BRPI0708693A2 - uso de derivados de pirazol[1,5,a]pirimidin-7-il amina no tratamento de distérbios neurolàgicos - Google Patents

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Abstract

USO DE DERIVADOS DE PIRAZOL[1,5A]PIRIMIDIN-7-ILAMINA NO TRATAMENTO DE DISTéRBIOS NEUROLàGICOS. A presente invenção refere-se aos métodos de uso dos compostos da invenção, incluindo compostos de pirazol[1,5A]pirimidin-7-il amina e sais dos mesmos, assim como composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, no tratamento de lesões e distúrbios (por exemplo, neurológicos) relacionados com o receptor de Eph. A invenção também refere-se à modulação da atividade de um receptor de Eph em uma célula, estimulação de regeneração neural, e reversão de degeneração neuronal, por administração de um composto da invenção a uma célula ou paciente em uma quantidade eficaz.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE DE-RIVADOS DE PIRAZOL[1,5A]PIRIMIDIN-7-IL AMINA NO TRATAMENTODE DISTÚRBIOS NEUROLÓGICOS".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Lesão ao sistema nervoso central de mamífero adulto (SNC) éfreqüentemente caracterizada por comprometimento axonal, incluindo umaincapacidade dos axônios rompidos de desenvolverem-se novamente paraseus objetivos, resultando em paralisia permanente em pacientes com asreferidas lesões. Nesse contexto atualmente não existe nenhum tratamentopara pacientes que tenham sofrido trauma similar relacionado com o SNC talcomo lesão da medula espinhal (SCI), que é muito freqüentemente acompa-nhada por condições clínicas debilitantes como paraplegia ou quadriplegia.
A regeneração axonal (por exemplo, pós-lesão) é impedida porum hospedeiro de influências inibidoras no SNC de adulto, entre elas proteí-nas de mielina inibidoras e a formação de uma cicatriz glial. Progresso con-siderável foi feito na identificação de moléculas associadas com a inibição demielina (por exemplo, Nogo1 glicoproteína associada com mielina (MAG), eglicoproteína de oligodendrócito-mielina (OMgp)), mas relativamente pouco éconhecido sobre a cicatriz glial que é formada como uma resposta de célulasgliais à lesão. (GrandPre, T., e outros (2000) Nature, 403(6768): 439; Four-nier, A.E. e outros (2001) Nature 409(6818): 341; Wang, K.C., e outros(2002) Nature 417(6892): 941; e Wang, K.C., e outros (2002) Nature420(6911): 74). A cicatrização glial é caracterizada por gliose astrocítica, naqual normalmente astrócitos quiescentes proliferam e desenvolvem-se hiper-tráficos em resposta à lesão, e por outro lado formam uma barreira física equímica à regeneração de axônios. (Silver, J., e outros (2004) Nat Rev Neu-rosci 5(2): 146; e Morgenstern, D.A., e outros (2002) Prog Brain Res. 137:313). Embora uma série de células gliais contribuam para a formação decicatriz, a resposta astrocítica (isto é, gliose astrocítica) acredita-se que sejao mecanismo primário para esta ocorrência.
Acredita-se que a subfamília de tirosina cinase receptora de Ephseja a maior subfamília de tirosina cinases receptoras transmembranas, ecom seus Iigantes1 as efrinas, é responsável pela regulação da própria mi-gração celular e posicionamento durante o desenvolvimento neural, presu-mivelmente através de modulação da repulsão intercelular. (Pasquale, E.(1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9:608-615)(Orioli e Klein (1997) Trends in Gene-tics 13:354-359). Receptores de Eph são intimamente relacionados, e sinali-zam ativamente quando ligados aos seus Iigantes de efrina (seus efeitos sãomediados por contatos de célula à célula), com o que eles são capazes desinalização tanto dianteira quanto bidirecional. (Murai, K.K., e outros (2003) JCell Sei. 116: 2823).
Os receptores de Eph são reguladores conhecidos de desenvol-vimento neural, com papéis na regulação da migração de células ou axônios,no estabelecimento de padrões teciduais e mapas topográficos em regiõesdistintas do cérebro em desenvolvimento, e na regulação da formação desinapse e plasticidade. Receptores de Eph, incluindo EphA4 e EphA7, sãosuper-regulados após lesão da medula espinhal ou desaferenciação. (Miran-da, e outros (1999) Exp Neurol 156:218; Willson, e outros (2002) Cell Trans-plantation 11:229); por esse motivo, a inibição deles é vista como uma estra-tégia terapêutica potencial para o tratamento de distúrbios neurológicos.
Uma etapa significante para curar ou melhorar complicações queresultam de lesão da medula espinhal tem sido desejada, devido à naturezacomplexa e multifatorial de SCIs. Estudos in vivo foram executados paraavaliar a recuperação em seguida à SCI por bloqueio de quaisquer inibidoresde mielina (GrandPre, T., e outros (2002) Nature 417(6888): 547; Kim, J.E.,e outros (2003) Neuron 38(2): 187), proteoglicanos de sulfato de condroitina(Bradbury, E.J., e outros (2002) Nature 416 (6881): 636) ou moléculas desinalização a jusante de ambos estes (Fournier, A.E., e outros (2003) J Neu-rosci. 23(4): 1416; e Sivasankaran, R., e outros (2004) Nat Neurosci. 7(3):261), com apenas sucesso marginal. A inibição experimental de receptoresde Eph,entretanto, revelou considerável regeneração de axônios em seguidaà lesão e gliose astrocítica suprimida, conduzindo a uma redução dramáticaem cicatrização glial, e tornando estes receptores um alvo terapêutico idealpara lesão da medula espinhal e acidente vascular cerebral, o que tambémresulta em lesão axonal e gliose. Estratégias e terapêuticas planejadas parabloquear a função de receptor de Eph por esse motivo anunciam um avançosignificante no tratamento de distúrbios relacionados com o SNC1 e poderi-am conduzir presumivelmente à recuperação imensamente melhorada emseguida à lesão neural tal como SCI, acidente vascular cerebral e outros dis-túrbios neurodegenerativos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a métodos de uso dos compostos da in-venção para o tratamento de lesões e distúrbios (por exemplo, neurológicos)relacionados com o receptor de Eph1 e métodos de uso de preparações far-macêuticas compreendendo os compostos da invenção no tratamento delesões e distúrbios (por exemplo, neurológicos) relacionados com o receptorde Eph.
A invenção também refere-se a métodos de modulação da ativi-dade de um receptor de Eph em uma célula por contato da célula com umaquantidade eficaz dos compostos da invenção. Em certas modalidades, re-ceptores de Eph podem ser modulados ou in vitro ou in vivo.
A invenção também refere-se a métodos de estimulação e pro-moção de regeneração neural (tal como regeneração de axônios em seguidaà lesão da medula espinhal), e reversão de degeneração neuronal devido alesão traumática, condições hipóxicas, ou infarto (por exemplo, como emacidente vascular cerebral ou degeneração de nervo que é uma causa sub-jacente em esclerose múltipla e outras doenças neurodegenerativas). Umamaneira em que isto pode ser obtido é através de administração a um mamí-fero de um composto da invenção em uma quantidade que é suficiente paraestimular e promover regeneração neural (tal como regeneração de axônios)ou reverter degeneração neuronal. Os compostos da invenção podem serliberados tanto para células normais quanto lesionadas. Em algumas moda-lidades, os compostos da invenção inibem a fosforilação de um receptor deEph. Em outras modalidades, os compostos da invenção inibem a ligação deligantes de efrina à receptores de Eph.
A invenção também refere-se a métodos para a liberação de umagente terapêutico para uma célula, tal como por meio de um conjugado quecompreende um agente terapêutico (por exemplo, um reagente de ligação)ligado ao composto da invenção.
Tal como descrito aqui e na publicação de PCT W005/070431 (oconteúdo da qual está por meio do mesmo incorporado por referência), oscompostos da invenção, por exemplo, derivados de pirazol[1,5A]pirimidin-7-ilamina, são, entre outras coisas, úteis como inibidores de proteína cinase epor conseguinte no tratamento de distúrbios relacionados com proteína cina-se. A título de exemplo, os compostos da invenção são úteis como inibidoresde tirosina cinase receptora, tais como inibidores de cinase receptora de E-frina, e podem por esse motivo ser usados para tratar, por exemplo, lesões edistúrbios neurológicos.
BREVE DESCRIÇÃO DA(S) FIGURA(S)
As figuras 1A e 1B mostram a inibição da autofosforilação deEphA4 e fosforilação dependente de ligando, respectivamente (de amostrassubmetidas a imunoprecipitação de EphA4 seguida por um western blot defosfo-tirosina). A figura 1A, faixas 1 e 2 representam amostras de célulastratadas ou com o controle IgG-Fc ou com o ligando efrinaB3-Fc. As faixas 2a 6 representam amostras de células que foram pré-tratadas com o Compos-to 1 (100 nM) e são em seguida estimuladas com IgG-Fc ou efrinaB3-Fc napresença combinada do inibidor (Composto l)(faixas 3, 4) ou em sua ausên-cia (faixas 5, 6). A figura 1B1 faixas 1 e 2 mostram a fosforilação de EphA4em células de controle (não tratadas) e estimuladas com efrinaB3-Fc emseguida à privação de soro. Todas as outras faixas representam amostrasde células estimuladas com efrinaB3-Fc na presença de concentrações vari-adas (tal como indicado) de inibidores de Eph testados.
A figura 2A mostra imagens de imunofluorescência que demons-tram que inibidores de receptor de Eph (por exemplo, Composto I (100 nM))são capazes de superar a inibição de excrescência de neurito em concentra-ções nanomolares. A figura 2B mostra uma representação gráfica de inibiçãode excrescência de neurito determinada experimentalmente. O eixo do Yrepresenta o comprimento médio de neurito em mícrons.A figura 3 mostra uma representação gráfica da determinaçãoexperimental de que inibidores de receptor de Eph bloqueiam a migração deastrócitos induzida por citocinas (TGF-α, LlF, e IFN). O eixo do Y representaa distância relativa média da migração celular comparada ao controle (semsoro = 1). A barra branca representa a adição de Composto 6. A barra pretarepresenta nenhum composto adicionado.
A figura 4 demonstra que inibidores de receptor de Eph bloquei-am fosforilação de EphA4 in vivo em cérebro de camundongo (lisados dehomogeneizado cerebral foram submetidos à imunoprecipitação de EphA4seguida por um westem blot de fosfo-tirosina). Os animais foram administra-dos com uma dose i.v. de composto pertinente e sacrificados 25 minutos ou1 hora após a dosagem (0,25 hora ou 1 hora), os cérebros removidos esubmetidos à imunoprecipitação de EphA4 seguida por um westem blot defosfo-tirosina. Quatro animais foram usados como controles e cada três ani-mais foram usados por ponto do tempo para cada fármaco. De alto a baixo,os compostos testados foram Composto 1, Composto 7, e Composto 6.
As figuras 5A e 5B mostram métodos de preparação dos com-postos de fórmula (I). Tal como descrito abaixo, a figura 5B descreve a pre-paração de compostos de fórmula (I) começando com a sintetização da es-trutura do núcleo de pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina transportando um cor-respondente grupo funcional (X) onde os resíduos A, R2, ou R3, respectiva-mente, podem ser introduzidos através de reações conhecidas como indica-do.
A figura 6 mostra um método de preparação dos Compostos 9 e10.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos da invenção, in-cluindo compostos de pirazol[1,5A]pirimidin-7-il amina, da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
R2 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituí-da ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituído, umgrupo funcional, ou uma arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída ou resíduo alifático substituído ou não substi-tuído que é conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel de pira-zol[1,5a]pirimidinila;
R3 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituí-da ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituído, umgrupo funcional, ou um resíduo alifático que pode ser conectado por um gru-po ou átomo de ligação ao anel de pirazol[1,5a]pirimidinila,
pelo menos um dentre R2 ou R3 é arila substituída ou não substi-tuída; heteroarila substituída ou não substituída; ou um heteroarila substituí-da ou não substituída ou resíduo de arila substituída ou não substituída queé conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel de pira-zol[1,5a]pirimidinila;
A é H, halogênio (tal como bromo), uma porção alifática, umgrupo funcional, arila ou heteroarila substituída ou não substituída; eRi é H, halogênio ou alquila inferior,
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, no tratamentode lesões e distúrbios (por exemplo, neurológicos) relacionados com o re-ceptor de Eph ou para a fabricação de composições farmacêuticas para usono tratamento dos referidos distúrbios e lesões, métodos de uso de compos-tos de fórmula (I) no tratamento dos referidos distúrbios e lesões, prepara-ções farmacêuticas compreendendo compostos de fórmula (I) para o trata-mento dos referidos distúrbios e lesões, compostos de fórmula (I) para usono tratamento das referidas doenças.
Uma modalidade preferida é o uso de um composto de acordocom o acima, em que:
R2 é H; alquila inferior; cicloalquila; benzila; benzo tienila, indilasubstituída por alquila inferior, piridila ou tiazolila opcionalmente substituídapor alquila inferior; fenila não substituída ou fenila substituída por um ou doissubstituintes selecionados do grupo que consiste em; halo, hidróxi, alcóxi,benzilóxi, cicloalquila, amino, acetil amino, alquil sulfonamida inferior e ben-zeno sulfonamida substituídos por um ou dois halos;
R3 é H; alquila inferior opcionalmente substituída por halo; fenila,piridila, ou oxazolila;
A é: (a) H; halo; benzotienila; piridila; metil piperazinil fenoxila;
indolila substituída com alquila inferior;
(b) fenila que é não substituída ou substituída com um ou maisdos substituintes selecionados do grupo que consiste em; mono-, di-ou trial-cóxi inferior, dialquilaminila inferior, morfolinila que é opcionalmente dissubs-tituída por alquila, piperazinila que é substituída com um ou mais dos substi-tuintes selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, alcóxi inferior,alquil piperazinila inferior, pirrolidinila, dialquil aminila e alcanol inferior; e
R1 é H, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo paratratamento de lesões e distúrbios (por exemplo, neurológicos) relacionadoscom o receptor de Eph.
Tal como descrito aqui, os compostos da invenção, por exemplo,compostos de fórmula (I), por exemplo, derivados de pirazol[1,5A]pirimidin-7-il amina, são, entre outras coisas, úteis no tratamento de lesões e distúrbios(por exemplo, neurológicos) relacionados com o receptor de Eph.
Derivados de pirazol[1,5A]pirimidin-7-il amina demonstraramsurpreendentemente propriedades farmaceuticamente vantajosas, entre ou-tras coisas levando em consideração a inibição de tipos ou classes ou gru-pos específicos de cinases, incluindo cinases receptoras de Eph. Além destaatividade estabelecida, os derivados de pirazol[1,5A]pirimidin-7-il amina têma vantagem de que sua cadeia principal, além disso, permite padrões desubstituição que oferecem uma ampla possibilidade de obter uma boa modu-lação quanto a interação específica com o sítio de ligação da cinase ou cina-ses direcionadas, desse modo abrindo uma nova perspectiva e fornecendoinibidores de cinase de vários graus de especificidade. Devido a estas ativi-dades, os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento dedoenças relaciona à atividade essencialmente aberrante ou excessiva detais tipos de cinases, por exemplo, lesões e distúrbios (por exemplo, neuro-lógicos) relacionados com o receptor de Eph.Mais preferivelmente, a doença a ser tratada é lesão ou distúrbioneurológico, como descrito aqui em maior detalhe.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a um com-posto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 9</formula
em que:
R2 é H; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituí-da ou não substituída; um resíduo alifático; um grupo funcional; ou uma arilasubstituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída ouresíduo alifático que é conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anelde pirazol[1,5a]pirimidinila;
R3 pode ser H, arila substituída ou não substituída, heteroarila,um resíduo alifático, um grupo funcional, ou um resíduo alifático que podeser conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel de pira-zol[1,5a]pirimidinila,
pelo menos um dentre R2 ou R3 é arila substituída ou não substi-tuída; heteroarila substituída ou não substituída; ou uma heteroarila substitu-ída ou não substituída ou resíduo de arila substituída ou não substituída queé conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel pira-zol[1,5a]pirimidinila, e com a condição de que tanto R2 quanto A não podemambos ser fenila não substituída;
A é H, halogênio (tal como bromo), uma porção alifática, umgrupo funcional, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituí-da ou não substituída; e
Ri é H, halogênio ou alquila inferior,
ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
Uma modalidade preferida é um composto de acordo com o a-cima, em que;
R2 é H; alquila inferior; cicloalquila; benzila; benzo tienila, indilasubstituída por alquila inferior, piridila ou tiazolila opcionalmente substituídapor alquila inferior; fenila não substituída ou fenila substituída por um ou doissubstituintes selecionados do grupo que consiste em; halo, hidróxi, alcóxi,benzilóxi, cicloalquila, amino, acetil amino, alquil sulfonamida inferior e ben-zeno sulfonamida substituídos por um ou dois halo;
R3 é H; alquila inferior opcionalmente substituída por halo; fenila,piridila, ou oxazolila;
A é
H; halo; benzotienila; piridila; metil piperazinil fenoxila; indolilasubstituída com alquila inferior;
(b) fenila que é não substituída ou substituída com um ou maisdos substituintes selecionados do grupo que consiste em; mono-, di-ou trial-cóxi inferior, dialquilaminila inferior, morfolinila que é opcionalmente dissubs-tituída por alquila,
piperazinila que é substituída com um ou mais dos substituintesselecionados do grupo que consiste em alquila inferior, alcóxi inferior, alquilpiperazinila inferior, pirrolidinila, dialquil aminila e alcanol inferior; e
R1 é H; e com a condição de que tanto R2 quanto A não podemser ambos fenila não substituída.
