BRPI0707958B1 - composição e kit para testar condições mentais por uma análise de regressão logística e método de medição de condições mentais - Google Patents

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Abstract

agente indicador e agente para testar estresse, fadiga e condiçóes/distúrbios mentais, método de medição das referidas doenças e kit para testar condições/distúrbios mentais. a presente invenção refere-se a técnicas que são capazes de avaliar objetivamente e especificamente várias condições mentais ou físicas, das quais a avaliação foi convencionalmente possível somente por métodos dependentes de sintomas subjetivos, tais como estresse e fadiga. e especi- ficamente descrito um agente indicador de estresse ou fadiga incluindo pelo menos dois fatores selecionados do grupo consistindo em il-1 <225>, il-1ra, il-2, il-3, il-4, il-5, il-6, il-7, il-8, il-9, il-1o, il-11, il-12, il-13, il-15, il-17, il- 18, fotaxina, fgf básico, g-csf, gm-csf, ifn-y, ifn-<244>, ip-1o, mcp-1, mip-lcx, mip-1<244>, pdgf-bb, rantes, tnf-<244>, vegf, csf-2, tgf-<225>, neuro-trofina 5, mcp-3, <225>-2-microglobulina, angiotensina ii, csf-3, ligante de qui- miocina cxc 1, ligante de quimiocina cxc 5 e hgf; um agente para testar estresse ou fadiga incluindo pelo menos duas moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas que reconhecem especificamente os fato- res, respectivamente; um método de medição de estresse ou fadiga com o agente de teste; e um agente indicador para avaliar a intensidade das condi- ções ou distúrbios mentais, incluindo pelo menos dois fatores selecionados do grupo do fator, em que cada um dos fatores é pesado.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO E KIT PARA TESTAR CONDIÇÕES MENTAIS POR UMA ANÁLISE DE REGRESSÃO LOGÍSTICA E MÉTODO DE MEDIÇÃO DE CONDIÇÕES MENTAIS (51) lnt.CI.: G01N 33/53 (30) Prioridade Unionista: 17/02/2006 JP 2006-041633 (73) Titular(es): ATSUO SEKIYAMA (72) Inventor(es): ATSUO SEKIYAMA (85) Data do Início da Fase Nacional: 18/08/2008
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO E KIT PARA TESTAR CONDIÇÕES MENTAIS POR UMA ANÁLISE DE REGRESSÃO LOGÍSTICA E MÉTODO DE MEDIÇÃO DE CONDIÇÕES MENTAIS.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se aos indicadores de carga biológica e aos métodos para medir cargas biológicas. Especificamente, a presente invenção se refere ao campo técnico para avaliar objetivamente as cargas biológicas, tais como estresse e fadiga por abordagens moleculares-biológicas. Técnica Anterior
O estresse mental e/ou o estresse físico afeta os mecanismos de defesa do hospedeiro incluindo os sistemas nervoso, endócrino e imune (ver referências não-patente 1 e 2). Várias citocinas (tais como IL-1 β, IL-6 e TNF-α) são supra-reguladas pelo estresse (ver referências não-patente 1 e
3). Isso sugere que as citocinas são propensas a estarem envolvidas na interferência com a defesa do hospedeiro (ver referência não-patente 4). Entretanto, o mecanismo molecular da indução das citocinas que reduzem a defesa do hospedeiro por estresse não é completamente entendido.
lnterleucina-18 (IL-18) é uma citocina que foi descoberta como um fator de indução do interferon-v (IFN-v) (ver referência não-patente 5, referência de patente 1). IL-18 tem várias atividades biológicas tais como indução do ligante Fas, elevação da atividade citolítica de células T (ver referência não-patente 6) e produção de IL-4 e IL-13 (ver referência não-patente 7). IL-18 ativa o receptor tipo Toll 2 (ver referência não-patente 9) e a proteína de diferenciação mielóide (Myd)-88 (ver referência não-patente 10). Essas ativações são necessárias para a indução da IL-6 (ver referência nãopatente 11). Conseqüentemente, a IL-18 está envolvida na produção tanto de citocinas Th1 quanto de Th2 (ver referência não-patente 12).
IL-18 é produzida como uma proteína precursora de 24 KD que é processada para uma forma ativa madura de 18 KD por uma enzima conversora de IL-Ιβ (ICE, também chamada caspase-1) (ver referência nãopatente 13). Caspase-1 é induzida como uma proteína precursora inativa procaspase-1 que é ativada pela caspase-11 (ver referência não-patente 14). É
16/08/2018, pág. 11/21 reportado que a expressão do RNAm da caspase 11 envolve a transativação de NF-κΒ (ver referência não-patente 15), o que é mediado pela P38MAP quinase (ver referência não-patente 16). Também é reportado que a indução da RNMm da caspase 11 por LPS (lipopolissacarídeo) e a ativação a seguir da caspase 1 são inibidas por SB203580, um inibidor da quinase, em uma linhagem celular de glioma C6 (ver referência não-patente 17).
Estudos recentes reportam que o RNAm de IL-18 é expresso na glândula adrenal em resposta a um hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e ao estresse ao frio (ver referência não-patente 18). Também é reportado que diferentes promotores são usados para a expressão de RNAm de IL-18 na glândula adrenal e uma célula imune (ver referência não-patente 19). Entretanto, ambos os estudos descritos acima são silenciosas na indução de IL18 madura. Por outro lado, é reportado que a IL-18 no plasma sangüíneo aumenta em pacientes psiquiátricos (ver referência não-patente 20).
Na sociedade atual, as pessoas trabalham e vivem sob vários tipos de estresses. Em geral, existem diferenças na percepção sensorial do estresse entre indivíduos, e não há um indicador específico da presença ou ausência de estresse ou da intensidade de estresse. Como resultado de investigações, o inventor descobriu que o estresse causa um aumento em citocinas, tal como IL-18, e revelou o fluxo de transdução de sinal com IL-18 no topo da cascata de estresse, de modo que o estresse pode ser objetivamente avaliado (ver referência de patente 2, referências não-patente 21 a 23). Referência de Patente 1: JP-A-8-193098
Referência de Patente 2: W02006/003927
Referência não-patente 1: Dugue, B. et al. Scand. J. Clin. Invest. 53, 555561 (1993)
Referência não-patente 2: Kiecolt-Glaser, J. K. et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 93, 3043-3047 (1996)
Referência não-patente 3: Endocrinology 133, 2523-2530 (1993)
Referência não-patente 4: Schubert, C. et al. Psychosom. Med. 61, 876-882 (1999)
Referência não-patente 5: Zhou, D. et al. Nature 378, 88-91 (1995)
Referência não-patente 6: Nakanishi, K. et al. Annu. Rev. Immunol. 19 423474 (2001)
Referência não-patente 7: Hoshino, T. et al. J. Immunol. 162, 5070-5077 (1999)
Referência não-patente 8: Dinarello, C.A. et al. J. Leukoc. Biol. 63, 658-664 (1998)
Referência não-patente 9: Blease, K. et al. Inflamm. Res. 50, 552-560 (2001) Referência não-patente 10: Adachi, O. et al. Immunity 9, 143-150 (1998) Referência não-patente 11: Takeuchi, O. et al. J. Immunol. 165, 5392-5396 (2000)
Referência não-patente 12: Hoshino, T. et al. J. Immunol. 166, 7014-7018 (2001)
Referência não-patente 13: Gu, Y. et al. Science 275, 206-209 (1997) Referência não-patente 14: Wang, S. et al. Cell 92, 501-509 (1998) Referência não-patente 15: Schauvliege, R. et al. J. Biol. Chem. 277, 4162441630 (2002)
Referência não-patente 16: Vanden Berghe, W. et al. J. Biol. Chem. 273, 3285-3290 (1998)
Referência não-patente 17: Hur, J. et al. FEBS Lett. 507, 157-162 (2001) Referência não-patente 18: Conti, B. et al. J. Biol. Chem. 272, 2035-2037 (1997)
Referência não-patente 19: Sugama, S. et al. J. Immunol. 165, 6287-6292 (2000)
Referência não-patente 20: Kokai, M. et al. J. Immunother. 25, 68-71 (2002) Referência não-patente 21: Sekiyama, A. et al. Immunity 22(6), 669-677 (2005)
Referência não-patente 22: Sekiyama, A. et al. J Neuroimmunol. 171(1-2), 38-44 (2006)
Referência não-patente23: Sekiyama, A. et al. J Med Invest. 52, 236-239 (2005)
Descrição da Invenção
Problemas a serem Solucionados pela Invenção
Um organismo vivo tem um mecanismo para manter suas funções biológicas constantes em resposta a cargas e estímulos. Tal mecanismo é chamado de homeostase ou mecanismo de defesa do hospedeiro. Sabe-se que estresse mental, fisiológico, físico ou químico e/ou fadiga age como uma carga na homeostase ou mecanismo de defesa do hospedeiro e que várias doenças são causadas pela quebra da homeostase ou mecanismo de defesa do hospedeiro.
