JPS5883622A - 消炎鎮痛ゲル状クリーム剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基及びピリジル基
、アリール基又は水際基が１〜２個置換した低級アルキ
ル基を表わす）で表わされる２−（ｍ−ベンゾイルフェ
ニル）プロピオン酸ｍ　導体ｔｔ有効成分として含有す
る消炎鎮痛クリーム剤に関するものである。

一般式（１）で表わされる２−（ｍ−ペンゾイルフエニ
°ル）、プロピオン酸誘導体は優れた抗炎症作用及び鎮
痛作用を有する非ステロイド性消炎鎮痛剤であって、慢
性関節リウマチ、−変形性関節症、肩関節周囲炎、打撲
、捻挫、骨折その他の炎症性。

疼痛性疾患の治療に有用な薬物である。

一般式（１）で表わされる化合物を具体的に示すと２−
　（ｍ−ベンゾイルフェニル）プロピオン儀及び２−　
（ｍ−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸のメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル。

ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ヒドロキシエチル、３
−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル
、２−ヒドロキシエトキシエチル、２−ピリジルメチル
、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、ベンジル
等のエステルを表わす。

従来、非ステロイド系消炎鎮痛剤はカプセル剤、錠剤等
の剤型で経口投与することによって用いることが一般的
となっており、臨床的にも卓越した結果を発揮している
。処が、その反面ごれらの経口投与の連用による胃腸、
肝、腎障害等の副作用が問題となっており、係る副作用
を軽減することを目的として半開及びその他の製剤上の
工夫が試みられているが、今だに満足すべき結果は得ら
れていない。

特に、非ステロイド性消炎鎮痛剤は他の消炎鎮痛剤に比
して経皮吸収が悪いことが一般的に知られており、外用
剤、とじて用いられた例が幾つかは見られるもののこれ
らの吸収効果は何れもｌｌｌｉ足できるものではない、
・又、局所有効性と安全性から見た有用性において充分
な外用剤は極めて少ない・以上詳述した理由から、経皮
吸収が優れ且つ薬効的にも優れ１更に安全性のより高い
外用消炎鎮痛剤の開発が要望されているのが現状である
）そこで、本発明者等は前記要望を満たすことのできる
外用消炎鎮痛剤を求めて鋭意研究を重ねた結果、一般式
（１）で表わされる２−（ｍ−べ、ンゾイルフェニル）
プロピオン階誘導体を含有することを特徴とする本発明
のクリーム剤が内用の場合と同様１消炎効果が奏される
ことは勿論、内用における副作用が全く解消され安全性
がより高いことを、又、既に公知のブフエキサマツク含
有クリーム等の他の製剤に比較して鎮痛作用及び抗炎症
作用が優れてい、ることを見出し本発明を完成した。

本発明のクリーム剤は、一般式（夏）で表わされる化合
物及び高級脂肪酸エステル、低級アルコール。

乳化剤、防腐剤よりなる混合物とゲル化剤、水とを均一
に乳化し、高級脂肪酸ジェタノールアミド又はアミン類
、無機アルカリ等を配合することにより製造される。尚
、所望により吸収促進剤、保湿剤等を配合することもで
きる。

更に詳細には、本発明に使用される高級脂肪酸エステル
類としては、ミリスチン酸イソプロピル。

バルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル。

ラウリン酸ヘキシル、インオクタン酸セチルが、低級ア
ルコールトシてはエタノール、インプロパツールが、乳
化剤としてはポリオキシエチレンアルキルエーテル（例
えばラウリルエーテル、セチルエーテル、ステアリルエ
ーテル、オレイルエーテル等）更にポリエチレングリコ
ール、脂肪酸エステル（例えばモノラウレート、モノス
テアレー・ト、モノオレエート等）が好ましい。防腐剤
としてはパラオキシ安息香酸エステルが好ましい。

又、これらの含有量は高級脂肪酸エステル類が２５重量
％以下、低級アルコールが４０重晴％以下、乳化剤が５
重量％以下、防腐剤がｏ、５ｆｔｔｊｔ％以下になるよ
うに混合するのが好ましい。次に、ゲル化剤としてはカ
ルボキシビニル重合体が・挙げられ為本品の含有量は０
．５〜５重量％になるように配合するのが好ましい。尚
、カルボキシビニル重合体を配合したクリームにゲルの
特性を持たせル為、ヤシ油脂肪酸ジェタノールアミド、
ラウリン酸ジェタノールアミド、トリエタノールアミン
。

ジイソプロパツールアミン、水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム等の水溶性塩基性物質を添加する。

その添加量は０．１〜１０重量％が好ましく　、ｐＨ４
〜８、好ましくはｐＨ４，５〜６．５になるように調整
すればよい。次に、吸収促進剤としては炭醜プロピレン
、ジイソプロピルアジペート等が挙げられる。又、保湿
剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビ
トール等が挙げられる。