Mais preferivelmente, o composto é selecionado do grupo queconsiste em:
- 6-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(4-dietilamino-piperidin-1-ila)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina (também referido aqui como "Composto 1");
- 6-(3-Cloro-fenil)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina (também referido aqui como "Composto 3");
- 2-(4-{3-[7-amino-6-(3-cloro-4-flúor-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-fenil}-piperazin-1-ila)-etanol (também referido aqui como"Composto 4");
- 6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-{3-[4-(1-metil-piperidin-4-ila)-piperazin-- 1-il]-fenil}-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina (também referido aqui como"Composto 5");
- 6-(3-Cloro-fenil)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-piperazin-1 -ilmetil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina (também referido aqui como "Composto 6");
- 6-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7ilamina (também referido aqui como "Composto 7");
N-{3-[1-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (também referido aqui como "Compos-to 8");
3-(3-Bromo-fenil)-6-(3-cloro-fenil)-5-fluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina (também referido aqui como "Composto 9");
6-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(4-dietilamino-piperidin-1-ila)-fenil]-5-fluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina (também referido aqui como"Composto 10");
3-{7-amino-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il}-fenol;
6-(3-benziloxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il}-fenol;
6-(3-metóxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3,5-dimetóxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-benzilóxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(4-Cloro-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-6-fenil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
5-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-6-fenil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-5-fenil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
N-{4-[7-amino-3-(4-dimetilamino-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]-fenil}-2,3-dicloro-benzenossulfonamida;
éster de 4-[7-amino-3-(4-dimetilamino-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]-fenila de ácido 4-cloro-benzenossulfônico;
6-(4-metóxi-fenil)-5-metil-3-fenil^irazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-(4-metóxi-fenil)-5-metil-6-fenil^irazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(4-Bromo-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(4-Bromo-fenil)-5-metil-3-fenil^irazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(2,6-Dicloro-fenil)-3-fenil^irazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-(3-metóxi-fenil)-6-fenil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-Bromo-5-fenil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-Benzo[b]tiofen-3-il-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-(4-Bromo-fenil)-5-fenil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-6-tiofen-3-il-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-Benzo[b]tiofen-3-il-6-(3-metóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-Benzo-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-metóxi-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(1 -metil-1 H-indol-3-ila)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(4-metil^iperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(2-metóxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-metóxi-fenil)-3-piridin-3-il-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-{7-amino-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il}-fenol;
6-(3-benzilóxi-fenil)-3-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-{7-amino-3-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-ilHenol;
6-(2-benzilóxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
2-{7-amino-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il}-fenol;
6-(4-benzilóxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
4-{7-amino-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il}-fenol;
6-(2-benzilóxi-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
2-{7-amino-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1, 5-a]pirimidin-6-il}-fenol;
6-(4-benzilóxi-fenil)-3-[3-(4-metil^iperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
4-{7-amino-3-[3-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il}-fenol;
6-(2-benzilóxi-fenil)-3-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
2-{7-amino-3-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il}-fenol;
6-(4-benzilóxi-fenil)-3-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil)-pirazololo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
4-{7-amino-3-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il}-fenol;
6-(3-benzilóxi-fenil)-3-[1 -metil-1 H-indol-3-ila)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-[7-amino-3-(1 -metil-1 H-indol-3-ila)-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]-fenol;
3-[7-amino-3-piridin-3-il-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]-fenol;6-(3-benzilóxi-fenil)-3-(2-metóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;3-[7-amino-3-(2-metóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]-fenol;3-[3-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-6-tiofen-3-il-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-(2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-6-tiofen-3-il-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-6-piridin-4-il-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-amino-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;6-(3-amino-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-
a]pirimidin-7-ilamina;
6-(2-amino-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-6-(4-metil-tiazol-2-ila)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-Benzo[b]tiofen-3-il-3-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-Benzo[b]tiofen-3-il-3-[4-metoxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-(3-Metoxi-fenil)-6-tiofen-3-il-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-benzilóxi-fenil)-3-(3-metóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-[7-amino-3-(3-metóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]-fenol;éster de etila de ácido (4-{7-amino-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il}-fenil)-carbâmico
6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;6-(3-Cloro-fenil)-3-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-5-
metil-pirazol[1 ,õ-ajpirimidin^-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[2-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-{7-amino-3-[2-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-fenol;
6-(2-Cloro-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(2-Cloro-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(4-flúor-fenil)-5-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(4-flúor-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Bromo-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Bromo-benzil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Bromo-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-(3-morfolin-4-il-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[3-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ila)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
2-(4-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1, 5-a]pirimidin-3-il]-fenil}-piperazin-1-ila)-etanol;
6-benzil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1 (5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-fluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(4-flúor-fenil)-3-(4-metóxi-fenil)-5-metil^irazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
2-(4-{3-[7-amino-6-(4-flúor-fenil)-5-metil-pirazol[1>5-a]pirimidin-3-il]-fenil}-piperazin-1-ila)-etanol;
6-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3,4-diflúor-fenil)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
2-(4-{3-[7-amino-6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-fenil}-piperazin-1 -ila)-etanol;
2-(4-{3-[7-amino-6-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-fenil}-piperazin-1-ila)-etanol;
6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(4-flúor-fenil)-5-metil-3-[3-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-[3-(4-Dietilamino-piperidin-1 -ila)-feriil]-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(4-flúor-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-4-óxi-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(4-flúor-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-1,4-dióxi-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(4-dimetilamino-piperidin-1 -ila)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3,4-diflúor-fenil)-3-[3-(4-dimetilamino-piperidin-1-ila)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-3-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-(3-metóxi-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-
7-ilamina;
6-[7-amino-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]-
piridin-2-ol;
6-benzil-3-(3,4-dimetóxi-fenil)^irazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(3-flúor-benzil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-
ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-(2-metóxi-5-piperazin-1-il-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-(2-metóxi-5-morfolin-4-il-fenil)-5-metil-pírazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-(2-metóxi-5-morfolin-4-il-fenil)-5-metil-6-(3-morfolin-4-il-fenil)-
pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
N^3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil^irazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-metóxi-fenil}-N,N11N1-IrimetiI-Gtano-1,2-diamina;
N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-metóxi-fenil}-N,N11N1-InmetiI-Propano-I1S^iamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(4-dietilamino-piperidin-1-ila)-2-metóxi-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-{2-metóxi-5-[4-(1-metil-piperidin-4-ila)-piperazin-1 -il]-fenil}-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[2-metóxi-5-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ila)-
fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-metóxi-fenil}-N',N,-dimetil-etano-1,2-diamina;
N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-metóxi-fenil}-N',Nl-dimetil-propano-1,3-diamina;
3-[5-(4-amino-piperidin-1-ila)-2-metóxi-fenil]-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;6-(3-Cloro-fenil)-3-{2-metóxi-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-piperidin-1-il]-fenil}-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
2-(4-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-metóxi-fenil}-piperazin-1-ila)-etanol;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(4-dimetilamino-piperidin-1 -ila)-2-metóxi-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[2-metóxi-5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
3-(5-[1,4'] Bipiperidinil-1 '-il-2-metóxi-fenil)-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-feni!)-3-[2-flúor-5-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(4-dimetilamino^iperidin-1-ila)-2-flúor-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(4-dietilamino-piperidin-1 -ila)-2-flúor-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-(2-flúor-5-morfolin-4-il-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[5-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ila)-2-flúor-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[2-flúor-5-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1-ila)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[2-flúor-5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-{2-flúor-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-piperidin-1-il]-fenil}-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-{2-flúor-5-[4-(1-metil-piperidin-4-ila)-piperazin-1-il]-fenil}-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
2-(4-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-flúor-fenil}-piperazin-1-ila)-etanol;
3-[5-(4-amino-piperidin-1-ila)-2-flúor-fenil]-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;6-(3-Cloro-fenil)-3-[2-flúor-5-(piperidin-4-ilamino)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-{2-flúor-5-[metil-(1-metil-piperidin-4-ila)-amino]-fenil}-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-flúor-fenil}-N,N,)N'-trimetil-etano-1,2-diamina;
N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-flúor-fenil}-NIN,,N'-trimetil-propano-1,3-diamina;
N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil^irazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-flúor-fenil}-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina;
N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-flúor-fenil}-N',N'-dimetil-propano-1,3-diamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[5-(4-etil-piperazin-1-ila)-2-flúor-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[2-flúor-5-(4-isopropil-piperazin-1 -ila)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-flúor-fenil}-N-etil-N',N,-dimetil-etano-1,2-diamina;
N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil^irazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-flúor-fenil}-N'-metil-propano-1,3-diamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[2-flúor-4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(4-dietilamino-piperidin-1-ila)-2-flúor-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-(2-f lúor-4-morfolin-4-il-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
N-{4-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-3-flúor-fenil}-N, N\N'-tNmetil-etano-1,2-diamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-ila)-2-flúor-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
6-(3-Cloro-fenil)-3-{2-flúor-4-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-piperidin-1-il]-fenil}-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;6-(3-Cloro-fenil)-3-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ila)-2-flúor-fenil]-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina;
N-{4-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-3-flúor-fenil}-N,N11N1-INmetiI-Propano-1,3-diamina;
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Vários compostos preferidos da invenção, incluindo alguns da-queles listados acima, são adicionalmente descritos na TABELA I:
<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>
Em uma modalidade da invenção, os compostos da invençãosão usados em métodos de tratamento de lesões e distúrbios (por exemplo,neurológicos) relacionados com o receptor de Eph.
Em outra modalidade da invenção, composições farmacêuticaspreparadas dos compostos da invenção são usadas em métodos de trata-mento de lesões e distúrbios (por exemplo, neurológicos) relacionados como receptor de Eph. As composições farmacêuticas de preferência incluemum composto da invenção um veículo farmaceuticamente aceitável. Os veí-culos são descritos em maiores detalhes aqui.
Em outra modalidade da invenção, os compostos da invençãosão usados para contatar uma célula, a fim de modular a atividade de umreceptor de Eph nesta. A célula pode ser contactada in vitro ou in vivo, emuma quantidade eficaz dos compostos da invenção para modular receptoresde Eph nesta.
Ainda em outra modalidade da invenção, os compostos da in-venção são usados em métodos de estimulação e promoção de regeneraçãoneural (tal como regeneração de axônio), e reversão de degeneração neuro-nal devido a lesão traumática, acidente vascular cerebral, esclerose múltiplae doenças neurodegenerativas. Um modo no qual isto pode ser obtido é pelaadministração a um mamífero de um composto da invenção em uma quanti-dade que é suficiente para estimular e promover regeneração neural (tal co-mo regeneração de axônio) ou reverter degeneração neuronal. Os compos-tos da invenção podem ser liberados tanto para células normais quanto Iesi-onadas. Em algumas modalidades, os compostos da invenção inibem a fos-forilação de um receptor de Eph. Em outras modalidades, os compostos dainvenção inibem a ligação de Iigantes de efrina a receptores de Eph.
Ainda em outra modalidade da invenção, os compostos da invenção são usados em métodos para liberação de um agente terapêutico auma célula, tal como por meio de um conjugado compreendendo o referidoagente terapêutico ligado ao composto da invenção. Como descrito aqui emmais detalhes, o agente terapêutico pode ser um reagente de ligação.
Uma modalidade adicional é um processo para preparar umcomposto de acordo com o acima compreendendo:
reação de uma nitrila, A-CH2-C^N, com formiato de etila na pre-sença de um solvente orgânico para formar um 3-oxo-propionitrila substituída,
condensação das 3-oxo-propionitrilas substituídas da etapa (a)com monoidrato de hidrazina em um solvente orgânico para formar um 2H-pirazol-3-il amina de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 34</formula>
formilação de uma nitrila substituída na presença de etanolato e éster deetila de ácido fórmico para preparar uma 3-oxo-propionitrila de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 34</formula>
condensação da 3-oxo-propionitrila de fórmula (II) e dos 2H-pirazol-3-ilaminas de fórmula (III) na presença de um solvente orgânico para formarum composto de fórmula (I).
A invenção em particular refere-se à presente invenção e refere-se aos compostos da invenção, incluindo compostos de pira-zol[1,5A]pirimidin-7-il amina, da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que:
R2 é H; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituí-da ou não substituída; resíduo alifático substituído ou não substituído; umgrupo funcional; ou uma arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída ou resíduo alifático substituído ou não substi-tuído que é conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel de pira-zol[1,5a]pirimidinila;
R3 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituí-da ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituído, umgrupo funcional, ou um resíduo alifático que pode ser conectado por um gru-po ou átomo de ligação ao anel de pirazol[1,5a]pirimidinila, pelo menos umdentre R2 ou R3 é arila substituída ou não substituída; heteroarila substituídaou não substituída; ou uma heteroarila substituída ou não substituída ou re-síduo de arila substituída ou não substituída que é conectado por um grupoou átomo de ligação ao anel de pirazol[1,5a]pirimidinila;
A é H, halogênio (tal como bromo), uma porção alifática, umgrupo funcional, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituí-da ou não substituída; e
R1 é H, halogênio ou alquila inferior,ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,no tratamento de lesões e distúrbios (por exemplo, neurológicos)relacionados com o receptor de Eph ou para a fabricação de composiçõesfarmacêuticas para uso no tratamento dos referidos distúrbios e lesões, mé-todos de uso de compostos de fórmula (I) no tratamento dos referidos distúr-bios e lesões, ou preparações farmacêuticas compreendendo compostos defórmula (I) para o tratamento dos referidos distúrbios e lesões.
A presente invenção é especialmente referida a um composto defórmula (I) em que R2 é H; arila substituída ou não substituída; heteroarilasubstituída ou não substituída; resíduo alifático substituído ou não substituí-do; um grupo funcional; ou uma arila substituída ou não substituída, heteroa-rila substituída ou não substituída ou resíduo alifático substituído ou nãosubstituído que é conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel depirazol[1,5a]pirimidinila;
R3 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituí-da ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituído, umgrupo funcional, ou um resíduo alifático que pode ser conectado por um gru-po ou átomo de ligação ao anel pirazol[1,5a]pirimidinila,pelo menos um dentre R2 ou Ffo é arila substituída ou não substi-tuída; heteroarila substituída ou não substituída; ou uma heteroarila substitu-ída ou não substituída ou resíduo de arila substituída ou não substituída queé conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel de pira-zol[1,5a]pirimidinila, e com a condição de que R2 e A não podem ser ambosfenila não substituída;
A é H, halogênio (tal como bromo), uma porção alifática, umgrupo funcional, arila ou heteroarila substituída ou não substituída; e
R1 é H, halogênio ou alquila inferior, ou sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos,no tratamento de lesões e distúrbios (por exemplo, neurológicos)relacionados com o receptor de Eph ou para a fabricação de composiçõesfarmacêuticas para uso no tratamento dos referidos distúrbios e lesões, mé-todos de uso de compostos de fórmula (I) no tratamento dos referidos distúr-bios e lesões, preparações farmacêuticas compreendendo compostos defórmula (I) para o tratamento dos referidos distúrbios e lesões, compostos defórmula (I) para uso no tratamento dos referidos distúrbios e lesões.
A presente invenção também refere-se a um método de trata-mento de doenças dependente de cinase compreendendo administração decomposto de pirazol[1,5A]pirimidin-7-il amina da fórmula (I) para um animalde sangue quente, especialmente um ser humano. A presente invençãotambém refere-se a preparações farmacêuticas compreendendo um com-posto de pirazol[1,5A]pirimidin-7-il amina da fórmula (I), especialmente parao tratamento de uma doença dependente de cinase, novos compostos depirazol[1,5A]pirimidin-7-il amina da fórmula (I), um processo para a fabrica-ção do compostos de pirazol[1,5A]pirimidin-7-il amina da fórmula (I), e novosmateriais de partida e intermediários para sua fabricação. A presente inven-ção também refere-se ao uso de um composto de fórmula 1 na fabricação deuma preparação farmacêutica para o tratamento de um lesões e distúrbios(por exemplo, neurológicos) relacionados com o receptor de Eph.
DefiniçõesOs termos gerais usados aqui anteriormente e daqui em diantede preferência têm dentro do contexto desta descrição os significados se-guintes, a menos que de outra forma indicado:
As abreviaturas seguintes são usadas aqui para representartermos comumente usados (entre parênteses) no presente pedido, incluindomas não limitado à seção de exemplos: DMSO (dimetilsulfóxido); ES-EM(espectrometria de massa por eletrovaporização); EtOAc (Acetato de Etila);HPLC (cromatografia líquida de alta pressão); mL (mililitro(s)); RMN (resso-nância magnética nuclear); RT (temperatura ambiente); AtRet (tempo de re-tenção de HPLC em minutos (método A)); BtRET (tempo de retenção de H-PLC em minutos (método B)); cíRet (tempo de retenção de HPLC em minu-tos (método C)); DtRET (tempo de retenção de HPLC em minutos (métodoD)); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetraidrofurano); TMSCI (Cloreto detrimetilsilila).
Tal como usado aqui, "receptor de Eph" significa uma tirosinacinase receptora que pertence à família de Eph, incluindo EphA2, EphA4,EphA5, EphA7, EphB2 e EphB4. Esta família é revisada, por exemplo, emPasquale, E. (1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9:608-615; e Orioli e Klein (1997)Trends in Genetics 13:354-359.
Tal como usado aqui, o termo "tratamento" inclui tratamento tan-to profilático quanto preventivo assim como tratamento curativo ou supressorde doença, incluindo tratamento de pacientes correndo risco de distúrbiosneurológicos, assim como pacientes doentes e feridos. Este termo tambéminclui o tratamento para o retardamento da progressão da doença.
"Lesões e distúrbios relacionados com o receptor de Eph" inclu-em lesões e distúrbios neurológicos, incluindo, mas não limitados à lesão damedula espinhal (SCI); quadriplegia, hemiplegia, e paraplegia, incluindo asformas causadas por lesão e hereditárias; neuropatias; distúrbios relaciona-dos com o SNC (por exemplo, meningite bacteriana e viral); e distúrbios neu-rodegenerativos (por exemplo, Doença de Alzheimer, toxoplasmose cere-bral, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral (ALS), e esclerosemúltipla)."Lesões e distúrbios relacionados com o receptor de Eph" tam-bém inclui degeneração neuronal que é o resultado de condições hipóxicas,ou de um infarto como em acidente vascular cerebral. Esta condição poderesultar em déficits em funções motoras, sensórias e cognitivas, em grandeparte devido à incapacidade de axônios Iesionados para regenerarem-se esofrerem reorganização sináptica. Como no caso de SCI, o acidente vascu-lar cerebral é seguido pela formação de uma cicatriz glial no local do infarto,e a inibição de EphA4 (por exemplo, como no caso dos compostos da inven-ção) pode inibir a cicatriz e por conseguinte permitir regeneração e reorgani-zação melhoradas de conexões. Um modelo in vitro de acidente vascularcerebral usando co-culturas de astrócito-neurônio hipocampal, mostrou queas sinapses interastrocíticas são muito importantes para a sobrevivência deneurônios em seguida à estresse hipóxico (Blanc, E.M., e outros (1998) JNeurochem, 70(3): 958). Como se sabe que receptores de Eph estão envol-vidos na sinalização em sinapses, isto representa outra implicação potencialde EphA4 em acidente vascular cerebral isquêmico (Mellitzer, G., e outros(1999) Nature, 400(6739): 77).
Tal como usado aqui, "compostos da invenção" incluem compos-tos de fórmula (I), incluindo derivados de pirazol[1,5A]pirimidin-7-il amina.Compostos da invenção também refere-sem àqueles compostos referidosaqui como "Composto [número]".
"Arila" é um radical aromático que tem 6 a 14 átomos de carbo-no, especialmente fenila, naftila, indenila, azulenila, ou antrila, e é não subs-tituída ou substituída por um ou mais, de preferência um ou dois substituin-tes, em que os substituintes são selecionados de quaisquer dos grupos fun-cionais definidos abaixo, e incluindo: halo inferior, alquila, alquila substituída,halo alquila inferior por exemplo trifluorometila, alquenila inferior, alquinilainferior, alcanoíla inferior, alcóxi inferior, hidróxi, hidróxi eterificado ou esteri-ficado, amino, amino mono-ou dissubstituído, amino alquila inferior, aminoalcóxi inferior; acetil amino; amidino, halogênio, nitro, ciano, ciano alquilainferior, carbóxi, carbóxi esterificado especialmente alcóxi carbonila inferior,por exemplo metóxi carbonila, n-propóxi carbonila ou iso-propóxi carbonila,alcanoíla, benzoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono-ou N,N-dissubstituída,carbamatos, ésteres de ácido carbâmico de alquila, amidino, guanidino, u-réia, ureído, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, sulfoamino, sulfonamida, ben-zossulfonamida, sulfonato, fenila, benzila, fenóxi, benzilóxi, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, alquilsulfinila inferior, fenilsulfinila, fenil-alquilsulfinila inferior, alquilfenilsulfinila, alcanossulfonila inferior, fenilsulfoni-la, fenil-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsulfonila, halogênio-alquilmercaptoinferior, halogênio-alquilsulfonila inferior, tal como especialmente sulfonila detrifluorometano, diidroxibora (-B(OH)2), heterociclila, e alquileno dióxi inferiorligado a átomos de C adjacentes do anel, tal como metileno dióxi, fosfono (-P(=0)(0H)2), hidróxi-alcóxi fosforila inferior ou dialcoxifosforila inferior, car-bamoíla, mono-ou dialquilcarbamoíla inferior, mono-ou di-(hidróxi-alquil infe-rior)-carbamoíla, Ou-NR4R5, em que R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes esão independentemente H; alquila inferior (por exemplo metila, etila ou propi-la); ou R4 e R5 juntamente com o átomo de N formam um anel heterocíclicode 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre(por exemplo piperazinila, alquil-piperazinila inferior, azetidinila, pirrolidinila,piperidino, morfolinila, imidazolinila).
Arila é mais preferivelmente fenila que é ou não substituída ouindependentemente substituída por um ou dois substituintes selecionados deum grupo de solubilização selecionado do grupo que consiste em: halo (talcomo Cl ou Br); hidróxi; alquila inferior (tal como CrC3 alquila inferior); arila(tal como fenila ou benzila); amino; amino alquila inferior (tal como dimetila-mino); acetil amino; amino alcóxi inferior (tal como etoxiamina); alquila inferi-or (tal como metila); alcóxi (tal como metóxi ou benzilóxi onde o anel de ben-zila pode ser substituído ou não substituído, tal como 3,4-diclorobenzilóxi);sulfoamino; sulfonamida substituída ou não substituída (tal como benzossul-fonamida, sulfonamida de clorobenzeno ou sulfonamida de 2,3-dicloro ben-zeno); sulfonato substituído ou não substituído (tal como sulfonato de cloro-fenila); uréia substituída (tal como 3-triflúor-metil-fenil uréia ou 4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenil-uréia); éster de alquila de ácido carbâmico ou carbama-tos (tais como etil-N-fenil-carbamato) Ou-NR4R5, em que R4 e R5 podem seriguais ou diferentes e são independentemente H; alquila inferior (por exem-plo metila, etila ou propila); ou R4 e R5 juntamente com o átomo de N formamum anel heterocíclico de 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogê-nio, oxigênio ou enxofre (por exemplo piperazinila, alquil-piperazinila inferior,piridila, indolila, tiofenila, tiazolila, piperazinila de n-metila de morfolinila, ben-zotiofenila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino ou imidazolinila).
Um grupo de heteroarila é de preferência monocíclico, mas podeser bi-ou tricíclico, e compreende 3 a 24, de preferência 4 a 16 átomos deanel, em que pelo menos um ou mais, de preferência um a quatro carbonosde anel são substituídos por um heteroátomo selecionado de O, N ou S. depreferência o grupo de heteroarila é selecionado de piridila, indolila, pirimidi-la, pirazolila, oxazolila, tiofenila, benzotiofenila, 2H-pirrolila, pirrolila, imidazo-lila, benzimidazolila, pirazolila, indazolila, purinila, pirazinila, piridazinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quina-zolinila, quinnolinila, indolizinila, 3H-indolila, isoindolila, isoxazolila, tiazolila,isotiazolila, triazolila, tetrazolila, furazanila e benzo[d]pirazol.
Mais preferivelmente o grupo heteroarila é selecionado do grupoque consiste em piridila, indolila, pirimidila, pirazolila, oxazolila, tiofenila oubenzotiofenila.
O grupo heteroarila pode ser não substituído ou substituído porum ou mais substituintes selecionados do grupo definido acima como substi-tuintes para arila, mais preferivelmente por hidróxi, halogênio, alquila inferior,tal como metila ou alcóxi inferior, como metóxi ou etóxi.
"Alifático", tal como usado aqui, refere-se a qualquer resíduocom base em carbono não aromático. Exemplos de resíduos alifáticos inclu-em alquila, cicloalquila, alquenila e alquinila substituída e não substituída.
"Alquila" inclui alquila inferior de preferência alquila com até 7átomos de carbono, de preferência de 1 a e inclusive 5, e é linear ou ramifi-cada; de preferência, alquila inferior é pentila, tal como n-pentila, butila, talcomo n-butila, sec-butila, isobutila, ferc-butila, propila, tal como n-propila ouisopropila, etila ou metila. De preferência alquila inferior é metila, propila outerc-butila.Um grupo cicloalquila é de preferência ciclopentila, cicloexila oucicloeptila, e pode ser não substituído ou substituído por um ou mais, espe-cialmente um ou dois, substituintes selecionados do grupo definido acimacomo substituintes para arila, de preferência por alquila inferior, tal comometila, alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi, ou hidróxi.
