BRPI0708258A2 - derivados de octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol e seu uso como ligantes do recptor de histamina-3 - Google Patents

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BRPI0708258A2
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Chen Zhao
Minghua Sun
Lawrence A Black
Guo Zhu Zheng
Robert J Gregg
Geoff G Zhang
Ahmad Y Sheikh
Xiaochun Lou
Rodger F Henry
David M Barnes
Lawrence Kolaczkowski
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Abstract

DERIVADOS DE OCTAIDRO-PIRROLO[3,4-B]PIRROL E SEU USO COMO LIGANTES DO RECEPTOR DE HISTAMINA-3. Derivados de octaidro-pirrolo(3,4-b]pirrol são úteis em tratar condições ou distúrbios prevenidos ou melhorados por ligantes do receptor de histamina-3. Compostos de octaidropirrolo(3,4-b]pirrol, métodos para usar tais compostos, composições para fabricá-los, e processos para preparar tais compostos são divulgados aqui.

Description

"DERIVADOS DE OCTAIDRO-PIRROLO[3,4-B]PIRROL E SEU USO COMOLIGANTES DO RECEPTOR DE HISTAMINA-3"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. Ns60/776.509, depositado em 24 de Fevereiro de 2006, que é incorporado aqui por referênciaem sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
A invenção diz respeito a compostos octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol, composiçõescompreendendo tais compostos, sais particulares e polimorfos destes, métodos para fabricaros compostos, sais, e polimorfos, e métodos de tratar condições e distúrbios usando taiscompostos e composições.
DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA RELACIONADA
Histamina é um modulador bem conhecido de atividade neuronal. Pelo menos qua-tro tipos de receptores de histamina foram relatados na literatura, tipicamente referidos co-mo histamina-1, histamina-2, histamina-3, e histamina-4. A classe do receptor de histaminaconhecido como o receptor de histamina-3 (algumas vezes também chamado de receptor dehistamina H3 ou de receptor H3) acredita-se desempenhar um papel na neurotransmissão dosistema nervoso central.
O receptor de histamina-3 (H3) foi primeiro farmacologicamente caracterizado nosterminais nervosos histaminérgicos (Nature, 302:832-837 (1983)). O receptor de histaminaH3 é capaz de regular a liberação de neurotransmissores no sistema nervoso central e sis-tema nervoso periférico, e também nos órgãos periféricos tais como o trato gastrointestinal.Ligantes de histamina H3 foram mostrados para serem capazes de modular a liberação dehistamina, dopamina, serotonina, acetilcolina, e outros neurotransmissores. A existência dereceptores H3 e sua função estabilizada em modular a atividade de liberação do neuro-transmissor em modelos animais da doença indica a utilidade de Iigantes de histamina H3para o tratamento da doença. Isto motivou uma investigação para, e o desenvolvimento de,agonistas e antagonistas do receptor H3 seletivos ((Leurs, et aí., "The histamine H3 receptor:From gene cloning to H3 receptor drugs" Nature Reviews Drug Discovery (2005) v. 4, p107-120; Arrang, et al. Nature, 327:117-123 (1987); Leurs e Timmerman, ed. "The History of H3Receptor: a Target for New Drugs," Elsevier (1998)).
A atividade de receptores de histamina H3 pode ser modificada ou regulada pelaadministração de Iigantes do receptor de histamina H3. Os Iigantes podem demonstrar ativi-dade antagonista, agonista inversa, ou agonista parcial. Por exemplo, receptores de hista-mina H3 foram ligados às condições e distúrbios relacionados ao sistema nervoso centralenvolvendo processos de memória, cognitivos e outros neurológicos, obesidade, e tambématividades periféricas e sistêmicas, tais aquelas envolvidas em asma e rinite alérgica. Embo-ra várias classes de compostos demonstrando atividade de modulação do receptor H3 exis-tam, seria benéfico fornecer compostos adicionais demonstrando atividade nos receptoresH3 que podem ser incorporados em composições farmacêuticas úteis para métodos terapêu-ticos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é um padrão de difração de pó de raio χ de um polimorfo de monoidratoda Forma A de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1·-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona.
A Figura 2 é um padrão de difração de pó de raio χ de um polimorfo de monoidratoda Forma B de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona.
A Figura 3 é um padrão de difração de pó de raio χ de um polimorfo de tri-hemi-hidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3>4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona.
A Figura 4 é um padrão de difração de pó de raio χ de um polimorfo de tartrato ani-dro de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il} piridazin-3(2H)-ona.
A Figura 5 é um padrão de difração de pó de raio χ de um polimorfo de cloridretoanidro de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção é dirigida a derivados de octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol e, mais particular-mente, derivados de octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol tendo um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou uma forma de sal, éster, amida, pró medica-mento, ou isotópica radioativa far-maceuticamente aceitável deste, em que R1 é alquila, cicloalquila C3-C5, ou (cicloalquila C3-C5)metila; R2a, R2b1 R20, R2d, R2e, e R2f cada um é independentemente hidrogênio, metila, oufluorometila; R3a1 R3b1 R3c1 e R3d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, fluo-roalquila, fluoroalcóxi, alcóxi, tioalcóxi, halogênio, ou nitrila, com a condição de que quandoum ou mais de R3a, R3b, R3c1 e R3d são alquila, então pelo menos um de R3a, R3b, R3c, e R3d éfluoroalquila, fluoroalcóxi, alcóxi, tioalcóxi, halogênio, ou nitrila; L1 é uma ligação, oxigênio,enxofre, carbonila, alquileno, alquilcarbonila, alquilamino, -C(=N-Oalquil)-, NR4, -C(=0) NR4-,ou -NR4C(=0)-; L2 é uma ligação, oxigênio, enxofre, carbonila, alquileno, alquilcarbonila,alquilamino, -C(=N-Oalquil)-, NR5, -C(=0) NR5-, ou -NR5C(=0)-; Cy1 é arila, cicloalquila, ci-cloalquenila, heteroarila, ou heterociclo; Cy2 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila ouheterociclo; R4 e R5 em cada ocorrência são hidrogênio ou alquila; e contanto que Cy2 nãoseja<formula>formula see original document page 4</formula>Um outro aspecto da invenção diz respeito a composições farmacêuticas compre-endendo compostos da invenção. Tais composições podem ser administradas de acordocom um método da invenção, tipicamente como parte de um regime terapêutico para trata-mento ou prevenção de condições e distúrbios relacionados à atividade do receptor H3.
Além disso, compostos da invenção podem ter a fórmula (II) e também demonstraruma capacidade de modular a atividade do receptor de histamina-3. Compostos da fórmula(II) têm a estrutura:
<formula>formula see original document page 4</formula>ou uma forma de sal, éster, amida, pró medica-mento, ou radiomarcada farmaceuti-camente aceitável destes, em que R1 é alquila, cicloalquila C3-C5, ou (cicloalquila C3-C5)metila; R2a, R2b, R2c R2d, R2e1 e R2f são, cada um, independentemente hidrogênio, metila,ou fluorometila; R3a1 R3b1 R3c, e R3d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila,fluoroalquila, fluoroalcóxi, alcóxi, tioalcóxi, halogênio, ou nitrila, com a condição de quequando um ou mais de R3a R3b, R3c, e R3d são alquila, então pelo menos um de R3a, R3b, R3c,e R3d é fluoroalquila, fluoroalcóxi, alcóxi, tioalcóxi, halogênio, ou nitrila; L1 é uma ligação,oxigênio, enxofre, carbonila, alquileno, alquilcarbonila, alquilamino, -C(=N-Oalquil)-, NR4, -C(=0) NR4-, ou -NR4C(=0}-; R4 é hidrogênio ou alquila; Cy1 é arila, cicloalquila, cicloalqueni-la, heteroarila, ou heterociclo; Z é um subs-tituinte R6 ou um grupo representado por -L3-Cy3;R6 é hidrogênio, acila, acilóxi, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila,alcoxiimino, alcoxissulfo-nila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi,ciano, cicloalquila, fluoroalcóxi, halo-alcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidroxialquila,mercapto, nitro, alquiltio, amino, NHR7, NR7R8, -N(R7)C(=0)R9, -C(=0)NR7R8, ouN(R7)SO2(R1d); L3 é uma ligação, oxigênio, enxofre, carbonila, alquileno, alquilcarbonila, al-quilamino, -C(=N-Oalquil)-, NR11, -C(=0) NR11-, ou -NR11C(=0)-; Cy3 é arila, cicloalquila,cicloalquenila, heteroarila, ou heterociclo; R71 R8, R9, R10, e R11 em cada ocorrência são in-dependentemente hidrogênio, alquila C1-1 cicloalquila C3-C4, ou uma (cicloalquila C3-C4)amina; contanto que Cy3 não seja
Ainda um outro aspecto da invenção diz respeito a um método de modular seleti-vamente a atividade do receptor H3. O método é útil para tratar ou prevenir condições e dis-túrbios relacionados à modulação do receptor H3 em mamíferos. Tais condições e distúrbiosincluem doença de Alzheimer1 asma, rinite alérgica, distúrbio de hiperati-vidade e déficit deatenção, distúrbio bipolar, disfunção cognitiva, déficits cognitivos em distúrbios psiquiátricos,déficits de memória, déficits de aprendizagem, demência, carcinoma cutâneo, abuso de me-dicamentos, diabetes, diabetes tipo II, depressão, epilepsia, distúrbios gastrointestinais, in-flamação, síndrome da resistência à insulina, jet lag, carcinoma medular da tireóide, mela-noma, doença de Menière, síndrome metabólica, deficiência cognitiva suave, enxaqueca,alteração da atenção e do humor, doença do movimento, narcolepsia, inflamação neurogê-nica, obesidade, distúrbio obsessivo compulsivo, dor, doença de Parkinson, síndrome doovário policístico, esquizofrenia, déficits cognitivos da esquizofrenia, convulsões, choqueséptico, Síndrome X, síndrome de Tourette, vertigem, e distúrbios do sono. Mais particular-mente, o método é útil para tratar ou prevenir condições e distúrbios relacionados a condi-ções e distúrbios relacionados ao sistema nervoso central envolvendo processos de memó-ria, cognitivos e outros neurológicos, obesidade, e também atividades periféricas e sistêmi-cas, tais como aquelas envolvidas em asma, rinite alérgica e obesidade. Conseqüentemen-te, os compostos e composições da invenção são úteis como um medicamento para tratarou prevenir doença modulada por receptor H3.
Ainda um outro aspecto da invenção diz respeito a composições farmacêuticasmarcadas radioativamente. Formas marcadas radioativamente de compostos da fórmula (I)podem ser fornecidas como composições da invenção e administradas de acordo com ummétodo da invenção, tipicamente para avaliar ou diagnosticar condições e distúrbios relacio-nados à atividade do receptor H3, por exemplo em imageamento médico. Mais particular-mente, isótopos que emitem pósitron de compostos da invenção podem ser usados paraimageamento médico em PET (tomografia que emite pósitron), em que a localização de re-ceptores de histamina H3, e a extensão para que estes receptores sejam tomados por Iigan-tes, possam ser determinadas. Neste uso, os compostos da invenção possuem pelo menosum átomo de um radioisótopo que emite pósitron selecionado de 11C 18F1 15O, e 13N. Com-postos da invenção também podem incorporar isótopos que são úteis para imageamento desPECT, por exemplo 123I. A invenção também diz respeito a sais particulares e polimorfos decertos compostos da invenção assim como composições compreendendo e processos parapreparar tais compostos, sais, e polimorfos. A invenção também diz respeito a compostosque são intermediários em processos para preparar os compostos, sais, e polimorfos descri-tos aqui.
Os compostos, composições compreendendo os compos-tos, processos para fabri-car os compostos, métodos para tratar ou prevenir condições e distúrbios administrando oscompostos, formas marcadas radioativamente dos compostos, sais particulares de certoscompostos, particularmente polimorfos de certos compostos, e composições contendo taissais, polimorfos, e formas marcadas radioativamente dos compostos são ainda descritosaqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definição de Termos
Certos termos como usado no relatório descritivo são intencionados a referirem-seàs definições seguintes, como detalhado abaixo.
O termo "acila" como usado aqui significa um grupo alquila, como definido aqui, a-nexado à porção molecular precursora através de um grupo carbonila, como definido aqui.Exemplos representativos de acila incluem, mas não são limitados a, acetila, 1-oxopropila,2,2-dimetil-1-oxopropila, 1-oxobutila, e 1-oxopentila.
O termo "acilóxi" como usado aqui significa um grupo acila, como definido aqui, a-nexado à porção molecular precursora através de um átomo de oxigênio. Exemplos repre-sentativos de acilóxi incluem, mas não são limitados a, acetilóxi, propionilóxi, e isobutirilóxi.
O termo "alquenila" como usado aqui significa um hidrocarboneto de cadeia reta ouramificada contendo de 2 a 10 carbonos, e preferivelmente 2, 3, 4, 5, ou 6 carbonos, e con-tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos representativos de alque-nila incluem, mas não são limitados a, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila, e 3-decenila.
O termo "alcóxi" como usado aqui significa um grupo alquila, como definido aqui, a-nexado à porção molecular precursora através de um átomo de oxigênio. Exemplos repre-sentativos de alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, bu-tóxi, terc-butóxi, pentilóxi, e hexilóxi.
O termo "alcoxialcóxi" como usado aqui significa um grupo alcóxi, como definidoaqui, anexado à porção molecular precursora através de um outro grupo alcóxi, como defini-do aqui. Exemplos representativos de alcoxialcóxi incluem, mas não são limitados a, terc-butoximetóxi, 2-etoxietóxi, 2-metoxietóxi, e metoximetóxi.
O termo "alcoxialquila" como usado aqui significa um grupo alcóxi, como definidoaqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo alquila, como definidoaqui. Exemplos representativos de alcoxialquila incluem, mas não são limitados a, terc-butoximetila, 2-etoxietila, 2-metoxietila, e metoximetila.
O termo "alcoxicarbonila" como usado aqui significa um grupo alcóxi, como definidoaqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo carbonila, como definidoaqui. Exemplos representativos de alcoxicarbonila incluem, mas não são limitados a, meto-xicarbonila, etoxicar-bonila, e terc-butoxicarbonila.
O termo "alcoxissulfonila" como usado aqui significa um grupo alcóxi, como definidoaqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo sulfonila, como definidoaqui. Exemplos representativos de alcoxissul-fonila incluem, mas não são limitados a, meto-xissulfonila, etoxissulfonila, e propoxissulfonila.
O termo "alquila" como usado aqui significa um hidrocarboneto de cadeia reta ouramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono, e preferivelmente 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 car-bonos. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila,n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopenti-Ia, n-hexila, 3-metilexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3- dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, en-decila.
O termo "alquileno" significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto decadeia reta ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alqui-Ieno incluem, mas não são limitados a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e
-CH2CH(CH3)CH2-.
O termo "alquilamino" como usado aqui significa um grupo alquila, como definidoaqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo NH. Exemplos represen-tativos de alquilamino incluem, mas não são limitados a, metilamino, etilamino, isopropilami-no, e butilamino.
O termo "alquilcarbonila" como usado aqui significa um grupo alquila, como definidoaqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo carbonila, como definidoaqui. Exemplos representativos de alquilcarbonila incluem, mas não são limitados a, metil-carbonila, etilcarbo-nila, isopropilcarbonila, n-propilcarbonila, e semelhantes.
O termo "alquilsulfonila" como usado aqui significa um grupo alquila, como definidoaqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo sulfonila, como definidoaqui. Exemplos representativos de alquilsulfonila incluem, mas não são limitados a, metilsul-fonila e etilsul-fonila.
O termo "alquiltio" como usado aqui, significa um grupo alquila, como definido aqui,anexado à porção molecular precursora através de um átomo de enxofre. Exemplos repre-sentativos de alquiltio incluem, mas não são limitados a, metiltio, etiltio, terc-butiltio, e hexiltio.
O termo "alquinila" como usado aqui significa um grupo hidrocarboneto de cadeiareta ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono, e preferivelmente 2, 3, 4, ou 5carbonos, e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos represen-tativos de alquinila incluem, mas não são limitados a, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila, e 1-butinila.
O termo "amido" como usado aqui significa um grupo amino, alquilamino, ou dialqui-lamino anexado à porção molecular precursora através de um grupo carbonila, como defini-do aqui. Exemplos representativos de amido incluem, mas não são limitados a, aminocarboni-la, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, e etilmetilaminocarbonila.
O termo "amino" como usado aqui significa um grupo -NH2.
O termo "arila," como usado aqui, significa fenila, um arila bicíclico, ou um arila tricícli-co. O arila bicí-clico é naftila, um fenila fundido a um cicloalquila, ou um fenila fundido a umcicloalquenila. O arila bicíclico da invenção deve ser ligado à porção molecular precursoraatravés de qualquer átomo de carbono disponível contido dentro do anel fenila. Exemplosrepresentativos do arila bicíclico incluem, mas não são limitados a, diidroindenila, indenila,naftila, diidronaftalenila, e tetraidronafta-lenila. O arila tricíclico é antraceno ou fenantreno,um arila bicíclico fundido a um cicloalquila, um arila bicíclico fundido a um cicloalquenila, ouum arila bicíclico fundido a um fenila. O arila tricíclico é ligado à porção molecular precursoraatravés de qualquer átomo de carbono contido dentro de um anel fenila. Exemplos represen-tativos de anel arila tricíclico incluem, mas não são limitados a, azulenila, diidroantracenila,fluorenila, e tetraidrofe-nantrenila.
Os átomos de carbono dos grupos arila desta invenção são substituídos com hidro-gênio ou são opcional-mente substituídos com substituintes independentemente seleciona-dos de acila, acilóxi, alquenila, alcóxi, alcoxi-alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxiimi-no, alcoxissulfonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi, ciano,cicloalquila, fluoro-alcóxi, formila, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidroxialquila,mercapto, nitro, alquiltio, -NR7R8, (NR7R8)CarboniIa1 -SOzN(R9) (R10)1 e N(R9)SO2(R10)1 emque R7, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo hidrogênio, alquila Cm, ci-cloalquila C3-C4, e arila, e R10 é selecionado do grupo alquila C1^1 cicloalquila C3-C4, e arila.Onde o grupo arila é um grupo fenila, o número de substituintes é O, 1, 2, 3, 4, ou 5. Onde ogrupo arila é um arila bicíclico, o número de substituintes é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, δ, ou 9. On-de o grupo arila é um arila tricíclico, o número de substituintes é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, δ, ou 9.
O termo "arilalquila" como usado aqui significa um grupo arila, como definido aqui,anexado à porção molecular precursora através de um grupo alquila, como definido aqui.Exemplos representativos de arilalquila incluem, mas não são limitados a, benzila, 2-feniletila e 3-fenilpropila.
O termo "carbonila" como usado aqui significa um grupo -C(=0)-.
O termo "carbóxi" como usado aqui significa um grupo -CO2H.
O termo "ciano" como usado aqui significa um grupo -CN1 ligado à porção molecularprecursora através do carbono.
O termo "cianofenila" como usado aqui significa um grupo -CN anexado à porçãomolecular precursora através de um grupo fenila, incluindo, mas não limitado a, 4-cianofenila, 3-cianofenila, e 2-cianofenila.
O termo "cicloalquila" como usado aqui significa um grupo hidrocarboneto cíclicosaturado contendo de 3 a δ carbonos. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobu-tila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e ciclooctila. Cicloalquila C3-C5 em particular refere-sea um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo de 3 a 5 carbonos, por exemplo, ciclo-propila, ciclobutila, e ciclopentila.
O termo "cicloalquenila" como usado aqui significa um grupo hidrocarboneto cíclicocontendo de 3 a δ carbonos, contendo 1 ou 2 ligações duplas carbono-carbono. Exemplosde cicloalquenila incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclo-pentenila, cicloexenila, cicloep-tentila, e ciclooctenila.
Cada um dos átomos de carbono dos grupos ciclo-alquila ou cicloalquenila da in-venção é substituído com O, 1, ou 2 substituintes selecionados de acila, acilóxi, alquenila,alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicar-bonila, alcoxiimino, alcoxissulfonila, alquila, al-quilcar-bonila, alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi, ciano, cicloalquila, fluoroalcóxi, formi-la, haloalcóxi, halo-alquila, halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto, oxo, nitro, alquiltio, -NR7R81 (NR7R8)CarboniIa1 -SO2N(Rs) (R10)1 e -N(R9)SO2(R10)1 em que, R7, R81 R91 e R10 sãodefinidos aqui.
O termo "cicloalquilcarbonila" como usado aqui significa um grupo cicloalquila, co-mo definido aqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo carbonila,como definido aqui. Exemplos representativos de ciclo-alquilcarbonila incluem, mas não sãolimitados a, ciclopro-pilcarbonila, ciclopentilcarbonila, cicloexilcarbonila, e cicloeptilcarbonila.
O termo "cicloalquilalquila" como usado aqui significa um grupo cicloalquila, comodefinido aqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo alquila, comodefinido aqui. Exemplos representativos de ciclo-alquilalquila incluem, mas não são limitadosa, ciclopropil-metila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, e ciclo-eptilmetila. (Cicloalquila C3-C5)alquila em particular refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo de 3a 5 carbonos, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, e ciclopentila, anexado à porção molecu-lar precursora através de um grupo alquila.
O termo "dialquilamino" como usado aqui significa dois grupos alquila independen-tes, como definido aqui, anexados à porção molecular precursora através de um átomo denitrogênio. Exemplos representativos de dialquilamino incluem, mas não são limitados a,dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, e butilmetilamino.
O termo "fluoro" como usado aqui significa -F.
O termo "fluoroalquila" como usado aqui significa pelo menos um grupo fluoro, ane-xado à porção molecular precursora através de um grupo alquila, como definido aqui. E-xemplos representativos de fluoroalquila incluem, mas não são limitados a, fluorometila, di-fluorometila, trifluoro-metila, pentafluoroetila, e 2,2,2-trifluoroetila.
O termo "fluoroalcóxi" como usado aqui significa pelo menos um grupo fluoro, ane-xado à porção molecular precursora através de um grupo alcóxi, como definido aqui. Exem-plos representativos de fluoroalcóxi incluem, mas não são limitados a, fluorometóxi, difluo-rometóxi, trifluoro-metóxi, pentafluoroetóxi, e 2,2,2- trifluoroetóxi.
O termo "formila" como usado aqui significa um grupo -C(O)H.
O termo "halo" ou "halogênio" como usado aqui significa Cl, Br, I, ou F.
O termo "haloalcóxi" como usado aqui significa pelo menos um halogênio, como de-finido aqui, anexado à porção molecular precursora através de um alcóxi, como definido a-qui. Exemplos representativos de haloalcóxi incluem, mas não são limitados a, 2-fluoroetóxi,trifluoro-metóxi, e pentafluoroetóxi.
O termo "haloalquila" como usado aqui significa pelo menos um halogênio, comodefinido aqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo alquila, comodefinido aqui. Exemplos representativos de haloalquila incluem, mas não são limitados a,clorometila, 2-fluoroetila, trifluorometila, pentafluoroetila, e 2-cloro-3-fluoropentila.
O termo "heterociclo", como usado aqui, refere-se a grupos cíclicos não aromáticosque contêm pelo menos um heteroátomo. Heterociclos não aromáticos são grupos cíclicosnão aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo; exemplos de grupos heterocícli-cos não aromáticos ou hetero-ciclos não aromáticos são ainda definidos abaixo. Anéis hete-rocíclicos são conectados à porção molecular precursora através de um átomo de carbono,ou alternativamente no caso de anéis heterocíclicos que contêm um átomo de nitrogêniobivalente tendo um sítio livre para ligação, o anel heterocíclico pode ser conectado à porçãomolecular precursora através de um átomo de nitrogênio. Adicional-mente, os heterociclospodem estar presentes como tautômeros.
O termo "heteroarila", como usado aqui, refere-se a um anel aromático contendoum ou mais heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxo-fre. Tais anéis podem ser monocíclicos ou bicíclicos conforme ainda descrito aqui. Anéisheteroarila são conectados à porção molecular precursora, ou a L1 ou L21 em que L1 e L2 eL3 são definidos na fórmula (I) ou (II), através de um átomo de carbono ou de nitrogênio.
Os termos "heteroarila monocíclico" ou "anel heteroarila de 5 ou 6 membros", comousados aqui, referem-se a anéis aromáticos de 5 ou 6 membros contendo pelo menos umheteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. O anel de 5membros contém duas ligações duplas; um tal anel pode conter um, dois, três ou quatroátomos de nitrogênio, ou pode conter um ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de oxi-gênio, ou pode conter um ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de enxofre, ou podeconter um átomo de oxigênio, ou pode conter um átomo de enxofre. O anel de 6 membroscontém três ligações duplas, ou alternativamente, o anel de 6 membros pode conter 2 Iiga-ções duplas dentro do anel quando o anel é substituído com um grupo oxo. Além disso, oanel de 6 membros pode conter um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio, ou pode con-ter um ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou pode conter um ou doisátomos de nitrogênio e um átomo de enxofre, ou pode conter um ou dois átomos de nitrogê-nio e um átomo de enxofre, ou pode conter um ou dois átomos de nitrogênio e ou um átomode oxigênio. O heteroarila de 5 ou 6 membros é conectado à porção molecular precursoraatravés de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido dentro doanel heteroarila monocíclico. Exemplos representativos de anéis heteroarila de 5 a 6 mem-bros incluem, mas não são limitados a, furila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila,pirazinila, pirazo-lila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiadia-zolonila, tiadiazinonila, oxadiazolila, oxadiazolonila, oxadiazinonila, tiazolila, tienila, triazinila,triazolila, triazolila, piridazinonila, piridonila, e pirimidinonila.
O termo "heteroarila bicíclico" ou "anel heteroarila bicíclico de 8 a 12 membros",como usado aqui, refere-se a um anel aromático bicíclico de 8, 9, 10, 11, ou 12 membros emque um ou mais dos átomos do anel foi substituído com pelo menos um heteroátomo sele-cionado de oxigênio, enxofre, e nitrogênio. O heteroarila bicíclico da invenção pode ser liga-do à porção molecular precursora através de qualquer átomo de carbono disponível ou áto-mo de nitrogênio contido dentro do anel heteroarila. Exemplos representativos de anéis he-teroarila bicíclicos incluem indolila, benzotienila, benzofuranila, indazolila, benzimidazolila,benzotiazolila, benzoxazolila, benzoisotia-zolila, benzoisoxazolila, quinolinila, isoquinolinila,quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, naftiridinila, cinolinila, tieno[2,3-d]imidazol, 1,5-diidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onila, e pirrolopirimi-dinila.
Grupos heteroarila da invenção, se monocíclicos ou bicíclicos, são substituídos comhidrogênio, ou opcional-mente substituídos com substituintes independentemente selecio-nados de acila, acilóxi, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxii-mino, alcoxissulfonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquiltio, alquinila, amido, car-bóxi, ciano, cicloalquila, fluoroalcóxi, formila, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hi-droxialquila, mercapto, nitro, oxo, -NR7R8, (NR7R8)CarboniIa1 -S02N(R9) (R10), e -N(R9)SO2(Rio)- Hetero-arila monocíclico ou anéis heteroarila de 5 ou 6 membros são substi-tuídos com 0, 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes. Heteroarila bicíclico ou anéis heteroarila bicíclicosde 8 a 12 membros são substituídos com 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 substituintes. Gruposheteroarila da invenção podem estar presentes como tautômeros.
O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" como usado aqui, significa um heterociclomonocíclico ou um heterociclo bicíclico. O heterociclo monocíclico é um anel de 3, 4, 5, 6 ou7 membros contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado do gru-po que consiste de O, N, e S. O anel de 3 ou 4 membros contém 1 heteroátomo selecionadodo grupo que consiste de O, N e S. O anel de 5 membros contém zero ou uma ligação duplae um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo que consiste de O, N e S. O anel de6 ou 7 membros pode conter zero, uma, ou duas ligações duplas contanto que o anel, quan-do tomado junto com um substituinte, não tautomerize com um substituinte para formar umanel aromático. O heterociclo monocíclico é conectado à porção molecular precursora atra-vés de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido dentro do hete-rociclo monocíclico. Exemplos representativos de heterociclo monocíclico incluem, mas nãosão limitados a, azetidinila, azepanila, aziridi-nila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila,1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxa-zolinila, isoxazoli-dinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila,piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirro-lidinila, tetraidrofu-ranila, tetraidrotienila, tiadiazoli-nila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomor-folinila,1,1-dioxidotiomorfolinila (tiomorfolina sulfona), tiopiranila, e tritianila. O heterociclo bicíclico éum heterociclo monocíclico fundido a um grupo fenila, um hete-rociclo monocíclico fundido aum cicloalquila, um heterociclo monocíclico fundido a um cicloalquenila, ou um heterociclomonocíclico fundido a um heterociclo mono-cíclico. O heterociclo bicíclico é conectado àporção molecular precursora através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo denitrogênio contido dentro do heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de heteroci-cio bicíclico incluem, mas não são limitados a, 1,3-benzodioxolila, 1,3-benzoditiolila, 2,3-diidro-1,4-benzo-dioxinila, 2,3-diidro-1-benzofuranila, 2,3-diidro-1-benzo-tienila, 2,3-diidro-1 H-indolila, e 1,2,3,4-tetraidroqui-nolinila.
Os heterociclos não aromáticos da invenção substi-tuídos com hidrogênio, ou op-cionalmente substituídos com O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 substituintes independentementeselecionados de acila, acilóxi, alquenila, alcóxi, alcoxi-alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila,alcoxiimino, alcoxissulfonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi,ciano, cicloalquila, fluoro-alcóxi, formila, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidroxial-quila, mercapto, nitro, alquiltio, -NR7R8, (NR7R8)CarboniIa, -SO2N(R) (R10)1 e -N(R9)SO2(R1d).
Exemplos adicionais de heterociclos incluem, mas não são limitados a, isoindolino-1,3-diona, (Z)-IH-benzo [e][1,4]cliazepin-5(4H)-ona, pirimidino-2,4(1H,3H)-diona, ben-zo[d]tiazol-2(3H)-ona, piridin-4(1H)-ona, imidazolidin-2-ona, 1 H-imidazol-2(3H)-ona, pirida-zin-3(2H)-ona, tetraidro-pirimidin-2(1H)-ona, e 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona.
O termo "hidróxi" como usado aqui significa um grupo -0H.
O termo "hidroxialquila" como usado aqui significa pelo menos um grupo hidróxi,como definido aqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo alquila,como definido aqui. Exemplos representativos de hidroxi-alquila incluem, mas não são limi-tados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-metil-2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipentila, e 2-etil-4-hidroxieptila.
O termo "grupo de proteção hidróxi" significa um substituinte que protege grupos hi-droxila contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Exemplos de gruposde proteção hidróxi incluem, mas não são limitados a, metoximetila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, benzila, trifenilmetila, 2,2,2-tricloroetila, t-butila,trimetilsilila, t-butildime-tilsilila, t-butildifenilsilila, acetal de metileno, acetal de benzilidenoacetonida, ésteres orto cíclicos, metoxi-metileno, carbonatos cíclicos, e boronatos cíclicos.
