JPH06116242A - イミダゾール類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 医薬又は農薬として有用であるイミダゾール
類を製造するための方法を提供する。 【構成】 式（１）で表されるα，α−ジハロアルデヒ
ド化合物、式：Ｒ^２−ＣＨＯで示されるアルデヒド誘導
体及びアンモニアの縮合反応によって、式（２）で表さ
れるイミダゾール類を製造する。 〔式中、Ｘはハロゲン；Ｒ^１は水素、アルキル、あるい
はω−位がＣｌ，Ｂｒ、アシルオキシ、シアノ、低級ア
ルキルチオ、フェニルチオ、ＣＦ_３、フタールイミド、
（置換）ベンジル等で置換されているＣ_１−５アルキ
ル；Ｒ^２は前記Ｒ^１で示されたいずれかの基、あるいは
ω−位が１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−モ
ルホニル、１−ピペラジニルで置換されているＣ_１−５
アルキル、もしくはピリジルフリル、チエニル、オキサ
ゾリルあるいはイソオキサゾリル；Ｒ^６は水素、低級ア
ルキル、アルコキシ、フェニル；を表わす〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、イミダゾール類の新規
な製造方法に関する。より詳細には、α，α−ジハロア
ルデヒド化合物とアルデヒド誘導体及びアンモニアとの
縮合反応によるイミダゾール類の新規な製造方法に関す
る。本発明の方法によって製造されるイミダゾール類は
医薬、農薬等の有用な出発物質となり得る。

【０００２】

【従来技術】医薬、農薬等の出発原料として利用される
イミダゾール類を合成するための方法は以下に記載する
文献に開示されている。しかし、それらの反応は個々に
何らかの欠点を有しており、より適切なイミダゾール類
の製造方法が求められている。 a) R.Weidenhagen et al.，Ber.,68 1953(1935)

【化７】 b) W.Longenback et al.，Ann.,585 68(1954)

【化８】 上記(a)及び(b)の反応では、重金属を含有するＣu(ＯＡ
c)₂と有毒ガスである硫化水素とを使用しなければなら
ず、実験者の健康を害するおそれがある。 c) Ｋ．Ｂｏｄｅｎｄｏｒｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．，２９８ ２９３（１９６５）

【化９】 この反応では、原料のケトアルドオキシムの合成に繁雑
な操作を必要とする場合がある。 ｄ） M.L.Scheinbaum et al.,Tetrahedron Lett.,2205
(1971)

【化１０】 この反応では、試薬のニトロソニウム テトラフルオロ
ボレートが高価である。

【０００３】このように従来の方法は何らかの欠点を有
しているが、本発明の方法は従来法の欠点を有しておら
ず、しかも操作が簡単であるイミダゾール類の製造方法
である。とりわけ、本発明の製造方法は２，４−ジ置換
イミダゾール類の合成に優れている。２，４−ジ置換イ
ミダゾール類は医薬品原料として有用であり、特に抗Ｈ
ＩＶ剤の出発原料としてその利用価値が期待されてい
る。

【０００４】

【本発明の説明】本発明はα，α−ジハロアルデヒド化
合物とアルデヒド類及びアンモニア水を室温または加熱
下に縮合させイミダゾール類を得る方法である。より詳
細には、本発明は、式(１)：

【化１１】 で表されるα，α−ジハロアルデヒド化合物と、式：Ｒ
²−ＣＨＯで示されるアルデヒド誘導体及びアンモニア
とを縮合させることを特徴とする、式(２)：

【化１２】 で表されるイミダゾール類を製造するための方法であ
る：

【０００５】[式中、Ｘはハロゲンであり、 Ｒ^１は、(１) 水素、 (２) アルキル基、 (３) 式：Ｙ−(ＣＨ₂)m− (ここに、Ｙはクロロ又はブロモであり、ｍは２−６で
ある)で示されるハロアルキル基、 (４) 式：Ｒ³−Ｏ−(ＣＨ₂)n− (ここに、ｎは２−６であり、Ｒ^３はアシル基である)で
示されるアシルオキシアルキル基、 (５) 式：ＮＣ−(ＣＨ₂)p− (ここに、ｐは１−６である)で示されるシアノアルキル
基、 (６) シクロアルキル基、 (７) 式：Ｒ⁴−Ｓ−(ＣＨ₂)q− (ここに、Ｒ^４は低級アルキル又はフェニルであり、Ｓ
はイオウであり、ｑは１−５である)で示される基、 (８) 式：ＣＦ₃−(ＣＨ₂)r− (ここに、ｒは０−５である)で示される基、 (９) 式：

