BRPI0708619A2 - uso de um composto, e, métodos para previnir e/ou tratar distúrbios ou condições relacionados com o osso, para previnir e/ou tratar osteoporose, para aumentar a formação óssea, para aumentar a densidade mineral óssea, para reduzir a incidência de fratura, e para realçar a cicatrização da fratura - Google Patents

uso de um composto, e, métodos para previnir e/ou tratar distúrbios ou condições relacionados com o osso, para previnir e/ou tratar osteoporose, para aumentar a formação óssea, para aumentar a densidade mineral óssea, para reduzir a incidência de fratura, e para realçar a cicatrização da fratura Download PDF

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Abstract

USO DE UM COMPOSTO, E, METODOS PARA PREVENIR E/OU TRATAR DISTURBIOS OU CONDIçõES RELACIONADOS COM O OSSO, PARA PREVENIR E/OU TRATAR OSTEOPOROSE, PARA AUMENTAR A FORMAçãO óSSEA, PARA AUMENTAR A DENSIDADE MINERAL óSSEA, PARA REDUZIR A INCIDêNCIA DE FRATURA, E PARA REALçAR A CICATRIZAçãO DE FRATURA. A presente invenção diz respeito a um novo uso de um composto da fórmula (I) em que R~ 1~ é NH~ 2~, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 4-metil-1 ,4-diazepan-1-ila ou 4-etilpiperazin-1-ila; R~ 2~ é hidrogênio, flúor, CH~ 3~, CH~ 2~CH~ 3~, oCH~ 3~ CF~ 3~ ou OCF~ 3~; R~ 3~ é hidrogênio, CH~ 3~ ou flúor; como uma base livre ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionados com o osso, osteoporose e aumentar a formação óssea, densidade mineral óssea. A presente invenção diz respeito ainda a um método de prevenção e/ou tratamento destes distúrbios.

Description

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USO DE UM COMPOSTO, E5 MÉTODOS PARA PREVENIR E/OUTRATAR DISTÚRBIOS OU CONDIÇÕES RELACIONADOS COM OOSSO, PARA PREVENIR E/OU TRATAR OSTEOPOROSE, PARAAUMENTAR A FORMAÇÃO ÓSSEA, PARA AUMENTAR ADENSIDADE MINERAL ÓSSEA, PARA REDUZIR A INCIDÊNCIA DEFRATURA, E PARA REALÇAR A CICATRIZAÇÃO DE FRATURA"
Campo da Invenção
A presente invenção diz respeito a um novo uso de certosinibidores de GSK3, isto é, 3-amino-6-{4-substituído)sulfonil]fenil}-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamidas na fabricação de um medicamento para otratamento e/ou prevenção de distúrbios ou condições relacionados com oosso, tais como osteoporose e formação óssea e densidade mineral ósseaaumentadas. A presente invenção ainda diz respeito a um método detratamento e/ou prevenção destes distúrbios.
Fundamento da invenção
A glicogênio sintase cinase 3 (GSK3) é uma cinase de próteínaserina / treonina composta de duas isoformas (a e β), que são codificadaspelos genes distintos mas são altamente homólogas dentro do domíniocatalítico. A GSK3 é altamente expressada no sistema nervoso central eperiférico. A GSK3 fosforila diversos substratos incluindo tau, β-catenina,glicogênio sintase, piruvato desidrogenase e fator de início de alongamento 2b(eIF2b). A insulina e os fatores de crescimento ativam a cinase de proteína B,que fosforila GSK3 no resíduo de serina 9 e o inativa.GSK3 e os distúrbios ósseos
A remodelagem do esqueleto é um processo contínuo,controlado pelos hormônios sistêmicos tais como o hormônio da paratireóide(PTH), fatores locais (por exemplo, prostaglandina E2), citocinas e outrassubstâncias biologicamente ativas. Dois tipos de célula são de importânciachave: osteoblastos (responsáveis pela formação óssea) e osteoclastos(responsáveis pela reabsorção óssea). Por intermédio do RANK, ligandoRANK e do sistema regulador de osteoprotegerina estes dois tipos de célulainteragem para manter a metabolização óssea normal (Bell NH, Current DrugTargets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders, 2001, 1: 93-102).
