BRPI0708129A2 - processo para preparar ácidos 3,4-dissubstituìdos fenilacéticos e intermediários novos - Google Patents

processo para preparar ácidos 3,4-dissubstituìdos fenilacéticos e intermediários novos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0708129A2
BRPI0708129A2 BRPI0708129-4A BRPI0708129A BRPI0708129A2 BR PI0708129 A2 BRPI0708129 A2 BR PI0708129A2 BR PI0708129 A BRPI0708129 A BR PI0708129A BR PI0708129 A2 BRPI0708129 A2 BR PI0708129A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
defined above
chloride
process according
original document
Prior art date
Application number
BRPI0708129-4A
Other languages
English (en)
Inventor
John Matthias Wiegand
Carsten Schofer
Melanie Palaoro
Wolfgang Skranc
Oliver Maurer
Original Assignee
Dsm Fine Chem Austria Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dsm Fine Chem Austria Gmbh filed Critical Dsm Fine Chem Austria Gmbh
Publication of BRPI0708129A2 publication Critical patent/BRPI0708129A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR ACIDOS 3,4-DISSUBSTITUIDOS FENILACETICOS E INTERMEDIARIOS NOVOS Um processo para preparar ácidos 3,4- dissubstituídos fenilacéticos da fórmula (1) no qual X é flúor, cloro, bromo ou iodo e Ré alquiltio C~1~-C~4~, alquilsulfonil C~1~-C~4~ ou alquilsulf óxido C~1~-C~4~, começando de um 2-halo-alquiltiobenzeno C~1~-C~4~ da fórmula (II) na qual X é conforme definido acima e Rl é alquiltio C~1~-C~4~.

Description

PROCESSO PARA PREPARAR ÁCIDOS 3,4-DISSUBSTITUÍDOSFENILACÉTICOS E INTERMEDIÁRIOS NOVOS
Ácidos 3,4-dissubstituídos fenilacéticos, porexemplo, ácidos 3-halo-4-alquiltio-fenilacéticos, ácidos 3-halo-4-alquilsulfonil fenilacéticos ou ácidos 3-halo-4-alquilsulfóxido fenilacéticos, são intermediários valiosospara a preparação de produtos farmacêuticos e ingredientesagroquímicos ativos.
A literatura já revela vários métodos de preparação.
Por exemplo, WO 00/58293 revela um processo de 4estágios começando a partir de 2-clorometiltiobenzeno eclorooxoacetato, os quais são convertidos por intermédio deacilação de Friedel-Crafts. Na segunda etapa, a redução éentão efetuada por intermédio de borohidreto de sódio. Aterceira etapa é então uma acilação, a qual é seguida deuma redução por intermédio de iodeto de samário parafornecer o éster 3,4-dissubstituído fenilacéticocorrespondente. Desvantagens nesse processo são asquantidades relativamente grandes de AlCl3 na primeiraetapa e de iodeto de samário na última etapa, e osrendimentos relativamente baixos. Uma desvantagem adicionalé o desprendimento de H2 durante a redução com NaBH4. WO02/46173 similarmente revela um processo para reagir 2-clorometiltiobenzeno e clorooxoacetato. A primeira etapa éoutra vez a acilação de Friedel-Crafts. Essa é seguida poruma hidrólise e uma redução de Wolf-Kishner por intermédiode hidrato de hidrazina. Nesse processo, as quantidadesrelativamente grandes de AlCl3 na primeira etapa eadicionalmente as quantidades relativamente grandes dehidrato de hidrazina usadas na última etapa, e também atemperatura inicialmente muito baixa de -500C na últimaetapa, são similarmente muito desvantajosas. A toxicidade eo risco de decomposição de hidrato de hidrazina também sãomuito desvantajosos.
Um objetivo da presente invenção era o de proverum processo para preparar ácidos 3,4-dissubstituídofenilacéticos os quais, começando com 2-haloalquiltiobenzeno, evita as desvantagens anteriores dosprocessos conhecidos e proporciona os ácidos fenilacéticosdesejados em elevados rendimentos e purezas.
Inesperadamente, esse objetivo é alcançado por umprocesso por intermédio de compostos intermediários novéis.