Grupos de proteção hidróxi são anexados em grupos hidróxi por reação do composto quecontém o grupo hidróxi com uma base, tal como trietilamina, e um reagente selecionado deum haleto de alquila, trifilato de alquila, haleto de trialquilsilila, triflato de trialquilsilila, arildial-quil-sililtriflato, ou um alquilcloroformiato, CH2I2, ou um éster de dialoboronato, por exemplocom metiliodeto, iodeto de benzila, trietilsililtriflato, cloreto de acetila, benzilcloreto, ou dime-tilcarbonato. Um grupo de proteção também pode ser anexado em um grupo hidróxi por rea-ção do composto que contém o grupo hidróxi com ácido e um alquil acetal.
O termo "imino" como definido aqui significa um grupo -C(=NH)-.O termo "mercapto" como usado aqui significa um grupo -SH.
O termo "(NR7R8)" como usado aqui significa tanto grupo R7 quanto R81 como defi-nido aqui, anexado à porção molecular precursora através de um átomo de nitrogênio. R7 eR8 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio,alquila C1-4 cicloalquila C3-C4, e arila.
O termo "(NR7R8)alquila" como usado aqui significa um grupo -NR7R81 como defini-do aqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo alquila, como definidoaqui. Exemplos representativos de (NR7R8)alquila incluem, mas não são limitados a, 2-(metilamino)etila, 2-(dimetilamino)etila, 2-(amino)etila, 2-(etilmetilamino) etila, e semelhan-tes.
O termo "(NR7R8)CarboniIa" como usado aqui significa um grupo -NR7R8, como de-finido aqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo carbonila, comodefinido aqui. Exemplos representativos de (NR7R8)CarboniIa incluem, mas não são limitadosa, aminocar-bonila, (metilamino)carbonila, (dimetilamino)carbonila, (etilmetilamino)carbonila,e semelhantes.
O termo "(NR7R8)SuIfoniIa" como usado aqui significa um grupo -NR7R81 como defi-nido aqui, anexado à porção molecular precursora através de um grupo sulfonila, como defi-nido aqui. Exemplos representativos de (NR7R8)sul-fonila incluem, mas não são limitados a,aminossulfonila, (metilamino)sulfonila, (dimetilamino)sulfonila e (etil-metilamino)sulfonila.
O termo "-N(R9)SO2(R1fl)" como usado aqui significa um grupo amino ligado à por-ção precursora para que seja ainda anexado com um grupo R9 como definido aqui, e umgrupo SO2 para que seja anexado um grupo (R10) como definido aqui. R9 é selecionado dogrupo que consiste de hidrogênio, alquila C1^, cicloalquila C3-C4, e arila, e R10 é selecionadodo grupo que consiste de alquila C1^1 cicloalquila C3-C4, e arila. Exemplos representativosde -N(R9)SO2(R1fl) incluem, mas não são limitados a, N-metilmetanossulfonamida.
O termo "-S02N(R9)( R10)" como usado aqui significa um grupo N(R9)( R10) ligado aum grupo SO2, anexado à porção precursora através do grupo sulfonila. Exemplos represen-tativos de -S02N(R9)( R10) incluem, mas não são limitados a (dimetilamino)sulfonila e N-cicloexil-N-metilsulfonila.
O termo "nitro" como usado aqui significa um grupo -NO2.
O termo "grupo de proteção de nitrogênio" como usado aqui significa aqueles gru-pos intencionados a proteger um átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis duranteprocedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio compreendem carbamatos, a-midas, derivados de N-benzila, e derivados de imina. Grupos de proteção de nitrogênio pre-feridos são acetila, benzoíla, benzila, benziloxi-carbonila (Cbz), formila, fenilsulfonila, pivaloí-la, terc-butoxicarbonila (Boc), terc-butilacetila, trifluoroacetila, e trifenilmetila (tritila). Gruposde proteção de nitrogênio são anexados em grupos amino primários ou secundários reagin-do-se o composto que contém o grupo amina com base, tal como trietilamina, e um reagenteselecionado de um haleto de alquila, um trifilato de alquila, um dialquil anidrido, por exemplocomo representado por um alquil anidrido (alquil-0C=0)20, um diaril anidrido, por exemplocomo representado por (aril-0C=0)20, um haleto de acila, um alquilcloroformiato, ou umalquilsulfonilaleto, um arilsul-fonilaleto, ou halo-CON(alquil)2, por exemplo acetilcloreto, ben-zoilcloreto, benzilbrometo, benziloxicarbonilcloreto, formilfluoreto, fenilsulfonilcloreto, piva-loilcloreto, (terc-butil-0-C=0)20, anidrido trifluoroacético, e trifenil-metilcloreto.
O termo "oxo" como usado aqui significa (=O).
O termo "sulfonila" como usado aqui significa um grupo -S(O)2-.
Como usado aqui, o termo "antagonista" abrange e descreve compostos que previ-nem ativação do receptor por um agonista do receptor H3, tal como histamina, e tambémabrange compostos conhecidos como "agonistas inversos". Agonistas inversos são compos-tos que não apenas previnem a ativação do receptor por um agonista do receptor H3, talcomo histamina, mas também são capazes de inibir a atividade do receptor H3 intrínseca.
Como usado aqui, o termo "marcação radioativa" refere-se a um composto da in-venção em que pelo menos um dos átomos é um átomo radioativo ou isótopo radioativo, emque o átomo ou isótopo radioativo espontaneamente emite raios gama ou partículas energé-ticas, por exemplo partículas alfa ou partículas beta, ou pósitrons. Exemplos de tais átomosradioativos incluem, mas não são limitados a, 3H (trítio), 14C, 11C1150,18F, 35S, 123I, e 125I.
Compostos da invenção
Compostos da invenção podem ter a fórmula (I) como descrito no Sumário da In-venção. Além disso, certas formas de realização da invenção ainda descrevem compostosda fórmula (I).
Em compostos da fórmula (I), L1 é uma ligação ou alquileno. L1 é preferivelmenteuma ligação. L2 é uma ligação ou alquileno. L2 é preferivelmente uma ligação.
L1 e L2 são ambos independentemente uma ligação ou alquileno. Preferivelmente L1e L2 são uma ligação.
Além disso, existem compostos divulgados da fórmula (I), em que R2a, R2b1 R2c1 R2d,R2e, e R2f todos são hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, existem compostos divulgados da fórmula (I), emque pelo menos dois de R3a, R3b1 R3c, ou R3d são um substituinte exceto hidrogênio. Alterna-tivamente, também existem compostos divulgados da invenção em que R3a R3b, R3c, e R3dsão, cada um, hidrogênio.
Existem também compostos divulgados da fórmula (I), em que L1 é uma ligação; L2é uma ligação; R3a R3b, R3c e R3d são, cada um, hidrogênio; Cy1 é fenila, e Cy2 é arila, ciclo-alquila, cicloalquenila, heteroarila ou heterociclo, em que a porção heteroarila ou heterociclotem 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, contanto quepelo menos um heteroátomo seja nitrogênio. Em uma forma de realização mais preferidaCy2 é piridazinona. Preferivelmente1 compostos da fórmula (I), em que R1 é alquila; L1 é umaligação; L2 é uma ligação; R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, e R2f são, cada um, hidrogênio; R3a1 R3b1R3c, e R3d são todos hidrogênio; Cy1 é fenila, e Cy2 é piridazinona. Mais especificamente, R1é mais preferivel-mente um metila.
Também existe uma forma de realização que descreve os compostos da fórmula (I),em que em que L1 é uma ligação; L2 é uma ligação; R3a R3b, R3c, e R3d são todos hidrogênio;Cy1 é piperazina, e Cy2 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila, ou heterociclo, em quea porção heteroarila ou heterociclo tem 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio, e enxofre, contanto que pelo menos um heteroátomo seja nitrogênio. Em uma for-ma de realização mais preferida Cy2 é piridina opcionalmente substituída com ciano.
Também existe uma composição farmacêutica compre-endendo um composto dafórmula (I) e um carregador farmaceu-ticamente aceitável.
Formas de realização específicas consideradas como parte da invenção tambémincluem, mas não são limitadas a:
(3aR,6aR)-4'-(5-etil-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol -1-il)-bifenil-4-carbonitrila;
4'-[(3aR,6aR)-5-isopropilexaidropirrolo[3,4-b]pir-rol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-carbonitrila;
4'-[(3aR,6aR)-5-propilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,r-bifenil-4-carbonitrila;
4'-[(3aR,6aR)-5-butilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-carbonitrila;
4'-((3aR,6aR)-5-isobutil-hexaidro-pirrolo[3,4-b] pirrol-1-il)-bifenil-4-carbonitrila;
4'-[(3aR,6aR)-5-(ciclopropilmetil)hexaidropirrolo [3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-carbonitrila;
4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-carbonitrila;
(3aR,6aR)-1 -(4'-metóxi-1,1 '-bifenil-4-il)-5-metil-octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1I1'-bifenil-4-il}acetonitrila;
1 -{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pir-rol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}etanona;
3-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]fenil}quinolina;
(3aR,6aR)-1-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-5-me-tiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}metanol;
5-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]fenil}piridino-2-carbonitrila;
(3aR,6aR)-1-[4-(2,6-dimetilpiridin-3-il)fenil]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
(3aR,6aR)-1-(3'-fluoro-4'-metóxi-1,1 '-bifenil-4-il) -5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
2-metil-5-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]fenil}-1,3-benzotiazol;
(3aR,6aR)-1-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metiloc-taidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1 -(4'-etóxi-1,1 '-bifenil-4-il)-5-metil-octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1 -[4'-(metiltio)-1,1 '-bifenil-4-il]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-(4-piridin-4-ilfenil)octaidro-pirrolo[3>4-b]pirrol;4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-3-carbonitrila;(SaR.eaRVI-^I.S-benzodioxol-õ-iOfenill-õ-me-tiloctaidropirrolotS^blpirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-(4-piridin-3-ilfenil)octaidro-pinOlo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1-[4-(2>6-difluoropiridin-3-il)fenil]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;1 -{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pir-rol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-3-il}etanona;(3aR,6aR)-1 -[4'-(etiltio)-1,1 '-bifenil-4-il]-5-me-tiloctaidropirroro[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[4'-(trifluorometil)-1,1'-bi-fenil-4-il]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1 -(4'-vinil-1,1 '-bifenil-4-il) octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-(4,-metil-3'-nitro-1,1'-bife-nil-4-il)octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1-[4-(2Adimetoxipirimidin-5-il)fenil]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[4-(1-naftil)fenil]octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol;{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1 '-bifenil-3-il}metanol;(3aR,6aR)-1-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ilfenil)-5-me-tiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1 -[3'-(trifluorometil)-1,1 '-bi-fenil-4-il]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1-(4'-fluoro-3'-metil-1,1'-bifenil-4-il) -5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[4-(2-naftil)fenil]octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol;(1E)-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b] pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-iljetanona oxima;
1-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pinOl -1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}etanol;2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropiiTolo[3,4-b]pinOl -1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona, ou
(3aR,6aR)-2-[4'-(5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-b] pirrol-1-il)-bifenil-4-il]-2H-piridazin-3-ona;
(3aR,6aR)-5-metil-1 -(4'-pirimidin-5-il-1,1 '-bife-nil-4-il)octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;4"-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1' :4',1 "-terfenil-3-carbonitrila;
(3aR,6aR)-1 -[4'-(6-fluoropiridin-3-il)-1,1 '-bife-nil-4-il]-5- metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
(3aR,6aR)-1 -[4'-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,1 '-bi-fenil-4-il]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-bjpirrol;
(3aR,6aR)-1-[4'-(6-cloropiridin-3-il)-1,1 '-bifenil -4-il]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
4"-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-ii]-1,1 ':4', 1 "-terfenil-4-carbonitrila;
6-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b] pirrol-1(2H)-il]fenil}piperazin-1-il)nicotinonitrila;
(3aR,6aR)-1 -{4-[4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin -1 -il]fenil}-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
(3aR,6aR)-5-metil-1-{4-[4-(1,3-tiazol-2-il)pipera-zin-1-il]fenil}octaidropirrolo[3,4-bjpirrol;
(3aRl6aR)-5-metil-1-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)fenil]octaidropirrolo[3Ab]pirrol;
(3aR,6aR)-5-metil-1-{4-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]fenil}octaidropirrolo[3)4-b]pirrol;
2-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropiiTolo[3,4-b]pir-rol-1 (2H)-il]fenil}piperazin-1 -il)benzonitrila;
(3aR,6aR)-5-metil-1-[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)fenil]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
(3aR,6aR)-5-metil-1 -{4-[4-(6-metilpiridazin-3-il) piperazin-1 -
il]fenil}octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
(3aR,6aR)-5-metil-1 -[4-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1 -il)fenil]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[4-(4^irimidin-2-ilpiperazin-1-il)fenil]octaidropirrolo[3^(444-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pir-rol-1(2H)-il)fenil}piperazin-1-il)benzonitrila;
(3aR,6aR)-1-{4-[4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metiloctaibjpirrol;
(3aR,6aR)-5-metil-1-[4-(4-pirimidin-5-ilpiperazin-1-il)fenil]octaidropirrolo[3,^
(3aR,6aR)-2-{4-[4-(5-metil-hexaidro^irrolo[3^-b]pirrol-1-il)-fenil]^iperazin-1-i^nicotinonitrila;
(3aR,6aR)-1-(4-benzilfenil)-5-metiloctaidropirrolo [3,4-b]pirrol;
(3aR,6aR)-5-metil-1 -(4-fenoxifenil)octaidropirrolo [3,4-b]pirrol;
1 -{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)-il]fenil}-2-feniletanona;
(3aR,6aR)-1-[4-(4-bromofenóxi)fenil]-5-metiloctai-dropirrolo[3,4-b]pirrol;
4'-{4-[(3aR.6aR)-5-metilexaidropinOlo[3,4-b]piiTol -1 (2H)-il]fenóxi}-1,1 '-bifenil-4-carbonitrila;
{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]fenil}(fenil)metanona;
4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]benzonitrila;
1 -{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)-il]fenil}metanamina;
3-({4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3I4-b]pirrol -1(2H)-il]benzil}amino)benzonitrila;
5-etil-N-{^[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3Ab]pirrol-1(2H)-il]benzil}pirimidin^amina;
2-(5^4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pir-rol-1(2H)-il]fenil}piridin-2-i3(2H)-ona;2-(644-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirolo[3I4-b]pir-roM3(2H)-ona;
2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pir-rol-1(2H)-il]fenil}-1l3-tiazol-2-il)piridazin-3(2H)-ona;
5-(4^[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pir-rol-1 (2H)-il]fenil]piperazin-1 -il)piridino-2-carbonitrila;
(3aR,6aR)-1-[4'-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,1 '-bi-fenil-4-il]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
5-í4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridino-2-carbonitrila;
6-metil-2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3, 4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona;
(3aR,6aR)-5-metil-1 -[4'-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,1 '-bifeni!-4-il]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
(3aR,6aR)-1 -[4'-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1,1' -bifenil-4-il]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
(3aR,6aR)-5-metil-1 -[4'-(1 -tritil-1 H-pirazol-4-il) -1,1 '-bifenil-4-il]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;
(3aR,6aR)-5-metil-1-[4^1 H-pirazol-4-il)-1,13-metil-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4 -b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridin-2(1H)-ona;
5-metil-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4 -b]pirrof-1 (2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridin-2(1H)-ona;
6-metil-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4 -b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridin-2(1H)-ona;
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-etilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona;
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-ciclobutilexaidropirrolo[3,4-b] pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona; e
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropiiTolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)-il]bifenil-4-il}-4,5-diidropiridazin-3(2H)-ona.
Além disso, existem compostos divulgados da fórmula (II), em que quando L1 é umaligação, Z é -L3-Cy3. Além disso, existem compostos descritos da fórmula (H), em que quan-do L1 é uma ligação, e Cy1 é fenila, e Z é -L3-Cy3 e L3 é uma ligação, e Cy3 não é uma aminacíclica da fórmula<formula>formula see original document page 20</formula>
Compostos da invenção foram nomeados pela ACD/ ChemSketch version 5.01 (de-senvolvidos pela Advanced Chemistry Development1 Inc., Toronto, On1 Canadá), ou Chem-Draw Ultra 9.0 (CambridgeSoft)1 ou foram dados nomes compatíveis com a nomenclaturaACD. A prática de designar nomes a compostos químicos de estruturas, e de designar estru-turas químicas a partir de nomes químicos fornecidos é bem conhecida àqueles de habilida-de comum na técnica.
Compostos da invenção podem existir como estereo-isômeros em que, centros as-simétricos ou quirais estão presentes. Estes estereoisômeros são "R" ou "S" dependendo daconfiguração de substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Os termos "R" e "S" u-sados aqui são configurações como definido em IUPAC 1974 Recommendations for SectionE, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. A invenção con-templa vários estereoisômeros e misturas destes e estes são especificamente incluídos den-tro do escopo desta invenção. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros, emisturas de enantiômeros ou diastereômeros. Estereoisômeros individuais de compostos dainvenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercial-mente disponíveis que contêm centros assimétricos ou quirais ou por preparação de mistu-ras racêmicas seguido por resolução bem conhecida àqueles de habilidade comum na téc-nica. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de e-nantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros porrecristalização ou cromatografia e liberação opcional do produto opticamente puro do auxili-ar como descrito em Furniss, Hannaford, Smith, e Tatchell, "Vogel's Textbook of PracticalOrganic Chemistry", 5- edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE,Inglaterra, ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromato-gráficas quirais ou (3) métodos de recrista-lização parcial.
Compostos da invenção podem existir como isômeros eis ou trans, em que substitu-intes em um anel podem ligar de uma tal maneira em que eles estejam do mesmo lado doanel (eis) em relação um ao outro, ou em lados opostos do anel em relação um ao outro(trans). Por exemplo, ciclobutanos e cicloexanos podem estar presentes na configuração eisou trans, e podem estar presentes como um isômero único ou uma mistura dos isômeros eise trans. Isômeros eis ou trans individuais de compostos da invenção podem ser preparadossinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis usando transfor-mações orgânicas seletivas, ou preparados na forma isomérica única por purificação de mis-turas dos isômeros eis e trans. Tais métodos são bem conhecidos àqueles de habilidadecomum na técnica, e podem incluir separação de isômeros por recris-talização ou cromato-grafia.
Deve ser entendido que os compostos da invenção podem possuir formas tautomé-ricas, assim como isômeros geométricos, e que estes também constituem um aspecto dainvenção. Também é entendido que os compostos da invenção podem existir como isoto-pômeros, em que átomos podem ter pesos diferentes; por exemplo, hidrogênio, deutério etrítio, ou 12C, 11C e 13C, ou 19F e 18F.
Métodos da invenção
Compostos e composições da invenção são úteis para modular os efeitos de hista-mina-3, particularmente por antagonismo, agonismo, ou agonismo inverso de histamina-3.Em particular, os compostos e composições da invenção podem ser usados para tratar eprevenir distúrbios modulados por histamina-3. Tipicamente, tais distúrbios podem ser me-lho-rados modulando-se os receptores de histamina-3 em um mamífero, preferivelmenteadministrando-se um composto ou composição da invenção, sozinho ou em combinaçãocom um outro agente ativo, por exemplo, como parte de um regime terapêutico.
Certos derivados de octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol substituídos, incluindo mas não Iimi-tados àqueles especifi-cados como compostos da invenção, demonstram a capacidade deafetar a atividade da histamina-3, e particularmente para antagonismo de histamina-3. Taiscompostos podem ser úteis para o tratamento e prevenção de um número de doenças oucondições mediadas por histamina-3. Compostos octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol substituídosconsiderados para demons-trar tal atividade têm a fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R1, R2a, R2b, R2c1 R2d, R2e, R2f, R3a, R3b, R3c, R3d, L1, L2, Cy1, e Cy2 são comopreviamente descritos aqui.Também há divulgado um método de tratar um mamífero tendo uma condição onde amodulação da atividade do receptor de histamina-3 é de benefício terapêutico, o dito métodocompreendendo administrar a um paciente tendo ou suscetível ao dito distúrbio com umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (II),
<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um sal, éster, amida, ou pró medicamento farmaceuticamente aceitáveis deste,em que, R1 é alquila, cicloalquila C3-C5, ou (cicloalquila C3-C5)metila; R2a1 R2b1 R2c, R2d, R2e, eR2f são, cada um, independentemente hidrogênio, metila, ou fluorometila; R3a, R3b R3c1 e R3dsão, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, fluoro-alquila, fluoroalcóxi, alcóxi,tioalcóxi, halogênio, ou nitrila, com a condição de que quando um ou mais de R3a1 R3b1 R3c1 eR3d são alquila, então pelo menos um de R3a, R3b1 R3c, e R3d é fluoroalquila, fluoroalcóxi, al-cóxi, tioalcóxi, halogênio, ou nitrila; L1 é uma ligação, oxigênio, enxofre, carbonila, alquileno,alquilcarbonila, alquilamino, -C(=N-Oalquil)-, NR41 -C(=0) NR4-, ou -NR4C(O)-; R4 é hidro-gênio ou alquila; Cil é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila, ou heterociclo; Z é umsubstituinte R6 ou um grupo representado por -L3-Cy3; R6 é hidrogênio, acila, acilóxi, alqueni-la, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxiimino, alcoxissulfonila, alquila,alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi, ciano, cicloalquila, fluoroalcóxi, ha-loalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto, nitro, alquiltio, amino,NHR7, NR7R81 -N(R7)C(=0)R9, -C(=0)NR7R8, ou N(R7)SO2(R1q); L3 é uma ligação, oxigênio,enxofre, carbonila, alquileno, alquilcarbonila, alquilamino, -C(=N-Oalquil)-, NR11, -C(=0)NR11-, ou -NR11C(=0)-; Cy3 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila, ou heterociclo; eR7, R81 R91 R101 e R11 em cada ocorrência são indepen-dentemente hidrogênio, alquila C1^1cicloalquila C3-C4, ou uma (cicloalquila C3-C4)amina; contanto que Cy3 não seja<formula>formula see original document page 23</formula>
Também há divulgado um método de tratar um mamífero tendo uma condição ondea modulação da atividade do receptor de histamina-3 é de benefício terapêutico, o dito mé-todo compreendendo administrar a um paciente tendo ou suscetível ao dito distúrbio comuma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da fórmula (II)1 em que Cy2 éarila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila ou heterociclo, cada um tendo 1, 2, ou 3 hetero-átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, contanto que pelo menos um hete-roátomo seja nitrogênio; contanto que quando L1 for uma ligação, Z é -L3-Cy3 e ainda con-tanto que quando L1 for uma ligação, e Cil for fenila, e Z for -L3- Cy3 e L3 for uma ligação, Cy3não é uma amina cíclica da fórmula<formula>formula see original document page 23</formula>dade do receptor de histamina-3 é de benefício terapêutico a partir da administração decompostos da fórmula (II), em que a condição ou distúrbio é selecionado do grupo que con-siste de doença de Alzheimer, asma, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, distúr-bio bipolar, disfunção cognitiva, déficits cognitivos em distúrbios psiquiátricos, déficits dememória, déficits de aprendizagem, demência, carcinoma cutâneo, abuso de medicamentos,diabetes, diabetes tipo II, depressão, epilepsia, distúrbios gastrointestinais, inflamação, sín-drome da resistência à insulina, jet lag, carcinoma medular da tireóide, melanoma, doençade Menière, síndrome metabólica, deficiência cognitiva suave, enxaqueca, alteração da a-tenção e do humor, doença do movimento, narcolepsia, inflamação neurogênica, obesidade,distúrbio obsessivo compulsivo, dor, doença de Parkinson, síndrome do ovário policístico,esquizofrenia, déficits cognitivos de esquizofrenia, convulsões, choque séptico, Síndrome X,síndrome de Tourette, vertigem, e distúrbios do sono.
O método de tratar um mamífero tendo uma condição onde a modulação da ativi-Em particular, o método de tratar um mamífero tendo distúrbio de hiperatividade edéficit de atenção, doença de Alzheimer, ou demência onde a modulação da atividade doreceptor de histamina-3 é de benefício terapêutico a partir da administração de compostosda fórmula (II).
Em particular, o método de tratar um mamífero tendo esquizofrenia ou déficits cog-nitivos de esquizofrenia, onde a modulação da atividade do receptor de histamina-3 é debenefício terapêutico a partir da administração de compostos da fórmula (II).
Em particular, o método de tratar um mamífero tendo narcolepsia, distúrbios do so-no, asma, ou obesidade, onde a modulação da atividade do receptor de histamina-3 é debenefício terapêutico a partir da administração de compostos da fórmula (II).
Como uma conseqüência importante da capacidade dos compostos da invenção demodular os efeitos dos receptores de histamina-3 em células, os compostos descritos para ométodo da invenção podem afetar processos fisiológicos em seres humanos e animais.Desse modo, os compostos e composições das fórmulas (I) ou (II), são úteis para tratar eprevenir doenças e distúrbios modulados por receptores de histamina-3. Tipicamente, o tra-tamento ou prevenção de tais doenças e distúrbios podem ser efetuados por modular seleti-vamente os receptores de histamina-3 em um mamífero, administrando-se um composto oucomposição da invenção, sozinho ou em combinação com um outro agente ativo como partede um regime terapêutico.
Particularmente preferidos são compostos da fórmula (I) ou (II) como descrito naDescrição Detalhada acima. Mais preferidos são os compostos da fórmula (I).
Os compostos das fórmulas (I) ou (II), podem ser administrados a um paciente ten-do um tal distúrbio ou suscetível a tais distúrbios em uma quantidade terapeuticamente efi-caz. Os compostos são particularmente úteis para um método de tratar um mamífero tendouma condição onde a modulação da atividade do receptor de histamina-3 é de benefícioterapêutico, em que o método é realizado administrando-se uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da fórmula (I) ou (II) a um paciente tendo, ou suscetível a, umtal distúrbio.