A osteoporose é um distúrbio esqueletal em que a massa ósseabaixa e a deterioração da microarquitetura óssea leva à fragilidade ósseaaumentada e risco de fratura. Para tratar a osteoporose, as duas estratégiasprincipais são inibir a reabsorção óssea ou estimular a formação de osso. Amaioria dos medicamentos correntemente no mercado para o tratamento deosteoporose atuam para aumentar a massa óssea pela inibição da reabsorçãoóssea osteoclástica. E reconhecido que um medicamento com a capacidadepara aumentar a formação óssea seria de enorme valor no tratamento daosteoporose assim como tendo o potencial para realçar a cicatrização defraturas em pacientes.
Estudos in vitro recentes sugerem um papel de GSK3P nadiferenciação de osteoblasto. Primeiro, foi mostrado que os glicocorticóidesinibem a progressão do ciclo celular durante a diferenciação de osteoblastoem cultura. O mecanismo por detrás disto é a ativação de GSK3P emosteoblastos, resultando na infra-regulagem de c-Myc e o impedimento datransição de ciclo celular Gi/S. O ciclo celular atenuado e os níveis de c-Mycreduzidos são retornados ao normal quando a GSK3P é inibida usando cloretode lítio (Smith et ai, J. Biol. Chem., 2002, 277: 18191-18197). Em segundolugar, a inibição de GSK3P na linhagem de célula mesenquimatosapluripotente C3 Hl OT1/2 leva a um aumento significante na atividade desinalização da β-catenina endógena. Isto, por sua vez, induz a expressão domRNA e proteína da fosfatase alcalina, um marcador da diferenciação deosteoblasto inicial (Bain et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 301:-84-91).
Os dados in vivo publicados confirmando os efeitos in vitro deGSK3 sobre a diferenciação de osteoblasto estão ainda faltando. Entretanto,estudos pelos inventores claramente mostram uma formação óssea aumentadaem ratos tratados com um inibidor de GSK3P (ver abaixo nos Exemplos).Também deve ser mencionado que os pacientes tratados com lítio têm níveisaumentados de fosfatase alcalina específica de osso, fornecendo indiretamentesuporte para a noção de que a inibição de GSK3P poderia levar ao estímulo deosteoblasto e à formação óssea aumentada (Broulik et ai., Clinica ChemicaActa, 1984, 140: 151-155).
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção é direcionada ao uso de um composto dafórmula (1)
<formula>formula see original document page 4</formula>
R2 é hidrogênio, flúor, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3 ou OCF3;
R3 é hidrogênio, CH3 ou flúor;
como uma base livre ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável, para a fabricação de um medicamento para o uso no tratamento e/ou prevenção de distúrbios ou condições relacionados com o osso.
Um aspecto da invenção é direcionado ao uso de um compostoda fórmula (I), em que R1 é NH2, piperazin-l-ila ou 4-metilpiperazin-l-ila, R2é hidrogênio e R3 é hidrogênio como uma base livre ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para ouso no tratamento e/ ou prevenção de distúrbios ou condições relacionadoscom o osso.
Um aspecto da invenção é direcionado ao uso de um compostoda fórmula (I), que é 3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-sulfonilfenil]-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida, 3-amino-6-(4-piperazin-1 -ilsulfonilfenil)-5 N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida ou 3-amino-N-piridin-3-il-6-(4-sulfamoilfenil)pirazino-2-carboxamida, como uma base livre ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para ouso no tratamento e/ ou prevenção de distúrbios ou condições relacionadoscom o osso.
10 Os usos dos seguintes compostos nomeados da fórmula (I)
também são incluídos na presente invenção,
3-amino-6-[2,5-diflúor-4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[3-etil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-15 piridin-3 -il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[3-flúor-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3 -amino-6- [3 -metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;20 3-amino-6-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-
piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-3-(trifluorometóxi)fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-2-25 (trifluorometil)fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[5-fluoro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[2,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;3-amino-6-[2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[4-(4-etilpiperazin-l-il)sulfonilfenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida e5 3-amino-6-[4-[(4-metil-l ,4-diazepan-l-il)sulfonil]fenil]-N-
piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida, como uma base livre ou um sal destefarmaceuticamente aceitável.
