BRPI0708337A2 - pipirazinas terapêutica como inibidores pde4 - Google Patents

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Terence P Keenan
Alan P Kaplan
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Helicon Therapeutics Inc
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Abstract

PIPIRAZINAS TERAPêUTICAS COMO INIBIDORES PDE4 A invenção inclui um composto da fórmula 1; onde R~ 1~, X, Z, n, e m têm qualquer dos valores descrito aqui, bem como sais de tal composto, composições compreendendo tais compostos, e métodos terapêuticos que compreende a administração de tal composto. Os compostos são inibidores de função de PDE4 e são úteis para melhorar função cognitiva em animais.

Description

"PIPIRAZINAS TERAPÊUTICAS COMO INIBIDORES PDE4"
Referência cruzada a pedidos relacionados
Esta é um Pedido não provisional 37 C.F.R. § 1,53(b), reivindicação de prioridadesob 37 C.F.R. § 119(e) ao Pedido de patente Provisional U.S. Nos. De série 60/777,291,depositado no dia 28 de fevereiro de 2006, a descrição total na qual é incorporado expres-samente aqui por referência.
Antecedente da Invenção
Uma estimativa de 4 a 5 milhões de americanos (cerca de 2% de todas as idades e15% desse mais velho que 65) tem alguma forma e grau de insuficiência cognitivo. A insufi-ciência cognitiva (perda ou disfunção de funções cognitivas, o processo pelo qual conheci-mento é adquirido, retido e empregado) geralmente ocorre em associação com sistema ner-voso central (CNS) distúrbios ou condições, incluindo falha de memória associada com aidade, delírio (às vezes chamado de estado de confusão aguda), demência (às vezes classi-ficado como tipo Alzheimer ou não Alzheimer), a doença de Alzheimer, doença de Parkin-son, a doença de Huntington (coréia), retardamento mental (por exemplo, Síndrome de Ru-benstein-Taybi), doença cerebrovascular (por exemplo, acidente vascular cerebral, isquemi-a), distúrbios afetivos (por exemplo, depressão), distúrbios psicóticos (por exemplo, esquizo-frenia, autismo (Síndrome de Kanner)), distúrbios neuróticas (isto é, ansiedade, distúrbiocompulsiva obsessiva), transtorno de déficit de atenção (ADD), hematoma de subdural, hi-drocéfalo de pressão normal, tumor cerebral, cabeça ou trauma de cérebro.
A disfunção cognitiva é tipicamente manifestada por um ou mais déficits cognitivos,que incluem falhas de memória (incapacidade para aprender informação nova ou recordarinformação previamente instruída), afasia (transtorno de linguagem/expressão), apraxia (ca-pacidade de comprometimento para realizar função de motor de intacto a despeito das ativi-dades de motor), agnosia (insuficiência para reconhecer ou identificar função sensória intac-to a despeito ao indivíduo), transtorno em funcionamento executivo (isto é, planejando, or-ganizando, seqüenciamento, resumindo).
As falhas significantes causam disfunção cognitiva de funcionamento profissionale/ou social, que pode interferir com a capacidade de um indivíduo para atividades realizadasde viver diariamente e impacto grandemente a autonomia e qualidade de vida do indivíduo.Desse modo, há atualmente uma necessidade por compostos e métodos que são úteis parafunção cognitiva melhorada em animais.
As fosfodiesterases (E.C. 3.1.4.17) são uma classe de enzimas que catalisa a hi-drólise das ligações de 3'-fosfodiéster de nucleotídeos 3',5'-cíclicos. A isoforma fosfodieste-rase 4 (PDE4) especificamente hidrolisares monofosfato de adenonsina 3'5' cíclico (cAMP)para formar monofosfato de 5'-adenosina (5'-AMP). cAMP é um segundo mensageiro intra-celular bem estudado que é conhecido para ser responsável para regular vários processoscelulares incluindo regulação transcricional. Uma série de reações de sinalização conhecidopara ser regulado por níveis intracelulares de cAMP é a série de reações de CREB. A sériede reações de CREB é responsável para atividade de regulamentação transcricional no cé-rebro (incluindo o hipocampo) isso conduz a sínteses de proteína requeridas para aprendi-zagem e memória, especialmente a consolidação de memória em curto prazo a longo prazo.É conhecido que inibição de PDE4 melhora função cognitiva em mamíferos, incluindo me-mória contextual e reconhecimento de objeto (Tully, e outros, Nature Reviews Drug Disco-very, 2003, 2, 267-277; e Barad, e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. 1998, 95, 15020-15025).Tem sido também mostrado para melhorar memória em animais com comprometimento defunção de CREB (veja Bourtchouladze, e outros, Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522).
Os grupos numerosos têm investidos no desenvolvimento de inibidores de PDE4específicos para tratar uma variedade de doenças, mais notavelmente no campo antiinfla-matório (por exemplo, Rolipram™, e Ariflo™). Um efeito colateral comum destes tratamen-tos foi à indução de vômito. Consequentemente, há uma necessidade particular para com-postos de inibição de PDE4 que causam pequeno ou nenhuma vômito.
Sumário de Invenção
A invenção refere-se aos compostos que inibem PDE4 e que são úteis para melho-rar função cognitiva. Conseqüentemente, em uma modalidade a invenção fornece um com-posto da fórmula I:
C6)alcanoilóxi, (C3-C8)cicloalquilaa, (Ca-CsJcicloalquilaaíCTCeJalquil, haloíCrCeOalquila, arila,arila(Ci-C6)alquila, arila(Ci-C6)alcóxi, arila(Ci-C6)alcanoíla, het, het^-CeOalquila, hetfCrC6)alcóxi, ou het(CrC6)alcanoíla;
Y é uma ligação direta, -CH2-, -C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -C(=0)0-, -0C(=0)-, -C(=0)NRa-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, ou -S(=0)2NRa-;
R4 é H, (C1-C6JaIquiIa, (Ci-C6)alcóxi, (C1-C6)BlcanoiIal hidróxi, (C3-C8)cicloalquilaa,(I)
Onde:
R1 é H, (C1-CfOaIquiIa, (CrC6)alcóxi, (C1-CfOaIcanoiIa, (C1-CfOalcoxicarbonoiIa, (C1-η é 1 ou 2;m é 1 ou 2;W é O, S, ou dois hidrogênios;X é O ou N-Y-R4;(C3-C8)cicloalquilaa(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alqujla, hidróxi(C1-C6)alquila, (C1-C6JalcoxicarbonoiIa, carbóxi, arila, arila(C1-C6)alquila, het, NRdR6, -Ci=OJNRdRci NRdRc(C1-C6)alquila, ou het(C1-C6)alquila;
Ra é H1 (C1-C6)aIquilal (C3-C8)cicloalquilaa, ((C1-C6)alcóxKQrCeJalquila, ou (C3-C6)cicloalquilaaí(C1-Ce)alquila;
Z é um anel de fenila substituída com um ou mais substituintes independentementeselecionado de (C1-C6JaIquiIa, halo(C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquilaa, (C3-C8)cicloalquilaa(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alcóxi, (C3-C8)cicloalquilaóxi, e (C3-C8)cicloaIquiIa(C1-C6JaIcc)Xi; ou Z é um anel de fenila que é fundido a um sistema de anelsaturado, parcialmente não saturado, ou aromático; mono- ou bicíclico compreendendo cer-ca de 3 a cerca de 8 átomos selecionado de carbono, oxigênio, e NRb, onde o sistema deanel mono- ou bicíclico de Z é opcionalmente substituído com um ou mais Rc e onde o anelde fenila que é fundido ao sistema de anel mono- ou bicíclico é opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionado de C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquila(C1-C6)alquila, (C1-C6)Calcoxi, halo(C2-C5)alcóxi, (C3-C8)cicloalquilóxi, e (ÇrCeJcicloalquilaíC!- C6)alcóxi;
Rb é ausente, H1 (C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C1-C5)alcóxi(C2-C6)alquila, ouC3-C8)cicloalquilaC1-C6)alquila;
Rc é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6JaIcanoiIa, (C1-C6)alcoxicarbonoiIal (C1-C6JaIcanoiIoxi1 (C3-C8Jcicloalquila, (Cs-CsJcicloalquila^-CeJalquila, halo(C1-C6)alquila, arila,arila(C1-C6Jalquila, arila(C1-C6)alcóxi, arila(C1-C6)alcanoíla, het, het^-CeJalquila, het(C1-C6JaIcoxi1 ou het(C1-C6)alcanoíla;
Cada Rd e Re é independentemente H, hidróxi, (C1-C6JaIquiIa, (C2-C6JaIqueniIa, (C2-C6JaIquiniIa, (C1-C6)alcoxi, (C2-C6JaIqueniIoxi, (C2-C6JaIquiniIoxi, (C1- C6JaIcanoiIa1 (C1-C6JalcoxicarbonoiIa1 (C3-C8JcicIoaIquiIa, (Cs-CeJeicloalquilaíC^CeJalquila, arila, arila^-C6JaIquiIa, NRfRg, ou arila(C1-C6)alcóxi; e
Cada Rf e Rg é independentemente H1 (C1-C6JaIquiIal (C1-C6JaIcoxil (C1-C6JaIeanoiIa1 (C1-C6JalcoxicarbonoiIa, (C3-C8)cicloalquila, (Cs-CeJcicloalquilaíC^CeJalquila,arila, arila^-CeJalquila, ou BriIa(C1-C6JaIcc)Xi; ou Rf e Rg junto com o nitrogênio ao qual elesestão ligação formando um anel de pirrolidino, piperidino, piperazinao, morfolino, ou tiomor-folino; onde qualquer arila ou het de R1 ou R4 é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionado de (C1-C6JaIquiIa, fenial, (C1-C6JaIcoxil (C1-C6JaIcanoiIa1 (C1-C6JalcoxicarbonoiIa, (C1-C6JaIcanoiIoxi, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquila(C1-C6Jalquila, halo^-CeJalquila, (C3-C8)cicloalquilóxi, (Cs-CeJcicloalquilaíC!-C6JaIcoxi1 halo(C2-C6)alcóxi, ciano, nitro, halo, carbóxi ou NRdRe;
e onde o anel contendo X is opcionalmente substituído em carbono com um oumais halo, (C1-C6JaIquiIal ou (C1-C6)alcoxi.ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
A invenção também fornece um composto farmacêutico compreendendo um com-posto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em combinação com umdiluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também fornece um método terapêutico para função cognitiva melhora-da em um animal compreendendo administração ao animal uma quantidade efetiva de um composto da fórmula I1 ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
A invenção também fornece um método para inibição de receptores de PDE4 (in vi-tro ou in vivo) compreendendo contatando os receptores com uma quantidade inibidora efe-tiva de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
A invenção também fornece um método terapêutico para tratar uma doença oucondição em um animal onde a atividade de receptores de PDE4 é implicada e inibição deatividade de receptor de PDE4 é desejado compreendendo administração ao animal umaquantidade de inibição de PDE4 efetivo de um composto da fórmula I1 ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
A invenção também fornece um método para ativar a série de reações de CREB emum animal compreendendo administração ao animal uma quantidade ativa de série de rea-ções de CREB efetiva de um composto da fórmula I1 ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes.
A invenção também fornece um método para ativar a série de reações de CREB invitro compreendendo contatando uma amostra compreendendo expressão estavelmente decélulas SK-N-MC uma construção de CRE-Iuciferase com uma quantidade ativa de série dereações de CREB efetiva um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes.
A invenção também fornece um método terapêutico para tratar um distúrbio psiquiá-trico em um animal compreendendo administração a um animal em necessidade destes umaquantidade efetiva de um composto da fórmula I1 ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes.
A invenção fornece um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei-tável destes para uso em terapia médica (por exemplo, para uso em função cognitiva melho-rada ou para uso em tratar uma doença ou condição onde inibição de função de receptor dePDE4 é indicada ou para tratar um distúrbio psiquiátrico), bem como o uso de um compostoda fórmula I para a fabricação de um medicamento útil para função cognitiva melhorada emum animal.
A invenção também fornece o uso de um composto da fórmula I, ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes para a fabricação de um medicamento útil para inibir recepto-res de PDE4 em um animal.A invenção também fornece o uso de um composto da fórmula I, ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes para a fabricação de um medicamento útil para ativar a sériede reações de CREB em um animal.
A invenção também fornece o uso de um composto da fórmula I, ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes para a fabricação de um medicamento útil para tratar um dis-túrbio psiquiátrico em um animal.
A invenção também fornece descrição processos sintéticos e intermediado aqui quesão úteis para preparar compostos da fórmula (I) ou sais deste. Alguns compostos da fór-mula I podem ser úteis como intermediários para preparar outros compostos da fórmula I.
Os compostos representativos da fórmula I têm também sido testados e constata-dos para produzir pequeno ou nenhuma vômito.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1 mostra dados para um composto representativo da invenção 50 no Con-textual Memmory Assay (condicionamento de medo) descrita a seguir.
Figura 2 mostra dados para um composto representativo da invenção 50 no reco-nhecimento de objeto moderno (NOR) ensaio descrito a seguir.
Descrição Detalhada
As definições seguintes são empregadas, a menos que descrito de outra forma: ha-lo é fluoro, cloro, bromo, ou iodo. Alquil, alcóxi, etc. denota ambos grupos lineares ou rami-ficados; porém referência a um radical individual tal como propil abrange somente o radicalde cadeia linear, um isômero de cadeia ramificada tal como isopropil sendo especificamentereferido a. Arila denota um radical de fenila ou um radical de carbocíclico de bicíclico de ortofundido tendo cerca de nove a dez átomos de anel no qual pelo menos um anel é aromático;Het abrange um radical de um sistema de anel monocíclico bicíclico, ou tricíclico contendoum total de 3-20 átomos, incluindo um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6) átomos decarbono, e um ou mais (por exemplo, 1,2,3, ou 4) heteroátomos selecionado de oxigênio,enxofre, e N(X) onde X é ausente ou é H, O, (C1-C^alquila, fenila ou benzila, onde um oumais anéis de carbonos de Het pode opcionalmente ser substituído com oxo (=0); Heteroarilabrange um radical de um anel aromático monocíclico contendo cinco ou seis átomos deanel consistindo em carbono e um a quatro heteroátomos cada selecionado do grupo con-sistindo em oxigênio não peróxido, enxofre, e N(X) onde X é ausente ou é H, O, (C1-C4)alquila, fenila ou benzila, bem como um radical de um heterociclo de bicíclico de orto fun-dido de cerca de oito a dez átomos de anel derivados destes, particularmente um benz-derivado ou um derivado fundindo-se um diradical propileno, trimetileno, ou de tetrametilenoa este. O termo Het abrange Heteroarila. ArilaíCrCeJalquila é um grupo alquila substituídocom um ou mais grupos de arila; Het(Ci-C6) alquila é um grupo de alquila substituído comum ou mais grupos Het; e Heteroarila(Ci-C6)alquila é um grupo alquila substituído com umou mais grupos de Heteroarila.
0 termo "animal" como empregado aqui inclui pássaros, répteis, e mamíferos (porexemplo, mamíferos domesticados e humanos).
O termo "distúrbio psiquiátrico" como empregado aqui inclui distúrbios psicóticos,distúrbios neurológicos e distúrbios neuróticos. O termo inclui esquizofrenia, falha de me-mória associada a idade (AAMI); falha cognitivo moderado (MCI), delírio (estado de confu-são aguda); depressão, demência (às vezes também classificado como demência de tipoAlzheimer ou não Alzheimer); a doença de Alzheimer; doença de Parkinson; a doença deHuntington (coréia); retardamento mental; (por exemplo, Rubenstein-Taybi e Síndrome deDowns); doença cerebrovascular (por exemplo, demência vascular, cirurgia pós-cardíaca);distúrbios afetivos; distúrbios psicóticos; autismo (Síndrome de Kanner); distúrbios neuróti-cos; transtorno de déficit de atenção (ADD); hematoma de subdural; hidrocéfalo de pressãonormal; tumor cerebral; trauma de cabeça (distúrbio postconcussional) ou trauma cerebral.
Será apreciado por aquele versado na técnica que compostos da invenção tendoque tem um centro quiral pode existir em e pode isolar em formas opticamente ativas e ra-cêmicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Será entendido que a presenteinvenção abrange quaisquer racêmicas, opticamente ativo, forma de polimórfico, ou estere-oisomérico, ou misturas destes, de um composto da invenção que possui as propriedadesúteis descrita aqui, que é bem conhecido na técnica como para preparar formas ativas opti-camente (por exemplo, por resolução da forma de racêmicas através de técnicas de recrista-lização, através da síntese de materiais de partida ativos opticamente, através da síntesequiral, ou através de separação cromatográfica empregando uma fase estacionária quiral) ecomo a atividade de inibição de PDE4 determinado empregando os testes padrões descritosaqui, ou empregando outros testes similares que são bem conhecidos nas técnicas.
Os valores específicos e preferidos listados abaixo para radicais, substituintes, efaixas, são para ilustração somente; eles não excluir outros valores definidos ou outros valo-res dentro das faixas definidas para os radicais e substituintes.