【化１３】 (ここに、ｓは１−５である)で示される基、 (１０) 式：

【化１４】 (ここに、Ｗ及びＺはそれぞれ独立して水素、ハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、アセチルアミノ、シアノ、
ニトロ、又は−ＣＯＯＲ⁵（ここに、Ｒ^５は低級アルキ
ルである）であるか、又はＷ及びＺが一緒になってアル
キレンジオキシ基をを形成するものであり、ｔは１−５
である)で示されるアラルキル基、又は (１１) 式：

【化１５】 (式中、Ｗ及びＺは前記と同意義である)で示されるアリ
ール基であり、Ｒ^２は前記のＲ^１で示されるいずれかの
基、又は式：

【化１６】 (式中、Ｒ⁶は水素、低級アルキル、アルコキシ、又はフ
ェニルであり、ｕは１〜５である)で示される基群の中
から選ばれる基である]。

【０００６】この反応は以下の反応式で示される。

【化１７】 本明細書において、「アルキル」なる用語は、直鎖状又
は分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、又はＣ₃−Ｃ₆シクロ
アルキル(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキルを意味し、例えばメチル、
エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブ
チル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペン
チル、n−ヘキシル、i−ヘキシル、n−オクチル、i−オ
クチル、デカニルなどが挙げられる。また、「アシルオ
キシアルキル基」なる用語において「アシル」とは、ア
セチル、プロピオニル、ブチリルなどのＣ₂−Ｃ₇脂肪族
アシル基を、又はベンゾイル、トルオイルなどのＣ₇−
Ｃ₁₁アリールカルボニルを意味する。「シクロアルキル
基」とは、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルを意味し、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシ
クロヘキシルがある。

【０００７】「低級アルキル」とはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−ブチルなどの直鎖状又は分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
基を意味する。「アルコキシ」とは、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシな
どのＣ₁−Ｃ₆アルキルオキシを意味する。「ハロゲン」
なる用語は塩素、臭素、ヨウ素、又はフッ素を意味す
る。「アルキレンジオキシ」なる用語はメチレンジオキ
シ、エチレンジオキシなどのＣ₁−Ｃ₄アルキレンジオキ
シを意味する。

【０００８】上記の縮合反応は、不活性な有機溶媒中で
行うことができる。不活性な有機溶媒としては例えば、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。また、α，
α−ジハロアルデヒド化合物およびアルデヒド誘導体の
アセタール体を用いても、それを塩化アンモニウムの共
存下、アンモニア水と反応させれば、目的のイミダゾー
ル類を製造することができる。原料であるα，α−ジハ
ロアルデヒド化合物は、N.Schamp et al.,Synthesis,45
5(1975)、N.Schamp et al.,Bull.Soc.Chim.Belg.,89 44
1(1980)、F.Bellesia et al.,J.Chem.Research(s).16(1
983)、及びR.G.Pews et al., Synth. Commun., 15 977
(1985)等の文献に従って合成される。以下に実施例を記
載し、本発明方法をさらに詳細に説明するが、これらは
単なる例示であって、本発明の技術的範囲を限定するも
のではない。

【０００９】

【実施例】実施例 １ ４−イソプロピル−２−メチルイミダゾール ２，２−ジクロルイソバレルアルデヒド３．１０g、ア
セトアルデヒド１．７６gの混合物を氷水で冷却し、濃
アンモニア水２７mlを加えた後、室温で６６時間撹拌す
る。得られた生成物を塩化メチレンで抽出し、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、粗生成
物２．５２gを得る。これをイソプロピルアルコール１
０mlに溶解し、シュウ酸１．８０g／イソプロピルアル
コール１０mlの溶液を加え、結晶を析出させる。得られ
た粗結晶３．７２gをメタノール／イソプロピルアルコ
ールより再結晶し、結晶３．５０ｇを得る(収率８２
％)。 融点：１６１−１６２℃。 元素分析 Ｃ₇Ｈ₁₂Ｎ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ，５０．４６；Ｈ，６．５９；Ｎ，１３．０
８（％） 実験値：Ｃ，５０．２０；Ｈ，６．６１；Ｎ，１３．２
９（％） Ｈ¹−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)[遊離塩基として] δ：７．８
(１Ｈ，br，ＮＨ)，６．６０(１Ｈ，m，Ｃ₅−Ｈ)，２．
８９(１Ｈ，m，Ｊ＝７Ｈz，ＣＨ(Ｍe)₂)，２．３７(３
Ｈ，s，Ｃ₂−ＣＨ₃)，１．２４(６Ｈ，d，Ｊ＝７Ｈz，
ＣＨ(Ｍe)₂)。

