BRPI0708067A2

BRPI0708067A2 - compostos antivirais heterocìclicos

Info

Publication number: BRPI0708067A2
Application number: BRPI0708067-0A
Authority: BR
Inventors: Jay Bradford Fell; Peter Mohr; Peter J Stengel
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-02-17
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2011-05-17
Also published as: AU2007216564A1; US20080095739A1; CN101384587A; ATE491706T1; AU2007216564B2; IL193113A0; CA2642483A1; KR20080094834A; EP1987027A1; CN101384587B; JP2009526808A; EP1987027B1; WO2007093541A1; US7531534B2; DE602007011213D1; ES2355945T3

Abstract

COMPOSTOS ANTIVIRAIS HETEROCìCLICOS. Compostos com a fórmula Ia e Ib, em que R^1^, R^2^, R^3^ e R^4^ são conforme aqui definidos, são inibidores da polimerase NS5b do vírus da hepatite O. Também e apresentam composições e métodos para o tratamento de uma infecção por HCV e inibição da replicação de HCV.

Description

Relatório Descrito da Patente de Invenção para "COMPOSTOSANTIVIRAIS HETEROCÍCLICOS".

A presente invenção apresenta compostos não nucleosídicos ecertos derivados deles que são inibidores da RNA polimerase viral depen-dente de RNA. Esses compostos são úteis para o tratamento de infecção porvírus RNA dependente de RNA. São particularmente úteis como inibidoresda polimerase NS5B do vírus da hepatite C (HCV), como inibidores da repli-cação de HCV e para o tratamento da infecção por hepatite C.

O vírus da hepatite C é a principal causa de doença hepáticacrônica no mundo. (Boyer, N. et ai, J. Hepatol. 2000 32:98-112). Pacientesinfectados com HCV têm risco de desenvolver cirrose do fígado e subse-qüente carcinoma hepatocelular e, portanto, HCV é a principal indicação detransplante de fígado.

O HCV foi classificado como um membro da família de vírusFlaviviridae, que inclui os gêneros flavivírus, pestivírus e hapaceivírus, queinclui o vírus da hepatite C (Rice, C. M., Flaviviridae: The vírus and their re-piication. Em: Fieids Virology, Editores: Β. N. Fields, D. M. Knipe e Ρ. M.Howley1 Lippincott-Raven Publishers1 Filadélfia, Pa., Capítulo 30, 931-959,1996). O HCV é um vírus com invólucro contendo um genoma de RNA defita simples em sentido positivo de aproximadamente 9,4 kb. O genoma viralconsiste em uma região não traduzida 5' (UTR), um longo quadro de leituraaberto que codifica um precursor de poliproteína de aproximadamente 3.011aminoácidos e um 3' UTR curto. O 5" UTR é a parte mais altamente conser-vada do genoma do HCV e é importante para o início e controle da traduçãode poliproteína.

Atualmente, há um número limitado de terapias aprovadas dis-poníveis para o tratamento de infecção por HCV. Abordagens terapêuticasnovas e as existentes para tratar HCV e inibir a polimerase NS5B do HCVforam revisadas: R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M.e Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar,Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease,Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recentpatents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002%Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11 ):1707-1723; Μ. P. Walker et ai, Promi-sing Candidates for the treatment ofchronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing.Drugs 2003 12(8): 1269-1280; S.-L. Tan et ai., Hepatitis C Therapeutics: Cur-rent Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu e Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerasefor Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - lnfect. Dis. 2003 3(3):207-219.

Ribavirin (amida de ácido 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-Diidróxi-5-hidroximetil-tetraidro-furan-2-il)-1 H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico; Virazol®) é umanálogo nucleosídico antiviral de amplo, não indutor de interferon, sintético.O ribavirin tem atividade in vitro contra vários vírus DNA e RNA, incluindoFlaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114). Emboraem monoterapia o ribavirin reduza os níveis de amino transferase sérica aonormal em 40% dos pacientes, não abaixa os níveis séricos de HCV-RNA. Oribavirin também exibe toxicidade significativa, e se sabe que induz anemia.A viramidina é um pró-fármaco de ribavirin convertido em hepatócitos.

Interferons (IFNs) estão disponíveis para o tratamento de hepati-te crônico há quase uma década. IFNs são glicoproteínas produzidas porcélulas imunes em resposta a uma infecção viral. Dois tipos distintos de in-terferon são reconhecidos: o tipo 1 inclui vários interferons alfa e um interfe-ron □ , o tipo 2 inclui o interferon □. Os interferons do tipo 1 são produzidosprincipalmente por células infectadas e protegem células vizinhas de novainfecção. IFNs inibem a replicação viral de muitos vírus, incluindo HCV, e,quando usados, como o único tratamento para infecção por hepatite C, IFNsuprime o RNA de HCV sérico a níveis não detectáveis. Além disso, IFNnormaliza os níveis séricos de amino transferase. Infelizmente, os efeitos doIFN são temporários. A cessação da terqapia resulta em um taxa de relapsode 70%, e apenas 10 - 15% exibem uma resposta virológica mantida comníveis séricos normais de alanina transferase. (Davis, Luke-Bakaar, supra)

Uma limitação da terapia precoce com IFN era a rápida depura-ção da proteína do sangue. A derivatização química de IFN com polietileno-glicol (PEG) reusltou em proteínas com propriedades farmacocinéticas subs-tancialmente melhores. PEGASYS® é um conjugado de interferon oc-2a eum mono-metóxi PEG ramificado de 40 kD, e PEG-INTRON® é um conjuga-do de interferon oc-2b e um mono-metóxi PEG de 12 kD. (B. A. Luxon et ai,Clin. Therap. 2002 24(9): 13631383; A. Kozlowski e J. M. Harris, J. ControLRelease, 2001 72:217-224).

A terapia de combinação de HCV com ribavirin e interferon-çxéatualmente a terapia ótima para HCV. A combinação de ribavirin e PEG-IFN{infra) resulta em uma resposta viral mantida (SVR) em 54 - 56% dos pacien-tes com HCV do tipo 1. A SVR se aproxima de 80% para HCV do tipo 2 e 3.(Walker, supra) Infelizmente, a terapia também produz efeitos colaterais queapresentam desafios clínicos. Depressão, sintomas do tipo gripe e reaçõescutâneas estão associadas a IFN-a subcutâneo, e anemia hemolítica estáassociada ao tratamento prolongado com ribavirin.

Inúmeros alvos moleculares em potencial para o desenvolvimen-to de fármacos como terapias anti-HCV foram agora identificados, incluindo,mas não limitados a, a autoprotease NS2-NS3, a protease NS3, a helicaseNS3 e a polimerase NS5B. A RNA polimerase dependente de RNA é absolu-tamente essencialmente para a replicação de genoma de RNA em sentidopositivo de fita simples. Essa enzima gerou um interesse significativo entrequímicos medicinais.

Inibidores nucleosídicos podem agir como um terminador de ca-deia ou como um inibidor competitivo que interfere com a ligação de nucleo-tídeos à polimerase. Para funcionar como um terminador de cadeia, o análo-go nucleosídico tem de ser captado pela célula e convertido in vivo em umtrifosfato para competir pelo sítio de ligação a nucleotídeo da polimerase.Essa conversão em trifosfato é comumente mediada por quinases celulares,o que criar limitações estruturais a qualquer nucleosídeo. Além do mais, issolimita a avaliação direta de nucleosídeos como inibidores da replicação deHCV a ensaios à base de células (J. A. Martin et ai, patente norte-americana ne 6.846.810; C. Pierra et ai, J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et ai, Antimicrob. Agents and Chemother. 200549(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005).Inibidores aloestéricos não nucleosídicos da transcriptase rever-sa de HIV se mostraram terapias eficazes isoladamente e em combinaçãocom inibidores nucleosídicos e com inibidores de protease. Várias classesde inibidores não nucleosídicos de NS5B de HCV foram descritos e estãoatualmente em vários estágios de desenvolvimento, incluindo: benzimida-zóis, (H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto etal. WO 03/000254,P. L. Beaulieu et al. WO 03/020240 A2; P. L. Beaulieu et ai US 6.448.281B1; P. L. Beaulieu et ai WO 03/007945 A1); indóis, (P. L. Beaulieu etal. WO03/0010141 A2); benzotiadiazinas, por exemplo, 1, (D. Dhanak et ai WO01/85172 A1, filed 5/10/2001; D. Chai et ai, W02002098424, filed 6/7/2002,D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2, depositado em 28/10/2002; K. J. Duffyet al. W003/099801 A1, depositado em 23/5/2003, M. G. Darcy et al.W02003059356, filed 10/28/2002; D.Chai etal. WO 2004052312, deposita-do em 24/6/2004, D.Chai etal. W02004052313, depositado em 13/12/2003;D. M. Fitch et ai, W02004058150, depositado em 11/12/2003; D. K. Hut-chinson et ai W02005019191, depositado em 19/8/2004; J. K. Pratt etal.

WO 2004/041818 Al, depositado em

<formula>formula see original document page 5</formula>

31/10/2003); tiofenos, por exemplo, 2, (C. K. Chan et ai WO02/100851 A2); benzotiofenos (D. C. Young e T. R. BaiIeyWO 00/18231); □-cetopiruvatos (S. Attamura et ai US 6.492.423 B1, A. Attamura et al. WO00/06529); pirimidinas (C. Gardelli etal. WO 02/06246 A1); pirimidinadionas(T. R. Bailey e D. C. Young WO 00/13708); triazinas (K.-H. Chung et al. WO02/079187 A1); derivados de rodanina (T. R. Bailey e D. C. Young WO00/10573, J. C. Jean et ai WO 01/77091 A2); 2,4-dioxopiranos (R. A. Loveet al. EP 256628 A2); derivados de fenilalanina (M. Wang et ai J. BioiChem. 2003 278:2489-2495).

Derivados de 1,1-dioxo-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ila que inibemNS5B de HCV foram apresentados por J. F. Blake et ai na publicação norte-americana n9 20060252785. 1,1-Dioxo-benzo[d]isotiazol-3-ila que inibeNS5B de HCV foi apresentada por J. F. Blake et ai na publicação norte-americana n9 2006040927.

A pressente invenção se refere a novos compostos heterocícli-cos que inibem polimerase de HCV, ao uso desses compostos como subs-tâncias terapeuticamente ativas, em particular como agentes antivirais parao tratamento de um transtorno mediado por HCV, a métodos de tratamentode um transtorno mediado por HCV com os ditos compostos e a composi-ções farmacêuticas contendo o dito composto, esse composto possuindouma estrutura de acordo com a fórmula Ia ou Ib

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em que:

R1 é halogênio, C1-3 alquila, COR5, CH2COR5, CN ou CH2CN;

R2 é C1-6 alquila, C-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-3 alquila, fe-nil-C1-3 alquila, NRaRb ou fenila, em que os ditos anéis fenila estão opcio-nalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados,' em cada ocorrência, do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-gênio, NRaRb e ciano;

R3 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquil-C1-3 alquila ou fenilC1-3 alquila,em que a dita fenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos indepen-dentemente selecionados, em cada ocorrência, do grupo que consiste emC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, NRaRb, nitro e ciano, ou piridinil-metila, adita piridinila opcionalmente substituída com halogênio;

R4 é C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila;

R5 é OH, C1-6 alcóxi, NRcRd;

Ra e Rb (/) tomados independentemente são, em cada ocorrên-cia, hidrogênio ou Ci-6 alquila ou (/'/) tomados juntos são (CH2)n em que η é 4- 6 ou (CH2)2X(CH2)2 em que X é O, S, NRc;Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; eseus sais, h id ratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.Os compostos da presente invenção também são úteis para ini-bir a polimerase de HCV em células infectadas por HCV.

