ES2909709T3

ES2909709T3 - Inhibidores del receptor 2 activado por proteasa

Info

Publication number: ES2909709T3
Application number: ES17725905T
Authority: ES
Inventors: John Cumming; Frank Wu; Karl Edman; Hongming Chen; Dean Brown; Roland Burli; Shawn Johnstone; Giles Brown; Benjamin Tehan; Barry Teobald; Miles Congreve
Original assignee: Heptares Therapeutics Ltd
Current assignee: Nxera Pharma UK Ltd
Priority date: 2016-05-12
Filing date: 2017-05-11
Publication date: 2022-05-10
Anticipated expiration: 2037-05-11
Also published as: US20200140392A1; US20190144394A1; EP3455212B1; US10550089B2; EP3455212A1; US10995072B2; WO2017194716A1; DK3455212T3

Abstract

Un compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R3 es halógeno; X es N o CH; Y es C o N; y Z es C o N, en la que Y y Z no son ambos N, y (1) cuando tanto Z como Y son C, el enlace " " es un doble enlace, y R1 y R2 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, CH2CF3, CF3, ciclopropilo, **(Ver fórmula)** F, Cl, Br, OH, metoxi y CN; o (2) cuando uno de Z y Y es N, el otro es C, el enlace " " es un enlace sencillo, y R1 y R2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, CH2CF3, CF3, ciclopropilo, **(Ver fórmula)** F, Cl, Br, OH, metoxi y CN.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores del receptor 2 activado por proteasa

Campo de la invención

La presente solicitud se refiere al tratamiento o prevención de afecciones o trastornos relacionados con el dolor, inflamación musculoesquelética tal como la osteoartritis, trastornos neuroinflamatorios, inflamación de las vías respiratorias, picazón, dermatitis, colitis y afecciones relacionadas con compuestos de imidazoles sustituidos, composiciones que los contienen y métodos para usarlos. Cualquier referencia a la solicitud que se relacione con, proporcione o tenga realizaciones que sean métodos de tratamiento debe entenderse como un compuesto o compuestos para su uso.

Antecedentes

Se cree que las acciones del receptor 2 activado por proteasa (PAR2) están involucradas en dolor, inflamación musculoesquelética, trastornos neuroinflamatorios, inflamación de las vías respiratorias, picazón, dermatitis, colitis y afecciones relacionadas. Los receptores activados por proteasa se componen de cuatro miembros de la familia (PAR1, PAR2, PAR3 y PAR4), que son receptores acoplados a proteína G activados por una escisión proteolítica de la región del extremo terminal N del receptor (Ramachandran, Hollenberg et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2012, 11: 69 86). Tras la escisión proteolítica, el receptor se activa para la activación del segundo mensajero y las respuestas celulares. Se sabe que muchas enzimas escinden la región del extremo terminal N de los receptores PAR para iniciar este proceso, tal como la trombina, la tripsina, la triptasa de mastocitos, las calicreínas y enzimas relacionadas en las cascadas inflamatorias y de coagulación. Se sabe que otros ligandos activan el receptor, tal como péptidos cortos tales como SLIGKV-NH2 (SEQ ID NO.: 2), SLIGLR-NH2 (SEQ ID NO.: 3) o ligandos de moléculas pequeñas tales como GB-110 (Fairlie et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 7477-7497).

Se ha demostrado que la expresión de PAR2 aumenta en el revestimiento sinovial, los condrocitos y los tejidos en la artritis reumatoide humana y en modelos animales de artritis (Amiable, N. et al., Bone, 44, 1143-1150). PAR2 también potencia la señalización a través de canales tales como TRPV1 (Dai, et al., Journal of Innate Immunology, 2010, 2, 495-504), un canal iónico dependiente de ligando implicado en el dolor inflamatorio. También se sabe que la señalización de PAR2 sensibiliza a TRPV1 in vivo, lo que produce hiperalgesia térmica.

Se sabe que la inhibición de los receptores PAR2 es responsable de las vías de señalización inflamatorias. En ratones que carecen del receptor PAR2, hay un inicio tardío de la inflamación (Linder et al., Journal of Immunology, 2000, 165, 6504-6510). Otros estudios de desactivación de PAR2 en roedores han demostrado que PAR2 juega un papel importante en la fisiopatología de muchas enfermedades como el dolor, la inflamación musculoesquelética como la osteoartritis, los trastornos neuroinflamatorios, la inflamación de las vías respiratorias, la picazón, la dermatitis, la colitis y otras afecciones relacionadas (Fairlie et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 7477-749). También se ha demostrado que los antagonistas del receptor PAR2, tal como GB88, bloquean las respuestas inflamatorias in vivo, tal como el modelo de artritis inducida por colágeno en ratas (Fairlie et al., FASEB Journal, 2012, 26, 2877-2887). Yau M-K et al (J. Med. Chem. 2013, 56, 19, 7477-7497) divulga moduladores de PAR2 conocidos.

Por lo tanto, se cree que los antagonistas de PAR2 probablemente proporcionen beneficios a numerosas personas y tengan el potencial de aliviar el dolor y las afecciones relacionadas con la inflamación.

Resumen de la solicitud

La invención está definida por las reivindicaciones. La invención proporciona un compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R3 es halógeno;

X es N o CH;

Y es C o N; y

Z es C o N, en la que Y y Z no son ambos N, y

(1) cuando tanto Z como Y son C, el enlace " ------" es un doble enlace, y

R1 y R2 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo Ca-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, CH2CF3, CF3, ciclopropilo,

F, Cl, Br, OH, metoxi y CN; o

(2) cuando uno de Z y Y es N, el otro es C, el enlace es un enlace sencillo, y R1 y R2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, CH2CF3, CF3, ciclopropilo,

F, Cl, Br, OH, metoxi y CN;

o el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Esta solicitud proporciona un compuesto de fórmula (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R3 es -H o halógeno (tal como -F);

X es N o CH;

Y es C o N; y

Z es C o N, en la que Y y Z no son ambos N, y

(1) cuando tanto Z como Y son C, el enlace " r r r r " es un doble enlace, y

R1 se selecciona de alquilo (tal como alquilo C1-12-, alquilo C2-12-, o alquilo C2-6-, por ejemplo, etilo o propilo); alquenilo (tal como alquenilo C2-12- o alquenilo C2-6-, por ejemplo,

cicloalquilo (tal como cicloalquilo C3-10- o cicloalquilo C3-6-, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o

); cicloalquenilo (tal como cicloalquenilo C3-10- o cicloalquenilo C3-6-, por ejemplo,

); arilo (tal como arilo C6-10-); heterociclilo (tal como heterociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros, por ejemplo,

en la que n se selecciona de 0-3); y heteroarilo (tal como heteroarilo de 5 a 10 miembros, por ejemplo,

en la que n se selecciona de 0-3); en la que R1 está sustituido con 0-3 R, en la que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de alquilo, tal como alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo o -CF3); cicloalquilo; halo, tal como -F, -Cl o -Br (por ejemplo, -Cl); -OH; alcoxi, tal como metoxi; -CN; -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo; -N(Ra)CO2alquilo; -N(Ra)SO2alquilo; -C(O)alquilo; -CO2H; -CO2alquilo; -CONRaRb; -SO2alquilo; y SO2NRaRb en la que Ra y Rb son independientemente para cada ocurrencia H o alquilo;

R2 es -H o -halógeno (tal como -F o -Cl); o

R1 y R2 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de alquilo, tal como alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2CF3 o -CF3); cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo o

); halo, tal como -F, -Cl o -Br (por ejemplo, -Cl); -OH; alcoxi, tal como metoxi; -CN; -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo; -N(Ra)CO2alquilo; -N(Ra)SO2alquilo; -C(O)alquilo; -CO2H; -CO2alquilo; -CONRaRb; -SO2alquilo; y SO2NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente para cada ocurrencia H o alquilo; o

(2) cuando uno de Z y Y es N y el otro es C, el enlace

" es un enlace sencillo, y R1 y R2se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de alquilo, tal como alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2CF3 o -CF3); cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo o

); halo, tal como -F, -Cl o -Br (por ejemplo, -Cl); -OH; alcoxi, tal como metoxi; -CN; -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo; -N(Ra)CO2alquilo; - N(Ra)SO2alquilo; -C(O)alquilo; -CO2H; -CO2alquilo; -CONRaRb; -SO2alquilo; y SO2NRaRb; en el que Ra y Rb son independientemente para cada ocurrencia H o alquilo;

siempre que cuando R1 es metilo y X es CH, R2 y R3 no son ambos -H. En algunas realizaciones de lo anterior, cuando R1 es metilo y X es CH, R3 es -F.

En ciertas realizaciones, R3 es -H. En ciertas realizaciones, R3 es -F.

En ciertas realizaciones, X es CH. En ciertas realizaciones, X es N.

En ciertas realizaciones, tanto Z como Y son C y el enlace

" es un doble enlace. En ciertas realizaciones, tanto Z como Y son C, el enlace "

" es un doble enlace y el compuesto se puede representar por la fórmula (I-A):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es N o CH;

R1 se selecciona de alquilo (tal como alquilo C1-12-, alquilo C2-12-, o alquilo C2-6-, por ejemplo, etilo o propilo); alquenilo (tal como alquenilo C2-12-, o alquenilo C2-6-, por ejemplo,

); cicloalquilo (tal como cicloalquilo C3-10 o cicloalquilo C3-6-, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo, o

en el que n se selecciona de 0-3); y heteroarilo (tal como heteroarilo de 5 a 10 miembros, por ejemplo,

en el que n se selecciona de 0-3); en el que R1 está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de alquilo, tal como alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo o -CF3); cicloalquilo; halo, tal como -F, -Cl o -Br (por ejemplo, -Cl); -OH; alcoxi, tal como metoxi; -c N; -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo; -N(Ra)CO2alquilo; -N(Ra)SO2alquilo; -c(O)alquilo; -CO2H; -CO2alquilo; -CONRaRb; -SO2alquilo; y SO2NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente para cada ocurrencia H o alquilo;

R2 es -H o -halógeno (tal como -F o -Cl); o

R1 y R2 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de alquilo, tal como alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2CF3 o - CF3); cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo o

); halo, tal como -F, -Cl o -Br (por ejemplo, -Cl); -OH; alcoxi, tal como metoxi; -CN; -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo; -N(Ra)CO2alquilo; -N(Ra)SO2alquilo; -C(O)alquilo; -CO2H; -CO2alquilo; -CONRaRb; -SO2alquilo; y SO2NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente para cada ocurrencia H o alquilo; y

R3 es -H o halógeno (tal como -F);

En determinadas realizaciones en las que uno de Z y Y es N y el otro es C, el compuesto se puede representar mediante la fórmula (I-B):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es N o CH;

R1 y R2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de alquilo, tal como alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2CF3 o - CF3); cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo o

R3 es -H o halógeno (tal como -F).

En ciertas realizaciones, Y es C y Z es N y el enlace

nnnn” es

" es un enlace sencillo. En ciertas realizaciones, Y es N y Z es C y el enlace "

" es un enlace sencillo.

En otro aspecto, la presente solicitud proporciona un compuesto que se une a un sitio alostérico de un polipéptido PAR2 que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que el compuesto interactúa con uno o más residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en Asp 228, Lys 131, His 135 y Tyr 82 de la SEQ ID NO.: 1. En algunas realizaciones, el compuesto se une a un sitio alostérico de un polipéptido pAR2 que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que el compuesto interactúa con los residuos de aminoácidos Asp 228, Lys 131 e His 135 de la SEQ ID NO.: 1. En algunas realizaciones, el compuesto se une a un sitio alostérico de un polipéptido PAR2 que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que el compuesto interactúa con los residuos de aminoácidos Asp 228, Lys 131, His 135 y Tyr 82 de la SEQ ID NO.: 1. En algunas realizaciones, dicho compuesto es un antagonista de PAR2. En algunas realizaciones, dicho compuesto es una molécula pequeña (por ejemplo, un antagonista de molécula pequeña). En ciertas realizaciones de lo anterior, el compuesto tiene una estructura de fórmula (I), (I-A) o (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente solicitud proporciona un compuesto que se une a un sitio alostérico del polipéptido PAR2 que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que dicho compuesto tiene una vida media disociativa objetivo (t1/2) de más de 10 minutos. En algunas realizaciones, el compuesto se une a un sitio alostérico del polipéptido PAR2 que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que dicho compuesto tiene una vida media disociativa objetivo (ti/2) seleccionada entre más de 3000 minutos, 10 a 3000 minutos, 10 a 2000 minutos, 10 a 1000 minutos, 10 a 900 minutos, 10 a 800 minutos, 10 a 700 minutos, 10 a 600 minutos, 10 a 500 minutos, 10 a 400 minutos, 10 a 300 minutos, 10 a 200 minutos, 10 a 100 minutos, 10 a 50 minutos, 10 a 40 minutos, 10 a 30 minutos y 10 a 20 minutos. En algunas realizaciones, dicho compuesto tiene una vida media disociativa objetivo de 10 a 200 minutos. En algunas realizaciones de lo anterior, el compuesto se une a un sitio alostérico de un polipéptido PAR2 que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que el compuesto interactúa con uno o más residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en Asp 228, Lys 131, His 135 y Tyr 82 de la SEQ ID NO.: 1. En algunas realizaciones, el compuesto interactúa con los residuos de aminoácidos Asp 228, Lys 131 e His 135 de la SEQ ID NO.: 1. En algunas realizaciones, el compuesto interactúa con los residuos de aminoácidos Asp 228, Lys 131, His 135 y Tyr 82 de la SEQ ID NO.: 1. En determinadas realizaciones, la vida media disociativa se determina en un ensayo de disociación de FLPR, un ensayo de resonancia de plasmones superficiales o un ensayo de unión radioquímica. En algunas realizaciones, dicho compuesto es un antagonista de PAR2. En algunas realizaciones, dicho compuesto es una molécula pequeña (por ejemplo, un antagonista de molécula pequeña). En algunas realizaciones de lo anterior, el compuesto tiene una estructura de fórmula (I), (I-A) o (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, esta solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento pueden comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, esta solicitud también proporciona un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende cualquiera de los anteriores para su uso como medicamento.

En otro aspecto, esta solicitud proporciona métodos para tratar una enfermedad o trastorno mediado por la actividad de PAR2, tal como los descritos en el presente documento, que comprenden administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, tal como un paciente, una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis, frecuencia y duración para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto.

En ciertas realizaciones, esta solicitud proporciona el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende cualquiera de los anteriores en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos regulados por la actividad de PAR2, y el uso de tales compuestos y sales para el tratamiento de tales enfermedades y trastornos.

En determinadas realizaciones, esta solicitud proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto, tal como un paciente, que comprende modular PAR2, en el que la modulación de PAR2 comprende administrar al sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende cualquiera de los anteriores, en una dosis, con una frecuencia y por una duración para proporcionar un efecto beneficioso al sujeto paciente. En ciertas realizaciones de este tipo, la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en dolor, inflamación musculoesquelética (tal como osteoartritis), trastornos neuroinflamatorios, inflamación de las vías respiratorias, picazón, dermatitis o colitis. En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es osteoartritis.

En determinadas realizaciones, esta solicitud proporciona un método para modular la actividad de PAR2, que comprende poner en contacto una célula que comprende PAR2 con una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende cualquiera de los anteriores.

En determinadas realizaciones, esta solicitud describe un método para modular la actividad de un receptor PAR2, que comprende poner en contacto una célula que comprende el receptor PAR2 con una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o con al menos un compuesto o composición farmacéutica como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones de lo anterior, el contacto es in vitro, ex vivo, o in vivo.

Las realizaciones, características y ventajas adicionales de la solicitud serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada ya través de la práctica de las realizaciones descritas en esta solicitud.

Descripción detallada de las figuras

La Figura 1 muestra la estructura cristalina de PAR1 unida a Vorapaxar en comparación con la estructura cristalina de PAR2 unida al compuesto del Ejemplo 3.

La Figura 2 muestra la estructura cristalina de PAR2 en complejo con el compuesto del Ejemplo 3.

La Figura 3 muestra las interacciones Proteína-ligando con el compuesto del Ejemplo 3 con base en la estructura cristalina de PAR2.

Descripción detallada

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R3 es halógeno;

X es N o CH;

Y es C o N; y

Z es C o N, en el que Y y Z no son ambos N, y

i “ ” es un d

(1) cuando tanto Z como Y son C, el enlace ' ° s a omos " es un doble enlace, y R1 y R2 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, CH2CF3, CF3, ciclopropilo,

F, Cl, Br, OH, metoxi y CN; o

md es un s

(2) cuando uno de Z y Y es N, el otro es C, el enlace "rrr-. están unidos a fo m es un en|ace sencillo, y R1 y R2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, CH2CF3, CF3, ciclopropilo,

F, Cl, Br, OH, metoxi y CN;

o el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente solicitud proporciona un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R3 es -H o halógeno (tal como -F);

X es N o CH;

Y es C o N; y

Z es C o N, en el que Y y Z no son ambos N, y

(1) cuando tanto Z como Y son C, el enlace

d “ ” es un

alquilo C1-12-, (

" es un doble enlace, y

); cicloalquilo (tal como cicloalquilo C3-10- o cicloalquilo C3-6-, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o

en el que n se selecciona de 0-3); y heteroarilo (tal como heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, por ejemplo,

en el que n se selecciona de 0-3); en el que R1 está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de alquilo, tal como alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo o -CF3); cicloalquilo; halo, tal como -F, -Cl o -Br (por ejemplo, -Cl); -OH; alcoxi, tal como metoxi; -CN; -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo; - N(Ra)CO2alquilo; -N(Ra)SO2alquilo; -C(O)alquilo; -CO2H; -CO2alquilo; -CONRaRb; -SO2alquilo; y SO2NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente para cada ocurrencia H o alquilo;

R2 es -H o -halógeno (tal como -F o -Cl); o

); halo, tal como -F, -Cl o -Br (por ejemplo, -Cl); -OH; alcoxi, tal como metoxi; -CN; -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo; - N(Ra)CO2alquilo; -N(Ra)SO2alquilo; -C(O)alquilo; -CO2H; -CO2alquilo; -CONRaRb; -SO2alquilo; y SO2NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente para cada ocurrencia H o alquilo; o

(2) cuando uno de Z y Y es N y el otro es C, el enlace " ------

); halo, tal como -F, -Cl o -Br (por ejemplo, -Cl); -OH; alcoxi, tal como metoxi; -CN; -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo; -N(Ra)CO2alquilo; - N(Ra)SO2alquilo; -C(O)alquilo; -CO2H; -CO2alquilo; -CONRaRb; -SO2alquilo; y SO2NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente para cada ocurrencia H o alquilo; siempre que cuando R1 es metilo y X es CH, R2 y R3 no son ambos -H. En ciertas realizaciones, cuando R1 es metilo y X es CH, R3 es -F.

En ciertas realizaciones, X es CH. En ciertas realizaciones, X es N.

En ciertas realizaciones, R3 es -H. En ciertas realizaciones, R3 es -F.

En ciertas realizaciones, tanto Z como Y son C y el enlace " ------

id “ ” es.

enlace doble,;

" es un doble enlace. En ciertas realizaciones, tanto Z como Y son C, el enlace " ------e C y el bor

id “ ” es un d<

" es un doble enlace, y el compuesto se puede representar por la fórmula (I-A):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es N o CH;

); arilo (tal como arilo Ce-io-); heterociclilo (tal como heterociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros, por ejemplo,

en el que n se selecciona de 0-3); en el que R1 está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de alquilo, tal como alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo o -CF3); cicloalquilo; halo, tal como -F, -Cl o -Br (por ejemplo, -Cl); -OH; alcoxi, tal como metoxi; -CN; -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo; -N(Ra)CO2alquilo; -N(Ra)SO2alquilo; -C(O)alquilo; -CO2H; -CO2alquilo; -CONRaRb; -SO2alquilo; y SO2NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente para cada ocurrencia H o alquilo;

R2 es -H o -halógeno (tal como -F o -Cl); o

); halo, tal como -F, -Cl o -Br (por ejemplo, -Cl); -OH; alcoxi, tal como metoxi; -CN; -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo; -N(Ra)CO2alquilo; -N(Ra)SO2alquilo; -C(O)alquilo; -CO2H; -CO2alquilo; -CONRaRb -SO2alquilo; y SO2NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente para cada ocurrencia H o alquilo; y

R3 es -H o halógeno (tal como -F);

En ciertas realizaciones, X es CH. En ciertas realizaciones, X es N.

En ciertas realizaciones, R3 es -H. En ciertas realizaciones, R3 es -F.

En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula (I) o (I-A), R1 es alquilo C1-12 que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C2-12 que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C2-6 que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 es un alquilo C3-6 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas de las realizaciones anteriores, R1 no está sustituido. En algunas realizaciones, R1 es etilo o propilo. En algunas realizaciones, R1 es propilo.

En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula (I) o (I-A), R1 es alquenilo C2-12 que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 es alquenilo C2-6 que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 es un alquenilo C3-6 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas de las realizaciones anteriores, R1 no está sustituido. En algunas realizaciones, R1 es

En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula (I) o (I-A), R1 es cicloalquilo C3-10- que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-6- que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 se selecciona de ciclobutilo, ciclopentilo y

en el que R1 está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas de las realizaciones anteriores, R1 no está sustituido.

En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula (I) o (I-A), R1 es cicloalquenilo C3-10- que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 es cicloalquenilo C3-6- que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 es

que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas de las realizaciones anteriores, R1 no está sustituido.

En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula (I) o (I-A), R1 es heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 es heterociclilo de 3 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 se selecciona de:

en el que n es 0-3. En algunas de las realizaciones anteriores, R1 no está sustituido. En algunas de las realizaciones anteriores, cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de: alquilo C1-3 (tal como -Me) y halógeno (tal como -F). En algunas realizaciones, R1 se selecciona de:

En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula (I) o (I-A), R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 0-3 R. En algunas realizaciones, R1 se selecciona de:

En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula (I) o (I-A), R2 es -H o -halógeno. En algunas realizaciones, R2 es -H. En algunas realizaciones, R2 es -F o -Cl.

En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula (I) o (I-A), R1 y R2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R. En algunas de las realizaciones anteriores, la estructura

de fórmula (I) o la estructura

de fórmula (I-A) se selecciona de:

en el que R5 es -H o alquilo C1-3-, n se selecciona de 0-3. En algunas de estas realizaciones, R5 es -Me o -Et. En algunas de las realizaciones anteriores, cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de: alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y halo. En algunas de las realizaciones anteriores, cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de: metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2CF3, -CF3, ciclopropilo,

-F, -Cl y -Br, por ejemplo, metilo, etilo, -CH2CF3, ciclopropilo y

En algunas realizaciones, la estructura

de fórmula (I) o la estructura

de fórmula (I-A) se selecciona de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es N o CH;

); halo, tal como -F, -Cl o -Br (por ejemplo, -Cl); -OH; alcoxi, tal como metoxi; -CN; -NRaRb, -N(Ra)C(O) alquilo; -N(Ra)CO2alquilo; -N(Ra)SO2alquilo; -C(O)alquilo; -CO2H; -CO2alquilo; -CONRaRb; -SO2alquilo; y SO2NRaRb en el que Ra y Rb son independientemente para cada ocurrencia H o alquilo;

R3 es -H o halógeno (tal como -F).

En ciertas realizaciones, Y es C y Z es N y el enlace

nd “ ...... ” es un s

un enlace sencillo

" es un enlace sencillo. En ciertas realizaciones, Y es N y Z es C y el enlace

y el enlace 1

nd “ -----” es un s

a í n r o a l i ^ a n i A n

" es un enlace sencillo.

En ciertas realizaciones, X es CH. En ciertas realizaciones, X es N.

En ciertas realizaciones, R3 es -H. En ciertas realizaciones, R3 es -F.

En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula (I) o (I-B), la estructura

se selecciona de:

en el que n se selecciona de 0-3. En algunas de estas realizaciones, cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de: alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y halo. En algunas realizaciones, cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de: metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2CF3, -CF3, ciclopropilo,

-F, -Cl y -Br, tales como metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y -Cl. En algunas realizaciones, la estructura

de fórmula (I) o (I-B) se selecciona de:

En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente solicitud se selecciona de:

, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un ejemplo de un compuesto de la memoria descriptiva es:

(4-Fluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(R)-(4-fluoro-2-propilfeml)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(s)-(4-Fluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(2-Ciclopentenilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(2-Ciclopentenil-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(2-Ciclopentil-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(2-Ciclobutil-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(E)-(4-Fluoro-2-(prop-1-enil)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(z)-(4-Fluoro-2-(prop-1-enil)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(3,4-Difluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(R)-(3,4-Difluoro-2-propilfeml)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(s)-(3,4-Difluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(3-Cloro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(4-Fluoro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(R)-(4-Fluoro-2-(pirrolidin-1-il)feml)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(S)-(4-Fluoro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol;

(R)-(2-(2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)-4-fluorofen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(s)-(2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metano1;

(2-(Azet¡d¡n-1-¡l)-4-fluorofen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(3-Cloro-2-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(3,4-D¡fluoro-2-(lH-p¡razol-1-¡l)fen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluoro-2-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)(lH-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluoro-2-(3-fluoro-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)fen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluoro-2-(3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)fen¡l)(lH-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluoro-2-((S)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)fen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluoro-2-((R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)fen¡l)(lH-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(2-(3,3-D¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-fluorofen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluoro-2-((R)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)fen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(2-(3-Azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-¡l)-4-fluorofen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(2-(B¡c¡clo[3.1.0]hexan-1-¡l)-4-fluorofen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluoro-2-(oxazol-4-¡l)fen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluoro-2-(t¡azol-4-¡l)fen¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(3-Et¡l-8-fluoro¡ndol¡z¡n-5-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(R)-(3-Et¡l-8-fluoro¡ndol¡z¡n-5-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(s)-(3-Et¡l-8-fluoro¡ndol¡z¡n-5-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(8-Fluoro-3-met¡l¡ndol¡z¡n-5-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(8-Fluoro-3-¡soprop¡l¡ndol¡z¡n-5-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(3-C¡cloprop¡l-8-fluoro¡ndol¡z¡n-5-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(3-Et¡l-7-fluorobenzofuran-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(R)-(3-Et¡l-7-fluorobenzofuran-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(s)-(3-Et¡l-7-fluorobenzofuran-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(3-C¡cloprop¡l-7-fluorobenzofuran-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(R) -(3-C¡cloprop¡l-7-fluorobenzofuran-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(S) -(3-C¡cloprop¡l-7-fluorobenzofuran-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(7-Fluoro-3-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzofuran-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(R)-(7-Fluoro-3-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzofuran-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(s)-(7-Fluoro-3-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzofuran-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(3-Et¡l-7-fluorobenzo[b]t¡ofen-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(R)-(3-Et¡l-7-fluorobenzo[b]t¡ofen-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(s)-(3-Et¡l-7-fluorobenzo[b]t¡ofen-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(7-Fluoro-3-met¡lbenzofuran-4-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluorod¡benzo[b,d]furan-1-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)(lH-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(R)-(4-Fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(s)-(4-Fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(l-Et¡l-4-fluoro-1H-¡ndol-7-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(2,3-D¡h¡dro-1H-p¡rrolo[1,2-a]¡ndol-5-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluoro-8-met¡lnaftalen-1-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(l-Et¡l-5-fluoro-¡ndol¡z¡n-8-¡l)-(lH-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(3-Cloro-8-fluoro-¡ndol¡z¡n-5-¡l)-(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(4-Fluoro-1-met¡l-1H-¡ndazol-7-¡l)(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

(3-Et¡l-7-fluorobenzofuran-4-¡l)(lH-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)metanol;

(4-Fluoro-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)fen¡l)(1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)metanol;

(4-Fluoro-2-(t¡azol-2-¡l)fen¡l)(lH-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

[7-Fluoro-3-(1-met¡lc¡cloprop¡l)benzofuran-4-¡l]-(1H-¡m¡dazol-2-¡l)metanol;

o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

En otro aspecto, la presente sol¡c¡tud proporc¡ona un compuesto que se une a un s¡t¡o alostér¡co de un pol¡pépt¡do PAR2 que comprende una secuenc¡a de am¡noác¡dos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que el compuesto ¡nteractúa con uno o más res¡duos de am¡noác¡dos selecc¡onados del grupo que cons¡ste en Asp 228, Lys 131, H¡s 135 y Tyr 82 de la SEQ ID NO.: 1. En algunas real¡zac¡ones, el compuesto se une a un s¡t¡o alostér¡co de un pol¡pépt¡do pAR2 que comprende una secuenc¡a de am¡noác¡dos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que el compuesto ¡nteractúa con los res¡duos de am¡noác¡dos Asp 228, Lys 131 e H¡s 135 de la SEQ ID NO.: 1. En algunas real¡zac¡ones, el compuesto se une a un s¡t¡o alostér¡co de un pol¡pépt¡do PAR2 que comprende una secuenc¡a de am¡noác¡dos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que el compuesto ¡nteractúa con los res¡duos de am¡noác¡dos Asp 228, Lys 131, H¡s 135 y Tyr 82 de la SEQ ID NO.: 1. En algunas real¡zac¡ones, d¡cho compuesto es un antagon¡sta de PAR2. En algunas real¡zac¡ones, d¡cho compuesto es una molécula pequeña (por ejemplo, un antagon¡sta de molécula pequeña). En c¡ertas real¡zac¡ones de lo anter¡or, el compuesto t¡ene una estructura de fórmula (I), (I-A) o (I-B), o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

Se ha demostrado que los compuestos que actúan sobre su objetivo con largos tiempos medios de residencia en el objetivo tienen ventajas potenciales tales como una larga duración de la actividad y selectividad del objetivo. Esto se puede medir en enzimas y proteínas utilizando métodos como la espectroscopia de resonancia de plasmones superficiales, ensayos de unión radioquímica o deducirse de estudios dependientes del tiempo en un ensayo bioquímico. Los métodos cinéticos se pueden utilizar para determinar la constante de asociación (Kasociación), la constante de disociación (Kdisociación) y el valor de Kd para un compuesto dado (Copeland et al., Nat. Rev. Drug Disc.

