BRPI0708064A2

BRPI0708064A2 - compostos derivados de pro-fármacos de aminoacila, processo para a sua preparação medicamento, bem como uso dos referidos compostos

Info

Publication number: BRPI0708064A2
Application number: BRPI0708064-6A
Authority: BR
Inventors: Han-Georg Lerchen; Ursula Krenz; Karl-Heinz Schlemmer; Elisabeth Perzborn; Joerg Keldenich
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2006-02-16
Filing date: 2007-02-06
Publication date: 2011-05-17
Also published as: AU2007214766B2; DK1987026T3; CY1109375T1; JP2009526788A; KR20080094696A; PL1987026T3; RU2435768C2; PT1987026E; JP5225864B2; US8334284B2; US20120088761A1; EP1987026B1; WO2007093328A1; US20110034453A1; CN101384585A; ES2330689T3; HRP20090629T1; CA2642376A1; CN101384585B; SI1987026T1

Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE PRõ-FáRMACOS DE AMINOACILA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAçãO, MEDICAMENTO, BEM COMO USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS. O presente pedido refere-se a derivados de profármacos de 5- cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-114-(3-oxo-morfolin-4-iI)fenil]-1 ,3-oxazolidin-5-iI}me- til)tiofen-2-carboxamida, processos para sua preparação, seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como seu uso para a fabricação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente de doenças tromboembólicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DERIVADOS DE PRÓ-FÁRMACOS DE AMINOACILA, PROCESSOPARA A SUA PREPARAÇÃO, MEDICAMENTO, BEM COMO USO DOSREFERIDOS COMPOSTOS".

A presente invenção refere-se a derivados de profármacos de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofen-2-carboxamida, processos para sua preparação, seu uso parao tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como seu uso para a fabrica-ção de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especi-almente de doenças tromboembólicas.

Profármacos são derivados de uma substância ativa, que pas-sam, in vivo, por uma biotransformação de um ou mais estágios de tipo en-zimático e/ou químico, antes da própria substância ativa ser liberada. Emgeral, um radical profármaco é utilizado para melhorar o perfil de proprieda-des da substância ativa que lhe serve de base [P. Ettmayer et al., J. Med.Chem. 47, 2393 (2004)]. Para obter um ótimo perfil de efeitos, nesse caso, odesign do radical profármaco, do mesmo modo como o mecanismo de libe-ração aspirado, precisam ser ajustados com muita exatidão em relação àsubstância ativa individual, a indicação, o local do efeito e o rumo de aplica-ção. Um grande número de medicamentos é administrado como profármaco,que em relação à substância ativa que lhe serve de base, apresenta umamelhor biodisponibilidade obtida, por exemplo, por uma melhora do perfilfísico-químico, especialmente da solubilidade, das propriedades de absorçãoativas ou passivas ou da distribuição específica nos tecidos. Da vasta Iitera-tura sobre profármacos, seja mencionado, por exemplo: H. Bundgaard (Ed.),Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groupsand chemicai entities, EIsevierScience Publishers B.V., 1985.

A 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazo-lidin-5-il}tiofen-2-carboxamida [BAY 59-7939, composto (A)] é um inibidordireto, de efeito oral do fator Xa de serina-protease, o qual exerce uma fun-ção essencial na regulação da coagulação do sangue. O composto se en-contra atualmente em teste clínico concentrado como possível nova subs-tância ativa de medicamento para a prevenção e terapia de doenças trom-boembólicas [S. Roehrig et al„ J. Med. Chem. 48, 5900 (2005)].

<formula>formula see original document page 3</formula>

Contudo, o composto (A) apresenta somente uma solubilidadelimitada em água e meios fisiológicos, o que dificulta, por exemplo, uma apli-cação intravenosa da substância ativa. Consequentemente, o objeto da pre-sente invenção, foi uma identificação de derivados ou profármacos do com-posto (A), que possuem uma melhor solubilidade nos meios mencionados esimultaneamente após a aplicação, permitem uma liberação controlada dasubstância ativa (A) no corpo do paciente.

No WO 2005/028473 são descritos profármacos de aciloximetil-carbamato de oxazolidinonas, que servem para aumentar a biodisponibilida-de oral. No WO 01/00622 são publicados profármacos de acila de inibidoresde carbamato da inosin-5'-monofosfato-desidrogenase. Um outro tipo de pro-fármacos de amida para oxazolidinonas, que liberam a substância ativa quelhe serve de base através de um mecanismo de ativação em vários estágios,está descrito no WO 03/006440.

O objeto da presente invenção são compostos da fórmula geral

<formula>formula see original document page 3</formula>

na qual

R1 representa hidrogênio ou (1-C4)-alquila, que pode ser substi-tuída com hidróxi ou (C1-C4-alcóxi,

R2 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila

eL representa um grupo (C1-C4)-alcanodi-ila, no qual um grupo CH2pode ser trocado por um átomo de O ou representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou

nas quais

* representa o ponto de ligação com o átomo de X,

R3 representa o grupo lateral de um α-aminoácido natural ou deseus homólogos ou isômeros

ou

R3 está ligado com R1 e os dois juntos formam um grupo (CH2)3OU(CH2)4,

R4 representa hidrogênio ou metila,

R5 representa (C1-C4)-alquila

e

R6 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila,

bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

Compostos de acordo com a invenção, são compostos da fórmula(I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos abrangidos pela fór-mula (I) das fórmulas mencionadas a seguir e seus sais, solvatos e solvatosdos sais bem como os compostos abrangidos pela fórmula (I) mencionados,mencionados a seguir como exemplos de concretização e seus sais, solvatos esolvatos dos sais, desde que no caso dos compostos abrangidos pela fórmula(I), mencionados abaixo, já não se trate de sais, solvatos e solvatos dos sais.

Dependendo de sua estrutura, os compostos de acordo com ainvenção, podem existir em formas estereoisoméricas (enantiômeros, diaste-reômeros). Por isso, a invenção abrange os enantiômeros ou diastereôme-ros e suas respectivas misturas. Os componentes estereoisomericamentehomogêneos podem ser isolados dessas misturas de enantiômeros e/ou di-astereômeros de maneira conhecida.

Conquanto os compostos de acordo com a invenção, podemocorrer em formar tautômeras, a presente invenção compreende todas asformas tautômeras.

Como sais no âmbito da presente invenção, preferem-se saisfisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo com a invenção.Também são compreendidos sais, que não são propriamente adequadospara aplicações farmacêuticas, contudo, por exemplo, podem ser usadospara o isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.

Sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo coma invenção, compreendem sais de adição de ácidos de ácidos minerais, áci-dos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais do ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico,ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico,ácido naftalenodissulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiô-nico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico,ácido maleico e ácido benzoico.

Como solvatos no âmbito da presente invenção, designam-seaquelas formas dos compostos de acordo com a invenção, que em estadosólido ou líquido formam um complexo através da coordenação com molécu-las de solventes. Hidratos são uma forma especial dos solvatos, nos quais acoordenação é efetuada com água. Como solvatos no âmbito da presenteinvenção, preferem-se os hidratos.

No âmbito da presente invenção, os substituintes, desde quenão especificados de outro modo, têm o seguinte significado:

No âmbito da invenção, (C1-C4)alguila e (C1-Ca)alquila repre-sentam um radical alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 1 a 3átomos de carbono. Prefere-se um radical alquila em cadeia linear com 1 a 3átomos de carbono. Por exemplo e preferivelmente, sejam mencionados:metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.No âmbito da invenção, (C1-C4)-alcoxi representam um radicalalcóxi em cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Por e-xemplo e preferivelmente, sejam mencionados: metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, íerc-butóxi.

No âmbito da invenção, (C1-C4)alcanodi-ila representa um radicalalquila divalente em cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono.Prefere-se um radical alcanodi-ila em cadeia linear com 2 a 4 átomos de carbo-no. Por exemplo e preferivelmente, sejam mencionados: metileno, 1,2-etileno,etan-1,1-di-ila, 1,3-propileno, propan-1,1-di-ila, propan-1,2-di-ila, propan-2,2-di-ila, 1,4-butileno, butan-1,2-di-ila, butan-1,3-di-ila, butan-2,3-di-ila.

O grupo lateral de um α-aminoácido no significado de R3 com-preende tanto os grupos laterais dos α-aminoácidos que ocorrem natural-mente, como também os grupos laterais de homólogos e isômeros desses a-aminoácidos. Nesse caso, o α-aminoácido pode estar presente tanto na con-figuração L, como também na D ou também como mistura da forma LeD.Como grupos laterais mencionam-se, por exemplo: hidrogênio (glicina), meti-la (alanina), propan-2-ila (valina), propan-1 -ila (norvalina), 2-metilpropan-1-ila(leucina), 1-metilpropan-1-ila (isoleucina), butan-1-ila (norleucina), fenila (2-fenilglicina), benzila (fenilalanina), p-hidroxibenzila (tirosina), indol-3-ilmetila(triptofano), imidazol-4-ilmetila (histidina), hidroximetila (serina), 2-hidroxietila(homosserina), 1-hidroxietila (treonina), mercaptometila (cisteína), metiltio-metila (S-metilcisteína), 2-mercaptoetila (homocisteína), 2-metiltioetila (meti-onina), carbamoilmetila (asparagina), 2-carbamoiletila (glutamina), carboxi-metila (ácido asparagínico), 2-carboxietila (ácido glutamínico), 4-aminobutan-1 -ila (lisina), 4-amino-3-hidroxibutan-1-ila (hidroxilisina), 3-aminopropan-1-ila(ornitina), 3-guanidinopropan-1-ila (arginina), 3-ureidopropan-1-ila (citrulina).Grupos laterais de α-aminoácido preferidos no significado de R3 são hidro-gênio (glicina), metila (alanina), propan-2-ila (valina), propan-1-ila (norvalina),imidazol-4-ilmetila (histidina), hidroximetila (serina), 1-hidroxietila (treonina),carbamoilmetila (asparagina), 2-carbamoiletila (glutamina), 4-aminobutan-1-ila (lisina), 3-aminopropan-1-ila (ornitina), 3-guanidino-propan-1-ila (arginina).

Em cada caso, prefere-se a configuração L.Quando radicais são substituídos nos compostos de acordo coma invenção, os radicais, desde que não especificado de outro modo, podemser substituídos uma ou mais vezes. No âmbito da presente invenção vale,que para todos os radicais, que ocorrem várias vezes, seu significado é in-dependente um do outro. Uma substituição com um ou dois substituintesiguais ou diferentes é preferida. A substituição com um substituinte é preferi-da de modo muito particular.

São preferidos compostos da fórmula (I), na qual

R1 representa hidrogênio ou (CrC4)-alquila,

R2 representa hidrogênio

e

L representa um grupo (C2-C4)-alcanodi-ila ou um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

nas quais

* representa o ponto de ligação com o átomo de N,

R3 representa hidrogênio, metila, propan-2-ila, propan-1-ila, imi-dazol-4-ilmetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carbamoilmetila, 2-carba-moiletila, 4-aminobutan-1-ila, 3-aminopropan-1-ila ou 3-guanidinopropan-1-ila

ou

R3 está ligado com R1 e os dois juntos formam um grupo (CH2)3ou (CH2)4,

R4 representa hidrogênio ou metila,

R5 representa metila

e

R6 representa hidrogênio ou metila,

bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

Nesse caso, os compostos da fórmula (I), na qualR1 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila, têm particular significado.

De particular significado são, também, compostos da fórmula (I),

L representa um grupo (C2-C4)-alcanodi-ila em cadeia linear.

Particularmente preferidos são os compostos da fórmula (I), naR1 representa hidrogênio, metila ou n-butila,

R2 representa hidrogênio

L representa um grupo CH2CH2 ou um grupo da fórmula 4.

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

* representa o ponto de ligação com o átomo N,

R3 representa hidrogênio, metila, propan-2-ila, propan-1-ila, imida-zol-4-ilmetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carbamoilmetila, 2-carbamoiletila, 4-aminobutan-1-ila, 3-aminopropan-1-ila ou 3-guanidinopropan-1-ilaou

R3 está ligado com R1 e os dois juntos formam um grupo (CH2)3ou (CH2)4,

R4 representa hidrogênio ou metila

e

R6 representa hidrogênio ou metila,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

Nesse caso, os compostos da fórmula (I), na qual

R1 representa hidrogênio ou metila,

têm significado particular.

Os compostos da fórmula (I), na qual

L representa um grupo CH2CH2,também têm significado particular.

Outro objeto da invenção é um processo para a preparação doscompostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, caracterizado pelo fatode que ou

[A] o composto (A)

<formula>formula see original document page 9</formula>

é transformado inicialmente em um solvente inerte na presença de uma basecom um composto da fórmula (II)

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual R2 tem o significado mencionado acimae

Q representa um grupo de partida, tal como, por exemplo, cloro,bromo ou iodo,

para um composto da fórmula (III)

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual Q e R2 têm os significados mencionados acima, depois, este é rea-gido em um solvente inerte com um sal de césio de um ácido a-aminocarboxílico ou ácido α-aminotiocarboxílico da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 10</formula>

na qual R1, R3 e R4 têm em cada caso os significados mencionados acima,

PG representa um grupo protetor amino, tal como, por exemplo,ferc-butoxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Z)e

X representa O ou S,

para formar um composto da fórmula (V)

<formula>formula see original document page 10</formula>

na qual R1, R2, R3, R4, PG e X têm em cada caso os significados menciona-dos acima

e a seguir, o grupo protetor PG é removido por métodos usuais,obtendo-se um composto da fórmula (I-A)

<formula>formula see original document page 10</formula>

na qual R1, R2, R3, R4 e X têm em cada caso os significados mencionadosacima

ou

[Β] o composto (A) é reagido em um solvente inerte na presençade uma base com um composto da fórmula (VI)<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual PG tem o significado mencionado acima,

R1a representa (C1-C4)-alquila, que pode ser substituída comhidróxi ou (C1-C4)-alcóxie

L1 representa um grupo (C1-C4)-alcanodi-ila, na qual um grupoCH2 pode ser trocada por um átomo de O, para formar um composto da fór-mula (VII)

na qual R1A, L1 e PG têm os significados mencionados acima e em seguida,o grupo protetor PG é removido por métodos usuais obtendo-se um compos-to da fórmula (I-B)

<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual R1a e L1 têm os significados mencionados acimaou

[C] o composto (B)

<formula>formula see original document page 11</formula>é transformado inicialmente por métodos padronizados da química de peptí-deos para um composto da fórmula (VIII)

<formula>formula see original document page 12</formula>

na qual PG, R1, R2 e R5 têm em cada caso os significados mencionados a-cima e

L2 representa um grupo (CH2)2 ou CR3R4, em que R3 e R4 têmem cada caso os significados mencionados acima,

em seguida, este é reagido em um solvente inerte na presençade uma base com um composto da fórmula (IX)

<formula>formula see original document page 12</formula>

para formar um composto da fórmula (X)

<formula>formula see original document page 12</formula>

na qual PG, L2, R11 R2 e R5 têm em cada caso os significados mencionadosacimae

a seguir, o grupo protetor PG é removido por métodos comunsobtendo-se um composto da fórmula (I-C)<formula>formula see original document page 13</formula>

na qual L2, R1, R2 e R5 têm em cada caso os significados mencionados aci-ma

ou

[D] o composto (A) é reagido em um solvente inerte na presençade uma base com um composto da fórmula (XI)

<formula>formula see original document page 13</formula>

na qual

L1 representa um grupo (C1-C4)-alcanodi-ila, na qual um grupoCH2 pode ser trocado por um átomo de O

PG1 e PG2 independentes uns dos outros, representam um gru-po protetor amino, tal como, por exemplo, terc-butoxicarbonila (Boc), benzi-loxicarbonila (Z) ou p-metoxibenzila (PMB) e podem ser iguais ou diferentes,para formar um composto da fórmula (XII)

<formula>formula see original document page 13</formula>

na qual L1, PG1 e PG2 têm em cada caso os significados mencionados acimae em seguida, os grupos protetores PG1 e PG2 são removidos por métodosnormais, simultanea ou seqüencialmente, obtendo-se um composto da fór-mula (I-D)<formula>formula see original document page 14</formula>

na qual L1 tem o significado mencionado acima e os compostos da fórmula(I-A)1 (I-B)1 (I-C) ou (I-D) resultantes em cada caso, são eventualmente trans-formados com os respectivos (i) solventes e/ou (ii) ácidos em seus solvatos,sais e/ou solvatos dos sais.

