BRPI0708182A2 - inibidores de quinase á base de hidantoìna - Google Patents

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BRPI0708182A2
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Shaoqing Chen
Nicholas John Silvester Huby
Norman Kong
Steven Gregory Mischke
John Anthony Moliterni
Hong Wang
Zhuming Zhang
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Hoffmann La Roche
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Abstract

INIBIDORES DE QUINASE à BASE DE HIDANTOìNA. A presente invenção se refere a compostos da fórmula composições farmacêuticas contendo os referidos compostos, métodos para a preparação dos mesmos, e métodos para seu uso. Os compostos são ú- teis no tratamento de doenças caracterizadas pela hiperatividade de MEK. Por conseguinte os compostos são úteis no tratamento de doenças, tais como câncer, distúbios cognitivos e do sistema nervoso central, e doenças inflamatórias/autoim unes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE QUINASE À BASE DE HIDANTOÍNA".
A presente invenção se refere a derivados de hidantoína e seuuso como inibidores das duas quinases protéicas comumente conhecidascomo MEK1 e MEK2 para o tratamento de doenças humanas tais como cân-cer. MEK é uma abreviação usada comumente para quinase MAP / quinaseERK a qual por sua vez é uma abreviação para quinase quinase reguladapor proteína ativada por mitógeno / sinal extracelular. MEK também é algu-mas vezes referida como quinase MAPK ou quinase quinase MAP.
Câncer é uma doença caracterizada pela proliferação de célulasmalignas e tumores os quais têm o potencial de crescimento ilimitado, ex-pansão local e metastase sistêmica. Este crescimento descontrolado é deri-vado de anormalidades nos caminhos de transdução de sinalização e naresposta a vários fatores de crescimento, as quais diferem daquelas encon-tradas em células normais. As anormalidades incluem alterações na ativida-de intrínseca ou na concentração celular de uma ou mais proteínas de sina-lização na cascata de sinalização. Estas alterações são freqüentementecausadas por mutações genéticas ou superexpressão de proteínas de sinali-zação intracelular as quais podem levar a sinais mitogênicos espúrios dentrodas células.
• O caminho da quinase protéica ativada por mitógeno (MAP) re-presenta um dos melhorres caminhos de sinalização caracterizados envolvi-dos no desenvolvimento e progressão de cânceres humanos. Este caminho,através da cascata de sinalização Ras / Raf / MEK / ERK1 é responsável portransmitir e amplificar sinais mitogênicos da superfície celular para o núcleoonde fatores de transcrição ativados regulam a expressão genética e deter-minam o destino celular. A ativação constitutiva deste caminho é suficientepara induzir transformação celular. A ativação desregulada do caminho daquinase MAP devida a ativação de tirosina quinase receptora aberrante, mu-tações Ras ou mutações Raf têm sido encontradas freqüentemente em cân-ceres humanos, e representa um fator importante determinando o controlede crescimento anormal. Nas malignidades humanas, são comuns mutaçõesRas, tendo sido identificadas em cerca de 30% dos cânceres. A família Rasde proteínas GTPase (proteínas as quais convertem trifosfato de guanosinaem difosfato de guanosina) retransmitem sinais de receptores de fatores decrescimento ativados para parceiros intracelulares a jusante. Proeminentesentre os alvos recrutados por Ras ligada a membrana ativa são a família Rafde quinases protéicas serina7 treonina. A família Raf é composta de trêsquinases relacionadas (A-, B- e C-Raf) que agem como efeitores a jusantede Ras. A ativação de Raf mediada por Ras por sua vez dá origem à ativa-ção de de MEK1 e MEK2 (MAP / ERK quinases 1 e 2) as quais por sua vezfosforilam ERK1 e ERK2 (quinases 1 e 2 reguladas por sinal extracelular)tanto sobre tirosina-185 e quanto treonina-183. ERK1 e ERK2 ativadastranslocam e acumulam no núcleo, onde podem fosforilar uma variedade desubstratos, incluindo fatores de transcrição que controlam o crescimento ce-lular e a sobrevida. Dada a importância do caminho Ras / Raf / MEK / ERKno desenvolvimento de cânceres humanos, os componentes de quinasedesta cascata de sinalização estão surgindo como alvos potencialmente im-portantes para a modulação de progressão de doença em câncer e outrasdoenças proliferativas.
MEK1 e MEK2 são membros de uma família maior de quinasesde dupla especificidade (MEK1-7) que fosforilam resíduos treonina e tirosinade várias quinases MAP. MEK1 e MEK2 são codificados por genes distintos,mas partilham alta homologia (80%) tanto dentro dos domínios da quinasecatalítica de C-terminal e a maioria da região regulatória de /V-terminal. For-mas oncogênicas de MEK1 e MEK2 não foram encontradas em câncereshumanos, mas foi demonstrado que ativação constitutiva de MEK resulta emtransformação celular. Além de Raf, MEK também pode ser ativado por ou-tros oncogenes também. Até o momento, os únicos substratos conhecidosde MEK1 e MEK2 são ERK1 e ERK2. Esta especificidade incomum de subs-trato além da capacidade única para fosforilar tanto resíduos tirosina quantotreonina coloca MEK1 e MEK2 em um ponto crítico na cascata de transdu-ção de sinal a qual permite que integre muitos sinais extracelulares no cami-nho MAPK.Estudos previamente reportados com o MEK inibidor 2-(2-cloro-4-iodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetóxi-3,4-difluoro-benzamida, também co-nhecido como CI-1040 (publicação de patente internacional PCT No. WO99/01426) proporcionam evidência adicional de que MEK1 e MEK2 repre-sentam um alvo atraente para intervenção farmacológica em câncer ou ou-tras doenças humanas caracterizadas pela hiperatividade de MEK e doen-ças reguladas pelo caminho MAPK.
Hidantoínas substituídas foram reportadas previamente comoativadores de glucoquinase (publicação de patente internacional PCT No.WO 01/83478).
Sumário da Invenção
Esta invenção se refere a compostos de fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e R8 são descritos neterequerimento. Estes compostos inibem as enzimas MEK 1 e MEK2, quina-ses protéicas que são componentes do caminho de transdução de sinaliza-ção da quinase MAP e como tais os compostos terão atividade celular anti-hiperproliferativa.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção se refere a compostos de fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
R1 é selecionado entre o grupo consistindo em bromo, iodo, eti-nil, cicloalquil, alcóxi, azetidinil, acetil, heterocicil, ciano, alquil de cadeia retae alquil de cadeia ramificada;
R2 é selecionado entre o grupo consistindo em hidrogênio, cloro,flúor, e alquil;
R3 é selecionado entre o grupo consistindo em hidrogênio, cloro,e flúor;
R4 é selecionado entre o grupo consistindo em hidrogênio, arilopcionalmente substituído, alquil, e cicloalquil;
R5 é selecionado entre o grupo consistindo em hidrogênio e
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R6 é selecionado entre o grupo consistindo em hidroxila, alcóxi, ci-cloalquil, opcionalmente substituído alquil, aril opcionalmente substituído, eheteroaril opcionalmente substituído;
R7 e R8 são selecionados de modo independente entre o grupoconsistindo em hidrogênio e opcionalmente substituído alquil; ou
R6 e R7 podem formar juntos um grupamento cicloalquil e R8 éhidrogênio;
e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Em um aspecto a invenção se refere a compostos de fórmula Ionde RI é iodo, etinil, ou ciclopropil.
Em outro aspecto a invenção se refere a compostos de fórmula Ionde R2 é hidrogênio, cloro, ou flúor.
Em outro aspecto a invenção se refere a compostos de fórmula I
onde R3 é hidrogênio.
Em outro aspecto a invenção se refere a compostos de fórmula Ionde R8 é hidrogênio ou metil.
Em outro aspecto a invenção se refere a compostos de fórmula Ionde R4 é aril substituído.
Em outro aspecto a invenção se refere a compostos de fórmula I
onde R1 é iodo, etinil, ou ciclopropil, R2 é hidrogênio, flúor, cloro, ou metil,
<formula>formula see original document page 5</formula>
R3 é hidrogênio, R4 é aril opcionalmente substituído, R5 é
R6 é alcóxi, cicloalquil, ou aril opcionalmente substituído, R7 é hidrogênio, eR8 é hidrogênio ou metil.Em outro aspecto a invenção se refere a compostos de fórmula Ionde R1 é iodo, etinil, ou ciclopropil, R2 é hidrogênio, flúor, ou cloro, R3 é
hidrogênio, R4 é fenil opcionalmente substituído, R5 é , R6 éfenil opcionalmente substituído, R7 é hidrogênio, e R8 é metil.
Em outro aspecto a invenção se refere a compostos de fórmula
1 onde R1 é iodo, R2 é flúor ou cloro, R3 é hidrogênio, R4 é fenil substituídoR6—C—R8
por alcóxi, R5 é R7 , R6 é fenil, R7 é hidrogênio, e R8 é metil.
Em outro aspecto a invenção se refere a compostos de fórmula
1 onde R1 é iodo, R2 é flúor ou cloro, R3 é hidrogênio, R4 é fenil substituído
R6—C—R8
R7
por 2,3-didróxi-propóxi ou 2-hidróxi etóxi, R5 é , R6 é fenil,
R7 é hidrogênio, e R8 é metil.
Em uma modalidade preferencial de acordo com a presente in-venção, é proporcionado o composto de fórmula I, em que
R4 é fenil, o qual é não substituído ou 1 ou 2 vezes substituídocom um substituinte selecionado de modo independente entre
-halogeno,P(O)(O-CH3)2,P(O)(OH)2,-S(0)2-(C1-C6 alquil),-(O-CH2-CH2)2-O-CH3, e
-0-(C1-C6 alquil), em que o grupamento alquil é não substituídoou 1 ou 2 vezes substituído com um substituinte selecionado de modo inde-pendente entre-OH,
-oxo,
-C3-C6 cicloalquil,
-0-(C1-C6 alquil), -NH-(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2, emque os grupamentos alquil são não substituídos ou substituídos por -OH, ou- um heterociclo de 4 a 6 membros, em que os heteroátomossão selecionados entre N1S e O; e
todos os substituintes restantes têm os significados dados acima.
Em ainda outra modalidade preferencial de acordo com a pre-sente invenção, é proporcionado o composto de fórmula I, em que
R4 é fenil, o qual é não substituído ou 1 Ou 2 vezes substituídocom um substituinte selecionado de modo independente entre
-halogeno,
-P(O)(O-CH3)2,
-P(O)(OH)2, '
-S(0)2-(C1 -C6 alquil),
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3, e
-0-(C1-C6 alquil), em que o grupamento alquil é não substituídoou 1 ou 2 vezes substituído com um substituinte selecionado de modo inde-pendente entre
-OH,
-oxo,
-C3-C6 cicloalquil,
-0-(C1-C6 alquil), -NH-(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2, emque os grupamentos alquil são não substituídos ou substituídos por -OH, ou
- um heterociclo de 4 a 6 membros, em que os heteroátomossão selecionados entre N, S e O;
R5 é 1-fenil-etil; e
todos os substituintes restantes têm os significados dados acima.
Em ainda outra modalidade preferencial de acordo com a pre-sente invenção, é proporcionado o composto de fórmula I, em que
R1 é iodo;
R2 é hidrogênio ou fluoro;
R3 é hidrogênio ou fluoro;
R4 é fenil, o qual é não substituído ou 1 ou 2 vezes substituídocom um substituinte selecionado de modo independente entre
-halogeno,-P(O)(O-CH3)2,
-P(O)(OH)2,
-S(0)2-(C1-C6 alquil),
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3, e
-O (C1-C6 alquil), em que o grupamento alquil é não substituído
ou 1 ou 2 vezes substituído com um substituinte selecionado de modo inde-pendente entre
-OH,
-oxo,
-C3-C6 cicloalquil,
-0-(C1-C6 alquil), -NH-(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2, emque os grupamentos alquil são não substituídos ou substituídos por -OH, ou
- um heterociclo de 4 a 6 membros, em que os heteroátomossão selecionados entre N, S e O; e
R5 é 1-fenil-etil.
Em ainda outra modalidade preferencial de acordo com a pre-sente invenção, é proporcionado o composto de fórmula I, em que
R4 é fenil, o qual é não substituído ou 1 ou 2 vezes substituídocom um substituinte selecionado de modo independente entre
-halogeno,
-P(O)(O-CH3)2,
-P(O)(OH)2,
-S(0)2-(C1-C6 alquil),
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3, e
-0-(C1-C6 alquil), em que o grupamento alquil é não substituído
ou 1 ou 2 vezes substituído com um substituinte selecionado de modo inde-pendente entre
-OH,
-oxo,
- C3-C6 cicloalquil,
-0-(C1-C6 alquil), -NH-(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2, emque os grupamentos alquil são não substituídos ou substituídos por -OH, ou- um heterociclo de 4 a 6 membros, em que os heteroátomossão selecionados entre N,S e O;
R5 é benzil, cujo benzil é não substituído ou uma vez substitu-ído por
-(C1-C6) alquil,
-flúor ou cloro,
-CN,
-O-(C1-C6) alquil, e
-CF3; e
todos os substitiiintes restantes têm os significados dados acima.
Em ainda outra modalidade preferencial de acordo com a pre-sente invenção, é proporcionado o composto de fórmula I, em que
R4 é fenil, o qual é não substituído ou 1 ou 2 vezes substituídocom um substituinte selecionado de modo independente entre
-halogeno,
-P(O)(O-CH3)2,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-(C1 -C6 alquil),
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3, e
-O-(C1-C6 alquil), em que o grupamento alquil é não substituídoou 1 ou 2 vezes substituído com um substituinte selecionado de modo inde-pendente entre
-OH,
-0X0,
-C3-C6 cicloalquil,
-O-(C1-C6 alquil), -NH-(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2, emque os grupamentos alquil são não substituídos ou substituídos por -OH, ou
- um heterociclo de 4 a 6 membros, em que os heteroátomossão selecionados entre N, S e O;
R5 é (C1-C6) alquil, o qual é não substituído ou 1 ou 2 vezessubstituído com um substituinte selecionado de modo independente entre-naftil, piridinil, tiazolil, tiofenil o qual é opcionalmente substituído com bromo,imidazolil o qual é opcionalmente substituído com metil; ou(C3-C6) cicloalquil;
-CF3;
-0-(C1-C6) alquil;
-0-CH2-fenil;
-S(0)2-metil;
-oxo; ou !
-NH2; e
todos os substituintes restantes têm os significados dados acima.
Compostos preferenciais da invenção são:
(2S,3S)-N-(4-Bromo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-lodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-l-ilJ-S-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2R,3S)-N-(4-Etinil-2-fluoro fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-2T{(R)-4-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(4-iodo-2-metil-fenil)-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S)3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenii)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-2,5-Dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-imidazolidin-1 -ii}-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-2-((R)-2,5-Dioxo-4-tiofen-3-il-imidazolidin-1-ii)-N-(4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida;(S)-2-[(R)-4-(2,3-Diidro-benzo[í,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazoli-din-1-il]-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida;
(S)-2-[(R)-4-(4-Acetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidÍn-1 -il]-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida;
Éster dimetílico de ácido (4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-fluoro-4-iodo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imi^^^co;
(2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-((R)-4-isopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida;
(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-S-dioxo-imidazolidin-l-ilJ-S-metil-butiramida;
(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-o-tolil-propionamida;
(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-m-tolil-propionamida;
(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il]-3-p-tolil-propionamida; e
(S)-N-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-prop"Alquil" denota um hidrocarboneto alifático saturado de cadeia reta, ramifica-do ou cíclico. Preferencialmente, alquil denota um grupamento alquil inferior,isto é, um grupamento C1-C6 alquil e inclui metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, 2-butil, pentil, hexil, e semelhantes. Mais preferencialmente alquil infe-rior é C1-C4 alquil, e ainda mais preferencialmente C1-C3 alquil. Exemplosde grupamentos "cicloalquil" conforme usado aqui, neste requerimento depatente, são porções tendo 3 a 10, preferencialmente 3 a 7 átomos de car-bono incluindo grupamentos ciclopropil, ciclopentil e ciclohexil.
"Halogeno" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
"TrihaloalquN" significa um grupamento alquil no qual os três hi-drogênios de um dos átomos de carbono terminais são substituídos por ha-logeno, preferencialmente por flúor. Exemplos de semelhantes grupamentossão trifluorometil, triclorometil, 1,1,1-trifluoroetil, 1,1,1-tricloropropil e seme-lhantes. "Trihalo alquil inferior" denota um grupamento trihaloalquil com um aseis átomos de carbono, preferencialmente um a três átomos de carbono.
"Aril" significa um radical monovalente, monocíclico ou bicíclico,radical aromático carbocíclico ou heterocíclico , preferencialmente um siste-ma de anéis aromáticos de 6 a 10 membros. Um grupamento "aril" contendoum ou vários heteroátomos, preferencialmente selecionados entre N1SeOtambém pode ser referido como um grupamento "heteroaril". Grupamentosaril e heteroaril preferenciais incluem, mas não estão limitados a, fenil, naftil,tolil, xilil, tienil, furil, indolil, pirrolil, piridinil, óxi-piridinil, pirazinil, oxazolil, tia-xolil, quinolinil, pirimidinil, imidazol e tetrazolil. Grupamentos aril podem seropcionalmente mono-, di- ou tri- substituídos por, por exemplo, alquil inferior,cicloalquil, por exemplo, ciclopropil, trihalo-alquil inferior, por exemplo, trifluo-rometil, hidroxila, alcóxi, especialmente alcóxi inferior, alcóxi mono ou dihi-droxila-substituído, acetamido, metoxiacetamido, dimetilaminoacetamido,halogeno, por exemplo, fluoro, cloro, ou bromo, derivados de anilina, deriva-dos de amida dos derivados de anilina e metanossulfonil. Quando dois oumais substituintes estão presentes em um anel aril ou heteroaril eles tam-bém podem estar presentes sob a forma de um anel fundido. Os anéis fun-didos referidos incluem, mas não estão limitados a, 3,4-metilenodioxifenil e3,4-etilenodioxifenil.
"Heteroátomo" significa um átomo selecionado entre Ν, O e S.
"Heterociclil" significa um radical hidrocarboneto monocíclico,não-aromático tendo quatro a seis átomos de carbono e no mínimo um, pre-ferencialmente um ou dois, heteroátomo(s). Exemplos de semelhante gru-pamento heterociclil são azetidinil, oxetanil, pirrolidinil, morfolino e semelhan-tes.
"Alcóxi ou alcóxi inferior" se refere a qualquer um dos grupamen-tos alquil inferior acima fixado a um átomo de oxigênio. Grupamentos alcóxiinferior típicos incluem metóxi, etóxi, isopropóxi ou propóxi, butilóxi, ciclopro-pil metóxi, e semelhantes. Adicionalmente incluídas dentro do significado dealcóxi estão cadeias laterais alcóxi múltiplas, por exemplo, etóxi etóxi, metóxietóxi, metóxi etóxi etóxi, metil oxetanil metóxi e semelhantes. Também inclu-idas estão cadeias laterais alcóxi substituídas, por exemplo, hidroxietóxi,diidroxipropóxi, dimetüamino etóxi, dietilamino etóxi, fosforil metóxi, dimetóxi-fosforil metóxi, carbamoil metóxi, metil e dimetil carbamoil metóxi, carbamoiletóxi, metil e dimetil carbamoil etóxi, azetidinil carbamoil etóxi, oxopirrolidiniletóxi, bishidroxietilcarbamoil metóxi, morfolinil metóxi, morfolinil etóxi, pipe-razinil metóxi, piperazinil etóxi, alquil inferior piperazina etóxi, oxo-pirrolidiniletóxi, e semelhantes.
"Éster farmaceuticâmente aceitável" se refere a um composto defórmula I convencionalmente esterificado tendo um grupamento carboxila,cujos ésteres conservam a eficácia biológica e propriedades dos compostosde fórmula I e são clivados in vivo (dentro do organismo) para o ácido carbo-xílico ativo correspondente.
Informação referente a ésteres e o uso de ésteres para a libera-ção de compostos farmacêuticos está disponível em Design of Prodrugs.Bundgaard Hans ed. (Elsevier, 1985). Vide também, Ansel et. ai., Pharma-ceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) às pp.108-109; Krogsgaard-Larsen, et ai, Textbook of Drug Design and Develop-ment (2d Ed. 1996) às pp. 152-191.
"Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais de adição deácido convencionais ou sais de adição de base que conservam a eficáciabiológica e propriedades dos compostos da presente invenção e são forma-dos de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases orgânicas ou inorgânicasnão-tóxicos adequados. Sais de adição de ácido de amostra incluem os de-rivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácidonítrico, e os derivados de ácidos orgânicos tais como ácido p-toluenos-sulfônico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido suc-cínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluo-ro acético e semelhantes. Sais de adição de base de amostra incluem osderivados de hidróxidos de amônio, potássio, sódio e, amônio quaternário,tais como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio. A modificação quími-ca de um composto farmacêutico (isto é, fármaco) em um sal é uma técnicade conhecimento geral dos químicos farmacêuticos para obter estabilidadefísica e química, higroscopicidade, escoabilidade e solubilidade aprimoradasdos compostos. Vide, por exemplo, Ansel et ai., Pharmaceutical DosageForms e Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) às pp. 196 e 1456-1457.
"Farmaceuticamente aceitáveis," tais como veículo, excipiente, eetc. farmaceuticamente aceitáveis, significa farmacologicamente aceitáveis esubstancialmente não tóxicos para o sujeito ao qual o composto em particu-lar é administrado.
"Substituído," como em aril ou heteroaril substituído, significaque a substituição pode ocorrer em uma ou mais posições e, a menos queindicado de modo diverso, que os substituintes em cada sítio de substituiçãosão selecionados de modo independente entre as opções especificadas.
"Quantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade eficaz" sig-nifica uma quantidade de no mínimo um composto designado que significati-vamente inibe a proliferação e/ou evita a diferenciação de uma célula tumo-ral humana, incluindo linhagens de células tumorais humanas.
Compostos da fórmula geral I também podem ser aqui, nesterequerimento de patente, referidos como compostos de fórmula 1.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento oucontrole de distúrbios proliferativos celulares tais como distúrbios inflamató-rios / autoimunes, por exemplo, restenose, distúrbios cognitivos, por exemplo,demência é doença de Alzeheimer, distúbios do sistema nervoso central, porexemplo, dor neuropática e, em particular, distúbios oncológicos. Estes com-postos e formulações contendo os referidos compostos podem ser úteis notratamento ou controle de tumores sólidos, tais como, por exemplo, tumoresde mama, de colon, de pulmão e de próstata.
Conseqüentemente, a presente invenção também proporcionaum composto de fórmula I conforme definido aqui, neste requerimento depatente, antes para o uso como um medicamento.
Um objeto adicional da presente invenção é um composto defórmula I conforme definido acima para uso como um medicamento para otratamento de câncer, em particular tumores sólidos, mais particularmentetumores de pulmão, de mama, de cólon e de próstata.
Ainda outro objeto da presente invenção é o uso de um compos-to de fórmula I conforme definido acima para a fabricação de um medica-mento para o tratamento de câncer, em particular tumores sólidos, mais par-ticularmente tumores de pulmão, de mama, de cólon e de próstata.