Uma carga na homeostase ou mecanismo de defesa do hospedeiro, tal como estresse, fadiga e depressão podem ainda causar distúrbios mentais, distúrbios físicos e mesmo suicídio, e é um sério desafio para a saúde. Entretanto, a avaliação de tais condições basicamente acompanhadas pelos sintomas subjetivos tem sido possível somente por auto-avaliação. Também tem sido muito difícil detectar anormalidades por testes bioquímicos ou fisiológicos conhecidos, e conseqüentemente, tem sido impossível fazer avaliações objetivas, compreender a severidade ou desenvolver alguns remédios. Vários indicadores bioquímicos ou fisiológicos têm sido propostos. Entretanto, hormônios ou aminas são instáveis e difíceis de serem quantificadas e, conseqüentemente, eles não são adequados como indicadores, embora seus níveis possam mudar juntamente com o estresse.
É um objeto da presente invenção proporcionar técnicas capazes de avaliar objetivamente e especificamente várias cargas em organismos vivos, dos quais a avaliação foi convencionalmente possível somente por métodos dependentes de sintomas subjetivos, tais como fadiga. Uma vez que os organismos vivos sentem desconforto quando eles reconhecem cargas na homeostase biológica e mecanismo de defesa do hospedeiro, o objeto da presente invenção necessariamente engloba proporcionar técnicas capazes de avaliar objetivamente e especificamente um sentimento de desconforto ou conforto em organismos vivos.
Formas de Solucionar os Problemas
À luz dos problemas descritos acima, o inventor fez investiga5 ções ativas e descobriu que uma pesquisa exaustiva de variações na expressão das citocinas ou quimiocinas constituindo uma cascata biológica centrada em IL-18 permite o entendimento objetivo de várias cargas biológicas tais como estresse e fadiga, de modo que a invenção tenha sido completada.
Concordantemente, a presente invenção proporciona o seguinte.
[1] Um agente para indicação de estressem compreendendo pelo menos dois tipos de fatores selecionados do grupo consistindo em IL-1 β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP10, MCP-1, MIP-1a, MIP-1 β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF.
[2] Um agente para testar o estresse, compreendendo pelo menos dois tipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas que reconheçam especificamente IL-1 β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
[3] Agente para indicar fadiga, compreendendo pelo menos dois tipos de fatores selecionados do grupo consistindo em IL-1 β, IL-1ra, IL-2, IL3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF.
[4] Agente para testar fadiga compreendendo pelo menos dois tipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas reconhecendo especificamente IL-Ιβ, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico,
G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB,
RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
[5] Agente de teste para [2] ou [4] acima mencionado, em que a molécula é um anticorpo.
[6] Método de medição de estresse, compreendendo a medição do nível de fatores em uma amostra biológica usando o agente de teste de [2] ou [5] acima mencionado.
[7] Método de medição de fadiga, compreendendo a medição do nível de fatores em uma amostra biológica usando o agente de teste de [4] ou [5] acima mencionado.
[8] Método de [6] ou [7] acima mencionado, em que a amostra biológica acima mencionada é plasma, soro, saliva ou urina.
[9] Agente indicador para avaliar as condições mentais selecionadas do grupo consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, blue mood, humor confortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico, ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho, intensidade de aprendizado, depressão, esquizofrenia, condições mentais similares à depressão, condições mentais similares à esquizofrenia e risco de suicídio, as quais compreendem pelo menos dois tipos de fatores selecionados do grupo consistindo em IL-1 β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF em uma proporção de composição pesada.
[10] Um agente indicador para avaliar a intensidade dos distúrbios mentais selecionados do grupo consistindo em fadiga mental, estresse, depressão, estado depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sentimento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia, distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência, doença neurodegenerativa central e tentativa de suicídio, as quais compreendem pelo menos dois tipos de fatores selecionados do grupo consistindo em IL1β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF em uma proporção de composição pesada.
[11] Agente para testar condições mentais selecionadas do grupo consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, blue mood, humor confortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico, ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho, intensidade de aprendizado, depressão, esquizofrenia, condições mentais similares à depressão, condições mentais similares à esquizofrenia e risco de suicídio, as quais compreendem pelo menos dois tipos de moléculas selecionados do grupo consistindo em moléculas reconhecendo especificamente IL-Ιβ, IL1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
[12] Agente para testar a intensidade de distúrbios mentais selecionados do grupo consistindo em fadiga mental, estresse, depressão, estado depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivocompulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sentimento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia, distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência, doença neurodegenerativa central e tentativa de suicídio, as quais compreendem pelo menos dois tipos moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas reconhecendo especificamente IL-1 β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, GCSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
[13] O agente de teste de [11] ou [12] acima mencionado, em que a molécula anteriormente mencionada é um anticorpo.
[14] Um método de medição de condições mentais selecionado do grupo consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, blue mood, humor confortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico, ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho, intensidade de aprendizado, depressão, esquizofrenia, condições mentais similares à depressão, condições mentais similares à esquizofrenia e risco de suicídio, as quais compreendem um passo de medição do nível dos fatores em uma amostra biológica usando o agente de teste de [11] ou [13] acima mencionado, e um passo de comparação da quantidade obtida no passo de medição acima mencionado co aquele do agente indicador do acima mencionado [9] por pesagem proporcional.
[15] Método de medição da intensidade dos distúrbios mentais selecionados do grupo consistindo em fadiga mental, estresse, depressão, estado depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivocompulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sentimento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia, distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência, doença neurodegenerativa central e tentativa de suicídio, as quais compreendem um passo de medição do nível dos fatores em uma amostra biológica usando o agente de teste de [12] ou [13] acima mencionado, e um passo de comparação da quantidade obtida no passo de medição acima mencionado com aquele do agente indicador de [10] acima mencionado por pesagem proporcional.
[16] Método de [14] ou [15] acima mencionado, em que a amostra biológica acima mencionada é plasma, soro, saliva ou urina.
[17] Um kit para testar condições mentais selecionadas do grupo consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, blue mood, humor confortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico, ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho, intensidade de aprendizado, depressão, esquizofrenia, condições mentais similares à depressão, condições mentais similares à esquizofrenia e risco de suicídio, compreendendo, em compartimentos separados, pelo menos dois tipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas reconhecendo especificamente IL-Ιβ, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
[18] Um kit para testagem da intensidade dos distúrbios mentais selecionados do grupo consistindo em fadiga mental, estresse, depressão, estado depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivocompulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sentimento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia, distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência, doença neurodegenerativa central e tentativa de suicídio, compreendendo, em compartimentos separados, pelo menos dois tipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas reconhecendo especificamente IL-1 β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
[19] O kit de [17] ou [18] acima mencionado, em que a molécula acima mencionada é um anticorpo.
Efeitos da Invenção
O estresse do agente indicador de fadiga da presente invenção incluindo um grupo de fatores com vários efeitos in vivo, tais como citocinas, permite a avaliação biológica molecular e objetiva do grau de estresse ou fadiga em um mamífero, tal como um ser humano. O estresse ou agente de teste de fadiga da presente invenção, incluindo moléculas capazes de reconhecer fatores com vários efeitos in vivo, tais como citocinas, permite um teste objetivo e quantitativo do grau de estresse ou fadiga em um mamífero, tal como um ser humano. O método de medição de estresse ou fadiga da invenção, incluindo a medição da concentração de fatores em uma amostra biológica com o agente de teste da invenção permite a medição objetiva e quantitativa do grau de estresse ou fadiga em um mamífero, tal como em um ser humano. O agente indicador da presente invenção, incluindo os fatores, cada um dos quais sendo pesado permite a avaliação biológica objetiva, exaustiva e molecular da intensidade de várias condições ou distúrbios mentais em um mamífero, tal como em um ser humano. O agente da presente invenção para testar a intensidade das condições ou distúrbios mentais, o qual inclui moléculas capazes de reconhecer fatores com vários efeitos in vivo, tais como citocinas, em que cada uma das moléculas é pesada, permite a testagem objetiva e quantitativa da intensidade de várias condições ou distúrbios mentais em um mamífero, tal como em um ser humano. O método da presente invenção para medir a intensidade de condições ou de distúrbios mentais, o qual inclui o uso do agente da presente invenção para testar condições ou distúrbios mentais e o uso do agente indicador de condição ou distúrbio mental da presente invenção permite a avaliação objetiva e quantitativa da intensidade de várias condições ou distúrbios mentais em um mamífero, tal como em um humano. O kit da presente invenção para testar a intensidade das condições ou distúrbios mentais, o qual inclui agentes de teste da presente invenção colocados em diferentes compartimentos, pode ser apropriadamente usado para um teste único ou exaustivo da intensidade das condições ou distúrbios mentais.
