BRPI0708318A2 - composições e uso de compostos para tratar doenças caracterizadas por proliferação celular e angiogênese - Google Patents

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BRPI0708318A2
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aryl
carcinoma
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I. Sherris David
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Paloma Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

COMPOSIçõES E USO DE COMPOSTOS PARA TRATAR DOENçAS CARACTERIZADAS POR PROLIFERAçãO CELULAR E ANGIOGENESE. A presente invenção refere-se a composições e uso de compostos selecionados do grupo consistindo em fórmula 1, fórmula II, fórmula III e fórmula IV, na preparação das referidas composições utilizáveis para prevenção e/ou tratamento de doenças envolvendo angiogênese aberrante em- pregando um ou mais derivados de benzo[c]cromen-6-ona.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAR DOENÇAS CARACTERIZADAS PORPROLIFERAÇÃO CELULAR E ANGIOGÊNESE".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições e métodos paraprevenção e/ou tratamento de doenças associadas com proliferação celulare/ou angiogênese. A presente invenção refere-se em parte a uma série decomposições químicas que demonstram benefício terapêutico em doençasenvolvendo proliferação celular anormal, angiogênese anormal ou uma com-binação das mesmas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Vasos sangüíneos que formam o sistema cardiovascular podemser amplamente divididos em artérias, veias e capilares. Artérias carregamsangue para longe do coração em pressão relativamente alta; veias carre-gam sangue de volta para o coração em pressão baixa, enquanto capilaresprovêem a ligação entre o suprimento de sangue arterial e venoso. Duranteo desenvolvimento embriônico, vasos são primeiro formados através de vas-culogênese, utilizando precursores de célula endotelial pluriponte. Em segui-da, através de arteriogênese, vasos sangüíneos maiores são formados pos-suindo uma estrutura mais complexa de células endoteliais, células de mús-culo liso e piricitos (túnica média). Embora arteriogênese não seja conside-rada acontecer no adulto, vasos sangüíneos podem ser formados no adultoatravés de vasculogênese e notavelmente um processo conhecido comoangiogênese. Sob condições normais, neovascularização angiogênica acon-tece durante tais condições tal como reparo de ferimento, restauração is-quêmica e o ciclo reprodutor feminino (geração de endométrio formando ocorpo lúteo e durante a gravidez para criar a placenta). Os capilares, vasosrelativamente simples formados através de angiogênese, não têm uma túni-ca desenvolvida uma vez que eles são predominantemente compostos decélulas endoteliais e a um grau menor células perivasculares e membranade base. Câncer é um estado de doença caracterizado pela proliferação in-controlada de células de tecido alteradas. Tumores de menos do que algunsmilímetros de tamanho utilizam vasos normais próximos para prover nutrien-tes e oxigênio. No entanto, acima deste tamanho crítico, células cancerosasutilizam angiogênese para criar apoio vascular adicional. Normalmente, an-giogênese é mantida em cheque pelo corpo naturalmente criando inibidoresangiogênicos para combater fatores angiogênicos. No entanto, a célula can-cerosa muda este equilíbrio produzindo fatores de crescimento angiogênicosem excesso dos inibidores angiogênicos, deste modo favorecendo cresci-mento de vaso sangüíneo. Angiogênese iniciado pelo câncer não é diferenteda angiogênese observada durante crescimento de vaso sangüíneo normal.
Fatores angiogênicos passam da célula de tumor para o endotélio normal, seligando à célula endotelial, ativando-a e induzindo eventos de sinalizaçãoendotelial levando à proliferação de célula endotelial. Tubos endoteliais co-meçam a se formar, se alojando em volta do tumor com a formação de Ioopscapilares. Capilares então sofrem um processo de maturação para estabili-zar a estrutura de loop.
Existem várias abordagens quimioterapêuticas direcionadas con-tra proliferação de célula de tumor incluindo agentes de alquilação, antimitó-ticos, antimetabólitos e antibióticos. Esses agem de preferência nas célulasde tumor rapidamente se proliferando. Terapia hormonal com antiestrogêni-cos ou antiandrogênios é outra abordagem para atacar células de câncerque funciona através da inibição da ação proliferativa do hormônio requerido.Embora agentes anticâncer se encaixem em classificações específicas, nãoé incomum que agentes ajam através de modos de ação múltiplos. Por e-xemplo, o antiestrogênio tamoxifeno foi mostrado ter atividade antiproliferati-va de células cancerosas e células endoteliais (antiangiogênicas) através deum mecanismo independente de estrogênio. Taxol, um agente antimitóticoagindo sobre microtúbulos também demonstrou propriedades antiangiogêni-cas, possivelmente através da indução de apoptose de células endoteliaisatravés da fosforilação de Bcl-2.
O câncer é apenas uma doença associada com uma neovascula-tura patológica. Uma ampla variedade de doenças envolvendo angiogêneseaberrante existe na natureza. Essas doenças utilizam as mesmas etapasenvolvidas em crescimento de capilar normal, mas fazem isso de uma ma-neira aberrante criando capilares que não têm um alto grau de estabilidade efunção. Agentes capazes de inibição de angiogênese seriam esperados e-xercer atividade sobre uma variedade de doenças neovasculares patológi-cas. Angiogênese pode ser considerada um componente-chave na patogê-nese de várias doenças. Se através de intervenção terapêutica angiogênesepudesse ser diminuída ou eliminada, agentes antiangiogênicos então seriamesperados abolir ou diminuir uma variedade de doenças associadas comneovasculatura. Terapia antiangiogênica será provavelmente bem eficaz nasupressão de crescimento de tumor ao negar aos tumores um suprimento desangue. No entanto, terapia antiangiogênica pode provar mais eficaz emcombinação com outras terapias objetivadas diretamente a células de tumor.Agentes químicos que demonstram ambas propriedades antiangiogênica edirecionada a tumor seriam vantajosos com relação a isso.
Então, permanece uma necessidade de desenvolver agentes quedemonstrem efeitos antiproliferativos contra células endoteliais humanaspara o tratamento de uma variedade de doenças, incluindo, mas não-limitado a, câncer, em adição a um efeito inibidor diretamente sobre célulascancerosas para o tratamento de tumores, ou outras células agindo comoum iniciador de angiogênese para doenças que não câncer. E pelo menosem alguns casos, a habilidade de ter uma meia-vida sustentada através dacriação de análogos com modificações que inibem metabolismo e então eli-minação ou perda de atividade, e mostram pouca ou nenhuma toxidez. Apresente invenção procura satisfazer essas e outras necessidades.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições e métodos paratratamento de doenças associadas com proliferação celular e/ou angiogêne-se. A presente invenção refere-se em parte a uma série de composiçõesquímicas que demonstram um benefício terapêutico em doenças envolvendoproliferação celular anormal, angiogênese anormal ou uma combinação de-las. Uma modalidade da presente invenção refere-se a composições usadaspara prevenir e/ou tratar proliferação celular anormal. Em um aspecto, a in-venção refere-se a uma série de derivados de benzo[c]cromen-6-ona quedemonstram efeitos antiproliferativos aumentados contra células endoteliaishumanas para o tratamento de uma variedade de doenças, incluindo, masnão-limitado a, câncer. Esses agentes têm uma atividade antiangiogênica,antiproliferativa de célula de tumor dupla.
Em outro aspecto da presente modalidade, a invenção refere-sea uma série de derivados de benzo[c]cromen-6-ona que demonstram efeitosantiproliferativos aumentados contra células endoteliais humanas para o tra-tamento de uma variedade de doenças incluindo, mas não-limitado a, câncercom mínimos ou quaisquer efeitos antiproliferativos diretamente sobre célu-las de tumor. Em outras palavras, esses agentes mostram atividade predo-minantemente antiangiogênica.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a uma série dederivados de benzo[c]cromen-6-ona que demonstram efeitos antiproliferati-vos aumentados contra células endoteliais humanas para o tratamento deuma variedade de doenças incluindo, mas não-limitado a, câncer. Em umaspecto, o efeito antiproliferativo aumentado contra células endoteliais hu-manas é complementado por um efeito inibidor antiproliferativo diretamentesobre células de tumor para o tratamento de câncer. Em outro aspecto, oefeito antiproliferativo aumentado contra células endoteliais é complementa-do com um efeito inibidor antiproliferativo sobre células patologicamente re-levantes específicas para a doença, que não câncer, por exemplo, querati-nócitos para doenças, de pele. Em ainda outra modalidade, a presente in-venção refere-se a métodos de administração de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma ou mais composições descritas aqui a um indivíduocom necessidade. Em um aspecto, o indivíduo-alvo foi diagnosticado com oué predisposto a uma ou mais doenças associadas com proliferação celularanormal e/ou angiogênese, incluindo, por exemplo, um câncer.
Outras características e vantagens da invenção se tornarão apa-rentes a partir da descrição detalhada que segue de suas modalidades.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSA figura 1A é um gráfico de barras mostrando inibição de prolife-ração de célula endotelial estimulada por bFGF por Palomid 529;
A figura 1B é um gráfico de barras mostrando inibição de prolife-ração de célula endotelial estimulada por VEGF por Palomid 529;
A figura 2 é um gráfico de barras apresentando dados sobre ahabilidade de indução apoptótica de compostos da presente invenção.
A figura 3 é um gráfico de barras apresentando dados sobre aatividade de indução apoptótica em queratinócitos;
A figura 4 é um gráfico de barras mostrando inibição de cresci-mento de queratinócito;
A figura 5 é um gráfico de barra mostrando indução de atividadeapoptótica em concentrações variáveis de composto; e
A figura 6 é um gráfico de barras mostrando estabilidade metabó-lica de compostos da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições e métodos paraprevenção e/ou tratamento de doenças associadas com proliferação celularindesejada e/ou angiogênese. A presente invenção refere-se em parte auma série de composições químicas que demonstram benefício terapêuticoem doenças envolvendo proliferação celular anormal, angiogênese anormalou uma combinação delas. Em um aspecto particular, a presente invençãorefere-se a derivados de bezo[c]cromen-6-ona que demonstram seus efeitossobre doenças caracterizadas por proliferação anormal, angiogênese anor-mal ou uma combinação delas.
O termo "derivado" é compreendido por aqueles de habilidade natécnica. Por exemplo, um derivado pode ser compreendido como um com-posto químico que é produzido a partir de outro composto de estrutura simi-lar em uma ou mais etapas, tal como ilustrado na Tabela I (infra) para ben-zo[c]cromen-6-ona.
Agentes terapêuticos de doença atualmente sob desenvolvimentosão baseados em uma variedade de estratégias direcionadas. Uma estraté-gia é o uso de inibidores naturais de angiogênese tal como trombospondina,angiostatina e endostatina. Outra estratégia é o uso de agentes que bloquei-am receptores requeridos para estimular angiogênese, tal como antagonis-tas do receptor VEGF. Uma terceira estratégia é a inibição de enzimas quepermitem que novos vasos sangüíneos invadam tecidos circundantes, porexemplo, inibidores de metaloproteinases de matriz. Outra estratégia parainibição de angiogênese é através do uso de antagonistas de integrina talcomo anticorpos ανβίου fármacos de molécula pequena através da inibiçãode adesão de célula endotelial que afeta a formação de tubo capilar.