Um aspecto da invenção é direcionado ao uso de um compostoda fórmula (I), como uma base livre ou um sal deste farmaceuticamente10 aceitável, para tratar a osteoporose.
Um aspecto da invenção é direcionado ao uso de um compostoda fórmula (I), como uma base livre ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável, para aumentar e promover a formação óssea em mamíferos.
Um aspecto da invenção é direcionado ao uso de um composto15 da fórmula (I), como uma base livre ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável, para aumentar densidade mineral óssea em mamíferos.
Um outro aspecto da invenção é direcionado ao uso de umcomposto da fórmula (I), como uma base livre ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, para reduzir a taxa de fratura e/ou aumento na20 taxa de cicatrização de fratura em mamíferos.
Um outro aspecto da invenção é direcionado ao uso de umcomposto da fórmula (I), como uma base livre ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, para aumentar formação óssea de estruturaporosa e/ou formação óssea nova em mamíferos.25 Um outro aspecto da invenção é direcionado a um método de
prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionados com o osso quecompreende administrar a um mamífero em necessidade de tal prevenção e/outratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula (I) como uma base livre ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.Um outro aspecto da invenção é direcionado a um método deprevenção e/ou tratamento de osteoporose que compreende administrar a ummamífero em necessidade de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) como uma base livre5 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da invenção é direcionado a um método deaumentar a formação óssea que compreende administrar a um mamífero emnecessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal deste10 farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da invenção é direcionado a um método decrescente densidade mineral óssea que compreende administrar a ummamífero em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal deste15 farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da invenção é direcionado a um método dereduzir a incidência de fratura que compreende administrar a um mamíferoem necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal deste20 farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da invenção é direcionado a um método derealçar a cicatrização de fratura que compreende administrar a um mamíferoem necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal deste25 farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da invenção é direcionado aos ditos métodose em que o dito mamífero é um ser humano.
Um outro aspecto da invenção é direcionado aos ditos métodose em que o dito mamífero é um animal vertebrado, preferivelmente mas nãolimitado a animais maiores tais como cavalos, camelos, dromedários mas nãolimitados a estes.
Os compostos da fórmula (I) incluindo os aqui nomeados sãodivulgados na WO 03/004472. O efeito dos compostos da presente invençãono crescimento ósseo foi investigado. Foi descoberto que tais compostos sãobem apropriados para promover e aumentar a formação óssea, aumentar adensidade mineral óssea e consequentemente para inibir os distúrbiosrelacionados com o osso tais como osteoporose.
O uso de inibidores de GSK3, os compostos da fórmula (I), naosteoporose primária e secundária, onde a osteoporose primária incluiosteoporose pós menopausa e osteoporose senil tanto no homem quanto namulher, e osteoporose secundária inclui osteoporose induzida por cortisona,assim como qualquer outro tipo de osteoporose secundária induzida, sãoincluídas no termo osteoporose. Além disso, estes inibidores também podemser usados nos tratamentos de mieloma. Estes inibidores podem seradministrados local ou sistemicamente, em regimes de formulação diferentes,para tratar estas condições.
A promoção e aumento de formação óssea torna estescompostos da fórmula (I) adequados para reduzir a incidência de fratura, parareduzir a taxa de fratura e/ou aumento na taxa de cicatrização de fratura, paraaumentar formação óssea de estrutura porosa e/ou formação óssea nova emmamíferos.
O uso para promover e aumentar a formação óssea nova podeser em conexão com a cirurgia. Esta invenção pode ser usada durante acirurgia, onde o cirurgião do tratamento colocará a invenção localmente emuma formulação apropriada, próxima do osso deficiente e/ou na cavidadecorporal. O osso pode ter sido quebrado, e utilizando a invenção como aquidescrito e reivindicado será depois colocada na ou próxima a fratura durante oreparo da fratura aberta. Em alguns casos pedaços de osso podem ser perdidos(por exemplo, depois da remoção do tumor ou acidentes graves), e utilizandoa invenção como aqui descrita e reivindicada será depois colocada próxima aolocal de cirurgia óssea construtiva.