2006, 5, 730-739). Estas mediciones cinéticas se pueden informar como tiempo de residencia (^t= 1/kdisociación), o como la vida media disociativa (t-i/2 = 0.693/kdisociación). Se cree que el valor del tiempo de residencia o la vida media disociativa necesaria para obtener una actividad de larga duración (por ejemplo, efecto PD) varía de un objetivo a otro y generalmente está influenciado por los factores ambientales circundantes, tal como las concentraciones locales de ligandos competidores (tal como agonistas), la tasa de renovación de proteínas, así como la distribución y localización del compuesto. Los compuestos con esta propiedad también se describen a veces como que tienen cinéticas de disociación lenta.

En otro aspecto, la presente solicitud proporciona un compuesto que se une a un sitio alostérico del polipéptido PAR2 que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que dicho compuesto tiene una vida media disociativa objetivo (t-io) de más de 10 minutos. En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona un compuesto que se une a un sitio alostérico del polipéptido PAR2 que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que dicho compuesto tiene una vida media disociativa objetivo (ti/2) seleccionada entre más de 3000 minutos, 10 a 3000 minutos, 10 a 2000 minutos, 10 a 1000 minutos, 10 a 900 minutos, 10 a 800 minutos, 10 a 700 minutos, 10 a 600 minutos, 10 a 500 minutos, 10 a 400 minutos, 10 a 300 minutos, 10 a 200 minutos, 10 a 100 minutos, 10 a 50 minutos, 10 a 40 minutos, 10 a 30 minutos y 10 a 20 minutos. En algunas realizaciones, dicho compuesto tiene una vida media disociativa objetivo de 10 a 200 minutos. En algunas realizaciones de lo anterior, el compuesto se une a un sitio alostérico de un polipéptido PAR2 que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO.: 1, en el que el compuesto interactúa con uno o más residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en Asp 228, Lys 131, His 135 y Tyr 82 de la SEQ ID NO.: 1. En algunas realizaciones, el compuesto interactúa con los residuos de aminoácidos Asp 228, Lys 131 e His 135 de la SEQ ID NO.: 1. En algunas realizaciones, el compuesto interactúa con los residuos de aminoácidos Asp 228, Lys 131, His 135 y Tyr 82 de la SEQ ID NO.: 1. En determinadas realizaciones, la vida media disociativa se determina en un ensayo de disociación de FLPR, un ensayo de resonancia de plasmones superficiales o un ensayo de unión radioquímica. En algunas realizaciones, dicho compuesto es un antagonista de PAR2. En algunas realizaciones, dicho compuesto es una molécula pequeña (por ejemplo, un antagonista de molécula pequeña). En algunas realizaciones de lo anterior, el compuesto tiene una estructura de fórmula (I), (I-A) o (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, esta solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, esta solicitud se refiere a un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los anteriores, para su uso como medicamento.

En determinadas realizaciones, esta solicitud se refiere a un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por la actividad de PAR2, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los anteriores. En ciertas realizaciones de este tipo, la enfermedad o trastorno mediado por la actividad de PAR2 se selecciona del grupo que consiste en dolor, inflamación musculoesquelética (tal como osteoartritis), trastornos neuroinflamatorios, inflamación de las vías respiratorias, picazón, dermatitis o colitis. En ciertas realizaciones de este tipo, la enfermedad o trastorno mediado por la actividad de PAR2 es osteoartritis.

En ciertas realizaciones, esta solicitud se relaciona con el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de los anteriores, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos regulados por la actividad de PAR2, y el uso de tales compuestos para el tratamiento de tales enfermedades y trastornos. En ciertas realizaciones de este tipo, la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en dolor, inflamación musculoesquelética (tal como osteoartritis), trastornos neuroinflamatorios, inflamación de las vías respiratorias, picazón, dermatitis o colitis. En ciertas realizaciones de este tipo, la enfermedad o trastorno mediado por la actividad de PAR2 es osteoartritis.

En determinadas realizaciones, esta solicitud se refiere a un método para modular (por ejemplo, inhibir) la actividad de un receptor PAR2, que comprende poner en contacto una célula que comprende el PAR2 con una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de los anteriores. En ciertas realizaciones de este tipo, el contacto es in vitro, ex vivo, o in vivo.

En ciertas realizaciones, esta solicitud se refiere a un método para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que lo necesita, que comprende administrar un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de los anteriores, en el que el la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en dolor, inflamación musculoesquelética (tal como osteoartritis), trastornos neuroinflamatorios, inflamación de las vías respiratorias, picazón, dermatitis o colitis. En ciertas realizaciones de este tipo, la enfermedad o trastorno mediado por la actividad de PAR2 es osteoartritis.

Los expertos en la técnica reconocerán que las especies enumeradas o ilustradas en el presente documento no son exhaustivas, y que también se pueden seleccionar especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.

La solicitud también incluye profármacos, sales, solvatos, tales como hidratos, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos descritos en el presente documento, preferiblemente de los descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados en el presente documento, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos profármacos, sales o solvatos, tales como hidratos y métodos de uso de tales sales o hidratos.

La presente solicitud también se refiere a los metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos descritos en el presente documento y los usos de tales metabolitos en los métodos de la solicitud.

Definiciones

Las definiciones establecidas en esta solicitud pretenden aclarar los términos utilizados en esta solicitud.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta solicitud. Si una definición establecida en esta sección es contraria o incompatible con una definición establecida en una patente, solicitud u otra publicación, prevalecerá la definición establecida en esta sección. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento también puede usarse en la práctica o prueba de las realizaciones en la presente solicitud, ahora se describen los métodos y materiales preferidos.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada en el presente documento se refiere al valor real dado, y también se refiere a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente se inferiría basado en la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Siempre que se dé un rendimiento en porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a proporciones en masa, a menos que se indique lo contrario.

Salvo que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en varias referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, cuarta edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, páginas 360-361, 1084-1085; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001.

La nomenclatura utilizada en el presente documento para nombrar los compuestos en cuestión se ilustra en los Ejemplos del presente documento. Esta nomenclatura generalmente se ha derivado usando el software ChemBioDraw Ultra comercialmente disponible (Cambridgesoft/Perkin Elmer), Versión 12.0.

Debe entenderse que la presente descripción no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que tales pueden, por supuesto, variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente, y no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente solicitud estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Se aprecia que ciertas características de la solicitud, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. Por el contrario, diversas características de la solicitud, que se describen, por brevedad, en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones pertenecientes a los grupos químicos representados por las variables están específicamente abarcadas por la presente solicitud y se divulgan en el presente documento como si todas y cada una de las combinaciones se divulgaran individual y explícitamente, en la medida en que dichas combinaciones abarcan compuestos que son compuestos estables. (es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar y probar por su actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen tales variables también están específicamente abarcadas por la presente solicitud y se divulgan en el presente documento como si todas y cada una de tales subcombinaciones de grupos químicos se revelaran individual y explícitamente en el presente documento.

Cualquier fórmula representada en el presente documento pretende representar un compuesto de esa fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. Por ejemplo, una fórmula proporcionada en el presente documento pretende incluir una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos, o formas tautoméricas, o una mezcla de las mismas. Además, cualquier fórmula proporcionada en el presente documento pretende referirse también a un solvato, tal como un hidrato, solvato o polimorfo de dicho compuesto, o una mezcla de los mismos. Cualquier fórmula proporcionada en el presente documento pretende referirse a formas físicas amorfas y/o cristalinas del compuesto. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser analíticamente puros o una mezcla en la que el compuesto comprende al menos el 50 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % o al menos el 98 % en peso de la mezcla.

Además, cuando las características o aspectos de las realizaciones de esta solicitud se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la materia reconocerán que las realizaciones descritas en el presente documento también se describen en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush. Por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones de que X es bromo y las reivindicaciones de que X es bromo y cloro se describen completamente.

El término "en el presente documento" se refiere a la solicitud completa.

Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Se observa además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva como "solamente", "únicamente" y similares en relación con la mención de los elementos reivindicados, o el uso de una limitación "negativa".

Como se usa en el presente documento, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en su sentido abierto y no limitativo.

Como se usa en el presente documento, "sujeto" (tal como en el sujeto del tratamiento) se refiere tanto a mamíferos como a no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos; primates no humanos, por ejemplo, simios y monos; y no primates, por ejemplo ratones, ratas, conejos, perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y cabras. Los no mamíferos incluyen, por ejemplo, gusanos, peces y pájaros. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

"Sustancialmente", tal como se usa el término en el presente documento, se refiere a estar completamente o casi completamente; por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de un componente no tiene el componente o contiene una cantidad en trazas tal que cualquier propiedad funcional relevante de la composición no se ve afectada por la presencia de la cantidad en trazas, o un compuesto es "sustancialmente puro" si solo existen trazas insignificantes de impurezas presentes.

El término "acilo" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)-, preferiblemente alquilC(O)-.

El término "acilamino" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo acilo y puede representarse, por ejemplo, mediante la fórmula hidrocarbilC(O)NH-.

El término "aciloxi" se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)O-, preferiblemente alquilC(O)O-.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo inferior, que tiene un oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, tert-butoxi y similares.

El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi y puede estar representado por la fórmula general alquil-O-alquilo.

El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace y pretende incluir tanto "alquenilos no sustituidos" como "alquenilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a fracciones alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquenilo. Dichos sustituyentes pueden aparecer en uno o más carbonos que están incluidos o no en uno o más dobles enlaces. Además, dichos sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, tal como se analiza a continuación, excepto cuando la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquenilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

El término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un triple enlace y pretende incluir tanto "alquinilos no sustituidos" como "alquinilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a fracciones alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan uno o más hidrógenos en uno o más carbonos del grupo alquinilo. Dichos sustituyentes pueden ocurrir en uno o más carbonos que están incluidos o no en uno o más enlaces triples. Además, tales sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, tal como se discutió anteriormente, excepto en el que la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquinilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

Un grupo "alquilo" o "alcano" es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal o ramificado que está completamente saturado. Típicamente, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tiene de 1 a 20 átomos de carbono, tal como de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a aproximadamente 10, más preferiblemente de 1 a 4, a menos que se defina de otra manera. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal y ramificada incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, tert-pentilo, hexilo, isohexilo, pentilo y octilo. Un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6 también se denomina grupo "alquilo inferior".

Además, el término "alquilo" (o "alquilo inferior"), tal como se utiliza en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones, pretende incluir tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a fracciones alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno o más hidrógenos en uno o más carbonos de la cadena hidrocarbonada. Dichos sustituyentes, si no se especifica lo contrario, pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o una fracción aromática o heteroaromática. Los expertos en la técnica entenderán que las fracciones sustituidas en la cadena hidrocarbonada pueden estar sustituidos ellos mismos, si es apropiado. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de grupos amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluidos fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluidos sulfato, sulfonamido, sulfamoilo y sulfonato) y sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehídos, carboxilatos y ésteres), -CF3, -CN y similares. A continuación se describen ejemplos de alquilos sustituidos. Los cicloalquilos se pueden sustituir adicionalmente con alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilo, -CF3, -CN y similares.

El término "(ÁTOMO)i-j" con j > i, cuando se usa junto con una fracción química, tal como acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi, se entiende que incluye grupos que contienen átomos de i a j (incluidos i y j). Por ejemplo, el término "alquilo Cx-y" se refiere a grupos hidrocarbonados saturados sustituidos o no sustituidos, incluidos grupos alquilo de cadena lineal y alquilo de cadena ramificada que contienen de xa y carbonos en la cadena, incluidos grupos haloalquilo tales como trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo, etc. Alquilo C0 se refiere a un átomo de hidrógeno en el que el grupo está en una posición terminal, un enlace si es interno. Del mismo modo, por ejemplo, cicloalquilo C3-6 se refiere a un cicloalquilo como se define en el presente documento que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los términos "alquenilo C2-y" y "alquinilo C2-y" se refieren a grupos alifáticos insaturados sustituidos o no sustituidos análogos en longitud y posible sustitución con los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente.

El término "alquilamino", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo.

El término "alquiltio", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo tiol sustituido con un grupo alquilo y puede representarse por la fórmula general alquilS-.

El término "hidrocarbilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que está unido a través de un átomo de carbono que no tiene un sustituyente =O o =S, y normalmente tiene al menos un enlace carbonohidrógeno y una cadena principalmente de carbono, pero puede incluir opcionalmente heteroátomos. Por lo tanto, los grupos tales como metilo, etoxietilo, 2-piridilo y trifluorometilo se consideran hidrocarbilos para los fines de esta solicitud, pero sustituyentes tales como acetilo (que tiene un sustituyente =O en el carbono de enlace) y etoxi (que está unido a través de oxígeno, no de carbono) no lo son. Los grupos hidrocarbilo incluyen, pero no se limitan a, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y combinaciones de los mismos.

Los términos "amina" y "amino" se reconocen en la técnica y se refieren tanto a aminas sustituidas como no sustituidas y sus sales. Por ejemplo, una fracción que puede ser representada por

en el que cada R30 representa independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o dos R30 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.

El término "aminoalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo amino.

El término "amida", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo:

El término "carbamato" está reconocido en la técnica y se refiere a un grupo

en el que R29 y R30 representan independientemente hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, tal como un grupo alquilo, o R29 y R30 tomados junto con el átomo o a átomos que intervienen completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.

El término "halógeno" o "haluro" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo con uno o más sustituyentes halo, o uno, dos o tres sustituyentes halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2Br, -CH2CF3, y -CH2CH2F.

El término "heteroátomo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de cualquier elemento que no sea carbono o hidrógeno. Los ejemplos de heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno y azufre.

El término "heteroalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena saturada o insaturada de átomos de carbono y al menos un heteroátomo, en la que no hay dos heteroátomos adyacentes.

El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, incluye anillos aromáticos monocíclicos sustituidos o no sustituidos en los que cada átomo del anillo es carbono. Preferiblemente, el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, más preferiblemente un anillo de 6 miembros. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina y similares.

El término "aralquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.

Un grupo "aroilo", tal como se usa el término en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido a través de un grupo carbonilo exocíclico, tal como un grupo benzoilo.

El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, incluye un sistema de anillo aromático monocíclico sustituido o no sustituido, preferiblemente anillos aromáticos de 5 a 7 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen al menos un heteroátomo, preferiblemente uno a cuatro heteroátomos, más preferiblemente de uno a dos heteroátomos. Por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros es furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, imidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol o tetrazol. En otro ejemplo, un heteroarilo de 6 miembros es piridina, pirazina, pirimidina, piridazina o triazina. El término "heteroarilo" también incluye sistemas de anillos "policíclicos" sustituidos o no sustituidos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos.

Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, las siguientes entidades, en forma de fracciones correctamente unidas:

El término "heteroaralquilo" o "hetaralquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.

Un grupo "heteroaroilo", tal como se usa el término en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo unido a través de un grupo carbonilo exocíclico, análogo a un grupo benzoilo pero en el que el anillo fenilo del grupo benzoilo se reemplaza por un grupo heteroarilo.

Los términos "heterociclilo", "heterociclo" y "heterocíclico", tal como se usan en el presente documento, se refieren a estructuras de anillos no aromáticos sustituidos o no sustituidos, preferiblemente anillos de 3 a 10 miembros, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen al menos un heteroátomo, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" también incluyen sistemas de anillos policíclicos sustituidos o no sustituidos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas y similares, tales como por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas, azetidinas y similares.

El término "heterociclilalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclo que está opcionalmente sustituido.

Los términos "carbociclo" y "carbocíclico", tal como se usan en el presente documento, se refieren a un anillo saturado o insaturado en el que cada átomo del anillo es carbono. El término carbociclo incluye tanto carbociclos aromáticos como carbociclos no aromáticos. Los carbociclos no aromáticos incluyen tanto anillos de cicloalcano, en los que todos los átomos de carbono están saturados, como anillos de cicloalqueno, que contienen al menos un doble enlace. Carbociclo incluye anillos monocíclicos de 5-7 miembros y bicíclicos de 8-12 miembros. Cada anillo de un carbociclo bicíclico puede seleccionarse de anillos saturados, insaturados y aromáticos. El carbociclo incluye moléculas bicíclicas en las que uno, dos o tres o más átomos se comparten entre los dos anillos. El término "carbociclo fusionado" se refiere a un carbociclo bicíclico en el que cada uno de los anillos comparte dos átomos adyacentes con el otro anillo. Cada anillo de un carbociclo fusionado puede seleccionarse de anillos aromáticos, insaturados y saturados. En un ejemplo de realización, un anillo aromático, por ejemplo, fenilo, puede fusionarse con un anillo saturado o insaturado, por ejemplo, ciclohexano, ciclopentano o ciclohexeno. Cualquier combinación de anillos bicíclicos saturados, insaturados y aromáticos, según lo permita la valencia, se incluye en la definición de carbocíclico. Los ejemplos de "carbociclos" incluyen ciclopentano, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, 1,5-ciclooctadieno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, biciclo[4.2.0]oct-3-eno, naftaleno y adamantano. Los ejemplos de carbociclos fusionados incluyen decalina, naftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, biciclo[4.2.0]octano, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indeno y biciclo[4.1.0]hept-3-eno. Los "carbociclos" pueden estar sustituidos en una cualquiera o más posiciones capaces de portar un átomo de hidrógeno.

Un grupo "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo cíclico sustituido o no sustituido que está completamente saturado. “Cicloalquilo” incluye anillos monocíclicos y bicíclicos sustituidos o no sustituidos. Típicamente, un grupo cicloalquilo monocíclico tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más típicamente de 3 a 8 átomos de carbono a menos que se defina de otra manera. Dicho grupo cicloalquilo monocíclico puede estar sustituido o no sustituido. El segundo anillo de un cicloalquilo bicíclico se puede seleccionar de anillos saturados, insaturados y aromáticos que están sustituidos o sin sustituir. Cicloalquilo incluye moléculas bicíclicas sustituidas o no sustituidas en las que uno, dos o tres o más átomos se comparten entre los dos anillos. El término "cicloalquilo fusionado" se refiere a un cicloalquilo bicíclico sustituido o no sustituido en el que cada uno de los anillos comparte dos átomos adyacentes con el otro anillo. El segundo anillo de un cicloalquilo bicíclico condensado se puede seleccionar de anillos saturados, insaturados y aromáticos.

El término "carbociclilalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo carbociclo.

Un grupo "cicloalquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo cíclico que contiene uno o más dobles enlaces. Un grupo "cicloalquinilo" es un hidrocarburo cíclico que contiene uno o más enlaces triples.

Los términos "policiclilo", "policiclo" y "policíclico", tal como se usan en el presente documento, se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos) en los que dos o más átomos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, cada anillo del policiclo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 7.

El término "carbonato" está reconocido en la técnica y se refiere a un grupo -OCO2-R30, en el que R30 representa un grupo hidrocarbilo.

El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo representado por la fórmula -CO2H

El término "éster", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)OR30 en el que R30 representa un grupo hidrocarbilo.

El término "éter", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo unido a través de un oxígeno a otro grupo hidrocarbilo. Por consiguiente, un sustituyente éter de un grupo hidrocarbilo puede ser hidrocarbil-O-. Los éteres pueden ser simétricos o asimétricos. Los ejemplos de éteres incluyen, pero no se limitan a, heterociclo-O-heterociclo y aril-O-heterociclo. Los éteres incluyen grupos "alcoxialquilo", que pueden estar representados por la fórmula general alquil-O-alquilo.

El término "sulfato" está reconocido en la técnica y se refiere al grupo -OSO3H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El término "sulfonamida" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo representado por las fórmulas generales

en las que R29 y R30 representan independientemente hidrógeno o hidrocarbilo, tal como alquilo, o R29 y R30 tomados junto con el átomo o átomos intervinientes completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.

El término "sulfóxido" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo -S(O)-R30, en el que R30 representa un hidrocarbilo.

El término "sulfonato" se reconoce en la técnica y se refiere al grupo SO3H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El término "sulfona" está reconocido en la técnica y se refiere al grupo -S(O)2-R30, en el que R30 representa un hidrocarbilo.

El término "tioalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo tiol.

El término "tioéster", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)SR30 o -SC(O)R30 en el que R30 representa un hidrocarbilo.

El término "tioéter", tal como se usa en el presente documento, es equivalente a un éter, en el que el oxígeno se reemplaza con azufre.

El término "urea" está reconocido en la técnica y puede representarse mediante la fórmula general

en la que R29 y R30 representan independientemente hidrógeno o un hidrocarbilo, tal como alquilo, o cualquier ocurrencia de R29 tomada junto con R30 y el átomo o átomos intervinientes completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.

El término "sustituido", como se usa en el presente documento, se refiere a fracciones que tienen sustituyentes que reemplazan uno o más hidrógenos en uno o más carbonos de la cadena. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta transformación espontánea tal como por reordenamiento, ciclación, eliminación, etc. Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta solicitud, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. En algunas realizaciones, "sustituido" significa que el grupo o fracción especificado tiene uno, dos o tres sustituyentes. En otras realizaciones, "sustituido" significa que el grupo o fracción especificado tiene uno o dos sustituyentes. En aún otras realizaciones, "sustituido" se refiere al grupo o fracción especificado que tiene un sustituyente.

Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito en el presente documento, por ejemplo, un alquilo inferior (tal como alquilo C1-6, por ejemplo, -metilo, -etilo y -propilo), un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato, o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o una fracción aromática o heteroaromática. Los expertos en la técnica entenderán que los propios sustituyentes pueden sustituirse, si es apropiado.

Eliminado

El término "opcionalmente sustituido", tal como se usa en el presente documento, significa que la sustitución es opcional y, por lo tanto, es posible que el átomo o fracción designada no esté sustituida.

Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permite más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, en el que A t B, se refiere en el presente documento a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a tal disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido.

"Grupo protector", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de átomos que, cuando se unen a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascaran, reducen o previenen la reactividad del grupo funcional. Normalmente, un grupo protector puede eliminarse selectivamente según se desee durante el curso de una síntesis. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3.a edición, 1999, John Wiley & Sons, NY y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8, 1971 1996, John Wiley & Sons, Nueva York. Los grupos protectores de nitrógeno representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), tert-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("TES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que el grupo hidroxilo está acilado (esterificado) o alquilado, tal como éteres de bencilo y tritilo, así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo (por ejemplo, grupos TMS o TIPS) éteres de glicol, tales como derivados de etilenglicol y propilenglicol y éteres de alilo.

El término "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una sal de un ácido libre o una base de un compuesto representado en el presente documento que no es tóxico, es biológicamente tolerable o bien biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Véase, en general, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de los sujetos sin una toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas. Un compuesto descrito en el presente documento puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos tipos de grupos funcionales o más de uno de cada tipo y, en consecuencia, reaccionar con varias bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

Para un compuesto descrito en el presente documento que contiene un grupo básico, tal como una amina, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido lauril sulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos como los que se dan como ejemplos en el presente documento, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de conocimiento en esta tecnología.

Para un compuesto descrito en el presente documento que contiene un grupo ácido, tal como un grupo de ácido carboxílico, las sales de adición de base se pueden preparar mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sal de litio, sodio, potasio, calcio, amonio, zinc o magnesio, u otras sales metálicas; sales orgánicas de amino, tales como sales de alquil, dialquil, trialquil o tetraalquilamonio.

Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, camsilato, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, yhidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Las listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985.

Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente solicitud.

El término "profármaco" pretende abarcar compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes terapéuticamente activos de la presente solicitud, por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento. Un método común para preparar un profármaco es incluir una o más fracciones seleccionadas que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para producir la molécula deseada. En determinadas realizaciones, el profármaco se convierte mediante una actividad enzimática del animal huésped. Por ejemplo, la reductasa podría reducir un profármaco con un grupo nitro en un anillo aromático para generar el grupo amino deseado del compuesto activo correspondiente in vivo. En otro ejemplo, los grupos funcionales tales como un hidroxilo, carbonato o ácido carboxílico en el compuesto original se presentan como un éster, que podría escindirse mediante esterasas. Además, los grupos amino en los compuestos originales se presentan en, pero no se limitan a carbamato, formas N-alquiladas o N-aciladas (Simplicio et al., "Prodrugs for Amines", Molecules, (2008), 13:519-547). En ciertas realizaciones, algunos o todos los compuestos descritos en el presente documento en una formulación representada anteriormente pueden reemplazarse con el profármaco adecuado correspondiente.

Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, es biológicamente tolerable y, por lo demás, biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Un "metabolito farmacéuticamente activo" o "metabolito" se refiere a un producto farmacológicamente activo del metabolismo/modificación bioquímica de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), o una sal del mismo, bajo condiciones fisiológicas, por ejemplo, a través de cierta ruta enzimática. Por ejemplo, un metabolito oxidativo se forma por oxidación del compuesto original durante el metabolismo, tal como la oxidación de un anillo de piridina a N-óxido de piridina. En otro ejemplo, se forma un metabolito oxidativo por desmetilación de un grupo metoxi para obtener como resultado un grupo hidroxilo.