A presente invenção, portanto, provê um processopara preparar ácidos 3,4-dissubstituído fenilacéticos dafórmula (I)
na qual X é flúor, cloro, bromo ou iodo e R é alquiltio C1-C4, alquilsulfonil C1-C4 ou alquilsulfoxido C1-C4, em que um2-halo-alquiltiobenzeno Ci-C4 da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 3</formula>
no qual X é conforme definido acima e Rl é alquiltio C1-C4a) é convertido por intermédio da reação de Blanc comformaldeído e HCl na presença de um catalisador para ocloreto de 3-halo-4- alquiltiobenzil C1-C4 da fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual cada um de X e Rl é conforme definido acima,os quais são convertidos por uma síntese de nitrila deKolbe com um cianeto de metal alcalino para afenilacetonitrila correspondente da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual X e Rl são como definidos acima, o que éseguido pela hidrólise para o ácido fenilacético dafórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual cada um de X e Rl é conforme definido acima,ou
b) é convertido por intermédio de acilação de Friedel-Crafts com acetil cloreto ou anidrido acético napresença de cloreto de alumínio, cloreto de ferro(III), cloreto de estanho (IV) ou cloreto de zincocomo um catalisador para a acetofenona correspondenteda fórmula (V)<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual cada um de X e R1 é conforme definido acima, oqual é convertido por uma reação de Willgerodt-Kindlercom enxofre e uma amina da fórmula HNR2R3 na qual cadaum de R2 e R3 é independentemente um radical alquilC1-C6 ou em conjunto formam um radical alquileno C2-C6o qual pode ser interrompido por um heteroátomo dogrupo de O, N ou S para a tioamida correspondente dafórmula (VI)
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual cada um de X, R1, R2 e R3 é conforme definidoacima, que é então seguido pela hidrólise para o ácidofenilacético da fórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual cada um de X e Rl é conforme definido acima,e, se apropriado, após a) ou b) , o radical R1 do ácidofenilacético da fórmula (Ib) é convertido mediante oxidaçãoem um radical de alquilsulfonil C1-C4 ou alquilsulfóxido C1-C4.
No processo de acordo com a invenção, sãopreparados os ácidos 3,4-dissubstituídos fenilacéticos dafórmula (I).
Na fórmula (I) , X é um radical de halogênio dogrupo de: cloro, bromo, flúor e iodo. X é preferivelmentecloro ou bromo, mais preferivelmente cloro.
O radical R pode ser alquiltio C1-C4,alquilsulfonil C1-C4 ou alquilsulfóxido C1-C4. Alquil C1-C4 éentendido como significando um radical alquil linear ouramificado o qual tem de 1 a 4 átomos de carbono e pode seropcionalmente substituído, por exemplo, metil,trifluorometil, etil, i-propil, n-propil, n-butil, tert-butil, etc.
O composto de partida usado para o processo deacordo com a invenção é um 2-halo-alquiltiobenzeno C1-C4 dafórmula (II)
<formula>formula see original document page 6</formula>
na qual X é conforme definido acima e Rl é alquiltio C1-C4.
Esses compostos estão comercialmente disponíveisou podem ser preparados de acordo com a técnica anterior(por exemplo: WO 04/52869; WO 03/95438; WO 02/46173 ou WO00/58293) .
Na variante a) , uma reação de Blanc éprimeiramente efetuada com formaldeído e HCl na presença deum catalisador para proporcionar o cloreto de 3-halo-4-alquiltiobenzil C1-C4 correspondente da fórmula (III).
Catalisadores adequados são ácidos de Lewis ouácidos minerais, por exemplo, cloreto de zinco, cloreto dealumínio, PCl3, POCl3, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.FormaIdeido pode ser usado como uma solução aquosa ou comoparaformaldeído. A quantidade de formaldeído usada é de 1,5- 5 equivalentes com base no composto da fórmula (II) . 0catalisador é usado em uma quantidade de 0,1 - 1equivalente com base no composto da fórmula (II) ,preferivelmente de 0,2 - 0,8 equivalente. 0 catalisadorusado é preferivelmente cloreto de zinco. Ácido clorídricopode ser usado como um gás ou uma solução aquosa em umaquantidade de 1,5 - 10 equivalentes com base no composto dafórmula (II).