【００１０】実施例 ２ ２−フェニル−４−ｎ−プロピルイミダゾール ２，２−ジクロルバレルアルデヒド１．５５g，ベンゾ
アルデヒド１．２７g、アセトニトリル８mlの混合物を
氷水で冷却し、濃アンモニア水１３．５mlを加えた後、
室温で６６時間撹拌する。生成物を塩化メチレンで抽出
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた
生成物をシリカゲル３０gを用いるクロマトグラフィー
にかけ、５％アセトニトリル／塩化メチレン混液で溶出
する画分を除去し、５０％アセトニトリル／塩化メチレ
ンで溶出する画分をまとめ、留去し、得られた残留物
１.２４gを塩化メチレン／エーテルより再結晶し、結晶
０．９４７ｇを得る(収率５１％)。融点：１５５−１５
６℃。 元素分析 Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂として 計算値：Ｃ，７７．３８；Ｈ，７．５８；Ｎ，１５．０
４（％） 実験値：Ｃ，７７．５７；Ｈ，７．７９；Ｎ，１５．０
０（％） Ｈ¹−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ：７．２６−７．８６(５
Ｈ，m，Ｐh)，６．８４(１Ｈ，s，Ｃ₅−Ｈ，)，７．７
(１Ｈ，br，ＮＨ)，２．５８(２Ｈ，t，Ｊ＝７Ｈz，Ｃ
Ｈ₂ ＣＨ₂ＣＨ₃)，１．６５(２Ｈ，m，Ｊ＝７Ｈz，ＣＨ ₂
ＣＨ₂ ＣＨ₃)，０．９３(３Ｈ，t，Ｊ＝７Ｈz，ＣＨ₂Ｃ
Ｈ ₂ＣＨ₃ )。

【００１１】実施例 ３ ４−ベンジル−２−メチルイミダゾール フェニル−２，２−ジクロルプロピオンアルデヒド２．
０３g，アセトアルデヒド０．８８g，アセトニトリル１
０mlの混合物を氷水で冷却し、濃アンモニア水１３.５m
lを加えた後、室温で６６時間撹拌し、次いで６０℃の
油浴上で３時間さらに撹拌する。減圧下にアセトニトリ
ルを除去し、析出油をエーテルに溶かし、希塩酸で抽出
し、得られた水溶液をアンモニア水でアルカリ性とした
後、塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を除去する。得られた粗生成物１．
２８gをアルミナ３０gを用いるクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレンにより溶出される画分を除去し、酢酸
エチルで溶出された画分を留去し、得られた残留物１．
０４gをイソプロピルアルコール１０mlに溶解し、シュ
ウ酸５４４mg／イソプロピルアルコール５mlの溶液を加
え、結晶を析出させる。これにより、融点１６２−１６
３℃の結晶１.３８gを得る(収率５３％)。 元素分析 Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ，５９．５３；Ｈ，５．３８；Ｎ，１０．６
８（％） 実験値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，５．４３；Ｎ，１０．６
１（％） Ｈ¹−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)[遊離塩基として] δ：７．１
４(５Ｈ，m，Ｐh)，６．５５(１Ｈ，s，Ｃ₅−Ｈ)，５．
５３(１Ｈ，br，ＮＨ)，３．８８(３Ｈ，s，Ｃ₂−Ｃ
Ｈ₃)。