Los profármacos y los metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse utilizando técnicas rutinarias conocidas o disponibles en la técnica. Véase por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res.

1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

Los compuestos de la presente solicitud, tales como los compuestos de fórmulas (I), (I-A) y (I-B), también pueden existir como varios "solvatos" o "hidratos". Un "hidrato" es un compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas, tal como un monohidrato o un dihidrato, o puede incluir agua en cantidades aleatorias. Un "solvato" es una composición similar excepto que un disolvente distinto del agua, tal como con metanol, etanol, dimetilformamida, éter dietílico y similares reemplaza el agua. Por ejemplo, el metanol o el etanol pueden formar un "alcoholato", que nuevamente puede ser estequiométrico o no estequiométrico. También se pueden preparar mezclas de tales solvatos o hidratos. La fuente de tal solvato o hidrato puede ser del disolvente de cristalización, inherente al disolvente de preparación o cristalización, o adventicio a tal disolvente.

Los compuestos de la solicitud, incluyendo sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables, pueden existir como diversos polimorfos, pseudopolimorfos o en estado amorfo. El término "polimorfo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a diferentes formas cristalinas del mismo compuesto y otras formas moleculares en estado sólido que incluyen pseudopolimorfos, tales como hidratos, solvatos o sales del mismo compuesto. Diferentes polimorfos cristalinos tienen diferentes estructuras cristalinas debido a un diferente empaquetamiento de moléculas en la red, tal como resultado de cambios de temperatura, presión o variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos difieren entre sí en sus propiedades físicas, tal como las características de difracción de rayos X, la estabilidad, los puntos de fusión, la solubilidad o las velocidades de disolución en ciertos disolventes. Por lo tanto, las formas polimórficas cristalinas son aspectos importantes en el desarrollo de formas de dosificación adecuadas en la industria farmacéutica.

La presente solicitud abarca además compuestos aislados de acuerdo con la fórmula (I), (I-A) o (I-B). El término "compuesto aislado" se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula (I), (I-A) o (I-B), o una mezcla de compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (I-A) o (I-B), en la que el compuesto aislado ha sido separado de los reactivos usados, y/o los subproductos formados, en la síntesis del compuesto o compuestos. "Aislado" no significa que la preparación sea técnicamente pura (homogénea), si no que es lo suficientemente pura para formar compuestos en una forma en la que se puede usar terapéuticamente. Preferiblemente, un "compuesto aislado" se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula (I), (I-A) o (I-B) o una mezcla de compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (I-A) o (I-B), que contiene el mencionado compuesto o mezcla de compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (I-A) o (I B) en una cantidad de al menos el 10 por ciento en peso del peso total. Preferiblemente, la preparación contiene el compuesto mencionado o la mezcla de compuestos en una cantidad de al menos el 50% en peso del peso total; más preferiblemente al menos el 80% en peso del peso total; y lo más preferiblemente al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 98% en peso del peso total de la preparación.

Los compuestos de la solicitud y los intermedios pueden aislarse de sus mezclas de reacción y purificarse mediante técnicas estándar tales como filtración, extracción líquido-líquido, extracción en fase sólida, destilación, recristalización o cromatografía, incluida la cromatografía en columna ultrarrápida o HPLC.

Isomerismo y tautomerismo en compuestos descritos

Tautomerismo

Dentro de la presente solicitud, debe entenderse que un compuesto descrito en el presente documento o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomerismo por el cual dos compuestos químicos que son capaces de interconvertirse fácilmente al intercambiar un átomo de hidrógeno entre dos átomos, cualquiera de los cuales forma un enlace covalente. Dado que los compuestos tautoméricos existen en equilibrio móvil entre sí, pueden considerarse formas isoméricas diferentes del mismo compuesto. Debe entenderse que los dibujos de fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas. Sin embargo, también debe entenderse que la solicitud abarca cualquier forma tautomérica y no debe limitarse simplemente a cualquier forma tautomérica utilizada en los dibujos de fórmulas. Los dibujos de fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar solo una de las formas tautoméricas posibles y debe entenderse que la memoria descriptiva abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos dibujados, no solo aquellas formas que ha sido conveniente mostrar gráficamente en el presente documento. Por ejemplo, el tautomerismo puede ser exhibido por un grupo pirazolilo unido como lo indica la línea ondulada. Si bien ambos sustituyentes se denominarían grupo 4-pirazolilo, es evidente que un átomo de nitrógeno diferente tiene el átomo de hidrógeno en cada estructura.

Tal tautomerismo también puede ocurrir con pirazoles sustituidos tales como 3-metilo, 5-metilo o 3,5-dimetilpirazoles y similares. Otro ejemplo de tautomerismo es el tautomerismo amido-imido (lactama-lactima cuando es cíclico), tal como se ve en los compuestos heterocíclicos que tienen un átomo de oxígeno en el anillo adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo. Por ejemplo, el equilibrio:

es un ejemplo de tautomerismo. En consecuencia, se pretende que una estructura representada en el presente documento como un tautómero también incluya el otro tautómero.

Isomería óptica

Se entenderá que cuando los compuestos de la presente solicitud contienen uno o más centros quirales, los compuestos pueden existir y pueden aislarse como formas enantioméricas o diastereoisómeras puras o como mezclas racémicas. Por lo tanto, la presente solicitud incluye todos los posibles enantiómeros, diastereómeros, racematos en sus formas puras o mezclas de los mismos, y sales de los mismos, de los compuestos de la solicitud.

Los isómeros resultantes de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que se denominan "enantiómeros". Los enantiómeros individuales de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, son capaces de rotar el plano de la luz polarizada plana. Los enantiómeros individuales se designan de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La prioridad de los sustituyentes se clasifica en función de los pesos atómicos, un peso atómico más alto, determinado por el procedimiento sistemático, tiene una clasificación de prioridad más alta. Una vez que se determina la clasificación de prioridad de los cuatro grupos, la molécula se orienta de modo que el grupo de clasificación más baja apunte lejos del espectador. Entonces, si el orden de rango descendente de los otros grupos procede en el sentido de las agujas del reloj, la molécula se designa (R) y si el rango descendente de los otros grupos procede en sentido contrario a las agujas del reloj, la molécula se designa (S). En el ejemplo del Esquema 14, en la clasificación de Cahn-Ingold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de clasificación más bajo, D, está orientado lejos del observador.

Configuración (R) Configuración (S)

En ciertas realizaciones, la preparación terapéutica puede enriquecerse para proporcionar predominantemente un enantiómero de un compuesto (por ejemplo, de fórmula (I), (I-A) o (I-B)). Una mezcla enantioméricamente enriquecida puede comprender, por ejemplo, al menos 60 por ciento en moles de un enantiómero, o más preferiblemente al menos 75, 90, 95 o incluso 99 por ciento en moles. En ciertas realizaciones, un compuesto de la solicitud puede tener más del 30 % de ee, 40 % de ee, 50 % de ee, 60 % de ee, 70 % de ee, 80 % de ee, 90 % de ee, o incluso 95 % o más de ee. En ciertas realizaciones, el compuesto enriquecido en un enantiómero está sustancialmente libre del otro enantiómero, en el que sustancialmente libre significa que la sustancia en cuestión constituye menos del 10 %, o menos del 5 %, o menos del 4 %, o menos del 3 %, o menos del 2%, o menos del 1% en comparación con la cantidad del otro enantiómero, por ejemplo, en la composición o mezcla de compuestos. Por ejemplo, si una composición o mezcla de compuestos contiene 98 gramos de un primer enantiómero y 2 gramos de un segundo enantiómero, se diría que contiene 98 por ciento en moles del primer enantiómero y solo 2% del segundo enantiómero.

En ciertas realizaciones, los compuestos de la solicitud pueden tener más de un estereocentro. En ciertas realizaciones de este tipo, los compuestos de la solicitud pueden estar enriquecidos en uno o más diastereómeros. Por ejemplo, un compuesto de la solicitud puede tener más del 30 % de de, 40 % de de, 50 % de de, 60 % de de, 70 % de de, 80 % de de, 90 % de de, o incluso 95 % o más de de.

Los isómeros ópticos aislados pueden purificarse a partir de mezclas racémicas mediante técnicas de separación quiral bien conocidas, tales como, pero no se limitan a, cromatografía de fase normal e inversa y cristalización. De acuerdo con uno de tales métodos, una mezcla racémica de un compuesto de la solicitud, o un intermedio quiral del mismo, se separa usando una sal quiral o se lleva a cabo en una columna ChiralCel OD. La columna se opera de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Los isómeros ópticos aislados (compuestos enantioméricamente puros) también se pueden preparar mediante el uso de compuestos intermedios quirales o catalizadores en la síntesis. Cuando se usa un compuesto intermedio quiral sintético, el centro óptico (centro quiral) puede conservarse sin racemización durante el resto del procedimiento preparativo, tal como es bien conocido en la técnica. El catalizador quiral se puede usar para impartir al menos algún grado de pureza enantiomérica a los productos de reacciones catalizadas por el catalizador quiral. Y, en algunos casos, los compuestos que tienen al menos algún grado de enriquecimiento enantiomérico se pueden obtener mediante procesos físicos tales como la cristalización selectiva de sales o complejos formados con adyuvantes quirales.

Puede existir una variedad de compuestos en la presente solicitud en formas geométricas o estereoisómeras particulares. La presente solicitud tiene en cuenta todos estos compuestos, incluidos los tautómeros, los isómeros cis y trans, los enantiómeros R y S, los diastereómeros, los isómeros (D), los isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, como los cubiertos dentro del alcance de esta solicitud. Todas las formas tautoméricas están abarcadas en la presente solicitud. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, así como sus mezclas, están destinados a ser incluidos en esta solicitud, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica.

Isomería rotacional

Se entiende que debido a las propiedades químicas (es decir, resonancia que otorga cierto carácter de doble enlace al enlace CN) de rotación restringida al rededor el enlace de la unión amida (tal como se ilustra a continuación), es posible observar especies de rotámeros separadas e incluso, en algunas circunstancias, aislar tales especies (ver a continuación). Se entiende además que ciertos elementos estructurales, incluido el volumen estérico o los sustituyentes en el nitrógeno de la amida, pueden mejorar la estabilidad de un rotámero hasta el punto de que un compuesto puede aislarse y existir indefinidamente como un único rotámero estable. Por lo tanto, la presente solicitud incluye cualquier posible rotámero estable de fórmula (I) que sea biológicamente activo en el tratamiento del cáncer u otros estados patológicos proliferativos.

Regioisomerismo

Los compuestos preferidos de la presente solicitud tienen una disposición espacial particular de los sustituyentes en los anillos aromáticos, que están relacionados con la relación estructura-actividad demostrada por la clase de compuestos. A menudo, dicha disposición de la sustitución se denota mediante un sistema de numeración; sin embargo, los sistemas de numeración a menudo no son consistentes entre diferentes sistemas de anillos. En los sistemas aromáticos de seis miembros, las disposiciones espaciales se especifican mediante la nomenclatura común

"para" para sustitución 1,4, "meta" para sustitución 1,3 y "orto" para sustitución 1,2, tal como se muestra a continuación.

Marcación isotópica en compuestos descritos

La presente solicitud incluye además todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables

[por ejemplo, de fórmula (I), (I-A) o (I-B)]. Un compuesto "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto en el que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza (es decir, de origen natural). Por ejemplo, en ciertas realizaciones, en compuestos [por ejemplo, de fórmula (I), (I-A) o (I-B)], los átomos de hidrógeno se reemplazan o sustituyen por uno o más átomos de deuterio o tritio (por ejemplo, átomos de hidrógeno en un alquilo C1-6 o un alcoxi C1-6 se reemplazan con deuterio, tal como d3-metoxi o 1,1,2,2-d4-3-metilbutilo).

Ciertos compuestos marcados isotópicamente [por ejemplo, compuestos de fórmula (I), (I-A) o (I-B)], por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y rápidos medios de detección.

Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes [como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (Sp Ec T)], incluidos los ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducida.

Sustitución con isótopos emisores de positrones, tal como 11C, 18F, 15O, y 13N, puede ser útil en los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.

Los compuestos marcados con isótopos [por ejemplo, de fórmula (I), (I-A) o (I-B)] o sus profármacos correspondientes generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente. Los isótopos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente solicitud incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H (también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 31P y 32P.

Los compuestos marcados isotópicamente de esta solicitud y sus profármacos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.

En diversas realizaciones, el compuesto o conjunto de compuestos, tal como los que se usan en los métodos de la invención, puede ser uno cualquiera de cualquiera de las combinaciones y/o subcombinaciones de las realizaciones enumeradas anteriormente.

Composiciones farmacéuticas

Las composiciones y métodos de la presente solicitud se pueden utilizar para tratar a un sujeto, tal como un mamífero, por ejemplo, un humano o un mamífero no humano, que lo necesite. Cuando se administra a un animal, tal como un ser humano, la composición o el compuesto se administra preferiblemente como una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, un compuesto de la solicitud y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en asociación con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, que puede actuar, por ejemplo, para estabilizar, aumentar solubilidad o para aumentar la absorción de un compuesto tal como un compuesto de la solicitud. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa, sacarosa o dextrano; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tal como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como glicerol o propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; (21) antioxidantes, tales como ácido ascórbico o glutatión; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas, tales como agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes o excipientes.

La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluido un agente fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la vía de administración de la composición. La composición farmacéutica puede ser un sistema de administración de fármacos autoemulsionante o automicroemulsionante. La composición farmacéutica también puede ser un liposoma u otra matriz polimérica, que se puede haber incorporado en ella. Los liposomas, por ejemplo, que comprenden fosfolípidos u otros lípidos, son vehículos no tóxicos, fisiológicamente aceptables y metabolizables que son relativamente simples de preparar y administrar.

Agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes.

Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.

Una composición farmacéutica se puede administrar a un sujeto por cualquiera de varias vías de administración que incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, por vía oral [por ejemplo, pociones como en soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, comprimidos, píldoras, cápsulas (incluyendo cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicar en la lengua]; absorción a través de la mucosa oral (por ejemplo, sublingualmente); por vía anal, rectal o vaginal (por ejemplo, tal como un pesario, crema o espuma); por vía parenteral (incluyendo por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea o intratecal como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril); por vía nasal; intraperitoneal; subcutáneamente; transdérmica (por ejemplo, tal como un parche aplicado a la piel); y tópicamente (por ejemplo, tal como crema, ungüento o spray aplicado a la piel, o como gotas para los ojos). La composición o compuesto también puede formularse para inhalación. En ciertas realizaciones, la composición o el compuesto pueden disolverse o suspenderse simplemente en agua estéril. Los detalles de las vías de administración apropiadas y las composiciones adecuadas para las mismas se pueden encontrar en, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 6,110,973; 5,763,493; 5,731,000; 5,541,231; 5,427,798; 5,358,970 y 4,172,896, así como en las patentes allí citadas. Las composiciones estériles también están contempladas por la solicitud, incluidas las composiciones que están de acuerdo con las reglamentaciones nacionales y locales que rigen tales composiciones. Preferiblemente, las composiciones se formulan para administración intravenosa u oral.

Para la administración oral, los compuestos de la solicitud se pueden proporcionar en forma sólida, tal como comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos o cápsulas, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; (10) agentes complejantes, tales como ciclodextrinas modificadas y no modificadas; (11) agentes colorantes; (12) agentes emulsionantes y de suspensión, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilén sorbitol, ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar y tragacanto; y (13) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas, tales como, sin limitación, agentes tamponantes, agentes perfumantes y conservantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes.

Los comprimidos orales pueden fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios, tales como diluyentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Los rellenos inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de excipientes orales líquidos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato sódico de almidón, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son ejemplos de agentes desintegrantes. Los agentes aglutinantes pueden incluir hidroxipropilmetilcelulosa, almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico.

Otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas, tal como grageas, cápsulas (incluidas las cápsulas para espolvorear y las cápsulas de gelatina), píldoras y gránulos, se pueden marcar o preparar opcionalmente con recubrimientos y cubiertas, tal como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Por ejemplo, para preparar cápsulas de gelatina dura, el ingrediente o ingredientes activos pueden mezclarse con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con agua, aceite tal como el aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.

Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen el o los ingredientes activos solo, o preferentemente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o varios de los excipientes anteriormente descritos.

Las formas de dosificación líquidas útiles para la administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, liofilizados para reconstitución, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como, por ejemplo, agua u otros disolventes, ciclodextrinas y derivados de las mismas, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.

Además, las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración en la boca pueden presentarse como un enjuague bucal, un aerosol oral o un ungüento oral.

Las frases "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", tal como se usan en el presente documento, significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, generalmente por inyección, e incluyen, sin limitación inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica intranasal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.

Para uso parenteral, los agentes de la aplicación pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite aceptable por vía parenteral. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Dichas formas pueden presentarse en forma de dosis unitaria, tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples, tal como viales de los que se puede extraer la dosis adecuada, o en forma sólida o concentrada previamente que puede reconstituirse en una formulación inyectable estéril, tal como soluciones o dispersiones justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes. Las dosis de infusión ilustrativas oscilan entre aproximadamente 1 y 1000 pg/kg/minuto de agente mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que oscila entre varios minutos y varios días.

Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la solicitud incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como el oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones.

En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable retardar la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas de los compuestos en cuestión en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.

En una realización preferida, cuando dichas composiciones farmacéuticas son para administración humana, particularmente para vías de administración invasivas (es decir, vías, tal como inyección o implantación, que eluden el transporte o la difusión a través de una barrera epitelial), la solución acuosa está libre de pirógenos o sustancialmente libre de pirógenos. Los excipientes se pueden elegir, por ejemplo, para efectuar la liberación retardada de un agente o para dirigirse selectivamente a una o más células, tejidos u órganos.

Para la administración rectal, vaginal o uretral, las formulaciones de las composiciones farmacéuticas pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos activos con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol , una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en el recto o en la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo. Las formulaciones que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen los vehículos que se sabe que son apropiados en la técnica.

Para aplicaciones tópicas o administración transdérmica, los compuestos activos de la presente solicitud se pueden mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón, excipiente o propelente, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Las formas de dosificación para administración tópica incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. Los compuestos activos pueden mezclarse con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de fármaco por vehículo.

Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un principio activo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener además propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente solicitud al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto activo en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos, las soluciones y similares también se contemplan dentro del alcance de esta solicitud. Los ejemplos de formulaciones oftálmicas se describen en las publicaciones de patente de los Estados Unidos Nos. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 y 2005/004074 y la patente de los Estados Unidos No. 6,583,124. Si se desea, las formulaciones oftálmicas líquidas tienen propiedades similares a las de los fluidos lagrimales, el humor acuoso o el humor vítreo o son compatibles con tales fluidos. Una vía de administración preferida es la administración local (por ejemplo, administración tópica, tal como gotas para los ojos o administración a través de un implante).

Alternativa o adicionalmente, las composiciones se pueden formular para la administración a través de un catéter, cánula intraluminal, cable u otro dispositivo intraluminal. El suministro a través de dichos dispositivos puede ser especialmente útil para el suministro a la vejiga, la uretra, el uréter, el recto o el intestino.

Los métodos de introducción también pueden proporcionarse mediante dispositivos recargables o biodegradables. Se han desarrollado y probado varios dispositivos poliméricos de liberación lenta in vivo en los últimos años para la administración controlada de fármacos, incluidos los compuestos biofarmacéuticos proteináceos. Se puede usar una variedad de polímeros biocompatibles (incluidos los hidrogeles), incluidos los polímeros biodegradables y no degradables, para formar un implante para la liberación sostenida de un compuesto en un sitio objetivo particular.

Un médico o veterinario que tenga una experiencia normal en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica requerida. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis", o "dosificación", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapéutico deseado o una cantidad suficiente para modular la actividad biológica del receptor objetivo en sujetos que necesitan tal tratamiento.

Las cantidades o dosis efectivas de los compuestos de la solicitud pueden determinarse mediante métodos de rutina, tales como modelado, escalada de dosis o ensayos clínicos, teniendo en cuenta factores de rutina. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden variar. En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto activo utilizado en las composiciones y métodos de la solicitud será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico.

El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular o combinación de compuestos empleados, o las sales, solvatos y profármacos del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto o compuestos particulares empleados, la duración del tratamiento, otras fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con un compuesto o compuestos particulares empleados, edad, sexo, peso, condición, salud general, historial médico previo del paciente siendo tratado, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo, y factores tales bien conocidos en las artes médicas.

Por ejemplo, al elegir un régimen para un sujeto, tal como un paciente, frecuentemente puede ser necesario comenzar con una dosis más alta y cuando la condición está bajo control reducir la dosis. En otro ejemplo, también es posible comenzar con una dosificación de la composición farmacéutica del compuesto a niveles inferiores a los necesarios para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado.

Los compuestos de la solicitud son efectivos en un amplio rango de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, se pueden usar dosis de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg, y más preferiblemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2000 mg por día. Una dosificación típica es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o de 25 a 200 mg por día, o de 50 a 100 mg por día, o menos de 100 mg por día.

En algunas realizaciones, los compuestos de la solicitud se administran en forma de dosificación unitaria que incluye desde aproximadamente 0.05 mg hasta aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable por unidad de dosificación. En otras realizaciones, una forma de dosificación unitaria incluye de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg de ingrediente activo. En otras realizaciones, las formas de dosificación adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica incluyen desde aproximadamente 125 |jg hasta aproximadamente 1250 mg, preferiblemente desde aproximadamente 250 |jg hasta aproximadamente 500 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 2.5 mg hasta aproximadamente 250 mg, de los compuestos mezclados con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los métodos para determinar la eficacia y la dosificación son conocidos por los expertos en la técnica (Isselbacher et al.. (1996) Principles of Internal Medicine Harrison, decimotercera ed., 1814-1882).

Las formas de dosificación se pueden administrar diariamente o más de una vez al día, tal como dos o tres veces al día. Alternativamente, las formas de dosificación se pueden administrar con menos frecuencia que diariamente, tal como cada dos días, o semanalmente, si el médico que las prescribe lo considera aconsejable. Se puede administrar una dosis mayor mediante múltiples administraciones del agente. En algunas realizaciones, las formas de dosificación se administran una, dos o tres veces al día. En realizaciones preferidas, el compuesto activo se administrará una vez al día. Una vez que se ha producido una mejoría de la enfermedad del paciente, se puede ajustar la dosis para el tratamiento de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede suspenderse. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas. Los pacientes también pueden requerir un tratamiento crónico a largo plazo.

Métodos y usos

En diversas realizaciones, los compuestos de la solicitud se pueden usar para modular, tal como activar (agonista) o bloquear la activación de (antagonista), un receptor PAR2. Por consiguiente, en varias realizaciones, la solicitud proporciona un método para modular un receptor PAR2 que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad o concentración eficaz de un compuesto de la solicitud. En diversas realizaciones, el compuesto de la solicitud es un antagonista de un receptor PAR2. En varias realizaciones, el contacto puede tener lugar in vivo dentro de los tejidos de un paciente, tal como un paciente humano. En diversas realizaciones, la modulación de un receptor PAR2, por ejemplo, el antagonismo de PAR2, por un compuesto de la solicitud puede usarse para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente, tal como se describe en el presente documento.

En varias realizaciones, la solicitud proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente en el que la modulación de un receptor pAR2 es una indicación médica, que comprende administrar al sujeto, tal como un paciente, un compuesto de la solicitud en una dosis, a una frecuencia y duración para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto. La modulación, tal como agonismo o antagonismo, de un receptor PAR2 puede estar médicamente indicada en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que el receptor PAR2 desempeña un papel metabólico o regulador. Ciertas condiciones de este tipo pueden tratarse mediante la modulación selectiva de un receptor PAR2, mientras que los otros receptores activados por proteasa, tales como PAR1, PAR3 y PAR4, no se ven afectados por la administración del compuesto de la solicitud en la dosis proporcionada. En diversas realizaciones, los compuestos de la solicitud pueden ser antagonistas de PAR2, y algunos de ellos son antagonistas selectivos de PAR2 con respecto a otros receptores activados por proteasa tales como PAR1, PAR3 y PAR4. Por "selectivo" se entiende que un receptor es modulado a concentraciones del compuesto al menos 10 veces más bajas que las concentraciones a las que el receptor comparativo es modulado por ese compuesto. En realizaciones adicionales, el compuesto de la solicitud puede modular adicionalmente otros tipos o clases de receptores activados por proteasa tales como PAR1, PAR3 y PAR4.

En varias realizaciones, la solicitud proporciona un uso de un compuesto de la solicitud para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un paciente. Por ejemplo, un compuesto de la solicitud se puede usar en la preparación de un medicamento para administrar a un paciente que padece una enfermedad o trastorno. Más específicamente, la enfermedad o trastorno puede comprender dolor, inflamación musculoesquelética, trastornos neuroinflamatorios, inflamación de las vías respiratorias, picazón, dermatitis, colitis y afecciones relacionadas.

En algunas realizaciones, la solicitud proporciona un uso de un compuesto de la solicitud para el tratamiento de un dolor, que incluye, pero no se limitan a, dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio y neuropático. El dolor puede ser crónico, alodinia (la percepción del dolor de un estímulo normalmente inocuo), hiperalgesia (una respuesta exagerada a cualquier estímulo de dolor dado) y una expansión del campo receptivo (es decir, el área que es "dolorosa" cuando se aplica un estímulo), dolor fantasma o dolor inflamatorio. Los tipos de dolor agudo comprenden, pero no se limitan a, dolor asociado con daño tisular, dolor posoperatorio, dolor después de un traumatismo, dolor causado por quemaduras, dolor causado por infección local o sistémica, dolor visceral asociado con enfermedades que comprenden: pancreatitis, cistitis intestinal, dismenorrea, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, cólico ureteral e infarto de miocardio. Además, el término "dolor" comprende dolor asociado con trastornos del SNC que comprenden: esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, "dolor" se refiere a tipos de dolor crónico que comprenden dolor de cabeza (por ejemplo, trastornos de migraña, dolor de cabeza de tipo episódico y tensión crónica, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor de cabeza en racimo y hemicránea paroxística crónica), dolor lumbar, dolor por cáncer, dolor de osteoartritis y dolor neuropático, pero no se limita a los mismos. El dolor inflamatorio (dolor en respuesta a una lesión tisular y el proceso inflamatorio resultante) como se define en el presente documento se refiere al dolor inflamatorio asociado con enfermedades que comprenden enfermedades del tejido conectivo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y artritis, pero no se limita a ellas. El dolor neuropático (dolor resultante del daño a los nervios periféricos o al propio sistema nervioso central) incluye afecciones que comprenden, pero no se limitan a, neuropatías metabólicas (por ejemplo, neuropatía diabética), neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia craneal, dolor neuropático después de accidente cerebro vascular, dolor neuropático asociado a la esclerosis múltiple, dolor neuropático asociado a VIH/SIDA, dolor neuropático asociado al cáncer, dolor neuropático asociado al túnel carpiano, dolor neuropático asociado a lesiones de la médula espinal, síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado a la fibromialgia, distrofia simpática refleja, síndrome del miembro fantasma o nervio periférico o traumatismo de la médula espinal, transección nerviosa incluida la cirugía, amputación de extremidades y dolor del muñón, dolor causado por los efectos secundarios de las terapias contra el cáncer y el SIDA, dolor neuropático posquirúrgico, dolor asociado a neuropatía tal como en neuropatía idiopática o postraumática, y dolor neuropático causado por enfermedad de tejido conectivo tal como artritis reumatoide, síndrome de Wallenberg, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple o poliarteritis nodosa. La neuropatía se puede clasificar como radiculopatía, mononeuropatía, mononeuropatía múltiple, polineuropatía o plexopatía.