A temperatura de reação para essa etapa é de 30 a105°C, preferivelmente de 40 a 60°C. Para isolar o cloretode 3-halo-4-alquiltiobenzil Ci-C4 da fórmula (III), naconclusão da reação, a fase orgânica é removida e se forapropriado é lavada com água, e materiais de partida não-convertidos são, se apropriado, removidos por intermédio dedestilação. Os sedimentos de destilação restantes quecompreendem o composto desejado podem ser usadosdiretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.
A pureza do cloreto de benzila pode ser aumentadaadicionalmente se apropriado por intermédio de destilação.
Na próxima etapa, ou os sedimentos de destilaçãoa partir da primeira etapa que compreendem cloreto debenzila ou cloreto de benzila purificado adicionalmente éusado como o composto de partida.
Na segunda etapa, troca de nitrila-Cl é entãoefetuada, a fenilacetonitrila correspondente da fórmula(IV) sendo obtida mediante reação com um cianeto de metalalcalino. Cianetos de metal alcalino adequados sãopreferivelmente cianeto de sódio ou cianeto de potássio. 0cianeto é usado em uma quantidade de 1 - 2 equivalentes,preferivelmente, de aproximadamente 1,01 a 1,5ecruivalentes; com base no cloreto de benzila. A reação éefetuada, se apropriado, na presença de um catalisador detransferência de fase, por exemplo, compostos de amôniohaleto, por exemplo, cloreto ou brometo demetiltributilamônio, cloreto ou brometo detetrabutilamônio, etc. Solventes úteis são hidrocarbonetosaromáticos opcionalmente halogenados, por exemplo, tolueno,benzeno, xileno, ou hidrocarbonetos alifáticosopcionalmente halogenados, DMSO, DMF, acetonitrila ou NMP,opcionalmente em combinação com água. Dá-se preferência aouso de hidrocarbonetos aromáticos opcionalmentehalogenados. Esses são usados mais preferivelmente emcombinação com água. A temperatura de reação para essaetapa é de 40 a 110°C, preferivelmente de 60 a 90°C. Paraisolar a nitrila, no término da reação, a fase orgânica éremovida e o solvente é removido, preferivelmente sobpressão reduzida. Os sedimentos de destilação restantes quecompreendem o composto desejado podem ser usadosdiretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.A pureza da nitrila pode ser aumentada adicionalmente seapropriado mediante destilação ou cristalização.
As nitrilas da fórmula IV são novéis e, portanto,formam uma parte adicional da matéria da presente invenção,e também seu uso para preparação de produtos farmacêuticose ingredientes agroquímicos ativos.
Finalmente, a nitrila da fórmula (IV) é tãohidrolisada para o ácido fenilacético da fórmula (Ib) naqual Rl é conforme definido acima. A hidrólise pode serefetuada de uma forma costumeira seja sob condições básicas(por exemplo, por intermédio de hidróxidos aquosos de metalalcalino) ou condições acídicas por intermédio de um ácidocostumeiro do grupo de HCl, H2SO4, ácido acético, etc. Dá-se preferência à realização de uma hidrólise acídica. Nessahidrólise, ou os sedimentos de destilação a partir dasegunda etapa os quais compreendem a nitrila ou a nitrilaadicionalmente purificada são usados como o composto departida, e é misturado com um ácido ou uma mistura de ácidoem uma quantidade de 2 a 20, preferivelmente de 5 a 15equivalentes, com base no composto da fórmula (IV) . Atemperatura de reação é de 50 a 120°C.
No fim da reação, a fase orgânica é por sua vezremovida e o ácido fenilacético correspondente da fórmula(Ib) é obtido mediante purificação extrativa em elevadosrendimentos de até 95% e elevadas purezas de até 98%(HPLC). A pureza pode ser aumentada para mais de 99,5%(HPLC) mediante recristalização a partir de um éster, porexemplo, etilacetato ou isopropilacetato, etc., ou a partirde um éter, por exemplo, diisopropil éter ou MTBE, etc., ouuma mistura de éster e hidrocarboneto alifático, porexemplo, heptano, etc.