Os compostos de fórmula I bem como seus sais têm no mínimodois átomos de carbono assimétricos e portanto podem estar presentes co-mo misturas de estereoisômeros diferentes. Os vários isômeros podem serisolados por métodos de separação conhecidos, por exemplo, cromatografia.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto deacordo com esta invenção significa uma quantidade de composto que é efi-caz para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de doença ou prolongar asobrevida do sujeito que está sendo tratado. A determinação de uma quanti-dade terapeuticamente eficaz está dentro do conhecimento da técnica.
A quantidade terapeuticamente eficaz ou dosagem de um com-posto de acordo com esta invenção pode variar dentro de amplos limites epode ser determinada em uma maneira conhecida na técnica. A dosagemreferida será ajustada para os requisitos individuais em cada caso em parti-cular incluindo o um ou mais compostos específicos sendo administrados, avia de administração, a condição sendo tratada, bem como o paciente sendotratado. Em geral, no caso de administração oral ou parenteral a adultoshumanos pesando aproximadamente 70 Kg, uma dosagem diária de cercade 10 mg cerca de 10.000 mg, preferencialmente de cerca de 200 mg cercade 1.000 mg, deve ser apropriada, embora o limite superior possa ser exce-dido quando indicado. A dosagem diária pode ser administrada como umadose única ou em doses divididas, ou para administração parenteral, podeser administrada como uma ou mais injeções de bolus ou como uma infusãocontínua.
Os compostos reivindicados na presente invenção (compostosde fórmula geral I) podem ser preparados usando a seqüência de reaçãogeral determinada no Esquema 1, em que todos os substituintes têm os sig-nificados conforme definido acima aqui, neste requerimento de patente, amenos que explicitamente determinado de modo diverso.
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Esquema 1
Etapa 1: Um composto contendo um grupamento funcional a-aminoácidode fórmula geral 2 é convertido em uma espécie acilante reativa de fórmulageral 3 a qual é adequada para uso na etapa 2 da seqüência sintética. A e-tapa 1 é o mais convenientemente realizada sobre um α-aminoácido o qualporta um grupamento protetor (PG1) sobre o nitrogênio da α-amina. Umaescolha adequada para grupamento protetor PG1 é um o qual torna o nitro-gênio da α-amina inerte para as condições de reação empregadas duranteas etapas 1 e 2 da seqüência sintética mas o qual pode ser removido duran-te a etapa 3 da seqüência sintética sem causar modificações indesejadaspara o resto do composto quando exposto às condições requeridas para aremoção do grupamento protetor. Escolhas preferenciais para grupamentoprotetor PG1 podem ser feitas por referência a livros didáticos de químicaorgânica (por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W.Greene et al.), a literatura química original, ou seriam conhecidas de modogeral de uma pessoa versada na arte da síntese orgânica. Em particulargrupamentos protetores à base de carbamato, por exemplo, terc-butiloxicar-bonil e 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil, são preferenciais mas outros grupa-mentos protetores de amina também podem ser eficazes.
A escolha de qual agente de acilação reativo de fórmula geral 3formar é dependente tanto da compatibilidade com grupamentos funcionaispotencialmente reativos presentes alhures em compostos de fórmula geral 3quanto da reatividade e seletividade do agente de acilação de fórmula geral3 para acilação do derivado de anilina de fórmula geral 4. Esta reação pro-duz a ligação amida desejada presente em compostos de fórmula geral 5.Agentes de acilação reativos típicos os quais podem ser empregados na e-tapa 2 são acil haletos (3, X = halogeno) e anidridos ácidos (3, X = O-C(O)R).Escolhas preferenciais para os agentes de acilação de fórmula geral 3 sãoos acil haletos, em particular acil fluoretos (3, X = flúor), acil cloretos (3, X =cloro) e acil brometos (3, X = bromo). Escolhas adicionais para agentes deacilação de fórmula geral 3 também podem ser adequadas para uso na eta-pa 2 e seria evidente para uma pessoa versada na técnica da síntese orgâ-nica.
No caso onde compostos de fórmula geral 2 contêm um centroquiral no carbono a, a estereoquímica preferencial é S.
Etapa 2: Um derivado anilina de fórmula geral 4 é combinado comum agente de acilação pré-formado de fórmula geral 3 para formar derivadosde amida de fórmula geral 5.Será evidente para uma pessoa versada na técnica da sínteseorgânica que por uso de técnicas de reação de ligação de peptídeo conheci-das pode ser possível preparar compostos de fórmula geral 5 diretamente apartir de compostos de fórmula geral 2 e fórmula geral 4 sem ter de pré-formar um agente de acilação reativo de fórmula geral 3. Reagentes de liga-ção de peptídeo típicos os quais podem ser empregados para a conversãodireta de compostos de!fórmula geral 2 e fórmula geral 4 para compostos defórmula geral 5 incluem reagentes à base de diimida por exemplo, diciclohe-xilcarbodiimida, cloridreto de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida; ou re-agentes à base de urônio, por exemplo, hexaflurorofosfato de O-benzotria-zol-1-il-N,N,N\N'-tetrametilurônio ou hexaflurorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N\N'-bis(tetrametileno)urônio. Reagentes de ligação de peptídeo al-ternativos também podem ser eficazes para realizar esta conversão. A sele-ção de reagentes de ligação de peptídeo alternativos pode ser feita por refe-rência à literatura química original ou seria conhecida de modo geral de umapessoa versada na técnica da síntese orgânica.
Etapa 3: Esta etapa na seqüência sintética acarreta a remoçãodo grupamento protetor PG1 dos compostos de fórmula geral 5 para formarcompostos de fórmula geral 6 contendo amina na preparação para elabora-ção subseqüente. Conforme mencionado acima a escolha do grupamentoprotetor PGI e condições usadas durante a etapa 3 para remoção de PG1 éinfluenciada por quais outros grupamentos funcionais potencialmente reati-vos estão presentes em compostos de fórmula geral 5 e a necessidade deevitar reações indesejadas alhures na matéria-prima ou produto da reação,isto é, compostos de fórmulas gerais 5 e 6, respectivamente. No caso onde ogrupamento protetor de amina PG1 presente em compostos de fórmula geral5 é terc-butiloxicarbonil, o grupamento protetor pode ser removido sob con-dições acidíferas tais como ácido trifluoroacético em diclorometano ou ácidoclorídrico em p-dioxana. A remoção do grupamento terc-butiloxicarbonil sobcondições acidíferas inicialmente libera o sal correspondente do compostode fórmula geral 6, a partir do qual a amina livre de fórmula geral 6 pode serliberada depois de tratamento com base. No caso onde o grupamento prote-tor de amina PG1 presente em compostos de fórmula geral 5 é 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil, o grupamento protetor pode ser removido sob condiçõesbásicas tais como piperidina em diclorometano.
Etapa 4: Compostos de fórmula geral 8 são obtidos combinandoaminas de fórmula geral 6 com um composto contendo um grupamento fun-cional α-aminoácido. A etapa 4 é mais convenientemente realizada sobrecompostos de fórmula geral 7 os quais contêm um α-aminoácido o qual por-ta um grupamento protetor (PG2) sobre o nitrogênio da α-amina. Os critériapara escolha do grupamento protetor PG2 são os mesmos conforme descritopara a escolha do grupamento protetor PG1 na etapa 1. Em particular gru-pamentos protetores à base de carbamato, por exemplo, terc-butiloxicarbonil,são preferenciais mas outros grupamentos protetores de amina também po-dem ser eficazes.
No caso onde compostos de fórmula geraj 7 contêm um centroquiral no carbono a, a estereoquímica preferencial é R.
Etapa 5: Esta etapa na seqüência sintética acarreta a remoçãodo grupamento protetor PG2 de compostos de fórmula geral 8 para formarcompostos de fórmula geral 9 contendo amina antes de completamente daseqüência sintética. A escolha de condições para realizar remoção de gru-pamento protetor PG2 de compostos de fórmula geral 8 se baseia tanto nareatividade química do grupamento protetor PG2 quanto na natureza e reati-vidade de outros grupamentos funcionais presentes na matéria-prima e pro-duto da reação realizada na etapa 5, i.e., compostos de fórmula geral 8 e 9,respectivamente. No caso onde o grupamento protetor de amina PG2 pre-sente em compostos de fórmula geral 8 é tèrc-butiloxicarbonil, o grupamentoprotetor pode ser removido sob condições acidíferas tais como ácido trifluo-roacético em diclorometano, ácido clorídrico em p-dioxana ou em ácido fór-mico puro. A remoção do grupamento terc-butiloxicarbonil sob condiçõesacidíferas inicialmente libera o sal correspondente do composto de fórmulageral 9, a partir do qual a amina livre de fórmula geral 9 pode ser liberadadepois de tratamento com base.
Etapa 6: Compostos de fórmula geral I conforme são reivindica-dos na presente invenção podem ser obtidos a partir de compostos de fór-mula geral 9 por ciclização na presença de fosgênio ou um reagente equiva-lente, isto é, üm grupamento carbonil fixado diretamente a dois grupamentosdeslocáveis. Um reagente preferencial para realizar a ciclização de compos-tos de fórmula geral 9 para compostos de fórmula geral I é triclorometil cloro-formato o qual funciona na mistura da reação como dois equivalentes defosgênio. A ciclização de compostos de fórmula geral 9 com triclorometil clo-roformato é geralmente rápida e é tipicamente realizada em baixa tempera-tura (<0°C) é na presença de uma quantidade de base cuidadosamente con-trolada para neutralizar ácido formado durante a ciclização más para evitarisomerização desnecessária do centro quiral potencialmente lábil sobre oanel de hidantoína recém formado.
Será evidente para uma pessoa versada na técnica da sínteseorgânica que quando um ou mais dos substituintes marcados a R5, ousubstituintes incluídos em suas definições, nos compostos mostrados noEsquema 1 estão em e dos próprios grupamentos quimicamente reativos, oucontêm grupamentos quimicamente reativos, então pode ser possível modi-ficação adicional dos compostos de fórmula geral I a 9 os quais contêm osgrupamentos reativos. O ponto na seqüência sintética no qual ocorre modifi-cação dos grupamentos quimicamente reativos pode ser escolhido de talmodo que o grupamento recém elaborado seja quimicamente inerte para osreagentes a serem empregados durante as etapas remanescentes da se-qüência sintética e não interfira com as etapas remanescentes na seqüênciasintética mostrada no Esquema 1. Alternativamente, se o grupamento recémelaborado não for quimicamente inerte ou puder interferir com as etapas re-manescentes na seqüência sintética pode ser necessário mascarar tempora-riamente o grupamento funcional reativo com um grupamento protetor apro-priado ou derivar o grupamento funcional para uma porção a qual é estávelpara as transformações remanescentes na seqüência sintética e estará pre-sente no produto final da seqüência de reação. Se for introduzido um gru-pamento protetor o qual não é requerido no composto final de estrutura geral1 então pode ou ser removido sob as condições remanescentes na seqüên-cia sintética mostrada no Esquema 1 ou por introdução de uma etapa dedesproteção adiciona! na seqüência sintética dependendo da natureza dogrupamento protetor empregado.
As condições de reação para as reações acima podem variarpara uma certa extensão.
Métodos para realizar as reações e processos descritos acimaseriam evidentes para aqueles de conhecimento regular da técnica com ba-se na presente descoberta, ou podem ser deduzidos em analogia a partirdos exemplos. As matérias-primas estão disponíveis comercialmente ou po-dem ser preparadas por meio de métodos análogos aos descritos nos E-xemplos.
Os exemplos seguintes ilustrarão modalidades preferenciais dapresente invenção mas não se pretende que limitem o âmbito da invenção.
Exemplo 1
(2S,3S)-N-(4-Bromo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
Etapa 1: A uma solução de ácido (2S, 3S)-2-ferc-butoxicarbo-nilamino-3-fenil-butírico (838 mg, 3,0 mmols) em diclorometano (10 mL) a -35°C foi adicionada piridina seca (255 μL, 3,15 mmols) e cianúrico fluoreto(375 pL, 4,5 mmol) sob uma atmosfera de argônio seco. A mistura foi agita-da por 1,5 horas ao mesmo tempo que mantendo a temperatura entre -35 e -25°C. Uma pequena quantidade de gelo foi adicionada à mistura da reação ea mistura foi agitada vigorosamente por 15 minutos. A camada orgânica foidecantada da solução aquosa e a camada aquosa foi extraída com dicloro-metano (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua gelada (15 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra-das a vácuo para dar éster terc-butílico de ácido (1-fluorocarbonil-2-fenil-propil)-carbâmico o qual foi usado na etapa subseqüente sem purificaçãoadicional.
Etapa 2: A uma solução de 4-bromoanilina (97% de pureza) (177mg, 1,0 mmol) e N-metil morfolina (220 pL, 2,0 mmol) em tetraidrofurano se-co (3 mL) foi adicionada uma solução de éster terc-butílico de ácido (1-fluorocarbonil-2-fenil-propil)-carbâmico (» 1,5 mmol) em tetraidrofurano seco(2 mL + 1 mL para enxaguar funil de adição para a mistura da reação) e umaquantidade catalítica de dimetil-piridin-4-il-amina. A mistura foi aquecida atéo refluxo sob uma atmosfera de argônio seco por 3 horas e em seguida res-friada até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada avácuo e o resíduo foi absorvido em acetato de etila. A solução orgânica foilavada seqüencialmente com água (uma vez), Solução aquosa de sulfato dehidrogênio de potássio a 1,5 M (uma vez), água (três vezes), salmoura (umavez), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para daréster terc-butílico de ácido (1S, 2S)-1-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-carbâmico o qual foi usado na etapa subseqüente sem purificação adicional(530 mg).
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 433/435; Massa Calcd., 433/435paraC21H26BrN2O+.
Etapa 3: A uma solução de éster terc-butílico de ácido (1S, 2S)-1-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-carbâmico (530 mg, «1 mmol) emdiclorometano (12 mL) a 0°C sob uma atmosfera de argônio seco foi adicio-nado ácido trifluoroacético (8 mL, 108 mmol) e a mistura foi agitada em 0°Cpor 1,5 horas. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foisuspendido em água gelada. A suspensão aquosa foi neutralizada com so-lução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio (12 mL) e emseguida extraída com diclorometano (três vezes). Os extratos orgânicoscombinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentradosa vácuo para dar (2S, 3S)-2-amino-N-(4-bromo-fenil)-3-fenil-butiramida aqual foi usada na etapa subseqüente sem purificação adicional (334 mg).
LC-MS: Massa Obs. (M+H+) = 333/335; Massa Calcd., 333/335para C16H18BrN2O+.
Etapa 4: A uma solução de (2S, 3S)-2-amino-N-(4-bromo-fenil)-3-fenil-butiramida (167 mg, « 0,5 mol) em /V,/\/-dimetilformamida (3 mL) a 0°Cfoi adicionada (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina (155 mg,0,55 mmol) (preparada de acordo com o procedimento de Hyun, M.H., et ai.,J. Liq. Chrom. & Rei. Technol. 2002, 25, 573-588), /V,A/-diisopropiletilamina(350 μL, 2,0 mmols), /V-hidroxibenzotriazol (82 mg, 0,6 mmol), O-benzo-triazol-1 -il-A/,/\/,A/',/V-tetramétilurônio hexaflurorofosfato (227 mg, 0,6 mmol) euma quantidade catalítica de dimetil-piridin-4-il-amina e a mistura foi agitadasob uma atmosfera de argônio seco e deixada para aquecer lentamente atéa temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi ver-tida em gelo / água (20 mL), extraída com acetato de etila (2 χ 10 mL), osextratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 10 mL), sal-moura (10 mL), secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados avácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel elutri-ada com 2:1 em v/v de hexanos / acetato de etila para dar éster terc-butílicode ácido [[(1S, 2S)-1-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propilcarbamoil]-((R)-4-metóxi-fenil)-metil]-carbâmico como um sólido incolor (154 mg, 52%).LC-MS: Massa Obs. (M-H"), 594/596; Massa Calcd., 594/596para C3OH33BrN3O5".
Etapa 5: A uma solução de éster terc-butílico de ácido [[(1S, 2S)-1-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propilcarbamoil]-((R)-4-metóxi-fenil)-metil]-carbâmico (150 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C sob umaatmosfera de argônio seco foi adicionado ácido trifluoroacético (6 mL, 81mmol) e a mistura foi agitada em 0°C por 1,5 horas. A mistura da reação foiconcentrada a vácuo e o resíduo foi suspendido em água gelada. A suspen-são aquosa foi neutralizada com solução aquosa saturada de carbonato dehidrogênio de sódio (12 mL) e em seguida extraída com diclorometano (trêsvezes). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato desódio, filtrados e concentrados a vácuo para dar (2S, 3S)-2-[(R)-2-amino-2-(4-metóxi-fenil)-acetilamino]-/V-(4-bromo-fenil)-3-fenil-butiramida a qual foiusada na etapa subseqüente sem purificação adicional (124 mg).
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 496/498; Massa Calcd., 496/498para C25H26BrN303+.Etapa 6: A uma solução de difosgênio (20 μL, 0,17 mmol) em 1:1em v/v de tolueno / tetraidrofurano (total de 16 mL) a -35°C sob uma atmos-fera de argônlo seco foi adicionada uma solução de (2S, 3S)-2-[(R)-2-amino-2-(4-metóxi-feriil)-acetilamino]-N-(4-bromo-fenil)-3-fenil-butiramida (120 mg,0,24 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (210 μL, 1,2 mmol) em tetraidrof urano(8 mL) gota a gota com agitação durante 10 minutos. Depois de um adicionalde 45 minutos foi adicionado gelo e a mistura da reação foi agitada vigoro-samente e aquecida até a temperatura ambiente. A mistura da reação foivertida em água, extraída com acetato de etila (duas vezes) e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas seqüencialmente com água (duas ve-zes), ácido clorídrico aquoso a 0,1 M, água, carbonato de hidrogênio de só-dio saturado aquoso, água e salmoura, em seguida secadas sobre sulfato desódio, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia sobre sílica gel elutriada com 2:1 em v/v de hexanos / acetatode etila. O produto isolado foi dissolvido em um pequeno volume de dicloro-metano e em seguida precipitado por adição gota a gota a um grande volu-me de éter de petróleo vigorosamente agitado. O sólido precipitado foi isola-do por filtração e secado a vácuo para dar (2S,3S)-N-(4-bromo-fenil)-2-[(R)-- 4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida como um só-lido incolor (87 mg, 69%)
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 522,1021. Massa Calcd., 522,1023para 26H25BrN304+.
Exemplo 2
(2S,3S)-N-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 24</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 4-bromo-2-fluoroanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilinana etapa 2, e (ii) ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de (R)-terc-butiloxicar-bonilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4. Ácido (R)-ferc-butoxicarbonila-mino-[4-((S)-2,2-dimetiÍ-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi preparado eusado conforme descrito no exemplo 114.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 600,1137. Massa Caicd., 600,1140para C28H28BrFN306+.
Exemplo 3
(2S,3S)-A/-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 25</formula>
Etapa 1: 4-Bromo-2-cioro-anilina (325 mg, 1,58 mmol) e ácido (S,S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico (440 mg, 1,58 mmol) em piridi-na (5 mL) foram resfriados até -30°C. Oxicloreto de fósforo (0,158 mL, 1,7mmol) foi adicionado e agitado em -20°C por 2 horas. A mistura foi vertidaem água gelada e extraída com acetato de etila (3 x).Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre sulfato desódio e concentrados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5mL) a O0C e ácido trifluoroacético (3 mol) foi adicionado. A agitação foi conti-nuada por 2 horas a O0C. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido eméter. A solução de éter foi basificada com bicarbonato de sódio aquoso satu-rado e extraído com éter. Os extratos orgânicos foram lavados com salmou-ra, secados sobre sulfato de sódio e evaporados para dar (2S, 3S)-2-amino-N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-3-fenil-butiramida (325 mg, 55%).
Etapa 2: A uma solução de (2S, 3S)-2-amino-/V-(4-bromo-2-cloro-fenil)-3-fenil-butiramida (320 mg, 0,87 mmol) em /V,/V-dimetilformamida(3 mL) a O0C foi adicionado ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-ferc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético (320 mg, 0,87 mmol) (preparado conforme descri-to no exemplo 48 para a preparação de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético exceto que 2-(2-bromo-etóxi)-2-metil-propano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropiran),Λ/,/y-diisopropiletilamina (0,71 mL, 2,0 mmol), /V-hidroxibenzotriazol (82 mg,0,6 mmol), O-benzotriazol-l-il-Λ/,Λ/, Λ/',Λ/'-tetrametilurônio hexaflurorofosfato(227 mg, 0,6 mmol). Depois de 30 minutos, a mistura da reação foi vertidaem gelo / água (20 mL), extraída com acetato de etila (2x10 ml_), os extra-tos orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 10 mL), salmoura(10 mL), secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuopara dar éster terc-butílico de ácido [[(1S, 2S)-1-(4-bromo-2-cloro-fenilcar-bamoil)-2-fenil-butilcarbamoil]-((R)-4-(terc4Dutóxi-etóxi)-fenil)-metil]-carbâmico como um sólido branco (560 mg). O éster foi suspendido em acetonitrila(5 mL) em um banho de gelo. Cloreto de hidrogênio a 4 M em p-dioxana (2mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 horas. A mistura foi evapo-rada e triturada com éter / hexanos. O sólido foi filtrado e particionado entrebicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano. A camada orgânicafoi separada e lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Evapo-ração dos solventes deu ácido [[(1S, 2S)-1-(4-bromo-2-cloro-fenilcarbamoil)*2-fenil-butilcarbamoil]-((R)-4-(terc-butóxi-etóxi)-fenil)-metil]-carbâmico comoum sólido branco (346 mg, 72%).
Etapa 3: Ácido [[(1S, 2S)-1-(4-bromo-2-cloro-fenilcarbamoil)-2-fenil-butilcarbamoil]-((R)-4-(ferc-butóxi-etox(-fenil)-metil]-carbâm^ (344 mg,0,56 mmol) e diisopropil etil amina (0,40 mL, 2,25 mmol) foram adicionados adifosgênio ( 47 pL, 0,39 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e tolueno (5 mL) a -78°C. A mistura foi agitada e aquecida lentamente de -78 a -30°C durante1.5 horas e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com água. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio eevaporada. O resíduo foi triturado com hexanos para dar A/-(4-bromo-2-cloro-fenil)-2-{4-[4-(2-íerc-butóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida (300 mg, 84%).
Etapa 4: A/-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-2-{4-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-fenil-butiramida (300 mg) foi dissolvida emdiclorometano (2 mL) e acetonitrila (2 mL) em um banho de gelo. Trimetilsililcloreto (0,36 mL, 2,8 mmol) foi adicionado sedguido por iodeto de sódio (352mg, 2,35 mmol). A mistura foi agitada em O0C por 1,5 horas e em seguidadiluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com bissulfito de sódio a-quoso, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada avácuo. Trituração do resíduo com hexanos deu /V-(4-bromo-2-cloro-fenil)-2-{4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-fenil-butiramida (210mg, 76%).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 586,0739. Massa Calcd., 586,0739ParaC27H26BrCIN3Os+.
