BRPI0708386A2

BRPI0708386A2 - método de preparação para composição estável moderna que inclui aceclofenac e 2,5-di-o-metil-1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol como solvente e método de seu uso

Info

Publication number: BRPI0708386A2
Application number: BRPI0708386-6A
Authority: BR
Inventors: Dinesh Shantilal Patel E Outros; Dinesh Shantilal Patel; Sachin Dinesh Patel; Shashikant Prabhudas Kurani
Original assignee: Dinesh Shantilal Patel E Outros; Dinesh Shantilal Patel; Sachin Dinesh Patel; Shashikant Prabhudas Kurani
Priority date: 2006-03-01
Filing date: 2007-02-28
Publication date: 2011-05-24
Also published as: RU2008138475A; WO2007099559A2; WO2007099559A9; WO2007099559A8

Abstract

Método de Preparação para composição Estável moderna que inclui Aceclofenac e 2,5-Di-O-metil-1,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso" endo uma composição estável que inclui Aceclofenac e 2,5-di-O-metil-1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ou derivado de alkyl mais altos de 2,5-di-O-aryl-1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol como solvente com ou sem outro excipients. O aceclofenac está presente em quantia de 1mg a 250mg/ml de 2,5-di-O-aryl-1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol na composição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção "Método dePreparação para Composição Estável moderna que incluiAceclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glueitolcomo Solvente e Método de seu uso"

Campo de Invenção

A invenção presente relaciona a composições modernas queincluem de combinações que possuem atividade antiinflamatóriae as preparações disso, enquanto usando forma líquida modernada combinação e o método de seu uso para o habitante, parenterale entrega oral para uso nos mamíferos. Mais particularmente ainvenção presente reside provendo uma composição estável queinclui Accclofcnac e 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitolcomo solvente.Fundamentos da Invenção

Há várias drogas disponível no mercado como nonstcroidaldrogas antiinflamatórias. Estas drogas incluem combinaçõescomo aspirina, pyrazolones como fenamates de phenylbutazonccomo ácido de mefanamic e combinações semelhantes,riimcsulide, diclofenac, Aceclofenac, piroxicam, meloxicam,diflunisal, derivado ácidos acéticos como indomethacin, etodolacde sulindac, ketorolac, nabumetone, propionic derivado ácidoscomo ibuprofen, febprofen, flurbiprofen, carboprofcn,ketoprofen, naproxen e oxicams. O mecanismo de ação de taisdrogas envolve reduzindo o processo inflamatório inibindo COX-me e caminhos de COX-II. Estas drogas são usadas para a dor emcomum causada devido a doenças inflamatórias de juntas comoartrite reumática ou osteoarthritis.

A formulação das anteriores drogas está principalmentedisponível nas formas de dosagem orais ou poucos droga comoparenterals. As formulações de parenteral conhecidas são dediclofenac, meloxicam e nimesulide, são feitas muito poucastentativas formular o injectables de outras drogas comoAceclofenac, mefanamic derivado ácidos, ketorolac, ketoprofen.Por se estas drogas estão tendo uma solubilidade pobre ou atémesmo se solubilised, as dificuldades são encontradas emadministração à dose que é muito baixo para mostrar efeitobenéfico. A atividade de analgésico de tais drogas é muito boamas alcançar formulações de parenteral de analgésico clínicassempre são benéficos.

Há várias formulações de arte anteriores para 2-{(2,6dichlorophenyl)amino]benzenacetic ester de carboxymethylácido é informado. Porém isto patenteia informa modificaçõespara alcançar as limitações de solubilidade e bioavailabilitypobre. O EUA Patente 2004097434 ensina unindo deAceclofenac com vário macrolides para o tratamento de doençainflamatória e condiciona mas não ensina uso de formulação deparenteral.

Retirada de vário COX-II em mercado inventivo estava por causados efeitos colaterais em sistema cardiovascular e um por umtodos o COX-II estão debaixo de nuvem e conseqüentementeatenção é tirada para derivado de ácido acéticos mais seguros.Diclofenac está disponível na forma de injectablc com a dose deDiclofenacin que a concentração de 75 mg dissolveu em 3ml.

Conseqüentemente, paciente é administrado 3ml de injeção nosmúsculos para alívio de dores. A quantia de volume alto de ielíquido. 3ml para a terapia são dolorosos aos pacientes e tambémcausam dificuldades aos médicos ou enfermeira. A soluçãoconcentrada de tal injeção não está disponível cm um volumepequeno. Hsta injeção é indicada para Rheumatoid artrite dor emum chronically paciente doente que requer injeções repetidas etambém para poste dor operativa.

Diclofenac é informado causar dor epigástrica, náusea,vomitando, dor de cabeça, convulsões, drowzeness, tinnitus,coma, desorientação, acidose metabólica, fracasso hepáticoagudo, fracasso renal agudo, dispepsia, depressão, síncope, visãoborrada, melaena, ani de pruritus, thrombocytopenia..Mais adiante, Diclofenac é contra-indicado em doenças defígado, se levado oralmente. Também é informado para causarsódio e retenção de água com um risco aumentado degastrointestinal que sangra em doenças de fígado. (Ref. a Internetpara Sódio de Diclofenac (parentcral), Web fundou Banco dedados de Droga (1.07 Linux) - script/Fern Seguro.