Em uma modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia ou Ib em que R1, R2, R3, R4, R5, Ra,Rb, Rc1 Rd, X e η são conforme acima definidos. A expressão "conforme a-cima definido" se refere à definição mais ampla para cada grupo conformeapresentada no relatório ou na reivindicação mais ampla. Em todas as ou-tras modalidades apresentadas abaixo, substituintes que possam estar pre-sentes em cada modalidade e que não sejam explicitamente definidos man-têm a definição mais ampla apresentada no relatório.

Em outra modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia em que R1, R2, R35 R4, R5, Ra5 Rb, Rc1Rd, X e η são conforme acima definidos.

R3 é 01-6 alquila, C3.7 cicloalquil-Ci-3 alquila ou fenil-Ci-3 alquila,em que a dita fenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos indepen-dentemente selecionados, em cada ocorrência, do grupo que consiste emC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, NRaRb, nitro e dano, ou piridinil-metila, adita piridinila opcionalmente substituída com halogênio; e R1, R2, R4j R5, Ra,Rb, Rc1 Rd, X e η são conforme acima definidos.Em outra modalidade dapresente invenção, apresenta-se um composto de acordo com a fórmula Ia,em que R1 é halogênio; R2 é C1-6 alquila ou C3-? cicloalquila; R3 é C1-6 alquila,C3-7 cicloalquil-Ci-3 alquila ou fenil-Ci 3 alquila em que a dita fenila é opcio-nalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados,em cada ocorrência, do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-gênio, NRaRb, nitro e ciano; R4 é C1-6 alquila; e R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X e η sãoconforme acima definidos.

Em outra modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia, em que R1 é halogênio; R2 é C1-6 al-quila ou C3.7 cicloalquila; R3 é Cm alquila ou fenil-C^ alquila, em que a ditafenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentementeselecionados, em cada ocorrência, do grupo que consiste em C1-6 alquila,halogênio e C1-6 alcóxi; R4 é C1-6 alquila; e R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X e η são con-forme acima definidos.

Em outra modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia em que R1 é halogênio; R2 é C1-6 al-quila; R3 é C1-6 alquila ou fenil-C1-3 alquila, em que a dita fenila é opcional-mente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados, emcada ocorrência, do grupo que consiste em C1-6 alquila, halogênio e C1-6 al-cóxi; R4 é C1-6 alquila; e R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X e η são conforme acima definidos.

Em Uma modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia, em que R1 é cloro; e R2, R3, R4, R5,Ra, Rb, Rc, Rd, X e η são conforme acima definidos.

Em uma modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia, em que R1 é halogênio; R2 é NRaRb;R3 é C1-6 alquila; C3-7 cicloalquil-C1-3 alquila ou fenil-C1-3 alquila, em que adita fenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentementeselecionados, em cada ocorrência, do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, NRaRb, nitro e ciano; Ra e Rb (i) tomados independente-mente são, em cada ocorrência, hidrogênio ou C1-6 alquila ou (ii) tomadosjuntos são (CH2)n, em que η é 4 - 6; e R4, R5, Rc, Rd e X são conforme acimadefinidos.

Em uma modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia em que R1 é cloro; R2 é NRaRb; R3 éC1-6 alquila ou fenil-C1-3 alquila, em que a dita fenila é opcionalmente substi-tuída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados, em cada ocorrên-cia, do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, NRaRb, ni-tro e ciano; R4 é C1-6 alquila; Ra e Rb (i) tomados independentemente são,em cada ocorrência, hidrogênio ou C1-6 alquila ou (ii) tomados juntos são(CH2)n, em que η é 4 - 6; e R4, R5, Rc, Rd, e X são conforme acima definidos.

Em uma modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia, em que R1 é C1-6 alquila; e R2, R3, R4,R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X e η são conforme acima definidos.

Em uma modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia, em que R1 e R2 são Ci-6 alquila; R3 éCi-6 alquila ou fenil-Ci-3 alquila, em que a dita fenila é opcionalmente substi-tuída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados, em cada ocorrên-cia, do grupo que consiste em Ci-6 alquila, halogênio ou Ci-6 alcóxi; e R4, R5,Ra, Rb, Rc, Rd, X e η são conforme acima definidos.

Em uma modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia, em que R1 é COR5; R5 é NRcRd; e R2jR3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, X e η são conforme acima definidos.

Em uma modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia em que R1 é COR5; R2 é Ci-6 alquila,C3.7 cicloalquila ou NRaRb; R3 é Ci-6 alquila ou fenil-Ci-3 alquila, em que adita fenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentementeselecionados, em cada ocorrência, do grupo que consiste em C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, NRaRb1 nitro e ciano; R4 é Ci-6 alquila; R5 é NR0Rd; Rc eRd são hidrogênio; e Ra, Rb, X e η são conforme acima definidos.

Em uma modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ia, em que R1 é COR5; R2 é rnetila; R3 é4-F-benzila; R4 é tert-butila; R5 é NRcRd; Rc e Rd são hidrogênio; e Ra, Rb, Xe η são conforme acima definidos.

Em outra modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto de acordo com a fórmula Ib, em que R2, R3, R4, Ra, Rb, R0, Rd, X eη são conforme acima definidos.

Em outra modalidade da presente invenção, apresenta-se umcomposto para o tratamento de HCV, esse composto sendo:

N-{3-[(S)-5-terí-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-metil-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-{3-[(S)-5-terí-Butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-{3-[(S)-5-te/t-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,{3-[(S)-5-terí-butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diiclro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida deácido etanossulfônico,

{3-[(S)-5-íerí-butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol 3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida deácido ciclopropanossulfônico,

N-{3-[(S)-5-íe/t-Butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 /-/-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-l ,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

{3-[(S)-5-terf-butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-l ,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de ácido etanossulfônico,

{3-[(S)-5-íert-butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazjn-7-il}-amida de ácido ciclopropanossulfônico,

N-{3-[(S)-5-te/t-Butil-1-(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

{3-[(S)-5-terf-butil-1 -(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de ácido etanossulfônico,

{3-[(S)-5-te/t-butil-1-(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de ácido ciclopropanossulfônico,

{3-[(S)-5-te/?-butil-4-hidróxi-1 -(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de áci-do etanossulfônico,

N-{3-[(S)-5-terí-Butil-1-(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-[3-((S)-1-Benzil-5-te/t-butil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il)-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-íerf-Butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-{3-[(S)-5-terí-Butil-1-(4-fluoro-3-metóxi-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-{3-[(S)-5-íerí-Butil-1-(2-ciclopropil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-{3-[(S)-5-ferí-Butil-1 -(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-fluoro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-{3-[(S)-5-te/t-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-íl}-metanossulfonamida,

Amida de ácido 3-[(S)-5-terí-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico,

Dimetilamida de ácido 3-[(S)-5-tert-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico;

{3-[(S)-5-te/t-butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de áci-do ciclopropanossulfônico,

N-{3-[(S)-5-terí-Butil-1 -(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-{3-[(S)-5-tert-Butil-1-(4-fluoro-3-metóxi-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-{3-[(S)-5-te/t-Butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-ilj-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-íerf-Butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-{.3-[(S)-5-íe/t-Butil-1-(2-ciciopropil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-{3-[(S)-5-íert-Butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

N-{3-[(S)-5-íe/t-Butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-fluoro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1 ,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,

Amida de ácido 3-[(S)-5-fert-Butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico,

Amida de ácido 3-[(S)-5-íert-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico,

Amida de ácido 3-[(S)-5-íe/t-Butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico,

N-{3-[(S)-5-terí-Butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 W-pirrol-3-il]-2-metil-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida, ou

N-[(S)-3-te/t-Butil-2-(4-fluoro-benzil)-1,5,6,6-tetraoxo-1,2,3,5,6,11-hexaidro-4-oxa-6A6-tia-2,11-diaza-ciclopenta[a]antracen-8-il]-metanossulfonamida (lb, R2 = Me, R3 = tert-Bu, R4 = p-F-benzila).

Outra modalidade da presente invenção apresenta o uso de umcomposto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que R1, R2, R3, R4, R5, Ra,Rb5 Rc, Rd, X e η são conforme acima definidos, como um composto terapeu-ticamente ativo, em particular como um agente antiviral, e para a fabricaçãode um medicamento para o tratamento de uma doença causada pelo vírusda hepatite C (HCV).Outra modalidade da presente invenção apresenta o uso de umcomposto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que R11 R2, R3, R4, R51 Ra5Rb, Rc1 Rd, X e η são conforme acima definidos e pelo menos um moduladordo sistema imune e/ou pelo menos um agente antiviral que iniba a replicaçãode HCV como agentes terapêuticos para o tratamento de uma doença cau-sada pelo vírus da hepatite C (HCV).

Outra modalidade da presente invenção apresenta o uso de umcomposto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que R11 R2, R3, R4, R5, Ra,Rb, Rc1 Rd, X e η são conforme acima definidos e pelo menos um moduladordo sistema imune e/ou pelo menos um agente antiviral que iniba a replicaçãode HCV para a preparação de um medicamento para o tratamento de umadoença causada pelo vírus da hepatite C (HCV).

Outra modalidade da presente invenção apresenta o uso de umcomposto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que R1, R2, R3, R4, R5, Ra,Rb, Rc, Rd, X e η são conforme acima definidos e um modulador do sistemaimune, esse modulador do sistema imune sendo um interferon, interleucina,fator de necrose tumoral ou fator estimulador de colônia, como agentes tera-pêuticos para o tratamento de uma doença causada pelo ν írus da hepatite C(HCV).

Outra modalidade da presente invenção apresenta o uso de umcomposto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que R1, R2, R3, R4, R5, Ra,Rb5 Rc1 Rd, X e η são conforme acima definidos e um modulador do sistemaimune, esse modulador do sistema imune sendo um interferon, interleucina,fator de necrose tumoral ou fator estimulador de colônia, para a fabricaçãode um medicamento para o tratamento de uma doença causada pelo vírusda hepatite C (HCV).

Outra modalidade da presente invenção apresenta o uso de umcomposto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que R1, R2, R3, R4, R5, Ra,Rb, Rc, Rd, X e η são conforme acima definidos e um modulador do sistemaimune, esse modulador do sistema imune sendo interferon ou interferon qui-micamente derivatizado, agentes terapêuticos para o tratamento de uma do-ença causada pelo vírus da hepatite C (HCV).

Outra modalidade da presente invenção apresenta o uso de umcomposto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que R1, R2, R3, R4, R5, Ra,Rb, Rc1 Rd, X e η são conforme acima definidos e pelo menos um outro com-posto antiviral, esse(s) composto(s) antiviral(ais) sendo um inibidor de prote-ase de HCV, outro inibidor de polimerase de HCV, um inibidor de helicase deHCV, um inibidor de primase de HCV, um inibidor de fusão de HCV, comoagentes terapêuticos para o tratamento de uma doença causada pelo ν írusda hepatite C (HCV).

Outra modalidade da presente invenção apresenta o uso de umcomposto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que R1, R2, R3, R4, R5, Ra,Rb, R0, Rd, X e η são conforme acima definidos e pelo menos um outro com-posto antiviral, esse(s) composto(s) antiviral(ais) sendo um inibidor de prote-ase de HCV, outro inibidor de polimerase de HCV, um inibidor de helicase deHCV, um inibidor de primase de HCV um inibidor de fusão de HCV para apreparação de um medicamento para o tratamento de uma doença causadapelo vírus da hepatite C (HCV).

