BRPI0708725A2

BRPI0708725A2 - formulação de poliálcool de ciclohexano para o tratamento de doenças de agregação de proteìna

Info

Publication number: BRPI0708725A2
Application number: BRPI0708725-0A
Authority: BR
Inventors: Joanne Mclaurin; Antonio Cruz
Original assignee: Waratah Pharmaceuticals Inc; Joanne Mclaurin
Priority date: 2006-03-09
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2011-06-07
Also published as: JP2009529502A; CA2644804A1; IL193970A0; NZ571181A; EP1996175A4; CN103054837A; AU2007222864A1; EP1996175A1; KR20090026247A; AU2007222864A8; EA200801967A1; WO2007101353A1; ZA200908303B; MX2008011553A; US20100113613A1

Abstract

FORMULAçãO DE POLIALCOOL DE CICLOHEXANO PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS DE AGREGAçAO DE PROTEìNA. A invenção fornece formulações, formas de dosagem e tratamento compreendendo composto de poliálcool de ciclohexano que fornece perfil farmacocinéticos benéficos no tratamento de uma condição e/ou doença incluindo uma condição no dobramento de proteína e/ou agregação, e/ou formação de amilóide, deposição, acúmulo ou permanência. Em aspectos da invenção, uma forma de dosagem é fornecida compreendendo uma quantidade de composto de poliálcool de ciclohexano adequada para administração a um indivíduo para fornecer uma concentração terapeuticamente efetiva do composto no plasma, cérebro, e/ou fluido espinhal cerebral e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A formulação pode ser administrada em uma dose de 500, 1000, 2000, 3500, 5000 ou 7000 mg do referido composto de poliálcool de ciclohexano para alcançar um perfil médio de concentração de plasma possuindo um AUC~ O-INF~ médio em ~th/mL de, respectivamente, 43 <sym> 20%, 130 <sym> 20%, 215 <sym> 20%, 467 <sym> 20%, 507 <sym> 20% ou 885 <sym> 20%, e possuindo um C~ MAX~ médio em <109>mL de, respectivamente, 5,8 <sym> 20%, 17 + 20%, 33 <sym> 20%, 75 <sym> 20%, 110 <sym> 20% ou 155 <sym> 20%.

Description

"FORMULAÇÃO DE POLIÁLCOOL DE CICLOHEXANO PARA O TRATAMENTODE DOENÇAS DE AGREGAÇÃO DE PROTEÍNACAMPO DA INVENÇÃO

A invenção relaciona-se geralmente a formulações,formas de dosagem, sistemas de entrega de fármacos outecnologias e métodos adequados para produzir perfisfarmacocinéticos de compostos de poliálcool de ciclohexanopara o tratamento de doenças de agregação de proteína.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Os compostos de poliálcool de ciclohexano apresentampotencial como tratamentos modificadores de doença para adoença de Alzheimer (AD) . Quando fornecidos oralmente a ummodelo de camundongo transgênico da doença de Alzheimer(AD) , os estereoisômeros do ciclohexanohexol inibem a agregação do β-peptídeo amilóide (A]3) no cérebro e melhoramvários fenótipos tipo AD no modelo, incluindo cogniçãoprejudicada, fisiologia sináptica alterada, mortalidade deβ amilóide cerebral e acelerada. Estes efeitos ocorrem semlevar em consideração se os compostos são fornecidos antesou bem depois do início do fenótipo tipo AD. Estescompostos preferivelmente alvejam os oligômeros solúveis deΑβ tanto in vitro quanto in vivo, e não possuem nenhumefeito no processamento da proteína precursora de amilóide.(Ver Pedido Publicado de Patente U. S. de número20040204387) .

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção relaciona-se geralmente a formas dedosagem, formulações e métodos que produzem perfisfarmacocinéticos benéficos dos compostos de poliálcool deciclohexano, particularmente compostos de scilo-ciclohexanohexol e epi-ciclohexanohexol, para o tratamentode uma condição e/ou doença aqui descrita, particularmenteuma condição no dobramento e/ou agregação de proteína, e/ouformação de amilóide, deposição, acúmulo ou permanência.

