-xemplo, no caso de um camundongo, o conteúdo de IL-18 no soro é de 100pg/mL ou menos antes da aplicação de estresse mental, e se torna 120 a200 pg/mL 5 horas depois da aplicação de um estresse de 1 hora de dura-ção e excede 1000 pg/mL depois da aplicação de 6 horas de estresse. Oconteúdo de IL-18 aumenta conforme a carga de estresse aumenta. Umavez que a meia-vida de IL-18 é de cerca de 10 horas, o agente indicadorcontendo IL-18 é preferivelmente usado como um indicador de fadiga. Alémda IL-18, um aumento na quantidade de vários fatores conforme descritoacima em um organismo vivo pode indicar fadiga. Especificamente, pelomenos dois fatores constituindo o agente indicador da presente invençãosão preferivelmente fornecidos em quantidades para indicar um nível normalaté um nível de fadiga fraco ou um nível de fadiga acentuado de modo quepossa ser feita uma comparação com amostras.
O agente para testar estresse ou fadiga da presente invençãocontém caracteristicamente pelo menos dois tipos de moléculas seleciona-das do grupo consistindo em moléculas reconhecendo especificamente IL-1β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13,IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF1 GM-CSF, IFN-γ, IFN-oc, IP-10, MCP-1, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2,TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3,Iigante de quimiocina CXC 1, Iigante de quimiocina CXC 5 e HGF, respecti-vamente.
Exemplos de moléculas incluem anticorpos, peptídeos (diferen-tes de anticorpos), ácidos nucléicos e compostos de baixo peso molecular.Anticorpos são preferidos porque eles são relativamente fáceis de seremobtidos ou produzidos.
Os "anticorpos" incluem anticorpos policlonais, anticorpos mono-clonais, anticorpos quiméricos, anticorpos de fita única e uma parte de Iiga-ção a antígeno dos anticorpos acima, tais como fragmentos F(ab')2 ou Fab'ou fragmentos produzidos com bibliotecas de expressão Fab.
Os "peptídeos (diferentes de anticorpos)" incluem componentesde proteína capazes de se ligar especificamente aos fatores (proteínas es-pecíficas) e exemplos incluem proteínas de ligação a citocina, receptores decitocina, receptores solúveis de citocina ou seus sítios de ligação.
Os "ácidos nucléicos" incluem quaisquer ácidos nucléicos comqualquer seqüência de base específica capaz de se ligar aos fatores (proteí-nas específicas) e exemplos incluem DNAs, RNAs ou análogos de ácidosnucléicos.
Os "compostos de baixo peso molecular" incluem compostos debaixo peso molecular orgânicos ou inorgânicos projetados baseando-se naestrutura tridimensional e nas propriedades eletrostáticas do peptídeo.
Os anticorpos podem ser produzidos por métodos convencionais(Current Protocol in Molecular Biology, Capítulo 11.12 - 11.13(2000)). Espe-cificamente, anticorpos policlonais podem ser produzidos por um processoincluindo os passos de imunização de animais não-humanos tais como coe-lhos com qualquer um dos fatores, o qual é expresso com E. coli ou seme-lhantes e purificado por técnicas convencionais, ou com um oligopeptídeosintético, tendo parte da seqüência de aminoácidos ou de qualquer um dosfatores, por técnicas convencionais, e obtendo anticorpos policlonais a partirdo soro de animais imunizados por técnicas convencionais. Alternativamen-te, anticorpos monoclonais podem ser produzidos por um processo incluindoos passos de imunizar animais não-humanos tais como camundongos comqualquer um dos fatores, o qual é expresso com E. coli ou semelhantes epurificado por técnicas convencionais, ou com um oligopeptídeo tendo parteda seqüência de aminoácidos de qualquer um dos fatores, preparando célu-las de hibridoma por fusão celular entre as células de baço resultantes e cé-lulas de mieloma, e cultivando as células de hibridoma (Current protocols inMolecular Biology edit. Ausubel et al. (1987) Publish. John Wiley and Sons.Seção 11.4 - 11.11). Anticorpos quiméricos também podem ser produzidosbaseando-se, por exemplo, nas técnicas descritas em Jikken Igaku (Experi-mental Medicine), Edição Extra, Vol. 6, No. 10, 1988 ou Na Publicação de
Patente Japonesa (JP-B) No. 03-73280. F(ab')2 ou Fab' podem ser produzi-dos pelo tratamento de imunoglobulinas com uma enzima proteolítica, talcomo pepsina ou papaína.
O agente de teste pode conter o anticorpo em uma forma livre,em uma forma marcada ou em uma forma imobilizada. O agente de teste dapresente invenção também pode conter um veículo, o qual é geralmentecontido em agentes de diagnóstico. Exemplos de tal veículo incluem, porémnão estão limitados, a um conservante, a um agente estabilizante, a umtampão, a um solvente tal como água ou uma salina e semelhantes.
A presente invenção proporciona um método de medição de es-tresse ou fadiga, incluindo o passo de medir as quantidades de fatores emuma amostra biológica com o agente de teste.