Angiogênese é um alvo terapêutico atraente para tratamento decâncer devido à sua seletividade de ação. Vasos sangüíneos em tumoresem crescimento estão em um microambiente condutor para ativação celulare proliferação rápida enquanto vasos sangüíneos na maioria dos tecidosnormais são quiescentes. Este microambiente induzindo ativação celular eproliferação rápida é acreditado ser as diferenças fisiológicas que permitemo direcionamento seletivo de vasos sangüíneos no tumor por agentes anti-angiogênicos.
A presente invenção refere-se a uma formulação terapêuticacompreendendo uma ou mais composições úteis no tratamento de prolifera-ção celular e/ou angiogênese e/ou proliferação de queratinócito indesejada.A presente invenção refere-se também a uma formulação terapêutica com-preendendo uma ou mais composições úteis no tratamento de câncer bemcomo outras doenças caracterizadas pela estimulação ou proliferação anor-mal, excessiva, indesejada de, por exemplo, células endoteliais ou outrascélulas resultando em tais doenças incluindo, mas não-limitado a, doençasoculares da neovascuIatura da córnea, retinal ou da câmara anterior, câncer(incluindo, mas não-limitado a, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma,condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteli-ossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, me-sotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinomade colo, câncer pancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer depróstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adeno-carcinoma, carcinoma da glândula sudorípara, carcinoma da glândula sebá-cea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma,hemangioma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcínoma dacélula renal, hepatoma, carcinoma do duto da bile, coriocarcinomas, semi-noma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular,carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de célula pequena, carcinoma debexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofa-ringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico,oligodendroglioma, osteossarcoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma,retinoblastoma, neuroma acústico, neurofibromas, tracoma e granulomaspiogênicos, leucemia linfocítica aguda e leucemia mielocítica aguda, leuce-mia crônica, policitemia vera, linfoma, mieloma múltiplo, macroblobulinemiade Waldenstrom e doença de cadeia pesada), telangiectasia hemorrágicahereditária, tumores sólidos ou no sangue, síndrome da imunodeficiênciaadquirida, sintomas pós-menopausais, osteoporose, doença cardiovascular,mal de Alzheimer1 para reduzir a incidência de acidentes vasculares cere-brais, como uma alternativa para terapias de substituição de estrogênio ante-riores, malformações vasculares, cicatrização de ferimento anormal, distúr-bios inflamatórios e imunes, gota e outras doenças oculares (retinal/coroidal,corneal, neoplástica e neovasculatura da câmara anterior, incluindo, masnão-limitado a, degeneração macular, retinopatia diabética, retinopatia deprematuridade, rejeição de enxerto da córnea, coroidite multifocal, doençade Best, doença de Stargardt, tipo cblC de deficiência de cobalamina, sín-drome da hiperviscosidade, distrofia de fundo de Sorsby, pseudoxantomaelástico, rubeose iridis, síndrome Osler Weber (doença Osler-Weber-Rendu),queratoconjuntivite, deficiência de vitamina A, filectenulose, uso excessivode lentes de contato, infecção (incluindo mas não-limitado a bacteriana, viral,parasítica ou fúngica), dermatite atópica e límbica superior, uveíte crônica,vitrite crônica, doença de Eale, queratotomia radial, proliferação não-característica de tecido fibrovascular ou fibroso incluindo todas as formas devitreorretinopatia proliferativa esteja ou não associada com diabetes, desco-lamento retinal crônica, trauma (incluindo, mas não-limitado a, abrasão, ci-rurgia prévia com complicações tal como rejeição de aloenxerto corneal,queimaduras alcalinas, queimaduras ácidas ou queimaduras por hidrocarbo-no, dano mecânico ou térmico à membrana de Bruch), pterígio, neoplasia(incluindo, mas não-limitado a, retinoblastoma e melanoma), artrite (reuma-tóide e osteoartrite) e doenças de pele (psoríase, dermatite atópica, fotoda-no). Outras doenças associadas com angiogênese incluem síndrome deSjõgren, lúpus sistêmico, poliarterite, penfigóide, anemia de célula falciforme,doença de Paget, oclusão da veia ou artéria, doença obstrutiva da carótida,doença de Lyme, doença de Behcet, bartonelose, arteriosclerose, induçãode amenorréia para bloquear ovulação ou para prevenir implante pela blástu-Ia, adesões cirúrgicas e inflamação crônica (incluindo, mas não-limitado a,colite ulcerativa e doença de Crohn).
De acordo com a presente invenção, são providas composiçõesfarmacêuticas compreendendo a fórmula I:
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde:
R1 = H ou alquila;
R2 = H, OH, O-alquila, amino, O-hetrocic, O-arila, O-alquila substituída, ondesubstituição é, por exemplo, halo, arila ou heteroarila, O-Ac, 0-P03, 0-S03ou 0S02NH2;
R3 = Η, OH, O-alquila, 0-CH2Arila, 0-CH2 heteroarila, O-alquilarila, O-acilaou nitro;
R4 = H, Alquila, CH2Arila, alquila substituída, OH, O-alquila, O-arila, O-CH2Arila, OCH2Heteroarila, O-Acila, 0P03, 0S03 ou 0S02NH2;R5 = H, Oxo, arila, hidroxila, alquila ou O-alquila;R6 = H;
R7 = H, acila, alquila substituída, onde substituição é, por exemplo, hidroxilaou sulfamoíla, alquila, O-alquila ou O-alquila substituída onde substituição é0-P03 ou 0S03;R8 = H; eX = Ο, N ou S.
De acordo com a presente invenção, são providas composiçõesfarmacêuticas compreendendo fórmula II:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde,
R1 = H ou alquila;
R2 = H, O-alquila, OH, amino, O-heterociclo, O-arila, O-alquila substituídaonde substituição é, por exemplo, halo, arila ou heteroarila, O-Ac, 0-P03, O-SO3 ou 0S02NH2;
R3 = H, O-alquila, O-alquila substituída onde substituição é arila ou heteroa-rila, OH, O-acila ou nitro;
R4 = H, alquila, CH2Arila, alquila substituída, O), O-alquila, O-arila, O-CH2Arila, OCH2Heteraorila, O-Acila, 0P03, 0S03 ou 0S02NH2;R5 = H, Arila, heteroarila ou alquila substituída; eR6 = H, Alquila ou Arila.
De acordo com a presente invenção, são providas composiçõesfarmacêuticas compreendendo fórmula III:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde,
R1 = alquila ou H;R2 = alquila ou H;R3 = Acetila; eR4 = H óu Alquila.
De acordo com a presente invenção, são providas composiçõesfarmacêuticas compreendendo fórmula IV:
<formula>formula see original document page 10</formula>onde,
R1 = H ou F;
R2 = H ou nitro;
R3 = H;
R4 = H; e
R5 = alquila, alquila substituída ou arila.
De acordo com a presente invenção, é provida uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum ou mais derivados de benzo[c]cromen-6-ona tendo a estrutura que seguemostrada na Tabela I:
Tabela I: fórmula estrutural de derivados de benzo[c]cromen-6-ona
<table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
Os derivados de benzo[c]-cromen-6-ona individuais da Tabela Isão identificados pela designação "SG" seguido por um número. Eles sãoalternativamente referidos aqui pela designação "Palomid" seguido pelo me-nos número, isto é, os termos "SG" e "Palomid" são usados intercomutavel-mente em todo o pedido.
Os compostos da Tabela I exibem atividades antiangiogênicase/ou antiqueratinócito. Aqueles versados na técnica vão compreender que ainvenção inclui outros derivados de benzo[c]-cromen-6-ona tendo atividadesantiangiogênicas e/ou antitumor. Essas características podem ser determi-nadas para cada derivado usando os ensaios detalhados abaixo e em outrolugar na literatura. O processo ou processos através dos quais derivados debenzo[c]cromen-6-ona afetam o crescimento celular continuam a ser pesqui-sados integralmente, no entanto, derivados de benzo[c]cromen-6-ona podeminduzir mudanças nos níveis e atividades de várias proteínas envolvidas naprogressão do ciclo celular. Essas incluem co-fatores de replicação e reparode DNA, por exemplo, antígeno nuclear de célula em proliferação e cinasesde ciclo de divisão celular (e reguladores). Benzo[c]cromen-6-ona pode tam-bém supra-regular Receptor da Morte 5 e caspase 8, inibir HIF-Ia (reguladortranscripcional global de genes de angiogênese), ou inibir o curso de trans-dução de sinal Akt/mTor (um curso regulador-chave de crescimento e prolife-ração celular com sua desregulagem associada com doenças humanas, in-cluindo, mas não-limitado a, câncer).Ensaios relevantes para esses mecanismos de ação e inibição deproliferação celular são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, atividadeantimitótica mediada por efeitos sobre atividade de polimerização de tubulinapode ser avaliada através do teste da habilidade de um derivado de ben-zo[c]cromen-6-ona em inibir polimerização de tubulina e montagem de mi-crotúbulo in vitro. Outros tais ensaios incluem contagem de células em pla-cas de cultura de tecido ou avaliação de número de célula através de ensai-os metabólicos ou incorporação de DNA em nucleotídeos marcados (radio-quimicamente, por exemplo, 3H-timidina ou fluorescentemente marcado) ouimunorreativos (BrdU). Ainda, medição da atividade de HIF-α, por exemplo,através de grupos repórter de Iuciferase ou sinalização de Akt/mTor atravésde, por exemplo, intermediários ativados como na fosforilação de Akt. Ainda,atividade antiangiogênica pode ser avaliada através de migração de célulaendotelial, formação de túbulo endotelial ou crescimento de vaso em mode-los ex vivo de anéis aórticos de rato.
A presente invenção refere-se também a implantes ou outros dis-positivos compreendidos de uma ou mais composições descritas aqui ou seuspró-fármacos onde a composição ou pró-fármaco é formulado em um formatobiodegradável ou não-biodegradável para liberação sustentada. Formatosnão-biodegradáveis liberam o fármaco de uma maneira controlada através deprocessos físicos ou mecanismos sem o formato ser degradado. Formadosbiodegradáveis são feitos para gradualmente serem hidrolisados ou solubili-zados através de processos naturais no corpo, permitindo liberação gradualdo fármaco ou pró-fármaco misturado. Ambos formatos biodegradáveis e não-biodegradáveis e processos através dos quais fármacos são incorporados aosformatos para liberação controlada são bem-conhecidos daqueles versadosna técnica. Esses implantes ou dispositivos podem ser implantados na vizi-nhança onde aplicação é desejada, por exemplo, no sítio de uma pele aber-rante ou na vizinhança de vasculatura aberrante.