Compostos úteis para o método da invenção, incluem mas não são limitados àque-les especificados nos exemplos, e possuem uma afinidade para os receptores de histamina-3. Tais compostos portanto, podem ser úteis para o tratamento e prevenção de doenças oucondições relacionadas à modulação de histamina-3. Exemplos de tais doenças ou condi-ções são, por exemplo, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), déficits naatenção, demência, e doenças com déficits de memória, aprendizagem, esquizofrenia, défi-cits cognitivos de esquizofrenia, déficits cognitivos e disfunção em distúrbios psiquiátricos,doença de Alzheimer, deficiência cognitiva suave, epilepsia, convulsões, rinite alérgica, e as-ma, doença do movimento, vertigem, doença de Menière, distúrbios vestibulares, vertigem,obesidade, diabetes, diabetes tipo II, Síndrome X, síndrome da resistência à insulina, sín-drome metabólica, dor, incluindo dor neuro-pática, neuropatia, distúrbios do sono, narcolep-sia, sonolência patológica, jet lag, abuso de medicamentos, alteração de humor, distúrbiobipolar, depressão, distúrbio obsessivo compulsivo, síndrome de Tourette, doença de Par-kinson, e carcinoma medular da tireóide, melanoma, e síndrome do ovário policístico. A ca-pacidade dos moduladores do receptor de histamina-3, e conseqüentemente os compostosda invenção, em prevenir ou tratar tais distúrbios é demonstrada por exemplos encontradosnas referências seguintes.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD),e déficits na atenção, pode ser demonstrada por Cowart, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox, G. B., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Charac-terization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Se-Ietive Histamine H3 Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Thera-peutics (2005) 313, 176-190; "Effects of histamine H3 receptor Iigands GT-2331 and ciproxi-fan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup."Fox, G. B., et al. Behavioural Brain Research (2002), 131(1,2), 151-161; Yates1 et al. JPET(1999) 289, 1151-1159 "Identification and Pharmacological Characterization of a Series ofNew 1 Η-4-Substituted-lmidazoyl Histamine H3 Receptor Ligands"; Ligneau, et al. Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Tozer1 M. Expert Opin-ion Therapeutics Patents (2000) 10, p. 1045; Μ. T. Halpern1 "GT-2331" Current Opinion inCentral and Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999) 1, páginas 524-527;Shaywitz et al., Psychopharmacology, 82:73-77 (1984); Dumery e Blozovski, Exp. BrainRes., 67:61-69 (1987); Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275:598-604 (1995); Tedfordet al., Soe. Neurosci. Abstr., 22:22 (1996); e Fox, et al., Behav. Brain Res., 131:151-161(2002); Glase, S. A., et al. "Attention déficit hyperactivity disorder: pathophysiology and de-sign of new treatments." Annual Reports in Medicinal Chemistry (2002), 37 11-20; Schweit-zer, J. B., e Holcomb1 Η. H. "Drugs under investigation for attention-deficit-hyperactivity dis-order" Current Opinion in Investigative Drugs (2002) 3, p. 1207.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar demência, e doenças com déficits de memória e a-prendizagem, pode ser demonstrada por "Two novel and selective nonimidazole H3 receptorantagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characteri-zation." Fox, G. B., et al. Journal of pharmacology and experimental therapeuties (Jun 2003),305(3), 897-908; "Identification of novel H3 receptor (H3R) antagonist with cognition enhanc-ing properties in rats. "Fox, G. B.; Inflammation Research (2003), 52(Suppl. 1), S31-S32;Bernaerts, P., et al. "Histamine H3 antagonist thioperamide dose-dependently enhancesmemory consolidation and reverses amnésia induced by dizocilpine or scopolamine in a one-trial inhibitory avoidance task in mice" Behavioural Brain Research 154 (2004) 211-219; O-nodera, et al. Nauyn-Schmiedebergs' Arch. Pharmacol. (1998), 357, 508-513; Prast, et al.Brain Research (1996) 734, 316-318; Chen, et al. Brain Research (1999) 839, 186-189 " Ef-fects of histamine on MK-801-induced memory deficits in radial maze performance in rats";Passani, et al. " Central histaminergic system and cognition" Neuroscience and Biobehav-ioral Reviews (2000) 24, p107-113.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar esquizofrenia, déficits cognitivos de esquizofrenia, edéficits cognitivos, pode ser demonstrada por Fox, G. B., et al. "Pharmacological Propertiesof ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cogni-tion and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist", Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190 e por" Enhancementof prepulse inhibition of startle in mice by the H3 receptor antagonists thioperamide and ci-proxifan." Browman, Kaitlin E., et al. Behavioural Brain Research (2004), 153(1), 69-76; "H3receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing Iocomotorsensitization."; Komater, V. A., et al. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167(4),363-372; AA Rodrigues, FP Jansen1 R Leurs, H Timmerman e GD Prell "Interaction of cloza-pine with the histamine H3 receptor in rat brain" British Journal of Pharmacology (1995),114(8), páginas 1523-1524; Passani, et al. "Central histaminergic system and cognition"Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, p107-113; Morriset, S., et al. "AtypicalNeuroleptics Enhance Histamine Turnover in Brain Via S-Hydroxytryptamine2A ReceptorBlockade" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 288, páginas590-596.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar disfunção em distúrbios psiquiátricos, doença de Al-zheimer, e deficiência cognitiva suave pode ser demonstrada por Meguro1 et al. Pharmacol-ogy, Biochemistry and Behavior (1995) 50(3), 321-325; Esbenshade1 T., et al. "Pharmacol-ogical and behavioral properties of A-349821, a selective and potent human histamina H3receptor antagonist" Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Huang, Y.-W., et al. "Ef-fect of the histamina H3-antagonist clobenpropit on spatial memory deficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze in Sprague-Dawley rats" Behavioural Brain Research 151(2004) 287-293; Mazurkiewicz-Kwilecki e Nsonwah1 Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67,p. 75-78; P. Panula1 et al., Neuroscience (1997) 82, 993-997; Haas, et al., Behav. Brain Res.(1995) 66, p. 41-44; De Almeida e Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986), 283, p. 193-198; Kamei et al., Psychopharmacology, (1990) 102, p. 312-318; Kamei e Sakata, Jpn. J.Pharmacol. (1991), 57, p. 437-482; Schwartz et al., Psychopharmacology, The Fourth Gen-eration of Progress. Bloom e Kupfer (eds). Raven Press1 New York, (1995) 397; e Wada1 etal., Trends in Neurosci. (1991) 14, p. 415.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar epilepsia, e convulsões, pode ser demonstrada por Ha-rada, C., et al. "Inhibitory effect of iodophenpropit, a selective histamine H3 antagonist, onamygdaloid kindled seizures" Brain Research Bulletin (2004) 63 p, 143-146; assim como porYokoyama, et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, p. 129-133; Yokoyama, et al. EuropeanJournal of Pharmacology (1994) 260, p. 23; Yokoyama e linuma, CNS Drugs (1996) 5, p.321; Vohora, Life Sciences (2000) 66, p. 297-301; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994)42, p. 685; Chen, Z., et al. "Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons inthe brain" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580; R. Leurs1 R.C. Vollinga e H.Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of Iigands of the histamineH3 receptor", Progress in Drug Research (1995) 45, p. 170-165; Leurs e Timmerman, Prog.Drugs Res. (1992) 39, p. 127; H. Yokoyama e K. linuma, "Histamine and Seizures: Implica- tions for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5): 321-330 (1995); e K. Hurukami, H. Yo-koyarria, K. Onodera, K. linuma e T. Watanabe, "AQ-0145, A newly developed histamine H3antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Me-th. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C):70-73 (1995); Yawata, et al. "Role of histaminergicneurons in development of epileptic seizures in EL mice" Molecular Brain Research 132(2004) 13-17.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar rinite alérgica, e asma, pode ser demonstrada por M-cLeod, R.L., Mingo, G.G., Herczku, C., DeGennaro-CuIver, F., Kreutner, W., Egan, R.W.,Hey1 J.A., "Combined histamine H1 and H3 receptor blockade produces nasal decongestionin a experimental model of nasal congestion" Am. J. Rhinol. (1999a) 13, p. 391-399; McLeod1Robbie L.; Egan, Robert W.; Cuss1 Francis M.; Bolser1 Donald C.; Hey1 John A. (Allergy1 S-chering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ1 USA.) Progress in Respiratory Research(2001), 31 (in New Drugs forAsthma, Allergyand COPD), páginas 133-136; A. Delaunois A.,et al., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 recep-tors in isolated perfused rabbit Iungs1" European Journal of Pharmacology (1995) 277, p.243-250; Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C-sensitive ner-ve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat Iung and spleen," Clinicai Sci-ence (1994), 87, p. 151-163.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar doença do movimento, tontura, doença de Menière,distúrbios vestibulares, e vertigem, pode ser demonstrada por Pan, et al. Methods and Find-ings in Clinicai Pharmacology (1998), 20(9), 771-777; O1NeiII1 et al. Methods and Findings inClinicai Pharmacology (1999) 21(4), 285-289; Chavez, et al. "Histamine (H3) receptorsmodulate the excitatory amino acid receptor response of the vestibular afferents" Brain Re-search (2005), v.1064, p. 1-9, e por R. Leurs, R.C. Vollinga e H. Timmerman1 "The medicinalchemistry and therapeutic potential of Iigands of the histamine H3 receptor," Progress in DrugResearch (1995), 45, p. 170-165, Lozada, et al. "Plasticity of histamine H3 receptor expres-sion and binding in the vestibular nuclei after Iabyrinthectomy in rat" BioMedCentraI Neuro-science 2004, 5:32.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar obesidade, diabetes, diabetes tipo II, Síndrome X, sín-drome da resistência à insulina, e síndrome metabólica, pode ser demonstrada por Hancock,A. A. "Antiobesity effects of A-331440, a novel non-imidazole histamine H3 receptor antago-nist" European Journal of Pharmacology (2004) 487, 183- 197; Hancock, Α. A., et al. "Hista-mine H3 antagonists in models of obesity" Inflamnn. res. (2004) 53, Supplement 1 S47-S48;assim como por E. Itoh, M. Fujimiay, e A. Inui, "Thioperamide, A histamine H3 receptor an-tagonist, powerfully suppresses peptide YY-induced food intake in rats," Biol. Psych. (1999)45(4), p. 475-481; S.1. Yates, etal., "Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist, GT-2394, on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats," Abstracts, Society for Neuro-science, 102.10:219 (Novembro, 2000); Malmlof, et al. "Influence of a selective histamine H3receptor antagonist on hypothalamic neural activity, food intake and body weight" Interna-tional Journal of Obesity (2005) 29, 1402-1412; e C. Bjenning, et al., "Peripherally adminis-tred ciproxifan elevates hypothalamic histamine leveis and potently reduces food intake inthe Sprague Dawley rat," Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai,Japan, #P39 (Novembro, 2000); Sakata T; et al. "Hypothalamic neuronal histamine modu-Iates ad Iibitum feeding by rats." Brain research (24 Dez 1990), 537(1-2), 303-6.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar dor, incluindo dor neuropática e neuropatia, pode serdemonstrada por Malmberg-Aiello, Petra; Lamberti, Claudia; Ghelardini, Carla; Giotti, Alber-to; Bartolini, Alessandra. British Journal of Pharmacology (1994), 111(4), 1269-1279; Hriscu,Anisoara; Gherase, Florenta; Pavelescu, M.; Hriscu, E. "Experimental evaluation of the anal-gesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement inpain." Farmacia, (2001), 49(2), 23-30, 76.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar distúrbios do sono, incluindo narcolepsia e sonolênciapatológica, e jet lag, pode ser demonstrada por Barbier1 A. J., et al. "Acute wake-promotingactions of JNJ-5207852, a novel, diamine-based H3 antagonist" British Journal of Pharma-cology (2004) 1-13; Monti et al., Neuropsycho-pharmacology (1996) 15, 31-35; Lin et al.,Brain Res. (1990) 523, p. 325-330; Monti, et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, p.31-35; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287,658-666; Sakai, et al., Life Sei. (1991) 48, p. 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki e Nsonwah,Can. J. Physiol. Pharmaeol., (1989) 67, p. 75-78; P. Panula, et al., Neuroscienee (1998) 44,465-481; Wada, et ai, Trends in Neuroscienee (1991) 14, p. 415; e Monti, et al., Eur. J.Pharmacol. (1991), 205, p. 283; Dvorak, C., et al. "4-Phenoxypiperidines: Potent, Conforma-tionally Restricted, Non-Imidazole Histamina H3 Antagonists" Journal of Medicinal Chemistry(2005) 48, 2229-2238.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar abuso de medicamentos. Anfetamina é um estimulanteque causa dependência em seres humanos. Isto, e atividade Iocomotora estimulada pormedicamentos que causam dependência similar em animais, e foi descoberto que a tiope-ramida antagonista H3 suprime a estimulação Iocomotora induzida por anfetamina; portantoantagonistas H3 são prováveis serem úteis para tratar abuso de medicamentos como podeser demonstrado por Clapham J.; Kilpatrick G. J. "Thioperamide, the selective histamine H3receptor antagonist, attenuates stimulant-induced Iocomotor activity in the mouse", Europeanjournal of pharmacology (1994), 259(2), 107-14.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar alteração de humor, distúrbio bipolar, depressão, dis-túrbio obsessivo compulsivo, e síndrome de Tourette, pode ser demonstrada por Lamberti1et al. British Journal of Pharmacology (1998) 123, 1331-1336; Perez-Garcia C, et. al., Psy-chopharmacology (BerIin) (1999) 142(2): 215-20.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar doença de Parkinson (uma doença em que pacientestêm déficits na capacidade para iniciar movimentos, e o cérebro dos pacientes tem níveis dedopamina baixos) pode ser demonstrada por Sánchez-Lemus, E., et al. "Histamine H3 recep-tor activation inhibits dopamine D1 receptor-induced cAMP accumulation in rat striatal slices"Neuroscience Letters (2004) 364, p. 179-184; Sakai, et al., Life Sei. (1991) 48, 2397-2404;Fox1 G. B., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characteriza-tion and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizofrenia of a Potent and SelectiveHistamine H3 Receptor Antagonist" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,313:176-190, 2005; Chen, Z., et al. "Pharmacological effects of carcinine on histaminergicneurons in the brain" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitada àquela es-pecificada nos exemplos, para tratar carcinoma medular da tireóide, melanoma, síndrome doovário policístico, pode ser demonstrada por Polish Med. Sei. Mon. (1998) 4(5): 747; AdamSzelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro," Med.Sei. Monitor (1998) 4(5): 747-755; e C.H. Fitzsimons, et al., "Histamine Receptors signallingin epidermal tumor cell Iines with H-ras gene alterations," Inflammation Res. (1998) 47 (Sup-pl 1):S50-S51.
Compostos da invenção são particularmente úteis para tratar e prevenir uma condi-ção ou distúrbio afetando hiperatividade e déficit de atenção, doença de Alzheimer, ou de-mência. Compostos da invenção são particularmente úteis para tratar e prevenir uma condi-ção ou distúrbio afetando esquizofrenia ou déficits cognitivos de esquizofrenia. Compostosda invenção são particularmente úteis para tratar e prevenir uma condição ou distúrbio afe-tando narcolepsia, distúrbios do sono, rinite alérgica, asma, ou obesidade.
Níveis de dosagem reais de ingredientes ativos nas composições farmacêuticasdesta invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do(s) composto(s)ativo(s) que é eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente particular,composições e modo de administração. O nível de dosagem selecionado dependerá da ati-vidade do composto particular, da via de administração, da severidade da condição sendotratada e da condição e histórico médico anterior do paciente sendo tratado. Entretanto, estádentro da habilidade da técnica iniciar doses do composto em níveis mais baixos do querequeridos para obter o efeito terapêutico desejado e para aumentar gradualmente a dosa-gem até que o efeito desejado seja obtido.
Quando usada nos tratamentos acima ou outros, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um dos compostos da invenção pode ser utilizada na forma pura ou, onde taisformas existam, na forma de sal, éster, amida ou pró medicamento farmaceuticamente acei-tável. Alternativamente, o composto pode ser administrado como uma composição farma-cêutica contendo o composto de interesse em combinação com um ou mais carregadoresfarmaceuticamente aceitáveis. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto dainvenção significa uma quantidade suficiente do composto para tratar distúrbios, em umarazão benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Será entendido, en-tretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da invenção será decididopelo atendimento médico dentro do escopo do julgamento médico idôneo. O nível de doseterapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente particular dependerá de uma va-riedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; a ativida-de do composto específico utilizado; a composição específica utilizada; a idade, o peso cor-póreo, a saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de adminis-tração, e taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; medi-camentos usados em combinação ou simultâneos com o composto específico utilizado; efatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas. Por exemplo, está bem dentroda habilidade da técnica iniciar doses do composto em níveis mais baixos do que requeridospara obter o efeito terapêutico desejado e para aumentar gradualmente a dosagem até queo efeito desejado seja obtido.Para tratamento ou prevenção da doença, a dose diária total dos compostos destainvenção administrada a um ser humano ou animal inferior pode variar de cerca de 0,0003 acerca de 30 mg/kg de peso corpóreo. Para propósitos de administração oral, doses maispreferíveis podem estar na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 0,1 mg/kg de peso corpóreo.Se desejada, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para propósitos deadminis-tração; conseqüentemente, composições de dose única podem conter tais quanti-dades ou submúltiplos destas para compensar a dose diária.
Métodos para Preparar Compostos da Invenção
Os compostos da invenção podem ser melhor enten-didos em relação aos esque-mas e métodos sintéticos seguintes que ilustram um meio pelo qual os compostos podemser preparados.
Abreviações que foram usadas nas descrições dos esquemas e dos exemplos queseguem são: Xantphos para 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, [161265-03-8]; BINAPpara 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila; Boc para butiloxicarbonila; EtOAc para acetato deetila; HPLC para cromatografia líquida de alta pressão; IPA para álcool isopropílico; Me parametila; MeOH para metanol; Ms para metanossulfonila; Pd para paládio; tBu para terc-butila;TEA para trietilamina; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetraidrofurano; e Ts parapara-toluenossulfonila; dba para dibenzilidina acetona, rt para "temperatura ambiente" outemperatura ambiente adequadamente variando de 17 a 30°C. Iodeto de cobre é Cul; aceta-to de paládio é Pd(OAc)2. Emrys® Process Vial é um frasco do processo de microondas(frasco de vidro de 10 ml ou 30 ml com tampa selada). Todos os experimentos de irradiaçãode microondas foram realizados usando o Emrys Synthesizer da PersonaIChemistry AB(Uppsala). Todos os experimentos foram realizados em frascos de processo de microondasselados utilizando o nível de absorvância padrão (potência máxima de 300 W). Se não esta-belecido de outro modo, os tempos de reação sob condições de microondas refletem tem-pos de irradiação total contados a partir do início da irradiação. Como identificadores decompostos disponíveis das descrições relatadas na literatura ou disponíveis comercialmen-te, números CAS podem ser usados; números CAS são números identificadores designadosaos compostos pelo Chemical Abstracts Service da American Chemical Society, e são bemconhecidos àqueles de habilidade comum na técnica.
Os compostos desta invenção podem ser preparados por uma variedade de proce-dimentos sintéticos. Procedimentos representativos são mostrados em, mas não são limita-dos aos Esquemas 1 a 17.
Esquema 1<formula>formula see original document page 32</formula>
Compostos representados pela fórmula 3, que são representativos de compostosda invenção podem ser obtidos como descrito no Esquema 1. Compostos da fórmula 1, emque R1 é um alquila, cicloalquila ou um grupo cicloalquil alquila como definido na fórmula (1)e R2a1 R2b1 R2c1 R2d1 e R2e1 são como definidos na fórmula (I)1 quando tratados com compos-tos da fórmula 2, em que R3a1 R3b1 R3c1 e R3d1 são como definidos na fórmula (I), X1 é brome-to, iodeto, cloreto ou F3CCO2- e em que X2 é -L1-Cy1-L2-Cy2, -L3-Cy3 ou R61 junto com umcatalisador de paládio tais como mas não limitados a acetato de paládio (Pd(OAc)2) outris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (Pd2dba3), um aditivo Iigante tal como racêmico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (BINAP) e uma base tal como terc-butóxido de sódio em umsolvente tal como mas não limitado a tolueno, com a reação realizada sob condições de a-quecimento entre cerca de 50°C a cerca de 1100C durante cerca de 12 a cerca de 20 horasfornecerão compostos da fórmula 3 que são representativos de compostos da invenção.
A reação geral de aminas com haletos de arila e triflatos de arila é bem conhecidaàqueles de habilidade comum na técnica de síntese orgânica. A reação de aminas com ha-letos de arila e triflatos de arila é conhecida para proceder na presença de t-butóxido de só-dio (NaOt-Bu) ou carbonato de césio (Cs2CO3) na presença de um catalisador de metal taiscomo, mas não limitados a, metal cobre ou Cul1 diacetato de paládio (Pd(OAc)2) outris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (Pd2dba3), e também opcionalmente com um Iigante talcomo, mas não limitado a, BINAP1 ou tri-terc-butilfos-fina ((t-Bu)3P) sob condições ambientesou aquecidas para fornecer novos compostos em que o nitrogênio da porção amina substitu-iu o haleto ou triflato dos haletos de arila e triflato de arila. A reação pode ser realizada emum solvente tais como dioxano, tolueno, ou piridina. Refe-rências que descrevem exemplosdas metodologias podem ser encontradas nos seguintes: J. Hartwig, et al., Angew. Chem.Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Acc. Chem. Res., 13:805-818 (1998); J. P.Wolfe et al., J. Org. Chem., 65:1158-1174 (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4:581-584(2002); e B. H.Yang et aí., J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999).
Compostos diamina da fórmula geral 1 descritos no Esquema 1 estão disponíveispor vias e métodos gerais descritos na literatura. Para exemplos específicos, Schenke, et al.(Patente US 5.071.999) descreve 5,6- dimetilo-ctaidropirrolo[3,4-b]pirrol onde R1 e R2f sãometila, e R2a1 R2b1 R2c1 R2d e R2e são hidrogênio é descrito. Também descrito em Schenke1 etal. (Patente US 5.071.999) é um 3-fluoro-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol em que R1 = meti-la, R2b = fluoro, e R2a1 R2c, R2d1 R2e1 e R2f são hidrogênio. Na mesma referência (Schenke, etal. Patente US 5.071.999) é descrito 3-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato deetila, um composto que pode ser tratado com hidreto de lítio e alumínio em THF para reduziro grupo carbamato de etila para um grupo metila e produzir 3,5-dimetiloctaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol, em que R1 e R2c são metila, e R2a1 R2b, R2d, R2e1 e R2f são hidrogênio. Na mesmareferência (Schenke, et al. Patente US 5.071.999) é descrito 3-metil-2,7-diazabiciclo[3,3,0]octano-7-carboxilato de etila, um composto que pode ser tratado com hidretode lítio e alumínio em THF para reduzir os grupos carbamato de etila para grupos metila eproduzir 2,5-dimetiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol em que R1 e R2d são metila, e R2a, R2b, R2c1R2e, e R2f são hidrogênio. Em Basha, et al. (Publicação da Patente US 2005/0101602A1) édescrito éster benzílico do ácido 6a-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-carboxílico, que de-pois do tratamento com iodeto de metila seguido por tratamento com HBr em ácido acéticopara remover o éster benzílico, fornecerá 5,6a-dimetiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol, em que R1 eR2e são metila, e R2a, R2b1 R2c, R2d, e R2f são hidrogênio. No caso onde compostos da fórmu-la (I) estão presentes como uma mistura racêmica, e é desejado que produtos enantiome-ricamente purificados sejam isolados, cromatografia em coluna da mistura racêmica em umacoluna quiral pode ser utilizada para separar um ou ambos os enantiômeros.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 33</formula>Alternativamente, o nitrogênio do composto da fórmula 4, pode ser protegido comum grupo de proteção benziloxicarbonila utilizando N-(benziloxicarbonilóxi)-succinimida oucloreto de benziloxicarbonila, e uma base tal como diisopropiletilamina em solventes taiscomo diclo-rometano para fornecer um composto da fórmula 5. Compostos da fórmula 5podem sofrer remoção catalisada por ácido do grupo butoxicarbonila quando tratados comum ácido tal como ácido trifluoroacético em um solvente tal como diclo-rometano, para for-necer um composto da fórmula 6. O composto da fórmula 6, quando tratado com um com-posto da fórmula 7 de acordo com as condições esboçadas no Esquema 1 fornecerá com-postos da fórmula 8. A remoção do grupo de proteção benziloxicarbonila usando ácido triflu-oroacético aquecido ou outros ácidos tais como HBr em ácido acético ou por hidrogenóliseutilizando gás hidrogênio e um catalisador de paládio são processos bem conhecidos poraqueles habilitados na técnica, e fornecerá compostos da fórmula 9. Compostos da fórmula9 quando tratados com uma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal como masnão limitado a THF seguido pela adição de um haleto de alquila fornecerão compostos dafórmula 10 que são representativos de compostos da invenção. Métodos alternativos de al-quilação direta de compostos da fórmula 9 estão disponíveis por tratamento de haletos etriflatos de alquila com compostos da fórmula 9 em solventes tais como mas não limitados adiclorometano, tolueno, acetato de etila, em temperaturas variando de -78 a 150°C, opcio-nalmente na presença de uma base tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, car-bonato de césio, ou trietilamina para produzir compostos da fórmula 10. Outros métodospara a conversão de compostos da fórmula 9 em compostos da fórmula 10 envolvem trata-mento com ciano-boroidreto de sódio em um solvente tal como THF com compostos carbo-nila tais como paraformaldeído, acetona, ou acetaldeído. Ainda um outro método para aconversão de compostos da fórmula 9 para compostos da fórmula 10 envolve a reação decompostos da fórmula 9 com um composto carbonila em diclorometano na presença de tria-cetoxiboroidreto de sódio, como é bem conhecido àqueles habilitados na técnica, e comodescrito em Abdel-Magid1 et al. no Journal of Organic Chemistry (1996) 61, p. 3849-3862.
O composto da fórmula 4 (CAS #370880-09-4, também conhecido como ácido pir-rolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxílico, hexaidro-, éster 1,1-dimetiletílico, (3aR,6aR) ou hexaidro-pirrolo[2,3-c]pirrol-1(2H)-carboxilato de (3aR,6aR)-terc-butila está disponível de métodosdescritos em Basha, et al. Publ. Ped. Pat. U.S. (2005) 2005101602 A1 e Schrimpf, et al.Ped. Int. PCT (2001), WO 2001081347 A2. O composto da fórmula 4 está disponível na for-ma racêmica comercialmente da J & W PharmLab LLC, 1300 W Steel Rd, Unit #1, Morrisvil-le, PA, 19067, USA e da Anichem LLC, 1 Deer Park Dr., Suite P, Monmouth Junction, NJ,08852. Uma preparação alternativa de compostos da fórmula 4 pode ser obtida por remoçãohidrogenolítica (com paládio e gás hidrogênio) da porção benzila de 1-benzilexaidropirrolo[2,3-c]pirrol-5(1H)-carboxilato de terc-butila, para fornecer um compostoproduzido como uma mistura racêmica é fornecida em Schenke1 T., et al, Patente U.S.5.071.999, (1991); o isolamento de produtos enantiomericamente purificados das misturasracêmicas por cromatografia em coluna em uma coluna quiral é bem conhecido àqueles dehabilidade comum na técnica de síntese orgânica, fornecerá hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato de (3aR,6aR)-terc-butila enantiomerica-mente puro, a partir de sua formaracêmica.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 35</formula>
Compostos da fórmula 4 também podem ser tratados diretamente com uma basetal como hidreto de sódio ou carbonato de sódio em um solvente tal como THF seguido porum haleto de alquila para fornecer compostos da fórmula 11. Alternativamente, compostosda fórmula 4 quando tratados com paraformaldeído, um alquilaldeído ou alquilcetona, segui-do por tratamento com cianoboroidreto de sódio fornecerão compostos da fórmula 11. Com-postos da fórmula 11 quando tratados com uma mistura de ácido trifluoroacético e dicloro-metano fornecerão compostos da fórmula 12. Compostos da fórmula 12 quando tratadoscom compostos da fórmula 2 de acordo com as condições esboçadas no Esquema 1 forne-cerão compostos da fórmula 13 que são representativos de compostos da invenção. Alterna-tivamente, o método de alquilação direta de compostos da fórmula 4 por tratamento de hale-tos ou triflatos de alquila com compostos da fórmula 4 em solventes tais como mas não limi-tados a diclorometano, tolueno, acetato de etila, opcionalmente na presença de uma basetal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de césio, ou trietilamina paraproduzir compostos da fórmula 11.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 35</formula>Compostos da fórmula 14, que podem ser preparados de acordo com os métodosesboçados no Esquema 1, em que X2 é R6 e R6 é brometo podem ser tratados de acordocom métodos conhecido a uma pessoa habilitada na técnica para fornecer compostos dafórmula 16, que são representativos de compostos da invenção. O composto da fórmula 14quando tratado com compostos da fórmula 15, em que Cy2 é arila ou heteroarila, como defi-nido dentro do escopo da fórmula (I), na presença de acetato de paládio, 2-(dicicloexil-fosfino)bifenila e fosfato de potássio em uma mistura de solventes tais como mas não limita-dos a tolueno, isopropanol e água sob condições aquecidas de cerca de 60°C a cerca de75°C fornecerá compostos da fórmula 16.
A reação de haletos e triflatos de arila e heteroarila, tal como aquela representadapor compostos da fórmula 14 com ácidos borônicos de arila e heteroarila, ésteres do ácidoborônico, e boranos pinacol na presença de uma base tal como carbonato de sódio, K3PO4,ou KF em um solvente tal como tetraidrofurano ou tolueno, na presença de uma fonte depaládio tal como diacetato de paládio, PdCI2(PPh3)2, ou Pd(PPh3)4, e um Iigante tal comotrifenil-fosfina, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, tri-t-Butilfosfina, ou tris(2-furil)fosfina é bem co-nhecida àqueles habilitados na técnica como uma reação de Suzuki. A metodologia geral foirevista por exemplo em J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in OrganicSynthesis, John Wiley & Sons: New York, 1995. A referência que descreve a preparação deácidos borônicos tais como compostos da fórmula 15 pode ser encontrada por exemplo emΒ. T. 0'Neill, et ai, Organic Letters, 2:4201 (2000); M. D. Sindkhedkar, et ai, Tetrahedron,57:2991 (2001); W. C. Black, et aí., Journal of Medicinal Chemistry, 42:1274 (1999); Letsinger;Dandegaonker, J. Amer. Chem. Soc., 81:498-501 (1959); Carroll, F. Ivy, etal. J. Med. Chem.,2229-2237 (2001).
Ácidos borônicos e ésteres da fórmula 15 incluem tanto ácidos borônicos em que R'é H, ésteres do ácido borônico em que R' é um alquila tal como metila ou isopropila quantotambém incluem ésteres borano pinacólicos em que os dois grupos R'0 tomados junto como átomo de boro formam uma porção 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolanila. Existem mui-tos ácidos borônicos de arila, heteroarila, e heterocíclicos e ésteres do ácido borônico queestão disponíveis comercialmente ou que podem ser preparados como descrito na literaturacientífica de química orgânica sintética. Exemplos de reagentes de ácido borônico e éster doácido borônico são mostrados na tabela seguinte.
Tabela
Exemplos de Reagentes de Ácido Borônico e Éster do Ácido Borônico
<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Esteres de pinacolboronato podem ser preparados por procedimentos tais comoaqueles descritos em Takagi et al. Tetrahedron Letters, 43:5649-5651 (2002), N. Miyaura etal., Chem. Rev. 95:2457(1995) ou referências citadas dentro do artigo, e Ishiyama, et al.Tetrahedron, 9813-9816 (2001).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 39</formula>
Similarmente, em uma reação de Suzuki, compostos da fórmula 14 podem ser tra-tados com ácidos fenil borônicos da fórmula 17, na presença de diacetato de paládio, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila e fosfato de potássio (K3PO4) ou carbonato de sódio em uma mis-tura de solventes tais como mas não limitados a tolueno, isopropanol e água sob condiçõesaquecidas de cerca de 30°C a cerca de 150°C para fornecer compostos da fórmula 18.Esquema 6
<formula>formula see original document page 40</formula>
Alternativamente, compostos da fórmula 14 também podem ser usados para gerarcompostos da fórmula 20 que são representativos de compostos da fórmula (I). Compostosda fórmula 14 quando tratados com compostos da fórmula 19, em que L1 é um heteroátomotal como oxigênio, enxofre ou nitrogênio, na presença de pó de cobre e carbonato de potás-sio em quinolina sob condições aquecidas entre cerca de 120°C a cerca de 150°C fornece-rão compostos da fórmula 20 que são representativos de compostos da invenção. Metodo-logias alternativas que descrevem a reação de haletos tais como compostos da fórmula 14com compostos da fórmula 19 onde L1 é nitrogênio como por exemplo NH2 ou NH(alquil) napresença de t-butóxido de sódio ou carbonato de césio na presença de um catalisador demetal tais como, mas não limitados a metal cobre ou Cul, diacetato de paládio, e tambémopcionalmente com um Iigante tal como, mas não limitado a, BINAP1 tri-terc-butilfosfina emsolventes tais como dioxano, tolueno, e piridina, são bem conhecidos àqueles habilitados natécnica, com exemplos descrito em J. Hartwig1 et ai, Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067(1998); J. P. Wolfe et ai, Acc. Chem. Res., 13:805-818 (1998); J. P. Wolfe et al., J. Org.Chem., 65:1158-1174 (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4:581-584, (2002); e B. H.Yanget ai, J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999).
Metodologias alternativas que descrevem a reação de haletos tais como compostosda fórmula 14 com compostos da fórmula 19 onde L1 é oxigênio como por exemplo hidroxilana presença de uma base tal como mas não limitada a hidreto de sódio em um solvente talcomo tolueno ou Ν,Ν-dimetil-formamida na presença de um catalisador contendo metal talcomo Cul ou diacetato de paládio são bem conhecidas àqueles habilitados na técnica, comexemplos descritos em Hartwig et ai, Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); Κ. E.Torraca et ai, J. Amer. Chem. Soc., 123:10770-10771 (2001); S. Kuwabe et ai, J. Amer.Chem. Soc., 123:12202-12206 (2001); Κ. E. Toracca et ai, J. Am. Chem. Soc., 122:12907-12908 (2000); R. Olivera et al., Tet. Lett., 41:4353-4356 (2000); J.-F. Marcoux et ai, J. Am.Chem. Soc., 119:10539-10540 (1997); A. Aranyos et ai, J. Amer. Chem. Soc., 121:4369-4378 (1999); T. Satoh et ai, Buli. Chem. Soe. Jpn., 71:2239-2246 (1998); J. F. Hartwig, Tet.Lett., 38:2239-2246 (1997); M. Palucki et ai, J. Amer. Chem. Soc., 119:3395-3396 (1997);Ν. Haga et al, J. Org. Chem., 61:735-745 (1996); R. Bates et al., J. Org. Chem., 47:4374-4376 (1982); T. Yamamoto et ai, Can. J. Chem., 61:86-91 (1983).
Metodologias alternativas que descrevem a reação de haletos tais como compostosda fórmula 14 com compostos da fórmula 19 onde L1 é enxofre tal como um tiol na presençade uma base com ou sem um catalisador de metal tal como Cul ou diacetato de paládio emum solvente tal como dimetilformamida ou tolueno são descritas em G. Y. Li et al., J. Org.Chem., 66:8677-8681 (2001); Y. Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:891-894 (2001);G. Liu et al., J. Med. Chem., 44:1202-1210 (2001); G. Y. Li et al., Angew. Chem. Int. Ed.,40:1513-1516 (2001); U. Schopfer et al., Tetrahedron, 57:3069-3074 (2001); e C. Palomo etal., Tet. Lett., 41:1283-1286 (2000).