Em outra modalidade da presente invenção, apresenta-se umacomposição farmacêutica de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que R1 , R2 ,R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X e η são conforme acima definidos e pelo menosum veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade da presente invenção, apresenta-se ummétodo para o tratamento de uma doença causada pelo vírus da hepatite C(HCV), compreendendo a administração a um paciente necessitado de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fór-mula Ia ou Ib, em que R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X e n são conformeacima definidos.

Em outra modalidade da presente invenção, apresenta-se ummétodo para o tratamento de uma doença causada pelo vírus da hepatite C(HCV), compreendendo a co-administração a um paciente necessitado deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com afórmula Ia ou Ib, em que R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X e η são confor-me acima definidos e pelo menos um modulador do sistema imune e/ou pelomenos um agente antiviral que iniba a replicação de HCV.

A expressão "uma" entidade, conforme aqui usada, refere-se auma ou mais dessas entidades; por exemplo, um composto se refere a umou mais compostos ou pelo menos um composto. Assim, os termos "um" (ou"uma"), "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser aqui usados de maneiraintercambiável.

A expressão "conforme acima definido" se refere à definiçãomais ampla apresentada, que em geral é encontrada no relatório.

O termo "opcional" ou "opcionalmente", conforme aqui usado,significa que um evento ou circunstância subseqüentemente descrito pode,mas não precisa, ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento oucircunstância ocorra, e casos em que não ocorre. Por exemplo, "opcional-mente substituído" significa que a fração pode ser hidrogênio ou um substitu-inte.

O termo "Ci.6-alquila", conforme aqui usado, designa um resíduode hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia não ramificada ou rami-ficada contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila inclu-em, mas não se limitam a, metila, etila, propila, 7-propila, n-butila, /-butila, t-butila ou pentila, isopentila, neopentila, hexila.

Quando o termo "alquila" é usado como um sufixo após outrotermo, como em "fenilalquila," ou "hidroxialquila," pretende se referir a umgurpo alquila, conforme acima definio, substituído com um a dois substituin-tes selecionados do outro grupo especificamente nomeado. Assim, por e-xemplo, "fenilalquila" designa o radical R1R"-, em que R' é um radical fenila, eR" é um radical alquileno, conforme aqui definido, devendo-se entender queo ponto de fixação da fração fenilalquila estará no radical alquileno.

O termo "fenil Ci-6 alquila" se refere, portanto, a um radical R1R",em que R1 é um grupo fenila, e R" é uma cadeia alquileno compreendendo 1a 6 metilenos.

O termo "alquileno", conforme aqui usado, designa um radicalhidrocarboneto linear saturado de 1 a 8 átomos de carbono ou um radicalhidrocarboneto divalente saturado e ramificado de 3 a 8 átomos de carbono,a menos que indicado de outra forma. Exemplos de radicais alquileno inclu-em, mas não se limitam a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, bu-tileno, 2-etilbutileno.O termo "C3.7 cicloalquila", conforme aqui usado, designa umanel carbocíclico saturado contendo de 3 a 7 átomos de carbono, isto é, ci-clopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.

O termo "C3.7 cicloalquil-Ci-3 alquila" se refere ao radical R'R",em que R1 é C3.7 ciclolalquila, e R" é Ci-3 alquileno, conforme aqui definido.

O termo "alcóxi", conforme aqui usado, significa um grupo -O-alquila, em que a alquila é conforme acima definida, como metóxi, etóxi, n-propilóxi, /-propilóxi, n-butilóxi, /-butilóxi, f-butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, incluindoseus isômeros.

O termo "halogênio" ou "halo", conforme aqui usado, significaflúor, cloro, bromo ou iodo.

Compostos de fórmula I exibem tautomerismo. Compostos tau-toméricos podem existir como duas ou mais espécies interconversíveis. Tau-tômeros prototrópicos resultam da migração de um átomo de hidrogênio co-valentemente ligado entre dois átomos. Os tautômeros em geral existem emequilíbrio, e tentativas de isolar um tautômero individual normalmente produ-zem uma mistura cujas propriedades químicas e físicas são consistentescom uma mistura de compostos. A posição de equilíbrio é dependente dascaracterísticas químicas dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeí-dos e cetonas alifáticas, como acetaldeído, a forma ceto predomina, ao pas-so que, em fenóis, a forma enol predomina. Tautômeros prototrópicos co-muns incluem os tautômeros ceto/enol (-C(=0)-CH- □ -C(OH)=CH-), ami-da/ácido imídico (-C(=0)-NH- □ -C(OH)=N-) e amidina (-C(=NR)-NH- □ -C(-NHR)=N-). Os dois últimos são particularmente comuns em anéis heteroarilae heterocíclicos, e a presente invenção engloba todas as formas tautoméri-cas dos compostos.

O termo "combinação", conforme aqui usado, refere-se à admi-nistração de uma pluralidade de fármacos em um regime terapêutico poradministração concomitante ou seqüencial dos fármacos, ao mesmo tempoou em momentos diferentes.

O termo "interferon quimicamente derivatizado", conforme aquiusado, refere-se a uma molécula de interferon covalentemente ligada a umpolímero que altere as propriedades físicas e/ou farmacocinéticas do interfe-ron. Uma lista não Iimitativa desses polímeros inclui homopolímeros de oxidode polialquileno, como polietileno glicol (PEG) ou polipropileno glicol (PPG),polióis polioxietilenados, seus copolímeros e seus copolímeros de blocos,contanto que a solubilidade em água dos copolímeros de blocos seja manti-da. Aqueles versados na técnica estão cientes de inúmeras abordagens paraligar o polímero e o interferon (por exemplo, veja A. Kozlowski e J. M. HarrisJ. Controi Release 2001 72(1-3):217-24). Uma lista não Iimitativa de IFNaquimicamente derivatizados considerada na presente patente inclui PEGinterferon-cc-2a (PEGASYS®) e PEG interferon-a-2b (PEGINTRON®).

O termo "solvato", conforme aqui usado, significa um compostoda invenção ou seu sal, que também inclui uma quantidade estequiométricaou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermolecularesnão covalentes. Solventes preferidos são voláteis, não tóxicos e/ou aceitá-veis para administração a seres humanos em quantidades residuais.

O termo "hidrato", conforme aqui usado, significa um compostoda invenção ou seu sal, que também inclui quantidade estequiométrica ounão estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.

Abreviações comumente usadas incluem: acetila (Ac), benzila(Bn), butila (Bu), Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE),diclorometano (DCM), di-iso-propiletilamina (DIPEA), N,N-dimetilformamida(DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), etila (Et), acetato de etila (EtOAc), etanol (EtOH)1éter dietílico (Et2O), ácido acético (HOAc), metanol (MeOH), ponto de fusão(p.f.), metila (Me), acetonitrila (MeCN), espectro de massa (ms), N-metilmorfolina (NMM), fenila (Ph), propila (Pr), /'so-propila (/-Pr), piridina (pyr),temperatura ambiente (rt ou RT), trietilamina (TEA ou Et3N), tetrafluoroboratode 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU), tetraidrofurano(THF). A nomenclatura convencional, incluindo os prefixos normal (n), iso (/'-), secundário (sec-), terciário (tert-) e neo, tem seu significado comum quan-do usada com uma fração alquila. (J. Rigaudy e D. P. Klesney, Nomenclatu-re in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

Os compostos da presente invenção podem ser preparados porvários métodos representados nos esquemas de reações sintéticas ilustrati-vas mostrados e descritos abaixo. Os materiais de partida usados na prepa-ração desses compostos em geral estão disponíveis em fornecedores co-merciais, como a Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos co-nhecidos por aqueles versados na técnica seguindo os procedimentos apre-sentados em referências como Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis·, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Compre-hensive Organic Transformations, 2à edição Wiley-VCH, New York 1999;Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Per-gamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Ka-tritzky e C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky e C. W. Rees (Eds) Pergamon, Ox-ford 1996, vol. 1-11; e Organic Reaetions, Wiley & Sons: New York, 1991,Volumes 1-40. Os esquemas de reações sintéticas a seguir são apenas ilus-trativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invençãopodem ser sintetizados, e várias modificações desses esquemas de reaçõessintéticas podem ser feitos e serão sugeridos por aqueles versados na técni-ca com referência à exposição contida neste Pedido.

Os materiais de partida e intermediários para os esquemas dereações sintéticas podem ser isolados e purificados, caso desejado, usando-se técnicas convencionais, incluindo, mas não limitadas a, filtração, destila-ção, cristalização, cromatografia e outras. Esses materiais podem ser carac-terizados usando-se meios convencionais, incluindo constantes físicas e da-dos espectrais.

A menos que especificado em contrários, as reações aqui des-critas são conduzidas, de preferência, sob uma atmosfera inerte, à pressãoatmosférica e a uma faixa de temperaturas de reação de cerca de -78 0C acerca de 150 °C, mais preferivelmente de cerca de O0C a cerca de 125 °C, e,o mais preferível e convenientemente, aproximadamente à temperatura am-biente, por exemplo, a cerca de 20 °C.

Alguns compostos nos esquemas a seguir são representadoscom substituintes generalizados; entretanto, aqueles versados na técnicaperceberão imediatamente que a natureza dos grupos R pode variar parafornecer os vários compostos considerados nesta invenção. Além disso, ascondições de reação são exemplificativas, e condições alternativas são bemconhecidas. As seqüências de reação nos exemplos a seguir não pretendemlimitar o âmbito.da invenção conforme exposto nas reivindicações.

ESQUEMA 1

<formula>formula see original document page 19</formula>

Éster etílico de ácido (7-nitro-1,1-dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-3-il)-acético (12b) foi preparado por alquilação e ciclizaçãode 2-amino-5-nitro-tiofenol (11) e 3-cloroacetoacetato de etila (17) para for-necer [4H-benzo[1,4]tiazin-(3E)-ilideno]-acetato de etila (12a). O tiofenol 11foi preparado por separação de 6-nitro-benzotiazol (10; CAS Reg. No. 2942-06-5). A alquilação de tióis e aminas é opcionalmente realizada em um sol-vente ou mistura de solventes, como DCM, DMF, PhH, tolueno, clorobenze-no, THF, PhH/THF, dioxano, MeCN ou sulfolano com um agente de alquila-ção como um 3-cloroacetoacetato de alquila, opcionalmente na presença deuma base orgânica de amina terciária ou na presença de uma base inorgâ-nica, convenientemente a temperaturas entre Oe 150° C, de preferência en-tre O e 100° C. A ciclização o intermediário aminocetona ocorre espontane-amente sob as condições de reação, para fornecer 12a. A oxidação do sulfe-to na sulfona correspondente (12a->12b) e a hidrólise do éster etílico(12b—>13) foram realizadas usando-se protocolos padronizados para fornecer13.

A construção de 4-hidróxi-1,5-diidro-pirrol-2-onas foi realizadapor ciclização intramolecular catalisada por base de ésteres 2-(alquil-(hetero)aril-acetilamino)-alcanóicos. A ciclização foi utilizada para a sínteseem fase sólida de ácidos tetrâmicos (J. Matthews e R. A. Rivero, J. Org.Chem. 1998 63(14):4808-4810). As amidas 14 requeridas foram preparadaspor condensação de 13 com éster de α-aminoácido N substituído 17a. Aque-les versados na técnica perceberão que aminoácidos com uma substituiçãodiferente na posição α são muito acessíveis e podem ser usados para pre-parar compostos dentro do âmbito da presente invenção.