Exemplo 4
(S)-A/-(4-lodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazoli-din-1-il]-3-fenil-propionamida
<formula>formula see original document page 27</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico foi usa-do ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico naetapa 1, (ii) 4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2, e(iii) o sal de ácido trifluoroacético de (S)-2-amino-/V-(4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida foi isolado na etapa 3 e usado diretamente na etapa 4 com 1,0equivalente de trietilamina e cloridreto de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida como o reagente de ligação ao invés de hexaflürorofosfato deO- benzotriazol-1 -W-N1N N',N'- tetrametilurônio.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 556,0726. Massa Calcd., 556,0728para C25H23IN3O4"1".Exemplo 5
(2S,3S)-A/-(4-lodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 28</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1 exceto que4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2 e cloridreto de(3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida foi usado como o reagente de liga-ção ao invés de hexaflurorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-/V/,/V,/V',A/-tetrametilurônio na etapa 4.
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo-48 exceto que (i) 4-iodoanilina foi usada ao invés de 2-fluoro-4-iodoanilina naetapa 2, e (ii) (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida cloridreto foi usadacomo o reagente de ligação ao invés de hexaflurorofosfato de O-benzo-triazol-1-il-A/,A/,/V',/V-tetrametilurônionaetapa4.
HRMS: Massa Obs. (Μ+Ι-Γ), 600,0987 Massa Calcd., 600,0990ParaC27H2TlN3Os+.Exemplo 7
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-Etóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-/V-(4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 570,0883. Massa Calcd., 570,0884para C26H25lN304+.Exemplo 6
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-A/-(4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 28</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2e (ii) ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-etóxi-etóxi]-fenil}-acético foi usadoao invés de (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4.Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-etóxi-etóxi]-fenil}-acético foi preparadoconforme descrito no exemplo 48 exceto que 1-bromo-2-etóxi-etano foi usa-do ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 628,1305. Massa Calcd., 628,1303para C2QH31IN3Os+.
Exemplo 8
(2S,3S)-A/-(4-lodo-fenil)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-
fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 19</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 7exceto que ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenilj-acético foi usado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-{4-etóxi-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 48exceto que 1-(2-bromo-etóxi)-2-metóxi-etano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 658,1410. Massa Calcd., 658,1409para C30H33IN306+.
Exemplo 9
(2S,3S)-A/-(4-lodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metilcarbamoilmetóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 30</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 5exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetóxi-fenil)-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-meto-xifenilglicina na etapa 4. Ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-(4-metilcarba-moilmetóxi-fenil)-acético foi preparado por um método similar ao usado paraa preparação de (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifeniíglicina no exem-plo 1 exceto que 2-cloro-/V-metil-acetamida foi usado ao invés de iodometa-no.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 627,1096. Massa Calcd., 627,1099para C2SHaeIN4Os+.
ExempIoIO
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-Azetidin-1-il-2-oxo-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-/V-(4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 30</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 4-iodoánilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2e (ii) ácido (R)-[4-(2-azetidin-1-il-2-oxo-etóxi)-fenil]-terc-butoxicarbonilamino-acético foi usado ao invés de (R)-ferc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenil-glicina. Ácido (R)-[4-(2-azetidin-1 -il-2-oxo-etóxi)-fenil]-terc-butoxicarbonilami-no-acético foi preparado por um método similar ao usado para a preparaçãode (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina no exemplo 1 excetoque 1 -azetidin-1 -il-2-cloro-etanona foi usado ao invés de iodometano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 653,1258. Massa Calcd., 658,1256para C3oH3oIN405+.
Exemplo 11(2S,3S)-/V-(4-lodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi)-
fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 31</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2e (ii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino [4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenil-glicina. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino [4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etóxi)-fenil]-acético foi preparado por um método similar ao usado para a prepara-ção de (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina no exemplo 1 exce-to que 2-cloro-1 -morfolin-4-il-etanona foi usado ao invés de iodometano.
HRMS: Massa Obs. (M+H4), 683,1363. Massa Calcd., 683,1361ParaC3IH32IN4Oe+.
Exemplo 12
(2SI3S)-2-[4-(3-Fluoro-4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida, isômero 1
<formula>formula see original document page 31</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2,
(ii) ácido terc-butoxicarbonilamino-[3-fluoro-4-metóxi-fenil]-acético foi usadoao invés de (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4, e
(iii) depois da etapa 5 os 2 diastereômeros foram separados por cromatogra-fia usando gradiente de sílica elutriado entre 0,2 e 1,5 % em v/v de metanolem diclorometano. As frações contendo o segundo componente elutriadoforam coletadas e levadas adiante para a etapa 6. Ácido terc-butoxicar-bonilamino-[3-fluoro-4-metóxi-fenil]-acético foi preparado conforme descritona patente mundial No. WO 2006/029862.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 588,0790. Massa Calcd., 588,0790para C2GH24FIN3O4*.
Exemplo 13
(2S,3S)-2-[4-(3-Fluoro-4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-/V-(4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida, isômero 2
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo12 exceto que durante a separação cromatográfica dos diastereômeros de-pois da etapa 5 o primeiro componente elutriado foi coletado e levado adian-te para a etapa 6.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 588,0785. Massa Calcd., 588,0790
para C2BH24FIN3O4"1".Exemplo 14
(2S,3S)-2-((R)-2,5-Dioxo-4-tiofen-3-il-imidazolidin-1 -il)WV-(4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 5exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-tiofen-3-il-acético foi usado aoinvés de (R)-íerc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 546,0339. Massa Calcd., 546,0343para C23H211N3O3S+.
Exemplo 15
(S)-2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-1-ÍI)-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-p-tolil-propionamida<formula>formula see original document page 33</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-p-tolil-propiônico foiusado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarboniiamino-3-fenil-butíricona etapa 1, (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, e (iii) terc-butiloxicarbonilamino-glicina foi usada ao invés de (R)-íerc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 482,0372. Massa Calcd., 482,0372para Ci9Hi8FIN303+.
Exemplo 16
(S)-2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-propionamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propiô-nico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2, e (iii) terc-butiloxicarbonilamino-glicina foi usada aoinvés de (R)-íerc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 486,0116. Massa Calcd., 486,0121para C18Hi5F2IN3Oa+.
Exemplo 17
(S)-2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-1-il)-/\/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-o-tolil-propionamidaPreparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-o-tolil-propiônico foiusado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricona etapa 1, (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, e (iii) íerc-butiloxicarbonilamino-glicina foi usada ao invés de (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 504,0190. Massa Calcd., 504,0191para C19H17FIN3Na03+.
Exemplo 18
(S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionamida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 4exceto que 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-iodoanilina na eta-pa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 574,0629. Massa Calcd., 574,0634para C25H22FIN3CV.Exemplo 19
(S)-2-[(R)-4-(4-Etóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico foi usa-do ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico naetapa 1, (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, e (iii) (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-etioxifeniiglicina foi usada aoinvés de (R)-/erc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4. (R)-íerc-Butiloxicarbonilamino-4-etioxifenilglicina foi preparado conforme descritono exemplo 48 exceto que etil iodeto foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 610,0605. Massa Calcd., 610,0609para CaeH2SFIN3NaO4"1".Exemplo 20
(S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida<formula>formula see original document page 35</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo18 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi usado ao invés de (R)-ferc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 604,0738. Massa Calcd., 604,0739para C26H24FIN305+.Exemplo 21
(S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida<formula>formula see original document page 35</formula>Preparado em um modo similar conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico foi usa-do ao invés de ácido (2S,3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico naetapa 1, (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, e (iii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-metóxi-fenil]-acético na etapa 4. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 618,0896. Massa Calcd., 618,0896para C27H2SFIN3Os+.
Exemplo 22
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-Etóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo18 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-etóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenil-glicina na etapa 4.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 654,0874. Massa Calcd., 654,0871para C28H27FIN3NaOs+.
Exemplo 23
(S)-N-(2-F1uoro-4-iodo-fenil)-2-((R)-4-{4-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo18 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-{2-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-etóxi}-fenil)-acético foi usado ao invés de (R)-terc-butiloxicarbo-nilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4.HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 670,0819. Massa Calcd., 670,0821para C28H27FIN3NaOe+.
Exemplo 24
(S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-
etóxil-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-feniÍ-propionamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito rio exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico foi usa-do ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico naetapa 1, (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, e (iii) ácido (R)-terc- butoxicarbonilamino-[4-(metóxi-etóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-metóxi-fenil]-acético na etapa 4. Ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(metóxi-etóxi-etóxi) fenil]-acético foi preparado conforme descrito no exem-plo 48 exceto que 1-(2-bromo-etóxi)-2-metóxi-etano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 662,13. Massa Calcd., 662,12 paraC29H30FIN3Oe+.
Exemplo 25
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-Diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazo-lidin-1-il}-A/-(2-fluoro-4-Íodo-fenil)-3-fenil-propionamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 2exceto que (i) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromo-2-fluoro-anilina, e (ii) ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico foi usadoao invés de ácido (2Sl3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
HRMS: Massa Obs. (Μ+Ι-Γ), 634,0839. Massa Calcd., 634,0845para C27H26FIN3Qe+-Exemplo 26
(S)-2-[(R)-4-(4-Acetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidfluoro-4-Íodo-fenil)-3-fenil-propionamida<formula>formula see original document page 38</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo29 exceto que ácido (2R)-(4-acetilamino-fenil)-terc-butoxicarbonilamino-acético foi usado ao invés dé ácido (2R)-terc-butoxicarbonilamino-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético. Ácido (2R)-(4-acetilamino-fenil)-íerc-butoxicar-bonilamino-acético foi preparado como se segue:
(1) A uma suspensão de ácido (2R)-amino-fenil-acético (10,0 g,66,2 mmol) em água (300 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (2,65 g, 66,3mmol). Depois de agitar por 2 minutos anidrido acético (12,5 mL, 132,2mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15minutos. A mistura da reação foi acidificada até pH = 1 com ácido clorídricoaquoso a 1 M e o precipitado incolor de ácido (2R)-acetilamino-fenil-acéticofoi coletado por filtração e secado (10,24 g, 80%).
LC-MS: Massa Obs., 194. Massa Calcd., 194 para Ci0H12NO3+.
(2) Ácido (2R)-acetilamino-fenil-acético (9,7 g, 50,5 mmol) foidissolvido em ácido sulfúrico concentrado (25 mL) a -10°C e ácido nítricoconcentrado (4,2 mL, 100 mmol) foi adicionado gota a gota com agitação aomesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de 0°C. Depois de agitarpor 30 minutos a -10°C a mistura da reação foi vertida sobre gelo (150 g) edepois de degelar, filtração e secagem ácido (2R)-acetilamino-(4-nitro-fenil)-acético foi obtido como um sólido incolor (8,75 g, 73%).
LC-MS: Massa Obs., 239. Massa Calcd., 194 para CioHnNaOs"1".
(3) Ácido (2R)-acetilamino-(4-nitro-fenil)-acético (500 mg, 2,10mmol) foi aquecido até 100°C sob refluxo em ácido clorídrico aquoso a 2 Mpor 3,5 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambientee metade da mistura da reação foi secada por liofilização. O resíduo da Iiofi-lização foi suspendido em água (2 mL), e tratado com solução aquosa satu-rada de carbonato de sódio para obter uma solução com pH = 10. p-Dioxana(6 mL) foi adicionada à mistura aquosa seguida por di-terc-butildicarbonato(368 μl, 1,6 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3horas. A mistura da reação foi acidificada com 20% em peso /vol de soluçãoaquosa de ácido cítrico e em seguida extraída com acetato de etila (três ve-zes), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato desódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por croma-tografia sobre gradiente de sílica gel elutriado usando 0 a 10% em v/v demetanol em diclorometano para proporcionar ácido (2R)-terc-butoxicarbo-nilamino-(4-nitro-fenil)-acético como um óleo incolor (372 mg, >100 %).
LC-MS: Massa Obs., 297. Massa Calcd., 297 para Ci3Hi7N2Oe+.
A uma solução de ácido (2R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-nitro-fenil)-acético (350 mg, <1,18 mmol) em etanol absoluto (15 mL) foi adiciona-da uma pequena quantidade de 10% de paládio sobre carbono e a misturafoi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. A mistura da rea-ção foi filtrada através de um bloco de Celite e o Celite foi elutriado com eta-nol absoluto. O filtrado foi concentrado a vácuo e em seguida purificado porcromatografia sobre gradiente de sílica gel elutriado entre O e 7% em v/v demetanol em diclorometano. Ácido (2R)-(4-Amino-fenil)-terc-butoxicarbonila-mino-acético foi obtido como um óleo amarelo (146 mg, 46%).
LC-MS: Massa Obs., 267. Massa Calcd., 267 para Ci3H19N204+.
(4) A uma solução de ácido (2R)-(4-amino-fenil)-terc-butoxicar-bonilamino-acético (100 mg, 0,376 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adi-cionada piridina (36 μί, 0,45 mmol) e anidrido acético (42 pL, 0,44 mmol) e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da rea-ção foi diluída com diclorometano, lavada com solução aquosa de ácido cí-trico a 1 M, salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada avácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gradiente de sílicagel elutriado de 0 a 10% em v/v de metanol em diclorometano para propor-cionar ácido (2R)-(4-acetilamino-fenil)-íerc-butoxicarbonilamino-acético comoum sólido amarelo (59 mg, 51 %).
LC1MS: Massa Obs., 307. Massa Calcd., 307 para Ci5H19N2O5'.LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 601. Massa Calcd., 601 paraC26H23FIN404+.
Exemplo 27
(S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-acetilamino)-
fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamÍda
<formula>formula see original document page 40</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, (ii) hexaflurorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-A/,A/,A/',/V-b/s(tetrame-tileno)urônio foi usado como o reagente de ligação ao invés de hexafluroro-fosfato de 0-benzotriazol-1-il-/V,/V,/V',/\/-tetrametilurônio na etapa 4, e (iii)ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-acetilamino)-fenil]-acético foiusado ao invés de (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metioxifenil-glicina naetapa 4. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-acetilamino)-fenil]-acético foi preparado pelo mesmo método conformé descrito para prepara-ção de ácido (R)-(4-acetilamino-fenil)-íerc-butoxicarbonil-amino-acético noexemplo 26 exceto que cloreto de metóxi-acetila foi usado ao invés de ani-drido acético na etapa 5.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 631. Massa Calcd., 631 paraC27H25FIN4Os+.
Exemplo 28
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-Dimetilamino-acetilamino)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida<formula>formula see original document page 41</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, (ii) hexafIurorofosfato de abenzotriazol-l-il-A/.A/./V./V-b/sítetrame-tileno)urônio foi usado como o reagente de ligação ao invés de hexafluroro-fosfato de 0-benzotriazol-1-il-/V,/\/,/\/',/\/-tetrametilurônio na etapa 4, e (iii) eácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-acé-tico foi usado ao invés de (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metioxifenil-glicinana etapa 4. Ácido (R)-ferc-Butoxicarbonilamino-[4-(2-dimetilamino-acetila-mino)-fenil]-acétíco foi preparado pelo mesmo método conforme descrito pa-ra preparação de ácido (R)-(4-acetilamino-fenil)-íerc-butoxicarbonil-amino-acético no exemplo 26 exceto que cloreto de 2-dimetilamino-acetila foi usadoao invés de anidrido acético na etapa 5.
LC-MS: Massa Obs. (Μ+Ι-Γ), 644. Massa Calcd., 644 para C28H2SFIN5O4"1".Exemplo 29
(S)-2-[(R)-4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazo-lidin-1-il]-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida<formula>formula see original document page 41</formula>18 exceto que (i) ácido (2S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico foiusado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricona etapa 1, e (ii) ácido (2R)-terc-butoxicarbonilamino-(2,3-diidro-benzo[1)4]dioxin-6-il)-acético (preparado de acordo com o procedimento de Bohme,E.H.W. et ai, J. Med. Chem. 1980, 23, 405-412), foi usado ao invés de ácido(R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acéticona etapa 4.
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemploHRMS: Massa Obs. (M+H+), 602,0587. Massa Calcd., 602,0583para C26H22FIN3O5"1".
Exemplo 30
(S)1N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2I5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-p-tolil-propionamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (!) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-p-tolil-propiônico foiusado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricona etapa 1, e (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilinana etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 610,0613. Massa Calcd., 610,0609para C26H2SFI N3NaO4"1".
Exemplo 31
(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 4exceto que (i) ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propiô-nico foi usado ao invés de ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico na etapa 1, e (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-iodoanilina na etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 592,0539. Massa Calcd., 592,0540para C25H2IF2IN3O/.
Exemplo 32
(S)-3-(4-Cloro-fenil)-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-p-cloro-propiônico foiusado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricona etapa 1, e (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilinana etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 608,0241. Massa Calcd., 608,0244para C25H2ICIFIN3O4VExemplo 33
(S)-3-(4-Ciano-fenil)-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionamida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-ciano-fenil)-propiô-nico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, e (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 599,0575. Massa Calcd., 599,0586para C26H2I FlN404+.
Exemplo 34
(S)-/\/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionamida
<formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page </formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-terç-butoxicarbonilamino-3-(4-metóxi-fenil)-propiô-nico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, e (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 604,0739. Massa Calcd., 604,0739para C2B^FIN3Os+.Exemplo 35
(S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-trifluorometil-fenil)-propiônico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, e (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada aò invés de4-bromoaniliná na etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 642,0507. Massa Calcd., 642,0508
para C26H21F4IN3O4"1".Exemplo 36
(S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-3-(3-fluoro-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionamida<formula>formula see original document page 45</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(3-fluoro-fenil)-propiô-nico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, e (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 614,0350. Massa Calcd., 614,0359para C25H20F2IN3NaO4+.
Exemplo 37
(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-m-tolil-propionamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (SÍ^-terc-butoxicarbonilamino-S-m-tolil-propiônico foiusado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamíno-3-fenil-butíricona etapa 1, e (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilinana etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 610,0607. Massa Calcd., 610,0609para C26H23FIN3NaO4"1".
Exemplo 38
(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-o-tolil-propionamida<formula>formula see original document page 46</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-o-tolil-propiônico foiusado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricona etapa 1, e (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilinana etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 588,0791. Massa CaIcd., 588,0790para C26H24FIN3O4"1".
Exemplo 39
(S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-3-(2-metóxi-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 4exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-metóxi-fenil)-propiô-nico foi usado ao invés dé ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico na etapa 1, e (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-iodoanilina na etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (Μ+Ι-Γ), 604,0745 Massa Calcd., 604,0739
para C26H24FI N3Os+.
Exemplo 40
(S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imÍdazolidin-1-il}-3-(2-metóxi-fenil)-propionamida
<formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 39exceto que (i) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético (preparado conforme descrito no exemplo 48) foiusado ao invés de (R)-te/-c-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina na eta-pa 4, e (ii) a etapa 6 foi realizada conforme descrito no exemplo 48.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 634,0842 Massa Calcd., 634,0845para C27H2SFIN3Oe+.Exemplo 41
A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imi-dazolidin-1-il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propionamida, isômero 1
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 4exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiônico foi usado ao invés de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico na etapa 1, (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-iodoanilina na etapa 2, (iii) o sal de ácido trifluoroacético de (S)-2-amino-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-(2-trifluorometil-fenil)-propionamida foi isolado naetapa 3 e usado diretamente na etapa 4 com 1,0 equivalente de trietilaminae cloridreto de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida como o reagente deligação ao invés de hexafIurorofosfato de O-benzotriazol-l-il-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetrametilurônio, e (iv) depois de realizar a etapa 5, os diastereômeros (resul-tantes da racemização na etapa 2) de 2-[(R)-2-amino-2-(4-metóxi-fenil)-acetilamino]-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-(2-trifluorometil-fenil)-propionamidaforam separados por cromatografia sobre gradiente de sílica gel elutriadoentre 40 e 60% em v/v de acetato de etila em hexano. O componente móvelmais lento foi coletado e depois de concentração a vácuo carregado para aetapa 6.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 642,0502 Massa Calcd., 642,0508para C26H21F4IN3CV
Exemplo 42
/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propionamida, isômero2
<formula>formula see original document page 48</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo41 exceto que o componente móvel mais rápido da separação cromatográfi-ca dos diastereômeros de 2-[(R)-2-amino-2-(4-metóxi-fenii)-acetilamino]-A/-(2-fiuoro-4-iodo-fenii)-3-(2-trifluorometil-fenil)-propionamida foi coletado edepois de concentração a vácuo carregado para a etapa 6.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 664,0327 Massa Calcd., 664,0327para C2SH2OF4IN3NaCV.
Exemplo 43
(S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-naftalen-2-il-propionamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que (i) as etapas 1 a 2 descritas abaixo foram realizadas ao invésdas etapas 1 a 3 descritas no exemplo 48, e hexaflurorofosfato de (ii) O-benzotriazol-1-il-N,NN'NV-BIs(tetrametileno)urônio foi usado como o reagen-te de ligação ao invés de hexaflurorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N,N'-tetrametilurônio na etapa 4.
Etapa 1: A uma solução de ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiônico (1,0 g, 2,30 mmol) e 2-fluoro-4-iodoanilina (434 mg, 1,84 mmol), trifenilfosfina (0,94 g, 3,45 mmol) epiridina (0,39 mL, 4,60 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C foi adicionadaN-bromossuccinimida (0,61 mg, 3,45 mmol) em duas porções sob uma at-mosfera de nitrogênio seco. A mistura foi agitada por 2 horas a 0°C. A mistu-ra da reação foi purificada por cromatografia sobre gradiente de sílica gelelutriado a partir de 100% de diclorometano até 10% de metanol / 90% dediclorometano durante 30 minutos. Concentração das frações contendo pro-duto deu éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [(S)-1-(2-fluoro-4-iodo-fenilcarbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-carbâmico como uma espuma amarelasólida (1,05 g, 70%).
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 657. Massa Calcd., 657 para
C34H27FIN2Oa+.
Etapa 2: A uma solução de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido[(S)-I -(2-fluoro-4-iodo-fenilcarbampil)-2-naftalen-2-il-etil]-carbâmico (1,05 g,1,60 mmol) em diclorometano (24 mL) foi adicionada piperidina (6 mL) e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Depois de remoçãodo solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gradiente desílica gel elutriado a partir de 100% de hexano até 40% de acetato de etila /60% de hexano em 30 minutos. Concentração das frações contendo produtodeu (S)-2-amino-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-naftalen-2-il-propionamida comoum sólido amarelo (390 mg, 56%).
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 435. Massa Calcd., 435 para
C19H17FIN2O+.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 654. Massa Calcd., 654 paraC30H26FIN3Os+.
Exemplo 44
(2S,3S)-2-((R)-2,5-Dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-/\/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 50</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, e (ii) ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino fenil-acético foi usado aoinvés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino [4-metóxi-fenil]-acético ácido naetapa 4.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 580,0492. Massa Calcd., 580,0504para C25H21FIN3Na03+.
Exemplo 45
(2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-iódo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida)
<formula>formula see original document page 50</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que 2-fluoro-4-iodoânilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 588,0791. Massa Calcd., 588,0790para C26H24FIN3CV.
Exemplo 46
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-Etóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo44 exceto que ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-(4-etóxi-fenil)-acético foiusado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-fenil-acético na etapa4. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-etóxi-fenil)-acético foi preparadoconforme descrito no exemplo 1 etapa 4 para a preparação de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-(4-metóxi-fenil)-acético exceto que etil iodeto foiusado ao invés de metil iodeto.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 602,0944. Massa Calcd., 602,0947para C27H26FIN3O4+.