Conseqüentemente, a presente invenção é útil para a reconstrução da base da medicina preventiva e administração de saúde pública, avaliação e controle do nível de atividade de vida e saúde mental de paciente sob tratamento médico, avaliação e controle do nível de atividade de vida e saúde mental de pacientes convalescentes, determinação da faixa de saúde industrial ou ocupacional ou de injúrias e doenças relacionadas com o trabalho, avaliação de ambientes de trabalho, avaliação de intensidade de trabalho, avaliação de ambientes de vida ou trabalho, avaliação de saneamento escolar ou ambientes de aprendizado ou intensidade, avaliação ambiental, avaliação de doenças ou distúrbios principalmente caracterizados por estresse ou fadiga (distúrbio psicossomático, depressão, psiconeurose, síndrome da fadiga crônica, distúrbio de personalidade, distúrbio de caráter, síndrome do mau-ajuste, afastamento social, síndrome de burnout, apatia, reações psicogênicas, PTSD e quase todas as outras doenças), unificação internacional de critérios de avaliação de estresse e estabelecimento de critérios internacionais para a avaliação de cada um dos acima.
Breve Descrição dos Desenhos [Fig. 1a] Fig. 1a é um gráfico mostrando um padrão de correlação dos níveis de citocinas ou de quimiocinas plasmáticas do sangue em um total de 402 indivíduos saudáveis (com coeficientes de correlação de 0,50 a 0,6499 em cinza claro, de 0,65 a 0,7999 em cinza escuro, de 0,80 a 0,9999 em preto; envolvendo o risco relativo de correlação, p < 0,001, quando o coeficiente de correlação é 0,50; na tabela, sombreamento escuro indica uma correlação mais alta, e o mesmo se aplica às outras tabelas de correlação descritas abaixo).
[Fig. 1 b] Fig. 1 b é um gráfico mostrando um padrão de correlação dos níveis de citocinas ou de quimiocinas de plasma sangüíneo préturno noturno ou em 142 indivíduos os quais são saudáveis, porém que trabalham freqüentemente em turnos noturnos.
[Fig. 1c] Fig. 1c é um gráfico mostrando um padrão de correlação de citocinas ou de quimiocinas no plasma sangüíneo pós-turno noturno nos indivíduos.
[Fig. 1d] Fig. 1d é uma tabela de classificação obtida por uma análise de regressão logística para determinar se é possível classificar corretamente 90 pessoas aleatoriamente amostradas dos indivíduos em um grupo pré-turno noturno e em um grupo pós-turno noturno de acordo com a presente invenção, no qual a precisão é de 88% de acordo com a invenção.
[Fig. 2a] Fig. 2a é um gráfico mostrando um padrão de correlação dos níveis de citocinas e de quimiocinas do plasma sangüíneo depois de 1 hora de carga de Kraepelin (com coeficiente de correlação de 0,50 a 0,6499 em cinza claro, de 0,65 a 0,7999 em cinza escuro, de 0,80 a 0,9999 em preto; envolvendo o risco relativo de correlação, p < 0,001, quando o coeficiente de correlação é 0,50; na tabela, sombreamento escuro indica uma correlação mais alta, e o mesmo se aplica às outras tabelas de correlação descritas abaixo).
[Fig. 2b] Fig. 2b é um gráfico mostrando um padrão de correlação dos níveis de citocinas ou quimiocinas de plasma sangüíneo depois de uma carga de Kraepelin de 3 horas.
[Fig. 2c] Fig. 2c é um gráfico mostrando um padrão de correlação dos níveis de citocinas ou de quimiocinas de plasma sangüíneo depois de uma carga de Kraepelin de 3 horas e de repouso de 3 horas depois da carga.
[Fig. 2d] Fig. 2d é uma tabela de classificação obtida por uma análise de regressão logística dos dados na carga de Kraepelin de 1 hora e na carga de Kraepelin de 3 horas.
[Fig. 2e] Fig. 2e é uma tabela de classificação obtida pela mesma análise do dado na carga de 3 horas de Kraepelin e os dados depois do repouso de 3 horas depois da carga.
[Fig. 2f] Fig. 2f é um gráfico mostrando um padrão de correlação dos níveis de citocinas ou quimiocinas do plasma sangüíneo depois de 1 hora de exercícios árduos.
[Fig. 2g] Fig. 2g é um gráfico mostrando um padrão de correlação dos níveis de citocinas ou de quimiocinas do plasma sangüíneo depois de 3 horas de exercícios árduos.
[Fig. 2h] Fig. 2h é um gráfico mostrando um padrão de correlação dos níveis de citocinas ou quimiocinas de plasma sangüíneo depois de 3 horas de exercícios árduos e de 3 horas de repouso depois do exercício.
[Fig. 2i] Fig. 2i é uma tabela de classificação obtida por uma análise de regressão logística dos dados antes do exercício árduo e os dados depois de 1 hora do exercício árduo.
[Fig. 2j] Fig. 2j é uma tabela de classificação obtida pela mesma análise dos dados depois do exercício árduo e os dados no dia seguinte.
[Fig. 2k] Fig. 2k é uma tabela de classificação obtida pela mesma análise dos dados na carga de Kraepelin de 1 hora e dos dados em 1 hora do exercício árduo.
[Fig. 2I] Fig. 2I é uma tabela de classificação obtida pela mesma análise dos dados na carga de Kraepelin de 3 horas e dos dados em 3 horas do exercício árduo.
[Fig. 2m] Fig. 2m é uma tabela de classificação obtida pela mesma análise dos dados de 3 horas da carga de Kraepelin seguido por 3 horas de repouso e os dados de 3 horas do exercício árduo seguido por 3 horas de repouso.
[Fig. 2n] Fig. 2n é uma tabela de classificação entre o grupo no dia seguinte depois da carga de Kraepelin e o grupo no dia seguinte depois do exercício árduo.
[Fig. 3a] Fig. 3a é um gráfico mostrando um padrão de correlação dos níveis de citocinas ou de quimiocinas plasmáticas do sangue em pacientes com depressão (com coeficientes de correlação de 0,50 a 0,6499 em cinza claro, de 0,65 a 0,7999 em cinza escuro, de 0,8 a 0,9999 em preto; envolvendo o risco relativo de correlação, p < 0,001, quando o coeficiente de correlação é 0,50; na tabela, sombreamento mais escuro indica uma correlação mais alta).
[Fig. 3b] Fig. 3b é uma tabela de classificação obtida por uma análise de regressão logística para determinar se é possível classificar corretamente os indivíduos em um grupo saudável e um grupo de pacientes com depressão de acordo com a presente invenção.
(Fig. 4a] Fig. 4a é um gráfico mostrando um padrão de correlação dos níveis de citocinas ou de quimiocinas plasmáticas do sangue em pacientes com esquizofrenia (com coeficientes de correlação de 0,50 a 0,6499 em cinza claro, de 0,65 a 0,7999 em cinza escuro, de 0,80 a 0,9999 em preto; envolvendo o risco relativo de correlação, p < 0,001, quando o coeficiente de correlação é 0,50; na tabela, sombreamento escuro indica uma correlação mais alta).
[Fig. 4b] Fig. 4b é uma tabela de classificação obtida por uma análise de regressão logística para determinar se é possível classificar corre10 tamente os indivíduos em um grupo saudável e um grupo de pacientes com esquizofrenia de acordo com a presente invenção.
[Fig. 4c] Fig. 4c é uma tabela de classificação obtida pela análise para determinar se é possível classificar corretamente os indivíduos em um grupo de pacientes com depressão e em um grupo de pacientes com esqui15 zofrenia de acordo com a presente invenção.
Melhor modo para Executar a Invenção
Na presente invenção, as características a serem avaliadas podem ser classificadas no estado das cargas em um organismo vivo e a condição patológica de um organismo vivo. Na presente invenção, a avaliação ou nível de determinação é, no caso de um estado, o próprio estado e o grau de manifestação do estado, e no caso de uma condição patológica, o tipo e grau da condição patológica manifestada. Em relação às condições patológicas as quais se manifestam por si próprias, porém para as quais nenhum critério de avaliação objetiva tenha sido convencionalmente encontrado, a presente invenção também visa fornecer critérios para avaliar tais condições patológicas através da abordagem de monitorar condições potenciais, especificamente, variações em citocinas e quimiocinas em um organismo vivo.
O agente indicador de estresse ou fadiga da presente invenção contém pelo menos dois tipos de fatores selecionados do grupo consistindo em IL-1 β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF,
CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF.