Aceclofenac é outra molécula da mesma categoria e estádisponível na forma de tablete e nata. Porém, nenhuma forma deparenteral é conhecida ou disponível no mercado ou até mesmose disponível, a fonte de tal não é conhecida. Uma tal referênciaestá disponível em Medline procure em espanhol e se refere quetais injeções causam necrolysis. (Arzemeittal forsch 1991, 41(12)1265 - 76 Farmacologia). Outra referência mostra composição delyophilized de Aceclofenac e composição separada de álcool debenzyl, glycol de polietileno e molha para ser reconstituído econseqüentemente nenhuma referência está disponível parapronto usar injeção.

rIal efeito de necrolysis em formulação de tableted deAccclofenac não é observado porém a absorção de Aceclofenacsempre é um assunto de preocupação quando levado número depatentes oralmente e conseqüentemente está disponível paramelhorar absoprtion perfile e cinética por rota oral. Tais patentesincluem ElJA 20040235803Al - formulação de Dispersible deum agente antiinflamatório; EUA 20040180961 AlComposições e métodos de preparação para bioavailableAceclofenac dosagem formas orais; EUA 20040185100A1 -Estabilizou composição farmacêutica que inclui um non-steroidalde liberação estendido o agente antiinflamatório e umprostaglandin de liberação imediato;

US20040072798A1 - Composições incluindo cyclodextrins cnon-libertando drogas.

E evidente da publicação WO 03/004060 aquele Aceclofenac temuma baixa solubilidade e dissolução assim em fluido gástrico efluido digestivo absorção é conduzindo atrasado a abaixar seubioavailability e conseqüentemente foram feitas várias tentativasalcançar a absorção melhor.

WO 90/06746 também descreve emulsão de droga solúvel gordacom emulsificador, água carboidrato solúvel e água destilada.WO 03/004060 e JP H08-157362A estados adicionais sobre seuunstability de eraulsificador e composição de Aceclofenac.Assim da anterior e disponível literatura pode ser visto que háque nenhuma dosagem apropriadamente disponível forma deinjeções de Aceclofenac e conseqüentemente há necessidadeconsistente do mesmo em condições agudas de dor.

Inventores presentes prepararam injeção clara e outra formulaçãoque estão seguras, estáveis, eficazes agora para Aceclofenac enon tóxico por uso de um solvente seletivo.

A composição de tal processo inventivo não utiliza osingredientes que são inseguro para a preparação de parenteral epara outras preparações.

Resumo de Invenção

Dc acordo com um aspecto da invenção presente lá é providouma composição estável que inclui Aceclofenac e 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol ou derivado de alkyl mais altos de2,5-di-O-aryl - l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol como solvente.De acordo com outro aspecto da invenção presente lá é providouma composição estável que inclui Aceclofenac e 2,5-di-O-metil-1,4:3,6-dianhydro-D - glucitol ou derivado de alkyl mais altos de2,5-di-O-aryl - l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol como solvente comferacrylum e outras drogas como exibido nos exemplos e sugeriuna descrição.

Descrição de Invenção

A composição inventiva de injeção é especificamente estápreparado na concentração de Img- 250 mg/ml com uns váriossolventes gostam 2,5-di-0-metil-l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol,água e outras combinações em uma composição por parenteral,oral, nasal, dermal ou porque opthalmic usam por entregar porsobre rotas para a eliminação de dor. A composição de talinjeção incluirá o uso de excipients goste 2,5-di-0-metil-l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol ou derivado de alkyl mais altos de 2,5-di-O-aryl-1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol selecionaram de átomo decarbono de cadeia curto e só ou em combinação de várioexcipients como álcool de Benzyl, lubrificam arachis, oleate deetilo, dimethylacetamide e lutrol 868, C A VILHAM 20monooleate, polysorbate 80, CAVILHAM 20 monolauratc dcglyccrol, octoxynol 9 laurether 23.

Lsla composição tem provou estar tendo um Pharmacokineticmelhor perfilar quando comparou contra formulaçãoInternacionalmente disponível.

Este excipients podem ser usados para a preparação de drogasinsolúvcis de tipo selecionada de derivado ácidos acéticos. Sãoselecionadas outras drogas de NSAID, oncological droga,antihypertensivcness, preparações de steroidal, aneslético,anthelmentics, antidepressivos, antidiabetics e antiepiliptics.Lstas preparações de parenteral podem conter antioxidantespreferivelmente. O oxidants que esses podem ser usados para apreparação incluem o parenterally antioxidantes aceitáveis comoVit. L os derivado deles/delas BIiT, BlIA, ascorbylpalmetatc.entrega oral pode incluir de tal solução ser enchido em cápsulae ser administrado oralmente para alívio de dor.O sistema de entrega nasal e pulmonar pode incluir dissolvendoAceclofenac misturando com agente de inhalating de ecofriendlyaceitável entregar a dosagem apropriada.Iais gases de inhalating incluem derivado comoHydrofluroalkane (IIFA).

A entrega local de Aceclofenac cm tal sistema inclui de soluçãode Aceclofenac dentro 2,5-di-0-metil-l,4:3,6-dianhydro-D -glucitol com água e outras combinações como relaxant demúsculo de soothner selecionado de combinações comonicotinate de metil, tolperisone, eperisone etc. e o reliever de dorcomo salicylate de metil e coolant gostam de mentol.A aplicação de colírios pode incluir de droga como Aceclofcnacdentro 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol com uns30 preservativos como NipaginM e Nipasol ou preservativossemelhantes.

A composição pode ser misturada com combinações conhecidascomo Feracrylum que tem haemostatic e propriedade anti-sépticaem uma composição de 1% a 5% de Feracrylum e 0.5% a 2.5%35 de Aceclofenac.A descrição detalhada dos derivados é descrita em detalhe comexemplos.