Exemplo 47
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-Ciclopropilmetóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazo-lidin-1 -ÍI]-N-(2-flüoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butrramida
<formula>formula see original document page 51</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo46 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-acético foi usado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-(4-etóxi-fenil)-acético. Ácido (R)-terc-Butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 46 exceto que bromo-metilcilopropano foi usado ao invés de etil iodeto.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 628,1094. Massa Calcd., 628,1103para C29H28FIN304+.
Exemplo 48
(2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fe-nil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 51</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, (ii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético (preparado conforme descrito abaixo) foi usado ao invésde (R)-ferc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifeniiglicina na etapa 4, e (iii) a eta-pa 6 foi realizada conforme descrito abaixo.
Preparação de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrai-dro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético: ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-hidróxi-fenil)-acético (2,67 g, 10 mmols) (Salituro, G.M.; Townsend1 C.A. J.Am. Chem. Soe. 1990, 112, 760-770) foi dissolvido em /V,/V-dimetilformamida(70 mL) em um banho de gelo. Hidreto de sódio (0,88 g, 60% em óleo mine-ral, 22 mmols) foi adicionado em pequenas porções. A mistura foi aquecidaaté 10°C por 1 hora. 2-(2-Bromo-etóxi)-tetraidropirano (1,7 mol, 11 mmols)em /V,/V-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura dareação foi agitada por 24 horas e em seguida diluída com gelo / água. A mis-tura foi extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi resfriada em umbanho de gelo e acidificada usando a sulfato de hidrogênio de potássio a-15 quoso a 1,5 M para pH = 2-3. A mistura resultante foi extraída com acetatode etila (5 x), lavada com água (5 x), salmoura e secada sobre sulfato desódio. Filtração e evaporação dos solventes deu ácido (R)-íerc-butoxicar-bonilamino-{4-[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético como uma espu-ma branca sólida (3,2 g, 82%).
Etapa 6: A uma solução de difosgênio (21,1 μΙ_, 0,173 mmol) em1:1 em v/V de tolueno/tetraidrofurano (total de 20 mL) a -40°C foi adicionadauma mistura de (2S, 3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-acetila-mino}-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida (180 mg, 0,289 mmol) eΛ/,/V-diisopropiletilamina (154 pL, 0,867 mmol) em diclorometano seco (40mL) durante 5 minutos e o resíduo remanescente lavado para a mistura dareação com uma pequena quantidade de diclorometano seco. Depois de 20minutos a -40°C a temperatura foi aumentada para -20°C por um adicionalde 15 minutos para completar a reação. A solução incolor foi diluída comacetato de etila (100 mL) e lavada seqüencialmente com sulfato de hidrogê-nio de potássio aquoso a 1,5 M (duas vezes), solução aquosa a 5% em pe-so/volume de carbonato de hidrogênio de sódio (uma vez) e salmoura (umavez). As camadas aquosas foram extraídas de volta com acetato de etila (2 χ50 mL) Os extrados de acetato de etila combinados foram diluídos com umvolume igual de diclorometano e passados através de uma coluna de sulfatode sódio na parte superior de uma coluna de 4" de cintilação de silica gel. Oeluente foi concentrado para proporcionar um resíduo amarelo claro (177mg). O resíduo foi triturado com diclorometano (5 χ 2 mL) e as soluções or-gânicas combinadas foram purificadas por cromatografia sobre gradiente desilica gel (desativada antes do uso com metanol) elutriado em etapas de 1%a partir de 100% de diclorometano até 3% de metanol / 97% de diclorometa-no. Concentração das frações contendo produto deu um resíduo vítreo (98mg). O resíduo foi dissolvido em um pequeno volume de diclorometano, dilu-ído com éter dietílico (1 mL) e o produto foi precipitado pela adição de hexa-nos (10 mL). O produto foi isolado por filtração, lavado com hexanos e seca-do a vácuo para dar (2S,3S)-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida como um sólidoincolor (81 mg).
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 640,0713. Massa Calcd., 640,0715ParaC27H25FIN3NaDs+.
LC-MS (HPLC de fase reversa, coluna de C18, gradiente de á-gua/acetonitrila): Rt = 2.29 minutos, Massa Obs,. (M+Na+), 640. Massa Calcd.,
640 para C27H25FIN3NaOB+.
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) õH 10,11 (s, 1H), 8,53 (s, 1H),5,02 (d, J = 11,8 Hz, 1H) ppm (ressonâncias características).
Exemplo 49
(2S,3S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(S)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-feniÍ-butiramida
Uma solução de (2S,3S)-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida (preparadaconforme descrito no exemplo 48) (50 mg, 0,081 mmol) foi dissolvida emmetanol (3 mL) e agitada em temperatura ambiente por 4 dias. A mistura deisômeros resultante foi concentrada a vácuo e em seguida purificada porcromatografia de fluido super-crítico usando uma coluna Chiracel OJ elutria-da com dióxidò de carbono a 100 bar e 30°C modificada com 35% em ylv deetanol em acetonitrila elutriado a 2 mL/minuto. O primeiro composto elutriadofoi coletado e concentrado a vácuo para obter (2S,3S)-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(S)-4-[4-(2-hidròxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin -il}-3-fenil-buti-ramida (9,1 mg, 18%) O segundo composto elutriado foi idêntico com(2S,3S)-N-(2-flu0r0-4-i0d0ifenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida (19,9 mg, 40%).
LC-MS (HPLC de fase reversa, coluna de C18, gradiente de á-gua / acetonitrila): Rt = 2,34 minutos, Massa Obs. (M+Na+), 640. MassaCalcd., 640 para C27H25FIN3NaOs+.
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δΗ 10,18 (s, 1H), 8,57 (s, 1H),4,84 (s, 1H) ppm (ressonâncias características).
Exemplo 50
(2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fe-nil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Preparado pelo mesmo método que o descrito no exemplo 1 ex-ceto que (i) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, e (ii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-metóxi-fenil]-acético na etapa 4. Ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 632,1053. Massa Calcd., 632,1052para C28H28FIN305+.
Exemplo 51
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-Etóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-/S/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 55</formula>
Preparado em uma maneira similar à descrita no exemplo 1 ex-ceto que (i) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, e (ii) ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-etóxi-etóxÍ)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-metóxi-fenil]-acético na etapa 4. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-etóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 48 excetoque 1 -bromo-2-etoxietano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetrai-dropirano.
0HRMS: Massa Obs. (M+H+), 646,1192. Massa Calcd., 646,1209para C29H30FIN3CV.
Exemplo 52
(2S,3S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(3-hidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 55</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-propóxi]-fenil}-acético foi usado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicar-bonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[3-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-propóxi]-fenil}-acético foipreparado conforme descrito no exemplo 48 exceto que 2-(3-bromo-propóxi)-tetraidropirano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetrai-dropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 632,1055. Massa Calcd., 632,1052para C28H2BFIN3O5"1".Exemplo 53
(2S,3S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(4-hidróxi-butóxi)-
fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 56</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[4-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-butóxi]-fenil}-acético foi usado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbo-nilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-íerc-bu-toxicarbonilamino-{4-[4-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-butóxi]-fenil}-acético foi prepa-rado conforme descrito no exemplo 48 exceto que 2-(4-bromo-butóxi)-tetraidropirano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 646,1208. Massa Calcd., 646,1209ParaC29H3OFIN3Os+.Exemplo 54
(2S,3S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-((R)-4-{4-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 56</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-{2-[2-(t6traidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-etóxi}-fenil)-acético ácido foi usado ao invés de ácido (R)-terc-
butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido(R)-íerc-Butoxicarbonilamino-(4-{2-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-etóxi}-fe-
nil)-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 48 exceto que 2-[2-(2-cloro-etóxi)-etóxi]-tetraidro-pirano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 662,1158. Massa Calcd., 662,1158para C29H3OFIN3O6+.
Exemplo 55
(2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 57</formula>
Preparado pelo mesmo método que o descrito no exemplo 1 ex-ceto que (i) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, e (ii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-{2-metóxi-etóxi}-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-metóxi-fenil]-acético na etapa 4. Ácido (R)-terc-Butoxicarbonilamino-[4-(2-{2-metóxi-etóxi}-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito no exem-plo 48 exceto que 1 -(2-bromo-etóxi)-2-metóxi-etano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 676,1306. Massa Calcd., 676,1315para C30H32FIN3O6+.
Exemplo 56
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-Diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 57</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo114 exceto que 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 2-cloro-4-iodoanilina na etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 648,0995. Massa Calcd., 648,1002para C28H28FIN3O6+-
LC-MS (HPLC de fase reversa, C18 coluna, gradiente de água /acetonitrila): R, = 3.55 minutos, Massa Obs. (M+H+), 648. Massa Calcd., 648para C28H2SFIN3Oe+.
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δΗ 10,11 (s, 1H), 8,52 (s, 1H),5,02 (d, J = 11 ,'5 Hz, 1H) ppm (ressonâncias características).
Exemplo 57
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-((R)-2,3-Diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butÍramida
<formula>formula see original document page 58</formula>
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-Diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida (preparada con-forme descrito no exemplo 56) (160 mg, 0,25 mmol) foi dissolvida em meta-nol (10 ml) e deixada para agitar por 48 horas em temperatura ambiente se-guida por aquecimento até 50°C por um adicional de 6 horas. O solvente foiremovido a vácuo e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia defluido super-crítico usando uma coluna Chiracel OD elutriada com dióxido decarbono a 100 bar e 30°C contendo 35% de metanol em acetonitrila elutriadoa 2 mL/minuto. O segundo composto elutriado foi coletado e concentrado avácuo para obter (2S,3S)-2-{(S)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida como umsólido incolor (35 mg, 44%). O primeiro composto elutriado foi idêntico a(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 648,0995. Massa Calcd., 648,1002ParaC28H28FIN3Oe+-
LC-MS (HPLC de fase reversa, coluna de C18, gradiente de á-gua / acetonitrila): Rt = 3.13 minutos, Massa Obs. (M+H+), 648. Massa Calcd.,648 para C28H28FIN3Oe+.
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δΗ 10,18 (s, 1H), 8,57 (s, 1H),4,84 (s, 1H) ppm (ressonâncias características).Exemplo 58
(2S,3S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imÍdazolidin-1-il}-3-fenN
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, (ii) ácido (R)-íe/-c-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-acético (preparado conforme descrito no exemplo 160) foi usadoao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-metóxi-fenil)-acético naetapa 4, (iii) a funcionalidade diol contida em (2S,3S)-2-{(R)-2-aminó-2-[4-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-acetilamino}-A/-(2-fluoro-4-iodo-feninil-butiramida foi temporariamente protegida como o éter £>/s-trimetilsilílico(realizado conforme descrito no exemplo 114) anets de realizar a etapa 6, e(iv) hidrólise catalisada por ácido de (2S,3S)-2-{(R)-2,5-dioxo-4-[4-(2-trimetilsilanilóxi-1 -trimetilsilaniloximetil-etóxi)-fenil]-imidazolidin-1 -il}-/V-(2-
fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida foi realizada conforme descrito no e-xemplo 114 antes de purificação e isolamento de (2S,3S)-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-feníl-butiramida na etapa 6.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 648,0991 Massa Calcd., 648,1002ParaC2SH2SFIN3O6"1".
Exemplo 59
(2S,3S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-fenil-butiramida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(3-metil-oxetan-3-ilme-tóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-terc-Butoxicarbo-nilamino-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetóxi)-fenil]-acético foi preparado conformedescrito no exemplo 48 exceto que 3-bromometil-3-metil-oxetano foi usadoao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 658,1202. Massa Calcd., 658,1209para C3OH3OFIN3Os+.
Exemplo 60
(2R,3S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metilcarbamoilme-tóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 60</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetóxi-fenil)-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-terc-Butoxicarboni-amÍno-(4-metilcarbamoilmetóxi-fenil)-acético foi preparado conforme descritono exemplo 48 exceto que 2-cloro-/V-metil-acetamida foi usado ao invés de2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 667,0820. Massa Calcd., 667,0824 para C28H26FIN4Na05+.
Exemplo 61
2S,3S)-2-{(R)-2,5-Dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-
imidazolidin-1 -il}-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 60</formula>
reparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 48exceto que ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-íerc-butoxicarbo-iamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-acético foi preparado por ummétodo similar ao usado para a preparação de (R)-íerc-butiloxicaronilamino-4-metoxifenilglicina no exemplo 1 exceto que 2-cloro-1-pirrolidin-1-il-etanonafoi usado ao invés de iodometano.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 685/687. Massa Calcd., 685/687para C3IH3IFIN4Os+.
Exemplo 62
2S,3S)-2-[(R)-4-(4-{[Bis-(2-hidróxi-etil)-carbamoil]-metóxi}-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il]-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 61</formula>
reparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 48exceto que ácido (R)-[4-(2-{/?/s-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-amino}-acetóxi)-fenil]-terc-butoxicarbonilamino-acético foi usado ao invés de ácido(R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro
Ácido (R)-[4-(2-{Bis-[2-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-amino}-acetóxi)-fenil]-ferc-butoxicarbonilamino-acético foi preparado conforme descrito no exemplo48 exceto que N,N-bis-[2-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-2-cloro-acetamidafoi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 741,1194. Massa Calcd., 741,1192para C31 H32FI N4NaOy+.
Exemplo 63
ster dimetílico de ácido (4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-fluoro-4-iodo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-fosfônico<formula>formula see original document page 62</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(dimetóxi-fosforilme-tóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-terc-Butoxicarbo-nilamino-[4-(dimetóxi-fosforilmetóxi)-fenil]-acético foi preparado como se se-gue:
(1) Dimetil fosfito (2,0 g, 18,2 mmols), paraformaldeído (574 mg,19,1 mmols) e trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmol) foram combinados e aqueci-dos até 70°C para dar uma solução clara. Depois de 1 hora a reação foi res-
friada e concentrada a vácuo de um dia para o outro para proporcionar oéster dimetílico de ácido hidroximetil-fosfônico bruto (2,5 g).
(2) A uma solução de éster dimetílico de ácido hidroximetil-fosfônico (2,0 g, 14,5 mmols) em diclorometano anídrico (50 mL) a -20°C foiadicionada piridina (1,4 mL, 16,7 mmols) seguida por anidrido trifluorometa-
nossulfônico (2,7 mL, 15,9 mmols). Depois de agitar a 0°C por 0,5 hora, amistura foi filtrada através de celite com uma camada fina de sílica gel. Ofiltrado foi lavado com ácido clorídrico aquoso frio a 1,0 N, água, bicarbonatode sódio aquoso saturado e secado sobre sulfato de sódio. Os solventesforam removidos para dar éster dimetóxi-fosforilmetílico de ácido trifluoro-metanossulfônico como um óleo (2,1 g, 53%).
(3) Hidreto de sódio (18,9 mg, 0,79 mmol) foi adicionado a ácido(R)-íerc-butoxicarbonilamino-(4-hidróxi-fenil)-acético (100 mg, 0,37 mmol)em dimetilformamida anídrica (2,5 mL) em um banho de gelo. A mistura foideixada par aquecer até a temperatura ambiente seguida pela adição deéster dimetóxi-fosforilmetílico de ácido trifluoro-metanossulfônico (122 mg,0,45 mmol). A agitação foi continuada de um dia para o outro em temperatu-ra ambiente. A reação foi vertida em ácido clorídrico aquoso a 0,2 M (10 mL)e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foramlavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura e secadossobre sulfato de sódio. Evaporação dos solventes deu ácido íerc-butoxicarbonilamino-[(R)-4-(dimetóxi-fosforilmetóxi)-fenil]-acético (120 mg,83% de rendimento).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 696,0766. Massa Calcd., 696,0767ParaC28H29FIN3O7P+.Exemplo 64
Ácido (4-{(R)-1 -[(1 S,2S)-1 -(2-fluoro-4-iodo-feniÍcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-fosfônico
(2-fluoro-4-iodo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fe-noximetil)-fosfônico (preparado conforme descrito no exemplo 63) (79 mg,0,11 mmol) em diclorometano (2,0 mL) foi adicionado bromotrimetilsilano(0,12 mL, 0,88 mmol) em temperatura ambiente. Depois de 4 horas, a rea-ção foi concentrada a vácuo e diluída çom água (5 mL). Os sólidos precipita-dos foram filtrados e secados para dar ácido (4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-fluoro-4-iodo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-fosfônico (51 mg, 68%).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 668,0453. Massa Calcd., 668,0454para C26H25FIN3O7P+.Exemplo 65
(2S,3S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-((R)-4-isopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução de éster dimetílico de ácido (4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-
<formula>formula see original document page 63</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico foi usadoao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 524,0840. Massa Calcd., 524,0841para C22H24FIN303+.
Exemplo 66
(2S,3S)-2-[4-(4-Cicl0propii-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenii-butiramída, isômero 1
<formula>formula see original document page 64</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que ácido terc-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropil-fenil)-acético foiusado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido terc-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropil-fenil)-acético foi preparado como se segue:
(i) p-Ciclopropilbenzaldeído (840 mg, 5,68 mmol) foi dissolvidoem diclorometano seco (2,5 mL) e tratado com trimetilsilil cianeto (756 mg,
7,394 mmol) e 5 cristais de iodeto de zinco e aquecido até 40°C por 15 minu-tos. A mistura da reação foi em seguida concentrada a vácuo.
(ii) A solução laranja concentrada de (i) foi tratada com 7 N deamônia em metanol (7,1 mL, 14,22 mmol) e aquecida dentro de um tubo se-lado sob argônio a 40°C por 20 h. A solução foi concentrada para um resí-duo amarelo (1,08 g).
(iii) O resíduo, amarelo de (ii) foi dissolvido em 6 N HCI(aq) (4,18mL, 25,08 mmols) e aquecido a 100°C por 5 h. A solução foi concentradapara um volume de aproximadamente 3 mL e titulada com NaOH(aq) concen-trado para pH 8.0 para dar um resíduo gomoso (0,41 g).
(iv) O resíduo de (iii) foi dissolvido em hidróxido de sódio aquosoa i N (2,1 mL, 2,1 mmol), água (2,14 mL) e p-dioxana (7,1 mL) e resfriadoem um banho de gelo. A esta mistura foi adicionado di-íerc-butildicarbonato(661 mg, 3,002 mmol) e a mistura foi agitada e deixada para aquecer até atemperatura ambiente por 2 h. A solução foi concentrada para remover p-dioxana, diluída com água (25 mL), lavada com éter dietílico (3 χ 25 mL) eextraída de volta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL). Ascamadas aquosas combinadas foram acidificadas até pH 2-3 com sulfato dehidrogênio de potássio aquoso a 1,5 N e extraídas com acetato de etila (3 χ50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato desódio, filtrados e concentrados a vácuo para dar ácido terc-butoxicar-bonilamino-(4-ciclopropil-fenil)-acético (70 mg, 11 % de rendimento)
Os diastereômeros de (2S,3S)-2-[4-(4-ciclopropil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida foram separadospor cromatografia sobre gradiente de sílica gel elutriado a partir de 5 até20 % em v/v de acetato de etila em hexanos. Frações contendo o compo-nente móvel mais rápido foram coletadas e concentradas a vácuo. O resíduofoi precipitado a partir de éter / hexanos para dar (2S,3S)-2-[4-(4-ciclopropil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida,isômero 1.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 598,0998. Massa Calcd., 598,0998para C28H26FIN303+.
Exemplo 67
(2S,3S)-2-[(S)-4-(4-Ciclopropil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-
N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida, isômero 2
<formula>formula see original document page 65</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo66.
Os diastereômeros de (2S,3S)-2-[4-(4-ciclopropil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il]-/\/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida foram separadospor cromatografia sobre gradiente de sílica gel elutriado a partir de 5 até20 % em vh de acetato de etila in hexanos. Frações contendo o componentemóvel mais lento foram coletadas e concentradas a para dar (2S,3S)-2-[4-(4-ciclopropil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il]-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida, isômero 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 598,0994. Massa Calcd., 598,0998para C28H26FIN3O3+.
Exemplo 68
(2S,3S)-2-((R)-4-Ciclohexil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético foi usadoao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 564,1156. Massa Calcd., 564,1154para C25H28FIN3O3+.
Exemplo 69
(2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{4-[4-(2-metanossulfonil-etil)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida, diastereômero 1
<formula>formula see original document page 66</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, (ii) ácido íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metanossulfonil-etil)-fenil]-acético (preparado conforme descrito abaixo) foi usado ao invés de (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4, e (iii) cromatografia defluido super-crítico foi usada para separar os diastereômeros de (2S,3S)-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{4-[4-(2-metanossulfonil-etil)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-fenil-butiramida depois de realizar a etapa 6. Separaçãopor cromatografia de fluido super-crítico foi realizada usando uma colunaChiracel OJ elutriada com dióxido de carbono a 100 bar e 30°C modificadacom 25% de etanol em acetonitrila elutriado a 2 mL/ minuto. O primeirocomposto elutriado foi coletado e concentrado a vácuo para obter (2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{4-[4-(2-metanossulfonil-etil)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida, diastereômero 1.
Preparação de ácido terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metanos-sulfonil-etil)-fenil]-acético:
(1) A uma mistura de ácido amino-(4-bromo-fenil)-acético (543mg, 2,4 mmol), trietilamina (822 μL, 5,9 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (29mg, 0,24 mmol) em dioxana / água (2:1, 12 mL) foi adicionado di-ferc-butildicarbonato (1,1 g, 5,0 mmol) e a solução resultante foi deixada para agitarpor 3 horas. A reação foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada comácido clorídrico aquoso a 0,2 N (10 mL), água (20 mL), salmoura e a camadaorgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O solvente foi removidoa vácuo para dar ácido (4-bromo-fenil)-terc-butoxicarbonilamino-acético (780mg, 100%)
(2) Ácido (4-bromo-fenil)-íerc-butoxicarbonilamino-acético (780mg, 2,4 mmols) foi dissolvido em Λ/,/V-dimetilformamida (15 mL) e a isto foiadicionado carbonato de hidrogênio de potássio (260 mg, 2,6 mmols) segui-do por benzil brometo ( 281 pL, 2,4 mmols) e a agitação continuou em tem-peratura ambiente por 6 horas. A reação foi vertida em água (50 mL) e extra-ída com acetato de etila (2 χ 60 mL). Os extratos orgânicos foram lavadoscom água (2 χ 20 mL), salmoura, secados sobre sulfato de sódio e filtradosatravés de uma camada de sílica gel. O filtrado foi concentrado a vácuo e oresíduo cristalizou a partir de 100% de hexano para dar éster benzílico deácido (4-bromo-fenil)-terc-butoxicarbonilamino-acético (500 mg, 50%).
(3) Éster benzílico de ácido (4-bromo-fénil)-ferc-butoxicarbo-nilamino-acético (1,5 g, 3,6 mmols), metil vinil sulfona (406 pL, 4,6 mmols),acetato de paládio(ll) (80 mg, 10% em mol), tri-o-tolilfosfina (217 mg, 20%em mol) e trietilamina (2,0 ml, 14,3 mmols) foram combinados em acetonitrila(18 mL), degaseificados e refluxados por 8 horas. Acetato de paládio(ll) adi-cional (80 mg, 10 mol %) e tri-otolilfosfina (217 mg, 20 mol %) foram adicio-nados e a refluxação continuou de um dia para o outro. A reação foi resfria-da, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromato-grafia sobre gradiente de sílica gel elutriado a partir de 20 até 90% em v/v deacetato de etila em hexano para proporcionar éster benzílico de ácido ferc-butoxicarbonilamino-[4-((E)-2-metanossulfonil-vinil)-fenil]-acético (1,2 g, 75%).