Alquenila e alquinila têm de preferência até 7 átomos de carbo-no, de preferência de 1 a e inclusive 5, e podem ser lineares ou ramificadas.
Alquila, cicloalquila, alquenila e alquinila podem ser substituídasou não substituídas, e quando substituídas podem ser com até 3 substituin-tes incluindo outra alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, quaisquer dossubstituintes definidos acima para arila ou quaisquer dos grupos funcionaisdefinidos abaixo.
"Halo" ou "halogênio" é de preferência flúor, cloro, bromo ou io-do, de preferência flúor, cloro ou bromo.
A expressão "grupo ou átomo de ligação" tal como usada aquiinclui alquila, (tal como -CH2-); oxi-O-; ceto -C0-; tio -S-; sulfonila -SO2-; sul-fóxidos -S0-; aminas -NH-ou -NR-; ácido carboxílico; álcool; ésteres (-C00-); amidas (-CONR-, -CONHR'-); sulfonamidas (, -SO2NH-, -SO2NR-); sulfo-nas (-SO2-); sulfóxidos (-S0-); grupo amino; uréias (-NH-CO-NH-, -NR-CO-NH-, -NH-CO-NR-, -NR-CO-NR-); éteres (-0-); carbamatos (-NH-CO-O-, -NR-CO-O-); ou amidas, sulfonamidas e ésteres inversos (-NH-CO-, -NR-CO-, -NH-SO2-, -NR-SO2-, -00C-).
A expressão "grupo funcional" tal como usada aqui inclui: ácidocarboxílico; hidroxila; halogênio; ciano (-CN); éteres (-0R); cetonas (-CO-R);ésteres (-COOR); amidas (-CONH2, -CONHR, -CONRR); tioéteres (-SR);sulfonamidas (-SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NRR); sulfonas (-SO2-R); sulfóxidos(-SO-R); aminas (-NHR, NR'R); uréias (-NH-CO-NH2, -NH-CO-NHR); éteres(-0-R); halogênios; carbamatos (-NH-CO-OR); função de aldeído (-CHO);além disso também amidas; sulfonamidas e ésteres inversos (-NH-CO-R, -NH-SO2-R1-OOC-R);
R e R' são iguais ou diferentes e podem ser H ou são qualquerporção de arila ou heteroarila, alifática tal como definido acima.Onde a forma plural é usada para os compostos, sais, prepara-ções farmacêuticas, doenças e similares, esta é pretendida para significartambém um único composto, sal, ou outros mais. um composto único, sal, ousimilares.
Sais são especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos de fórmula (I).
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição áci-do, de preferência com sais orgânico ou inorgânicos, dos compostos de fór-mula (I) com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farma-ceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo,ácidos de halogênio, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fos-fórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílicos,fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético, ácido propi-ônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico,ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico,ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maléico,ácido hidróxi maléico, ácido metilmaléico, ácido cicloexanocarboxílico, ácidoadamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido ci-nâmico, ácido metano-ou etano-sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico,ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftalina-disulfônico, 2-, 3-ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dode-cilsulfúrico, ácido N-cicloexilsulfâmico, N-metila, ácido N-etila ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tais como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tais comocarbóxi ou sulfo, sais também podem ser formados com bases, por exemplosais de metal ou amônio, tais como sais de metal de álcali ou metal alcalino-terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais deamônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoami-nas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou basesheterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto de fórmula (I) também pode formar sais in-ternos.
Para isolamento ou propósito de purificação é também possívelpara uso sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou per-cloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis oucompostos livres são usados (onde aplicável na forma de preparações far-macêuticas), e desse modo são preferidos.
Devido à relação íntima entre os compostos em forma livre eaqueles na forma dos seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usa-dos como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação doscompostos, tautômeros ou misturas tautoméricas e seus sais, qualquer refe-rência aos compostos aqui anteriormente e aqui a seguir especialmente os
compostos da fórmula (I), será entendida como referindo-se também aostautômeros correspondente dos mesmos compostos, especialmente decompostos da fórmula (I), misturas tautoméricas dos mesmos compostos,especialmente de compostos da fórmula (I), ou sais de quaisquer dos mes-mos, quando adequado e conveniente e se não mencionado de outra forma.
Onde "um composto..., um tautômero do mesmo; ou um sal domesmo" ou outros mais é mencionado, isto significa "um composto..., umtautômero do mesmo, ou um sal do composto ou tautômero".
Qualquer átomo de carbono assimétrico pode estar presente naconfiguração (R)-, (S)-ou (R,S), de preferência na configuração (R)-ou (S).
Os substituintes em um anel nos átomos com ligações saturadas podem, sepossível, estar presente em forma cis-(= Z-) ou trans (= E-). Os compostospodem desse modo estarem presentes como misturas de isômeros ou depreferência como isômeros puros, de preferência como diastereômeros e-nantiomericamente puros ou enantiômeros puros.
Os compostos de fórmula (I) têm valiosas propriedades farmaco-lógicas e são úteis no tratamento de doenças dependentes de cinase, porexemplo, como fármacos para tratar doenças neurológicas.Os compostos de fórmula (I) têm valiosas propriedades farmaco-lógicas e são úteis no tratamento de lesões e distúrbios (por exemplo, neuro-lógicos) relacionados com o receptor de Eph1 por exemplo, como fármacospara tratar doenças neurológicas.
Lesões e distúrbios relacionados com o SNC
Lesão ao sistema nervoso central normalmente resulta em rege-neração muito limitada, talvez nenhuma, de axônios lesionados, com subse-qüente comprometimento permanente de função. Embora alguns neurôniosdo SNC pareçam perder a capacidade intrínseca de regenerar neuritos apóso nascimento, muitos outros, tais como neurônios do trato corticospinal(CST), parecem capazes de regenerar, mas são inibidos de assim o fazerempelo ambiente do local de lesão. (Goldberg e outros, (2002) Science 296:1860). Os maiores impedimentos à regeneração do SNC são a presença deinibidores de mielina e gliose astrocítica.
A regeneração axonal é impedida por um hospedeiro de influên-cias inibidoras no SNC de adulto, entre elas proteínas de mielina inibidoras ea formação de uma cicatriz glial. Embora progresso considerável tenha sidofeito na identificação de moléculas associadas com a inibição de mielina (porexemplo, Nogo, glicoproteína associada com mielina (MAG), e glicoproteínade oligodendrócito-mielina (OMgp)), o direcionamento dessas proteínas parao tratamento ou melhora de distúrbios neurológicos é uma solução incomple-ta. O bloqueio de proteínas de mielina individuais ou seu receptor comum invivo após lesão da medula espinhal pode resultar em regeneração parcial deaxônios, e uma melhora concomitante de recuperação funcional; entretanto,somente uma pequena porcentagem de axônios cresce novamente, real-çando a necessidade quanto a remoção de outros impedimentos à regene-ração para uma solução terapêutica mais completa (Simonen M., e outros(2003) Neuron 38: 201; Zheng B., e outros (2003) Neuron 38: 213).
O componente principal da cicatrização glial é gliose astrocítica,por meio de qual astrócitos normalmente quiescentes apresentam uma res-posta vigorosa à lesão. (Stichel CC, e outros (1998) Cell Tissue Res 294: 1).Eles se tornam hipertróficos, proliferativos, super-regulam a expressão daproteína acídica fibrilar glial (GFAP)1 e formam uma densa rede de proces-sos gliais tanto no quanto prolongando-se do local da lesão. Ao mesmo tem-po, os astrócitos segregam uma variedade de citocinas e produzem molécu-las de adesão celular e matriz extracelular, algumas das quais são inibidorasà regeneração (por exemplo, proteoglicano de sulfato de condroitina (CSPG)e colágeno IV). O bloqueio da deposição dos referidos produtos astrocíticospode motivar a que a regeneração axonal seja promovida. (Stitchel CC1 eoutros).
Como a maioria dos produtos terapêuticos tentados relacionadoscom lesão da medula espinhal até esta data concentraram-se em superar ouinibidores de mielina ou componentes da cicatriz glial, agentes concentradosna inibição de receptores de Eph (por exemplo, os compostos da invenção)são representativos de uma nova estratégia para promover a regeneração de nervos.
Receptores de Eph e Efrinas
A subfamília de tirosina cinase receptora de Eph parece ser amaior subfamília de tirosina cinases receptoras transmembranas, e comseus Iigantes1 as efrinas, é responsável pela regulação da própria migraçãocelular e posicionamento durante o desenvolvimento neural, presumivelmen-te através de modulação da repulsão intercelular (Pasquale, E. (1997) Curr.Opin. Cell Biol. 9:608-615)(Orioli e Klein (1997) Trends in Genetics 13:354-359). A família de Eph é responsável pela formação do trato corticospinal ecomissura anterior. (Kullander K., e outros (2001a) Neuron 29: 73; Henke-meyer M, e outros (1996) Cell 86: 35).
Receptores dê Eph são intimamente relacionados, e sinalizamativamente quando ligados aos seus Iigantes de efrina (seus efeitos são me-diados por contatos de célula à célula), com o que eles são capazes de sina-lização tanto dianteira quanto bidirecional. (Murai, K.K., e outros (2003) JCell Sei. 116(14): 2823).
Estes receptores são caracterizados por 3 domínios funcionais:um domínio cataiítico de tirosina cinase intracelular, um domínio de abran-gência de membrana única, e um domínio de ligação de ligando extracelular.A ligação de um ligando efrina por um receptor de Eph induz fos-forilação em resíduos de tirosina, o que estabelece sítios de ligação paraproteínas de sinalização que contêm domínios de SH2 e ativa um grupo deséries de reações de sinalização. Acredita-se que as efrinas ativam recepto-res de Eph agrupando-os e induzindo autofosforilação, enquanto se acreditaque efrinas monoméricas solúveis inibem ativação de receptor de Eph. (Da-vis e outros (1994) Science 266: 816).
Os dezesseis receptores de Eph conhecidos estão divididos emdois subgrupos (EphA e EphB) com base em homologia de seqüência. Osreceptores de EphA preferencialmente ligam os Iigantes de efrina A ligada àglicosilfosfatidilinositol (GPI)1 enquanto receptores EphB preferencialmenteligam os Iigantes de efrina B transmembrana. Entretanto, os Iigantes de efri-na são bastante promíscuos, e tendem a ser desprovidos de seletividade emsua ativação de receptores de Eph. (Murai, K., e outros (2003) Molecular andCellular Neuroscience 24:1000). Por exemplo, EphA4 pode ligar (e é porconseguinte ativado por) efrinas B2 e B3 de ligando, além de membros dafamília de ligando de efrina A.
Os membros da família de receptor de Eph e seus Iigantes deefrina são de interesse como alvos para terapia para o tratamento de distúr-bios e lesões neurológicos, inclusive como alvos para a promoção de rege-neração de axônios, com base em resultados na literatura. Por exemplo,porque a sinalização de Eph-efrina parece regular a orientação de axôniospor meio da repulsão de contato, induzindo o colapso de cones de cresci-mento neuronal (Wahl S., e outros (2000) J Cell Biol 149: 263; Kullander eoutros), e os membros desta família são super-regulados no adulto após le-são neural (Moreno-Flores MT, e outros (1999) Neuroscience 91: 193; Will-son CA, e outros (2002) Cell Transplant 11: 229), a expressão anormal ouausência de receptores de Eph poderiam revelar-se fundamentais na deter-minação do resultado da lesão no SNC de adulto.
EphA4
EphA4 é uma tirosina cinase receptora da família de EphA quetem funções importantes no sistema nervoso em desenvolvimento e de adul-to. Juntamente com seu padrão de expressão conhecido durante o desen-volvimento neural (Mori, T., e outros (1995) Brain Res Mol Brain Res 29:325;Ohta, K., e outros (1996) Mechanisms of Development 54:59; Soans, C., eoutros (1994) Oncogene 9:3353), EphA4 é expresso em regiões do cérebroque apresentam remodelação sináptica extensiva (Murai, K., e outros (2003)Nature Neurosci 6:153). No adulto, EphA4 é enriquecido no hipocampo ecórtex, duas estruturas cerebrais críticas para o aprendizado e memória. Oreceptor também é enriquecido em células de crista neural migrantes, proje-ções axonais em desenvolvimento, e estruturas cerebrais maduras que a-presentam plasticidade extensiva. (Murai, e outros).
Um recente estudo implica EphA4 em dois aspectos críticos delesão da medula espinhal, inibição axonal e gliose astrocítica. (Goldshmit, Y.,e outros (2004) J Neurosci. 24(45): 10064). Goldshmit comparou a regene-ração neural após a hemissecção da medula espinhal em camundongos dotipo selvagem e de EphA4-/-, e descobriu uma melhora funcional global nosúltimos, caracterizada por uma ausência de gliose astrocítica e regeneraçãode axônios ipsolaterais. Com respeito aos mecanismos por meio dos quaismelhoras foram observadas, os experimentos (assim como a literatura) de-monstram três papéis para receptores de Eph em regeneração axonal:
O primeiro, como demonstrado por ensaios in vitro, é a inibiçãodireta de excrescência de neurito mediada por EphA4 nos astrócitos que seligam a um ligando de receptor no axônio. Uma tal ação de EphA4 pode for-necer um mecanismo para a inibição de excrescência de neurito em astróci-tos observados na presença de IFN, que Goldshmit demonstrou super-regular a expressão de EphA4. (Fok-Seang J., e outros (1998) Eur J Neu-rosci 10: 2400). Estes resultados sugerem que EphA4 seja ainda outra mo-lécula diretamente inibidora produzida durante a gliose astrocítica, além deoutros componentes inibidores, tais como moléculas de matriz extracelular ederivadas de mielina.
O segundo, e menos observado, mecanismo pode ser por ativa-ção de EphA4 nos axônios em regeneração, similar à em neurônios corticaisE16. Entretanto, foi constatado que EphA4 é altamente expresso somenteem astrócitos e neurônios motores, e apresenta-se em baixos níveis em a-xônios descendentes na medula espinhal de adulto lesionada.
O terceiro mecanismo por meio do qual EphA4 exerce um efeitoinibidor envolve seu papel vital na ativação de astrócitos, conduzindo à glio-se e à formação de uma cicatriz glial. Tal ativação parece ser dependente dasensibilidade à estimulação de citocina e pode ser dependente da ativaçãode Rho. Esta resposta induzida por citocina pode ser atribuível à super-regulação da expressão do receptor de EphA4 nos astrócitos, permitindoligação de ligando realçada e ativação de receptor. Também é possível quea proliferação e hipertrofia de astrócitos induzidas por citocina possam sercausadas por transativação de EphA4, como foi mostrado para a fosforilaçãode moléculas de Efrina B induzida por FGF2 e PDGF (Chong e outros,(2000) Mol Cell Biol 20: 724), conduzindo à ativação de Rho e recombinaçãocitoesquelética. A diferença em ativação glial parece ser específica para as-trócitos assim como não houve nenhuma diferença aparente na ativaçãomicroglial de macrófagos. Foi relatado que Ephs e Efrinas desempenham umpapel em interações entre astrócitos e fibroblastos meníngeos, excluindo osfibroblastos da cicatriz glial. (Bundesen LQ, e outros (2003) J Neurosci 23: 7789).
Procedimento Sintético
Como observado na figura 5A, os compostos de fórmula (I) sãopreparados analogamente ao procedimento descrito por Alicade, E; DeMendoza, J; Garcia-Marquina, JM; Almera, C; J. Heterocycl. Chem. 11, 423(1974) por:
(a) reação de uma nitrila, A-CH2-C^N, com formiato de etila napresença de um solvente orgânico para formar uma 3-oxo-propionitrila subs-tituída,
(b) condensação das 3-oxo-propionitrilas substituídas da etapa
(a) com monoidrato de hidrazina em um solvente orgânico para formar uma2H-pirazol-3-il amina de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 48</formula>formilação de uma nitrila substituída na presença de etanolato e éster deetila de ácido fórmico para preparar uma 3-oxo-propionitrila de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 49</formula>
(c) condensação do 3-oxo-propionitrila de fórmula (II) e os 2H-pirazol-3-ilaminas de fórmula (III) na presença de um solvente orgânico paraformar um composto de fórmula (I).
Especificamente, compostos de fórmula (I) são preparados porcondensação de 3-oxo-propionitrilas (II) e as correspondentes 2H-pirazol-3-ilaminas (III) na presença de HCI etanólico. As 2H-pirazol-3-ilaminas (III) sãopreparadas por condensação de monoidrato de hidrazina com as correspon-dentes 3-oxo-propionitrilas dissolvidas em um solvente orgânico, tal comoEtOH, dioxano ou AcOH e aquecido à temperaturas elevadas (de preferên-cia a 100°C ) durante várias horas. O procedimento preferido para a prepara-ção da porção de pirazol dos compostos do título foi agitação do monoidratode hidrazina com as correspondentes 3-oxo-propionitrilas em ácido acético a100°C durante 2 a 3 horas seguida por adição de HCI aquoso e refluxaçãoadicional da mistura reacional durante 20 minutos adicionais. No caso ondeR1 não é H, as correspondentes hidrazinas substituídas são usadas. As 3-oxo-propionitrilas (I) e (II) são sintetizadas das nitrilas correspondentes porreação de formilação clássica usando etanolato de sódio e éster de etila deácido fórmico recentemente preparados (refluxação durante 1 hora em E-tOH). Alternativamente, em vez de executar as reações de condensaçãocom as 3-oxo-propionitilas, as correspondentes 3,3-dialcóxi-propionitilas (emanalogia ao procedimento descrito por Seneci, P., Nicola1 M., Inglesi, M.,Vanotti, E., Resnati, G., Synth. Commun. 29 (2), 311-341 (1999)) ou 3-dimetilamino-acrilonitrilas podem ser usadas.
Alternativamente, como mostrado na figura 5B, os compostos defórmula (I) podem ser preparados por sintetização da estrutura de núcleo depirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina por primeiro realizando um correspondentegrupo funcional X, onde os resíduos A, R2, ou R3, respectivamente, podeser introduzido através de reações conhecidas.R1, R2, R3, e X de figura 5B são tais como definidos para com-postos da fórmula (I),
e, se desejado, depois da reação (a), (b) ou (c), transformandoum composto obtenível de fórmula (I) em um composto diferente de fórmula(I); transformando um sal de um composto obtenível de fórmula (I) no com-posto livre ou um sal diferente ou um composto livre obtenível de (I) em umsal; e/ou separação de uma mistura obtenível de isômeros de compostos defórmula (I) nos isômeros individuais;
onde para todas as reações, grupos funcionais mencionados nosmateriais de partida que não tomam parte na reação estão, se preciso for,presentes na forma protegida por grupos de proteção facilmente removíveis,e quaisquer grupos de proteção são subseqüentemente removidos.
As condições de reação seguintes são preferidas, respectiva-mente:
Dentro do escopo do mesmo texto, somente um grupo facilmen-te removível que não seja um constituinte do particular produto final deseja-do de fórmula (I) é designado um "grupo de proteção", a menos que o con-texto indique de outra forma. A proteção de grupos funcionais por tais gruposde proteção, os próprios grupos de proteção, e suas reações de clivagemestão descritos por exemplo em trabalhos de referência-padrão, tais comoJ., F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,Londres e Nova Iorque 1973, em T., W. Greene e P. G. M. Wuts, "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, Nova Iorque 1999, em"The Peptides", Volume 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer), AcademicPress, London e Nova Iorque 1981, em "Methoden der organischen Chemie"(Methods of Organic chemistry), Houben Weyl, 45 edição, Volume 15/1, Ge-org Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit,"Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Prep-tides Proteins), VerlagChemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate" (Chemistry ofCarbohydrates: Monosaccharide and Derivate), Georg Thieme Verlag, Stutt-gart 1974. Uma caracterítica de grupos de proteção é que eles podem serfacilmente removidos (isto é sem a ocorrência de reações secundárias nãodesejadas) por exemplo através de solvolise, redução, fotolise ou alternati-vamente sob condições lógicas (por exemplo por clivagem enzimática).
Sais de compostos de fórmula (I) tendo pelo menos um grupo deformação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida de deper si. Por exemplo, sais de compostos de fórmula (I) tendo grupos de áci-dos podem ser formados, por exemplo, por tratamento dos compostos comcompostos de metal, tais como sais de metal de álcali de ácidos carboxílicosorgânicos adequados, por exemplo o sal de sódio de ácido 2-etilexanóico,com metal de álcali orgânico ou compostos de metal alcalino-terroso, taiscomo os hidróxidos correspondentes, carbonatos ou carbonatos de hidrogê-nio, tais como hidróxido de potássio ou sódio, carbonato ou carbonato hidro-gênio, com compostos de cálcio correspondentes ou com amônio ou umaamina orgânico adequada, quantidades estequiométricas ou apenas um pe-queno excesso do agente de formação de sal de preferência usado. Sais deadição de ácido de compostos de fórmula (I) são obtidos de maneira habitu-al, por exemplo por tratamento os compostos com um ácido ou um reagentede permuta de ânion adequado. Sais internos de compostos de fórmula (I)contendo ácido e grupos de formação de sal básicos, por exemplo um grupode carbóxi livre e um grupo de amino livre, pode ser formado, por exemplopela neutralização de sais, tais como sais de adição ácidos, para o pontoisoelétrico, por exemplo com bases fracas, ou por tratamento com permuta-dores de íons.