Os compostos das fórmulas (I-A)1 (I-B)1 (I-C) e (I-D) também po-dem ser formados diretamente na forma de seus sais quando são prepara-dos de acordo com os processos descritos acima. Esses sais podem sertransformados nas respectivas bases livres eventualmente através de trata-mento com uma base em um solvente inerte, através de métodos cromato-gráficos ou por meio de resinas trocadoras de íons.

Grupos funcionais eventualmente presentes nos radicais R1, R1ae/ou R3 também podem estar presentes, caso seja conveniente ou necessá-rio, em forma temporariamente protegida nas seqüências de reação descri-tas acima. Neste caso, a introdução e remoção desses grupos protetores, talcomo também dos grupos protetores PG, PG1 e PG21 é efetuada por méto-dos comuns, conhecidos da química de peptídeos [vide, por exemplo, T.W.Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NovaYork, 1999; M. Bodanszky e A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthe-sis, Springer-Verlag, Berlin1 1984].

Tais grupos protetores eventualmente presentes em R11 R1a e/ouR3, neste caso, podem ser simultaneamente removidos com a dissociaçãode PG ou em um estágio dè reação separado, antes ou após a dissociaçãode PG.

Como grupo protetor amino PG, PG1 ou PG2 nos processos aci-ma, utiliza-se preferivelmente ferc-butoxicarbonila (Boc)1 benziloxicarbonila(Z) ou p-metoxibenzila (PMB). A dissociação desses grupos protetores é efe-tuada por métodos comuns, preferivelmente através da reação com um áci-do forte, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou ácido tri-fluoracético em um solvente inerte, tal como dioxano, diclorometano ou ácidoacético; eventualmente a dissociação também pode ser efetuada sem umsolvente inerte adicional.

A transformação de (B) -> (VIII) é efetuada por métodos padro-nizados da química de peptídeos ou através da acilação do composto (B)com um derivado de dipeptídio adequadamente protegido ou através de co-pulação seqüencial dos componente de aminoácido individuais, eventual eadequadamente protegidos [compare, por exemplo, M. Bodanszky, Princi-pies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993; H.-D. Jakubke e H.Jeschkeit, Aminosàuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, 1982].

Como solventes inertes nos estágios de processos (A) + (II)(III), (A) + (VI) (VII), (VIII) + (IX) (X) e (A) + (XI) (XII) utiliza-se prefe-rivelmente tetrahidrofurano, A/,A/-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido; a N1N-dimetilformamida é particularmente preferida. O hidreto de sódio é especial-mente adequado como base nessas reações. As reações mencionadas sãogeralmente efetuadas em uma faixa de temperatura de O0C até +40°C apressão normal.

O estágio de processo (III) + (IV) (V) é preferivelmente efetu-ado em A/,A/-dimetilformamida como solvente. Em geral, a reação é efetuadaem uma faixa de temperatura de 0°C até +50°C, preferivelmente a +20°C até+50°C, a pressão normal. De maneira vantajosa, a reação também pode serefetuada com tratamento de ultrassom.

Os compostos das fórmulas (II), (IV), (VI), (IX) e (XI) são obtení-veis comercialmente, são conhecidos da literatura ou podem ser preparadospor processos comuns na literatura. A preparação dos compostos (A) e (B) édescrita em S. Roehrig et al., J. Med. Chem. 48, 5900 (2005).

A preparação dos compostos de acordo com a invenção, podeser mostrada pelos seguintes esquemas de síntese:

Esquema 1<formula>formula see original document page 16</formula>

[Χ = O ou S; PG = grupo protetor amino, por exemplo, ferc-butoxicarbonila(Boc) ou benziloxicarbonila (Z)].

Esquema 2

<formula>formula see original document page 16</formula>

[m = 1-4; pg = grupo protetor amino, por exemplo, terc-butoxicarbonila (Boc)ou benziloxicarbonila (Z)].

Esquema 3<formula>formula see original document page 17</formula>

de acordo com os métodos

padronizados da química de peptídeos

<formula>formula see original document page 17</formula>

[η = 1 ou 2; PG = grupo protetor amino, por exemplo, terc-butoxicarbonila(Boc) ou benziloxicarbonila (Z)].

Esquema 4

<formula>formula see original document page 17</formula>[m = 1-4; PG1, PG2 = grupos protetores amino, por exemplo, terc-butoxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Z) ou p-metoxibenzila (PMB)].

Os compostos de acordo com a invenção e seus sais, represen-tam profármacos úteis do composto da substância ativa (A). Por um lado,eles apresentam boa estabilidade com pH 4 e por outro lado, mostram umaconversão eficiente em relação ao composto da substância ativa (A) com umpH fisiológico e in vivo. Além disso, os compostos de acordo com a inven-ção, apresentam uma boa solubilidade em água e outros meios fisiologica-mente compatíveis, o que os torna adequados para a aplicação terapêutica,especialmente na aplicação intravenosa.

Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos de a-cordo com a invenção, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, preferi-velmente de doenças tromboembólicas e/ou complicações tromboembólicas.

Nas "doenças tromboembólicas" no sentido da presente inven-ção, incluem-se especialmente doenças, tais como infarto do coração comaumento do segmento ST (STEMI) e sem aumento do segmento ST (não-STEMI), angina do peito estável, angina do peito instável, reoclusões e res-tenoses após intervenções coronarianas, tal como angioplastia ou bypassaorto-coronário, doenças oclusivas arteriais periféricas, embolias pulmona-res, tromboses venosas profundas e tromboses venosas renais, ataquesisquêmicos transitórios, bem como acidente vascular cerebral trombótico etromboembólico.

Consequentemente, as substâncias também são adequadas pa-ra a prevenção e tratamento de tromboembolias cardiogênicas, tais como,por exemplo, isquemias cerebrais, acidente vascular cerebral e tromboembo-lias sistêmicas e isquemias, em pacientes com arritmias cardíacas agudas,intermitentes ou persistentes, tal como, por exemplo, fibrilação atrial e na-queles, que se submetem a uma cardioversão, além disso, em pacientescom doenças das valvas cardíacas ou com valvas cardíacas artificiais. Alémdisso, os compostos de acordo com a invenção, são adequados para o tra-tamento da coagulação intravasal disseminada (DIC).

Complicações tromboembólicas, ocorrem além disso, em ane-mias hemolíticas microangiopáticas, circulações sangüíneas extracorporais,tal como hemodiálise, bem como em próteses das valvas cardíacas.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção, são tomadosem consideração também para a profilaxia e/ou tratamento de doenças vascu-lares ateroscleróticas e doenças inflamatórias, tais como doenças reumáticasdo aparelho locomotor, além disso, do mesmo modo, para a profilaxia e/ou tra-tamento da doença de Alzheimer. Além disso, os compostos de acordo com ainvenção, podem ser usados para a inibição do crescimento de tumor e da for-mação de metástases, em microangiopatias, degeneração da mácula induzidapela idade, retinopatia diabética, nefropatia diabética e outras doenças micro-vasculares, bem como para a prevenção e tratamento de complicações trom-boembólicas, tais como, por exemplo, tromboembolias venosas, em pacientescom tumor, especialmente naqueles, que se submetem a maiores intervençõescirúrgicas ou a uma quimio- ou radioterapia.

Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos deacordo com a invenção, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, espe-cialmente das doenças mencionadas acima.

Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos deacordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o trata-mento e/ou profilaxia de doenças, especialmente das doenças mencionadasacima.

Outro objeto da presente invenção é um processo para o trata-mento e/ou profilaxia de doenças, especialmente das doenças mencionadasacima, com o emprego dos compostos de acordo com a invenção.

Outro objeto da presente invenção são medicamentos, contendoum composto de acordo com a invenção e uma ou várias outras substânciasativas, especialmente para o tratamento e/ou profilaxia das doenças men-cionadas acima. Como substâncias ativas de combinação adequadas, sejamexemplificados e preferivelmente mencionados:

• agentes redutores de lipídios, especialmente inibidores de HMG-CoA-(3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A)-redutase;

• terapêuticos/vasodilatadores coronarianos, especialmente inibidoresde ACE (enzima conversora de angiotensina); antagonistas do receptor deAlHangiotensina II); antagonistas do β-adrenoceptor; antagonistas do alfa-1-adrenoceptor; diuréticos; bloqueadores do canal de cálcio; substâncias, queprovocam um aumento do monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), taiscomo, por exemplo, estimuladores da guanilatciclase solúvel;

• ativadores de plasminogênio (trombolíticos/fibrinolíticos) e compostosque aumentam a trombólise/fibrinólise, tais como inibidores do inibidor doativador plasminogênio (inibidores PAI) ou inibidores do inibidor de fibrinóliseativado pela trombina (inibidores TAFI);

• substâncias de ação anticoagulante (anticoagulantes);

• substâncias inibidoras da agregação plaquetária (inibidores da agre-gação plaquetária, inibidores da agregação de trombócitos);

• antagonistas do receptor fibrinogênio (antagonistas da glicoproteínallb/llla);

• bem como antiarrítmicos.

Outro objeto da presente invenção são medicamentos, que con-têm pelo menos um composto de acordo com a invenção, normalmente juntocom um ou mais coadjuvantes inertes, não-tóxicos, farmaceuticamente ade-quados, bem como seu uso para as finalidades mencionadas acima.

Os compostos de acordo com a invenção, podem agir sistêmicae/ou localmente. Para esse fim, eles podem ser aplicados de maneira ade-quada, tal como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar ou nasal.Para esses métodos de aplicação, os compostos de acordo com a invenção,podem ser administrados em formas de aplicação adequadas.

Para a aplicação oral, prestam-se formas de aplicação viáveis deacordo com o estado da técnica, que distribuem os compostos de acordocom a invenção, de modo rápido e/ou modificado, que contêm os compostosde acordo com a invenção, em forma cristalina e/ou amortizada e/ou dissol-vida, tais como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não-revestidos ourevestidos, por exemplo, com revestimentos resistentes ao suco gástrico oude dissolução retardada ou insolúveis, que controlam a liberação do com-posto de acordo com a invenção), comprimidos ou filmes/oblatas de rápidadesintegração na cavidade bucal, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo,cápsulas de gelatina dura ou macia), drágeas, granulados, péletes, pós, e-mulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

A aplicação parenteral pode ocorrer com o impedimento de umestágio de absorção (por exemplo, intravenoso intra-arterial, intracardíacointraespinhal ou intralombar) ou com a inclusão de uma absorção (por e-xemplo, intramuscular, subcutâneo, intracutâneo, percutâneo ou intraperito-nial). Formas de aplicação adequadas para a aplicação parenteral são, entreoutras, preparações de injeção e infusão na forma de soluções, suspensões,emulsões, Iiofilizados ou pós estéreis.

Para os outros métodos de aplicação prestam-se, por exemplo,formas farmacêuticas, tais como inaladores de pó ou nebulizadores ou for-mas farmacêuticas aplicáveis por via nasal, tais como gotas, soluções ousprays.

A aplicação parenteral é a preferida, especialmente a aplicaçãointravenosa.

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser transfor-mados para as formas de aplicação citadas. Isso pode ocorrer de maneiraem si conhecida através da mistura com coadjuvantes inertes, não-tóxicos,farmaceuticamente adequados. Nesses coadjuvantes incluem-se, entre ou-tros, excipientes (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol),solventes (por exemplo, polietilenoglicóis líquidos), emulsificantes e agentesde dispersão ou umectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato depolioxissorbitano), adesivos (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sin-téticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo,antioxidantes, tal como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exem-plo, pigmentos inorgânicos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e corre-tivos de sabor e/ou odor.

Na aplicação parenteral, comprova-se geralmente como vantajo-so, administrar quantidades de aproximadamente 0,001 até 1 mg/kg, preferi-velmente cerca de 0,01 até 0,5 mg/kg de peso corporal para obter resultadoseficazes. Na aplicação oral, a dosagem importa aproximadamente 0,01 até100 mg/kg, preferivelmente aproximadamente 0,01 até 20 mg/kg e de modomuito particularmente preferido, 0,1 até 10 mg/kg de peso corporal.

Apesar disso, pode ser eventualmente necessário, desviar dasquantidades mencionadas e em geral, em função do peso corporal, métodode aplicação, comportamento individual em relação à substância ativa, tipode preparação e momento ou intervalo, no qual a aplicação é efetuada. Des-sa maneira, em alguns casos pode ser suficiente, usar quantidades menoresdo que a quantidade mínima mencionada acima, enquanto em outros casoso limite superior mencionado tem que ser ultrapassado. No caso da aplica-ção de maiores quantidades, pode ser recomendável, dividi-las em váriasdoses únicas durante o dia.

Os seguintes exemplos de concretização esclarecem a inven-ção. A invenção não está limitada a esses exemplos.