Um outro aspecto da invenção é direcionado aos implantespara implantação em tecido ósseo tendo uma taxa melhorada de união entre oimplante e o tecido ósseo tal que os períodos de cicatrização após a cirurgiasejam reduzidos e/ou uma carga imediata ou inicial do implante sejampossibilitados.
Um outro objetivo da invenção é fornecer um implante queforme uma ligação mecanicamente mais forte com tecido ósseo. Assim, umimplante pretendido para o implante em tecido ósseo tendo umabiocompatibilidade melhorada deve ser fornecido.
Como aqui usado o termo "implante" inclui dentro do seuescopo qualquer dispositivo ou material junto com a formulação do compostopretendido a ser implantado em um corpo de um animal vertebrado, emparticular um mamífero, tal como um ser humano. Os implantes podem serusados para restituir anatomia e/ou restaurar qualquer função do corpo.
No geral, um implante é composto de uma ou várias partes deimplante. Por exemplo um implante dentário usualmente compreende umafixação dentária ligada a partes de implantes secundárias, tais como um apoioe/ou um dente de restauração. Entretanto, qualquer dispositivo, tal como umafixação dentária, pretendido para o implante pode ser apenas aludido comoum implante mesmo se outras partes devem ser conectadas a ele.
Como aqui usado o termo "implante (pretendido) para oimplante em tecido ósseo" refere-se aos implantes pretendidos para implantepelo menos parcial em tecido ósseo, tal como implante dentários, implantesortopédico, e outros. Um implante para o implante em tecido ósseo tambémpode ser aludido como um implante de tecido ósseo. Os exemplos nãolimitantes de tais implantes são uma junta femoral do quadril protético; umacabeça femoral protética; uma fossa acetabular protética; um cotoveloprotético, incluindo implantes adaptados para restituir um tronco, uma cunha,ou um inserto articular; um joelho protético, incluindo implantes adaptadospara restituir um componente femoral, um componente tibial, um tronco, uma5 cunha, um inserto articular ou um componente patelar; um ombro protético,incluindo implantes adaptados para restituir um tronco ou uma cabeça; umpulso protético; um tornozelo protético; uma mão protética; um dedoprotético; um dedo do pé protético; uma vértebra protética; um disco espinhalprotético; uma válvula de cardíaca protética; um marca-passo; um catéter; um10 vaso protético; um implante de preenchimento de espaço; um implante pararetenção de um auxiliar auditivo; um implante para fixação externa; umdispositivo intrauterino (IUDs); um dispositivo bioeletrônico, incluindodispositivos eletrônicos intracocleares e intracranianos; uma junta artificial;um implante dentário; um implante ortopédico; um implante ossiculoplástico;15 um implante de ouvido médio, incluindo implantes adaptados para restituiruma bigorna, um martelo, um estribo, uma bigorna-estribo, um martelo-bigorna, ou um martelo-bigorna-estribo; um implante de cóclea; e umdispositivo de fixação ortopédica, incluindo um prego, um parafuso, umgrampo ou uma placa.20 Como aqui usado o termo "superfície de implante" refere-se a
pelo menos uma região de superfície definida de um implante. Assim, aregião de superfície definida pode incluir a área de superfície inteira doimplante ou porções desta.
Um exemplo de um superfície de implante pretendido para o25 implante em tecido ósseo é a superfície de uma fixação dentária que épretendida para o implante no osso maxilar de um paciente e para estar emcontato com o tecido ósseo.
Um outro exemplo de uma superfície de implante pretendidopara o implante em tecido ósseo é a superfície de um implante de junta dequadril que é pretendido para o implante no colo do fêmur de um paciente.
E essencial que o implante estabeleça uma estabilidadesuficiente e união entre implante e tecido ósseo para permitir a carga imediataou inicial divulgada acima do implante. Também deve ser mencionado que5 uma carga imediata ou inicial do implante pode ser benéfico para formaçãoóssea.