Especificamente, (C1-C6)alquila pode ser metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, pentila, 3-pentil, ou hexil; (C3-C8)cicloalquila pode ser ciclopropila, ciclobuti-la, ciclopentila, ou cicloexila; (C3-C8)cicioalquila(CrC6)alquila pode ser ciclopropilmetila, ci-clobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclobutiletila, 2-ciclopentiletila, ou 2-cicloexiletila; (CrC6)alcóxi pode ser metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi,butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, pentóxi, 3-pentóxi, ou hexilóxi; (C1-C6)BlcanoiIa pode ser aceti-la, propanoila ou butanoíla; haloíCTCeíalquila podem ser iodometila, bromometila, clorometi-la, fluorometila, trifluorometila, 2-cloroetila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, ou pentafluoroeti-la; (C1-C6)alcoxicarbonoila pode ser metóxicoarbonoila, etóxicoarbonoila, propoxicarbonoila,isopropoxicarbonoila, butóxicoarbonoila, pentóxicoarbonoila, ou hexiloxicarbonoila; (C2-C6)alcanoilóxi pode ser acetóxi, propanoilóxi, butanoilóxi, isobutanoilóxi, pentanoilóxi, ouhexanoilóxi; (C3-C8)cicloalquilóxi pode ser ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopropilóxi, cicloexi-lóxi, ou cicloexilóxi; arila podem serfenila, indenila, ou naftila; e heteroarila podem serfurila,imidazolila, triazolila, triazinila, oxazoila, isoxazoila, tiazolila, isotiazoila, pirazolila, pirrolila,pirazinila, tetrazolila, piridila, (ou seu N-óxido), tienila, pirimidinila (ou seu N-óxido), indolila,isoquinolila (ou seu N-óxido) ou quinolila (ou seu N-óxido).
Um valor específico para R1 é (C1-Ceíalcóxi, (C3-C6)alcanoíla, (C1C6)alcoxicarbonoila, (C1-C6 alcanoilóxi, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8cicloalquilaíCrCeJalquila,halo(C1-C6)alquila, arila, arila(C1-C6)alquila, arila(C1-C6)alcóxi, arila(C1-C6)alcanoíla, het,het(C1-C6 alquila, hetíCrCeJalcóxi, ou hetíCrCeJalcanoíla.
Um valor específico para R1 é H1 (CrCeJalquila, arila, arila(C1-C6)alquila, ou het.Um valor específico para R1 é H, benzila, indolila, fenila, 2-metilpropila, 2-metilbenzila, 3-metilbenzila, 4-metilbenzila, α-fenilbenzila, fenetila, 1-naftilametila, 2-naftilametila, 4-fenilbenzila, 4-etoxibenzila, isopropila, cicloexilmetila, 2-metoxifenila, 3- metoxifenila, ou 4-metoxifenila.
Um valor específico para η é 1.
Um valor específico para η é 2.
Um valor específico para m é 1.
Um valor específico para m é 2.
Um valor específico para X é N-Y-R4-
Um valor específico para Y é uma ligação direta, -CH2-, -C(=0)-, ou -S(=0)2-.
Um valor específico para R4 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)Blcoxi, (C1-C6)alcanoíla, hi-dróxi(C2-C6)alquila, (C1-CcOalcoxicarbonola, carbóxi, arila, arilaíCCeíalquila, het, NRdRci -C(=0)NRdRc ou het(C1-C6)alquila.
Um valor específico para Y-R4 é H, terc-butóxicoarbonoila, formilmetila, piridilmetila,metila, etilaminocarbonoila, etilsulfonila, benzilsulfonila, benzila, acetila, metóxicoarbonoila-metila, metilsulfonila, etila, carboximetila, propila, 2-hidróxietila, metoxiaminocarbonoilameti-la, benziloxiaminocarbonoilametila, prop-2-eneiloxiaminocarbonoilametila, hidroxiaminocar-bonoilametila, hidroxiacetila, 2-metilidrazocarbonoilametila, hidrazocarbonoilametila, 2,2-dimetilidrazo-carbonoilametila, ou etóxicoarbonoila.
Um valor específico para Z é um anel de fenila substituído com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados de (CrCeJalcóxi, haloíC^CeJalcóxi, (C3-C8)cicloalcóxi, e (C3-C8)cicloalquila(C1-C6)alcóxi.
Um valor específico para Z é um anel de fenila que é fundido a um sistema de anelsaturado, parcialmente não saturado, ou aromático, mono- ou bicíclico compreendendo decerca de 3 a cerca de 8 átomos selecionado de carbono, oxigênio, e NRbl onde o sistena deanel mono- ou bicíclico de Z é opcionalmente substituído com um ou mais Rc, e onde o anelde fenila que é fundido é fundida ao sistema de anel mono- ou bicíclico é opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alquila, halo C1-C6 alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquila(CrC6)alquial, (C1-C6)alcóxi, halo(C2-C6)alcóxi, (C3-C8)cicloalquilóxi, e (C3-C8)cicloalquilaí(C1-C6)alcóxi.
Um grupo específico dos compostos da fórmula I são compostos onde Z tem a fór-mula seguinte:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Onde
R2 é (C1-C6)alquila, ou halo(CrC6)alquila; e
R3 é (C1-C6)alquila, haloí C1-C6alquila, (C3-C8)cicloalquila, ou (Cs-QOcicloalquilatC1-C6)alquila.
Um valor específico para R2 é metila e R3 é ciclopropila.
Um grupo específico dos compostos da fórmula I são compostos onde Z é selecio-nado de uma estrutura da fórmula III, IV, e V:
<formula>formula see original document page 9</formula>
isso é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquila(C1-C6)alquila, (C1-C6) alcóxi, halo(C2-C6)alcóxi, (C3-C8)cicloalquilóxi, e (C3-C8)CicIoaIquiIal(C1-C6) alcóxi; onde ρé 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
Um grupo específico dos compostos da fórmula I são compostos onde Z é selecio-nado de uma estrutura da fórmula VI, VII, e VIII:
<formula>formula see original document page 9</formula>onde:
Rj, Rk. Rm. Rn. e Rp são cada independentemente selecionado de H1 (Ci-C6)alquila,halo(C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquila(C1-C6)alquila, (C1-C6) alcóxi, ha-lo(C2-C6)alcóxi, (C3-C8)cicloalquilóxi, e (C3-C8)Cicloalquila(C1-C6) alcóxi; e ρ é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
Um grupo específico dos compostos da fórmula I são compostos onde Rj, e Rk sãoindependentemente selecionados de H e metila; Rm é metóxi; Rn é ciclopentila; Rp é etila; e ρtem 3.
Um grupo específico dos compostos da fórmula I são compostos da fórmula IX:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Onde R1, X, W, Ζ, η e m têm quaisquer dos valores ou valores específicos definidoaqui e onde Rw, Rx, Ry, e Rz são cada independentemente H1 halo, ou (C1-C6) alquila.
Um grupo específico dos compostos da fórmula I são compostos da fórmula X:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Onde Rj, X, W, Ζ, η e m têm quaisquer dos valores ou valores específicos definidoaqui.
Os compostos específicos da fórmula I são apresentados nos Exemplos abaixo (porexemplo, compostos 49-120).
Os processos para preparação de compostos da fórmula I são fornecidos comomodalidades adicionais da invenção e são ilustrados pelos procedimentos seguintes nosquais os significados dos radicais genéricos são como determinado acima a menos que qua-lificado de outra forma.
Em uma modalidade a invenção fornece um método para preparar um composto dafórmula I ou um sal destes como descrito aqui compreendendo:
a) desproteger um composto correspondente que compreende um ou mais gruposde proteção para fornecer o composto da fórmula I;b) formar um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I; ou
c) converter um composto da fórmula I onde X é N-Y-R4 e Y-R4 levado junto é H aum composto correspondente da fórmula I onde Y-R4 é diferente de H.
Em casos onde os compostos são suficientemente básicos ou ácidos para formarácido não tóxico estável ou sais básicos, administração dos compostos como sais podemser adequados. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição deácidos orgânicos formados com ácidos que formam um ânion fisiológico aceitável, por e-xemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citcamundongo, malonato, tartacamundongo,succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutacamundongo, e α-glicerofosfato. Os sais inor-gânicos adequados podem também ser formados, incluindo hidrocloreto, sulfato, nitcamun-dongo, bicarbonato, e sais de carbonato.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos empregando procedimen-tos padrões bem conhecidos na técnica, por exemplo, reagindo-se um composto básico su-ficientemente tal como uma amina com um ácido adequado produzindo um ânion fisiologi-camente aceitável. O metal de álcali (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou metal alcalinoterroso (por exemplo, cálcio) sais de ácidos carboxílico.
Os compostos da fórmula I podem ser formulados como compostos farmacêuticos eadministrado a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano em uma variedadede formas adaptada à rotina escolhida de administração, isto é, rotina oralmente ou parente-ralmente, através de intravenoso, intramusculares, tópicas ou subcutâneas.
Desse modo, os compostos presentes podem ser administrados sistemicamente,por exemplo, oralmente, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável talcomo um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. Eles podem ser incluídos emcápsulas de gelatina de concha duras ou macias, podem ser prensado em comprimidos, oupodem ser incorporados diretamente com a comida da dieta do paciente. Para administra-ção terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes eempregado na forma de comprimidos ingestíveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas,elixires, suspensões, xaropes, bolachas, e outros. Tais composições e preparações devemconter pelo menos 0,1% de compostos ativos. A porcentagem das composições e prepara-ções podem, evidente, ser variado e pode convenientemente ser entre cerca de 2 a cerca de60% em peso de uma forma de dosagem de unidade determinada. A quantidade de com-posto ativo em tais composições úteis terapeuticamente é tal que um nível de dosagem efe-tiva será obtido.
Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas, e outros pode também conter o se-guinte: aglutinantes tais como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; ex-cipientes tal como fosfato de dicálcio; agente desintegrante tal como amido de milho, amidode batata, ácido algínico e outros; um lubrificante tal como esteacamundongo de magnésio;e agente adoçante tal como sacarose, frutose, Iactose ou aspartame ou um agente aromati-zante tal como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, ou aromatizante de cereja pode ser adi-cionado. Quando a forma de dosagem de unidade é uma cápsula, pode conter, além dosmateriais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietileno gli-col. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou de outra formamodificada a forma física da forma de dosagem de unidade sólida. Por exemplo, comprimi-dos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, verniz ou açúcar e ou-tros. Um xarope ou elixir podem conter o composto ativo, sacarose ou frutose como agenteadoçante, metila e propilparabenoos como preservativos, uma tintura e aromatizante tal co-mo sabor de cereja ou laranja. Evidente, qualquer material empregado em preparaçãoqualquer forma de dosagem de unidade deve ser não tóxico farmaceuticamente aceitável esubstancialmente nas quantidades empregadas. Além disso, o composto ativo pode serincorporado em preparações de liberação contínuos e dispositivos.
O composto ativo pode também ser administrado intravenosamente ou intraperito-nealmente por infusão ou injeção. As soluções do composto ativo ou seus sais podem estarpreparados em água, opcionalmente misturado com um tensoativo não tóxico. As disper-sões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, triacetina, e mis-turas destes e em óleos. Sob condições ordinárias de armazenamento e uso, estas prepa-rações contêm um preservativo para prevenir o desenvolvimento de microorganismos.
As formas de dosagem farmacêuticas adequados para injeção ou infusão podemincluir soluções aquosas estéreis ou dispersões ou pós estéreis compreendendo o ingredi-ente ativo que são adaptados para a preparação extemporânea de soluções injetáveis ouinfusíveis estéreis ou dispersões, opcionalmente encapsulado em lipossomas. Em todos oscasos, a última forma de dosagem deve ser estéril, fluido e estável sob as condições de fa-bricação e armazenamento. O veículo líquido ou veículo pode ser uma dispersão líquida ousolvente médio, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol,polietileno glicóis líquidos, e outros), óleos vegetais, ésteres de gliceril não tóxico, e misturasadequadas destes. A própria fluidez pode ser mantida, por exemplo, pela formação de li-possomas, pela manutenção do tamanho de partícula requerida no caso de dispersões oupelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser realizada porvários agentes antibacteriano e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol,ácido sórbico, timerosal, e outros. Em muitos casos, será preferível a incluir os agentes iso-tônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio ou tampão. A absorção prolongada dascomposições injetáveis pode ser realizada pelo uso nas composições de agentes retardantede absorção, por exemplo, monoesteacamundongo de alumínio e gelatina.
As soluções injetáveis estéreis são tipicamente preparadas incorporando-se o com-posto ativo na quantidade requerida no solvente adequado com vário dos outros ingredien-tes enumerado acima, como requerido, seguida por esterilização de filtro. No caso de pósestéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de prepa-ração são secagens à vácuo e as técnicas de secagem por congelamento, que produz umpó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional presente nas soluçõespreviamente estéril-filtradas.
Para administração tópica, os compostos presentes podem ser aplicados em puraforma, isto é, quando eles são líquidos. Entretanto, geralmente será desejável para adminis-trar à pele como composições ou formulações, em combinação com um veículo dermatolo-gicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.
Os veículos sólidos úteis incluem sólidos finamente divididos tal como talco, argila,celulose microcristalina, sílica, alumínio e outros. Os veículos líquidos úteis incluem água,álcoois ou glicóis ou misturas de água-álcool/glicol, nos quais os compostos presentes po-dem ser dissolvidos ou dispersados em níveis efetivos, opcionalmente com o auxilio de ten-soativos não tóxicos. Os adjuvantes tais como agentes antimicrobianos adicionais e fra-grâncias e pode ser adicionado para otimiza as propriedades para um determinado uso. Ascomposições liquida resultante podem ser aplicadas de almofadas absorventes, empregadopara bandagens impregnadas e outras vestimentas, ou pulverizado sobre a área afetadaempregando pulverizadores de aerossol ou tipo bomba.
Os espessantes tal como polímeros sintéticos, ácidos graxo, sais de ácido graxo eésteres, álcoois graxo, materiais de celuloses modificadas ou minerais modificados podemser empregados com veículos líquidos para formar pastas ampliáveis, géis, ungüentos, sa-bões, e outros, para aplicação diretamente a pele do usuário.
As dosagens úteis dos compostos da fórmula I podem ser determinadas comparan-do-se sua atividade in vitro, e em atividade in vivo em modelos de animal. Os métodos paraa extrapolação de dosagens efetivas em camundongos, e outros animais, para humanossão conhecidos na técnica.
A quantidade do composto, ou um sal ativo ou derivado destes, requerido para usoem tratamento não somente variará com o sal particular selecionado porém também com arota de administração, a natureza da condição sendo tratado e a idade e condição do paci-ente e será finalmente à discrição do médico ou clínico assistente.
Em geral, entretanto, uma dose adequada estará na faixa de cerca de 0,1 a cercade 100 mg/kg, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 75 mg/kg em peso corporal por dia,tal como 3 a cerca de 50 mg por quilograma em peso corporal do recipiente por dia, preferi-velmente na faixa de 0,5 a 90 mg/kg/dia, mais preferivelmente na faixa de 1 a 60 combina-ção de mg/kg/dia. O composto é administrado convenientemente em forma de dosagem deunidade; por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, convenientemente 10 a 750 mg, mais conve-nientemente, 50 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem de unidade. Ideal-mente, o ingrediente ativo deve ser administrado para alcançar concentrações de plasma depico do composto ativo de cerca de 0,5 a cerca de 75 μΜ, preferivelmente, cerca de 1 a 50μΜ, mais preferivelmente, cerca de 2 a cerca de 30 μΜ. Isto pode ser obtido, por exemplo,pela injeção intravenosa de uma solução 0,05 a 5% do ingrediente ativo, opcionalmente emsalina, ou administrado oralmente como um bolo contendo cerca de 1-100 mg do ingredienteativo. Os níveis sangüíneo desejáveis podem ser mantidos através de infusão contínua pa-ra fornecer cerca de 0,01-5,0 mg/kg/hr ou por infusões intermitentes contendo cerca de 0,4-15 mg/kg do ingrediente ativo. A dose desejada pode convenientemente ser apresentadaem uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos adequados, porexemplo, como dois, três, quatro ou mais sub-doses por dia. A sub-dose pode ser tambémdividida, por exemplo, em várias administrações espaçadora ligeiramente discretas.
Os compostos da invenção podem também opcionalmente ser administrado emcombinação com um ou mais outros agentes terapêuticos que são efetivos para cogniçãomelhorar ou tratar uma distúrbio psiquiátrico e/ou um ou mais agentes terapêuticos que sãoefetivos para tratar falha de memória associada a idade (AAMI); falha cognitiva moderada(MCI), delírio (estado de confusão aguda); demência (às vezes também classificado comodemência de tipo Alzheimer ou não Alzheimer); doença de Alzheimer; doença de Parkinson;Doença de Pick1 esclerose múltipla, doença de Huntington (coréia); retardamento mental;(por exemplo, Síndrome de Rubenstein-Taybi, Fragile X, Angelman, Síndrome de Coffin-Lowry e Síndrome de Downs); Doença de Wilson, Doença de Creutzfeldt-Jacob, Neurofi-bromatosis tipo 1, Síndrome de Wernicke-Korsakoff, doença cerebrovascular (por exemplo,demência vascular, cirurgia pós-cardíaca); distúrbios afetivos; distúrbios psicóticos; autismo(Síndrome de Kanner); distúrbios neuróticos; transtorno de déficit de atenção (ADD); hema-toma de subdural; hidrocéfalo de pressão normal; tumor cerebral; trauma de cabeça (distúr-bio postconcussional) e trauma cerebral (veja DSM-IV, APA 1994).
A capacidade de um composto para atividade de inibir PDE 4 pode ser determinadaempregando, ensaios que são conhecidos, ou pode ser determinado empregando seguinteensaio.