Os dados de porcentagem nos seguintes testes e exemplos,desde que não indicado de outro modo, são% em peso; partes são partesem peso. Proporções de solventes, proporções de diluentes e dados de con-centração de soluções líquidas/líquidas referem-se em cada caso ao volume.

A. Exemplos

Abreviações e acrônimos:

abs. absoluto Boc ferc-butoxicarbonila DC cromatografia em camada fina DMF A/,A/-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido d.Th. da teoria (no rendimento) h hora(s) HPLC cromatografia líquida de alta pressão, alta performance LC-MS espectroscopia de massa acoplada à cromatografia líquida min minuto(s) MS espectroscopia de massa RMN ressonância magnética nuclear P paraPd/C paládio sobre carvão ativo

PMB p-metoxibenzila

quant. quantitativo (no rendimento)

Rf índice de retenção (na DC)

RT temperatura ambiente

Rt tempo de retenção (na HPLC)

UV espectrometria ultravioleta

v/v proporção volume-para-volume (de uma solução)

Z benziloxicarbonila

Métodos LC-MS e HPLC:

Método 1 (HPLC preparatória):

Coluna: VP 250/21 Nukelodur 100-5 C18 ec, Macherey & Nagel n°762002; eluente A: água/0,01% de ácido trifluoracético, eluente B: acetonitri-la/0,01% de ácido trifluoracético; gradiente: 0 min 0% de B 40 min 20% de B--> 60 min 30% de B ^ 80 min 30% de B 90 min 100% de B -> 132 min100% de B; vazão: 5 ml/min; temperatura: temperatura ambiente; detecção deUV: 210 nm.

Método 2 (HPLC analítica):

Coluna: XTerra 3,9 χ 150 WAT 186000478; eluente A: 10 ml deácido perclórico a 70% em 2,5 litros de água, eluente B: acetonitrila; gradien-te: 0,0 min 20% de B 1 min 20% de B 4 min 90% de B -> 9 min 90% deB; temperatura: temperatura ambiente; vazão: 1 ml/min.

Método 3 (LC-MS):

Instrumento: Micromass LCT com HPLC Agilent Serie 1100; co-luna: Waters Symmetry C18, 3,5 pm, 50 mm χ 2,1 mm; eluente A: 1 litro deágua + 1 ml de ácido fórmico a 98-100%, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 1ml de ácido fórmico a 98-100%; gradiente: 0 min 100% de A 1 min 100%de A 6 min 10% de A 8 min 0% de A ^ 10 min 0% de A ^ 10,1 min100% de A 12 min 100% de A: vazão: 0-10 min 0,5 ml/min 10,1 min 1ml/min 12 min 0,5 ml/min; temperatura: 40°C; detecção UV DAD: 208/500 nm.

Método 4 (LC-MS):Instrumento: Micromass ZQ com HPLC HP 1100 Serie; UV DAD;coluna: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluenteA: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro de ace-tonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A ^ 2,5min 30% de A -> 3,0 min 5% de A ^ 4,5 min 5% de A; vazão: 0,0 min 1ml/min 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; temperatura: 50°C; detecção UV:210 nm.

Método 5 (LC-MS):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie1100; coluna: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; elu-ente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro deacetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A ^ 2,5min 30% de A -> 3,0 min 5% de A -> 4,5 min 5% de A; vazão: 0,0 min 1 ml/min2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; temperatura: 50°C; detecção UV: 208-400 nm.

Método 6 (LC-MS):

Tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%,eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente:0,0 min 90% de A 2,5 min 30% de A ^ 3,0 min 5% de A ^ 4,5 min 5% deA; vazão: 0,0 min 1 ml/min 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; temperatura:50°C; detecção UV: 210 nm.

Método 7 (HPLC auiral. analítico):

Fase de sílica-gel quiral (250 mm χ 4,6 mm) à base de poli(A/-metacriloil-L-leucin-diciclopropilmetilamida); eluente: iso-hexano/éster etílicode ácido acético 35:65 (v/v); temperatura: 24°C; vazão: 1 ml/min; detecçãoUV: 270 nm.

Método 8 (HPLC auiral. analítico):

Fase de sílica-gel quiral (250 mm χ 4,6 mm) à base de poli{N-metacriloil-L-leucin-terc-butilamida); eluente: iso-hexano/éster etílico de áci-do acético 35:65 (v/v); temperatura: 24°C; vazão: 2 ml/min; detecção UV:270 nm.

Método 9 (HPLC auiral. analítico):

Fase de sílica-gel quiral (250 mm χ 4,6 mm) à base de poli(N-metacriloil-L-leucin-terc-butilamida); eluente: iso-hexano/éster etílico de áci-do acético 65:35 (v/v); temperatura: 24°C; vazão: 2 ml/min; detecção UV: 270 nm.

Método 10 (HPLC quiral. analítico):

Fase de sílica-gel quiral (670 mm χ 40 mm) à base de poli(A/-metacriloil-L-leucin-diciclopropilmetilamida); eluente: iso-hexano/éster etílicode ácido acético 25:75 (v/v); temperatura: 24°C; vazão: 80 ml/min; detecçãoUV: 270 nm.

Método 11 (HPLC quiral. preparatória):

Fase de sílica-gel quiral (670 mm χ 40 mm) à base de poli(/V-metacriloil-L-leucin-ferc-butilamida); eluente: iso-hexano/éster etílico de áci-do acético 65:35 (v/v); temperatura: 24°C; vazão: 50 ml/min; detecção UV:260 nm.

Método 12 (LC-MS):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie1100; coluna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm χ 3 mm; eluenteA: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro de ace-tonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A -> 2min 65% de A 4,5 min 5% de A 6 min 5% de A; vazão: 2 ml/min; forno:40°C; detecção UV: 208-400 nm.

Método 13 (LC-MS):

Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Serie

1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 litrode água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; eluente B: 1 litro de acetonitrila +0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A 0,2 min100% de A -> 2,9 min 30% de A ^ 3,1 min 10% de A ^ 5,5 min 10% de A;forno: 50°C; vazão: 0,8 ml/min; detecção UV: 210 nm.

Espectrometria de RMN:

Medições de RMN foram efetuadas com uma freqüência de pró-tons de 400,13 MHz. Normalmente, as amostras são dissolvidas em DMSO-d6; temperatura: 302 K.

Compostos de partida e produtos intermediários:

Como materiais de partida são utilizadas 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofen-2-carboxamida[composto (A)] e 4-{4-[(5S)-5-(amino-metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona [composto (B)], cuja preparação é descrita em outrolocal [S. Roehrig et al., J. Med. Chem. 48, 5900 (2005)].

<formula>formula see original document page 26</formula>

Prescrição geral 1 para a acilacão do grupo amino no composto (B):

Os componentes carboxila usados (na maioria dos casos deri-vados de aminoácido ou peptídeo adequadamente protegidos) ou podem serobtidos comercialmente ou são preparados por métodos padronizados. Pre-ferivelmente, a 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfo-lin-3-ona [composto (B)] é diretamente acilada com derivados de peptídeosadequadamente protegidos. Alternativamente, em um procedimento seqüen-cial, também é possível ligar inicialmente com um derivado de aminoácido,em seguida, eventualmente desproteger e depois reagir com outros deriva-dos de aminoácidos ou de peptídeos adequadamente protegidos por méto-dos padronizados.

2,3 mmols do componente carboxila correspondente são dissol-vidos em 30 ml de dimetilformamida e adicionados com 2,3 mmols de 1-hidróxi-1 H-benzotriazol, 2 mmols de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDC), 4,5 mmols de N,N-di-isopropiletilamina, bem co-mo, em seguida, com 1,5 mmol do componente amina, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona [composto (B)].Depois de agitar por 3 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação éconcentrada, o resíduo é retomado em diclorometano e extraído por agita-ção duas vezes com ácido cítrico a 5%, duas vezes com solução de bicar-bonato de sódio a 5% e duas vezes com água. A fase orgânica é concentra-da e o resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gelcom acetonitrila/água 30:1 como eluente. As frações correspondentes sãocombinadas e o solvente, removido. O resíduo remanescente é dissolvidoem diclorometano/metanol e o produto precipitado com éter dietílico e seca-do no alto vácuo.

Produto intermediário 1A

5-cloro-N-(cloracetin-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-infenil]-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)tiofen-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 27</formula>

1 g (2,3 mmols) de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)tiofen-2-carboxamida [composto (A)] é dis-solvido em 170 ml de dimetilformamida absoluta sob argônio. São adiciona-dos 110 mg (4,6 mmols) de hidreto de sódio e é agitado à temperatura am-biente por 20 minutos. Depois são acrescentados 3,5 g (31 mmols) de clore-to de cloracetila, sendo que a temperatura de reação é mantida à temperatu-ra ambiente. Após 30 minutos, acrescentam-se 25 ml de água sob resfria-mento e deixa-se a mistura em repouso por 2 dias à temperatura ambiente.

Depois, o solvente é removido no vácuo, sendo que a temperatura não deve-ria aumentar acima de +25°C. O resíduo é retomado em 500 ml de dicloro-metano e extraído por agitação com 200 ml de água. A fase orgânica é se-cada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para um volume deaproximadamente 50 ml. Sob agitação, acrescentam-se 200 ml de éter dietí-lico e em seguida, filtra-se o precipitado (em grande parte, material de parti-da não reagido). A lixívia-mãe é concentrada e o resíduo é purificado atravésde cromatografia rápida em sílica-gel com tolueno/etanol 10:1 como eluente.As frações correspondentes são combinadas e o solvente, removido. O resí-duo é liofilizado a partir de dioxano.

Produto intermediário 2AN-[(benzilóxi)carbonin-N-metilalicil-N2-metil-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenil1-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-glicinamida

No primeiro estágio, 511 mg (1,5 mmol) de Z-sarcosina são rea-gidos como componente carboxila de acordo com a prescrição 1 com ocomposto (B) (rendimento: 697 mg, 92% da teoria).

Em seguida, o grupo protetor benziloxicarbonila é hidrogenoliti-camente removido de 200 mg (0,4 mmol) deste estágio intermediário atravésde Pd/C de acordo com métodos padronizados (rendimento: 130 mg, 89%da teoria).

Depois, o composto obtido dessa maneira é novamente ligadoem um terceiro estágio com 120 mg (0,54 mmol) de Z-sarcosina de acordocom a prescrição 1 geral (rendimento: 201 mg, 98% da teoria).

HPLC (método 2): Rf = 4,21 min;

LC-MS (método 6): Rt = 1,54 min; m/z = 568 (M+H)+.

Produto intermediário 3A

Rendimento: 111 mg (9,5% da teoria)

HPLC (método 2): Rf = 5,09 min;

LC-MS (método 4): Rt = 2,31 min; m/z = 512 (M+H)+.N-[(benzilóxncarbonin-N-metilqlicil-N2-metil-N-(((5S)2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-L-valinamida

<formula>formula see original document page 29</formula>

No primeiro estágio, 529 mg (2,3 mmols) de boc-N-metilvalinasão reagidos como componente carboxila de acordo com a prescrição geral1, com o composto (B) (rendimento: 750 mg, 97% da teoria).

Em seguida, o grupo protetor íerc-butoxicarbonila é removido de750 mg (1,5 mmol) deste estágio intermediário com ácido trifluoracético emdiclorometano por um método padronizado (rendimento: 740 mg, 96% dateoria).

Em seguida, 200 mg (0,39 mmol) do composto obtido dessamaneira são ligados em um terceiro estágio com 129 mg (0,58 mmol) de Z-sarcosina de acordo com a prescrição geral 1 (rendimento: 206 mg, 88% dateoria).

HPLC (método 2): Rt = 4,68 min;

LC-MS (método 5): Rt = 1,96 min; m/z = 610 (M+H)+.

Produto intermediário 4A

Metil-(5-oxo-5-[(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-infenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)aminolpentillcarbamato de benzila32 mg (0,119 mmol) de ácido 5-[[(benzilóxi)carbonil](metil)ami·no]valérico são reagidos como componente carboxila de acordo com a prescrição geral 1 com o composto (B).

Rendimento: 45 mg (91% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,51 min;

LC-MS (método 4): Rt = 2,02 min; m/z = 539 (M+H)+.

Produto intermediário 5A

Metil{5-oxo-5-[({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)amino]butil}carbamato de benzila

<formula>formula see original document page 30</formula>

313 mg (0,96 mmol) de ácido 5-[[(benzilóxi)carbonil](metil)amino]butírico são reagidos como componente carboxila de acordo com a pres·crição geral 1 com o composto (B).

Rendimento: 298 mg (71% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,42 min;

LC-MS (método 4): Rt = 1,89 min; m/z = 525 (M+H)+.

Produto intermediário 6A

N-[(benzilóxi)carbonin-N-metil-B-alanil-N2-metil-N-a(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)metil)glicinamida

<formula>formula see original document page 30</formula>

No primeiro estágio, 511 mg (1,5 mmol) de Z-sarcosina são reagidos como componente carboxila de acordo com a prescrição geral 1 com ocomposto (B) (rendimento: 697 mg, 92% da teoria).

Em seguida, o grupo protetor benziloxicarbonila é hidrogenolitica-mente removido de 200 mg (0,4 mmol) deste produto intermediário através dePd/C por métodos padronizados (rendimento: 130 mg, 89% da teoria).

Em seguida, 100 mg do composto obtido dessa maneira são li-gados em um terceiro estágio com 98,2 mg (0,41 mmol) de Z-N-metil-β-alanina de acordo com a prescrição geral 1 (rendimento: 87 mg, 54% da teoria).

HPLC (método 2): Rt = 4,28 min;

LC-MS (método 6): Rt = 1,60 min; m/z = 582 (M+H)+.

Produto intermediário 7A

(4-cloro-4-oxobutil)metilcarbamato de benzila

<formula>formula see original document page 31</formula>

Inicialmente, o ácido 4-[[benzilóxi)carbonil](metil)amino]butírico épreparado de acordo com a prescrição da literatura [Y. Aramaki et al., Chem.Pharm. Buli. 52, 258 (2004] a partir de ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]ami-no}butírico obtenível comercialmente. Alternativamente, a preparação tam-bém pode ser efetuada através da introdução do grupo protetor benziloxicar-bonila em ácidos u-A/-metilaminoalquilcarboxílicos, que podem ser obtidossegundo P. Quitt et al. [Helv. Chim. Acta 46, 327 (1963)].