A acilação de 17a é realizada por metodologia padronizada. Es-sas acilações são convenientemente realizadas com um haleto de acila ouanidrido ácido correspondente, em um solvente como cloreto de metileno,clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, THF, dioxano, benzeno, tolueno,MeCN, DMF1 solução aquosa de hidróxido de sódio ou sulfolano, opcional-mente na presença de uma base inorgânica ou orgânica a temperaturas en-tre -20 e 200 0C, mas de preferência a temperaturas entre -10 e 160 0C. Ba-ses orgânicas típicas, por exemplo, aminas terciárias, incluem, mas não selimitam a, TEA, DIPEA e piridina. Bases inorgânicas típicas incluem, masnão se limitam a, K2CO3 e NaHCO3.

A acilação também pode ser realizada com o ácido carboxílicolivre na presença de um agente ativador de ácido ou agente de desidrata-ção, por exemplo, cloroformato de isobutila; carbodiimidas como EDCI ouDCC, opcionalmente na presença de um aditivo como HOBT, N-hidroxissuccinimida ou TBTU, na presença de uma base como DIPEA ouNMM; DCI ou Ν,Ν'-tionildiimidazol; ou Ph3P/CCI4 a temperaturas entre -20 e200° C, mas de preferência a temperaturas entre -10 e 100° C.

O substituinte N no anel pirrolidona pode ser introduzido por al-quilação ou alquilação redutora de 17b. Esses processos proporcionam umaflexibilidade significativa na seleção e introdução de um substituinte Ν. A a-minação redutora é, de preferência, realizada por combinação de um com-posto amina e carbonila na presença de um hidreto metálico complexo, co-mo boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianoboroidreto de sódio, boroi-dreto de zinco, triacetoxiboroidreto de sódio ou borano/piridina, convenien-temente a um pH de 1 - 7 ou com hidrogênio, na presença de um catalisadorde hidrogenação, por exemplo, na presença de paládio/carvão, a uma pres-são de hidrogênio de 1 a 5 bar, de preferência a temperaturas entre 20°C ea temperatura de ebulição do solvente usado. Opcionalmente, um agente dedesidratação, como crivos moleculares ou Ti(IV)(O-I-Pr)4, é acrescentadopara facilitar a formação do intermediário imina à temperatura ambiente.Também pode ser vantajoso proteger grupos potencialmente reativos duran-te a reação com grupos protetores convencionais, que são novamente cliva-dos por métodos convencionais após a reação. Procedimentos de aminaçãoredutora foram revisados: R. M. Hutchings e Μ. K. Hutchings Reduction ofC=N to CHNH by Metal Hydrides em Comprehensive Organic Synthesis col.8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54.

A ciclização intramolecular induzida por terf-butóxido de sódiode 14 fornece a 4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-1,5-diidro-pirrol-2-ona (15a). Embo-ra a ciclização seja aqui exmeplificada com tert-butóxido de sódio, váriasbases fortes, incluindo terf-butóxido de potássio, diisopropil amida de lítio (eoutras dialquilamidas de lítio), lítio hexametildissilazano hidreto de sódio,poderia ser usadas de maneira intercambiável. A reação é comumente reali-zada em solventes etéreos, como THF, dioxano ou DME. Alcóxidos de sódioou potássio em solventes alcoólicos também podem ser usados na cicliza-ção. A reação pode ser realizada entre -70 e 60° C.

A redução do grupo nitro (15a->15b) e a sulfonação (15b->15c)foram realizadas por protocolos padronizados. Inúmeros procedimentos sãoconhecidos para a redução de grupos nitro, e aqueles versados na técnicapoderiam escolher prontamente condições apropriadas. A sulfonilação é rea-lizada com o cloreto de alquilsulfonila apropriado. Cloretos de sulfonila sãocomercialmente disponíveis ou prontamente preparados por procedimentosconhecidos. A cloração do anel tiazina foi realizada com cloreto de trifluoro-metilsulfonila como agente de cloração. (G. H. Hakimelahi e G. Just, Tetra-hedron Lett. 1979 3643-44)

Outros substituintes na posição 2 do anel tiazina foram introdu-zidos por substituição eletrofílica análoga à fração 2-cloro. Reagentes parafluoração eletrofílica foram descritos (veja, por exemplo, S. D. Taylor et aiTetrahedron 1999 55:12431-12477), e o tratamento da tiazina com N-fluorobenzenossulfonimida forneceu o composto 2-fluoro. Assim, o substitu-inte 2-metila foi introduzido por contato da tiazina com formaldeído na pre-sença de cianoboroidreto de sódio, sob condições levemente ácidas. Sobessas condições, o composto de hidroximetila intermediário é reduzido pelohidreto no substituinte metila correspondente. Aqueles versados na técnicareconhecerão que as condições também seriam aplicáveis a outros compos-tos de carbonila: suficientemente eletrofílicos para reagir com o anel tiazina.Cianetos de sulfonila (por exemplo, cianeto de p-toluenossulfonila) têm doiscentros potencialmente eletrofílicos, o átomo de enxofre e o átomo de car-bono do cianeto, em juxtaposição. Na prática, o carbono do cianeto é maiseletrofílico e está sujeito a reação com centros nucleofílicos (veja, por exem-plo, A. M. van Leusen e J. C. Jagt1 Tetrahedron Lett. 1970 12:967-970), e ocontato da tiazina com cianeto de p-toluenossulfonila fornece o derivado 2-ciano que foi hidrolisado na amida usando-se procedimentos padronizados.

Exemplos de compostos representativos englobados pela pre-sente invenção é dentro do âmbito da invenção são apresentados na Tabelaa seguir. Esses exemplos e as preparações que se seguem são apresenta-dos para permitir àqueles versados na técnica um entendimento mais claroda prática da presente invenção. Eles não devem ser considerados comoIimitativos do âmbito da invenção, mas apenas como ilustrativos e represen-tativos dela.

Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido se baseia no AU-TONOM™ v.4.0, um sistema computadorizado do Instituto Beilstein, para ageração da nomenclatura sistemática do IUPAC. Se houver uma discrepân-cia entre uma estrutura representada e o nome dado a essa estrutura, deve-se dar mais peso à estrutura representada. Além disso, se a estereoquímicade uma estrutura ou de uma parte de uma estrutura não for indicada com,por exemplo, linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou parte da estru-tura deve ser interpretada como englobando todos os seus estereoisômeros.O seguinte sistema de numeração para esses sistemas de anel é mostradona Tabela 1.

TABELA 1

<formula>formula see original document page 23</formula>

<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>

<formula>formula see original document page 24</formula>

Os compostos da presente invenção podem ser formulados emuma ampla variedade de formas de dosagem para administração oral e veí-culos. A administração oral pode ser na forma de comprimidos, comprimidosrevestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões,xaropes ou suspensões. Compostos da presente invenção são eficazesquando administrados por outras vias de administração, incluindo a parente-ral tópica contínua (gotejamento intravenoso), intramuscular, intravenosa epor supositórios, entre outras vias de administração. A maneira de adminis-tração preferida é, em geral, oral, usando um regime de dosagem diária con-veniente que possa ser ajustado de acordo com o grau de aflição e a respos-ta do paciente ao ingrediente ativo.

Um composto ou compostos da presente invenção, assim comoseus sais farmaceuticamente utilizáveis, juntamente com um ou mais excipi-entes, veículos ou diluentes convencionais, podem ser colocados na formade composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições far-macêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compostas por ingredi-entes convencionais, em proporções convencionais, com ou sem compostosou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podem con-ter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo proporcional àfaixa de dosagem diária que se deseje empregar. As composições farma-cêuticas podem ser empregadas como sólidos, como comprimidos ou cápsu-las cheias, semi-sólidos, pós, formulações de liberação prolongada, ou líqui-dos, como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheiaspara uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vagi-nal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Umapreparação típica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto oucompostos ativos (p/p). O termo "preparação" ou "forma de dosagem" pre-tende incluir tanto formulações sólidas, quanto líquidas do composto ativo, eaqueles versados na técnica perceberão que um ingrediente ativo pode exis-tir em diferentes preparações, dependendo do órgão ou tecido alvo e da do-se desejada e parâmetros farmacocinéticos.

O termo "excipiente", conforme aqui usado, refere-se a um com-posto que é utilizável na preparação de uma composição farmacêutica, emgeral segura, não tóxica e não biologicamente ou de outra forma indesejável,e inclui excipientes que sejam aceitáveis para uso veterinário, assim comouso farmacêutico humano. Os compostos desta invenção podem ser admi-nistrados isoladamente, mas em geral são administrados em mistura comum ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmacêuticos adequados,selecionados com relação à via de administração desejada e prática farma-cêutica padronizada.

Uma forma de "sal farmaceuticamente aceitável" de um ingredi-ente ativo também pode inicialmente conferir uma propriedade farmacociné-tica desejável ao ingrediente ativo que estivesse ausente na forma não sal, epode até afetar positivamente a farmacodinâmica do ingrediente ativo comrelação a sua atividade terapêutica no corpo. A expressão "sal farmaceuti-camente aceitável" de um composto significa um sal que seja farmaceutica-mente aceitável e que possua a atividade farmacológica desejada do com-posto de origem. Esses sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formadoscom ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfú-rico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros; ou formados com ácidos orgâni-cos, como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopen-tanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico,ácido s uccínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico,ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâ-mico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido1,2-etano-disulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfôni-co, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimeti-lacético, ácido tert-butilacético, ácido Iauril sulfúrico, ácido glucônico, ácidoglutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mu-cônico e outros; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente nócomposto de origem é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íonde metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou se coor-dena com uma base orgânica, como etanolamina, dietanolamina, trietanola-mina, trometamina, N-metilglucamina, e outras. Deve-se entender que todasas referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adi-ção de solvente (solvatos) ou formas cristalinas (polimorfos), conforme aquidefinido, do mesmo sal de adição de ácido.

Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas,cápsulas, sachês, supositórios e grânulos dispersáveis. Um veículo sólidopode ser uma óu mais substâncias que também possam agir como diluen-tes, agentes de sabor, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão,aglutinantes, preservativos, agentes de desintegração de c omprimidos ouum material de encapsulação. Em pós, o veículo em geral é um sólido fina-mente dividido, que é misturado com o componente ativo finamente dividido.

Em comprimidos, o componente ativo em geral é misturado com o veículocom a capacidade de ligação necessária, em proporções adequadas, ecompactado no formato e tamanho desejados. Veículos adequados incluem,mas não se limitam a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco,açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose,carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga decacau e outros. Preparações em forma sólida podem conter, além do com-ponente ativo, corantes, sabores, estabilizadores, tampões, adoçantes artifi-ciais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização e outros.