A composição também pode conter quantia pequena de agenteanestésico que poderia ser acrescentado em quantia suficiente apacientes sensíveis. A combinação selecionada é da gama deanestesias local como álcool de benzyl, lignocaine e combinaçõesespeciais como Centbucridine Hydrochloride. Centbucridine c 5vezes mais potente que lignocaine quando aplicou localmente.

Mais adiante esta combinação da composição prove uso deFeracrylum. Hsta combinação é uma combinação de pesomolecular alta como a qual trabalha um anti-séptico ehaemostatie nas várias condições de hemorragia capilar e cura deferida que podem ser classificadas como dispositivo e assim adroga c o dispositivo pode ser útil para a aplicação externa. Acomposição que inclui de 0.5% a 2.5% de Aceclofenac, 1% a 5%de Fcracrylum, 0.1% a 0.2% de Centbucridine UCl ou 0.5% a 4%de Lignocaine ou qualquer outro agente anestesico emco η c c ηtraç õ e s apropr i adas.

Esta composição pode ser usada como uma ferida o agentecurativo em uma condição dolorosa de sofrimento de paciente desangrar e escoar pilhas. Mais adiante esta composição pode sercombinada com antibióticos como framycetin, clarithromycin ecombinações usaram para infecções de anerobic comometronidazole, secnidazoles e tinidazoles.

Mais adiante esta formulação também pode conter relaxant demúsculo de anticholenegic como dicycloamine em condiçõespara o tratamento de cólica renal.

Fni um da invenção presente a composição clara de Aceclofenacé hydrophobic/hydrophilic em natureza e é compatível comfluidos de corpo durante administração e então não causará dordurante o parenteral, aplicação local, oral. Também são testadas acomposição e invenção desta patente para sua segurança eeficácia nos modelos animais.

A formulação de tal solução líquida pode ser útil para encher ascápsulas cheias Duras, cápsulas de gelatina Macias, para apreparação de nata, loção, penso cirúrgicos, colírios, que orelhaderruba, supositórios retais, solução dental, gel e spray.Seguir são non que limitam exemplo ilustrativo de composição.O uso do mesmo tipo de droga e outra droga dissolveu dentro2,5-di-O-metil-l ,4:3,6-dianhydro-D - glucitol e compôs para aformulação com outro excipients é antecipado antes de um queestá qualificado na arte de formulação e o mesmo é óbvio nasciências farmacêuticas.

Exemplo 1: 28.23 mmolc de Aceclofenac é levado em redondofrasco de fundo, 50 ml de 2,5-di-O-mctil-1,4:3,6-dianhydro-D -glucitol c somado c misturou com mexer. Nitrogênio é corado epermitiu a combinação para dissolver completamente às 30°C a35°C. Componha o volume até 100 ml dentro 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol e filtra por Fibra sintética 66 filtro.Aseptically cheio que usa Nitrogênio em frascos ou ampolas.Exemplo 2: 28.23 mmole de Aceclofenac é levado com 1 mgCentbucridine c 50 ml de 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D -glucitol é somado c misturou com mexer. A solução é coradadebaixo de Nitrogênio e permitiu a combinação para dissolvercompletamente às 30°C a 35°C. O volume é composto 100 mldentro 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol e filtrouaseptically por Fibra sintética 66 filtro. A solução está cheia emfrascos ou ampolas e mesmo pode ser usado para a preparação despray como determinado em exemplo 20.Exemplo 3: 28.23 mmole de Aceclofenac está misturado com5.78 mmole de Dicycloamine dissolvidos em 50 ml de 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol e misturou completamentecom mexer. Nitrogênio é corado e permitiu a combinação paradissolver completamente às 30°C a 35°C. O volume é composto100 ml com água e filtrou por Fibra sintética 66 filtro. E frascoscheios e lacrados ou ampolas debaixo de condições de hermatic.Exemplo 4: 42.33 mmole de Aceclofenac é levado com 1 mg deCentbucridine e 50 ml de 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D -glucitol é somado e misturou com mexer. Corado a solução comNitrogênio e permitiu a combinação para dissolvercompletamente às 30°C a 35°C. Composto o volume ate 100 mldentro 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol c filtrouaseptieally por Fibra sintética 66 filtro. Enchido a solução emfrascos ou ampolas.

Exemplo 5: 42.33 mmole de Aceclofenac é levado com 1 mgCentbucridine e 60 ml de 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol é somado e misturou com mexer. Corado a solução comNitrogênio e permitiu a combinação para dissolvercompletamente às 30°C a 35°C. Feito as pazes o volume até 100ml com água destilada c filtrou aseptieally por Fibra sintética 66filtro. Enchido a solução cm frascos ou ampolas.Exemplo 6: 28.23 mmole de Aceclofenac é dissolvido em IOmlde 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol c 10 ml deacctamide de dimethyl é somado e misturou com mexer. Somado4ml de álcool de benzyl e soma 10 ml de CAVILHA 300 e diluiucom água para fazer 100 ml. e filtrou aseptieally por Fibrasintética 66 filtro. Enchido a solução em frascos ou ampolas.Exemplo 7: 28.23 mmole de Aceclofenac é dissolvido em 1 ml de2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e soma 2 ml deálcool de benzyl para dissolver e somar 10 ml dedimcthylacetamide, some 80 ml de água e faça o volume comCAVlLl IA 300 c aseptieally de filtro por Fibra sintética 66 filtro.Encha a solução em frascos ou ampolas.

Exemplo 8: 28.23 mmole de Aceclofenac é dissolvido em 1 ml de2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e 2 ml de álcool debenzyl é somado para dissolver e 10 ml de acetamide de dimethylé somado com um mexer. 20 ml de glycol de propylene é somadoc fez as pazes 100 ml com água destilada e filtrou aseptieally porFibra sintética 66 filtro. Enchido a solução em frascos ouampolas.