No método de medição de estresse ou fadiga, as quantidadesdos fatores em uma amostra biológica, preferivelmente em plasma sangüí-neo, soro, saliva ou urina, podem ser quantitativamente medidas com as mo-léculas no agente de teste, preferivelmente com os anticorpos no agente deteste, por métodos publicamente conhecidos. Sistemas que permitem a me-dição simples e simultânea de uma quantidade de proteínas preferivelmenteincluem sistemas de arranjo de proteínas de fase líquida (tais como o Siste-ma de Arranjo de Suspensão Bio-Plex (nome comercial) (produzido por Bio-Rad Laboratories) nos quais micropérolas carreadoras de sensores de reco-nhecimento de proteínas são usados para efetuar uma reação de ligação emuma suspensão líquida das micropérolas; Quando tais sistemas de arranjosão usados, a medição é possível em uma ampla faixa de alguns pg/mL atévárias dezenas de ng/mL.
A quantidade medida de cada fator na amostra biológica podeser comparada com o nível de agente indicador de estresse ou fadiga demodo que o grau de estresse ou fadiga no animal posa ser objetivamente equalitativamente ou quantitativamente avaliado.
O animal é preferivelmente um vertebrado incluindo ser humanoe particularmente preferivelmente um animal doméstico ou de companhia talcomo gado domesticado, cavalo, porco, ovelha, cabra, galinha, cachorro,gato e semelhantes. O método de medição de estresse ou fadiga da inven-ção pode ser aplicado a um animal doméstico ou de companhia. No campode negócios de animais de criação ou de estimação, onde a criação artificialtende a causar estresse, conseqüentemente, o estado de estresse ou fadigaem um animal pode ser objetivamente monitorado, o que é vantajoso paracompreender e controlar bem a saúde do animal.
No agente de teste da invenção, as moléculas, preferivelmenteanticorpos, são preferivelmente localizados em diferentes recipientes. Asmoléculas colocadas em diferentes recipientes podem formar um kit de testepara determinar a intensidade de condições ou distúrbios mentais conformedescrito mais tarde. O kit de teste pode incluir qualquer outro reagente talcomo um tampão para diluição do reagente ou da amostra biológica, um co-rante fluorescente, um frasco reacional, um controle positivo, um controlenegativo e instruções de protocolo de teste. A intensidade das condições oudistúrbios mentais pode ser facilmente medida usando o kit da invenção.
A presente invenção pode proporcionar pelo menos dois tipos defatores pesados selecionados do grupo consistindo em ΙΙ_-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3,IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eo-taxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-Ia1ΜΙΡ-1β, PDGF-BB1 RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5,MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocinaCXC 1, Iigante de quimiocina CXC 5 e HGF, como um agente indicador paraavaliar condições mentais selecionadas do grupo consistindo em fadigamental, fadiga física, estresse, blue mood, humor confortável, humor descon-fortável, distimia, compulsão, pânico, ansiedade, fobia, antropofobia, fobiasocial, tensão, intensidade de trabalho, intensidade de aprendizado, depres-são, esquizofrenia, condições mentais similares à depressão, condiçõesmentais similares à esquizofrenia e risco de suicídio.
Aqui, condições mentais tipo depressão ou condições mentaistipo esquizofrenia se referem a condições mentais que podem aparentar serdepressão ou esquizofrenia, porém que não estão de fato associadas com apresença ou desenvolvimento de tais distúrbios mentais. Condições tipo de-pressão ou esquizofrenia também incluem condições mentais tipo distúrbiomental, tais como distúrbios de humor, distúrbio obsessivo compulsivo, dis-túrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social,tensão excessiva, má-adaptação ao trabalho ou aprendizado, sentimento aosuicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia, distúrbio deritmo diurno, psiconeurose e tentativa de suicídio.
A presente invenção pode proporcionar pelo menos dois tipos defatores pesados selecionados do grupo consistindo em IL-Ιβ, IL-Ira1 IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina1 FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1,ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neuro-trofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de qui-miocina CXC 1, Iigante de quimiocina CXC 5 e HGF, como um agente indi-cador para avaliar a intensidade de distúrbios mentais selecionados do gru-po consistindo em fadiga mental, estresse, depressão, estado depressivo,distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbiode pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensãoexcessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sentimento ao suicídio,distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia, distúrbio de ritmodiurno, psiconeurose, demência (demência senil tipo Alzheimer, doença deAlzheimer, doença de Pick), doença neurodegenerativa central (OPCA (atro-fia olivopontocerebelar), doença de Parkinson, doença do corpo de Lewydifusa) e tentativa de suicídio.
Todos os agentes indicadores tornam possível a avaliação nãosomente das condições, distúrbios ou desenvolvimento de doenças, porémtambém condições pré-morbidez (onde exames físicos não podem revelardoenças explícitas, porém alguma condição patológica ou qualquer sinal pa-tológico existe de modo que o risco de desenvolvimento possa ser significa-tivamente previsto).
Na presente invenção, "estresse" significa várias respostas bio-lógicas causadas pela aplicação de uma carga temporária química, física,mental, verbal ou laboriosa à condição mental ou física de um organismovivo. Um índice de estresse específico causado por uma carga específicapode ser fornecido dependendo em como pesar os fatores. Especificamente,cada fator pode ser multiplicado por um coeficiente de peso obtido pelo cál-culo de distribuição de modo que um índice de estresse para uma condiçãoou distúrbio mental possa ser fornecido.
Na presente invenção, "fadiga" inclui fadiga física e fadiga men-tal. Qualquer um entre o índice ponderado de fadiga física e o índice ponde-rado de fadiga mental podem ser fornecidos dependendo de como ponderaros fatores. Especificamente, cada fator pode ser multiplicado por um coefici-ente de ponderação obtido pelo cálculo da distribuição de modo que um ín-dice de um distúrbio mental baseado na fadiga mental ou um índice de umacondição mental causada por fadiga mental e fadiga física possam ser for-necidos.