Alguns dos metais ou ligas, tais como titânio, zircônio, háfhio,tântalo, nióbio, ou ligas destes, que são usadas para implantes ósseos sãocapazes de formar uma união relativamente forte com o tecido ósseo, uma10 união que pode ser tão forte quanto o tecido ósseo por si, algumas vezes aindamais forte. Esta união entre o metal e o tecido ósseo tem sido chamada de"osseointegração" por Brânemark et al. Acta Orthop Scand, 1981, 52, 155-170. Embora a união entre o metal, por exemplo, titânio, e o tecido ósseopossa ser comparativamente forte, é desejável para aumentar esta união.15 Assim, um aspecto da invenção é direcionado aos implantes
tratados com um composto da fórmula (I), como uma base livre ou um saldeste farmaceuticamente aceitável ou uma composição incluindo um talcomposto. Um aspecto da invenção é direcionado a implantes metálicos. Umoutro aspecto da invenção é direcionado a implantes metálicos, que são20 fabricados de titânio comercialmente puro ou liga de titânio. Um outroaspecto da invenção é um implante dentário e um implante ortopédico.
Os exemplos de compostos úteis no tratamento de implantessão sem limitação compostos da fórmula (I), tais como
3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonilfenil]-N-piridin-3-25 ilpirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-(4-piperazin-1 -ilsulfonilfenil)-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida;
3-amino-N-piridin-3-il-6-(4-sulfamoilfenil)pirazino-2-
carboxamida;3-amino-6-[2,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[3-etil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3 -amino-6- [3 -metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-10 piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-3-(trifluorometóxi)fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-2-(trifluorometil)fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;15 3-amino-6-[5-fluoro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-
fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3 -amino-6- [2,5 -dimetil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3-amino-6-[2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil-fenil]-N-20 piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;
3 -amino-6- [4-(4-etilpiperazin-1 -il)sulfonilfenil] -N-piridin-3 -il-pirazino-2-carboxamida e
3 -amino-6- [4- [(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)sulfonil] fenil] -N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida, como uma base livre ou um sal deste25 farmaceuticamente aceitável.
Os compostos usados de acordo com a presente invençãopodem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E- eZ-), e deve ser entendido que a invenção também abrange os usos de taisisômeros ópticos, diastereoisômeros e geométricos.A invenção ainda abrange o uso de qualquer e todas as formastautoméricas de um composto da fórmula (I).
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado do compostoútil de acordo com a invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido, queé suficientemente básico, por exemplo um ácido orgânico ou inorgânico.Além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos compostos dainvenção, que é suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, um sal demetal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica, que produz umcátion fisiologicamente aceitável.
O composto da fórmula (I) ou sal deste, pode ser preparadocomo descrito na WO 03/004472, que é por meio deste incorporada porreferência.
Composição Farmacêutica
A composição usada de acordo com a presente invenção podeestar em uma forma adequada para a administração oral, por exemplo comoum tablete, pílula, xarope, pó, grânulo ou cápsula, para injeção parenteral(incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão)como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, para a administraçãotópica como um ungüento, emplastro ou creme, para a administração retalcomo um supositório e para administração local em uma cavidade corporal ouem uma cavidade óssea como um implante ou na superfície de implante. Acomposição pode ser incorporada em e/ou associada com (física e / ouquimicamente) a superfície do implante, ou administrada separadamente(antes, ao mesmo tempo ou depois) com respeito ao implante na cavidadecorporal ou cavidade óssea.
A composição pode ser incorporada em e/ou associada com oimplante de superfície usando qualquer método adequado, tal como:
deposição de plasma da substância sobre o implante,qualquer tratamento eletroquímico envolvendo asubstância, por exemplo, anodização do implante em um eletrólitocompreendendo a substância,
tratamento do implante com uma solução aquosa e/ou nãoaquosa compreendendo a substância, por exemplo, mergulhando-se oimplante na dita solução,
tratamento do implante com uma técnica sol-gelenvolvendo a substância, ou
qualquer combinação destes métodos ou semelhante.
No geral as composições descritas acima podem ser10 preparadas de uma maneira convencional usando carregadores ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis.