A presente invenção refere-se também a stents vasculares reves-tidos para prevenir restenose, um reestreitamento ou bloqueio de uma arté-ria no mesmo local onde tratamento, tal como angioplastia ou procedimentode stent, já foi feito. De acordo com a presente invenção, o stent ou outrodispositivo cirurgicamente implantável é revestido com uma ou mais compo-sições descritas aqui. O revestimento de tal dispositivo é bem-conhecidodaqueles versados na técnica.
A presente invenção refere-se também a pró-fármacos conjugadose seus usos. Mais particularmente, a invenção refere-se a conjugados de de-rivados de benzo[c]cromen-6-ona e o uso de tais conjugados na profilaxia outratamento de condições associadas com proliferação celular não-característica e/ou angiogênese não-característica. Tais doenças incluem,mas não estão limitadas a, estimulação ou proliferação anormal de célulascancerosas, células endoteliais ou outras células patologicamente envolvidas.
A presente invenção também provê um pró-fármaco conjugado deum derivado de benzo[c]cromen-6-ona conjugado a um agente de modifica-ção de atividade biológica, por exemplo, um peptídeo, um anticorpo ou seufragmento, ou ésteres hidrolisáveis in vivo, tal como grupos metil ésteres, fos-fato ou sulfato e amidas ou carbamatos. Modificações podem incluir modifica-ção de um grupo hidroxila com um grupo fosfato. Este derivado não deveriaser esperado ter atividade devido à modificação causando uma mudança sig-nificante no derivado deste modo perdendo atividade biológica. No entanto, amodificação oferece melhores características de solubilidade, isto é, mais so-lúvel em água, que poderia facilitar o transporte através do sangue para dar aele melhor biodisponibilidade oral para permitir que ele atinja seu sítio de ati-vidade. Uma vez ele entrando no microambiente onde ele é necessário teratividade, a modificação é clivada através de processos naturais, isto é, enzi-mas endógenas que estão presentes no sítio de atividade necessária. Alterna-tivamente, ela pode apenas manter o derivado em um estado para dar a elemelhor concentração sistêmica que seria então clivada novamente na circula-ção sistêmica e então aumentar sua atividade. A incorporação de derivadosde benzo[c]cromen-6-ona em um pró-fármaco ativado dependentemente dedoença permite melhora significante de potência e seletividade no tratamentode uma ou mais condições de doença referidas acima.Em adição aos compostos da presente invenção, a composiçãofarmacêutica da presente invenção pode também conter ou ser co-administrada (simultaneamente ou seqüencialmente) com um ou mais agen-tes farmacológicos de valor no tratamento de uma ou mais condições de do-ença referidas acima. Tais agentes incluem, mas não estão limitados a, a-gentes farmacêuticos bem-conhecidos daqueles versados na técnica e pelasua atividade oncolítica ou anticâncer. Outros agentes incluem aqueles quesuprimem os efeitos colaterais de agentes oncolíticos ou anticâncer comoaqueles direcionados a combater náusea e emese.
Ainda, os derivados de benzo[c]cromen-6-ona ou seus pró-fármacos podem ser incorporados em formatos biodegradáveis ou não-degradáveis permitindo liberação sustentada. Por exemplo, a formulaçãosendo implantada na proximidade de onde a aplicação é desejada, no sítiode um tumor ou na vizinhança de vasculatura aberrante. Alternativamente, aformulação farmacêutica pode ser embalada em um veículo de aplicaçãoque tem uma porção química que provê especificidade. Por exemplo, a por-ção pode ser um anticorpo ou alguma outra tal molécula que direcione e faci-lite a aplicação do agente ativo ao sítio desejado (ou célula/tumor).
A presente invenção refere-se também ao uso de derivados debenzo[c]cromen-6-ona ou seus pró-fármacos para a preparação de um me-dicamento para a profilaxia ou tratamento de condições associadas comqualquer doença caracterizada por proliferação celular não-característicae/ou angiogênese e/ou inflamação não-característica.
A presente invenção refere-se também à provisão de uma com-posição farmacêutica compreendendo derivados de benzo[c]cromen-6-onaou seus pró-fármacos de acordo com a presente invenção junto com um veí-culo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição far-macêutica pode também ser usada para a profilaxia ou tratamento de condi-ções associadas com qualquer doença caracterizada por proliferação celularnão-característica e/ou angiogênese e/ou inflamação não-característica.
A presente invenção refere-se também a métodos de profilaxia outratamento de uma condição associada com qualquer doença caracterizadapor proliferação celular não-característica e/ou angiogênese e/ou inflamaçãonão-característica, o dito método incluindo administração a um indivíduo comnecessidade de tal profilaxia ou tratamento de uma quantidade eficaz de deri-vados de benzò[c]cromen-6-ona ou seus pró-fármacos de acordo com a pre-sente invenção conforme descrito acima. (Deve ser compreendido que profila-xia ou tratamento da dita condição inclui melhora da dita condição).
Por "quantidade eficaz" se quer dizer uma quantidade terapeuti-camente eficaz que alivia sintomas, parcialmente ou completamente, associ-ados com uma doença ou síndrome particular. Tais quantidades podem serprontamente determinadas por um médico apropriado versado, levando emconsideração as condições a serem tratadas, â via de administração e ou-tros fatores relevantes - bem-conhecidos daqueles versados na técnica. Talpessoa será prontamente capaz de determinar dose, modo e freqüência deadministração adequados.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos derivados de ben-zo[c]cromen-6-ona ou seus pró-fármacos podem ser preparados de qualquermaneira convencional. Esteres hidrolisáveis in vivo, por exemplo, metil éste-res, grupos fosfato ou sulfato, e amidas ou carbamatos podem ser prepara-dos de qualquer maneira convencional.
Os derivados de benzo[c]cromen-6-ona ou seus pró-fármacos
• podem ser providos como formulações fisiologicamente aceitáveis usandotécnicas conhecidas e essas formulações podem ser administradas atravésde vias-padrão. As composições podem ser administradas através de meiosincluindo, mas não-limitado a, tópico, oral, retal ou parenteral, por exemplo,via intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Ainda, as composições po-dem ser incorporadas a formatos permitindo liberação sustentada, os forma-tos sendo implantados na proximidade de onde a aplicação for desejada, porexemplo, no sítio da doença de pele ou pele envelhecendo ou na vizinhançade vasculatura aberrante. A dosagem da composição vai depender da con-dição sendo tratada, do derivado particular usado e outros fatores clínicos talcomo peso e condição do indivíduo e a via de administração do composto -todos avaliados por aqueles versados na técnica. Por exemplo, uma pessoaversada na técnica será capaz através de referência a textos padrão, tal co-mo Remington's Pharmaceuticals Sciences 17 ed (cujo ensinamento em suatotalidade é aqui incorporado a título de referência), de determinar como asformulações devem ser feitas e como essas podem ser administradas.
As formulações incluindo, mas não limitadas a, aquelas adequa-das para administração oral, retal, nasal, inalação, tópica (incluindo, masnão-limitado a, dermal, transdermal, bucal e sublingual), vaginal ou parente-ral (incluindo, mas não-limitado a, subcutânea, intramuscular, intravenosa,intradermal, intraocular (incluindo, mas não-limitado a, intravítrea, subconjun-tival, sub-Tenon, transescleral), intratraqueal e epidural) e inalação. As for-mulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosa-gem unitária e podem ser preparadas através de técnicas farmacêuticasconvencionais. Tais técnicas incluem a etapa de trazer em associação o in-grediente ativo e um veículo(es) ou excipiente(s) farmacêutico(s). As formu-lações são preparadas trazendo em associação uniformemente e intimamen-te o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamentedivididos ou ambos e, então, se necessário, moldagem do produto.
Formulações da presente invenção adequadas para administra-ção oral podem ser apresentadas como unidades separadas tal como cápsu-las, cacheis ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predetermi-nada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ouuma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não-aquoso; ou comouma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão água-em-óleo, etc.
Um comprimido pode ser feito através de compressão ou molda-gem, otimamente com um ou mais ingrediente acessório. Comprimidosprensados podem ser preparados comprimindo-se, em uma máquina ade-quada, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ougrânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente i-nerte, conservante, agente tensoativo ou dispersante. Comprimidos molda-dos podem ser feitos através de moldagem, em uma máquina adequada, deuma mistura do composto em pó umedecida com um diluente líquido inerte.Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou receber um entalhee podem ser formulados de modo a proverem uma liberação lenta ou contro-lada do ingrediente ativo neles.
Formulações adequadas para administração através da boca in-cluem pastilhas compreendendo o ingrediente em uma base aromatizada,geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo oingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou saca-rose e acácia; e enxaguatórios bucais compreendendo o ingrediente a seradministrado em um veículo líquido adequado.
Formulações adequadas para administração tópica à pele podemser apresentadas como ungüentos, cremes, géis e pastas compreendendo oingrediente a ser administrado em um veículo farmacêutico, cosmecêuticoou cosmético aceitável. Um sistema de aplicação viável é um emplastrotransdermal contendo o ingrediente a ser administrado.
Formulações para administração retal podem ser ápresentadascomo um supositório com uma base adequada compreendendo, por exem-plo, manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração nasal, onde o veícu-lo é um sólido, incluem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, porexemplo, na faixa de 20 a 500 mícrons que é administrado da maneira ondeaspiração é feita, por exemplo, através de inalação rápida através da passa-gem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo do nariz. Formu-lações adequadas incluem onde o veículo é um líquido para administração,como, por exemplo, um spray nasal ou como gota nasal, incluindo soluçõesaquosas ou oleosas do ingrediente ativo.
Formulações adequadas para administração vaginal podem serapresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas eformulações de spray contendo, em adição ao ingrediente ativo, ingredientestal como veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Formulação adequada para inalação pode ser apresentada comoformulações em névoa, pós finos, pós ou spray contendo, em adição ao in-grediente ativo, ingredientes tal como veículos como são conhecidos na téc-nica como sendo apropriados.Formulações adequadas para administração parenteral incluemsoluções de injeção estéril aquosas e não-aquosas que podem conter antio-xidantes, tampões, agentes antibacteriostáticos e solutos que tornam a for-mulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensõesestéreis aquosas e não-aquosas que podem incluir agentes de suspensão eagentes de espessamento. As formulações podem ser apresentadas em re-cipientes de dose unitária ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos ve-dados, e podem ser armazenadas em condições secas com congelamento,liofilizadas, requerendo apenas a adição do líquido estéril, por exemplo, á-gua para injeções, imediatamente antes do uso. Solução e suspensões deinjeção extemporâneas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos ecomprimidos dos tipos previamente descritos.