Conforme aqui utilizado, o termo “agente indicador” se refere a qualquer marcador “in vivo” que serve para indicar objetivamente várias condições mentais, para as quais somente abordagens de auto-avaliação foram convencionalmente estabelecidas. O “agente indicador” também pode ser um marcador “in vivo” que serve para indicar objetivamente a intensidade dos distúrbios mentais.
Conforme aqui utilizado, o termo “carga biológica” significa uma carga química, física, mental, verbal ou laboriosa na condição mental ou física de um organismo vivo. A “carga biológica” é tencionada a incluir qualquer carga constante endógena causada por condições patológicas ou semelhantes em um organismo vivo. Na presente invenção, por exemplo, a carga biológica também inclui a quebra da homeostase biológica, a carga da quebra da homeostase biológica, o estado precursor da quebra da homeostase biológica, a quebra do mecanismo de defesa do hospedeiro, a carga da quebra do mecanismo de defesa do hospedeiro, um estado precursor da quebra do mecanismo de defesa do hospedeiro e semelhantes.
Conforme aqui utilizado, o termo “estresse” significa várias respostas biológicas causadas pela aplicação de uma carga temporária química, física, mental, verbal ou laboriosa à condição mental ou física de um organismo vivo. O “estresse” também significa várias respostas biológicas causadas pela aplicação de qualquer carga de constante endógena em um organismo vivo.
Conforme aqui usado, o termo “fadiga” significa qualquer tipo de fadiga incluindo fadiga física e fadiga mental.
Os fatores contidos no agente indicador da presente invenção são pelo menos dois tipos selecionados do grupo acima mencionado. Para proporcionar um índice mais específico de fadiga, eles são de 3 a 41 tipos, preferivelmente de 3 a 28 tipos, mais preferivelmente de 5 a 20 tipos, e ainda mais preferivelmente de 8 a 12 tipos.
Na presente invenção, “IL-1 β” é um material do qual a seqüência humana de aminoácidos e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank NM_000576 ou semelhante e a qual pode ser isolada ou produzida por métodos publicamente conhecidos. A “IL-Ιβ” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97%, com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-1 ra” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank NM_173841, NM_173842, NM_173843, NM_000577 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-1 ra” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97%m com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-2” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank NM_000586 ou semelhante e as quais podem ser iso10 ladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-2” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camun15 dongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não25 naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-4” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_000589, NM_172348 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-4” tam30 bém inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exem18 pios desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de sequências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-5” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_000879 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-5” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-6” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_000600 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-6” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-7” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_000880 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-7” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-8” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_000584 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-8” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http.7Zwww.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-9” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_000590 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-9” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e
I ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas va- riantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de sequências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-10” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_000572 ou semelhante e as quais podem ser isola15 das ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-10” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camun20 dongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não30 naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-12” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No.
de Acesso Genbank No. NM_002187, NM_000882 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-12” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-13” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_002188, ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-13” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de
95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-15” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_000585, NM_172174, NM_172175 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-15” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-17” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_002190 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-17” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-18” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_001562 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-18” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos. Na presente invenção, IL-18 é preferivelmente uma forma madura.
Na presente invenção, “Eotaxina” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o
No. de Acesso Genbank No. D49372 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “Eotaxina” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “FGF básico” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank No. NM_002006 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “FGF básico” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmen- te de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos. O “FGF básico” também é referido como “FGF-2”.
Na presente invenção, “G-CSF” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob Genbank ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “G-CSF” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “GM-CSF” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank X03021, M10633 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “GM-CSF’ também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IFN-γ’ é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas sob o No. de Acesso Genbank NM_000619 ou semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “IFN-g” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IP-10” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Gen28 bank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “IP-10” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (nãovariante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “MCP-1” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “MCP-1” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de
95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “MIP-1a” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “MIP-1a” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “ΜΙΡ-1β” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “MIP-1(” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “PDGF-BB” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “PDGF-BB” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “RANTES” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “RANTES” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “TNF-α” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “TNF-α” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturaís e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “VEGF” é um material do qual a seqüên5 cia de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “VEGF” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-3” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No. de
Acesso NCBI: Hs. 694 e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-3” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos des30 ses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IL-11” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No. de Acesso Genbank: NM_000641 e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IL-11” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “IFN-α” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “IFN-α” também inclui quaisquer con34 gêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos cor5 respondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de següências de aminoácidos produzidas por anulação, subs- tituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especifi15 camente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na invenção, “CSF-2” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “CSF-2” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.qov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos
70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “TGF-β” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No. de Acesso NCBI: Hs. 645227 e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “TGF-β” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “neurotrofina 5” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No. de Acesso NCBI: Hs. 534255 e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “neurotrofina 5” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas va- riantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “MCP-3” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No. de Acesso Genbank: X72309 e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “MCP-3” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “β-2-microglobulina” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No. de Acesso NCBI: Hs.534255 e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “β2-microglobulina” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólo37 gos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a sequência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fos15 forilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “angiotensina II” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicamente conhecidas e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “angiotensina II” também inclui quaisquer con20 gêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos de seus homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de bases do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de ami38 noácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “CSF-3” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No. de Acesso NCBI: Hs. 2333 e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. A “CSF-3” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “ligante de quimiocina CXC 1” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “ligante de quimiocina CXC 1 ” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “ligante de quimiocina CXC 5” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas por Genbank e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “ligante de quimiocina CXC 5” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quaisquer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli)peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos nãonaturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, “HGF” é um material do qual a seqüência de aminoácidos humana e a seqüência de bases são publicadas pelo No. de Acesso NCBI Hs.396530 e semelhante e as quais podem ser isoladas ou produzidas por métodos publicamente conhecidos. O “HGF” também inclui quaisquer congêneros (tais como homólogos e variantes de união), quais40 quer variantes, quaisquer derivados, quaisquer formas maduras, quaisquer análogos com modificações de aminoácidos e semelhantes. Exemplos desses homólogos incluem proteínas de outras espécies tais como camundongos e ratos correspondendo à proteína humana. Tais homólogos podem ser identificados por dedução com a seqüência de base do gene identificado de acordo com HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Suas variantes incluem variantes alélicas naturais, variantes não-naturais e variantes com modificações de seqüências de aminoácidos produzidas por anulação, substituição, adição ou inserção artificial. As variantes podem ter uma homologia de pelo menos 70%, preferivelmente de 80%, mais preferivelmente de 95%, ainda mais preferivelmente de 97% com a proteína ou (poli) peptídeo original (não-variante). Modificações de aminoácidos incluem modificações de aminoácidos naturais e modificações de aminoácidos não-naturais e especificamente incluem fosforilações de aminoácidos.
Na presente invenção, fatores constituindo o agente indicador, tais como citocinas e quimiocinas, são preferivelmente colocados em diferentes recipientes. Na presente invenção, o agente indicador pode conter qualquer outro componente, contanto que ele seja principalmente composto de fatores tais como citocinas e quimiocinas. Exemplos de outros componen20 tes incluem, porém não estão limitados, a um solvente tal como um tampão e uma solução salina, um agente estabilizante, um agente bacteriostático e um conservante.
Na presente invenção, o agente indicador serve para indicar que o estado fisiológico de um animal é acompanhado por estresse ou fadiga, preferivelmente fadiga causada por estresse mental. Particularmente, o grau de fadiga pode ser prontamente e quantitativamente determinado usando os fatores acima descritos, para o indicador, em uma amostra biológica de um animal, preferivelmente em plasma sangüíneo, soro, saliva ou urina. Por exemplo, no caso de um camundongo, o conteúdo de IL-18 no soro é de 100 pg/mL ou menos antes da aplicação de estresse mental, e se torna 120 a 200 pg/mL 5 horas depois da aplicação de um estresse de 1 hora de duração e excede 1000 pg/mL depois da aplicação de 6 horas de estresse. O conteúdo de IL-18 aumenta conforme a carga de estresse aumenta. Uma vez que a meia-vida de IL-18 é de cerca de 10 horas, o agente indicador contendo IL-18 é preferivelmente usado como um indicador de fadiga. Além da IL-18, um aumento na quantidade de vários fatores conforme descrito acima em um organismo vivo pode indicar fadiga. Especificamente, pelo menos dois fatores constituindo o agente indicador da presente invenção são preferivelmente fornecidos em quantidades para indicar um nível normal até um nível de fadiga fraco ou um nível de fadiga acentuado de modo que possa ser feita uma comparação com amostras.
O agente para testar estresse ou fadiga da presente invenção contém caracteristicamente pelo menos dois tipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas reconhecendo especificamente IL1β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
Exemplos de moléculas incluem anticorpos, peptídeos (diferentes de anticorpos), ácidos nucléicos e compostos de baixo peso molecular. Anticorpos são preferidos porque eles são relativamente fáceis de serem obtidos ou produzidos.