Em alguns aspectos, a invenção fornece uma formulaçãocompreendendo um ou mais compostos de poliálcool deciclohexano . (por exemplo, o composto de scilo-ciclohexanohexol ou o composto de epi-ciclohexanohexol) quefornece um perfil farmacocinético benéfico, incluindo masnão limitado a um perfil farmacocinético prolongado,seguindo o tratamento. A invenção também fornece umaformulação objetivada para administração a um indivíduopara fornecer um perfil farmacocinético benéfico, incluindomas não limitado a um perfil farmacocinético prolongado,compreendendo um composto de poliálcool de ciclohexano puroou substancialmente puro, particularmente um composto descilo-ciclohexanohexol ou o composto de epi-ciclohexanohexol puros ou substancialmente puros,opcionalmente junto com um ou mais veículos, excipientes oumeios farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção também fornece uma formulação para otratamento de uma condição e/ou doença aqui divulgadacompreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de poliálcool de ciclohexano, particularmente umcomposto de scilo-ciclohexanohexol, para fornecer um perfilfarmacocinético benéfico, incluindo mas não limitado a umperfil farmacocinético prolongado, em um veículo,excipiente ou meio farmaceuticamente aceitável.

Em um aspecto, uma formulação compreendendo umcomposto de poliálcool de ciclohexano, particularmente umcomposto de scilo-ciclohexanohexol ou um composto de epi-ciclohexanohexol, é fornecido o qual está em uma forma oufoi adaptado para administração a um indivíduo parafornecer um perfil farmacocinético benéfico, incluindo masnão limitado a um perfil farmacocinético prolongado, paratratar uma condição e/ou doença aqui divulgada. Em umamodalidade, uma forma de dosagem é fornecida de forma que aadministração da forma de dosagem a um indivíduo sofrendode uma condição e/ou doença aqui divulga fornece um perfilfarmacocinético benéfico, incluindo mas não limitado a umperfil farmacocinético prolongado, resultando em efeitosterapêuticos sem limitação, inibição, redução ou reversãode uma ou mais aglomeração de fibrila Αβ ou agregação;toxicidade de Αβ, dobramento anormal de proteína, agregação, formação de amilóide, deposição, acúmulo oupermanência, e/ou interações amilóide lipídio; e,aceleração de desaglomeração de fibrilas pré-formadas,durante um período de dosagem. Particularmente, acomposição está em uma forma adaptada para fornecer um perfil farmacocinético benéfico, incluindo mas não limitadoa um perfil farmacocinético prolongado, que resulta em umou mais dos seguintes em um indivíduo por um tempoprolongado durante um período de dosagem: rompimento de Αβou oligômeros A]3 agregados; potenciação de longa duraçãoaumentada ou recuperada; manutenção da função sináptica;acúmulo cerebral reduzido de amilóide β; deposição reduzidade placas amilóides cerebrais; oligômeros Αβ solúveisreduzidos no cérebro; atividade glial reduzida; inflamaçãoreduzida, e/ou declínio cognitivo reduzido ou melhoramentode capacidades cognitivas.Em um aspecto, a invenção relaciona-se a uma forma dedosagem compreendendo quantidades de um composto depoliálcool de ciclohexano adequado para administração a umindivíduo para fornecer concentrações efetivas,particularmente concentrações efetivas terapeuticamente, docomposto em um ambiente de uso ou uma dose efetiva queresulta em efeitos terapêuticos, na prevenção, tratamentoou controle de sintomas de uma condição no dobramento daproteína e/ou agregação, e/ou formação amilóide, deposição,acúmulo ou permanência. Em aspectos, o ambiente de uso é océrebro, particularmente um tecido cerebral extracelular ouintersticial Em outros aspectos, o ambiente de uso é oplasma e/ou fluido espinham cerebral (CSF).

Em um aspecto, a invenção relaciona-se a uma forma dedosagem compreendendo quantidades de um composto depoliálcool de ciclohexano adequado para administração a umindivíduo para fornecer concentrações efetivas,particularmente concentrações efetivas terapeuticamente, docomposto em plasma, cérebro e/ou fluido espinhal cerebralou uma dose efetiva que resulte em efeitos terapêuticos naprevenção, tratamento ou controle de sintomas de umacondição no dobramento da proteína e/ou agregação, e/ouformação amilóide, deposição, acúmulo ou permanência. Em umaspecto, a invenção fornece a uma forma de dosagemompreendendo uma quantidade de um composto de poliálcoolde ciclohexano adequado para administração a um indivíduopara fornecer uma concentração terapeuticamente efetiva docomposto em plasma, cérebro e/ou fluido espinhal cerebralou para fornecer pelo menos um efeito terapêutico naprevenção, tratamento ou controle de sintomas de umacondição no dobramento da proteína e/ou agregação, e/ouformação amilóide, deposição, acúmulo ou permanência.