Na presente invenção, o "blue mood" é conforme definido emDSM-IV.
Conforme aqui utilizado, o termo "depressão" se refere aos con-teúdos definidos em DSM-IV e um grupo de doenças chamado de "depres-são maior" no campo da psiquiatria.
Conforme aqui utilizado, o termo "distimia" se refere aos altos ebaixos do humor.
Na presente invenção, os "distúrbios de humor" são conformedefinido em DSM-IV.
Na presente invenção, "esquizofrenia" é conforme definido emDSM-IV.
Na presente invenção, "compulsivo" é conforme definido emDSM-IV.
Na presente invenção, "distúrbio obsessivo-compulsivo" é con-forme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, "pânico" é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, "distúrbio de pânico" é conforme definidoem DSM-IV.
Na presente invenção, "ansiedade" é conforme definido emDSM-IV.
Na presente invenção, "distúrbio de ansiedade" é conforme defi-nido em DSM-IV.
Na presente invenção, "fobia" é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, "antropofobia" é conforme definido emDSM-IV.
Na presente invenção, "fobia social" é conforme definido emDSM-IV.
Conforme aqui utilizado, o termo "tensão" se refere a respostas auma carga química, física, mental, verbal ou laboriosa que são principalmen-te caracterizadas por tensão mental ou estenia (resposta) do sistema nervo-so para-simpático.
Na presente invenção, "tensão excessiva" é conforme definidoem DSM-IV.
Conforme aqui utilizado, o termo "intensidade de trabalho" serefere ao grau de fadiga que pode ser determinado pelo teste de Kraepelin,investigação de fadiga ou semelhante depois do trabalho.
Na presente invenção, o "mau-ajuste ao trabalho" é conformedefinido em DSM-IV.
Na presente invenção, a "intensidade de aprendizado" se refereao grau de fadiga que pode ser determinado pelo teste de Kraepelin, investi-gação de fadiga ou semelhante depois do aprendizado.
Na presente invenção, o "mau-ajuste ao aprendizado" é confor-me definido em DSM-IV.
Na presente invenção, o "risco de suicídio" é conforme definidoem DSM-IV.
Na presente invenção, o "sentimento ao suicídio" é conformedefinido em DSM-IV.
Na presente invenção, o "esforço ao suicídio" é conforme defini-do em DSM-IV.
Na presente invenção, o "distúrbio de personalidade" é conformedefinido em DSM-IV.
Na presente invenção, "psicoses alcoólicas" é conforme definidoem DSM-IV.
Na presente invenção, "insônia" é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, "distúrbio de ritmo diurno" é conformedefinido em DSM-IV.
Na presente invenção, "psiconeurose" é conforme definido emDSM-IV.Na presente invenção, "humor confortável" é conforme definidoem DSM-IV.
Na presente invenção, "humor desconfortável" é conforme defi-nido em DSM-IV.
Na presente invenção, "estado depressivo" é conforme definidoem DSM-IV.
Na presente invenção, "demência" é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, "demência senil tipo Alzheimer" é con-forme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, "doença de Alzheimer" é conforme defini-do em DSM-IV.
Na presente invenção, "doença de Pick" é conforme definido emDSM-IV.
Na presente invenção, "doença neurodegenerativa central" éconforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, "OPCA (atrofia olivopontocerebelar)" éconforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, "doença de Parkinson" é conforme defini-do em DSM-IV.
Na presente invenção, "doença do corpo de Lewy difuso" é con-forme definido em DSM-IV.
Distúrbios mentais diferentes daqueles especificados acimatambém ficam dentro do escopo da invenção, contanto que eles sejam defi-nidos em DSM-IV. Se DSM-IV for revisado, a versão revisada também cairádentro do escopo da invenção.
Na presente invenção, o agente indicador da intensidade decondições ou distúrbios mentais inclui pelo menos dois tipos de fatores quesão selecionados do grupo descrito acima e são ambos ponderados. Paratornar o agente indicador mais específico à intensidade de cada condição oudistúrbio mental, de 3 a 41 tipos de fatores, preferivelmente de 3 a 28 tipos,mais preferivelmente de 5 a 20 tipos, ainda mais preferivelmente de 8 a 12tipos deve ser selecionado.
Na presente invenção, fatores constituindo o agente indicador deintensidade de condições ou distúrbios mentais, tais como citocinas e quimi-ocinas, são preferivelmente colocados em diferentes recipientes. Na presen-te invenção, o agente indicador de condições mentais pode conter qualqueroutro componente, contanto que ele seja principalmente composto de fatorestais como citocinas e quimiocinas. Exemplos de outros componentes inclu-em, porém não estão limitados, a um solvente tal como um tampão e umasalina, um agente estabilizante, um agente bacteriostático, um conservante esemelhantes.
O agente indicador da intensidade de uma condição ou distúrbiomental de acordo com a presente invenção pode servir como um indicadorobjetivo no campo da saúde mental animal. Particularmente, fatores em umaamostra biológica animal, preferivelmente em plasma sangüíneo, soro, salivaou urina podem ser cada um ponderados para constituir o agente indicadorde modo que várias condições mentais possam ser prontamente e quantita-tivamente determinadas.