Sais podem ser convertidos de maneira habitual nos compostoslivres; sais de amônio e metal podem ser convertidos, por exemplo, por tra-tamento com ácidos adequados, e sais de adição ácido, por exemplo, portratamento com um agente básico satisfatório.
Misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção po-dem ser separadas de uma maneira conhecida de per si nos isômeros indi-viduais; diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, divisão entremisturas de solventes polifásicas, recristalização e/ou separação cromato-gráfica, por exemplo sobre sílica-gel ou por exemplo cromatografia líquida depressão média sobre uma coluna de fase reversa, e racematos podem serseparados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes de formaçãode sais e separação da mistura de diastereoisômeros obtenível, por exemplopor meio de cristalização fracionária, ou por cromatografia sobre materiaisde coluna opcionalmente ativos.
Produtos finais e intermediários podem ser processados e/oupurificados de acordo com métodos-padrão, por exemplo usando-se méto-dos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, e similares.Condições de processo gerais
O seguinte aplica-se em geral a todos os processos menciona-dos aqui anteriormente e a seguir, embora as condições de reação especifi-camente mencionadas acima ou abaixo sejam preferidas:
Todas as etapas de processo acima mencionadas podem serexecutadas sob condições de reação que são conhecidas de per si, de pre-ferência aquelas especificamente mencionadas, na ausência ou, costumei-ramente, na presença de solventes ou diluentes, de preferência solventes oudiluentes que são inertes para os reagentes usados e dissolvem em seguida,na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neu-tralização, por exemplo permutadores de íons, tais como permutadores decátions, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza da reaçãoe/ou dos reagentes à temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemploem uma faixa de temperatura de cerca de -100QC a cerca de 1902C, de pre-ferência de cerca de -809C a cerca de 150QC, por exemplo de -80 a -60eC, àtemperatura ambiente, de -20 a 409C ou à temperatura de refluxo, sob pres-são atmosférica ou em um recipiente fechado, onde apropriado sob pressão,e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Em todas as fases das reações, as misturas de isômeros quesão formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplodiastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas desejadas deisômeros, por exemplo racematos ou misturas de diastereoisômeros, porexemplo analogamente aos métodos descritos em "Etapas de processo adi-cionais".
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados incluindo aquelesespecificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais comoalcanoatos inferiores de alquila inferior, por exemplo acetato de etila, éteres,tais como éteres alifáticos, por exemplo éter de dietila, ou éteres cíclicos, porexemplo tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquido, taiscomo benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1-ou 2-propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarboneto halogenados, taiscomo cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais como dimetil-formamida ou acetamida de dimetila, bases, tais como bases de nitrogênioheterocíclico, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos deácidos carboxílicos, tais anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemploanidrido acético, cíclico, hidrocarbonetos lineares ou ramificados, tais comocicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas dos mesmos solventes, porexemplo soluções aquosas, a menos que de outra forma indicado na descri-ção dos processos. Tais misturas de solventes também podem ser usadasna elaboração, por exemplo através de cromatografia ou divisão.
Os compostos, incluindo seus sais, também pode ser obtidos naforma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solventeusado para cristalização. Formas cristalinas diferentes podem estar presen-tes.
A invenção também refere-se àquelas formas do processo emque um composto obtenível como intermediário em qualquer fase do proces-so é usado como material de partida e as etapas de processos restantes sãorealizadas, ou em que um material de partida é formado sob as condições dereação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo em forma protegi-da ou na forma de um sal, ou um composto obtido pelo processo de acordocom a invenção é produzido sob as condições de processo e processos adi-cionais in situ. Nos processos da presente invenção aqueles materiais departida são de preferência usados em que resulta em novos compostos defórmula (I) descritos no início com sendo especialmente valioso.Modalidades preferidas de acordo com a invenção:
Nas modalidades preferidas seguintes, a expressão geral podeser substituída pelas definições mais específicas correspondentes fornecidasacima e abaixo, desse modo fornecendo modalidades preferidas mais fortesda invenção.
Preferido é o uso de compostos da fórmula (I), tautômeros dosmesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde a lesão edistúrbio (por exemplo, neurológicos) relacionados com o receptor de Eph aserem tratados é um distúrbio ou lesão neurológica que depende das cina-ses receptoras de Efrina (por exemplo, cinase EphA4).
A invenção refere-se especialmente ao uso de um composto dafórmula (I),
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que:
R2 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituí-da ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituído, umgrupo funcional, ou uma arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída ou resíduo alifático substituído ou não substi-tuído que é conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel de pira-zol[1,5a]pirimidinila;
R3 pode ser H, arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituí-do, um grupo funcional, ou um resíduo alifático que pode ser conectado porum grupo ou átomo de ligação ao anel de pirazol[1,5a]pirimidinila, pelo me-nos um dentre R2 ou R3 é arila substituída ou não substituída; heteroarilasubstituída ou não substituída; ou uma heteroarila substituída ou não substi-tuída ou resíduo de arila substituída ou não substituída que é conectado porum grupo ou átomo de ligação ao anel de pirazol[1,5a]pirimidinila;
A é H, halogênio (tal como bromo), uma porção alifática, umgrupo funcional, arila ou heteroarila substituída ou não substituída; e
R1 é H, halogênio ou alquila inferior,ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,e uso de compostos de fórmula (I) no tratamento de doençasdependentes de cinase ou para a fabricação de preparações farmacêuticaspara o tratamento de doenças dependentes de cinase.
A invenção também refere-se ao uso de um composto da fórmu-la (I),
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que:
R2 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituí-da ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituído, umgrupo funcional, ou uma arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída ou resíduo alifático substituído ou não substi-tuído que é conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel de pira-zol[1,5a]pirimidinila;
R3 pode ser H, arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituí-do, um grupo funcional, ou um resíduo alifático substituído ou não substituí-do que pode ser conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel depirazol[1,5a]pirimidinila,
pelo menos um dentre R2 ou R3 é arila substituída ou não substi-tuída; heteroarila substituída ou não substituída; ou uma heteroarila substitu-ída ou não substituída ou resíduo de arila substituída ou não substituída queé conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel de pira-zol[1,5a]pirimidinila;
e com a condição de que R2 e A não possam ambos ser fenila não substituída;
A é H, halogênio (tal como bromo), uma porção alifática, umgrupo funcional, arila ou heteroarila substituída ou não substituída; eRi é H, halogênio ou alquila inferior,ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
e uso de compostos de fórmula (I) no tratamento de doençasdependentes de cinase ou para a fabricação de preparações farmacêuticaspara o tratamento de doenças dependentes de cinase.
Mais preferido é um composto da fórmula (I), em queo átomo ou grupo de ligação é selecionado do grupo que consis-te em: alquila, (tal como -CH2-); óxi -O-; ceto -C0-; tio -S-; sulfonila -SO2-;sulfóxidos -S0-; aminas -NH-ou -NR-; ácido carboxílico; álcool; ésteres (-C00-); amidas (-CONR-, -CONHR-); sulfonamidas (-SO2NH-, -SO2NR-); (-SO3-); sulfóxidos (-S0-); grupo amino; uréias (-NH-CO-NH-, -NR-CO-NH-, -NH-CO-NR-, -NR-CO-NR-); éteres (-0-); carbamatos (-NH-C0-0-, -NR-CO-O-); ou amidas, sulfonamidas e ésteres inversos (-NH-CO-, -NR-CO-, -NH-SO2-, -NR-SO2-, -00C-); com alquila, (tal como -CH2-); óxi -O-; ceto -C0-;sulfonila -SO2-; sulfonamidas (-SO2NH-, -SO2NR-); (-SO3-); e uréias (-NH-CO-NH-, -NR-CO-NH-, -NH-CO-NR-, -NR-CO-NR-) sendo especialmentepreferidos,
e o grupo funcional é selecionado do grupo que consiste em:ácido carboxílico; hidroxila; halogênios; ciano (-CN); éteres (-0R); cetonas (-CO-R); ésteres (-COOR); amidas (-CONH2, -CONHR, -CONRR); tioéteres (-SR); sulfonamidas (-SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NRR); sulfonas (-SO2-R); sul-fóxidos (-SO-R); aminas (-NHR, NR1R); uréias (-NH-CO-NH2, -NH-CO-NHR);éteres (-O-R); halogênios; carbamatos (-NH-CO-OR); função de aldeído (-CHO); além disso, também amidas; sulfonamidas e ésteres reversos (-NH-CO-R, -NH-SO2-R, -OOC-R); com halogênios; hidroxila; éteres (-0R); ami-das (-CONH2, -CONHR, -CONRR); sulfonamidas (-SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NRR); aminas (-NHR, NR1R); e uréias (-NH-CO-NH2, -NH-CO-NHR);sendo especialmente preferidos,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como tal ouespecialmente para uso no diagnóstico ou tratamento terapêutico de um a-nimal de sangue quente, especialmente um ser humano.
Especialmente preferido é um composto da fórmula (I), em queA é H; um halo (tal como Br); ou arila (tal como fenila ou benzila)
ou heterociclila (tal como piridinila, indolila ou benzotiofenila),
em que a arila ou heterociclila pode ser substituída ou não subs-tituída com até 4, de preferência até 2 substituintes, em que os substituintessão os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados dehalo (tal como Cl ou Br); hidróxi; amino; amino alquila inferior (tal como dime-tilamino); amino alcóxi inferior (tal como etoxiamina); alquila inferior (tal comometila); alcóxi inferior (tal como metóxi); sulfonamida substituída ou nãosubstituída (tal como benzossulfonamida, sulfonamida de clorobenzeno oubenzeno sulfonamida de dicloro); carbamatos; R4R5, em que R4 e R5 podemser iguais ou diferentes e são independentemente H; alquila inferior (por e-xemplo metila, etila ou propila); ou R4 e R5 juntamente com o átomo de Nformam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos denitrogênio, oxigênio ou enxofre (por exemplo piperazinila ou alquil piperazini-la inferior) onde quando R4 e R5 Juntos com o N formam um anel heterocícli-co, o referido anel pode ser substituído com 1, 2 ou mais de qualquer umdos substituintes descritos aqui, de preferência piperazinila, pirrolidinila, al-quila tal como metila, ou hidróxi alquila tal como etanila. Exemplos do hete-roanel formados por R4 e R5 juntos com o N incluem morfolinila que pode sernão substituída ou substituída com metila ou dimetila; piperazinila que podeser não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes de preferênciametila, óxi ou etanol; ou piperadinila que pode ser não substituída ou substi-tuída com 1, 2 ou 3 substituintes de preferência pirrolidinila, amina, alquilamina, metil amina, dialquil amina, dimetilamina ou dietilamina;
R2 é H, C1-C3 alquila inferior (tal como metila) ou arila (tal comofenila ou benzila) ou heterociclila (tal como piridila, indolila, tiofenila, tiazolilaou benzotiofenila), em que a arila ou heterociclila pode ser substituída ounão substituída com até 4, de preferência até 2 substituintes, em que ossubstituintes são os mesmos ou diferentes e são independentemente sele-cionado de halo (tal como Cl, F ou Br); hidróxi; amino; amino alquila inferior;C1-C3 alquila inferior; alcóxi (tal como metóxi e benzilóxi onde o anel de ben-zila pode ser substituído ou não substituído, tal como 3,4-diclorobenzilóxi);sulfoamino; benzossulfonamida substituída ou não substituída (tal como sul-fonamida de 2,3-diclorobenzeno); sulfonato substituído ou não substituído(tal como sulfonato de cloro-fenila); uréias substituída ou não substituídas(tal como 3-triflúor-metil-fenil uréia ou 4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenil-uréia) ou carbamatos (tais como carbamato de etil-N-fenila);
R3 é H; CrC3 alquila; fenila; piridinila ou oxaz-5-ila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, como tal ou espe-cialmente para uso no diagnóstico ou tratamento terapêutico de um animalde sangue quente, especialmente um ser humano.
Especialmente preferido é o uso de um composto de fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, na fabricação de uma prepa-ração farmacêutica para o tratamento de uma lesão e distúrbio (por exemplo,neurológicos) relacionados com o receptor de Eph. Também preferido é umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,como mostrado acima para uso no tratamento de uma lesão e distúrbio (porexemplo, neurológicos) relacionados com o receptor de Eph.Composições farmacêuticas
A invenção também refere-se ao uso de composições farmacêu-ticas compreendendo um composto de fórmula (I) no tratamento terapêutico(em um aspecto mais amplo da invenção também profilático) de uma lesão edistúrbio (por exemplo, neurológicos) relacionados com o receptor de Eph.
Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente in-venção podem ser usados, por exemplo, para a preparação de composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto dafórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingredi-ente ativo junto ou em mistura com uma quantidade significante de um oumais veículos inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmaceütica-mente aceitáveis.
A invenção também refere-se a uma composição farmacêuticaque é adequada para administração a um animal de sangue quente, especi-almente um ser humano (ou a células ou derivados de linhagem de célulasde um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, por exem-pio linfócitos), para o tratamento ou, em um aspecto mais amplo da inven-ção, prevenção de (= contra profilaxia) uma doença que responde a inibiçãode atividade de cinase, compreendendo uma quantidade de um composto defórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficazpara a referida inibição, especialmente em, junto com pelo menos um veícu-lo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas para administração entérica, tal como nasal, retal ou oral, ou paren-teral, tal como intramuscular ou intravenosa, a animais de sangue quente(especialmente um ser humano), que compreende uma dose eficaz do in-grediente farmacologicamente ativo, sozinho ou junto com uma quantidadesignificante de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingredi-ente ativo depende da espécie de animal de sangue quente, do peso corpo-ral, da idade e da condição individual, dados farmacocinéticos individuais, adoença a ser tratada e o modo de administração.
A invenção também refere-se a um método de tratamento parauma doença que responde a inibição de uma cinase; que compreende admi-nistração de uma quantidade terapeuticamente eficaz profilaticamente ouespecialmente (contra a doença mencionada) de um composto de fórmula (I)de acordo com a invenção, especialmente a um animal de sangue quente,por exemplo um ser humano, que, por causa de um das doenças menciona-das, requer tal tratamento.
A dose de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo a ser administrada aos animais de sangue quen-te, por exemplo seres humanos de cerca de 70 kg em peso corporal, é depreferência de cerca de 3 mg a aproximadamente 10 g, mais preferivelmentede cerca de 10 mg a cerca de 1,5 g, mais preferivelmente de cerca de 100mg a cerca de 1000 mg/pessoa/dia, dividido de preferência em 1 a 3 dosesúnicas que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Normalmente, cri-anças recebem a metade da dose de adulto.
As composições farmacêuticas compreendem de cerca de 1% aaproximadamente 95%, de preferência de cerca de 20% a cerca de 90%,ingrediente ativo. Composições farmacêuticas de acordo com a invençãopodem ser, por exemplo, em forma de dose unitária, tal como na forma deampolas, frascos, supositórios, drágeas, comprimidos ou cápsulas.As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas de uma maneira conhecida de per si, por exemplo por meio de pro-cessos de dissolução, liofilização, misturação, granulação ou confecção con-vencionais.
Soluções do ingrediente ativo, e também suspensões, e especi-almente soluções ou suspensões aquosas isotônicas, são de preferênciausadas, isto sendo possível, por exemplo no caso de composições Iiofiliza-das que compreendem o ingrediente ativo sozinho ou junto com um veículo,por exemplo manitol, para tais soluções ou suspensões serem produzidasantes do uso. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/oupodem compreender excipientes, por exemplo conservantes, estabilizado-res, umectante e/ou agentes emulsificantes, solubilizantes, sais para regula-ção da pressão osmótica e/ou tampões, e são preparados de uma maneiraconhecida de per si, por exemplo por meio de processos de dissolução ouliofilização convencionais. As referidas soluções ou suspensões podemcompreender substâncias de aumento de viscosidade, tais como carboxime-tilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextrano, polivinilpirrolidona ougelatina.
Suspensões em óleo compreendem como o componente oleosoos óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos habituais para propósitos deinjeção. Nesse sentido podem ser mencionados como tais especialmenteésteres de ácido graxo líquidos que contêm como o componente ácido umácido graxo de cadeia longa tendo de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, á-tomos de carbono, por exemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirísti-co, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico,ácido araquídico, ácido beênico ou ácidos não saturados correspondentes,por exemplo ácido oléico, ácido eláidico, ácido erúcico, ácido brasídico ouácido linoléico, se desejado com a adição de antioxidantes, por exemplo vi-tamina E, β-caroteno ou 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. O componente deálcool desses ésteres de ácido graxo têm um máximo de 6 átomos de car-bono e é um mono-ou polihidróxi, por exemplo um mono-, di-ou trihidróxi,álcool, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou osisômeros do mesmo, mas especialmente glicol e glicerol. Os exemplos se-guintes de ésteres de ácido graxo são por esse motivo mencionados: oleatode etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, "Labrafil M 2375" (tri-oleato de glicerol de polioxietileno, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglice-rídeo de ácidos graxos saturados com um tamanho de cadeia de C8 a C12,Hüls AG, Alemanha), mas especialmente óleos vegetais, tais como óleo decaroço de algodão, óleo de amêndoa, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo degergelim, óleo de soja e mais especialmente óleo de amendoim.
As composições de injeção são preparadas de maneira habitualsob condições estéreis; o mesmo também aplica-se à introdução das com-posições em ampolas ou frascos e selagem dos recipientes.
Composições farmacêuticas para administração oral podem serobtidas combinando-se o ingrediente ativo com veículos sólidos, se desejadogranulação de uma mistura resultante, e processamento da mistura, se de-sejado ou necessário, depois da adição de excipientes apropriados, emcomprimidos, núcleos de drágeas ou cápsulas. Também é possível para elasserem incorporadas em veículos plásticos que permitem os ingredientes ati-vos difundirem-se ou serem liberados em quantidades medidas.
Veículos adequados são especialmente cargas, tais como açú-cares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações decelulose e/ou fosfato de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou hidrogêniofosfato de cálcio, e aglutinantes, tais como pastas de amido usando por e-xemplo milho, trigo, arroz ou amido de batata, gelatina, tragacanto, metilcelu-lose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinil-pirrolidona, e/ou, se desejado, desintegradores, tais como os amidos acimacitados, e/ou amido de carboximetila, polivinilpirrolidona reticulada, ágar, á-cido algínico ou um sal dos mesmos, tal como alginato de sódio. Excipientessão especialmente condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo á-cido silícico, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos, tais como magnésioou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Núcleos de drágeas são forne-cidos com revestimentos adequados, opcionalmente entérica, nesse contex-to sendo usado, entre outros, soluções de açúcar concentradas que podemcompreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/oudióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos ade-quados, ou, para a preparação de revestimento entérico, soluções de prepa-rações celulosas adequadas, tais como ftalato de etilcelulose ou ftalato dehidroxipropilmetilcelulose. Cápsulas são cápsulas de enchimento seco feitasde gelatina e cápsulas lacradas macias feitas de gelatina e um plastificante,tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de enchimento seco podem com-preender o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo com enchi-mentos, tais como lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou deslizantes,tais como talco ou estearato de magnésio, e se desejado com estabilizantes.
Em cápsulas macias o ingrediente ativo é de preferência dissolvido ou sus-penso em excipientes oleosos adequados, tais como óleos gordurosos, óleode parafina ou polietileno glicóis líquidos, sendo possível também para agen-tes estabilizantes e/ou antibacterianos a ser adicionado. Corantes ou pig-mentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimento de drá-geas ou aos revestimentos de cápsula, por exemplo para propósitos de iden-tificação ou para indicar doses diferentes de ingrediente ativo.
Combinações
Os compostos da invenção também podem ser usados para au-xiliar, em combinação com outros agentes conhecidos, a superar â inibiçãode excrescência de processo tais como inibidores Rho cinase; inibidores deisoformas de PKC clássicas; anticorpos de bloqueio contra Nogo A ou o re-ceptor de Nogo; Condroitinase ABC ou outros reagentes que clivam as ca-deias laterais de GAG de proteoglicanos; e agentes que aumentam a capa-cidade de crescimento intrínseca de neurônios (por exemplo, cAMP e bcl-2).
A título de um exemplo não exclusivo, os compostos da inven-ção podem ser usados em terapia combinatória com um agente capaz debloquear inibidores de mielina Nogo, glicoproteína associada com mielina(MAG), ou glicoproteína de oligodendrócito-mielina OMgp.
A estrutura dos agentes ativos identificados por nos de código,nomes genéricos ou comerciais podem ser tirados da edição atual do com-pêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo, Pa-tentes Internacionais (por exemplo, Publicações Mundiais IMS).
Os compostos acima mencionados, que podem ser usados emcombinação com um composto da fórmula (I), podem ser preparados e ad-ministrados como descrito na técnica tal como nos documentos citados acima.
Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos e não pre-tendidos para limitar o escopo das presentes reivindicações de maneira al-guma.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Modo e Mecanismo de Ação de EphA4
A fim de distinguir entre a sinalização dianteira e bidirecional deque efrinas são capazes no contexto da regeneração de axônios, vetores deexpressão Ientiviral para EphA4 do tipo selvagem e inativado por cinase sãogerados e superexpressos em astrócitos purificados. Neurônios corticais sãosemeados nas duas populações astrocíticas e a excrescência de neurito a-nalisada e comparada. Peptídeos biológicos os quais demonstrou-se quebloqueiam a interação de EphA4 com Iigantes relevantes, conseqüentemen-te inibindo a ativação de receptor (Murai, K.K., e outros, (2003) Mol Cell Neu-rosci 24(4): p. 1000), são testados quanto a sua atividade inibidora de EphA4no sistema de cultura de astrócitos/neurônios corticais. A identificação doligando neuronal/efrina mediando a inibição de EphA4 é obtida bloqueando-se sistematicamente a expressão de efrina candidata em neurônios usando-se interferência de RNA para reduzir efrinas ou usando-se construções deefrina negativas dominantes e subseqüentemente semeando-os em astróci-tos do tipo selvagem. Estes experimentos coletivamente esclarecem o modode ativação de EphA4.
Para ilustrar eventos intracelulares causados por ativação deEphA4, ativação de astrócitos induzida por citocina é usada para explorar asséries de reações químicas de sinalização precisas ativadas. Astrócitos cul-tivados são tratados com as citocinas inflamatórias (as quais demonstrou-seque estão envolvidas na ativação de astrócitos) LIF ou IFN na presença ouausência de peptídeos de bloqueio de EphA4, e as células são Iisadas e a-nalisadas através de Manchamentos do Oeste quanto à ativação das princi-pais séries de reações químicas de sinalização (MAPK, PI3K, JNK1 STAT,RhoA) usando-se fosfo-anticorpos adequados. A sinalização envolvida eminibição de excrescência de neurito por EphA4 é avaliada cultivando-se neu-rônios corticais em astrócitos ou em extratos de mielina de SNC ou de me-dula espinhal na presença ou ausência de inibidores farmacológicos comer-cialmente disponíveis das principais séries de reações químicas de sinaliza-ção e também os peptídeos inibidores de EphA4.
Exemplo 2: Ensaios de Autofosforilação e de Fosforilação Dependente deLiqante
Culturas de astrócitos primárias são estabelecidas de córtex decamundongo neonatal e purificadas a fim de obter cerca de 95 a 98 culturasde astrócitos puras. Para detectar a autofosforilação, as células são incuba-das na presença ou ausência de inibidores farmacológicos e em seguidadiretamente Iisadas e submetidas à imunoprecipitação e análise do Western(tal como observado na figura 1A). Para a fosforilação dependente de Iigante(tal como observado na figura 1B), as culturas são em seguida privadas desoro durante 36 horas para reduzir a fosforilação de receptor basal e em se-guida estimuladas durante períodos de tempo variados com uma forma solú-vel do Iigante cognato na presença ou ausência de inibidores de cinase can-didata ou peptídeos de bloqueio, que são adicionados em várias concentra-ções. As células são lisadas, e os Iisados submetidos à imunoprecipitaçãode EphA4 e subseqüentemente analisadas em Westerns quanto ao nível defosforilação de receptor usando-se um anticorpo de fosfo-tirosina.
Exemplo 3: Ensaio In vitro quanto à Excrescência de Neurito/Regeneracãode Axônios
Este ensaio é usado para avaliar inibição de excrescência deneurito de neurônios corticais embriônicos por meio de receptores de Ephexpressos em astrócitos ou inibição de excrescência de neurito de neurônioscorticais pós-natais por meio de Iigante de efrina presente em mielina. Neu-rônios corticais E16 (dia embrionário 16) são semeados sobre monocama-das de astrócitos confluentes semeados em lâminas de câmara de 4 cavida-des. Inibidores farmacológicos são adicionados ao meio e o comprimento doneurito mais longo de cada neurônio é medido em cada condição (a figura2A descreve um exemplo de neurônios semeados na presença do Composto1 e visualizados com o marcador neuronal, Tuj-1) e comparados como com-primento de neurito médio em astrócitos na ausência de quaisquer agentesfarmacológicos. A figura 2B descreve a quantificação de efeitos de excres-cência de neurito observados com o Composto 6 e o Composto 7 (todos tes-tados à concentração de 100 nM) em culturas corticais semeadas em astró-citos.
Exemplo 4: Ensaio In vitro para Astroqliose-Ferimento de Astrócito por Arra-nhão
Astrócitos de Ensaio são preparados do córtex cerebral de ca-mundongos (P1-P2) C57BL/6 neonatais. As células são mantidas em meiode Eagle Modificado de Dulbecco com FBS a 10%. Astrócitos de 4 a 7 se-manas de idade são semeados à confluência em lâminas de câmara de 2cavidades revestidas com poli-D-lisina para o ensaio de ferimento por arra-nhão e privados de soro. 48 horas após a privação de soro, a monocamadade astrócitos é arranhada com ponteiras de 200 μΙ estéreis e lavada duasvezes com PBS para ficarem livres de detritos celulares. Meio condicionado(+/-citocinas) é adicionado aos astrócitos feridos. As imagens microscópicasdo arranhão são capturadas a uma ampliação de 10 X precisamente após oarranhão e considerado como o momento 0. 24 horas, 48 horas ou 72 horasapós o arranhão, a mesma região do arranhão é imageada e fixada com me-tanol contendo 1 pg/ml de DAPI para monitorar a migração e proliferação deastrócitos.
Exemplo 5: Prova de mecanismo
O experimento demonstra que os compostos da invenção cru-zam a barreira hematoencefálica e bloqueiam eficazmente a fosforilação doreceptor de EphA4 in vivo. Camundongos de NMRI machos foram injetadoscom compostos pertinentes a uma dose de 10 mg/kg em peso corporal eforam sacrificados ou 25 minutos ou 1 hora em seguida à administração dasdoses (0,25 hora ou 1 hora mostrados na figura 4). Os cérebros foram remo-vidos e uma metade de cada cérebro foi pesada e homogeneizada em volu-me adequado de tampão de Iise durante 30 segundos (pulso de 10 segun-dos e 10 segundos fora-3 vezes). O homogeneizado foi centrifugado a12.000 g durante 30 minutos. As quantidades de proteína foram calculadaspara sobrenadantes (usando-se BCA) e quantidades iguais de proteína paracada condição foram submetidas à imunoprecipitação de EphA4 seguida porum western blot de fosfo-tirosina. Quatro animais de controle foram usados etrês animais experimentais por ponto do tempo foram usados para cada umdos compostos testados (Compostos 1, 2, 6, e 7).
Exemplo 6: Varredura de Alta Produtividade (HTS)
Varreduras de alta produtividade podem ser desenvolvidas paraprocurar inibidores farmacológicos seletivos e específicos de atividade deEphA4. Tais compostos, como no caso dos compostos da invenção, inclueminibidores de cinase ou antagonistas de ligação que bloqueiam a interaçãode EphA4 com seu Iigante e/ou especificamente bloqueiam a ativação deEphA4 cinase. Tais compostos, como no caso dos compostos da invenção,podem servir como inibidores que eficientemente bloqueiam a atividade deEphA4 no contexto de gliose e regeneração de axônios.
Exemplo 7: Validação de Alvo In vivo em um Modelo de SCI de Camundon-go
Existindo peptídeos/choques inibidores de EphA4 a partir daHTS descrita aqui, por exemplo, os compostos da invenção tais como osCompostos 1, 6, e 7 podem ser usados para experimentos de lesão da me-dula espinhal (SCI) in vivo para determinar sua eficácia na promoção da re-generação de axônios. Os camundongos são divididos em três grupos: nãolesionados; Iesionados com infusão de veículo; e Iesionados com infusão defármaco/peptídeo. Os animais dos grupos lesionados sofrem cirurgia de he-missecçáo espinhal. Fármaco ou veículo (por exemplo, contendo um doscompostos da invenção) é administrado intratecalmente por meio de umabomba osmótica, e um traçador anterógrado é usado para rastrear regene-ração anatômica de axônios lesionados. Adequados ensaios comportamen-tais e eletrofisiológicos podem ser executados para avaliar a recuperaçãofuncional de funções sensórias e motoras.
Além dos experimentos de modelo de SCI descritos acima, a-gentes inibidores de EphA4, por exemplo, os compostos da invenção, tam-bém podem ser testados enquanto a sinalização de Nogo estiver comprome-tida, para ver se isto resulta em um efeito sinérgico conduzindo à recupera-ção funcional melhorada.Exemplos 8 a 122: Sínteses
Os exemplos seguintes empregam as abreviaturas listadas aqui,e a menos que de outra forma listadas, as seguintes condições: onde ne-nhuma temperatura é dada, a reação ocorre à temperatura ambiente (local);e relações de solventes, por exemplo, em misturas de eluentes ou solventes,são dadas em volume por volume (v/v).
A cromatografia instantânea é executada usando-se sílica-gel(Merck; 40-63 μιη). Para a cromatografia em camada fina, placas de sílica-gel (Merck 60 F254) pré-revestidas são usadas. A detecção dos componen-tes é feita por luz UV (254 nm). A HPLC é executada em uma coluna AgilentHP 1100 usando um Nucleosil 100-3 Ci8 HD 125 χ 4,0 mm [1 mUminuto; 20-100% de NeCN/0,1% de TFA em 7 minutos] (Método A); coluna SpectraSys-tem SP8800/UV2000 usando um Nucleosil 100-5 Ci8 AB 250 χ 4,6 mm (2mL/minutos; 2-100% de MeCN/0,1% de TFA em 10 minutos) (Método B);usando-se uma coluna Chromalith Speed ROD RP18 50-4,6 mm (Merck) (2mL/minuto; 2-100% de MeCN/0,1% de TFA em 2 minutos) (Método C); ouuma coluna C8 2,1-50 mm 3 μιη (Waters) (2mL/minuto.; 5-95% deMeCN/0,1% de TFA em 2 minutos) (Método D). As medições de 1H-RMNsão executadas em um espectrômetro Varian Gemini 400 ou um Bruker DRX500 usando tetraetilsilano como padrão interno. Os desvios químicos sãoexpressos em ppm a jusante de tetraetilsilano e as constantes de acopla-mento (J) são expressas em Hertz (Hz). Espectros de massa por eletrovapo-rização são obtidos com uma Plataforma Il Fisons Instruments VG. Pontosde fusão são medidos com um mecanismo de ponto de fusão Büchi 510.Solventes e substâncias químicas comercialmente disponíveis são usadospara as sínteses.Exemplo 8: 3-(7-Amino-3-r4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil1-pirazol[1.5-alpirimi-din-6-il)-fenol
6-(3-benzilóxi-fenil)-3-[4-(4-metil^iperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina (Etapa 1.1) (25 mg, 0,051 mmol) dissolvida em THF (6mL) é hidrogenada na presença de Pd/C (10% de Engelhard 4505, 6 mg)durante 13 horas. Após a filtragem e evaporação do solvente sob pressãoreduzida, o resíduo é submetido à cromatografia instantânea (sílica-gel,CH2CI2ZMeOHZNH3 = 95:5:0,1) para produzir o composto do Exemplo 1 comosólido branco (14 mg, 0,035 mmol; 70%): ES-EM: M+H = 401,1, Rf(CH2CI2/MeOH/NH3 = 90:10:0,1) = 033, HPLC: AtRet = 2,77 minutos.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 9,59 (s, 1H, OH), 8,58/8,18 (s/s,1 H/1 H1 pirazolopirimidinila), 8,01 (d, 9,0 Hz1 2H, fenila), 7,48 (s, 2H, NH2),7,32 (t, 8,5 Hz, 1H, fenil-OH), 6,99 (d, 9,0 Hz1 2H, fenila) 6,96 (d, 8,5 Hz, 1H,fen//-OH), 6,93 (s, 1H, fen//-OH), 6,80 (d, 8,5 Hz, 1H, fen//-OH), 3,17/2,48(m/m, 4H/4H, piperazinila), 2,24 (s, 3H, CH3).
Etapa 1.1 6-(3-benzilóxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-oc]pirimidin-7-il amina
4-(4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Etapa1.2) (100 mg, 0,388 mmol), 2-(3-benzilóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila (Etapa1.3) (98 mg, 0,388 mmol), HCI (2,5 mM em EtOH; 1,55 mmol, 0,9 mL) dis-solvido em EtOH (1 mL) é agitado durante 17 horas à temperatura ambiente.Depois da adição de H2O (4 mL) e K2CO3 (250 mg), a mistura reacional éextraída com CH2CI2 (20 mL, 2 x). As fases orgânicas combinadas são lava-das com H2O (10 mL), secas (Na2SO4), concentradas sob pressão reduzidae submetidas à cromatografia instantânea (sílica-gel, 2,5 χ 15 cm,CH2CI2/MeOH = 9:1) para produzir o composto de Etapa 1.1 como sólidobranco (60 mg, 0,122 mmol; 32%); ES-EM: M+H = 491,0, Rf(CH2CI2/MeOH/NH3 = 90:10:0,1) = 0,42; HPLC: AtRet = 4,69 minutos.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,79/8,21 (s/s, 1 H/.1 H1 pirazolpi-rimidinila), 8,03 (d, 9,0 Hz, 2H, fenila) 7,53 (s, 2H, NH2), 7,44 (m, 5H, benzi-la), 7,32 (t, 8,5 Hz, 1H, fenil-OH), 7,29 (s, 1H, fenil-OH), 7,13 (d, 8,5 Hz, 1H,fenil-OH), 7,06 (d, 8,5 Hz, 1H, fenil-OH), 6,97 (d, 9,0 Hz, 2H, fenila), 5,19 (s,2Η, benzila), 3,17/2,48 (m/m, 4H/4H, piperazinila), 2,24 (s, 3H, CH3).
Etapa 1.2 4-(4-(4-Metil-piperazin-1-ila)-fenil)-2H-pirazol-3-il amina
2-[4-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-3-oxo-propionitrila (Etapa 1.4)(370 mg, 1,52 mmol), monoidrato de hidrazina (0,185 mL, 3,8 mmols) dissol-vidos em AcOH são agitados a 98 0C durante 3 horas. Após o resfriamentoaté à temperatura ambiente, H2O (8 mL) e HCI concentrado (0,8 mL) sãoadicionados e a mistura reacional é agitada sob refluxo durante 20 minutos.Após o resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacional é ajus-tada para o pH alcalino adicionando-se NH3 lentamente (25%). O material deprecipitação é filtrado e mantido durante a purificação adicional. A soluçãode reação é extraída com CH2CI2 (50 mL, 3 x), seca (Na2SO4) e concentradasob pressão reduzida. O material extraído e precipitado é combinado e sub-metido à cromatografia instantânea (sílica-gel, 3,0 -x 18 cm, CH2Cl2/Me-OH/NH3 = 9:1:01) para produzir o composto da Etapa 1.2 como sólido bran-co (277 mg, 1,08 mmol; 71%); ES-EM: M+H = 258,1, Rf (CH2CI2/MeOH/NH3= 90:10:0,1) = 0,28; HPLC: AtRet = 4,33 minutos.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,55 (s/amplo, 1H, o NH), 7,55(s, 1H, pirolila), 7,35 (d, 9,0 Hz, 2H, fenila), 6,91 (d, 9,0 Hz, 2H, fenila), 4,55(s/amplo, 2H, NH2), 3,10/2,46 (m/m, 4H/4H, piperazinila), 2,23 (s, 3H, CH3).
Etapa 1.3 2-(3-benzilóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
Na (260 m, 11,3 mmol) é dissolvido em EtOH absoluto (11 mL)sob Ar durante 20 minutos. Depois da adição de (3-benzilox-fenil)-acetonitrila(1,9 g, 8,68 mmols) e formiato de etila (1,05 mL, 13,0 mmols), a mistura rea-cional é agitada sob refluxo durante 2 horas. Depois da evaporação do sol-vente sob pressão reduzida, adição de H2O (20 mL), e ajuste para pH = 4,0adicionado-se AcOH, a suspensão de reação é extraída com CH2CI2 (30 mL,2 x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O (10 mL), secas(Na2SO4), concentradas sob pressão reduzida e submetida à cromatografiainstantânea (sílica-gel, 4,5 χ 25 cm, CH2CI2/MeOH = 98:2) para produzir ocomposto da Etapa 1.3 como sólido branco (780 mg, 3,11 mmols; 36%); ES-EM: M-H = 250,0, Rf (CH2CI2/MeOH = 95:5) = 0,49; HPLC: AtRet = 6,07 minutos.1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 7,45 - 7,25/6,98 - 6,88 (m/m, 8Η, arila), 5,09 (s, 2H, CH2), 3,98 (s, 2H, CH2).Etapa 1.4 2-[4-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-3-oxo-propionitrila
160 mg de Na (7,0 mmols) é dissolvido em EtOH absoluto (6mL) sob Ar durante 10 minutosJDepois da adição de [4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-acetonitrila (Etapa 1.5) (1 g, 4,64 mmols) e formiato de etila (0,56mL, 7,0 mmols), a mistura reacional é agitada sob refluxo durante 1 hora.Depois de lavar a polpa de reação com éter (50 mL, 3 χ), o resíduo sólido édissolvido em H2O (60 mL) e ajustado para pH = 3,9 adicionando-se AcOH.
A solução aquosa é com CH2CI2 (50 mL, 3 x). As fases orgânicas combina-das são lavadas com H2O (50 mL). Ambas as fases aquosas são combina-das e liofilizadas. O resíduo resultante é cristalizado de MeOH/CH2CI2 paraproduzir o composto de Etapa 1.4 como cristais brancos (721 mg, 3,0mmols; 64%); ES-EM: M+H = 244,1; HPLC: AtRet = 2,43 minutos.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): o composto forma um equilíbriotautomérico na solução: 7,87/7,77 (s/s, 1H, CH=/CH-OH), 7,53/7,17 (d/d, 9,0Hz, 2H, fenila), 7,84/7,82 (d/d, 9,0 Hz, 2H, fenila), 3,10 (m, 4H, piperazinila),2,57/2,51 (m/m, 4H, piperazinila), 2,29/2,26 (s, 3H, CH3).Etapa 1.5 r4-(4-Metil-piperazin-1-ila)-fenil1-acetonitrila
(4-Bromo-fenil)-acetonitrila (5 g, 25,5 mmols), 1-metil-piperazina(3,4 mL, 30,6 mmols), K2CO3 (7,68 g, 35,7 mmols), Pd(AcO)2 (280 mg, 1,275mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)-bifenila (1,14 g, 3,825 mmols) dissolvidos em1,2-dimetoxietano (70 mL) são agitados sob Ar a 85°C durante 20 horas.Depois da adição de H2O (100 mL), a mistura reacional é extraída comCH2CI2 (100 mL, 3 x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O(100 mL), secas (Na2SO4), concentradas sob pressão reduzida e submetidasà cromatografia instantânea (sílica-gel, 4,5 χ 34 cm, CH2CI2/MeOH = 95:5)para produzir o composto de Etapa 1.5 como sólido branco (2,8 g, 13 mmol;51%); ES-EM: M+H = 216,1; R, (CH2CI2/MeOH = 9:1) = 0,47; HPLC: Vt =2,24 minutos.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,14/6,91 (d/d, 9,5 Hz, 2H/2H,fenila), 7,53 (s, 2H, NH2), 7,44 (m, 5H, benzila), 7,32 (t, 8,5 Hz, 1H, fen//-OH),7,29 (s, 1 Η, fenil-OH), 3,84 (s, 2Η, benzila), 3,09/2,42 (t/t, 5,0 Hz, 4H/4H,piperazinila), 2,18 (s, 3H, CH3).Exemplo 9:
6-(3-metóxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina
6-(3-metóxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina é sintetizada por condensação de composto de etapa1.2 e 2-(3-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila (Etapa 2.1) analogamente à prepa-ração de compostos do Exemplo 1. Produção: 48%, pó sólido; ES-EM: M+H=415,1; HPLC:AtRet 3,45 minutos.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): 8,59/8,23 (s/s, 1H/1H, pirazolopi-rimidinila), 8,06 (d, 9,0 Hz, 2H, fenila), 7,55 (s, 2H, NH2), 7,43 (t, 8,5 Hz, 1H,fenil-OMe), 7,10 (d, 8,5 Hz, 1H, fen//-OMe), 7,08 (s, 1H, fer?//-OMe), 6,80 (d,8,5 Hz, 1H, fen//-OMe), 6,98 (d, 9,0 Hz, 2H, fenila), 3,83 (s, 3H, GH3-O),3,16/2,47 (m/m, 4H/4H, piperazinila), 2,25 (s, 3H, CH3).
Etapa 2.1 2-(3-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
2-(3-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila é sintetizada analogamenteà preparação do composto da Etapa 1.3: Produção: 76%; pó branco; ES-EM:M-H = 174,0; HPLC: AtRet = 4,75 minutos.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): o composto forma um equilíbriotautomérico na solução: 8,09/7,67 (s/s, 1H, CH=ZCH-OH), 7,38 - 7,23 (m,2H, fenila), 7,01 - 6,97 (m, 1H, fenila), 6,88 - 6,79 (m, 1H, fenila), 3,74(s/amplo, 3H, CH3-O).
Exemplo 10: 6-(3,5-dimetóxi-fenil)-3-f4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenin-pira-zolH .5-a1pirimidin-7-il amina
6-(3,5-dimetóxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina é sintetizada por condensação de compostoda Etapa 1.2 e 2-(3,5-dimetóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila (Etapa 3.1) analoga-mente à preparação de composto do Exemplo 1. Produção: 44%, pó sólido;ES-EM: M+H = 445,0; HPLC: AtRet = 3,77 minutos.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,59/8,23 (s/s, 1H/1H, pirazolopi-rimidinila), 8,06 (d, 9,0 Hz, 2H, fenila), 7,55 (s, 2H, NH2), 7,43 (t, 8,5 Hz, 1H,fenil-OMe), 7,10 (d, 84 Hz, 1H, fenil-OMe), 7,57 (s, 2H, NH2), 7,01 (d, 9,0Hz, 2H, fenila), 6,89 (s, 2H, fenil-OMe), 6,54 (s, 1H, fen//-OMe), 3,83 (s, 6H,CH3-O), 3,16/2,47 (m/m, 4H/4H, piperazinila), 2,24 (s, 3H, N-CH3).