Formulações de dosagem unitária aceitáveis são aquelas con-tendo uma dose ou unidade diária, subdose diária, conforme aqui acima ci-tado, ou uma fração apropriada dela, do ingrediente administrado. Em adi-ção aos ingredientes acima mencionados, as formulações da presente in-venção podem incluir outros agentes convencionais na técnica considerandoo tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados paraadministração oral podem incluir agentes aromatizantes. A presente inven-ção inclui composições de cerca de 100% a cerca de 90% de isômeros pu-ros. Em outro aspecto, a invenção refere-se a composições de cerca de 90%a cerca de 80% de isômero puro. Em inda outro aspecto, a invenção refere-se a composições de cerca de 80% a cerca de 70% de isômero puro. Emainda outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição de cerca de70% a cerca de 60% de isômero puro. Em ainda um aspecto adicional, ainvenção refere-se a uma composição de cerca de 60% a cerca de 50% deisômero puro. No entanto, um isômero estereoquímico marcado como alfaou beta pode ser uma mistura de ambos em qualquer razão, onde for quími-camente possível por um versado na técnica. Adicionalmente, incluídas pelapresente invenção estão substituições de átomo e substituinte bioisostéricasambos clássicas e não-clássicas e são bem-conhecidas de um versado natécnica. Tais substituições bioisostéricas incluem, por exemplo, substituiçãode =O por =S ou =NH.
Compostos conhecidos que são usados de acordo com a inven-ção e precursores para novos compostos de acordo com a invenção podemser comprados de fontes comerciais, pro exemplo, Sigma-AIdrich. Outroscompostos de acordo com a invenção podem ser sintetizados de acordocom métodos conhecidos bem-conhecidos daqueles versados na técnica.
A via sintética para derivados de benzo[c]cromen-6-ona SG00292e SG00392 é sumarizada no Esquema 1, infra. Esta via sintética apresentaum modo potencial para preparar esta série de derivados, e outras vias sin-téticas (incluindo modificação da ordem de etapas sintéticas ou reagentes)são possíveis para alguém versado na técnica. Em casos específicos, a na-tureza de grupos de proteção ou a ordem de reações pode ter que ser alte-rada a fim de atingir os produtos desejados. Essas mudanças nos esquemassintéticos gerais são bem-compreendidas de um versado na técnica.
EXEMPLOS
Derivados de benzo[c]cromeno-6-ona de acordo com a presenteinvenção podem ser preparados usando os esquemas de reação que se-guem, Esquema 1 e métodos sintéticos Esquema 2.
A presente invenção também inclui derivados de benzo[c]cro-men-6-ona preparados a partir de ponto de partida do Esquema 1. A síntesedesses análogos é descrita nos métodos sintéticos mostrados no Esquema 3e representam exemplos dos derivados de benzo[c]cromen-6-ona conformemostrado na Tabela I.Esquema 1
<formula>formula see original document page 22</formula>
Esquema 2
Síntese de 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzaldeído (2)
2-Bromo-5-hidróxi-4-metoxibenzaldeído (25 g, 0,108 mol) eK2CO3 (30 g, 0,216 mol) foram adicionados à acetonitrila (250 mL) e fluidocom Ar. Brometo de benzila (20 g, 0,12 mol) foi adicionado e a mistura foiaquecida sob Ar por 20 horas a 509C. Após esfriar, a mistura foi vertida emágua (200 ml) e extraída com CH2CI2 (300 mL). O CH2CI2 foi lavado com á-gua (3 χ 100 mL), seco e concentrado. Recristalização com isopropa-nol:água (3:1) deu 28,8 g (83%) de 2 como um sólido marrom claro. 1H-NMR(400 MHz, CDCI3) dH 3,96 (3H, s, OCH3), 5,16 (2H, s, CH2Ph), 7,07-7,48(7H, m, ArH + CH2Ph), 10,16 (1H, s, CHO).
5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxifenol (3)
5-benzilóxi-2-bromo-4-metóxi-benzaldeído 2 (5 g, 16,0 mmols) foiadicionado a CH2CI2 (40 mL), fluido com Ar e esfriado em um banho gelado.Uma solução de mCPBA (5,2 g) em CH2CI2 (50 mL) foi adicionada em gotas.Uma vez a adição estando completa a mistura de reação foi refluxada sob Arpor 14 horas. Após esfriar a mistura foi lavada com NaHCO3 saturado (3 χ50 mL), salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi recristalizado a partirde acetato de etila/hexanos para 4,1 g (85%) de 3 como agulhas castanhasgrandes. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) dH 3,88 (3H, s, OCH3), 5,10 (2H, s,CH2Ph), 6,74 (1H, s, ArH), 7,08 (1H, s, ArH), 7,34-7,40 (5H, m, CH2Ph), 8,25(1H.S.OH).
1 -benzilóxi-4-bromo-2.5-dimetoxibenzeno (4)
5-benzilóxi-2-bromo-4-metóxi-fenol 3 (2,76 g, 89,0 mmols) e NaH(0,89 g, 13,0 mmols, dispersão a 60% em óleo) foram adicionados a umfrascos e fluidos com Ar. THF seco (50 mL) foi adicionado e a suspensão foiagitada em um banho gelado por 20 minutos. CH3I (1,7 mL, 27,0 mmols, fil-trado em alumina básica) foi adicionado e a mistura agitada em temperaturaambiente sob Ar por 18 horas. Após esfriar a mistura de reação em um ba-nho gelado, água foi adicionada lentamente. A mistura foi extraída com ace-tato de etila, seca e concentrada para dar óleo amarelo que se solidificou avácuo. O óleo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel usandosílica-gel com (acetato de etila a 10%/hexanos) para dar 2,5 g (88%) de 4como um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) dH 3,75 (3H, s, OCH3),3,84 (3H, s, OCH3), 5,15 (2H, s, CH2Ph), 6,57 (1H, s, ArH), 7,07 (1H, s, ArH),7,32-7,42 (5H, m, CH2Ph).
• Ácido 4-benzilóxi-2,5-dimetoxifenilborônico (5b)
1-benzilóxi-4-bromo-2,5-dimetoxibenzeno 4 (7,48 g, 23,0 mmols)foi posto em um frasco seco e fluido com Ar. THF seco (75 mL) foi adicionadoe a solução foi esfriada para -789C em um banho de gelo seco/acetona. nBuLi(11 mL, 2,5M em hexanos) foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 minu-tos a -78-C. Triisopropil borato (10,7 mL, 0,463 mol) foi adicionado e a reaçãoagitada por 2 horas a -78-C então deixada vir para a temperatura ambientemomento quando um precipitado branco começou a se formar. Após agitarpor mais 20 horas a reação foi extinta com NH4CI saturado (25 mL). Após se-paração da camada orgânica a camada aquosa foi extraída com acetato etila(2 χ 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas.O resíduo foi triturado com hexanos e filtrado para dar 4,1 g (62%) de 5b co-mo um sólido cremoso esbranquiçado claro. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-6) dH3,70 (3H, s, OCH3), 3,79 (3H, s, OCH3), 5,16 (2H, s, CH2Ph), 6,77 (1H, s, A-rH), 7,18 (1H, s, ArH), 7,33-7,52 (5H, m, CH2Ph).
Metil éster do ácido 5-acetil-2-trifluormetanossulfoniloxibenzóico (6)
Metil 5-acetilsalicilato (25,0 g, 0,129 mmol) foi dissolvido emCH2CI2 (250 mL) e piridina (60 mL) sob Ar a O0C. Anidrido trifluormetanossul-fônico (37,9 g, 0,133 mol) foi então adicionado durante 20 minutos. A misturade reação foi agitada por mais 30 minutos e então extinta com água (500mL). A camada orgânica foi separada e lavada três vezes com HCI a 5% (80mL). Após remoção do solvente o sólido obtido foi seco sob vácuo para dar40,3 g (96%) de 6. 1H-NMR (400 MHz, CHCI3) dH 2,56 (3H, s, COCH3), 3,89(3H, s, OCH3), 7,32 (1H, d, ArH), 8,12 (1H, d, ArH), 8,52 (1H, s, ArH).Metil éster do ácido 4-acetil-4'-benzilóxi-2'-metoxibifenil-2-carboxílico (7b)
Ácido 4-benzilóxi-2,5-dimetoxifenilborônico 5b (4,15 g, 14,4mmols), metil éster do ácido 5-acetil-2-trifluormetanossulfoniloxi-benzóico 6(4,69 g, 14,4 mmols) e K2CO3 (3,98 g, 28,8 mmols) foram adicionados e ofrasco foi fluido com Ar. Etanol absoluto (83 mL) e DME (94 mL) foram adi-cionados seguido por Pd (PPh3)4 (0,87 g, 0,785 mmol) e a mistura de reaçãorefluxada por 4 horas. Após esfriar, água (100 mL), acetato de etila (100 mL)e salmoura (50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi lavada comsalmoura (2 χ 50 mL) e a fração aquosa combinada foi extraída novamentecom acetato de etila. A fração orgânica combinada foi seca, concentrada erecristalizada a partir de acetato de etila/hexanos para dar 6,5 g (99%) de 7bcomo um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) dH 2,65 (3H, s, CO-CH3), 3,58 (3H, s, OCH3), 3,68 (3H, s, OCH3), 3,88 (3H, s, OCH3), 5,21 (21H,s, Ch2Ph), 6,55 (1H, s, ArH), 6,86 (1H, s, ArH), 7,30-7,48 (6H, m, ArH +CH2Ph), 8,10 (1H, d, ArH), 8,37 (1H, s, ArH).
Ácido 4-acetil-4'-benzilóxi-2'-metoxibifenil-2-carboxílico(8b)
A metil éster do ácido 4-acetil-4'-benzilóxi-2'-metoxibifenil-2-carboxílico 7b (4,06 g, 9,7 mmols) e NaOH (0,773 g, 19,4 mmols) foram adi-cionados metanol (60 mL) e água (60 mL). A reação foi refluxada sob Ar por7 horas e então esfriada para temperatura ambiente. Após colocação em umbanho gelado, HCI a 1M foi adicionado para dar um precipitado amarelo quefoi filtrado, lavado com água e recristalizado a partir de THF/hexanos paradar 2,7 g (69%) de 8b como cristais amarelos. 1H-NMR (400 MHz1 CDCI3)dH 2,68 (3H, s', COCH3), 3,62 (3H, s, OCH3), 5,16 (2H, s, CH2Ph), 6,77 (1H,s, ArH), 7,18 (1H, s, ArH), 7,33-7,52 (5H, m, CH2Ph), 3,90 (3H, s, OCH3),5,22 (2H, S, CH2Ph), 6,58 (1H, s, ArH), 6,90 (1H, s, ArH), 7,34-7,50 (6H, m,ArH + CH2Ph), 8,17 (1H, d, ArH), 8,50 (1H, s, ArH).8-Acetil-3-benzilóxi-2-metoxibenzoíc1cromen-6-ona (9b)
Ácido 4-acetil-4'-benzilóxi-2'-metoxibifenil-2-carboxílico 8b (1,0 g,2,5 mmols) foi suspenso em 1,2-dicloroetano (30 mL). SOCI2 (200 mL, 2,7mmols) foi adicionado e a mistura de reação refluxada por 2 horas sob Ar.Após esfriar para temperatura ambiente (um pouco de precipitado se for-mou) AIC13 (0,262 g, 0,002 mol) foi adicionado tornando a mistura vermelha.A reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas então extintacom água (30 mL) e diluída com CH2CI2 (100 mL). Após lavagem da camadaorgânica com salmoura (2 χ 50 mL) ela foi seca e concentrada. O resíduo foidissolvido em CHCI2 quente e então esfriado. Hexanos foram adicionadospara ajudar a precipitar o produto. Uma segunda recristalização deu 0,3 g(32%) de 9b como um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) dH 2,73(3H, s, COCH3), 4,05 (3H, s, OCH3), 5,28 (2H, s, CH2Ph), 6,94 (1H, s, ArH),7,35-7,50 (6H, s, ArH + CH2Ph), 8,07 (1H, d, ArH), 8,42 (1H, d, ArH), 8,92(1H, s,ArH).