Na variante b), uma acilação de Friedel-Crafts éprimeiramente efetuada com acetil cloreto ou anidridoacético na presença de um ácido de Lewis, por exemplo,cloreto de alumínio, cloreto de ferro (III), cloreto deestanho (IV) ou cloreto de zinco, ou um ácido mineral comoum catalisador, para fornecer a acetofenona correspondenteda fórmula (V) . Acetil cloreto ou anidrido acético é usadoem uma quantidade de 1 a 3 equivalentes, preferivelmente de1,1 a 2 equivalentes, com base no composto da fórmula (II).A quantidade de catalisador similarmente é de 1 a 3equivalentes, preferivelmente de 1,1 a 2 equivalentes, combase no composto da fórmula (II).
0 catalisador usado é preferivelmente cloreto dealumínio. Solventes adequados são hidrocarbonetosalifáticos opcionalmente halogenados, por exemplo,diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, etc. Atemperatura de reação é de 5 a 40°C, preferivelmente de 15a 30°C. Após elaboração aquosa, a acetofenonacorrespondente da fórmula (V) é então obtida em uma purezade até 100% (GC).
Na próxima etapa, a acetofenona é convertida emtioamida correspondente da fórmula (VI) mediante uma reaçãode Willgerodt-Kindler com enxofre e uma amina da fórmulaHNR2R3 na qual R2 e R3 são individualmente,independentemente, um radical alquil C1-C3 ou em conjuntoformam um radical alquileno C2-C6 o qual pode serinterrompido por um heteroátomo do grupo O, N ou S. 0enxofre e a amina são úteis em uma quantidade a partir de1,5 a 3 equivalentes, preferivelmente de 1,8 a 2,5equivalentes, com base na acetofenona. Aminas adequadassão, por exemplo, morfolina, dimetilamina, dietilamina,dibutilamina, pirrolidina, piperidina, etc. A temperaturade reação, dependendo da amina usada, é de 100 a 180°C,preferivelmente de 120 a 150°C. Após a reação terterminado, a mistura de reação é esfriada e pode ser usadapara a próxima etapa sem etapas adicionais de purificação.
Se apropriado, a tioamida correspondente da fórmula (VI)pode ser purificada mediante elaboração aquosa erecristalização.
As tioamidas da fórmula (VI) são novéis e,portanto, formam uma parte adicional da matéria da presenteinvenção, e também o seu uso para preparar produtosfarmacêuticos e ingredientes agroquímicos ativos.
Finalmente, analogamente à variante a) , atioamida da fórmula (VI) é hidrolisada para o ácidofenilacético da fórmula (Ib) no qual Rl é conforme definidoacima. A hidrólise pode por sua vez ser efetuada de umaforma costumeira seja sob condições básicas (por exemplo,por intermédio de hidróxidos aquosos de metal alcalino) ousob condições acéticas por intermédio de um ácidocostumeiro a partir do grupo de ácido acético, HCl, H2SO4,etc., ou combinações dos mesmos. Dá-se preferência arealizar uma hidrólise acética. A temperatura de reação éde 80 a 180°C, preferivelmente de 100 a 150°C.
No fim da reação, o ácido fenilacéticocorrespondente da fórmula (Ib) é obtido mediantepurificação extrativa em elevados rendimentos de até 95% eelevadas purezas de até 98% (HPLC). A pureza pode seraumentada para mais de 99,5% (HPLC) medianterecristalização a partir de um éster, por exemplo, etilacetato ou isopropil acetato, etc., ou a partir de um éter,por exemplo, diisopropil éter ou MTBE, etc., ou uma misturade éster e hidrocarboneto alifático, por exemplo, heptano,etc.
Para chegar aos ácidos fenilacéticos da fórmula(I) na qual R é alquilsulfonil C1-C4 ou alquilsulfóxido C1-C4, o radical alquiltio do ácido fenilacético da fórmula(Ib) obtido por intermédio da variante a) ou b) éconvertido mediante oxidação no radical alquilsulfonilcorrespondente de uma maneira costumeira, conformedescrito,, por exemplo, em WO 04/52869; WO 03/95438, WO02/46173 ou WO 00/58293.