Etapa 3.1 2-(3,5-dimetóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
2-(3,5-dimetóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila é sintetizada analoga-mente à preparação do composto da Etapa 1.3. Produção: 48%; pó branco;ES-EM: M+H = 206,0; HPLC: AtRet = 4,79 minutos.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): o composto forma um equilíbriotautomérico na solução: 8,11/7,68 (s/s, 1H, CH=/CH-OH), 6,85/6,54 (s/s, 2H,fenila), 6,44/6,38 (s/s, 1H, fenila), 3,74 (s/amplo, 6H, CH3-O),
Exemplo 11: Etapa 1.1: 6-(3-benzilóxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina
Preparado pela etapa descrita na Etapa 1.1
Exemplos 12-76
Os seguintes Exemplos listados na Tabela 1 são sintetizadosanalogamente à preparação do Exemplo 8. Uma vez que não esteja comer-cialmente disponível, as sínteses de intermediários para a preparação decompostos dos Exemplos 12-76 são descritos na tabela II abaixo. Nos casosonde os compostos do título levam um grupo amino livre (Exemplos 59-61),os produtos finais são gerados de seus correspondentes precursores trans-portando função de nitro por hidrogenação na presença de Pd/C (10%) emTHF/MeOH durante várias horas.
Tabela II
<formula>formula see original document page 72</formula>
<table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>
Etapa 5.1:2-(4-Cloro-fenil)-3-oxo-propionitrila
2-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionitrila é preparada analogamente àpreparação do composto da Etapa 1.3: 89%; ES-EM [M-1]"= 177,9/179,9;HPLC AtRet = 5,67 minutos.Etapa 6.1:2-(3-Cloro-fenil)-3-oxo-propionitrila
2-(3-Cloro-fenil)-3-oxo-propionitrila é preparada analogamente àpreparação do composto da etapa 1.3: 89%; ES-EM [M-1]"= 177,9/179,9;HPLC AtRet = 5,60 minutos.
Etapa 8.1 3-Oxo-2-fenil-butironitrila
3-Oxo-2-fenil-butironitrila é analogamente preparada para a pre-paração do composto da Etapa 1.3: 62%, cristais brancos, ponto de fusão>215°C; ES-ES-EM M-H = 157,9, Rf (hexano/Ac0B = 1:1) = 0,57.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,84 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,04 (t, 9,0Hz, 2H), 6,68 (t, 9,0 Hz, 1H), 3,21 (s/amplo, 1H, CH), 2,03 (s, 3H, CH3).Etapa 9.1 2-metil-3-oxo-3-fenil-propionitrila
2-metil-3-oxo-3-fenil-propionitrila é analogamente preparada pa-ra o procedimento de Yoo e outros, Tetrahedron Lett., Voi 43, N0 27, pp.4813 a 4815 (2002). 2-Bromo-propionitrila (0,965 ml_, 11,05 mmols) e pó deíndio (975 mg, 8,5 mmols) são agitados sob Ar em THF (15 mL) durante 1hora. Após a adição de benzoilnitrila (735 mg, 5,6 mmols) durante 2 minutos,a mistura reacional é agitada a 60°C em um forno de microondas (EmrysOptimizer, personal chemistry, Suécia) durante 30 minutos. Após a filtragemsobre Hyflo e lavagem com THF (5 mL), a solução de reação é concentradasob pressão reduzida e dividida entre éter (150 mL) e tampão de fosfato (pH= 7, 150 mL). Depois da separação da fase orgânica, a fase aquosa é extra-ída com éter (150 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura (30 mL), secas (Na2SO4), concentradas sob pressão reduzida ecromatografia instantânea (sílica-gel, 2 χ 18 cm, hexano/AcOEt = 3:1) para ocomposto da etapa 9.1 como óleo ligeiramente amarelado (300 mg, 1,9mmol; 34%); ES-EM: M-H = 157,9; Rf (hexano/AcOEt =1:1) = 0,60.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,06 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,74 (t, 8,5Hz, 1H), 7,62 (t, 8,5 Hz, 2H), 5,17 (q, 8,5 Hz, 1H, CH), 1,52 (s, 3H, CH3).
O composto do Exemplo 24 é sintetizado analogamente à prepa-ração do composto da Etapa 1.1 por condensando de 2,3-dicloro-N-[4-(ciano-formil-metil)-fenil]-benzenossulfonamida (Etapa 10.1) e 4-(4-dimetilamino-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Etapa 10.3).Etapa 10.1 2.3-Dicloro-N-f4-(ciano-formil-metil)-fenil1-benzenossulfonamida
Sob uma atmosfera de N2 são adicionados em porções fragmen-tos de sódio recentemente divididos (2,3 g totais, 100 mmols) a EtOH abso-luto (230 mL) em 15 minutos que é ligeiramente exotérmico (até 43°C). De-pois que todo sódio é dissolvido (aproximadamente 1 hora), 2,3-dicloro-N-(4-cianometil-fenil)-benzeno-sulfonamida (Etapa 10.2) (26,27 g, 77 mmols) eéster de etila de ácido fórmico (11,2 mL, 139 mmols) são adicionados à so-lução incolor à temperatura ambiente. A mistura é aquecida ao refluxo du-rante 2 horas. Depois de resfriar para temperatura ambiente, o solvente éremovido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvidos em H2O (20 mL), se-guido por adição de AcOH (200 mL; pH 4). A camada aquosa é extraída comCH2CI2 (2 x, 500 mL), os orgânicos combinados foram lavados com H2O esecos sobre Na2SO4. A purificação é feita através de cromatografiá repetida(sílica-gel, EtOAc e CH2CI2/MeOH = 98:2) para obter 2,3-dicloro-N-[4-(ciano-formil-metil)-fenil]-benzenossulfonamida (233 mg, 1% de produção) comocristais beges: ponto de fusão 88-102°C; (CH2CI2/MeOH = 95:5): 0,22; ES-EM [M+1]+ = 368; HPLC BtRet = 5,61 minutos.Etapa 70.22.3-Dicloro-N-(4-cianometil-fenil)-benzenossulfonamida
À solução de 4-aminobenzilcianida (12 g, 90,8 mmols) em piridi-na (11 mL) à temperatura ambiente, uma solução de 2,3-diclorobenzeno-sulfonilcloreto (22,29 g, 90,8 mmols) em THF (80 mL) é adicionada no perío-do de 20 minutos. A reação é agitada até refluxo durante 2 horas. Após res-friamento, o solvente é removido sob pressão reduzida e o sólido restantesuspensos em HCI a 10% (200 mL). O produto cristalino cru é filtrado, Iava-do com H2O e seco a 60°C. A purificação final é feita por suspensão docomposto cru em MeOH (250 mL), aquecendo ao refluxo, filtragem e seca-gem. 2,3-Dicloro-N-(4-cianometil-fenil)-benzenossulfonamida (26,54 g, 86%)é obtido como cristais laranja: ponto de fusão: 202-206 0C; (CH2CI2/MeOH98:2): 0,54; ES-EM [M-1 ]-= 338,8; HPLC BtRet = 5,85 minutos.
Etapa 70.3 4-(4-Dimetilamino-fenil)-2H-pirazol-3-il amina
4-(4-Dimetilamino-fenil)-2H-pirazol-3-il amina é preparada de 2-(4-dimetilamino-fenil)-3-oxo-propionitrila (Etapa 10.4) e hidrato de hidrazinacomo descrito em Patente dos Estados Unidos Ne 2.989.539 (20.6.61; An-derson e Reiff; Exemplo 18). 4-(4-Dimetilamino-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina:ponto de fusão 173 a 176°C; (CH2CI2/MeOH/NH3 = 90:10:1): 0,37; ES-EM[M+1 ]+ = 203; HPLC BtRet = 1,40 minutos.
Etapa 10.4 2-(4-Dimetilamino-fenil)-3-oxo-propionitrila
2-(4-Dimetilamino-fenil)-3-oxo-propionitrila é preparada de (4-dimetilamino-fenil)-acetonitrila, formiato de etila e sódio como descrito emPatente dos Estados Unidos Ns 2.989.539 (Exemplo 25).
2-(4-Dimetilamino-fenil)-3-oxo-propionitrila: ponto de fusão 175 -178°C; ES-EM [M+1 ]+ = 189; HPLC BtRet = 2,00 minutos.
O composto do Exemplo 18 é preparado analogamente à sínte-se do composto do Exemplo 17 usando-se 4-(4-dimetilamino-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Etapa 10.3) e éster de 4-(ciano-formil-metil)-fenila de áci-do 4-cloro-benzenossulfônico (Etapa 11.1).Etapa 11.1 Éster de 4-(ciano-formil-metil)-fenila de ácido 4-cloro-benzenossulfônico
Éster de 4-(ciano-formil-metil)-fenila de ácido 4-cloro-benzenossulfônico é preparado como descrito no Exemplo 17 (Etapa 10.1),usando-se comercialmente disponível ao invés 4-(cianometil)fenila.
Éster de 4-(ciano-formil-metil)-fenila de ácido 4-cloro-
benzenossulfônico (162 mg); sólido amarelado; (CH2CI2/MeOH = 95:2): 0,32;ES-EM [M+1 ]+ = 335; HPLC BtRet = 6,23 minutos.Etapa 12.1 2-(4-metóxi-fenil)-3-oxo-butironitrila
2-(4-metóxi-fenil)-3-oxo-butironitrila é preparada como descritopor Smith, Breen, Hajek e Awang, J., Org. Chem., Vol. 35, N0. 7, pp. 2215-2221 (1970).
Etapa 14.1 2-(4-Bromo-fenil)-3-oxo-butironitrila
2-(4-Bromo-fenil)-3-oxo-butironitrila é sintetizada de acordo como procedimento de Rau, Ger. Offen., DE 3001266 (1980).Etapa 16.11,2-(2,6-Dicloro-fenil)-3-oxo-propionitrila
1,2-(2,6-Dicloro-fenil)-3-oxo-propionitrila é preparada como des-crito por Menzer, Lankau e Unverferth, Ger. Offen., DE 19521822 (1996).Etapa 17.1 4-(3-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina
4-(3-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina e Etapa 22.2 são prepa-rados como descrito por Bruni e outros, Heterocyclic. Chem., Vol. 32, N0. 1,pp. 291-298 (1995).
Etapa 19.1 2-Benzo[b]tiofen-3-il-3-oxo-propionitrila
2-Benzo[£>]tiofen-3-il-3-oxo-propionitrila é sintetizado analoga-mente à preparação do composto da etapa 1.3: Produção: 56%; pó branco;ES-EM: M-H = 123,9; HPLC: AtRe, = 2,20 minutos.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,0 (s/amplo, 1H), 8,00-7,70 (m,3H), 7,45-7,35 (m, 2H).
Etapa 21.1 3-Oxo-2-tiofen-3-il-propionitrila
3-Oxo-2-tiofen-3-il-propionitrila é sintetizada analogamente àpreparação do composto da etapa 1.3: Produção: 51%; pó branco, ES-EM:M-H = 112,9; HPLC: AtRet = 2,03 minutos.
O composto forma um equilíbrio tautomérico na solução: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,95/7,55 (s/s, 1H, CH=/CH-OH), 7,55-7,50 (m,2H), 7,30-7,20 (m, 1H).
Etapa 22.1 4-Benzo[£>]tiofen-3-il-1H-pirazol-3-il amina
4-Benzo[£>]tiofen-3-il-1H-pirazol-3-il amina é sintetizada analo-gamente à preparação do composto da Etapa 1.2: Produção: 80%; pó bran-co; ES-EM: M+H = 216,0.
1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6): 12,0 (s/amplo, 1H), 8,00-7,80 (m,2H), 7,75 (s/amplo, 1H), 7,60 (s/amplo, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H).
Etapa 22.2 (2-(3-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila)(2-(3-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila) é preparada como descritopor Bruni e outros, Heterocyclic. Chem., Vol. 32, N0. 1, pp. 291-298 (1995).
Etapa 23.1 2-Formil-3-fenil-propionitrila2-Formil-3-fenil-propionitrila é sintetizada analogamente à prepa-ração do composto da Etapa 1.3: Produção: 77%; óleo; ES-EM: M-H =158,0.
O composto forma um equilíbrio tautomérico na solução: 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6): 7,40-7,15 (m, 5H), 2,85-2,75 (m, 2H).Etapa 24.1 4[3-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-acetonitrila
4[3-(4-Metil-piperazin-1-ila)-fenil]-acetonitrila é sintetizada analo-gamente à preparação do composto da Etapa 1.5: Produção: 55%; sólidomarrom; ES-EM: M+H = 216,7; HPLC: ctRet = 1,65 minuto.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7,30-7,25 (m, 1H), 6,90-6,82 (m,
2H), 6,80-6,75 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25-3,15 (m, 4H), 2,60-2,50 (m, 4H),2,35 (s, 3H).
Etapa 24.2 2-[3-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-3-oxo-propionitrila
2-[3-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-3-oxo-propionitrila é sintetiza-da analogamente à preparação do composto da Etapa 1.3: Produção: 100%;sólido marrom; ES-EM: M+H = 244,1; HPLC: ctRet = 1,67 minuto.Etapa 24.3 4-[3-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-1 H-pirazol-3-il amina
4-[3-(4-Metil-piperazin-1-ila)-fenil]-1H-pirazol-3-il amina é sinteti-zada analogamente à preparação do composto da Etapa 1.2: Produção:36%; espuma amarela; ES-EM: M+H = 258,2; HPLC: ctRet = 1,46 minutos.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7,45 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H),7,05-7,00 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 4,00 (s/amplo, 2H),3,30-3,20 (m, 4H), 2,65-2,58 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).Etapa 25.1 2-(1 -Metil-1 H-indol-3-ila)-3-oxo-propionitrila
2-(1 -metil-1 H-indol-3-ila)-3-oxo-propionitrila é sintetizada analo-
gamente à preparação do composto da Etapa 1.3: Produção: 59%; óleo; ES-EM: M+H = 199,1.
O composto forma um equilíbrio tautomérico na solução: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8,00/7,95 (s/s, 1H), 7,60-7,20 (m, 5H), 3,75 (s, 3H).Etapa 26.1 2-(4-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
2-(4-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila é sintetizada analogamenteà preparação do composto da Etapa 1.3: Produção: 80%; sólido branco; ES-EM: M-H =174,3.
O composto forma um equilíbrio tautomérico na solução: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,80/7,58(s/s, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,30-7,20(m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 3,73/3,70 (s/s, 3H).Etapa 27.1 2-(2-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila2-(2-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila é sintetizada analogamenteà preparação do composto da Etapa 1.3: Produção: 40%; óleo marrom; ES-EM: M-H = 174,3; HPLC ctRet = 2,01 minutos.
Etapa 28.1 3-Oxo-2-piridin-3-il-propionitrila3-Oxo-2-piridin-3-il-propionitrila é sintetizada analogamente àpreparação do composto da Etapa 1.3: Produção: 71%; sólido marrom; ES-EM: M+H = 147,2; HPLC ctRet = 1,31 minuto.Etapa 28.24-Piridin-3-il-1 H-pirazol-3-ilamina
4-Piridin-3-il-1 H-pirazol-3-il amina é sintetizada analogamente àpreparação do composto da Etapa 1.2: Produção: 68%; sólido marrom; ES-EM: M+H = 161,2; HPLC ctRet = 0,50 minuto.
Etapa 30.1 [2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-acetonitrila[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-acetonitrila é sintetiza-da analogamente à preparação do composto da Etapa 1.5: Produção: 51%;sólido marrom; ES-EM: M+H = 246,6; HPLC: ctRet = 1,72 minuto.
1H-RMN (300 MHzrCDCI3): 7,00-6,95 (m, 1H), 6,85-6,75 (m,2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,15-3,05 (m, 4H), 2,60-2,55 (m, 4H), 2,35 (s,3H).
Etapa 30.2 2-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-3-oxo-propionitrila
2-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-3-oxo-propionitrila ésintetizada analogamente à preparação do composto da Etapa 1.4: Produ-ção: 100%; sólido marrom; ES-EM: M+H = 274,1; HPLC: ctRet =1,62 minuto.Etapa 30.3 4-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-2H-pirazol-3-ilamina4-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-2H-pirazol-3-il amina é sintetizada analogamente à preparação do composto da Etapa 1.2: Produ-ção: 32%; sólido marrom; ES-EM: M+H = 288,2; HPLC: ctRet = 1,46 minuto.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7,50 (s, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H),6,90-6,80 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,20-3,10 (m, 4H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,35(s, 3H).
Etapa 32.1 2-(2-benzilóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila2-(2-benzilóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila é sintetizada analogamen-te à preparação do composto da Etapa 1.3: Produção: 85%; sólido branco;ES-EM: M+H = 252,6; HPLC: ctRet = 2,35 minutos.
O composto forma um equilíbrio tautomérico na solução: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-Cl6): 11,6/7,78 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,40-7,20(m, 5H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 1H), 5,15 (s, 2H).
Etapa 34.1 2-(4-benzilóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila2-(4-benzilóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila é sintetizada analogamen-te à preparação do composto da Etapa 1.3: Produção: 95%; sólido branco;ES-EM: M-H = 250,3; HPLC: ctRet = 2,41 minutos.
O composto forma um equilíbrio tautomérico na solução: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,0/11,7 (s, 1H), 7,90-7,80 e 7,60-7,50 (m, 1H),7,40-7,25 (m, 6H), 7,05-6,95 (m, 2H), 5,10 (s, 2H).Etaoa 44.1 4-(1 -Metil-1 H-indol-3-ila)-2H-pirazol-3-il amina
4-(1 -Metil-1 H-indol-3-ila)-2H-pirazol-3-il amina é sintetizada ana-logamente para preparação do composto da Etapa 1.2: Produção: 10%; es-puma marrom; ES-EM: M+H = 213,2; HPLC: ctRet = 1,66 minuto.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,70 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,35(d, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H).
Etapa 47.1 2-(2-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila2-(2-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila é sintetizada analogamenteà preparação do composto da Etapa 1.3: Produção: 59%; sólido branco; ES-
EM: M+H = 175,3; HPLC: ctRet = 2,01 minutos.Etapa 47.2 4-(2-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
4-(2-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina é sintetizada analoga-mente à preparação do composto da Etapa 1.2: Produção: 35%; sólido bran-co; ES-EM: M+H = 190,1; HPLC: ctRet= 1,40 minutos.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,5 (bs, 1H), 7,50 (bs, 1H), 7,30(bs, 1H), 7,20-7,05 (m, 1H), 7,00-6,85 (m, 2H), 4,30 (bs, 2H), 3,75 (s, 3H).
Etapa 51.1 3-Oxo-2-piridin-4-il-propionitrila3-Oxo-2-piridin-4-il-propionitrila é sintetizada analogamente àpreparação do composto da Etapa 1.3: Produção: 59%; sólido laranja; ES-
EM: M+H = 147,2; HPLC: ctRet =1,00 minuto.
O composto forma um equilíbrio tautomérico na solução: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 13,1/9,60 (bs, 1H), 9,10 (bs, 1 Η), 8,20-8,00 (m,2H), 7,95-7,80 (m, 1 Η).
Etapa 52.1 (Z)-3-Dimetilamino-2-(3-nitro-fenil)-acrilonitrila
(3-Nitro-fenil)-acetonitrila (1,51 g, 9,31 mmols), dimetoximetil-dimetil-amina (6,2 mL, 46,5 mmols) em xileno (30 mL) são agitados ao reflu-xo durante 1 hora. Após a adição de hexano (20 mL), a mistura reacional éresfriada a 0°C. O material de precipitação é filtrado para produzir o compos-to da etapa 52.1 como sólido de marrom (1,76 g, 8,19 mmols; 88%); ES-EM:M+H = 218,1; HPLC: ctRet = 2,24 minutos.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8,10-8,05 (m, 1H), 7,90-7,85 (m,1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 3,30 (s, 6H).