Exemplo 9: 42.33 mmole de Aceclofenac é dissolvido cm IOmlde 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e 10 ml dedimethylacetamide é somado e misturou com mexer. Some 4mlde álcool de benzyl e some 10 ml de CAVILHA 300 e dilua comágua para fazer 100 ml. e aseptieally de filtro por Fibra sintética66 filtro. Encha a solução em frascos ou ampolas.

Exemplo 10: 42.33 mmole de Aceclofenac é dissolvido em 1 mlde 2,5-di-0-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e somou 2 ml deálcool de bcnzyl para dissolver e somar 10 ml dedimcthylacctamide, some 80 ml de água e fez o volume comCAVlLl ÍA 300 c ascptically de filtro por Fibra sintética 66 filtro.

Enchido a solução em frascos ou ampolas.

Exemplo 11: 42.33 mmole de Aceclofenac é dissolvido em 1 mlde 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e 2 ml de álcoolde benzyl é somado para dissolver e 10 ml de dimethylacetamideé somado com um mexer. 20 ml de glycol de propylene é somadoe tez as pazes 100 ml com água destilada c ascptically de filtropor Fibra sintética 66 filtro. Enchido a solução em frascos ouampolas.

Exemplo 12: Iml de exemplo 3 solução de Aceclofcnacequivalente para 150 mg de solução de Aceclofenac está cheiocm cápsulas cheias duras ou cápsulas de gelatina macias dentro2,5-di-O-metil-l ,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e outro excipients.

Exemplo 13: Levado 100 ml de redondo frasco de fundo,acrescente 25 mg a 150 mg de Aceclofenac dissolver em 1 ml de2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol somou 0.9% decloreto de sódio, 0.2 gm de bisulphite de sódio, ajustaram o pll a7 com 0.1 N NaOH ou 0.1 N HCl e fizeram as pazes o volume atéIOOml com 0.9% cloreto de sódio e aseptically filtrado por Fibrasintética 66 filtro e cheio a solução em garrafas de gota de olhopara uso de opthalmic.

Exemplo 14: Levado 100 ml redondo frasco de fundo com 25 a150 mg de Aceclofenac dissolvidos em Iml de 2,5-di-O-metil-1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e somou 0.9% de cloreto de sódio,somou 0.5% de álcool de benzyl para fazer isto 100 ml comcloreto de sódio, enquanto ajustando o pFI a 7 com 0.1 N NaOFIou 0.1 FICl e fez as pazes volume com cloreto de sódio easeptically filtrado por Fibra sintética 66 filtro. Enchido asolução em frascos ou ampolas.

Exemplo 15: 28.23 verruga da preparação é levada em um frascopara qual 10 solução de ml de 2,5-di-0-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol é somado. Dissolver o 10 ml material de sal icylate demetil é somado e 10 ml de CAVILHA 400, 10 gm de mentol, 4.7gm de Cânfora, 0.2 g BHT, Ig Phenoxyethanol e faz a volumecom álcool etílico e enche a solução clara para aplicação comoum rolo para condições dolorosas.

Iixemplo 16: Leve 100 ml redondo frasco de fundo com 25 a 150mg de Accclofenac dissolvidos em Iml de 2,5-di-0-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e soma 1% Feracrylum em uma matriz de1% 934 carbomer, 12% de glycol de propylene contendo 0.2% deantioxidante como BHT e ajustando o pH com triethanolaminepara 5 a 5.5. Isto está cheio em um tubo como um geltransparente como anti-séptico e dor que alivia gel.Lxemplo 17: Leve 100 ml redondo frasco de fundo com 25 a 15015 mg de Aceclofenac dissolvidos em Iml de 2,5-di-0-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e soma 1% Feracrylum e 0.1%Ccntbucridine em uma matriz de 1% 934 carbomer, 12% deglycol de propylene contendo 0.2% de antioxidante como BFFf eajustando o pFl com triethanolamine para 5 a 5.5. Isto está cheioem um tubo como um gel transparente para anti-séptico,anestético e dor que aliviam gel.

Exemplo 18: Levado 100 ml redondo frasco de fundo com 25 a150 mg de Aceclofenac dissolvidos em Iml de 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e somou 1% Feracrylum e 1%Mctronidazolc em uma matriz de 1% 934 carbomer, 12% deglycol de propylene contendo 0.2% de antioxidante como BHT eajustando o pFI com triethanolamine para 5 a 5.5. Isto está cheioem um tubo como um gel transparente para anti-séptico e relieverde dor para as feridas causadas por infecção de anerobic.Lxemplo 19: Levado um frasco que contém Ig de Aceclofenac,dissolva cm 1 a 10 ml de 2,5-di-0-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, 40 g de CAVILHA 400 e 50 g de CAVILHA 4000,morno e mexe bem para fazer o peso a 100 g, permita esfriar efixar. Esparrame dentro em uma gaze de algodão estéril, corteem 10 χ 10 cm pedaços cobriram com um filme de plástico,acumulado em um recipiente e irradia com os raios de gama. Istoé usado para cuidado de ferida.

Exemplo 20: Levado um frasco que contém Ig de Aceclofenac, e3 g de Feracrylum e para isto some uma mistura de 40 g deCAVILÍÍA 400 e 50 g de CAVILHA 4000, esquente dissolver edispersar o material. Faça a 100 g com água, esfrie e esparrameem uma gaze de algodão cirúrgica, corte em IOx 10 cm pedaçoscobriram com um filme de plástico, acumulado em um recipientee irradia com os raios de gama. Isto é usado para cuidado deferida.