本発明の有効成分である一般式（１）で表わされる化合
物は、０．５〜ｌＯ重量％で充分にその効果が期待でき
る。

本発明のクリ−ム剤は、例えば（Ａ）一般式（１）で表
些される化合物を高級脂肪酸エステルと低級アルコール
の混合物に溶解し、更に防腐剤、乳化剤を加える。一方
色）水にゲル化剤を加えて膨潤させ、次いで（Ｂ）を（
Ａ）に加えてホモミキサーで均一に乳化させ、乳化後、
水溶性塩基物質を添加しゲル化することにより得られる
。尚、上記方法において配合物の配合順序等を若干変更
しても本発明のゲル間保存しても安定であると共に皮膚
に塗布して使用するとき、後述の実験例において示す如
く、鎮痛、消炎の優れた泊瓢効果を奏するものである。

以下に、本発明のり゛リーム剤塗布時の一般式（１）で
表わされる化合物の抗炎症作用を薬理実験によって示す
。

実験例１　　　カラゲニン−ラット皮膚浮腫での外用抗
炎症作用 ９０〜１１０９のウィスター系雄ラット　（４週今一）
の背部をエバクレーム〔商品名：東京ｍ辺製薬■製〕で
除毛後、−処置いて使用した。

１％カラゲニン（ピクニンＡ：パスコ・インターナショ
ナル・コンパニー製）−注射用生理食塩液、及び生理食
塩液をそれぞれ０．１　ｍｌ　／　５ｉｔｅずつ背柱対
称になるように陵内注射し、前者に被験薬剤を各々０．
１−ずつ塗布したパッチテスト用絆創膏〔鳥居薬品（甲
製　Ｓｍａｌｌ　５ｉｚｅ　）を直ちに貼付した。２．
５時間後に１％ポンタミンスカイブルー（ＰＳＢ）−生
理食塩液０．．５ｄ／１００９を尾静脈より注射し、更
に３０分後に放血致死させた。皮膚を剥離して直ちに陵
内注射部位の厚みを厚み計［ｄｉａｌ　ｔｈｉｃｋｎｅ
ｓｓ　ｇａｕｇｅ　（株）尾崎製作所製：測定圧４０９
〕で測定し、次式により浮腫率を求めた。

又１色素浸出部の長径と短径の積を求めて色素浸出面積
とし、　Ｈａｒａｄａ　ｅｔ　ａｌ　（Ｈａｒａｄａ　
、　Ｍ　＊ＩＴａｋｅｕｃｈｉ、　Ｍ、　Ｆｕｋａｏ、
　Ｔ、　＆　Ｋａｔａｇｉｒｉ、　Ｋ。

：　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　　
２３，２１８．１９７１　）の方法でポンタミンスカイ
ブルーを抽出し、分光光度計で測定して浸出色素量を求
めた。

試験結果を表１に示す。

表１ 各被験薬剤はそれぞれ１００＃を１％カラゲニ゛ン液を
陵内注射直後より３時間適用した。

★印、★☆印はそれぞれＰ＜０．０５．Ｐ＜０．０１で
有意差があることを示す。

〔〕内の数値は対照群に対する抑制率を表わしている。

実験例２　　　骨折によるラット足前浮腫での外用抗炎
症作用 １３０ｇ前後のウィスター系雄ラット（５週令）一群８
匹を使用した。

左側１の足脚へ被験薬剤１００ｍｇを丹念にすりこみ、
ラットがなめるのを防止するため塗布部位をサランラッ
プで包んだ。又、頭部にディスポーザブル・ビーカー（
Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ　Ｂｅａｋｅｒ　：　ＤＢ　−１
。

ｆｏｒ　Ａｕｔｏｍａｔｉｃ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃｅ１ｌ　
Ｃｏｕｎｔｅｒ　：　ＴＯＡＭｅｄｉｃａｌ　Ｅｌｅｃ
ｔｒｏｕｉｃｓ　Ｃｏ、、　Ｌｔｄ製）をかぶせてゴム
で固定した。３時間後ラットをエーテルで麻酔し、ゴム
チューブを付したコツヘル鉗子にて被験薬剤適用足脚部
位をはさんで中足骨に線状骨折を惹起させた。その後直
ちに同部位へ再び被験薬剤１００叩を塗布し、同様の処
置を行な、つた。判定は骨折後３時間で行ない、藤平ら
の方法（藤平栄−：応用薬理５，１１９〜，１９７１）
で骨折前、骨折後３時間の足容積を測定して浮腫率を計
算しＮ　５ｔｕｄｅｎｔ−ｔｅｓｔ　（杉本陣道二例解
医学統計：医学書院１９６Ｂ）により統計処理した。

試験結果を表２に示す。

表２ 各被験薬剤はそれぞれ１００Ｉｖを骨折前３時間と骨折
直後の２回、３時間ずつ塗布した。

★★印はＰ　＜　０．０１で有意差があることを示す。

実験例３　　　ラット冑粘膜障害作用、。

体重約’２００９のウィスター系雄性ラットを自由給水
下に２４時間絶食し°た後、被検化合物を投与した。被
検化合物の適用は、クリーム製剤は電気カミソリで刺毛
したラット背部に開削０．　ｌ−塗布したパッチテスト
用絆創膏を貼付し、又ｌトプロフエン原末は０．５％ト
ラガントガム生理食塩液に懸濁して経口投与した。投与
後６時間に動物を屠殺して胃を摘出し、大筒に沿って切
開し５胃粘膜の潰瘍の有無を肉眼的に観察して、次式に
よって潰瘍発生率を算出した。