Ensaio de Inibicão de PDE4
PDE4 de células de U-937 humanas foi empregada (veja TJ. Torphy, e outros, J.Pharmacol. Exp. THER, 1992, 263, 1195-1205). Os compostos de teste a vário veículo e/ouconcentração foi pré-incubado com 2 μg/ml de enzima em Tris-HCI tampão pH 7,5 mdurante15 minutos a 25°C. A reação foi iniciada por adição de 1μΜ cAMP e 0,01 μΜ [3H]-cAMPdurante outro período de 20 minutos de incubação e terminado às 100°C. O [3HJ-AMP resul-tante foi convertido a [3H]-adenosina por adição de nucleotidase de veneno de cobra e sepa-rado através de resina de AG1-X2. Uma alíquota foi removida e contada para determinar aquantidade de [3H]-adenosina formado. Os resultados foram convertidos ao percentual deinibição e IC50 determinado empregando XLfit de IDBS (ID Business Solutions Ltd., 2 OccamCourt1 Surrey Research ParK, Guildford, Surrey, GU2 7QB UK).
Os compostos representativos da invenção foram testados e encontrados para terinibição de PDE4 significante neste ensaio.
A capacidade de um composto para ativar CREB pode ser determinada empregan-do o ensaio seguinte.
Ensaio de Ativação de CREB
O ensaio seguinte CRE-Luci é uma alta produtividade, método bem-baseado paracompostos identificado que realça cognição aumentando-se função de série de reaçõesCREB. O ensaio permiti a identificação de realçadores cognitivos que não afeta função desérie de reações CREB somente, porem atuam para aumentar (realce) função de série dereações CREB em combinação com um agente estimulante de função de CREB.
O ensaio é realizado por (a) contatar células hospedeiras (células particularmentede origem neural (por exemplo, células de SK-N-MC neuroblastoma humano) tendo um ge-ne de luciferase operavelmente ligado a um promotor de CRE com um composto de teste euma dose de sub-eficiente de um agente estimulante de função CREB (por exemplo, forsco-lina); (b) determinar atividade de Iuciferase nas células hospedeira que foram contatadascom o composto de teste e com o agente estimulante de função CREB; e (c) comparar aatividade de Iuciferase determinada na etapa (b) com a atividade de Iuciferase em células decontrole que foram contatadas com agente estimulante de função CREB e não foram conta-tados que com o composto de teste (isto é, células de controle que foram contatadas comagente estimulante de função CREB somente).
As células hospedeiras compreendendo gene de Iuciferase operavelmente ligado aum promotor CRE podem ser fabricadas introduzindo-se em células uma construção deDNA compreendendo um gene de Iuciferase operavelmente ligado a um promotor de CRE.As construções de DNA podem ser introduzidos em células de acordo com métodos conhe-cidos na técnica (por exemplo, transformação, captação direta, precipitação de fosfato decálcio, eletroporação, bombardeio de projétil, empregando lipossomas). Tais métodos sãodescritos em mais detalhe, por exemplo, em Sambrooke e outros., Molecular Cloning: A Ia-bocamundongory, 2 edição (Nova Iorque: Cold Spring Harbor University Press) (1989); eAusubel, e outros, Current Protocols in Molecular Biology (Nova Iorque: John Wiley & Sons)(1998).
As células SK-N-MC estáveis transfectadas com construção de CRE-Iuc são sela-dos em 96 cavidades, placas de ensaio brancos (PerkinEImer) em uma concentração de20,000 células/cavidade em 100 μί MEM meio completos. Estas células são incubadas emuma incubadora de CO2 sob condição de cultura de célula padrão. Após 18 a 24 horas deincubação, células são tratadas com ou um controle de veículo (DMSO, Sigma), o compostode teste (5 μΜ concentração final), ou um controle positivo (HT-0712, 5 μΜ concentraçãofinal) (16 cavidades para cada tratamento) durante 2 horas. A forscolina (5 μΜ concentra-ção final, Sigma) é então adicionada a 8 cavidades de cada grupo de tratamento e umaquantidade equivalente de DMSO é adicionada as outras 8 cavidade. Seis horas após adi-ção de forscolina, atividade de luciferase está medida adicionando-se 25 μL de reagente deensaio (BriteLite Kit, PerkinEImer) para cada bem. Após incubação em temperatura ambien-te durante 3 minutos, luminescência é descrita empregando uma leitora de placa WallacVictorõ (PerkinEImer). A relação de indução de transcrição é derivada normalizando a ativi-dade de luciferase do controle de composto ou positivo na presença de forscolina sob trata-mento de forscolina somente. O tratamento de composto somente servido como controlepara determinar se composto pode promotor de CRE ativo por si só.
Os compostos representativos da invenção foram encontrados para aumentar fun-ção de série de reações CREB empregando este ensaio.
A capacidade de um composto para procedimento cognitivo modular pode ser ava-liado empregando o seguinte Ensaio de Memória Contextual.
Ensaio de Memória Contextual: Condicionamento Medo
A memória contextual é uma forma de condicionamento medo de Pavlovian no qualum camundongo infantil é colocado em uma câmara moderna (contexto) contendo diferen-tes visuais, estímulos olfatórias e táteis. Após vários minutos de aclimação, o camundongorecebe um curto, choque elétrico moderado para seus pés. Desta experiência negativa, ocamundongo lembrará por meses que aquela câmara é perigosa. Quando colocado atrásno mesmo contexto em algum momento posterior após treinar, a resposta natural do ca-mundongo a perigo é "congelado", mantendo-se ainda durante muitos segundos. Isto é si-milar ao que acontece a humanos quando eles sofrerem medo. O percentual de tempo du-rante um período de observação que o camundongo gasta congelado representa uma medi-da quantitativa (contagem de memória) de sua memória do contexto.
Condicionamento contextual foi extensivamente empregado para investigar a a-prendizagem motivada por medo de medição de substcamundongos dos nervos (Phillips,LeDoux, Behav Neurosci, 1992. 106, 274-285; Kim, e outros, Behav Neurosci, 1993, 107,1093-1098; Bourtchouladze, e outros, Learn Mem, 1998, 5, 365-374; e Bourtchouladze eoutros, Cell, 1994, 79, 59-68). Condicionamento contextual tem sido também empregadopara estuda o impacto de várias mutações em memória hipocampo-dependente (Bourtchou-ladze, e outros, Learn Mem, 1998, 5, 365-374; Bourtchouladze, e outros, Cell, 1994, 79, 59-68.; Silva, e outros, CurrBioI, 1996, 6, 1509-1518; Kogan, e outros, Curr Biol, 1997, 7, 1-11;Abel, e outros, Cell, 1997, 88, 615-626; e Giese, e outros, Science, 1998, 279, 870-873); elinhagem e diferenças antecedentes genético em camundongos (Logue, e outros, BehavNeurosci, 1997, 111, 104-113; e Nguyen, e outros, Learn Mem, 2000, 7, 170-179). Porquememória robusta pode ser ativada com alguns minutos de sessão de treinamento, condicio-namento contextual foi especialmente útil para estudar biologia de processos distintos tem-porariamente de memória a prazo longo e curto (Kim, e outros, Behav Neurosci, 1993, 107,1093-1098; Bourtchouladze, e outros, Learn Mem, 1998, 5, 365-374; Bourtchouladze, e ou-tros, Cell, 1994, 79, 59-68; e Abel, e outros, Cell, 1997, 88, 615 - 626). Como tal, condicio-namento contextual é um modelo excelente para avaliar o papel de vário compostos de dro-ga nova em memória hipocampo-dependente.
O adulto jovem (10-12 semanas velho) C57BL/6 camundongos masculinos e Spra-gue Dawley camundongos masculinos de 250-300 g (Taconic, NY) foram empregados. Oscamundongos foram alojados em grupo (5 camundongos) em gaiolas de laboratório padrõesao mesmo tempo em que foram alojados em pares e mantidos em um 12:12 ciclo Iuz-escuro. As experiências foram sempre administradas durante a fase clara do ciclo. Aomesmo tempo em que a exceção de tempos de teste, os camundongos têm acesso de im-proviso ao alimento e água. As experiências foram administradas de acordo com a inven-ção com a segurança de Bem-estar Animal No. A3280-01 e animais foram mantidos de a-cordo com o Ato de Bem-estar animal e Departamento de guia de Serviços de Saúde e Humano.
Avaliar memória contextual, uma tarefa de condicionamento de medo contextualmodificado originalmente desenvolvida para avaliação de memória em camundongos nocau-te CREB foi empregado (Bourtchouladze, e outros, Cell, 1994, 79, 59-68). No dia de treina-mento, o camundongo foi colocado na câmara de condicionamento (Med Associates, Inc.,VA) durante 2 minutos antes do inicio de estímulo incondicional (US), 0,5 MA, de 2 segun-dos de choque de alimento. O US foi duas vezes repetidas com um 1 minuto de intervalo deinter-teste entre choques. O treinamento foi realizado através de embalagem de softwareautomatizado (Med Associates, Inc., VA). Após da última tentativa de treinamento, os ca-mundongos foram deixado na câmara de condicionamento durante outros 30 segundos eforam então colocados outra vez nas gaiolas de casa. 24 horas após treinamento, o ca-mundongo foi colocado na mesma câmara de treinamento e memória de contextual foi ava-liada por classificação de comportamento de congelamento ("congelamento" serve comocontagem de memória). O congelamento foi definido como a falta completa de movimentoem intervalos de 5 segundos (Kim, e outros, Behav Neurosci, 1993, 107, 1093-1098; a Phil-lips, LeDoux, Behav Neurosci, 1992, 106, 274-285; Bourtchouladze, e outros, Learn Mem,1998, 5, 365-374; e Bourtchouladze, e outros, Cell, 1994, 79, 59-68; Abel, e outros, Cell,1997, 88, 615-626). O tempo de teste total durou 3 minutos. Após cada indivíduo experi-mental, o aparelho experimental foi completamente limpo com 75% etanol, água, seco, eventilado durante alguns minutos.
Todas as experiências foram designadas e realizadas em uma maneira equilibrada,significa que (i) para cada condição experimental (por exemplo, uma dose-efeito específica)um número igual de experimental e camundongo de controle foi empregado; (ii) cada condi-ção experimental foi replicada 2-3 vezes independentes, e reproduz dias foram adicionadaspara gerar número final de indivíduos. O procedimento de cada experiência foi filmado. Emcada experiência, o experimento foi despercebido (oculto) para o tratamento dos indivíduosdurante treinar e testar. Os dados foram analisados pelo Estudante não pareado de t testeempregando uma embalagem de software (Statview 5.0.1; SAS Institute1 Inc). Todos osvalores no texto e figuras são expressadas como média ± SEM.
Os compostos foram dissolvidos em 1% DMSO/PBS e intraperitonialmente adminis-trado (I.P.) em um volume de 8 mL/kg 20 minutos antes de treinar. Os animais de controlerecebem veículo somente (1% DMSO/PBS). Para administração oral os compostos foramdissolvidos em 30% DMSO/1,4% CMC. Consequentemente, os animais de controle rece-bem 30% de DMSO/1,4% CMC. Para cada treinamento e procedimento injetando droga,um grupo experimentalmente infantil de animais foi empregado.
Para avaliar os efeitos do composto 50 em memória contextual, os camundongosforam injetados com composto 50 ou veículo de 20 minutos antes de treinar e treinamentocom 2 tentativas de treinamento (US). Os camundongos foram testados no mesmo contextode 24 horas após treinar (Figura 1). 1 mg/kg composto 50-injetados em camundongos con-gelado significativamente mais do que veículo injetado em camundongos (32,5 ± 3,2% vs.22,3+3,2%; n=22 e n=20 para Composto 50 e controles, respectivamente; p<0,05, o Estu-dante não pareado de t teste). Similarmente, 10mg Composto 50-injetados em camundongomostrado significativamente mais memória que veículo injetado em camundongos (38,3%vs. 22,3+3,2%; n=22 e n=20, para Composto 50 e controles, respectivamente; p<0,005, oEstudante não pareado de t teste), ao mesmo tempo em que 0,1 mg/kg Composto 50 nãotem efeito significante em memória de contextual.
A capacidade de um composto para modular comportamento cognitivo pode tam-bém ser avaliada empregando o seguinte Ensaio de Reconhecimento de Objeto.
Ensaio de Reconhecimento de Objeto
O reconhecimento de objeto é uma tarefa relevante etologicalmente para roedores,que não são resultados de reforço negativo (choque de alimento). Esta tarefa confia na cu-riosidade natural de roedores para explorar objetos modernos em seu ambiente mais do quefamiliar. Obviamente, para um objeto ser "familiar", o animal deve ter atenção antes e des-membrado daquela experiência. Conseqüentemente, os animais com memória melhor as-sistirão e explorarão um objeto novo mais do que um indivíduo familiar para eles. Durantetestar, o animal é apresentado com o objeto de treinamento e um segundo, moderno. Amemória do objeto de treinamento faz com que seu familiar para o animal, e gasta maistempo explorando o objeto moderno novo em lugar do familiar (Bourtchouladze, e outros,Proe Natl Acad Sd USA, 2003, 100, 10518-10522). Os estudos de neuroimaging recente emhumanos demonstrados aquela memória em reconhecimento de objeto depende de córtexpré-frontal (PFC) (Deibert, e outros, Neurology, 1999, 52, 1413-1417). Consistente com es-tes resultados, os camundongos com as lesões de PFC mostram memória funcionadoquando são requeridos para discrimina entre objetos familiares e modernos (Mitchell, Laia-cona, Behav Brain Res, 1998, 97, 107-1 13). Outros estudos em macacos e roedores suge-rem que o hipocampo seja importante para reconhecimento de objeto de moderno (Teng, eoutros, J. Neurosci, 2000, 20, 3853-3863; Mumby, Brain Res, 2001, 127, 159-181). Conse-qüentemente, o reconhecimento de objeto fornece um modelo de comportamento excelentepara avaliar efeitos de composto de droga efeitos em tarefa cognitiva associada com funçãode hipocampo e córtex.
Antes de iniciação de treinar, os animais foram controlados durante 3-5 minutos du-rante 5 dias. O treinamento e testando foram avaliados identicamente para camundongos eratos com uma exceção de treinar dimensões de aparelho (para camundongos: uma caixade Plexiglas de L=48 cm; W=38 cm e H=20 cm; para camundongos: uma caixa de Plexiglasde L=70 cm; W=60 cm e H=35 cm). O dia antes de treinamento, um animal individual foicolocado em um aparelho de treinamento localizado em um quarto vagamente iluminado epermiti para habituar ao ambiente durante 15 minutos (também veja Pittenger, e outros,Neuron, 2002, 34, 447-462; e Bourtchouladze, e outros, Proc NatIAcad Sci USA, 2003, 100,10518-10522). O treinamento foi iniciado 24h horas após habituação. Um animal foi colo-cado atrás na caixa de treinamento, que contem dois objetos idênticos (por exemplo, umobjeto de conus-forma pequeno), e foi permitido a explorar estes objetos. Os objetos foramcolocados na área central da caixa e a posição de espaço de objetos (lado esquerdo-direito)foi contrabalançado entre assuntos. Os animais foram treinados durante 15 minutos. Paratestar a retenção de memória, animais foram observados durante 10 minutos 24 horas apóstreinamento. Um roedor foi apresentado com dois objetos um dos quais foi empregado du-rante treinamento e desse modo foi 'familiar' e o outro no qual foi moderno (por exemplo, umobjeto em forma piramidal pequeno). Para assegurar os alvos de discriminação não diferemem cheiro, após cada indivíduo experimental, o aparelho e os objetos foram completamentelimpo com 90% etanol, seco e ventilados durante alguns minutos.
As experiências foram gravados em vídeo-teipe por um sistema de câmera de ví-deo suspenso. Os tipos foram revisto por um observador oculto e os parâmetros de com-portamento seguintes foram determinados: tempo de exploração de um cada objeto; o tem-po total de exploração dos objetos; número de aproximações para os objetos; e tempo (la-tência) para primeira aproximação a um objeto. O índice de discriminação - contagem dememória - foi determinado como previamente descrito (Ennaceur, Aggleton, Behav BrainRes, 1997, 88, 181-193; e Bourtchouladze, e outros, Proe Natl Acad Sei USA, 2003, 100,10518-10522). Estes Dados foi analisado pelo Estudante não pareado t de teste empregan-do uma embalagem de software (Statview 5.0.1; SAS Institute1 Inc). Todos os valores notexto e figuras são expressos como média + SEM.
A invenção será ilustrada agora pelo seguintes exemplos não limitados.
Protocolo LC/MS
Equipamento: Água 2695 Unidade de Separações, 2487 Detector de AbsorvênciaDual1 Micromassa ZQ adaptado com Sonda ESI.
Preparação Amostra: Materiais dissolvidos em acetonitrilo e diluídos com água devolume igual.
Protocolo LC: Observado, 254 nm. Sistema solvente, acetonitrilo (0,1% de ácidofórmico) e água (0,1% de ácido fórmico). Coluna, XTerra MS C-18 3,5 uM (2,1 χ 50 mm), 30C temperatura de forno. Tempo executado, 10 minutos. Taxa de fluxo 0,3 ml/minutos.
Método de enseada:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Protocolo NMR
A análise foi realizada em um VarianMercury 300 MHz NMR. As amostras foramanalisadas em qualquer clorofórmio-D ou sulfóxido-D8 de dimetila. Para amostras de cloro-fórmio-D, tetrametilsilana (TMS) foi empregado como um padrão interno com a ressonânciade TMS fixa a um desvio químico de 0,00 ppm para espectros de 1H NMR. Os espectros de13C NMR foram fixados à ressonância de clorofórmio residual interna a 77,23 ppm. ParaSulfoxido-D8 de dimetila, o pico de ressonância central residual a 2,54 ppm para 1H e 39,51para 13C foi empregado como referência para determinação de desvio químico. As experi-ências de DEPT são expressas nas listagens 13C NMR por anotação da multiplicidade res-pectiva: CH, CH2, e CH3.