1,74 g (6,92 mmols) de ácido 4-[[(benzilóxi)carbonil](metil)ami-no]butírico são dissolvidos em 35 ml de diclorometano e adicionados com3,5 ml (48 mmols) de cloreto de tionila. A mistura é aquecida por 1 hora aorefluxo. Depois, é concentrada no vácuo, o resíduo é novamente adicionadocom diclorometano e novamente concentrado. Remanesce um óleo viscoso,que é secado no alto vácuo. Obtêm-se 1,8 g (96% da teoria) do composto-alvo, o qual é ulteriormente reagido com outra purificação e caracterização.

Produto intermediário 8A(5-cloro-5-oxopentil)metil-carbamato de benzila

<formula>formula see original document page 32</formula>

Inicialmente, o ácido 5-[[(benzilóxi)carbonil](metil)amino]valéricoé preparado por métodos conhecidos de maneira análoga ao produto inter-mediário 7A.

1,97 (7,43 mmols) de ácido 5-[[(benzilóxi)carbonil](metil)ami-no]valérico é dissolvido em 30 ml de diclorometano e adicionados com 4,9ml (67,3 mmols) de cloreto de tionila. A mistura é aquecida por 1 hora aorefluxo. Depois, é concentrada no vácuo, o resíduo é novamente adicionadocom diclorometano e novamente concentrado. Remanesce um óleo viscoso,que é secado no alto vácuo. Obtêm-se 2 g (95% da teoria) do composto-alvo, o qual é ulteriormente reagido sem outra purificação e caracterização.

Produto intermediário 9A

(3-cloro-3-oxopropil)metil-carbamato de benzila

<formula>formula see original document page 32</formula>

Inicialmente, o ácido 3-[[(benzilóxi)carbonil](metil)amino]propiô-nico é preparado de acordo com a prescrição da literatura [Y. Aramaki et al.,Chem. Pharm. Buli. 52, 258 (2004] a partir de ácido 3-{[(benzilóxi)carbo-nil]amino}propiônico obtenível comercialmente. Alternativamente, a prepara-ção também pode ser efetuada através da introdução do grupo protetor ben-ziloxicarbonila em ácidos u-A/-metilaminoalquilcarboxílicos, que podem serobtidos segundo P. Quitt et al. [Helv. Chim. Acta 46, 327 (1963)].

850 mg (3,58 mmols) de ácido 3-[[(benzilóxi)carbonil](metil)-ami-no]propiônico são dissolvidos em 15 ml de diclorometano e adicionados com1,5 ml de cloreto de oxalila. A mistura é aquecida por 3 horas ao refluxo. De-pois, é concentrada no vácuo, o resíduo é novamente adicionado com diclo-rometano e novamente concentrado. Remanesce um óleo viscoso, que ésecado no alto vácuo. Obtêm-se 915 mg (quantitativo) do composto-alvo, oqual é ulteriormente reagido sem outra purificação e caracterização.

Produto intermediário 10A

(6-cloro-6-oxohexil)metil-carbamato de benzila

<formula>formula see original document page 33</formula>

Inicialmente, o ácido 6-[[benzilóxi)carbonil](metil)amino}caprô-nico é preparado de acordo com a prescrição da literatura [Y. Aramaki et al.,Chem. Pharm. Buli. 52, 258 (2004] a partir de ácido 6-{[(benzilóxi)carbo-nil]amino}caprônico obtenível comercialmente. Alternativamente, a prepara-ção também pode ser efetuada através da introdução do grupo protetor ben-ziloxicarbonila em ácidos ω-N-metilaminoalquilcarboxilicos, que podem serobtidos segundo P. Quitt et al. [Helv. Chim. Acta 46, 327 (1963)].3850 mg (13,8 mmols) de ácido 6-[[benzilóxi)carbonil](metil)ami-no}caprônico são dissolvidos em 60 ml de diclorometano e adicionados com4 ml de cloreto de oxalila. A mistura é aquecida por 3 horas ao refluxo. De-pois, é concentrada no vácuo, o resíduo é novamente adicionado com diclo-rometano e novamente concentrado. Remanesce um óleo viscoso, que ésecado no alto vácuo. Obtêm-se 4,1 g (quantitativo) do composto-alvo, oqual é ulteriormente reagido sem outra purificação e caracterização.

Produto intermediário 11A

Cloreto de 5-clorotiofen-2-carbonila

<formula>formula see original document page 33</formula>480 mg (2,95 mmols) de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico sãodissolvidos em 24 ml de diclorometano e adicionados com 2,4 ml (27,5mmols) de cloreto de oxalila. A mistura é aquecida por 16 horas ao refluxo.Depois, é concentrada no vácuo, o resíduo é novamente adicionado comdiclorometano e novamente concentrado. Remanesce um óleo viscoso, queé secado no alto vácuo. Obtêm-se 534 mg (quantitativo) do composto-alvo, oqual é ulteriormente reagido sem outra purificação e caracterização.

Produto intermediário 12A

(5-cloro-5-oxopentil)(4-metoxibenzil)-carbamato de benzila

<formula>formula see original document page 34</formula>

Estágio (a):

10 g (85,4 mmols) de ácido 5-aminovalérico, 17,4 g (128 mmols)de p-anisaldeído e 10,3 g (85,4 mmols) de sulfato de magnésio, são retoma-dos em 330 ml de etanol e aquecidos ao refluxo por 1 hora. Depois é filtrado,lavado com etanol e em seguida, o filtrado é adicionado em porções, dentrode 15 minutos, com um total de 1,94 g (51,2 mmols) de borohidreto de sódio.Inicialmente, são acrescentados 10 ml de água e depois 128 ml de uma so-da cáustica a 2 M. Depois de 5 minutos, dilui-se com 300 ml de água e emseguida, extrai-se três vezes por agitação com 200 ml cada de acetato deetila. A fase aquosa é ajustada para pH 2 com ácido clorídrico a 4 M e con-centrada no vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápidaem sílica-gel com acetonitrila/água/ácido acético 5:1:0,1 como eluente. Asfrações de produto são concentradas e misturadas com acetato de etila eéter dietílico. Depois, o resíduo é aspirado e secado no alto vácuo. Obtêm-se9,1 g (45% da teoria) do ácido 5-aminovalérico protegido pela p-metoxibenzila.

Estágio b):

O derivado de ácido 5-aminovalérico obtido dessa maneira éretomado em dioxano/água (1:1), ajustado para pH 10 com soda cáustica e,em seguida, adicionado às gotas com 12,97 g (76 mmols) de clorocarbonatode benzila. Depois de agitar por 15 minutos à temperatura ambiente, o dio-xano é removido no vácuo e a solução remanescente é ajustada para pH 2com ácido clorídrico a 2 M. Extrai-se com acetato de etila e em seguida, la-va-se a fase orgânica duas vezes com água. Depois, a fase orgânica é con-centrada e o resíduo é secado no alto vácuo. Em seguida, efetua-se umapurificação através de cromatografia rápida em sílica-gel com acetonitrilacomo eluente. As frações de produto são concentradas e o resíduo é secadono alto vácuo. Obtêm-se 5,6 g (38% da teoria) do aminoácido protegido por Z.

LC-MS (método 3): Rt = 2.47 min; m/z = 372 (M+H)+.

Estágio c):

5,6 g (15 mmols) do ácido 5-{[(benzilóxi)carbonil](4-metoxiben-zil)amino}valérico obtidos dessa maneira são dissolvidos em 60 ml de diclo-rometano e adicionados com 2,2 ml de cloreto de tionila. A mistura é aqueci-da por 30 minutos ao refluxo. Depois, é concentrada no vácuo, o resíduo énovamente adicionado com diclorometano e novamente concentrado. Re-manesce um óleo viscoso, que é secado no alto vácuo. Obtêm-se 5,7 g(98% da teoria) do composto-alvo, o qual é ulteriormente reagido sem outrapurificação e caracterização.

Produto intermediário 13A

(6-cloro-6-oxohexil)(4-metoxibenzin-carbamato de benzila

<formula>formula see original document page 35</formula>

O composto do título é preparado em analogia com o produtointermediário 12A partindo de ácido 6-aminocaprônico.

Produto intermediário 14A

(4-cloro-4-oxobutil)(4-metoxibenzil)-carbamato de benzila<formula>formula see original document page 36</formula>

O composto do título é preparado em analogia com o produtointermediário 12A partindo de ácido 4-aminobutírico.

Produto intermediário 15A

Benzil butil(4-cloro-4-oxobutil)-carbamato

<formula>formula see original document page 36</formula>

Inicialmente, o ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil](butil)amino}butírico épreparado de acordo com a prescrição da literatura [Org. Prep. Proc. Int. 9(2), 49 (1977)] em conexão com a seguinte introdução do grupo protetor Ζ. Ocloreto de ácido correspondente é preparado, então, tal como descrito noproduto intermediário 7A.

Produto intermediário 16A

[2-(2-cloro-2-oxoetóxi)etil](4-metoxibenzil)carbamato de benzila

<formula>formula see original document page 36</formula>

Estágio a):

12 g (74,4 mmols) de ferc-butil (2-hidroxietil)-carbamato são agi-tados com 43,6 g (223,3 mmols) de bromacetato de íerc-butila em uma mis-tura de 400 ml de tolueno e 20 g de soda cáustica concentrada na presençade 200 mg (0,59 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio por 1 horaà temperatura ambiente. Depois, acrescentam-se novamente 15 g de bro-macetato de terc-butila e agita-se a mistura por mais uma hora à temperatu-ra ambiente. Depois, dilui-se com tolueno e água e separam-se as fases. Afase orgânica é secada e concentrada no vácuo. O resíduo é adicionadocom 100 ml de ácido trifluoracético anidro e agitado por 90 minutos à tempe-ratura ambiente. Depois, concentra-se e trata-se o resíduo resinoso com éterdietílico. Decanta-se e seca-se a resina remanescente no alto vácuo. Dessamaneira, obtêm-se 10,8 g (62% da teoria) do composto intermediário (ácido2-aminoetóxi)acético (como trifluoracetato).

DC (acetonitrila/água/ácido acético glacial 5:1:0,2): Rf = 0,08.

Estágio b):

Em seguida, o aminoácido obtido acima é reagido, tal como des-crito para o produto intermediário 12A, para formar ácido (2-{[(benziló-xi)carbonil)carbonil](4-metoxibenzil)amino}etóxi)acético.

Rendimento: 2,56 g (13% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,16 min;

LC-MS (método 12): Rt = 3,1 min; m/z = 374 (M+H)+.

Estágio c):

2,56 g (6,86 mmols) do ácido (2-{[(benzilóxi)carbonil](4-metoxi-benzil)amino}etóxi)-acético são reagidos, então, tal como descrito no produtointermediário 12A, com cloreto de tionila para formar o composto do título.

Rendimento: 2,65 g (99% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,11 min.

Exemplos de concretização:

Prescrição geral 2 para a preparação de sais de césio de ácidos carboxílicosou derivados de aminoácidos adequadamente protegidos:

1 mmol do ácido carboxílico correspondente é dissolvido emuma mistura de 10 ml de dioxano e 10 ml de água e adicionado com 0,5mmol de carbonato de césio. Em seguida, é liofilizado.

Exemplo 1

Cloridrato de 2-rr(5-cloro-2-tienincarbonill(((5S)-2-oxo-3-r4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)metil)amino1-2-oxoetil qlicina<formula>formula see original document page 38</formula>

Estágio a):

11 mg (21 pmols) de produto intermediário 1A são dissolvidoscom 7,9 mg (26 pmols) do sal de césio de boc-glicina (preparado a partir deboc-glicina de acordo com a prescrição geral 2) em 5 ml de dimetilformami-da. Depois de agitar por 3 horas à temperatura ambiente, purifica-se atravésde HPLC preparatória (método 1). As frações correspondentes são concen-tradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 7 mg (50% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,2 min;

LC-MS (método 6): Rt = 2,11 min; m/z = 651 (M+H)+.

Estágio b)

7 mg (11 pmols) do estágio intermediário protegido obtido acimasão adicionados com 3 ml de uma solução a 22% de cloreto de hidrogênioem dioxano. Após 30 minutos, a mistura é concentrada no vácuo a < 25°C eo resíduo é Iiofilizado a partir de dioxano.

Rendimento: 4,5 mg (72% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,2 min;

LC-MS (método 5): Rt = 1,41 min; m/z = 551 (M+H)+.

Exemplo 2

Cloridrato de 2-[[(5-cloro-2-tienincarbonin({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-infenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metinamino]-2-oxoetil-2-metilalanina<formula>formula see original document page 39</formula>

Estágio a):

38 mg (74 pmols) de produto intermediário 1A são dissolvidoscom 32,3 mg (96 pmols) do sal de césio de N-boc-2-metilalanina de acordocom a prescrição geral 2) em 38 ml de dimetilformamida. Depois de 3 horasà temperatura ambiente com tratamento de ultrassom, purifica-se através deHPLC preparatória (método 1). As frações correspondente são concentradase secadas no alto vácuo.

Rendimento: 29 mg (58% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,38 min;

LC-MS (método 6): Rt = 2,27 min; m/z = 679 (M+H)+.

Estágio b):

16,3 mg (24 pmols) do estágio intermediário protegido obtidoacima são adicionados com 3 ml de uma solução a 22% de cloreto de hidro-gênio em dioxano. Depois de 30 minutos, a mistura é concentrada no vácuoa < 25°C e o resíduo é liofilizado a partir de dioxano.

Rendimento: 13 mg (88% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,3 min;

LC-MS (método 6): Rt = 1,27 min; m/z = 579 (M+H)+.

Exemplo 3

Cloridrato de 2-[[(5-cloro-2-tienincarbonill(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)amino1-2-oxoetil L-valina<formula>formula see original document page 40</formula>

Estágio a):

19 mg (37 pmols) de produto intermediário 1A são dissolvidoscom 16,8 mg (48 pmols) do sal de césio de N-boc-valina (preparada a partirde N-boc-valina de acordo com a prescrição geral 2) em 10 ml de dimetilfor-mamida. Depois de agitar por 1,5 hora à temperatura ambiente com trata-mento de ultrassom, purifica-se através de HPLC preparatória (método 1).As frações correspondentes são concentradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 13,5 mg (53% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,45 min;

LC-MS (método 4): Rt = 2,69 min; m/z = 693 (M+H)+.

Estágio b):

13,5 mg (19 pmols) do estágio intermediário protegido obtidoacima são adicionados com 3 ml de uma solução a 22% de cloreto de hidro-gênio em dioxano. Após 30 minutos, a mistura é concentrada no vácuo a <25°C e o resíduo é Iiofilizado a partir de dioxano.

Rendimento: 12 mg (98% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,43 min;

LC-MS (método 5): Rt = 1,54 min; m/z = 593 (M+H)+.