(4) Um recipiente de hidrogenação contendo éster benzílico deácido íerc-butoxicarbonilamino-[4-((E)-2-metanossulfonil-vinil)-fenil]-acético(1,1 g, 2,5 mmol) em metanol / acetato de etila (3:1, 50 ml) foi purgado comnitrogênio e 10% de paládio sobre carbono (200 mg) foi adicionado. A at-mosfera acima da solução orgânica foi trocada por hidrogênio e a mistura dareação foi agitada vigorosamente por 3 horas em temperatura ambiente. Amistura da reação foi filtrada através de um bloco de Celite e concentrada avácuo para dar ácido íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metanossulfonil-etil)-fenil]-acético (800 mg, 94%).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 664,0778. Massa Calcd., 664,0773Para C28H28FIN3O5S+.
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δΗ 10,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H),5,02 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,41 (s, 1 H).ppm (ressonâncias características).
Exemplo 70
(2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{4-[4-(2-metanossulfonil-etil)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-fenil-butiramida, diastereômero 2
<formula>formula see original document page 68</formula>
Preparado conforme descrito no exemplo 69 exceto que o se-gundo composto elutriado foi coletado e concentrado a vácuo para obter(2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{4-[4-(2-metanossulfonil-etil)-fenil]-2,5-di-oxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida, diastereômero 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 664,0763. Massa Calcd., 664,0773para C2SH2SFIN3O5S+.LC-MS:
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δΗ 10,18 (s, 1H), 8,61 (s, 1H),4,93 (s, 1H), 4,87 (d, J= 11,4 Hz, 1H) ppm (ressonâncias características).
Exemplo 71
(2S,3S)-/V-(2,6-Difluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 69</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que (i) 2,6-difluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 2-fluoro-4-iodoanilina, e (ii) ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-Ierc-ButoxicarboniIa-mino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito noexemplo 48 exceto que 1 -bromo-2-metoxietano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 650,0952. Massa Calcd., 650,0958para C28H27F2IN3Os+.
Exemplo 72
(S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-tiofen-2-il-propionamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que (i) a etapa 1 foi realizada conforme descrito abaixo e (ii) hexa-flurorofosfato de O-benzotriazol-1-il-/S/)/V,A/',/V-ò/s(tetrametileno)urônio foiusado como o reagente de ligação ao invés de hexaflurorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N-tetrametiIurônio na etapa 4.
Etapa 1: A uma solução de ácido (S)-2-fere-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiônico (1,1 g, 4,06 mmol) e 2-fluoro-4-iodoanilina (800 mg,3,38 mmol) em' piridina (15 mL) a -10°C foi lentamente adicionado oxicloretode fósforo (0,35 mL, 3,72 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Amistura foi agitada por 2 horas a -10°C. Depois de remoção do solvente e doexcesso de reagente por evaporador giratório, foi adicionada água gelada. Amistura foi extraída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada comácido cítrico aquoso a 1 M, salmoura, carbonato de sódio aquoso saturado,salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram removidospara dar éster terc-butílico de ácido [(S)-1 -(2-fluoro-4-iodo-fenilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etil]-carbâmico como um óleo viscoso amarelo para uso na etapaseguinte (1,52 g, 92%).
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 491. Massa Calcd., 491 paraC18H20FIN2O3S+.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 610; Massa Calcd., 610 paraC24H22FIN3O5S+.
Exemplo 73
(S)-3-(5-Bromo-tiofen-2-il)-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-propionamida
<formula>formula see original document page 70</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo72 exceto que ácido (S)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2-íerc-butoxicarbonilamino-propiônico foi usado ao invés de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiônico na etapa 1.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 688; Massa Calcd., 688 paraC24H21BrFIN3O5S+.
Exemplo 74(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-Diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imida-zolidin-1-il}-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-tiofen-2-il-propionamida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo114 exceto que (i) a etapa 1 foi realizada conforme descrito no exemplo 72 e(ii) hexaflurorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-A/,A/,/\/',/^-ò/s(tetrametileno) urâ-nio foi usado como o reagente de ligação ao invés de hexaflurorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-A/,/V,/V',/V-tetrametilurônio na etapa 4.LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 640; Massa Calcd., 640 paraC25H24FIN3O6S+.
Exemplo 75
(S)-3-(5-Bromo-tiofen-2-il)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-/\/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-propionamida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo114 exceto que (i) a etapa 1 foi realizada conforme descrito no exemplo 73 e(ii) hexaflurorofosfato de O-benzotriazol-1 -W-N1 N,N',/V-jfc>/s(tetrametileno) urâ-nio foi usado como o reagente de ligação ao invés de hexaflurorofosfato deO-benzotriazol-1 -il-A/,/V,/V',/V-tetrametilurônio na etapa 4.LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 718; Massa Calcd., 718 para C25H23BrFIN3O6S+.
Exemplo 76
(S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-
2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-piridin-2-il-propionamida<formula>formula see original document page 72</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo43 exceto que (i) ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-piridin-2-il-pro-piônico foi usado ao invés de ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonila-mino)-3-naftalen-2-il-propiônico na etapa 1 e (ii) etapa 3 foi realizada con-forme descrito abaixo.
Etapa 3: A uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-[1 -(2-fluoro-4-iodo-fenilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etil]-carbâmico (1,2 g, 2,47 mmol)em diclorometano (5 mL) a O0C foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) ea mistura foi agitada em 0°C por 1 hora. A mistura da reação foi concentradaa vácuo e o resíduo foi suspendido em água gelada. A suspensão aquosa foineutralizada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio até básicae em seguida foi extraída com diclorometano (três vezes). Os extratos orgâ-nicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concen-trados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gradiente desílica gel elutriado a partir de 100% de hexano até 100% de acetato de etilaem 40 minutos. Concentração das frações contendo produto deu (S)-2-amino-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-piridin-2-il-propionamida como um sólidoamarelo (806 mg, 85%).
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 386; Massa Calcd., 386 paraC14H13FIN3O+.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 605; Massa Calcd., 605 paraC25H23FIN4Os+.
Exemplo 77
(S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-(1 -óxi-piridin-2-il)-propionamida<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução de (S)-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-piridin-2-il-propionámida(preparada conforme descrito no exemplo 76) (50 mg, 0,083 mmol) em diclo-rometano (4 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (77%, 28 mg, 0,12mmol) e a mistura foi agitada por 5 horas. A mistura da reação foi concen-trada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gradiente desílica gel elutriado a partir de 100% de diclorometano até 10% de metanol /90% de diclorometano em 30 minutos. Concentração das frações contendoproduto deu (S)-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-(1 -óxi-piridin-2-il)-propionamida como um sólidobranco (40 mg, 78%).
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 621; Massa Calcd., 621 paraC25H23FIN406+.
Exemplo 78
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-Diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-piridin-2-il-propionamída
<formula>formula see original document page 73</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo114 exceto que (i) as etapas 1 a 3 foram realizadas conforme descrito noexemplo 76 e (ii) hexaflurorofosfato de Obenzotriazol-1-il-N,N,N',N-bis(tetrametileno)urônio foi usado como o reagente de ligação ao invés dehexaflurorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N-tetrametilurônio na etapa 4.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 635. Massa Calcd., 635 paraC26H25FIN4O6+.Exemplo 79
(S)-N(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-tiazol-4-il-propionamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina e áci-do (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il-propiônico foi usado ao invésde ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 2 eácido (R)-ferç-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi usado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino [4-metóxi-fenil]-acético na etapa 4. Ácido (R)-íerc-Butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 48.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 611,0253. Massa Calcd., 611,0256ParaC23H2IFIN4O5S+.
Exemplo 80
(S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-tiazol-4-il-propionamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo79 exceto que ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés dè ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-terc-Butoxicarbonila-mino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito noexemplo 48 exceto que 1-bromo-2-metoxietano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.HRMS: Massa Obs. (M+H+), 625,0403. Massa Calcd., 625,0413para C24H23FIN4O5S+.
Exemplo 81
(S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-propionamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 2-cloro-4-bromo-anilina, e (ii) ácido (2S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-propiônico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicar-bonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 608,0798. Massa Calcd., 608,0801para C24H24FIN5O5+.
Exemplo 82
N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-acetamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que ácido terc-butoxicarbonilamino-acético foi usado ao invés deácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 536,0088. Massa Calcd. 536,0089para Ci9Hi7FIN3NaOs+.
Exemplo 83
(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida<formula>formula see original document page 76</formula>
Preparado pelo mesmo método que o descrito no exemplo 48exceto que ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico foi usado aoinvés de ácido (2S, 3S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1.
LC-MS: Massa Obs., 556. Massa Calcd., 556 paraC22H24FIN3O5+.
Exemplo 84
(S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 76</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo21 exceto que (!) ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico foi u-sado ao invés de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico naetapa 1, e (ii) hexaflurorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N-bis(tetrame-tileno)urônio foi usado como o reagente de ligação ao invés de hexafluroro-fosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N-tetrametilurônio na etapa 4.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 570. Massa Calcd., 570 paraC23H26FIN3O5+.
Exemplo 85
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-Diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 76</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo114 exceto que (i) a etapa 1 foi realizada conforme descrito no exemplo 83,e (ii) hexaflurorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N-bis(tetrametileno)urânio foi used como o reagente de ligação ao invés de hexaflurorofosfato deO-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio na etapa 4.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 586. Massa Calcd., 586 paraC23H26FIN3O6+.
Exemplo 86
(S)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-3-metil-2-{4-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butiramida; composto com ácido acético
<formula>formula see original document page 77</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico foi usadoao invés de ácido (2S, 3S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na eta-pa 1, (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa2, e (iii) ácido (R,S)-terc-butoxÍcarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de (R)-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifé-nilglicina na etapa 4. Ácido (R,S)-terc-Butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-acético foi preparado como se segue:
(1) A uma solução de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-acético (1,0 g, 3,21 mmol) em metanol (10 mL) foi adicio-nada uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado. A mistura dareação foi agitada em refluxo por 3 horas. O solvente foi evaporado e o éstermetílico de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-acético bruto (0,836 g, 80% de rendimento) foi carregado para a próximaetapa sem purificação adicional.
(2) A uma solução agitada de éster metílico de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-acético (80 mg, 0,25 mmol) empiridina (1.5 mL) foi adicionado metanossulfonil cloreto (0,023 mL, 0,30mmol) gota a gota. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambientepor 3 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado porcromatografia sobre sílica gel elutriado com 3:1 em v/v de hexanos / acetatode etila para dar éster metílico de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-fenil]-acético (50 mg, 50% de rendimento) comoum óleo incolor.
(3)' A uma solução agitada de éster metílico de ácido (R)-terc-butòxicarbonilamino-[4-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-fenil]-acético (50 mg,0,12 mmol) em etanol (1 mL) foi adicionada morfolina (0,043 mL, 0,49 mmol)em temperatura ambiente. A mistura da reação foi refluxada por 1 hora. Osolvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia so-bre sílica gel elutriada com 1:1 em v/v de hexanos / acetato de etila para daréster metílico de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-acético (45 mg, 92% de rendimento) como um óleo incolor.
(4) A uma solução agitada de éster metílico de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-acético (45 mg, 0,11mmol) em metanol (0,6 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado monohidrato dehidróxido de lítio (14,3 mg, 0,34 mmol) em temperatura ambiente. A misturada reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foievaporado e o produto bruto ácido (R,S)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-feni|]-acético (43 mg, 99% de rendimento) foi carregadopara a próxima etapa sem purificação adicional.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 625,1318. Massa Calcd., 625,1318ParaC26H3IFIN4O5+.
Exemplo 87
(5)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-3-metil-2-(4-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-butiramida; composto com ácido acético
<formula>formula see original document page 78</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo86 exceto que (i) ácido (R,S)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(4-metil-pipe-razin-1-il)-etóxi]-fenil}-acético foi usado ao invés de ácido (R,S)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-acético na etapa 4. Ácido(R,S)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenil}-acético foi preparado usando o mesmo método conforme descrito para ácido(R,S)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-acético no e-xemplo 86 exceto que 1-metil-piperazina foi usada ao invés de morfolina naetapa 3.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 638,1633. Massa Calcd., 638,1637para C27H34FIN5O4*.
Exemplo 88
(S)-2-(2,5-Dioxo-4-piridin-3-il-imidazolidin-1 -il)-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 79</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico foi usadoao invés de ácido (2S, 3S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na eta-pa 1, (ii) 2-fluóro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa2, e (iii) ácido (R,S)-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il-acético foi usado aoinvés de (R)-ferc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 497,0476. Massa Calcd., 497,0481para C19H19FIN4O5+.
Exemplo 89
4,4,4-Trifluoro-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenii]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 79</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo72 exceto que (±)-2-terc-butoxicarbonilamino-4,4,4-trifluoro-3-metil-butíricofoi usado ao invés de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiônico na etapa 1.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 610. Massa Calcd., 610 paraC22H2IF4IN3O5+.
Exemplo 90
(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-amida de ácido (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 80</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo74 exceto que ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-propiônicofoi usado ao invés de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiônico na etapa 1.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 600. Massa Calcd., 600 paraC24H28FIN3O6+.
Exemplo 91
414,4-Trifluoro-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-feniÍ]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-trifluorometil-butiramida
<formula>formula see original document page 80</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo72 exceto que ácido (±)-2-ferc-butoxicarbonil-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluoro-metil-butírico foi usado ao invés de ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiônico na etapa 1. Ácido 2-ferc-butoxicarbonil-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluorometil-butírico foi preparado conforme descrito abaixo.
Preparação de ácido 2-terc-butoxicarbonil-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluorometil-butírico:
A uma solução de 4,4,4,4l,4,,4,-hexafluoro-DL-valina (1,0 g, 4,4mmol) e carbonato de sódio (933 mg, 8,8 mmol) em dioxana (10 mL) e água(10 mL) a O0C foi lentamente adicionado di-terc-butil dicarbonato. Depois daadição, a mistura foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. A mis-tura da reação foi particionada entre água e acetato de etila e a camada or-gânica foi descartada. A camada orgânica foi ajustada para pH > 4 com so-lução aquosa de ácido cítrico a 1 M, lavada com salmoura, secada sobresulfato de sódio e concentrada para dar ácido 2-íerc-butoxicarbonil-amino-4,4,4-trifluoro-3-trifluorometil-butírico como um sólido amarelo (1,34g, 96%).
LC-MS: Massa Obs. (M-H+) = 324; Massa Calcd., 324 para
C10H12F6NO4-.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+) = 664; Massa Calcd., 664 paraC22H18F7IN3O5V
Exemplo 92
(S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3,3-dimetil-butiramida
<formula>formula see original document page 81</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo43 exceto que ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3,3-dimetil-2-il-butírico foi usado ao invés de ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbo-nilamino)-3-naftalen-2-il-propiônico na etapa 1.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 570. Massa Calcd., 570 paraC23H26FIN3O5+
Exemplo 93
(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-amida de ácido (S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-4,4-dimetil-pentanóico
<formula>formula see original document page 81</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo43 exceto que (i) ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-4,4-dimetil-2-il-pentanóico foi usado ao invés de ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propanóico na etapa 1, e (ii) as etapas4 a 7 foram realizadas conforme descrito abaixo:
Etapa 4: À solução de (2-fluoro-4-iodo-fenil)-amida de ácido 2-amino-4,4-dimétil-pentanóico (364 mg, 1 mmol), ácido (R)-íerc-butoxicar-6bnilamino-[4^2-.fe/c43utóxi-etóxi)-fenil]-acético (1 M em DMF1 1,1 mL, 1,1mmol), 1 -HidroxibenzotriazoI (168 mg, 1,1 mmol) e diisopropiletil amina (0,53mL, 3,3 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (5 mL) foi adicionada gota a gota asolução de hexaflurorofosfato de <>benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrame-tileno) urônio (474 mg, 1,1 mmol). A mistura da reação foi agitada por 1 horaem temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com acetato deetila e a mistura foi lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas fo-ram lavadas sucessivamente com solução aquosa de ácido cítrico a 1 M,salmoura, carbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, secada sobre sul-fato de sódio, filtrada, e concentrada para dar éster terc-butílíco de ácido{(R)-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-[(S)-1 -(2-fluoro-4-íodo-fenilcarbamoil)-3,3-dimetil-butilcarbamoil]-metil}-carbâmico (652 mg, 91 %) como um sólidobranco..
LC-MS: Massa Obs. (M+H+) = 714; Massa Calcd., 714 paraC32H45FIN3O6+.
Etapa 5: A uma solução de éster terc-butílico de ácido {(R)-[4-(2-ferc-butóxi-etóxi)-fenil]-[(S)-1 -(2-fluoro-4-iodo-fenilcarbamoil)-3,3-dimetil-butilcàrbamoil]-metil}-carbâmico (652 mg, 0,91 mmol) em acetonitrila (6 mL)foi adicionado cloreto.de hidrogênio a 4 N em dioxana (1 mL, 4 mmol) e amistura foi agitada em 40°C por 30 minutos. A mistura da reação foi concen-trada a vácuo e o resíduo foi suspendido em água gelada. A suspensão a-quosa foi neutralizada para pH básico com solução aquosa saturada de car-bonato de sódio e em seguida extraída com diclorometano (três vezes). Osextratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtra-dos e concentrados a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia so-bre gradiente de sílica gel elutriado a partir de 100% de diclorometano até10% de metanol / 90% de diclorometano em 30 minutos. Concentração dasfrações contendo produto deu (2-fluoro-4-iodo-fenil)-amida de ácido (S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-(2-íerc-butóxi-etóxi)-fenil]-acetilamino}-4,4-dimetil-
pentanóico (490 mg, 87%).
LC-MS: Massa Obs. (M+H+) = 614; Massa Calcd., 614 paraC27H38FIN3O.
Etapa 6: A uma solução de difosgênio (41 μl, 0,34 mmol) em1:1 em v/v de tolueno / tetraidrofurano (total de 18 mL) a -35°C sob uma at-mosfera de argónio seco foi adicionada uma solução de (2-fluoro-4-iodo-fenil)-amida de ácido (S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-
acetilamino}-4,4-dimetil-pentanóico (300 mg, 0,49 mmol) e N,N-diisopro-piletilamina (260 μl, 1,47 mmol) em tetraidrofurano (9 mL) gota a gota comagitação durante 10 minutos. Depois de um adicional de 45 minutos foi adi-cionado gelo e a mistura da reação foi agitada vigorosamente e aquecida atéa temperatura ambiente. A mistura da reação foi vertida em água, extraídacom acetato de etila (duas vezes) e as camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas seqüencialmente com água (duas vezes), ácido clorídrico aquo-so a 0,1 M, água, carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, água esalmoura, em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra-das a vácuo para dar (2-fluoro-4-iodo-fenil)-amida de ácido (S)-2-{(R)-4-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazocomo sólido viscoso amarelo (295 mg, 95%) o qual foi usado na etapa sub-seqüente sem purificação adicional.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 640; Massa Calcd., 640 paraC28H36FIN305+.
Etapa 7: A uma solução de (2-fluoro-4-iodo-fenil)-amida de ácido(S)-2-{(R)-4-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-4,4-di-metil-pentanóico (295 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (3 mL) a O0C sobuma atmosfera de argônio seco foi lentamente adicionada uma solução detrimetilsilil iodeto (183 uL, 1,3 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura dareação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Metanol (0,5 mL) foiadicionado para extinguir a reação. A mistura da reação foi extraída comdiclorometano e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com carbo-nato de sódio aquoso saturado, tiossulfato de sódio aquoso a 5%, salmoura,e em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo.O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gradiente de sílica gel elutri-ado a partir de 100% de hexano até 50% de acetato de etila / 50% de hexa-no durante 30 minutos. Concentração das frações contendo produto deu (2-fluoro-4-iodo-fenil)-amida de ácido (S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-l-ilj^^-dimetil-pentanóico como um sólido branco (126mg, 47%).
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 584; Massa Calcd., 584 paraC24H28FIN3O6+.
Exemplo 94
(S)-2-Ciclopropil-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-acetamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que (i) ácido (S)-íerc-butoxicarbonilamino-ciclopropil-acético foiusado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricona etapa 1, e (ii) hexaflurorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N-bis(tetrametileno)urônio foi usado como o reagente de ligação ao invés dehexaflurorofosfato de Ü-benzotriazol-1-ilN,N,N',N-tetrametilurônio na etapa 4.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 554; Massa Calcd., 554 paraC22H22FIN3O6+.
Exemplo 95
(S)-3-Ciclopropil-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi- etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-propionamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclopropil-propiô-nico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, e (ii) hexaflurorofosfato de O-benzotriazol-1-ilN,N,N',N'bis(tetrametileno)urônio foi usado como o reagente de ligação ao invés dèhexaflurorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'tetrametilurônio na etapa 4.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 568; Massa Calcd., 568 paraC23H24FIN3O6+.
Exemplo 96
(S)-3-Ciclohexil-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-propionamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito nó exemplo48 exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-propiônicofoi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, e (ii) hexaflurorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'bis(tetrametileno)urônio foi usado como o reagente de ligação ao invés dehexaflurorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio na etapa 4.
LC-MS: Massa Obs. (Μ+Ι-Γ), 610; Massa Calcd., 610 paraC26H30FIN3O6+.
Exemplo 97
(2S,3R)-A/-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-hidróxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metóxi-butiramida
<formula>formula see original document page 85</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) ácido (2S, 3R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-butírico foiusado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricona etapa 1, (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, (iii) hèxaflurorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrame-tileno)urônio foi usado como o reagente de ligação ao invés de hèxafluroro-fosfato de Obenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio na etapa 4, e (iv)(R)-ferc-butiloxicarbonilamino-4-hidroxifenilglicina foi usada ao invés de (R)-íerc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina na etapa 4.LC-MS: Massa Obs. (Μ+Ι-Γ), 528; Massa Calcd., 528 paraC2OH20FIN3O6+.
Exemplo 98
(2S,3R)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metóxi-butiramida
<formula>formula see original document page 86</formula>
preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que (i) ácido (2S, 3R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-butíricofoi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, e (ii) hèxaflurorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)urônio foi usado como o reagente de ligação ao invés dehèxaflurorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio na etapa 4.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 572; Massa Calcd., 572 paraC22H24FIN3O6+.
Exemplo 99
(2S,3R)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-Diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-metóxi-butiramida
<formula>formula see original document page 86</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo114 exceto que (i) ácido (2S, 3R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-butírico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, (ii) 2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 2-cloro-4-iodoanilina na etapa 2., e (iii) hexaflurorofosfato de G-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'bis(tetrametileno)urônio foi usado como o reagente de ligação aoinvés de hexaflurorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurôniona etapa 4.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 602; Massa Calcd., 602 paraC23H26FIN3O6+.