Os “anticorpos” incluem anticorpos policlonais, anticorpos monoclonais, anticorpos quiméricos, anticorpos de fita única e uma parte de ligação a antígeno dos anticorpos acima, tais como fragmentos F(ab’)2 ou Fab’ ou fragmentos produzidos com bibliotecas de expressão Fab.
Os “peptídeos (diferentes de anticorpos)” incluem componentes de proteína capazes de se ligar especificamente aos fatores (proteínas específicas) e exemplos incluem proteínas de ligação a citocina, receptores de citocina, receptores solúveis de citocina ou seus sítios de ligação.
Os “ácidos nucléicos” incluem quaisquer ácidos nucléicos com qualquer seqüência de base específica capaz de se ligar aos fatores (proteí42 nas específicas) e exemplos incluem DNAs, RNAs ou análogos de ácidos nucléicos.
Os “compostos de baixo peso molecular” incluem compostos de baixo peso molecular orgânicos ou inorgânicos projetados baseando-se na estrutura tridimensional e nas propriedades eletrostáticas do peptídeo.
Os anticorpos podem ser produzidos por métodos convencionais (Current Protocol in Molecular Biology, Capítulo 11.12 - 11.13(2000)). Especificamente, anticorpos policlonais podem ser produzidos por um processo incluindo os passos de imunização de animais não-humanos tais como coelhos com qualquer um dos fatores, o qual é expresso com E. coli ou semelhantes e purificado por técnicas convencionais, ou com um oligopeptídeo sintético, tendo parte da seqüência de aminoácidos ou de qualquer um dos fatores, por técnicas convencionais, e obtendo anticorpos policlonais a partir do soro de animais imunizados por técnicas convencionais. Alternativamente, anticorpos monoclonais podem ser produzidos por um processo incluindo os passos de imunizar animais não-humanos tais como camundongos com qualquer um dos fatores, o qual é expresso com E. coli ou semelhantes e purificado por técnicas convencionais, ou com um oligopeptídeo tendo parte da seqüência de aminoácidos de qualquer um dos fatores, preparando células de hibridoma por fusão celular entre as células de baço resultantes e células de mieloma, e cultivando as células de hibridoma (Current protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (1987) Publish. John Wiley and Sons. Seção 11.4 - 11.11). Anticorpos quiméricos também podem ser produzidos baseando-se, por exemplo, nas técnicas descritas em Jikken Igaku (Experimental Medicine), Edição Extra, Vol. 6, No. 10, 1988 ou Na Publicação de Patente Japonesa (JP-B) No. 03-73280. F(ab’)2 ou Fab’ podem ser produzidos pelo tratamento de imunoglobulinas com uma enzima proteolítica, tal como pepsina ou papaína.
O agente de teste pode conter o anticorpo em uma forma livre, em uma forma marcada ou em uma forma imobilizada. O agente de teste da presente invenção também pode conter um veículo, o qual é geralmente contido em agentes de diagnóstico. Exemplos de tal veículo incluem, porém não estão limitados, a um conservante, a um agente estabilizante, a um tampão, a um solvente tal como água ou uma salina e semelhantes.
A presente invenção proporciona um método de medição de estresse ou fadiga, incluindo o passo de medir as quantidades de fatores em uma amostra biológica com o agente de teste.
No método de medição de estresse ou fadiga, as quantidades dos fatores em uma amostra biológica, preferivelmente em plasma sangüíneo, soro, saliva ou urina, podem ser quantitativamente medidas com as moléculas no agente de teste, preferivelmente com os anticorpos no agente de teste, por métodos publicamente conhecidos. Sistemas que permitem a medição simples e simultânea de uma quantidade de proteínas preferivelmente incluem sistemas de arranjo de proteínas de fase líquida (tais como o Sistema de Arranjo de Suspensão Bio-Plex (nome comercial) (produzido por BioRad Laboratories) nos quais micropérolas carreadoras de sensores de reconhecimento de proteínas são usados para efetuar uma reação de ligação em uma suspensão líquida das micropérolas; Quando tais sistemas de arranjo são usados, a medição é possível em uma ampla faixa de alguns pg/mL até várias dezenas de ng/mL.
A quantidade medida de cada fator na amostra biológica pode ser comparada com o nível de agente indicador de estresse ou fadiga de modo que o grau de estresse ou fadiga no animal posa ser objetivamente e qualitativamente ou quantitativamente avaliado.
O animal é preferivelmente um vertebrado incluindo ser humano e particularmente preferivelmente um animal doméstico ou de companhia tal como gado domesticado, cavalo, porco, ovelha, cabra, galinha, cachorro, gato e semelhantes. O método de medição de estresse ou fadiga da invenção pode ser aplicado a um animal doméstico ou de companhia. No campo de negócios de animais de criação ou de estimação, onde a criação artificial tende a causar estresse, conseqüentemente, o estado de estresse ou fadiga em um animal pode ser objetivamente monitorado, o que é vantajoso para compreender e controlar bem a saúde do animal.
No agente de teste da invenção, as moléculas, preferivelmente anticorpos, são preferivelmente localizados em diferentes recipientes. As moléculas colocadas em diferentes recipientes podem formar um kit de teste para determinar a intensidade de condições ou distúrbios mentais conforme descrito mais tarde. O kit de teste pode incluir qualquer outro reagente tal como um tampão para diluição do reagente ou da amostra biológica, um corante fluorescente, um frasco reacional, um controle positivo, um controle negativo e instruções de protocolo de teste. A intensidade das condições ou distúrbios mentais pode ser facilmente medida usando o kit da invenção.
A presente invenção pode proporcionar pelo menos dois tipos de fatores pesados selecionados do grupo consistindo em IL-1 β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, como um agente indicador para avaliar condições mentais selecionadas do grupo consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, blue mood, humor confortável, humor desconfortável, distimia, compulsão, pânico, ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão, intensidade de trabalho, intensidade de aprendizado, depressão, esquizofrenia, condições mentais similares à depressão, condições mentais similares à esquizofrenia e risco de suicídio.
Aqui, condições mentais tipo depressão ou condições mentais tipo esquizofrenia se referem a condições mentais que podem aparentar ser depressão ou esquizofrenia, porém que não estão de fato associadas com a presença ou desenvolvimento de tais distúrbios mentais. Condições tipo depressão ou esquizofrenia também incluem condições mentais tipo distúrbio mental, tais como distúrbios de humor, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão excessiva, má-adaptação ao trabalho ou aprendizado, sentimento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia, distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose e tentativa de suicídio.
A presente invenção pode proporcionar pelo menos dois tipos de fatores pesados selecionados do grupo consistindo em IL-Ιβ, IL-1 ra, IL-2, IL3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, como um agente indicador para avaliar a intensidade de distúrbios mentais selecionados do grupo consistindo em fadiga mental, estresse, depressão, estado depressivo, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, fobia, antropofobia, fobia social, tensão excessiva, mau-ajuste ao trabalho ou aprendizado, sentimento ao suicídio, distúrbio de personalidade, psicoses alcoólicas, insônia, distúrbio de ritmo diurno, psiconeurose, demência (demência senil tipo Alzheimer, doença de Alzheimer, doença de Pick), doença neurodegenerativa central (OPCA (atrofia olivopontocerebelar), doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy difusa) e tentativa de suicídio.
Todos os agentes indicadores tornam possível a avaliação não somente das condições, distúrbios ou desenvolvimento de doenças, porém também condições pré-morbidez (onde exames físicos não podem revelar doenças explícitas, porém alguma condição patológica ou qualquer sinal patológico existe de modo que o risco de desenvolvimento possa ser significativamente previsto).
Na presente invenção, “estresse” significa várias respostas biológicas causadas pela aplicação de uma carga temporária química, física, mental, verbal ou laboriosa à condição mental ou física de um organismo vivo. Um índice de estresse específico causado por uma carga específica pode ser fornecido dependendo em como pesar os fatores. Especificamente, cada fator pode ser multiplicado por um coeficiente de peso obtido pelo cálculo de distribuição de modo que um índice de estresse para uma condição ou distúrbio mental possa ser fornecido.
Na presente invenção, “fadiga” inclui fadiga física e fadiga mental. Qualquer um entre o índice ponderado de fadiga física e o índice ponde46 rado de fadiga mental podem ser fornecidos dependendo de como ponderar os fatores. Especificamente, cada fator pode ser multiplicado por um coeficiente de ponderação obtido pelo cálculo da distribuição de modo que um índice de um distúrbio mental baseado na fadiga mental ou um índice de uma condição mental causada por fadiga mental e fadiga física possam ser fornecidos.
Na presente invenção, o “blue mood” é conforme definido em
DSM-IV.