Na presente invenção, o agente indicador da fadiga ou o agenteindicador da intensidade de uma condição ou distúrbio mental pode compre-ender uma combinação de valores numéricos de fatores ponderados, a sa-ber, um banco de dados. Quando o agente indicador é um banco de dados,várias condições mentais podem ser prontamente e quantitativamente de-terminadas para cada item a partir dos valores medidos no agente de testeda invenção.
O agente para testar a intensidade de condições mentais ou dedistúrbios mentais da presente invenção contém caracteristicamente pelomenos dois tipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em molé-culas reconhecendo especificamente os fatores acima mencionados (IL-1 β,IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15,IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10,MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β,neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante dequimiocina CXC 1, Iigante de quimiocina CXC 5 e HGF1 respectivamente).
As moléculas e outros componentes contidos no agente paratestar condições ou distúrbios mentais da presente invenção podem ser osmesmos que aqueles contidos no agente para testar estresse ou fadiga.
A presente invenção também fornece um método para medir aintensidade de uma condição ou distúrbio mental, incluindo os passos de:medir as quantidades de fatores em uma amostra biológica com o agentepara testar a intensidade de uma condição ou distúrbio mental; e ponderarproporcionalmente cada uma das quantidades obtidas no passo de mediçãoe comparar as quantidades ponderadas com o agente indicador de intensi-dade da condição ou distúrbio mental.
No método de medição da intensidade de uma condição ou dis-túrbio mental, as concentrações dos fatores em uma amostra biológica, pre-ferivelmente no plasma sangüíneo, soro, saliva ou urina pode ser medidacom as moléculas, preferivelmente anticorpos, no agente para testagem daintensidade da condição ou distúrbio mental, por métodos publicamente co-nhecidos. Por exemplo, o sistema que permite a medição simples e simultâ-nea de uma variedade de proteínas é preferivelmente o Sistema de Arranjode Suspensão Bio-Plex (produzido por Bio-Rad Laboratories).
O valor obtido pela multiplicação da quantidade medida de cadafator na amostra biológica por um coeficiente é comparado com o agenteindicador da condição mental, de modo que a condição mental de um animalpode ser objetivamente e quantitativamente avaliada.
O animal é preferivelmente um vertebrado incluindo ser humano,e particularmente preferivelmente um animal doméstico ou de companhia, talcomo gado, cavalo, porco, ovelha, cabra, galinha, cachorro, gato e seme-lhantes. O método de medição da intensidade de uma condição ou distúrbiomental da presente invenção pode ser aplicado a um animal doméstico oude companhia. No campo de negócios de animais de criação ou de estima-ção, onde a criação artificial tende a causar estresse, conseqüentemente, aintensidade da condição ou distúrbio mental de um animal pode ser objeti-vamente monitorada, a qual é vantajosa para compreender a saúde mentaldo animal.
O kit para testagem da intensidade de uma condição ou distúrbiomental da presente invenção inclui as moléculas, preferivelmente pelo me-nos dois tipos de anticorpos, colocados em diferentes compartimentos. O kitde teste pode incluir qualquer outro reagente, tal como um tampão para dilu-ição do reagente ou a amostra biológica, um corante fluorescente, um frascoreacional, um controle positivo, um controle negativo, instruções de protocolode teste e semelhantes. As condições mentais podem ser facilmente medi-das usando o kit de teste da presente invenção.
De acordo com a presente invenção, os níveis de fatores emvárias condições ou distúrbios mentais podem ser analisados com alta pro-dutividade. Diferenças individuais também podem ser facilmente encontra-das baseando nas descobertas obtidas pela presente invenção. Conseqüen-temente, a presente invenção pode ser aplicada para descobrir novos genesbaseando-se em diferenças individuais em resposta ao nível de citocina aoestresse ou pode ser aplicada para fazer a varredura por resistência ao es-tresse. A presente invenção pode também ser usada para determinar o efei-to anti-estresse de fármacos anti-estresse. A presente invenção pode pro-porcionar as seguintes vantagens:
1. Um grupo unicamente desenvolvido para indicação ao estres-se pode ser usado para as medições;
2. Todos os fatores podem ser medidos usando 50 μΙ_ de plasmasangüíneo ou amostra de soro;
3. Todo o processo pode ser completado em cerca de 6 horas; e
4. Todos os dados resultantes podem ser compilados em umbanco de dados, o qual pode ser facilmente estatisticamente processado.
Quando as vantagens são exploradas para a medição de estres-se e semelhantes, estresse ou outras condições mentais podem ser com-preendidas de um modo significativamente barato e rápido em comparaçãocom métodos convencionais nos quais os dados são coletados através deuma entrevista por um clínico ou psicólogo e com um questionário e, a se-guir, compilados durante vários dias para ser avaliado (de modo que o resul-tado possa variar entre os recursos).Exemplos
A invenção é mais especificamente descrita abaixo com algunsexemplos e de modo que estes não sejam tencionados a limitar o escopo dainvenção. Nos exemplos descritos abaixo, antes dos indivíduos voluntáriossofrerem diferentes testes e coletas de sangue, a aprovação do comitê éticodo local e, a seguir, um consentimento informado foram previamente obtidos.