Exemplo 1: variante a)
Etapa 1: Preparação de cloreto de 3-cloro-4-metiltiobenzil começando de 2-clorotioanizol (reação de Blanc)
Uma mistura de 2-clorotioanizol (200 g; 1,26mols; 1,00 equivalentes), paraformaldeído (126 g; 4,20mols; 3,33 equivalentes), ZnCl2 (75,6 g; 0,55 mol; 0,44equivalente) e ácido clorídrico (630 ml, 37% em H2O) foiagitada a 50°C por 21 horas. A fase orgânica foi removida,lavada com água e destilada, o que removeu 2-clorotioanizolnão-convertido (82,4 g; 0,52 mols, 41%). Os sedimentos dedestilação restantes consistiam na maior parte em cloretode 3-cloro-4-metiltiobenzil (123,6 g; pureza de 83,2%(HPLC); 0,50 mols, rendimento de 39%) e foram usadosdiretamente na próxima etapa. Também foi demonstrado que épossível aumentar a pureza dessa substância ainda maismediante destilação de cloreto de 3-cloro-4-metiltiobenzil(pureza: 98,3 a% (GC)).
Etapa 2: Preparação de 3-cloro-4-metiltio-fenilacetonitrila começando de cloreto de 3-cloro-4-metiltiobenzil (síntese de nitrila de Kolbe)
Uma mistura de cloreto de 3-cloro-4-metiltiobenzil (100 g; 0,483 mols; 1,00 equivalente), NaCN(24,9 g; 0,507 mol; 1,05 equivalente), cloreto demetiltributilamônio (3,80 g; 0,012 mol; 75% em H2O), H2O(83 ml) e tolueno (150 ml) foram agitados a 80°C por 4,5horas. A fase orgânica foi removida e o solvente foiremovido sob pressão reduzida. Uma fornada de cristalizaçãolenta, vermelho escuro de 3-cloro-4-metiltio-fenilacetonitrila foi obtida (104,9 g; pureza: 85,84 a%(GC), 0,455 mol, rendimento: 94%), que foi usada na próximaetapa sem etapas adicionais de purificação.
Destilação de Kugelrohr de uma pequena porção doproduto bruto proporcionou uma amostra analítica de 3-cloro-4-metiltiofenilacetonitrila na forma de um sólidoamarelo escuro. 1H NMR ( 3 00 MHz, CDCl3): δ = 2,47 (2, 3 Η,SCH3), 3,69 (s, 2 Η, 2-H2), 7,12 (d, 1 H, 5 · -Η) , 7,20(dd, 1 H, 6'-H), 7,2 7 (d, 1 Hf 2 '-H) . 13C NMR (75 MHz,CDCl3): δ = 15,2 (SCH3), 22,6 (C-2), 117,3 (C-I) , 125,5(arom.), 126,7 (arom.), 127,3 (arom.), 128,7 (arom.),132,1 (arom.), 138,2 (arom.). MS: m/z (%) = 199, 197(100) [M]+, 162 ( 4 9), 150 ( 4 8 ).
Etapa 3: Preparação de ácido 3-cloro-4-metiltio-fenilacético começando de 3-cloro-4-metiltio-fenilacetonitrila
Uma mistura de 3-cloro-4-metiltio-fenilacetonitrila (90,0 g; 0,455 mols; 1,00 equivalentes),e ácido clorídrico (500 ml, 37% em H2O) foi agitada a 100°Cpor 5 horas. Após remoção da fase orgânica e purificaçãoextrativa, ácido 3-cloro-4-metiltiofenilacético (95,0 g;pureza: 97,2 a%, (HPLC de 0,426 mols, rendimento: 94%) foiobtido na forma de um sólido marrom claro. A pureza foiaumentada adicionalmente mediante recristalização a partirde isopropil acetato, e ácido 3-cloro-4-metiltiofenilacético foi obtido na forma de um sólido bege(pureza: 99,5 a% (HPLC)).Exemplo 2: variante b)
Etapa 1: Preparação de 3-cloro-4-metiltio-acetofenona começando de 2-clorotioanisol (acilação deFriedel-Crafts)
Acetil cloreto (5,10 g; 65 mmol; 1,30equivalentes) foi adicionado em gotas a uma solução,esfriada a 0°C, de 2-clorotioanisol (7,93 g; 50,0 mmol;1,00 equivalente) e AlCl3 (10,7 g; 80,0 mmol; 1,60equivalentes) em CH2Cl2 (100 ml) dentro de 30 minutos.