Exemplo 4

Cloridrato de 2-[[(5-cloro-2-tienil)carbonina(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-infenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)amino]-2-oxoetil L-prolina<formula>formula see original document page 41</formula>

Estágio a):

20 mg (39 pmols) de produto intermediário 1A são dissolvidoscom 17,6 mg (51 pmols) do sal de césio de N-boc-prolina (preparada a partirde N-boc-prolina de acordo com a prescrição geral 2) em 5 ml de dimetilfor-mamida. Depois de agitar por 2 horas à temperatura ambiente com trata-mento de ultrassom, purifica-se através de HPLC preparatória (método 1).As frações correspondentes são concentradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 11,4 mg (42% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,44 min;

LC-MS (método 4): Rt = 2,61 min; m/z = 691 (M+H)+.

Estágio b):

11,3 mg (16 pmols) do estágio intermediário protegido obtidoacima são adicionados com 2,5 ml de uma solução a 22% de cloreto de hi-drogênio em dioxano. Após 30 minutos, a mistura é concentrada no vácuo a< 25°C e o resíduo é Iiofilizado a partir de dioxano.

Rendimento: 10 mg (97% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,34 min;

LC-MS (método 6): Rt = 1,26 min; m/z = 591 (M+H)+.

Exemplo 5

Cloridrato de 2-[[(5-cloro-2-tienil)carbonilia(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)amino1-2-oxoetil N-metilqlicina<formula>formula see original document page 42</formula>

Estágio a):

20 mg (39 pmols) de produto intermediário 1A são dissolvidosem 17,5 mg (55 pmols) do sal de césio de N-boc-sarcosina (preparada apartir de N-boc-sarcosina de acordo com a prescrição geral 2) em 4 ml dedimetilformamida. Depois de 3 horas à temperatura ambiente com tratamen-to de ultrassom, purifica-se através de HPLC preparatória (método 1). Asfrações correspondentes são concentradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 11 mg (42% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,35 min;

LC-MS (método 5): Rt = 2,43 min; m/z = 665 (M+H)+.

Estágio b):

11 mg (16 pmols) do produto intermediário protegido obtido aci-ma são adicionados com 2 ml de uma solução a 22% de cloreto de hidrogê-nio em dioxano. Após 30 minutos, a mistura é concentrada no vácuo a <25°C e o resíduo é Iiofilizado a partir de dioxano.

Rendimento: 9,5 mg (96% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,24 min;

LC-MS (método 4): Rt = 1,57 min; m/z = 565 (M+H)+.

Exemplo 6

Cloridrato de 2-[[(5-cloro-2-tienil)carbonil](((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-infenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)amino]-2-oxoetil D-valina<formula>formula see original document page 43</formula>

Estágio a):

20 mg (40 pmols) de produto intermediário 1A são dissolvidoscom 19 mg (55 pmols) do sal de césio de boc-D-valina (preparado a partir deboc-D-valina de acordo com a prescrição geral 2) em 4 ml de dimetilforma-mida. Depois de agitar por 2 horas à temperatura ambiente, purifica-se atra-vés de HPLC preparatória (método 1). As frações correspondentes são con-centradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 23 mg (85% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,6 min;

LC-MS (método 4): Rt = 2,72 min; m/z = 693 (M+H)+.

Estágio b):

23 mg (33 pmols) do estágio intermediário protegido obtido aci-ma são adicionados com 3 ml de uma solução a 22% de cloreto de hidrogê-nio em dioxano. Após 30 minutos, a mistura é concentrada no vácuo a <25°C e o resíduo é Iiofilizado a partir de dioxano.

Rendimento: 20 mg (96% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,5 min;

LC-MS (método 6): Rt = 1,3 min; m/z = 593 (M+H)+.

Exemplo 7

Dicloridrato de 2-[[(5-cloro-2-tienil)carbonil](((5S)-2-oxo-3-r4-(3-oxomorfolin-4-infenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metinamino]-2-oxoetil L-Iisina<formula>formula see original document page 44</formula>

Estágio a):

20 mg (40 pmols) de produto intermediário 1A são dissolvidoscom 26 mg (55 pmols) do sal de césio de N,N'-bis-boc-lisina (preparado apartir de N,N'-bis-boc-lisina de acordo com a prescrição geral 2) em 4 ml dedimetilformamida. Depois de agitar por 2 horas à temperatura ambiente, puri-fica-se através de HPLC preparatória (método 1). As frações corresponden-tes são concentradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 14 mg (43% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,63 min;

LC-MS (método 5): Rt = 2,66 min; m/z = 822 (M+H)+.

Estágio b):

14 mg (17 pmols) do estágio intermediário protegido obtido aci-ma são adicionados com 2,5 ml de uma solução a 22% de cloreto de hidro-gênio em dioxano. Após 30 minutos, a mistura é concentrada no vácuo a <25°C e o resíduo é Iiofilizado a partir de dioxano.

Rendimento: 10 mg (86% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,1 min;

LC-MS (método 6): Rt = 0,92 min; m/z = 622 (M+H)+.

Exemplo 8

Dicloridrato de 2-[[(5-cloro-2-tienincarbonil](((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-infenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)amino]-2-oxoetil L-histidina<formula>formula see original document page 45</formula>

Estágio a):

20 mg (40 pmols) do produto intermediário 1A são dissolvidoscom 21 mg (55 pmols) do sal de césio de boc-L-histidina (preparado a partirde boc-L-histidina de acordo com a prescrição geral 2) em 4 ml de dimetil-formamida. Depois de agitar por 2,5 horas à temperatura ambiente, o solven-te é removido no vácuo. O resíduo é retomado em acetonitrila/água (1:1) epurificado através de HPLC preparatória (método 1). As frações correspon-dentes são concentradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 21,9 mg (77% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,64 min;

LC-MS (método 5): Rt = 1,67 min; m/z = 731 (M+H)+.

Estágio b):

21,9 mg (30 pmols) do estágio intermediário protegido obtidoacima são adicionados com 6 ml de uma solução a 22% de cloreto de hidro-gênio em dioxano. Após 90 minutos, a mistura é concentrada no vácuo a <25°C. O resíduo é retomado em acetonitrila/água (1:1) e purificado atravésde HPLC preparatória (método 1). As frações correspondentes são concen-tradas e o resíduo é Iiofilizado a partir de dioxano.

Rendimento: 7,2 mg (34% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,11 min;

LC-MS (método 6): Rt = 2,56 min; m/z = 631 (M+H)+.

Exemplo 9

Dicloridrato de 2-[[(5-cloro-2-tienincarbonil](((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)amino]-2-oxoetil D-histidina<formula>formula see original document page 46</formula>

Estágio a):

25 mg (49 pmols) de produto intermediário 1A são dissolvidoscom 26 mg (68 pmols) do sal de césio de boc-D-histidina (preparado a partirde boc-D-histidina de acordo com a prescrição geral 2) em 5 ml de dimetil-formamida. Depois de agitar por 16 horas à temperatura ambiente, o solven-te é removido no vácuo. O resíduo é retomado em acetonitrila/água (1:1) epurificado através de HPLC preparatória (método 1). As frações correspon-dentes são concentradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 18,3 mg (51% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,62 min.

Estágio b):

18 mg (25 pmols) do estágio intermediário protegido obtido aci-ma são adicionados com 2 ml de solução a 22% de cloreto de hidrogênio emdioxano. Após 4 horas, a mistura é concentrada no vácuo a < 25°C. O resí-duo é retomado em acetonitrila/água (1:1) e purificado através de HPLC pre-paratória (método 1). As frações correspondentes são concentradas e o re-síduo é liofilizado através de dioxano.

Rendimento: 6 mg (37% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,1 min;

LC-MS (método 5): Rt = 1,15 min; m/z = 631 (M+H)+.

Exemplo 10

Bromidrato de S-(2-[[(5-cloro-2-tienil)carbonil](((5S)2-oxo-3-í4-(3-oxomorfo-lin-4-infenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)amino]-2-oxoetil} (2S)-2-amino-3-metil-butanotiol<formula>formula see original document page 47</formula>

Estágio a):

S-ácido (2S)-2-{[(benzilóxi)carbonil1amino}-3-metilbutanotioico

<formula>formula see original document page 47</formula>

O composto do título é preparado a partir de Z-valina de maneiraanáloga à prescrição conhecida da literatura [R. Michelot et al„ Bioorg. Med.Chem. 1996, 4,2201].

Estágio b):

200 mg (748 pmols) de S-ácido (2S)-2-{[(benzilóxi)carbonil]ami-no}-3-metilbutanotioico são retomados em 10 ml de dioxano e 10 ml de águae adicionados com 110 mg (337 pmols) de carbonato de césio. Tão logo te-nha se formado uma solução límpida, é liofilizada. Obtêm-se 300 mg do salde césio em rendimento quantitativo.

27 mg (68 pmols) deste sal de césio, bem como 25 mg (49pmols) do produto intermediário 1A são dissolvidos em 5 ml de dimetilforma-mida. Depois de agitar por 2 horas à temperatura ambiente, o solvente é re-movido no vácuo. O resíduo é retomado em acetonitrila/água (1:1) e purifi-cado através de HPLC preparatória (método 1). As frações correspondentessão concentradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 24 mg (66% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,62 min;

LC-MS (método 6): Rt = 2,47 min; m/z = 743 (M+H)+.

Estágio c):24 mg (32,3 μmols) do estágio intermediário protegido obtidoacima são adicionados com 2 ml de uma solução a 33% de brometo de hi-drogênio em ácido acético glacial. Depois de agitar por 1 hora à temperaturaambiente, a mistura é concentrada no vácuo a < 25°C e o resíduo é liofiliza-do a partir de dioxano/água.

Rendimento: 21 mg (94% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,43 min;

LC-MS (método 4): R1 = 1,63 min; m/z = 609 (M+H)+.

Exemplo 11

Cloridrato de S-(2-[[(5-cloro-2-tienincarbonil](((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-infenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metinamino]-2-oxoetil) (2S)-2-amino-3-metilbuta-notiol

<formula>formula see original document page 48</formula>

Estágio a):

S-ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-S-metilbutanotioico

<formula>formula see original document page 48</formula>

O composto do título é preparado a partir de boc-valina de ma-neira análoga à prescrição conhecida da literatura [R. Michelot et al., Bioorg.Med. Chem. 1996, 4, 2201).

Estágio b):

200 mg (857 pmols) de S-ácido (2S)-2-[(ferc-butoxicarbonil)ami-no]-3-metilbutanotioico são retomados em 10 ml de dioxano e 10 ml de águae adicionados com 126 mg (386 pmols) de carbonato de césio. Tão logo seformou uma solução clara, é liofilizada. Obtêm-se 310 mg do sal de césio emrendimento quantitativo.

25 mg (68 pmols) deste sal de césio, bem como 25 mg (49pmols) do produto intermediário 1A são dissolvidos em 4 ml de dimetilfor-mamida. Depois de agitar por 1 hora à temperatura ambiente, o solvente éremovido no vácuo. O resíduo é retomado em acetonitrila/água (1:1) e purifi-cado através de HPLC preparatória (método 1). As frações correspondentessão concentradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 23 mg (65% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,64 min;

LC-MS (método 4): Rt = 2,76 min; m/z = 709 (M+H)+.

Estágio c):

23 mg (32 pmols) do estágio intermediário protegido obtido aci-ma são adicionados com 4 ml de uma solução a 22% de cloreto de hidrogê-nio em dioxano. Depois de agitar por 1 hora à temperatura ambiente, a mis-tura é concentrada no vácuo a < 25°C e o resíduo é Iiofilizado a partir de dioxano.

Rendimento: 20 mg (97% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,47 min;

LC-MS (método 6): Rt = 1,35 min; m/z = 609 (M+H)+.

Exemplo 12

Bromidrato de 5-cloro-N-[4-(metilamino)butanoin-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metintiofeno-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 49</formula>

Estágio a):

145,4 mg (0,334 mmol) do composto (A) são dissolvidos em 25ml de dimetilformamida, adicionados com 24 mg (1 mmol) de hidreto de só-dio e a mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Depois, éacrescentado 1,8 g (6,67 mmols) do produto intermediário 7A. É agitado pormais 15 minutos à temperatura ambiente e em seguida, a preparação é adi-cionada com algumas gotas de água. Em seguida, é concentrado e o resí-duo é retomado em 300 ml de diclorometano. Inicialmente, extrai-se por agi-tação com água e depois, três vezes com 300 ml de uma solução de bicar-bonato de sódio a 5%. A fase de diclorometano é separada e concentrada. Oresíduo é misturado com uma mistura de 15 ml de diclorometano e 10 ml deéter dietílico. Filtra-se o insolúvel e concentra-se a solução remanescente. Oresíduo é purificado através de HPLC preparatória (método 1). As fraçõescorrespondentes, que contêm um subproduto bisacilado, que se forma apósa enolisação do composto monoacila, são concentradas e seca no alto vá-cuo. Obtém-se uma fração limpa de 41 mg (13,6% da teoria), bem comouma fração levemente impura de 59 mg (19,6% da teoria), que são usadasjuntas no estágio seguinte.

HPLC (método 2): Rt = 6,06 min;

LC-MS (método 5): Rt = 2,88 min; m/z = 902 (M+H)+.

Estágio b):

100 mg (0,11 mmol) do estágio intermediário protegido por Zobtido acima, são retomados em 3,3 ml de ácido acético glacial e adiciona-dos com 17 ml de uma solução a 33% de brometo de hidrogênio em ácidoacético glacial. Nessas condições, ocorre também a dissociação do ésterenólico. Depois de agitar por 5 minutos à temperatura ambiente, a reação docomposto-alvo está concluída e a preparação é concentrada no alto vácuo.

O resíduo é concentrado duas vezes em acetonitrila e em seguida, purifica-do através de HPLC preparatória.

Rendimento: 29,6 mg (73,5% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,2 min;

LC-MS (método 6): Rt = 1,19 min; m/z = 535 (M+H)+.