Esquema 7
<formula>formula see original document page 41</formula>
Compostos da fórmula 14 também podem ser usados para gerar compostos dafórmula 22 que são representativos de compostos da fórmula (I) em que L1 é uma ligação eCy1 é um nitrogênio contendo heterociclo. Compostos da fórmula 14 quando tratados comcompostos da fórmula 21 em que Y1 é uma ligação ou é selecionado do grupo que consistede CH e N, na presença de pó de cobre e carbonato de potássio em quinolina sob condi-ções aquecidas entre cerca de 120 a cerca de 150°C fornecerão compostos da fórmula 22que são representativos de compostos da invenção.Esquema 8
<formula>formula see original document page 42</formula>
Similarmente, compostos da fórmula 14 quando tratados com 1-acetilpiperazina, ocomposto da fórmula 23 na presença de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila e terc-butóxido de sódio em tolueno submetido ao aquecimen-to de microondas sob condições de microondas aquecidas fornecerão compostos da fórmula24. Os compostos da fórmula 24 quando tratados de acordo com condições conhecidas pa-ra remover um grupo acetila de um átomo de nitrogênio tal como mas não limitado ao aque-cimento do composto em uma mistura de HCI 2N e metanol fornecerão compostos da fór-mula 25. As condições adequadas para converter compostos da fórmula 25 em compostosda fórmula 27 podem variar com base na reatividade de compostos da fórmula 26. O trata-mento de compostos da fórmula 25 com compostos da fórmula 26 (R7-X3)1 em que R7 é ari-la, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila ou hetero-ciclo e X3 é halogênio ou um outro eletró-filo apropriado conhecido a uma pessoa habilitada na técnica, fornecerá compostos da fór-mula 27 e pode ser realizado sob condições diferentes dependendo do reagente, R7-X3.
Quando R7 é cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo ou certos anéis heteroarila e X3 é umhalogênio ou triflato (F3CSO2O-), a conversão pode ser realizada por aquecimento de umamistura em um solvente tal como acetonitrila na presença de uma base tal como mas nãolimitada a trietilamina. Quando R7 é arila ou heteroarila então a conversão pode ser realiza-da por aquecimento da mistura na presença de tris(dibenzilidenoace-tona)dipaládio, racêmi-co-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila e terc-butóxido de sódio em um solvente tal como to-lueno de 30 a 150°C.Esquema 9
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Além disso, compostos da fórmula 29 são obtidos pelo tratamento de compostos dafórmula 1 com compostos da fórmula 28, em que X1 é um halogênioi(Cl, Br, I) ou um triflato(CF3SO2O) usando condições esboçadas no Esquema 1. Compostos da fórmula 28 podemser obtidos de fontes comerciais, ou estão prontamente disponíveis de acordo com métodosdescritos na literatura científica, ou no caso onde X1 é um triflato podem ser fabricados apartir de fenóis por tratamento com anidrido tríflico nas presenças de uma base. Exemplosde compostos adequados prontamente disponíveis da fórmula 28 incluem mas não são limi-tados a 1,4-dibromo-2,5-difluorobenzeno, 2,5-dibromo(trifluorometóxi)benzeno, 4-bromo-2-fluorofenol, e 5-bromo-2-iodobenzonitrila.
Além disso, compostos da fórmula 29 que contêm um grupo X4 que é um brometo,podem ser tratados de acordo com os métodos esboçados nos Esquemas 4, 5, 6, 7 ou 8para gerar compostos da fórmula 16, 18, 20, 22 ou 27, respectivamente que são representa-tivos de compostos da invenção.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma ampla variedade de compostos da fórmula 17 está disponível de fornecedorescomerciais. Além disso, compostos da fórmula 17 também estão sinteticamente disponíveisatravés de métodos descritos na literatura científica, ou podem ser preparados de compos-tos da fórmula 30 por métodos descritos no Esquema 10. Compostos da fórmula 17 incluemtanto ácidos borônicos em que R' é H, e ésteres do ácido borônico em que R' é um alquilatal como metila ou isopropila quanto também incluem ésteres borano pinacólicos em que osdois grupos RO tomados junto com o átomo de boro formam uma porção 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolanila.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 44</formula>
Compostos da fórmula 18, em que R6 é um halogênio podem ser tratados com áci-dos aril borônicos ou ésteres aril borônicos de acordo com o procedimento esboçado noEsquema 4, para fornecer compostos da fórmula 31 em que Cy3 é um anel arila. Alternati-vamente, compostos da fórmula 18, em que R6 é um halogênio também podem ser tratadoscom ácidos heteroaril borônicos ou ésteres heteroaril borônicos de acordo com o procedi-mento esboçado no Esquema 4, para fornecer compostos da fórmula 31 em que Cy3 è umheteroarila.
Compostos da fórmula 31 em que Cy3 é um anel heterocíclico ou heteroarila conec-tado à porção molecular precursora através de um átomo de nitrogênio contido dentro doanel, podem ser preparados pelo tratamento de um composto heteraromático ou um com-posto heterocíclico com um composto da fórmula 18 em que R6 é um halogênio ou triflato.As condições necessárias para efetuar esta transformação incluem mas não são limitadasao aquecimento na presença de uma base tal como, mas não limitada a, t-butóxido de sódioou carbonato de césio, na presença de um catalisador de metal tal como, mas não limitado ametal cobre ou Cul, diacetato de paládio, opcionalmente com um Iigante tal como, mas nãolimitado a, BINAP, tri-terc-butilfosfina em solventes tais como dioxano, tolueno e piridina.Referências que descrevem estas metodologias podem ser encontradas nas referênciasseguintes: J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al.,Acc. Chem. Res., 13:805-818 (1998); M. Sugahara et al., Chem. Pharm. Bull., 45:719-721(1997); J. P. Wolfe et al., J.Org.Chem., 65:1158-1174, (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett.,4:581-584, (2002); A. Klapars etal., J. Amer. Chem. Soc., 123:7727-7729 (2001); Β. H. Yanget ai, J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999); A. Kiyomori etal., Tet. Lett., 40:2657-2640(1999); Hartwig, J. Org. Chem., 64(15):5575-5580 (1999); Pu, et al. Tetrahedron Letters(2006) vol. 47 ρ149; WO 0024719, ρ. 127, Exemplo 62. Exemplos de reagentes heterocícli-cos e heteroaromáticos adequados incluem mas não são limitados a piperidin-2-ona, 1H-piridin-2-ona, e 2H-piridazin-3-ona.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 45</formula>
Similarmente, o composto da fórmula 32, protegido por um grupo de proteção terc-butiloxicarbonila (Boc), quando tratado com 1,4-dibromobenzeno junto com tris (dibenzilide-noacetona)dipaládio (Pd2(dba)3), racêmico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP), terc-butóxido de sódio em tolueno como descrito no Esquema 1, fornecerá o composto da fórmu-la 34. A remoção do grupo de proteção Boc usando TFA em diclorometano seguido por a-minação redutiva usando formaldeído e cianoboroidreto de sódio fornecerá o composto dafórmula 35. O tratamento do composto da fórmula 35 com 4,4,4'>4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,2,3-dioxa-borolano), Pd(dppf)CI2 e acetato de potássio em dioxano fornecerá compostosda fórmula 36.
Esquema 13
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Compostos da presente invenção contendo um anel heteroarila tal como mas nãolimitado a um anel piridinila na posição Cy1 podem ser preparados seguindo-se os procedi-mentos esboçados no Esquema 13 seguido pelo procedimento esboçado no Esquema 13ou Esquema 14. O composto da fórmula 38 quando tratado com o composto da fórmula 39na presença de carbonato de cobre e de potássio em piridina sob condições aquecidas for-necerá uma mistura de tanto o composto da fórmula 40 quanto o composto da fórmula 41. Amistura de compostos é separável utilizando procedimentos cromatográficos conhecidos auma pessoa habilitada na técnica.
Esquema 14
<formula>formula see original document page 46</formula>
O composto da fórmula 40 e o composto da fórmula 36 quando aquecidos e micro-ondulados na presença de dicloroditrifenilfosfinopaládio, 2-(dicicloexilfosfino) bifenila, eNa2CO3 em solventes tais como uma mistura de etanol e dioxano fornecerão o composto dafórmula 43.
Esquema 15
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Similarmente, o composto da fórmula 41 e o composto da fórmula 36 quando trata-dos de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 14, fornecerão o composto dafórmula 44.
Esquema 16<formula>formula see original document page 47</formula>
Exemplos de outros anéis heteroarila na posição Cy1 dos compostos da fórmula (I)podem ser conseqüentemente preparados. Por exemplo, o composto da fórmula 38 quandotratado com o composto da fórmula 45 de acordo com o procedimento esboçado no Esque-ma 13 fornecerá o composto da fórmula 46. O composto da fórmula 46 quando tratado como composto da fórmula 36 de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 14 forne-cerá o composto da fórmula 47.
Esquema 17<formula>formula see original document page 48</formula>
Similarmente, compostos da fórmula 48, em que R1x é alquila, quando aquecidoscom compostos da fórmula 49, em que Cy1 é arila, e preferivelmente é fenila, na presençade acetato de paládio, Xantphos, e carbonato de césio fornecerão compostos da fórmula 50.Alternativamente, outras bases de carbonato também podem ser adequadas, por exemplocarbonato de potássio. Condições típicas incluem mas não são limitadas ao aquecimento damistura de 2 equivalentes molares de compostos da fórmula 49 com 1 equivalente molar decompostos da fórmula 50 junto com 2 equivalentes molares de carbonato de césio e quanti-dades catalíticas de acetato de paládio e Xantphos em tolueno em uma temperatura de cer-ca de 80°C a cerca de HO0C1 e preferivelmente cerca de 95°C. Compostos da fórmula 50quando aquecidos na presença de compostos da fórmula 38 com iodeto de cobre, ou pó decobre com uma base em um solvente polar, com ebulição alta, por exemplo DMF, DMA,piridina, ou 4-metilpiridina. Condições preferidas são aquecimento dos compostos da fórmu-la 50 na presença de compostos da fórmula 38 junto com 8-hidroxiquinolina, iodeto de co-bre, e carbonato de potássio, em um solvente tal como DMF, para fornecer compostos dafórmula 51. Compostos da fórmula 51, em que R1x é alquila tal como metila ou etila, e prefe-rivelmente etila, quando tratados com 33% de HBr em ácido acético enquanto aquecidos acerca de 65 a cerca de 75°C fornecerão compostos da fórmula 52 isolados como um sal.Alternativamente, compostos da fórmula 51 podem ser tratados com base em etileno glicolpara fornecer compostos da fórmula 52. Conseqüentemente, os compostos da fórmula 52podem ser usados para fornecer compostos da fórmula 53 que são representativos de com-postos da presente invenção. Portanto, considerado dentro do escopo da invenção é o pro-cesso de preparar os compostos da fórmula (III).
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que Cy1 é arila, preferivelmente fenila, que são úteis para a preparação de al-guns compostos da fórmula (I). Além disso, o processo também divulga o tratamento de umcomposto da fórmula (III) com condições de alquilação para fornecer compostos da fórmula(IV)
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em que R1 é um grupo alquila. As condições de alquilação compreendem trataruma mistura de um composto da fórmula (III) e formaldeído, acetaldeído, ou cicloalquil ceto-nas, com um agente redutor tais como triacetoxi-boroidreto de sódio, cianoboroidreto desódio, ou boroidreto de sódio. Em uma forma de realização preferida, as condições de alqui-lação compreendem tratar uma mistura de um composto da fórmula (III) e formaldeído comtriacetoxiboroidreto de sódio.
O tratamento de compostos da fórmula 52 com condições de alquilação conhecidoa uma pessoa habilitada na técnica fornecerá compostos da fórmula 53. Por exemplo, o tra-tamento de compostos da fórmula 52 com uma base tal como diisopropilamida de lítio oubis(trimetilsilil)amida de lítio em um solvente tal como THF ou dioxano em uma temperaturaentre cerca de -78°C a cerca de O0C seguido por tratamento com um composto da fórmulaR1-X1 em que R1 é definido na fórmula (I) e X é cloro, bromo, iodo, mesila ou triflato fornece-rá compostos da fórmula 53. Condições alternativas para uma alquilação mediada por baseincluem o tratamento de compostos da fórmula 52 com hidreto de sódio em DMF de cercade -IO0C a cerca de 0°C seguido por tratamento com R1-X e fornecerão compostos da fór-mula 53. Além disso, o tratamento da mistura de compostos da fórmula 52 e R1-X com hi-dróxido de sódio em uma mistura de água e um solvente orgânico apropriado contendo umcatalisador de transferência de fase conhecido a uma pessoa habilitada na técnica fornecerácompostos da fórmula 53. Alternativamente, o tratamento de compostos da fórmula 52 comcondições de aminação redutiva conhecido àqueles habilitados na técnica fornecerá com-postos da fórmula 53. Conseqüentemente, o tratamento de compostos da fórmula 52 comaldeídos, tais como mas não limitados a formaldeído, acetaldeído, ou cicloalquil cetonas, napresença de um reagente redutor, tais como mas não limitados a triacetoxiboroidreto de só-dio, cianoboroidreto de sódio, ou boroidreto de sódio, fornece compostos da fórmula 53.
O processo de preparar compostos da fórmula (III) diz respeito ao aquecimento damistura dos compostos da fórmula (IIIa) (em que P é um grupo de proteção de nitrogênio talcomo mas não limitado a compostos alcoxicarbonila), com compostos da fórmula (IIIb) (emque Cy1 é arila), e com uma base de carbonato, uma fonte de paládio, e Xantphos em umsolvente. Bases de carbonato adequadas são, por exemplo, carbonato de potássio ou car-bonato de césio. Uma fonte de paládio adequada pode ser, por exemplo, acetato de paládioou cloreto de paládio. Preferivelmente a reação é realizada com carbonato de césio, acetatode paládio, e Xantphos em tolueno e aquecida a, preferivelmente, uma temperatura entrecerca de 80°C e cerca de 1100C para completar a reação e fornecer um composto da fórmu-la (lllc). A mistura resultante pode ser esfriada entre cerca de 15°C e cerca de 40°C e diluídacom um hidrocarboneto halogenado, seguido por filtragem da mistura, e depois concentra-ção da mistura para fornecer um composto isolado da fórmula geral (lllc). Os compostos de(IIIa), (lllb), e (lllc) têm as estruturas:
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em que Cy1 é arila, e preferivelmente é fenila, e P é um grupo de proteção de nitro-gênio. Compostos do aquecimento da fórmula (lllc) com o composto da fórmula (llld), umabase de carbonato e uma fonte de cobre em um solvente polar de ebulição alta produzemcompostos da fórmula (llle). Preferivelmente1 a base de carbonato é carbonato de potássio.A fonte de cobre pode ser pó de cobre ou iodeto de cobre (I). A reação preferida é realizadapor aquecimento de um composto da fórmula (IIIc) e um composto da fórmula (IIId) com io-deto de cobre (I), 8-hidroxi-quinolina e carbonato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida decerca de 120°C a cerca de 150°C sob uma atmosfera inerte. Os compostos podem ser iso-lados esfriando-se a mistura entre cerca de 15°C e cerca de 40°C, particionando a misturaentre solvente orgânico e uma solução de cloreto de sódio, e depois concentrando a soluçãoorgânica, fornecem compostos da fórmula (llle), como mostrado abaixo
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A remoção do grupo de proteção de nitrogênio do composto da fórmula (llle) forne-ce compostos da fórmula (III), em que preferivelmente Cy1 é p-fenila. Preferivel-mente ogrupo de proteção de nitrogênio P da (llle) é etoxicarbonila, metoxicarbonila, ou terc-butiloxicarbonila. O grupo de proteção de nitrogênio preferido é etoxicar-bonila. Grupos deproteção de nitrogênio comumente usados assim como métodos para removê-los são divul-gados em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3- edição,John Wiley & Sons, New York (1999). Métodos preferidos de remover grupos de proteção denitrogênio incluem o tratamento com brometo de hidrogênio em ácido acético ou, alternati-vamente, o tratamento com uma base na presença de etileno glicol.
A invenção também fornece composições farmacêu-ticas compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou (II), ou sais adequa-dos e polimorfos destes, em combinação com um carregador farmaceu-ticamente aceitável.As composições compreendem compostos da invenção formulados junto com um ou maiscarregadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. As composições farmacêuticaspodem ser formuladas para administração oral na forma sólida ou líquida, para injeção pa-renteral ou para administração retal.
O termo "carregador farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, significa umenchedor não tóxico, sólido inerte, semi-sólido ou líquido, diluente, material encapsu-lanteou auxiliar de formulação de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servircomo carregadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como Iactose1 glicose esacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivadostais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto empo-ado; malte; gelatina; talco; manteiga de cacau e ceras para supositório; óleos tais como óleode amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, óleo de oliva,óleo de milho e óleo de soja; glicóis; um tal propileno glicol; ésteres tais como oleato de etilae Iaurato de etila; ágar; agentes tamponantes tais como hidróxido de magnésio e hidróxidode alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução deRinger; álcool etílico, e soluções tampão fosfato, assim como outros lubrificantes compatí-veis não tóxicos tais como Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como a-gentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes,flavorizantes e perfumantes, preservantes e antioxidantes também podem estar presentesna composição, de acordo com o julgamento de uma pessoa habilitada na técnica de formu-la-ções.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a sereshumanos e outros mamíferos oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperi-toneal, tópica (como por pós, ungüentos ou gotas), bucalmente ou como uma pulverizaçãooral ou nasal. O termo "parenteralmente", como usado aqui, refere-se a modos de adminis-tração que incluem injeção intravenosa, intramus-cular, intraperitoneal, intrasternal, subcu-tânea, intra-articular e infusão.
Composições farmacêuticas para injeção parenteral compreendem soluções aquo-sas ou não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou e-mulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções injetáveis estéreis ou dispersões.Exemplos de carregadores aquosos e não aquosos, diluentes, solventes ou veículos ade-quados incluem água, etanol, polióis (propileno gilcol, polietileno glicol, glicerol, e semelhan-tes, e misturas adequadas destes), óleos vegetais (tais como óleo de oliva) e ésteres orgâ-nicos injetáveis tais como oleato de etila, ou misturas adequadas destes. Fluidez adequadada composição pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como Ieciti-na, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo usode tensoativos.
Estas composições também podem conter adjuvantes tais como agentes preser-vantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, e agentes dispersantes. A prevençãoda ação de microorganismos pode ser garantida por vários agentes antibacterianos e anti-fúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes. Tam-bém pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio esemelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizadapelo uso de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio egelatina.
Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito de um medicamento, freqüentemen-te é desejável atrasar a absorção do medicamento a partir da injeção subcutânea ou intra-muscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalinoou amorfo com solubilidade de água escassa. A taxa de absorção do medicamento entãodepende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristale da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de medicamen-to parenteralmente administrada é realizada por dissolução ou suspensão do medicamentoem um veículo oleoso.
Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, porexemplo, álcoois isoeste-arílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano,celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto, e mistu-ras destes.
Se desejado, e para distribuição mais eficaz, os compostos da invenção podem serincorporados em sistemas de liberação lenta ou liberação alvejada tais como matrizes depolímero, lipossomas, e microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtra-ção através de um filtro que retém bactérias ou por incorporação de agentes esterilizantesna forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas em água estéril oualgum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.
Formas de depósito injetáveis são fabricadas formando-se matrizes microencapsu-ladas do medicamento em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poligli-colídeo.Dependendo da razão do medicamento para polímero e da natureza do polímero particularutilizado, a taxa de liberação de medicamento pode ser controlada. Exemplos de outros po-límeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis dedepósito também são preparadas capturando-se o medicamento em lipossomas ou microe-mulsões que são compatíveis com tecidos do corpo.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração atra-vés de um filtro que retém bactérias ou por incorporação de agentes esterilizantes na formade composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ououtro meio injetável estéril exatamente antes do uso.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetá-veis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentesdispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetávelestéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluen-te ou solvente não tóxico, parenteralmente aceitável tal como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão água,solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreise fixos são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Paraeste propósito qualquer óleo fixo suave pode ser utilizado incluindo mono- ou diglicerídeossintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico são usados na preparação deinjetáveis.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, tabletes, pí-lulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, um ou mais compostos da in-venção é misturado com pelo menos um carregador farmaceu-ticamente aceitável inerte talcomo citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) enchedores ou extensores tais comoamidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido salicílico; b) aglutinantes tais como car-boximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia; c) amaciantestais como glicerol; d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, ami-do de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; e) agentesque retardam a solução tais como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compos-tos de amônio quaternários; g) agentes umectantes tais como álcool cetílico e monoesteara-to de glicerol; h) absorventes tais como argila caulim e bentonita; e i) lubrificantes tais comotalco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato desódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosagem tam-bém pode compreender agentes tamponantes.
Composições sólidas de um tipo similar também podem ser utilizadas como enche-dores em cápsulas de gelatina preenchidas moles e duras usando lactose ou leite em póassim como polietileno glicóis com peso molecular alto.
As formas de dosagem sólidas de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulospodem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos eoutros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podemconter opcionalmente agentes opacificadores e também podem ser de uma composição queelas apenas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma certa partedo trato intestinal de uma maneira retardada. Exemplos de materiais que podem ser úteispara retardar a liberação do agente ativo podem incluir substâncias poliméricas e ceras.
Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositóriosque podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com carregadoresnão irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera parasupositório que são sólidos na temperatura ambiente porém líquidos na temperatura do cor-po e portanto derretem na cavidade do reto ou da vagina e liberam o composto ativo.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microe-mulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além doscompostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumen-te usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizan-tes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato deetila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno gilcol, 1,3-butileno gilcol, dimetilforma-mida, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho, semente, oliva,mamona, e de gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de áci-do graxo de sorbitano, e misturas destes.
Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantestais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes,flavorizantes, e perfumantes.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um compostodesta invenção incluem ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, pulveriza-ções, inalantes ou emplastros. Um composto da invenção desejado é misturado sob condi-ções estéreis com um carregador farmaceu-ticamente aceitável e quaisquer preservantes outampões necessários como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas para ouvidos,ungüentos oculares, pós e soluções também são considerados como estando dentro do es-copo desta invenção.
Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativodesta invenção, gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, deri-vados de celulose, polietileno glicóis, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido dezinco, ou misturas destes.
Pós e pulverizações podem conter, além dos compostos desta invenção, lactose,talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturasdestas substâncias. Pulverizações adicionalmente podem conter propelentes habituais taiscomo clorofluoroidrocarbonetos.
Compostos da invenção também podem ser adminis-trados na forma de Iiposso-mas. Como é conhecido na técnica, Iipossomas são geralmente derivados de fosfolipídeosou outras substâncias de lipídeo. Lipossomas são formados por cristais líquidos hidratadosmono- ou multi-lamelares que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo não tóxi-co, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar Iipossomas pode ser usado.As presentes composições na forma de Iipossoma podem conter, além dos compostos dainvenção, estabilizadores, preservantes, e semelhantes. Os lipídeos preferidos são os fosfo-lipídeos e fosfatidilcolinas (Iecitinas) naturais e sintéticos usados separadamente ou juntos.
Métodos para formar Iipossomas são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo,Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press1 New York, N. Y.,(1976), ρ 33 eíseqf.
Formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invenção in-cluem pós, pulverizações, ungüentos e inalantes. O composto ativo é misturado sob condi-ções estéreis com um carregador farmaceuticamente aceitável e quaisquer preservantes,tampões ou propelentes necessários, que podem ser requeridos. Formulações oftálmicas,ungüentos oculares, pós e soluções são considerados como estando dentro do escopo destainvenção. Composições líquidas aquosas compreendendo compostos da invenção tambémsão consideradas.
Os compostos da invenção podem ser usados na forma de sais farmaceuticamenteaceitáveis, ésteres, ou derivado de amidas de ácidos inorgânicos ou orgânicos. O termo"sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis", como usado aqui, refere-se a saiscarboxilatos, sais de adição de aminoácido, zwitterions, ésteres e amidas de compostos dafórmula (I) que estão dentro do escopo do julgamento médico idôneo, adequados para o usoem contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevidas toxicidade,irritação, resposta alérgica, e semelhantes, são proporcio-nais com uma razão benefí-cio/risco razoável, e são eficazes para seu uso intencionado.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que estão dentrodo escopo do julgamento médico idôneo, adequados para o uso em contato com os tecidosde seres humanos e animais inferiores sem indevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica,e semelhantes, e são proporcionais com uma razão benefício/risco razoável. Sais farmaceu-ticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Os sais podem ser preparados in situdurante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou separadamente rea-gindo-se uma função de base livre com um ácido orgânico ou ácido inorgânico adequado.
Sais de adição de ácido representativos incluem, mas não são limitados a ácido as-córbico, ácido (D)-tartárico, ácido (L)-tartárico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido sulfúri-co, ácido trifluoroacético, e ácido clorídrico.
Também, os grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com taisagentes como haletos de alquila inferiores tais como cloretos, brometos e iodetos de metila,etila, propila, e butila; sulfatos de dialquila tais como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila ediamila; haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila,miristila e de estearila; haletos de arilalquila tais como brometos de benzila e fenetila e ou-tros. Água ou óleo solúvel ou produtos dispersáveis são desse modo obtidos.
Sais de adição básica podem ser preparados in situ durante o isolamento final e pu-rificação de compostos desta invenção reagindo-se uma porção contendo ácido carboxílicocom uma base adequada tais como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metá-lico farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina primária, secundária ou terci-ária orgânica. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, cátionscom base em metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos tais como sais de lítio, sódio,potássio, cálcio, magnésio, e alumínio, e semelhantes, e amônia quaternária não tóxica ecátions amina incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina,trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e os tais como. Outras aminas orgânicasrepresentativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina,etanolamina, dietanolamina, piperidina, e piperazina.
O termo "éster farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, refere-se a ésteresde compostos da invenção que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que decompõem pron-tamente no corpo humano para deixar o composto precursor ou um sal deste. Exemplos deésteres farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos da invenção incluem ésteres alquílicos Cia C6 e ésteres cicloalquílicos C5 a C7, embora ésteres alquílicos C1 a C4 sejam preferidos.
Ésteres dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com métodos con-vencionais. Por exemplo, tais ésteres podem ser anexados em grupos hidróxi por reação docomposto que contém o grupo hidróxi com ácido e um ácido alquilcarboxílico tal como ácidoacético, ou com ácido e um ácido arilcarboxílico tal como ácido benzóico. No caso de com-postos contendo grupos ácido carboxílico, os ésteres farmaceuticamente aceitáveis sãopreparados a partir de compostos contendo os grupos ácido carboxílico por reação do com-posto com base tal como trietilamina e um haleto de alquila, trifilato de alquila, por exemplocom metiliodeto, iodeto de benzila, iodeto de ciclopentila. Eles também podem ser prepara-dos por reação do composto com um ácido tal como ácido clorídrico e um ácido alquilcarbo-xílico tal como ácido acético, ou com ácido e um ácido arilcarboxílico tal como ácido benzóico.
O termo "amida farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, refere-se às ami-das não tóxicas da invenção derivadas de amônia, alquilaminas C1 a C6 primárias e dialqui-Iaminas C1 a C6 secundárias. No caso de aminas secun-dárias, a amina também pode estarna forma de um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio. Amidasderivadas de amônia, alquilamidas C1 a C3 primárias e dialquilamidas C1 a C2 secundáriassão preferidas. Amidas dos compostos da fórmula (I) podem ser preparadas de acordo commétodos convencionais. Amidas farmaceuticamente aceitáveis são preparadas a partir decompostos contendo grupos amina primária ou secundária por reação do composto quecontém o grupo amino com um anidrido alquila, anidrido arila, haleto de acila, ou haleto dearila. No caso de compostos contendo grupos ácido carboxílico, os ésteres farmaceutica-mente aceitáveis são preparados a partir de compostos contendo os grupos ácido carboxíli-co por reação do composto com base tal como trietilamina, um agente desidra-tante tal co-mo dicicloexilcarbodiimida ou carbonildiimi-dazol, e uma alquilamina, dialquilamina, por e-xemplo com metilamina, dietilamina, piperidina. Eles também podem ser preparados porreação do composto com um ácido tal como ácido sulfúrico e um ácido alquilcarboxílico talcomo ácido acético, ou com ácido e um ácido arilcarboxílico tal como ácido benzóico sobcondições desidratantes como com peneiras moleculares adicionadas. A composição podeconter um composto da invenção na forma de um pró medicamento farmaceuticamente a-ceitável.O termo "pró medicamento farmaceuticamente aceitável" ou "pró medicamento",como usado aqui, representa aqueles pró medicamentos dos compostos da invenção queestão dentro do escopo do julgamento médico idôneo, adequados para o uso em contatocom os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevidas toxicidade, irritação,resposta alérgica, e semelhantes, proporcionais com uma razão benefício/risco razoável, eeficazes para seu uso intencio-nado. Pró medicamentos da invenção podem ser rapidamen-te transformados in vivo para um composto precursor da fórmula (I), por exemplo, por hidró-Iise no sangue. Um debate completo é fornecido em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as No-vel Delivery Systems, V. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bio-reversible Carriers in Drugs Design1 American Pharmaceutical Association and PergamonPress (1987), por meio deste incorporado por referência.
A invenção contempla compostos farmaceuticamente ativos quimicamente sinteti-zados ou formados por biotrans-formação in vivo para compostos da fórmula (I) ou fórmula(II).
Sais e Polimorfos
Sais e polimorfos particulares de compostos da invenção também foram identifica-dos e são descritos aqui. Mais particularmente, a invenção diz respeito a ascorbato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona, saisde (D)-tartrato, (L)-tartrato, fosfato, salicilato, sulfato, cloridreto, e trifluoroacetato. Polimorfosparticulares do sal de L-tartrato e sal de cloridreto também são descritos aqui.
Mais particularmente, a invenção diz respeito ao monoidrato do sal de L-tartrato de2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 -bifenil-4-il} piridazin-3(2H)-onacristalino. O sal exibe pelo menos dois polimorfos, designados como monoidrato da Forma Ade L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona e monoidrato da Forma B de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4- il]piridazin-3(2H)-ona.
O monoidrato da Forma A de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il]piridazin-3(2H)-ona (também referidaaqui como "Forma A") existe como um sólido cristalino caracterizado pelo padrão de difraçãode pó de raio χ mostrado na FIGURA 1. Os parâmetros de unidade celular cristalográficosdo monoidrato da Forma A de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il} piridazin-3(2H)-ona foram determinados como: a é 7,6 Λ, b é 7,4 A, cé 22,7 A, ou mais precisamente onde a é 7,588(3) Λ, b é 7,428(3) A, c é 22,700(7) A, paraproduzir um volume celular de 1276 A31 ou mais precisamente 1276,3(7) A3, em que a, b, e csão, cada um, comprimentos representativos da rede cristalina e o ângulo de unidade celu-lar β é 94,1°, ou mais precisamente 94,093(5)°. O sal cristaliza no grupo espacial P2i mono-clínico.O monoidrato da Forma A de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona sólido cristalinopode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de pó de raio x.Uma pessoa com habilidade na técnica de química analítica seria capaz de identificar pron-tamente o monoidrato da Forma A de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1} -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona sólido apenas porum pico característico em seu padrão de difração de pó de raio x. As posições de dois ângu-los teta de picos característicos em um padrão de difração de pó de raio χ do monoidrato daForma A de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1l1,-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona são 3,90±0,2, 16,72±0,2, 16,99±0,2, 17,17±0,2, 18,12±0,2,19,72±0,2, 19,98±0,2, 20,2510,2, 23,96±0,2, 27,65±0,2, e 28,93±0,2.