Conforme aqui utilizado, o termo “depressão” se refere aos conteúdos definidos em DSM-IV e um grupo de doenças chamado de “depressão maior” no campo da psiquiatria.
Conforme aqui utilizado, o termo “distimia” se refere aos altos e baixos do humor.
Na presente invenção, os “distúrbios de humor” são conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “esquizofrenia” é conforme definido em
DSM-IV.
Na presente invenção, “compulsivo” é conforme definido em
DSM-IV.
Na presente invenção, “distúrbio obsessivo-compulsivo” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “pânico” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “distúrbio de pânico” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “ansiedade” é conforme definido em
DSM-IV.
Na presente invenção, “distúrbio de ansiedade” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “fobia” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “antropofobia” é conforme definido em
DSM-IV.
Na presente invenção, “fobia social” é conforme definido em
DSM-IV.
Conforme aqui utilizado, o termo “tensão” se refere a respostas a uma carga química, física, mental, verbal ou laboriosa que são principalmente caracterizadas por tensão mental ou estenia (resposta) do sistema nervoso para-simpático.
Na presente invenção, “tensão excessiva” é conforme definido em DSM-IV.
Conforme aqui utilizado, o termo “intensidade de trabalho” se refere ao grau de fadiga que pode ser determinado pelo teste de Kraepelin, investigação de fadiga ou semelhante depois do trabalho.
Na presente invenção, o “mau-ajuste ao trabalho” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, a “intensidade de aprendizado” se refere ao grau de fadiga que pode ser determinado pelo teste de Kraepelin, investigação de fadiga ou semelhante depois do aprendizado.
Na presente invenção, o “mau-ajuste ao aprendizado” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, o “risco de suicídio” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, o “sentimento ao suicídio” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, o “esforço ao suicídio” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, o “distúrbio de personalidade” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “psicoses alcoólicas” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “insônia” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “distúrbio de ritmo diurno” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “psiconeurose” é conforme definido em
DSM-IV.
Na presente invenção, “humor confortável” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “humor desconfortável” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “estado depressivo” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “demência” é conforme definido em DSMIV.
Na presente invenção, “demência senil tipo Alzheimer” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “doença de Alzheimer” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “doença de Pick” é conforme definido em
DSM-IV.
Na presente invenção, “doença neurodegenerativa central” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “OPCA (atrofia olivopontocerebelar)” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “doença de Parkinson” é conforme definido em DSM-IV.
Na presente invenção, “doença do corpo de Lewy difuso” é conforme definido em DSM-IV.
Distúrbios mentais diferentes daqueles especificados acima também ficam dentro do escopo da invenção, contanto que eles sejam definidos em DSM-IV. Se DSM-IV for revisado, a versão revisada também cairá dentro do escopo da invenção.
Na presente invenção, o agente indicador da intensidade de condições ou distúrbios mentais inclui pelo menos dois tipos de fatores que são selecionados do grupo descrito acima e são ambos ponderados. Para tornar o agente indicador mais específico à intensidade de cada condição ou distúrbio mental, de 3 a 41 tipos de fatores, preferivelmente de 3 a 28 tipos, mais preferivelmente de 5 a 20 tipos, ainda mais preferivelmente de 8 a 12 tipos deve ser selecionado.
Na presente invenção, fatores constituindo o agente indicador de intensidade de condições ou distúrbios mentais, tais como citocinas e quimiocinas, são preferivelmente colocados em diferentes recipientes. Na presente invenção, o agente indicador de condições mentais pode conter qualquer outro componente, contanto que ele seja principalmente composto de fatores tais como citocinas e quimiocinas. Exemplos de outros componentes incluem, porém não estão limitados, a um solvente tal como um tampão e uma salina, um agente estabilizante, um agente bacteriostático, um conservante e semelhantes.
O agente indicador da intensidade de uma condição ou distúrbio mental de acordo com a presente invenção pode servir como um indicador objetivo no campo da saúde mental animal. Particularmente, fatores em uma amostra biológica animal, preferivelmente em plasma sangüíneo, soro, saliva ou urina podem ser cada um ponderados para constituir o agente indicador de modo que várias condições mentais possam ser prontamente e quantitativamente determinadas.
Na presente invenção, o agente indicador da fadiga ou o agente indicador da intensidade de uma condição ou distúrbio mental pode compreender uma combinação de valores numéricos de fatores ponderados, a saber, um banco de dados. Quando o agente indicador é um banco de dados, várias condições mentais podem ser prontamente e quantitativamente determinadas para cada item a partir dos valores medidos no agente de teste da invenção.
O agente para testar a intensidade de condições mentais ou de distúrbios mentais da presente invenção contém caracteristicamente pelo menos dois tipos de moléculas selecionadas do grupo consistindo em moléculas reconhecendo especificamente os fatores acima mencionados (ΙΙ_-1β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, MIP-1 β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente).
As moléculas e outros componentes contidos no agente para testar condições ou distúrbios mentais da presente invenção podem ser os mesmos que aqueles contidos no agente para testar estresse ou fadiga.
A presente invenção também fornece um método para medir a intensidade de uma condição ou distúrbio mental, incluindo os passos de: medir as quantidades de fatores em uma amostra biológica com o agente para testar a intensidade de uma condição ou distúrbio mental; e ponderar proporcionalmente cada uma das quantidades obtidas no passo de medição e comparar as quantidades ponderadas com o agente indicador de intensidade da condição ou distúrbio mental.
No método de medição da intensidade de uma condição ou distúrbio mental, as concentrações dos fatores em uma amostra biológica, preferivelmente no plasma sangüíneo, soro, saliva ou urina pode ser medida com as moléculas, preferivelmente anticorpos, no agente para testagem da intensidade da condição ou distúrbio mental, por métodos publicamente conhecidos. Por exemplo, o sistema que permite a medição simples e simultânea de uma variedade de proteínas é preferivelmente o Sistema de Arranjo de Suspensão Bio-Plex (produzido por Bio-Rad Laboratories).
O valor obtido pela multiplicação da quantidade medida de cada fator na amostra biológica por um coeficiente é comparado com o agente indicador da condição mental, de modo que a condição mental de um animal pode ser objetivamente e quantitativamente avaliada.
O animal é preferivelmente um vertebrado incluindo ser humano, e particularmente preferivelmente um animal doméstico ou de companhia, tal como gado, cavalo, porco, ovelha, cabra, galinha, cachorro, gato e semelhantes. O método de medição da intensidade de uma condição ou distúrbio mental da presente invenção pode ser aplicado a um animal doméstico ou de companhia. No campo de negócios de animais de criação ou de estimação, onde a criação artificial tende a causar estresse, conseqüentemente, a intensidade da condição ou distúrbio mental de um animal pode ser objetivamente monitorada, a qual é vantajosa para compreender a saúde mental do animal.
O kit para testagem da intensidade de uma condição ou distúrbio mental da presente invenção inclui as moléculas, preferivelmente pelo menos dois tipos de anticorpos, colocados em diferentes compartimentos. O kit de teste pode incluir qualquer outro reagente, tal como um tampão para diluição do reagente ou a amostra biológica, um corante fluorescente, um frasco reacional, um controle positivo, um controle negativo, instruções de protocolo de teste e semelhantes. As condições mentais podem ser facilmente medidas usando o kit de teste da presente invenção.
De acordo com a presente invenção, os níveis de fatores em várias condições ou distúrbios mentais podem ser analisados com alta produtividade. Diferenças individuais também podem ser facilmente encontradas baseando nas descobertas obtidas pela presente invenção. Conseqüentemente, a presente invenção pode ser aplicada para descobrir novos genes baseando-se em diferenças individuais em resposta ao nível de citocina ao estresse ou pode ser aplicada para fazer a varredura por resistência ao estresse. A presente invenção pode também ser usada para determinar o efeito anti-estresse de fármacos anti-estresse. A presente invenção pode proporcionar as seguintes vantagens:
1. Um grupo unicamente desenvolvido para indicação ao estresse pode ser usado para as medições;
2. Todos os fatores podem ser medidos usando 50 μΐ_ de plasma sangüíneo ou amostra de soro;
3. Todo o processo pode ser completado em cerca de 6 horas; e
4. Todos os dados resultantes podem ser compilados em um banco de dados, o qual pode ser facilmente estatisticamente processado.
Quando as vantagens são exploradas para a medição de estresse e semelhantes, estresse ou outras condições mentais podem ser compreendidas de um modo significativamente barato e rápido em comparação com métodos convencionais nos quais os dados são coletados através de uma entrevista por um clínico ou psicólogo e com um questionário e, a seguir, compilados durante vários dias para ser avaliado (de modo que o resul52 tado possa variar entre os recursos).