En algunas realizaciones, la solicitud proporciona un uso de un compuesto de la solicitud para el tratamiento de un trastorno inflamatorio musculoesquelético, que incluye, pero no se limitan a, dolor lumbar, fibromialgia, gota, osteoartritis, artritis reumatoide y tendinitis.

En algunas realizaciones, la solicitud proporciona un uso de un compuesto de la solicitud para el tratamiento de un trastorno neuroinflamatorio, que incluye, pero no se limitan a, esclerosis múltiple (MS), que incluye, pero no se limitan a, por ejemplo, esclerosis múltiple con recaída y remisión (RRMS), esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS) y esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS); enfermedad de Parkinson; atrofia multisistémica (MSA); degeneración corticobasal; paresia supranuclear progresiva; síndrome de Guillain-Barré (GBS); y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP).

En algunas realizaciones, la solicitud proporciona un uso de un compuesto de la solicitud para el tratamiento de un trastorno inflamatorio de las vías respiratorias, que incluye, pero no se limitan a, síndrome de Kartagener, asma (tal como asma difícil o asma persistente grave), disfunción de las cuerdas vocales (tal como cierre incontrolado de las cuerdas vocales al respirar), crup espasmódico, enfermedad vasomotora refleja y trastornos autonómicos.

En algunas realizaciones, la solicitud proporciona un uso de un compuesto de la solicitud para el tratamiento del picazón.

En algunas realizaciones, la solicitud proporciona un uso de un compuesto de la solicitud para el tratamiento de dermatitis, que incluye, pero no se limitan a, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis numular, dermatitis exfoliativa, dermatitis crónica, dermatitis por estasis y dermatitis perioral.

En algunas realizaciones, la solicitud proporciona un uso de un compuesto de la solicitud para el tratamiento de la colitis, que incluye, pero no se limitan a, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), colitis (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), colitis microscópica, colitis química, colitis isquémica, colitis infecciosa (intoxicación alimentaria causada por infecciones e infecciones causadas por parásitos o bacterias).

Se cree que el antagonismo de PAR2, en particular, está médicamente indicado para el tratamiento de las condiciones mencionadas anteriormente. Por antagonismo se entiende bloquear un receptor, en este caso un receptor PAR2, sin provocar que transduzca una señal. Es decir, el antagonismo da como resultado el bloqueo de un ligando endógeno o exógeno para que no active o provoque el antagonismo del receptor.

Está dentro de la experiencia habitual evaluar la eficacia de cualquier compuesto descrito y reivindicado en el presente documento en la modulación del receptor PAR2 y en los diversos ensayos celulares usando los procedimientos descritos anteriormente o encontrados en la literatura científica. Por consiguiente, el experto en la materia puede preparar y evaluar cualquiera de los compuestos reivindicados sin experimentación indebida.

Cualquier compuesto que se descubra que es un modulador, agonista o antagonista efectivo, también puede probarse en modelos animales y en estudios clínicos humanos usando la habilidad y experiencia del investigador para guiar la selección de dosis y regímenes de tratamiento.

En ciertas realizaciones, la solicitud comprende un método para llevar a cabo un negocio farmacéutico, mediante la determinación de una formulación y dosificación apropiadas de un compuesto de la solicitud para tratar o prevenir cualquiera de las enfermedades o afecciones que se describen en el presente documento, realizando perfiles terapéuticos de formulaciones identificadas para la eficacia y toxicidad en animales, y proporcionar una red de distribución para vender una preparación identificada como que tiene un perfil terapéutico aceptable. En ciertas realizaciones, el método incluye además proporcionar un grupo de ventas para comercializar la preparación a los proveedores de atención médica.

En ciertas realizaciones, la solicitud se refiere a un método para llevar a cabo un negocio farmacéutico mediante la determinación de una formulación y dosificación apropiadas de un compuesto de la solicitud para tratar o prevenir cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento, y otorgar licencia a un tercero, los derechos para un mayor desarrollo y venta de la formulación.

El término "proveedores de atención médica" se refiere a individuos u organizaciones que brindan servicios de atención médica a una persona, comunidad, etc. Los ejemplos de "proveedores de atención médica" incluyen médicos, hospitales, comunidades de jubilados de atención continua, centros de enfermería especializada, centros de atención subaguda, clínicas, clínicas para múltiples especialidades, centros ambulatorios independientes, agencias de salud en el hogar y de HMO.

Combinaciones de fármacos

Los compuestos de la presente solicitud pueden usarse en composiciones o métodos farmacéuticos en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales en el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento. Otros ingredientes activos adicionales incluyen otros compuestos farmacéuticos o agentes que mitigan los efectos adversos de las terapias para los objetivos de la enfermedad previstos. Tales combinaciones pueden servir para aumentar la eficacia, mejorar otros síntomas de enfermedad, disminuir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida de un compuesto de la invención. En ciertas realizaciones, dicha combinación proporciona un efecto aditivo, en el que un efecto aditivo se refiere a la suma de cada uno de los efectos de la administración individual del compuesto de la solicitud y uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, dicha combinación proporciona un efecto sinérgico, en el que el efecto terapéutico supera la suma de cada uno de los efectos de la administración individual del compuesto de la solicitud y uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Los ingredientes activos adicionales pueden administrarse en una composición farmacéutica separada de un compuesto de la presente solicitud o pueden incluirse con un compuesto de la presente solicitud en una única composición farmacéutica. Los ingredientes activos adicionales pueden administrarse simultáneamente, antes o después de la administración de un compuesto de la presente solicitud. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un sujeto en particular, tal como un paciente, composición y modo de administración sin ser tóxico para el sujeto.

Los agentes de combinación incluyen ingredientes activos adicionales que se sabe o se descubre que son efectivos en el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento, incluidos los activos contra otro objetivo asociado con la enfermedad. Por ejemplo, las composiciones y formulaciones de la solicitud, así como los métodos de tratamiento, pueden comprender además otros fármacos o productos farmacéuticos, por ejemplo, otros agentes activos útiles para tratar o paliar las enfermedades objetivo o los síntomas o afecciones relacionados. Las composiciones farmacéuticas de cualquier compuesto descrito en el presente documento pueden comprender adicionalmente uno o más de dichos agentes activos, y los métodos de tratamiento pueden comprender adicionalmente la administración de una cantidad eficaz de uno o más de dichos agentes activos.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar pero no para limitar la solicitud. Un experto en la técnica reconocerá que las siguientes reacciones y esquemas de síntesis pueden modificarse eligiendo materiales de partida y reactivos adecuados para acceder a otros compuestos de la solicitud, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Protocolos de síntesis

A continuación se describirán ejemplos de entidades químicas útiles en métodos de la solicitud con referencia a esquemas de síntesis ilustrativos para su preparación general y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de este documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que las sustituciones deseadas finalmente se lleven a cabo a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda utilizarse en el esquema de reacción y reemplazarse según corresponda con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones que se muestran en los siguientes esquemas se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos adheridos particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definieron anteriormente en referencia a la fórmula (I), (I-A) o (I-B). Los compuestos marcados isotópicamente como se describe en el presente documento se preparan de acuerdo con los métodos descritos a continuación, usando materiales de partida adecuadamente marcados. Dichos materiales generalmente están disponibles a través de proveedores comerciales de reactivos químicos radiomarcados.

Términos y abreviaturas:

ACN acetonitrilo;

Ac. acuoso;

Atm presión atmosférica;

Boc f-butoxicarbonilo;

Bórax tetraborato disódico o borato de sodio o tetraborato de sodio;

Cbz benciloxicarbonilo;

CDI 1,1-carbonildiimidazol;

dba dibencilidenacetona;

DCM diclorometano;

DEA dietilamina;

DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio;

DIPEA diisopropiletilamina;

EMD 1,2-dimetoxietano;

DMF N,N-dimetilformamida;

DMSO dimetilsulfóxido;

Et2O éter dietílico;

EtOAc acetato de etilo;

EtOH etanol;

eq. o equiv. equivalente;

h hora(s);

HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio;

HBTU hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento;

LCMS cromatografía líquida con espectrometría de masas;

LDA diisopropilamida de litio;

LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio;

MeOH metanol;

min minuto(s);

MS espectrometría de masas;

MW microonda(s);

NH4OAc acetato de amonio;

RMN resonancia magnética nuclear;

ox oxidación;

Psi libras por pulgada cuadrada;

cuant. cuantitativo;

RCM metátesis de cierre de anillo;

ta temperatura ambiente;

sat. saturado;

SFC cromatografía de fluidos supercríticos;

T3P anhídrido propilfosfónico;

TFA ácido trifluoroacético;

THF tetrahidrofurano;

TLC cromatografía de capa fina;

TMEDA tetrametiletilendiamina;

UPLC cromatografía líquida de ultra alto rendimiento.

Condiciones de LC-MS:

Método A: La LC-MS se llevo a cabo utilizando un LCMS-2020 de Shimadzu. Detección UV = 190-400 nm, espectrometría de masas = ESI. La columna utilizada fue Ascentis express C18, 2.1 mm * 50 mm, 2.7 pm a 40 °C. El caudal fue de 1 ml/min utilizando un gradiente de disolvente de 5 a 100 % de B durante 1.8 minutos, en el que A = agua (TFA al 0.05 %) y B = acetonitrilo (TFA al 0.05 %). Donde se indique, con designación base o modificada para eluyentes o condiciones básicas, las fases móviles se alcalinizaron y se reemplazaron con A= agua NH4HCO36.5 mM a pH 10 en A, y B = acetonitrilo (sin aditivo).

Método B: La UPLC-MS se llevó a cabo utilizando un UPLC Acquity de Waters y un espectrómetro de masas SQD de Waters. Detección UV = 210-400 nm, espectrómetro de masas = ESI con conmutación positiva/negativa y voltaje de cono = 10 V. La columna utilizada fue HSS T3 Acquity de Waters, 1.8 pm, 2.1 * 30 mm, a una temperatura de 30 °C. El caudal fue de 1 ml/min usando un gradiente de disolventes de 2 a 98 % de B durante 1.5 minutos (tiempo total del proceso con equilibrio de vuelta a las condiciones iniciales de 2 min), en el que A = ácido fórmico al 0.1 % en agua y B = ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo.

Método C: Los cromatogramas analíticos de HPLC se realizaron utilizando un instrumento de la serie 1100 de Agilent. Los espectros de masas se registraron con un detector Micromass ZQ de Waters a 100 °C. El espectrómetro de masas estaba equipado con una fuente de iones de electroaspersión (ESI) operado en modo de iones positivos y configurado para escanear entre m/z 150-750 con un tiempo de escaneo de 0.3 s. Los productos y los compuestos intermedios se analizaron mediante HPLC/MS en un Gemini (5.0 mM, 2.10 * 30 mm) utilizando un gradiente de tampón de pH alto del 5 % al 100 % de ACN en H2O ((N ^^C O aa l 0.03 %/NH4OH al 0.375%) durante 3.0 min a razón de 1.8 ml/min durante un ciclo de 3.5 min y en un Kinetex EVO (5.0 mM, 2.10 * 50 mm) usando un gradiente de tampón de pH bajo del 5 % al 100 % de ACN en H2O (HCOOH al 0.05 %) durante 2.8 min a razón de 2.2 ml/min durante un ciclo de 3.5 min.

Método D: Instrumentos: Acquity clase H de Waters, arreglo de fotodiodos, detector de SQ; columna: BEH C18, 1.7 micras, 2.1 * 50 mm; gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.00/5, 0.40/5, 0.8/35, 1.20/55, 2.50/100, 3.30/100, 4.00/5; disolventes: disolvente A = acetato de amonio 5 mM y ácido fórmico al 0.1 % en H2O; disolvente B = ácido fórmico al 0.1% en MeCN; volumen de inyección 2 pl; detección UV de 200 a 400 nm; detección de masa 100 a 1200 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; caudal 0.5 ml/min.

Espectroscopia de RMN de 1H: Los desplazamientos químicos se reportan en partes por millón a partir de un estándar de tetrametilsilano.

Esquema general de síntesis

Los compuestos de fórmula (I), (I-A) o (I-B) de la solicitud pueden prepararse siguiendo el siguiente esquema general de síntesis:

Procedimiento general 1:

Acoplamiento general tipo Suzuki (a a b, en el que Y = B(OH)2 o B(OR)2: se añadió 2-bromo-4-fluorobenzaldehído (5 g, 24.63 mmol) al ácido propilborónico (3.25 g, 36.94 mmol), PdCh(dppf) (1.802 g, 2.46 mmol) y CS2CO3 (16.05 g, 49.26 mmol) en dioxano (40 ml) y agua (10 ml), luego se calentó a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó secuencialmente con salmuera saturada (20 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para producir un producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 5 % de EtOAc en éter de petróleo.

Acoplamiento general de tipo Buchwald (a a b, en el que Y = NH): se añadió PdOAc2 (553 mg, 2.46 mmol) a pirrolidina (2.59 g, 36.9 mmol), BINAP (4.6 g, 7.4 mmol), CS2CO3 (16.05 g, 4.93 mmol) y 2-bromo-4-fluorobenzaldehído (5 g, 24.63 mmol) en tolueno (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 120 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 1 % de EtOAc en éter de petróleo.

Acoplamiento general tipo Stille (a a b, en el que Y = SnBu3): se añadió 4-(tributilestanil)tiazol (1198 mg, 3.20 mmol) a una solución agitada de 2-bromo-4-fluorobenzaldehído (500 mg, 2.46 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (104 mg, 0.15 mmol ) en DMF (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. La solución se lavó con salmuera y KF. La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 20 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:30).

Alquilación general de aldehído (b a c): A la solución de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (1.355 g, 6.83 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C se le añade n-butil-litio (5.05 ml, 8.07 mmol ) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, luego se agrega 4-fluoro-2-(pirrolidin-1-il)benzaldehído (1.2 g, 6.21 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la reacción se detiene con solución sat. De NH4O y se extrae con EtOAc (3 * 60 ml). La capa orgánica se combina, se lavó con agua (60 ml), salmuera (60 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentra para obtener un sólido blanquecino.

Estrategias generales de desprotección:

Método 1: A una solución de (4-fluoro-2-propilfenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (11.6 g, 31.82 mmol) en DCM (50 ml) se añadió TFA (24.52 ml, 318.22 mmol). La solución resultante se somete a reflujo durante 3 horas y se evaporó. El residuo se vuelve a disolver en DCM (50 ml) y la solución se trata con NaHCO3 saturado.

Método 2: En un matraz con forma de guisante de 125 ml se añadió (2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-fluorofenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (3 g, 7.70 mmol) y HCl en dioxano (50 ml, 200 mmol) para obtener una solución incolora. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 saturado (150 ml), se extrae con EtOAc (3 * 125 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido amarillo. El precipitado se lavó con EtOAc (20 ml) y se secó al vacío.

Método 3: Se añade cloruro de hidrógeno/EtOAc (10 ml) a (4-fluoro-2-(oxazol-4-il)fenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (200 mg, 0.51 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa (columna Xselect CSH Fluoro fenilo OBD, de sílice 5 ^m, diámetro de 19 mm, longitud de 100 mm), utilizando mezclas polares decrecientes de agua (que contienen ácido fórmico al 0.05%) y MeCN como eluyentes.

Método 4: Método combinado de alquilación/desprotección en un solo recipiente: se añadió n-BuLi 2.50 M en THF (11.8 ml, 29.5 mmol) a una solución enfriada de 1-(dietoximetil)imidazol (5.02 g, 29.5 mmol) en THF (75 ml) a -45 °C, y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se enfría a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de 3-etil-8-fluoro-indolizina-5-carbaldehído (2.82 g, 14.8 mmol) en THF (25 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C y luego se calentó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con HCl 0.1 M (50.0 ml) y EtOAc (50.0 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 23 °C durante 15 min. Se añade más EtOAc (50.0 ml) y se separan las fases. La fase orgánica se extrae con HCl 0.1 M (3 x 50.0 ml) y las fases acuosas combinadas se diluyó cuidadosamente con solución saturada de NaHCO3 (50.0 ml). La fase acuosa w se extrae con EtOAc (3 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida.

Método 5: se añadió percloroestanano (130 mg, 0.50 mmol) a (3-ciclopropil-8-fluoroindolizin-5-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (200 mg, 0.50 mmol) en DCM (4 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y se vuelve a disolver en MeOH (2 ml). La mezcla de reacción se neutraliza con NH3.H2O a pH=7~8. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa (columna Xselect CSH Prep C18 OBD, de sílice 5 ^m, diámetro de 19 mm, longitud de 100 mm), utilizando como eluyentes mezclas polares decrecientemente de agua (con NH4HCO3 al 0.05%) y MeCN.

Método 6: Se añade gota a gota cloruro de hidrógeno en dioxano (73.0 ml, 291.91 mmol) a (3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (5.7 g, 14.60 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) en baño de hielo bajo atmósfera de nitrógeno. La temperatura se incrementa a temperatura ambiente de forma natural. La solución resultante se agitó a 40 °C durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo se alcaliniza con NH37 M en MeOH, y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 30 % de MeCN en agua.

Procedimiento general 2:

Los aldehídos heterocíclicos se sintetizan y reaccionan de manera análoga al procedimiento general 1 utilizando un grupo de protección similar y procedimientos de desprotección.

Ejemplo 1. (4-fluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

A una solución de (4-fluoro-2-propilfenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (11.6 g, 31.82 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió t Fa (24.52 ml, 318.22 mmol). La solución resultante se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en DCM (50 ml) y la solución se trató con NaHCO3 saturado. El precipitado se filtró y se secó al vacío para obtener (4-fluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol (5.88 g, 79 %) como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.82 (br. s., 1 H) 7.51 (dd, J = 8.57, 6.31 Hz, 1 H) 6.59 -7.09 (m, 4 H) 6.00 (d, J = 4.33 Hz, 1 H) 5.90 (d, J = 4.33 Hz, 1 H) 2.63 - 2.84 (m, 1 H) 2.52 - 2.62 (m, 1 H) 1.31 - 1.63 (m, 2 H) 0.90 (t, J = 7.25 Hz, 3 H). LC-MS (Método B): m/z (ES+), [M+H]+ = 235; TFA, HPLC tR = 0.57 min.

Compuesto intermedio C: (4-fluoro-2-propilfenil)(1 -((2-(trimetilsiMl)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-M)metanol

A una solución agitada de 4-fluoro-2-propilbenzaldehído (302 mg, 1.82 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C, se le añadió una mezcla de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (400 mg, 2.02 mmol), n-BuLi (258 mg, 4.03 mmol) en THF (5 ml) durante un período de 1 minuto bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. La temperatura se aumentó a temperatura ambiente durante un período de varias horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (5 ml), se extrajo con DCM (3 * 10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtro y se evaporó para obtener un aceite amarillo. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc:éter de petróleo = 1:2), para producir (4-fluoro-2-propilfenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (C, 400 mg, 54.4 %) como un aceite anaranjado. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3-cf) 5 ppm 7.21 (dd, J = 8.57, 5.93 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J = 16.48, 1.41 Hz, 2 H) 6.79 - 6.98 (m, 2 H) 6.16 (s, 1 H) 4.90 - 5.15 (m, 2 H) 3.20 - 3.45 (m, 2 H) 2.60 - 2.87 (m, 2 H) 1.46 - 1.75 (m, 2 H) 1.00 (t, J = 7.25 Hz, 3 H) 0.72 - 0.89 (m, 2 H) -0.09 - 0.03 (m, 9 H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M+H]+ = 365; ácido, HPLC tR = 1.062 min.

Compuesto intermedio B: 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol

Se enfrió hidruro de sodio (0.529 g, 22.03 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C durante un período de 10 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. A esto se le añadió lentamente imidazol (1 g, 14.69 mmol) en t Hf (30 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La temperatura se aumentó gradualmente hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 30 minutos y luego se añadió lentamente a la mezcla (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (3.67 g, 22.03 mmol) a 0 °C durante un período de 1 minuto bajo atmósfera de nitrógeno. La temperatura se aumentó gradualmente hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 14 horas. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó secuencialmente con agua (150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida con un gradiente de elución de 0 a 50 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (B, 2.91 g, 100 %) como un aceite blanco que solidificó al reposar. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 -0.05 - 0.05 (9H, d, J = 6.9 Hz), 0.83 - 0.97 (2H, m), 3.52 -3.64 (2H, m), 5.54 - 5.61 (2H, s), 7.70 - 7.78 (1H, s), 7.84 - 7.91 (1H, s), 9.25 - 9.31 (1H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M+H]+ = 199; HPLC tR = 1.177 min.

Compuesto intermedio A: 4-Fluoro-2-propilbenzaldehído

Se añadió 2-bromo-4-fluorobenzaldehído (5 g, 24.63 mmol) a ácido propilborónico (3.25 g, 36.94 mmol), PdCl2(dppf) (1.802 g, 2.46 mmol) y CS2CO3 (16.05 g, 49.26 mmol) en dioxano (40 ml) y agua (10 ml), luego se calentó a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó secuencialmente con salmuera saturada (20 ml x 3). La capa orgánica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 5 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 4-fluoro-2-propilbenzaldehído (A, 3.10 g, 76 %) como un líquido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.93 (3 H, t, J = 7.3), 1.58 (2 H, m), 2.96 - 3.05 (2 H, m), 7.21 - 7.32 (2 H, m), 7.93 (1 H, dd, J = 8.2, 6.3), 10.20 (1 H, s).

Ejemplo 2 y 3. (R)-(4-fluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol (2) y (S)-(4-Fluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il) metanol (3).

La mezcla racémica del Ejemplo 1 se separó mediante SFC quiral utilizando una columna Chiralpak AD-H (30 * 250 mm, 5 ^m). La fase móvil A era CO2 supercrítico y la fase móvil B era isopropanol que contenía dimetilamina al 0.1%. Se ejecutó un gradiente de hasta 15 % de B a razón de 2.8 ml/min y se aislaron dos picos para obtener (R)-(4-fluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol (Pico 1 a los 3.25 min, 2.490 g, 33.4 % y > 99 de ee, Ejemplo 2) y (s)-(4-fluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol (Pico 2 a los 4.54 min, 2.480 g, 33.3 % y >99 % de ee, Ejemplo 3) como sólidos blancos. La estereoquímica absoluta se asignó con en base una estructura cristalina del compuesto con receptor PAR2.

Ejemplo 2. Datos analíticos: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.83 (br. s., 1 H) 7.51 (dd, J = 8.48, 6.22 Hz, 1 H) 6.61 - 7.06 (m, 4 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.90 (s, 1 H) 2.64 - 2.78 (m, 1 H) 2.52 - 2.62 (m, 1 H) 1.35 - 1.63 (m, 2 H) 0.90 (t, J = 7.35 Hz, 3 H). LC-MS (Método A): [M H]+ = 235; HPLC tR = 0.57 min. SFC quiral tR = 3.25 min.

Ejemplo 3. Datos analíticos: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.83 (br. s., 1 H) 7.51 (dd, J = 8.57, 6.31 Hz, 1 H) 6.65 - 7.05 (m, 4 H) 5.81 - 6.22 (m, 2 H) 2.64 - 2.78 ( m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 1.35 - 1.62 (m, 2 H) 0.90 (t, J = 7.35 Hz, 3 H). LC-MS (Método A): [M H]+ = 235; HPLC tp = 0.57 min. SFC quiral tp = 4.54 minutos

Ejemplo 4. (2-ciclopentenilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol.

Ejemplo 4

Se preparo (2-ciclopentenilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, utilizando 2-(ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 2-bromo-benzaldehído. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 5 ppm 1.89 - 1.97 (m, 2H), 2.50 - 2.56 (m, 2H), 2.67 - 3.32 (m, 2H), 5.94 - 6.03 (m, 3H), 6.74 - 6.76 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.53- 7.55 (m, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 241; base, HPLC tp = 1.420 min. Ejemplo 5. (2-ciclopentenil-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 5

Se preparó (2-ciclopentenil-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol de manera análoga al Ejemplo 1 usando 2-(ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano para proporcionar un sólido blanco (68 mg, 68%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 5 ppm 1.87- 1.96 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 2H), 2.66-2.71 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.90-5.91 (d , 1H), 5.99 - 6.06 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.97 - 6.99 (m, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 259; base, HPLC tp = 2.185 min.

Ejemplo 6. (2-ciclopentil-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 5 Ejemplo 6

Una solución de (2-(ciclopent-1-en-1-il)-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol (254 mg, 0.98 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (5 atm) y 70 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM: MeOH = 10: 1), para proporcionar (2-ciclopentil-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol (48.6 mg, 18.99 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 5 ppm 1.40- 1.61 (m, 4H), 1.65- 1.75 (m, 3H), 1.88- 1.91 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 5.97 (s , 1H), 6.05 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.94- 7.03 (m, 3H), 7.46- 7.48 (m, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 261; base, HPLC tp = 2.286 min.

Ejemplo 7. (2-ciclobutil-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol.

Se preparó (2-cidobutil-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol de manera análoga al Ejemplo 1 usando bromuro de cidobutilcinc(N) para proporcionar un sólido blanco (55 mg, 61%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.76 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 1.81 - 1.96 (1 H, m), 1.93 -2.12 (3 H, m), 2.30 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 3.79 (1 H, q, J = 8.9 Hz), 5.84 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 6.00 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 6.74 (1 H , s), 6.94 - 7.03 (2 H, m), 7.07 (1 H, dd, J = 10.9, 2.7 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 11.80 (1 H, s ). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 247; tR = 0.79 min.

Ejemplo 8. (E)-(4-Fluoro-2-(prop-1-enil)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 8

Se preparó (E)-(4-fluoro-2-(prop-1-enil)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol de manera análoga usando el ácido (E)-prop-1-enilborónico. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 51.84 (dd, J = 1.5, 6.5 Hz, 3H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.17 - 6.26 (m, 1H), 6.80 - 6.84 (m, 2H), 6.97 (br. s, 1H), 7.03 (td, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.5, 11.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.5, 8.5 Hz, 1H), 11.91 (br. s, 1H). LCMS (Método D): m/z 233 (M H)+ (ES+), tR = 1.53 min.

Ejemplo 9. (Z)-(4-Fluoro-2-(prop-1-enil)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 9

Se preparó (Z)-(4-fluoro-2-(prop-1-enil)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol de forma análoga usando ácido (Z)-prop-1-enilborónico. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57.53 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.83 (dq, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 3H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M-H2O+H]+ = 215.3.

Ejemplo 10. (3,4-difluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 10

Se preparó (3,4-difluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol de manera análoga al Ejemplo 1 usando 2-bromo-3,4-difluorobenzaldehído y ácido propilborónico (750 mg, 60%). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 253; HPLC tR = 1.416 min.