O monoidrato da Forma B de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona (também referidaaqui como "Forma B") existe como um sólido cristalino caracteri-zado pelo padrão de difra-ção de pó de raio χ mostrado na FIGURA 2. Os parâmetros de unidade celular cristalográfi-cos do monoidrato da Forma B de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona foram determinados como: a é 7,6 Â, b é8,7 A, c é 40,3 Â, ou mais precisamente onde a é 7,551(5) A, b é 8,660(6) A, c é 40,26(3) A,para produzir um volume celular de 2633(3) A31 em que a, b, e c são, cada um, comprimen-tos representativos da rede cristalina. O sal cristaliza no grupo espacial Ρ2^2ι ortorômbico.
O monoidrato da Forma B de L-tartrato de 2-(4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona sólido cristalinopode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de pó de raio x.Uma pessoa com habilidade na técnica de química analítica seria capaz de identificar pron-tamente o monoidrato da Forma B de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona sólido apenas porum pico característico em seu padrão de difração de pó de raio x. As posições de dois ângu-los teta de picos característicos em um padrão de difração de pó de raio χ do monoidrato daForma B de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona são 4,39±0,2, 10,45±0,2, 11,92±0,2, 12,52±0,2, 13,45±0,2,16,71 ±0,2, 16,92±0,2, 17,62±0,2, 17,90±0,2, 19,10±0,2, 20,46±0,2, e 20,63±0,2.
A invenção também diz respeito ao tri-hemi-hidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,^b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-onacristalino. O tri-hemi-hidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona existe como um sólido cristalino caracte-rizado pelo padrão de difração de pó de raio χ mostrado na FIGURA 3. Os parâmetros deunidade celular cristalográficos do tri-hemi-hidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona foram deter-minados como: a é 7,3 A, b é 7,4 Â, e c é 22,2 Â, ou mais precisamente onde a é 7,287(2)Â, b é 7,405(2) Â, e c é 22,234(5) Â para produzir um volume celular de 1155 Â3, ou maisprecisamente 1155,4(4) Â3, em que a, b, e c são, cada um, comprimentos representativos darede cristalina e os ângulos de unidade celular α, β, e γ são, cada um, respectivamente86,3°, 81,0°, e 77,3°, ou mais precisamente 86,258(4)°, 80,957(4)°, e 77,330(4)°. O sal cris-taliza no grupo espacial P1 triclínico.
O tri-hemi-hidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona sólido cristalino pode ser identificado por picoscaracterísticos em seu padrão de difração de pó de raio x. Uma pessoa com habilidade natécnica de química analítica seria capaz de identificar prontamente o tri-hemi-hidrato de clo-ridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona sólido apenas por um pico característico em seu padrão de difração depó de raio x. As posições de dois ângulos teta de picos característicos em um padrão dedifração de pó de raio χ do tri-hemi-hidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona são 4,03±0,2,13,92±0,2, 15,55±0,2, 15,61 ±0,2, 15,93±0,2, 16,15±0,2, 24,37±0,2, 24,66±0,2, 25,12±0,2,25,68±0,2, e 27,90±0,2.
A invenção também diz respeito ao anidrato de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino. Oanidrato de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il} piridazin-3(2H)-ona existe como um sólido cristalino caracterizado pelo padrão de difra-ção de pó de raio χ mostrado na FIGURA 4. O anidrato de tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona sólido cristalinopode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de pó de raio x.Uma pessoa com habilidade na técnica de química analítica seria capaz de identificar pron-tamente o anidrato de tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona sólido apenas por um pico característico em seu padrãode difração de pó de raio x. As posições de dois ângulos teta de picos característicos em umpadrão de difração de pó de raio χ do anidrato de tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona são 4,34±0,2,8,69±0,2, 13,04±0,2, 15,82±0,2, 17,11 ±0,2, 18,35±0,2, 18,93±0,2, 20,74±0,2, 22,40±0,2,23,04±0,2, e 26,45±0,2.
A invenção também diz respeito ao anidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino. Oanidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona existe como um sólido cristalino caracterizado pelo padrão dedifração de pó de raio χ mostrado na FIGURA 5. O anidrato de cloridreto de 2-(4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona sóli-do cristalino pode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de póde raio x. Uma pessoa com habilidade na técnica de química analítica seria capaz de identi-ficar prontamente o anidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona sólido apenas por um pico característicoem seu padrão de difração de pó de raio x. As posições de dois ângulos teta de picos carac-terísticos em um padrão de difração de pó de raio χ do anidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona são6,27±0,2, 12,59±0,2, 15,15±0,2, 16,71 ±0,2, 18,49±0,2, 18,95±0,2, 20,31 ±0,2, 20,97±0,2,22,44±0,2, 23,82±0,2, 24,03±0,2, 24,67±0,2, 31,90±0,2, e 32,75±0,2.
O monoidrato do sal da Forma A de L-tartrato e o monoidrato do sal da Forma B deL-tartrato geralmente demonstram melhor estabilidade oxidativa relativa do que o composto2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-i!}piridazin-3(2H)-ona. Conseqüen-temente, um monoidrato do sal da Forma A de L-tartrato e o monoidrato dosal da Forma B de L-tartrato podem ser preferidos para a formulação e mais adequados pa-ra a administração.
Como usado aqui o termo "substancialmente puro", quando usado com referência aum sal de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il} piridazin-3(2H)-ona, refere-se a um sal que é mais do que cerca de 90% puro. A forma cristalina de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-onanão contêm mais do que cerca de 10% de qualquer outro composto e, em particular, nãocontém mais do que cerca de 10% de qualquer outra forma de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona, tais como formasamorfas, solvatadas, formas não solvatadas, formas dessolvatadas, e o enantiômero.
Mais preferivelmente, um sal "substancialmente puro" refere-se a um sal que é maisdo que cerca de 95% puro, em que a forma cristalina de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il} piridazin-3(2H)-ona não contém mais doque cerca de 5% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cer-ca de 5% de qualquer outra forma de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona, tais como formas amorfas, solvatadas, formas nãosolvatadas, formas dessolvatadas, e o enantiô-mero.
Ainda mais preferivelmente, um sal "substancial-mente puro" refere-se a um sal queé mais do que cerca de 97% puro, em que a forma cristalina de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2 H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona não contém maisdo que cerca de 3% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do quecerca de 3% de qualquer outra forma de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona, tais como formas amorfas, solvata-das, formasnão solvatadas, formas dessolvatadas, e o enantiômero.
Composições compreendendo sais e polimorfos de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona também são con-sidera-das. Uma composição farmacêutica adequada compreende um sal ou polimorfo de 2-{44(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-i subs-tancialmente puro formulado junto com um ou mais carre-gadores farmaceuticamente acei-táveis não tóxicos como previamente descrito para as composições. Tais composiçõescompreendendo sais e polimorfos de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona são administradas e podem ser usadas nos mé-todos da invenção como previamente descrito para os compostos da invenção, exceto subs-tituindo-se um sal ou polimorfo desejado no lugar de um composto, que seria entendidoprontamente por uma pessoa com habilidade na técnica.
A análise da difração de pó de raio χ (PXRD) de amostras foi conduzida da seguintemaneira. Amostras para a análise da difração de raio χ foram preparadas difundindo-se aamostra em uma camada fina no fixador de amostra e suavemente alisando-se a amostracom uma lâmina de micros-cópio. Por exemplo, a amostra pode ter sido moída a um pó finocom almofariz e pilão, ou com lâminas de microscópio de vidro para limitar quantidade deamostras. Amostras foram conduzidas em uma de três configurações: fixador -de massa cir-cular, uma placa de fundo de zero quartzo, ou base de estágio quente (montagem similar auma placa de fundo vazio).
Padrões de difração foram coletados usando um difratômetro Inel G3000 equipadocom um monocromador de germânio de feixe incidente para fornecer radiação Cu-Ka1. Ogerador de raio X foi operado em uma voltagem de 40 kV e uma corrente de 30 mA. O InelG3000 é equipado com um detector sensível à posição que monitora todos os dados de di-fração simultaneamente. O detector foi calibrado coletando-se o feixe direto atenuado duran-te sete segundos em intervalos de 1 grau através de uma faixa dois teta de 90 graus. A cali-bração foi controlada em relação a um padrão de referência de posição linear de silício(NIST 640c). Amostras foram colocadas em um fixador de amostra de alumínio e niveladascom uma lâmina de vidro.
Alternativamente, a difração de pó de raio X pode ser realizada usando um difratô-metro Rigaku Miniflex (30 kV e 15 mA; fonte de raio X: Cu; Variação: 2,00 a 40,00° Dois Te-ta; Taxa de Varredura: 1 a 5 graus/minuto) ou um difratômetro Scintag X1 ou X2 (tubo deraio X com foco normal de 2 kW com um nitrogênio líquido ou detector do estado sólido degermânio esfriado Peltier; 45 kV e 40 mA; fonte de raio X: Cu; Variação: 2,00 a 40,00° DoisTeta; Taxa de Varredura: 1 a 5 graus/minuto).
Posições de pico do padrão de difração de pó de raio χ características são relata-das em termos de posições angulares (dois teta) com uma variabilidade permitida de ±0,2°.A variabilidade de ±0,1° é intencionada a ser usada quando comparando dois padrões dedifração de pó de raio x. Na prática, se um pico do padrão de difração de um padrão é de-signado uma faixa de posições angulares (dois teta) que é a posição do pico medido de±0,2° e um pico do padrão de difração de um outro padrão é designado uma faixa de posi-ções angulares (dois teta) que é a posição do pico medido de ±0,2° e se essas faixas deposição do pico se envolvem, então os dois picos são considerados ter a mesma posiçãoangular (dois teta). Por exemplo, se um pico do padrão de difração de um padrão é determi-nado ter uma posição de pico de 5,20° para propósitos de comparação, a variabilidade per-mitida possibilita que o pico seja designado em uma posição na faixa de 5,00° a 5,40°. Seum pico de comparação do outro padrão de difração for determinado ter uma posição depico de 5,35° e a variabilidade permitida possibilitar que o pico seja designado em uma posi-ção na faixa de 5,15° a 5,55°, então os dois picos sendo comparados são considerados ter amesma posição angular (dois teta) porque existe sobreposição entre as duas faixas das po-sições do pico.
Análise de difração por cristal de raio χ única de amostras foi conduzida da seguintemaneira. Amostras para análise de difração de raio χ foram preparadas fixando-se os cris-tais únicos selecionados a pinos de vidro com adesivo epóxi. Dados da difração de raio χforam coletados usando um sistema Bruker SMART com um detector de área APEX (50 kve 40 mA; fonte de raio X: Mo). Dados foram coletados a -90°C.
Uso de Composto Marcado Radioativamente
Compostos e composições da invenção também são úteis como recursos diagnós-ticos. A capacidade de PET (tomografia que emite pósitron) e sPECT para sondar o grau daocupação do receptor em seres humanos e animais por Iigantes endógenos (tais como his-tamina para o receptor de histamina H3) ou medicamentos (tais com um medicamento clini-camente usado que afeta níveis de histamina no cérebro) é amplamente reconhecida. Istoconstitui o uso de PET como um biomarcador para avaliar a eficácia de intervenções farma-cológicas com medicamentos. O tópico e uso de Iigantes que emitem pósitron para estespropósitos foi geralmente revisto, por exemplo em "PET Iigands for assessing receptor oc-cupancy in vivo" Burns, et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2001), 36, 267-276;"Ligand-receptor interactions as studied by PET: implications for drug development" por Jar-mo Hietala, Annals of Medicine (HeIsinki) (1999), 31(6), 438-443; "Pósitron emission tomo-graphy neuroreceptor imaging as a tool in drug discovery, research and development" Burns,et al. Current Opinion in Chemical Biology (1999), 3(4), 388-394. Os compostos da invenção,sintetizados com 11C, 18F1 ou outros isótopos que emitem pósitron são recursos de Iigantesadequados para PET; vários reagentes que emitem pósitron foram sintetizados, estão dis-poníveis, e são conhecidos àqueles habilitados na técnica. Compostos especialmente ade-quados da invenção para este uso são aqueles em que um grupo 11CH3 pode ser incorpora-do por reação com 11CH3I. Também, compostos especialmente adequados do uso são a-queles em que um grupo 18F pode ser incorporado no composto por reação com ânion 18F-fluoreto. A incorporação de 11CH3I pode ser realizada de acordo com um método conhecidoàqueles habilitados na técnica. De acordo com um método, compostos da fórmula (1), emque R1 é hidrogênio podem ser tratados com base e 11CH3I para preparar Iigantes para ouso em estudos de PET. Para incorporação de 18F em compostos ou composições da inven-ção, compostos da fórmula (I), em que R1 é 1-hidroxietila, podem ser tratados com anidridometanossulfônico ou anidrido tríflico e uma base em um solvente inerte tal como diclorome-tano, e o composto resultante (um metanossulfonato ou triflato) pode ser tratado com 18F-fluoreto por métodos bem conhecidos às pessoas habilitadas na técnica de química orgâni-ca sintética ou química médica.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA
O Exemplo de Referência seguinte descreve a síntese de compostos usados para apreparação de compostos como descrito nos exemplos. Tais métodos são intencionadosapenas para fornecer exemplos de como tais compostos podem ser obtidos e não são in-tencionados para fornecer uma lista completa de como fornecer o composto desejado.
Exemplo de Referência A
Sal de dibenzoil-D-tartrato de (3aR.6aR)-hexaidropirroloí2.3-clpirrol-5(1H)-carboxilato de etila
Exemplo A1
Éster metílico do ácido ((R)-1-fenil-etilamino)-acético
Um reator foi carregado com 10 g de R-metilben-zilamina, 100 ml_ de EtOAc, e 9,19g de Et3N. Bromoacetato de metila (15,15 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida de 50 a60°C durante 10 horas com agitação. A mistura depois foi esfriada até a temperatura ambi-ente, depois lavada com 50 mL de água seguido por 50 mL de 15% de solução de NaCI1para fornecer 100 g de uma solução de acetato de etila que continha 15 gramas de éstermetílico do ácido (l-fenil-etilamino)-acético (96% de rendimento).
Exemplo A2
Ácido (1-(R)-fenil-etilamino)-acético
Uma solução de éster metílico do ácido (1-(R)-fenil-etilamino)-acético (21,7 g deuma solução em EtOAc) foi concentrada, e o resíduo foi absorvido em 24 mL de água e a -quecido em refluxo durante 13 horas. Em conclusão, a mistura foi concentrada sob pressãoreduzida e 30 mL de isopropanol foi adicionado. O precipitado resultante foi filtrado e enxa-guado com 10 mL de isopropanol, depois seco sob pressão reduzida para fornecer 2,4 g docomposto do título.
Exemplo A31-((R)-1-Feniletil)hexaidropirrolof2.3-clpirrol-5(1 HVcarboxilato de etilaUma solução de ácido (1-(R)-fenil-etilamino)-acético (25,6 g) em 384 ml_ de toluenofoi aquecida a 90°C. Para isto 170 g (1,1 equivalentes) de uma solução de 15,84% em pesode éster etílico do ácido alil-(2-oxo-etil)-carbâmico (Pat. U.S. Ns 5.071.999) em tolueno, fo-ram adicionados durante 20 minutos e a mistura foi agitada a 90°C durante 14 horas, depoisa 95°C durante 12 horas. Depois de esfriar, o produto foi extraído com 2 χ 115 g de 20% desolução de ácido cítrico. A solução de ácido cítrico foi diluída com 205 mL de acetato deisopropila, e a mistura foi neutralizada com uma solução de 51,2 g de K2CO3 em 120 g deágua, e completamente agitada. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi ex-traída novamente com 102 mL de acetato de isopropila. Os extratos orgânicos foram combi-nados e destilados sob pressão reduzida para fornecer um óleo que depois foi diluído com125 mL de metanol para fornecer 140 g (100% de rendimento) do composto do título comouma solução de 30% em peso de metanol.
Exemplo A4
Hexaidropirrolof3.4-blpirrol-5(1H)-carboxilato de etila
5% de hidróxido de paládio em carbono ativado (13,9 g, 50% p/p em água) foi adi-cionado a um reator de pressão. O produto do Exemplo A3 (como 506,8 g de uma soluçãode 25,9% em peso de 1 -((R)-1 -feniletil) hexaidropirrolo[2,3-c]pirrol-5(1H)-carboxilato de etila(131,3 g) em MeOH) foi adicionado, seguido por um enxágüe de metanol (37 g). A misturafoi aquecida a 50°C sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) durante 4 horas. A mistura foifiltrada através de Hyflo® Filter Aid e enxaguada com 200 mL de MeOH para fornecer umasolução contendo 78,9 g do composto do título.
Exemplo A5
Sal de dibenzoil-D-tartrato de (3aR,6aR)-hexaidropirroloí2,3-c1pirrol-5(1H)-carboxilato de etila
Uma solução de 150 g de hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato de etila(~11,2% em peso de MeOH) foi aquecida a 60°C. Para isto foi adicionada uma solução demonoidrato de ácido D-ibenzoiltartárico (231,5 g) dissolvido em MeOH (enxágüe de 591 mL+ 95 mL), e a mistura foi agitada a 60 ± 5°C por 2 horas durante o tempo que a cristalizaçãoocorreu. A pasta fluida foi esfriada a 18°C durante 6 horas, e o produto foi coletado por filtra-ção e enxaguado com MeOH (2 χ 330 mL). O produto foi seco de 40 a 45°C para fornecer198 g do composto do título. Análise de HPLC quiral do Cbz-derivado do produto indicouque o produto foi obtido com 99% de ee.
EXEMPLOS
Os compostos e processos da invenção serão melhor entendidos por referência aosexemplos seguintes, que são intencionados como uma ilustração e não uma limitação noescopo da invenção.A menos que de outro modo descrito, as reações foram realizadas sob condiçõesambiente (variando de 17 a 27°C), sob nitrogênio. A menos que de outro modo descrito,cromatografia em coluna significa cromatografia cintilante realizada usando gel de sílica,uma técnica bem conhecida àqueles de habilidade comum na técnica de síntese orgânica.
Exemplo 1
(3aR.6aR)-4'-(5-Etil-hexaidro-pirrolor3.4-b1pirrol-1-il)-bifenil-4-carbonitrila
Exemplo 1A
Éster 1-terc-butílico do éster 5-benzílico do ácido (3aR,6aR)-hexaidro-pirrolor3.4-blpirrol-1,5-dicarboxílico
Éster terc-butílico do ácido (3aR,6aR)-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-carboxílico (3,0g, 12,5 mmoles) e N-(benziloxicarbonilóxi)-succinimida (3,42 g, 13,7 mmoles) foram mistura-dos em 15 ml de diclorometano. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante anoite e depois concentrada sob vácuo para fornecer o produto bruto. O resíduo foi purificadopor cromatografia cintilante (20% de acetato de etila em hexano) para fornecer o compostodo título. 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,29-7,43 (m, 5 H) 5,13 (s, 2 H) 4,15-4,33 (m, 1H) 3,39-3,74(m, 5 H) 3,20-3,37 (m, 1H) 2,84-2,96 (m, 1H) 1,92-2,03 (m, 1H) 1,66-1,82 (m, 1H) 1,46 (s, 9H). MS: (M+H)+ = 347.
O material de partida éster terc-butílco do ácido (3aR,6aR)-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-carboxílico (CAS # 370880-09-4) pode ser preparado como descrito na literatura,por exemplo o método de Schenke, et al., "Preparation of 2,7-Diazabicyclo[3.3.0]octanes"Patente U.S. 5.071.999 (1991) que fornece um racemato que pode ser resolvido por croma-tografia em uma coluna quiral ou por cristalização fracionada de sais diasteroméricos, oucomo descrito em Basha, et al. "Substituted diazabicycloalkane derivatives", US 2005101602(2005).
Exemplo 1B
Éster benzílico do ácido (3aR.6aR)-hexaidro-pirrolof3.4-b1-pirrol-5-carboxílicoO produto do Exemplo 1A (éster 1-terc-butílico do éster 5-benzílico do ácido(3aR,6aR)-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1,5-dicarboxílico) (4,5 g, 12,5 mmoles), foi agitadocom uma mistura de diclorometano e ácido trifluoro-acético (15 ml/15 ml) durante 2 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi basificado com bicarbonato desódio saturado, depois extraído com diclorometano (3x). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0,6% de hidróxido deamônio e 6% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. 1H RMN(CDCI3) δ ppm 7,28-7,40 (m, 5 H) 5,12 (s, 2 H) 3,74-3,87 (m, 1H) 3,53-3,71 (m, 2 H) 3,36-3,48 (m, 1H) 3,18-3,32 (m, 1H) 3,01-3,13 (m, 1H) 2,88-3,01 (m, 1H) 2,70-2,83 (m, 1H) 1,87-2,03 (m, 1H) 1,58-1,76 (m, 1H). MS: (M+H)+ = 247.Exemplo 1C
Éster 4'-ciano-bifenil-4-ílico do ácido trifluoro-metanossulfônico
4-Ciano-4'-hidroxibifenila comercialmente disponí-vel foi dissolvido em diclorometa-no. Trietilamina (2,5 equiv.) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente.
Anidrido tríflico (1,3 equiv) foi adicionado lentamente, e a solução resultante foi agitada du-rante 2 horas. A mistura foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraídacom diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2H)7,66 (d, J = 8,82 Hz, 4H) 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2H). MS: (M+Hf = 328.
Exemplo 1D
Éster benzílico do ácido (3aR.6aR)-1-(4'-ciano-bifenil-4-il)-hexaidro-pirrolo[3.4-blpirrol-5-carboxílico
O produto do Exemplo 1B (éster 4'-ciano-bifenil-4-ílico do ácido trifluoro-metanossulfônico) (135 mg, 0,55 mmole), o produto do Exemplo 1C (198 mg, 0,61 mmole),acetato de paládio (2,7 mg, 0,012 mmole), racêmico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila(BINAP, 20 mg, 0,033 mmole) e terc-butóxido de sódio (80 mg, 0,83 mmole) foram mistura-dos em 1,5 ml de tolueno e aquecidos a 80°C sob N2 durante 16 horas. A mistura foi esfria-da até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com diclorometano (3x). Osorgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio e concentrados para fornecer o pro-duto bruto, que foi purificado por cromatografia (5% de metanol em diclorome-tano) parafornecer o composto do título. MS: (M+H)+ = 424.
Exemplo 1E
(3aR.6aR)-4'-(Hexaidro-pirroloí3.4-blpirrol-1-ih-bifenil-4-carbonitrila
O produto do Exemplo 1D (éster benzílico do ácido (3aR,6aR)-1-(4'-ciano-bifenil-4-il)-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxílico) (750 mg, 1,77 mmole) foi submetido ao refluxoem 10 ml de ácido trifluoroacético durante 2,5 horas. A solução foi concentrada e trituradacom dicloro-metano. O resíduo foi novamente dissolvido em diclorometano e agitado com póde bicarbonato de sódio. A solução foi carregada em uma coluna em gel de sílica e purifica-da por cromatografia (0,6% de hidróxido de amônio e 6% de metanol em diclorometano)para fornecer o composto do título (330 mg, 64%). 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,64 (d, J = 2,71Hz, 4H), 7,51 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,07-4,17 (m, 1H), 3,50-3,65(m, 1H), 3,24-3,36 (m, 1H), 2,86-3,10 (m, 5H), 2,15-2,29 (m, 1H), 1,74-1,93 (m, 1H). EM:(M+H)+= 290.
Exemplo 1F
(3aR.6aR)-4'-(5-Etil-hexaidro-pirrolor3.4-blpirrol-1-il)-bifenil-4-carbonitrila
O produto do Exemplo 1E (22 mg, 0,076 mmole) foi dissolvido em 2,5 ml de THFanidro sob nitrogênio. Hidreto de sódio (95%, 4 mg, 0,167 mmole) foi adicionado e a misturafoi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. Iodoetano (18 μΙ, 0,225 mmole) foi adi-cionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluí-da com água e extraída com diclorometano (3x). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com umamistura de 0,2% de hidróxido de amônio e 2% de metanol em diclorometano) para fornecero composto do título (11 mg, 46%). 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,64 (d, J = 1,36 Hz, 4H), 7,50(d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,14-4,23 (m, 1H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,27-10 3,39 (m, 1H), 2,92-3,04 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 1H), 2,38-2,67 (m, 5H), 2,11-2,25 (m, 1H),1,89-2,03 (m, 1H), 1,08 (t, J = 7,12 Hz, 3H); EM (M+H)+= 318.
Exemplo 2
4'-f(3aR,6aR)-5-isopropilexaidropirrolor3,4-blpirrol-1(2HH^
A uma solução do produto do Exemplo 1E (26 mg, 0,09 mmole) em metanol (2 ml)foi adicionada acetona (132 μΙ, 1,8 mmole), e a mistura foi agitada na temperatura ambientedurante 1,5 hora. Cianoboroidreto de sódio (28 mg, 0,44 mmole) foi adicionado e a misturaagitada durante a noite. A mistura foi diluída com 2 ml de NaOH 1N e extraída com dicloro-metano (com 5% de metanol) (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O re-síduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com uma mistura de 0,35% dehidróxido de amônio e 3,5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto dotítulo. 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,63 (d, J = 3,74 Hz1 4H), 7,50 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 6,64 (d, J= 8,73 Hz1 2H), 4,16-4,22 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,31-3,38 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 2H),2,74 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 2,46-2,52 (m, 2H), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,90-1,99(m, 1H), 1,06 (dd, J = 6,24, 1,87 Hz, 6H); EM (M+H)+= 332.0s compostos e Exemplos se-guintes foram feitos de acordo com os procedimentos descritos acima com a exceção quereagentes diferentes foram substituídos para obter os compostos do título.Tabela 1: Exemplos 3 a 6
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>
Exemplo 7
47(3aR.6aR)-5-metilexaidropirroloí3.4-b1pirrol-1 (2HVÍI1-1.1 '-bifenil-4-carbonitrila
Exemplo 7A
Éster terc-butílico do ácido (3aR.6aR)-5-metil-hexaidro-pirroloí3.4-blpirrol-1-carboxílico
A uma solução de éster terc-butílico do ácido (3aR,6aR)-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-carboxílico (18,31 g, 0,86 mol) em metanol (450 ml) foi adicionado parafor-maldeído (52 g, 1,72 mol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora.Cianoboroidreto de sódio depois foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambi-ente durante 10 horas, diluída com NaOH 1N (450 ml), extraída com diclorometano (5 χ 200ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas pa-ra fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 4,18 (m, 1H), 3,47-3,59 (m, 1H), 3,34-3,46 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,44-2,60 (m, 2H), 2,29 (s,3H), 1,89-2,06 (m, 1H), 1,65-1,81 (m, 1H), 1,42-1,49 (m, 9H). EM: (M+H)+= 226.
Éster terc-butílico do ácido (3aR,6aR)-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-carboxílico(CAS # 370880-09-4) pode ser preparado como descrito em Schenke, T., et al, "Preparationof 2,7-Diazabicyclo[3.3.0]octanes", Patente U.S. 5.071.999 (1991) que fornece um racematoque pode ser resolvido por cromatografia em uma coluna quiral ou por cristalização fracio-nada de sais diasteroméricos, ou como descrito em Basha, et al. "Substituted diazabicyclo-alkane derivatives", US 2005101602 (2005).
Exemplo 7B
(3aR,6aR)-5-Metil-hexaidro-pirrolo[3.4-b]pirrol
A uma solução do produto do Exemplo 7A (20,8 g, 0,86 mol) em metanol (450 ml)foi adicionado HCI 3N aquoso (300 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente du-rante a noite, depois concentrada à secura a 30°C sob vácuo. O resíduo foi tratado comNaOH 1N aquoso para obter um pH de 9 a 10. A mistura foi concentrada à secura. O mate-rial bruto foi purificado por cromatografia (eluindo com uma mistura de 10% de metanol e 1%de hidróxido de amônio em diclorometano) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ ppm 4,12-4,17 (m, 1H), 3,31-3,43 (m, 1H), 3,19-3,30 (m, 1H), 3,12 (d, J =11,53 Hz, 1H), 2,88-3,01 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 9,49, 2,37 Hz, 1H), 2,40-2,52 (m, 2H), 2,33(s, 3H), 2,12-2,28 (m, 1H), 1,82-1,95 (m, 1H). EM (M+Hf= 127.
Exemplo 7C
(3aR.6aR)-1-(4-Bromo-fenil)-5-metil-octaidro-pirrolo[3.4-b]pirrol
O produto do Exemplo 7B (2,30 g, 18,2 mmoles), 1,4-dibromobenzeno (5,16 g, 20,9mmoles), tris(dibenzilide-noacetona)dipaládio (340 mg, 0,36 mmole), racêmico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (460 mg, 0,73 mmole) e terc-butóxido de sódio (2,63 g, 27,3mmoles) foram dissolvidos em 20 ml de tolueno e aquecidos a 70°C sob N2 durante 16 ho-ras. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com di-clorometano (5x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados econcentrados e purificados por cromato-grafia (eluindo com uma mistura de 5% de metanolem diclorometano) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm7,25-7,30 (m, 2H), 6,41-6,46 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,47 (ddd, J = 9,1, 7,7, 5,9 Hz, 1H), 3,19(dt, J = 8,9, 7,3 Hz1 1H), 2,95 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz1 1H), 2,55-2,60 (m, 3H), 2,32(s, 3H), 2,13-2,22 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H). EM (M+H)+= 281/283.
Exemplo 7D
(3aR,6aR)-4'-(5-Metil-hexaidro-pirrolo[3.4-b]pirrol-1-il)-bifenil-4-carbonitrila
O produto do Exemplo 7C (30,0 mg, 0,11 mmole), ácido 4-cianofenilborônico (18,8mg, 0,13 mmole), acetato de paládio(ll) (1,2 mg, 0,005 mmole), 2-(dicicloexilfosfino) bifenila(3,8 mg, 0,01 mmole) e fosfato de potássio (K3PO4) (75 mg, 0,35 mmole) foram dissolvidosem 1 ml de tolueno, 0,5 ml de isopropanol e 0,5 ml de água. A mistura foi agitada a 60°C sobN2 durante 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água eextraída com diclorometano (5x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de só-dio, filtrados e concentrados e purificados por cromatografia (eluindo com uma mistura de5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título (23,1 mg, 71,3%). 1HRMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,60-7,68 (m, 4H), 7,47-7,53 (m, 2H), 6,61-6,68 (m, 2H),4,14-4,22 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,28-3,35 (m, 1H), 2,93-3,01 (m, 1H), 2,71-2,75 (m,1H), 2,48-2,61 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,14-2,25 (m, 1H), 1,96 (d, J = 7,12 Hz, 1H). EM:(M+H)+= 281/283.