8-Acetil-3-hidróxi-2-metoxibenzorc1cromen-6-ona (10)
Formato de sódio (2,18 g, 32 mmols) e ácido fórmico (4,2 mL,106,8 mmols) foram adicionados a uma suspensão de 9b (10,0 g, 26,71mmols) em uma mistura 1:1 de THF seco e etanol absoluto (1,5 L) em umfrasco de 3 gargalos de 3 litros equipado com um agitador suspenso e umamanta de aquecimento. A esta mistura foram adicionados 100 mg de paládiosobre carbono a 10% e a reação refluxada sob argônio por 7 horas. Nestemomento, todo o 9b de partida tinha passado para solução. A solução foifiltrada quente para remover o catalisador e o solvente removido através deevaporação giratória. (Se a solução for deixada esfriar, o produto vai precipi-tar e pode ser separado do catalisador através de extração do sólido com 6litros de metanol em refluxo). O sólido resultante (7,8 g) foi purificado atravésde cromatografia de sílica-gel conforme descrito abaixo.
Em uma rodada típica, 3,12 g de 10 bruto foram misturados com 20g de sílica-gel, suspensos em 200 mL de metanol e o solvente removido atra-vés de evaporação giratória. Este material foi posto no topo de uma coluna desílica-gel (6 cm χ 36 cm, 400 g de sílica-gel) e eluído com um gradiente em eta-pas de acetona a 1 %/diclorometano, acetona a 10%/diclorometano e acetona a100%. Todas as frações puras foram combinadas e evaporadas para dar 2,4 g(80% de rendimento) do intermediário 10 desejado. 1H (300 MHz)(DMSO-d6) d2,07 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,33 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,7 Hz) e 8,66 (1H, d, J = 1,8Hz).
Esquema 3
SG00393. SG00392 (1,0 g, 2,67 mmols) e NaBH4 (0,1 g, 2,67mmols) foram adicionados a uma mistura 2:1 de THF (20 mL) e etanol abso-luto (10 mL) e deixados agitar por 1,5 hora. A mistura de reação foi esfriadaem um banho gelado e HCI a 0,5N adicionado até que a cor mudou de ama-relo para transparente. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura extraída comCH2CI2, seca, concentrada e o resíduo purificado através de cromatografiade coluna instantânea de sílica-gel usando CH2CI2:acetona (8/1) para dar0,71 g de SG00393.
SG00394. SG0093 (0,1 g, 0,27 mmol) foi adicionado a CH2CI2anidro (6 mL) e esfriado para -78-C dando uma mistura heterogênea. DIBAL(1M em hexanos, 0,66 mL, 0,66 mmol) foi adicionado em gotas durante 2horas. Uma quantidade adicional de DIBAL foi adicionada (0,2 mL) e apósum tempo total de 2,5 horas a reação foi extinta através da adição de meta-nol (0,8 mL). A mistura de reação foi deixada vir para a temperatura ambien-te, CH2CI2 (100 mL), gelo e uma pequena quantidade de acetona foram adi-cionados e a mistura agitada por 15 minutos. A camada de CH2CI2 foi lavadacom NaHCO3 saturado, salmoura e concentrada. O resíduo foi redissolvidoem acetona (40 mL) e pré-absorvido em sílica-gel (1 g). Após evaporação daacetona o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna instantâ-nea de sílica-gel usando CH2CI2:acetona (6/1) para dar 69 mg de SG0094.
SG00395. SG00394 bruto (1,18 g, 3,12 mmols), trietilamina (1,73mL, 12,5 mmòls), anidrido acético (1,18 mL, 12,5 mmols) e CH2CI2 anidro(50 mL) foram agitados em temperatura ambiente sob N2. Uma vez cristal deDMAP adicionado, a mistura de reação foi agitada por 15 minutos, entãoextraída com CH2CI2. A camada de CH2CI2 foi lavada com NaHCO3, salmou-ra, seca, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna ins-tantânea de sílica-gel usando CH2CI2:acetona (10/1) para dar 0,89 g deSG00395.
SG00396. SG00395 (0,83 g, 0,197 mmol) foi adicionado a CH2CI2anidro (25 mL) e esfriado em um banho de metanol/gelo seco sob N2. Et3SiH(0,631 mL, 3,95 mmols) foi adicionado seguido por BF3 Et2O (0,375 mL, 2,96mmols) em gotas e agitado vigorosamente por 0,5 hora. A mistura de reaçãofoi removida do banho de esfriamento e após 45 minutos extinta com NaH-CO3 saturado (3 mL). A mistura de reação foi extraída com CH2CI2, lavadacom NaHCO3 saturado, salmoura, seca, concentrada e purificada através decromatografia de coluna instantânea de sílica-gel usando acetato de eti-la:hexano (1/2) para dar 0,71 g de SG00396.
SG00397. SG00396 (0,135 g, 0,334 mmol), ácido fórmico (0,525mL, 1,34 mmol), formato de sódio (27 mg, 0,4 mmol), Pd/C a 10% (0,3%mol), THF anidro (4 mL) e etanol absoluto (4 mL) foram aquecidos para re-fluxo sob N2 por 1,5 hora. A reação foi esfriada e aproximadamente metadeda mistura de reação evaporada. O resíduo de sílica-gel foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna instantânea de sílica-gel usando acetato deetila:hexanos (1/2) para dar 50 mg de SG00397.
SG00398. À metade restante da mistura de reação na prepara-ção de SG00397 foi adicionado mais Pd/C a 10% e a reação refluxada por0,5 hora. O Pd/C foi filtrado, lavado com metanol e sílica-gel adicionada aofiltrado. Após concentração, o resíduo de sílica-gel foi purificado através decromatografia de coluna instantânea de sílica-gel usando acetato de eti-la:hexanos (1/2) para dar 32 mg de SG00398.SG00399. SG00395 (0,44 g, 1,09 mmol) e resina Amberlyst-15(12-15 contas) foram agitadas em metanol (10 mL) sob N2 por 2 horas. AAmberlyst foi filtrada, lavada com metanol e o filtrado concentrado. O resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna instantânea de sílica-gelusando acetato de etila:hexanos (1/2) para dar 0,4 g de SG00399.
SG00400. SG00397 (95 mg, 0,304 mmol) foi adicionado a meta-nol (2 mL). A esta mistura K2CO3 (0,126 g, 0,912 mmol) e água (0,1 mL) fo-ram adicionados e a reação agitada sob N2 por 3 horas. A reação foi paradaatravés da adição de HCI a 1% (0,1 mL) e metanol (10 mL). Sílica-gel foi a-dicionada e o solvente evaporado e o resíduo foi purificado através de cro-matografia de coluna instantânea de sílica-gel usando acetato de eti-la:hexanos (1/1) para dar 72 mg de SG00400.
SG00477. SG00292 (0,18 g, 0,63 mmol) foi adicionado a CH2CI2anidro (7 mL) com agitação sob N2. Et3N (0,35 mL, 2,53 mmols), anidridoacético (0,24 mL, 2,53 mmols) e um cristal de DMAP foram adicionados. A-pós agitação por 15 minutos, CH2CI2 foi adicionado e a mistura lavada comNaHCO3 saturado, salmoura, seca, concentrada e pré-absorvida em sílica-gel. A cromatografia de coluna instantânea de sílica-gel usando acetato deetila:hexanos (2/1) para dar 80 mg de SG00477.
SG00490. SG00396 (122 mg, 0,3 mmol), K2CO3 (125 mg, 0,9mmol) e água (0,13 mL) foram adicionados a metanol (3,3 mL) e agitadossob N2 por 1,5 hora então extintos com H2SO4 a 1%. A reação foi extraídacom CH2CI2 e dividida em duas porções iguais. Uma porção foi concentradae purificada através de cromatografia de coluna instantânea de gel de sílicausando acetato de etila:hexanos (1/1) para dar 48 mg de SG00490. A porçãorestante foi convertida em SG00491.
SG00491. A porção restante de SG00490 bruto foi oxidada usan-do o reagente Dess-Martin (37,3 mg, 0,9 mmol) durante 1 hora. A reação foiextraída com CH2CI2, lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, seca, con-centrada e purificada através de cromatografia de coluna instantânea de síli-ca-gel usando acetato de etila:hexanos (1/1) para dar 40 mg de SG00491.SG00492. Preparado seguindo o método para SG00392 come-çando com SG00491. Rendimento 44 mg.
SG00493. SG492 (116 mg, 0,41 mmol), K2CO3 (112 mg, 0,82mmol) e CH3I (1 mL) foram adicionados à acetona (10 mL) e refluxados por2 dias. Sílica-gel foi adicionada à mistura de reação, concentrada e purifica-da através de cromatografia de coluna de sílica-gel usando cromatografia decoluna instantânea de sílica-gel usando CH2CI2:acetona (9/1) para dar 100mg de SG00493.
SG00494. Preparado seguindo método para SG00493 usandocloridrato de 1-(2-cloroetil)piperidina. Rendimento 52 mg.
SG00495. Preparado seguindo o método para SG00493 usandobrometo de etila. Rendimento 20 mg.
SG00496. SG00393 (116 mg, 0,308 mmol) foi adicionado a THFanidro (10 mL) em um banho gelado. NaH (dispersão em óleo a 60%, 22 mg,0,92 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 20 minutos. CH3I foi adi-cionado em gotas e a reação agitada por 0,5 hora. O banho gelado foi remo-vido e a reação foi agitada da noite para o dia. Mais CH3I foi adicionado e amistura de reação refluxada por 5 horas. A reação foi extinta com água edestilada para remover o CH3I em excesso. CH2CI2 e água foram adiciona-dos, e, após separação, a camada de CH2CI2 foi seca, concentrada e purifi-cada através de cromatografia de coluna instantânea de sílica-gel usandoacetato de etila:hexanos (1/1) para dar SG00496.
SG00510. .Preparado seguindo o método para SG00393 usandoSG00493. Rendimento 48 mg.
SG00511. Preparado seguindo o método para SG00493 usandobromidrato de 2-(bromometila). Rendimento 170 mg.
SG00512. Preparado seguindo o método para SG00493 usandobrometo de etila. Rendimento 63 mg.