Exemplos
A invenção é mais especificamente descrita abaixo com alguns exemplos e de modo que estes não sejam tencionados a limitar o escopo da invenção. Nos exemplos descritos abaixo, antes dos indivíduos voluntários sofrerem diferentes testes e coletas de sangue, a aprovação do comitê ético do local e, a seguir, um consentimento informado foram previamente obtidos.
Exemplo 1: Escalas de Condição Mental e de Condição de Fadiga
Testes fisiológicos por métodos de questionário (SDS, MAS, GHQ, STAI e CMI), uma pesquisa de sintomas subjetiva (preparada pelo Instituto de Saúde Ocupacional) e pesquisas com uma escala de fobia social, uma escala de antropofobia e um questionário de situação de vida unicamente desenvolvido foram efetuados em 402 indivíduos voluntários, de modo que foi confirmado que eles eram saudáveis. Depois da checagem de saúde, 1 mL de sangue foi coletado de cada indivíduo em uma manhã de feriado e no mesmo ponto depois de uma mudança de turno, respectivamente, e foi colocado em um spitz de coleta de sangue contendo anticoagulante. O plasma foi, a seguir, separado do sangue sob esfriamento a 4°C. O pasma sangüíneo foi congelado e armazenado ou armazenado em gelo, e a seguir as citocinas mostradas separadamente foram simultaneamente medidas com um sistema de arranjo de proteínas de micropérolas (Sistema de Arranjo de Suspensão Bio-Plex) produzido por Bio-Rad Laboratories e modificado por nós mesmos). As citocinas também foram medidas por um método de ELIS convencional, e a concentração de cada citocina no sangue foi determinada.
Um exemplo do resultado está mostrado na Fig. 1a. O resultado foi obtido por um processo incluindo a determinação da concentração de cada citocina no sangue, a seguir pelo cálculo de um coeficiente de correlação para cada concentração de citocina no sangue e pela coloração de altos valores de correlação (com coeficientes de correlação de 0,50 a 0,6499 em cinza claro, de 0,65 a 0,7999 em cinza escuro, de 0,8 a 0,9999 em preto; envolvendo o risco relativo de correlação, p < 0,001 quando o coeficiente de correlação foi de 0,50). O resultado mostra que algumas citocinas têm uma alta correlação nos indivíduos saudáveis. A seguir, 142 indivíduos os quais eram saudáveis, porém freqüentemente trabalharam em turnos noturnos foram examinados para saber se a correlação de citocina poderia refletir a presença ou ausência de um turno noturno e foi útil para discriminar entre antes e depois de um turno noturno. É aparente que essa correlação com a concentração de cada citocina no sangue alterou entre a Fig. 1b (antes de um turno noturno) e a Fig. 1c (depois de um turno noturno). É reconhecido que as concentrações no mesmo ponto de tempo depois do turno noturno se desviaram significativamente dos valores normais. Baseando-se na correlação de citocina, uma análise de regressão logística foi efetuada nos dados de 90 pessoas aleatoriamente amostradas dos indivíduos para determinar se a discriminação entre antes e depois um turno noturno foi possível de acordo com a presente invenção. O resultado é mostrado na Fig. 1d. Nesse exemplo, a precisão foi de 88%. Cada valor de citocina foi multiplicado por certo coeficiente para cada um dos itens de depressão, ansiedade, medo e estresse no teste fisiológico, de modo que foram produzidas pontuações. As pontuações resultantes concordaram com os resultados da entrevista por um psiquiatra mais claramente do que o teste fisiológico, e conseqüentemente, foi possível detectar uma tendência à depressão, ansiedade ou estresse. Isso mostra que condições mentais diferentes (tais como depressão, excitação, tensão, ansiedade e semelhantes) podem ser compreendidas e avaliadas pelo método de medição da presente invenção.
Exemplo 2. Escala de Fadiga Mental ou Fadiga Física e Escala de Estresse
De vinte e oito a 30 voluntários sofreram um teste de Kraepelin, no qual eles continuaram o simples cálculo como uma carga na fadiga mental por 3 horas ou um teste no qual um exercício árduo aeróbico pra aumentar a taxa de pulsação de um minuto para 180 foi aplicado como uma carga na fadiga física por 3 horas. Antes e depois de cada teste, o sangue foi coletado e submetido à medição de citocinas da mesma forma que no Exemplo
1. As citocinas também foram medidas da mesma forma 24 horas depois do início da carga (21 horas depois do final da carga). O resultado foi obtido pelo cálculo de um coeficiente de correlação para cada concentração de citocina no sangue e pela coloração de altos valores de correlação.
O resultado mostrou que a correlação com as citocinas totais mudou antes e depois de cada teste e durante o período de recuperação. Uma comparação entre o cálculo para a carga mental e o cálculo para o exercício árduo como a carga física mostrou que certa combinação de citocinas fez uma diferença na força de correlação e que as condições de fadiga e estresse podem ser compreendidas e avaliadas pelo método de medição da presente invenção.
Baseando-se na correlação de citocina, uma análise de regressão logística foi efetuada nos dados de todos os indivíduos para determinar se foi possível discriminar entre o teste de Kraepelin como uma carga mental e o exercício árduo como uma carga física. O resultado está mostrado nos desenhos. O resultado mostrou que: foi possível distinguir entre um longo período de carga e um curto período de carga em relação tanto ao teste de Kraepelin quanto ao teste de trabalho árduo (no exemplo, a precisão foi de 100% para o teste de Kraepelin e de 81% para o teste de trabalho árduo); também foi possível mostrar uma diferença no tempo de recuperação entre os indivíduos (no exemplo, a precisão foi de 81% para o teste de Kraepelin e de 100% para o teste de trabalho árduo); e também foi possível determinar que carga (carga de Kraepelin ou carga de exercício árduo) foi aplicada (no exemplo, a precisão foi de 100%). Isso sugere que de acordo com a presente invenção, não somente a presença ou ausência de fadiga, porém também o tipo e nível de fadiga podem ser classificados, identificados ou avaliados. Também é sugerido que o efeito de melhoramento ou o efeito dos fatores tais como fármacos, produtos alimentícios e hábitos de vida na fadiga mental ou na fadiga física podem ser claramente demonstrados usando as precisões mostradas nas tabelas de classificação obtidas de acordo com a presente invenção elevando-se em consideração que o grau de recuperação sob as condições padrões pode depender de fármacos, produtos alimentícios, hábitos de vida, dentre outros.
Exemplo 3: Escalas para Diagnóstico e Avaliação de Distúrbios
Mentais.
Testes fisiológicos por métodos de questionário (SDS, MAS, GHQ, STAI, SCID e CMI), uma pesquisa de sintomas subjetiva (preparada pelo Instituto de Saúde Ocupacional) e pesquisas com uma escala de fobia social, uma escala de antropofobia e um questionário de situação de vida unicamente desenvolvido foram efetuados, o tanto quanto possível, em 160 voluntários diagnosticados como tendo distúrbios mentais de acordo com os critérios de diagnóstico internacional DSM-IV.
Concorrentemente com as pesquisas, 1 mL de sangue foi coletado de cada voluntário e colocado em um spitz de coleta de sangue contendo anticoagulante. O plasma foi, a seguir, separado do sangue sob esfriamento a 4°C. O plasma sangüíneo foi congelado e armazenado ou armazenado em gelo, e a seguir as citocinas apresentadas separadamente foram simultaneamente medidas com um sistema de arranjo de proteínas de micropérolas (Sistema de Arranjo de Suspensão Bio-Plex produzido por BioRad Laboratories e modificado por nós mesmos). As citocinas também foram medidas por um método de ELIS convencional, e a concentração de cada citocina no sangue foi determinada. Por outro lado, cada um de todos os voluntários teve uma entrevista psiquiatricamente estruturada de modo que suas tendências psicológicas e condições foram compreendidas.
Cada valor de citocina foi multiplicado por certo coeficiente para produzir pontuações. As pontuações resultantes concordaram com os resultados da entrevista por um psiquiatra de modo mais evidente do que o teste fisiológico, e conseqüentemente, foi possível detectar uma tendência das condições mentais (depressão, ansiedade, estresse, tensão e excitação). Embora as pontuações de teste psicológico não sejam reveladas para a manutenção da confiança de informação pessoal de cada paciente, Fig. 3 mostra os coeficientes de correlação de citocina para pacientes com depressão, e a Fig. 4 mostra os coeficientes de correlação de citocina para pacientes com esquizofrenia. Os resultados foram obtidos pelo cálculo de um coeficiente de correlação para cada concentração de citocina no sangue e pela coloração dos altos valores de correlação. É aparente de que cada resultado difere da tabela de coeficiente de correlação dos indivíduos saudáveis mostrada na Fig. 1. Uma análise de regressão logística foi efetuada para determinar se foi possível correlacionar o diagnóstico de depressão de acordo com a presente invenção. Como resultado, a precisão foi de 91%.