Etapa 52.2 3-[3-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-6-(3-nitro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina
4-[3-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-1 H-pirazol-3-il amina (Etapa24.3) (305 mg, 1,18 mmol), (Z)-3-dimetilamino-2-(3-nitro-fenil)-acrilonitrila(Etapa 52.1) (335 mg, 1,54 mmol) dissolvidos em AcOH (10 mL) e BuOH (10mL) são agitados ao refluxo durante 16 horas. Depois da adição da soluçãode NaHCO3 aquosa saturada, a mistura reacional é extraída com EtOAc (50mL, 2 x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O (10 mL), se-cas (Na2SO4), concentradas sob pressão reduzida e submetidas à cromato-grafia instantânea (sílica-gel, 2,5 χ 15 cm, CH2CI2/MeOH = 9:1) para produziro composto da Etapa 52.2 como sólido de laranja (224 mg, 0,52 mmol;44%); ES-EM: M+H = 430,1; HPLC: ctRet = 1,91 minuto.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8,70 (s, 1H), 8,35-8,30 (m, 1H),8,25 (s, 1H), 8,22 8,18 (m, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,90 (bs, 2H), 7,80-7,70(m, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H), 3,20-3,10(m, 4H), 2,50-2,40 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
Etapa 53.1 3-[4-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-6-(3-nitro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina
3-[4-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-6-(3-nitro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina é sintetizada analogamente à preparação do compostoda Etapa 52.2: Produção: 30%; sólido vermelho; ES-EM: M+H = 430,0.1H-RMN (300 MHz1 DMSO-de): 8,60 (s, 1 Η), 8,35-8,30 (m, 1H),8,22 (s, 1H), 8,20-8,10 (m, 1H), 8,00 (d, 2H, J = 7,9Hz), 7,95-7,90 (m, 1H),7,85 (bs, 2H), 7,80-7,75 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 7,9Hz), 3,20-3,10 (m, 4H),2,50-2,40 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
Etapa 54.1 .(Z)-3-Dimetilamino-2-(2-nitro-fenil)-acrilonitrila
(Z)-3-Dimetilamino-2-(2-nitro-fenil)-acrilonitrila é sintetizada ana-logamente à preparação do composto da Etapa 52.1: Produção: 97%; sólidomarrom.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,82-7,78 (m, 1H), 7,62-7,55 (m,1H), 7,45-7,35 (m,2H), 7,20 (s,1H), 3,15 (s,6H).
Etaoa 54.2 3-[4-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-6-(2-nitro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina
3-[4-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-6-(2-nitro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina é sintetizada analogamente à preparação do compostoda Etapa 55.2: sólido marrom; ES-EM: M+H = 430,0; HPLC: DtRet = 1,61 mi-nuto.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8,55 (s, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H),8,05-7,95 (m, 3H), 7,82-7,60 (m, 5H), 7,00-6,95 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 4H),2,45-2,40 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).Etapa 55.1 (E)-3-Dimetilamino-2-(4-metil-tiazol-2-ila)-acrilonitrila
(E)-3-Dimetilamino-2-(4-metil-tiazol-2-ila)-acrilonitrila é sintetiza-da analogamente à preparação do composto da Etapa 52.1: Produção: 74%;sólido preto; ES-EM: M+H = 194,2; HPLC: ctRet =1,57 minuto.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,76 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,25(bs, 6H), 2,35 (s, 3H).Exemplo 68
3-{7-Amino-2-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il}-fenol
3-{7-Amino-2-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il}-fenol é sintetizada analogamente à preparação do Exemplo 1usando-se metil hidrazina em vez de hidrazina quando o anel de pirazol éformado: ES-EM: M+H = 415,2; HPLC: DtRet = 1,45 minuto.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,53 (s, 1H, OH), 2,56 (s, 3HCH3), 2,24 (s, 3H CH3).Exemplo 69
Éster de etila de ácido (4-{7-amino-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-JenjJl-pirazpItljS-qjpirímidin-e-ilHeniO-carbâmico
4-(4-(4-Metil-piperazin-1 -ila)-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Etapa1.2) (200 mg, 0,81 mmol) e éster de etila de ácido [4-(2-ciano-1-formil-etil)-fenil]-carbâmico (Etapa 62.1) (275 mg, 0,04 mmol) dissolvidos em EtOH (4ml_) e HCI etanólico (1,6 mL, 2,5 N) são agitados sob refluxo durante 17 ho-ras sob Ar. Após a adição H2O (4 mL) e K2CO3 (250 mg), a mistura reacionalé extraída com CH2CI2 (20 mL, 2 x). As fases orgânicas combinadas são la-vadas com H2O (10 mL), secas (Na2SO4), concentradas sob pressão reduzi-da e submetida à cromatografia instantânea (sílica-gel, 2,5 χ 15 cm,CH2CI2/MeOH/NH3 = 95:5:0,5) para produzir o composto do Exemplo 62 co-mo sólido branco (58 mg, 0,123 mmol; 15%); ES-EM: M+H = 472,0; R,(CH2CI2/MeOH/NH3 = 90:10:0,1) = 0,42; HPLC: AtRet = 4,26 minutos.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): 8,75/8,58 (s/s, 1H/1H, pirazolopi-rimidinila), 8,03 (d, 9,0 Hz, 2H, fenila), 7,61 (d, 9 Hz, 2H, fenila), 7,53 (s, 2H,NH2), 7,46 (d, 9 Hz, 2H, fenila), 7,00 (d, 9 Hz, 2H, fenila), 4,17 (q, 7,5 Hz, 2H,CH2-etila), 3,17/2,48 (m/m, 4H/4H, piperazinila), 2,24 (t, 7,5 Hz, 3H, CH3).
Etapa 62a. 1 Éster de etila de ácido [4-(ciano-1-formil-metil)-fenil]-carbâmico
Éster de benzila de ácido [4-(ciano-metil)-fenil]-carbâmico (Etapa62a,2) (1 g, 3,76 mmols) é formilado em analogia à preparação da Etapa 1.3produzindo o éster de etila de ácido carbâmico correspondente (tambémtransformando assim a função de éster de benzila na função de éster de eti-la): cristais incolores (654 mg, 2,66 mmols, 70%). ES-EM: M+H = 233,0.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 4,12 (q/amplo, 7,5 Hz, 2H, CH2-etila), 1,23 (t/amplo, 7,5 Hz1 3H, CH3-etila).
Etapa 62.2 Éster de benzila de ácido [4-(ciano-metil)-fenil]-carbâmico
(4-amino-fenil)-acetonitrila (2 g, 15,1 mmols) e dicarbonato dedibenzila (4,33 g, 15,1 mmols) dissolvidos em dioxano (16 mL) são agitadosdurante 1 hora à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, oproduto é isolado através de cromatografia instantânea (sílica-gel, 4,5 χ 25cm, CH2CI2/MeOH = 99:1): sólido branco (3,82 g, 14,4 mmols; 95%); ES-EM:M-H = 265,0; Rf (CH2WMeOH = 95:5) = 0,49; HPLC: AtRet = 6,32 minutos.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,82 (s, 1H, NH), 7,51-7,35 (m,7H, arila), 7,26 (d, 8,5 Hz, 2H, arila), 5,15 (s, 2H, CH2), 3,95 (s, 2H, CH2).(Z-)3-Dimetilamino-2-tiazol-4-il-acrilonitrila(Z-)3-Dimetilamino-2-tiazol-4-il-acrilonitrila é sintetizada analo-gamente à preparação do composto da Etapa 52.1: ES-EM [M+1]+ = 180,1;
HPLC: ctRet = 1,91 minuto
Compostos 68, 69, 71, 74, e 75 transportando funções de sulfo-namida e acetilamida (composto 50, 72 e 76) são preparados reagindo oprecursor de amino com o correspondente cloreto de ácido sulfônico ou ani-drido de ácido acético na presença de piridina.
Exemplos 77 e 78
Os compostos na Tabela 2 e Tabela 3 são preparados de acordocom Exemplo 8.
Tabela 2-Exemplo 77<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
Tabela 3-Exemplo 78
<table>table see original document page 89</column></row><table>Exemplo 79: 6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-f3-(4-metil-piperazin-1 -ilaHenill-pirazoIM ,5-a1pirimidin-7-il amina
4-[3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-1 H-pirazol-3-il amina (Etapa72,2) (1,29 g, 5 mmols), é dissolvida em EtOH (25 mL), seguido pela adiçãode 2-(3-Cloro-fenil)-3-oxo-butironitrila (Etapa 72,3) (0,97 g, 5 mmols) e HCI(1,25 M em EtOH; 20 mmols, 16 mL) à temperatura ambiente. A soluçãoamarelada é refluxada sob agitação durante 20 horas. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, H2O (80 mL) é adicionado assim como K2CO3 (2,5 g)para produzir a mistura básica. A camada aquosa é extraída com CH2CI2(200 mL, 2 vezes). As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O(50 mL, 2 vezes), secas (Na2SO4), concentradas sob pressão reduzida ecromatog rafadas (sílica-gel, 120 g RediSep, ISCO Sg-100CH2CI2/MeOH/NH3=95:5:0,1) para obter o composto-título 72 como cristaisbrancos (1,03 g, 2,38 mmols; 48%); ponto de fusão 110-115°C.;EM(ESI+):m/z = 433 (M+H)+; HPLC:"AtRET =3,72 minutos (Sistema 1).Etapa 72,1: 2-(3-Cloro-fenil)-3-oxo-butironitrila355 ml de etanol são aquecidos a 55°C sob N2. A esta solução éadicionado sódio (3,91 g; 0,17 mol) em 30 minutos e agitado durante 1,5 ho-ras até que todo o metal seja dissolvido. Cianeto de 3-clorobenzila (15,31 g;0,1 mol) e acetato de etila (28,53 mL; 0,29 mol) são adicionados à soluçãoincolor, seguidas por agitação sob refluxo durante 5 horas. Depois da con-clusão da reação, a mistura amarela é resfriada à temperatura ambiente eevaporada sob pressão reduzida. O material cru é absorvido em água (200mL) e neutralizado por adição de 25 g de ácido cítrico. A camada aquosa éextraída com CH2CI2 (2 vezes, 250 mL). As fases orgânicas combinadas sãolavadas com H2O (2 vezes, 150 mL,), secas (Na2SO4), concentradas sobpressão reduzida e cromatografadas (sílica-gel, 1 kg, Merck 60 (0,040-0,063), eluição com EtOAc/Hexanos 1:1) para obter o composto-título 72,1como cristais amarelados (9,7 g, 0,05 mol; 50%); ponto de fusão 92-97°C;EM(ESI+):m/z = 302,9 (M+H)+; HPLC: AtREi =5,67 minutos (Sistema 1).
Etapa 72.2: 4-[3-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-1H-pirazol-3-il a-minaO composto-título é preparado como descrito no exemplo 31;Etapa 24,1-24,3
Exemplo 80: 6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-í4-(4-metil-piperazin-1 -NaHeniH-pirazolH ,5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado tal como descrito no exemplo 86;
usando ao invés 4-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-2H-pirazol-3-il amina (E-xemplo 8; Etapa 1.2) e 2-(3-Cloro-fenil)-3-oxo-butironitrila (Exemplo 80, Eta-pa 73,1). Cristais beges; ponto de fusão 113-115°C; EM(ESI+):m/z = 433(M+H)+; HPLC: AtRET =3,56 minutos (Sistema 1).Exemplo 81: 6-(3-Cloro-fenil)-3-r2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil1-5-met-hil-pirazol[1,5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-2H-pirazol-3-ilamina e 2-(3-Cloro-fenil)-3-oxo-butironitrila (Exemplo 79, Etapa 72,1). Cris-tais beges; ponto de fusão 116-121 °C; EM(ESI+):m/z = 463 (M+H)+; HPLC:aíret = 3,68 minutos (Sistema 1).
Etapa 74.1: 4-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-2H-pirazol-3-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.2; Etapa 1.4 e 1,5); usando ao invés 5-Bromo-2-metóxi-fenilacetonitrila e N-metilpiperazina. Espuma amarelada; EM(ESI+):m/z =288,2 (M+H)+; HPLC: Atret =3,53 minutos (Sistema 2).
Exemplo 82: 6-(3-Cloro-fenil)-3-í2-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenill-5-met-hil-pirazoin ,5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado tal como descrito no exemplo 86;
usando ao invés de 4-[2-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-2H-pirazol-3-il amina e 2-(3-Cloro-fenil)-3-oxo-butironitrila (Exemplo 79, Etapa 72,1). Cris-tais beges; ponto de fusão 215-217 °C; EM(ESI+):m/z = 463 (M+H)+; HPLC:AtRET =3,63 minutos (Sistema 1).
Etapa 75.1: 4-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-2H-
pirazol-3-ilamina. O composto-título é preparado tal como descrito no exem-plo 8, (Etapa 1.2; Etapa 1.4 e 1,5); usando ao invés 4-Bromo-2-metóxi-fenilacetonitrila e N-metilpiperazina. Cristais verde amarronado; ponto defusão 173,7-178,1 °C; EM(ESI+):m/z = 288,1 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,40,minutos (Sistema 2).
Exemplo 83: 3-(7-amino-3-[2-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a-]pirimidin-6-il)-fenol
O composto-título é preparado como descrito por dissolução de6-(3-benzilóxi-fenil)-3-[2-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina em metanol e submetido a hidrogenação catalítica napresença de Pd/C como descrito no exemplo 1: Cristais beges; ponto de fu-são 217-220 °C; EM(ESI+):m/z = 431,0 (M+H)+; HPLC: AtRET =2,65 minutos(Sistema 1).
Etapa 76.1: 6-(3-benzilóxi-fenil)-3-[2-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.2; Etapa 1.4 e 1,5); usando ao invés de 4-Bromo-2-metóxi-fenilacetonitrila e N-metilpiperazina. Sólido amarelado; EM(ESI+):m/z = 521(M+H)+; HPLC: AtRET =4,38 minutos (Sistema 1).
Exemplo 84: 6-(2-Cloro-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil]-pirazol[1,5-a]-pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado tal como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-2H-pirazol-3-il amina e(Z)-2-(2-Cloro-fenil)-3-dimetilamino-acrilonitrila. Sólido amarelo; ponto defusão 197-200° C; EM(ESI+):m/z = 419 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,33 minutos(Sistema 1).
Etapa 77,1: (Z)-2-(2-Cloro-fenil)-3-dimetilamino-acrilonitrila.
N,N-Dimetilformamida-dimetilacetal (9,06 mL; 64,3 mmols) e 2-clorobenzilcianeto (1,95 g; 12,86 mMoIs) é aquecida sob agitação a 100°Csob uma atmosfera de Argônio. Após resfriamento à temperatura ambiente,a mistura é concentrada sob pressão reduzida e purificada através de sílica-gel (sílica-gel, 120 g RediSep, ISCO Sg-100, eluição com EtOAc/hexanos de1:1) para obter o composto-título como óleo grosso amarelo (2,44 g, 11,8mmols; 92%); EM(ESI+):m/z = 207 (M+H)+; TLC (EtOAc/hexanos de 1:1) Rf= 0,38.
Exemplo 85: 6-(2-Cloro-fenil)-3-r3-(4-metil-piperazin-1 -ilaVfenill-pirazolf 1,5-al-pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés (Z)-2-(2-Cloro-fenil)-3-dimetilamino-acrilonitrila (Exemplo84, Etapa 77,1). Cristais amarelados; ponto de fusão 200-203 °C;EM(ESI+):m/z = 419,0 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,65 minutos (Sistema 1).
Exemplo 86: 6-(4-flúor-fenin-5-metil-3-f4-(4-metil-piperazin-1 -NaHeniII-pirazoin ,5-a1pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-2H-pirazol-3-il amina e 2-(4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrila. Cristais brancos; ponto de fusão 289-291° C;EM(ESI+):m/z = 417,1 (M+H)+; HPLC: AtREr =3,21 minutos (Sistema 1).
Etapa 79.1: 2-(4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrilaO composto-título é preparado como descrito pelo exemplo 79,Etapa 72,1 usando ao invés (4-flúor-fenil)-acetonitrila. Cristais beges; pontode fusão 77-83 °C; EM(ESI+):m/z = 176,9 (M+H)+; HPLC: AtRET =5,15 minu-tos (Sistema 1).
Exemplo 87: 6-(4-flúor-fenil)-5-metil-3-r3-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenill-pirazoin .5-a1pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 2-(4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (Exemplo 86, Etapa 79.1).cristais brancos; ponto de fusão 204-206 0C; EM(ESI+):m/z = 417,1 (M+H)+;HPLC: AtRET =3,34 minutos (Sistema 1).
Exemplo 88: 6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-(3-r4-(1 -metil-piperidin-4-ila)-piperazin-1 -il1-fenil)-pirazolí1.5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-{3-[4-(1-metil-piperidin-4-ila)-piperazin-1-il]-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina. Cristais beges; ponto de fusão 180-185 °C; EM(ESI+):m/z=516,0 (M+H)+; HPLC: AtRET =4,96 minutos (Sistema 1).
Etapa 81.1: 4-{3-[4-(1 -metil-piperidin-4-ila)-piperazin-1 -il]-fenil}-2H-pirazol-3-ilamina.O composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.2 e 1.4 e 1.5); usando ao invés (3-Bromo-fenil)-acetonitrila e 1-(1-metil-piperidin-4-ila)-piperazina. Cristais amarelados; ponto de fusão 213-220°C; EM(ESI+): m/z = 341,18 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,57 minutos (Sistema 1).
Exemplo 89: 6-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-metil-3-r3-(4-metil-Diperazin-1 -Ha)-fenillpirazoin ,5-a1pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrila. Cristais brancos;ponto de fusão 224-226 °C; EM(ESI+):m/z = 451 (M+H)+; HPLC: AtREi =3,86minutos (Sistema 1).
Etapa 82.1: 2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrilaO composto-título é preparado como descrito pelo exemplo 79,Etapa 72.1 usando ao invés (3-Cloro-4-flúor-fenil)-acetonitrila. Cristais bran-cos; ponto de fusão 133-134 °C; EM(ESI-): m/z = 209,9 (M-H)-; HPLC: Vt=5,79 minutos (Sistema 1).
Exemplo 90: 6-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-5-metil-3-r4-(4-metil-Piperazin-1 -ila)-fenill-pirazoIM .5-a1pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito pelo exemplo 79,usando ao invés 4-[4-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]-2H-pirazol-3-il amina e 2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (Exemplo 89; etapa 82,1). Cristaisbrancos; ponto de fusão 264-265 °C; EM(ESI+):m/z = 451 (M+H)+; HPLC:AtRET =3,72 minutos (Sistema 1).
Exemplo 91: 6-(3-Bromo-fenil)-5-metil-3-r3-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil1-pirazoIM ,5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito pelo exemplo 79,
Etapa 72.1 usando ao invés 2-(3-Bromo-fenil)-3-oxo-butironitrila. cristaisbrancos; ponto de fusão 107-113 °C; EM(ESI+):m/z = 477 (M+H)+; HPLC:AtRET =4,90 minutos (Sistema 1).
Etapa 84.1: 2-(3-Bromo-fenil)-3-oxo-butironitrilaO composto-título é preparado como descrito pelo exemplo 79,
Etapa 72,1 usando ao invés (3-Bromo-fenil)-acetonitrila. Cristais brancos;ponto de fusão 96-100 °C; EM(ESI ): m/z = 235,9 (M-H)-; HPLC: AtRET =5,76minutos (Sistema 1).
Exemplo 92: 6-(3-Bromo-benzil)-3-r3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenillpirazolí1,5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;
usando ao invés 3-(3-Bromo-fenil)-2-formil-propionitrila. Cristais brancos;ponto de fusão 170-171 °C; EM(ESI+):m/z = 477,0 (M+H)+; HPLC: AtRET=3,84 minutos (Sistema 1).
Etapa 85.1: 3-(3-Bromo-fenil)-2-formil-propionitrila3-(3-Bromofenil)propionitrila (0,703 mL; 4,66 mMol) e formiato deetila (1,499 mL; 18,64 mMols) são dissolvidos em THF anidroso (12,5 mL)seguido pela adição de NaH (60% em óleo mineral; 670 mg) à temperaturaambiente. Depois de 17 horas à temperatura ambiente, NaH adicional (448mg) e formiato de etila (0,765 mL) é adicionado. Uma vez que isto resulta emuma reação exotérmica forte, solvente adicional é adicionado (15 mL de THF). Depois da conclusão (3 dias), a mistura reacional é resfriada a 0 °C,tratada com alguns pequenos cubos de gelo, seguido por adição de HCI a6N (3 mL) para acidificar a mistura. Depois da adição de água (50 mL), amistura é extraída com EtOAc (3 vezes, 100 mL). As fases orgânicas combi-nadas são lavadas com H2O (50 mL, 2 vezes), salmoura, secas (Na2SO4),concentradas sob pressão reduzida e cromatografadas (sílica-gel, 40 g Re-diSep, ISCO Sg-100, eluição com EtOAc/hexanos 1:1) para obter o compos-to-título como um óleo amarronzado (220 mg; 20%); EM(ESI-): m/z = 235,9(M-H)-; TLC EtOAc/hexanos 1:1) Rf = 0,28.
Exemplo 93: 6-(3-Bromo-fenil)-3-r3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil1-pirazoin ,5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés (Z)-2-(3-Bromo-fenil)-3-dimetilamino-acrilonitrila. Cristaisbrancos; ponto de fusão 195,3-197,2 °C; EM(ESI+):m/z = 463,0 (M+H)+; H-PLC: AtRET =4,05 minutos (Sistema 1).
Etapa 86,1: (Z)-2-(3-Bromo-fenil)-3-dimetilamino-acrilonitrila épreparado como descrito no exemplo 77, Etapa 77,1.: Cristais marrom dou-rado; ponto de fusão 102-105 °C; EM(ESI+):m/z = 251,0 (M+H)+; HPLC:tret =6,45 minutos (Sistema 1).
Exemplo 94: 6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-(3-morfolin-4-il-fenil)-pirazoin ,5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;
usando ao invés 4-(3-Morfolin-4-il-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Cristais quasebranco; ponto de fusão 165-167 °C; EM(ESI+):m/z = 420 (M+H)+; HPLC: A_íret =4,49 minutos (Sistema 1).
Etapa 87.1: 4-(3-Morfolin-4-il-fenil)-2H-pirazol-3-il aminaO composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.2; Etapa 1.4 e 1,5); usando ao invés (3-Bromo-fenil)-acetonitrila emorfolina. Cristais quase brancos; ponto de fusão 166-168 °C; EM(ESI+):m/z= 245,1 (M+H)+; HPLC: AtRET =1,79 minutos (Sistema 1).Exemplo 95: 6-(3-Cloro-fenil)-3-(4-metóxi-fenilV-5-metil-pirazoiri .5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Cristais brancos;ponto de fusão 171-172°C; EM(ESI+):m/z = 365 (M+H)+; HPLC: Atret =4,96minutos (Sistema 1).