Subseqüentemente, a mistura foi agitada a 23°C por 21horas. Após elaboração aquosa, 3-cloro-4-metiltioacetofenona foi obtido na forma de um sólido cinza(6,08 g; pureza: 100,0 a% (GC), 30,3 mmol, rendimento:61%) .
Etapa 2: Preparação de tiomorfolida 3-cloro-4-metiltio-fenilacética começando de 3-cloro-4-metiltio-acetofenona (reação de Willgerodt-Kindler)
Uma mistura de 3-cloro-4-metiltioacetofenona(6,08 g; 30,3 mmol; 1,00 equivalentes), enxofre (1,94 g;60,6 mmol, 2,00 equivalentes) e morfolina (5,28 g; 60,6mmol; 2,00 equivalentes) foi agitada a 135°C por 6 horas.Após o término do tempo de reação, a mistura foi esfriada eusada na próxima etapa sem etapas adicionais depurificação.
Elaboração aquosa de uma pequena porção damistura de reação e recristalização do produto bruto apartir de EtOH proporcionou uma amostra analítica detiomorfolida 3-cloro-4-metiltio-fenilacética na forma de umsólido amarelo. 1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) : δ = 2,40 (s, 3 H,
SCH3), 3,46 - 3,49 (m, 2 H, 3"-H2), 5,59 - 3,64 (m, 2 H,5" - H2) , 3,71 - 3,77 (m, 2 Η, 2" -H2), 4,27 (s, 2 Η, 2-Η2),4,30 - 4,35 (m, 2 Η, 6"-Η2), 7,12 (d, 1 Η, 51-Η), 7,24(dd, 1 Η, 6 '-H), 7,31 (d, 1 Η, 2 '-Η). 13C NMR (75 MHz,CDCl3): δ = 15,1 (SCH3), 4 9,3, 50,1, 50,8 (C-2, C-2", C-6"), 66,4, 6 6,5 (C-3", C - 5 » ), 125,9 (arom.), 126,7(arom.), 128,7 (arom.), 132,1 (arom.), 133,4(arom.), 136,6 (arom.), 199,1 (C-I) . MS: m/z (%) =303, 301 (83) [M]+, 214 (51 ), 171 (3 6 ), 130 (100), 86 (53).
Etapa 3: Preparação de ácido 3-cloro-4-metiltio-fenilacético a partir de tiomorfolida 3-cloro-4-metiltio-fenilacética
A mistura de reação a partir da síntese detiomorfolida de 3-cloro-4-metiltio-fenilacética foimisturada com ácido acético (100 ml) e aquecida até 120°C.
Ácido clorídrico (50 ml, 37% em H2O) foi adicionado e,então, a mistura foi agitada a 120°C por outras 6 horas.
Após purificação extrativa, ácido 3-cloro-4-metiltiofenilacético foi obtido na forma de um sólidomarrom claro. A pureza foi aumentada adicionalmentemediante recristalização a partir de isopropil acetato, eácido 3-cloro-4-metiltiofenilacético foi obtido na forma deum sólido bege.