Uma análise de regressão logística também foi efetuada para determinar se foi possível diagnosticar corretamente esquizofrenia de acordo com a presente invenção. Como resultado, a precisão foi de 96%.
Os resultados mostram que diferentes distúrbios mentais (tais como depressão, esquizofrenia, excitação, tensão, ansiedade e semelhantes) podem ser compreendidos e avaliados pelo método de medição de citocina de acordo com a presente invenção. Os resultados também mostram que diagnósticos psiquiátricos ou validação de terapia, o que poderia convencionalmente depender significativamente da determinação empírica e tender a ser ambíguo, pode ser definitivamente feito usando a medição de citocina e que a medição de citocina poderia ser útil para a avaliação da eficácia do regime terapêutico. As condições mentais não são geralmente externalizadas, embora eles estejam em um estado patológico, e isso auxilia ao problema na sociedade atual. Foi descoberto, entretanto, que se baseando na correlação acima encontrada de acordo com a presente invenção, o diagnóstico da avaliação da depressão e esquizofrenia, duas doenças principais no campo da psiquiatria, pode ser satisfatoriamente efetuado de acordo com a presente invenção.
Previsão acerca de demência (demência senil do tio Alzheimer, doença de Alzheimer e doença de Pick) e doenças neurodegenerativas centrais (OPCA, doença de Parkinson e doença do corpo de Lewy difuso), se possível, deveríam contribuir muito para o QOL dos pacientes. De acordo com a presente invenção, discriminação entre depressão, demência branda e doença neurodegenerativa central é possível em um estágio onde a demência ou doença neurodegenerativa central não é manifestada. Conseqüentemente, se espera que o agrupamento de demência branda ou de doença degenerativa branda, conforme proposto no campo da psiquiatria seja alcançado.
De acordo com a presente invenção, o uso da correlação encon57 trada entre a condição mental, o nível de fadiga ou estresse e os níveis de fatores no sangue, urina ou saliva permite a avaliação simples, barata e objetiva do risco ou grau de estresse, fadiga ou distimia (particularmente tristeza). a alocação da pontuação a cada uma das citocinas selecionadas pode ser modificada de modo que o estresse, fadiga e distimia (particularmente tristeza) possam ser cada um classificados em uma escala ótima em um único procedimento de medição, e isso é amplamente aplicável.
Conseqüentemente, o estresse, a fadiga ou a distimia (tristeza) podem ser objetivamente avaliados e seus graus podem ser compreendidos. Uma vez que as citocinas são agentes causadores ou fatores de exacerbação em várias doenças, cuidados e medidas preventivas podem ser fornecidos do ponto de vista da integração da mente e corpo.
Aplicabilidade industrial
De acordo com a invenção, a intensidade de cargas externas ou o efeito das cargas pode ser avaliado ou previsto quando ocorrem reações biológicas temporárias. Especificamente, a fadiga induzida por carga externa e o alívio da fadiga podem ser avaliados, de modo que a tendência individual a ficar fatigado ou a resiliência do indivíduo possam ser avaliados. Além disso, o grau do efeito de certo fator na tendência do indivíduo de ficar fatigado ou de resiliência do indivíduo também pode ser avaliado. Conseqüentemente, a aplicação da presente invenção ao campo de saúde ocupacional pode levar à prevenção de acidentes ocupacionais. Além disso, a presente invenção pode contribuir para o desenvolvimento de medicamentos para alívio de estresse, produtos alimentícios, necessidades diárias, designs, imagens, sons, construções, ambientes residenciais e semelhantes.
De acordo com a presente invenção, a avaliação dos estados de doença, de reconhecimento das condições patológicas potenciais e a detecção de doenças antes da manifestação de sintomas subjetivos são possíveis em um organismo vivo com condições patológicas constantes. Conseqüentemente, a presente invenção permite a detecção precoce e o tratamento precoce de condições patológicas, a avaliação dos efeitos do tratamento, a determinação se as terapias são eficazes ou ineficazes e a detecção unifica58 da e gerenciamento de muitas condições patológicas (tais como distúrbios de pele causados por raios ultravioleta e etc., dermatite atópica, psoríase, acne vulgar, pênfigo, ictiose, hiperestesia ótica, queimaduras incluindo alterações de pele inflamatórias como condições patológicas, dermatose por radiação, doença de Alzheimer, demência senil do tipo Alzheimer, doença do corpo de Lewy difuso, doença de Pick, doença de Binswanger, doença de Parkinson, síndrome de Parkinson, isquemia cerebral, isquemia cerebral/injúria de reperfusão, envenenamento por monóxido de carbono, envenenamento com tíner, encefalopatia hemorrágica de recém-nascido, encefa10 lopatia hipóxica, encefalopatia hipertensiva, epilepsia, esclerose múltipla, encefalopatia por HIV, distúrbio de circulação cerebral, acidente vascular cerebral, distúrbio do ritmo circadiano, distúrbio de apetite, pituitarismo tal como doença de Addison, acromegalia e hipogonadismo, disfunção da tireóide, obesidade, controle anormal do nível de açúcar sangüíneo, aldostero15 nismo primário, disfunção da adrenal tal como doença de Cushing, osteodistrofia, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, desregulação de sistemas defesa-hospedeiro, doenças com inflamação nas juntas como a condição patológica centra, tal como artrite reumatóide, gota e artrite, falência renal, desregulação de fluido, rompimento do balanço entre os íons potássio, sódio e cloro, edema, tolerância à glicose prejudicada tal como diabetes, emaciação, convulsão, falência cardíaca, edema pulmonar, hipoproteinemia, tendência ao sangramento, desfluxo do epitélio tubular urinífero renal, doenças com inflamação como a condição patológica central, anormalidade na menstruação, endometriose e doenças induzidas pela disfunção pituitária, tais como perda do desejo sexual). A presente invenção pode contribuir não somente para uma melhoria na eficiência do tratamento das condições patológicas, mas também pra uma melhoria na eficiência da medicina preventiva. De acordo com a presente invenção, a seleção dos grupos de teste é facilitada no desenvolvimento de fármacos ou de produtos alimentícios.
Esse pedido é baseado no Pedido de Patente No. 2006-041633, requerido no Japão (data de requerimento: 17 de fevereiro de 2006), os conteúdos do qual são incorporados na totalidade aqui por essa referência.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição para testar condições mentais por uma análise de regressão logística, em que as condições mentais são selecionadas do grupo consistindo de fadiga mental, fadiga física, estresse, depressão e es5 quizofrenia, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos oito tipos de anticorpos selecionados do grupo de anticorpos que reconhecem especificamente ΙΙ_-1β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-v, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF,
    10 CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
  2. 2. Método de medição de condições mentais selecionadas do grupo consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, ansiedade, de15 pressão e esquizofrenia, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de medição do nível de citocinas numa amostra biológica usando a composição como definida na reivindicação 1, e a etapa de comparação da quantidade obtida na etapa de medição mencionada com aquela do indicador por pesagem proporcional,
    20 em que o indicador é usado para avaliar condições mentais selecionadas do grupo consistindo de fadiga mental, fadiga física, estresse, depressão e esquizofrenia, e compreende pelo menos oito tipos de citocinas selecionadas do grupo consistindo em ΙΙ_-1β, IL-1 ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM25 CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de quimiocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, em que a quantidade de cada citocina é multiplicado por um coeficiente de pesagem.
    30 3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a amostra biológica mencionada é plasma, soro, saliva ou urina.
    4. Kit para testar as condições mentais por uma análise de rePetição 870180071894, de 16/08/2018, pág. 12/21 gressão logística, em que as condições mentais são selecionadas do grupo consistindo em fadiga mental, fadiga física, estresse, ansiedade, depressão e esquizofrenia, caracterizado pelo fato de que compreende, em compartimentos separados, pelo menos oito tipos de anticorpos selecionadas do
    5 grupo consistindo em anticorpos que reconhecem especificamente IL-1 β, IL1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL17, Eotaxina, FGF básico, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-a, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligante de qui10 miocina CXC 1, ligante de quimiocina CXC 5 e HGF, respectivamente.
    Petição 870180071894, de 16/08/2018, pág. 13/21
    1/23
    η) rd θ' •Η b
    2/23
    Pm correlação
    Dois casos foram omitidos devido à falta de medições I
  3. 3/23
    Matriz de j I 1 I I I I ί I I I 1 1 I | I I I j I I I I I I I J correlação__ llL-lb IL-5 IL-12 IL-17 IFN-< TNF-i IL-lr» IL-4 H.-10 IL-13 IL-2 B.-7 IL-B IL-15 IL-Í IL-Ιβ Q-CSF QM-CSF PDQF VEOF FQF-b RANTES IL-B IP-1O Eotaxina MCP-1 MÍP-la MIP-1b
  4. 4/23
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