Exemplo 1: Escalas de Condição Mental e de Condição de Fadiga
Testes fisiológicos por métodos de questionário (SDS, MAS,GHQ, STAI e CMI), uma pesquisa de sintomas subjetiva (preparada peloInstituto de Saúde Ocupacional) e pesquisas com uma escala de fobia soci-al, uma escala de antropofobia e um questionário de situação de vida uni-camente desenvolvido foram efetuados em 402 indivíduos voluntários, demodo que foi confirmado que eles eram saudáveis. Depois da checagem desaúde, 1 mL de sangue foi coletado de cada indivíduo em uma manhã de feria-do e no mesmo ponto depois de uma mudança de turno, respectivamente, e foicolocado em um spitz de coleta de sangue contendo anticoagulante. O plasmafoi, a seguir, separado do sangue sob esfriamento a 4°C. O pasma sangüíneofoi congelado e armazenado ou armazenado em gelo, e a seguir as citocinasmostradas separadamente foram simultaneamente medidas com um sistemade arranjo de proteínas de micropérolas (Sistema de Arranjo de SuspensãoBio-Plex) produzido por Bio-Rad Laboratories e modificado por nós mes-mos). As citocinas também foram medidas por um método de ELIS conven-cional, e a concentração de cada citocina no sangue foi determinada.
Um exemplo do resultado está mostrado na Fig. 1a. O resultadofoi obtido por um processo incluindo a determinação da concentração decada citocina no sangue, a seguir pelo cálculo de um coeficiente de correla-ção para cada concentração de citocina no sangue e pela coloração de altosvalores de correlação (com coeficientes de correlação de 0,50 a 0,6499 emcinza claro, de 0,65 a 0,7999 em cinza escuro, de 0,8 a 0,9999 em preto;envolvendo o risco relativo de correlação, ρ < 0,001 quando o coeficiente decorrelação foi de 0,50). O resultado mostra que algumas citocinas têm umaalta correlação nos indivíduos saudáveis. A seguir, 142 indivíduos os quaiseram saudáveis, porém freqüentemente trabalharam em turnos noturnosforam examinados para saber se a correlação de citocina poderia refletir apresença ou ausência de um turno noturno e foi útil para discriminar entreantes e depois de um turno noturno. É aparente que essa correlação com aconcentração de cada citocina no sangue alterou entre a Fig. 1b (antes deum turno noturno) e a Fig. 1c (depois de um turno noturno). É reconhecidoque as concentrações no mesmo ponto de tempo depois do turno noturno sedesviaram significativamente dos valores normais. Baseando-se na correla-ção de citocina, uma análise de regressão logística foi efetuada nos dadosde 90 pessoas aleatoriamente amostradas dos indivíduos para determinar sea discriminação entre antes e depois um turno noturno foi possível de acordocom a presente invenção. O resultado é mostrado na Fig. 1d. Nesse exem-plo, a precisão foi de 88%. Cada valor de citocina foi multiplicado por certocoeficiente para cada um dos itens de depressão, ansiedade, medo e es-tresse no teste fisiológico, de modo que foram produzidas pontuações. Aspontuações resultantes concordaram com os resultados da entrevista por umpsiquiatra mais claramente do que o teste fisiológico, e conseqüentemente,foi possível detectar uma tendência à depressão, ansiedade ou estresse.
Isso mostra que condições mentais diferentes (tais como depressão, excita-ção, tensão, ansiedade e semelhantes) podem ser compreendidas e avalia-das pelo método de medição da presente invenção.
Exemplo 2. Escala de Fadiga Mental ou Fadiga Física e Escalade Estresse
De vinte e oito a 30 voluntários sofreram um teste de Kraepelin,no qual eles continuaram o simples cálculo como uma carga na fadiga men-tal por 3 horas ou um teste no qual um exercício árduo aeróbico pra aumen-tar a taxa de pulsação de um minuto para 180 foi aplicado como uma cargana fadiga física por 3 horas. Antes e depois de cada teste, o sangue foi cole-tado e submetido à medição de citocinas da mesma forma que no Exemplo1. As citocinas também foram medidas da mesma forma 24 horas depois doinício da carga (21 horas depois do final da carga). O resultado foi obtidopelo cálculo de um coeficiente de correlação para cada concentração de ci-tocina no sangue e pela coloração de altos valores de correlação.
O resultado mostrou que a correlação com as citocinas totaismudou antes e depois de cada teste e durante o período de recuperação.
Uma comparação entre o cálculo para a carga mental e o cálculo para o e-xercício árduo como a carga física mostrou que certa combinação de citoci-nas fez uma diferença na força de correlação e que as condições de fadiga eestresse podem ser compreendidas e avaliadas pelo método de medição dapresente invenção.
Baseando-se na correlação de citocina, uma análise de regres-são logística foi efetuada nos dados de todos os indivíduos para determinarse foi possível discriminar entre o teste de Kraepelin como uma carga mentale o exercício árduo como uma carga física. O resultado está mostrado nosdesenhos. O resultado mostrou que: foi possível distinguir entre um longoperíodo de carga e um curto período de carga em relação tanto ao teste deKraepelin quanto ao teste de trabalho árduo (no exemplo, a precisão foi de100% para o teste de Kraepelin e de 81% para o teste de trabalho árduo);também foi possível mostrar uma diferença no tempo de recuperação entreos indivíduos (no exemplo, a precisão foi de 81% para o teste de Kraepelin ede 100% para o teste de trabalho árduo); e também foi possível determinarque carga (carga de Kraepelin ou carga de exercício árduo) foi aplicada (noexemplo, a precisão foi de 100%). Isso sugere que de acordo com a presen-te invenção, não somente a presença ou ausência de fadiga, porém tambémo tipo e nível de fadiga podem ser classificados, identificados ou avaliados.Também é sugerido que o efeito de melhoramento ou o efeito dos fatorestais como fármacos, produtos alimentícios e hábitos de vida na fadiga mentalou na fadiga física podem ser claramente demonstrados usando as preci-sões mostradas nas tabelas de classificação obtidas de acordo com a pre-sente invenção elevando-se em consideração que o grau de recuperaçãosob as condições padrões pode depender de fármacos, produtos alimentí-cios, hábitos de vida, dentre outros.