Exemplos 1-20 Preparativo
Nitrogênio de Intermediário contendo de heterocíclico foram preparados como ilus-trado abaixo.
<formula>formula see original document page 20</formula>Exemplo 1 Preparativo: l-benzil-3(S)-(2'-metilbenzil)-piperazina -2,5-diona. Uma so-lução de Boc-2-metil-L-fenilalanina (2,79 g. 10 mmol) em DMF (25 ml_) foi tratado seqüenci-almente com HOBt (2,03 g, 15 mmol), DIEA (4,35 mL, 25 mmol), éster de etilo de N-benzilglicina (2,03 mL, 11 mmol), e HBTU (5,69 g, 15 mmol). A solução resultante foi permi-tida a agitar durante 16 hr após que o tempo a mistura foi vertida sobre uma mistura de 1 NHCI (50 mL) e EtOAc (50 mL). A porção orgânica foi separada e extraída adicional com umasolução de NaHCO3 saturada (50 mL) seguir pela salmoura (50 mL). A fase orgânica foiseca sobre MgSO4, filtrada e evaporada a um óleo, que foi purificado então através de cro-matografia flash em sílica gel com 20% então 30% EtOAc/hexanos como eluente para pro-duto produzido como um sólido (4,31 g, 95%). LC/MS 7,43 minutos, [M+l]+ 455.
O produto acoplado foi dissolvido em 4N solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana e agitado durante 3 hr em temperatura ambiente então evaporada para secura ecolocado em uma bomba à vácuo durante 24 hr. O material desprotegido cru foi então dis-solvido em MeOH (10 mL) e tratado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (-10mL). A solução rapidamente solidificada e a pasta resultante filtrada com o auxilio de água ear seco para fornecer produto sólido (2,83 g, 97%). 1H NMR (DMSO-d6) 2,28 (s, 3H), 2,53-2,55 (m, 1H), .2,83 (d, J = 17,1, 1 H), 3.05 (dd, J = 14,1, 5,1, 1H), 3,05 (dd, J = 13,8, 5,1,1H), 3,46 (d, J = 17,1, 1H), 4,21-4,25 (m, 1H), 4,39 (d, J = 14,5, 1H), 4,49 (d, J = 14,5, 1H)6,88-6,93 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,3, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,33-7,41 (m,3H), 8,35 (br d, J = 2,6, 1 H). 13C NMR 19,3 (CH3), 36,2 (CH2)1 48,3 (CH2), 48,5 (CH2)1 55,7(CH), 125,5 (CH)1 126,8 (CH), 127,5 (CH)1 128,2 (CH), 128,5 (CH), 130,2 (CH), 130,5 (CH)1134,1, 135,8, 136,9, 164,9, 166,0. LC/MS 3,78 min, [M+l]+ 309.
Exemplo 2 Preparativo: l-benzil-3(R)-(benzil)-piperazina-2,5-diona de sólido Incolor(88%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,69 (d, J = 17,1, 1H), 2,93 (dd, J = 13,6, 4,8, 1H), 3,20 (dd, J =13,6, 4,2, 1H), 3,49 (d, J = 17,1, 1H), 4,22 (d, J = 14,5, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,63 (d, J = 14,5,1H), 7,11-7,25 (m, 7H), 7,32-7,38 (m, 3H), 8,37, (s, 1H). LC/MS 4,98 minutos, [M+1]+ 295.
Exemplo 3 Preparativo: l-benzil-3(S)-(3'-metilbenzil)-piperazina-2,5-diona de sólidoIncolor (100%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,23 (s, 1H), 2,53-2,55 (m, 1H), 2,78 (d, J = 17,1, 1H),2,91 (dd, J = 13,4, 4,8, 1H), 3,15 (dd, J = 13,4, 4,0, 1H), 3,50 (d, J = 17,4, 1H), 4,24-4,29 (m,2H), 4,59 (d, J = 14,5, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,01 (br s, 1H), 7,05-7,06 (m, 2 H), 7,12-7,16(m, 2H), 7,30-7,37 (m, 3H), 8,35 (br s, 1H). 13C NMR 20,9, 48,3, 55,5, 127,0, 127,3, 127,4,127,9, 128,0, 128,5, 130,7, 135,5, 135,7, 137,0, 164,9, 165,4. LC/MS 4,53 minuto, [M+l]+309.
Exemplo 4 Preparativo: l-benzil-3(S)-(4'-metilbenzil)-piperazina-2,5-diona de sólidoIncolor (94%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,25 (s, 3H), 2,53-2,55 (m, 1H), .2,69 (d, J = 17,4, 1H),2,89 (dd, J = 13,4, 4,6, 1H), 3,15 (dd, J = 13,4, 4,0, 1H), 3,49 (d, J = 17,1, 1H), 4,20 (d, J =14,3, 1H), 4,28 (br t, J = 4,0, 1H), 4,64 (d, J = 14,5, 1H), 6,97 (m, 4H), 7,14-7,17 (m, 2H),7,33-7,36 (m, 3Η), 8,35 (br s, 1H). 13C NMR 20,6, 38,8, 48,2, 48,3, 55,6, 127,4, 128,3,128,4, 128,6, 129,9, 132,3, 135,7, 135,7, 164,9, 165,4. LC/MS 4,01 minutos, [M+l]+ 309.
Exemplo 5 Preparativo: l-benzil-3(S)-(2'-metoxilbenzil)-piperazina-2,5-diona de sóli-do Incolor (78%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,99 (dd, J = 13,4, 5,9, 1H), 3,14 (obs dd, J = 13,4, 5,3,1H), 3,19 (obs d, J = 17,1, 1H), 3,51 (d, J = 17,1, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,15-4,20 (m, 1H), 4,47(s, 2H) 6,75 (t, J = 7,5, 1H), 6,97 (d, J = 8,1, 1H), 7,03 (dd, J = 7,3, 1,5, 1H), 7,22-7,28 (m,3H), 7,33-7,42 (m, 3H), 8,12 (d, J = 2,2, 1H). LC/MS 5,02 minutos, [M+l]+ 325.
Exemplo 6 Preparativo: 1-Benzil-3(S)-(3'-metoxilbenzil)-piperazina-2,5-diona de só-lido Incolor (60%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,86 (d, J = 17,6, 1H), 2,92 (obs dd, J = 13,4, 4,6,1H), 3,17 (dd, J = 13,4, 4,2, 1H), 3,52 (d, J = 17,4, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,27 (d, J = 14,7, 1H),4,32 (m, 1H), 4,60 (d, J = 14,5, 1H), 6,69 (d, J = 7,5, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1, 2,4,1H), 7,07 (d, J = 7,9, 1H), 7,11-7,14 (m, 3H), 7,30-7,36 (m, 3H), 8,39 (s, 1H). LC/MS 4,95minutos, [M+l]+ 325.
Exemplo 7 Preparativo: l-benzil-3(S)-(4'-metoxilbenzil)-piperazina-2,5-diona de sóli-do Incolor (83%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,64 (d, J = 17,4, 1H), 2,84 (dd, J = 13,6, 4,6, 1H), 3,13(dd, J = 13,6, 3,7, 1H), 3,49 (d, J = 17,4, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,15 (d, J = 14,5, 1H), 4,25 (m,1H), 4,69 (d, J = 14,5, 1H), 6,67 (d, J = 8,8, 2H), 6,97 (d, J = 8,8, 2H), 7,16-7,19 (m, 2H),7,35-7,37 (m, 3H), 8,34 (d, J = 2,3, 1H). LC/MS 4,93 minutos, [M+l]+ 325.
Exemplo 8 Preparativo: l-benzil-3(S)-(4'-etoxilbenzil)-piperazina-2,5-diona de sólidoIncolor (90%); 1H NMR (DMSO-d6) 1,33 (t, J = 7,0, 1H), 2,64 (d, J = 17,4, 1H), 2,84 (dd, J =13,6, 4,8, 1H), 3,12 (dd, J = 13,6, 3,7, 1H), 3,48 (d, J = 17,1, 1H), 3,91-3,99 (m, 2H), 4,17 (d,J = 14,5, 1H), 4,24 (br s, 1H), 4,67 (d, J = 14,5, 1H), 6,66 (d, J = 8,6, 2H), 6,96 (d, J = 8,8,2H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 3H), 8,35 (br s, 1H). LC/MS 4,33 minutos, [M+1]+ 339.
Exemplo 9 Preparativo: l-benzil-3(S)-(2-fenetil)-piperazina-2,5-diona de sólido Inco-lor (92%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,02-2,11 (m, 2H), 2,64-2,71 (m, 2H), 3,83 (d, J = 17,1, 1H),3,95 (d, J = 17,4, 1H), 4,00-4,01 (m, 1H), 4,52 (d, J = 14,7, 1H), 4,63 (d, J = 14,7, 1H), 7,19-7,42 (m, 10H), 8,55 (br d, J = 1,8, 1H). 13C NMR 30,3, 35,0, 48,5, 49,1, 54,0, 125,9, 127,5,127,8, 128,4, 128,6, 136,4, 141,2, 165,5, 166,3. LC/MS 4,72 minutos, [M+l]+ 309.
Exemplo 10 Preparativo: l-benzil-3(R)-(2-fenetil)-piperazina-2,5-diona de sólido In-color (92%). LC/MS 5,32 minutos, [M+l]+ 309.
Exemplo 11 Preparativo: l-benzil-3(S)-(3-fenilpropil)-piperazina-2,5-diona de sólidoIncolor (91%); 1H NMR (DMSO-d6) 1,60-1,68 (m, 2H), 1,75-1,84 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,6),3,77 (d, J = 17,3, 1H), 3,87 (d, J = 173, 1H), 4,47 (d, J = 14,9, 1H), 4,62 (d, J = 14,6, 1H),7,20-7,23 (m, 3H), 7,27-7,41 (m, 7H), 8,42 (d, J = 2,3, 1H). LC/MS 5,59 minutos, [M+l]+ 323.
Exemplo 12 Preparativo: 1-benzil-3(S)-(1'-naftilametil)-piperazina-2,5-diona de sóli-do Incolor (89%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,96 (d, J = 17,1, 1H), 3,41 (d, J = 17,1, 1H), 3,50-3,64(m, 2H), 4,35 (m, 3H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 5H), 7,53-7,63 (m, 2H), 7,84-7,87 (m,1 Η), 7,97 (dd, J = 7,3, 2,4, 1 Η). 8,18 (d, J = 7,5, 1Η), 8,37 (d, J = 2,9, 1Η)). 13C NMR 36,0,48,3, 48,4, 55,8, 124,0, 125,2, 125,6, 126,1, 127,4, 127,9, 128,5, 131,9, 132,2, 133,4, 135,8,164,9, 165,9. LC/MS 4,72 minutos, [M+l]+ 345.
Exemplo 13 Preparativo: l-benzil-3(S)-(2'-naftilametil)-piperazina-2,5-diona de sólidoIncolor (92%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,81 (d, J = 17,1, 1H), 3,14 (dd, J = 13,6, 4,8, 1H), 3,39(dd, J = 13,4, 4,4, 1H), 3,52 (d, J = 17,4, 1H), 4,19 (d, J = 14,7, 1H), 4,68 (d, J = 14,5, H),7,01-7,03 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,3, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 1,5, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,88-7,91 (m, 1H), 8,50(s, 1H)). 13C NMR 39,2, 48,3, 48,3, 55,6, 125,7, 126,0, 127,3, 127,5, 127,5, 127,5, 127,9,128,2, 128,3, 128,7, 131,9, 132,8, 133,5, 135,6, 164,7, 165,3. LC/MS 4,72 minutos, [M+l]+345.
Exemplo 14 Preparativo: l-Benzil-3(S)-(4'-bifenilmetil)-piperazina -2,5-diona de sóli-do Incolor (99%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,78 (d, J = 17,4, 1H), 2,97 (dd, J = 13,4, 4,8, 1H), 3,23(dd, J = 13,2, 3,9, 1H), 3,55 (d, J = 17,4, 1H), 4,18 (d, J = 14,5, 1H), 4,73 (d, J = 14,2, H),7,17-7,20 (m, 4H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,39-7,53 (m, 4H), 7,62-7,65 (m, 2H), 8,42 (s, 1H). 13CNMR 38,7, 40,3 (ressonância de metileno obscurecida para solvente, visível em DEPT expe-rimente), 48,3, 48,4, 55,5, 126,2, 126,4, 127,3, 127,5, 128,4, 128,4, 130,6, 134,8, 135,7,138,4, 139,6, 164,9, 165,4. LC/MS 5,39 minutos, [M+lf 371.
Exemplo 15 Preparativo: l-benzil-3(S)-(difenilmetil)-piperazina-2,5-diona de sólidoIncolor (99%); 1H NMR (DMSO-d6) 3,02 (d, J = 17,1, 1H), 3,51 (dd, J = 17,4, 4,8, 1H), 4,20(d, J = 14,5, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,61 (d, J = 4,6, 1H), 4,80-4,83 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 3H),7,22-7,38 (m, 12H). 13C NMR 49,3, 49,4, 55,4, 59,0, 127,3, 127,5, 128,2, 128,9, 128,9,129,2, 129,3, 130,1, 136,6, 140,4, 141,1, 166,0, 166,6. LC/MS 5,28 minutos, [M+l]+ 371.
Exemplo 16 Preparativo: |-benzil-3(S)-(cicloexilmetil)-piperazina-2,5-diona de sólidoIneolor (93%); 1H NMR (DMSO-d6) 0,84-0,99 (m, 2H), 1,12-1,24 (m, 3H), 1,46-1,80 (m, 8H),3,75 (d, J = 17,1, 1H), 3,93 (obs m, 1H), 3,94 (d, J = 17,1, 1H), 4,49 (d, J = 14,7, 1H), 4,60(d, J = 14,7, 1H), 7,27-7,42 (m, 5H), 8,46 (s, 1H). 13C NMR 25,6, 25,8, 26,0, 31,9, 32,8, 33,2,40,9, 48,4, 49,0, 52,5, 127,4, 127,8, 128,6, 136,4, 165,4, 167.0. LC/MS 4,84 minutos, [M+l]+301.
Exemplo 17 Preparativo: Tetraidro-1,3-bis(fenilmetilH3S)-IH-l,4-Diazepina-2,5-diona, CAS [612844-06-1]; de sólido Incolor (64%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,15-2,27 (m, 1H),2,43-2,51 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 14,3, 7,7, 1H), 3,11-3,21 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,50 (d,J = 14,9, 1H), 4,58 (d, J = 14,7, 1H), 4,77-4,82 (m, 1H), 7,16-7,53 (m, 10H). 13C NMR 34,8,35,3, 42,1, 49,4, 52,8, 126,2, 127,2, 127,7, 128,1, 128,5, 129,4, 137,9, 138,2, 170,7, 170,9.LC/MS 5,30 minutos, [M+l]+ 309.
Exemplo 18 Preparativo: Tetraidro-1,3-bis(fenilmetil)-(3R)-IH-l,4-Diazepina-2,5-diona. Sólido Ineolor (57%). LC/MS 5,30 minutos, [M+l]+ 309.Exemplo 19 Preparativo: Tetraidro-l,5-bis(fenilmetil)-(5S)-IH-l,4-Diazepina-3,7-diona.Sólido Incolor (31%); 1H NMR (DMSO-d6) 2,64-2,81 (m, 3H), 2,94 (dd, J = 13,2, 4,4, 1H),3,71-3,78 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,27-7,40 (m, 10H), 7,78 (d, J = 2,2, 1H). 13CNMR 37,4, 42,7, 50,9, 52,7, 53,3, 127,2, 127,9, 128,2, 129,1, 129,2, 130,3, 137,9, 138,3,168,8, 171,2. LC/MS 5,14 minutos, [M+l]+ 309.
Exemplo 20 Preparativo: Tetraidro-l,5-bis(fenilmetil)-(5R)-IH-l,4-Diazepina-3,7-diona.Sólido Incolor (32%). LC/MS 5,14 minuto, [M+l]+ 309.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Exemplo 21 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(2'-metilbenzil)piperazina. 1-benzil-3(S)-(2-metilbenzil)-piperazina-2,5-diona (617 mg, 2 mmol) em THF (10 mL) foi tratado com umasolução IN THF de LAH e aquecido em refluxo durante 6 h. A reação foi então resfriada emtemperatura ambiente e extinguindo gotas com uma solução de NaOH aquosa 15% (0,5 mL)seguido por água (1 mL). A mistura resultante foi tratada com uma quantidade pequena deMgSO4 e filtrado através de uma almofada de Celite® com o auxiliar de EtOAc. O filtradoorgânico foi então evaporado a um óleo, dissolvido em CH2Ci2 (5 mL), e tratado com TEA(560 uL, 4 mmol) e anidrido de BOC (640 mg, 3 mmol). A reação foi agitada durante 3 hapós o qual tempo e porção adicional de CH2CI2 (10 mL) foi adicionado e a solução lavadacom uma solução aquosa saturada de NH4CI (15 mL) seguido por salmoura (2x10 mL). Aporção orgânica foi secada sob MgSO4, filtrada e evaporada a um óleo que foi purificadoatravés da cromatografia flash em sílica gel com 15% de EtOAc/hexanos como eluente paraproduto produzido como um sólido de cera incolor (615 mg, 81%). LC/MS 5.44 minuto,[M+1]+ 381.