SG00513. Preparado seguindo o método para SG00493 usandobrometo de isopropila. Rendimento 220 mg.
SG00514. Preparado seguindo o método de SG00493 usando 7-hidroxicumarina e brometo de benzila. Rendimento 1,3 g.SG00519. Preparado seguindo o método para SG00493 usandoescopoletina e brometo de benzila. Rendimento 17 mg.
SG00520. Preparado seguindo o método para SG00393 usandoSG00494. Rendimento 75 mg.
SG00521. Preparado seguindo o método para SG00393 usandoSG00512. Rendimento 118 mg.
SG00526. SG00511 (50 mg, 0,133 mmol) e NaBH4 (5,0 mg,0,133 mmol) foram adicionados a uma mistura 1:1 de etanol e THF (10 mLtotal) e deixados agitar por 48 horas, então refluxados por 2 horas. Após es-friar a mistura dè reação foi acidificada para pH 2 com HCI a 1N então leva-da para pH 8 com NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila (3 χ 20mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura,secas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia desílica-gel usando um gradiente de hexanos:CHCI3 (1/1) seguindo por CHCI3seguindo por CH3OH a 3%/CHCI3 para dar 40 mg de SG00526.
SG00527. SG292 (100 mg, 0,35 mmol) foi adicionado a uma mis-tura de NaH (15,4 mg, 0,4 mmol) em DMF (10 mL) e a mistura de reaçãorefluxada por 2 horas. Após esfriar para temperatura ambiente brometo de 4-metoxibenzila (0,57 mL, 0,42 mmol) dissolvido em DMF foi adicionado e amistura de reação aquecida para 709C por 9 horas. Água (10 mL) foi adicio-nada e a mistura de reação extraída com CHCI3 (3 χ 20 mL), as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas e concen-tradas. O resíduo foi purificado através de hexanos:CHCI3 (1/2) seguido porCHCI3 para dar 85 mg de SG00527.
SG00528. Preparado seguindo o método para SG00526 usandoSG00530. Rendimento 20 mg.
SG00529. Preparado seguindo método para SG00526 usandoSG00527. Rendimento 40 mg.
SG00530. Preparado seguindo método pára SG00527 usandobrometo de 3-metoxibenzila. Rendimento 110 mg.
SG00531. Preparado seguindo o método para SG00393 usandoSG00495. Rendimento 36 mg.SG00532. Preparado seguindo o método para SG00393 usandoSG00513. Rendimento 71 mg.
SG00533. Preparado seguindo o método para SG00393 usandoSG00273. Rendimento 8 mg.
SG00541. Preparado seguindo o método para SG00527 usandocloreto de 2-metoxibenzila. Rendimento 80 mg.
SG00542. Preparado seguindo o método para SG00527 usandoacetato de 2-(clorometil)fenila. Rendimento 80 mg.
SG00543. A SG00392 (0,19 g, 0,51 mmol) em CH2CI2 anidro (8mL) foi adicionado CH3MgI (0,2 mL, 1,6 mM) em gotas com agitação emtemperatura ambiente sob N2. Após 25 minutos mais CH3Mgl (0,2 mL, 1,6mM) foi adicionado. Após 1 hora mais CH3MgI (0,2 mL, 1,6 mM) foi adicio-nado. O CH2CI2 foi separado, lavado com água levemente ácida, sílica-geladicionada e o CH2CI2 evaporado para pré-absorver a reação bruta. O álcoolde dimetila foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea desílica-gel usando acetato de etila:hexanos (2/1) e usado na etapa seguinte.O álcool de dimetila (58 mg, 0,15 mmol) foi desbenzilado seguindo o métodopara SG00292 para dar SG00543. Rendimento 32 mg.
SG00544. Preparado seguindo o método para SG00526 usandoacetato de 2-clorometilfenila. Rendimento 15 mg.
SG00545. Preparado seguindo o método para SG00526 come-çando com SG00541. Rendimento 40 mg.
SG00546. Preparado seguindo o método para SG00527 usandocloreto de 3,5-dimetoxibenzila. Rendimento 80 mg.
SG00547. Preparado seguindo o método para SG00526 come-çando com SG00546. Rendimento 30 mg.
SG00548. O álcool de dimetila (56 mg, 0,14 mmol) produzido napreparação de SG00543 foi adicionado a CH2CI2 anidro (3 mL) contendouma quantidade catalítica de Amberlyst-15 e MgSO4 e agitado por 6 horas eentão posto no freezer da noite para o dia. Após filtrar, o produto de desidra-tação bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea desílica-gel usando acetato de etila:hexanos (1/2) e usado na etapa seguinte.O produto de desidratação purificado foi dissolvido em etanol absoluto (3mL) e uma suspensão de Pd-C a 10% (30 mg) em etanol absoluto (1,5 mL)foi adicionada e um balão enchido com H2 preso. Após agitação por 7 horaso catalisador foi filtrado, a reação bruta pré-absorvida em sílica-gel e purifi-cada através de cromatografia de coluna instantânea de sílica-gel usandoacetato de etila:hexanos (1/2) para dar SG00548.
SG00549. A uma suspensão de NaH (0,02 g, 0,55 mmol) emDMF anidro (5 mL) foi adicionado SG00391 (0,1 g, 0,37 mmol). A misturaamarelo opaco resultante foi refluxada por 1 hora. Brometo de benzila (0,05mL, 0,41 mmol) foi adicionado e a mistura se tornou uma solução clara la-ranja/amarelo. A mistura de reação foi esfriada adicionada à água (15 mL) eextraída com acetato de etila (3x12 mL). A camada orgânica foi lavada comsalmoura, seca, concentrada e purificada através de cromatografia flash desílica-gel usando acetato de etila a 15% em hexanos para dar SG00549 emum rendimento quantitativo.
SG00550. Preparado seguindo o método para SG00549 usandobrometo de 4-metoxibenzila. Rendimento 100 mg.
SG00551. Preparado seguindo o método para SG00549 usandobrometo de 2-metoxibenzila. Rendimento 62 mg.
SG00552. Preparado seguindo método para SG00549 usandobrometo de 3-metoxibenzila. Rendimento 70 mg.
SG00553. Preparado seguindo o método para SG00526 come-çando com SG00555. Rendimento 20 mg.
SG00554. Preparado seguindo método para SG00526 começan-do com SG00556. Rendimento 24 mg.
SG00555. Preparado seguindo o método para SG00527 usandocloridrato de 3-clorometilpiridina. Rendimento 53 mg.
SG00556. Preparado seguindo o método para SG00527 usandocloridrato de 4-clorometilpiridina. Rendimento 45 mg.
SG00557. Preparado seguindo o método para SG00527 usandoacetato de 4-(clorometil)fenila. Rendimento 5 mg.SG00558. Preparado seguindo o método para SG00527 usando4-(clorometil)fenila. Rendimento 45 mg.
SG00559. Preparado seguindo o método para SG00527 usandobrometo de 4-metilbenzila. Rendimento 58 mg.
SG00560. Preparado seguindo o método para SG00549 usandobrometo de 4-bromobenzila. Rendimento 60 mg.
SG00561. Preparado seguindo o método para SG00549 usandobrometo de 3-bromobenzila. Rendimento 100 mg.
SG00562. Preparado seguindo o método para SG00549 usandobrometo de 3-clorobenzila. Rendimento 80 mg.
SG00568. Preparado seguindo o método para SG00527 usando2-bromoetil benzeno. Rendimento 18 mg.
SG00569. Preparado seguindo o método para SG00543 usandoPhMgBr. Rendimento 19 mg.
SG00570. Preparado seguindo a preparação do produto de desi-dratação na síntese de SG00548 usando o subproduto diol gerado na prepa-ração de SG00549. Rendimento 21 mg.
SG00571. Preparado seguindo o método para SG00549 usandobrometo de 4-clorobenzila. Rendimento 90 mg.
SG00572. Preparado seguindo o método para SG00549 usandobrometo de 4-fluorbenzila. Rendimento 110 mg.
SG00573. Preparado seguindo o método para SG00549 usandometil 4-(bromometil)benzoato. Rendimento 40 mg.
SG00574. Preparado seguindo o método para SG00549 usando4-bromometil benzofenona. Rendimento 30 mg.
SG00575. Preparado seguindo o método para SG00526 come-çando com SG00559. Rendimento 25 mg.
SG00576. Preparado seguindo o método para SG00527 usandobrometo de 3-metilbenzila. Rendimento 30 mg.
SG00577. Preparado seguindo o método para SG00527 usandobrometo de 3,4,5-trimetoxibenzila. Rendimento 45 mg.SG00592. Preparado seguindo o método para SG00527 usandocloreto de 4-metoxibenzila e 3-(4-Bromofenil)-7-hidroxicumarina. Rendimento62 mg.
SG00593. Preparado seguindo o método para SG00592 usandobrometo de 3,5-dimetoxibenzila. Rendimento 74 mg.
SG00594. Preparado seguindo o método para SG00527 usandocloreto de 4-trifluormetilbenzila. Rendimento 22 mg.
SG00595. Preparado seguindo o método para SG00527 usandocloreto de 4-fluorbenzila. Rendimento 43 mg.
SG00596. Preparado seguindo o método para SG00549 usandobrometo de 3,5-dimetoxibenzila. Rendimento 30 mg.
SG00597. Preparado seguindo o método para SG00527 usandoacetato de etil bromoetila. Rendimento 15 mg.
SG00598. Preparado seguindo O o método para SG00527 usan-do SG00293 (a cetona de SG00292 reduzida para o álcool). Rendimento 16 mg.
SG00599. Da reação para preparar SG00569, SG00599 foi isola-do. Rendimento 3,3 mg.
SG00609. Preparado seguindo o método para SG00526 come-çando com SG00577. Rendimento 32 mg.
SG00612. SG00292 (0,1 g, 0,35 mmol) foi adicionado a CH2CI2anidro (10 mL) com agitação. Piridina (0,05 mL) e cloreto de benzoíla (0,1mL) foram adicionados e a reação agitada por 1 hora. A reação foi vertidaem HCI a 5%, extraída com CH2CI2, lavada com NaHCO3 saturado, seca,concentrada e purificada através de cromatografia flash de sílica-gel usandoacetato de etila:hexanos (1/1) para dar 25 mg de SG00612.
SG00613. Preparado seguindo o método para SG00612 usandocloreto de 4-metoxibenzila. Rendimento 2,3 mg.
SG00614. SG00547 (50 mg, 0,114 mmol) foi dissolvido em umamistura 1:1 de éter de dietila anidro e CH2CI2 (6 mL). PBr3 (124 mg, 0,46mmol) foi adicionado e a reação agitada durante o final de semana em tem-peratura ambiente. NaHCO3 saturado foi adicionado e a reação extraída comCH2CI2, lavada com salmoura, seca, concentrada e purificada através decromatografia flash de sílica-gel usando hexanos então CHCI3 então meta-nol a 1 % em CHCI3 para dar 20 mg de SG00614.