Exemplo 3: Escalas para Diagnóstico e Avaliação de DistúrbiosMentais.
Testes fisiológicos por métodos de questionário (SDS, MAS,GHQ1 STAI, SCID e CMI), uma pesquisa de sintomas subjetiva (preparadapelo Instituto de Saúde Ocupacional) e pesquisas com uma escala de fobiasocial, uma escala de antropofobia e um questionário de situação de vidaunicamente desenvolvido foram efetuados, o tanto quanto possível, em 160voluntários diagnosticados como tendo distúrbios mentais de acordo com oscritérios de diagnóstico internacional DSM-IV.
Concorrentemente com as pesquisas, 1 ml_ de sangue foi cole-tado de cada voluntário e colocado em um spitz de coleta de sangue con-tendo anticoagulante. O plasma foi, a seguir, separado do sangue sob esfri-amento a 4°C. O plasma sangüíneo foi congelado e armazenado ou arma-zenado em gelo, e a seguir as citocinas apresentadas separadamente foramsimultaneamente medidas com um sistema de arranjo de proteínas de mi-cropérolas (Sistema de Arranjo de Suspensão Bio-Plex produzido por Bio-Rad Laboratories e modificado por nós mesmos). As citocinas também forammedidas por um método de ELIS convencional, e a concentração de cadacitocina no sangue foi determinada. Por outro lado, cada um de todos os vo-luntários teve uma entrevista psiquiatricamente estruturada de modo quesuas tendências psicológicas e condições foram compreendidas.
Cada valor de citocina foi multiplicado por certo coeficiente paraproduzir pontuações. As pontuações resultantes concordaram com os resul-tados da entrevista por um psiquiatra de modo mais evidente do que o testefisiológico, e conseqüentemente, foi possível detectar uma tendência dascondições mentais (depressão, ansiedade, estresse, tensão e excitação).Embora as pontuações de teste psicológico não sejam reveladas para a ma-nutenção da confiança de informação pessoal de cada paciente, Fig. 3 mos-tra os coeficientes de correlação de citocina para pacientes com depressão,e a Fig. 4 mostra os coeficientes de correlação de citocina para pacientescom esquizofrenia. Os resultados foram obtidos pelo cálculo de um coefici-ente de correlação para cada concentração de citocina no sangue e pelacoloração dos altos valores de correlação. É aparente de que cada resultadodifere da tabela de coeficiente de correlação dos indivíduos saudáveis mos-trada na Fig. 1. Uma análise de regressão logística foi efetuada para deter-minar se foi possível correlacionar o diagnóstico de depressão de acordocom a presente invenção. Como resultado, a precisão foi de 91%.
Uma análise de regressão logística também foi efetuada paradeterminar se foi possível diagnosticar corretamente esquizofrenia de acordocom a presente invenção. Como resultado, a precisão foi de 96%.
Os resultados mostram que diferentes distúrbios mentais (taiscomo depressão, esquizofrenia, excitação, tensão, ansiedade e semelhan-tes) podem ser compreendidos e avaliados pelo método de medição de cito-cina de acordo com a presente invenção. Os resultados também mostramque diagnósticos psiquiátricos ou validação de terapia, o que poderia con-vencionalmente depender significativamente da determinação empírica etender a ser ambíguo, pode ser definitivamente feito usando a medição decitocina e que a medição de citocina poderia ser útil para a avaliação da efi-cácia do regime terapêutico. As condições mentais não são geralmente ex-ternalizadas, embora eles estejam em um estado patológico, e isso auxiliaao problema na sociedade atual. Foi descoberto, entretanto, que se basean-do na correlação acima encontrada de acordo com a presente invenção, odiagnóstico da avaliação da depressão e esquizofrenia, duas doenças prin-cipais no campo da psiquiatria, pode ser satisfatoriamente efetuado de acor-do com a presente invenção.
Previsão acerca de demência (demência senil do tio Alzheimer,doença de Alzheimer e doença de Pick) e doenças neurodegenerativas cen-trais (OPCA, doença de Parkinson e doença do corpo de Lewy difuso), sepossível, deveriam contribuir muito para o QOL dos pacientes. De acordocom a presente invenção, discriminação entre depressão, demência branda edoença neurodegenerativa central é possível em um estágio onde a demênciaou doença neurodegenerativa central não é manifestada. Conseqüentemente,se espera que o agrupamento de demência branda ou de doença degenerativabranda, conforme proposto no campo da psiquiatria seja alcançado.
De acordo com a presente invenção, o uso da correlação encon-trada entre a condição mental, o nível de fadiga ou estresse e os níveis defatores no sangue, urina ou saliva permite a avaliação simples, barata e ob-jetiva do risco ou grau de estresse, fadiga ou distimia (particularmente triste-za). a alocação da pontuação a cada uma das citocinas selecionadas podeser modificada de modo que o estresse, fadiga e distimia (particularmentetristeza) possam ser cada um classificados em uma escala ótima em um ú-nico procedimento de medição, e isso é amplamente aplicável.