O sólido NI-BOC Ν-4-benzilado (1,2 g, 3,15 mmol) foi dissolvido em MeOH (60 mL)e purificado com nitrogênio durante 3 minutos seguidos por adição de 10% paládio sobrecarbono (50% conteúdo de água, 500 mg). A mistura de reação foi hidrogenada às -344,73-413,68 kPa durante 6h após qual o tempo a mistura foi filtrada através de almofada de Celi-te®. O filtrado orgânico foi evaporado e dissolvido em MeOH (10 mL) e filtrado através deum filtro de seringa de náilon (0,45 mícron, 13 mm) para traços removidos de paládio sobrecarbono. O filtrado orgânico foi evaporado novamente para produzir um óleo incolor claro(875 mg, 96%);. 1H NMR (CDCI3) 1,33 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 2,67-2,91 (m, 4H), 2,93-3,22 (m,3H), 3,95 (br d, J = 12,5, 1H), 4,21 (br t, 1H), 7,09-7,16 (m, 4H). 13C NMR 19,7 (CH3)1 28,5
Exemplos 21-42 Preparativo
Como ilustrado abaixo, os heterociclos de diona foram reduzidos para fornecer o ni-trogênio contendo heterociclos.(CH3)1 32,7 (CH2)1 33,2 (CH2)1 46,3 (CH2)1 47,6 (CH2)1 51,5 (CH)1 79,7, 126,1 (CH), 126,6(CH), 126,9, 130,4 (CH), 130,5 (CH), 136,9, 137,5. LC/MS 4,09 minutos, [M+l]+291.
Exemplo 22 Preparativo: 2(R)-NI BOC-2-(benzil)-piperazina de sólido de cera Inco-Ior (89%, 96%); LC/MS 3,90 minutos, [M+l]+ 277.
Exemplo 23 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(3'-metilbenzil)-piperazina de óleo Incolor(84%, 92%); LC/MS 4,14 min, [M+l]+ 291.
Exemplo 24 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(4'-metilbenzil)-piperazina de óleo Incolor(86%, 94%); LC/MS 4,10 minutos, [M+l]+ 291.
Exemplo 25 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(2-metoxilbenzil)-piperazina de óleo Ineolor(83%, 94%); LC/MS 3,92 minutos, [M+l]+ 307.
Exemplo 26 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(3'-metoxilbenzil)-piperazina de óleo Inco-Ior (47%, 83%); LC/MS 3,84 minutos, [M+1]+ 307.
Exemplo 27 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(4 - metoxilbenzil)-piperazina de óleo Inco-Ior (85%, 88%); LC/MS 3,74 min, [M+l]+ 307.
Exemplo 28 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(4'-etoxilbenzil)-piperazina de óleo Ineolor(82%, 86%); LC/MS 4,41 minutos, [M+l]+ 321.
Exemplo 29 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(2-fenetil)-piperazina de óleo Ineolor (83%,96%); LC/MS 4,13 minutos, [M+l]+ 291.
Exemplo 30 Preparativo: 2(R)-NI BOC-2-(2-fenetil)-piperazina de óleo Ineolor (85%,96%); LC/MS 4,14 minutos, [M+1]+ 291.
Exemplo 31 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(3-fenilpropil)piperazina de óleo Ineolor(97%, 89%); LC/MS 4,32 minutos, [M+l]+ 305.
Exemplo 32 Preparativo: 2(S)-NI B0C-2-(l-naftilametil)-piperazina de sólido de ceraIneolor (84%, 90%); LC/MS 4,35 minutos, [M+l]+ 327.
Exemplo 33 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(2'-naftilametil)-piperazina de óleo Incolor(73%, 98%); LC/MS 4,39 min, [M+l]+ 327.
Exemplo 34 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(4 - bifenilmetil)-piperazina de sólido de ce-ra Incolor (66%, 99%); LC/MS 4,68 min, [M+l]+ 353.
Exemplo 35 Preparativo: 2(S)-NI B0C-2-(difenilmetil)-piperazina de óleo Incolor(35%, 92%); LC/MS 4,40 min, [M+l]+ 353.
Exemplo 36 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(cicloexilmetil)-piperazina de óleo Ineolor(87%, 89%); LC/MS 4,43 minutos, [M+l]+ 283.
Exemplo 37 Preparativo: éster de terc-butil ácido de (S)-2-Benzila-[1,4]diazepano-1-carboxílico de óleo Incolor (75%, 93%); LC/MS 3,98 minutos, [M+l]+ 291.
Exemplo 38 Preparativo: éster de terc-butil ácido de (R)-2-benzil-[1,4]diazepano-1-carboxílicode óleo Incolor (65%, 92%); LC/MS 3,95 minutos, [M+1]+ 291.
Exemplo Preparativo 39: éster de terc-butil ácido de (S)-7-benzil-[l,4]diazepano-1-carboxílico de óleo Incolor (73%, 88%); LC/MS 4,57 minutos, [M+l]+ 291.
Exemplo 40 Preparativo: éster de terc-butil ácido de (R)-7-benzil-[l,4]diazepano-1-carboxílico de óleo Incolor (71%, 88%); LC/MS 4,57 minutos, [M+1]+ 291.
Exemplo 41 Preparativo: éster de terc-butil ácido (2S,5S)-2-benzil-5-metil-piperazina-1-carboxílico Preparado de (3S, 6S)-6-metil-, l,3-bis(fenilmetil)-2,5-piperazinadiona (CAS [561303-33-1]) de óleo Incolor (66%, 92%); LC/MS 4,26 minutos,[M+l]+ 291.
Exemplo 42 Preparativo: éster de terc-butil ácido de (2S,5R)-2-benzil-5-metil-piperazina-l-carboxílico Preparado de (3S, 6R)-6-metil-, l,3-bis(fenilmetil)-2,5-piperazinadiona (CAS [850036-85-0]) de óleo Incolor (84%, 89%); LC/MS 4,46 min, [M+l] 291.
Exemplos 43-48 Preparativo
Exemplo 43 Preparativo: (R)-2-benzilmorfolina.
<formula>formula see original document page 26</formula>
O composto de teste foi preparado de (S)-(2,3-epoxipropil)benzeno pelo método deD'Arrigo, Lattanzio, Fantoni e Servi em Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 4021-4026.
Exemplo 44 Preparativo: 6R e 6S-(fenilmetil)piperazinaone.
<formula>formula see original document page 26</formula>
O composto de teste (6R)-isômero foi preparado de N-Cbz-D-fenilalinal pelo métodode DeLucca em US2003/0144277 Al descrevendo a preparação de 6S-(fenilmetil) piperazi-naone (CAS [503186-95-6]) de N-Cbz-L-fenilalanal. LC/MS 5,40 e 5,34 minutos, [M+l]+ 191e 191.
Exemplo 45 Preparativo: 4-bromo-7-metóxi-espiro[benzofurano-2(3H), 1'- ciclopen-tano] (CAS [185244-55-7])
<formula>formula see original document page 26</formula>
O composto de teste foi preparado de 5-bromo-2-metoxibenzaldeído pelo métodode Van der Mey, Margaretha; e outros, Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 2523-2535.
Exemplo 46 Preparativo: 6-Bromo-l-ciclopentil-3-metil-IH-indazol.
<formula>formula see original document page 27</formula>
Uma solução de 4-bromo-2-fluoro-N-metóxi-N-metil-benzamida (CAS [801303-33-3]) (13,1 g, 50,0 mmol) em THF (50 mL) às -78 C foi tratado com uma solução de 3 M debrometo de magnésio de metila em éter de dietil (16,7 mL, 50 mmol) e permiti para aquecercom agitação a 0 C durante um período de 2-3 h, após o qual tempo a mistura de reação foiextinguida com uma meia solução aquosa saturada de NH4CI (100 mL) e EtOAc (200 mL).
A mistura foi separada e o componente orgânico, lavado com salmoura (2 χ 50 mL), secoem MgSO4, filtrado, e evaporado a um óleo que foi purificado através de cromatografia flashem sílica gel com 5% de EtOAc/hexanos como eluente para extinguir l-(4-bromo-2-fluorofenil)-etanona como um líquido (9,25 g, 85%). A etanona (2,17 g, 10 mmol) foi entãodissolvido em etanol (25mL), tratado com hidrato hidrazina (535 uL, 11 mmol), e aquecidoem refluxo durante 8 h. A mistura de reação foi então evaporada e purificada através decromatografia flash em sílica gel com 30% então 60% EtOAc/hexanos como eluente paraextinguir o hidrazona como um sólido (2,29 g, 99%). A hidrazona (3,69 g, 16 mmol) foi tra-tada então com etileno glicol (25 mL) e aquecido às 165°C durante 6 h após o qual tempo amistura de reação resfriada foi vertida sobre água (100 mL). A mistura aquosa foi neutrali-zada, com agitação rápida, empregando uma quantidade pequena de uma solução saturadaaquosa de NaHCO3 para extinguir um amarelo claro precipitado. Os sólidos foram filtrados,lavados com água, e ar seco para extinguir o produto de indazol de ciclizado (2,62g, 78%).
O indazol (2,32 g, 11 mmol) foi então dissolvido em anidroso DMF (50 mL) e tratado comuma 60% dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (420 mg, 10,5 mmol). Após 30 mi-nutos de agitação, brometo de ciclopentil (1,53 mL, 14,3 mmol) foi adicionado e a reaçãoagitada durante 24 h. A mistura de reação foi extinta vertendo sobre água (500 mL) que foineutralizado com uma porção pequena de um 1 N solução de HCI aquosa e extraída comEtOAc (2 χ 200 mL, então 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos emMgSO4, filtrados, e evaporados a um óleo, que foi purificado através de cromatografia flashem sílica gel com 25% então 80% EtOAc/hexanos como eluente para extinguir o produtocomo um óleo tingido de amarelo claro (1,65 g, 54%). 1H NMR (CDCI3) 1,68-1,78 (m, 2H),1,93-2,01 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 4,77-4,87 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 1,5,1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 0,7, 1H), 7,55 (d, J = 1,5, 1H). 13C NMR 12,1 (CH3), 24,7 (CH2), 32,2(CH2), 59,5 (CH), 112,2 (CH), 120,5, 121,8 (CH), 122,5, 123,2 (CH), 141,1, 141,4. LC/MS7,71 minutos, [M+l]+ 281.
Exemplo 47 Preparativo: 6-Bromo-l-ciclopentil-1-etilo-IH-indazol, CAS [199172-02-6]
<formula>formula see original document page 28</formula>
O composto de teste foi preparado pelo método traçado pelo Exemplo 46 Preparati-vo empregando um 25% em peso de solução de THF de brometo de magnésio de etilo eagitado a solução resultante durante 24 h a 0°C em vez de brometo de magnésio de metila eum período de 2-3 h às O0C. LC/MS 8,14 minutos, [M+l]+ 295.
Exemplo 48 Preparativo: 2(S)-NI BOC-2-(benzil)-piperazina CAS [169447-86-3],2(R)-NI BOC-2-(fenil)-piperazina CAS [859518-32-4], 2(S)-NI BOC-2-(isobutil)-piperazina,2(R)-NI BOC-2-(isopropil)-piperazina, e 2(R)-NI BOC-2-(3-indolilametil)-piperazina de CNH
Tecnologies, Inc (Wobum, MA, USA).
Exemplos 1-73
Os compostos seguintes da invenção foram preparados como ilustrado abaixo.
<formula>formula see original document page 28</formula>Exemplo 1: Preparação de Composto 49, (S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(2-metil-benzil)-piperazina
<formula>formula see original document page 29</formula>
Uma solução de 2(S)-NI BOC-2-(2'-metilbenzil)piperazina (290 mg, 1,0 mmol) emtolueno de anidroso (2 mL) foi tratado com 3-(ciclopentóxi)-4-metóxi-bromobenzeno (271mg, 1,0 mmol), terc-butóxido de sódio (96 mg, 1,0 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (56 mg, 0,06 mmol), e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (14 mg, 0,015mol). A mistura resultante foi aquecida sobre atmosfera de nitrogênio às 100-105°C durante5 h. A mistura de reação crua foi então diluída com EtOAc (10 mL), lavada com água (10mL) seguida por uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL), e salmoura (10 mL). Aporção orgânica foi então secada em MgSO4, filtrada e evaporada a um óleo, que foi purifi-cada através de cromatografia flash em sílica gel com 15% EtOAc/hexanos como eluentepara extinguir o produto como um óleo (215 mg, 45%). LC/MS 8,63 minutos, [M+l]+ 481.
O produto acoplado purificado (215 mg, 0,447 mmol) foi então tratado com uma so-lução de 4 N de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana e agitado durante 2 h. A reação foientão evaporada a um de sólido incolor, suspenso em EtOAc (10 mL), e lavado com umasolução de K2CO3 aquosa saturada (3 mL) seguida através de salmoura (3 mL). A porçãoorgânica foi então secada em MgSO4, filtrada, e evaporada a um óleo colorido borgonha(127 mg, 75%). 1H NMR (CDCI3) 1,57-1,61 (m, 2H), 1,79-1,92 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,49-2,56 (m, 1H), 2,70-2,87 (m, 2H), 2,96 (td, J = 11,2, 2,9, 1H), 3,08-3,16 (m, 2H), 3,35-3,39 (m,2H), 3,78 (s, 3H), 4,71-4,74 (m, 1H), 6,43 (dd, 8,7, 2,6, 1H), 6,53 (d, J = 2,9, 1H), 6,78 (d, J =8,8, 1H), 7,11-7,26 (m, 4H). 13C NMR 19,8 (CH3), 24,2 (CH2), 32,97 (CH2), 37,9 (CH2), 46,0(CH2), 51,3 (CH2), 55,3 (CH), 56,8 (CH3)1 56,8 (CH2)1 80,6, (CH)1 106,8 (CH)1 108,6 (CH)1113,3 (CH), 126,1 (CH)1 126,8 (CH), 130,2 (CH), 130,7 (CH), 136,4, 136,7, 144,8, 146,5,148,4. LC/MS 5,03 minutos, [M+l]+381
Exemplo 2: Preparação de Composto 50, (S)-3-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina
<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto de teste foi preparado pelo método traçado pelo Exemplo 1 empregan-do 2(S)-NI BOC-2-(benzil)-piperazina CAS [169447-86-3] como componente de amina. Osóleos (68 e 90%). LC/MS 8,46 e 5,05 minutos, [M+l]+ 467 e 367.
Exemplo 3: Preparação de Composto 51, (2S,5S)-5-Benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-2-metil-piperazina
<formula>formula see original document page 30</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando éster de terc-butil áci-do de (2S,5S)-2-benzil-5-metil-piperazina-1-carboxílico como componente de piperazina.Espuma e óleo (33 e 96%). LC/MS 8,48 e 5,06 minutos, [M+l]+ 481 e 381.
Exemplo 4: Preparação de Composto 52, (2R,5S)-5-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-2-metil-piperazina
<formula>formula see original document page 30</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando éster de terc-butil áci-do de (2S,5R)-2-benzil-5-rnetil-piperazina-1-carboxílico como componente de piperazina.Espuma e óleo (61 e 86%). LC/MS 8,57 e 5,03 minutos, [M+l]+ 481 e 381.
Exemplo 5: Preparação de Composto 53, (R)-6-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-2-ona
<formula>formula see original document page 30</formula>
Preparado pelo método acoplado traçado pelo exemplo 1 empregando 6R-(fenilmetil) piperazinona como componente de amina para extinguir o produto acoplado co-mo um sólido Incolor (10%). 1H NMR (CDCI3) 1,59-1,62 (m, 2H), 1,77-1,90 (m, 6H), 2,82(dd, J = 13,4, 8,1, 1H), 2,98 (dd, J = 13,6, 6,4, 1H), 3,07 (dd, J = 12,5, 7,0, 1H), 3,44 (dd, J =12,5, 3,7, 1H), 3,77 (obs dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,70-4,74 (m, 1H), 6,25 (br s, 1H), 6,39 (dd,8,6, 2,6, 1H), 6,48 (d, J = 2,6, 1H), 6,80 (d, J = 8,8, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H). LC/MS 6,26,[M+1]+ 381.
Exemplo 6: Preparação de Composto 54, (S)-6-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-2-ona<formula>formula see original document page 31</formula>
Preparado pelo método acoplado traçado pelo Exemplo 1, empregando 6S-(fenilmetil) piperazinano (CAS [503186-95-6]) como o componente de amina. O sólido Inco-lor (11%). LC/MS 6,39, [M+l]+ 381.
Exemplo 7: Preparação de Composto 55, (R)-3-benzil-1-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina
<formula>formula see original document page 31</formula>
(R)-6-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-2-ona (Composto 53) (365mg, 0,959 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), resfriado a 0°C, e tratado com hidreto dealumínio de litio sólido (73 mg, 1,92 mmol). A mistura de reação foi aquecida às 60°C du-rante 3 hr então resfriadas a 0°C e extinguido com EtOAc (2 mL) e uma solução aquosa 1 Nde NaOH (2 mL). A reação foi filtrada com o auxilio de EtOAc, secada em MgSO4, filtrada, eevaporada a um óleo, que foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel com 5%MeOH/CH2CI2 como eluente para extinguir o produto como um óleo colorido marrom (228mg, 65%). LC/MS 5,12 minutos, [M+l]+ 367.
Exemplo 8: Preparação de Composto 56, (S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(3-metil-benzil)-piperazina
<formula>formula see original document page 31</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(S)-NI BOC-2-(3'metilbenzil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (38 e 92%). LC/MS8,67 e 5,18 minutos, [M+l]+ 481 e 381.
Exemplo 9: Preparação de Composto 57, (S)-1-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(4-metil-benzil)-piperazina<formula>formula see original document page 32</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(S)-NI BOC-2-(4-metilbenzil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (34 e 88%). LC/MS 8,68e 5,07 minutos, [M+l]+ 481 e 381.