試験結果を表３に示す。

実験例４　　　急性毒性 体重１９〜２６ｇのｄｄＹ系雌雄マウスおよび体重１０
２〜１３０ｇのウィスター系雌雄ラットをいずれも）＃
Ｉ　０匹として使用した。

被検化合物（ケトプロフェンを３％含有するクリーム製
剤）は両種ともに最大塗布可能」けである１５０００ｑ
／に９を電気バリカンにて除毛した背部に塗布し、１４
日後までの致死を調べた。

試験結果を表４に示す。

以上の薬理実験の結果より、本発明の乳剤性基剤のクリ
ーム剤は外用消炎鎮痛剤として有用な製剤であり、更に
安全性が高いことが判明した。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、こ
れらは実施例のみにｔ５Ｍｇされるものではない。

尚、以下の記載で部とあるのは重量部を意味するＯ 実施例１ カルボキシビニルポリマー〔カーボボール９４０（グツ
ドリッチケミカル社製）〕１部を水６６．８部ニ膨潤す
せた。一方、ミリスチン酷イソプロピル１０部とエタノ
ール５部を混合し、これにケトプロフェン３部を溶解し
た後、更に、ポリエチレングリコールモノステアレート
〔ニラコールＭＹＳ−４０（日光ケミカルズ社製）、〕
１部、パラオキシ安息香酸メチル０，２部を混合した。

これを前記の水を膨潤させたカルボキシビニルポリマー
に添加し、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後、ヤ
シ油脂肪酸ジェタノールアミド３部を水１０部に溶解し
たものを添加し、全体が均一になるまで十分に攪拌して
消炎鎮痛クリーム剤を得た。

実施例２ カルボキシビニルポリマー〔ハイビスヮコ−１０４（和
光紬薬工業製）〕１部を水５５．７部に膨潤させた。一
方、パルミチン酸イソプロピル１０部とセバシン酸ジエ
チル１０部を混合し、これにケトプロフェン１部を溶解
した後、更に゛、ポリオキシエチレンセチルエーテル〔
ニラコールＢｅ　−２０ＴＸ　（日光ケミカルズ社製）
〕２部、炭酸プロピレン１０部、パラオキシ安息香−酸
メチル０．２　部を混合した。これを前記の水を膨潤さ
せたカルボキシビニルポリマーに添加し、ホモミキサー
で均一に乳化する。乳化後、水酸化ナトリウム０．１部
を水１０部に溶解したものを添加し、全体が均一になる
まで十分に攪拌して消炎鎮痛クリームん１を得た。

実施例３ カルボキシビニルポリマー（実施例１のものと同じ）１
．５部を水６６．３部に膨潤させた。一方、イソオクタ
ン酸セチル〔ニラコールＣｌ０−Ｐ（８光ケミ力ルズ社
製）、　］、　Ｉ　０部とエタノール５部を混合し、こ
れにケトプロフェンエチルエステル３部を混合した後、
更にポリエチレングリコールモノステアレート〔ニラコ
ールＭ￥Ｓ　＝４０　　（日光ケミカルズ社製）〕１部
、パラオキシ安息香最メチル０．２部を混合した。これ
を前記の水を膨潤させたカルボキシビニルポリマーに添
加し、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後、ヤシ油
脂肪酸ジェタノールアミド３部を水１０部に溶解したも
のを添加し、全体が均一になるまで十分に攪拌して消炎
鎮痛クリーム剤を得た。

実施例４ カルボキシビニルポリマー（実施例２のものと同じ）１
部を水５８７部に膨潤させた。一方、ミリスチン酸イソ
プロピル１０部とセバシン酸ジエチル５部を混合し、こ
れにケトプロフェンヒドロキシエチルエステル３部を混
合した後１更にポリオキシエチレンセチルエーテル〔ニ
ラコールＢＣ−２５ＴＸ（日光ケミカルズ社製〕〕２部
、炭酸プロピレン１０部、パラオキシ安息香酸メチル０
．′２部を混合した。これを前記の水を膨潤させたカル
ボキシビニルポリマーに添加し、ホモミキサーで均一に
乳化する。乳化後、水酸化ナトリウム０．１部を水１０
部に溶解したものを添加し、全体が均一になるま、で十
分に攪拌して消炎鎮痛クリーム剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｓ、　有効１２．　分として２−（ｍ−ベンゾイルフェ
   ニル）プロピオン酸誘導体を含有する消炎鎮痛クリーム
   剤。 ２有効成分として２−（ｍ−ベンゾイルフェニル）プロ
   ピオン酸誘導体、更に乳剤性基剤として高級脂肪酸エス
   テル類、低級アルコール。 乳化剤、防腐剤、ゲル化剤、水溶性塩基性物質、水より
   なる特許請求の範囲第１項記載の消炎鎮痛クリーム剤。