Formulações líquidas também são adequadas para administra-ção oral e incluem emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspen-sões aquosas. Essas incluem preparações em forma sólida que se destinama ser convertidas em preparações em forma líquida pouco antes do uso. Asemulsões podems er preparadas em soluções, por exemplo, em soluçõesaquosas de propileno glicol ou podem conter agentes emulsificadores, comolecitina, monooléato de sorbitano ou goma-arábica. As soluções aquosaspodem ser preparadas por dissolução do componente ativo em água e adi-ção de corantes, sabores, agentes estabilizadores e espessantes adequa-dos. Suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do compo-nente ativo finamente dividido em água com um material viscoso, como go-mas naturais ou sintéticos, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódi-ca, e outros agentes dè suspensão bem conhecidos.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção debolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de doseunitária em ampolas, seringas pré-enchidas, recipientes de infusão de pe-queno volume ou de múltiplas doses, com um preservativo acrescentado. Ascomposições podem ter formas como suspensões, soluções ou emulsõesem veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicolaquoso. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos oleososou não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais(por exemplo, azeite-de-oliva) e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo,oleato de etila), podem conter agentes de formulação, como agentes preser-vativos, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizadores e/oudispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma depó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização a par-tir da solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, porexemplo, água estéril livre de pirógenos.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração como supositórios. Uma cera de baixo ponto de fusão, comouma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau, é pri-meiro derretida, e o componente ativo é dispersado homogeneamente, porexemplo, por misturação. A mistura homogênea derretida é, então, vertidaem moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar é solidificar.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumasou sprays contendo, além do ingrediente ativo, esses veículos são conheci-dos na técnica como apropriados.

Quando desejado, as formulações podem ser preparadas comrevestimentos entéricos adaptados para uma administração de liberaçãoprolongada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostosda presente invenção podem ser formulados em dispositivos de distribuiçãotransdérmica ou subcutânea do fármaco. Esses sistemas de distribuição sãovantajosos quando é necessária uma liberação prolongada do composto equando a aceitação pelo paciente do regime de tratamento é crucial. Com-postos em sistemas de distribuição transdérmica são freqüentemente presosa um suporte sólido com adesivo para a pele. O composto de interesse tam-bém pode ser combinado com um intensificador da penetração, por exem-pio, Azone (1-dodecilaza-cicloeptan-2-ona). Sistemas de distribuição por li-beração prolongada são inseridos por via subcutânea na camada subdérmi-ca por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o compos-to em uma membrana solúvel em lipídios, por exemplo, borracha de silicone,ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido polilático.

Formulações adequadas, juntamente com veículos, diluentes eexcipientes farmacêuticos são descritos em Remington: The Science andPractice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Com-pany, 19ã edição, Easton, Pensilvânia. Aqueles versados em formulaçõespodem modificar as formulações dentro dos ensinamentos do relatório parafornecer inúmeras formulações para uma via de administração particular,sem tornar as composições da presente invenção instáveis ou comprometersua atividade terapêutica.

A modificação dos presentes compostos para torná-los mais so-lúveis em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente realizadapor pequenas modificações (formulação de sal, esterificação e outras), queestão dentro dos conhecimentos ordinários da técnica. Também está dentrodos conhecimentos ordinários da técnica modificar a via de administração eo regime de dosagem de um composto particular para controlar a farmacoci-nética dos presentes compostos para um efeito benéfico máximo nos paci-entes.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme aquiusado, significa a quantidade requerida para reduzir os sintomas da doençaem um indivíduo. A dose será ajustada às exigências individuais em cadacaso particular. Essa dosagem pode variar dentro de amplos limites, depen-dendo de inúmeros fatores, como a gravidade da doença a ser tratada, aidade e condições de saúde gerais do paciente, outros medicamentos comos quais o paciente esteja sendo tratado, a via e a forma de administração eas preferências e experiência do médico envolvido. Para a administraçãooral, uma dosagem diária entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de pesocorporal por dia deve ser apropriada em monoterapia e/ou em terapia decombinação. Uma dosagem diária preferida é entre cerca de 0,1 e cerca de500 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente 0,1 e cerca de 100 mg/kgde peso corporal e, o mais preferivelmente, 1,0 e cerca de 10 mg/kg de pesocorporal por dia. Assim, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixade dosagem seria de cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dosagem diária podeser administrada como uma dosagem única ou em dosagens divididas, tipi-camente entre 1 e 5 dosagens por dia. Em geral, o tratamento é iniciado comdosagens menores, que são menores que a dose ótima do composto. De-pois disso, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até que oefeito ótimo para o paciente individual seja atingido. Aqueles versados natécnica de tratar as doenças aqui descritas serão capazes, sem experimen-tação excessiva e baseando-se no conhecimento pessoal, experiência e ex-posição deste pedido, de determinar a quantidade terapeuticamente eficazdos compostos da presente invenção para uma dada doença e paciente.

Em modalidades da invenção, o composto ativo ou um sal podeser administrado em combinação com outro agente antiviral como ribavirin,um inibidor nucleosídico de polimerase de HCV1 outro inibidor não nucleosí-dico de polimerase de HCV, um inibidor de protease de HCV1 interferon ouum interferon quimicamente derivatizado. Quando o composto ativo ou seuderivado ou sal é administrado em combinação com outro agente antiviral, aatividade pode ser aumentada com relação ao composto de origem. Quandoo tratamento é uma terapia de combinação, essa administração pode serconcomitante ou seqüencial com relação à dos derivados nucleosídicos."Administração concomitante", conforme aqui usado, inclui, portanto, a ad-ministração dos agentes ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Aadministração de dois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser conse-guida por uma única formulação contendo dois ou mais ingredientes ativosou por administração substancialmente simultânea de duas ou mais formasde dosagem com um único agente ativo.

Deve-se entender que as presentes referências a tratamento seestendem à profilaxia, assim como ao tratamento de condições existentes.Além disso, o termo "tratamento" de uma infecção por HCV, conforme aquiusado, também inclui o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condiçãoassociada à ou mediada pela infecção por HCV, ou seus sintomas clínicos.

Em geral, a quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to da presente invenção, e opcionalmente um ou mais agentes antivirais adi-cionais, é uma quantidade eficaz para reduzir a carga viral ou atingir umaresposta viral prolongada à terapia. Indicadores úteis de resposta prolonga-da, além da carga viral, incluem, mas não se limitam a, fibrose hepática, ele-vação dos níveis de transaminase sérica e atividade necroinflamatória nofígado. Um exemplo comum, que pretende ser exemplificativo e não Iimitati-vo, de um marcador é a alanina transminase sérica (ALT) que é medida porensaios clínicos padronizados. Em algumas modalidades da invenção, umregime de tratamento eficaz é um que reduza os níveis de ALT a menos doque cerca de 45 IU/mL de soro.

As preparações farmacêuticas estão, de preferência, em formasde dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A formade dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagemcontendo quantidades distintas de preparação, como comprimidos embala-dos, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Da mesma forma, a forma dedosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, sachê ou trocisco,ou pode ser o número apropriado de qualquer um desses em forma embala-da.

Os exemplos a seguir ilustram a preparação e avaliação biológi-ca de compostos dentro do âmbito da invenção. Esses exemplos e prepara-ções a sseguir são apresentados para permitir àqueles versados na técnicaum entendimento mais claro e a prática da presente invenção. Não devemser tomados como Iimitativos do âmbito da invenção, mas apenas como ilus-trativos e representativos dela.

Exemplo 1

N-{3-[(S)-5-íert-Butil-1-(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 /-/-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida (I-9; veja ESQUEMA 1)

etapas 1 e 2- A uma solução de 6-nitrobenzotiazol (10, 10,2 g,57 mmoles) em EtOH (500 mL) adicionou-se KOH (7,0 g, 125 mmoles). Areação foi aquecida ao refluxo durante 15 min, então, resfriada a O0 C. Clo-roacetoacetato de etila (9,3 g, 57 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi agi-tada à RT durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em HCI a 1N (500mL), e o sólido resultante foi coletado. O sólido foi dissolvido em EtOAc. Afase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), e o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografiaem SiO2 eluindo-se com 10% de EtOAc/hexano para fornecer 0,61 g (70%)de 12a: LCMS RT 3.48 min, M+H.

etapa 3 - A uma solução de 12a (22 g, 81 mmoles) em acetona(250 mL) e THF (50 mL) adicionou-se HCO2H (37 g, 810 mmoles). A misturafoi resfriada a IO0C usando-se um banho de gelo. KMnO4 (32 g, 200 mmo-les) foi lentamente adicionado com agitação vigorosa. Deixou-se a reaçãoaquecer à RT durante duas h com agitação. O solvente foi removido sobpressão reduzida. Água (200 mL) e EtOAc (200 mL) foram adicionados. Amistura foi filtrada, e o sólido foi lavado com água e EtOAc. O filtrado e alavagem foram combinados, e os orgânicos foram separados. As fases or-gânicas combinadas foram lavadas com HCI a 1N, NaHCO3 saturado e sal-moura. Os orgânicos foram secados (MgSO4)1 e o solvente foi removido sobpressão reduzida. O resíduo foi triturado com DCM1 e o sólido resultante foifiltrado para fornecer 8,3 g (34%) de 12b: LCMS RT 3,15 min, M+H.

Etapa 4 A uma suspensão de 12b (3,0 g, 10 mmoles) em MeOH(100 mL) adicionou-se NaOH a 1N (100 mL). Essa mistura foi agitada à RTdurante 30 min. O MeOH foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foiacidificado por adição de HCI a 1 Ν. O sólido foi coletado e lavado com águae EtOAc para fornecer 2,4 g (8,5 mmoles) de 13: LCMS RT 1,87 minutos.

Etapa 5 - A uma solução de 13 (1,0 g, 3,5 mmoles) e 17a (1,2 g,3,5 mmoles) em DMF (10 mL) adicionou-se DCC (0,44 g, 3,5 mmoles). Areação foi agitada à RT durante 2 horas. HCI a 1N (100 mL) foi adicionado, éo sólido resultante foi coletado. O sólido foi lavado com água, então, dissol-vido em EtOAc. A solução em EtOAc foi lavada com salmoura, secada (Mg-SO4), e o solvente volátil foi removido sob pressão reduzida para fornecer2,1 g (3,5 mmoles) de 14: LCMS RT 3,6 min, M-H.

Etapa 6 - Uma mistura de 14 (2,1 g, 3,5 mmoles) e tert-BuONa(850 mg, 8,8 mmoles) em EtOH (50 mL) foi agitada a 60° C durante 4 h. Areação foi finalizada pela adição de HCI a 1N até que a mistura estivesseácida. O sólido resultante foi coletado e lavado com HCI a 1N (50 mL). Osólido foi recolhido em EtOAc (100 mL) e lavado com salmoura. A camadaorgânica foi secada (MgSO4), e o solvente foi removido sob pressão reduzi-da para fornecer 1,8 g (100%) de 15a: LCMS RT 2,9 min, M-H.

Eetapa 7 - Uma mistura de 15a (1,8 g, 3,5 mmoles) foi dissolvidaem EtOH (50 mL), e se adicionou Pd/C (10% do tipo Degussa, 250 mg). Amistura foi agitada vigorosamente sob um balão de H2 durante 6h. A misturafoi filtrada através de um chumaço de CELITE®, e o solvente foi removidosob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em SiO2eluindo-se com 5% de EtOAc/DCM. O resíduo foi triturado comDCM/Hexanos para fornecer 0,900g (51 %) de 15b: LCMS 2,9 min, M-H.