As doses diárias adequadas dos compostos da fórmula (I)usadas no tratamento de um mamífero, incluindo o ser humano, sãoaproximadamente de cerca de 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal na15 administração peroral e de cerca de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal naadministração parenteral. A dose diária típica de ingredientes ativos variadentro de uma faixa ampla e dependerá de vários fatores tais como aindicação relevante, a via de administração, a idade, peso e sexo do paciente epode ser determinada por um médico.20 As formas de dosagem farmacêuticas representativas
ilustrativas contendo os compostos da fórmula (I), incluindo 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida,3 -amino-6-(4-piperazin-1 -ilsulfonilfenil)-N-piridin-3 -il-pirazino-2-carboxamida ou 3 -amino-N-piridin-3 -il-6-(4-sulfamoilfenil)-pirazino-2-25 carboxamida como uma base livre ou um sal deste, são descritas na WO03/004472, formas de dosagem estas são aqui incorporadas por referência.
Para o uso veterinário as quantidades de diferentescomponentes, a forma de dosagem e a dose de medicamento pode variar edependerá de vários fatores tais como, por exemplo a exigência individual doanimal tratado.
Foi verificado que a formação óssea e a densidade mineralóssea podem ser aumentadas pelo uso de compostos da fórmula (I) acima. Otermo "terapia" como usado de acordo com a invenção também inclui"prevenção" a menos que existam indicações específicas ao contrário. Ostermos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretadosconsequentemente.
Exemplos
A invenção é agora descrita abaixo pelos exemplos nãolimitantes:
Exemplo 1
A formação óssea aumentada em ratos tratados com 3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonilfenil]-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida
O composto 3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida foi formulado como uma soluçãoem água. Ratos Han Wistar machos e fêmeas foram dosados pela gavagemoral, em dosagens de 10, 30 ou 60 μηιοΐ/kg/dia por quatro semanas ecomparados aos controles de veículo. Necrópsias completas foram executadase os tecidos preservados em formalina a 10 %. O fêmur, junta femorotibial,esterno e patas traseiras foram descalcificadas, embutidas em parafina,cortados na espessura de 5 μιη e tingidos com hematoxilina e eosina. Comoavaliado pela microscopia ótica, a formação óssea aumentada na forma detrabéculas espessada, osso cortical espessado, hiperostose periosteal e númeroaumentado de osteoblastos ocorreram em todos os níveis de dose (Figura lb).
Figura Ia mostra trabéculas normais e medula óssea no fêmur(diáfise) de um rato de controle tratado com veículo. Figura Ib mostra umaumento marcado na formação de osteóide na mesma área do fêmur em umrato tratado com 60 μιηοΐ/kg de 3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonilfenil]-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida por 4 semanas,(ampliação: χ 100).
Exemplo 2
Os níveis de osteocalcina, hormônio para tireóide (PTH) ecalcitonina aumentados em ratos tratados com 3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonilfenil]-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida
Em um estudo de rato separado, o efeito do composto 3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonilfenil]-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida nos níveis de osteocalcina, usados como um marcador paraformação óssea, foi estudado. Hormônio da paratireóide (PTH) e níveis decalcitonina também foram analisados. O composto foi formulado como umasolução em água. Aos ratos Sprague Dawley machos foram dados30μιηοΐ/kg/dia do composto oralmente por 7 dias e depois comparados aos ratosde controle de veículo. As amostras de sangue foram coletadas antes daprimeira administração de medicamento no dia 1, e 3 horas depois da últimadose no dia 7. Os níveis plasmáticos de osteocalcina foram medidos usandoum imunoensaio comercial (kit de ELISA (catálogo # BT-490, BiomedicalTechnologies Inc. MA, USA)). Níveis de PTH intato foram analisados usandoum kit ELISA comercial (catálogo # 60-2700, Immutopics Inc. CA, USA). Acalcitonina foi medida no seguinte modo, 200 μΐ de plasma foramprecipitados com 1 ml de etanol ácido, misturados vigorosamente ecentrifugados por 15 minutos a 1500 g. O sobrenadante foi decantado em umtubo novo e evaporado com uma corrente de nitrogênio em um Turbo Vap.Depois da reconstituição em tampão de ensaio, níveis de calcitonina foramanalisados usando um kit ELISA comercial (catálogo # S-1197, Península.CA, USA).