Lxemplo 21: Aceclofenac é levado de 1 mg a 250mg e tentoudissolver em 1 ie de ml. aproximadamente 1 gm do solvente 2,5-di-0-mctil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitOl. A combinação dissolveprovendo um líquido claro.

Lstudo comparativo levou a cabo com Aceclofenac na mesmarelação até 250 mg e quando tentou dissolver em álcool deBenzyl, Propylene Glycol, a solução obtida não está clara. Só37.5 mg de Aceclofenac é dissolvido nos solventes como misturade Propylene Glycol, álcool de Benzyl e molha em condiçãoalcalina que conduz a uma solução clara.

Assim é evidente que a invenção presente a droga para a relaçãosolvente é 200 mg: Iml há dissolução completa considerandoque, a condição experimental de formulação comercialmentedisponível mostra a dissolução de droga na gama de 37.5 mg para1 ml. A composição de invenção presente prove uma soluçãoclara que está pronto a uso considerando que, a soluçãocomercialmente disponível é lyophilized e só pode ser dadadepois de reconstituição. Assim tem que ser reconstituído e nãopronto usar invenção presente distinta

Exemplo 22: Levado 2.4799 g de Aceclofenac e dissolve isto em2 ml de 2,5-di-O-metil-l ,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e misturaisto com IIydrofluroalkane (IIFA) fazer 17.2 g preenchendogarrafas de spray para o habitante como também entrega nasalpara alívio de dor.

As formulações de cápsula são estudadas para a dissolução dedroga comparativa.Estudo de dissolução:

Foram testadas as cápsulas de exemplos para dissolução de drogaestuda para avaliar o em-vitro liberte padrão da droga da matriz.O resultado indica aquele Aceclofenac 100 cápsulas de mgpreparadas dentro 2,5-di-0-mctil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol deacordo com invenção presente tem um padrão de dissoluçãomelhor e a droga liberta que é muito mais rápido quandocomparou a preparação comercializada de Aceclofenac 100tabletes de mg. O em-vitro estudos de dissolução foram levados acabo com parâmetros seguintes.

<table>table see original document page 13</column></row><table>

A análise para a dissolução de droga foi levada a cabo através demétodo de IlPLC ao término de 15 mins, 30 mins. ,90 mins. &120 mins. com parâmetros seguintes.

Coluna usou: C18 Microbondapak (5 mícron), 4.6 χ 150 mmRenuncie a comprimento: 282 mmTaxa de fluxo: 1 ml/min

Fase móvel de metanol: 0.02 M KFI2P04 (65:35),Injeção Vol.: 20 1

Resultado: O resultado de Em-vitro estudo de dissolução indicaum padrão de dissolução melhor claramente quando levou a caboem uma condição simulada de fluido gástrico.

A) Teste: Cápsulas de Aceclofenac 100 mg (preparado como porexemplo)

B) Referência: Tabletes de Aceclofenac 100 mg (comercializouprcparação)<table>table see original document page 13</column></row><table>Estudos de eficácia:

Eficácia estuda em Gel e Rola Em foi levado fora usar modeloAnimal induzindo inflamação devido a Ácido de Arachidonicinduziu edema de orelha em ratos, em que, o resultado daformulação preparou usando Aceclofenac e matriz de 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol exibições eficácia excelentecomo contra preparação comercializada de gel de Diclofenac.

Eficácia semelhante também foi observada quando os animaisforam tratados com Aceclofenac Roll Em.

O protocolo do estudo é como segue:

ΕFEITO DE COMBINAÇÃO EM ÁCIDO DE ARACHIDONICINDUZIU EDEMA DE ORELHAA EM RATOS

Ácido de Arachidonic induziu edema de orelha é um modeloexperimental de inflamação para a avaliação de potencialantiinflamatório tópico e sistêmico de Aceclofcnac como umNSAID.

Materiais e Métodos

Ácido de Arachidonic (Calbiochem, Sigma), acetona, ponche deOrelha de 7mm diâmetro, micropipettes.

Animais

Macho saudável ou ratos de BAEB/C femininos que pesam entre25-30g são usados.

Agrupamento animal

Cada grupo está consistindo em oito animais como descrito emTabela -1

Droga Dosando

Administração oral

Combinação de teste está suspensa em 0.5% C.M.C. o grupo decontrole recebe veículo 0.5% C.M.C; 10 ml/kg). A droga ouveículo é administrado 30 minutos antes de arachidonic aplicaçãoácida.

Aplicação tópica

A droga ou compõe de qual potencial antiinflamatório seráavaliado é dissolvido em Acetona ou se está então na forma deformulação que concentração exigida é ajustada em 10 1 deAcctona ou aplicado na forma de formulação a 10 volume de 1,trinta minutos antes da aplicação de Ácido de Arachidonic àdireita orelha. A orelha esquerda recebe qualquer um funde (semdroga) ou acetona só. O cuidado adequado é tomado paraobservar que nenhum casaco ou filme subseqüente drogaraplicação é formado na orelha que pode resultar em falsopositivo.

Arachidonic Aplicação Ácida

2-5% Ácido de Arachidonic (AA) solução está preparada emacetona. 20 1 de solução de AA é uniformemente à direitaaplicado orelha por micropipette. Orelha esquerda recebe veículocomo mencionado mais cedo e serve como controle de ego. Umahora depois, os animais são sacrificados e 7 diâmetro de mm éperfurado por orelha c c pesado. A diferença de peso entredireito e orelha esquerda é calculada.

Tabela 1

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Análise de dados

Efeito antiinflamatório é determinado calculando a inibição depor cento de aumento em peso da orelha subseqüente paraaplicação de AA. Significação estatística é determinada aplicandoestudante T teste.