Exemplo 10: Preparação de Composto 58, (S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(2-metóxi-benzil)-piperazina
<formula>formula see original document page 32</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(S)-NI BOC-2-(2-metóxibenzil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (56 e 80%). LC/MS8,29 e 5,03 minutos, [M+l]+ 497 e 397.
Exemplo 11: Preparação de Composto 59, (S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(3-metóxi-benzil)-piperazina
<formula>formula see original document page 32</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando (S)-NI BOC-2-(3-metóxibenzil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (42 e 92%). LC/MS8,19 e 4,83 minutos, [M+l]+ 497 e 397.
Exemplo 12: Preparação de Composto 60, (S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-metóxi)-3-(4-metóxi-benzil)-piperazina
<formula>formula see original document page 32</formula>Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando (S)-NI BOC-2-(4-metoxibenzil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (64 e 85%). LC/MS8,15 e 4,81 minutos, [M+l]+ 497 e 397.
Exemplo 13: Preparação de Composto 61, (S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(4-etóxi-benzil)-piperazina
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exempjo 1 empregando (S)-NI BOC-2-(4-etóxibenzil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (67 e 75%). LC/MS 8,44 e4,96 min, [M+l]+511 e411.
Exemplo 14: Preparação de Composto 62, (S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi- fenil)-3-fenetil-piperazina
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(S)-NI BOC-2-(2-fenetil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (44 e 91%). LC/MS 8,49 e4,91 minutos, [M+l]+ 481 e 381.
Exemplo 15: Preparação de Composto 63, (R)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-fenetil-piperazina
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(R)-NI BOC-2-(2-fenetil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (51 e 86%). LC/MS 8,49 e4,96 minutos, [M+l]+ 481 e 381.
Exemplo 16: Preparação de Composto 64, (S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(3-fenil-propil)-piperazina<formula>formula see original document page 34</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(S)-NI BOC-2-(3-fenilpropil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (38 e 91%). LC/MS 8,71e 5,22 minutos, [M+l]+ 495 e 395.
Exemplo 17: Preparação de Composto 65, (S)-1-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-naftaleno-1-ilmetil-piperazina
<formula>formula see original document page 34</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(S)-NI BOC-2-(l-naftilametil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (42 e 96%). LC/MS 8,81e 5,30 minutos, [M+l]+ 517 e 417.
Exemplo 18: Preparação de Composto 66, (S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-naftaleno-2-ilmetil-piperazina
<formula>formula see original document page 34</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(S)-NI BOC-2-(2-naftilametil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (43 e 89%). LC/MS 8,78e 5,29 minutos, [M+l]+517 e 417.
Exemplo 19: Preparação de Composto 67, (S)-3-Bifenil-4-ilmetil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina
<formula>formula see original document page 34</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(S)-NI BOC-2-(4-bifenilmetil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (59 e 94%). LC/MS 9,03e 5,52 min, [M+l]+ 543 e 443.
Exemplo 20: Preparação de Composto 68, (S)-3-Benzidril-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina
<formula>formula see original document page 35</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(S)-NI BOC-2-(difenilmetil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (28 e 100%). LC/MS8,58 e 5,39 minutos, [M+ 1]+ 543 e 443.
Exemplo 21: Preparação de Composto 69, (R)-1-(3-clopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-fenila-piperazina
<formula>formula see original document page 35</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(R)-NI BOC-2-(fenil)-piperazina como componente de piperazina. A espuma e óleo (66 e 86%). LC/MS 8,09 e4,78 minutos, [M+ 1]+ 453 e 353.
Exemplo 22: Preparação de Composto 70, (S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-isopropil-piperazina
<formula>formula see original document page 35</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(R)-NI BOC-2(isopropil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (54 e 71%). LC/MS 8,32 «4,62 minutos, [M+l]+ 419 e 319.
Exemplo 23: Preparação de Composto 71, (S)-1-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3isobutil-piperazina<formula>formula see original document page 36</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(R)-NI BOC-2-(isobutil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (63 e 94%). LC/MS 8,41 e4,58 minutos, [M+l]+ 433 e 333.
Exemplo 24: Preparação de Composto 72, (S)-3-Cicloexilmetil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(S)-NI BOC-2-(cicloexilmetil)-piperazina como componente de piperazina. Os óleos (49 e 88%). LC/MS9,36 e 5,30 minutos, [M+l]+ 473 e 373.
Exemplo 25: Preparação de Composto 73, 3-[(S)-4-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-2-ilmetil]-1 H-indol
<formula>formula see original document page 36</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 2(R)-NI BOC-2-(3-indolilametil)-piperazina como componente de piperazina. O BOC intermediário protegido foicromatografiacamente purificado um 2,5% então 7,5% de sistema solvente MeOH/CHaGb.
Os óleos (25 e 92%). LC/MS 5,72 e 455 minutos, [M+l]+ 506 e 406.
Exemplo 26: Preparação de Composto 74, (S)-3-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-[l,4]diazepanoPreparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando éster de terc-butil áci-do de (S)-2-benzil-[l,4]diazepano-l-carboxílico como componente de piperazina. Os óleos(42 e 92%). LC/MS 7,99 e 5,07 minutos [M+l]+ 481 e 381.
- Exemplo 27: Preparação de Composto 75, (R)-3-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenila)-[1,4] diazepano
<formula>formula see original document page 37</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando ácido de (R)-2-benzila-[l,4]diazepano-l- carboxílico, éster de terc-butil como componente de piperazina. Osóleos (29 e 93%). LC/MS 7,96 e 5,03 minutos, [M+l]+ 481 e 381.
Exemplo 28: Preparação de Composto 76, (S)-5-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-[l,4]diazepano
<formula>formula see original document page 37</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando ácido de (S)-7-benzil-[l,4]diazepano-l-carboxílico, éster de terc-butil como componente de piperazina. Os óleos(23 e 99%). LC/MS 7,42 e 4,91 minutos, [M+l]+ 481 e 381.
Exemplo 29: Preparação de Composto 77, (R)-5-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-[l,4]diazepano
<formula>formula see original document page 37</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando ácido de (R)-7-benzil-[l,4]diazepano-l-carboxílico, éster de terc-butil como componente de piperazina. Os óleos(16 e 91%). LC/MS 7,43 e 4,89 minutos, [M+l]+ 481 e 381.
Exemplo 30: Preparação de Composto 78, l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenila)-piperazina<formula>formula see original document page 38</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando N-BOC-piperazinacomo componente de piperazina. Os óleos (65% para dois passos). LC/MS 4,1 1 minutos,[M+l]+ 277.
Exemplo 31: Preparação de Composto 79, (S) -2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-morfolina
Preparado pelo método acoplado traçado pelo exemplo 1 empregando 2(S)-2-(benzil)-morfolina como o componente de amina. O óleo (29%). LC/MS 7,27 minutos, [M+l]+ 368.
Exemplo 32: Preparação de Composto 80, 4-[(S)-3-benzil-l-pipezinl]-7-metóxi-espiro[benzofurano-2(3H), 1ciclopentano]
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 4-bromo-7-metóxi-espiro[benzofurano-2(3H),1'-ciclopentano] (CAS [185244-55-7]) como o haleto de arila e2(S)-NI B0C-2-(benzil)-piperazina como o componente de amina. O óleo (79% para duasetapas). LC/MS 5,02 minutos, [Μ+Γ 379.
Exemplo 33: Preparação de Composto 81, 6-((S)-3-benzil-piperazina-l-il)-l-ciclopentil-3-metil-IH-indazol
<formula>formula see original document page 38</formula>Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 6-bromo-l-ciclopentil-3-metil-IH-indazol como o haleto de arila e 2(S)-NI BOC-2-(benzil)-piperazina como o com-ponente de amina. Os óleos (81 e 76%). LC/MS 5,13 minutos, [M+l]+ 375.
Exemplo 34: Preparação de Composto 82, l-Ciclopentil-3-etil-6-piperazina-l-il-1H-indazol
<formula>formula see original document page 39</formula> Preparou pelo método traçado pelo exemplo 1 empregando 6-bromo-l-ciclopentil-3-etil-IH-indazol (CAS [199172-02-6]) como o haleto de aril e N BOC-piperazina como o com-ponente de amina. O óleo e goma (88% para duas etapas). LC/MS 4,56 minutos, [M+l]+299.
Exemplo 35: Preparação de Composto 83, 6-((S)-3-benzila-piperazina-l-il)-l-ciclopentil-3-etil-1 H-indazol
<formula>formula see original document page 39</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 1 6-bromo-l-ciclopentil-3-etil-IH-indazol (CAS [199172-02-6]) como o haleto de arila e 2(S)-NI BOC-2-(benzil)-piperazina co-mo o componente de amina. O óleo (86 e 90%). LC/MS 5,28 minutos, [M+l]+ 389.
Exemplo 36: Preparação de Composto 84, (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-metil-piperazina
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma solução de (S)-3-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina (Exemplo2) (73 mg, 0,2 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi tratado com uma solução de formaldeído aquosa37% (16,4 uL, 0,22 mmol) e agitada durante 5 minutos após que o tempo de triacetoxiboroi-dreto de sódio sólido (64 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. A suspensão foi então agitada du-rante 3 hr extinguido com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (2 mL). O componenteorgânico foi separado, secado em MgSO4, filtrado, e evaporado a um óleo que foi purificadoatravés de cromatografia flash em sílica gel com 5% MeOH/CH2CI2 como eluente para extin-guir o produto como um óleo de borgonha (69 mg, 91%). 1H NMR (CDCI3) 1,54-1,61 (m,2H), 1,77-1,85 (m, 6H), 2,57 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, 3H), 3,02-3,13 (m, 3H), 3,22-3,32 (m,2H), 3,76 (s, 3H), 4,59-4,62 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,59-4,62 (m, 1H), 6,30 (dd, J = 8,6, 2,9,1H), 6,35 (d, J = 8,6, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H). 13C NMR 24,2 (CH2)1 33,0 (CH2)1 36,3 (CH2),42,9(CH3), 50,2 (CH2), 55,0 (CH2)1 55,1 (CH2), 56,8 (CH3)1 63,7 (CH), 80,4 (CH)1 106,2 (CH),107,8(CH), 113,2(CH), 126,4 (CH) 128,6, 129,5 (CH), 139,0 (CH), 144,5, 146,1, 148,4.
LC/MS 5,10 minutos, [M+l]+ 381.
Exemplo 37: Preparação de Composto 85, (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-etil-piperazina
<formula>formula see original document page 40</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 36 empregando acetaldeído como ocomponente de aldeído. O óleo (84%). LC/MS 4,73 minutos, [M+l]+ 395.
Exemplo 38: Preparação de Composto 86, (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-propil-piperazina
<formula>formula see original document page 40</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 36 empregando propionaldeído comoo componente de aldeído. O óleo (95%). LC/MS 4,80 minutos, [M+l]+ 409.
Exemplo 39: Preparação de Composto 87, (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-benzil-piperazina
<formula>formula see original document page 40</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 36 empregando benzaldeído como ocomponente de aldeído. O óleo (50%). LC/MS 5,43 min, [M+l]+ 457.
Exemplo 40: Preparação de Composto 88, (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-pirridina-2-ilmetil-piprazina
<formula>formula see original document page 41</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 36 empregando 2-pirridinacarboxaldeído como o componente de aldeído. O óleo (44%). LC/MS 5,38 minuto,[M+l]+ 458.
Exemplo 41: Preparação de Composto 89, (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-pirridina-3-ilmetil-piperazina
<formula>formula see original document page 41</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 36 empregando 3-pirridinacarboxaldeído como o componente de aldeído. O óleo (57%). LC/MS 5,07 minutos,[M+l]+ 458.
Exemplo 42: Preparação de Composto 90, (S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-pirridina-4-ilmetil-piperazina
<formula>formula see original document page 41</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 36 empregando 4-pirridinacarboxaldeído como o componente de aldeído. O óleo (44%). LC/MS 5,21 min,[M+l]+ 458.
Exemplo 43: Preparação de Composto 91, (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-(3H-imidazol-4-ilmetil)-piperazina<formula>formula see original document page 42</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 36 empregando l-tritilimidazole-4-carboxaldeído como o componente de aldeído. O óleo (69%) LC/MS 6,25 minutos, [M+l]+689. A trilila intermediária protegida foi desprotegido dissolvendo-se o intermediário (90 mg,0,1345 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) que foi tratado com trietilsilano (0,5 mL) seguido por ácidode trifluoroacético (1,0 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 h então evaporada aum resíduo que foi triturado com uma 10% solução de EtOAc/hexano (4x1 mL). O resíduofoi então dividido entre EtOAc (1 mL) e uma solução de K2CO3 aquosa saturada (0.5 mL). Ocomponente orgânico foi separado, secado em MgSO4, filtrado, e evaporado para extinguir oproduto como uma espuma (50 mg, 83%). LC/MS 4,50 min, [M+l]+ 447.
Exemplo 44: Preparação de Composto 92, (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-(IH-imidazol-2-ilmetil)-piperazina
<formula>formula see original document page 42</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 43 empregando 1 -trililimidazol-2-carboxaldeído como o componente de aldeído. O óleo e espuma (63 e 75%). LC/MS 6,20 e4,77 minutos, [M+l]+ 689 e 447.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Exemplo 45: Preparação de Composto 93, (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-metanossulfonil-piperazina
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução do sal de bis-hidrocloreto de (S-3-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina (Exemplo 2) (50 mg, 0.114 mmol) em pirridina (1 mL) foi tratado com cloretode metanossulfonil (26 μί, 0,341 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Amistura de reação foi evaporada e dividida entre EtOAc (2 mL) e uma solução de NaHCO3aquosa saturada (2 mL). O componente orgânico foi separado, secado em MgSO4, filtrado,e evaporado a um óleo que foi então purificado através de cromatografia flash em sílica gelcom 30% então 40% EtOAc/hexano como eluente para extinguir o produto como um óleo(46 mg, 91%). 1H NMR (CDCI3) 1,60-1,62 (Μ, 2H), 1,84-1,87 (m, 4H), 1,90-2,04 (m, 2H),2,55 (s, 3H), 2,76-2,80 (m, 2H), 3,19 - 3,56 (m, 5H), 3,77 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (br t,1H), 4,71 (m, 1,H), 6,42 (br d, J = 8,1, 1H), 6,48 (br s, 1H), 6,78 (d, J = 8,6, 1H), 7,23-7,36(m, 5H). LC/MS 7,25 minutos, [M+l]+ 445.
Exemplo 46: Preparação de Composto 94, (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-etanossulfonil-piperazina
<formula>formula see original document page 43</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 45 empregando cloreto de etanossul-fonil como o componente de cloreto de sulfonil. O óleo (17%). LC/MS 7,41 minutos, [M+l]+459.
Exemplo 47: Preparação de Composto 95, (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-benzilsulfonil-piperazina
<formula>formula see original document page 43</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 45 empregando cloreto de benzilsul-fonil como o componente de cloreto de sulfonil. O óleo (6%). LC/MS 7,82 minutos, [M+l]+521.
Exemplo 48: Preparação de Composto 96, l-[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-etanona
<formula>formula see original document page 43</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 45 empregando anidrido acético co-mo reagente. O óleo (97%). LC/MS 6,88 minutos, [M+l]+ 409.
Exemplo 49: Preparação de Composto 97, etilamida ácido (S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma solução de (S)-3-benzil-1-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina (Exemplo2) (73 mg, 0,2 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) às O0C foi tratado com isocianato de etila (19 μΙ_,0,24 mmol) e agitada durante 1 h, então evaporada e o resíduo purificado através de croma-tografia flash em sílica gel com 50% então 75% EtOAc/hexano como eluente para extinguiro produto como uma espuma (60 mg, 69%) 1H NMR (CDCI3) 1,04 (t, J = 7,2, 3H), 1,59-1,64(m, 2H), 1,79-1,90 (m, 3H), 1,91-1,96 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 2H), 3,00-3,43 (m, 7H), 3,79 (s,3H), 3,93 (br d, J = 12,5, 1H), 4,13-4,27 (m, 2H), 4,70-4,73 (m, 1H), 6,40 (br d, J = 7,5, 1H),6,49 (br s, 1H), 6,78 (d, J = 8,8, 1H), 7,22-7,35 (m, 5H). LC/MS 6,86 minutos, [M+l]+ 438.