Exemplo 100
(2S,3R)-3-Benzilóxi-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-butiramida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo43 exceto que (i) ácido (2S, 3R)-3-benzilóxi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbo-nilamino)-butírico foi usado ao invés de ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiônico na etapa 1, e (ii) as etapasdepois da etapa 3 foram realizadas conforme descrito no exemplo 114.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 678; Massa Calcd., 678 paraC29H30FIN3O7+.
Exemplo 101
(2S,3R)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-Diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-hidróxi-butiramida
<formula>formula see original document page 87</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo43 exceto que (i) ácido (2S, 3R)-3-íerc-butóxi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbo-nilamino)-butírico foi usado ao invés de ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiônico na etapa 1, e (ii) as etapasdepois da etapà 4 foram realizada conforme descrito no exemplo 114.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 588; Massa Calcd., 588 paraC22H24FIN3O7+.
Exemplo 102
(S)-A/K2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-4-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo72 exceto que ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-4-fenil-2-il-butírico foiusado ao invés de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-pro-piônico na etapa 1 .
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 618; Massa Calcd., 618 paraC27H26FIN3O6+.
Exemplo 103
(S)-/V-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-4-metanossulfonil-butiramida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo43 exceto que ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-4-metanos-sulfonil-butírico foi usado ao invés de ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmeto-xicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiônico na etapa 1.LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 620; Massa Calcd., 620 paraC22H24FIN3O7S+.
Exemplo 104
5-Amide 1-[(2-fluoro-4-iodo-fenil)-amida] de ácido (S)-2-{(R)-4-
[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-N}-pentanodióico
<formula>formula see original document page 89</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo72 exceto que ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-4-carbamoil-butírico foiusado ao invés de ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiônico na etapa 1.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 585; Massa Calcd., 585 paraC22H23FIN4OS+.
Exemplo 105
(S)-/\/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) 2-cloro-4-iodo-anilina foi usada ao invés de 4-bromo-2-cloro-anilina na etapa 1, e (ii) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico foi usado ao invés de ácido (S,S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 620.0442. Massa Calcd., 620.0444para C26H24CIIN3O6+.
Exemplo 106
(S)-/V-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-fenil-propionamida<formula>formula see original document page 90</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) 2-cloro-4-iodo-aniiina foi usada ao invés dé 4-bromo-2-cloro-anilina na etapa 1, (ii) ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônicofoi usado ao invés de ácido (S,S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricona etapa 1, e (iii) ácido (R)-terc-butoxicarboniiamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético na etapa 2. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 634,0602. Massa Calcd., 634,0600para C27H2GCIIN3O6+.
Exemplo 107
(S)-A/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) 2-cloro'-4-iodo-anilina foi usada ao invés de 4-bromo-2-cloro-aniiina na etapa 1, (ii) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônicofoi usado ao invés de ácido (S,S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricona etapa 1, e (iii) ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético na etapa 2. Ácido(R)-te/"c-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-iimetóxi)-fenil]-acético foi preparado e usado conforme descrito no exemplo 114.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 650,0541. Massa Calcd., 650,0550ParaC27H26CIIN3O6+.Exemplo 108
(2S,3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 91</formula>
Preparado pelo método conforme descrito no exemplo 1 excetoque (i) 2-cloro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2,e (ii) cloridreto de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida foi usado como oreagente de ligação ao invés de hexaflurorofosfato de Obenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio na etapa 4.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 604,0496. Massa Calcd., 604,0495ParaC26H24CIIN3O4+.
Exemplo 109
(2S,3S)-A/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 91</formula> Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que 2-cloro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 2-cloro-4-bromoanilinana etapa 1 e ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético na etapa 2. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado por um método similar con-forme descrito para a preparação de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético no exemplo 48 exceto que ci-Clopropilmetil brometo foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 644,0799. Massa Calcd., 644,0808ParaC29H2SCIIN3O4+
Exemplo 110
(2S,3S)-A/-{2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo:imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que 2-cloro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 2-fluoro-4-iodoanilina na etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 634,0597. Massa Calcd., 634,0600para C27H26CIIN3O6+.
LC-MS (HPLC de fase reversa, coluna de C18, gradiente de á-gua / acetonitrila): Rt = 2.36 minutos, Massa Obs. (M+Na+), 656. Massa
Calcd., 640 para C27H25CIIN3NaO6+.
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δΗ 9,85 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 4,95(d, J= 11,5 Hz1 1H) ppm (ressonâncias características).
Exemplo 111
(2S,3S)-A/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(S)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-fenil-butiramida
Uma solução de (2S,3S)-A/-(2-cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida (preparadaconforme descrito no exemplo 110) (50 mg, 0,079 mmol) foi dissolvida emmetanol (3 ml_) e agitada em temperatura ambiente por 4 dias. A mistura deisômeros resultante foi concentrada a vácuo e em seguida purificada porcromatografia de fluido super-crítico usando uma coluna Chiracel OJ elutria-da com dióxido de carbono a 100 bar e 30°C modificada com 35% em v/V deetanol em acetonitrila elutriado a 2 mUminuto. O primeiro composto elutriadofoi coletado e concentrado a vácuo para obter (2S,3S)-/V-(2-cloro-4-iodo-fenil)-2-{(S)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin -il}-3-fenil·butiramida (14,6 mg, 29%) O segundo composto elutriado foi idêntico com(2S,3S)WK2-cloro-4-iodo-fenil)-24(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida (18,1 mg, 36%).
LC-MS (HPLC de fase reversa, coluna de C18, gradiente de A-gua / acetonitrila): Rt = 2,40 minutos, Massa Obs. (M+Na+), 656. MassaCalcd., 640 para C27H25CIIN3NaOs+.
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δΗ 9,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 4,81(d, J= 11,8 Hz, 1H) ppm (ressonâncias características).
Exemplo 112
(2S,3S)-/N/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2-hidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 93</formula> Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) 2-cloro-4-iodo-anilina foi usada ao invés de 4-bromo-2-cloro-anilina na etapa 1, e (ii) ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2-hidróxi-propóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbo-nilamino-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético na etapa 2. Ácido (R)-terc-Butoxicarbonilamino-[4-((R)-2-hidróxi-propóxi)-fenil]-acético foi preparadoconforme descrito no exemplo 48 exceto que (R)-2-metil-oxirano foi usadoao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 648,0755. Massa Calcd., 648,0757para C28H28CIIN3O6+.
Exemplo 113
(2S,3S)-A/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 94</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) 2-cloro-4-iodo-anilina foi usada ao invés de 4-bromo-2-cloro-anilina na etapa 1, e (ii) ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético na etapa 2. Ácido (R)-ferc-Butoxicar-bonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descritono exemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 648,0746. Massa Calcd., 648,0757ParaC28H2SCIIN3O6+.
Exemplo 114
(2S,3S)-/V-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 94</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo110 exceto que (i) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético (preparado conforme descrito abaixo)foi usado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxÍ)-etóxi]-fenil}-acétíco na etapa 4, (ii) (2S, 3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-acetilamino}-N-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida foi temporariamente protegida como (2S, 3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((S)-2,3-d/s-trimetilsilanilóxi^ropóxi)-fenil]-acetilamino}-N-(2-cloro-4-^fenil)-3-fenil-butiramida (realizada conforme descrito abaixo) antes de reali-zar a etapa 6, e (iii) hidrólise catalisada por ácido de (2S, 3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-ò/s-trimetiisilanilóxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin -il}-/\/-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida (realizada conforme descrito abaixo) foirealizada antes de purificação e isolamento de (2S,3S)-/V-(2-cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)fenil-butiramida na etapa 6.
Preparação de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético:
(1) A uma solução de (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol(5,22 g, 39,5 mmol) em diclorometano (60 mL) a O0C sob uma atmosfera deargônio seco foram adicionados trietilamina (11 mL, 79 mmol) e 2,5-diclorossuIfonil cloreto (10,18 g, 41,5 mmol) e a mistura foi deixada para agi-tar e aquecer lentamente até a temperatura ambiente de um dia para o outro.A mistura da reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. Acamada aquosa foi separada e lavada uma vez com diclorometano. Aa ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturadade carbonato de hidrogênio de sódio (uma vez), salmoura (uma vez), seca-das sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para deixar umresíduo oleoso. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gradiente desílica gel elutriado a partir de 0 até 40% em v/vóe acetato de etila em hexa-nos para dar éster (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetílico de ácido 2,5-dicloro-benzenossulfônico como um sólido incolor (11,06 g, 82%).
(2) A uma solução agitada de ácido (R)-terc-butoxicarbo-nilamino-(4-hidróxi-fenil)-acético (1,4 g, 5,24 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamidaseca (25 mL) a 0°C sob uma atmosfera de argônio seco foi adicionado hidre-to de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral) (290 mg, 0,12 mmol) e amistura foi agitada em 0°C por 15 minutos. Éster (R)-2,2-dimetil-[1,3] dioxo-lan-4-ilmetílico de ácido 2,5-dicloro-benzenossulfônico (2,14 mmol, 6,29mmol) foi adicionado à mistura da reação para formar uma solução amarelaa qual foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos antes de aqueceraté 100°C por 10 minutos. A mistura da reação a qual presentemente conti-nha um precipitado pesado foi resfriada até a temperatura ambiente, diluídacom acetato de etila, resfriada até 0°C e tratada com um volume igual deágua. A mistura agitada foi acidificada até pH ~ 4 com ácido clorídrico aquo-so a 1 Μ. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraídacom acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua (três vezes), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas através de umbloco fino de sílica gel e concentradas a vácuo para dar ácido (R)-terc-butoxicarbonilámino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acéticocomo uma espuma sólida amarela clara a qual foi de pureza adequada parauso subseqüente na etapa 4 sem purificação adicional (1,96 g, 96%).
Preparação de (2S, 3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((S)-2,3-6/s-trimetil-silanilóxi^ropóxi)-fenil]-acetilamino}-/V-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butida:
A uma solução de (2S, 3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-acetilamino}-N-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida (330 mg,0,44 mmol) em tetraidrofurano seco, degaseificado (5 mL) foram adicionadostrietilamina (277 pL, 1,98 mmol) e clorotrimetilsilano (230 pL, 1,76 mmol) e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A suspensãoresultante foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com salmoura (2χ 50 mL). As camadas de salmoura combinadas foram extraídas de voltacom acetato de etila (2 χ 50 mL), as camadas orgânicas combinadas foramsecadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para dar(2S, 3S)-2K(R)-2-amino-2-[4-((S)-2,3-ò/s-trimetilsilanilóxi-propóxi)-fenil]-acetilamino}-A/-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida bruta a qual foi de purezaadequada para uso subseqüente na etapa 6 sem purificação adicional (330mg, 96%).
Hidrólise . de (2S, 3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-í>/s-trimetilsilanilóxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-/V-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida:
Depois de ciclização de (2S, 3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((S)-2,3-bis-trimetilanilóxi-propóxi)-fenil]-acetilamino}-N-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida usando um método similar ao descrito no exemplo 6 (2S, 3S)-2-{(R).4.[4-((S)-2,3-b/s-trimetilsilanilóxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidiil}-A/-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida bruta foi dissolvida em acetatode etila (50 mL) e misturada vigorosamente com 1:1 em v/vúe 1 M de ácidoclorídrico aquoso / salmoura em temperatura ambiente por 15 minutos pararealizar a remoção dos grupamentos protetores de trimetilsilil. As camadasforam separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ50 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram secadas sobresulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo antes de purificação finalpor cromatografia sobre gradiente de sílica gel elutriado em etapas de 1%em v/v entre 100% de diclorometano e 3% de metanol em diclorometano.Depois de concentração a vácuo das frações contendo produto o resíduovítreo foi dissolvida em diclorometano (0,5 mL), diluído com éter dietílico (2mL) e hexanos (15 mL) adicionados para precipitar (2S,3S)-N-(2-cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi^ropóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidi1 -il}-3-fenil-butiramida a qual foi obtida como um sólido incolor depois de fil-tração e secagem a vácuo (72 mg, 25%).
HRMS: Massa Obs., 664,0703. Massa Calcd., 664,0706 paraC28H28CIIN3O6+.
Exemplo 115
(2S,3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(S)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 97</formula> O filtrado da etapa de purificação final na preparação de(2S,3S)-A/-(2-cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-pr0póxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida (preparada conforme descritono exemplo 114) foi enriquecido em (2S,3S)-/\/-(2-cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi^ropóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida. Os diastereômeros foram separados por cromatografia de fluidosupercrítico usando uma coluna Daicel OD elutriáda com 45% em v/v a 1:1de acetonitrila / etanol em dióxido de carbono.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 664,0706. Massa Calcd., 664,0706para C28H28CIIN3O6+.
Exemplo 116(2S,3S)-A/-(2-Clorp-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-diídróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 98</formula> Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo114 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acéticona etapa 4. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi preparado pelo mesmo métodoconforme descrito para a preparação de ácido (R)-te/r-butoxicarboniiamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético no exemplo 114 ex-ceto que (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol foi usado ao invés de (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 664,0710. Massa Calcd., 664,0706para C28H28CIIN306+.
Exemplo 117
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-{[S/s-(2-hidróxi-etil)-carbamoil]-metóxi}-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il]-A/-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 98</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo109 exceto que ácido (R)-[4-(2-{ò/s-[2-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-ami-noJ-acetóxO-fenilJ-ferc-butoxicarbonilamino-acético foi usado ao invés de á-cido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-acético. Ácido(R)-[4-(2-{e/s-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-amino}-acetóxi)-fenil]-ferc-butoxicarbonilamino-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 48exceto que A/,/V-í?/s-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-2-cloro-acetamida foiusada ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 757,0898. Massa Calcd., 757,0896para C3IH32CIIN4NaO7+.Exemplo 118
(S)-A/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,^dioxo-imidazolidin-1-il}-3-tiazol-4-il-propionamida
<formula>formula see original document page 99</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) 2-cloro-4-iodo-anilina foi usada ao invés de 4-bromo-2-cloro-anilina na etapa 1, e (ii) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il-propiônico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonNamino-3-fenil-butírico na etapa 1.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 626,9964. Massa Calcd., 626,9961para C23H2ICIIN4O5S+.
Exemplo 119
(S)-/V-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 99</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) 2-cloro-4-iodo-anilina foi usada ao invés de 4-bromo-2-cloro-anilina na etapa 1, (ii) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico foiusado ao invés de ácido (S, S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricò naetapa 1, e (iii) ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-acético (preparado conforme descrito no exemplo 109) foi usado ao invés deácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético naetapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 582,0655. Massa Calcd., 582,0651para C24H26CIIN3CV.
Exemplo 120
(S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramída
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo119 exceto que. ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicar-bonilamino-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-acético. Ácido (R)-terc-butoxicarboni-lamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi preparado con-forme descrito no exemplo 48.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 572,0433. Massa Calcd., 572,0444para C22H24C11N3O5+.
Exemplo 121
(S)-A/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 100</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo119 exceto que ácido (R)-te/-c-butoxicarboniiamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetóxi-fenii)-acético. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 586,0586. Massa Calcd., 586,0600para C23H26CIIN3O6+.
Exemplo 122
(S)-A/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida<formula>formula see original document page 101</formula> Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) 2-cloro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromo-2-cloroanilina na etapa 1, (ii) ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-te/-<?-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, e (iii) ácido (R)-terc-butoxicarboniiamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético na etapa 2.Ácido (R)-terc-Butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetó-xi)-fenil]-acético foi preparado e usado conforme descrito no exemplo 114.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 624,0367. Massa Calcd., 624,0369ParaC23H25CIIN3NaO6+.
Exemplo 123
(S)-A/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-i|}-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 101</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) 2-cloro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromo-2-cloroanilina na etapa 1, (ii) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metíl-butírico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, e (iii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-ferc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético na etapa 2.Ácido (R)-terc-Butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetó-xi)-fenil]-acético foi preparado e usado conforme descrito no exemplo 116.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 602,0541. Massa Calcd., 602,0550para C23H26CIIN3Oe+.Exemplo 124(S)-A/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-l-ill-S-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 102</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo119 exceto que ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-acético. Ácido (R)-terc-Butoxicarbonilamino-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético foi preparado conforme descrito no e-xemplo 29.
HRMS: Massa Obs. (Μ+Ι-Γ), 570,0277. Massa Calcd., 570,0287para C22H22CIIN305+.
Exemplo 125
(S)-A/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-dimetilcarbamoilmetóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 102</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo119 exceto que ácido (R)-te/-c-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilme-tóxi-fenil)-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-acético. Ácido (R)-terc-Butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetóxi-fenil)-acético foi preparado pelo mesmo método con-forme usado para a preparação de (R)-ferc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina no exemplo 1 exceto que 2-cloro-A/,A/-dimetil-acetamida foiusado ao invés de iodometano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 613,0703. Massa Calcd., 613,0709para C24H27CIIN4Os+.
Exemplo 126
(S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-2,5-dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 103</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo119 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-feni!]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-acético. Ácido (R)-terc-Butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-acético foi preparado pelo mesmo métodoconforme usado for a preparação de (R)-ferc-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina no exemplo 1 exceto que 2-cloro-1-pirrolidin-1-il-etanonafoi usada ao invés de iodometano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 639,0864. Massa Calcd., 639,0866para C26H29CIIN4O6+.
Exemplo 127
(S)-2-[(R)-4-(4-{[fí/s-(2-hidróxi-etil)-carbamoil]-metóxi}-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-A/-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 103</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo119 exceto que ácido (R)-[4-(2-{ò/'s-[2-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-amino}-acetóxi)-fenil]-terc-butoxicarbonilamino-acético foi usado ao invés deácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-acético. Ácido(R)-[4-(2-{e/s-[2-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-amino}-acetóxi)-fenil]-terc^butoxicarbonilamino-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 62.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 695,0739. Massa Calcd., 695,0740para C26H3oCIIN4Na07+.
Exemplo 128
(2-Cloro-4-iodo-fenil)-amida de ácido (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3 exceto que2-cloro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromo-2-cloroanilina e ácido(2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanóico foi usado ao invés deácido (2S, 3S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1,
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 586,0603. Massa Calcd., 586,0600para C23H26CII N3O6+.
Exemplo 129
(2-Cloro-4-iodo-fenil)-amida de ácido (2S,3S)-2-[(R)-4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 104</formula> Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo128 exceto que ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético foi usado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético. Ácido (R)-íerc-Butoxicarbonilamino-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético foi preparado conforme descrito no e-xemplo 29.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 584,0438. Massa Calcd., 584,0444para C23H24CIIN3O5+.
Exemplo 130
(2S,3R)-A/-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metóxi-butiramida
<formula>formula see original document page 104</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 72 exceto que2-fluoro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 2-cloro-4-iodoanilina e ácido (2S,3R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-butírico foi usado ao invés de ácido(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiônico na etapa 1.LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 588; Massa Caicd., 588 para C22H24CIIN3O6+.
Exemplo 131
(2-Cloro-4-iodo-fenil)-amida de ácido (2S>3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 105</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) 2-cloro-4-iodoanilina foi usada ao invés de 4-bromo-2-cloroanilina na etapa 1, (ii) ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanóico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, e (iii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicar-bonilamino-[4-(2-terc-butóxi-etóxi)-fenil]-acético na etapa 2. Ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conformedescrito no exemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 600,0758. Massa Calcd., 600,0757ParaC24H28CIIN3O5+.
Exemplo 132
(2S,3R)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metóxi-butiramida
<formula>formula see original document page 105</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo114 exceto que (i) ácido (2S, 3R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-butírico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 618; Massa Calcd., 618 paraC23H26CIIN3CV.
Exemplo 133
(2S,3S)-N-(4-lodo-2-metil-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-215-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 106</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que 4-iodo-2-metil-anilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 584,1042. Massa Calcd., 584,1041para C27H27IN3O4+.
Exemplo 134
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-A/-(4-iodo-2-metil-fenil)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 106</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que 4-iodo-2-metilanilina foi usada ao invés de 2-fluoro-4-iodoanilina na etapa 2.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 614,1135. Massa Calcd., 614,1147ParaC28H29IN3O5+.
Exemplo 135
(2S,3S)-A/-(4-lodo-2-metil-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ii}-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 107</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que (i) 4-iodo-2-metilanilina foi usada ao invés dê 2-fluoro-4-iodoanilina na etapa 2, e (ii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-terc-butoxicarbo-nilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito noexemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 628,1293. Massa Calcd., 628,1303
ParaC2QH3IlN3Os+.Exemplo 136
(2S,3S)-/V-(4-lodo-2-metil-fenil)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que (i) 4-iodo-2-metilanilina foi usada ao invés de 2-fluoro-4-iodoanilina na etapa 2, e (ii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-{2-metóxi-etóxi}-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-
butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido(R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-{2-metóxi-etóxi}-etóxi)-fenil]-acético foi
preparado conforme descrito no exemplo 48 exceto que 1 -(2-bromo-etóxi)-2-metóxi-etano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 672,1556. Massa Calcd., 672,1565para C31H35IN3Oe+.Exemplo 137(2S)3S)-/V^4-Etinil-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2l5-dioxoH'm3-fenil-butiramida
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 4-etinilaniliná foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2,(ii) cloridreto de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida foi usado como oreagente de ligação ao invés de hexaflurorofosfato de O-benzotriazol-1-il-/V,A/,A/',/V-tetrametilurônio na etapa 4, e (iii) ácido fórmico foi usado para cli-var o grupamento protetor de terc-butiloxicarbonil nas etapas 3 e 5 conformedescrito abaixo.
Preparação de (2S,3S)-2-amino-/V-(4-etinil-fenil)-3-fenil-buti-ramida:
Uma suspensão de éster terc-butílico de ácido [(1S,2S)-1-(4-etinil-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-carbâmico (300 mg, 0,79 mmol) em ácidofórmico (5 mL) foi aquecido até 50°C por 1 hora. A reação foi concentrada avácuo, basificada com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado eextraída com acetato de etila (2 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com água, salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtradose concentrados a vácuo para dar (2S,3S)-2-amino-/\/-(4-etinil-fenil)-3-fenil-butiramida como uma espuma (214 mg, 92%).
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 490,1731. Massa Calcd., 490,1737para C28H25N3Na04+.Exemplo 138
(S)-A/-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida<formula>formula see original document page 109</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo140 exceto que ácido (2S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propanóico foiusado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricoe ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi u-sado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 516,1932. Massa Calcd., 516,1929para CagHhyFN3CV.Exemplo 139
(2S,3S)-2-((R)-2,5-Dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-/V-(4-etinil-2-fluoro-fenil)-3-fenil-butiramida ·
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo140 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-fenil-acético foi usado aoinvés de ácido (R)-te/"c-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 478,1529. Massa Calcd., 478,1537para C27H22FN3Na03+.Exemplo 140
(3S)-A/-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida, isômero 1<formula>formula see original document page 110</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que (i) depois da etapa 3, e antes da etapa 4, (2S, 3S)-2-amino-/V-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida foi convertida para (2S, 3S)-2-amino-A/-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-3-fenil-butiramida sob as condiçõesdescritas abaixo, e (ii) depois de purificação inicial na etapa 6 o produto foisubmetido a separação por HPLC quiral conforme descrito abaixo. O grupa-mento trimetilsilil introduzido na etapa 3 foi subseqüentemente removido du-rante a etapa 5 da síntese, concomitante com remoção do grupamento pro-tetor de ferc-butiloxicarbonil.