Tabela 2

Resulte de Acido de Arachidonic induziu Edema de Orelha emRatos: Avaliação de Potência Antiinflamatória de AceclofenacGel Tópico, Role em e Cápsulas e a Comparação disso com Gelde Diclofenac e Tabletes de Aceclofenac

<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>

O anterior resultado indica que 1% gel de Aceclofcnac c Rola Hmtem atividade antiinflamatória melhor que o 1% Gel deDielofenac disponível. Assim a eficácia da formulação presente éimaginada facilmente,

Foi levada a estabilidade de teste destas formulações fora usar aestabilidade que indica método de HPLC (coluna de Cl8 (50 χ4.6 mm), 20 injeção de 1, FR Iml durante 3 meses a R.T.Os anteriores resultados indicam que as formulações selecionadasforam estudadas para a dissolução (Em-vitro disponibilidade).

TABELA 3

<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>

TABELA 5

Dados de Estudo de Estabilidade de Gel de Aceclofenac

<table>table see original document page 17</column></row><table>

TABELA 6

<table>table see original document page 17</column></row><table>

TABELA 7

Dados dc Estudo de Estabilidade de Spray de Aceclofenac

<table>table see original document page 17</column></row><table>

TABELA 8

Dados de Estudo de Estabilidade de Colírios de Aceclofenac<table>table see original document page 18</column></row><table>

Os anteriores resultados da formulação inventada paraAceclofenac são estáveis nas formulações de exemplo declaradasem onde Aceclofenac é dissolvido 2,5-di-0-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.

Ferida Atividade Curativa de Feraerylum 3% + Aceclofenac que1% Gel Preparou de acordo com Invenção Presente

A palavra "ferida" principalmente recorre à fratura na peleinclusive o dano causado aos tecidos ou órgãos que mentemdebaixo da área rota da pele. Uma ferida c causada por um agenteexterno goste de trauma mecânico, queimaduras ou danoquímico.

Feridas podem ser classificadas de modos diferentes:

De acordo com o modo cura, uma ferida pode ser chamada comoagudo ou crônico.

Uma ferida c aguda quando o processo curativo estiverprogredindo sem qualquer problema que alcança uma restauraçãocontínua de estrutura anatômica e função.

Uma ferida é crônica quando o processo curativo não forcontínuo ou completo e permanece unhealed para um períodolongo de tempo.

Como a ferida é o rompimento de uma área do corpo c suafunção, corpo tenta normalizar isto por curar.

Curar é uma restauração natural, contínua de estrutura estragada efunção. Mas muitos dos tecidos não podem ser regenerados.Quando regeneração do tecido não for possível, um tecidofibroso branco é formado conhecido como tecido de cicatriz. Esteprocesso de formação de tecido de cicatriz é chamadofreqüentemente conserto.

As características de um Penso de Ferida Ideal:

Reduz escoando sério, Mantém a maioria ambiente a interface depenso de ferida, Prove isolamento térmico, Baixo ou non-aderente, Requeira mudando infreqüente, Proveja proteçãomecânica, Livre de contaminantes de particulate, Seguro usar(Non-tóxico, non-sensitising, non-alergizante), características deabsorção Confortáveis, Boas, Impermeável a micro-organismos,Aceitável a paciente, Custo efetivo.

MArIliRIAIS E MlVI ODOS

Feracrylum 3% com 1% Aceclofenac em uma formulação de gel.Animais

Wistar ratos albinos (150-180gm) era usado para a investigaçãopresente. Os animais foram mantidos a um bem ventilou,temperatura controlou quarto animal durante 7 dias antes doperíodo experimental. Os animais foram alimentados com dietacomercial e água anúncio-libitum durante a experiência.

Ferida Atividade Curativa

A investigação presente foi levada a cabo em dois modelos deferida diferentes em ratos como o excision e incisão fira modelopara avaliar ferida atividade curativa.

Fxcision Wound

Os ratos foram depilados na parte de trás. Uma ferida de excisionfoi infligida cortando umas 500mm2 densidades cheias de pele daárea depilada anestesiando com éter anestésico. A ferida eraesquerda despido abrir ambiente. Os animais foram divididos emtrês grupos de seis animais cada. O grupo eu fui consideradocomo o controle c recebi Aceclofenac 1% base de gel, o grupo IIfoi servido como o padrão de referência & recebeu 0.2%ungiiento de nitrofurazone de w/w, grupo foram recebidosanimais de III respectivamente 3% Feracrylum com 1% Gel deAccclofenac. Os géis eram uma vez topically aplicado em um dia,a partir do dia de operação, cultive o epithelization completoacontece. Os parâmetros estudados eram fechamento deporcentagem de ferida de excision c tempo de epithelization. Asferidas foram localizadas em papel de gráfico de mm2 em O, 4o,8o, 12° & 16° dia e depois disso em dias alternados até que curarestava completo. A porcentagem de fechamento de ferida foicalculada. O período de epithelization foi calculado como onúmero dc dias requerido por cair de cicatriz sem qualquer feridacrua residual.