Os compostos e Exemplos seguintes foram feitos de acordo com os procedimentosesboçados no Exemplo 7C, com a exceção de que reagentes diferentes foram substituídospara obter os compostos do título.
Tabela 2: Exemplo 8 a 38.
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Exemplo 39
(1 E)-1 -(4'-[(3aR.6aR)-5-metilexaidrol)irrolo[3.4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1.1 '-bifenil-4-il)etanona oxima
A uma solução do composto do produto do Exemplo 10 (20,0 mg, 0,062 mmole) em1 ml de etanol e piridina (50 μΙ, 0,62 mmole) foi adicionado cloridreto de hidroxilamina (6,5mg, 0,094 mmole). A mistura foi agitada a 80°C sob N2 durante 6 horas e o solvente removi-do sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (eluindo com uma mistu-ra de 0,25% de hidróxido de amônio e 2,5% de metanol em diclorometano) para fornecer ocomposto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,44-7,67 (m, 6H), 6,64 (d, J = 8,82Hz, 2H), 4,14-4,26 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,25-3,39 (m, 1H), 2,89-3,04 (m, 2H), 2,67-2,83 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16-2,25 (m, 1H), 1,89-2,05 (m,1H); EM (M+Hf= 336.
Exemplo 40
1-(4'-[(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolo[3.4-b]pirrol-1(2H)-il]-1.1'-bifenil-4-il)etanol
A uma solução do Exemplo 10 (35,0 mg, 0,11 mmole) em 2 ml de metanol foi adi-cionado boroidreto de sódio (16,8 mg, 0,44 mmole). A mistura foi agitada na temperaturaambiente durante 24 horas, diluída com água e extraída com diclorometano (5x). Os orgâni-cos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão re-duzida e purificados por cromatografia (eluindo com uma mistura de 0,25% de hidróxido deamônio e 2,5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,36 - 7,63 (m, 6 H) 6,63 (d, J = 7,46 Hz, 2 H) 4,93 (q, J = 6,44 Hz,1H) 4,14 - 4,27 (m, 1 H) 3,49 - 3,67 (m, 1 H) 3,25 - 3,37 (m, 1 H) 2,93 - 3,10 (m, 1 H) 2,54 -2,81 (m, J = 41,03 Hz, 4 H) 2,39 (s, 3 H) 2,12 - 2,24 (m, 1 H) 1,97 (dd, J = 12,38, 6,27 Hz, 1H) 1,53 (d, J = 6,44 Hz, 3 H); MS (M+H)+ = 323.Exemplo 41
2-(4'-r(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolof3.4-b1pirrol-1 (2H)-il1-1.1 '-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
Exemplo 41A
(3aR.6aR)-1-(4'-Bromo-bifenil-4-il)-5-metil-octaidro-pirrolor3.4-blpirrol
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 7C, substituindo 4,4'-dibromobifenila para 1,4-dibromobenzeno. 1H RMN (300 MHz1CDCI3) δ ppm 7,36-7,63 (m, 6H), 6,63 (d, J = 7,46 Hz1 2H), 4,93 (q, J = 6,44 Hz, 1H), 4,14-4,27 (m, 1H), 3,49-3,67 (m, 1H), 3,25-3,37 (m, 1H), 2,93-3,10 (m, 1H), 2,54-2,81 (m, J =41,03 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,,12-2,24 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 12,38, 6,27 Hz1 1H), 1,53 (d, J= 6,44 Hz, 3H); EM (M+H)+= 323.
Exemplo 41 B
2-(4'-rf3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolor3.4-blpirrol-1(2H)-ill-1.1'-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
O produto do Exemplo 41A (4,54 g, 12,6 mmoles), 3(2H)-piridazinona (2,41 g, 25,2mmoles), pó de cobre (1,60 g, 25,2 mmoles) e carbonato de potássio (5,21 g, 37,7 mmoles)foram dissolvidos em 63 ml de quinolina e aquecidos a 150°C sob N2 durante 48 horas. Amistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com hexano (15 ml) e filtrada atra-vés de CELITE®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadopor cromatogra-fia (eluindo primeiro com éter dietílico, seguido por diclorometano, depois aeluição com uma mistura de 5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto dotítulo1 H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,91 (dd, J = 3,73, 1,70 Hz1 1H), 7,61-7,65 (m, 4H),7,51 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,25 (dd, dd, J = 9,40, 4,07 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,49, 1,70 Hz,1H), 6,64 (d, J = 8,81 Hz1 2H), 4,19-4,27 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,00-3,11 (m, 1H), 2,56-2,85 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,10-2,29 (m, 1H), 1,89-2,05 (m, J = 6,78 Hz,1H); EM (M+H)+= 373. O sólido (3aR,6aR)-2-[4'-(5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)-bifenil-4-il]-2H-piridazin-3-ona obtido mostrou uma faixa de fusão de 204 a 207°C (dec.). Auma solução de (3aR,6aR)-2-[4'-(5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)-bifenil-4-il]-2H-pirida-zin-3-ona em metanol foi adicionado ácido D-(-)-tartárico; um sólido formado que foicoletado por filtração e seco para fornecer um sólido de p.f. de 218 a 221°C. De maneirasemelhante, uma solução metanólica de (3aR,6aR)-2-[4'-(5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)-bifenil-4-il]-2H-piridazin-3-quando tratada com ácido L-(+)-tartárico, seguido porconcentração da solução e adição de éter dietílico, forneceu um sólido de p.f. de 206 a209°C. Uma solução metanólica de (3aR,6aR)-2-[4'-(5-metil-hexaidro-pirrolo{3,4-b]pirrol-1-il)-bifenil-4-il]-2H-piridazin-3-quando tratada com ácido fosfórico, seguido por concentração dasolução, forneceu um sólido de p.f. de 224 a 229°C. Uma solução metanólica de (3aR,6aR)-2-[4'-(5-metil-hexaidro-pirrolo[3,^b]pirrol-1-il)-bifenil-4-il]-2H-piridazin-3-quan-do tratada comácido salicílico, seguido por concentração da solução e adição de éter dietílico e hexano,forneceu um sólido de p.f. de 115 a 118°C. Uma solução metanólica de (3aR,6aR)-2-[4'-(5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il) -bifenil-4-il]-2H-piridazin-3-quando tratada com ácidoascórbico, seguido por concentração da solução e adição de éter dietílico e hexano, forne-ceu um sólido de p.f. de 163 a 167°C. Uma solução metanólica de (3aR,6aR)-2-[4'-(5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)-bifenil-4-il]-2H-pirida-zin-3-quando tratada com ácido sulfúri-co, seguido por concentração da solução e adição de éter dietílico, forneceu um sólido dep.f. de 232 a 235°C.
Alternativamente, (3aR,6aR)-2-[4'-(5-metil-hexaidro -pirrolo[3,4-b]pirrol-1 -il)-bifenil-4-il]-2H-piridazin-3-ona, o produto do Exemplo 41 B1 pode ser preparado de acordo com o seguin-te:
Exemplo 41C
(3aR.6aRVHexaidropirrolof3.4-b1Pirrol-5(1 H Vcarboxilato de etila
O produto do Exemplo A5 (205 g) e CH2CI2 (1 L) foram combinados e esfriados a0°C. 1,54 L de uma solução de 20% de KOH foi esfriado a O0C depois adicionado lentamen-te à pasta fluida de sal e a mistura de reação bifásica foi agitada vigorosamente a O0C. De-pois de 2,75 horas, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída comCH2CI2 (1 L). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzi-da, depois seguido com tolueno (1,6 L) para fornecer 386 g de uma solução de 19% em pe-so do produto (100%).
Exemplo 41D
(3aR.6aRV1-(4'-bromo-1.1'-bifenil-4-inhexaidropirrolof3.4-blPirrol-5(1 HVcarboxiIatode etila
A um vaso contendo 4,4'-dibromobifenila (12,48 g, 2,0 equiv.) e carbonato de césio(13,04 g, 2,0 eq.) foi adicionado o produto do Exemplo 41C (17,9% em peso, 20,6 g, 1,0 eq.)depois que o vaso foi evacuado e purgado. Uma solução catalisadora foi preparada em umvaso separado misturando-se Xantphos (0,77 g, 0,067 eq.) e acetato de paládio (II) (0,22 g,0,049 eq.) e desgaseificada depois que 17,3 g de tolueno foram adicionados com agitação.
A solução catalisadora foi adicionada ao vaso contendo 4,4'- dibromobifenila, car-bonato de césio, e o produto do Exemplo 41C e a mistura foi aquecida a 98°C durante 12horas. A mistura foi esfriada a 20°C e 80 g de diclorometano foram adicionados. A misturaresultante foi agitada e depois filtrada para remover o catalisador. A solução resultante foiconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em colunapara produzir 5,65 g do composto do título.
Exemplo 41E
(3aR.6aRV1 -r4'-(6-oxopiridazin-1 (6H Vil V1.1 '-bifenil-4-illhexaidropirrolor3.4-blPirrol-(1 H Vcarboxilato de etilaUma mistura de 1,98 g de iodeto de cobre (I) (10,4 mmoles, 0,10 eq.), 1,66 g de 8-hidroxiquinolina (11,44 mmoles, 0,11 eq.). 4,0 g de carbonato de potássio (28,94 mmoles,0,29 eq.) em 18,8 g de dimetilformamida (DMF) foi misturada na temperatura ambiente. Amistura foi adicionada a um outro frasco contendo 41,6 g do produto do Exemplo 41D(100,16 mmoles, 1,00 eq.), 23,6 g de carbonato de potássio (170,75 mmoles, 1,70 eq.), e14,4 g de piridazinona (149,86 mmoles, 1,50 eq.). DMF adicional (226 g) foram usados paratransferir a pasta fluida do catalisador. A mistura resultante foi desoxigenada depois aqueci-da a 140°C durante cerca de 18 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mis-tura foi diluída com 567 g de THF e 384 g de 10% de solução de cloreto de sódio. A misturafoi filtrada para remover sais em excesso e a fase aquosa foi separada e retro extraída comum adicional de 177 g de THF. As fases orgânicas combinadas depois foram lavadas com10% de solução de cloreto de sódio (3 χ 384 g). A fase orgânica foi concentrada sob pres-são reduzida e metanol (253 g) foi adicionado e os teores foram concentrados sob pressãoreduzida. Depois de adicionar metanol adicional (158 g) os teores foram esfriados a O0C,filtrados, e lavados com metanol frio. Os sólidos resultantes foram transferidos para um for-no a vácuo para produzir 35,31 g (81,9% de rendimento). Espectroscopia de Massa: 431,5(m.w. 430,5). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,15 (s, 3H), 1,78-1,88 (m, 1H), 2,10(ddd, J = 12,49, 6,17, 6,04 Hz, 1H), 3,03 (s, 1H), 3,24-3,35 (m, 5H), 3,53 (ddd, J = 9,23,6,86, 6,69 Hz, 2H), 3,67 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 7,07(dd, J = 9,47, 1,51 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,47, 3,84 Hz, 1H), 7,53-7,60 (m, 4H), 7,68 (d, J =8,64 Hz1 2H), 8,06 (dd, J = 3,84, 1,51 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,79(CH3), 28,89 (CH2), 47,71 (CH2) 60,24 (CH2)1 112,34 (CH), 124,87 (CH), 125,27 (CH),126,02 (C), 126,89 (CH), 130,05 (CH), 131,69 (CH), 138,78 (C)1 139,31 (C), 145,61 (C),153,53 (C), 158,64 (C).
Exemplo 41F
2-(4'-f(3aR.6aRVHexaidroDirrolor3.4-b1pirrol-1 (2H Vin-1.1 '-bifenil-4-inpiridazin-3(2H)-ona
Uma mistura do produto do Exemplo 41E (7,50 g, 17,42 mmols) em 33% de HBr emácido acético (37 mL, 205,57 mmols, 11,8 equivalentes) foi aquecida de 65 a 70°C durantepelo menos 6 horas enquanto monitorada por análise de HPLC para conclusão. Quando areação é concluída, a mistura é esfriada a não mais do que 45°C e é diluída com metanol(111 mL). A mistura foi esfriada de 20 a 25°C, o produto é coletado por filtração e é lavadocom metanol puro (50 mL). A torta úmida é seca no forno a vácuo a não mais do que 55°Cpara fornecer o composto do título (7,25 g, 94,8%).
Exemplo 41G
2-f4'-(3aR.6aRH5-Metilexaidropirrolof3.4-b1pirrol-1(2H)-il)-1.1'-bifenil-4-illpiridazin-3(2H)-onaA uma solução agitada do produto do Exemplo 41F (13,80 g, 31,41 mmols) em di-metilacetamida (500 mL) foi adicionada uma solução de 37% de formaldeído aquoso (7,2ml_, 94,23 mmols, 3,0 equivalentes) seguido por triacetoxibo-roidreto de sódio (20,0 g, 94,23mmols, 3,0 equivalentes). A mistura foi agitada a 25 +/- 5°C durante 30 minutos no tempoem que o material de partida foi consumido, fornecendo uma solução clara. A mistura foidiluída com HCI 1N (94 mL, 94 mmols, 3 equivalentes) e agitada durante uma hora. A mistu-ra foi ajustada ao pH 9,0 +/- 0,5 com NaOH 1N (335 mL). A mistura foi agitada durante 1hora depois filtrada. A torta úmida foi lavada com água e seca em um forno a vácuo a cercade 50°C para fornecer o composto do título (10,40 g, 88,9%).
Exemplo 41H
L-tartrato de 2-r4,-(3aR.6aRW5-metilexaidropirrolof3.4-6lpirrol-1 (2H)-il)-1.1 '-bifenil-4-il1piridazin-3(2H)-ona
Uma solução de 3,45 g de ácido L-tartárico (1,07 eq.) em 56 g de água foi adiciona-da a um frasco contendo uma pasta fluida de 8,00 g do produto do Exemplo 41G em etanolanidro (44 g). A mistura foi aquecida sob refluxo e depois de 30 minutos mais sólidos foramdissolvidos. A mistura foi esfriada a 5°C por hora a 60°C, e depois deixada esfriar até a tem-peratura ambiente durante a noite. Depois de esfriar, a mistura a -15°C e a pasta fluida doproduto foram filtradas e secas de 45 a 50°C durante a noite para fornecer o composto dotítulo (10,64 g, 94,8%).
Exemplo 42
(3aR,6aR)-5-metil-1 -(4'-pirimidin-5-il-1.1 '-bifenil-4-il)octaidropirrolof3.4-b1pirrol
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 7D, substituindo o produto do Exemplo 41A para o produto do Exemplo 7C e substi-tuindo ácido pirimidino-5-borônico para ácido 4-cianofenilborônico. 1H RMN (300 MHz, CD-Cl3) δ ppm 9,19 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 7,62-7,74 (m, 4H), 7,52-7,58 (m, 2H), 6,63-6,70 (m, 2H)4,20-4,31 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 1H), 3,30-3,42 (m, 1H), 2,99-3,14 (m, 1H), 2,60-2,84 (m,4H), 2,42 (s, 3H), 2,16-2,26 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H): EM (M+H)+= 357
Os compostos e Exemplos seguintes foram feitos de acordo com os procedimentosesboçados no Exemplo 42, com a exceção que reagentes diferentes foram substituídos paraobter os compostos do título.
Tabela 3: Exemplo 43 a 47.
<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>
Exemplo 48
6-(4-M-r(3aR.6aRV5-metilexaidropirrolof3.4-blDirrol-1(2H)-infenil)piperazin-1-iOnicotinonitrila
Exemplo 48A
6-Piperazin-1-il-nicotinonitrila6-Cloronicotinonitrila (500 mg, 3,61 mmoles) e piperazina (930 mg, 10,8 mmoles)foram dissolvidos em 20 ml de acetonitrila e aquecidos a 60°C sob N2 durante 5 horas. Amistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com diclorome-tano (5x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados, e concentra-dos para fornecer o composto do título1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,40 (d, J = 1,70 Hz11H), 7,60 (dd, J = 8,81, 2,37 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 3,57-3,75 (m, 4H), 2,91-3,05(m, 4H); EM (M+H)+= 189.
Exemplo 48B
(3aR.6aR)-6-(4-r4-(5-Metil-hexaidro-pirrolor3.4-blpirrol-1-il)-fenil-piperazin-1-il)-nicotinonitrila
O produto do Exemplo 7C (281,2 mg, 1,0 mmole), o produto do Exemplo 48A (226mg, 1,2 mmole), tris(dibenzili-denoacetona)dipaládio (18,3 mg, 0,02 mmole), racêmico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (25,0 mg, 0,04 mmole) e terc-butóxido de sódio (145 mg, 1,5mmole) foram dissolvidos em 5 ml de tolueno e aquecidos a 70°C sob N2 durante 24 horas.A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com dicloro-metano (5x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados, e concen-trados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia (eluindo com uma mistura de5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz,CDCI3) δ ppm 8,43 (d, J = 1,70 Hz1 1H), 7,62 (dd, J = 8,98, 2,20 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,81Hz, 2H), 6,64 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 4,01-4,15 (m, 1H), 3,79-3,88(m, 4H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,08-3,14 (m, 4H), 2,97-3,04 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,09-2,22 (m, 1H), 1,92 (m, 1H); EM (M+Hf = 389.
Exemplo 49
(3aR.6aR)-1-(4-í4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-il1fenil>-5-metiloctaidropirrolof3.4-blpirrol
Exemplo 49A
(3aR.6aR)-1 -(4-r4-(5-Metil-hexaidro-pirrolof3.4-blpirrol-1 -in-fenill-piperazin-1 -il>-etanona
O produto do Exemplo 7C (500 mg, 1,78 mmole), 1-acetilpiperazina (274 mg, 2,13mmoles), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (32,6 mg, 0,036 mmole), (r)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 -binaftila (44,3 mg, 0,071 mmole), terc-butóxido de sódio (256 mg, 2,67mmoles) e 5 ml de tolueno foram misturados sob N2 em um frasco do processo Emrys. Ofrasco foi selado, depois aquecido no microondas durante 20 minutos a 150°C, usando oreator de microondas Emrys Creator. A mistura foi diluída com água e extraída com dicloro-metano (4x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas emsulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatogra-fia em coluna (eluindo com uma mistura de 10% de metanol e 1% de hidróxido de amônioem diclorometano) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm6,87-6,91 (m, 2H), 6,53-6,60 (m, 2H), 4,05-4,07 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 2H), 3,57-3,63 (m,2H), 3,46-3,54 (m, 1H), 3,12-3,20 (m, 1H), 2,96-3,03 (m, 4H), 2,56-2,71 (m, 5H), 2,34 (s,3H), 2,14-2,18 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,87-1,97 (m, 1H); EM (M+H)+= 329.
Exemplo 49B
(3aR.6aR)-5-Metil-1-(4-piperazin-1-il-fenil)-octaidro-pirrolof3.4-blpirrol
O produto do Exemplo 49A (300 mg, 0,91 mmole) foi dissolvido em 6 ml de ácidoclorídrico 2N e 3 ml de metanol e agitado a 60°C durante 3 horas. A mistura foi concentradaà secura sob pressão reduzida, diluída com água e extraída com diclorometano (4x). As ca-madas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradassob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em coluna (eluindo com uma misturade 10% de metanol e 1% de hidróxido de amônio em diclorometano) para fornecer o com-posto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 6,84-6,94 (m, 2H), 6,53-6,60 (m, 2H), 4,00-4,07 (m, 1H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,11-3,20 (m, 1H), 2,99-3,09 (m, 9H), 2,88-2,96 (m, 1H),2,68 (dd, J = 9,66, 2,54 Hz, 1H), 2,48-2,59 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09-2,19 (m, 1H), 1,89 (m,1H); EM (M+H)+= 287.
Exemplo 49C
(3aR.6aR)-1-{4-r4-(6-Cloro-piridazin-3-il)-piperazin-1-il1-fenil)-5-metil-octaidro-pirrolor3.4-b1pirrol
O produto do Exemplo 49B (30 mg, 0,105 mmole), 3,6-dicloropiridazina (18,8 mg,0,126 mmole), e trietilamina (45 ml, 0,036 mmole) foram dissolvidos em 1 ml de acetonitrilae aquecidos a 60°C sob N2 durante 24 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambi-ente, extinta com água e extraída com diclorometano (5x). Os orgânicos combinados foramsecos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida e purificados porcromatografia (eluindo com uma mistura de 0,5% de hidróxido de amônio e 5% de metanolem diclorometano) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm7,24 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 6,53-6,58 (m, 2H), 4,13-4,21 (m, 1H), 3,72-3,83(m, 4H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,11-3,19 (m, 4H), 2,99-3,08 (m, 1H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,13-2,23 (m, 1H), 1,89-2,04 (m, 1H); EM (M+H)+= 399.
Exemplo 50
(3aR.6aR)-5-metil-1-(4-[4-(1.3-tiazol-2-il]piperazin-1-infenil)octaidropirrolo[3.4-b]pirrol
O produto do Exemplo 49B (50 mg, 0,175 mmole), 2-bromotiazol (35 mg, 0,21mmole), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (3,2 mg, 0,0035 mmole), racêmico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (4,4 mg, 0,007 mmole) e terc-butóxido de sódio (25,2 mg, 1,5mmole) foram dissolvidos em 1 ml de tolueno e aquecidos a 80°C sob N2 durante 24 horas.A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com dicloro-metano (5x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados, concen-trados sob pressão reduzida e foram purificados por cromatografia (eluindo com uma mistu-ra de 5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ ppm 7,22 (d, J = 3,73 Hz, 1H), 6,88-6,96 (m, 2H), 6,59 (d, J = 3,73 Hz, 1H),6,50-6,58 (m, 2H), 4,06-4,22 (m, 1H), 3,60-3,69 (m, 4H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,17-3,27 (m,1H), 3,11-3,17 (m, 4H), 2,95-3,07 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,10-2,22 (m,1H), 1,93-1,97 (m, 1H); EM (M+H)+= 370.
Os compostos e Exemplos seguintes foram feitos de acordo com os procedimentosesboçados acima com a exceção que reagentes diferentes foram substituídos para obter oscompostos do título.
Tabela 4: Exemplos 51 a 66.
<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>
Exemplo 67
(4-[(3aR.6aR)-5-metilexaidropirroloí3.4-b1pirrol-1(2H)-infenil)(fenil)metanona
O produto do Exemplo 7B (35 mg, 0,28 mmole), 4-fluorobenzofenona (110 mg, 0,55mmole) e trietilamina (200 μΙ, 1,43 mmole) foram dissolvidos em 1 ml de acetonitrila e aque-cidos a 80°C sob N2 durante 3 dias. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluí-da com água e extraída com diclorometano (5x). Os orgânicos combinados foram secos emsulfato de sódio, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatogra-fia (eluindo com uma mistura de 5% de metanol e 0,5% de hidróxido de amônio em dicloro-metano) para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,93 (d, J = 8,82 Hz,2H), 7,20-7,34 (m, 5H), 6,50 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 4,31-4,47 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,55-3,67(m, 1H), 3,39-3,52 (m, 1H), 3,09-3,28 (m, 1H), 2,44-2,89 (m, 4H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,09 (s,3H), 1,94-2,06 (m, 1H); EM (M+H)+= 307.
Exemplo 68
4-r(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolor3,4-blpirrol-1(2H)-il1benzonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 7C substituindo 4-bromobenzonitrila para 1,4-dibromobenzeno. 1H RMN (CDCI3) δppm 7,45 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 4,16-4,28 (m, 1H), 3,47-3,62 (m,1H), 3,31-3,44 (m, 1H), 2,95-3,13 (m, 1H), 2,68-2,81 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 2H), 2,36 (s,3H), 2,12-2,27 (m, 1H), 1,93-2,09 (m, 1H); EM (M+H)+= 228.
Exemplo 69
1-(4-f(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolof3.4-blpirrol-1(2H)-il1fenil)metanamina
O produto do Exemplo 68 (676 mg, 3,0 mmoles) em 50 mL de 20% de amônia emmetanol foi agitado na presença de 6,8 g de Raney-Nickel sob uma atmosfera de hidrogênioa 60 psi na temperatura ambiente durante 4 horas. Catalisador foi removido por filtraçãoatravés de CELITE® e o concentrado filtrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi pu-rificado por cromatografia cintilante (eluindo com uma mistura de 5% de metanol básico emdiclorometano) para fornecer o composto do título. 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,17 (d, J = 8,82Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 4,07-4,16 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,45-3,59 (m, 1H), 3,16-3,28 (m, 1H), 2,88-3,04 (m, 1H), 2,63-2,74 (m, 2H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,08-2,23 (m, 1H), 1,86-2,05 (m, 1H); EM (M+H)+= 232.
Exemplo 70
3-((4-(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-blpirrol-1(2HVil1benzil)amino)benzonitrilaO produto do Exemplo 69 (40 mg, 0,173 mmole), 3-bromobenzonitrila (47 mg, 0,258mmole), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (16 mg, 0,017 mmole), racêmico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (21 mg, 0,034 mmole) e carbonato de césio (85 mg, 0,26mmole) foram dissolvidos em 1 ml de tolueno e aquecidos a 100°C sob N2 durante 48 horas.A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com dicloro-metano (3x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados, concen-trados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia (eluindo com uma mistura de2% de metanol básico em diclorometano) para fornecer o composto do título. 1H RMN (CD-Cl3) δ ppm 9,73 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz1 2H), 7,30-7,54 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 1H), 6,77-6,88 (m, 1H), 6,56 (t, J = 8,65 Hz, 2H), 4,22-4,33 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,36-3,64 (m, 2H),2,90-3,08 (m, 1H), 2,66-2,79 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,09-2,26 (m, 1H),1,87-2,04 (m, 1H); EM (M+H)+= 333.
Os compostos e Exemplos seguintes foram feitos de acordo com os procedimentosesboçados acima com a exceção que reagentes diferentes foram substituídos para obter oscompostos do título.
Tabela 5: Exemplo 71.
<table>table see original document page 96</column></row><table><formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo 72
2-(5-(4-r(3aR.6aR)-5-Metilexaidropirrolor3^-b1piiTol-1(2H)-il1feriil)piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona
Exemplo 72A
(3aR.6aR)-1-(4-Bromofenil)hexaidropirrolof3.4-blpirrol-5(1 HVcarboxiIato de terc-butila
(3aR,6aR)-Hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-car-boxilato de terc-butila (1, 1,5 g, 7,0mmols), 1,4-dibromobenzeno (2,8 g, 20,4 mmols), Pd2(dba)3 (275 mg, 0,3 mmol), BINAP(375 mg, 0,6 mmol) e terc-butóxido de sódio (1,93 g, 20,0 mmol) foram colocados em tubosde microondas de vidro e depois purgados três vezes com gás N2, seguido pela adição detolueno (45 mL). A mistura foi aquecida a 140°C durante 15 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura depois foi esfriada até a temperatura ambiente, foi filtrada, e a mistura bru-ta foi purificada por intermédio de cromatografia (SiO2, 0 a 25% de acetato de etila : hexa-nos) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,30 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,57 (m, 3H), 3,31 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,92 (m, 1H),1,43 (s, 9H); EM (M+H)+= 310,9.
Exemplo 72B
(3aR.6aR)-1-(4-Bromofenin-5-metiloctaidropirrolor3.4-b1pirrol
A uma solução de 1-(4-bromofenil)hexaidropirrolo [3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato de(3aR,6aR)-terc-butila (1,86 g, 5,1 mmols) em CH2CI2 (50 mL) a 23°C foi adicionado TFA (8mL) e a mistura foi deixada agitar durante 2 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e oresíduo foi absorvido em MeOH (50 mL) seguido pela adição de formaldeído (37%, 3 mL, 40mmols) e NaBH3CN (950 mg, 15,1 mmols). A mistura foi agitada a 23°C durante 10 horas,concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (100 mL), lavadoseqüencialmente com água (2 X 50 mL), salmoura (1 X 30 mL), e seco em Na2SO4, filtrado econcentrado sob pressão reduzida. O mistura do produto bruto foi purificada por intermédiode cromatografia (SiO2, 0 a 10% de MeOH em CH2CI2) para fornecer o composto do título.1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,30 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,57 (m, 3H),3,31 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,43 (s, 9H); EM (M+H)+= 310,9.
Exemplo 72C
(3aR.6aR)-5-Metil-1-(4-(4.4.5,5-tetrametil-1.3-dioxaborolan-2-il)fenil)octaidropirroloí3.4-blpirrol(3aR,6aR)-1-(4-Bromofenil)-5-metiloctaidropirrolo [3,4-b]pirrol (1,0 g, 3,6 mmols),bis(pinacolato) diboron (4,4l4,,4'>5,5,5',5,-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolanol (1,0 g, 3,9mmols), Pd(dppf)CI2CH2Cl2 (100 mg, 0,12 mmol) e KOAc (1150 mg, 11,7 mmols) foram co-locados em um tubo de reação de microondas selado, e purgados três vezes com gás N2.
Dioxano (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 150°C durante 15 minutos. De-pois de esfriada a 23°C, a mistura foi filtrada, e solvente foi removido sob pressão reduzida.A mistura depois foi purificada por intermédio de cromatografia (SiO2, 10 a 60% de acetatode etila em hexanos) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm7,67 (m, 2H), 6,54 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,67 (m,2H), 2,57 (m, 2H), 2,34 (br, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,32 (s, 12H); EM (ESI, M+1):329,1.
Exemplo 72D
2-(5-Bromopiridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona e 2-(6-bromopiridin-3-iQpiridazin-3(2H)-ona
3-Piridazinona (300 mg, 3,1 mmols), 2,5-dibromopiridina (1,0 g, 4,2 mmols), pó decobre (200 mg, 3,1 mmols) e K2CO3 (1,29 g, 9,3 mmols) foram colocados em um tubo demicroondas selado, e purgados três vezes com gás N2, seguido pela adição de piridina (15mL). A mistura foi aquecida a 120°C em um reator de microondas durante 40 minutos. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida depois que o resíduo foi absorvido emCH2CI2/MeOH, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificadapor intermédio de cromatografia (SiO2, 10 a 80% de acetato de etila em hexanos) para for-necer os compostos do título. 2-(5-Bromopiridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona. 1H RMN (300 MHz,CDCI3): δ = 8,72 ppm (s(br), 1H), 7,99 (m, 2 H), 7,68 (d(br), J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (dd (br), J =8,4, 3,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz1 1H). MS (ESI, M+1): 253,8. 2-(6-Bromopiridin-3-il)piridazin-3(2H)-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 8,76 ppm (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,98 (dd,J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4,3,4 Hz1 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H). MS (ESI, M+1): 253,8.