Conseqüentemente, o estresse, a fadiga ou a distimia (tristeza)podem ser objetivamente avaliados e seus graus podem ser compreendidos.Uma vez que as citocinas são agentes causadores ou fatores de exacerba-ção em várias doenças, cuidados e medidas preventivas podem ser forneci-dos do ponto de vista da integração da mente e corpo.
Aplicabilidade industrial
De acordo com a invenção, a intensidade de cargas externas ouo efeito das cargas pode ser avaliado ou previsto quando ocorrem reaçõesbiológicas temporárias. Especificamente, a fadiga induzida por carga externae o alívio da fadiga podem ser avaliados, de modo que a tendência individuala ficar fatigado ou a resiliência do indivíduo possam ser avaliados. Além dis-so, o grau do efeito de certo fator na tendência do indivíduo de ficar fatigadoou de resiliência do indivíduo também pode ser avaliado. Conseqüentemen-te, a aplicação da presente invenção ao campo de saúde ocupacional podelevar à prevenção de acidentes ocupacionais. Além disso, a presente inven-ção pode contribuir para o desenvolvimento de medicamentos para alívio deestresse, produtos alimentícios, necessidades diárias, designs, imagens,sons, construções, ambientes residenciais e semelhantes.
De acordo com a presente invenção, a avaliação dos estados dedoença, de reconhecimento das condições patológicas potenciais e a detec-ção de doenças antes da manifestação de sintomas subjetivos são possíveisem um organismo vivo com condições patológicas constantes. Conseqüen-temente, a presente invenção permite a detecção precoce e o tratamentoprecoce de condições patológicas, a avaliação dos efeitos do tratamento, adeterminação se as terapias são eficazes ou ineficazes e a detecção unifica-da e gerenciamento de muitas condições patológicas (tais como distúrbiosde pele causados por raios ultravioleta e etc., dermatite atópica, psoríase,acne vulgar, pênfigo, ictiose, hiperestesia ótica, queimaduras incluindo alte-rações de pele inflamatórias como condições patológicas, dermatose porradiação, doença de Alzheimer, demência senil do tipo Alzheimer, doença docorpo de Lewy difuso, doença de Pick, doença de Binswanger, doença deParkinson, síndrome de Parkinson, isquemia cerebral, isquemia cere-bral/injúria de reperfusão, envenenamento por monóxido de carbono, enve-nenamento com tíner, encefalopatia hemorrágica de recém-nascido, encefa-lopatia hipóxica, encefalopatia hipertensiva, epilepsia, esclerose múltipla,encefalopatia por HIV, distúrbio de circulação cerebral, acidente vascularcerebral, distúrbio do ritmo circadiano, distúrbio de apetite, pituitarismo talcomo doença de Addison, acromegalia e hipogonadismo, disfunção da tire-óide, obesidade, controle anormal do nível de açúcar sangüíneo, aldostero-nismo primário, disfunção da adrenal tal como doença de Cushing, osteodis-trofia, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, desregulação de siste-mas defesa-hospedeiro, doenças com inflamação nas juntas como a condi-ção patológica centra, tal como artrite reumatóide, gota e artrite, falência re-nal, desregulação de fluido, rompimento do balanço entre os íons potássio,sódio e cloro, edema, tolerância à glicose prejudicada tal como diabetes,emaciação, convulsão, falência cardíaca, edema pulmonar, hipoproteinemia,tendência ao sangramento, desfluxo do epitélio tubular urinífero renal, doen-ças com inflamação como a condição patológica central, anormalidade namenstruação, endometriose e doenças induzidas pela disfunção pituitária,tais como perda do desejo sexual). A presente invenção pode contribuir nãosomente para uma melhoria na eficiência do tratamento das condições pato-lógicas, mas também pra uma melhoria na eficiência da medicina preventiva.De acordo com a presente invenção, a seleção dos grupos de teste é facili-tada no desenvolvimento de fármacos ou de produtos alimentícios.
Esse pedido é baseado no Pedido de Patente No. 2006-041633,requerido no Japão (data de requerimento: 17 de fevereiro de 2006), os con-teúdos do qual são incorporados na totalidade aqui por essa referência.

Claims (19)

1. Agente indicador de estresse, compreendendo pelo menosdois tipos de fatores selecionados do grupo consistindo em IL-1 β, IL-1ra, IL--2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17,IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1,MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neuro-trofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de qui-miocina CXC 1, Iigante de quimiocina CXC 5 e HGF.
2. Agente para testar estresse, compreendendo pelo menos doistipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas reco-nhecendo especificamente IL-Ιβ, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8,IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF,GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES,TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina,angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocina CXC 1, Iigante de quimiocinaCXC 5 e HGF, respectivamente.
3. Agente para indicar fadiga, compreendendo pelo menos doistipos de fatores selecionados do grupo consistindo em IL-I β, IL-1ra, IL-2, IL--3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL--18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1,MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neuro-trofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de qui-miocina CXC 1, Iigante de quimiocina CXC 5 e HGF.