Ejemplo 11. Pico 1, Enantiómero puro de (3,4-difluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 11, Enantiómero puro, Pico 1

El material racémico del ejemplo 10 se sometió a SFC quiral utilizando EnantioCel-C1, (21.2 * 250 mm) con una fase móvil A: CO2, fase móvil B: EtOH (IPAal 0.1%) en una proporción de 80:20. Caudal: 40 ml/min. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 5 -0.15 - 0.20 (3 H, s), 0.93 - 0.98 (2 H, t, J = 7.3), 1.30 -1.51 (2 H, dtd, J = 30.2, 16.4, 15.1, 6.7), 2.65 -2.76 (2 H, m), 5.99 - 6.04 (1 H, s), 6.94 - 7.17 (3 H, m), 7.26 - 7.34 (1 H, m). SFC quiral tR = 4.1 min.

Ejemplo 12. Pico 2, enantiómero puro (3,4-difluoro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol.

Ejemplo 12, Enantiomero puro, Pico 2

El material racémico del Ejemplo 10 se sometió a SFC quiral utilizando EnantioCel-CI, (21.2 * 250 mm) con una fase móvil A: CO2, fase móvil B: EtOH (IPA al 0.1%) en una proporción de 80:20. Caudal: 40 ml/min. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 50.91 - 1.00 (3 H, t, J = 7.3), 1.29 - 1.52 (2 H, m), 2.65 - 2.76 (2 H, m), 5.99 - 6.04 (1 H, s), 6.97 - 7.02 (2 H, s), 7.05 - 7.17 (1 H, m), 7.26 - 7.34 (1 H, m). SFC quiral tR = 5.5 min.

Ejemplo 13. (3-cloro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol.

Ejemplo 13

Se preparó (3-cloro-2-propilfenil)(1H-imidazol-2-il)metanol de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 2-bromo-3-clorobenzaldehído y ácido propilborónico. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 50.93 (3 H, t, J = 7.3), 1.35 (2 H, m), 2.68 (1 H, dt, J = 13.1,6.5), 2.76 - 2.93 (1 H, m), 5.93 (1 H, d, J = 4.4), 6.16 (1 H, d, J = 4.3), 6.75 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 7.22 (1 H, d, J = 7.8), 7.29 -7.34 (1 H, m), 7.50 (1 H, dd, J = 7.7, 1.3), 11.90 (1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), base [M+H]+ = 251; HPLC tR = 1.53 min.

Ejemplo 14. (4-Fluoro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

A la solución de (4-fluoro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (2.2 g, 5.62 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió TFA (43.3 ml, 561.86 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se eliminó el TFA. El residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y NaHCO3 saturado (30 ml). La capa orgánica se recogió, se lavo con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentró. El residuo se purificó mediante CombiFlash (DCM/MeOH 10:1, columna de 80 g) para obtener un sólido blanquecino. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.75 - 1.96 (m, 4 H) 3.04 -3.29 (m, 4 H) 5.79 -5.95 (m, 1 H) 6.00 -6.12 (m, 1 H) 6.53 -7.14 (m, 4 H)7.18 -7.47 (m, 1 H) 11.67 - 11.96 (m, 1 H). LC-MS (Método B): m/z (ES+), [M H]+ = 262; TFA, HPLC tR = 0.54 minutos

Compuesto intermedio C: (4-fluoro-2-(pirrolidin-1 -il)fenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol

A la solución de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (1.355 g, 6.83 mmol) en THF (30 ml) a -78 oC se le añadió n-butil-litio (5.05 ml, 8.07 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 oC durante 30 min y luego se añadió 4-fluoro-2-(pirrolidin-1-il)benzaldehído (1.2 g, 6.21 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la reacción se inactivó con una solución de NH4CI saturada y se extrajo con EtOAc (3 * 60 ml). La capa orgánica se combinó, se lavo con agua (60 ml), salmuera (60 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentró para obtener un sólido blanquecino. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 60.00 (s, 10 H) 0.72 - 1.02 (m, 2 H) 1.71 -1.94 (m, 4 H) 2.80 - 3.14 (m, 4 H) 3.44 - 3.59 (m, 2 H) 5.10 - 5.27 (m, 1 H) 5.34 - 5.38 (m, 1 H) 5.46 - 5.61 (m, 1 H) 5.74 - 5.91 (m, 1 H) 6.04 - 6.24 (m, 1 H) 6.60 - 6.84 (m, 3 H) 7.16 - 7.31 (m, 1 H) 7.42 -7.61 (m, 1 H). LC-MS (Método B): m/z (ES+), [M H]+ = 392; TFA, HPLC tR = 0.98 min.

Compuesto intermedio B: Véase el Ejemplo 1

Compuesto intermedio C: 4-Fluoro-2-(pirrolidin-1 -il)benzaldehído

Se añadió PdOAC2 (553 mg, 2.46 mmol) a pirrolidina (2.59 g, 36.9 mmol), BINAP (4.6 g, 7.4 mmol), CS2CO3 (16.05 g, 4.93 mmol) y 2-bromo-4-fluorobenzaldehído (5 g, 24.63 mmol) en tolueno (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 120 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 1% de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 4-fluoro-2-(pirrolidin-1-il)benzaldehído (3.6 g, 76 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 6 10.03 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 6.57 -6.53 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (t, 4H), 2.07 -2.00 (t, 4H). m/z (ES+), [M H]+ = 194.0; ácido, HPLC tR = 0.925 min.

Ejemplo 15. Isómero 1, enantiómero puro (4-Fluoro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol.

Ejemplo 15: Enantiómero puro, Isómero 1

La mezcla racémica del Ejemplo 14 se separó por HPLC quiral para obtener el Pico 1 y el Pico 2 como sólidos blancos. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.75 -2.01 (m, 4 H) 2.97 - 3.33 (m, 9 H) 5.69 - 5.95 (m, 1 H) 5.99 -6.09 (m, 1 H) 6.48 -6.80 (m, 2 H) 6.78 -7.00 (m, 2 H) 7.17 -7.47 (m, 1 H) 11.65 -12.13(m , 1 H). LC-MS (Método B): [M H]+ = 262; TFA, HPLC tR = 0.55 min. La pureza quiral se determinó utilizando una columna Lux Amylose-2 (4.6 * 250 mm, 5 |jm). La fase móvil A era hexano y la fase móvil B era una mezcla de metanol:isopropanol 1:1. A esto se añadió un aditivo de dietilamina al 0.1%. La columna se procesó a razón de 1 ml/min con detección a 220 nM. El pico 1 eluyó a los 6.12 min >98 % de ee.

Ejemplo 16. Isómero 2, enantiómero puro (4-Fluoro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol.

Ejemplo 16: Enantiómero puro, Isómero 2

La mezcla racémica del Ejemplo 14 se separó por HPLC quiral para obtener el Pico 1 y el Pico 2 como sólidos blancos. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.72 -2.05 (m, 5 H) 2.98 - 3.32 (m, 7 H) 5.67 - 5.96 (m, 1 H) 5.98 -6.16 (m, 1 H) 6.52 -6.79 (m, 3 H) 6.73 -7.03 (m, 2 H) 7.17 -7.38 (m, 1 H) 11.67 -12.12 (m, 1 H). LC-MS (Método B): [M H]+ = 262; TFA, HPLC tR = 0.55 min La pureza quiral se determinó utilizando una columna Lux Amylose-2 (4.6 * 250 mm, 5 u). La fase móvil A era hexano y la fase móvil B era una mezcla de metanol:isopropanol 1:1. A esto se añadió un aditivo de dietilamina al 0.1%. La columna se procesó a razón de 1 ml/min con detección a 220 nm. El pico 2 eluyó a los 7.29 min con >98 % de ee.

Ejemplo 17. (2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

En un matraz con forma de guisante de 125 ml se añadió (2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-M)-4-fluorofenil)(1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metM)-1H- imidazol-2-il)metanol (3 g, 7.70 mmol) y HCl en dioxano (50 ml, 200 mmol) para obtener una solución incolora. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (150 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 125 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un sólido amarillo. El precipitado se lavó con EtOAc (20 ml) y se secó al vacío para producir (2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il) metanol (1.00 g, 50.1 %) como un sólido blanco, que se usó sin más purificación. RMN de 1H (300 MHz, MeOD) 5 ppm 4.06 (4 H, s), 5.86 (2 H, s), 6.25 (1 H, s), 6.60 (1 H, td), 6.74 (1 H, dd), 6.94 (2 H, s), 7.20 (1 H, dd). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 260; ácido, HPLC tp = 0.592 min.

Se preparó (2-(2,5-Dihidro-1H-pirrol-1 -il)-4-fluorofenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol de manera análoga al Ejemplo 14, usando 2,5-dihidro-1H-pirrol.

Ejemplo 18. Isómero 1, enantiómero puro (2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 18: Enantiómero puro, Isómero 1

El Ejemplo 17 se purificó mediante HPLC quiral preparativa (columna: CHIRALPAK AD-H SFC, 5 * 25 cm, 5 |jm; fase móvil A: CO2 :6%0, fase móvil B: EtOH(IpA al 0.1%)-40%; Caudal: 160 ml/min; Detección a 215 nm. RMN de 1H (300 MHz, MeOD) 5 ppm 4.12 (4 H, s), 5.92 (2 H, s), 6.31 (1 H, s), 6.66 (1 H, td), 6.80 (1 H, dd), 7.00 (2 H, s), 7.26 (1 H, dd). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 260; ácido, HPLC tp = 1.306 min. SFC quiral tp = 5.45 min (pico 1) > 98% de ee.

Ejemplo 19. Isómero 2, enantiómero puro (2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 19: Enantiómero puro, Isómero 2

El Ejemplo 17 se purificó mediante HPLC quiral preparativa (columna: CHIRALPAK AD-H SFC, 5 * 25 cm, 5 jm ; fase móvil A: CO2 :6%0, fase móvil B: EtOH(IPA al 0.1%)-40%; Caudal: 160 ml/min; Detección a 215 nm. RMN de 1H (300 MHz, MeOD) 5 ppm 4.12 (3 H, s), 5.92 (2 H, s), 6.31 (1 H, s), 6.66 (1 H, td), 6.80 (1 H, dd), 7.01 (2 H, s), 7.26 (1 H, dd). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 260; ácido, HPLC tp = 1.30 min SFC quiral tp = 7.60 min (pico 2) > 98% de ee.

Ejemplo 20. (2-(Azetidin-1-il)-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Se empleó un procedimiento análogo al del Ejemplo 14 usando azetidina para proporcionar (2-(azetidin-1-il)-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol (17 mg, 12%). p MN de 1H (300 MHz, CDCh) 5 ppm 7.17 (dd, J = 7.08, 8.59 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.47 (dt, J = 2.55, 8.45 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 2.64, 12.09 Hz, 1H), 5.78 - 5.91 (m, 2H), 3.78 - 4.06 (m, 4H), 2.05 - 2.29 (m, 2H), 2.05 - 2.29 (m, 2H), 2.20 (quin, J =7.27 Hz, 2H). LC-MS (Método B): [M H]+ = 248; TFA, HPLC tp = 0.35 min.

Ejemplo 21. (3-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (2.5 ml, 32.45 mmol) a (3-doro-2-(1H-pirazoM-il)fenil)(1-((2-(trimetilsNil) etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (200 mg, 0.49 mmol) en DCM (5 ml). La solución resultante se agitó a ta durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 saturado, se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se filtró y se evaporó para obtener un sólido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 5 a 70 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para proporcionar (3-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol (45 mg, 33 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 5 ppm 5.24 - 5.26 (m, 1H), 6.21 - 6.22 (m, 1H), 6.42 - 6.43 (m, 1H), 6.86(s, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.65 - 7.68 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 11.86 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 275.1; ácido, HPLC tp = 0.477 min.

Compuesto intermedio D, (3-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió lentamente n-butil-litio (0.774 ml, 1.94 mmol) a 1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (384 mg, 1.94 mmol) en THF (6 ml) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Media hora más tarde, se añadió 3-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzaldehído (200 mg, 0.97 mmol). La solución resultante se agitó a -78 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4O saturado (5 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un líquido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 5 a 70 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir (3-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (380 mg, 97 %) como un líquido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 -0.05 -0.02 (m, 24H), 0.70 - 0.78 (m, 1H), 0.81 - 0.85 (m, 4H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.43 - 3.47 (m, 3H), 5.01 - 5.03 (m, 1H), 5.27 - 5.29 (m, 1H), 5.32 (s, 3H), 5.52 - 5.54 (m, 1H), 6.23 -6.24 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.59 - 7.60 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.81 -7.82 (m, 1H).

Compuesto intermedio C, 3-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzaldehído

Se añadió lentamente DIBAL-H (3.39 ml, 3.39 mmol) a 3-cloro-N-metoxi-N-metil-2-(1H-pirazol-1-il)benzamida (600 mg, 2.26 mmol) en THF (10 ml) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un sólido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 3-doro-2-(1H-pirazol-1-il)benzaldehído (345 mg, 73.9 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 56.63 - 6.64 (m, 1H), 7.66 - 7.75 (m, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.01 - 8.04 (m, 1H), 8.24 - 8.25 (m, 1H), 9.21 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 207; ácido, HPLC tp = 0.788 min.

Compuesto intermedio B, 3-cloro-N-metoxi-N-metil-2-(1H-pirazol-1-il)benzamida

Se añadió lentamente DIEA (0.941 ml, 5.39 mmol) a ácido 3-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzoico (200 mg, 0.90 mmol), HATU (512 mg, 1.35 mmol) y N, Clorhidrato de O-dimetilhidroxilamina (219 mg, 2.25 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C durante un período de 6 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. La temperatura se aumentó a temperatura ambiente de forma natural. La solución resultante se agitó a ta por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se lavó con salmuera saturada (15 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un sólido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 50 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 3-cloro-N-metoxi-N-metil-2-(1H-pirazol-1-il)benzamida (210 mg, 88 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 52.95 - 3.01 (m, 3H), 3.45 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.68 - 7.77 (m, 2H), 7.91 -7.95 (m, 3H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 266; ácido, HPLC tp = 0.717 min.

Compuesto intermedio A, ácido 3-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzoico

Se añadieron ácido 2-bromo-3-clorobenzoico (500 mg, 2.12 mmol), 1H-pirazol (145 mg, 2.12 mmol), N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (15.1 mg, 0.11 mmol), yoduro de cobre (I) (60.7 mg, 0.32 mmol), K2CO3 (734 mg, 5.31 mmol) y L-prolina (73.3 mg, 0.64 mmol) a DMSO (6 ml) a 25 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un líquido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir ácido 3-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzoico (250 mg, 52.8 %) como un aceite blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 ppm 6.46 (s, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.66 - 7.67 (m, 1H), 7.75 - 7.77 (m, 1H), 7.81 - 7.83 (m, 1H), 7.96 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 222.9; ácido, HPLC tp = 0.54 min.

Ejemplo 22. (3,4-difluoro-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

El Ejemplo 22 se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando ácido 2-bromo-3,4-difluorobenzoico y 1H-pirazol. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 5.47 - 5.49 (m, 1H), 6.27 - 6.29 (m, 1H), 6.48 - 6.50 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 1H), 7.78 - 7.79 (m, 1H), 7.93 - 7.94 (m, 1H) 11.91 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 277; ácido, HPLC tp = 0.656 min.

Ejemplo 23. (4-Fluoro-2-(1H-pirazol-1-il)fenil(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 23

El Ejemplo 23 se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando éster de ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico y 1H-pirazol. (En este caso, la reducción de DIBAL-H resultante en el éster condujo al alcohol y no al aldehído. Se necesitó una etapa adicional para oxidar el alcohol bencílico al aldehído usando 20 equivalentes de MnO2 en DCM.) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 5.80 (1 H, s), 6.53 (1 H, t), 6.89 (2 H, d), 7.25 - 7.35 (2 H, m), 7.69 (1 H , dd), 7.78 (1 H, d), 8.41 (1 H, d), 12.05 (1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 259; HPLC tR = 0.609 min.

Los siguientes ejemplos se prepararon por rutas análogas al Ejemplo 14, usando métodos de separación quiral como se indica cuando se emplean:

Ejemplo 31. (2-(Biciclo[3.1.0]hexan-1-il)-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 31

A la solución de (2-(biciclo[3.1.0]hexan-1-il)-4-fluorofenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (43 mg, 0.11 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (0.823 ml, 10.68 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se eliminó el TFA. El residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y solución saturada de NaHCO3 (30 ml). La capa orgánica se recogió, se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante CombiFlash (DCM/MeOH 10:1, columna de 24 g) para obtener un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.43 - 0.93 (m, 2 H) 1.13 - 1.46 (m, 1 H) 1.53 - 2.19 (m, 6 H) 5.78 -6.00 (m, 1 H) 6.07 - 6.25 (m, 1 H) 6.62 - 7.14 (m, 4 H) 6.93 - 6.95 (m, 1 H) 7.37 - 7.61 (m, 1 H) 11.74 - 12.03 (m, 1 H). LC-MS (Método B): m/z (ES+), [M H]+ = 273; ácido, HPLC tR = 0.65 min.

Una solución de dietilzinc (1.153 ml, 1.15 mmol) en DCM (2.5 ml) se enfrió a -40 °C. A continuación, se añadió gota a gota TFA (0.089 ml, 1.15 mmol). Después de 20 min más, se añadió gota a gota diyodometano (0.093 ml, 1.15 mmol). Después de 20 minutos adicionales, se añadió (2-(ciclopent-1-en-1-il)-4-fluorofenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (compuesto intermedio del Ejemplo 5, 80 mg, 0.21 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 min adicionales, la reacción se detuvo con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó con CombiFlash (acetato de etilo en hexanos) para producir un producto como un aceite amarillo.

Ejemplo 32. (4-Fluoro-2-(oxazol-4-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió cloruro de hidrógeno/EtOAc (10 ml) a (4-fluoro-2-(oxazol-4-il)fenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (200 mg, 0.51 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (columna Xselect CSH Fluoro fenilo OBD, sílice de 5 |jm, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas decrecientemente polares de agua (que contenía ácido fórmico al 0.05%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (4-fluoro-2-(oxazol-4-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol (100 mg, 75 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 ppm 6.05 (1 H, s), 6.91 (2 H, s), 7.24 (1 H, td), 7.46 (1 H, dd), 7.71 (1 H, dd), 8.26 (1 H, s), 8.56 (1 H, d), 8.78 (1 H, d). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 259; base, HPLC tR = 1.50 min.

Compuesto intermedio E, (4-Fluoro-2-(oxazol-4-il)fenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió gota a gota butil-litio (349 mg, 5.45 mmol) a 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (865 mg, 4.36 mmol) en THF (10 ml) enfriado a -78 °C en nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió 4-fluoro-2-(oxazol-4-il)benzaldehído (417 mg, 2.08 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos.

La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 * 15 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un sólido blanco.

El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 100 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir (4-fluoro-2-(oxazol-4-il)fenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (500 mg, 58 %) como un sólido blanco. RMN de 1H 8 ppm -0.07 (3 H, m), 0.83 (15 H, m), 1.18 (5 H, m), 1.36 (1 H, dd), 1.55 (1 H, dd), 1.92 (1 H, s), 2.00 (4 H, s), 3.46 (15 H, m), 4.04 (3 H, q), 5.32 (12 H, m), 5.55 (3 H, m), 5.79 (1 H, m), 6.19 (4 H, m), 6.75 (3 H, m), 6.94 (4 H, m), 7.25 (11 H, m), 7.42 (4 H, m), 7.75 (7 H, m), 7.90 (2 H, d), 8.48 (2 H, d), 11.97(1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 390.10; ácido, HPLC tR= 1.285 min.

Compuesto intermedio D: 4-Fluoro-2-(oxazol-4-il)benzaldehído

Se añadió óxido de manganeso (IV) (7201 mg, 82.83 mmol) a (4-fluoro-2-(oxazol-4-il)fenil)metanol (400 mg, 2.07 mmol) en DCM (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite para producir 4-fluoro-2-(oxazol-4-il)benzaldehído (300 mg, 76 %) como un sólido blanco. RMN de 1H 8 ppm 0.85 (2 H, m), 1.24 (1 H, s), 1.57 (9 H, d), 5.42 (1 H, t), 5.55 (2 H, s), 5.69 (3 H, q), 7.44 (7 H, m), 7.66 (12 H, m), 7.94 (7 H, m), 8.34 (1 H, t), 8.64 (3 H, d), 8.76 (4 H, d), 10.18 (1 H, d), 10.36 (4 H, d). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 192.1; ácido, HPLC tR = 0.998 min.

Compuesto intermedio C: (4-fluoro-2-(oxazol-4-il)fenil)metanol

Se añadió LiAlH4 (64.3 mg, 1.70 mmol) a 4-fluoro-2-(oxazol-4-il)benzoato de metilo (250 mg, 1.13 mmol) en THF (5 ml) enfriado a -20 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con agua (1 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar (4-fluoro-2-(oxazol-4-il)fenil)metanol (120 mg, 55.0 %) como un sólido blanco. LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 193.95; ácido, HPLC tR = 0.684 min.

Compuesto intermedio B : 4-fluoro-2-(oxazol-4-il)benzoato de metilo

Se añadió CO (exceso) a PdCl2(dppf) (159 mg, 0.22 mmol), TEA (0.806 ml, 5.78 mmol) y 4-(2-bromo-5-fluorofenil)oxazol (350 mg, 1.45 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 130 °C durante 20 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 4-fluoro-2-(oxazol-4-il)benzoato de metilo (251 mg, 78 %) como un sólido blanco. RMN de 1H 5 ppm (400 MHz, CDCls) 0.88 (5 H, dd), 0.98 (1 H, m), 1.29 (9 H, m), 1.46 (5 H, m), 1.85 (5 H, s), 2.07 (2 H, s), 2.55 (7 H, s), 2.74 (1 H, s), 3.13 (5 H, s), 3.49 (1 H, d), 3.90 (20 H, d), 4.15 (2 H, q), 7.14 (11 H, m), 7.31 (3 H, td), 7.53 (4 H, dd), 7.91 (12 H, m), 8.08 (5 H, d). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 222.1; ácido, HPLC tR = 1.024 min.

Compuesto intermedio A, 4-(2-bromo-5-fluorofenil)oxazol

Se añadió 2-bromo-1-(2-bromo-5-fluorofenil)etanona (1 g, 3.38 mmol) a formamida (0.152 g, 3.38 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y se selló en un tubo de microondas. La reacción se calentó a 120 °C durante 2 días en el reactor de microondas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con salmuera saturada (15 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 4 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 4-(2-bromo-5-fluorofenil)oxazol (0.30 g, 36%) como un sólido amarillo pálido.

Ejemplo 33. (4-Fluoro-2-(tiazol-4-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió cloruro de hidrógeno (exceso) en EtOAc a (4-fluoro-2-(tiazol-4-il)fenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (100 mg, 0.25 mmol) en EtOAc (6 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (columna XSelect CSH Prep C18 OBD, sílice de 5 ^m, 19 mm de diámetro, 150 mm de longitud), utilizando mezclas decrecientemente polares de agua (que contenía ácido fórmico al 0.05%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (4-fluoro-2-(tiazol-4-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol (29.0 mg, 34.2%) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 m Hz , CD3OD) 56.21 -6.22 (m, 1H), 7.13 - 7.25(m, 3H), 7.37 -7.41(m, 1H), 7.58 - 7.62(m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.33(s, 1.5H), 9.11 - 9.12(m, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 276.2; ácido, HPLC tR = 1.207 min.

Compuesto intermedio B, (4-fluoro-2-(tiazol-4-il)fenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió n-butil-litio (0.386 ml, 0.97 mmol) a una solución agitada de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (191 mg, 0.97 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió una solución de 4-fluoro-2-(tiazol-4-il)benzaldehído (100 mg, 0.48 mmol) en THF (3 ml) a una solución agitada a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 70 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir (4-fluoro-2-(tiazol-4-il)fenil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il) metanol (100 mg, 51 %) como un aceite amarillo. LC-m S (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 406.2; ácido, HPLC tR = 0.721 min.

Compuesto intermedio A, 4-fluoro-2-(tiazol-4-il)benzaldehído

Se añadió 4-(tributilestanil)tiazol (1198 mg, 3.20 mmol) a una solución agitada de 2-bromo-4-fluorobenzaldehído (500 mg, 2.46 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (104 mg, 0.15 mmol) en DMF (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. La solución se lavó con salmuera y KF. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:30). Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 4-fluoro-2-(tiazol-4-il)benzaldehído (150 mg, 29.4 %) como un sólido blanco. LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 208; ácido, HPLC tR = 0.802 min.

Ejemplo 34. (3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió HCl (0.125 ml, 4.11 mmol) a (3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-imidazol-2-il) metanol (160 mg, 0.41 mmol) en EtOAc (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y se volvió a disolver en MeOH (2 ml). La mezcla de reacción se neutralizó con NH3.H2O a pH = 7~8. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 100 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (90 mg, 85 %) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 ppm 1.29 (3 H, t), 2.52 (1 H, s), 3.20 (1 H, dq), 6.42 (4 H, m), 6.61 (2 H, h), 6.85 (1 H, s), 7.10 (2 H, m), 12.08 (1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 260.1; base, HPLC tR = 2.528 min.

Compuesto intermedio E, (3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió butil-litio (317 mg, 4.94 mmol) en porciones a 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (840 mg, 4.24 mmol) en THF (5 ml) enfriado a -78 °C durante un período de 5 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Se añadió en porciones 3-etil-8-fluoroindolizina-5-carbaldehído (270 mg, 1.41 mmol) en THF (5 ml) a la mezcla resultante bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (5 ml), se extrajo con EtOAc (2 * 15 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para producir (3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (400 mg, 72.7 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 Mh z , CDCh) 8 -0.06 (2 H, d), 0.08 (m), 0.71 (qdd), 1.29 (t), 1.48 (t), 2.07 (1 H, s), 3.38 (m), 4.15 (q), 5.10 (m), 5.81 (dd), 6.11 (dd), 6.63 (s), 6.73 (q), 7.10 (dd). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 390.15; ácido, HPLC tR = 1.585 min.

Compuesto intermedio D, 3-etil-8-fluoroindolizina-5-carbaldehído

Se añadió óxido de manganeso (IV) (4500 mg, 51.76 mmol) al compuesto C (~400 mg) y DCM (2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 1% de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 3-etil-8-fluoroindolizina-5-carbaldehído (160 mg, 32.3 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CDCla-d) 89.93 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 6.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.44 (m, 1H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 9.4, 8.4 Hz, 3H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 191.95; ácido, HPLC tR = 1.004 min.

Compuesto intermedio C, (3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)metanol

Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (172 mg, 4.52 mmol) a 3-etil-8-fluoroindolizina-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2.26 mmol) en THF (8 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 15 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un sólido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 60 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para proporcionar (3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)metanol (260 mg, 59.5 %) como un sólido gris. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 6.73 - 6.63 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 7.4, 5.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.30 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 194.05; ácido, HPLC tR = 1.498 min.

Compuesto intermedio B, 3-etil-8-fluoroindolizina-5-carboxilato de metilo

Se añadió cloruro de cobre (I) (0.483 g, 4.88 mmol) a 5-fluoro-6-(pent-1-in-1-M)picolinato de metilo (1.08 g, 4.88 mmol) en trietilamina (1.000 ml) y DMA ( 3.5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó secuencialmente con agua (15 ml x 3), salmuera saturada (15 ml x 2) y NH4Cl saturado (10 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 0 % de EtOAc en éter de petróleo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 60 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 3-etil-8-fluoroindolizina-5-carboxilato de metilo (0.550 g, 50.9 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.46 (td, J = 7.1,5.1 Hz, 1H), 6.41 -6.29 (m, 3H), 3.99 (s, 5H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 6H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 222.0; ácido, HPLC tR= 1.072 min.