【００１２】上記と同様にして種々のイミダゾール類を
製造した。得られた結果を実施例４−１６として以下の
表に示す。

【００１３】

【表１】

【００１４】

【表２】

【００１５】

【表３】

【００１６】

【表４】

【００１７】実施例１７ ４−ｎ−ブチルイミダゾール

【化１８】 ２，２−ジクロルｎ−ヘキシルアルデヒド １．６９ｇ
と３７％水性ホルムアルデヒド１．６２ｇの混合物を氷
水で冷却し、濃アンモニア水１３．５ｇを加えた後、室
温下、２２．５時間撹拌する。生成物を塩化メチレンで
抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除去し、粗生成物１．２６ｇをイソプロピルアルコー
ル５ml に溶解させ、シュウ酸０．９０ｇ／イソプロピ
ルアルコール５ml の溶液を加えて結晶を析出させる。
粗結晶１．４９ｇをメタノール／イソプロピルアルコー
ルより再結晶し、シュウ酸塩１．３９を得る（融点：１
８２−１８４℃）。このシュウ酸塩を水に溶解し、得ら
れた溶液を重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、
塩化メチレンで抽出し、水洗後無水炭酸カリウムで乾燥
した後、塩化メチレンを除去し、白色結晶０．９０７ｇ
を得る。収率７３．０％。 融点：４２〜４５℃ Ｈ¹-ＮＭＲ(ＣＤＣ１₃)： ７．９９(１Ｈ，br，Ｎ
Ｈ)，７．５５(１Ｈ，s，Ｃ₂−Ｈ)，６．７８(１Ｈ，
s，Ｃ₅−Ｈ)，２．６１(２Ｈ，t，Ｊ＝８Ｈz，-ＣＨ
₂-)，１．３７及び１．６３(４Ｈ，m，-ＣＨ₂-)，０．
９２(３Ｈ，t，Ｊ＝７Ｈz，ＣＨ₃)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ １０６ 233/66 401/04 ２３３ 8829−4Ｃ 403/06 ２０９ 8829−4Ｃ 405/04 ２３３ 8829−4Ｃ 409/04 ２３３ 8829−4Ｃ 413/04 ２３３ 8829−4Ｃ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(１)： 【化１】 で表されるα，α−ジハロアルデヒド化合物と、式：Ｒ
   ²−ＣＨＯで示されるアルデヒド誘導体及びアンモニア
   とを縮合させることを特徴とする、式(２)： 【化２】 で表されるイミダゾール類を製造するための方法。[式
   中、Ｘはハロゲンであり、 Ｒ^１は水素、アルキル、式：Ｙ−(ＣＨ₂)m− （ここに、Ｙはクロロ又はブロモであり、ｍは２−６で
   ある）で示されるハロアルキル基、式：Ｒ³−Ｏ−(ＣＨ
   ₂)n− （ここに、ｎは２−６であり、Ｒ^３はアシル基である）
   で示されるアシルオキシアルキル基、式：ＮＣ−(Ｃ
   Ｈ₂)p− （ここに、ｐは１−６である）で示されるシアノアルキ
   ル基、シクロアルキル基、式：Ｒ⁴−Ｓ−(ＣＨ₂)q− （ここに、Ｒ^４は低級アルキルまたはフェニルであり、
   ｑは１−５である）で示される基、式：ＣＦ₃−(ＣＨ₂)
   r− （ここに、ｒは０−５である）で示される基、式： 【化３】 (ここに、ｓは１−５である)で示される基、式： 【化４】 （ここに、Ｗ及びＺはそれぞれ独立して水素、ハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシ、アセチルアミノ、シアノ、
   ニトロ、または−ＣＯＯＲ⁵（ここに、Ｒ^５は低級アル
   キルである)であるか、又はＷ及びＺが一緒になってア
   ルキレンジオキシ基を形成するものであり、ｔは１−５
   である）で示されるアラルキル基、又は式： 【化５】 (式中、Ｗ及びＺは前記と同意義である)で示されるアリ
   ール基であり、 Ｒ^２は前記のＲ^１で示されるいずれかの基、又は式： 【化６】 (式中、Ｒ⁶は水素、低級アルキル、アルコキシ、又はフ
   ェニルであり、ｕは１〜５である)で示される基群の中
   から選ばれる基である]
2. 【請求項２】 Ｒ^１及びＲ^２が個別にアルキル基である
   請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｒ^１及びＲ^２が個別にメチル、エチル又
   はプロピルである請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｒ^１がアルキル基であり、Ｒ^２が水素で
   ある請求項１に記載の方法。