4. Agente para testar fadiga compreendendo pelo menos doistipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas reco-nhecendo especificamente IL-1 β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8,IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB,RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocina CXC 1, Iigantede quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
5. Agente de teste, de acordo com a reivindicação 2 ou 4, emque a molécula é um anticorpo.
6. Método de medição de estresse, compreendendo a mediçãodo nível de fatores numa amostra biológica usando o agente de teste comodefinido na reivindicação 2 ou 5.
7. Método de medição de fadiga compreendendo a medição donível de fatores numa amostra biológica usando o agente de teste como de-finido na reivindicação 4 ou 5.
8. Método, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que amos-tra biológica acima mencionada é plasma, soro, saliva ou urina.
9. Agente indicador para avaliar as condições mentais selecio-nadas do grupo consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, humortriste, humor confortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico,ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho,intensidade de aprendizado, depressão, esquizofrenia, condições mentaissimilares à depressão, condições mentais similares à esquizofrenia e riscode suicídio, as quais compreendem pelo menos dois tipos de fatores sele--13 cionados do grupo consistindo em IL-Ιβ, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL--7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF bá-sico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-cc, IP-10, MCP-1, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocina CXC 1, Iigantede quimiocina CXC 5 e HGF numa proporção de composição pesada.
10. Agente indicador para avaliar a intensidade dos distúrbiosmentais, selecionados do grupo de fadiga mental, estresse, depressão, es-tado depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia,fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sen-timento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia,distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência, doença neurodegenerati-va central e tentativa de suicídio, as quais compreendem pelo menos doistipos de fatores selecionados do grupo consistindo em IL-I β, IL-1ra, IL-2, IL--3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-- 18, Eotaxina1 FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-oc, IP-10, MCP-1,ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-oc, VEGF, CSF-2, TGF-β, neuro-trofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de qui-miocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF numa proporção decomposição pesada.
11. Agente para testar condições mentais selecionadas do grupode fadiga mental, fadiga física, estresse, humor triste, humor confortável,humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico, ansiedade, fobia, antro-pofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho, intensidade de apren-dizado, depressão, esquizofrenia, condições mentais similares à depressão,condições mentais similares à esquizofrenia e risco de suicídio, as quaiscompreendem pelo menos dois tipos de moléculas selecionadas do grupo demoléculas que reconhecem especificamente ΙΙ_-1β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-- 5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina,FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-lcx, ΜΙΡ-1β,PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3,β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocina CXC 1, Ii-gante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
12. Agente para testar a intensidade dos distúrbios mentais se-lecionado do grupo consistindo em fadiga mental, estresse, depressão, es-tado depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia,fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sen-timento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia,distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência, doença neurodegenerati-va central e tentativa de suicídio, as quais compreendem pelo menos doistipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo consistindo em molé-culas que reconhecem especificamente IL-Ιβ, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-- 6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGFbásico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-lcx, ΜΙΡΊβ,PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3,β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, Ii-gante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
13. Agente de teste, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, emque a molécula anteriormente mencionada é um anticorpo.
14. Método de medição de condições mentais selecionado dogrupo consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, humor triste,humor confortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico, ansi-edade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho, in-tensidade de aprendizado, depressão, esquizofrenia, condições mentais si-milares à depressão, condições mentais similares à esquizofrenia e risco desuicídio, o qual compreende um passo de medição do nível dos fatores nu-ma amostra biológica usando o agente de teste como definido na reivindica-ção 11 ou 13, e um passo de comparação da quantidade obtida no passo demedição anteriormente mencionado com aquele do agente indicador da Rei-vindicação 9 porpesagem proporcional.
15. Método de medição da intensidade dos distúrbios mentaisselecionado do grupo consistindo em fadiga mental, estresse, depressão,estado depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia,fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sen-timento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia,distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência, doença neurodegenerati-va central e tentativa de suicídio, as quais compreendem um passo de medi-ção do nível dos fatores numa amostra biológica usando o agente de testecomo definido na reivindicação 12 ou 13, e um passo para comparar a quan-tidade obtida no passo de medição anteriormente mencionado com aqueledo agente indicador como definido na reivindicação 10 por pesagem proporcional.
16. Método como definido na reivindicação 14 ou 15, em que aamostra biológica anteriormente mencionada é plasma, soro, saliva ou urina.
17. Kit para testar as condições mentais selecionadas do grupoconsistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, humor triste, humorconfortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico, ansiedade,fobia, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho, intensidadede aprendizado, depressão, esquizofrenia, condições mentais similares àdepressão, condições mentais similares à esquizofrenia e risco de suicídio,compreendendo, em compartimentos separados, pelo menos dois tipos demoléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas que reconhe-cem especificamente IL-1 β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9,IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF,GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES,TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina,angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocina CXC 1, Iigante de quimiocinaCXC 5 e HGF, respectivamente.
18. Kit para testar a intensidade dos distúrbios mentais selecio-nados do grupo consistindo em fadiga mental, estresse, depressão, estadodepressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compul-sivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia, fobiasocial, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sentimentoao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia, distúrbiode ritmo diurno, psiconeurose, demência, doença neurodegenerativa centrale tentativa de suicídio compreendendo, em compartimentos separados, pelomenos dois tipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em molé-culas que reconhecem especificamente IL-1 β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL--6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGFbásico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-oc, IP-10, MCP-1, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β,PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3,β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, Iigante de quimiocina CXC 1, Ii-gante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
19. Kit, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que a molé-cula anteriormente mencionada é um anticorpo.
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