Compuesto intermedio A, 5-fluoro-6-(pent-1-inil) picolinato de metilo

Se añadió pent-1-ino (0.524 g, 7.69 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.450 g, 0.64 mmol) a yoduro de cobre(I) (0.122 g, 0.64 mmol), TEA (1.787 ml, 12.82 mmol) y 6-bromo-5-fluoropicolinato de metilo (1.5 g, 6.41 mmol) en acetonitrilo (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 5-fluoro-6-(pent-1-in-1-il)picolinato de metilo (1.28 g, 90 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8.20 - 8.06 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.6, 8.0 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 7H), 2.50 (td, J = 7.1, 1.0 Hz, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.71 (h, J = 7.3 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 6H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 222.2; ácido, HPLC tR = 1.140 min.

Ejemplo 35. Enantiómero puro, isómero 1 de (3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 35, Enantiómero puro, Isómero 1

El producto se purificó mediante HPLC quiral preparativa en una columna Chiralpak IA, eluyendo isocráticamente con EtOH al 10 % en heptano (modificado con DEA al 0.1) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para producir P1-(3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (60.0 mg, 37.5 %) como un sólido marrón (Ejemplo 35) y P2-(3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (60.0 mg, 37.5 %) como un sólido marrón (Ejemplo 36). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 1.32 (3 H, t), 3.22 (1 H, dt), 6.21 (1 H, s), 6.46 (2 H, m), 6.65 (2 H, m), 6.77 (2 H, s), 7.20 (2 H, s), 13.20 (1 H, s). m/z (ES+), [M H]+ = 260.4; ácido, HPLC tR = 2.478 min. La HPLC quiral analítica se completó utilizando la columna AmChemteq ACI Am-1, 0.46 x 15 cm, 5 ^m. La fase móvil A era de hexanos (con DEA al 0.1%) y la fase móvil B era etanol (mezcla de A:B 70/30). Detección UV-VIS a 220 nm. Flujo = 1.0 ml/min. tR = 2.95 min; Pureza del 99%.

Ejemplo 36. Enantiómero puro, isómero 2 de (3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 36, Enantiomero puro, Isómero 2

Véase el Ejemplo 35. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 5 ppm 1.28 (3 H, t), 3.19 (2 H, qd), 6.44 (4 H, m), 6.60 (2 H, m), 6.99 (2 H, s), 12.21 (1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 260.3; ácido, HPLC tR = 2.213 min. HPLC quiral usando los métodos descritos en el Ejemplo 35. tR = 3.76 minutos; Pureza del 99% de ee.

Síntesis alternativa al ejemplo 34, 35 y 36. (3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)-(1H-imidazol-2-il)metanol y enantiómeros puros

Ejemplo 34, mezcla racémica

Se añadió n-BuLi 2.50 M en THF (11.8 ml, 29.5 mmol) a una solución enfriada de 1-(dietoximetil)imidazol (5.02 g, 29.5 mmol) en THF (75 ml) a -45 °C, y la mezcla se agitó durante 15 m. La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de 3-etil-8-fluoroindolizina-5-carbaldehído (2.82 g, 14.8 mmol) en THF (25 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C y luego se calentó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con HCl 0.1 M (50.0 ml) y EtOAc (50.0 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 23 °C durante 15 min. Se añadió más EtOAc (50.0 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se extrajo con HCl 0.1 M (3 x 50.0 ml) y las fases acuosas combinadas se diluyeron cuidadosamente con NaHCO3 saturado (50.0 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El compuesto era idéntico al material producido por la otra vía descrita y podía purificarse mediante cromatografía SFC quiral para proporcionar enantiómeros puros como se describió previamente.

Síntesis alternativa Ejemplo 34, compuesto intermedio E. 3-Etil-8-fluoroindolizina-5-carbaldehído

Se añadió NMO (8.23 g, 70.3 mmol) a una mezcla de (3-etil-8-fluoroindolizin-5-il)metanol (6.79 g, 35.1 mmol) y tamices moleculares de 4 Á en DCM (100 ml). La mezcla se agitó a 23 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió TPAP (1.23 g, 3.51 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a 23 °C durante 1 h y se filtró a través de un lecho de Florisil. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 120 g) eluyendo con hexano y EtOAc (0-30 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (2.82 g, 42 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 59.90 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 9.3, 7.9 Hz, 1H), 2.96 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS (Método C) m/z (ES+), Sin ionización. tR = 1.76 min.

Síntesis alternativa Ejemplo 34, Compuesto intermedio D. (3-Etil-8-fluoroindolizin-5-il)metanol

Se añadió LAH 2 M en THF (20.5 ml, 40.9 mmol) a una solución enfriada de 3-etil-8-fluoroindolizina-5-carboxilato de etilo (9.63 g, 40.9 mmol) en THF (90.0 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y luego se diluyó con acetona (10.0 ml) y solución sat. solución de tartrato de K/Na (100 ml). Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo de la fase acuosa con EtOAc (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho de 120 g) con hexano y EtOAc (5-60 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (6.79 g, 86 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 56.68 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 7.4, 5.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (Método C) m/z (ES+), [M H]+ = 193.8. HPLC tR = 1.51 min.

Síntesis alternativa Ejemplo 34, Compuesto intermedio C. 3-etil-8-fluoroindolizina-5-carboxilato de etilo

Se añadió una solución de 5-fluoro-6-pent-1-inil-piridin-2-carboxilato de etilo (14.5 g, 61.6 mmol) en DMA desgasificada (193 ml) a CuCl (3.05 g, 30.8 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. NEt3 desgasificada (27.5 ml, 197 mmol) y la mezcla se agitó a 130 °C durante 20 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua (400 ml) al residuo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho de 220 g) con hexano y EtOAc (0-20 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (9.63 g, 66 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 5 7.14 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 235.9. HPLC tR = 2.18 m.

Síntesis alternativa Ejemplo 34, Compuesto intermedio B. 5-fluoro-6-pent-1-inil-piridin-2-carboxilato de etilo

Se añadió 1-pentino (12.1 ml, 123 mmol) a una mezcla de 6-bromo-5-fluoro-piridin-2-carboxilato de etilo (20.4 g, 82.0 mmol), Cul (2.34 g, 12.3 mmol) y PdCk(PPh3)2 (5.76 g, 8.20 mmol) en tolueno desgasificado (500 ml) a 23 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió DIPEA (28.6 ml, 164 mmol) y la mezcla se agitó en la oscuridad (cubierta con papel de aluminio) durante 18 h. La mezcla se diluyó con una solución saturada de NaHCO3 (400 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 400 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 330 g) con hexano y EtOAc (0-50 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (16.8 g, 87 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 58.05 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (td, J = 7.1,0.7 Hz, 2H), 1.68 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 235.9. HPLC tR = 1.92 m.

Síntesis alternativa Ejemplo 34, Compuesto intermedio A. 6-bromo-5-fluoro-piridin-2-carboxilato de etilo

Se disolvió ácido 6-bromo-5-fluoro-piridin-2-carboxílico (24.0 g, 109 mmol) en una mezcla de EtOH (400 ml) y H2SO4 concentrado (17.5 ml, 328 milimoles). La mezcla se calentó a 90 °C durante 2.5 h. Después de enfriar a 0 °C, se añadió lentamente una solución de NaOH 3.50 M (90.0 ml, 315 mmol) con agitación vigorosa (pH ajustado a aproximadamente 4), seguido de una disolución saturada de NaHCO3 hasta que el pH fue de aprox. 8. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en agua fría (300 ml) y se agitó a 0 °C durante 5 min. La mezcla se filtró, se lavó con agua y el sólido se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido (20.4 g, 75%). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 58.12 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 247.8. HPLC tR = 1.74 m.

Ejemplo 37. (8-Fluoro-3-metilindolizin-5-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 37

Preparado de manera análoga al Ejemplo 34. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-c6) 5 ppm 12.08 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 6.47 - 6.35 (m, 2H), 6.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 246.2; álcali, HPLC tR = 1.357 min.

Ejemplo 38. (8-Fluoro-3-isoproilindolizin-5-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

El Ejemplo 38 se preparó de manera análoga al Ejemplo 34. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.12 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.56 -6.26 (m, 4H), 3.77 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 6H). LC-m S (Método A modificado a condiciones básicas): m/z (ES+), [M H]+ = 274.2; álcali, HPLC tR= 1.559 min.

Ejemplo 39. (3-Cicloorooil-8-fluoroindolizin-5-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

El Ejemplo 38 se preparó de manera análoga al Ejemplo 34. Se realizaron las siguientes modificaciones para la etapa final de desprotección. Se añadió percloroestanano (130 mg, 0.50 mmol) a (3-ciclopropil-8-fluoroindolizin-5-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (200 mg, 0.50 mmol) en DCM (4 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y se volvió a disolver en MeOH (2 ml). La mezcla de reacción se neutralizó con NH3.H2O a pH=7~8. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (columna XSelect CSH Prep C18 OBD, sílice de 5 pm, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud), utilizando mezclas decrecientemente polares de agua (que contiene NH4HCO3 al 0.05%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (3-ciclopropil-8-fluoroindolizin-5-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (10.00 mg, 7.40 %) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0.78 (1 H, tt), 0.91 (1 H, tt), 1.03 (2 H, s), 1.31 (1 H, s), 2.42 (1 H, ddd), 5.11 (5 H, s), 6.27 (2 H, m), 6.54 (2 H, m), 7.08 (2 H, s), 7.37 (1 H, s). LC-MS (Método A, modificado a condiciones básicas): m/z (ES+), [M H]+ = 272.0; base, HPLC tR = 1.511 min.

Ejemplo 40. (3-Etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol.

Se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno en dioxano (73.0 ml, 291.91 mmol) a (3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (5.7 g, 14.60 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) en baño de hielo bajo atmósfera de nitrógeno. La temperatura se aumentó a temperatura ambiente de forma natural. La solución resultante se agitó a 40 °C durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo se alcalinizó con NH37 M en MeOH, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 30 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para proporcionar (3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (2.500 g, 65.8 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.11 -1.29 (3 H, t, J = 7.4), 2.63 - 2.98 (2 H, m), 6.18 - 6.32 (2 H, m), 6.84 - 6.93 (2 H, s), 7.12 - 7.22 (1 H, dd, J = 10.7, 8.5), 7.23 -7.33 (1 H, dd, J = 8.5, 4.7), 7.77 -7.84 (1 H, s), 12.01 - 12.13 (1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 261.4; ácido, HPLC tR = 1.539 min.

Compuesto intermedio D, (3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol Se añadió gota a gota butil-litio (13.05 ml, 32.62 mmol) a 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (7.06 g, 35.59 mmol), en THF (150 ml) enfriado a -70 °C durante un período de 5 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota 3-etil-7-fluorobenzofuran-4-carbaldehído (5.7 g, 29.66 mmol) en THF (15 ml) después de agitar la reacción durante 1.5 horas a -70 °C. La reacción fue incompleta por lo que la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora a -70 °C. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (200 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 200 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 50 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir (3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il) metanol (5.72 g, 49.4 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 6 ppm -0.07 -0.01 (9H, s), 0.69 -0.94 (2H, dddd, J = 35.8, 13.8, 9.7, 6.9), 1.06 - 1.18 (3H, t, J = 7.4), 2.22 -2.42 (1H, m), 2.52 -2.67 (1H, m), 3.36 -3.56 (2H, ddq, J = 9.5, 6.7, 3.0), 5.26 - 5.36 (1 H, d, J = 10.7), 5.60 - 5.71 (1 H, d, J = 10.7), 6.18 - 6.25 (1 H, d, J = 6.0), 6.29 -6.38 (1 H, d, J = 6.0), 6.69 -6.76 (1 H, d, J = 1.1), 7.12 -7.22 (1 H, dd, J = 10.8, 8.5), 7.27-7.38 (2 H, m), 7.73 -7.79 (1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 391.4; ácido, HPLC tR = 2.323 min.

Compuesto intermedio C, 3-etil-7-fluorobenzofurano-4-carbaldehído

Se añadió lentamente DMF (0.637 ml, 8.23 mmol) a 4-bromo-3-etil-7-fluorobenzofurano (1 g, 4.11 mmol) y butil-litio (2.468 ml, 6.17 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C durante un período de 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (20 ml), se extrajo con EtOAc (2 * 25 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un sólido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 20 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 3-etil-7-fluorobenzofuran-4-carbaldehído (0.570 g, 72.1 %) como un sólido blanco. LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 193; ácido, HPLC tR = 1.652 min.

Compuesto intermedio B, 4-bromo-3-etil-7-fluorobenzofurano

Se añadió ácido polifosfórico (11.76 g, 49.03 mmol) a 1-(5-bromo-2-fluorofenoxi)butan-2-ona (6.4 g, 24.51 mmol) en tolueno (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un líquido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 1% de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 4-bromo-3-etil-7-fluorobenzofurano (2.20 g, 36.9 %) como un sólido blanco que se usó tal cual sin purificación adicional.

Compuesto intermedio A, 1-(5-bromo-2-fluorofenoxi)butan-2-ona

Se añadió 1-bromobutan-2-ona (26.1 g, 172.78 mmol) a 5-bromo-2-fluorofenol (30 g, 157.07 mmol) y K2CO3 (54.3 g, 392.67 mmol) en MeCN (500 ml) a 25 °C durante un período de 0.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 60°C durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 1-(5-bromo-2-fluorofenoxi)butan-2-ona (31.0 g, 76 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.02 -1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.54 - 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.78 -4.85 (s, 2H), 7.00 -7.13 (m, 2H), 7.14 -7.22 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = desconocido; ácido, HPLC tR = 1.574 min.

Ejemplo 41. Enantiómero puro, Pico 2, (R)-(3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 41

El Ejemplo 40 se purificó mediante HPLC quiral preparativa en una CHIRALPAK AD-H SFC, 5 * 25 cm, 5 pm con MeOH al 30 % en otro disolvente (modificado con IPAmina al 0.1 %) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il) metanol (0.850 g, 38.2 %) como un sólido blanco. fase móvil A: CO2; fase móvil B: MeOH (IPAmina al 0.1%) (proporción 70:30). Caudal: 170 ml/min; 254 nm ; Pico 2 tR = 5.66 min. RMN de 1H (300 MHz, Metanol-d4) 6 ppm 1.20 - 1.37 (3 H, t, J = 7.4), 2.62 - 2.86 (2 H, m), 6.31 - 6.38 (1 H, s), 6.95 - 7.08 (3 H, m), 7.08 - 7.18 (1 H, dd, J = 8.4, 4.5), 7.55 - 7.62 (1 H, t, J = 1.4). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 260.95; ácido, HPLC tR = 1.263 min.

Ejemplo 42. Enantiómero puro, Pico 1, (S)-(3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

El Ejemplo 40 se purificó mediante HPLC quiral preparativa en una CHIRALPAK AD-H SFC, 5 * 25 cm, 5 pm con MeOH al 30 % en otro disolvente (modificado con IPAmina al 0.1 %) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il) metanol (0.850 g, 38.2 %) como un sólido blanco. Fase móvil A: CO2; fase móvil B: MeOH (iPAmina al 0.1%) (proporción 70:30). Caudal: 170 ml/min; 254 nm; Pico 1, tR = 4.29 min. Estereoquímica absoluta establecida por la estructura cristalina de rayos X en la proteína Par2. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.17 -1.29 (3 H, t, J 7.4), 2.64 -2.98 (2 H, m), 6.18 -6.25 (1 H, s), 6.85 -6.92 (2 H, s), 7.10 -7.34 (2 H, m), 7.77 -7.83 (1 H, s), 8.11 -8.17 (1 H, s), 11.81 -12.88 (1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 260.95; ácido, HPLC tR = 1.263 min.

Ejemplo 43. (3-ciclopropil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 43

El Ejemplo 43 se preparó de manera análoga al Ejemplo 40, utilizando 2-bromo-1-ciclopropiletanona. RMN de1H (400 MHz, DMSO-c/6) 6 ppm 0.55 (1 H, q), 0.64 (1 H, m), 0.78 (2 H, m), 1.98 (1 H, s), 6.79 (1 H, d), 7.11 (1 H, m), 7.28 (2 H, m), 7.60 (2 H, s), 7.93 (1 H, d), 14.23 (2 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 273.1; base, HPLC tR = 2.552 min.

Ejemplo 44. Enantiómero puro, Isómero 1, (3-ciclopropil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Enantiómero puro, Isómero 1, Ejemplo 44

El Ejemplo 43 se purificó mediante HPLC quiral preparativa en una columna Chiralpak IA, eluyendo isocráticamente con IPA al 10% en hexano (modificado con DEA al 0.1) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para producir P1-(3-ciclopropil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (40.0 mg, 40.0 %, Ejemplo 44) y P2-(3-ciclopropil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (40.0 mg, 40.0 %, Ejemplo 45) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.51 (1 H, q), 0.81 (3 H, m), 2.16 (1 H, p), 6.26 (1 H, d), 6.62 (1 H, d), 6.76 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.18 (1 H, dd), 7.33 (1 H, dd), 7.79 (1 H, d), 11.96 (1 H, s). lC-MS (Método A, modificado a condiciones básicas): m/z (ES+), [M H]+ = 273.2; base, HPLC tR = 1.814 min. Métodos analíticos de HPLC quirales: Columna ODH, (0.46 x 10 cm, 5 ^M), fase móvil A: Hexanos, fase móvil B: etanol (proporción 90:10), detección a 254 nm. tR = 3.75.

Ejemplo 45. Enantiómero puro, Isómero 2, (3-ciclopropil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Enantiómero puro, Isómero 2, Ejemplo 45

El Ejemplo 45 se purificó mediante HPLC quiral preparativa en una columna Chiralpak IA, eluyendo isocráticamente con IPA al 10% en hexano (modificado con DEA al 0.1) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para producir P1-(3-ciclopropil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (40.0 mg, 40.0 %, Ejemplo 45) y P2-(3-ciclopropil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (40.0 mg, 40.0 %, Ejemplo 45) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.53 (1 H, m), 0.80 (3 H, m), 2.15 (1 H, q), 6.26 (1 H, d), 6.62 (1 H, d), 6.76 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.18 (1 H, dd), 7.33 (1 H, dd), 7.79 (1 H, d), 11.96 (1 H, s). lC-MS (Método A, modificado a condiciones básicas): m/z (ES+), [M H]+ = 273.2; base, HPLC tR = 1.903 min. Métodos analíticos de HPLC quirales: Columna ODH, (0.46 x 10 cm, 5 ^M), fase móvil A: Hexanos, fase móvil B: etanol (relación 90:10), detección a 254 nm. tR = 5.43.

Ejemplo 46, (7-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió EtOAc/HCl (2 ml) a (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (100 mg, 0.22 mmol) a ta bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (columna XSelect CSH Prep C18 OBD, sílice de 5 |jm, 19 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas decrecientemente polares de agua (que contenía ácido fórmico al 0.1%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para producir (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (20.00 mg, 24.30 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 83.43 - 3.61 (1 H, m), 3.91 (1 H, dtd), 6.28 (1 H, s), 7.06 - 7.18 (4 H, m), 7.85 - 7.93 (1 H, m), 8.46 (1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M ] = 315.2; ácido, HPLC tR = 2.21 min. RMN de F (400 MHz, Metanol-d4, 23 °C) 8 -140.3 (1F),-67.2 (3F).

Compuesto intermedio H, (7-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il) metanol.

Se añadió gota a gota BuLi (0.471 ml, 1.18 mmol) a 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (234 mg, 1.18 mmol) en THF (5 ml) enfriado a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió gota a gota 7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-carbaldehído (145 mg, 0.59 mmol) en THF (1 ml). La solución resultante se agitó a -78 °C durante otra hora. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 5 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un residuo incoloro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 100 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil) benzofuran-4-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2 -il)metanol (138 mg, 52.7 %) como una goma incolora. LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 445.2; ácido, HPLC tR = 0.82 min.

Compuesto intermedio G, 7-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-carbaldehído

Se añadió dióxido de manganeso (10.51 mg, 0.12 mmol) a una mezcla agitada de (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)metanol (30 mg, 0.12 mmol) en DCM (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó a presión reducida. Esto dio como resultado 7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-carbaldehído (20.00 mg, 67.2 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8 ppm 4.14 (2 H, qd), 7.27 (1 H, dd), 7.75 - 7.88 (2 H, m), 10.08 (1 H, s).

Compuesto intermedio F, (7-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)metanol

Se añadió LiAlH4 (5.50 mg, 0.14 mmol) a 7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-carboxilato de metilo (40 mg, 0.14 mmol) en THF (5 ml) enfriado a -20 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se calentó a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (5 ml), se extrajo con EtOAc (2 * 5 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil) benzofuran-4-il)metanol (35.0 mg, 97 %) como un sólido amarillo claro.

Compuesto intermedio E, 7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-carboxilato de metilo

Se agitaron 4-bromo-7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofurano (100 mg, 0.34 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (275 mg, 0.34 mmol) y Et3N (0.047 ml, 0.34 mmol) en MeOH (10 ml) bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 40 atm y 130 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 1% de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-carboxilato de metilo (40.0 mg, 43.0 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8 ppm 3.88 - 4.06 (5 H, m), 7.11 (1 H, dd), 7.77 (1 H, s), 7.89 (1 H, dd).

Compuesto intermedio D, 4-bromo-7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofurano

Se añadió trimetil(trifluorometil)silano (942 mg, 6.62 mmol) a ((tiofeno-2-carbonil)oxi)cobre (211 mg, 1.10 mmol), fluoruro de potasio (385 mg, 6.62 mmol) y 4-bromo-3-(bromometil)-7-fluorobenzofurano (340 mg, 1.10 mmol) en THF (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un residuo naranja. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 1% de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 4-bromo-7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofurano (120 mg, 36.6 %) como un líquido incoloro. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8 ppm 4.13 (2 H, q), 6.98 (1 H, dd), 7.36 (1 H, dd), 7.72 (1 H, q).

Compuesto intermedio C, 4-Bromo-3-(bromometil)-7-fluorobenzofurano

Se añadió NBS (31.1 mg, 0.17 mmol) a 4-bromo-7-fluoro-3-metilbenzofurano (40 mg, 0.17 mmol) y peroxianhídrido benzoico (42.3 mg, 0.17 mmol) en CCl4 (2 ml) a 25 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 16 horas. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:EtOAc = 50:1), para proporcionar 4-bromo-3-(bromometil)-7-fluorobenzofurano (20.00 mg, 37.2 %) como un sólido amarillo.

Compuesto intermedio B, 4-Bromo-7-fluoro-3-metilbenzofurano

Se añadió ácido polifosfórico (5 ml, 14.17 mmol) a 1-(5-bromo-2-fluorofenoxi)propan-2-ona (3.5 g, 14.17 mmol) a 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 110 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para producir un residuo oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 5 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para producir 4-bromo-7-fluoro-3-metilbenzofurano (1.370 g, 42.2 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 2.45 (3 H, d), 6.91 (1 H, dd), 7.29 (1 H, dd), 7.48 (1 H, q).

Compuesto intermedio A, 1-(5-Bromo-2-fluorofenoxi)propan-2-ona

Se añadió gota a gota 1-bromopropan-2-ona (8.61 g, 62.83 mmol) a 5-bromo-2-fluorofenol (10 g, 52.36 mmol) y K2CO3 (10.85 g, 78.53 mmol) en acetona (200 ml) a 60°C durante un período de 30 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con agua (200 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 1-(5-bromo-2-fluorofenoxi)propan-2-ona (10.90 g, 84 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 57.34 - 7.09 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).

Ejemplo 47. Enantiómero puro, isómero 1, (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 47, Enantiómero puro, Isómero 1

El producto crudo (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (200 mg, 0.64 mmol) se purificó mediante HpLC quiral preparativa en una columna Chiralpak IB, eluyendo isocráticamente con EtOH al 30% en heptano (modificado con dietilamina) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para producir (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (50 mg, 25 % ) Pico 1 como un sólido blanco y (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (40 mg, 20 %) Pico 2 como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.98 - 4.26 (2 H, m), 6.19 (1 H, d), 6.48 (1 H, d), 6.80 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 7.21 - 7.39 (2 H, m), 8.09 (1 H, s), 11.99 (1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 315.3; ácido, Hp Lc tR = 1.44 min. HPLC analítica quiral. Columna Chiral Amylose-SA, 0.46 x 15 cm, 5 ^M, fase móvil A, hexanos (IPA al 0.2 %), fase móvil B, etanol (70:30). Caudal 1.0 ml/min, detección UV-vis 254 nm. tR = 2.71 min.

Ejemplo 48, Enantiómero puro, isómero 2, (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 48, Enantiómero puro, Isómero 2

El producto crudo (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (200 mg, 0.64 mmol) se purificó mediante HpLC quiral preparativa en una columna Chiralpak IB, eluyendo isocráticamente con EtOH al 30% en heptano (modificado con dietilamina) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para producir (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (50 mg, 25 % ) Pico 1 como un sólido blanco y (7-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (40 mg, 20 %) Pico 2 como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 4.03 - 4.21 (2 H, m), 6.19 (1 H, d), 6.48 (1 H, d), 6.80 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 7.21 - 7.39 (2 H, m), 8.09 (1 H, s), 11.99 (1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = ácido, HPLC tR = 1.99 min. HPLC analítica quiral. Columna Chiral Amylose-SA, 0.46 * 15 cm, 5 |jm, fase móvil A, hexanos (IPA al 0.2 %), fase móvil B, etanol (70:30). Caudal 1.0 ml/min, detección UV-vis 254 nm. tR = 4.44 min.

Ejemplo 49, (3-etil-7-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 49

El Ejemplo 49 se preparó de forma análoga al Ejemplo 40 utilizando 5-bromo-2-fluorobencenotiol y 1-bromobutan-2-ona). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 277; ácido, HPLC tR = 1.487 min.

Ejemplo 50. Enantiómero puro, isómero 1, (3-etil-7-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 50, Enantiómero puro, Isómero 1

El Ejemplo 49 se purificó mediante HPLC quiral preparativa en una columna Chiralpak IA, eluyendo isocráticamente con EtOH al 6% en heptano (modificado con TEAA) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (3-etil-7-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (44.0 mg, 32.4 %) como un sólido blanco (Ejemplo 51, pico 1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 1.29 - 1.33 (m, 3H), 3.06 - 3.22 (m, 2H), 6.27 - 6.28 (m, 1H), 6.52 - 6.53 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 2H), 11.97 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 277; ácido, HPLC tR = 1.484 min. HPLC analítica quiral. Columna ODH, 0.46 * 10 cm, 5 jm , fase móvil A, hexanos (0.1 A), fase móvil B, etanol (85:15). Caudal 1.0 ml/min, detección UV-vis 254 nm. tR = 2.59 min.

Ejemplo 51. Enantiómero puro, isómero 2, (3-etil-7-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 51, Enantiómero puro, Isómero 2

El Ejemplo 49 se purificó mediante HPLC quiral preparativa en una columna Chiralpak IA, eluyendo isocráticamente con EtOH al 6% en heptano (modificado con TEAA) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (3-etil-7-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (44.0 mg, 32.4 %) como un sólido blanco (Ejemplo 51, pico 2). RMN de 1H (400 Mh z , DMSO) 8 ppm 1.30 - 1.33 (m, 3H), 3.09 -3.24 (m, 2H), 6.27 -6.28 (m, 1H), 6.52 -6.53 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 7.19 -7.23 (m, 1H), 7.49 -7.52 (m, 2H), 11.97 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 277; ácido, HPLC tR = 1.487 min. HPLC analítica quiral. Columna ODH, 0.46 * 10 cm, 5 jm , fase móvil A, hexanos (0.1 A), fase móvil B, etanol (85:15). Caudal 1.0 ml/min, detección UV-vis 254 nm. tR = 3.96 min.