Exemplo 50: Preparação de Composto 98, éster de etilo ácido (S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma solução de (S)-3-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina (Exemplo2) (73 mg, 0,2 mmol) em THF (0,5 mL) em temperatura ambiente foi tratada com trietilamina(28 μl, 0,2 mmol) seguido através de cloroformate de etilo (19 μί, 0,2 mmol). A mistura dereação foi agita durante 2 h então diluída com EtOAc (2 mL) seguido por uma solução deNaHCO3 aquosa saturada (1 mL). A fase orgânica foi isolada e lavada adicionalmente comuma porção adicional de uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (1 mL) seguido por umasolução de salmoura (1 mL). O componente orgânico foi secado em MgSO4, filtrado, e eva-porado a um óleo que foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel com 10%então 30% EtOAc/hexano como eluente para extinguir o produto como um óleo (30 mg,34%). 1H NMR (CDCI3) 1,25 (t, J = 7,2, 3H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 3H), 1,92-2,00(m, 2H), 2,60-2,72 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 12,9, 4,8, 1H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,33-3,42 (m,2H), 3,79 (s, 3H), 4,08-4,13 (m, 3H), 4,40 (br s, 1H), 4,69-4,72 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 8,6, 2,4,1H), 6,47 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,6, 1H), 7.,2-7,34 (m, 5H). LC/MS 7,81 minutos, [M+l]+ 439.Exemplo 51: Preparação de Composto 99, l-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-2-hidróxi-etanona
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma solução de (S)-3-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina (Exemplo2) (73 mg, 0,2 mmol) em THF (1,5 mL) em temperatura ambiente foi tratada com trietilamina(42 μL, 0,3 mmol) seguido por cloreto de benziloxiacetil (19 μL, 0,2 mmol). A mistura dereação foi agita durante 2 h diluída com EtOAc (2 mL) e água (2 mL). A fase orgânica foiisolada e adicionalmente lavada com uma porção adicional de uma água (2 mL) seguido poruma solução de salmoura (2 mL). O componente orgânico foi secado em MgSO4, filtrado, eevaporado a um óleo que foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel com20% então 40% EtOAc/hexano como eluente para extinguir o produto como um óleo (69 mg,67%). LC/MS 7,64 minutos, [M+l]+ 515. O éter de benzilóxi de intermediário (60 mmol demg,0,117) foi dissolvido em MeOH (20 mL), purificado com um fluxo de nitrogênio, tratadocom 20% Pd/C (140 mg, 50% teor de água), e hidrogenado em pressão de 275,79 kPa dehidrogênio durante 4 h. A mistura de reação crua foi então purificada com nitrogênio, filtra-da, evaporada e purificada através de cromatografia flash em sílica gel com 40% então 75%EtOAc/hexano como eluente para extinguir o produto como um óleo (9 mg, 18%). LC/MS6,55 minutos, [M+l]+ 425.
Exemplo 52: Preparação de Composto 100, 2-amino-l-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenila)-piperazina-l-il]-etanona, sal de hidrocloreto
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma solução de (S)-3-Benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina (Exemplo2) (73 mg, 0,2 mmol) e BOC-glicina (35 mg, 0,2 mmol) em DMF (1,0 mL) em temperaturaambiente foi tratada com diisopropiletilamina (35 μL, 0,2 mmol) seguido por HATU (84 mg,0,22 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h então dividida entre EtOAc (10 mL)e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL). O componente orgânico foi isolado eadicionalmente lavado com salmoura (10 mL) então secado em MgSO4, filtrado, e evapora-do a um óleo que foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel com 40% EtO-Ac/hexano como eluente para extinguir o produto acoplado contendo BOC como uma es-puma (85 mg, 81%). LC/MS 7,46 minutos, [M+H]+ 524.
O intermediário de BOC-protegido foi dissolvido em uma 4 solução de N de cloretode hidrogênio em dioxana e agitado durante 2 h evaporado a um sólido que foi filtrado e la-vado com éter de dietil para extinguir o produto como um sólido Incolor (42 mg, 49% combase em sal de triidrocloreto). LC/MS 4,66 min, [M+l]+ 424.
Exemplo 53: Preparação de Composto 101, l-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-2-metilamino-etanona, sal de hidrocloreto
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 52 empregando BOC-sarcosine comoo componente acoplado de ácido. A espuma e sólido (74 e 86%, com base me sal de trii-drocloreto). LC/MS 7,46 e 4,72 minutos, [M+lf 539 e 438.
Exemplo 54: Preparação de Composto 102, 4-[(l-((S)-3-benzil-4-piperazina-l-il)-2-hidróxi-etanona)]-7-metóxi-espiro[benzofurano-2(3H), 1'-ciclopentano]
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 51 empregando 80 (Exemplo 32) co-mo o componente acoplado de amina. Os óleos (67 e 37%). LC/MS 7,60 e 6,68 minutos,[M+l]+527 e 437.
Exemplo 55: Preparação de Composto 103, l-[(S)-2-benzil-4-(l-ciclopentil-3-etilo-1H-indazol-6-il)-piperazina-1 -il]-2-hidróxi-etanona
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 51 empregando 6-((S)-3-benzil-piperazina-l-il)-1-ciclopentil-3-etil-IH-indazol (Exemplo 35) como o componente acoplado deamina. Os óleos (73 e 49%). LC/MS 8,03 e 7,12 minutos, [M+l]+ 537 e 447.
Exemplo 56: Preparação de Composto 104, 2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-acetamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma solução do sal de bishidrocloreto de (S)-3-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina (Exemplo 2) (110 mg, 0,25 mmol) em THF (2 mL) em temperatura ambientefoi tratado com diisopropiletilamina (165 μΙ_, 1,0 mmol) seguido por 2-bromoacetamida (42mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida às 50°C durante 8 h e uma quantidadeadicional de brometo (42 mg, 0,3 mmol) então adicionado. A mistura de reação foi entãoagitada durante um adicional de 16 h em temperatura ambiente e evaporada. A reação cruafoi então dividida entre EtOAc (3 mL) e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (3 mL). Afase orgânica foi isolada e adicionalmente lavado com uma porção adicional de uma soluçãode NaHCO3 aquosa saturada (3 mL) e salmoura (2x3 mL). O componente orgânico foi se-cado em MgSO4, filtrado, e evaporado a um óleo que foi purificado através de cromatografiaflash em sílica gel com 80% EtOAc/hexano 5% MeOH/EtOAc como eluente para extinguir oproduto como um óleo (23 mg, 22%). LC/MS 5,09 min, [M+l]+ 424.
Exemplo 57: Preparação de Composto 105, éster de metil de ácido [(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-acético
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma solução do sal de bishidrocloreto de (S)-3-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina (Exemplo 2) (110 mg, 0,25 mmol) em THF (2 mL) em temperatura ambientefoi tratado com diisopropiletilamina (165 μί, 1,0 mmol) seguido por metilacetate de 2-bromo(95 μL, 1,0 mmol). A mistura de reação foi agita durante 16 h em temperatura ambiente eevaporada. A reação crua foi então dividida entre EtOAc (3 mL) e uma solução de NaHCO3aquosa saturada (1 mL). A fase orgânica foi isolada e adicionalmente lavado com uma por-ção adicional de uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (2x2 mL) e salmoura (2x2mL). O componente orgânico foi secado em MgSO4, filtrado, e evaporado a um óleo, que foipurificado através de cromatografia flash em sílica gel com 25% EtOAc/hexano como eluen-te para extinguir o produto como um óleo (82 mg, 75%). 1H NMR (CDCI3) 1,56-1,58 (m, 2H),1,78-2,04 (m, 6H), 2,66-2,75 (m, 2H), 2,90-3,14 (m, 6H), 31,9-3,24 (m, 1H), 3,58 (s, 2H),3,76 (s, 3Η), 3,76 (s, 3Η), 4,62 (m, 1Η), 6,34 (dd, J = 8,6, 2,6, 1Η), 6,73 (d, J = 8,8, 1H),7,18-7,32 (m, 5,Η), 13C NMR 24,2 (CH2), 33,0 (CH2), 35,2 (CH2), 50,2 (CH2)1 51,5 (CH3),51,9 (CH2), 55,0 (CH2), 55,5 (CH2), 56,8 (CH3), 60,5 (CH), 76,8 (CH), 106,4 (CH), 108,0(CH), 113,3 (CH), 126,5 (CH) 128,7 (CH), 129,5 (CH), 139,0, 144,6, 146,2, 148,4, 171,2.LC/MS 5,74 minutos, [M+l]+ 439.
Exemplo 58: Preparação de Composto 106, 2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-il]-etanol
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução de éster de metil de ácido [(S)-Benzil-4-ciclopentilóxi-metóxi-fenil-piperazina-1 -il]-acético (Exemplo 57) (110 mg, 0,25 mmol) em THF (2 mL) em temperaturaambiente foi tratado com um 1 N solução de THF de hidreto de alumínio de lítio (750 μΙ_,0,75 mmol) e permitido a agitar durante 12 h. A mistura de reação foi extinguida com umasolução de NaOH 15% aquosa (250 μΙ_) seguido por água (250 μΙ_) e THF (2 mL). A misturade reação foi então tratada com MgSO4, filtrada, e evaporada. O resíduo foi então dissolvi-do em EtOAc (3 mL), retirado com MgSO4, filtrado, e evaporado para extinguir o produtocomo um óleo (75 mg, 73%). 1H NMR (CDCI3) 1,58-1,62 (m, 2H), 1,67-1,88 (m, 6H), 2,74-3,22 (m, 12H), 3,65-3,76 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,64-4,67 (m, 1H), 6,34 (dd, J = 8,6, 2,9, 1H),6,40 (d, J = 2,6, 1H), 6,75 (d, J = 8,6, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H). 13C NMR 24,2 (CH2), 33,0(CH2), 33,0 (CH2), 48,4 (CH2)1 49,7 (CH2), 53,9 (CH2)1 55,5 (CH2), 56,9 (CH3)1 58,1 (CH2),61,6 (CH), 80,5 (CH), 106,5 (CH), 108,1 (CH), 113,4 (CH)1 126,5 (CH) 128,8 (CH), 129,5(CH), 139,6, 144,7, 146,5, 148,5. LC/MS 4,81 minutos, [M+l]+ 411.
Exemplo 59: Preparação de Composto 107, [(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-ácido acético
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução de éster de metil de ácido [(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-acético (Exemplo 57) (342 mg, 0,78 mmol) em THF (5 mL) em tempera-tura ambiente foi tratado com uma solução aquosa (1 mL) contendo monohidrato de hidróxi-do de lítio (36 mg, 0,858 mmol). A mistura de reação foi permitida a agitar durante 2 h eentão evaporada a um volume pequeno. A mistura de reação foi dissolvida então em água(5 mL) e o pH ajustado a ~ 7 com produto 1 N HCI precipitado. O precipitado foi então tritu-rado com água (2x5 mL) e secado em um fluxo de nitrogênio para extinguir o produto comoum de sólido Incolor (318 mg, 96%). 1H NMR (CDCI3) 1,43-1,57 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 6H),3,02-3,15 (m, 2H), 3,27 (br s, 2H), 3,51 (br s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,77-3,89 (m, 2H), 4,57-4,59(m, 1H), 6,24-6,31 (m, 2H), 6,55 (br s, OH), 6,67 (d, J = 8,6, 1H), 7,18-7,27 (m, 5H). LC/MS5,34 minutos, [M+l]+ 425.
Exemplo 60: Preparação de Composto 108, 4-[(l-((S)-3-benzil-4-piperazina-l-il)-ácido acético)]-7-metóxi-espiro[benzofurano-2(3H), 1 '-ciclopentano]
<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparado pelos métodos traçado pelos exemplos 57/59 empregando composto 80(Exemplo 32) como o componente acoplado de amina. O óleo e sólido bronzeado (65 e98%). LC/MS 5,65 e 5,29 minutos, [M+l]+ 452 e 437.
Exemplo 61: Preparação de Composto 109, ácido [(S)-2-benzil-4-(l-ciclopentil-3-etil-IH-indazol-6-il)-piperazina-l-il]-acético
<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparado pelos métodos traçado pelos Exemplos 57/59 empregando 6-((S)-3-benzil-piperazina-l-il)-l-ciclopentil-3-etilo-IH-indazol (Exemplo 35) como o componente aco-plado de amina. O óleo e sólido bronzeado (77 e 94%). LC/MS 6,37 e 5,65 minutos, [M+l]+462 e 447.
Exemplo 62: Preparação de Composto 110, 2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-metil-acetamide
<formula>formula see original document page 49</formula>Uma solução de ácido [(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-acético (Exemplo 59) (21,2 mg, 0,05 mmol) em CH2CI2 (0,5 ml_) às O0C foi tratado comDMAP (~ 1 mg) e DCC (11,3 mg, 0,055 mmol) seguido 5 min após uma solução 2 M de THFde metilamina (30 μΙ_, 0,06 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 h, evaporada,e purificada através de cromatografia flash em sílica gel com 50% EtOAc/hexano, então100% EtOAc1 então 5% MeOH/EtOAc como eluente para extinguir o produto como um óleo(6,4 mg, 29%). LC/MS 5,09 minuto, [M+l]+ 438.
Exemplo 63: Preparação de Composto 111, hidrazida de ácido [(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-pipezina-l-il]-acético
<formula>formula see original document page 50</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 62 empregando hidrato de hidrazinacomo o componente de amina. O óleo (51 %). LC/MS 4,84 minutos, [M+l]+ 439.
Exemplo 64: Preparação de Composto 112, [(S)-2-Benzil]-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-il]-acético ácido N-metil-hidrazida
<formula>formula see original document page 50</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 62 empregando metilidrazina como ocomponente de amina. O óleo (73%). LC/MS 4,90 minutos, [M+l]+ 453.
Exemplo 65: Preparação de Composto 113, [(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-il]-acético ácido Ν',Ν'-dimetil-hidrazida
<formula>formula see original document page 50</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 62 empregando assim-dimetilidrazinacomo o componente de amina. O óleo (54%). LC/MS 5,04 minutos, [M+l]+ 467.
Exemplo 66: Preparação de Composto 114, 2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-metóxi-acetamida<formula>formula see original document page 51</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 62 empregando hidrocloreto de O-metilhidróxilamina (com 1 equivalente de trietilamina para neutralizar sal de hidrocloreto)como o componente de amina. O óleo (57%). LC/MS 5,28 minutos, [M+l]+ 454.
Exemplo 67: Preparação de Composto 115, 2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-etóxi-acetamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 62 empregando hidrocloreto de O-etilhidróxilamina (com 1 equivalente de trietilamina para neutralizar sal de hidrocloreto) comoo componente de amina. O óleo (72%). LC/MS 5,30 min, [M+l]+ 468.
Exemplo 68: Preparação de Composto 116, 2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-isobutóxi-acetamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo empregando 62 hidrocloreto de O-isobutilidróxilamina (com 1 equivalente de trietilamina para neutralizar sal de hidrocloreto)como o componente de amina. O óleo (67%). LC/MS 5,78 minutos, [M+l]+ 496.
Exemplo 69: Preparação de Composto 117, 2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-fenóxi-acetamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 62 empregando hidrocloreto de O-fenilhidróxilamina (com 1 equivalente de trietilamina para neutralizar sal de hidrocloreto) co-mo o componente de amina. O óleo (66%). LC/MS 6,13 minutos, [M+l]+ 516.
Exemplo 70: Preparação de Composto 118, N-Alilóxi-2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-metóxi-fenil-piperazina-l-ilj-acetamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 62 empregando hidrocloreto de O-allylhidróxilamina (com 1 equivalente de trietilamina para neutralizar sal de hidrocloreto) co-mo o componente de amina. O óleo (71%). LC/MS 5,46 minutos, [M+l]+ 480.
Exemplo 71: Preparação de Composto 119, 2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-benzilóxi-acetamida
Preparado pelo método traçado pelo exemplo 62 empregando hidrocloreto de Ο-benzilhidróxilamida (com 1 equivalente de trietilamina para neutralizar sal de hidrocloreto)como o componente de amina. O óleo (72%). LC/MS 5,90 minutos, [M+lf 530.
Exemplo 72: Preparação de Composto 120, 2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-hidróxi-acetamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução de 2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-benzilóxi-acetamida (Exemplo 71) (30 mg, 0,0566 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL),purificado com um fluxo de nitrogênio, tratado com 20% Pd/C (100 mg, 50% teor de água), ehidrogenado em pressão de 40 psi de hidrogênio durante 4 h. A mistura de reação crua foientão purificado com nitrogênio, filtrada, e evaporada. O produto cru foi então dissolvido emclorofórmio (5 mL) e filtrado através de um filtro de seringa de náilon sintética para removerPd/C residual. A solução orgânica foi evaporada para extinguir o produto como uma espu-ma incolor (14 mg, 56%). LC/MS 5,03 minutos, [M+l]+ 440.
Exemplo 73. A seguinte forma de dosagem farmacêutica representativa ilustrada,contendo um composto da fórmula I ('Composto X'), para uso terapêutico ou profiláctico emhumanos.
<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>
As formulações anteriores podem ser obtidas por procedimentos convencionais co-nhecidos na técnica.
Todas as publicações, patentes, e documentos de patentes estão incorporados porreferência aqui, como incorporado individualmente por referência. A invenção foi descritacom referência a várias modalidades específicas e preferidas e técnicas. Entretanto, deverser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas ao mesmo tempo emque permanece dentro do espírito e escopo da invenção.