SG00615. Preparado seguindo o método para SG00543 come-çando com SG00546 e EtMgBr. Rendimento 55 mg.
SG00616. Preparado seguindo o método para SG00543 come-çando com SG00546 e CH3MgI. Rendimento 74 mg.
SG00617. Preparado seguindo o método para SG00527 usandoSG00293 (a cetona de SG00292 reduzida para o álcool) e 4-bromometilbenzofenona. Rendimento 13 mg.
SG00618. Ácido 4-benziloxibenzóico (1 g, 4,4 mmols) foi adicio-nado a CH2CI2 anidro (11 mL). Uma quantidade catalítica de DMF (5 gotas)foi adicionada junto com cloreto de oxalila em CH2CI2 (2M, 5,75 mL) e a rea-ção agitada por 2 horas. Os solventes foram evaporados e o cloreto de 4-benziloxibenzoíla bruto foi usado diretamente. SG00618 foi preparado se-guindo o método para SG00612 usando cloreto de 4-benzilbenzoíla. Rendi-mento 49 mg.
SG00619. Preparado seguindo o método de SG00527, mas u-sando SG00293 (a metil cetona de SG00292 reduzida para o álcool) e bro-meto de 4-formilbenzila (preparado através de redução DIBAL de brometode 4-cianobenzila). Rendimento 45 mg.
SG00620. Preparado seguindo o método para SG00527 usandobrometo de 4-nitrobenzila. Rendimento 20 mg.
Dados Experimentais
Os exemplos que seguem referem-se a ilustrações representati-vas dos compostos mostrados na Tabela I. Os compostos acima menciona-dos são verificados ter propriedades antiproliferativas, antiangiogênicas e/ououtras atividades significantes a serem descritas abaixo.
Exemplo 1: Atividade antitumor (antiproliferativa para células cancerosas),atividade antiangiogênica (antiproliferativa para células endoteliais) medidasin vitro como inibição de proliferação ligando a receptor de estrogênio alfa ebeta Proliferação de HUVEC. Inibição da proliferação de células endoteliaisda veia umbilical humana, HUVECS, é mostrada como uma medida de ativi-dade antiangiogênica. HUVECS e os complementos do meio requeridos fo-ram comprados da Cascade Biologics (Portland, OR) e o cultivo e manuten-ção das culturas foram conforma descrito pelo fabricante. O ensaio de proli-feração foi realizado semeando as HUVECs em placas de 96 cavidades emuma densidade de 1.000 células/cavidade em meio completo. Seguindo umperíodo de plaqueamento de 24 horas, as células foram privadas por 24 ho-ras em soro a 0,5% antes de serem tratadas com inibidores angiogênicosSG ("Signal Gene" agora "Palomid") na presença de 10 ng/ml de b-FGF oupresença variável de dosagem ou de b-FGF ou VEGF em meio completo.Após 48 horas, o número de célula foi determinado usando um método calo-rimétrico conforme descrito pelo fornecedor (Promega Corp., Madison, Wl).Os resultados foram expressos como a porcentagem da resposta de b-FGFou VEGF máxima na ausência de inibidores angiogênicos. Células endoteli-ais de não-proliferação foram ensaiadas cultivando HUVECs para quiescên-cia em placas de 96 cavidades e tratando com inibidores angiogênicos por48 horas. Inicialmente, 5.000 células/cavidade foram semeadas e confluên-cia foi atingida no dia seguinte. As placas foram incubadas mais 24 horaspara assegurar parada de crescimento antes do tratamento com inibidoresangiogênicos. O número celular foi determinado conforme acima mostrado.
Linhagens de Célula de Câncer. Medição da inibição de cresci-mento de células de tumor é uma medida de atividade anticâncer. As linha-gens de célula de câncer humanas foram usadas para avaliar os efeitos deinibidores angiogênicos SG sobre a proliferação dessas células. As Iinha-gens de célula eram células de câncer de mama MCF-7 e a linhagem decélula de carcinoma de colo, HCT-116. Todas as linhagens foram obtidas daAmerican Type Tissue Culture (Manassas, VA) e mantidas em seus respec-tivos meios conforme descrito pelo fornecedor. Os estudos de proliferaçãoforam realizados essencialmente conforme descrito para as células endoteli-ais em proliferação.
Ensaio de ligação de ER. Derivados que se ligam e transduzemum sinal através de receptores de estrogênio não seriam considerados umaatividade positiva uma vez que tal atividade poderia aumentar o crescimentode câncer bem como induzir angiogênese. Derivados que ou têm pouca ounenhuma ligação a receptores de estrogênio ("ER") seriam uma atividadedesejada. Alternativamente, derivados que se ligam a receptores de estro-gênio, mas não transduzem um sinal, poderiam ser também consideradosuma atividade positiva. cDNAs humanos codificando Era e Erb foram usadoscomo moldes para expressar proteínas receptoras in vitro. As proteínas fo-ram produzidas com Iisatos de reticulócito de coelho conforme fornecido pelaPromega (TNT kit) que acopla transcrição e tradução em uma única reação.A quantidade de molde usada em cada reação foi determinada empiricamen-te e expressão foi monitorada em reações paralelas onde [35S]metionina foiincorporada ao receptor seguido por eletroforese de gel e exposição à pelí-cula. Reações de ligação foram realizadas em 100 mL de volumes finais emtampão TEG (tris a 10 mM, pH 7,5, EDTA a 1,5 mM, glicerol a 10%). Cinco(5) mL de receptor transcrito-traduzido in vitro foram usados em cada reaçãode ligação na presença de [3H]estradiol a 0,5 nM (E2). Todos os compostosforam rotineiramente testados a partir de 10-11 M a 10-6 M e foram diluídosem etanol. As reações foram incubadas a 4eC da noite para o dia e E2 ligadofoi quantificado adicionando 200 mL de carvão revestido com dextrano. Apósuma rotação de 15 minutos a 4eC, os tubos foram centrifugados por 10 minu-tos e 150 mL do sobrenadante foram adicionados a 5 mL de coquetel de cin-tilação para determinação de cpms através de contagem de cintilação líqui-da. Controles de base.foram incluídos em cada experimento usando 5 mL delisato de reticulócito de coelho não-programado. Este valor, tipicamente 10-15% das contagens máximas, foi subtraído de todos os valores. A ligaçãomáxima foi determinada competindo E2 ligado com apenas o veículo etanol.Este valor foi ajustado para 100% (ligação de E2 máxima). Valores para inibi-ção percentual foram calculados com base na ligação de E2 máxima. Os da-dos foram postos em gráfico e valores Ki calculados usando o softwarePrism. Experimentos foram conduzidos pelo menos três vezes em duplicata.
Os resultados são mostrados na Tabela Il figura 1. Atividade dederivados mostra atividade antiangiogênica através da inibição da prolifera-ção de células endoteliais estimuladas por citocina angiogênica. A maioriados derivados não tem a habilidade em se ligar a receptores de estrogênioalfa e beta então não seriam esperados sinalizar através desses receptores,um estimulador possível de angiogênese.
Atividade de derivados se encaixa em dois grupos, aqueles quetêm atividade antitumor e antiangiogênica dupla e aqueles que têm princi-palmente atividade antiangiogênica. Vide Tabela Il abaixo.
Tabela II
<table>table see original document page 38</column></row><table>
na, nenhuma atividade; HUVECp, proliferação de HUVEC; HUVECq, HU-VEC quiescente; hERa, receptor de estrogênio alfa humano; hERb, receptorde estrogênio beta humano
Exemplo 2: Atividade apoptótica de derivados
Ensaio de apoptose. O ensaio de apoptose foi conduzido paradeterminar se os derivados inibem proliferação celular através da indução demorte celular programada. Atividade apoptótica representativa é mostradapara células endoteliais com atividade implicada para outras células em pro-liferação tal como queratinócitos. Apoptose de células endoteliais é aindaoutro meio para mostrar atividade antiangiogênica. Morte celular é monitora-da quantificando a quantidade de fragmentos de DNA associados à histonacitoplásmica que acumula na célula. O kit de ensaio de apoptose foi forneci-do pela Roche (N°. Cat. 1 544 675) com detecção ELISA e um anticorpo an-ti-histona monoclonal. Resumidamente, HUVECs ou queratinócitos foramtripnizados, diluídos e separados em alíquota em tubos microfuge em umaconcentração de 50.000 células/tubo. Tratamento com um composto foi porseis horas a 37-C seguido pro Iise celular e análise usando o kit de detecçãode acordo com o fabricante. Apoptose foi quantificada calorimetricamenteem uma absorbância de 405 nm. Controles consistiam em um controle deveículo negativo (ctl) (etanol a 1%) e um controle de camptotecina positivo(CAM) a 4 mg/mL em etanol. Vide figura 2. Para ensaio de queratinócito,Palomid 529, um candidato clínico principal disponível da Paloma Pharma-ceuticals, foi adicionado a 100 μΜ. Os resultados são mostrados na figura 3(Palomid 529 é "SG00529,,) vide Tabela I).
Exemplo 3: Atividade antiqueratinócito medida in vitro como inibíção de proli-feração de queratinócitos e indução de apoptose
Doenças de pele pelo menos em parte devido à presença anor-mal e proliferação de queratinócitos. Meios para ou inibir a dita proliferaçãode queratinócitos e/ou a habilidade para induzir apoptose de queratinócitosnas ditas doenças seriam esperados auxiliar na melhora de patologias depele anormais. O que segue representa dados ilustrativos para apoiar estasuposição.
Proliferação de queratinócitos. Um derivado de benzo[c]cromen-6-ona, Palomid 529, foi examinado com o protocolo que segue. Queratinóci-tos humanos de passagem baixa (NHEK, neonatal-agrupado, p3-5, Cam-brex, CC2507) foram semeados em placas de 96 cavidades pretas a 1.000células por cavidade em meio completo (KBM, Cambrex) e incubados danoite para o dia. Meio de cultura celular foi então removido e substituído commeio fresco mais ou Palomid 529 ou veículo (DMSO a 1%). Palomid 529 foiexaminado em nove concentrações (diluições 1:2 começando em 100 μΜ).Cada grupo experimental e controle foi examinado em réplicas de seis. Asculturas foram mantidas por 3 dias e proliferação celular foi então analisadaatravés da determinação de células metabolicamente ativas com um ensaiobaseado em fluorescência (Alamar Blue, Invitrogen, diluído 1:20 em meio decrescimento, lido seguindo uma incubação de cinco horas, 530ex/580em).Vide figura 4.