Ferida dc incisãoEm incisão feriu modelo, dois paravertcbral incisões diretas de 6cm cada foi feito pelas densidades inteiras da pele cm qualquerlateral da coluna vertebral com ajuda de lâmina afiada emanimais anestesiados. Foi tomado cuidado para ver que asincisões eram pelo menos 1 cm lateral à coluna vertebral.I laemostasis completo as feridas buscaram fechadas por meio dcsuturas suspensas colocadas a pontos eqüidistantesaproximadamente 1 cm separadamente, usando 4-zero linha deseda & uma agulha curvada. Os animais foram divididos cm trêsgrupos de seis animais cada. O agrupamento dc animaisexperimentais era semelhante ao modelo de ferida de cxcision.Gcl de Accclofcnac (1% Controla), Ungüento dc Nitrofurazone(0.2% w/w - Padrão de Referência) e 3% Feracrylum com 1%Gcl dc Aceclofenac seja uma vez diariamente aplicado durantesete dias. Remoção de suturas era terminada em 8o poste que feredia e resistência à tração da ferida curada estava medido em 10°poste que fere dia por técnica de fluxo de água constantecontínua de Lee.

Análise estatística

Dados são expressados como mau + SEM e sujeitou a estudantes"t" testam c o nível de significação era fixo a P <0.001.FABELA 1: !!feito de nosso produto i.e. Gel dc

3% Feracrylum + 1% Aceclofenac em Feridas de Excision

<table>table see original document page 20</column></row><table>Valores são ms + S.E. de 6 animais em cada grupo. Números emparêntese indicam porcentagem de contração de ferida.* P <0.001 Vs controle respectivo por estudantes teste de "t."

Resultados c Discussão

O efeito de 3% Feracrylum + foi escondido 1% Gel deAceclofenac em excision e incisão feridas modelasimultaneamente com o controle (1% gel de Aceclofenac). Asmedidas do progresso da cura de ferida induzidas pelo controle(1% gel de Aceclofenac), padrão de referência (Ungüento deNitrofurazonc 0.2%w/w), são mostrados 3% Feracrylum com 1%Gel de Aceclofenac no excision ferido método em Mesa 1. éobservado que a habilidade de contração de ferida do 3%Feracrylum com 1% Gel de Aceclofenac era significativamentemaior que isso do controle. O 3% Feracrylum com 1% Gel deAceclofenac tratado grupo mostrou muita maior contração deferidas do 8o onwards de dia que esses trataram com 1% Gcl deAceclofenac tratou grupo. O tempo de fechamento de ferida doUngüento de Nitrofurazone (0.2% w/w) tratou grupo foi achadopara ser 16 + 2d. O tempo de fechamento de ferida para o 1% Gelde Aceclofenac tratou grupo (18+1 d) era menos que o 3%Fcracrylum com 1% Gel de Aceclofenac tratou grupo (20+ld) econtrola grupo.

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Valores são ms + S.E. de 6 animais em cada grupo.* P <0.001 Vs controle respectivo por estudantes teste de "t."Flavia um aumento significante em resistência à tração da IOdferida velha devido a tratamento com 3% Feracrylum nos estudosde ferida de excision, com 1% Gel de Aceclofenac (602+ 15.3)quando comparou com controle (435+14.5). são mostradasMedidas das resistências à tração em Mesa II. A resistência àtração má de ungüento de Nitrofurazone é comparável com 3%Feracrylum com 1% Gel de Aceclofenac.

Km base dos resultados obtidos na investigação presente épossível concluir que o 3% Feracrylum com 1% Gel deAceclofenac tem ferida significante atividade curativa cm ambosos modelos de ferida curar, A ferida propriedade curativa de 3%Feracrylum + 1% Gel de Aceclofenac parece estar devido àmolécula Fcracrylum que apressa o processo curativo e confereforça de rompimento à ferida curada.

Durante a observação na formulação para syncrgistic efetue deFcracrylum e Aceclofenac, foi interpretado de em-vivoexperiência que 3% Feracrylum com 1% Gel de Aceclofenac temum efeito melhor em ferida atividade curativa quando comparoucontra 1 % gel de Aceclofenac no modelo roedor.

ATlVIDADIi ANrFIINI7LAMATORIA DE 1% SOLUÇÃO DLACLCLOFLNAC

Atividade antiinflamatória:

Método usado por estudar esta atividade é edema de pata de rato.Ratos albinos de qualquer sexo (150-200 gm) foi dividido cmdois grupos com cinco animais em cada grupo. Ratos eramprivados de comida durante 12 horas antes de expcricncia.Primeiro grupo recebido a formulação nova Aceclofenac 1%solução de acordo com invenção presente e o segundo gruporecebeu 1% solução de Diclofenac. Estas soluções foraminjetadas na região de plantar de substituto da pata de hindesquerda do rato. Imediatamente o volume de pata eraplethismometer usando medido (volume de pata Inicial). Depoisdas 3h, volume de pata vem novamente medido. Diferencie entreleitura subseqüente c leitura de inicial era usado para cálculo de%redução.

Resultados de Blindagem farmacológicos

<table>table see original document page 22</column></row><table>Conclusão:

Dos anteriores resultados, pode ser concluído que o teste i.ecombinação. 1% solução de Aceclofenac está tendo atividademais antiinflamatória que a 1% solução de Diclofenac.

BIOAVAILABILITY ESTUDO DE INJEÇÃO deACECl ,OFENAC 150 mg/ml

O desígnio de estudo era uma única dose, randomizou, trêstratamento, três crossover de modo estudam, com um período desolapamento de 07 dias entre as três sessões dosando.

O resultado de estudos de Pharmacokinetic é mostrado comoabaixo:

BIOAVAILABILITY ESTUDO ACECLOFENAC

Parâmetros de Pharmacokinctic com o Teste e as Preparações deReferência

<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>

Assim o Cmax, Traax e AUC (curva seca) em sangue era melhorcm invenção presente quando comparou com a formulação comocomercialmente disponível.

O Cmax que é obtido em nossa invenção era 9787.47 ng/ml comocomparado à formulação como comercialmente disponível. Otempo Tmax para alcançar isto era 1.44/hr e AUC era 42049.62(ng.hr/ml).