Claims (12)

1. Processo para preparar ácidos 3,4-dissubstituido fenilacéticos da fórmula (!)<formula>formula see original document page 16</formula>na qual X é flúor, cloro, bromo ou iodo e R é alquiltio C1-C4, alquilsulfonil C1-C4 ou alquilsulfoxido C1-C4,caracterizado pelo fato de que um 2-halo-alquiltiobenzeno C1-C4 da fórmula (II)<formula>formula see original document page 16</formula>no qual X é conforme definido acima e Rl é alquiltio C1-C4a) é convertido por intermédio da reação de Blanc comformaIdeido e HCl na presença de um catalisador para ocloreto de 3-halo-4- alquiltiobenzil C1-C4 da fórmula(III)<formula>formula see original document page 16</formula>na qual cada um de X e Rl é conforme definido acima,os quais são convertidos por uma síntese de nitrila deKolbe com um cianeto de metal alcalino para afenilacetonitrila correspondente da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 16</formula>na qual X e Rl são como definidos acima, o que éseguido pela hidrólise para o ácido fenilacético dafórmula (Ib)<formula>formula see original document page 17</formula> na qual cada um de X e Rl é conforme definido acima,oub) é convertido por intermédio de acilação de Friedel-Crafts com acetil cloreto ou anidrido acético napresença de cloreto de alumínio, cloreto de ferro(III), cloreto de estanho (IV) ou cloreto de zincocomo um catalisador para a acetofenona correspondenteda fórmula (V)<formula>formula see original document page 17</formula>na qual cada um de X e Rl é conforme definido acima, oqual é convertido por uma reação de Willgerodt-Kindlercom enxofre e uma amina da fórmula HNR2R3 na qual cadaum de R2 e R3 é independentemente um radical alquilC1-C6 ou em conjunto formam um radical alquileno C2-C6o qual pode ser interrompido por um heteroátomo dogrupo de O, N ou S para a tioamida correspondente dafórmula (VI)<formula>formula see original document page 17</formula>na qual cada um de X, RI, R2 e R3 é conforme definidoacima, que é então seguido pela hidrólise para o ácidofenilacético da fórmula (Ib)<formula>formula see original document page 18</formula> na qual cada um de X e Rl é conforme definido acima,e, se apropriado, após a) ou b) , o radical Rl doácido fenilacético da fórmula (Ib) é convertido medianteoxidação em um radical de alquilsulfonil C1-C4 oualquilsulfóxido C1-C4.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o catalisador usado para areação de Blanc é cloreto de zinco, cloreto de alumínio,PCl3, POCl3, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a síntese de nitrila deKolbe é realizada na presença de um catalisador detransferência de fase.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a síntese de nitrila deKolbe é realizada em um hidrocarboneto aromático oualifático opcionalmente halogenado em combinação com águacomo um solvente.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a acilação de Friedel-Craftsé realizada em um solvente alifático opcionalmentehalogenado.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que morfolina é usada como aamina na reação de Willgerodt-Kindler.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a hidrólise é efetuadamediante hidrólise acídica, em ambas as variantes, a) e b).
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a pureza do ácidofenilacético da fórmula (Ib) obtido por intermédio davariante a) ou b) é aumentada acima de 99,5% medianterecristalização a partir de um éster, uma mistura dehidrocarboneto alifático/éster ou a partir de um éter.
9. Fenilacetonitrila caracterizada pelo fato deter a fórmula (IV) <formula>formula see original document page 19</formula> em que X é flúor, cloro, bromo ou iodo e Rl é alquiltio C1C4.
10. Uso do composto da reivindicação 9,caracterizado por ser para preparação de produtosfarmacêuticos e ingredientes agroquímicos ativos.
11. Tioamida caracterizada pelo fato de ter afórmula (VI) <formula>formula see original document page 19</formula> em que X é flúor, cloro, bromo ou iodo e Rl é alquiltio C1-C4, e R2 e R3 são individualmente, independentemente umradical alquil Ci-C4 ou em conjunto formam um radicalalquileno C2-C6.
12. Uso do composto da reivindicação 11,caracterizado por ser para preparação de produtosfarmacêuticos e ingredientes agroquímicos ativos.