Exemplo 13

Cloridrato de 5-cloro-N-[4-(metilamino)butanoin-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il)metintiofeno-2-carboxamida<formula>formula see original document page 51</formula>

59 mg (0,096 mmol) do composto do exemplo 12 são dissolvidosem 40 ml de acetonitrila/água (1:1) e adicionados com 1 g (4,8 mmols) deéster di-terc-butílico de ácido pirocarbônico ("anidrido boc"). Em seguida,acrescentam-se 37 μl de N,N'-di-isopropiletilamina em porções, não devendoser ultrapassado um pH de 7,8. Após a conclusão da reação depois de apro-ximadamente 15 minutos, ajusta-se um pH entre 3 e 4 com ácido acético econcentra-se no vácuo. O resíduo é retomado em acetonitrila e purificadoatravés de HPLC preparatória (método 1). As frações correspondentes sãoconcentradas e secadas no vácuo. Obtêm-se 15,5 mg (26% da teoria) doestágio intermediário protegido por boc. 12,5 mg (0,02 mmol) destes sãotratados, logo a seguir, com 5 ml de uma solução a 22% de cloreto de hidro-gênio em dioxano. Depois de 10 minutos, a mistura é concentrada no vácuoa < 25°C. O resíduo é retomado em água e agitado com diclorometano. Afase aquosa é ajustada para pH 4 com ácido clorídrico e em seguida, liofilizado.

Rendimento: 3,5 mg (31% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,24 min;

LC-MS (método 5): Rt = 1,43 min; m/z = 535 (M+H)+.

Exemplo 14

Bromidrato de 5-cloro-N-[5-(metilamino)pentanoil1-N-(í(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)tiofeno-2-carboxamida<formula>formula see original document page 52</formula>

Estágio a):

153,6 mg (0,352 mmol) do composto (A) são dissolvidos em 25ml de dimetilformamida, adicionados com 25 mg (1 mmol) de hidreto de só-dio e a mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Depoissão acrescentados 2 g (7,05 mmols) do produto intermediário 8A, dissolvidosem 5 ml de dimetilformamida. Agita-se por mais 15 minutos à temperaturaambiente e em seguida, adicionam-se algumas gotas de água à preparação.Em seguida, é concentrado e o resíduo é retomado em 500 ml de diclorome-tano. Extrai-se duas vezes por agitação com 300 ml de uma solução de bi-carbonato de sódio a 5%. A fase de diclorometano é separada e concentra-da. O resíduo é purificado através de HPLC preparatória (método 1). As fra-ções correspondentes, que contêm um subproduto bisacilado, que se formaapós a enolisação do composto monoacila, são concentradas e secadas noalto vácuo. Obtêm-se 50 mg (15,2% da teoria) de uma fração levementecontaminada, que é usada como tal no estágio seguinte.HPLC (método 2): Rt = 6,23 min.

Estágio b):

50 mg (0,027 mmol) do estágio intermediário protegido por Zobtido acima são retomados em 1 ml de ácido acético glacial e adicionadoscom 5 ml de uma solução a 33% de brometo de hidrogênio em ácido acéticoglacial. Nessas condições, ocorre também a dissociação do éster enólico.Depois de agitar por 10 minutos à temperatura ambiente, a reação para for-mar o composto-alvo está concluída e a preparação é concentrada no altovácuo. O resíduo é concentrado duas vezes em acetonitrila e em seguida,purificado através de HPLC preparatória múltipla.

Rendimento: 0,5 mg (3% da teoria)HPLC (método 2): Rt = 4,32 min;

LC-MS (método 4): Rt = 1,31 min; m/z = 549 (M+H)+.

Exemplo 15

Bromidrato de N-metilalicil-N-[(5-cloro-2-tienil)carbonil]-N2-metil-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)glicinamida

<formula>formula see original document page 53</formula>

Estágio a):

108 mg (0,19 mmol) do produto intermediário 2A são dissolvidosem 25 ml de dimetilformamida, adicionados com 14 mg (0,57 mmol) de hi-dreto de sódio e a mistura é agitada por 15 minutos à temperatura ambiente.Em seguida, acrescentam-se 534 mg (2,95 mmols) do produto intermediário11 A, dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida. Agita-se por mais 10 minutosà temperatura ambiente e a seguir, adicionam-se algumas gotas de água àpreparação. Depois é concentrado e o resíduo é retomado em 500 ml dediclorometano. Agita-se três vezes com 300 ml de uma solução de bicarbo-nato de sódio a 5%. A fase de diclorometano é separada e concentrada. Oresíduo é purificado duas vezes através de HPLC preparatória (método 1).

As frações correspondentes são concentradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 31 mg (23% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5,15 min;

LC-MS (método 5): Rt = 2,28 min; m/z = 712 (M+H)+.

Estágio b):

31 mg (0,044 mmol) do estágio intermediário protegido por Zobtido acima são retomados em 1 ml de ácido acético glacial e adicionadoscom 3 ml de uma solução a 33% de brometo de hidrogênio em ácido acéticoglacial. Depois de agitar por 45 minutos à temperatura ambiente, concentra-se no alto vácuo. O resíduo é purificado através de HPLC preparatória múltipla.

Rendimento: 1 mg (3,3% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,23 min;

LC-MS (método 4): R, = 1,32 min; m/z = 578 (M+H)+.

Exemplo 16

Bromidrato de N-metil-B-alanil-N-[(5-cloro-2-tienincarbonill-N2-metil-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metinalicinamida

<formula>formula see original document page 54</formula>

Estágio a):

40 mg (0,069 mmol) do produto intermediário 6A são dissolvidosem 10 ml de dimetilformamida, adicionados com 5 mg (0,21 mmol) de hidre-to de sódio e a mistura é agitada por 15 minutos à temperatura ambiente.Depois são acrescentados 249 mg (1,38 mmol) do produto intermediário11 A, dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida. Agita-se por mais 15 minutosá temperatura ambiente e em seguida, adicionam-se algumas gotas de águaà preparação. Em seguida, concentra-se e retoma-se o resíduo em 500 mlde diclorometano. Agita-se duas vezes com 50 ml de solução de bicarbonatode sódio a 5%. A fase de diclorometano é separada e concentrada. O resí-duo é purificado duas vezes através de HPLC preparatória (método 1). Asfrações correspondentes são concentradas e secadas no alto vácuo.

Rendimento: 4.6 mg (9.2% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 5.16 min;

LC-MS (método 6): Rt = 2.17 min; m/z = 726 (M+H)+.

Estágio b):

4,2 mg (0,006 mmol) do estágio intermediário protegido por Zobtido acima são adicionados com 1 ml de uma solução a 33% de brometode hidrogênio em ácido acético glacial. Depois de agitar por 30 minutos àtemperatura ambiente, concentra-se no alto vácuo. O resíduo é retomadoem água, agitado com diclorometano e a fase aquosa, em seguida, é liofilizada.

Rendimento: 2 mg (51% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,25 min;

LC-MS (método 6): Rt = 1,16 min; m/z = 592 (M+H)+.

Exemplo 17

Cloridrato de 5-cloro-N-[5-(metilaminobentanoil]-N-a(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)tiofeno-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 55</formula>

Estágio a):

1,96 g (4,5 mmols) do composto (A) é dissolvido em 70 ml dedimetilformamida, adicionado com 323 mg (13,5 mmols) de hidreto de sódioe a mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Depois sãoacrescentados 5,1 g (18 mmols) do produto intermediário 8A, dissolvidos em10 ml de dimetilformamida. Agita-se por mais 15 minutos à temperatura am-biente e adicionam-se, depois, 20 ml de água à preparação. Em seguida, éconcentrado e o resíduo é retomado em 500 ml de acetato de etila. Agita-setrês vezes com 300 ml de uma solução de bicarbonato de sódio a 5%. A fasede acetato de etila é separada e concentrada. O resíduo é misturado com 40ml de uma mistura de diclorometano/éter dietílico (2:1) e em seguida, filtra-do. A solução remanescente é concentrada no vácuo. Em seguida, o resíduoé misturado por 2 horas com 100 ml de uma solução saturada de cloreto dehidrogênio em diclorometano, sendo que o éster enólico inicialmente forma-do é dissociado. Em seguida, é concentrado e o resíduo remanescente épurificado através de cromatografia rápida em sílica-gel com acetato de eti-la/tolueno 5:1 como eluente. As frações correspondentes são concentradase obtêm-se 721 mg (23,5% da teoria) do estágio intermediário protegido por Z.

HPLC (método 2): Rf = 5,54 min.

Estágio b):

720 mg (1,05 mmol) do produto intermediário protegido por Zobtido acima são agitados durante a noite em 20 ml de ácido trifluoracéticoanidro. A seguir, a preparação é concentrada no alto vácuo, sendo que atemperatura é mantida em aproximadamente 20°C. O resíduo é retomadoem 100 ml de ácido clorídrico ajustado para pH 3 e extraído por agitaçãoduas vezes cada com 100 ml de diclorometano e 100 ml de acetato de etila.A fase aquosa é concentrada e o resíduo é purificado através de HPLC pre-paratória. Após a concentração das frações correspondentes e liofilizaçãoem ácido clorídrico (pH 3), obtém-se o com posto-alvo.

Rendimento: 20 mg (3,3% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,29 min;

LC-MS (método 5): Rt = 1,27 min; m/z = 549 (M+H)+.

Exemplo 18

Cloridrato de 5-cloro-N-[6-(metilamino)hexanoill-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metintiofeno-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 56</formula>

Estágio a):

2 g (4,59 mmols) do composto (A) são dissolvidos em 70 ml dedimetilformamida, adicionados com 330 mg (13,8 mmols) de hidreto de sódioe a mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida,acrescentam-se 5,1 g (18 mmols) do produto intermediário 10A, dissolvidosem 10 ml de dimetilformamida. Agita-se por mais 15 minutos à temperaturaambiente e depois adicionam-se 20 ml de água à preparação. Em seguida, éconcentrado e o resíduo é misturado por 2 horas com 100 ml de uma solu-ção saturada de cloreto de hidrogênio em diclorometano, sendo que o ésterenólico inicialmente formado é dissociado. Em seguida, é concentrado e oresíduo retomado em 600 ml de acetato de etila. Extrai-se três vezes poragitação com uma solução de carbonato de sódio a 10%. A fase de acetatode etila é separada e concentrada. O resíduo é misturado com 150 ml deuma mistura de diclorometano/éter dietílico (2:1) e em seguida, filtrado. Asolução remanescente é concentrada no vácuo e o resíduo é purificado atra-vés de cromatografia rápida em sílica-gel com acetato de etila/tolueno 5:1como eluente. As frações correspondentes são concentradas, sendo que oproduto é obtido ainda levemente contaminado. Uma nova purificação atra-vés de cromatografia rápida em sílica-gel com acetonitrila/diclorometano 1:1como eluente, leva, então, a 572 mg (18% da teoria) do estágio intermediárioprotegido por Z mais limpo.

HPLC (método 2): Rt = 5,68 min.

Estágio b):

572 mg (0,82 mmol) do produto intermediário obtido acima sãotratados em 50 ml de ácido trifluoracético anidro em um banho de ultrassompor 6 horas. Em seguida, a preparação é concentrada no alto vácuo, sendoque a temperatura é mantida em aproximadamente 20°C. O resíduo é reto-mado em 100 ml de ácido clorídrico ajustado para pH 3 e filtrado. A fase a-quosa é concentrada e o resíduo é purificado através de HPLC preparatória.

Após a concentração das frações correspondentes e liofilização em ácidoclorídrico (pH 3), obtêm-se 283 mg (58% da teoria) do composto-alvo.

HPLC (método 2): Rt = 4,35 min;

LC-MS (método 6): Rt = 1,24 min; m/z = 563 (M+H)+.

Exemplo 19

Cloridrato de N-(4-aminobutanoil)-5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-infenil1-1.3-oxazolidin-5-il)metil)tiofeno-2-carboxamida<formula>formula see original document page 58</formula>

Estágio a):

1,33 g (3,06 mmols) do composto (A) são dissolvidos em 75 mlde dimetilformamida, adicionados com 220 mg (9,2 mmols) de hidreto desódio e a mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em se-guida, acrescentam-se 11,5 g (30,6 mmols) do produto intermediário 14A,dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida. Agita-se por mais 15 minutos àtemperatura ambiente e depois adicionam-se 20 ml de água à preparação.

Em seguida, é concentrado e o resíduo é retomado em 300 ml de acetato deetila. Extrai-se três vezes por agitação com 300 ml de uma solução de car-bonato de sódio a 10%. A fase orgânica é separada, concentrada e o resí-duo é retomado em 50 ml de diclorometano. Após rápida mistura, os compo-nentes insolúveis são filtrados e a fase de diclorometano é concentrada. Oresíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel com ace-tato de etila/tolueno 5:1 como eluente. As frações contendo produto, quecontêm um subproduto bisacilado (m/z = 1113), são concentradas. Em se-guida, o resíduo é misturado por 2 horas com 10 ml de uma solução satura-da de cloreto de hidrogênio em diclorometano, sendo que o éster enólicoinicialmente formado é dissociado. Em seguida, é concentrado e o resíduoremanescente é novamente purificado através de cromatografia rápida emsílica-gel com acetato de etila/tolueno 5:1 como eluente. As frações corres-pondentes são concentradas e obtêm-se 151 mg (7% da teoria) do produtointermediário protegido duas vezes.

HPLC (método 2): Rt = 5,83 min;

LC-MS (método 6): Rt = 2,61 min; m/z = 775 (M+H)+.

Estágio b):

151 mg (0,2 mmol) do estágio intermediário obtido acima sãoagitados em 8 ml de ácido trifluoracético anidro à temperatura ambiente du-rante a noite. Em seguida, a preparação é concentrada no alto vácuo, sendoque a temperatura é mantida em aproximadamente 20°C. O resíduo é reto-mado em 100 ml de ácido clorídrico ajustado para pH 3 e extraído por agita-ção com 75 ml de diclorometano, bem como, em seguida, duas vezes comacetato de etila. A fase aquosa é concentrada e o resíduo é liofilizado a partirdo ácido clorídrico (pH 3).

Rendimento: 70 mg (64% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,13 min;

LC-MS (método 5): Rt = 1,38 min; m/z = 521 (M+H)+.

Exemplo 20

Cloridrato de N-(5-aminopentanoin-5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomor-folin-4-infenin-1,3-oxazolidin-5-il)metintiofeno-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 59</formula>

Estágio a)i

2,83 g (6,5 mmols) do composto (A) são dissolvidos em 100 mlde dimetilformamida, adicionados com 468 mg (19,5 mmols) de hidreto desódio e a mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em se-guida, acrescentam-se 7,6 g (19,5 mmols) do produto intermediário 12A, dis-solvidos em 10 ml de dimetilformamida. Agita-se por mais 15 minutos à tem-peratura ambiente e em seguida, adicionam-se 20 ml de água à preparação.A seguir, é concentrado e o resíduo é misturado por 1 hora com 150 ml deuma solução saturada de cloreto de hidrogênio em diclorometano, sendoque o éster enólico inicialmente formado é dissociado. Em seguida, é con-centrado e o resíduo é retomado em 700 ml de acetato de etila. Extrai-seduas vezes por agitação com 200 ml cada de uma solução de carbonato desódio a 10%. A fase orgânica é separada, concentrada e o resíduo é reto-mado em 30 ml de acetato de etila, bem como 30 ml de éter dietílico. Apósrápida mistura, os componentes insolúveis são filtrados e a fase orgânica éconcentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em síli-ca-gel com acetato de etila/tolueno 4:1 como eluente. As frações correspon-dentes são concentradas e o resíduo é retomado em 10 ml de acetato deetila. Acrescentam-se 100 ml de éter dietílico frio e deixa-se em repouso por30 minutos a 0°C. Separa-se por filtração e trata-se o resíduo novamentecom 100 ml de éter dietílico. Após nova filtração, o resíduo é acumulado esecado. Obtém-se 1 g (20% da teoria) do produto intermediário protegidoduas vezes.