Combinando Accclofenac com 2,5-di-O-metil-l ,4:3,6-dianhydro-D-glucitol na gama de concentração de 150 mg/ml demonstrousynergistic efetuam quando testou em-vivo em humanos parasuas características de Pharmacokinetic. O resultado dePharmacokinetic comparativo e synergism de 2,5-di-O-meül-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol e Aceclofenac são exibidos bem porfato que o Cmax e Tmax alcançaram é melhor no caso deinvenção presente quando comparou com a formulação comoforma comercialmente disponível. Assim Accclofenac comodiscutido, na gama de concentração de 150 mg/ml mostrouPharmacokinetic melhor perfilam como contra o produtocomercialmente disponível que é dissolvido em Álcool deBen/.yl, glycol de Propylene e mistura de Água.

Claims

1. "Método de Preparação para Composição Estável moderna queinclui Aceclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glueitol como Solvente e Método de seu uso" caracterizado porser uma composição estável que inclui Accclofenac e 2,5-di-O-mctil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ou derivado de alkyl maisaltos de 2,5-di-0-aryl-l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol comosolvente com ou sem outro excipients.

2. "Método de Preparação para Composição Estável moderna queinclui Aceclofenac e 2,5-Di-O-metil-l ,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 1, caracterizado em que Accclofenac está presenteem quantia de cerca de Img a 250mg por ml de 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ou derivado de alkyl mais altos de2,5-di-0-aryl-l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol.

3. "Método de Preparação para Composição Estável moderna queinclui Aceclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizado em que outro excipientsquando presente é selecionado de álcool de Benzyl, arachislubrificam, oleate de etilo, dimethylacetamide e lutrol 868,CAVIUiAM 20 monooleate, polysorbate 80, CAVILl IAM 20monolaurate de glycerol, octoxynol 9 laurether 23.

4. "Método de Preparação para Composição Estável moderna queinclui Accclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 1 a 3, caracterizado está na forma selecionada deparenteral, oral, nasal, dermal, ofíálmico.

5. "Método de Preparação para Composição Estável moderna queinclui Accclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 4, caracterizado em que forma de parenteral incluiantioxidantes selecionados de Vitamina E os derivado deles/delasBHT, BHA, ascorbylpalmetate e o igual.

6. "Método de Preparação para Composição Estável moderna queinclui Aceclofcnac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol eomo Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 4, caracterizado em que a forma oral é selecionadade cápsula, tablete, líquido.

7. "Método de Preparação para Composição Estável moderna queinclui Aceclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 4, caracterizado em que formas nasais inclueminhalating seletivo agente Hydrofluroalkane (HFA) adaptou paraentregar os derivado de dosagem apropriados.

8. "Método de Preparação para Composição Estável moderna queinclui Aceclofenac c 2,5-Di-O-metil-l ,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 4, caracterizado em que são selecionadas formasde dermal de rolo em, supositórios retais, solução dental, gel cspray.

9. "Método de Preparação para Composição Estável moderna queinclui Aceclofenac e 2,5-Di-O-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 8, caracterizado em que formas de dermal incluemágua e outras combinações selecionadas de soothner, relaxant demúsculo, reliever de dor e coolant.

10. "Método de Preparação para Composição Estável modernaque inclui Aceclofenac e 2,5-Di-O-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 4, caracterizado em que a forma oftálmica écolírios que incluem preservativos como NipaginM e Nipasol e oigual.

11. "Método de Preparação para Composição Estável modernaque inclui Aceclofenac e 2,5-Di-O-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo comquaiquer reivindicação de 1 a 10, caracterizado tendo em termosde perfil de pharmacokinetic.

12. "Método de Preparação para Composição Estável modernaque inclui Aceclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso" caracterizado porser uma composição estável que inclui Aceclofenac e 2,5-di-O-metil-l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ou derivado de alkyl maisaltos de 2,5-di-0-aryl-l,4:3,6-dianhydro-D - glucitol comosolvente e feracrylum adaptados por curar de feridas.

13. "Método de Preparação para Composição Estável modernaque inclui Aceclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 12, caracterizado que inclui 1% a 5% deFeracrylum e 0.5 a 2.5% de Aceclofenac.

14. "Método de Preparação para Composição Estável modernaque inclui Aceclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 12 ou 13, caracterizado por ter anestesias localmais adiante incluindo selecionaram de álcool de benzyl,lignocaine e combinações gostam de CentbucridineHydrochloride

15. "Método de Preparação para Composição Estável modernaque inclui Accclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 12 a 14, caracterizado por incluir as combinaçõesusadas para infecções anaeróbias e adaptou para ferida que curasangrando e escoando pilhas.

16. "Método de Preparação para Composição Estável modernaque inclui Aceclofenac e 2,5-Di-O-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 15, caracterizado em que são selecionadosantibióticos de framycetin, clarithromycin.

17. "Método de Preparação para Composição Estável modernaque inclui Aceclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glucitol como Solvente e Método de seu uso", de acordo com areivindicação 15, caracterizado em que combinações usarampara infecções anaeróbias é selecionado de metronidazole,secnidazoles e tinidazoles.

18. "Método de Preparação para Composição Estável modernaque inclui Aceclofenac e 2,5-Di-0-metil-l,4:3,6-Dianhydro-D-Glueitol como Solvente e Método de seu uso" caracterizado pelouso de 2,5-di-O-metil-l ,4:3,6-dianhydro-D-glueitol ou derivadode alkyl mais altos de 2,5-di-0-aryl-l,4:3,6-dianhydro-D -glucitol como solvente para aceclofenac para formação decomposição clara estável.