A osteocalcina assim como PTH e os níveis plasmáticos decalcitonina foram significantemente aumentados nos ratos tratados commedicamento (Figuras 2 a 4). Os níveis de PTH e calcitonina aumentosrefletem a necessidade do cálcio na mineralização do osso recém formado.Histopatologicamente, a formação óssea aumentada de um caráter similarcomo previamente observado (Exemplo 1, Figura lb) estava presente nosratos tratados com medicamento.
Exemplo 3
A formação óssea aumentada em ratos tratados com 3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonilfenil]-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida
Em um estudo de rato separado, o efeito do composto 3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonilfenil]-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida na densidade mineral óssea (BMD) foi medida em plasma derato em nM. O composto foi formulado como uma solução ultrapura em água(pH 3,5). Os ratos Sprague Dawley machos foram dosados durante 14 diaspela gavagem oral. O estudo conteve 4 grupos de dose com regimes dedosagens diferentes e um controle de veículo, isto é, 3 μηιοΐ/kg (duas vezes aodia) ou 30 μιηοΐ/kg (uma vez ao dia, uma vez a cada segundo dia ou uma veza cada quarto dia). As amostras de plasma foram sempre coletadas 2 horasdepois que a dose oral foi dada pela manhã. Depois de 14 dias, os ratos foramsubmetidos à eutanásia, e seus fêmures direitos foram removidos. Adensidade óssea trabecular das metáfises femurais foi medida utilizandométodo de Tomografia computadorizada quantitativa periférica. Os resultadossão mostrados na Figura 5a, que mostra os aumentos de BMD (aumentos dedensidade mineral óssea) em mg por centímetro cúbico no eixo Y, que ocorrenas trabéculas da metáfise do fêmur direito. O eixo X demonstra asconcentrações plasmáticas (+/- Desvio Padrão) de 3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonilfenil]-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida.
Exemplo 4
A formação óssea aumentada em ratos tratados 3-amino-6-(4-piperazin-l-ilsulfonilfenil)-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamidaO efeito do composto 3-amino-6-(4-piperazin-l-ilsulfonil-fenil)-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida na densidade mineral óssea(BMD) foi medida em plasma de rato em nM em um modo análogo comodescrito na Exemplo 3 acima. Os resultados são mostrados na Figura 5b, quemostra os aumentos de BMD (densidade mineral óssea aumentos) em mg porcentímetro cúbico, que ocorre nas trabéculas da metafísica do fêmur direito.
Exemplo 5
A formação óssea aumentada em ratos tratados com 3-amino-N-piridin-3-il-6-(4-sulfamoilfenil)pirazino-2-carboxamida
O efeito do composto 3-amino-N-piridin-3-il-6-(4-sulfamoilfenil)pirazino-2-carboxamida na densidade mineral óssea (BMD) foimedida em plasma de rato em nM em um modo análogo como descrito naExemplo 3 acima. Os resultados são mostrados na Figura 5c, que mostra osaumentos de BMD (densidade mineral óssea aumentos) em mg por centímetrocúbico, que ocorre nas trabéculas da metafísica do fêmur direito.

Claims (28)

1. Uso de um composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 19</formula>R2 é hidrogênio, flúor, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3 ou OCF3;R3 é hidrogênio, CH3 ou flúor;como uma base livre ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamentopara o uso no tratamento e/ ou prevenção de distúrbios ou condiçõesrelacionadas com o osso.
2. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é NH2, piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, R2 é hidrogênio e R3 é hidrogênio.
3. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é-3-amino-6- {2,5-difluoro-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil}-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[3-etil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-3-(trifluorometóxi)fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3 -amino-6- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-2-(trifluorometil)fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[5-fluoro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil] -N-piridin-3 -il-pirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[2,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3 -amino-6- [4-(4-etilpiperazin-1 -il)sulfonilfenil] -N-piridin-3 -il-pirazino-2-carboxamida ou-3 -amino-6- [4- [(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)sulfonil] fenil] -N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida, como uma base livre ou um sal destefarmaceuticamente aceitável.
4. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que é 3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonilfenil]-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida como uma base livre ouum sal deste farmaceuticamente aceitável.
5. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que é 3-amino-6-(4-piperazin-l-ilsulfonil-fenil)-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida como uma base livre ou um sal destefarmaceuticamente aceitável.
6. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que é 3-amino-N-piridin-3-il-6-(4-sulfamoil-fenil)pirazino-2-carboxamida como uma base livre ou um sal destefarmaceuticamente aceitável.
7. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o medicamento é parao uso na profilaxia e tratamento de osteoporose.
8. Uso de um composto como acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para aumentar a formação óssea em um mamífero.
9. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para aumentar a formação óssea de estrutura porosa e/ouformação óssea nova em um mamífero.
10. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para aumentar a densidade mineral óssea em um mamífero.
11. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para reduzir a incidência de fratura em um mamífero.
12. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para realçar a cicatrização de fratura em um mamífero.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-12, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um ser humano.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-12 caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um animal vertebrado.
15. Método para prevenir e/ou tratar distúrbios ou condiçõesrelacionados com o osso, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (!)<formula>formula see original document page 22</formula>em que R1 é NH2, piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, 4-metil-l,4-diazepan-l-ila ou 4-etilpiperazin-l-ila;R2 é hidrogênio, flúor, CH3, CH2CH3, OCH3 ou OCF3;R3 é hidrogênio, CH3 ou flúor;como uma base livre ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável.
16. Método para prevenir e/ou tratar distúrbios ou condiçõesrelacionados com o osso, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) de acordo com areivindicação 15, em que Ri é NH2, piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, R2é hidrogênio e R3 é hidrogênio.
17. Método para prevenir e/ou tratar distúrbios relacionadoscom o osso, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a ummamífero em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de 3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamida como uma base livre ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável.
18. Método para prevenir e/ou tratar distúrbios relacionadoscom o osso, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a ummamífero em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de 3-amino-6-(4-piperazin-l-ilsulfonilfenil)-N-piridin-3-ilpirazino-2-carboxamidacomo uma base livre ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
19. Método para prevenir e/ou tratar distúrbios relacionadoscom o osso, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a ummamífero em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de 3-amino-N-piridin-3-il-6-(4-sulfamoilfenil)-pirazino-2-carboxamida como umabase livre ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
20. Método para prevenir e/ou tratar distúrbios relacionadoscom o osso, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a ummamífero em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de 3-amino-6- { 2,5 -difluoro-4- [(4-metil-piperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -N-piridin-3 -ilpirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[3-etil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3 -amino-6- [3 -fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3 -amino-6- [3 -metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil] -N-piridin-3 -il-pirazino-2-carboxamida;-3 -amino-6- [2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3 -amino-6- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-3 -(trifluorometóxi)fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil-2-(trifluorometil)fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[5-fluoro-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil] -N-piridin-3 -il-pirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[2,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil-fenil]-N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3-amino-6-[2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil-fenil]-N-pirídin-3-il-pirazino-2-carboxamida;-3 -amino-6- [4-(4-etilpiperazin-1 -il)sulfonilfenil] -N-piridin-3 -il-pirazino-2-carboxamida e-3 -amino-6- [4- [(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)sulfonil] fenil] -N-piridin-3-il-pirazino-2-carboxamida, como uma base livre ou um sal destefarmaceuticamente aceitável.
21. Método para prevenir e/ou tratar osteoporose,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações de 15 a 20.
22. Método para aumentar a formação óssea, caracterizadopelo fato de que compreende administrar a um mamífero uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 15 a 20.
23. Método para aumentar a formação óssea de estruturaporosa e/ou formação óssea nova, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações de 15 a 20.
24. Método para aumentar a densidade mineral óssea,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações de 15 a 20.
25. Método para reduzir a incidência de fratura, caracterizadopelo fato de que compreende administrar a um mamífero uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 15 a 20.
26. Método para realçar a cicatrização de fratura, caracterizadopelo fato de que compreende administrar a um mamífero, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 15 a 20.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações dea 26, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um ser humano.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-15 a 26, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um animalvertebrado.
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