Ejemplo 52. (7-Fluoro-3-metilbenzofuran-4-il)(1H-imidazol-2-il)metanol.

Ejemplo 52

El Ejemplo 52 se preparó de forma análoga al Ejemplo 40, usando 1-bromopropan-2-ona. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.26 (s,3H) , 6.27 - 6.24 (s, 2H), 6.84 - 6.95 (m, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.21 (s, 0.5H).

Ejemplo 53. (4-fluorodibenzo[b,d]furan-1-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió HCl/EtOAc (10 ml) a (4-fluorodibenzo[b,d]furan-1-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (300 mg, 0.73 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por Hp Lc preparativa (columna XSelect CSH Prep C18 OBD, sílice de 5 pm, 19 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas decrecientemente polares de agua (que contenía ácido fórmico al 0.1 %) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (4-fluorodibenzo[b,d]furan-1-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (130 mg, 50.7 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 5 ppm 6.55 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.34 (dd, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (s, 1.5H). LC-MS (método A): m/z (ES+), [M H]+ = 283; base, HPLC tR = 1.46 min.

Compuesto intermedio E, (4-Fluorodibenzo[b,d]furan-1-il(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió gota a gota BuLi (747 pl, 1.87 mmol) a 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (370 mg, 1.87 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C durante un período de 0.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió 4-fluorodibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído (200 mg, 0.93 mmol) en (1 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), la capa orgánica se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 100 % de agua en MeCN. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir (4-fluorodibenzo[b,d]furan-1-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-2 -il)metanol (320 mg, 83 %) como un aceite de color amarillo pálido. LC-Ms (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 413; base, HPLC tR = 1.543 min.

Compuesto intermedio D, 4-Fluorodibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído

Se añadió gota a gota BuLi (1.132 ml, 2.83 mmol) a 1-bromo-4-fluorodibenzo[b,d]furano (500 mg, 1.89 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C durante un período de 0.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió DMF (551 mg, 7.54 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 2 % de éter de petróleo en EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 4-fluorodibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído (360 mg, 89 %) como un sólido blanco.

Compuesto intermedio C, 1-Bromo-4-fluorodibenzo[b,d]furano

Se anadió gota a gota BuLi (0.482 ml, 1.20 mmol) a 1,3-difluoro-2-(2-yodofenoxi)benceno (100 mg, 0.30 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C durante un período de 0.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 30 min. Después de enfriar a -78°C, se añadió gota a gota dibromuro de etileno (85 mg, 0.45 mmol) y se continuó agitando a baja temperatura durante 30 minutos más, luego se calentó a ta. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo), para proporcionar 1-bromo-4-fluorodibenzo[b,d]furano (55.0 mg, 68.9 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 6 ppm 7.43 -7.72 (m, 4H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 8.47 (d, 1H).

Compuesto intermedio B, 1,3-difluoro-2-(3-yodofenoxi)benceno

Se anadió gota a gota nitrito de sodio (206 mg, 2.94 mmol) en agua (5 ml) a 2-(2,6-difluorofenoxi)anilina (500 mg, 2.26 mmol) en HCl (6781 pl, 6.78 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió gota a gota yoduro de sodio (847 mg, 5.65 mmol) en agua (5 ml). Después de 0.5 h, la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 h. Se enfrió a ta y se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). La capa orgánica combinada se lavó con Na2S2O3.5 H2O (30 ml) y se secó con Na2SO4. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 2 % de éter de petróleo en EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para producir 1,3-difluoro-2-(2-yodofenoxi)benceno (530 mg, 70.6 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 ppm 6.68 (dq, 1H), 6.92 (td, 1H), 7.28 - 7.47 (m, 4H), 7.91 (dd, 1H).

Compuesto intermedio A, 3-(2,6-difluorofenoxi)anilina

Se anadió 1-fluoro-2-nitrobenceno (6.51 g, 46.12 mmol) a 2,6-difluorofenol (5 g, 38.43 mmol) y K2CO3 (15.94 g, 115.30 mmol) en DMF (50 ml) a 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml), la capa orgánica se lavó con agua (100 ml * 3) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de éter de petróleo en EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 1,3-difluoro-2-(2-nitrofenoxi)benceno (9.50 g, 98 %) como un sólido amarillo. Se añadió Pd/C (4.02 g, 3.78 mmol) a 1,3-difluoro-2-(2-nitrofenoxi)benceno (9.5 g, 37.82 mmol) en etanol (100 ml) a 25 °C bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El disolvente se eliminó a presión reducida. Se usó 2-(2,6-difluorofenoxi)anilina (7.50 g, 90 %) como un aceite marrón en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 6 ppm 5.09 (s, 2H), 6.32 - 6.48 (m, 2H), 6.70 - 6.85 (m, 2H), 7.18 - 7.40 (m, 3H).

E je m p lo 54. (4 -F lu o ro -1 -m e til-1 H -in d o l-7 - il) (1 H -im id a zo l-2 - il)m e ta n o l

Se añadió lentamente TBAF (0.799 ml, 0.80 mmol) a (4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-il)(1-((2-(trimetMsMil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2- il)metanol (200 mg, 0.53 mmol) en THF (7 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 50 °C durante 6 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 70 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (36.9 mg, 28.2 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 5 ppm 4.00 (s, 3H), 6.28 - 6.29 (m, 1H), 6.41 - 6.43 (m, 1H), 6.46 - 6.47 (m, 1H), 6.71 - 6.75 (m, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 2H), 7.02 - 7.04 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 11.96 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 246; ácido, HPLC tR = 0.544 min.

Compuesto intermedio C, (4-Fluoro-1-metil-1H-indol-7-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió lentamente n-butil-litio (1.255 ml, 3.14 mmol) a 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (467 mg, 2.35 mmol) en THF (8 ml) a -78° C bajo atmósfera de nitrógeno. Una hora más tarde, se añadió 1-etil-4-fluoro-1H-indol-7-carbaldehído (300 mg, 1.57 mmol). La solución resultante se agitó a -78 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (5 ml), se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un sólido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 100 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir (1-etil-4-fluoro-1H-indol-7-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (525 mg, 86 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 5 ppm -0.04 -0.00 (m, 12H), 0.81 -0.85 (m, 2H), 1.16 -1.18 (m, 1H), 1.20- 1.26 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 3.35 -3.47 (m, 3H), 4.19 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 5.25 -5.28 (m, 1H), 5.58 - 5.60 (m, 1H), 6.25 - 6.27 (m, 1H), 6.40 - 6.41 (m, 1H), 5.52 - 5.53 (m, 1H), 6.71 - 6.76 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.02 -7.05 (m, 1H), 7.31 - 7.34 (m, 2H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 390.1; ácido, HPLC tR = 0.58 min.

Compuesto intermedio B, 4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-carbaldehído

Se añadió Cs2CO3 (1997 mg, 6.13 mmol) a 4-fluoro-1H-indol-7-carbaldehído (500 mg, 3.06 mmol) en acetonitrilo (8 ml) calentado a 70 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Media hora más tarde, se enfrió a ta y se añadió yodometano (870 mg, 6.13 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-carbaldehído (337 mg, 62.1 %) como un líquido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 5 ppm 4.08 -4.11 (m, 3H), 6.66 -6.67 (m, 1H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 1H), 10.32 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 177.95; ácido, HPLC tR = 1.407 min.

Compuesto intermedio A, 4-Fluoro-1H-indol-7-carbaldehído

Se añadió lentamente n-butil-litio (14.39 ml, 35.98 mmol) a 7-bromo-4-fluoro-1H-indol (2.2 g, 10.28 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se agitó durante 15 minutos. Luego se calentó lentamente a 5°C, se agitó durante 30 minutos. Se enfrió a -78°C, se añadió DMF (3.98 ml, 51.39 mmol), se calentó lentamente a 25°C, se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml), se extrajo con Et2O (3 * 50 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un sólido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 4-fluoro-1H-indol-7-carbaldehído (1.370 g, 82 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 5 ppm 6.64 - 6.66 (m, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.44 - 7.46 (m, 1H), 7.79 - 7.84 (m, 1H), 10.13 (s, 1H), 11.90 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 164; ácido, HPLC tR = 1.052 min.

Ejemplo 55. Enantiómero puro, isómero 1, (4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 55, Enantiómero puro, Isómero 1

El Ejemplo 54, (4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (0.22 g, 0.90 mmol), se purificó mediante HPLC quiral preparativa en una columna Chiralpak IA, eluyendo isocráticamente con heptano al 10% en IPA (modificado con EtaN) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (0.090 g, 40.9 %, Pico 1, Ejemplo 55) como un sólido blanco y (4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (0.110 g, 50.0 %, Pico 2 , Ejemplo 56) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8 ppm 3.75 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.67 (dt, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 3H), 6.96 - 7.07 (m, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 246; ácido, HPLC tR = 1.26 min. HPLC analítica quiral. CHIRALPAK AS-3, 0.46 * 5 cm, 5 |^jM, fase móvil A, hexanos (0.2 A), fase móvil B, alcohol isopropílico (90:10). Caudal 1.0 ml/min, detección UV-vis 254 nm. tR = 2.72 min.

Ejemplo 56. Enantiómero puro, isómero 2, (4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 56, Enantiómero puro, Isómero 2

El Ejemplo 54, (4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (0.22 g, 0.90 mmol), se purificó mediante HPLC quiral preparativa en una columna Chiralpak IA , eluyendo isocráticamente con heptano al 10% en IPA (modificado con EtaN) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (0.090 g, 40.9 %, Pico 1, Ejemplo 55) como un sólido blanco y (4-fluoro-1-metil-1H-indol-7-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (0.110 g, 50.0 %, Pico 2 , Ejemplo 56) como un blanco sólido. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8 ppm 3.73 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.68 (dt, 1H), 6.86 -6.96 (m, 3H), 6.96 - 7.08 (m, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 246; ácido, HPLC tR = 1.26 min. HPLC analítica quiral. CHIRALPAK AS-3, 0.46 * 5 cm, 5 jm , fase móvil A, hexanos (0.2 % DEA), fase móvil B, alcohol isopropílico (90:10). Caudal 1.0 ml/min, detección UV-vis 254 nm. tR = 4.82 min.

Ejemplo 57. (1-etil-4-fluoro-1H-indol-7-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 57

El Ejemplo 55 se preparó de manera análoga al Ejemplo 54. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm 1.22 -1.29 (m, 3H), 4.37 -4.46 (m, 1H), 4.55 -4.67(m, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.50 -6.51(m, 1H), 6.71 -6.78 (m, 2H), 7.01 -7.08 (m, 2H), 7.35 - 7.36 (m, 1H), 11.93 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 259.9; ácido, HPLC tR = 1.375 min.

Ejemplo 58. (2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió (2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (120 mg , 0.31 mmol) a HCl/EtOAc (5 ml, 64.90 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se evaporó para obtener el producto crudo como un sólido púrpura. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 100 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir (2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-il)(1H-imidazol-2-il) metanol (35.0 mg, 38.6 %) como un sólido púrpura. Rm N de 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 2.54 - 2.59 (2H, m), 2.94 -2.99 (2H, m) 3.96 -4.04 (1H, m), 4.32 -4.40 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.23 (1H, s), 6.94 -6.99 (1H, m), 7.51 - 7.54 (1H, m), 7.62 (2H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 254,4; ácido, HPLC tR = 1.30 min.

Compuesto intermedio H, (2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il) metanol

Se añadió gota a gota BuLi (112 mg, 1.75 mmol) a 1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (209 mg, 1.05 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió gota a gota 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-carbaldehído (130 mg, 0.70 mmol). La solución resultante se agitó a -78 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4G saturado (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 * 15 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un residuo incoloro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 100 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir (2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol- 2 -il)metanol (150 mg, 55.7 %) como una goma incolora. lC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 384; ácido, HPLC tR = 0.84 min.

Compuesto intermedio G, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-carbaldehído

Se añadió dióxido de manganeso (65.0 mg, 0.75 mmol) a (2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-il)metanol (140 mg, 0.75 mmol) en DCM (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido se filtró. El filtrado se evaporó para proporcionar 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-carbaldehído (130 mg, 94 %) como un sólido blanco. LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 186.0; ácido, HPLC tR = 0.97 min. Compuesto intermedio F, (2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-il)metanol

Se añadió LÍAIH4 (11.32 mg, 0.30 mmol) al ácido 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-carboxílico (60 mg, 0.30 mmol) en THF (5 ml) enfriado a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para producir (2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5- il) metanol (42.0 mg, 75 %) como un sólido blanco. LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 188.2; ácido, HPLC tR = 0.81 min.

Compuesto intermedio E, ácido 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-carboxílico

Se añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio (46.3 mg, 0.41 mmol) a 2-(3-(tosiloxi)propil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (160 mg, 0.41 mmol) en BuOH (5 ml) a 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2M. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó secuencialmente con salmuera saturada (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar ácido 2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-5-carboxílico (62.0 mg, 74.6 %) como un sólido blanco. LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 202.2; ácido, HPLC tR = 0.86 min.

Compuesto intermedio D, 2-(3-(tosiloxi)propil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo

Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (147 mg, 0.77 mmol) a 2-(3-hidroxipropil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (180 mg, 0.77 mmol) y Et3N (0.108 ml, 0.77 mmol) en DCM (10 ml) a 25 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 50 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 2-(3-(tosiloxi)propil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (260 mg, 87 %) como un sólido blanco. LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M h ]+ = 388.0; ácido, HPLC tR = 1.09 min.

Compuesto intermedio C, 2-(3-hidroxipropil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo

Pd/C (157 mg, 0.15 mmol) y 5-bromo-2-(3-hidroxipropil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (230 mg, 0.74 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 1 atm y ta durante 4 horas. Se eliminó el disolvente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 80 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 2-(3-hidroxipropil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (100 mg, 58.2 %) como una goma incolora. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1.17 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.92(3H, s), 4.59 (1H, m), 6.28 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.66 -7.73 (2H, m), 10.85 (1H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 234.2; ácido, HPLC tR = 0.83 min.

Compuesto intermedio B, 5-bromo-2-(3-hidroxipropil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo

Se añadió NaAuCl4.2 H2O (49.3 mg, 0.13 mmol) a 2-amino-5-bromo-3-(5-hidroxipent-1-in-1-il)benzoato de metilo (400 mg, 1.28 mmol) en etanol (2 ml) a 25°C. La solución resultante se agitó a 25 °C durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 80 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 5-bromo-2-(3-hidroxipropil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (230 mg, 57.5 %) como un sólido naranja. LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 312.0; ácido, HPLC tR= 1.11 minutos

Compuesto intermedio A, 2-amino-5-bromo-3-(5-hidroxipent-1-inil)benzoato de metilo

Se suspendieron pent-4-in-1-ol (35.4 mg, 0.42 mmol), 2-amino-5-bromo-3-yodobenzoato de metilo (100 mg, 0.28 mmol), PdCl2(PPha)2 (45.9 mg, 0.06 mmol), DIEA (0.098 ml, 0.56 mmol) y yoduro de cobre (I) (10.70 mg, 0.06 mmol) se suspendieron en THF (2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 80 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 2-amino-5-bromo-3-(5-hidroxipent-1-in-1-il)benzoato de metilo (80 mg, 91 %) como un sólido marrón (80 mg, 91 % ). RMN de 1H (300 MHz, CDCh-d6 ) 8 ppm 1.67 - 1.76 (2H,m), 2.50 -2.57 (2H, m), 3.50 -3.82 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.58 (1H, tr), 6.76 (2H, brs), 7.52 (1H, d), 7.79 (1H, d). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 312.2; ácido, HPLC tR= 1.54 min.

E je m p lo 59, (4 -F lu o ro -8 -m e tiln a fta le n -1 - il) (1 H -im id a z o l-2 - il)m e ta n o l

Se añadió HCl/EtOAc (15 ml) a (4-fluoro-8-metilnaftalen-1-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (250 mg , 0.65 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (columna XSelect CSH Prep C18 OBD, sílice de 5 ^m, 19 mm de diámetro, 150 mm de longitud), utilizando mezclas decrecientemente polares de agua (que contiene ácido fórmico al 0.1 %) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (4-fluoro-8-metilnaftalen-1-il)(1H-imidazol-2-il)metanol (70.0 mg, 35.7 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 3.01 (3 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.12 - 7.25 (3 H, m), 7.34 (1 H, t), 7.45 - 7.54 (2 H, m), 8.07 (1 H, dt), 8.33 (1 H, s). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 257; base, HPLC tR = 1.411 min.

Compuesto intermedio J, (4-fluoro-8-metilnaftalen-1-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil-1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió gota a gota BuLi (0.638 ml, 1.59 mmol) a 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (316 mg, 1.59 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C durante un período de 0.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió 4-fluoro-8-metil-1-naftaldehído (150 mg, 0.80 mmol) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 0 a 100 % de agua en MeCN. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir (4-fluoro-8-metilnaftalen-1-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metanol (270 mg, 88 %) como un sólido marrón. LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 387; ácido, HPLC tR = 0.888 min.

C o m p u e s to in te rm e d io I, 4 -F lu o ro -8 -m e til-1 -n a fta ld e h íd o

Se añadió el aducto PdCh(dppf)-CH2Cl2 (25.3 mg, 0.03 mmol) a trifluorometanosulfonato de 5-fluoro-8-formilnaftalen-1-ilo (50 mg, 0.16 mmol), trimetilboroxina (97 mg, 0.78 mmol) y K2CO3 (64.3 mg, 0.47 mmol) en DME (2 ml) y agua (1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (5 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc:éter de petróleo = 1:10), para producir 4-fluoro-8-metil-1-naftaldehído (20.00 mg, 68.5 %) como un sólido amarillo pálido.

Compuesto intermedio H, trifluorometanosulfonato de 5-fluoro-8-formilnaftalen-1-ilo

Se añadió Tf2O (1.237 ml, 7.32 mmol) a 4-fluoro-8-hidroxi-1-naftaldehído (1.16 g, 6.10 mmol) y piridina (0.740 ml, 9.15 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con DCM (3 * 10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice, gradiente de elución de 0 a 2 %. EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar trifluorometanosulfonato de 5-fluoro-8-formilnaftalen-1-ilo (1.100 g, 56.0 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.73 (1 H, m), 7.92 (1 H, m), 7.99 - 8.09 (1 H, m), 8.24 (1 H, m), 8.37 (1 H, m), 10.69(1 H, s).

Compuesto intermedio G, 4-Fluoro-8-hidroxi-1-naftaldehído

Se añadió gota a gota tricloruro de boro (2.283 ml, 2.28 mmol) a 8-(benciloxi)-4-fluoro-1-naftaldehído (320 mg, 1.14 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 50 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M (5 ml), se extrajo con DCM (3 * 5 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 2 % de éter de petróleo en EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 4 fluoro-8-hidroxi-1-naftaldehído (200 mg, 92 %) como un sólido naranja.

Compuesto intermedio F, 8-(Benciloxi)-4-fluoro-1-naftaldehído

Se añadió gota a gota BuLi (49.3 mg, 0.77 mmol) a 5-(benciloxi)-4-bromo-1-fluoronaftaleno (170 mg, 0.51 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C durante un período de 0.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió DMF (0.159 ml, 2.05 mmol). La solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 5 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 8-(benciloxi)-4-fluoro-1-naftaldehído (130 mg, 90 %) como un sólido amarillo. El producto se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.

C o m p u e s to in te rm ed io E, 5 -(B e n c ilo x i)-4 -b ro m o -1 -flu o ro n a fta le n o

Se añadió gota a gota alfa-bromotolueno (180 mg, 1.05 mmol) a 8-bromo-5-fluoronaftalen-1-ol (230 mg, 0.95 mmol) y CS2CO3 (622 mg, 1.91 mmol) en acetona (5 ml) a 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 5 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un sólido amarillo pálido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de éter de petróleo en EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 5-(benciloxi)-4-bromo-1-fluoronaftaleno (170 mg, 53.8 %) como un sólido amarillo pálido.

Compuesto intermedio D, 8-Bromo-5-fluoronaftalen-1-ol

tnbromuro de

trimetilfenilamonio

C D

Se añadió lentamente tribromuro de trimetilfenilamonio (155 mg, 0.41 mmol) a 8-bromo-5-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (100 mg, 0.41 mmol) en THF (5 ml) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 5 ml), la capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un aceite de color amarillo pálido. El residuo se disolvió en DMF (5 ml) y se añadieron bromuro de litio (71.5 mg, 0.82 mmol) y carbonato de litio (97 mg, 1.32 mmol). La suspensión se calentó a 130 °C durante 1 h, se enfrió a ta y el sólido se eliminó por filtración (EtOAc (20 ml), el filtrado se lavó con agua (3 * 10 ml) y se secó con Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 5 % de éter de petróleo en EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir 8-bromo-5-fluoronaftalen-1-ol (63.0 mg, 63.5 %) como un sólido amarillo pálido.

Compuesto intermedio C, 8-Bromo-5-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona

Se añadió PPA (20 ml, 10.72 mmol) a ácido 4-(5-bromo-2-fluorofenil)butanoico (2.8 g, 10.72 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (100 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para producir un sólido amarillo pálido. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc:éter de petróleo = 1:20), para proporcionar 8-bromo-5-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (0.50 g, 19.1 %) como un sólido naranja.

Compuesto intermedio B, ácido 4-(5-Bromo-2-fluorofenil)butanoico

Se añadió óxido de platino (IV) (1.08 mg, 4.79 pmol) a 4-(5-bromo-2-fluorofenil)but-3-inoato de tert-butilo (50 mg, 0.16 mmol), hidróxido de amonio (0.056 mg, 1.60 pmol ) en MeOH (5 ml) a 25 °C bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El disolvente se eliminó a presión reducida. Se usó 4-(5-bromo-2-fluorofenil)butanoato de tert-butilo (45.0 mg, 89 %) como un aceite de color amarillo pálido en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. Se añadió NaOH (10 ml, 10.00 mmol) a 4-(5-bromo-2-fluorofenil)butanoato de tert-butilo (140 mg, 0.44 mmol) en MeOH (5 ml) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH = 3-4 con HCl 2 M. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar ácido 4-(5-bromo-2-fluorofenil)butanoico (100 mg, 87 %) como un aceite amarillo.

Compuesto intermedio A, 4-(5-bromo-2-fluorofenil)but-3-inoato de tert-butilo

Se añadió yoduro de cobre (I) (7.18 mg, 0.04 mmol) a 4-bromo-2-etinil-1-fluorobenceno (150 mg, 0.75 mmol) y 2-diazoacetato de tert-butilo (107 mg, 0.75 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó secuencialmente con agua (10 ml x 3), salmuera saturada (10 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 100 a 1% de éter de petróleo en EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 4-(5-bromo-2-fluorofenil)but-3-inoato de tert-butilo (100 mg, 42.4 %) como un aceite amarillo.

Ejemplo 60. (1-etil-5-fluoro-indolizin-8-il)-(1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió n-BuLi (0.0960 ml, 0.241 mmol, solución 2.50 M en hexanos) a una mezcla de 1-(dietoximetil)imidazol (41.0 mg, 0.241 mmol) en THF (0.500 ml) a -45 °C. La mezcla se agitó durante 15 m y luego se enfrió a -60°C. Se añadió una solución de 1-etil-5-fluoro-indolizina-8-carbaldehído (23.0 mg, 0.120 mmol) en THF (0.500 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos a -60 °C y luego se calentó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con HCl 0.100 M y EtOAc y la fase orgánica se extrajo con HCl 0.100 M (4 x 10.0 ml). Las fases acuosas combinadas se diluyeron cuidadosamente con NaHCO3 saturado y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 10.0 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM y MeOH (0 - 10 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (12.2 mg, 38 %). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 5 ppm 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.81 (ddd, J = 15.0, 7.5, 3.0 Hz, 2H), 6.15 (dd, J = 7.4, 6.1 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H); LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 260.27; HPLC tR = 2.10 m.

C o m p u e s to in te rm ed io H, 1 -e til-5 -flu o ro -in d o liz in a -8 -ca rb a ld e h íd o

Se añadió n-BuLi (0.061 ml, 0.152 mmol, solución 2.50 M en hexanos) a una solución enfriada de 8-bromo-1-etil-5-fluoro-indolizina (35.0 mg, 0.145 mmol) en THF (1.40 ml) a - 78°C. La solución resultante se agitó durante 20 min a -78 °C y se añadió formiato de metilo (0.0180 ml, 0.289 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min a -78 °C y luego se calentó a 23 °C. La mezcla se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10.0 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos y EtOAc (0 - 60 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (16.0 mg, 58 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCk) 8 1.29 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 6.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H); LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ 192.21; (A05), HPLC tR = 2.69 min.

Compuesto intermedio G, 8-Bromo-1-etil-5-fluoro-indolizina

Se añadieron CuBr (7.90 mg, 0.0560 mmol) y Et3N (0.0260 ml, 0.186 mmol) a una mezcla de 3-bromo-2-(1-etilpropa-1,2-dienil)-6-fluoropiridina (45.0 mg, 0.186 mmol) en DMA (2.10 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas a 130 °C con protección de la luz. La mezcla se enfrió a 23 °C y se diluyó con NH4Cl saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos y EtOAc (0 - 40 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (36.0 mg, 80 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCk) 8 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.94 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H); m/z: sin ionización.

Compuesto intermedio F, 3-Bromo-2-(1-etilpropa-1,2-dienil)-6-fluoro-piridina

Una suspensión de CuCN (317 mg, 3.54 mmol) en THF seco (7.00 ml) se enfrió a -50°C bajo atmósfera de nitrógeno. A esto se le añadió EtLi (7.08 ml, 3.54 mmol, 0.500 M en benceno) y la suspensión se agitó durante 30 min a -50 °C. Se transfirió con una cánula una solución enfriada de metanosulfonato de 3-(3-bromo-6-fluoro-2-piridil)prop-2-inilo (436 mg, 1.42 mmol) en THF seco (7.00 ml) a -50 °C. La mezcla se agitó durante 2 horas a -78 °C y se calentó a 23 °C. La mezcla se diluyó con una mezcla 10:1 de NH4Cl y NH4OH (15.0 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15.0 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos y EtOAc (0 - 40 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (217 mg, 63 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 8 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.40 (ddq, J = 10.9, 7.3, 3.5 Hz, 2H), 4.99 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H); LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 242.12, 244.17; HPLC tR = 2.83 m.

Compuesto intermedio E, metanosulfonato de 3-(3-bromo-6-fluoro-2-piridil)prop-2-inilo

Se añadieron DIPEA (0.315 ml, 1.81 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.140 ml, 1.81 mmol) a una mezcla de 3-(3-bromo-6-fluoro-2-piridil)prop-2-in-1-ol (104 mg, 0.452 mmol) en DCM (1.90 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 23 °C durante 1 h y luego se diluyó con HCl 1 N acuoso. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10.0 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos y EtOAc (0 - 60 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (108 mg, 77 %). Rm N de 1H (500 MHz, CDCla) 83.24 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H); LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 308.09, 310.10; HPLC tR = 2.17 m.