Etapa 8 - A uma solução de 15b (150 mg, 0,30 mmoles) em piri-dina (5 mL) resfriada a O0 C, adicinou-se cloreto de metanossulfonila (69 mg,0,60 mmoles). Depois de agitar a O0C durante 30 min, adicionou-se NaOH a1N (30 mL). A reação foi agitada à RT durante 30 min. A mistura foi tornadaácida pela adição de HCI a 1 Ν. O produto foi extraído em Et2O. As fases or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4)- Oproduto foi purificado por cromatografia em SiO2 eluindo-se com 10% de E-tOAc/DCM para fornecer 0,110 g (63%) de 15c: LCMS 2,61 min, M-H.

etapa 9 - A uma solução de 15c (110 mg, 0,2 mmoles) em piridi-na (5 mL) resfriada a O0 C, adicionou-se cloreto de trifluorometanossulfonila(29 mg, 0,17 mmoles) como uma solução a 1M em DCE. Após 1,5 min, areação foi finalizada pela adição de HCI a 1N até que a mistura de reaçãoestivesse ácida. O produto foi extraído em EtOAc. As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). O produto foi puri-ficado por cromatografia em SiO2 eluindo-se com 10% de EtOAc/DCM parafornecer 44 mg (38%) de 1-9: LCMS 3,67 min, M-H.

etapa 10 - A uma solução de 0(t-Bu)-t-butilglicina HCI (17b, 2.0g, 8,9 mmoles) em DCM (90 mL) contendo HOAc (10 mL), adicionou-se 3-cloro-4-fluoro-benzaldeído (2,10 g, 13,4 mmoles). Essa mistura foi agitada àRT durante 18 h. The DCM foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em EtOAc (100 mL) e foi lavado com NaOH a 1N e salmoura. Osorgânicos foram secados (MgSO4) e removidos sob pressão reduzida parafornecer 2,2 g (75%) de 17b: LCMS RT 3,13 min, M+H.

{3-[(S)-5-tert-butil-1 -(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 À6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de ácido etanossulfônico foi preparada de maneira similar, exceto naetapa 8: o cloreto de metanossulfonila foi substituído por cloreto de etanos-sulfonila para fornecer 32 mg (41 %) de 1-10: LCMS RT 3,78 min, M-H.

{3-[(S)-5-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 λ6^βηζο[1,4]tiazin-7-il}-amida de ácido ciclopropanossulfônico foi preparada de maneira similar, ex-ceto na etapa 8: o cloreto de metanossulfonila foi substituído por cloreto deciclopropanossulfonila para fornecer 52 mg (38%) de 1-11: LCMS RT 3,80min, M-H.

N-{3-[(S)-5-tert-Butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 X6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida foi preparada conforme descrito para 1-9 exceto na eta-pa 10: o 3-cloro-4-fluoro-benzaldeído foi substituído por 3-metil-4-fluorobenzaldeído para fornecer 58 mg (46%) de I-6: LCMS RT 3,66 min, Μ-Η.

{3-[(S)-5-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de ácido etànossulfônico foi preparada conforme descrito para I-6 ex-ceto na etapa 8: o cloreto de metanossulfonila foi substituído por cloreto deetanossulfonila para fornecer 48 mg (43%) de I-7: LCMS RT 3,61 min, M-H.

{3-[(S)-5-tert-butil-1 -(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1À6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de ácido ciclopropanossulfônico foi preparada conforme descrito paraI-6 exceto na etapa 8: o cloreto de metanossulfonila foi substituído por clore-to de ciclopropilsulfonila para fornecer 48 mg (43%) de I-8: LCMS RT 3,61min, M-H.

N-{3-[(S)-5-tert-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida foi preparada conforme descrito para I-9 exceto na eta-pa 10: o 3-cloro-4-fluorobenzaldeído foi substituído por 4-fluoro-benzaldeídopara fornecer 68 mg (46%) de I-3: LCMS RT 3,53 min, M-H.

{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]- 2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 λ6^βηζο[1,4]tiazin-7-il}-amida deácido etànossulfônico foi preparada conforme descrito para 1-3 exceto naetapa 8: o cloreto de metanossulfonila foi substituído por cloreto de etanos-sulfonila para fornecer 50 mg (47%) de 1-4: LCMS RT 3,62 min, M-H.

{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 À6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida deácido ciclopropanossulfônico foi preparada conforme descrito para I-3 excetona etapa 8: o cloreto de metanossulfonila foi substituído por cloreto de çiclo-propanossulfonila para fornecer 50 mg (47%) de I-5: LCMS RT 3,62 min, Μ-Η.

N-{3-[(S)-5-tert-Butil-4-hidróxi-1- (3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 λ6^βηζο[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida foi preparada conforme descrito para 1-9 exceto na eta-pa 10: o 3-cloro-4-fluoro-benzaldeído foi substituído por 3-metil-butanal parafornecer 40 mg (29%) de 1-2: LCMS RT 3,99 min, M+H.

{3-[(S)-5-tert-butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 λ6^βηζο[1,4]tiazin-7-il}-amida de áci-do etanossulfônico foi preparada conforme descrito para 1-2 exceto na etapa8: o cloreto de metanossulfonila foi substituído por cloreto de etanossulfonilapara fornecer 23 mg (22%)of 1-12: LCMS RT 3,82 min, M-H.

{3-[(S)-5-tert-butil-4-hidróxi-1 -(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de áci-do ciclopropanossulfônico foi preparada conforme descrito para I-2 exceto naetapa 8: o cloreto de metanossulfonila foi substituído por ácido ciclopropa-nossulfônico para fornecer 40 mg (33%) de I-22: LCMS RT 3,87 min, M-H.

N-{3-[(S)-5-tert-Butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida foi preparada conforme descrito para 1-9 exceto na eta-pa 10: o 3-cloro-4-fIuorobenzaldeido foi substituído por ciclopentilacetaldeídopara fornecer 65 mg (38%) de 1-15: LCMS RT 3,96 min, M-H.

N-[3-((S)-1-Benzil-5-tert-butil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il)-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanossulfonamida foi preparada conforme descrito para I-9 exceto na eta-pa 10: o 3-cloro-4-fIuorobenzaldeido foi substituído por benzaldeído parafornecer 44 mg (21%) de 1-14: LCMS RT 3,52 min, M-H.

N-{3-[(S)-5-tert-Butil-1 -(4-fluoro-3-metóxi-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 À6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida foi preparada conforme descrito para I-9 exceto na eta-pa 10: o 3-cloro-4-fluorobenzaldeído foi substituído por 4-fluoro-3-methoxybenzaldeido para fornecer 44 mg (36%) de 1-16: LCMS RT 3,41 min, M-H.

5-tert-Butil-1-(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-4-hidróxi-3-(7-metanossulfonil-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 X6-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona foi preparada conforme descrito para I-9 exceto na etapa 10: o3-cloro-4-fluorobenzaldeído foi substituído por 5-fluoropicolinaldeído parafornecer 80 mg (47%) de 1-13: LCMS RT 3,45 min, M+H.Exemplo 2

5-tert-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-3-(7-metanossulfonil-2-metil-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 λ6-όβηζο[1,4]tiazin-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona (I-1

<formula>formula see original document page 36</formula>

5-tert-Butil-1 -(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-3-(7-nitro-1,1 -dioxo-1 ,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona (20) foi preparada pelaseqüência usada para preparar 15a (ESQUEMA 1, etapas 1-6 e 10) excetona etapa 10: o 3-cloro-4-fluoro-benzaldeído foi substituído por 4-fluoro-benzaldeído.

etapa 1 - A uma solução de 20 (0,42 g, 0,86 mmoles) e formal-deído (37% em água, 0.70g, 8.6 mmoles) em MeCN (50 mL), adicionou-secianoboroidreto de sódio (0,27 g, 4,3 mmoles). Essa mistura foi agitada à RTdurante 15 min. HOAc foi adicionado gota a gota para ajustar o pH em 4.Após 15 min, HCI a 1N (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada duran-te 30 min. Adicionou-se salmoura (50 mL), e o produto foi extraído em éter.Os extratos combinados foram secados (MgSO4)1 e o solvente foi removidosob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em SiO2eluindo-se com DCM, então, 5% de EtOAc/DCM para fornecer 175 mg(41%) de 21a: LCMS RT 3,16 min, M-H.

etapa 2 - Uma mistura de 21a (0,175 g, 0,35 mmoles), EtOH(50mL) e níquel Raney (suspensão, 1 mL) foi agitada vigorosamente sob umbalão de H2 durante 2h. A mistura foi filtrada através de um chumaço de CE-LITE®, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purifi-cado por cromatografia em SiO2 eluindo-se com 5% de EtOAc/DCM. O elu-ente foi triturado com DCM/hexanos para fornecer 80 mg (48%) de 22b:LCMS 3,7 min, M+H.

etapa 3 - A uma solução a O5C de 22b (80 mg, 0,17 mmoles) empiridina (5 mL), adicionou-se cloreto de metanossulfonila (39 mg, 0,34 mmo-les). Depois de agitar a O0 C durante 30 min, adicionou-se NaOH a 1N (30mL). A reação foi agitada à RT durante 30 min. HCI a 1N foi adicionado atéque a mistura estivesse ácida. O produto foi extraído em Et2O. Os orgânicosforam lavados com salmoura e secadas (MgSO4). O produto foi purificadopor cromatografia em SiO2 eluindo-se com 10% de EtOAc/DCM para forne-cer 67 mg (72%) de 1-1: LCMS 2,11 min, M-H.

Exemplo 3

N-[3-(5-tert-Butil-4-hidróxi-1 -isobutil-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il)-2-metil-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 X6-benzo[1,4]tiazin-7-il]- metanossulfonamida(1-31)

<formula>formula see original document page 37</formula>

5-tert-Butil-1-isobutil-4-metil-3- (2-metil-7-nitro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-3-il)-1,5-diidro-pirrol-2-ona (25) foi preparada pelaseqüência usada para preparar 15a (ESQUEMA 1, etapas 1-6 e 10) excetona etapa 10: o 3-cloroT4-fluoro-benzaldeído foi substituído por 3-metilbutanal.

N-[3-(5-tert-Butil-1 -isobutil-4-metil-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il)-2-metil-1,1-dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanossulfonamida foipreparada conforme descrito para 1-1 (Exemplo 2) exceto na etapa 1: 20 foisubstituído por 25 para fornecer 30 mg (32%) de 1-31: LCMS RT 4,37 min,M+H.

Exemplo 4

N-{3-[(S)-5-fe/t-Butil-1 -(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-fluoro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1À6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida (1-18)<formula>formula see original document page 38</formula>

A uma solução de 28 (100 mg, 0,182 mmoles) em DCM (2 mL) eEtOH (1 mL), adicionaram-se K2CO3 (126 mg, 0,91 mmoles) e N-fluorobenzenosulfonimida (57 mg, 0,182 mmoles). A mistura foi agitada a RTdurante 1 h. A mistura foi acidificada com HCI a 1N, e a mistura resultante foiextraída em EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura,secados (MgSO4), filtrados e evaporados a vácuo. O produto foi purificadopor cromatografia em SiO2 eluindo-se com 5% de EtOAc/DCM para fornecer11 mg (11%) de 1-18: LCMS RT 3,64 min, M-H.

Exemplo 5

N-{3-[5-tert-Butil-1 -(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida (1-23)

<formula>formula see original document page 38</formula>

Tiazinas 2-ciano substituídas foram preparadas utilizando-se atiazina não substituída na posição 2 correspondente. Esses precursores fo-ram preparados conforme representado no ESQUEMA 1 e exemplificado noexemplo 1, exceto que a etapa 9 é omitida. O substituinte N-pirrolidona a-propriado é introduzido usando-se o aldeído apropriado na aminação reduto-ra na etapa 10 do exemplo 1.