HPLC (método 2): Rt = 5,92 min;

LC-MS (método 6): Rt = 2,68 min; m/z = 789 (M+H)+.

Estágio b):

1 g (1,3 mmol) do estágio intermediário obtido são tratados em70 ml de ácido trifluoracético anidro por 6 horas no banho de ultrassom. Emseguida, a preparação é concentrada no alto vácuo, sendo que a temperatu-ra é mantida em aproximadamente 20°C. O resíduo é retomado em 350 mlde ácido clorídrico ajustado para pH 3 e depois de misturar por 15 minutos àtemperatura ambiente, é extraído por agitação com 100 ml de diclorometano.A fase aquosa é separada e em seguida, novamente extraída por agitaçãocom 100 ml de acetato de etila. A fase aquosa é separada, depois é rapida-mente destilada no alto vácuo para remover o acetato de etila residual e fi-nalmente, liofilizada.

Rendimento: 586 mg (81% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,2 min;

LC-MS (método 6): Rt = 1,17 min; m/z = 535 (M+H)+.

Exemplo 21

Cloridrato de N-(6-amino-hexanoin-5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfo-lin-4-infenin-1.3-oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2-carboxamida<formula>formula see original document page 61</formula>

Estágio a):

1,6 g (3,7 mmols) do composto (A) é dissolvido em 50 ml de di-metilformamida, adicionado com 263 mg (11 mmols) de hidreto de sódio e amistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, a-crescentam-se 14,1 g (36,6 mmols) do produto intermediário 13A, dissolvi-dos em 10 ml de dimetilformamida. Agita-se por mais 15 minutos à tempera-tura ambiente e depois adicionam-se 20 ml de água à preparação. É concen-trado e o resíduo é retomado em 500 ml de acetato de etila. Extrai-se trêsvezes por agitação com 100 ml cada de uma solução de carbonato de sódioa 10%. A fase orgânica é separada, concentrada e o resíduo é retomado em15 ml de diclorometano/éter dietílico (2:1). Após rápida mistura, os compo-nentes insolúveis são filtrados e a fase orgânica é concentrada. O resíduo épurificado através de cromatografia rápida em sílica-gel com acetato de eti-la/tolueno 5:1 como eluente. Obtêm-se 256 mg (9% da teoria) do produtointermediário protegido duas vezes.

HPLC (método 2): Rt = 6,07 min;

LC-MS (método 5): Rt = 2,92 min; m/z = 803 (M+H)+.

Estágio b):

256 mg (0,32 mmol) do estágio intermediário obtido acima sãomisturados em 10 ml de ácido trifluoracético anidro à temperatura ambientedurante a noite. Em seguida, a preparação é concentrada no alto vácuo,sendo que a temperatura é mantida em aproximadamente 20°C. O resíduo éretomado em 100 ml de ácido clorídrico ajustado para pH 3 e depois de mis-turar por 15 minutos à temperatura ambiente, é extraído por agitação com100 ml de diclorometano. A fase aquosa é separada e em seguida, nova-mente extraída por agitação com 100 ml de acetato de etila. A fase aquosa éconcentrada e o resíduo é purificado através de HPLC preparatória. As fra-ções correspondentes são concentradas e o resíduo é Iiofilizado a partir deácido clorídrico (pH 3).

Rendimento: 29 mg (16% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,28 min;

LC-MS (método 6): Rt = 1,24 min; m/z = 549 (M+H)+.

Exemplo 22

Cloridrato de N-[4-(butilamino)butanoill-5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)fenin-1,3-oxazolidin-5-il)metil)tiofeno-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 62</formula>

Estágio a):

3,215 g (7,38 mmols) do composto (A) são dissolvidos em 60 mlde dimetilformamida, adicionados com 531 mg (22,1 mmols) de hidreto desódio e a mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em se-guida, acrescentam-se 6,9 g (22,1 mmols) do produto intermediário 15A, dis-solvidos em 10 ml de dimetilformamida. Agita-se por mais 10 minutos à tem-peratura ambiente e em seguida, adicionam-se 10 ml de água à preparação.

A seguir, é concentrado e o resíduo é misturado durante a noite com 70 mlde uma solução saturada de cloreto de hidrogênio em diclorometano, sendoque o éster enólico inicialmente formado é dissociado. Filtra-se e concentra-se a solução remanescente. O resíduo é retomado em 600 ml de acetato deetila e extraído três vezes por agitação com 100 ml de uma solução de car-bonato de sódio a 10%, bem como uma vez com água. A fase de acetato deetila é separada e concentrada. O resíduo é purificado através de cromato-grafia rápida em sílica-gel com acetonitrila/diclorometano 1:1 como eluente.

As frações correspondentes são concentradas. O produto resinoso rema-nescente é retomado em 20 ml de acetato de etila e adicionado com 40 mlde éter dietílico límpido. Filtra-se e lava-se o resíduo remanescente com éterdietílico. Após secagem no alto vácuo, obtêm-se 1,7 g (32,4% da teoria) doproduto intermediário protegido por Z.

HPLC (método 2): Rt = 6,0 min;

LC-MS (método 12): Rt = 3,9 min; m/z = 711 (M+H)+.

Estágio b):

1,7 g (2,39 mmols) do produto intermediário protegido é retoma-do em 50 ml de ácido trifluoracético anidro e tratado por 5 horas com ultras-som. Em seguida, a preparação é concentrada no alto vácuo, sendo que atemperatura é mantida em aproximadamente 20°C. O resíduo é retomadoem 200 ml de ácido clorídrico ajustado para pH 3 e extraído três vezes poragitação com 25 ml de acetato de etila. A fase aquosa é liofilizada, em se-guida, novamente retomada em ácido clorídrico (pH 3), filtrada e novamenteliofilizada.

Rendimento: 450 mg (31 % da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,57 min;

LC-MS (método 13): Rt = 2,81 min; m/z = 577 (M+H)+.

Exemplo 23

Cloridrato de N-[(2-aminoetóxi)acetil]-5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomor-folin-4-il)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metintiofeno-2-carboxamida

Estágio a):

589,6 mg (1,35 mmol) do composto (A) são dissolvidos em 25 mlde dimetilformamida, adicionados com 97 mg (4 mmols) de hidreto de sódio e amistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, acres-centam-se 2,65 g (6,76 mmols) do produto intermediário 16A, dissolvidos em 4ml de dimetilformamida. Agita-se por mais 10 minutos à temperatura ambientee em seguida, adicionam-se 5 ml de água à preparação. Em seguida, é con-centrado e o resíduo é misturado durante a noite com 150 ml de uma soluçãosaturada de cloreto de hidrogênio em diclorometano. Em seguida, é novamenteconcentrado e o resíduo é retomado em 200 ml de acetato de etila. Extrai-seduas vezes por agitação com 50 ml cada de uma solução de carbonato de só-dio a 10%. A fase orgânica é separada, concentrada e o resíduo é misturadocom 30 ml de acetato de etila. Os componentes insolúveis são filtrados e a faseorgânica é concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia rápidaem sílica-gel com acetonitrila/diclorometano 1:1 como eluente. As frações con-tendo produto são concentradas e o resíduo é novamente purificado através deHPLC preparatória (método 1). As frações correspondentes são concentradas esecadas. Obtêm-se 30 mg (30% da teoria) do produto intermediário protegidoduas vezes.

HPLC (método 2): Rt = 5,71 min;

LC-MS (método 12): Rt = 3,74 min; m/z = 791 (M+H)+.

Estágio b):

30 mg (0,038 mmol) do estágio intermediário protegido são agi-tados em 50 ml de ácido trifluoracético anidro durante a noite. Em seguida, apreparação é concentrada no alto vácuo, sendo que a temperatura é manti-da em aproximadamente 20°C. O resíduo é retomado em 30 ml de ácidoclorídrico ajustado para pH 3 e a mistura é adicionada com 20 ml de diclo-rometano. As fases são separadas e a fase aquosa é novamente extraídapor agitação com 20 ml de diclorometano, bem como, em seguida, com 20ml de acetato de etila. A fase aquosa é separada, depois é rapidamente des-tilada no alto vácuo para remover o acetato de etila residual e, finalmente,liofilizada.

Rendimento: 17 mg (78% da teoria)

HPLC (método 2): Rt = 4,14 min;

LC-MS (método 12): Rt = 1,67 min; m/z = 537 (M+H)+.

B. Determinação da solubilidade. estabilidade e comportamento de liberação

a) Determinação da solubilidade:

A substância de teste é suspensa em água ou ácido clorídricodiluído (pH 4). Essa suspensão é agitada por 24 horas à temperatura ambi-ente. Após a ultracentrifugação com 224000 g por 30 minutos, o sobrena-dante é diluído com dimetilsulfóxido e analisado por meio de HPLC. Umacurva de calibração de dois pontos do composto do teste em dimetilsulfóxidoé usada para a quantificação.

Método HPLC:

Agilent 1100 com DAD (G1315A), bomba quat. (G1311A), "auto-sampler" CTC HTS PAL1 "degaser" (G1322A) e termostato de coluna(G1316A); coluna: Zorbax Extend-Cl 8 3,5 μ; temperatura: 40°C; eluente A:água + 5 ml de ácido perclórico/litro, eluente B: acetonitrila; taxa de vazão:0,7 ml/min; gradiente: 0-0,5 min 98% de A, 2% de B; rampa 0,5-4,5 min 10%de A, 90% de B; 4,5-6 min 10% de A, 90% de B; rampa 6,5-6,7 min 98% deA, 2% de B; 6,7-7,5 min 98% de A, 2% de B.

Os valores de solubilidade dos exemplos de concretização re-presentativos em ácido clorídrico diluído (pH 4) são mostrados na tabela 1:

Tabela 1

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Não se observa nenhuma decomposição dos compostos dosexemplos nessas soluções.

A solubilidade da substância ativa que lhe serve de base [com-posto (A)] em ácido clorídrico diluído (pH 4) é determinada neste teste com8,1 mg/litro.

Em 5% de dextrose, que é ajustada para pH 4 com ácido clorí-drico, determina-se uma solubilidade de 2,70 g/litro para o composto do e-xemplo 13; para os compostos dos exemplos 20, 21 e 22 são medidas solu-bilidades, que se encontram acima de 3 g/litro.

b) Solubilidade em tampão com diversos valores de pH:

0,3 mg da substância do teste é pesado em um frasco de HPLCde 2 ml e adicionado com 0,5 ml de acetonitrila. Para dissolver a substância,o recipiente da amostra é colocado por cerca de 10 segundos no banho deultrassom. Em seguida, é acrescentado 0,5 ml da respectiva solução-tampãoe a amostra é novamente tratada no banho de ultrassom.

Soluções-tampão usadas:

pH 4,0: 1 litro de água Millipore é ajustado para pH 4,0 com áci-do clorídrico a 1 N;

pH 7,4: 90 g de cloreto de sódio, 13,61 g de di-hidrogenofosfatode potássio e 83,35 g de soda cáustica a 1 M são completados para 1 litrocom água Millipore e depois diluídos para 1:10.

5 μl da solução de teste são respectivamente analisados atravésde HPLC para seu teor de substância de teste inalterada durante um períodode 24 horas a 37°C. Quantifica-se através das porcentagens por área dospicos correspondentes.Método HPLC:

Agilent 1100 com DAD (G1314A), bomba binária (G1312A), "au-tosampler" (G1329A), forno de coluna (G1316A), termostato (G1330A); co-luna: Kromasil 100 C18, 125 mm χ 4,6 mm, 5 pm; temperatura da coluna:30°C; eluente A: água + 5 ml de ácido perclórico/litro, eluente B: acetonitrila.Gradiente 1:

0-1,0 min 98% de A, 2% de B 1,0-13,0 min 50% de A, 50% deB -> 13,0-17,0 min 10% de A, 90% de B 17,0-18,0 min 10% de A, 90% deB 18,0-19,5 98% de A, 2% de B ^ 19,5-23,0 min 98% de A, 2% de B;taxa de vazão: 2,0 ml/min; detecção UV: 210 nm.Gradiente 2:

0-3.0 min 78% de A, 22% de B -> 3.0-15.0 min 78% de A, 22%de B -> 15.0-17.0 min 10% de A, 90% de B -» 17.0-18.0 min 10% de A, 90%de B -> 18.0-20.0 98% de A, 2% de B 20.0-23.0 min 98% de A, 2% de B;taxa de vazão: 2.0 ml/min; detecção UV: 210 nm.

Gradiente 3:

0-3,0 min 70% de A, 30% de B -> 3,0-15,0 min 70% de A, 30%de B -» 15,0-17,0 min 10% de A, 90% de B -> 17,0-18,0 min 10% de A, 90%de B 18,0-20,0 98% de A, 2% de B -> 20,0-23,0 min 98% de A, 2% de B;taxa de vazão: 2,0 ml/min; detecção UV: 210 nm.

As proporções das áreas de pico (F) nos respectivos momentosem relação às áreas de pico no momento de partida estão representadas natabela 2 para exemplos de concretização representativos:

<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>

Neste teste, verifica-se com pH 7,4 simultaneamente com a di-minuição do teor da substância de teste, um aumento do composto da subs-tância ativa (A).

c) Estabilidade in vitro em plasma de rato (detecção de HPLC):

1 mg de substância é dissolvido em 1,25 ml de dimetilsulfóxido.Em seguida, é acrescentado 1,25 ml de água. 500 μΙ dessa solução de a-mostra são adicionados com 500 μΙ de plasma de ratos aquecido a 37°C eagitados. Imediatamente, retira-se uma primeira amostra (10 μΙ) para a aná-lise de HPLC. No período de até 2 horas após o início da incubação, retiram-se após 2, 5, 10, 30, 60 e 90 minutos de outras alíquotas e determina-se oteor da respectiva substância de teste e do composto de substância ativa (A)liberado da mesma.