Compuesto intermedio D, 3-(3-Bromo-6-fluoro-2-piridil) prop-2-in-1-ol

Se añadió NaNO2 (63.1 mg, 0.914 mmol) a una solución de (dimetil)silil]oxiprop-1-inil]piridin-2-amina (208 mg, 0.609 mmol) en HF.piridina (0.900 ml) a -10 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora a -10°C y luego se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos y EtOAc (0 - 60 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (104.0 mg, 74 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 82.07 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.6 , 3.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6 , 7.0 Hz, 1H); LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 230.15, 232.15; HPLC tR = 1.59 min.

Compuesto intermedio C, 5-Bromo-6-[3-[tert-butil(dimetil)silil]oxiprop-1-inil]piridin-2-amina

Se añadió NBS (20.7 mg, 0.117 mmol) a una solución de 6-[3-[tert-butil(dimetil)silil]oxiprop-1-inil]piridin-2-amina (30.0 mg, 0.114 mmol) en MeOH (0.350 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 20 min a 23 °C y luego se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50.0 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido (208 mg, 100%). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 80.19 (s, 6 H), 0.94 (s, 9H), 4.60 (s, 4H), 6.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.55 Hz, 1H); LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 341.20, 343.21; HPLC tR = 3.00 m.

C o m p u e s to in te rm e d io B, 6 -[3 -[te rt-b u til(d im e til)s ilM ]o x ip ro p -1 -in il]p ir id in -2 -a m in a

Se añadieron Et3N (0.223 ml, 1.604 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (174.6 mg, 1.158 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (10.9 mg, 0.0890 mmol) a una mezcla de 3-(6-amino-2-piridil)prop-2-in-1-ol (132 mg, 0.891 mmol) en DCM (7.20 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 23 °C durante 6 h y luego se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 10.0 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos y EtOAc (0 -100 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (168.0 mg, 72 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 50.14 (s, 6 H), 0.91 (s, 9H), 4.52 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H); m/z (ES+), [M H]+ = 263.34; (B05), HPLC tR = 2.84 min.

Compuesto intermedio A, 3-(6-Amino-2-piridil)prop-2-in-1-ol

Se añadió alcohol propargílico (0.101 ml, 1.73 mmol) a una mezcla de PdCl2(PPh3)2 (40.6 mg, 0.0580 mmol), HPP3 (33.4 mg, 0.127 mmol), Cul (22.0 mg, 0.115 mmol) y 2-amino-6-bromopiridina (200.0 mg, 1.16 mmol) en THF (4.20 ml) y Et3N (0.242 ml, 1.73 mmol). La mezcla se agitó durante 2 días a 23 °C. La mezcla se diluyó con NH4Q saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10.0 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM y MeOH (0 - 10 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (112 mg, 65 %). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 54.38 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H); LC-MS (Método C) m/z (ES+), [M H]+ = 149.14; HPLC tR = 0.56 min.

Ejemplo 61. (3-cloro-8-fluoro-indolizin-5-il)-(1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió 1.00 de TBAF 1 M en THF (0.260 ml, 0.260 mmol) a una mezcla de (3-cloro-8-fluoro-indolizin-5-il)-[1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-il]metanol (34.0 mg, 0.0900 mmol) en THF (2.50 ml) a 23 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y se diluyó con NaHCO3 saturado (10.0 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 25.0 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25.0 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 12 g) con hexano y EtOAc (0 - 100 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (11.0 mg, 48 %). RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57.14 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.72 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 266.0. HPLC tR = 2.23 m.

Compuesto intermedio F. (3-cloro-8-fluoro-indolizin-5-il)-[1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-il]metanol

Se añadió n-BuLi 2.50 M en THF (0.260 ml, 0.640 mmol) a una mezcla de 2-(imidazol-1-ilmetoxi)etil-trimetilsilano (127 mg, 0.640 mmol) en THF (4.00 ml) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora y se añadió gota a gota a una solución enfriada de 3-cloro-8-fluoro-indolizina-5-carbaldehído (97.0 mg, 0.490 mmol) en THF (2 ml) a -78 °C La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min y se calentó a 0 °C durante 20 min. La mezcla se diluyó con NH4G (10.0 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25.0 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50.0 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 24 g) con hexano y EtOAc (0 - 70 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (36.0 mg, 19 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 57.19 (s, 1h ), 7.05 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 6.36 -6.24 (m, 2H), 5.27 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 2H), 0.79 (ddd, J = 10.3, 6.4, 5.4 Hz, 3H), -0.04 (s, 9H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 396.0. HPLC tR = 3.05 min.

C o m p u e s to in te rm ed io E. 3 -C lo ro -8 -flu o ro - in d o liz in a -5 -ca rb a ld e h íd o

Se añadieron tamices moleculares de 4 A a una mezcla de NMO (144 mg, 1.23 mmol) y (3-cloro-8-fluoro-indolizin-5-il)metanol (123 mg, 0.620 mmol) en DCM (5.00 ml) a 23° C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió TPAP (10.8 mg, 0.0300 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min y luego se filtró a través de una capa de Florisil. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 24 g) con hexano y EtOAc (0 - 30 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (97.0 mg; 80 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 8 10.86 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 198.1. HPLC tR = 2.67 min.

Compuesto intermedio D. (3-Cloro-8-fluoro-indolizin-5-il)metanol

Se añadió LAH 1.00 M en THF (0.620 ml, 0.620 mmol) a una mezcla de 3-cloro-8-fluoro-indolizina-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0.620 mmol) en THF (10.0 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 23 °C durante 20 min y luego se diluyó con agua (1.00 ml), NaOH 1 M (2.00 ml) y agua (1.00 ml). La mezcla se filtró a través de Celite y el sólido se lavó con EtOAc (10.0 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido (123 mg; 99%). RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 86.72 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 200.2. tR = 2.53 min.

Compuesto intermedio C. 3-cloro-8-fluoro-indolizina-5-carboxilato de etilo

Se añadió gota a gota una solución de NCS (419 mg, 3.14 mmol) en DCM (10.0 ml) a una mezcla de 8-fluoroindolizina-5-carboxilato de etilo (591 mg, 2.85 mmol) en DCM (20.0 ml) a 0° C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó en la oscuridad a 0 °C durante 3.5 h y luego se diluyó con Na2S2O3 1 M (50.0 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50.0 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50.0 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho de 40 g) con hexano (100 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (656 mg, 95 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCta) 87.02 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 4H). LC-MS.

(Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 242.0. HPLC tR = 3.04 m.

Compuesto intermedio B. 8-fluoroindolizina-5-carboxilato de etilo

Se añadió CuCl (0.760 g, 7.67 mmol) a una solución de 5-fluoro-6-prop-1-inil-piridin-2-carboxilato de etilo (3.18 g, 15.4 mmol) en una mezcla 7:1 de DMA desgasificada (48.0 ml) y NeT3 (6.85 ml, 49.1 mmol) a 23 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 130 °C durante 17 h y se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc (250 ml) y agua (250 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 80 g) con hexano y EtOAc (0 - 20 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (1.68 g, 53 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88.74 (ddd, J = 3.9, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 4.1, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 9.7, 8.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), Sin ionización. HPLC tR = 1.96 m.

Compuesto intermedio A. 5-fluoro-6-prop-1-inil-piridin-2-carboxilato de etilo

Se añadieron DIPEA (8.37 ml, 48.1 mmol) y TBAF 1 M en THF (28.8 ml, 28.8 mmol) a una mezcla de 6-bromo-5-fluoro-piridin-2-carboxilato de etilo (5.96 g, 24.0 mmol), 1-(trimetilsilil)-1 -propino (4.27 ml, 28.8 mmol), Cul (0.690 g, 3.60 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (169 g, 2.40 mmol) en tolueno desgasificado (225 ml) a 23 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 16 h y luego se diluyó con Et2O (250 ml) y NH4Cl saturado (150 ml). La fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 250 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 120 g) con hexano y EtOAc (0 - 30 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (3.21 g, 65 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 8 8.06 (dd, J = 8.6 , 4.0 Hz, 1H), 7.54 -7.42 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 208.1. HPLC tR = 2.60 min.

Ejemplo 62. (4-Fluoro-1-metil-1H-indazol-7-il)(1H-imidazol-2-il)metanol

Se añadió n-BuLi 2.50 M en THF (0.260 ml, 0.640 mmol) a una mezcla de 1-(dietoximetil)imidazol (109 mg, 0.640 mmol) en THF (1.00 ml) a -45 °C y la mezcla se agitó durante 15 m manteniendo la temperatura entre -45 °C y -40 °C. La mezcla se enfrió a -60 °C y se añadió una solución de 4-fluoro-1-metil-indazol-7-carbaldehído (57.0 mg, 0.320 mmol) en THF (1.00 ml). La mezcla se agitó durante 10 min a -60 °C y se calentó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con HCl 0.25 M (5.00 ml) y EtOAc (5.00 ml) a 0 °C y se agitó a 23 °C durante 10 min. La fase orgánica se extrajo con HCl 0.250 M (3 x 10.0 ml) y las fases acuosas combinadas se diluyeron con NaHCO3 saturado (20.0 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50.0 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50.0 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 4 g) eluyendo con DCM y MeOH ( 0 - 10 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (4.35 mg, 6 %): RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 5 12.10 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 6.94 (br, 1H), 6.86 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H). LC-MS (Método C): m/z (ES ), [MH2OH] = 229.0. HPLC tR = 1.26 min.

Compuesto intermedio D.4-Fluoro-1-metil-indazol-7-carbaldehído

Una solución de (4-fluoro-1-metil-indazol-7-il)metanol (50.0 mg, 0.280 mmol) en CHCl3 (1.00 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de MnO2 (121 mg, 1.39 mmol) en CHCl3 (1.00 ml) a 0 °C. La mezcla se sometió a reflujo durante 3.5 h y se filtró a través de una capa de Celite. El sólido se lavó con DCM y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho de 4 g) eluyendo con hexano y EtOAc (0 - 30 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (40.0 mg, 81 %): r Mn de 1H (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 10.09 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8 , 8.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 3H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), Sin ionización. HPLC tR = 1.58 min.

Compuesto intermedio C. (4-Fluoro-1-metil-indazol-7-il)metanol

Se añadió LAH 2.00 M en THF (0.220 ml, 0.440 mmol) a una mezcla de 4-fluoro-1-metil-indazol-7-carboxilato de etilo (98.0 mg, 0.440 mmol) en THF (2.50 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 23 °C y se agitó durante 20 min. La mezcla se diluyó con acetona (1.00 ml) y tartrato de Na/K saturado (10.0 ml) a 0 °C y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20.0 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido (78.0 mg, 98%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 58.04 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.5, 7.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 3H), 1.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), Sin ionización. HPLC tR = 1.31 min.

Compuesto intermedio B. 4-fluoro-1-metil-indazol-7-carboxilato de etilo

Se añadió yodometano (20.1 pl, 0.320 mmol) a una suspensión de Cs2CO3 (105 mg, 0.320 mmol) y 4-fluoro-1H-indazol-7-carboxilato de etilo (56.0 mg, 0.270 mmol) en d Mf (1.00 ml), y la mezcla se agitó a 23 °C durante 2.5 h. Se añadió agua (10.0 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10.0 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20.0 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 12 g) con hexano y EtOAc (0 - 50 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (36 mg, 60 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 58.11 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 8.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 222.9. HPLC tR = 1.98 m.

Compuesto intermedio A. 4-fluoro-1H-indazol-7-carboxilato de etilo

Se añadieron 2-amino-4-fluoro-3-metil-benzoato de etilo (505 mg, 2.56 mmol) y KOAc (131 mg, 1.33 mmol) a tolueno anhidro (15.0 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo y se añadió AC2O (0.730 ml, 7.68 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 10 min y se añadió nitrito de isopentilo (0.570 ml, 4.23 mmol) durante 1 h. Se continuó agitando a reflujo durante 15 h. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con hexanos, agua y finalmente con hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido (347 mg, 65%). RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 511.30 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.4, 8.2 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 208.9. HPLC tR = 1.86 min.

Ejemplo 63. (3-Etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol

Se añadió cloruro de hidrógeno en EtOAc (exceso) a (3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)metanol (150 mg, 0.38 mmol) en EtOAc (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a ta durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 5 a 80 % de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol (30.0 mg, 30.0 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.26 - 1.35 (m, 3H), 2.05 (s, 0.1H), 2.76 - 2.94 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.03 -7.07 (m, 1H), 7.20 -7.23 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 262.3; ácido, HPLC tR = 1.560 min.

Compuesto intermedio B. (3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol

Se añadió 3-etil-7-fluorobenzofuran-4-carbaldehído (450 mg, 2.34 mmol) a 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (933 mg, 4.68 mmol) y n-butil-litio (1.967 ml, 4.92 mmol) en THF (10 ml) a -78°C durante un período de 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (5 ml), se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un líquido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución de 5 a MeCN al 100 % en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para producir (3-etil-7-fluorobenzofuran-4-il)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol (150 mg, 16.36 %) como un líquido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.66 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.58 (ddt, J = 15.7, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 2.41 (ddt, J = 14.6, 8.9, 7.3 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.81 (dddd, J = 45.9, 13.7, 10.6, 6.1 Hz, 2H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 392; ácido, HPLC tR = 0.987 min.

Compuesto intermedio A. 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol

Se añadió gota a gota SEM-Cl (6.93 ml, 39.09 mmol) a 1H-1,2,4-triazol (3 g, 43.44 mmol) y NaH (2.085 g, 52.12 mmol) en THF (100 ml) a 0°C durante un período de 20 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con hielo (25 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener un sólido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 10 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (2.00 g, 23.1 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d3) 5 ppm 8.68 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 0.92 - 0.77 (m, 1H).

Ejemplo 64. (4-Fluoro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)(1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol

El Ejemplo 64 se preparó de manera análoga al Ejemplo 63 usando 4-fluoro-2-(pirrolidin-1-il)benzaldehído y 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8.01 (s, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 2.54, 10.64 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 2.64, 8.19 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.00 -3.28 (m, 4H), 1.92 -2.10(m , 4H). LC-MS (Método B): LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 263; ácido, HPLC tR = 0.43 min.

Ejemplo 65. (4-Fluoro-2-(tiazol-2-il)fenil)(1H-imidazol-2-il)metanol

Ejemplo 65

Preparado de manera análoga al Ejemplo 33. RMN de 1H (400 MHz, CD3DO) 5 ppm 6.45 - 6.50 (m, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.76 - 7.77 (m, 2H), 7.96 - 7.97 (m, 1H), 8.35 (s, 1H). LC-MS (Método A): m/z (ES+), [M H]+ = 276.3; ácido, HPLC tR = 1.312 min.

Ejemplo 66. [7-Fluoro-3-(1-metilciclopropil)benzofuran-4-il]-(1H-imidazol-2-il)metanol

Se enfrió 1-(dietoximetil)imidazol (81.9 mg, 0.480 mmol) en THF (1.00 ml) a -45 °C y se añadió gota a gota n-BuLi 2.5 M en THF (0.190 ml, 0.480 mmol). La mezcla se agitó a -45 °C durante 20 min. La mezcla se enfrió a -60 °C y se añadió gota a gota una solución de 7-fluoro-3-(1-metilciclopropil)benzofuran-4-carbaldehído (50.0 mg, 0.230 mmol) en THF (1.00 ml). La solución se calentó a 0 °C durante 1 h. Se añadió HCl 0.1 M (5.00 ml) y la mezcla se calentó a 23 °C y se agitó durante 10 min. Se añadió EtOAc (5.00 ml). La fase orgánica se extrajo con HCl 0.1 M (2 x 5.00 ml) y las fases acuosas combinadas se diluyeron con NaHCO3 saturado (10.0 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25.0 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25.0 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante un HPLC de Waters (Gemini NX, 150 X 30, 5 micras, columna C-18), eluyendo isocráticamente con una mezcla de agua y MeCN (50%), que contenía 0.1 % de (NH4)2CO3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido (37 mg, 56%). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 12.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.01 -0.87 (m, 1H), 0.87 -0.79 (m, 1H), 0.79 -0.72 (m, 1H), 0.72 - 0.59 (m, 1H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 287.1. HPLC tR = 1.57 m.

Compuesto intermedio F. 7-Fluoro-3-(1-metilciclopropil)benzofuran-4-carbaldehído

Se añadió MnO2 (114 mg, 1.31 mmol) a una mezcla de [7-fluoro-3-(1-metilciclopropil)benzofuran-4-il]metanol (72.0 mg, 0.330 mmol) en CHCh (2.00 ml) a 23 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se sometió a reflujo durante 18 h y se filtró a través de una capa de Celite. El sólido se lavó con DCM y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho de 12 g) eluyendo con hexano y EtOAc (0-15 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (52.0 mg, 73 %). Rm N de 1H (500 MHz, CDCh) 8 10.87 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6 , 4.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 2H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), Sin ionización. HPLC tR = 2.54 m.

Compuesto intermedio E. [7-Fluoro-3-(1-metilciclopropil)benzofuran-4-il]metanol

Se añadió LAH 1.00 M en THF (0.370 ml, 0.370 mmol) a una solución enfriada de 7-fluoro-3-(1-metilciclopropil) benzofuran-4-carboxilato de metilo (92.0 mg, 0.370 mmol) en THF (1.00 ml) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y se diluyó con acetona (0.500 ml) y solución saturada de tartrato de K/Na (10.0 ml). Se añadió agua (10.0 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25.0 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30.0 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite (72.0 mg; 88%). Rm N de 1H (500 MHz, CDCh) 8 7.51 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 1.71 (br, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.91 - 0.83 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 2H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), Sin ionización. HPLC tR = 2.29 m.

Compuesto intermedio D. 7-fluoro-3-(1-metilciclopropil)benzofuran-4-carboxilato de metilo

Se añadió gota a gota MeLi 1.60 M en Et2O (0.700 ml, 1.11 mmol) a una solución enfriada de 2-bromo-4-fluoro-3-[2-(1-metilciclopropil)-2-oxo-etoxi]benzoato de metilo (320 mg, 0.930 mmol) en THF (92.0 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió MeLi adicional 1.60 M en Et2O (0.280 ml, 0.440 mmol) a -78 °C. La mezcla se calentó a 0 °C y se diluyó con NH4Cl saturado (30 ml). La mezcla se concentró parcialmente a presión reducida para eliminar el t Hf y se añadió agua (20.0 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 50.0 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50.0 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (9.00 ml) y se añadieron tamices moleculares de 4 A y monohidrato de p-TSA (44.1 mg, 0.230 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 45 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 12 g), eluyendo con hexano y EtOAc ( 0 - 15 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (99.0 mg, 43 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 87.70 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.8, 8.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), Sin ionización. Hp Lc tR = 2.60 m.

Compuesto intermedio C. 2-bromo-4-fluoro-3-[2-(1-metilciclopropil)-2-oxo-etoxi]benzoato de metilo

Se añadieron 2-bromo-1-(1-metilciclopropil)etanona (206 mg, 1.16 mmol) y K2CO3 (210 mg, 1.52 mmol) a una solución de 2-bromo-4-fluoro-3-hidroxibenzoato de metilo (252 mg, 1.01 mmol) en acetona (5.00 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el sólido se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho de 25 g), eluyendo con EtOAc y hexanos (0 - 25 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0.332 g, 95 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8 7.52 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.38 - 1.35 (m, 2H), 0.81 - 0.77 (m, 2H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), [M H]+ = 345.0. HPLC tR = 2.31 min.

Compuesto intermedio B. 2-Bromo-1-(1-metilciclopropil)etanona

Se añadió gota a gota una solución de bromo (0.780 ml, 15.3 mmol) en DCM (7.50 ml) a una solución enfriada de metil 1-metilciclopropilcetona (1.68 ml, 15.3 mmol) en MeOH (12.0 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h y se vertió sobre hielo. La fase acuosa se extrajo con DCM (4 * 20.0 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2.55 g, 94 %) como un aceite. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 84.01 (s, 2H), 1.45 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), Sin ionización. HPLC tR = 2.02 min.

C o m p u e s to in te rm e d io A. 2 -b ro m o -4 -flu o ro -3 -h id ro x i-b e n z o a to de m etilo

Se añadió gota a gota una solución de bromo (0.510 ml, 10.0 mmol) en DCM (5.00 ml) a una solución enfriada de tercbutilamina (2.10 ml, 20.0 mmol) en DCM (20.0 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C cubierta con papel de aluminio durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de 4-fluoro-3-hidroxi-benzoato de metilo (1.70 g, 10.0 mmol) en DCM (20.0 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C, se cubrió con papel de aluminio y se calentó lentamente a 23 °C durante 18 h. La mezcla se filtró y se añadió HCl 1 N (30.0 ml) al filtrado. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 25.0 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30.0 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se diluyó con HCl 1 N (25.0 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 25.0 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25.0 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido (1.45 g; 58%). RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 87.49 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 5.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H). LC-MS (Método C): m/z (ES+), Sin ionización. HPLC tR = 1.89 m.

Métodos de ensayo:

Ensayo de IP-One:

Protocolo para probar compuestos con respecto a la actividad antagonista de PAR2 utilizando un ensayo IP-One HTRF

La producción de monofosfato de inositol (IP1) se midió en células 1321N1 que expresan de forma estable PAR2 humano utilizando un kit de ensayo IP-One HTRF (Cisbio). Se añadieron 80 nl de compuesto en DMSO al 100 % en placas blancas de 384 pocillos de pequeño volumen usando un Echo 555 (Labcyte) y se incubaron durante 30 min a 37 °C con 4 pl de células (15,000 células por pocillo) en tampón de estimulación (HBSS con HEPES 20 mM, pH 7.4). La producción de IP1 se inició mediante la adición de 4 pl de SLIGRL-NH2 140 pM (SEQ ID NO.: 4) en tampón de estimulación suplementado con LiCl 100 mM. Después de 60 min a 37 °C, las células se lisaron y las concentraciones de IP1 se detectaron de acuerdo con el protocolo del fabricante (Cisbio). Los datos se normalizaron a concentraciones de IP1 usando una curva estándar de IP1 de acuerdo con el protocolo del fabricante (Cisbio).

Ensayo de FLPR activado con tripsina:

Protocolo para probar compuestos con respecto a la actividad antagonista de PAR2 usando un ensayo de movilización de Ca2+

La movilización de calcio se midió utilizando células 1321N1 que expresan de forma estable PAR2 humano. Las células se sembraron en placas de 384 pocillos a razón de 4,000 células por pocillo en 20 pl de DMEM con Glutamax suplementado con FBS al 10 % y se incubaron durante 18-24 h a 37 °C, 5% de CO2 y 95 % de humedad. Las células se cargaron con 20 pl de colorante de calcio Fluo-8 NW (Cat: 36316, AAT Bioquest) y se mantuvo a 37 °C durante 30 min antes de agregar 10 pl del compuesto preparado en HEPES 20 mM pH 7.4, HBSS, DMSO al 2.5 %, BSA al 0.1 % y Vorapaxar 6 pM (para bloquear la actividad inducida por tripsina de PARI ). La adición se realizó con un FLIPRTETRA (cabezal de 384 pocillos, Molecular Devices) y la respuesta se leyó simultáneamente para detectar cualquier actividad agonista. Las células se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente con los compuestos y luego se evaluó la actividad antagonista mediante la adición de 10 pl de tripsina 234 nM preparada en HEPES 20 mM pH 7.4, HBSS y BSA al 0.1 % y detección simultánea de la movilización de calcio utilizando el FLIPRTETRA.

Tabla 1. Datos del ensa o IP-One FLPR tripsina

Estudios de unión

En algunas realizaciones, la solicitud proporciona compuestos que se unen a un sitio distinto del sitio de PARI Vorapaxar utilizando técnicas de cristalografía en una forma mutante del receptor PAR2.

La estructura de PAR1 en complejo con Vorapaxar mostró que el ligando se une en un bolsillo periférico cercano a la superficie extracelular de PAR1 (Zhang, C. et al. Nature 2012, 492, 387-392. Mientras que Vorapaxar exhibe una alta selectividad frente a PAR2, se conservan casi todos los residuos implicados en las interacciones. Los estudios mutacionales han demostrado que Glu260 y Asp256 del bucle extracelular 2 (ECL2) son importantes para unir el péptido activador. Ambos residuos se conservan en PAR2 (Glu232 y Asp228). Por lo tanto, se cree que el bolsillo de Vorapaxar es el sitio ortostérico para los receptores relacionados activados por proteasa.

Una estructura cristalina con el Ejemplo 3 en complejo con PAR2 reveló que el ligando se une en un nuevo bolsillo alostérico, a 8 A del sitio de unión de Vorapaxar identificado en la estructura PARI (Figura 1). El bolsillo está completamente enterrado en el receptor (Figura 2), lo que es coherente con las largas tasas de disociación de los compuestos de esta serie. El ligando está situado en una parte relativamente rígida de la proteína cerca del puente disulfuro entre la transmembrana 3 (TM3) y ECL2. Hace interacciones polares con Asp228, Tyr82 y His135 (Figura 3). Según los datos estructurales, los bolsillos alostéricos y ortostéricos en PAR2 están claramente separados. Ninguno de los ligandos probados en la serie del Ejemplo 3 ha demostrado actividad contra PARI (ensayo tipo p-arrestina por DiscoverX, Ejemplo 3 IC50 > 50 j M, Ejemplo 35 > 50 j M).

Ensayo de tasa de disociación de FLPR: Protocolo para probar compuestos con respecto al tiempo medio de residencia de PAR2

El ensayo de FLPR descrito anteriormente utilizó la misma línea celular y los mismos protocolos de manejo de células, pero se modificó de las siguientes maneras: Las células se incubaron con el compuesto en diferentes momentos (60 min, 120 min, 180 min y 240 min), momento en el que se lavaron las células. Tinte de calcio Fluo-8 NW (Cat: 36316, AAT Bioquest) similar al protocolo descrito anteriormente, una hora antes de la adición del agonista. El agonista peptídico SLIGLR-NH2 (e Cbü) se usó en lugar de tripsina.

Tabla 2. Datos del ensa o de la tasa de disociación de FLPR

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del

R3 es halógeno;

X es N o CH;

Y es C o N; y

Z es C o N, en la que Y y Z no son ambos N, y

(1) cuando tanto Z como Y son C, el enlace " " es un doble enlace, y R1 y R2 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, CH2CF3, CF3, ciclopropilo,

F, Cl, Br, OH, metoxi y CN; o

(2) cuando uno de Z y Y es N, el otro es C, el enlace " ⁷⁷= " es un enlace sencillo, y R1 y R2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, en el que dicho anillo está sustituido con 0-3 R, y en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dicho arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros está sustituido con 0-3 R, en el que cada ocurrencia de R se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, CH2CF3, CF3, ciclopropilo,

F, Cl, Br, OH, metoxi y CN.

2. Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la estructura

se selecciona de:

en el que R5 es H o alquilo C1-3, y n es 0-3.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la estructura

se selecciona de:

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la estructura

se selecciona de:

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-5, en el que X es CH.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-6, en el que R3 es -F.

8. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona de:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. El compuesto de la reivindicación 8 , en el que el compuesto se selecciona de:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

10. Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la actividad de PAR2.

12. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad o trastorno es dolor, inflamación musculoesquelética, trastornos neuroinflamatorios, inflamación de las vías respiratorias, picazón, dermatitis o colitis.