Apoptose de queratinócito. Palomid 529 foi examinado com oprotocolo que segue. Queratinócitos humanos de passagem baixa (NHEK,neonatal-agrupado, p3-5, Cambrex, CC2507) foram semeados em placas de96 cavidades pretas a 3.000 células por cavidade em meio completo (KBM,Cambrex) e incubados da noite para o dia (mesma placa que o ensaio deviabilidade células, cavidades adjacentes). Meio de cultura celular foi entãoremovido e substituído com meio fresco mais ou Palomid 529 ou veículo(DMSO a 1%). Palomid 529 foi examinado em sete concentrações (100, 30,10, 1, 0,3, 0,1 & 0,03 μΜ). Cada grupo experimental e controle foi examina-do em réplicas de três. Seguindo uma incubação da noite para o dia, meiode cultura foi removido e as células Iisadas com reagente de Iise fornecidocom o Roche Cell Death ELISA plus kit. Células lisadas foram então transfe-ridas para tubos eppendorf limpos e centrifugadas a 200 χ g para removerrestos de núcleos e célula.
Sobrenadantes, contendo a fração citoplásmica (incluindo nucle-ossomas citoplásmicos), foram então transferidos para placas revestidascom estreptavidina e incubados com anticorpos anti-Histona (conjugado àbiotina) e anti-DNA (POD conjugados) por duas horas. As cavidades foramentão cuidadosamente lavadas. ABTS foi então adicionado às cavidades eseguindo o desenvolvimento de cor (aproximadamente 30 minutos), a rea-ção parou através da adição de solução ABS Stop. Apoptose foi então medi-da através da leitura de OD a 405 nm com um comprimento de onda de ba-se de referência de 490 nm. Vide figura 5.
Exemplo 4: Ensaio de estabilidade metabólica usando hepatócitos primárioshumanos
Os ensaios baseados em célula servem para determinar a estabi-lidade ou meia-vida de compostos em células. Esses hepatócitos especiali-zados contêm todas as enzimas de fase I e fase II que podem agir sobrefármacos. Compostos que não são ou dificilmente são metabolizados nessascélulas são imaginados ser metabolicamente estáveis e seriam esperadoster uma meia-vida mais longa do que aqueles que são metabolizados peloshepatócitos. Resultados são mostrados na figura 6. Derivados foram incuba-dos com hepatócitos primários humanos por 120 ou 240 minutos. A% decomposto restante é mostrada à esquerda. Derivado controle capaz de me-tabolismo por enzimas da fase I ou fase Il é mostrado como derivado 292.

Claims (26)

1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende umcomposto de acordo com a fórmula I:<formula>formula see original document page 42/formula>onde:R1 é H ou alquila;R2 é H, OH1 O-alquila, amino, H-hetrocic, O-arila, O-Ac1 0-P03, 0-S03,0S02NH2 ou alquila O-substituída na qual a dita substituição é halo, arila ouheteroarila;R3 é Η, OH, O-alquila, 0-CH2arila, 0-CH2 heteroarila, O-alquilarila, O-acilaou nitro;R4 é H, alquila, CH2Arila, alquila substituída, OH, O-alquila, O-arila, O-CH2Arila, OCH2Heteroarila, O-Acila, 0P03, 0S03 ou 0S03NH2;R5 é H, Oxo, arila, hidroxila, alquila ou O-alquila;R6 é H;R7 é H, Acila, alquila, O-alquila, alquila substituída, onde substituição é hi-droxila ou sulfamoíla ou O-alquila substituída na qual substituição é 0-P03ou 0S03;X é O, N ou S.
2. Composição caracterizada pelo fato de que compreende umcomposto de acordo com a fórmula II:<formula>formula see original document page 42</formula>na qualR1 é H ou alquila;R2 é H, O-alquila, OH, amino, O-heterocic, O-arila, O-Ac1 0-P03, 0-S03,0S02NH2 ou O-alquila substituída na qual a dita substituição é halo, arila ouheteroarila;R3 é Η, O-alquila, OH, O-acila, nitro ou O-alquila substituída na qual a subs-tituição é arila ou heteroarila;R4 é H, Alquila1 CH2Arila, alquila substituída, OH, O-alquila, O-arila O-CH2Arila, OCH2Heteroarila, O-Acila, 0P03, 0S03 ou 0S02NH2;R5 é H, Arila, heteroarila ou alquila substituída; eR6 é H, Alquila ou Arila.
3. Composição caracterizada pelo fato de que compreende umcomposto de acordo com a fórmula III: <formula>formula see original document page 43</formula> na qualR1 é alquila ou H;R2 é alquila ou H;R3 é Acetila; eR4 é H ou Alquila.
4. Composição caracterizada pelo fato de que compreende umcomposto de acordo com a fórmula IV: <formula>formula see original document page 43</formula> na qual,R1 é H ou F;R2 é H ou nitro;R3 é H;R4 é H; eR5 é alquila, alquila substituída ou arila.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizada pelo fato de ser uma ou mais composições selecionadasdo grupo consistindo na Tabela I.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de que a dita Tabela I compreende derivados de benzo(c)cromen-6-ona SG00272, SG00273, SG00373, SG00477, SG00519, SG00526,SG00527, SG00528, SG00529, SG00530, SG00531, SG00532, SG00533,SG00535, SG00536, SG00537, SG00538, SG00539, SG005540, SG00541,SG00542, SG00543, SG00544, SG00545, SG00546, SG00547, SG00548,SG00549, SG00550, SG00551, SG00552, SG00553, SG00554, SG00555,SG00556, SG00557, SG00558, SG00559, SG00560, SG00561, SG00562,SG00563, SG00564, SG00565, SG00566, SG00567, SG00568, SG00569,SG00570, SG00571, SG00572, SG00573, SG00574, SG00575, SG00576,SG00577, SG00579, SG005580, SG00581, SG00582, SG00583, SG00584,SG00585, SG00586, SG005587, SG00588, SG00589, SG005590,SG00591, SG00592, SG005593, SG00594, SG00595, SG005596,SG00597, SG00598, SG00599, SG00600, SG00601, SG00602, SG00603,SG00604, SG00605, SG00606, SG00607, SG00608, SG00609, SG00610,SG00611, SG00612, SG00613, SG00614, SG00615, SG00616, SG00617,SG00618, SG00619, SG00620 e SG00629.
7. Composição para prevenção ou tratamento de uma doençadefinida por angiogênese indesejada, caracterizada pelo fato de que com-preendendo um composto selecionado do grupo consistindo em fórmula I,fórmula II, fórmula Ill e fórmula IV.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que a dita doença é definida adicionalmente por proliferaçãocelular indesejada.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que exibe atividade antiangiogênica ou atividade antiproliferati-va.
10. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que exibe atividade antiangiogênica e atividade antiproliferativa.
11. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que exibe atividade apoptótica.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11, caracterizada pelo fato de ser formulada em um formato biodegradá-vel ou não-biodegradável para liberação sustentada.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11, caracterizada pelo fato de ser conjugada a um pró-fármaco.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizadapelo fato de que o dito pró-fármaco é selecionado do grupo consistindo empeptídeo, anticorpo, fragmento de anticorpo, amidas de éster hidrolisável ecarbamatos.
15. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizadapelo fato de que o dito pró-fármaco é selecionado do grupo consistindo emácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxioctanóico, ácido glicólico hidroxi-láurico e combinações das mesmas.
16. Uso de uma quantidade terapêutica de um ou mais compos-tos selecionados do grupo consistindo em fórmula I, fórmula II, fórmula Ill efórmula IV, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composiçãopara prevenir ou tratar uma doença definida por angiogênese indesejada emum indivíduo.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que a dita composição compreende ainda um veículo de liberaçãoaceitável.
18. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito indivíduo tem ou é predisposto a câncer.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que o dito câncer é selecionado do grupo consistindo em fibrossar-coma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico,cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, Iinfangio-endoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, Ieiomiossar-coma, rabdomiossarcoma, carcinoma de colo, câncer pancreático, câncer demama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de célula escamosa,carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma da glândula sudorí-para, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomaspapilares, cistadenocarcinoma, hemangioma, carcinoma medular, carcinomabroncogênico, carcinoma da célula renal, hepatoma, carcinoma do duto dabile, coriocarcinomas, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, cân-cer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar decélula pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocito-ma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangio-blastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, osteossarcoma, meningio-ma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, neuroma acústico, neurofi-bromas, tracoma e granulomas piogênicos, leucemia linfocítica aguda e leu-cemia mielocítica aguda, leucemia crônica, policitemia vera, linfoma, mielo-ma múltiplo, macroblobulinemia de Waldenstrom e doença de cadeia pesada.
20. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito indivíduo tem ou é predisposto a uma doença selecionadado grupo consistindo em telangiectasia hemorrágica hereditária, tumoressólidos ou de origem no sangue, síndrome da imunodeficiência adquirida,sintomas pós-menopausais, osteoporose, doença cardiovascular, mal deAlzheimer, acidentes vasculares cerebrais, malformações vasculares, cica-trização de ferimento anormal, distúrbios inflamatórios e imunes, gota, dege-neração macular, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, rejei-ção de enxerto corneal, coroidite multifocal, doença de Best, doença deStargardt, deficiência de cobalamina do tipo cblC, síndrome de hiperviscosi-dade, distrofia de fundo de Sorsby, pseudoxantoma elástico, rubeose iridis,síndrome Osler Weber, doença Osler-Weber-Rendu, queratoconjuntivite,deficiência de vitamina A, filectenulose, infecção bacteriana, infecção viral,infecção parasítica, infecção fúngica, dermatite atópica e límbica superior,uveíte crônica, vitrite crônica, doença de Eale, queratotomia radial, prolifera-ção não-característica de tecido fibrovascular ou fibroso, vitreorretinopatiaproliferativa, descolamento retinal crônico, trauma (incluindo, mas não-Iimitado a, abrasão, cirurgia anterior com complicações tal como rejeição deenxerto corneal, queimaduras alcalinas, queimaduras ácidas e queimadurasde hidrocarbono, dano mecânico ou térmico à membrana de Bruch), pterígio,artrite (reumatóide ou osteoartrite), psoríase, dermatite atópica, fotodanodermal, síndrome de Sjõgren, lúpus sistêmico, poliarterite, penfigóide, ane-mia da célula falciforme, doença de Paget, oclusão da veia ou artéria, doen-ça obstrutiva da carótida, doença de Lyme, doença de Behcet1 bartolenose,arteriosclerose, indução de amenorréia para bloquear ovulação e para pre-venir implante da blástula, adesões cirúrgicas, inflamação crônica, colite ul-cerativa e doença de Crohn.
21. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que a referida composição compreende ainda um agente terapêuticodirecionado ao tratamento ou prevenção da dita doença para a co-administração ao dito indivíduo com um ou mais compostos selecionados dogrupo consistindo em fórmula I, fórmula II, fórmula Ill e fórmula IV.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato de que o dito agente terapêutico é selecionado do grupo consistindo emum agente oncolítico, um agente anticâncer, um agente antináusea e umagente antiemese.
23. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que a dita composição é para administração tópica, oral, nasal, retale parenteral.
24. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que a dita uma ou mais composições é associada com um implante.
25. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que a dita uma ou mais composições são associadas com um dispo-sitivo.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelofato de que o dito dispositivo é um stent vascular.
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