A uma solução de 27 (190 mg, 0,33 mmoles) em piridina (5 mL)resfriada a O0 C, adicionou-se cianeto de p-toluenossulfonila (90 mg, 0,50mmoles). A mistura de reação foi agitada a O0 C durante 1 h. Uma soluçãosaturada de NaHCO3 (50 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi extra-ida três vezes com EtOAc (3 χ 50 mL). Os extratos combinados foram lava-dos com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e evaporados a vácuo. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em SiO2 eluindo-se com 5%MeOH/DCM para fornecer 66 mg (33%)of 1-23: LCMS RT 2,64 min, M+H.

N-{3-[5-terí-Butil-1 -(4-fluoro-3-metóxi-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4-diidro-1גּ6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida foi preparada de maneira análoga a partir de N-{3-[5-te/í-butil-1-(4-fluoro-3-metóxi-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida (15c, R3 =4-F-3-MeO-C6H3CH2) para fornecer 35 mg (24%) de I-24: LCMS RT 2,51min, M-H.

N-{3-[5-fe/t-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida foi preparada de maneira análoga a partir de N-{3-[5-terf-butil-1 -(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida (15c, R3 = 4-F-C6H4CH2) para fornecer 80 mg (59%) de 1-19: LCMS RT 2,42 min, M-H.

N-{3-[5-te/t-Butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 X6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida foi preparada a partir de N-{3-[5-tert-butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1-dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida (15c, R3 = 4-F-3-Me-C6H3CH2)para fornecer 14 mg (13%) de Ι-25: LCMS RT 3,44 min, M+H.

N-{3-[5-tert-Butil-4-hidróxi-1 -(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 X6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida foi preparada a partir de N-{3-[5-terí-butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida (15c, R3 = Me2CH(CH2)2) parafornecer 28 mg (27%) de I-26: LCMS RT 2,48 min, M-H.

N-{3-[5-tert-Butil-1-(2-ciclopropil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 À6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida foi preparada a partir de N-{3-[5-terí-butil-1-(2-ciclopropil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida (15c, R3 = C-C3H5-(CH2)2) parafornecer 78 mg (49%) de I-27: LCMS RT 2,40 min, M+H.

N-{3-[5-te/t-Butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 λ6-όβηζο[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida foi preparada a partir de N-{3-[5-terí-butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-1,1 -dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida (15c, R3 = C-C5H9-(CH2)2) parafornecer 27 mg (16%) de I-28: LCMS RT 2,71 min, M-H.

Exemplo 6

Amida de ácido 3-[(S)-5-tert-Butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico (I-29)

<formula>formula see original document page 40</formula>

A soIution of I-26 (217 mg, 0.40 mmoles), HCI a 1N (50 mL) eTHF (10 mL) foi agitada a RT durante 30 min. EtOAc (50 mL) was added ethe organic phase was separated. A fase orgânica foi lavada com salmoura,secada (MgSO4), filtrados e evaporados a vácuo. O produto foi purificado porcromatografia em SiO2 eluindo-se com 2.5% MeOH/DCM para fornecer 32mg (15%) de I-29: LCMS RT 3.40 min, M+H.

3-[(S)-5-íe/t-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico amida de ácido foi preparada de maneiraanáloga a partir de 1-19 para fornecer 15 mg (29%) de 1-21: LCMS RT 3.30min, M+H.

3-[(S)-5-íerí-Butil-1 -(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico amida de ácido foi preparada de maneiraanáloga a partir de I-26 para fornecer 14 mg (13%) de I-30: LCMS RT 3.44min, M+H.Exemplo 7

N-[(S)-3-tert-Butil-2-(4-fluoro-benzil)-1,5,6,6-tetraoxo-1,2,3,5,6,11-hexaidro-4-oxa-6A6-tia-2,11-diaza-ciclopenta[a]antracen-8-il]-metanossulfonamida (I-32)

<formula>formula see original document page 41</formula>

A uma solução de 1-19 (200 mg, 0,357 mmoles) em THF (4 mL)e água (4 mL), adicionou-se HCI a 6M (0,2 mL). A mistura foi aquecida a 50°C durante 15 h, resfriada à RT, e se adicionou NaHCO3 saturado para neu-tralizar o ácido. O produto foi extraído em DCM. Os extratos orgânicos foramlavados com salmoura e secados (MgSO4), filtrados e evaporados a vácuo.O produto bruto foi triturado com DCM para fornecer 160 mg (80%) de I-32:LCMS RT 3,04 min. M-H.

Exemplo 30

Ensaio de RNA Polimerase NS5B de HCV

A atividade enzimática de HCV NS5B570n-BK é medida comoincorporação de monofosfatos de nucleotídeos radiomarcados em produtosde RNA insolúveis em ácido. O substrato radiomarcado não incorporado éremovido por filtração, e se adiciona cintilante à placa lavada e seca conten-do produto de RNA radiomarcado. A luz emitida pelo cintilante é proporcionalà quantidade de produto de RNA gerado por NS5B570n-BK ao término dareação.

A polimerase de HCV etiquetada com histidina N terminalmente,derivada de HCV cepa BK, genótipo 1b (NS5B570n-BK) contém uma dele-ção de 21 aminoácidos na terminação C com relação à polimerase de HCVde comprimento total e é purificada de E coli cepa M15. O construto conten-do os resíduos de aminoácidos 2421 - 2999 da seqüência de codificação deHCV cepa BK (Número de acesso GenBank M58335) a jusante do cassetede expressão do promotor Taq foi inserido em construtos de plasmídios. Osconstrutos de plasmídios são transformados em E coli, e as colônias sãoinoculadas e cultivadas durante uma noite em 10 L de caldo Terrific (Tartoffe Hobbs) suplementado com 100 pg/mL de ampicilina a 37° C. A expressãode proteína é induzida pela adição de 1 mM de isopropil-p-D-tiogalactopiranosida (IPTG), quando as densidades ópticas atingem entre1,5 e 3,5 OD60O, e a cultura é, então, incubada durante 16 a 18 h a 22 °C.NS5B570n-BK é purificado até a homogeneidade usando-se um protocolode três etapas, incluindo cromatografia em coluna subseqüente nas resinasNi-NTA, SP-Sepharose HP e Superdex 75.

Cada 50 pL de reação enzimática contém 8:4 pg/mL de poliA:oligo U16 (molde:primer), 200 nM de enzima NS5B570n-BK, 2,1 pCi deUTP tritiado (Perkin Elmer catálogo nQ TRK-412; atividade específica: 30 a60 Ci/mmol; concentração da solução de estoque de 7,5 χ 10"5 M a 20,6 χ10 -6 Μ), 1 μΜ de ATP, CTP e GTP, 40 mM de Tris-HCI pH 8,0, 2 a 40 mM deNaCI, 4 mM de DTT (ditiotreitol), 4 mM de MgCI2 e 5 pl_ de composto diluídoserialmente em DMSO. As misturas de reação são montadas em placas defiltro de 96 poços MADVN0B (Millipore Co.) e incubadas durante 2 h a 30 °C.As reações são paradas por adição de 10% (v/v) ácido tricloroacético e incu-badas durante 40 min a 4 °C. As reações são filtradas, lavadas com 6 volu-mes de reação de ácido tricloroacetoacético a 10% (v/v), 2 volumes de rea-ção de etanol a 70% (v/v), secadas ao ar, e se adicionam 25 pL de cintilante(Microscint 20, Perkin-Elmer) a cada poço de reação.

A quantidade de luz emitida pelo cintilante é convertida em con-tagens por minuto (CPM) em um leitor de placa Topcount® (Perkin-Elmer,Faixa de Energia: Baixa, Modo de Eficiência: Normal, Tempo de Contagem:1 min, Substrato de Fundo: nenhum, Redução de leituras cruzadas: desliga-da).

Os dados são analisados com GraphPad® Prism® e/ou Micro-soft® Excel®. A reação na ausência de enzima é usada para determinar osinal de fundo, que é substraído das reações enzimáticas. Reações de çon-trole positivo são realizadas na ausência de composto, das quais a atividadecorrigida para o fundo é estabelecida como 100% de atividade de polimera-se. Todos os dados são expressos como uma porcentagem do controle posi-tivo. A concentração de composto em que a taxa catalisada por enzima desíntese de RNA é reduzida em 50 % (IC50) é calculada pela equação de a-juste (i) para

<formula>formula see original document page 43</formula>

os dados, em que Ύ" corresponde à atividade relativa de enzi-ma (em %), "%Min" é é a atividade enzimática relativa residual à concentra-ção de saturação do composto, "%Max" é a atividade enzimática relativamáxima comparada ao controle positivo, X corresponde à concentração docomposto, e "S" é o coeficiente de Hill (ou inclinação). Os dados representa-tivos estão na Tabela 2 (infra).

Exemplo 31

Ensaio de Renila Iuciferase

Este ensaio mede a capacidade dos compostos de fórmula I deinibirem a replicação de RNA de HCV e, conseqüentemente, sua utilidadepotencial para o tratamento de infecções por HCV. O ensaio utiliza um repór-ter como uma leitura simples do nível de RNA de réplicon de HCV intracelu-lar. O gene de Renila Iuciferase foi introduzido no primeiro quadro de leituraaberto de um construto de réplicon NK5.1 (N. Krieger et ai, J. Viroi 200175(10):4614), imediatamente após a seqüência do sítio de entrada em ribos-somo interno (IRES), e fusionado com o gene da neomicina fosfotransferase(NPTII) mediante urri peptídio de auto-clivagem 2A do vírus da doença depata e boca (Ryan & Drew, EMBO Vol 13:928-933). Após a transcrição invitro, o RNA foi eletroporado em células Huh7 de hepatoma humano, e colô-nias resistentes a G418 foram isoladas e expandidas. A linhagem celularselecionada de maneira estável 2209-23 contém RNA subgenômico de HCVreplicativo, e atividade de Renila Iuciferase expressada pelo réplicon refleteseu nível de RNA nas células. O ensaio foi realizado em placas em duplica-ta, uma em branco opaco e uma em transparente, para medir a atividadeantiviral e a citotoxicidade de um composto químico em paralelo, asseguran-do que a atividade observada não é devida a uma proliferação celular diminuída.Células de réplicon Renila Iuciferase de HCV (2209-23) cultiva-das em Dulbecco's MEM (GibcoBRL cat no. 31966-021) com 5% de soro denovilho fetal (FCS, GibcoBRL cat. no. 10106-169) foram plaqueadas em umaplaca de 96 poços a 5.00 células por poço e incubadas durante uma noite.

Vinte e quatro horas depois, diferentes diluições de compostos químicos nomeio de crescimento foram adicionadas às células, que foram, então, incu-badas a 379C durante três dias. Ao térmio do tempo de incubação, as célu-las em placas brancas foram colhidas, e a atividade de Iuciferase foi medidausando-se o sistema de ensaio repórter Dual-Luciferase (Promega cat no.E1960). Todos os reagentes descritos no parágrafo a seguir estavam incluí-dos no kit do fabricante, e as instruções do fabricante foram seguidas parapreparações dos reagentes. As células foram lavadas duas vezes com 200μl de salina tamponada com fosfato (pH 7,0) (PBS) por poço e Iisadas com25 μl de 1x tampão de Iise passiva, antes da incubação à temperatura am-biente durante 20 min. Cem microlitros de reagente LAR Il foram adiciona-dos a cada poço. A placa foi, então, inserida no luminômetro de microplacaLB 96V (MicroLumatPIus, Berthold), e 100 μί de reagente Stop & Glo® fo-ram injetados em cada poço, e o sinal foi medido usando-se um programade medição de 10 segundos com retardo de 2 segundos. IC5o, a concentra-ção do fármaco requerida para reduzir o nível de réplicons em 50% com re-lação ao valor de controle de células não tratadas pode ser calculada a partirdo gráfico de porcentagem de redução da atividade de Iuciferase vs. concen-tração do fármaco.