Método de HPLC:

Agilent 1100 com DAD (G1314A), bomba binária (G1312A), "au-tosampler" (G1329A), forno de coluna (G1316A), termostato (G1330A); co-luna: Kromasil 100 C18, 250 mm χ 4,6 mm, 5 pm; temperatura da coluna:30°C; eluente A: água + 5 ml de ácido perclórico/litro, eluente B: acetonitrila.

Gradiente:

0-0,5 min 98% de A, 2% de B -> 0,5-3,0 min 73% de A, 27% deB -> 3,0-18,0 min 73% de A, 27% de B -> 18,0-20,0 min 10% de A, 90% deB 20,0-21,0 90% de A, 10% de B -> 21,0-22, 5,0 min 98% de A, 2% de B-» 22,5-25,0 min 98% de A, 2% de B; taxa de vazão: 2.0 ml/min; detecçãoUV: 248 nm.

Resultado:

Os compostos dos exemplos 13,17, 20, 22 e 23 são degradadosneste teste com um tempo de semivalor inferior a 2 minutos com liberaçãodo composto da substância ativa (A).

d) Estabilidade in vitro em plasma de rato e humano (detecção de LC/MS-MS):Um volume de plasma definido (por exemplo, 2,0 ml) é aquecidoem uma proveta fechada no banho-maria a 37°C. Após alcançar a tempera-tura especificada, acrescenta-se uma quantidade definida da substância doteste como solução (volume do solvente de no máximo 2% do volume doplasma). O plasma é agitado e uma primeira amostra (50-100 μl) é imedia-tamente retirada. No período de até 2 horas após o início da incubação, reti-ram-se, em seguida, mais 4-6 alíquotas.

As amostras de plasma são adicionadas de acetonitrila paraprecipitar as proteínas. Após a centrifugação, a substância do teste e even-tualmente produtos de dissociação conhecidos da substância do teste sãoquantitativamente determinados no sobrenadante com um método deLC/MS-MS adequado.

Determinações de estabilidade em sangue de rato ou humanoheparinizado são efetuadas tal como descrito para o plasma.

Na tabela 3 são mostradas as concentrações c do composto doexemplo 6 e do composto da substância ativa (A) liberado do mesmo deter-minadas em diferentes momentos no plasma de ratos Wistar:

Tabela 3:

<table>table see original document page 69</column></row><table>

Na tabela 4 estão representadas as concentrações c do compos-to do exemplo 13 e do composto da substância ativa (A) liberado do mesmodeterminado em diferentes momentos no plasma de ratos Wistar:

Tabela 4

<table>table see original document page 69</column></row><table>n.d. = não determinável (abaixo do limite de detecção),

e) Farmacocinética intravenosa em ratos Wistar:

No dia anterior à administração da substância, um cateter paraobter sangue é implantado na veia jugular dos animais do experimento (ratosWistar machos, peso corporal de 200-250 g) sob anestesia de Isofluran®.

No dia do ensaio, uma dose definida da substância do teste é apli-cada como solução na veia caudal com uma seringa de vidro Hamilton® (admi-nistração de bolo, duração da aplicação < 10 segundos). Dentro de 24 horasapós a administração da substância, retiram-se seqüencialmente amostras desangue (8-12 momentos) através do cateter. Para obter plasma, as amostrassão centrifugadas em tubos heparinizados. Um volume de plasma definido éadicionado com acetonitrila por momento para precipitar a proteína. Após acentrifugação, a substância do teste e eventualmente produtos de dissociaçãoconhecidos da substância do teste são quantitativamente determinados no so-brenadante com um método de LC/MS-MS adequado.

O cálculo dos parâmetros farmacocinéticos da substância doteste ou do composto da substância ativa (A) liberado da mesma, tal comoAUC, Cmax, T-i/2 (tempo de meia-vida) e CL (clearance) é efetuado a partirdas concentrações de plasma medidas.

f) Ensaio de hepatócitos para a determinação da estabilidade metabólica:

A estabilidade metabólica dos compostos do teste em relaçãoaos hepatócitos é determinada, em que os compostos são incubados a bai-xas concentrações (preferivelmente abaixo de 1 μΜ) e com baixos índicescelulares (preferivelmente com 1 * 106 células/ml), para assegurar condiçõescinéticas as mais lineares possíveis no ensaio. Sete amostras da solução deincubação são retiradas em um padrão de tempo determinado para a análisede LC-MS, para determinar o tempo de semivalor (isto é, a degradação) docomposto. Deste tempo de semivalor são calculados diversos parâmetros de"clearance" (CL) e valores "Fmax" (vide abaixo).

Os valores CL e Fmax representam uma medida para o metabo-lismo da fase 1 e fase 2 do composto nos hepatócitos. Para manter a influ-ência do solvente orgânico sobre as enzimas nas preparações de incubaçãoa mais baixa possível, sua concentração é geralmente limitada para 1% (a-cetonitrila) ou 0,1% (DMSO).

Para todas as espécies e raças calcula-se com um número decélulas de hepatócitos no fígado de 1,1 * 108 células/g de fígado. Os parâ-metros de CL1 cujo cálculo se baseia em tempos de semivalor, que superamo tempo de incubação (normalmente 90 minutos), só podem ser considera-dos como valores teóricos grossos.

Os parâmetros calculados e seu significado são:

<table>table see original document page 71</column></row><table>

(QL = fluxo de sangue hepático específico da espécie).

g) Determinação do efeito antitrombótico em um modelo shunt arteriovenosoem ratos:

Ratos machos em jejum (linhagem: HSD CPB: WU) são aneste-siados através de administração parenteral de uma solução de Rum-pun/Ketavet (12 mg/kg/50 mg/kg). A formação de trombo é induzida em umshunt arteriovenoso com base no método descrito por P.C. Wong et al.[Thrombosis Research 83 (2), 117-126 (1996)]. Para isso, a veia jugular es-querda e a artéria carótida direita são dissecadas. Um cateter de 8 cm decomprimento (PE60, Fa. Becton-Dickinson) é ligado à artéria, seguido de umtubo deTygon de 6 cm de comprimento (R-3606, ID 3,2 mm, Fa. Kronlab),que contém um fio de náilon áspero e posto de modo a formar um laço duplo(60 χ 0,25 mm, Fa. Berkley Trilene) para produzir uma superfície trombogê-nica. Um cateter de polietileno de 2 cm de comprimento (PE60, Fa. Becton-Dickinson) é ligado à veia jugular e conectado através de um cateter de poli-etileno de 6 cm de comprimento (PE160, Fa. Becton-Dickinson) ao tubo Ty-gon. Os tubos são enchidos com solução de cloreto de sódio fisiológica an-tes da abertura do shunt. A circulação extracorpórea é mantida por 15 minu-tos. Depois, o shunt é removido e o fio de náilon com o trombo é imediata-mente pesado. O peso vazio do fio de náilon foi determinado antes do iníciodo ensaio. A substância do teste (como solução em solução de cloreto desódio fisiológica, que é ajustada para pH 4 com ácido clorídrico a 0,1 N) éadministrada como injeção de bolo antes da aplicação da circulação externacomo injeção de bolo.

C. Exemplos de concretização para composições farmacêuticas

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser converti-dos, por exemplo, da seguinte maneira nas preparações farmacêuticas:

Solução intravenosa:

O composto de acordo com a invenção, é dissolvido em umaconcentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologi-camente tolerável (por exemplo, solução isotônica de cloreto de sódio, solu-ção de glicose a 5% e/ou solução de PEG 400 a 30%, que em cada casosão ajustadas para um pH de 3-5). Eventualmente, a solução é filtrada estérile/ou envasada em frascos de injeção estéreis e livres de pirógenos.

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de que a fórmula (I)<formula>formula see original document page 73</formula>na qualR1 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, que pode ser substi-tuída com hidróxi ou (C1-C4)-alcóxi,R2 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquilaeL representa um grupo (C1-C4)-alcanodi-ila, no qual um grupoCH2 pode ser trocado por um átomo de O ou representa um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 73</formula> ounas quais* representa o ponto de ligação com o átomo de H,R3 representa o grupo lateral de uma α-aminoácido natural ou deseus homólogos ou isômerosouR3 está ligado com R1 e os dois juntos formam um grupo (CH2)3ou (CH2)4,R4 representa hidrogênio ou metila,R5 representa (C1-C4)-alquilaeR6 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, bem como seussais, solvatos e solvatos dos sais.

2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de queR1 representa hidrogênio ou (CrC4)-alquila,R2 representa hidrogênioeL representa um grupo (C2-C4)-alcanodi-ila ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 74</formula>ounas quais* representa o ponto de ligação com o átomo de N1R3 representa hidrogênio, metila, propan-2-ila, propan-1-ila, imi-dazol-4-ilmetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carbamoilmetila, 2-carbamoile-tila, 4-aminobutan-1-ila, 3-aminopropan-1-ila ou 3-guanidinopropan-1-ilaouR3 está ligado com R1 e os dois juntos formam um grupo (CH2)3ou (CH2)4,R4 representa hidrogênio ou metila,R5 representa metilaeR6 representa hidrogênio ou metila,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

3. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de queR1 representa hidrogênio, metila ou n-butila,R2 representa hidrogênioeL representa um grupo CH2CH2 ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 75</formula>ounas quais* representa o ponto de ligação com o átomo de N,R3 representa hidrogênio, metila, propan-2-ila, propan-1-ila, imida-zol-4-ilmetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carbamoilmetila, 2-carbamoiletila, 4-aminobutan-1 -ila, 3-aminopropan-1 -ila ou 3-guanidinopropan-1 -ilaouR3 está ligado com R1 e os dois juntos formam um grupo (CH2)3ou (CH2)4,R4 representa hidrogênio ou metilaeR6 representa hidrogênio ou metila,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

4. Processo para a preparação de compostos da fórmula (I), co-mo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelofato de que ou<formula>formula see original document page 75</formula>é inicialmente transformado em um solvente inerte na presença de uma basecom um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 76</formula>eQ representa um grupo de partida, tal como, por exemplo, cloro,bromo ou iodo,para um composto da fórmula (III)<formula>formula see original document page 76</formula>na qual Q e R2 têm os significados mencionados acima, em seguida, estessão reagidos em um solvente inerte com o sal de césio de um ácido a-aminocarboxílico ou ácido α-aminotiocarboxílico da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 76</formula>na qual R1, R3 e R4 têm em cada caso os significados mencionados nas rei-vindicações 1 a 3,PG representa um grupo protetor amino, tal como, por exemplo,terc-butoxicarbonila (boc) ou benziloxicarbonila (Z)eX representa O ou S,para formar um composto da fórmula (V)<formula>formula see original document page 77</formula>na qual R1, R2, R3, R4, PG e X têm os significados mencionados acimae a seguir, o grupo protetor PG é removido obtendo-se um composto da fór-mula (I-A)<formula>formula see original document page 77</formula>na qual R1, R2, R3, R4 e X têm em cada caso os significados mencionadosacima ou[Β] o composto (A) é reagido em um solvente inerte na presençade uma base com um composto da fórmula (VI)<formula>formula see original document page 77</formula>na qual PG tem o significado mencionado acima,R1a representa (C1-C4)-alquila, que pode ser substituída comhidróxi ou (C1-C4)-alcóxieL1 representa um grupo (C1-C4)-alcanodi-ila, na qual um grupoCH2 pode ser trocado por um átomo de O, para formar um composto da fór-mula (VII)<formula>formula see original document page 77</formula><formula>formula see original document page 78</formula>na qual R1a, L1 e PG têm em cada caso os significados mencionados acimae em seguida, o grupo protetor PG é removido obtendo-se um composto dafórmula (I-B)<formula>formula see original document page 78</formula>na qual R1a e L1 têm os significados mencionados acimaou[C] o composto (B)<formula>formula see original document page 78</formula>é inicialmente transformado para um composto da fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 78</formula>na qual PG, R1, R2 e R5 têm em cada caso os significados mencionados nasreivindicações 1 a 3eL2 representa um grupo (CH2)2 ou CR3CR4, na qual R3 e R4 têmem cada caso os significados mencionados nas reivindicações 1 a 3,em seguida, este é reagido em um solvente inerte na presençade uma base com um composto da fórmula (IX)<formula>formula see original document page 79</formula>para formar um composto da fórmula (X)<formula>formula see original document page 79</formula>na qual PG, L2, R1, R2 e R5 têm em cada caso os significados mencionadosacima e a seguir, o grupo protetor PG é removido obtendo-se um compostoda fórmula (I-C)<formula>formula see original document page 79</formula>na qual L2, R1, R2 e R5 têm em cada caso os significados mencionados acimaou[D] o composto (A) é reagido em um solvente inerte na presençade uma base com um composto da fórmula (XI)<formula>formula see original document page 79</formula>na qualL1 representa um grupo (C1-C4)-alcanodi-ila, na qual um grupoCH2 pode ser trocado por um átomo de OePG1 e PG2 independentes uns dos outros, representam um gru-po protetor amino, tal como, por exemplo, terc-butoxicarbonila (boc), benzi-loxicarbonila (Z) ou p-metoxibenzila (PMB) e podem ser iguais ou diferentes,para formar um composto da fórmula (XII)<formula>formula see original document page 80</formula>na qual L1, PG1 e PG2 têm em cada caso os significados mencionados acimae em seguida, os grupos protetores PG1 e PG2, simultânea ou seqüencial-mente, são removidos obtendo-se um composto da fórmula (I-D)<formula>formula see original document page 80</formula>na qual L1 tem o significado mencionado acima e os compostos resultantesem cada caso da fórmula (l-A), (I-B)1 (I-C) ou (I-D) são eventualmente con-vertidos com (i) solventes e/ou (ii) ácidos correspondentes em seus solvatos,sais e/ou solvatos dos sais.

5. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ouprofilaxia de doenças.

6. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação deum medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças tromboembólicas.

7. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um com-posto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, eventualmente em combinação com um coadjuvante inerte, não-tóxico,farmaceuticamente adequado.

8. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um com-posto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em combinação com uma outra substância ativa.

9. Medicamento de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracteri-zado pelo fato de que é para o tratamento e/ou profilaxia de doenças trom-boembólicas.

10. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 7 a 9, caracterizado pelo fato de que é para a aplicação intravenosa.

11. Processo para o tratamento e/ou profilaxia de doenças trom-boembólicas no homem e animais, caracterizado pelo fato de que é atravésdo uso de pelo menos um composto da fórmula (I), como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 3 ou de um medicamento, como definidoem qualquer uma das reivindicações 7 a 10.

12. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) como defini-do em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de queé na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia dedoenças tromboembólicas no homem e animais.