Exemplo 72E
2-(5-(4-((3aR.6aS)-5-Metilexaidropirroloí3.4-b1pirrol-1(2H)-il)feninpiri-din-2-il)piridazin-3(2H)-ona
(3aR,6aR)-5-Metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxaborolan-2-il)fenil)octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol (50 mg, 0,15 mmol), 2-(5-bromopiridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona (42 mg,0,17 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (11 mg, 0,01 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (5,6 mg, 0,016mmol) e Na2CO3 (1M, 225 μί) foram colocados em um tubo de microondas, purgados comN2 e uma mistura de solventes (EtOH:dioxano = 1:1, 1 mL) foi adicionada. A mistura foi a-quecida a 140°C em um reator de microondas durante 15 minutos, esfriada até a temperatu-ra ambiente, foi filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porintermédio de cromatografia (SiO2, O a 10% de MeOH em CH2CI2) para fornecer o compostodo título. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 8,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 10,1, 3,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H),6,67 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 2,87 (m, 2H), 2,59 (s(br), 3H), 2,23(m, 2H), 2,05 (m, 1H); EM (ESI, M+1): 374,2.
Exemplo 73
2-(6-(4-í(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolof3.4-b1pirrol-1(2H)-il1fenil)piridin-3-inpiridazin-3(2H)-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 72E, substituindo 2-(5-bromopiridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona com 2-(6-bromopiridin-3-il)piridazin-3(2H)-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 8,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz1 1H), 7,94 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 7,27 (dd, J = 9,5, 3,7 Hz, 1H), 7,08(dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 6,65 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,15 (m,1H), 2,83 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,47 (s(br), 3H), 2,22 (m, 1H), 2,03 (m, 1H); EM (ESI, M+1):374,1.
Exemplo 74
2-(5-(4-r(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolor3.4-b1pirrol-1(2H)-il1fenil)-1.3-tiazol-2-il)piridazin-3(2H)-ona
Exemplo 74A
2-(5-Bromotiazol-2-il)piridazin-3(2H)-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 72D, substituindo 2,5-dibromopiridina com 2,5-dibromotiazol. 1H RMN (300 MHz,CDCI3) δ ppm 8,20 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,5, 3,7 Hz, 1H), 7,13(dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H). EM (ESI, M+1): 259,8.
Exemplo 74B
2-(5-(4-((3aR.6aRV5-Metilexaidropirrolof3^-blpirrol-1(2H)-il)fenilHiazol-2-il)piridazin-3(2H)-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 72E, substituindo 2-(5-bromopiridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona com 2-(5-bromotiazol-2-il)piridazin-3(2H)-ona. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 8,43 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 4,0, 1,7Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 6,59 (m,2H), 4,26 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,39(s(br), 3H), 2,19 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). EM (ESI, M+1): 380,1.
Exemplo 75
5-(4-(4-f(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolof3,4-b1pirrol-1(2H)-infenil)piperazin-1-il)piridino-2-carbonitrila
Exemplo 75A(3aR.6aR)-5-Metil-1-(4-piperazin-1-il-fenin-octaidro-pirroloí3.4-b1pirrol
O produto do Exemplo 72B (200 mg, 0,71 mmole), piperazina (200 mg, 2,33 mmo-les), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (20 mg, 0,022 mmole), (R)-(+)-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftila (28 mg, 0,045 mmole), terc-butóxido de sódio (140 mg, 1,46 mmole) e 7ml de tolueno foram misturados sob N2 em um frasco do processo Emrys. O frasco foi sela-do e aquecido no microondas durante 15 minutos a 140°C usando o Emrys Creator. A mistu-ra foi diluída com água e extraída com diclorometano (4x). As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sobpressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromato-grafia em co-Iuna (10% de metanol e 1% de hidróxido de amônio em diclorometano) para fornecer ocomposto do título. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 6,84-6,94 (m, 2H), 6,53-6,60 (m, 2H),4,00-4,07 (m, 1H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,11-3,20 (m, 1H), 2,99-3,09 (m, 9H), 2,88-2,96 (m,1H), 2,68 (dd, J = 9,66, 2,54 Hz, 1H), 2,48-2,59 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09-2,19 (m, 1H), 1,89(m, 1H). EM (M+H)+= 287.
Exemplo 75B
5-(4-(4-((3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolor3.4-b1pirrol-1(2H)-il)fenil)piperazin-1-iDpicolinonitrila
O produto do Exemplo 75A (78,0 mg, 0,27 mmole), 5-bromo-2-cianopiridina (74,8mg, 0,41 mmole), acetato de paládio (2,5 mg, 0,011 mmole), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (19,0 mg, 0,037 mmole), carbonato de césio (142,1 mg, 0,44 mmole) e 3 mlde tetraidrofurano foram misturados sob N2 em um frasco do processo Emrys. O frasco foiselado e aquecido no microondas durante 2 horas a 120°C usando o Emrys Creator. A mis-tura foi diluída com água e extraída com diclorometano (4x). As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradassob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromato-grafia emcoluna (10% de metanol e 1% de hidróxido de amônio em diclorometano) para fornecer ocomposto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 8,36 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,53 (d, J =8,82 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1H), 6,86-6,98 (m, 2H),6,50-6,65 (m, 2H), 4,06 (t, J= 8,65 Hz, 1H), 3,44-3,59 (m, 5H), 3,11-3,24 (m, 5H), 2,88-3,02 (m, 1H), 2,56-2,72 (m, 4H),2,33 (s, 3H), 2,06-2,24 (m, 1H), 1,83-2,01 (m, 1H); EM (M+Hf = 389.
Exemplo 76
(3aR.6aR)-1-1.4'^2-metoxipirimidin-5-il)-1.1'-bifenil-4-il1-5-metiloctaidropirrolor3,4-blpirrol
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 7D, substituindo o produto do Exemplo 41A para o produto do Exemplo 7C e substi-tuindo ácido 2-metóxi-pirimidino-5-borônico para ácido 4-cianofenilborônico1H RMN (500MHz, CDCI3) δ ppm 8,76 (s, 2H), 7,66 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 11,75, 8,70 Hz, 4H),6,67 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,53-3,61 (m, 1H), 3,26-3,35 (m,1H), 2,91-3,03 (m, 1H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,48-2,67 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13-2,25 (m,1H), 1,90-2,01 (m, 1H). EM (M+Hf= 387.
Exemplo 77
5-f4'-f(3aR.6aR)5-metilexaidropirrolor3.4-blpirro^carbonitrila
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 7D, substituindo o produto do Exemplo 41A para o produto do Exemplo 7C e substi-tuindo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrila para ácido 4-cianofenilborônico. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,99 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 8,03 (dd, J =8,09, 2,29 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,93 Hz1 1H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,52-7,58(m, 2H), 6,67 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 4,12-4,23 (m, 3,05 Hz, 1H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,26-3,35(m, 1H), 2,92-3,03 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13-2,25 (m, 1H),1,91-2,03 (m, 1H).
Exemplo 78
6-metil-2-(4'-f(3aR.6aRV5-metilexaidropirroloí3.4-b1pirrol-1(2HVin-1.1'-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 41 B, substituindo 6-metil-3(2H)-piridazinona para 3(2H)-piridazinona. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ ppm 7,61 (d, J = 1,53 Hz, 4H), 7,49 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,51 Hz,1H), 6,99 (d, J = 9,51 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,90 Hz1 2H),4,13-4,21 (m, 1H), 3,50-3,61 (m,1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 1H), 2,50-2,68 (m, 3H), 2,40 (s,3H), 2,32 (s, 3H), 2,11-2,26 (m, 1H), 1,89-2,01 (m, 1H). EM (M+H)+= 387.
Exemplo 79
(3aR.6aR)-5-metil-1-r4'-(1-metil-1 H-pirazol-4-in-1.1'-bifenil-4-illoctaidropirrolof3.4-blpirrol
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 7D, substituindo o produto do Exemplo 41A para o produto do Exemplo 7C e substi-tuindo 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pi-razol para ácido 4-cianofenilborônico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,78 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45-7,60(m, 6H), 6,65 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,11-4,21 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,23-3,35 (m, 1H), 2,90-3,05 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 1H), 2,50-2,69 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,11-2,26 (m, 1H), 1,88-2,02 (m, 1H). EM (M+H)+= 359.
Exemplo 80
(3aR.6aR)-1 -r4'-(3.5-dimetil-1 H-pirazol-4-in-1.1 '-bifenil-4-in-5-metiloctaidropirrolor3,4-blpirrol
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 7D, substituindo o produto do Exemplo 41A para o produto do Exemplo 7C e substi-tuindo 3,5-dimetil-4-(4I4,5l5-tetrametil-1,3I2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para ácido 4-cianofenilborônico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,59 (d,J = 8,14 Hz, 2H), 7,52 (d, J =8,82 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,11-4,23 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 3,24-3,36 (m, 1H), 2,88-3,04 (m, 1H), 2,70-2,79 (m, 1H), 2,49-2,66 (m, 3H),2,33 (s, 9H), 2,10-2,25 (m, 1H), 1,90-2,03 (m, 1H); EM (M+H)+= 373.
Exemplo 81
(3aR.6aR)-1-(4'-(1H-Dirazol-4-ihbifenil-4-il)-5-metiloctaidropirrolor3.4-b1pirrol
Exemplo 81A
(3aR.6aRV5-metil-1-(4'-n-tritil-1H-pirazol-4-inbifenil-4-il)octaidropirrolof3.4-b1pirro
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 7D, substituindo o produto do Exemplo 41A para o produto do Exemplo 7C e substi-tuindo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol para ácido 4-cianofenilborônico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,96 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42-7,54(m, 6H), 7,29-7,37 (m, 9H), 7,17-7,24 (m, 6H), 6,64 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,11-4,23 (m, 1H),3,49-3,61 (m, 1H), 3,23-3,35 (m, 1H), 2,91-3,03 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 1H), 2,51-2,66 (m,3H), 2,33 (s, 3H), 2,12-2,24 (m, 1H), 1,92-2,01 (m, 1H). EM (M+H)+= 586.
Exemplo 81B
(3aR.6aR)-1-(4'-nH-pirazol-4-inbifenil-4-in-5-metiloctaidropirrolof3.4-blpirrol
O produto do Exemplo 81A (44 mg, 0,075 mmole) foi agitado com 3 ml de ácidofórmico durante 4 horas. A mistura foi concentrada à secura e o resíduo foi dissolvido em10% de metanol em diclorometano e agitado com bicarbonato de sódio saturado. Duas ca-madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2X). As cama-das orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer ocomposto do título. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,96 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42-7,54(m, 6H), 7,29-7,37 (m, 9H), 7,17-7,24 (m, 6H), 6,64 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,11-4,23 (m, 1H),3,49-3,61 (m, 1H), 3,23-3,35 (m, 1H), 2,91-3,03 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 1H), 2,51-2,66 (m,3H), 2,33 (s, 3H), 2,12-2,24 (m, 1H), 1,92-2,01 (m, 1H). EM (M+Hf= 586.
Exemplo 82
3-metil-1 -(4'-r(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolor3.4-b1pirrol-1 (2H)-il1-1.1 '-bifenil-4-il)piridin-2(1H)-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 41B, substituindo 3-metilpiridin-2(1H)-ona para 3(2H)-piridazinona. 1H RMN (500MHz1 CDCI3) δ ppm 7,62 (d, J = 8,54 Hz1 2H), 7,49 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,54 Hz,2H), 7,26-7,29 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 6,14-6,20 (m, 1H), 4,13-4,20 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,26-3,34 (m, 1H), 2,90-3,03 (m, 1H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,50-2,66 (m, 3H),2,33 (s, 3Η), 2,20 (s. 3Η), 2,14-2,20 (m, 1Η), 1,91-2,01 (m, 1Η). EM (Μ+Η)+= 386.
Exemplo 83
5-metil-144'-f(3aR.6aR)-5-metilexaidroDÍrrolor3.4-blpirrol-1 (2H)-ill-1.1 '-bifenil-4-il)piridin-2(1 HVona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xempio 41 B, substituindo 5-metilpiridin-2(1H)-ona para 3(2H)-piridazinona. 1H RMN (500MHz, CDCI3) δ ppm 7,62 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,29 Hz,2H), 7,31 (dd, J = 9,21, 2,45 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,90 Hz, 2H), 4,14-4,21 (m,1H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,26-3,36 (m, 1H), 2,92-3,03 (m, 1H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,51-2,69(m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,90-2,01 (m, 1H). EM (M+H)+= 386.
Exemplo 84
6-metil-1-(4'-í(3aR.6aR)-5-metilexaidropirroloí3.4-b1pirrol-1(2H)-il1-1.1'-bifenil-4-il)piridin-2(1H)-ona
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no E-xemplo 41B1 substituindo 6-metil-piridin-2(1H)-ona para 3(2H)-piridazinona. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ ppm 7,67 (d, J = 2,76 Hz, 2H), 7,45-7,57 (m, 4H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,20 (d,J = 8,29 Hz, 1H), 6,63-6,69 (m, 2H), 4,13-4,22 (m, 1H), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,26-3,36 (m, 1H),2,90-3,03 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,48-2,66 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12-2,25 (m, 1H),2,04 (s, 3H), 1,89-2,00 (m, 1H). EM (M+H)+= 386.
Exemplo 85
2-(4'-f(3aR.6aR)-5-etilexaidropirrolor3.4-blpirrol-1(2H)-in-1 .r-bifenil^iDpiridazin-3(2H)-ona
Exemplo 85A
1-(4'-(6-oxopiridazin-1(6H)-il)biofenil-4-il)hexaidropirrol o_r3.4-blpirrol-5(1H)-carboxilato de (3aR.6aR)-etila
2-(4'-Bromobifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona (1,92 g, 5,86 mmols), acetato de palá-dio(ll) (0,158 g, 0,234 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0,407 g, 0,703mmol) e carbonato de césio (3,06 g, 9,38 mmols) foram colocados em suspensão em 25 mLde THF. Uma solução de (3aR,6aR)-etilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato em 10mL de THF foi adicionada e a mistura foi aquecida a 70°C sob N2 durante 20 horas. A mistu-ra foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com 70 mL de EtOAc, e filtradaatravés de uma almofada de %" de Celite®. A almofada de Celite® foi lavada com um adicio-nal de 70 mL de EtOAc e o filtrado foi absorvido em gel de sílica e submetido à cromatogra-fia (eluindo com 0 a 40% de EtOAc em DCM) para fornecer o composto do título. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,91 (dd, J = 3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 4H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,25 (dd, J = 9,8, 3,4 Hz1 1H), 7,07 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,20-4,32 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,70-3,81 (m, 1H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,48-3,58 (m,1 Η), 3,36-3,48 (m, 2Η), 2,99-3,10 (m, 1Η), 2,20 (ddd, J = 13,0, 7,4 Hz, 1Η), 1,95 (ddd, J =12,9, 6,4 Hz, 1 Η), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H); EM (ESI+) m/z 431 (Μ+Η)+.
Exemplo 85Β
2-(4'-((3aR,6aR)-hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)biofenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
O produto do Exemplo 85A (0,110 g, 0,256 mmol) foi dissolvido em 3 mL de umamistura 1:1 de HOAc e HCI aquoso 12 M, e aquecido a 100°C durante 16 horas em um vasoselado. A mistura foi esfriada a 0°C, diluída com 15 mL de água, e o pH foi ajustado a -10pela adição às gotas de 20% (p/v) de KOH aquoso. A mistura foi extraída três vezes com 25mL de 5% de n-propanol em CHCI3 e os extratos combinados foram secos em Na2SO4, fil-trados, e absorvidos em gel de sílica. O material bruto foi submetido à cromatografia, eluindocom 0 a 5% de NH4OH aquoso em MeCN/MeOH (9:1), para fornecer o composto do título.1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,91 (dd, J = 3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 4H), 7,52 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz1 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10-4,19(m, 1H), 3,56-3,67 (m, 1H), 3,23-3,35 (m, 1H), 2,91-3,22 (m, 5H), 2,15-2,32 (m, 1H), 2,12 (br15 s, 1H), 1,87 (ddd, J = 12,9, 7,5 Hz, 1H); EM (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
Exemplo 85C
2-(4'-((3aR,6aR)-5-etilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
O produto do Exemplo 85B (0,050 g, 0,140 mmol) e acetaldeído (10,0 μί, 0,140mmol) foram combinados em 5 mL de dicloroetano contendo 3 gotas de HOAc e agitados natemperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetoxiboroi-dreto de sódio (0,039 g, 0,182mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi diluída com 20 mLde NaHCO3 aquoso e extraída três vezes com 25 mL de 5% de n-propanol em CHCl3 e osextratos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados, e absorvidos em gel de sílica. Omaterial bruto foi submetido à cromatografia, eluindo com 1% de NH4OH aquoso em EtO-Ac/MeOH (9:1), para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7,91(d, J = 2,0 Hz1 1H), 7,63 (s, 4H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 4,11-4,25 (m, 1H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,24-3,39 (m,1H), 2,88-3,05 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 9,5, 6,4 Hz, 1H), 2,56-2,70 (m, 2H), 2,35-2,56 (m, 3H),2,10-2,25 (m, 1H), 1,85-2,02 (m, 1H), 1,26 (s, 1H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 2H); EM (ESI+) m/z387 (M+H)+.
Exemplo 86
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-ciclobutilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-ill-1,1'-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
O produto do Exemplo 85B (0,033 g, 0,092 mmol), ciclobutanona (8,00 μL, 0,101mmol), e triacetoxiboroidreto de sódio (0,025 g, 0,0,120 mmol) foram processados comodescrito no Exemplo 85C para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δppm 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 4H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 3,7 Hz, 1H),7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,13-4,24 (m, 1H), 3,52 (q, 1H), 3,32 (q, J =7,3 Hz, 1H), 2,74-3,04 (m, 3H), 2,63 (t, 1H), 2,46 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz1 1H), 2,35 (dd, J = 8,8,4,4 Hz1 1H), 2,06-2,23 (m, 1H), 1,82-2,05 (m, 4H), 1,60-1,80 (m, 3H); EM (ESI+) m/z 413(M+H)+.
Exemplo 87
2-f4,-f(3aR.6aR)-5-Metilexaidropirrolor3.4-blpirrol-1(2HVillbifenil-4-ilM.5-diidropiridazin-3(2H)-ona
Purificação cromatográfica cintilante de uma amostra de 7,38 g de 2-(4'-bromobifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona (gel de sílica, gradiente de 1 a 3% de metanol em diclo-rometano) produziu 100 mg de 2-(4'-bromobifenil-4-il)-4,5-diidropiridazin-3(2H)-ona.
Um tubo de pressão pequeno equipado com uma barra agitadora magnética foi car-regado com 100 mg de 2-(4,-bromobifenil-4-il)-4,5-diidropiridazin-3(2H)-ona, 58 mg de dii-drocloreto de (3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol, 350 mg de carbonato de césio, 15mg de triflato de prata, 4,2 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, e 7,2 mg de 2-dicicloexilfosfino-2'(N,N-dimetilamino)bifenila e 2 ml de tolueno. Depois de selar e purgarcom argônio o tubo foi aquecido a 100°C durante 20 horas. O produto bruto foi purificado porcromatografia cintilante (gel de sílica, gradiente de 2 a 10% de metanol em diclorometano),que produziu 17 mg do composto do título como um óleo amarelo escuro. Espectroscopia deMassa forneceu (M+H)+ m/z 375,2, compatível com a estrutura determinada.
Determinação de Atividade Biológica
Para determinar a efetividade de compostos repre-sentativos desta invenção comoIigantes do receptor de histamina-3 (ligantes do receptor H3), os testes seguintes foram con-duzidos de acordo com métodos previamente descritos (ver European Journal of Pharmaco-logy, 188:219-227 (1990); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,275:598-604 (1995); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:1009-1015 (1996); e Biochemical Pharmacology, 22:3099-3108 (1973)).
O receptor H3 do rato foi clonado e expressado em células, e ensaios de ligação decompetição realizados, de acordo com métodos previamente descritos (ver Esbenshade, etaí. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 313:165-175, 2005; Esben-shade et aí., Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Krueger, et aí. Journal of Phar-macology and Experimental Therapeutics, vol. 314:271-281, 2005. Membranas foram prepa-radas de células C6 ou HEK293, expressando o receptor de histamina H3 do rato, por ho-mogenização em gelo no tampão TE (tampão Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, contendo EDTA 5mM), benzamidina 1 mM, 2 μg/ml de aprotinina, 1 μg/ml de leupeptina, e 1 μg/ml de pepsta-tina. O homogenado foi centrifugado em 40.000 g durante 20 minutos a 4°C. Esta etapa foirepetida, e a pelota resultante foi recolocada em suspensão no tampão TE. Alíquotas foramcongeladas a -70°C até o necessário. No dia do ensaio, membranas foram descongeladas ediluídas com tampão TE.
Preparações da membrana foram incubadas com [3H]-N-a-metilistamina (0,5 a 1,0nM) na presença ou ausência de concentrações aumentadas de Iigantes para ligação decompetição do receptor H3. As incubações de ligação foram conduzidas em um volume finalde 0,5 ml de tampão TE a 25°C e foram terminadas depois de 30 minutos. Tioperamida (30μΜ) foi usada para definir ligação não específica. Todas as reações de ligação foram termi-nadas por filtração sob vácuo em polietilenimina (0,3%) filtros Unifilters (Perkin Elmer LifeSciences) ou Whatman GF/B previamente embebidos seguido por três lavagens breves com2 ml de tampão TE esfriado em gelo. Marcação radioativa ligada foi determinada por conta-gem de cintilação líquida. Para todos os ensaios de ligação de competição radioligantes,valores de IC50 e coeficientes angulares de Hill foram determinados por transformação deHill dos dados e valores de pK| foram determinados pela equação de Cheng-Prusoff.
Geralmente, compostos representativos da invenção demonstraram afinidades deligação no ensaio acima de cerca de 0,5 nM a cerca de 500 nM. Compostos preferidos dainvenção ligaram-se aos receptores de histamina-3 com afinidades de ligação de cerca de0,5 nM a cerca de 100 nM. Mais compostos preferidos da invenção ligaram-se aos recepto-res de histamina-3 com afinidades de ligação de cerca de 0,5 nM a cerca de 20 nM.
Além da utilidade de métodos in vitro para caracterizar a afinidade de ligação de H3de compostos, existem modelos animais da doença humana disponíveis que demonstram autilidade de compostos da invenção para tratar doença humana.
Um modelo animal da doença humana ADHD (distúrbio da hiperatividade e déficitde atenção) e distúrbios humanos relacionados de atenção é um teste de prevenção inibitó-rio em filhotes de rato SHR (uma cepa Espontaneamente Hipertensiva de filhotes de rato).Este modelo também foi alternativamente denominado um modelo PAR (resposta à preven-ção passiva). A metodologia e utilidade deste teste foram descritas na literatura, por exem-plo em Komater, V. A., et al. Psychopharmacology (Berlim, Alemanha) (2003), 167(4), 363-372; em "Two novel and seletive nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 e A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization." Fox, G. B., et al.Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2003), 305(3), 897-908; em Cowart,et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; em Fox, G. B., et al. "Pharmacological Properties ofABT-239: II. Neuro-physiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognitionand Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist", Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; em "Effects of histamineH3 receptor Iigands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response inthe spontaneously hypertensive rat pup." Fox, G. B., et al. Behavioural Brain Research(2002), 131(1,2), 151-161. Compostos representativos são ativos neste modelo, com com-postos preferidos da invenção ativos no modelo em doses de variação de cerca de 0,001 a0,1 mg/kg de peso corpóreo.
Compostos da invenção são Iigantes do receptor de histamina-3 que modulam afunção do receptor de histamina-3 alterando-se a atividade do receptor. Estes compostospodem ser agonistas inversos que inibem a atividade basal do receptor ou eles podem serantagonistas que bloqueiam a ação de agonistas que ativam o receptor.
Preparação de Sais e Polimorfos
Exemplo A
Hidrato do sal de HCI de 2-(4,-[(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolo[3.4-b]pirrol-1(2H)-il]-1.1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona:
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona (745 mg) foi colocado em suspensão em diclorometano (2,4 mL). A suspensão foiaquecida a cerca de 35°C. Uma solução de HCI em mistura de metanol/água foi preparadamisturando-se 2,2 ml de HCI 1 M (em MeOH) com 0,6 ml de água. A solução de HCI foi adi-cionada à suspensão em diclorometano às gotas. Por todo o processo a suspensão é agita-da usando um agitador magnético. O sólido completamente dissolvido quando aproxi-madamente a metade da solução de HCI foi adicionada, produziu uma solução clara. A so-lução foi deixada esfriar até as temperaturas naturalmente ambiente. A cristalização foi ob-servada durante o processo de esfriamento. A suspensão resultante foi agitada nas tempe-raturas ambiente durante a noite antes que os cristais fossem colhidos.
Exemplo B
Anidrato de HCI de 2-(4'-[(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolo[3.4-b]pirrol-1(2H)-il]-1.1'-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-ilJpiridazin-3(2H)-ona (226 mg) foi colocado em suspensão em metanol (4,0 mL). Uma solução de HCI1 M em metanol (0,66 mL) foi adicionada à suspensão às gotas. Por todo o processo a sus-pensão é agitada usando um agitador magnético. A maioria do sólido dissolveu deixandouma suspensão clara. Na sonicação, cristalização foi observada. A suspensão resultante foiagitada nas temperaturas ambiente durante a noite antes que os cristais fossem colhidos.
Exemplo C
Anidrato de HCI de 2-(4'-[(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolo[3.4-b]pirrol-1(2H)-il]-1.1'-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Metilexaidropirrolo[3,4-b]pinOl -1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona (372 mg) foi colocado em suspensão em diclorometano (1,5 mL). A suspensão foiaquecida a cerca de 50°C. Uma solução de HC11 M (1,1 mL) foi adicionada à suspensão emdiclorometano às gotas. Por todo o processo a suspensão é agitada usando um agitadormagnético e a temperatura mantida a cerca de 50°C. A maioria do sólido dissolveu deixandouma suspensão clara quando cerca de um terço da solução de HCI foi adicionado. Em outraadição da solução de HCI1 cristalização foi observada. A suspensão resultante foi agitadanas tempera-turas ambiente durante a noite antes que os cristais fossem colhidos.
Exemplo D
Cristal único de monoidrato do sal de L-tartrato de 2-(4'-í(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolof3,4-b1pirrol-1 (2H)-il1-1.1 '-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona (Forma A):
Tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo [3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,r-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona (Forma A) foi colocado em suspensão em 1 mL da mistura de solução,que foi preparada misturando-se 3,0 mL de dicloro-metano com 1,5 mL de 20% de água (emmetanol). A suspensão foi misturada e aquecida em uma agitação em banho de água a cer-ca de 40°C e mantida durante 1,5 h. Ela foi ainda aquecida a cerca de 70°C. A suspensãodepois foi filtrada. O banho de água foi interrompido, e o sobrenadante esfriado até as tem-peraturas naturalmente ambiente no banho de água. Cristias únicos foram mostrados.
Exemplo E
Cristal único do monoidrato do sal de L-tartrato de 2-{4'-f(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolor3.4-b1pirrol-1 (2H)-il1-1,1 '-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona (Forma B):
Tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo [3,4-b]pirrot-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona (Forma A) foi colocado em suspensão em 1 mL da mistura de solução,que foi preparada misturando-se 5,0 mL de diclorometano com 5,0 mL de 20% de água (emmetanol). A suspensão foi misturada e aquecida a cerca de 48°C produzindo uma soluçãoclara. A solução depois foi filtrada e o sobrenadante esfriado até as temperaturas natural-mente ambiente durante a noite. Os sólidos precipitados durante a noite foram dissolvidosnovamente no dia seguinte por aquecimento da suspensão a cerca de 90°C. A solução foiesfriada lentamente diminuindo-se progressivamente a tempe-ratura do banho de água atéas temperaturas ambiente. Cristias únicos foram mostrados.
Exemplo F
Cristalização da Forma B do sal de L-tartrato de 2-(4'-f(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolof3,4-blpirrol-1 (2H)-il1-1.1 '-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona (base livre, 1,74 g) foi dissolvido em 25 mLs de dimetil acetamida por aquecimentoa 75°C em um reator revestido de 50 mL equipado com motor de agitação elevada. Umasolução de ácido L-tartárico em água foi preparada dissolvendo-se 850 mg de ácido L-tartárico em 15 mL de água desionizada misturando-se a 25 +/- 5% 0C. A solução de ácidoL-tartárico foi adicio-nada lentamente à solução de base livre quente, enquanto mantendo atemperatura da solução de base livre a 75°C. Uma vez que toda a solução de ácido L-tartárico foi, o reator foi esfriado de 20°C a 12°C/hora. Uma vez que o reator atingiu 20°C,uma amostra foi coletada do reator para PXRD. O reator foi agitado durante outras 72 horas.A pasta fluida foi descartada em um funil de filtração de frita de vidro sinterizada médio. Oreator foi enxaguado com 20 mL de água desionizada e o enxágüe foi usado para lavar atorta. Sólidos foram secos ao ar no filtro durante 3 horas. Análise de PXRD nos sólidos foicoletada depois de 20°C antes e depois de manter durante 72 horas e indicou que os sólidosestavam na Forma B cristalina do sal de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona.
Exemplo G
Cristalização da Forma B do sal L-tartrato de 2-(4'-f(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolor3.4-blPirrol-1 (2Η)-ίΠ-1.1 '-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona (base livre, 3,12 gramas), 1,5 gramas de ácido L-tartárico e 15 mL de cada um deetanol absoluto e água foram adicionados a um reator revestido de 50 mL e aquecidos a76°C enquanto da agitação a 250 rpm para afetar uma solução clara. Uma vez que todos ossólidos foram dissolvidos, o reator foi esfriado de 60°C a 5°C/hora e depois mantido a 60°Cdurante 3 horas. Depois de manter durante 3 horas, o reator foi esfriado de 20°C a10°C/hora. O reator foi agitado continua-mente a 20°C durante 24 horas. A pasta fluida foidescartada em um funil de filtração de frita de vidro sinterizada médio. Sólidos foram lava-dos com 15 mLs de água desionizada e depois secos ao ar durante 30 minutos. Análise dePXRD dos sólidos indicou que os sólidos estavam na Forma B cristalina do sal de L-tartratode 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piriona.
Exemplo H
Cristalização da Forma A do sal de L-tartrato de 2-{4'-f(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolof3.4-b1pirrol-1 (2H)-il1-1.1 '-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona (base livre, 1,74 g) foi dissolvido em 25 mLs de dimetil acetamida por aquecimentoa 75°C em um reator revestido de 50 mL equipado com motor de agitação elevada. Umasolução de ácido L-tartárico em água foi preparada dissolvendo-se 549 mg de ácido L-tartárico em 15 mL de água desionizada misturando-se a 25 +/- 5% °C. A solução de ácidoL-tartárico foi adicio-nada lentamente à solução de base livre quente, enquanto mantendo atemperatura da solução de base livre a 75°C. A temperatura da solução foi mantida a 75°Cdurante 20 minutos. O reator foi esfriado a 47°C. O reator foi mantido a 47°C durante 30 mi-nutos e depois continuou a esfriar a 20°C. Uma vez que o reator atingiu 20°C, uma amostrafoi coletada do reator para PXRD. O reator foi agitado durante outras 24 horas. A pasta flui-da foi descartada em um funil de filtração de frita de vidro sinterizada médio. A torta foi lava-da com 18 mL de uma mistura com 50/50 v/v de água desionizada e metanol. Sólidos foramsecos ao ar no filtro durante 3 horas. Análise de PXRD nos sólidos coletados depois de 20°Cantes e depois de manter durante 72 horas indicou que os sólidos estavam na Forma A cris-talina do sal de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,r-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona.