Reagente WST-1 da Roche Diagnostic (cat no. 1644807) foi u-sado para o ensaio de citotoxicidade. Dez microlitros de reagente WST-1foram adicionados a cada poço, incluindo poços que contêm apenas meiocomo brancos. As células foram, então, incubadas durante 1 a 1,5 horas a37 9C1 e o valor de OD foi medido por um leitor de placa de 96 poços a 450nm (filtro de referência a 650 nm). Mais uma vez, CC5o, a concentração dofármaco requerida para reduzir a proliferação celular em 50% com relaçãoao valor de controle de células não tratadas, pode ser calculada a partir dográfico de porcentagem de redução do valor de WST-1 vs. concentração dofármaco.TABELA 2

<formula>formula see original document page 43</formula>

Exemplo 32

Composições farmacêuticas dos presentes compostos para ad-ministração mediante várias vias foram preparadas conforme descrito nesteExemplo.

Composição Para Administração Oral (A)

<formula>formula see original document page 43</formula>

Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas con-tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula se aproximaria da dosagem diáriatotal.

Composição Para Administração Oral (B)

<formula>formula see original document page 43</formula>

Os ingredientes são combinados e granulados usando-se umsolvente como metanol. A formulação é, então, secada e transformada emcomprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máqui-na de formação de comprimidos apropriada.

Composição Para Administração Oral (C)<table>table see original document page 46</column></row><table>

Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa-

<table>table see original document page 46</column></row><table>

O ingrediente ativo é dissolvido em uma parte da água para in- jeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é, então, adicionada com agitação para tornar a solução isotônica. O peso da solução é comple- tado com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro demembrana de 0,2 mícrons e embalada sob condições estéreis. <table>table see original document page 46</column></row><table>

Os ingredientes são derretidos juntos e misturados emum banhode vapor e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total.

As características apresentadas na descrição precedente, ounas reivindicações a seguir, expressadas em suas formas específicas ou emtermos de um .meio para realizar a função apresentada, ou um método ouprocesso para atingir o resultado apresentado, conforme apropriado, podem,separadamente ou em qualquer combinação dessas características, ser utili-zadas para realizar a invenção em suas diversas formas.

A invenção precedente foi descrita em algum detalhe a título deilustração e exemplo, para fins de clareza e entendimento. É óbvio para a-queles versados na técnica que alterações e modificações podem ser prati-cadas dentro do âmbito das reivindicações anexas. Conseqüentemente, de-ve-se entender que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não res-tritiva. O âmbito da invenção deve, portanto, ser determinado não com refe-rência à descrição acima, mas, ao invés, ser determinado com referência àsreivindicações anexas a seguir, juntamente com o âmbito total dos equiva-lentes aos quais essas reivindicações se aplicam.

Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citadasneste pedido são aqui incorporadas por referência em sua inteireza, paratodas as finalidades, na mesma medida em que cada patente, pedido depatente ou publicação individual fosse individualmente designada.

Claims

1. Composto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que: <formula>formula see original document page 48</formula> R1 é halogênio, C^ alquila, COR5,CH2COR5, CN ou CH2CN;R2 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-Ci-3 alquila, fe-nil-Ci-3 alquila, NRaRb ou fenila, em que os ditos anéis fenila estão opcio-nalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados,em cada ocorrência, do grupo que consiste em Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-gênio, NRaRb e ciano;R3 é C1-6 alquila, C3-? cicloalquil-Ci.3 alquila, fenil-Ci-3 alquila, emque a dita fenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independen-temente selecionados, em cada ocorrência, do grupo que consiste em Ci-6alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, NRaRb, nitro e ciano, ou piridinil-metila, a ditapiridinila opcionalmente substituída com halogênio;R4 é C1-6 alquila ou C3.7 cicloalquila;R5 é OH, Ci-6 alcóxi, NRcRd;Ra e Rb (/) tomados independentemente são, em cada ocorrên-cia, hidrogênio ou Cv6 alquila ou (/'/) tomados juntos são (CH2)n em que η é 4- 6 ou (CH2)2X(CH2)2, em que X é O, S, NRc;Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou Ci-6 alquila; eseus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, o dito compostopossuindo uma estrutura de acordo com a fórmula Ia.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que:R1 é halogênio;R2 é Ci-6 alquila ou C3.7 cicloalquila;R3 é C1-6 alquila; C3.7 cicloalquil-Ci-3 alquila ou fenil-Ci-3 alquila,em que a dita fenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos indepen-dentemente selecionados, em cada ocorrência, do grupo que consiste emC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, NRaRb1 nitro e ciano;R4 é C1-6 alquila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que R3 é C1-6alquila ou fenil-Ci-3 alquila, em que a dita fenila é opcionalmente substituídacom 1 a 3 grupos independentemente selecionados, em cada ocorrência, dogrupo que consiste em C1-6 alquila, halogênio e C1-6 alcóxi.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que R2 é C1-6alquila.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é clo-ro.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 em que:R1 é halogênio;R2 é NRaRb;R3 é C1-6 alquila; C3.7 cicloalquil-Ci-3 alquila ou fenil-Ci-3 alquila,em que a dita fenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos indepen-dentemente selecionados, em cada ocorrência, do grupo que consiste emCv6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, NRaRb, nitro e ciano;Ra e Rb (i) tomados independentemente são, em cada ocorrên-cia, hidrogênio ou C1-6 alquila ou (ii) tomados juntos são (CH2)n em que η é 4-6.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, em que:R1 é cloro;R3 é C1-6 alquila ou fenil-Ci-3 alquila, em que a dita fenila é op-cionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados,em cada ocorrência, do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-gênio, NRaRb, nitro e ciano;R4 é C1-6 alquila;Ra e Rb (/) tomados independentemente são, em cada ocorrên-cia, hidrogênio ou C1-6 alquila ou (/'/) tomados juntos são (CH2)n em que η é 4- 6.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C1-6alquila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, em que R2 éC1-6 alquila e R3 é Ci-6 alquila ou fenil-Ci-3 alquila em que a dita fenila é op-cionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados,em cada ocorrência, do grupo que consiste em C1-6 alquila, halogênio ou C1-6alcóxi.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 éCOR5 e R5 é NRcRd.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11 em que:R2 é Ci-6 alquila, C3-? cicloalquila ou NRaRb;R3 é C1-6 alquila ou fenií-Ci-3 alquila em que a dita fenila é op-cionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados,em cada ocorrência, do grupo que consiste em C1^ alquila, Ci-6 alcóxi, halo-gênio, NRaRb, nitro e ciano;R4 é:Ci-e alquila;Rc e Rd são hidrogênio.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que R2 émetil, R3 é 4-F-benzila, R4 é tert-Bu.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, o dito compostopossuindo uma estrutura de acordo com a fórmula Ib.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, o compostosendo selecionado do grupo que consiste em:N-{3-[(S)-5-terí-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-metil-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-terí-Butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro--1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-tert-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,{3-[(S)-5-tert-butil-1 -(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida deácido etanossulfônico,{3-[(S)-5-fe/t-butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro--1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida deácido ciclopropanossulfônico,N-{3-[(S)-5-te/t-Butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,{3-[(S)-5-íert-butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de ácido etanossulfônico,{3-[(S)-5-tert-butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de ácido ciclopropanossulfônico,N-{3-[(S)-5-tert-Butil-1-(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida, {3-[(S)-5-te/t-butil-1 -(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-arnida de ácido etanossulfônico,{3-[(S)-5-te/T-butil-1 -(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidrôxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de ácido ciclopropanossulfônico,{3-[(S)-5-íert-butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de áci-do etanossulfônico,N-{3-[(S)-5-íe/t-Butil-1-(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-[3-((S)-1-Benzil-5-terí-butil-4-hÍdróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol--3-il)-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il]-metanossulfonamida, N-{3-[(S)-5-terf-Butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4-hidrôxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-te/t-Butil-1-(4-fluoro-3-metóxi-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-U6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-te/Y-Butil-1-(2-ciclopropil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}--metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-íerí-Butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-fluoro-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-te/t-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-- diidro-1H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,Amida de ácido 3-[(S)-5-te/t-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 /y-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico,Dimetilamida de ácido 3-[(S)-5-fe/t-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1-dioxo-1 ,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico,{3-[(S)-5-tert-butil-4-hidróxi-1 -(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-cloro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-amida de áci-do ciclopropanossulfônico,N-{3-[(S)-5-ferí-Butil-1-(3-cloro-4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-íe/t-Butil-1-(4-fluoro-3-metóxi-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-terí-Butil-1 -(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-l H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1 (4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-tert-Butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro--1H-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-l A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-íe/t-Butil-1-(2-ciclopropil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 /-y-pirrol-3-il]-2-ciano-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-terí-Butil-1-(2-ciclopentil-etil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrolr3-il]-2-ciano-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,N-{3-[(S)-5-te/t-Butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo--2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-2-fluoro-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida,Amida de ácido 3-[(S)-5-íert-Butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico,Amida de ácido 3-[(S)-5-terf-Butil-1-(4-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico,Amida de ácido 3-[(S)-5-fert-Butil-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il]-7-metanossulfonilamino-1,1 -dioxo-1,4-diidro-1 Â6-benzo[1,4]tiazine-2-carboxílico,N-{3-[(S)-5-terí-Butil-4-hidróxi-1-(3-metil-butil)-2-oxo-2,5-diidro--1 H-pirroi-3-il]-2-metil-1,1-dioxo-1,4-diidro-1A6-benzo[1,4]tiazin-7-il}-metanossulfonamida, ouN-[(S)-3-terf-Butil-2-(4-fluoro-benzil)-1,5,6,6-tetraoxo--1,2,3,5,6,11-hexaidro-4-oxa-6A6-tia-2,11-diaza-ciclopenta[a]antracen-8-il]-métanossulfonamida.

16. Uso de um composto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, deacordo com a reivindicação 1, como um agente antiviral,

17. Uso de um composto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, deacordo com a reivindicação 1, para a fabricação de um medicamento para otratamento de uma doença causada pelo vírus da hepatite C (HCV).

18. Uso de um composto de acordo com a fórmula Ia ou Ib, deacordo com a reivindicação 1, e pelo menos um modulador do sistema imu-ne e/ou pelo menos um agente antiviral que iniba a replicação de HCV comoagentes terapêuticos para o tratamento de uma doença causada pelo vírusda hepatite C (HCV).

19. Uso de um composto de acordo com a fórmula Ia ou Ib1 deacordo com a reivindicação 1, e pelo menos um modulador do sistema imu-ne e/ou pelo menos um agente antiviral que iniba a replicação de HCV paraa preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença causa-da pelo vírus da hepatite C (HCV).

20. Método para o tratamento de uma doença causada pelo ví-rus da hepatite C (HCV), compreendendo a administração a um pacientenecessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto deacordo com a reivindicação 1.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, compreendendoadicionalmente a administração de pelo menos um modulador do sistemaimune e/ou pelo menos um agente antiviral que iniba a replicação de HCV.

22. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de composto de acordo com a reivindicação 1 mis-turado com pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamen-te aceitável.