BRPI0708129-4A 2006-02-22 2007-01-22 processo para preparar ácidos 3,4-dissubstituìdos fenilacéticos e intermediários novos BRPI0708129A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ATA287/2006 2006-02-22
AT0028706A AT503354B1 (de) 2006-02-22 2006-02-22 Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten phenylessigsäuren, sowie neue zwischenverbindungen
PCT/EP2007/000498 WO2007096034A1 (en) 2006-02-22 2007-01-22 Process for preparing 3, 4-disubstituted phenylacetic acids and novel intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0708129A2 true BRPI0708129A2 (pt) 2011-05-17

Family

ID=37875494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0708129-4A BRPI0708129A2 (pt) 2006-02-22 2007-01-22 processo para preparar ácidos 3,4-dissubstituìdos fenilacéticos e intermediários novos

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20090088584A1 (pt)
EP (1) EP1986995A1 (pt)
JP (1) JP2009527511A (pt)
KR (1) KR20080094075A (pt)
CN (1) CN101389602A (pt)
AT (2) AT503354B1 (pt)
AU (1) AU2007218276A1 (pt)
BR (1) BRPI0708129A2 (pt)
CA (1) CA2640126A1 (pt)
EA (1) EA200801868A1 (pt)
IL (1) IL193062A0 (pt)
TW (1) TW200740746A (pt)
WO (1) WO2007096034A1 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012017559A2 (pt) * 2010-01-15 2016-08-16 Dsm Ip Assets Bv 2-fenil-1,2,3-benzotriazóis para a absorbância de radiação uv
CN102702053A (zh) * 2012-06-25 2012-10-03 四川大学 一种在水相中制备硫代酰胺衍生物的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2939661A1 (de) * 1979-09-29 1981-04-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte (alpha)-phenyl-carbonsaeure-(3-phenoxy-benzyl)-ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide und akarizide
GB9524681D0 (en) * 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
TW572757B (en) * 1998-08-24 2004-01-21 Bristol Myers Squibb Co Novel isoxazolinone antibacterial agents
DE60117059T2 (de) * 2000-12-06 2006-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Kondensierte heteroaromatische glucokinaseaktivatoren

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009527511A (ja) 2009-07-30
IL193062A0 (en) 2009-02-11
CA2640126A1 (en) 2007-08-30
EA200801868A1 (ru) 2008-12-30
EP1986995A1 (en) 2008-11-05
TW200740746A (en) 2007-11-01
CN101389602A (zh) 2009-03-18
AU2007218276A1 (en) 2007-08-30
AT503354A1 (de) 2007-09-15
WO2007096034A1 (en) 2007-08-30
AT505046A1 (de) 2008-10-15
KR20080094075A (ko) 2008-10-22
US20090088584A1 (en) 2009-04-02
AT503354B1 (de) 2008-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20150210649A1 (en) Process for preparation of androgen receptor antagonist
JPH0794420B2 (ja) 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法
US20260055052A1 (en) Process for preparing cyantraniliprole via amino-cyano-benzene derivative
CN109053505B (zh) 一种非罗考昔重要中间体的合成方法
EP3265439B1 (en) Process for preparing 3-chloro-2-vinylphenylsulfonates
JPH06116242A (ja) イミダゾール類の製造方法
BRPI0708129A2 (pt) processo para preparar ácidos 3,4-dissubstituìdos fenilacéticos e intermediários novos
BR112020004825B1 (pt) Processo aperfeiçoado para a preparação de trifloxistrobina
CA2447440C (en) Chloromethylation of thiophene
WO2014207761A1 (en) Transition-metal-free n-arylation of tertiary amines using arynes
CN113166027B (zh) 酮的直接α-亚甲基化方法
NO139782B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av derivater av 3-benzoylfenyleddiksyre eller 2-(3-benzoylfenyl)-propionsyre
US9611217B2 (en) Synthetic processes of carprofen
US10710972B2 (en) Method for preparing substituted 2,3-dihydro-1-benzofuran derivatives
IL183804A (en) Process for preparing substituted 2-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenes
US7385087B2 (en) Method for producing a-(3-arylthio)-acetophenones
JP2004224714A (ja) イソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造法
HK1129656A (en) Process for preparing 3, 4-disubstituted phenylacetic acids and novel intermediates
US20090054656A1 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
JP2003171359A (ja) （２−ニトロ−フェニル）アセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体
US7049459B2 (en) 1-[(4-methyl thio)phenyl]-2-(phenyl acetoxy)-1-ethanone and a process for preparing the same
JPH10265433A (ja) フェニルプロピオン酸誘導体の製造法
BR112019002829B1 (pt) Método para preparação de derivados de 2,3-di-hidro-1-benzofurano substituído por ciclização de sais de etanol 2-(2-diazônio-6-fenil substituído)
KR100730318B1 (ko) 할로겐 치환 또는 비치환 스타이렌 옥사이드의 제조방법
SK136099A3 (en) Novel process for the preparation of (+/-)3-(3,4- -dichlorophenyl)-2-dimethylamino-2-methylpropan-1-ol or cericlamine (inn)

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012.