Preparação de (2S, 3S)-2-amino-A/-(4-etinil-2-fluoro-fenil)-3-fenil-butiramida:
Uma solução de (2S, 3S)-2-amino-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida (1,00 g, 2,51 mmol) em trietilamina (1,5 mL, 10,8 mmol) foicompletamente degaseificada com argônio, jb/s-diclorotrifenilfosfina palá-cJio(ll) (20,3 mg, 0,05 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de cobre (9,8mg, 0,05 mmol) e trimetilsililacetileno (277 mg, 2,77 mmol) e a mistura foiagitada sob argônio em temperatura ambiente por 3 horas. Trietilamina adi-cional (1,5 mL, 10,8 mmol) foi adicionada para formar uma mistura da reaçãoagitável e a agitação foi continuada por um adicional de 20 horas. A misturada reação foi diluída com éter dietílico e uma pequena quantidade de Celiteadicionada antes de filtração através de Celite. A Ceiite foi elutriada com éterdietílico (4 χ 20 mL) e os filtrados orgânicos combinados foram concentradosa vácuo. O óleo verde resultante foi dissolvido em uma pequena quantidadede éter dietílico e diluído com hexanos (10 mL) para induzir cristalização. Oproduto foi isolado por filtração, lavado com hexanos e secado a vácuo paraproporcionar (2S, 3S)-2-amino-A/-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-3-fenil-butiramida como um sólido cinza (610 mg, 66%). Uma segunda colheita deproduto foi obtido reprocessando os licores matrizes a partir da cristallizaçãoinicial (168 mg, 18%).
HRMS: Massa Obs., 369,1793. Massa Calcd., 369,1793 paraC2IH26FN2OSi+.
Separação por HPLC quiral:
Uma amostra de (3S)-/V-(4-etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ii}-3-feni (22 mg, 0,43mmol) foi purificada por HPLC quiral usando uma coluna de 2,0 cm χ 25 cmDaicel OD elutriada com 1:1 em v/vóe hexanos em etanol absoluto em 5 mLpor minuto usando detecção UV a 260 nm para monitorar o eluente parapresença de produto. O primeiro produto elutriado foi coletado e concentradoa vácuo para proporcionar (3S)-A/-(4-etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -ilJ-3-fenil-butiramida, isômero 1como um sólido branco (6,1 mg, 28%).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 516,1926. Massa Calcd., 516,1929para C29H27FN3Os+.Exemplo 141
(3S)-A/-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida, isômero 2
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo140 exceto que o segundo produto elutriado a partir da etapa de purificaçãopor HPLC quiral foi coletado e concentrado a vácuo para proporcionar (3S)-A/-(4-etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróimidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida, isômero 2 como um sólido incolor (7 mg,32%).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 516,1931. Massa Calcd., 516,1929para C29H27FN3Os+.Exemplo 142
(3S)-/V-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida, isômero 1
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo140 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2rilóxi)-etóxiJ-fenil}-acético. Ácido (R)-terc-Butoxicarbonila-mino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito noexemplo 80. Purificação do produto final foi realizada por cromatografia so-bre gradiente de sílica gel elutriada com O a 30% em v/v de acetato de etilaem hexanos. O primeiro produto elutriado foi coletado e concentrado a vácuo,em seguida precipitado a partir de éter etílico (1 m|_) contendo uma pequenaquantidade de diclorometano com hexanos (10 mL). O sólido precipitado foicoletado por filtração e secado para proporcionar (3S)-/V-(4-etinil-2-fIuoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenibutiramida, isômero 1 como um sólido incolor (19%).
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 552,1905. Massa Caicd., 552,1905para C3oH28FN3Na05+.Exemplo 143
(3S)-A/-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin:1-il}-3-fenil-butiramida, isômero 2
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo142 exceto que o segundo produto elutriado a partir da purificação cromato-gráfica do produto da reação final foi coletado. O segundo produto elutriadofoi coletado e concentrado a vácuo, em seguida precipitado a partir de éteretílico (1 mL) contendo uma pequena quantidade dé diclorometano com he-xanos (10 mL). O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado paraproporcionar (3S)-A/-(4-etÍnil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida, isômero 2 como um sólido in-color (10%).
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 552,1906. Massa Calcd., 552,1905para C3OH2SFN3NaOs+.Exemplo 144
(S)-/\/-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 113</formula>
140 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-íerc-Butoxicarbo-nilamino-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi preparado conformedescrito no exemplo 48 exceto que 1-(2-bromo-etóxi)-2-metóxi-etano foi u-sado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 596,2168. Massa Calcd., 596,2167para C32H32FN3NaOe+.Exemplo 145
(2S,3S)-2-{(R)-2,5 Dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-imidazolidin-1 -il}-A/-(4-etinil-2-fluoro-fenil)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 113</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo140 exceto que ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenii}-acético. Ácido (R)-íerc-Butoxicarbo-nilamino-[4-(2-óxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conformedescrito no exemplo 126.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 583,2352. Massa Calcd., 583,2351ParaC33H32FN4Os+.Exemplo 146
(S)-A/-(2-Cloro-4-etÍnil-fenil)-2-{4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida, isômero 1
Preparado conforme descrito abaixo iniciando a partir de (S)-2-amino-(2-cloro-4-iodo-fehil)-3-fenil-propionamida. (S)-2-Amino-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida foi preparada pelo mesmo método conformedescrito na etapa 1 do exemplo 3 exceto que 2-cloro-4-iodo-anilina foi usadaao invés de 4-bromo-2-cloro-anilina e ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico foi usado ao invés de ácido (S, S)-2-íerc-butoxicarbo-nilamino-3-fenil-butírico.
Etapa 2: A um frasco seco foram adicionados (S)-2-amino-(2-cloro-4-iodo-fenil)-3-fehil-propionamida (980 mg, 2,44 mmols), b/s-dicloro-trifenilfosfina paládio (19,8 mg, 0,0489 mmol), e iodeto de cobre (9,5 mg,0,049 mmol). A esta mistura foi adicionado trimetilsilil acetileno (269,7 mg,2,69 mmols) em trietilamina seca (1,46 mL). Diclorometano seco (1 mL) foiadicionado depois de 30 minutos. Depois de 3 horas £>/s-diclorotrifenilfosfinapaládio adicional (40 mg, 0,099 mmol) e iodeto de cobre (20 mg, 0,099mmol) foram adicionados. Depois de 1 hora a mistura da reação foi diluídacom uma 1:1 em v/v de mistura de éter dietílico / diclorometano e passadaatravés de um leito de silica gel e a silica gel em seguida foi elutriada comuma mistura a 2:3 em v/v de éter dietílico / diclorometano. O eluente foi con-centrada a vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobregradiente de sílica gel elutriado com 5 a 30% em v/V de éter dietílico em he-xanos. As frações contendo produto reunidas foram concentradas para dar(S)-2-amino-A/-(2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-3-fenil-propionamida comoum sólido branco (820 mg 90% de rendimento).
Etapa 3: (S)-2-Amino-A/-(2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-3-fenil-propionamida foi ligada a ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético (preparado conforme descrito no exemplo48) usando o mesmo método conforme descrito na etapa 4 do exemplo 1para dar éster fere-butílico de ácido ((S)-[(S)-1 -(2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-^metil)-carbâmico.
Etapa 4: Éster ferc-butílico de ácido ((S)-[(S)-1-(2-Cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-{4-[2-(tetraidro-piilóxi)-etóxi]-fenil}-metil)-carbâmico. (491 mg, 0,656 mmol) foi dissolvido emácido fórmico (7,1 mL) e aquecido por 30 minutos a 40°C. A temperatura foiem seguida aumentada para entre 50 e 55°C por 3 horas. A mistura da rea-ção foi em seguida concentrada a vácuo, o resíduo foi absorvido em diclo-rometano, cuidadosamente neutralizado com bicarbonato de sódio aquososaturado e em seguida extraído em diclorometano. Os extratos orgânicoscombinados foram secados sobre sulfato de sódio, concentrados a vácuo eo produto bruto foi purificado por cromatografia sobre gradiente de sílica gelelutriado com entre 0,5 e 5% em v/v de metanol em diclorometano. As fra-ções contendo o produto foram concentradas para dar um resíduo brancoque foi triturado em 1:1 de éter / hexanos (20 mL), filtrado e secado para dar(S)-2-{(S)-2-amino-2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-acetilamino}-A/-[2-cloro-4-(3-oxo-prop-1-inil)-fenil]-3-fenil-propionamida (240 mg, 70 %).
Etapa 5: Ciclização com difosgênio foi realizada usando o mes-mo método conforme descrito na etapa 6 do exemplo 1 exceto que depoisda elaboração o material bruto (250 mg) foi dissolvido em metanol (11,3 mL),resfriado em um banho de gelo e tratado com boroidreto de sódio (123 mg,3,28 mmol). Depois de 15 minutos a reação foi tratada com solução aquosade sulfato de hidrogênio de potássio a 1,5 N e extraída com acetato de etila(3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com soluçãoaquosa de sulfato de hidrogênio de potássio a 1,5 N (2 χ 50 mL) e água (2 χ50 mL). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e con-centrada e deu a mistura bruta de diastereômeros.
Etapa 6: A mistura bruta de diastereômeros foi purificada porcromatografia usando uma coluna Daicel OD elutriada com 50% em v/v demetanol em 10 mmol de acetato de amônio aquoso. O componente que cor-re mais rápido foi concentrado a vácuo, dissolvido em acetato de etila (100mL), a solução orgânica foi lavada com 5% em peso/vol de solução aquosabicarbonato de sódio (3 χ 50 mL) e em seguida as camadas aquosas foramcombinadas e extraídas de volta com acetato de etila (2 χ 50 mL). Os extra-tos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concen-trados para dar^(S)-/\/-(2-Cloro-4-etinil-fenil)-2-{4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida, isômero 1 (64 mg, 25.5 % derendimento).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 518,1477. Massa Calcd., 518,1477para C2SH2SCIN3Os+.Exemplo 147
(S)-A/-(2-Cloro-4-etinil-fenil)-2-{4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fen!!]-2)5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida, isômero 2
Preparado pelo mesmo procedimento conforme descrito no e-xemplo 146 exceto que na etapa 6 o componente que corre mais lento foicoletado para dar depois de lavagem e secagem (S)-A/-(2-cloro-4-etinil-fenil)-2-{4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamidisômero 2 (42 mg, 18,5 % de rendimento).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 518,1472. Massa Calcd., 518,1477para C28H2SCIN3Os+.Exemplo 148
(S)-A/-(2-Cloro-4-etinil-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida<formula>formula see original document page 117</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo146 exceto que: (i) na etapa 3 ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicar-bonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-íerc-Butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenii]-acético foi preparado conformedescrito no exemplo 80, (ii) nenhum grupamento formil estava presente de-pois de tratamento com difosgênio na etapa 5 e portanto não foi requeridotratamento com boridreto de sódio, e (iii) nenhum diastereômero foi observa-do depois da etapa 5 e portanto não foi requerida separação de diastereô-meros por cromatografia de fluido super crítico (etapa 6 no exemplo 146).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 532,1634. Massa Calcd., 532,1634
ParaC29H27CIN3O5".Exemplo 149
(2S,3S)-A/-(2-Cloro-4-etinil-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida)<formula>formula see original document page 113</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo146 exceto que ácido (2S,3S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico foiusado ao invés de ácido (S)-2-/erc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 532,1637. Massa Calcd., 532,1634ParaC29H27CIN3Os+.Exemplo 150
(2SI3S)-/V^2-Cloro-4-etinil-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 118</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo149 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético. Ácido (R)-terc-Butoxicarbonila-mino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito noexemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 546,1785. Massa Calcd., 546,1790para C3Oh2QCIN3Os+.Exemplo 151
(2S,3S)-A/-(2-Cloro-4-etinil-fenil)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 118</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo150 exceto que ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi usado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético. Ácido (R)-terc-Butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi preparado conforme descrito no exem-plo 48 exceto que 1 -(2-bromo-etóxi)-2-metóxi-etano foi usado ao invés de 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 590,2053. Massa Calcd., 590,2053ParaCsaH33CIN3Oe+.Exemplo 152
(S)-/V-(2-Cloro-4-etinil-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2)5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 119</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo150 exceto que ácido (S)-2-íe/-c-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico foi usa-do ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 506,1455. Massa Calcd., 506,1453ParaC25H2SCIN3NaOs+.Exemplo 153
(2-C(oro-4-etinil-fenil)-amida de ácido (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 119</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo150 exceto que ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanóicofoi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 520,1612. Massa Calcd., 520,1609para C26H28CIN3NaOs+.Exemplo 154
(2S,3S)-/V-(4-Etinil-2-metil-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 119</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo
150 exceto que 4-iodo-2-metilanilina foi usada ao invés de 2-cloro-4-iodometilanilina.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 548,2154. Massa Calcd., 548,2156para C3IH3IN3NaCV.Exemplo 155
(2S,3S)-A/-(4-Etinil-2-metil-fenil)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi>fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 120</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo151 exceto que 4-iodo-2-metilanilina foi usada ao invés de 2-cloro-4-iodometilanilina.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 592,2411. Massa Calcd., 592,2418ParaC33H35N3NaOe+.Exemplo 156
(2S,3S)-/V-(4-Ciclopropil-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 120</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que 4-ciclopropil-anilina foi usada ao invés de 2-fluoro-4-iodoanilina.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 514,2333. Massa Calcd., 514,2337para C30H32N3Os+.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 536,2153. Massa Calcd., 536,2156para C30H3I N3NaO5"1".Exemplo 157
(S)-A/-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-propionamid
<formula>formula see original document page 121</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo160 exceto que ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbo-nilamino-[4-(2-hidróxi-1 -hidroximetil-etóxi)-fenil]-acético. Ácido (R)-ferc-Buto-xicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi prepara-do conforme descrito no exemplo 48.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 536,1986. Massa CaIcd., 536,1992para C29H28F2N3O5+.
Exemplo 158
(S)-A/-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxÍ)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-(4-fluoro-fenil)-propion
<formula>formula see original document page 121</formula> Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo160 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-acético. Ácido(R)-terc-Butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi preparado e usado conforme descrito no exemplo 114.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 566,2099. Massa Calcd., 566,2097para C30H30F2N3O6+.
Exemplo 159(S)-A/-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-(4-fluoro-fenil)propionamida
<formula>formula see original document page 122</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo160 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético.Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2)2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetó-xi)-fenil]-acético foi preparado e usado conforme descrito no exemplo 116.
HRMS: Obs Mass(M+Na+), 588,1912. Massa Calcd., 588,1916para C3oH29F2N3Na06+.
Exemplo 160
(S)-N-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-1 -hidroximetil-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidázolidin-1 -il}-propionamida
<formula>formula see original document page 122</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 3exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico foi usado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico na etapa 1, (ii) éster terc-butílico de ácido (S)-[1 -(2-fluoro-4-iodo-fenilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-carbâmico foi convertido em ésterterc-butílico de ácido (S)-[1-(4-ciclopropil-2-fluoro-fenilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-carbâmico depois da etapa 2 e antes da etapa 3 (usando as condi-ções descritas abaixo), (iii) ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-acético (preparado conforme descrito abaixo) foiusado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético na etapa 4, e (iv) a funcionalidade diol contida em(S)-242-amino-2-[4-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-acetilamino}-/\/-(4-ciclopropil-2-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-propionamida foi temporariamenteprotegida como o éter £>/s-trimetilsilílico durante a etapa 6 pelo mesmo méto-do conforme descrito no exemplo 114.
Preparação de éster ferc-butílico de ácido (S)-[1-(4-ciclopropil-2-fluoro-fenilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-carbâmico:
A éster terc-butílico de ácido (S)-[1 -(2-fluoro-4-iodo-fenilcar-bamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-carbâmico (4,5 g, 9,0 mmol) e ácido ciclopropil-10 borônico (1,0 g, 11,7 mmol) em uma mistura de tolueno (40 mL) e água (2mL) foram adicionados fosfato de potássio tribásico (6,68 g, 31,5 mmol), tri-ciclohexilfosfina (0,50 g, 1,8 mmol) e acetato de paládio (0,20 g, 0,89 mmol).A mistura foi aquecida até 100°C por 3 horas e em seguida triciclohexilfosfi-na adicional (0,25 g, 0,89 mmol) e acetato de paládio (0,10 g, 0,45 mmol)foram adicionados. Aquecimento a 100°C foi continuado por um adicional de3 horas antes de adicionar ácido ciclopropilborônico (0,2 g, 2,33 mmol) eaquecimento a 100°C por um período final de 3 horas. A mistura da reaçãofoi diluída com acetato de etila, lavada com água (duas vezes), salmoura(uma vez), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel elutriada com 9:1 emv/v de diclorometano em hexanos para proporcionar éster terc-butílico deácido (S)-[1-(4-ciclopropil-2-fluoro-fenilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-carbâ-mico como um sólido incolor (2,0 g, 53%).
LC-MS: Massa Obs., 417. Massa Calcd., 417 paraC23Η27F2Ν2O3+.
Preparação de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-acético:
(1) Éster 2-benzilóxi-1-benziloximetil-etílico de ácido 2,5-dicloro-benzenossulfônico foi obtido a partir de 1,3-b/s-benzilóxi-propan-2-ol de a-cordo com o procedimento de Shimizu, M. et al. (J. Chem. Soe. Chem.Commun. 1986, 867).
(2) A uma solução de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-hidróxi-fenil)-acético (1.0 g, 3.74 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida seca (50mL) foi adicionado hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral) (328mg, 8,2 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob umaatmosfera de árgônio seco por 15 minutos. Éster 2-benzilóxi-1-benziloximetil-etílico de ácido 2,5-dicloro-benzenossulfônico (2,2 g, 4,57 mmol) dissolvidoem Λ/,/V-dimetilformamida seca (25 mL) foi adicionado e a mistura agitada foicolocada em um banho de óleo a 110°C por 10 minutos. A mistura da reaçãofoi resfriada até a temperatura ambiente e ácido clorídrico aquoso a 0,5 M(16,5 mL, 8,3 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi extraída comacetato de etila (2 χ 250 mL), as camadas orgânicas combinadas foram la-vadas com água (2 χ 250 mL), salmoura (250 mL), secadas sobre sulfato desódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por croma-tografia sobre sílica gel elutriada com 49:1 em v/v de diclorometano / meta-nol contendo 0,2 % em v/v dè ácido acético para proporcionar ácido (R)-[4-(2-benzilóxi-1 -benziloximetil-etóxi)-fenil]-terc-butoxicarbonilamino-acéticocomo um sólido incolor (1,2 g, 80%).
HRMS: Massa Obs., 544,2307. Massa CaIcd., 544,2306 paraC30H35NNaO7+.
(3) Um recipiente de hidrogenação contendo uma solução deácido (R)-[4-(2-benzilóxi-1 -benziloximetil-etóxi)-fenil]-terc-butoxicarbonilami-no-acético (1,86 g, 3,57 mmol) em metanol (50 mL) foi purgado com nitrogê-nio e 10% de paládio sobre carbono (100 mg) foi adicionado. A atmosferaacima da solução de metanol foi trocada por hidrogênio e a mistura da rea-ção foi agitada vigorosamente por 30 minutos em temperatura ambiente. Amistura da reação foi filtrada através de um bloco de Celite e concentrada avácuo para dar ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidróxi-1-hidroxime-til-etóxi)-fenil]-acético o qual foi de suficiente pureza para uso subseqüentesem purificação adicional (0,88 g, 73%).
HRMS: Massa Obs., 364,1368. Massa Calcd., 364,1367 paraC16H23NNaOy+.
HRMS: Massa Obs., 566,2100. Massa Calcd., 566,2097 páraC30H30F2N3O6+.Exemplo 161
(S)-/V-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-(4-metóxi-fenil)propionamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo160 exceto que (i) ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-metóxi-fenil)-propiônico foi usado ao invés de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4*fluoro-fenil)-propiônico, e (ii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acéticó foi usado ao invés de ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-acético. Áci-do (R)-terc-Butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenii}-acé-tico foi preparado conforme descrito no exemplo 48.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 548,2180. Massa Calcd., 548,2192para C30H31 FN3ON3O6+.
Exemplo 162
(S)-/S/-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-(4-metóxi-fenil)-propionamida
<formula>formula see original document page 125</formula> Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo160 exceto que (i) ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-(4-metóxi-fenil)-propiônico foi usado ao invés de ácido (S)-2-ferc-butoxiearbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico, e (ii) ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-âcético (preparado conforme descritono exemplo 116) foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-acético.HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 600,2112. Massa Calcd., 600,2116para C31H32FN3Na07+.
Exemplo 163
(2S,3S)-/V-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 126</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo48 exceto que (i) 4-ciclopropil-2-fluoroanilina (preparada conforme descritoabaixo) foi usado ao invés de 2-fluoro-4-iodoanilina, e (ii) o procedimentomodificado mostrado abaixo foi usado para realizar a etapa 6.
Preparação de 4-ciclopropil-2-fluoroanilina:
(De acordo com o procedimento de D. Wallace e C. Chen, Te-trahedron Lett., 43, 6987 (2002)) 4-Bromo-2-fluoroanilina (19,0 g, 100 mmol)foi reagida com ácido ciclopropil borônico (11,3 g, 131 mmol), acetato depaládio(ll) (1,12 g, 4,79 mmol), triciclohexil fosfina (2,80 g, 13,2 mmol), e fos-fato de potássio (74,2 g, 265 mmol) em tolueno (400 mL) e água (30 ml_). Amistura foi aquecida em um banho de óleo a 100°C por 2 dias, resfriada, e olíquido foi filtrado através de um bloco de celite. O sólido residual no vaso dereação foi triturado com água (200 mL), e a suspensão foi filtrada através decelite. O filtrado aquoso foi extraído uma vez com hexanos (100 mL), as ca-madas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio a-nídrico. As camadas orgânicas secas foram filtradas através de um bloco desilica gel, e o bloco foi lavado com 80% em v/v de diclorometano em hexa-nos (250 mL). Os filtrados foram concentrados a vácuo para dar um óleovermelho que foi fracionalmente destilado (coluna de Vigreux, 6 lâminas). Afração destilando entre 65 a 73°C em 6 a 7 mbar foi coletada para dar 6,8 g(45 mmol, 45%) de 4-ciclopropil-2-fluoroanilina como um líquido amarelo claro.
1H-RMN (300MHz, CDC13) δ: 6,69 (m, 3H), 3,57 (br. s., 2H), 1,79(m, 1 Η), 0,87 (m, 2Η), 0,57 (m, 2Η).
Etapa 6: 2-{2-Arnino-2-[4-(2-trimetilsilanilóxi-etóxi)-fenil]-acetila-mino}-N-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)-3-fenil-butiramida (680 mg, 1,2 mmol) epiridina (3 mL) foram dissolvidas em diclorometano (60 mL) a -78°C. A estamistura foi adicionada uma solução de trifosgênio (296 mg, 1 mmol) em di-clorometano (15 mL) gota á gota. A mistura foi deixada para aquecer lenta-mente até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro em tem-peratura ambiente. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e HCI a 3 M(60 mL) foi adicionado lentamente e a agitação foi continuada a 0°C por 30minutos. A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódioanídrico. Concentração deu 150 mg de um sólido oleoso que foi cromatogra-fado sobre sílica gel (65% em v/v de acetato de etila em hexanos) para darN-(4-ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-{4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1il}-3-fenil-butiramida como um sólido amarelo (70 mg, 0,13 mmol, 13%).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 532,2244. Massa Calcd., 532,2242para C3OH3IFN3O5+.