Claims (52)

1.) Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula I: <formula>formula see original document page 55</formula> OndeR1 é H, (C1-C6)SlquiIl (C1-C6JaIcoxi, (C1-C6JaIcanoiIa, (Ci-C6)alcoxicarbonoila,(CrC6)alcanoilaóxi, (C3-C8)cicloalquil, (QrCeJcicloalquiKCrCeJalquil, halo(C1-C6)alquil, aril,aril(Ci-C6)alquil, ariKCrCeJalcóxi, aril(Ci-C6)alcanoíla, het, hettCTCeJalquil, het(CrC6)alcóxi,ou het^-Cejalcanoíla;η é 1 ou 2;m é 1 ou 2;W é O, S1 ou dois hidrogênio;X é O ou N-Y-R4;Y é uma ligação direta, -CH2-, -C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -C(=0)0-, -0C(=0)-, -C(=0)NRa-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, ou -S(=0)2NR3-;R4 é H, (C1-CeOaIquiI, (C1-C6JaIcc)Xi, (C1-C6JaIcanoiIa, hidróxi, (C3-C8)cicloalquil,(Cs-CeJcicloalquiKCrCeOalquil, haloíC^CeJalquil, hidróxKC^CeJalquil, (C1-C6JalcoxicarbonoiIa,carbóxi, aril, ariKCrCeJalquil, het, NRdRe, -C(=0)NRdRc, NRaRe^-CeJalquil, ou het(C!-C6)alquil;Ra é H, (C1-C6JaIquiI, (C3-C8)cicloalquil, (C^CeJalcóxKCz-CeJalquil, ou (C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alquil;Z é um anel de fenila substituída com um ou mais substituintesindependentemente selecionado de (C1-C6JaIquiI, haloíC^CeJalquil, (C3-C8)cicloalquil, (C3-Ce)cicloalquil(C-i-C6)alquil, (CrC6)alcóxi, halo^-CeJalcóxi, (C3-C8Jcicloalquilóxi, e (C3-C8JcicloaIquiI(C1-C6JaIcc)Xi; ou Z é um anel de fenila que é fundido a um sistema de anelsaturado, não saturado parcialmente, ou aromático, mono- ou bicíclico compreendendocerca de 3 a cerca de 8 átomos selecionado de carbono, oxigênio, e NRb, onde o sistema deanel mono- ou bicíclico de Z é opcionalmente substituído com um ou mais Rc, e onde o anelde fenila que é fundido ao sistema de anel mono- ou bicíclico é opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionado de (C1-C6JaIquiI, halo(C!-C6JaIquiI, (C3-C8Jcicloalquil, (Cs-CsJcicloalquiKCrCeJalquil, (C1-C6JaIcoxi, halo(C2-C6)alcóxi,(C3-C8JcicloaIquiIoxi, e (C3-C8)cicloalquil(Ci-C6)alcóxi;Rb é ausente, H, (C1-C6JaIquiI, (C3-C8)cicloalquil, (CrCeJalcóxKCz-CeJalquil, ou(CrCsJcicloalquiKCrCeJalquil;Rc é (C1-C6JaIquiI, (Ci-C6)alcóxi, (C1-C6)SlcanoiIal (C-i-C6)alcoxicarbonoila, (C1-C6)alcanoilaóxi, (C3-C8)cicloalquil, (ÇrCeJcicloalquiKC^CeJalquil, halo(C!- C6)alquil, aril,aril(Ci-C6)alquil, ariKC^CeJalcóxi, ariKCrCeJalcanoíla, het, het^-CeJalquil, Iiet(C1-C6JaIcc)Xi,ou het(CrC6)alcanoíla;Cada Ra e Re é independentemente H1 hidróxi, (C1-C6)SlquiI, (C2-C6)alquenila,(C2-C6)alquinila, (C1-C6JaIcoxi, (C2-C6)alquenilaóxi, (C2-C6)alquinilaóxi, (C1-C6)BlcanoiIa, (C1-C6)alcoxicarbonoila, (C3-C8)cicloalquil, (Cs-CaJcieloalquiKCrCeJalquil, aril, aril(C1-C6)alquil,NRfRg1 ou BriI(C1-C6JaIcc)Xi; ecada Rf e Rg é independentemente H, (C1-C6JaIquiIl (C1-C6JaIcc)Xi, (C1-C6)alcanoíla, (C1-C6)BlcoxicarbonoiIal (C3-C8)CiCloaIquiI1 (ÇrCeJcicloalquilíCKCeJalquil, aril,BriI(C1-C6)BlquiIl ou BriI(C1-C6JaIcc)Xi; ou Rf e Rg junto com o nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel de pirrolidino, piperidino, piperazinao, morfolino, ou tiomorfolino;onde qualquer aril ou het de R1 ou R4 é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionado de (C1-C6)BlquiI, fenil, (C1-C6)Blcoxi, (C1-C6)alcanoíla, (C1-C6)BlcoxicarbonoiIal (C1-C6JaIcanoiIaoxil (C3-C8)cicloalquil, (C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alquil, IiaIo(C1-C6)BlquiI, (C3-C8)cicloalquilóxi, (C3-C8)cicloalquil(Ci-C6)alcóxi, halo(C2-C6)alcóxi, ciano, nitro, halo, carbóxi ou NRdRe;e onde o anel contendo X is opcionalmente substituído em carbono com umou mais halo, (C1-C6)SlquiIl ou (C1-C6)Blcoxi.ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que o R1 é (C1-C6JaIcoxi, (C1-C6JaIcanoiIal (C1-C6JalcoxicarbonoiIal (C1-C6JaIcanoiIaoxil(C3-C8Jcicloalquil, (C3-C8)cicloalquil(CrC6)alquil, IiaIo(C1-C6)BlquiI, aril, ariKC^CeJalquil,BriI(C1-C6JaIcc)Xi, BriI(C1-C6)BlcanoiIa, het, Iiet(C1-C6)BlquiI, het(C1-C6)alcóxi, ou Iiet(C1-C6)alcanoíla.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que R1 é H1 (C1-C6JaIquiIl aril, BriI(C1-C6)BlquiI, ou het.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que R1 é H, benzila, indolila, fenila, 2-metilpropil, 2-metilbenzil, 3-metilbenzil, 4-metilbenzil, α-fenilbenzil, fenetil, 1-naftilametil, 2-naftilametil, 4-fenilbenzil, 4-etoxibenzil,isopropil, ciclohexilmetil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, ou 4-metoxifenil.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que η é 1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que η é 2.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que m é 1.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que m é 2.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que X é N-Y-R4.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que Y é um ligação direta, -CH2-, -C(=0)-, ou -S(=0)2-.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que R4 é H, (C1-C6)alquil, (CrC6)alcóxi, (C1-CcOaIcanoiIa, hidróxi(C2-C6)alquil, (CrC6)alcoxicarbonoila, carbóxi, aril, aril(Ci-C6)alquil, het, NRdRe, -C(=0)NRdRe, ou het(C-rC6)alquil.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que Y-R4 é H, terc-butoxicarbonoila, formilmetil, piridilmetil, metil, etilaminocarbonoila,etilsulfonil, benzilsulfonil, benzila, acetil, metoxicarbonoilmetil, metilsulfonil, etil, carbóximetil,propil, 2-hidróxietil, metoxiaminocarbonoilmetil, benziloxiaminocarbonoilmetil, suporte-2-eneiloxiaminocarbonoilmetil, hidroxiaminocarbonoilmetil, hidroxiacetil, 2-metilidrazocarbonoilmetil, hidrazocarbonoilmetil, 2,2-dimetilidrazo-carbonoilmetil, ouetoxicarbonoila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que Z é um anel de fenila substituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados de (CrC6)alcóxi, halo(CrC6)alcóxi, (C3-C8)cicloalcóxi, e (C3-C8)cicloalquil(Ci-C6)alcóxi.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que Z é um anel de fenila que é fundido para um sistema de anel saturado, não saturadoparcialmente, ou aromático, mono- ou bicíclico compreendendo de cerca de 3 a cerca de 8átomos selecionado de carbono, oxigênio, e NRb, onde o sistema de anel mono- ou bicíclicode Z é opcionalmente substituído com um ou mais Rc, e onde o anel de fenila que é fundidoé fundido ao sistema de anel mono- ou bicíclico é opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de (CrCeJalquil, halo(Ci-C6)alquil, (C3-C8)cicloalquil, (C3-C8)cicloalquil(Ci-C6)alquil, (Ci-C6)alcóxi, halo(C2-C6)alcóxi, (C3-C8)cicloalquilóxi e (C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alcóxi.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que Z tem a fórmula seguinte:<formula>formula see original document page 58</formula> OndeR2 é (C1-C6)alquil, ou HaIo(C1-C6)BlquiI; eR3 é (Ci-C6)alquil, halo(C1-C6)alquil, (C3-C8)cicloalquil, ou (C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alquil.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelofato de que R2 é metil e R3 é ciclopropil.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que Z é selecionado de uma estrutura da fórmula III, IV, e V: <formula>formula see original document page 58</formula> Que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de(C1-C6)alquil, halo(Ci-C6)alquil, (C3-C8)cicloalquil, (C3-C8)cicloalquil(Ci-C6)alquil, (C1-C6)alcóxi, halo(C2-C6)alcóxi, (C3-C8)cicloalquilóxi, e (C3-C8)CicloalquiI(C1-C6)Blcoxi; onde ρ é-1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que Z é selecionado de uma estrutura da fórmula VI, VII, e VIII:Rj, Rk, Rm 1 Rn, e Rp são cada independentemente selecionado de H, (C1-C6)alquil, halo(CrC6)alquil, (C3-C8)cicloalquil, (C3-C8)CicloaIquiI(C1-C6)BlquiI, (CrC6)alcóxi,halo(C2-C6)alcóxi, (C3-C8)cicloalquilóxi, e (Cs-CeJcicloalquiKCrCeJalcóxi; e ρ é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelofato de que Rj e Rk são cada independentemente selecionado de H e metil; Rm é metóxi; Rné ciclopentil; Rp é etil; e ρ é 3.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que qual é:(S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(2-metil-benzil)-piperazina;(S)-3-Benzil-1 -(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina;(2S,5S)-5-benzil-1-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-2-metil-piperazina;(2R,5S)-5-benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-2-metil-piperazina;(f?)-6-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-2-ona;(S)-6-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-2-ona;(f?)-3-benzil-1 -(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina;(S)-1-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(3-metil-benzil)-piperazina;(S)-1-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(4-metil-benzil)-piperazina;(S)-1-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(2-metóxi-benzil)-piperazina;(S)-1-(3-clopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(3-metóxi-benzil)-piperazina;(S)-1 -(3-clopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(4-metóxi-benzil)-piperazina;(S)-1-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(4-etóxi-benzil)-piperazina;(S)-1-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-fenetil-piperazina;(R)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-fenetil-piperazina;(S)-1-(Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-(3-fenil-propil)-piperazina;(S)-1-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-naftaleno-1-ilmetil 1-piperazina;(S)-1-3 -Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-naftaleno-2-ilmetil-piperazina;(S)-3-Bifenil-4-ilmetil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina;(S)-3-Benzidril-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina;(f?)-1-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-fenil-piperazina;(S)-1-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-isopropil-piperazina;(S)-l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-3-isobutil-piperazina;(S)-3-Ciclohexilmetil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina;-3-[(S)-4-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-2-ilmetil]-IH-indol;(S)-3-Benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-[1,4]diazepano;(R)-3-Benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-[l,4]diazepano;(S)-5-Benzil-1 -(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-[1,4]diazepano;(f?)-5-Benzil-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-[l,4]diazepano;l-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina;(S}-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-morfolina;-4-[(S)-3-benzil-l-pipezinl]-7-metóxi-espiro[benzofurano-2(3H), 1 '-ciclopentano];-6-((5)-3-Benzil-piperazina-l-il)-l-ciclopentil-3-metil-IH-indazol;-1 -Ciclopentil-3-etil-6-piperazina-1 -il-1 H-indazol;-6-((S)-3-Benzil-piperazina-1-il)-1-ciclopentil-3 -etil-1H-indazol;(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-1-metil-piperazina;(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-1-etil-piperazina;(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-benzil-piperazina;S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-1-piridina-2-ilmetil· piperazina;(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-1-piridina-3-ilmetil-pi(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-piridina-4-ilmetil-pi(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-(3H-imidazol-4-ilmetn(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)^i(5)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-metanossulfonil-piperazi(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-etanossulfonil-piperazina;(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-l-benzilsulfonil-piperazina;-1 -[(S}-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1 -il]-etanona;etilamida de ácido (5)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina- 1-carbóxilico;ester de etila de ácido (S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-carbóxilico;-1-[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fen^-2-Amino-l-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-eta salde hidrocloreto;-1 -[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1 -il]-2- metilamino--etanona, sal de hidrocloreto;-4-[(1-((S)-3-benzil-4-piperazina-1-il)-2-hidróxi-etanon-2(3H), l'-ciclopentano];-1-[(S)-2-Benzil-4-(l-ciclopentil-3-etil-IH-indazol-6-il)-piperazina-l-il]-2-hidróxi-2-[(S)-2-Benzil-4-(3-cidopentilóxi-4-metóxi-fenuil)-piperazina-IMI]-acetamida;Ester de metila de ácido [(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina--1-il]-acético;-2-[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-etanol;ácido [(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-il]-acético;-4-[(1-((S)-3-benzil-4-piperazina-1-il)-acético ácido)]-7-metóxi-espiro[benzofurano--2(3H), 1'-ciclopentano];Ácido [(S)-2-Benzil-4-(l-ciclopentil-3-etil-IH-indazol-6-il)-piperazina-l-il]-acético;-2-[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)^iperazina-l-il]-N-metil-hidrazida de ácido [(5)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-acético;[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1 -il]-acético ácido N'-metil-hidrazida;[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1 -il]-acétíco ácido N'N'-dimetil-hidrazida;-2-[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-I-il]-N-metoxi-acetamida;-2-[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-il]-N-etóxi-acetamida;-2-[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-isobutóxi-acetamida;-2-[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-fenóxi-acetamida;N-Alilóxi-2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxi-fenil)peperazina-I-il]-acetamida;-2-[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-benzitóacetamida; ou-2-[(5)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-il]-N-hidróx^acetamida.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que é:(S)-3-benzila-l-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina;-1-[(S)-2-Benzil-4-(3-cidopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-il]-2-hidróxi-2-amino-K(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-etanon salde hidrocloreto;-2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-etanol;Ácido [(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1 -il)-acético;-4-[(1 -((S)-3-benzil-4-piperazina-1 -il)-acético ácido)] -7-metóxi-espiro[benzofurano--2(3H), 1'-ciclopentano];Ácido [(S)-2-benzil-4-(1 -ciclopentil-3-etil-1 H-indazol-6-il)-piperazina-1 -il]-acético;-2-[(S)-2-Benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-il]-acetamida;-2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-metil-acetamida;-2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-l-il]-N-hidróxi-acetamida;N-Alilóxi-2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)piperazina-I-il]-acetamida;-2-[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-il]-N-benzilóxi-acetamida;ácido de hidrazida [(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-il]-acético;[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1 -il]-acético ácido- metil-hidrazida; ou[(S)-2-benzil-4-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-fenil)-piperazina-1-il]-acético ácido Ν',Ν'-dimetil-hidrazida;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
22. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que umcomposto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-21, em combinação com umdiluente farmaceuticamente aceitável ou veículo.
23. Uso de um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações-1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêuticapara melhorar função cognitiva em um animal.
24. Uso de um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações-1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêuticapara inibir um ou mais receptores de PDE4 (in vitro ou in vivo).
25. Uso de um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações-1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêuticapara ativar a série de reação de CREB um em um animal.
26. Uso de um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações-1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêuticapara tratar uma doença ou condição em um animal onde a atividade de receptores de PDE4é implicada e inibição de atividade de receptor e PDE4 é desejada.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato deque a doença ou condição é o comprometimento da memória associada à idade, delírio,demência, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, a doença de Huntington,retardamento mental, doença cerebrovaslular, um distúrbio efetivo, distúrbios psicóticos,distúrbios neuróticos, distúrbio de falta de atenção, hematoma de subdural, hidrocéfalo depressão normal, tumor cerebral, ou cabeça ou trauma cerebral.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato deque a doença ou condição é inflamação ou doença auto-imune.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato deque o animal tem um distúrbio psiquiátrico.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato deque o animal tem um distúrbio psicótico, um distúrbio neurológico, ou um distúrbio neurótico.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato deque o animal tem um distúrbio do sistema nervoso central.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato deque o distúrbio do sistema nervoso central é o comprometimento de memória associada aidade, comprometimento cognitivo moderado, doença de Alzheimer ou doença deParkinson, Doença de Pick.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato deque o animal tem trauma cerebral, trauma cerebral ou doença de cerebrovascular.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato deque o animal tem distúrbio de falta de atenção.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato deque o distúrbio psicótico é esquizofrenia.
36. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato deque o animal tem um distúrbio afetivo.
37. Uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato deque a doença de cerebrovascular é demência vascular.
38. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato deque o animal tem depressão.
39. Uso de um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações-1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêuticapara tratar um distúrbio psiquiátrico em um animal.
40. Uso, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato deque o distúrbio psiquiátrico é um distúrbio psicótico, um distúrbio neurológico, ou umdistúrbio neurótico.
41. Uso, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato deque o distúrbio psiquiátrico é um distúrbio do sistema nervoso central.
42. Uso, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato deque o distúrbio do sistema nervoso central é o comprometimento da memória associada aidade, comprometimento cognitivo moderado, doença de Parkinson, doença de Alzheimer,ou doença de Pick.
43. Uso, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato deque o distúrbio psiquiátrico é associado com trauma cerebral, trauma cerebral ou doença decerebrovascular.
44. Uso, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato deque distúrbio psiquiátrico é distúrbio de falta de atenção.
45. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato deque distúrbio psicótico é esquizofrenia.
46. Uso, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato deque distúrbio psiquiátrico é um distúrbio afetivo.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato deque a doença de cerebrovascular é demência vascular.
48. Uso, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato deque o distúrbio psiquiátrico é depressão.
49. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato deque o animal é um animal saudável.
50. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato deque o animal é um animal velho.
51. Uso, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato deque a doença ou condição é Síndrome de Rubenstein-Taybi.
52. Método para preparar um composto da fórmula I ou um sal destes comoescrito na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) desprotegendo um composto correspondente que compreende um ou maisgrupos de proteção para fornece o composto da fórmula I;b) formando um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmulaI; ouc) convertendo um composto da fórmula I onde X é N-Y-R4 e Y-R4 levadojunto é H a um composto correspondente da fórmula I onde Y-R4 é diferente de H.
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