Exemplo I
Anidrato de L-tartrato de 2-(4'-r(3aR.6aR)-5-metilexaidropirrolof3.4-blpirrol-1(2H)-il1-1.1 '-bifenil-4-il)piridazin-3(2H)-ona
2-{4'-[(3aR,6aR)-5-Metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona (base livre, 37,4 mg) foi dissolvido em 300 microlitros de diclorometano agitando-se a 25°C com uma pérola magnética em um frasco de 4 mL. Uma solução de ácido L-tartárico em metanol foi preparada dissolvendo-se 18,2 mg de ácido L-tartárico em 200 mi-crolitros de metanol misturando-se a 25 +/- 5% 0C. A solução de ácido L-tartárico foi adicio-nada lentamente à solução de base livre, enquanto da agitação. O reator foi agitado durante3 horas. A pasta fluida foi descartada em um funil de filtração de frita de vidro sinterizadamédio. Sólidos foram secos ao ar no filtro durante 30 minutos. Análise de PXRD nos sólidosindicou que os sólidos ocorreram na forma de anidro cristalino do sal de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona.
É entendido que a descrição detalhada e exemplos anexos precedentes são mera-mente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações no escopo da invenção, que édefinido somente pelas reivindicações anexas e seus equiva-lentes. Várias mudanças e mo-dificações para as formas de realização divulgadas serão evidentes àqueles habilitados natécnica. Tais mudanças e modificações, incluindo sem limitação àquelas que dizem respeitoàs estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formu-lações, oumétodos, ou qualquer combinação de tais mudanças e modificações do uso da invenção,podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo desta.

Claims (57)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula: <formula>formula see original document page 111</formula> ou uma forma de sal, éster, amida, pró medica-mento, ou radiomarcada farmaceuti-camente aceitável deste, em que:R2a1 R2b1 R2c1 R2d, R2e, e R2f são, cada um, independentemente hidrogênio, metila,ou fluorometila;R3a1 R3b1 R3c, e R3d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, fluoroal-quila, fluoroalcóxi, alcóxi, tioalcóxi, halogênio, ou nitrila, com a condição de que quando umou mais de R3a, R3b, R3c, e R3d são alquila, então pelo menos um de R3a, R3b, R3c, e R3d éfluoroalquila, fluoroalcóxi, alcóxi, tioalcóxi, halogênio, ou nitrila;L1 é uma ligação, oxigênio, enxofre, carbonila, alquileno, alquilcarbonila, alquilami-no, -C(=N-Oalquil)-, NR4, -C(=0) NR4-, ou -NR4C(=0)-;no, -C(=N-Oalquil)-, NR5, -C(=0) NR5-, ou -NR5C(=0)-;Cy1 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero-arila, ou heterociclo;Cy2 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero-arila ou heterociclo; em que a porçãoheteroalila ou heterociclo tem 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, eenxofre, contanto que pelo menos um heteroátomo seja nitrogênio; eR4 e R5 em cada ocorrência é hidrogênio ou alquila;R1 é alquila, cicloalquila C3-C5, ou (cicloalquila C3-C5)metila;L2 é uma ligação, oxigênio, enxofre, carbonila, alquileno, alquilcarbonila, alquilami-contanto que Cy2 não seja
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queL1 é uma ligação.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queL2 é uma ligação.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queL1 e L2 são, cada um, uma ligação.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR2a, R2b, R201 R2d, R2e, e R2f são todos hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de quepelo menos dois de R3a, R3b, R3c ou R3d são um substituinte exceto hidrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR3a, R3b, R3c, e R3d são todos hidrogênio.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queL1 é uma ligação; L2 é uma ligação; R3a, R3b, R3c, e R3d são todos hidrogênio; Cy1 é fenila, eCy2 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila ou heterociclo, em que a porção heteroari-la ou heterociclo tem 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxo-fre, contanto que pelo menos um heteroátomo seja nitrogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de queCy2 é piridazinona.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque R1 é alquila; L1 é uma ligação; L2 é uma ligação; R2a1 R2b1 R2c, R2d1 R2e1 e R2f cada um éhidrogênio; R3a1 R3b, R3c1 e R3d são todos hidrogênio; Cy1 é fenila, e Cy2 piridazinona.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato deque R1 é metila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque L1 é uma ligação; L2 é uma ligação; R3a1 R3b, R30, e R3d são todos hidrogênio; Cy1 é pipe-razina, e Cy2 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila ou heterociclo, em que a porçãoheteroarila ou heterociclo tem 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio,e enxofre, contanto que pelo menos um heteroátomo seja nitrogênio.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato deque Cy2 é piridina opcionalmente substituída com ciano.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste de:(3aR,6aR)-4'-(5-etil-hexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol -1-il)-bifenil-4-carbonitrila;-4'-[(3aR,6aR)-5-isopropilexaidropirrolo[3,4-b]pir-rol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-carbonitrila;-4'-[(3aR,6aR)-5-propilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-carbonitrila;4'-[(3aR,6aR)-5-butilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-carbonitrila;4'-((3aR,6aR)-5-isobutil-hexaidro-pirrolo[3,4-b] pirrol-1-il)-bifenil-4-carbonitrila;4'-[(3aR,6aR)-5-(ciclopropilmetil)hexaidropirrolo [3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-carbonitrila;4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-carbonitrila;(3aRI6aR)-1-(4'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-octaidropirrolo[3I4-b]pirrol;{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}acetonitrila;H4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]piiTol -1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}etanona;3-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]fenil}quinolina;(3aR,6aR)-1 -[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-5-me-tiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}metanol;5-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)- il]fenil}piridino-2-carbonitrila;(3aR,6aR)-1-[4-(2,6-dimetilpiridin-3-il)fenil]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirro(3aRI6aR)-1-(3'-fluoro-4'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;2-metil-5-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2 H)-il]fenil}-1,3-benzotiazol;(3aR,6aR)-1-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metiloc-taidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1-(4'-etóxi-1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[4'-(metiltio)-1,1 '-bifenil-4-il]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-(4-piridin-4-ilfenil)octaidro-pirroÍo[3,4-b]pirrol;4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-3-carbonitrila;(3aR,6aR)-1-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-5-me-tiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-(4-piridin-3-ilfenil)octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1-[4-(2,6-difluoropiridin-3-il)fenil]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;1-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]-1,1'-bifenil-3-il}etanona;(3aR,6aR)-1 -[4'-(etiltio)-1,1 '-bifenil-4-il]-5-me-tiloctaidropirroro[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1 -[4'-(trifluorometil)-1,1 '-bi-fenil-4-il]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-(4'-vinil-1,1'-bifenil-4-il) octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1 -(4'-metil-3'-nitro-1,1 '-bifenil -4-il)octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1-[4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenil]-5-metiloctaidropirrolo{3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[4-(1-naftil)fenil]octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol;{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3^-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-3-il}metanol;(3aR,6aR)-1-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ilfenil)-5-me-tiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[3'-(trifluorometil)-1,1 '-bi-fenil-4-il]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1-(4'-fluoro-3'-metil-1,1'-bifenil-4-il) -5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[4-(2-naftil)fenil]octaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol;(1 E)-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b] pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-iljetanona oxima;-1-{4'-[(3aRI6aR)-5-metilexaidropirrolo[3>4-b]pirrol -1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}etanol;-2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin--3(2H)-ona;(3aR,6aR)-5-metil-1-(4'-pirimidin-5-il-1,1 '-bifenil -4-il)octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;-4"-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1 ,r:4Mn-terfenil-3-carbonitrila;(3aR,6aR)-1-[4'-(6-fluoropiridin-3-il)-1,1 '-bifenil -4-il]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1 -[4'-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,1 '-bi-fenil-4-il]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1-[4'-(6-cloropiridin-3-ii)-1,1 '-bifenil -4-il]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;-4"-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 ':4',1"-terfenil-4-carbonitrila;-6-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pir-rol-1(2H)-il]fenil}piperazin-1-il)nicotinonitrila;(3aR,6aR)-1-{4-[4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin -1-il]fenil}-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-{4-[4-(1,3-tiazol-2-il)pipera-zin-1-il]fenil}octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[^(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)fenil]octaidropirrolo[3,4-b]pirra(3aR,6aR)-5-metil-1-{4-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]fenil}octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;-2-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3>4-b]pir-rol-1(2H)-il]fenil}piperazin-1-il)benzonitrila;(3aR,6aR)-5-metil-1-[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)fenil]octaidropirrolo[3,4-b]pirroh(3aR,6aR)-5-metil-1 -{4-[4-(6-metilpiridazin-3-il) piperazin-1 -il]fenil}octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1 -[4-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1 -il)fenil]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)fenil]octaidropirrolo[3^-b]pirr^-4-(4_{4-[(3aRI6aR)-5-metilexaidropirrolo[3I4-b]pir-rol-1(2H)-il)fenil}piperazin-1-il)benzonitrila;(3aR,6aR)-1-{4-[4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazin-1-il]fenil}-5-metiloctaidropiTObjpirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1 -[4-(4-pirimidin-5-ilpiperazin-1 -il)fenil]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-2-{4-[4-(5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-b] pirrol-1 -il)-fenil]-piperazin-1 -il}-nicotinonitrila;(3aR,6aR)-1-(4-benzilfenil)-5-metiloctaidropirrolo [3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1 -(4-fenoxifenil)octaidropirrolo [3,4-b]pirrol;- 1 -{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)-il]fenil}-2-feniletanona;(3aR,6aR)-1-[4-(4-bromofenóxi)fenil]-5-metiloctai-dropirrolo[3,4-b]pirrol;- 4'-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]fenóxi}-1,1 '-bifenil-4-carbonitrila;{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]fenil}(fenil)metanona;- 4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]benzonitrila;- 1 -{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)-il]fenil}metanamina;- 3-({4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropiiTolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]benzil}amino)benzonitrila;- 5-etil-N-{^[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3Ab]pirrol-1(2H)-il]benzil}pirimidin-2-amina;- 2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b] pirrol-1 (2H)-il]fenil>piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona;- 2-(6-{^[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3Ab]pir<ol-1(2H)-il]fenil}piridin-3-il)piri- 3(2H)-ona;- 2-(5-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b] pirrol-1 (2H)-il]fenil}-1,3-tiazol-2-il)piridazin-3(2H)-ona;- 5-(4-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pir-rol-1 (2H)-il]fenil]piperazin-1 -il)piridino-2-carbonitrila;(3aR,6aR)-1 -[4'-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,1 '-bi-fenil-4-il]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;- 5-{4'-[(3aR16aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridino-2-carbonitrila;- 6-metil-2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo [3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona;(3aR,6aR)-5-metil-1 -[4'-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,1 '-bifenil-4-il]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-1 -[4'-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1,1' -bifenil-4-il]-5-metiloctaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[4'-(1-tritil-1H-pirazol-4-il) -1,1'-bifenil-4-il]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;(3aR,6aR)-5-metil-1-[4'-(1H-pirazol-4-il)-1,1'-bi-fenil-4-il]octaidropirrolo[3,4-b]pirrol;- 3-metil-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4 -b]pirrol-1(2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridin-2(1H)-ona;- 5-metil-1-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4 -b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridin-2(1H)-ona;-6-metil-1 -{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4 -b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridin-2(1H)-ona;-2-{4'-[(3aR,6aR)-5-etilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin--3(2H)-ona;-2-{4'-[(3aR,6aR)-5-ciclobutilexaidropirrolo[3,4-b] pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona; e-2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol -1(2H)-il]bifenil-4-il}-4,5-diidropiridazin-3(2H)-ona.
15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreendeum composto de acordo com a reivindicação 1 e um carregador farmaceuticamente aceitá-vel.
16. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula:<formula>formula see original document page 116</formula>ou uma forma de sal, éster, amida, pró medica-mento, ou radiomarcada deste, emque:R1 é alquila, cicloalquila C3-C5 ou (cicloalquila C3-C5JmetiIa;R2a, R2b, R2c, R2d, R2e1 e R2f são, cada um, independentemente hidrogênio, metila,ou fluorometila;R3a, R3b, R3c e R3d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, fluoroal-quila, fluoroalcóxi, alcóxi, tioalcóxi, halogênio, ou nitrila, com a condição de que quando umou mais de R3a, R3b, R3c e R3d são alquila, quando pelo menos um de R3a1 R3b, R3c e R3d éfluoroalquila, fluoroalcóxi, alcóxi, tioalcóxi, halogênio, ou nitrila;L1 é uma ligação, oxigênio, enxofre, carbonila, alquileno, alquilcarbonila, alquilami-no, -C(=N-Oalquila)-, NR4, -C(=0) NR4-, ou -NR4C(=0)-;R4 é hidrogênio ou alquila;Cy1 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero-arila, ou heterociclo;Z é um substituinte R6 ou um grupo representado por -L3-Cy3;R6 é hidrogênio, acila, acilóxi, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicar-bonila, alcóxi-imino, alcoxissulfonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquinila, amido,carbóxi, ciano, cicloalquila, fluoroalcóxi, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidroxial-quila, mercapto, nitro, alquiltio, amino, NHR71 NR7R8, -N(R7)C(=0)R9, -C(=0)NR7R8, ouN(R7)SO2(R1g);L3 é uma ligação, oxigênio, enxofre, carbonila, alquileno, alquilcarbonila, alquilami-no, -C(=N-Oalquila)-, NR11-, -C(=0) NR11-, ou -NR11C(=0)-;Cy3 é arila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero-arila, ou heterociclo;R7, R81 R9, R10 e R11 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, alquilaC1.4, cicloalquila C3-C4, ou uma (cicloalquila C3-C4)amina;contanto que Cy3 não seja <formula>formula see original document page 117</formula>
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato deque quando L1 é uma ligação, Z é -L3-Cy3 e ainda contanto que quando L1 é uma ligação,Cy1 é fenila, Z é -L3-Cy3 e L3 é uma ligação, Cy3 não é <formula>formula see original document page 117</formula>
18. Método, CARACTERIZADO pelo fato de que é de tratar um mamífero tendouma condição onde a modulação da atividade do receptor de histamina-3 é de benefícioterapêutico, o dito método compreendendo administrar a um paciente tendo, ou suscetívelao dito distúrbio com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula(II) de acordo com a reivindicação 16.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de queCy2 é heteroarila ou heterociclo, cada um tendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecio-nados denitrogênio, oxigênio, e enxofre, contanto que pelo menos um heteroátomo é nitrogênio; con-tanto que quando L1 é uma ligação, Z é -L3-Cy3 e ainda contanto que quando L1 é uma liga-ção, Cy1 é fenila, Z é -L3-Cy3 e L3 é uma ligação, Cy3 não é<formula>formula see original document page 118</formula>
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de quea condição ou distúrbio é selecionada do grupo que consiste de doença de Alzheimer agu-da, asma, rinite alérgica, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, distúrbio bipolar,disfunção cognitiva, déficits cognitivos em distúrbios psiquiátricos, déficits de memória, défi-cits de aprendizagem, demência, carcinoma cutâneo, abuso de medicamentos, diabetes,diabetes tipo II, depressão, epilepsia, distúrbios gastrointestinais, inflama-ção, síndrome daresistência à insulina, jet lag, carcinoma medular da tireóide, melanoma, doença de Menière,síndrome metabólica, deficiência cognitiva suave, enxaqueca, alteração da atenção e dohumor, doença do movimento, narcolepsia, inflamação neurogênica, obesidade, distúrbioobsessivo compulsivo, dor, doença de Parkinson, síndrome do ovário policístico, esquizofre-nia, déficits cognitivos da esquizofrenia, convulsões, choque séptico, Síndrome X, síndromede Tourette, vertigem, e distúrbios do sono.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de quea condição ou distúrbio é distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, doença de Alzhei-mer, ou demência.
22. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de quea condição ou distúrbio é esquizofrenia ou déficits cognitivos de esquizofrenia.
23. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de quea condição ou distúrbio é narcolepsia, distúrbios do sono, rinite alérgica, asma, ou obesidade.
24. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que é de preparar um composto dafórmula (IV)<formula>formula see original document page 119</formula> em que R1 é um grupo alquila e Cyw é arila ou heteroarila, compreendendo a etapade tratar um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 119</formula> com condições de alquilação para fornecer um composto da fórmula (IV).
25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato deque o composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 119</formula>em que Cy1 é arila é fornecido por um método compreendendo as etapas de:a)aquecer um composto da fórmula (llla),<formula>formula see original document page 120</formula>em que P é um grupo de proteção de nitrogênio; e um composto da fórmula (lllb),<formula>formula see original document page 120</formula>em que Cy1 é arila, com uma base de carbonato, uma fonte de paládio, e Xantphosem um solvente, para fornecer um composto da fórmula (lllc),<formula>formula see original document page 120</formula>b)aquecer um composto da fórmula (lllc), um composto da fórmula (IIId)1<formula>formula see original document page 120</formula>uma base de carbonato e uma fonte de cobre em um solvente polar de ebulição altapara fornecer um composto da fórmula (llle),<formula>formula see original document page 121</formula>c)remover o grupo de proteção de nitrogênio para fornecer compostos da fórmula(III).
26. Processo, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato dequeCy1 é fenila, eo grupo de proteção de nitrogênio é etoxi-carbonila.
27. Processo, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato deque a mistura do composto da fórmula (IIIa) e o composto da fórmula (IIIb) é tratado comcarbonato de césio, uma fonte de paládio, e Xantphos em um solvente.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato deque a fonte de paládio é acetato de paládio ou cloreto de paládio.
29. Processo, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato deque a fonte de paládio é cloreto de paládio.
30. Processo, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato deque o solvente é tolueno.
31. Processo, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato deque o composto da fórmula (IIIc) e o composto da fórmula (IIId) são aquecidos com carbona-to de potássio, iodeto de cobre (I), e 8-hidroxiquinolina em um solvente polar de ebuliçãoalta.
32. Processo, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato deque o composto da fórmula (IIIc) e o composto da fórmula (IIId) são aquecidos com carbona-to de potássio e pó de cobre em um solvente polar de ebulição alta.
33. Processo, de acordo com as reivindicações 30 ou 31, CARACTERIZADO pelofato de que o solvente polar de ebulição alta é selecionado de Ν,Ν-dimetilformamida, dimeti-lacetamida, piridina, e 4-metilpiridina.
34. Processo, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato deque o solvente polar de ebulição alta é Ν,Ν-dimetilformamida.
35. Processo, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato deque o composto da fórmula (IIIe) é tratado com brometo de hidrogênio ou cloreto de hidro-gênio anidro em ácido acético.
36. Processo, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato deque o composto da fórmula (IIIe) é tratado com uma base.
37. Processo, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato deque a condição de alquilação compreende tratar uma mistura de um composto da fórmula(III) e formaldeído, acetaldeído, ou cicloalquil cetonas, com triacetoxiboroidreto de sódio,cianoboroidreto de sódio, ou boroidreto de sódio.
38. Processo, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato deque as condições de alquilação compreendem tratar uma mistura de um composto da fór-mula (III) e formaldeído com triacetoxiboroidreto de sódio.
39. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula (III)<formula>formula see original document page 122</formula>em que Cy1 é arila, ou um sal deste.
40. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é sal de dibenzoil-D-tartrato de(3aR,6aR)-hexaidropirrolo [2,3-c]pirrol-5(1H)-carboxilato de etila.
41. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparar sal de dibenzoil-D-tartrato de (3aR,6aR)-hexaidropirrolo[2,3-c]pirrol-5(1H)-carboxilato de etila compreenden-do a etapa de reagir hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato de etila com monoidratodo ácido D-dibenzoiltartárico.
42. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparar um compostoda fórmula (IV),<formula>formula see original document page 123</formula>em que R1 é um grupo alquila, compreendendo as etapas de:a) fornecer um sal de dibenzoil-D-tartrato de (3aR,6aR)-hexaidropirrolo[2,3-c]pirrol-5(1H)-carboxilato de etila;b)tratar o sal de dibenzoil-D-tartrato de (3aR,6aR)-hexaidropirrolo[2,3-c]pirrol-5(1H)-carboxilato de etila com uma base;c)aquecer um composto da fórmula (IIIa)1 em que P é um grupo de proteção de ni-trogênio; e um composto da fórmula (IIIb)1<formula>formula see original document page 123</formula>em que Cy1 é arila, com uma base de carbonato, uma fonte de paládio, e Xantphosem um solvente, para fornecer um composto da fórmula (lllc),<formula>formula see original document page 123</formula>d)aquecer um composto da fórmula (lllc), um composto da fórmula (llld),<formula>formula see original document page 124</formula>uma base de carbonato e uma fonte de cobre em um solvente polar de ebulição altapara fornecer um composto da fórmula (IIIe)1<formula>formula see original document page 124</formula>e)remover o grupo de proteção de nitrogênio para fornecer compostos da fórmula(III) e alquilar para fornecer compostos da fórmula (IV).
43. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é monoidrato da Forma A de L-artrato de 2-{4'-[(3aRI6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]piiTol-1(2H)-il]-1,1 -bifenil-4-il} piridazin--3(2H)-ona, monoidrato da Forma B de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il] -1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-onaI tri-hemi-hidrato de cloridreto de 2-{4-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,r-bifenil-4-il}piridazin-3(^ ani-drato de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,r-bifenil--4-il}piridazin-3(2H)-ona, ou anidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona.
44. Monoidrato da Forma A de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino,CARACTERIZADO pelo fato de que demonstra pelo menos um pico característico no pa-drão de difração de pó de raio χ em valores de dois teta de 3,90±0,2, 16,72±0,2, 16,99±0,2,-17,17±0,2, 18,12±0,2, 19,72±0,2, 19,98±0,2, 20,25±0,2, 23,96±0,2, 27,65±0,2, e 28,93±0,2.
45. Monoidrato da Forma B de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino,CARACTERIZADO pelo fato de que demonstra pelo menos um pico característico no pa-drão de difração de pó de raio χ em valores de dois teta de 4,39±0,2, 10,45±0,2, 11,92±0,2,-12,52±0,2, 13,45±0,2, 16,71±0,2, 16,92±0,2, 17,62±0,2, 17,90±0,2, 19,10±0,2, 20,46±0,2, e-20,63±0,2.
46. Tri-hemi-hidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1I1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino, CARACTERIZADO pelo fatode que demonstra pelo menos um pico característico no padrão de difração de pó de raio χem valores de dois teta de 4,0310,2, 13,92±0,2,15,55±0,2, 15,61 ±0,2, 15,93±0,2, 16,15±0,2,-24,37±0,2, 24,66±0,2, 25,12±0,2, 25,68±0,2, e 27,90±0,2.
47. Anidrato de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol--1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino, CARACTERIZADO pelo fato de quedemonstra pelo menos um pico característico no padrão de difração de pó de raio χ em valo-res de dois teta de 4,34±0,2, 8,69±0,2, 13,04±0,2, 15,82±0,2, 17,11 ±0,2, 18,35±0,2,-18,93±0,2, 20,74±0,2, 22,40±0,2, 23,04±0,2, e 26,45±0,2.
48. Anidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il} piridazin-3(2H)-ona cristalino, CARACTERIZADO pelo fato de que demons-tra pelo menos um pico característico no padrão de difração de pó de raio χ em valores dedois teta de 6,27±0,2, 12,59±0,2, 15,15±0,2, 16,71 ±0,2, 18,49±0,2, 18,95±0,2, 20,31 ±0,2,-20,97±0,2, 22,44±0,2, 23,82±0,2, 24,03±0,2, 24,67±0,2, 31,90±0,2, e 32,75±0,2.
49. Monoidrato da Forma A de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino,CARACTERIZADO pelo fato de que é substancialmente puro.
50. Monoidrato da Forma B de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino,CARACTERIZADO pelo fato de que é substancialmente puro.
51. Tri-hemi-hidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)- ona cristalino, CARACTERIZADO pelo fatode que é substancialmente puro.
52. Anidrato de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1'-bifenil-4-il} piridazin-3(2H)-ona cristalino, CARACTERIZADO pelo fato de que é subs-tancialmente puro.
53. Anidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol--1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino, CARACTERIZADO pelo fato de que ésubstancialmente puro.
54. Monoidrato da Forma A de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino,CARACTERIZADO pelo fato de que tem os parâmetros de unidade celular em que a é 7,6A, bé 7,4 A, cé 22,7 Ae pé 94,1°.
55. Monoidrato da Forma B de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino,CARACTERIZADO pelo fato de que tem os parâmetros de unidade celular em que a é 7,6A, b é 8,7 A, c é 40,3 A.
56. Tri-hemi-hidrato de cloridreto de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona cristalino, CARACTERIZADO pelo fatode que tem os parâmetros de unidade celular em que a é 7,3 A , b é 7,4 A, c é 22,2 A e α, β,e γ são, cada um, respectivamente 86,3°, 81,0°, e 77,3°.
57. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparar 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b] pirrol-1 (2H)-il]-1,1 '-bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-onacom-preendendo recristalizar o sal de L-tartrato de 2-{4'-[(3aR,6aR)-5-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il]-1,1' -bifenil-4-il}piridazin-3(2H)-ona em água e dimetilacetamida ou etanol.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
PE20090362A1 (es) 2007-06-08 2009-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina/piperazina como moduladores de dgat
AU2008258560C1 (en) 2007-06-08 2014-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2008148840A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
RU2486187C2 (ru) * 2007-09-11 2013-06-27 Эбботт Лэборетриз N-ОКСИДЫ ОКТАГИДРО-ПИРРОЛО[3,4-b]ПИРРОЛА
CN101918409A (zh) * 2007-11-21 2010-12-15 雅培制药有限公司 联芳基取代的二氮杂双环烷衍生物
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
PE20140572A1 (es) 2008-06-05 2014-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
WO2010135470A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Intermune, Inc. Pifenidone derivatives for treating bronchial asthma
US8252801B1 (en) 2009-06-03 2012-08-28 Abbott Laboratories Treatment of schizophrenia and related disorders
WO2011068926A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. Iap inhibitors
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US10233195B2 (en) 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
GB201416351D0 (en) * 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Heterocyclic derivatives

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS229067B1 (en) * 1981-08-20 1984-04-16 Svorad Stolc Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof
DE3906365A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
ES2079391T3 (es) * 1989-04-17 1996-01-16 Bayer Ag Procedimiento para la obtencion de 2,7-diazabiciclo(3.3.0)octanos.
AU702752B2 (en) 1995-05-11 1999-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
PT874849E (pt) * 1995-12-21 2002-01-30 Pfizer Derivados octa-hidro-pirrolo¬1,2-a|pirazina 2,7-substituidos
KR100666838B1 (ko) 1998-10-27 2007-01-11 아보트 러보러터리즈 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 ｈ 신타제 생합성 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2001066534A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
JP4516717B2 (ja) 2000-07-13 2010-08-04 アボット・ラボラトリーズ ヒスタミン−３受容体リガンドとしての１，３−二置換ピロリジン及び１，３，３−三置換ピロリジン並びにそれらの治療的応用
WO2002006278A1 (en) 2000-07-17 2002-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US6316475B1 (en) 2000-11-17 2001-11-13 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
WO2002072093A2 (en) 2001-02-08 2002-09-19 Schering Corporation Use of dual h3/m2 antagonists with a bipiperidinic structure in the treatment of cognition deficit disorders
MXPA03008109A (es) 2001-03-07 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas.
MXPA04010172A (es) * 2002-04-18 2005-02-03 Schering Corp 1-(4-piperidinil)benzimidazolonas como antagonistas de histamina h3).
US20040092521A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Altenbach Robert J. Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
AU2003276930A1 (en) 2003-03-24 2004-11-23 Novascreen Biosciences Corporation Drug discovery method and apparatus
DE602004018637D1 (de) 2003-04-09 2009-02-05 Biogen Idec Inc A2a-adenosinrezeptorantagonisten
US7399765B2 (en) * 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
CA2542419C (en) * 2003-10-15 2013-06-04 Probiodrug Ag Use of glutamyl cyclase inhibitors in the treatment of familial british dementia and familial danish dementia
EP1687271A1 (en) 2003-11-25 2006-08-09 Texcontor Etablissement A method for the preparation of (2s, 3ar, 7as)-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid as key intermediate in the preparation of trandolapril by reacting a cyclohexyl aziridine with a dialkyl malonate
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
BRPI0415899A (pt) 2003-12-15 2007-01-09 Lundbeck & Co As H usos de um composto, e de um antagonista de receptor de h3, agonista inverso ou agonista parcial, composição farmacêutica, método para a identificação de compostos úteis para o tratamento de doenças, e, composto
EP1713809B1 (en) 2004-02-04 2009-07-29 Neurosearch A/S Dimeric azacyclic compounds and their use
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US20050245543A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Pfizer Inc Histamine-3 receptor antagonists
MX2007000763A (es) * 2004-07-21 2007-03-28 Pfizer Prod Inc Antagonistas del receptor 3 de la histamina.
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0514018D0 (en) 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
US7745448B2 (en) * 2005-12-28 2010-06-29 Abbott Laboratories Inc. Crystalline N-(4-(4-aminothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-N′-(2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)urea ethanolate
US7727953B2 (en) * 2005-12-29 2010-06-01 Abbott Laboratories Inc. Crystalline form of a drug
BRPI0707869A2 (pt) 2006-02-15 2011-05-10 Sanofi Aventis ariltienopirimidinonas substituÍdas com azaciclil, processo para a sua preparaÇço e seus usos como medicamentos
AU2007214709A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7728031B2 (en) * 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
US8349850B2 (en) 2006-03-28 2013-01-08 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
WO2008002683A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphous forms of carvedilol phosphate
WO2008005338A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the histamine h3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2008014240A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
MX2009001913A (es) 2006-08-23 2009-03-06 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirimidona como inhibidores de gsk-3.
WO2008024978A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
WO2008041090A1 (en) 2006-10-06 2008-04-10 Pfizer Limited Malanin concentrating hormone receptor-1 antagonist pyridinones
WO2008059238A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Astrazeneca Ab Benzenesulfonamide compounds as edg-1 antagonists useful in the treatment of cancer
AU2008223348A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
EP2155668A2 (en) 2007-06-08 2010-02-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-1-{2-ý4'- (3-methoxy-propane-1- sulfonyl)-biphenyl-4-yl¨-ethyl}-2-methyl-pyrrolidine, and compositions, and methods related thereto
RU2486187C2 (ru) 2007-09-11 2013-06-27 Эбботт Лэборетриз N-ОКСИДЫ ОКТАГИДРО-ПИРРОЛО[3,4-b]ПИРРОЛА

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