Etapa 88.1: 4-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-
tapa 1.4 e 1,2); usando ao invés (4-metóxi-fenil)-acetonitrila. Cristais bran-cos; ponto de fusão 198-201 °C; EM(ESI+):m/z = 190 (M+H)+; HPLC: Vt=2,85 minutos (Sistema 1).
Exemplo 96: 6-(3-Cloro-fenil)-3-r3-((2R.6SV2.6-dimetil-morfolin-4-ila)-fenin-5-metil-pirazoIM .5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-[3-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolin-4-ila)-fenil]-2H-pirazol-3-ilamina. Cristais brancos; ponto de fusão 165-167 °C; EM(ESI+):m/z = 448(M+H)+; HPLC: AtRET =5,14 minutos (Sistema 1).
Etapa 89.1: 4-[3-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolin-4-ila)-fenil]-2H-pirazol-3-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.2 e 1.4 e 1.5); usando ao invés (3-Bromo-fenil)-acetonitrila e (2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolina. Cristais brancos; ponto de fusão 158-160 °C;EM(ESI+):m/z = 273,1 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,02 minutos (Sistema 1).Exemplo 97: 2-(4-(3-r7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolH.5-alpirimidin-3-in-fenil)-piperazin-1-ila)-etanol
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 2-{4-[3-(5-amino-1H-pirazol-4-ila)-fenil]-piperazin-1-il}-etanol. Cristais quase brancos; ponto de fusão 108-116 °C; EM(ESI+):m/z =463 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,62 minutos (Sistema 1).
Etapa 90.1: 2-{4-[3-(5-amino-1H-pirazol-4-ila)-fenil]-piperazin-1-ila)-etanol
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 9, (E-tapa 1.2 e 1.4 e 1.5); usando ao invés (3-Bromo-fenil)-acetonitrila e 2-Piperazin-1-il-etanol. Espuma amarelada; ponto de fusão 40-48 °C;
EM(ESI+):m/z = 288,1 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,45 minutos (Sistema 1).
Exemplo 98: 6-benzil-3-í3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil1-pirazolM .5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 2-Formil-3-fenil-propionitrila (Exemplo 23; Etapa 23,1). Cris-tais amarelados; ponto de fusão 72-75 °C; EM(ESI+):m/z = 399,1 (M+H)+;HPLC: AtRET =3,30 minutos (Sistema 1).
Exemplo 99: 6-(3-Cloro-fenil)-3-(3.4-dimetóxi-fenil)-5-fluorometil-pirazoin .5-a-1pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Exemplo 93;Etapa 93.1) e 2-(3-Cloro-fenil)-4-flúor-3-oxo-butironitrila. Cristais amarelos;ponto de fusão 228-230 °C; EM(ESI+):m/z = 413 (M+H)+; HPLC: AtRET =6,65minutos (Sistema 1).
Etapa 92.1: 2-(3-Cloro-fenil)-4-flúor-3-oxo-butironitrila
O composto-título é preparado como descrito pelo exemplo 72,
Etapa 72.1 usando ao invés éster de etila de ácido fluoro-acético. Cristaisbeges; ponto de fusão 90-96 °C; EM(ESI ): m/z = 209,9 (M-H)-; HPLC: AtRET=5,66 minutos (Sistema 1).
Exemplo 100: 6-(3-Cloro-fenil)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-metil-pirazoin .5-atoirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. Sólido quasebranco; ponto de fusão 223-226 °C; EM(ESI+):m/z = 395,0 (M+H)+; HPLC:AtRET =4,69 minutos (Sistema 1).
Etapa 93.1: 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il aminaO composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.4 e 1,2); usando ao invés (3,4-dimetóxi-fenil)-acetonitrila. Cristaisbrancos; ponto de fusão 143-146°C; EM(ESI+):m/z = 220,1 (M+H)+; HPLC:AtRET =2,28 minutos (Sistema 1).
Exemplo 101: 6-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-(3.4-dimetóxi-fenil)-5-metil-pirazolfl ,5-a1pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;
usando ao invés 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Exemplo 93;Etapa 93.1) e 2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (Exemplo 82; etapa82,1). Sólido quase branco; ponto de fusão 235-238°C; EM(ESI+):m/z =413,0 (M+H)+; HPLC: AtRET =4,83 minutos (Sistema 1).Exemplo 102: 6-(3-Cloro-4-flúor-fenin-3-(4-metóxi-fenil)-5-metil-pirazoin ,5-al-pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Exemplo 88; Etapa88,1) e 2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (Exemplo 82; etapa 82,1).Cristais brancos; ponto de fusão 224-227 °C; EM(ESI+):m/z = 383 (M+H)+;HPLC: AtRET =5,08 minutos (Sistema 1).
Exemplo 103: 6-(4-flúor-fenin-3-(4-metóxi-fenil)-5-metil-pirazoin .5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Exemplo 88, Etapa88,1) e 2-(4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (Exemplo 79; Etapa 79,1). Cristaisbrancos; ponto de fusão 243-244 °C; EM(ESI+):m/z = 349,1 (M+H)+; HPLC:AtRET =4,56 minutos (Sistema 1).
Exemplo 104: 2-(4-(3-í7-amino-6-(4-flúor-feni0-5-metil-pirazoin .5-alpirimidin-3-in-fenil)-piperazin-1-ila)-etanol
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;
usando ao invés 2-{4-[3-(5-amino-1 H-pirazol-4-ila)-fenil]-piperazin-1 -il}-etanol(Exemplo 90, Etapa 90,1) e 2-(4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (Exemplo 79;Etapa 79,1). Cristais quase brancos; ponto de fusão 209-212°C;EM(ESI+):m/z = 447,1 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,24 minutos (Sistema 1).Exemplo 105: 6-(3.4-diflúor-fenil)-5-metil-3-f3-(4-metil-piperazin-1 -ila)-fenil1-pirazol[1,5-a1pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 2-(3,4-diflúor-fenil)-3-oxo-butironitrila. Sólido branco; pontode fusão 216-219 °C; EM(ESI+):m/z = 435 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,30 minu-tos (Sistema 1).
Etapa 98.1: 2-(3,4-diflúor-fenil)-3-oxo-butironitrila
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.4 e, 1,2); usando ao invés (3,4-diflúor-fenil)-acetonitrila. Cristais bran-cos;. ponto de fusão 147-152 °C; EM(ESI+):m/z = 195 (M+H)+; HPLC: AtRET=5,39 minutos (Sistema 1).
Exemplo 106: 6-(3.4-diflúor-fenil)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-metil-pirazoin ,5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Exemplo 93;Etapa 93,1) e 2-(3,4-diflúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (Exemplo 98; Etapa98,1). Sólido quase branco; ponto de fusão 230-235 °C; EM(ESI+):m/z =397,0 (M+H)+; HPLC: AtRET =4,53 minutos (Sistema 1).
Exemplo 107: 2-(4-(3-r7-amino-6-(3-cloro-4-flúor-fenil)-5-metil-pirazol[1.5-a]pirimidin-3-il1-fenil)-piperazin-1-ila)-etanol
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 2-{4-[3-(5-amino-1H-pirazol-4-ila)-fenil]-piperazin-1-il}-etanol(Exemplo 90, Etapa 90.1) e 2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (E-xemplo 82; etapa 82,1). Cristais quase brancos; ponto de fusão 104-107 °C;EM(ESI+):m/z = 481 (M+H)+; HPLC: AtRET =4,00 minutos (Sistema 1).Exemplo 108: 2-(4-(3-f7-amino-6-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-pirazoin ,5-a1pirimidin-3-ill-fenil)-piperazin-1-ila)-etanol
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 2-{4-[3-(5-amino-1H-pirazol-4-ila)-fenil]-piperazin-1-ila)-etanol (Exemplo 90, Etapa 90.1) e 2-(3,4-diflúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (E-xemplo 98; Etapa 98,1). Cristais quase brancos; ponto de fusão 172-174°C;EM(ESI+):m/z = 465 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,71 minutos (Sistema 1).Exemplo 109: 6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-í3-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -ila)-fenil1-pirazol[1,5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-[3-(4-Pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -ila)-fenil]-1 H-pirazol-3-ilamina. Cristais amarelos; ponto de fusão 188-193°C; EM(ESI+):m/z = 487,0(M+H)+; HPLC: AtRET =4,21 minutos (Sistema 1).
Etapa 102.1: 4-[3-(4-Pirrolidin-1-il-piperidin-1-ila)-fenil]-1 H-pirazol-3-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.2 e 1.4 e 1.5); usando ao invés (3-Bromo-fenil)-acetonitrila e 4-Pirrolidin-1 -il-piperidina. Cristais amarelos; ponto de fusão 214-216°C;EM(ESI+):m/z = 312,1 (M+H)+; HPLC: AtRET=3,71 minutos (Sistema 1).Exemplo 110: 6-(4-flúor-fenil)-5-metil-3-í3-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -ila)-fenill-pirazoin ,S-alpirimidin^-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-[3-(4-Pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -ila)-fenil]-1 H-pirazol-3-il a-mina (Exemplo 102; Etapa 102,1) e 2-(4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (E-xemplo 79; Etapa 79.1). Cristais brancos; ponto de fusão 244-249 °C;EM(ESI+):m/z = 471,0 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,82 minutos (Sistema 1).Exemplo 111: 6-(3-Cloro-fenil)-3-f3-(4-dietilamino-piperidin-1 -ila)-fenil1-5-metil-pirazolfl .5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés {1-[3-(3-amino-1H-pirazol-4-ila)-fenil]-piperidin-4-il}-dietil-amina. Cristais brancos; ponto de fusão 163-168°C; EM(ESI+):m/z = 489,0(M+H)+; HPLC: AtRET =4,02 minutos (Sistema 1).
Etapa 104.1: {1-[3-(3-amino-1 H-pirazol-4-ila)-fenil]-piperidin-4-il}-dietil-aminaO composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.2 e 1.4 e 1.5); usando ao invés (3-bromo-fenil)-acetonitrila e dietil-piperidin-4-il-amina. Sólido bege, amorfo; EM(ESI+):m/z = 314,2 (M+H)+;HPLC: AtRET =3,75 minutos (Sistema 1).
Exemplo 112: 3-r3-(4-Dietilamino-piperidin-1-ila)-fenin-6-(4-flúor-fenil)-5-metil-pirazoin .5-a1pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés (1-[3-(3-amino-1H-pirazol-4-ila)-fenil]-piperidin-4-il}-dietil-amina (Exemplo 104, Etapa 104.1) e 2-(4-flúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (E-xemplo 79; Etapa 79.1). Cristais brancos; ponto de fusão 208-210°C;EM(ESI+):m/z = 473,1 (M+H)+; HPLC: AtRET =3,63 minutos (Sistema 1).Exemplo 113: 6-(4-flúor-fenil)-5-metil-3-r3-(4-metil-4-óxi-piperazin-1-ilaHenil1-pirazoIM ,5-a1pirimidin-7-il amina
6-(4-flúor-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1-ila)-fenil]pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina (Exemplo 80) (50 mg; 0,12 mMol) édissolvida em CH2CI2 (10 mL) e a 0°C tratado com ácido 3-cloroperbenzóico(31,1 mg; 0,126 mMol) durante 1 hora, seguido por agitação à temperaturaambiente durante 2 horas. Depois da remoção do solvente sob pressão re-duzida, a mistura crua é purificada através de cromatografia (sílica-gel, 12 gRediSep, ISCO Sg-100 CH2CI2/MeOH/NH3 = 80:20:1) para obter o compos-to-título como cristais beges (44 mg); ponto de fusão 210-223 °C;EM(ESI+):m/z = 449 (M+H)+; HPLC: Vrr =3,31 minutos (Sistema 1).Exemplo 114: 6-(4-flúor-fenil)-5-metil-3-f3-(4-metil-1.4-dióxi-piperazin-1 -ila)-fen-ill-pirazolí1.5-alpirimidin-7-il amina
Exemplo 115: 6-(3-Cloro-fenil)-3-f3-(4-dimetilamino-piperidin-1-ila)-fenin-5-metil-pirazolH .5-a1pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés {1-[3-(5-amino-1H-pirazol-4-ila)-fenil]-piperidin-4-il}-dimetil-amina.
Etapa 108.1 {1-[3-(5-amino-1 H-pirazol-4-ila)-fenil]-piperidin-4-il}-dimetil-amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.2 e 1.4 e 1.5); usando ao invés (3-bromo-fenil)-acetonitrila e dimetií-piperidin-4-il-amina.
Exemplo 116: 6-(3.4-diflúor-fenil)-3-f3-(4-dimetilamino-piperidin-1-ila)-fenil1-5-metil-pirazoIM ,S-alpirimidin-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés (1-[3-(5-amino-1H-pirazol-4-ila)-fenil]-piperidin-4-il}-dimetil-amina (Exemplo 108; Etapa 108.1) e 2-(3,4-diflúor-fenil)-3-oxo-butironitrila(Exemplo 98; Etapa 98,1).
Exemplo 117: 6-(3-Cloro-fenil)-5-metil-3-(3.4.5-trimetóxi-feníl)-pirazol[1,5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina.
Etapa 110,1: 4-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il aminaO composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.4 e 1.2); usando ao invés (3,4,5-trimetóxi-fenil)-acetonitrila.
Exemplo 118: 6-(3.4-diflúor-fenil)-5-metil-3-(3.4.5-trimetóxi-fenil)-pirazolf1,5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Exemplo 110;Etapa 110,1) e 2-(3,4-diflúor-fenil)-3-oxo-butironitrila (Exemplo 98; Etapa 98,1).
Exemplo 119: 6-(3-Cloro-fenil)-3-(3-metóxi-fenil)-5-metil-pirazoin .5-alpirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 86;usando ao invés 4-(3-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina.
Etapa 112.1: 4-(3-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il aminaO composto-título é preparado como descrito no exemplo 8, (E-tapa 1.4 θ 1.2); usando ao invés (3-metóxi-fenil)-acetonitrila.
Exemplo 120: 6-[7-amino-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]-piridin-2-ol
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 8; usando ao invés 2-(6-Hidróxi-piridin-2-ila)-3-oxo-propionitrila e 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Exemplo 93; Etapa 96.1).
Exemplo 121: 6-benzil-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 93;usando ao invés 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il amina (Exemplo 93;Etapa 93.1).
Exemplo 122: 3-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(3-flúor-benzil)-pirâzol[1,5-a]pirimidin-7-il-amina
O composto-título é preparado como descrito no exemplo 121;usando ao invés 2-(3-flúor-benzil)-3-oxo-propionitrila.
Exemplo 123: Comprimidos 1 compreendendo compostos da fórmula (I)
Comprimidos compreendendo como ingrediente ativo 50 mg dequalquer um dos compostos de fórmula (I) mencionados nos exemplos 8 a122 precedentes das composição seguinte são preparados usando métodosrotineiros:
<table>table see original document page 103</column></row><table>
Fabricação: o ingrediente ativo é combinado com parte do amidode trigo, da Iactose e da sílica coloidal e a mistura prensada através de umapeneira. Uma parte adicional do amido de trigo é misturada com a quantida-de de 5 vezes de água em um banho de água para formar uma pasta e amistura produzida primeiro é amassada com esta pasta até que uma massafracamente de plástico seja formada.Os grânulos secos são prensados através de uma peneira tendoum tamanho de malha de 3 mm, misturados com uma mistura pré-peneirada(peneira de 1 mm) do amido de milho, estearato de magnésio e talco restan-tes e prensados para formar comprimidos ligeiramente biconvexos.
Exemplo 124: Comprimidos 2 compreendendo compostos da fórmula (I)
Comprimidos compreendendo como ingrediente ativo 100 mg dequalquer um dos compostos de fórmula (I) de exemplos 8 a 122 são prepa-rados com a seguinte composição, seguindo procedimentos padrões:
<table>table see original document page 104</column></row><table>
Fabricação: o ingrediente ativo é misturado com os materiaisveículos e prensados por meio de uma máquina de tabletagem (Korsch E-KO, Stempeldurchmesser 10 mm).Exemplo 125: Cápsulas
Cápsulas compreendendo como ingrediente ativo 100 mg dequalquer um dos compostos de fórmula (I) dados nos exemplos 8 a 122 daseguinte composição são preparadas de acordo com os procedimentos pa-drões:
<table>table see original document page 104</column></row><table>
A fabricação é feita misturando-se os componentes e colocando-os dentro de cápsulas de gelatina duras, tamanho 1.

Claims (20)

1. Método de tratamento de uma lesão ou distúrbio relacionadocom o receptor de Eph compreendendo a administração de um composto defórmula (I) a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano,com necessidade de tal tratamento:<formula>formula see original document page 105</formula>em que:R2 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituí-da ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituído, umgrupo funcional, ou uma arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída ou resíduo alifático substituído ou não substi-tuído que é conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel de pira-zol[1,5a]pirimidinila;R3 pode ser H, arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituí-do, um grupo funcional, ou um resíduo alifático substituído ou não substituí-do que pode ser conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel depirazol[1,5a]pirimidinila, pelo menos um dentre R2 ou R3 é arila substituídaou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; ou uma hete-roarila substituída ou não substituída, ou resíduo de arila substituída ou nãosubstituída ou de heteroarila substituída ou não substituída que é conectadopor um grupo ou átomo de ligação ao anel de pirazol[1,5a]pirimidinila;A é H, halogênio (tal como bromo), uma porção alifática, umgrupo funcional, arila ou heteroarila substituída ou não substituída; eR1 é H, halogênio ou alquila inferior,ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, também compreen-dendo a administração de qualquer um dos Compostos 1 a 8.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, também compreen-dendo a administração do Composto 1.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a doença aser tratada é uma doença neurodegenerativa.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a lesão oudistúrbio relacionado com o receptor de Eph é quadriplegia, hemiplegia, eparaplegia.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que a quadriple-gia, hemiplegia, e paraplegia são causadas por lesão ou trauma.
7. Método de acordo com a reivindicação 5, em que a quadriple-gia, hemiplegia, e paraplegia são causadas por doença hereditária.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a lesão aser tratada é ou resulta de uma lesão da medula espinhal.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a lesão aser tratada resulta de um infarto cerebral tal como no acidente vascular ce-rebral.
10. Método de estimulação de regeneração neural, ou reversãode degeneração neuronal, ou ambas, compreendendo administração de umcomposto de fórmula (I) a um animal de sangue quente, especialmente umser humano:<formula>formula see original document page 106</formula>em que:R2 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituí-da ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituído, umgrupo funcional, ou uma arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída ou resíduo alifático substituído ou não substi-tuído que é conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel de pira-zol[1,5a]pirimidinila;R3 pode ser H, arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituí-do, um grupo funcional, ou um resíduo alifático substituído ou não substituí-do que pode ser conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel depirazol[1,5a]pirimidinila, pelo menos um dentre R2 ou R3 é arila substituídaou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; ou uma hete-roarila substituída ou não substituída ou resíduo de arila substituída ou nãosubstituída que é conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel depirazol[1,5a]pirimidinila;A é H, halogênio (tal como bromo), uma porção alifática, umgrupo funcional, arila ou heteroarila substituída ou não substituída; eR1 é H, halogênio ou alquila inferior,ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, também compre-endendo administração de qualquer um dos Compostos 1 a 8.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, também compre-endendo administração do Composto 1.
13. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o animalde sangue quente sofreu uma lesão neuronal.
14. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o animalde sangue quente sofre de um distúrbio neurológico.
15. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o animalde sangue quente sofre de quadriplegia, hemiplegia, e paraplegia causadaspor doença hereditária.
16. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o animalde sangue quente sofre de uma lesão da medula espinhal.
17. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o animalde sangue quente experimentou um infarto cerebral tal como no acidentevascular cerebral.
18. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compos-to de fórmula I é combinado em uma terapia de combinação com um agentecapaz de bloquear inibidores de mielina Nogo, glicoproteína associada commielina (MAG), ou glicoproteína de oligodendrócito-mielina OMgp.
19. Composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 107</formula>em queR2 é Η, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituí-da ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituído, umgrupo funcional, ou uma arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída ou resíduo alifático substituído ou não substi-tuído que é conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel de pira-zol[1,5a]pirimidinila;R3 pode ser H, arila substituída ou não substituída, heteroarilasubstituída ou não substituída, resíduo alifático substituído ou não substituí-do, um grupo funcional, ou um resíduo alifático substituído ou não substituí-do que pode ser conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel depirazol[1,5a]pirimidinila, pelo menos um dentre R2 ou R3 é arila substituídaou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; ou uma hete-roarila substituída ou não substituída ou resíduo de arila substituída ou nãosubstituída que é conectado por um grupo ou átomo de ligação ao anel depirazol[1,5a]pirimidinila;A é H, halogênio (tal como bromo), uma porção alifática, umgrupo funcional, arila ou heteroarila substituída ou não substituída; eR1 é H, halogênio ou alquila inferior, ou sais farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo.
20. Composto listado na TABELA I.
BRPI0708693-8A 2006-03-08 2007-03-06 uso de derivados de pirazol[1,5,a]pirimidin-7-il amina no tratamento de distérbios neurolàgicos BRPI0708693A2 (pt)

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