Exemplo 164
(S)-/V-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-1-hidroxi-metil-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-(4-metóxi-fenil)-propionamida
<formula>formula see original document page 127</formula> Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo160 exceto que (i) ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilâmino-3-(4-metóxi-fenil)-propiônico foi usado ao invés de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico na etapa 1, e (ii) cloridreto de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida foi usado como o reagente de ligação ao invés de hexaflu-rorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametilurônio na etapa 4.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 578,2295 Massa Calcd., 578,2297para C31H33FN3O7+.
Exemplo 165
(2S,3S)-N-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidró-xi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo160 exceto que (i) ácido (2S, 3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butíricofoi usado ao invés de ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico na etapa 1, e (ii) ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil}-acético naetapa 4. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi preparado e usado conforme descrito no exemplo114.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 562,2349. Massa Calcd., 562,2348para C31H33FN3O6+.
Exemplo 166
(2S,3S)-N-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-((R)-4-{4-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo165 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-{2-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-etóxi}-fenil}-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 576,2504. Massa Calcd., 576,2505para C32H35FN306+.
Exemplo 167
(2S,3S)-N-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 129</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo165 exceto que ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 590,2656. Massa Calcd., 590,2661para C33H37FN3O6+.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 612,2475. Massa Calcd., 612,2480ParaC33HseFN3NaO6+.
Exemplo 168
(2S,3S)-N-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-[(R)-4-(4-metilcarba-moilmetóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 129</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo165 exceto que ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetóxi-fenil)-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético. Ácido (R)-terc-Butoxi-carbonilamino-(4-metilcarbamoilmetóxi-fenil)-acético foi preparado conformedescrito no exemplo 9.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 559,2354. Massa Calcd., 559,2351para C31H32FN4O5+.Exemplo 169
(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-amida de ácido de (S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi^ropóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-4-metipreparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo165 exceto que ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanóico foiusado ao invés de ácido (2S, 3S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 514,2349. Massa Calcd., 514,2348para C27H33FN306+.
Exemplo 170
(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-amida de ácido (S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 130</formula> Preparado usando o mesmo método conforme descrito no e-xemplo, 169 exceto que ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-~dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético na etapa 4. Ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético foi preparado pelo mesmo métodoconforme descrito para a preparação de ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-acético no exemplo 114 ex-ceto que (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol foi usado ao invés de (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 536,2164. Massa Calcd., 536,2167para C27H32FN3NaO6+.
Exemplo 171(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-amida de ácido (S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-1 -hidroximetil-etóxij-fenill^.õ-dioxo-imidazolidin-l -il}-4-metil-pentanóico
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo160 exceto que (i) ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanóicofoi usado ao invés de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico na etapa 1, e (ii) cloridreto de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida foi usado como o reagente de ligação ao invés de hexafluroro-fosfato de O-benzotriazol-1 -W-Ν,Ν,Ν',N-tetrametilurônio na etapa 4.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 514,2347 Massa Calcd., 514,2348para C27H33FN306+.
Exemplo 172
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-Metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il}-3-fenil-/\/-p-tolil-butiramida
<formula>formula see original document page 131</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo 1exceto que (i) 4-metil-anilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2,e (ii) ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foiusado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-metóxi-fenil)-acéticona etapa 4. Ácido (R)-ferc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 502,2332. Massa Calcd., 502,2337para C29H32N305+.
Exemplo 173
(2S,3S)-A/-(4-Etil-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 132</formula>
Preparado usando o mesmo método conforme descrito no e-xemplo 1 exceto que (i) 4-etil-anilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina naetapa 2, e (ii) ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-metóxi-fenil)-acético na etapa 4. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 516,2489. Massa Calcd., 516,2493para C3oH34N305+.
Exemplo 174
(2S,3S)-/V-(4-lsopropil-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-iil}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 132</formula>
Preparado usando o mesmo método conforme descrito no e-xemplo 1 exceto quç (i) 4-isopropil-anilina foi usada ao invés de 4-bro-moanilina na etapa 2, e (ii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-metóxi-fenil)-acético na etapa 4. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descrito no exemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 530,2646. Massa Calcd., 530,2650ParaC31H36N3O5+.
Exemplo 175
(2S,3S)-A/-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 133</formula>
Preparado usando ó mesmo método conforme descrito no e-xemplo 1 exceto que (i) 2-fluoro-4-metil-anilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2, e (ii) ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-metóxi-fenil)-acético na etapa 4. Ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conformedescrito no exemplo 80.
HRMS: Massa Obs. (M+Na+), 542,2056. Massa Calcd., 542,2061para C29H3OFN3NaO5+.
Exemplo 176
(S)-A/-(4-íerc-Butil-2-cloro-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 133</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo43 exceto que (i) ácido (S)-2-(9/-/-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-metil-butírico foi usado ao invés de ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbo-nilamino)-3-naftalen-2-il-propiônico na etapa 1, (ii) 4-íerc-butil-2-cloro-fenilamina foi usada ao invés de 2-fluoro-4-iodoanilina na etapa 1, e (iii) asetapas depois da etapa 3 foram realizadas conforme descrito no exemplo 114.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 532; Massa Calcd., 532 paraC27H35CIN3O5+.
Exemplo 177
(2S,3S)-A/-(4-Etóxi-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida<formula>formula see original document page 134</formula>
Preparado usando ο mesmo método conforme descrito no e-xemplo 1 exceto que (i) 4-etóxi-2-fluoro-anilina foi usada ao invés de 4-bromoanilina na etapa 2, e (ii) ácido (R)-íerc-butoxicarbonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi usado ao invés de ácido (R)-terc-butoxicar-bonilamino-(4-metóxi-fenil)-acético na etapa 4. Ácido (R)-íerc-Butoxicar-bonilamino-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-acético foi preparado conforme descritono exemplo 80.
HRMS: Massa Òbs. (M+H+), 550,2352. Massa Calcd., 550,2348para C30H33FN3O6+.
Exemplo 178
(2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-isopropóxi-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 134</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo50 exceto que cloridreto de 2-fluoro-4-isopropiloxianilina foi usado ao invésde 2-fluoro-4-iodoanilina.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 564,2498. Massa Calcd., 564,2505Para C31H35FN3O6+.
Exemplo 179
(2S,3S)-N-(4-Azetidin-1-il-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 134</formula>Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo50 exceto que 4-azetidin-1-il-2-fluoro-fenilamina foi usada ao invés de 2-fluoro-4-iodoanilina. 4-Azetidin-1-il-2-fluoro-fenilamina foi preparada no se-guinte modo:
A uma mistura de 2-fluoro-4-iodoanilina (1 g, 4,14 mmol), iodetode cobre (304 mg, 0,21 mmol) e fosfato de potássio (1,75 g, 8.27 mmol) emetileno glicol (465 μΙ, 8,27 mmol) e isopropanol (4 mL) em um frasco debomba foi adicionada azetidina (304 mg, 5,17 mmol). Ό frasco foi selado eaquecido atè 80°C por 24 horas. A mistura da reação foi dissolvida em ace-tato de etila (50 mL), lavada com água (3 χ 50 mL), salmoura (50 mL), e acamada de salmoura foi extraída de volta com acetato de etila (2 χ 50 mL).Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio,filtrados e concentrados a vácuo para um óleo marrom. O óleo foi purificadopor cromatografia sobre sílica gel elutriada com 40% em v/v de acetato deetila em hexanos. As frações contendo produto foram combinadas e concen-tradas para dar 4-azetidin-1-il-2-fluoro-fenilamina como um óleo laranja (555mg, 81% de rendimento).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 561,2501. Massa Calcd., 561,2508ParaC3IH34FN4Os+.
Exemplo 180
(2S,3S)-/V-(4-Ciano-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 135</formula>
Preparado pelo mesmo método que o descrito no exemplo 50exceto que antes de realizar a etapa 4 na seqüência de reação a transfor-mação detalhada abaixo (etapa 3a) foi realizada.
Etapa 3a: A um frasco de argônio degaseificado e seco foi adi-cionada (2S,3S)-2-amino-A/-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida (796 mg,1,99 mmol), cianeto de zinco (352 mg, 2,99 mmol), feíra/c/s-trifenilfosfina pa-ládio (0) (116 mg, 0,1 mmol) e tetraidrofurano seco (4 mL). Depois de aque-cer a 80°C por 8 horas não houve reação. À mistura resfriada foi adicionado2-dicilohexilfosfino-2*-6,-dimetoxibifenil (42 mg, 0,1 mmol) e a mistura da re-ação foi aquecida de novo até 80°C por 90 minutos, novamente não ocorreureação. À mistura resfriada foi adicionada trietilamina (840 μΙ, 5,99 mmol) e amistura da reação foi aquecida de a 80°C por 2 horas, novamente não ocor-reu reação. À mistura resfriada foi adicionado 2-dicilohexilfosfino-2'-6'-dimetoxibifenil (84 mg, .0,2 mmol) e ainda não ocorreu reação depois de 2horas a 85°C. À mistura resfriada foi adicionado rac-2-2'-í>/s(difenilfosfino)-1 -1'binaftil (125,6 mg, 0,2 mmol) e tolueno seco (2 mL). Depois de aquecer a85°C por 40 horas a mistura da reação foi dissolvida em acetato de etila (50mL) e lavada com solução aquosa de sulfato dé hidrogênio de potássio a 1,5N, solução aquosa saturada dé bicarbonato de sódio e as camadas aquosasforam extraídas de volta com acetato de etila (2 χ 50 mL). As camadas or-gânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas.O resíduo brudo foi purificado por cromatografia sobre gradiente de sílica gelelutriado a partir de 5 até 15% em v/v de acetato de etila em hexanos paradar (2S,3S)-2-amino-/\/-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-3-fenil-butiramida como umresíduo amarelo depois de concentração das frações contendo produto (120mg, 20,2 % de rendimento).
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 531,2035. Massa Calcd., 531,20381 para C29H28FN405+.
Exemplo 181
(S)-A/-(4-Ciano-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida
<formula>formula see original document page 136</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo43 exceto que etapa 1 foi realizada conforme descrito abaixo.
Etapa 1: A uma solução de ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmeto-xicarbonilamino)-3-metil-butírico (2,5 g, 7,37 mmol) e umas poucas gotas deN,N-dimetilformamida em diclorometano (20 mL) foi lentamente adicionadooxalil cloreto (1,3 mL, 14,74 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênioseco. A mistura foi agitada por 15 minutos a 0°C e 2 horas em temperaturaambiente. Depois de remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em diclo-rometano (20 mL) e à solução resultante foi adicionado 4-amino-3-fluoro-benzonitrila (840 mg, 6,14 mmol), 4-dimetilaminopiridina (150 mg, 1,2 mmol)e piridina (0,78 mL, 9,21 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 2 horas a0°C e de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi extintacom solução aquosa de ácido cítrico a 1 M e em seguida extraída com diclo-rometano (três vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom solução aquosa de ácido cítrico a 1 M, salmoura, carbonato de sódioaquoso saturado, salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e con-centrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gradien-te de sílica gel elutriado a paritr de 100% de diclorometano até 10% de me-tanol / 90% de diclorometano durante 30 minutos. Concentração das fraçõescontendo produto deu éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [(S)-1-(4-ciano-2-fluoro-fenilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico como um sólido branco(2,15 mg, 77%).
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 458; Massa Calcd., 548 paraC27H25FN303+.
LC-MS: Massa Obs. (M+H+), 455; Massa Calcd., 455 paraC23H24FN4O5+.
Exemplo 182
(2S,3S)-N-(4-Acetil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-2,5-dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-imidazolidin-1 -il}-3-fenil-butiramida
<formula>formula see original document page 137</formula>
Preparado pelo mesmo método conforme descrito no exemplo145 com este composto sendo obtido como um subproduto durante a purifi-cação na etapa 6.
HRMS: Massa Obs. (M+H+), 601,2454. Massa Calcd., 601,2457para C33H34FN4CV.
Exemplo 183
Determinação da ICsn do composto em prova de cascata de MEK
A àvaliação dos compostos como inibidor de MEK foi realizadaem uma prova de FP à base de contas denominada prova IMAP com com-ponentes de cascata de MEK. Em resumo, a prova foi realizada em uma so-lução de reação contendo 10 mM de HEPES, pH 7.0, 10 mM de MgCI2, 50mM de NaCI1 0,1 mM de NaVO4, e 1 mM de DTT na presença de 50 uM deATP, 0,45 nM de c-RAF, 11,25 nM de MEK, 90,5 nM de ERK, e 0,5 μΜ deERK marcado com FITC (FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2). C-RAF, MEK, ERK e os substratos peptídicos ERKforam adicionados seqüencialmente no tampão de reação. c-Raf ativado fos-forila MEK, MEK ativado fosforila ERK, e subseqüentemente ERK ativadofosforila seu substrato peptídico. Os substratos peptídicos marcados comFITC, quando fosforilados pela quinase, ligam a nanopartículas derivadascom cátions metálicos trivalentes através de uma interação metal-fosfoligante. O resultado deste produto fosforilado fluoresceinado ligado éum aumento no sinal de polarização causado por uma redução na mobilida-de molecular do produto ligado. Diluições seriais de dez pontos dos compos-tos foram adicionadas nas provas de cascata de MEK antes de misturar comos substratos peptídicos ERK e ERK. A reação foi incubada a 37°C por 20minutos apra ativação de MEK, 20 minutos para ativação de ERK, 30 minu-tos para fosforilação de substrato peptídico ERK, em seguida foi incubada deum dia para o outro em temperatura ambiente para ligação de contas de I-MAP. A prova IMAP foi realizada em um formato de lâmina de 384 cavida-des. As alterações na polarização da fluorescência foram medidas por ins-trumento LJL a 485 nm para excitação e 530 para emissão. O valor de Pola-rização (MP) foi calculado como o seguinte:
<formula>formula see original document page 138</formula>
Os valores de IC50 foram gerados usando Excel XLfit3 wizard. Apercentagem de atividade e a percentagem de inibição de reações na pre-sença de um composto foram calculadas comparando seus valores de MPcom aqueles sem um composto (como 100% de atividade).
Os compostos de fórmula I na prova acima apresentam valores de IC5o demenos de 10 micromolar, conforme pode ser visto a partir dos dados especí-ficos seguintes:
N° do Exemplo Estrutura Química IC50 / μΜ
<formula>formula see original document page 139</formula><formula>formula see original document page 140</formula><formula>formula see original document page 141</formula><formula>formula see original document page 142</formula><formula>formula see original document page 143</formula><formula>formula see original document page 144</formula><formula>formula see original document page 145</formula>

Claims (26)

1. Composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 146</formula>em que:R1 é selecionado entre o grupo consistindo em bromo, iodo, eti-nil, cicloalquil, alcóxi, azetidinil, acetil, heterocicil, ciano, alquil de cadeia retae alquil de cadeia ramificada;R2 é selecionado entre o grupo consistindo em hidrogênio, cloro,fluoro, e alquil;R3 é selecionado entre o grupo consistindo em hidrogênio e fluo-ro;R4 é selecionado entre o grupo consistindo em hidrogênio, arilopcionalmente substituído, alquil, e cicloalquil;R5 é selecionado entre o grupo consistindo em hidrogênio e<formula>formula see original document page 146</formula>em que R6 é selecionado entre o grupo consistindo em hidroxila, alcóxi, α-cloalquil, trihaloalquil, alquil, aril opcionalmente substituído, e heteroaril op-cionalmente substituído;R7 e R8 são selecionados de modo independente entre o grupoconsistindo em hidrogênio, alquil, e trihaloalquil; ouR6 e R7 podem formar juntos um grupamento cicloalquil e R8 éhidrogênio;e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto da reivindicação 1 com a fórmula:<formula>formula see original document page 146</formula>em que:R1 é selecionado entre o grupo consistindo em bromo, iodo, eti-nil, cicloalquil, alcóxi, acetil, alquiltio, heterocicil, ciano, alquil inferior de ca-deia reta e alquil inferior de cadeia ramificada;R2'é selecionado entre o grupo consistindo em hidrogênio, cloro,fluoro, e alquil inferior;R3 é selecionado entre o grupo consistindo em hidrogênio e fluoro;R4 é selecionado entre o grupo consistindo em aril opcionalmen-te substituído, alquil inferior, e cicloalquil;R5 é selecionado entre o grupo consistindo em hidrogênio eR6—C—R8em que R6 é selecionado entre o grupo consistindo em hidroxija, alcóxi, ci-cloalquil, trihalo alquil inferior, alquil inferior, aril opcionalmente substituído, eheteroaril opcionalmente substituído;R7 e R8 são selecionados de modo independente entre o grupoconsistindo em hidrogênio, alquil inferior, e trihalo alquil inferior; ouR6 e R7 podem formar juntos um grupamento cicloalquil e R8 éhidrogênio;e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto da reivindicação 2 em que R1 é selecionado entreo grupo consistindo em iodo, etinil, e ciclopropil.
4. Composto da reivindicação 3 em que R2 é selecionado entreo grupo consistindo em hidrogênio, cloro, e fluoro.
5. Composto da reivindicação 4 em que R3 é hidrogênio.
6. Composto da reivindicação 5 em que R5 é R6—C—R8 R7é R7 e R8 são selecionados de modo independente entre o grupo consistin-do em hidrogênio e metil.
7. Composto da reivindicação 6 em que R4 é aril opcionalmentesubstituído.
8. Composto da reivindicação 7 em que R1 é selecionado entreo grupo consistindo em iodo, etinil, e ciclopropil, R2 é selecionado entre ogrupo consistindo em hidrogênio, fluoro, e cloro, R3 é hidrogênio, R4 é fenilopcionalmente substituído, R5 é<formula>formula see original document page 148</formula>R6 é fenil opcionalmente substituído, R7 é metil, e R8 é hidrogê-nio.
9. Composto da reivindicação 8 em que R4 é fenil substituídocom alcóxi.
10. Composto da reivindicação 9 em que R1 é iodo e R2 é sele-cionado entre o grupo consistindo em cloro e fluoro.
11. Composto da reivindicação 10, em que R6 é fenil e R4 é fenilsubstituído com um membro selecionado entre um grupamento 2,3-diidróxi-propóxi e um grupamento 2-hídróxi-etóxi.
12. Compostode acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queR4 é fenil, o qual é não substituído ou 1 ou 2 vezes substituídocom um substituinte selecionado de modo independente entre-halogeno,-P(O)(O-CH3)2,-P(O)(OH)2,-S(O)2-(C1 -C6 alquil),-(O-CH2-CH2)2-O-CH3, e-O-(C1-C6 alquil), em que o grupamento alquil é não substituídoou 1 ou 2 vezes substituído com um substituinte selecionado de modo inde-pendente entre-OH,-oxo,-C3-C6 cicloalquil,-O-(C1-C6 alquil), -NH-(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2, emque os grupamentos alquil são não substituídos ou substituídos por -OH1 ou- um heterociclo de 4 a 6 membros, em que os heteroátomossão selecionados entre N, S e O.
13. Composto da reivindicação 12, em que R5 é 1 -fenil-etil.
14. Composto da reivindicação 13, em queR1 é iodo;R2 é hidrogênio ou fluoro; eR3 é hidrogênio ou fluoro.
15. Composto da reivindicação 12, em que R5 é benzil, cujobenzil é não substituído ou substituído uma vez por -(C1-C6) alquil,-flúor ou cloro,-CN1-0-(C1-C6) alquil, e-CF3.
16. Composto da reivindicação 12, em que R5 é (C1-C6) alquil,o qual é não substituído ou 1 ou 2 vezes substituído com um substituinteselecionado de modo independente entre-naftil, piridinil, tiazolil, tiofenil o qual é opcionalmente substituídocom bromo, imidazolil o qual é opcionalmente substituído com metil; ou-(C3-C6) cicloalquil;-cp3;-0-(C1-C6) alquil;-0-CH2-fenil;-S(0)2-metil;-oxo; ou-NH2.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, seleciona-do entre o grupo consistindo em:(2S,3S)-N-(4-Bromo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-diòxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;(2S,3S)-N-(4-lodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]--3-fenil-butiramida;(2S>3S)-N-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-feniimidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;(2R,3S)-N-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenHimidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;(2S,3S)-N-(2-CJoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)4enil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;(2S,3S)-2-{(R)-4-Í4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(4-iodo-2-metil-fenil)-3-fenil-butiramida;(2S,3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]--2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;(2S,3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-24(R)-4-[4-((S)-2)3-diidróxi^ropóxi)-feni-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;(2S,3S)-2-{(R)-2,5-Dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-imidazolidin--1-il}-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida;(2S,3S)-2-((R)-2,5-Dioxo-4-tiofen-3-il-imidazolidin-1 -il)-N-(4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida;(S)-2-[(R)-4-(2,3-Diidro-benzo[i ,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il]-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida;(S)-2-[(R)-4-(4-Acetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il]-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida;Éster dimetílico de ácido (4-{(R)-1 -[(1 S,2S)-1 -(2-fluoro-4-iodo-fenilcarbamoil)--2-fenilpropil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-fosfônico;(2S,3S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-((R)-4-isopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida;(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida;(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin--1-il]-3-o-tolil-propionamida;(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin--1-il]-3-m-tolil-propionamida;(S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin--1-il]-3-p-tolil-propionamida; e(S)-N-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-1 -hidroximetil-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-propionamid
18. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, selecionado entre ogrupo consistindo em:(2S;3S)-N-(2-Fluoro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dimidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;(2S,3S)-24(R)-4-[4-((R)-2,3-diidróxi^ropóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-N-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida;(2S,3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R^-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;(2S,3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-diidróxi-propóxi)-fenil]--2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; and(2S,3S)-N-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hÍdróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida.
19. Composição farmacêutica compreendendo um Composto dareivindicação 1 ou 2, e um diluente, excipiente, ou adjuvante farmaceutica-mente aceitável.
20. Composição farmacêutica compreendendo um Composto dareivindicação 11 ou 14, e um diluente, excipiente, ou adjuvante farmaceuti-camente aceitável.
21. Composição farmacêutica compreendendo um Composto dareivindicação 18, e um diluente, excipiente, ou adjuvante farmaceuticamenteaceitável.
22. Composto da reivindicação 1 ou 2 para o uso como um me-dicamento.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para usocomo um medicamento para o tratamento de câncer, em particular tumoressólidos, mais particularmente tumores de pulmão, de mama, de cólon e depróstata.
24. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em par-ticular tumores sólidos, mais particularmente tumores de pulmão, de mama,de cólon e de próstata.
25. Processo para a síntese dos compostos de fórmula I de a-cordo com a reivindicação 1 ou 2, compreendendo reagir um composto defórmula 9<formula>formula see original document page 152</formula>na presença de fosgênio ou triclorometil cloroformato em temperaturas abai-xo de 0°C e na presença de uma base, para dar os compostos correspon-dentes de fórmula I, em que todos os substituintes R1 a R5 têm os significa-dos dados na reivindicação 1.
26. Novos compostos, intermediários, processos e usos subs-tancialmente conforme descrito acima, neste requerimento de patente.
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