Em um outro aspecto, a invenção fornece uma dosagemonde os efeitos terapêuticos são um ou mais entre inibição,redução ou reversão no indivíduo de um ou mais entreaglomeração de fibrila AJ3 e/ou agregação; toxicidade de Αβ;dobramento anormal de proteína, agregação de proteínaanormal, formação amilóide, deposição, acúmulo e/oupermanência, interações de lipídio amilóide; e aceleraçãode desaglomeração de fibrilas pré-formadas, durante umperíodo de dosagem. Em aspectos particulares, uma forma dedosagem da invenção mantém o composto dentro de um plasmaefetivo ou concentração de CSF que resulta em efeitosterapêuticos no indivíduo.

Em um outro aspecto, a invenção fornece uma forma dedosagem compreendendo uma quantidade de um composto depoliálcool de ciclohexano adequada pata a administração aum indivíduo para fornecer uma concentraçãoterapeuticamente efetiva do composto no plasma, cérebroe/ou fluido espinhal cerebral e um veículofarmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente, ondequando a formulação é administrada em uma dose de 500,1000, 2000, 3500, 5000 ou 7000 mg do referido poliálcool deciclohexano, um perfil de concentração média de plasma éalcançado possuindo um AUC0-iNF médio em μgh/mL de,respectivamente, 43 ± 20%, 130 ± 20%, 215 ± 20%, 467 ± 20%,507 ± 20% ou 885 ± 20% e possuindo um Cmax médio em μg/mLde, respectivamente, 5.8 ± 20%, 17 ± 20%, 33 ± 20%, 75 ±20%, 110 ± 20% ou 155 ± 20%.

Em um outro aspecto, a presente invenção estádirecionada a formulações compreendendo um composto depoliálcool de ciclohexano, particularmente um composto descilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-

ciclohexanohexol, que fornece um perfil farmacocinéticobenéfico, incluindo, mas não limitado a um perfilfarmacocinético prolongado, no tratamento de uma condiçãoe/ou doença caracterizada pela deposição de amilóide, maisparticularmente doença de Alzheimer.

Em um aspecto, a invenção está direcionada a umaformulação ou forma de dosagem adequada para administraçãouma vez por dia ou duas vezes por dia para tratar em umindivíduo uma condição e/ou doença aqui divulgadacompreendendo um ou mais composto de poliálcool deciclohexano em uma quantidade efetiva para fornecer umperfil farmacocinético benéfico, incluindo mas não limitadoa um perfil farmacocinético prolongado no período dedosagem.

Em um outro aspecto, a invenção considera uma forma dedosagem compreendendo um ou mais composto de poliálcool deciclohexano, particularmente um ou mais composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol, emuma quantidade efetiva para manter o composto dentro de umaconcentração de fármaco no plasma efetiva que resulta emefeitos terapêuticos no indivíduo.

Em um aspecto adicional, a invenção considera umaforma de dosagem compreendendo um ou mais composto depoliálcool de ciclohexano, particularmente um ou maiscomposto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol, em uma quantidade efetiva para manter ocomposto dentro de uma concentração de fármaco no CSFefetiva que resulta em efeitos terapêuticos no indivíduo.

Em um aspecto adicional, a invenção considera umaforma de dosagem compreendendo um ou mais composto depoliálcool de ciclohexano, particularmente um ou maiscomposto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol, em uma quantidade efetiva para manter ocomposto dentro de uma concentração de fármaco no cérebroefetiva que resulta em efeitos terapêuticos no indivíduo.

Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se a umaforma de dosagem de liberação prolongada de um composto depoliálcool de ciclohexano, que fornece um perfilfarmacocinético benéfico.

Os perfis de liberação das formas de dosagem podemexibir taxas e durações diferentes de liberação e podem sercontínuos ou pulsáteis. Os perfis de liberação contínuosincluem perfis de liberação em que uma quantidade de um oumais compostos farmacêuticos é(são) liberado(s)continuamente por todo o intervalo de dosagem a uma taxaconstante ou variável. Os perfis de liberação pulsáteisincluem perfis de liberação em que pelo menos duasquantidades distintas de um ou mais compostos farmacêuticossão liberadas em diferentes taxas e/ou durante diferentesperíodos de tempo. Para qualquer composto farmacêutico dadoou combinação de tais compostos, o perfil de liberação parauma dada forma de dosagem da origem a um perfil de plasmaassociado em um paciente. Quando dois ou mais componentesde uma forma de dosagem possuem diferentes perfis deliberação, o perfil de liberação da forma de dosagem comoum todo é uma combinação dos perfis de liberaçãoindividuais e pode ser descrito geralmente como"multimodal". O perfil de liberação de uma forma de dosagemde dois componentes em que cada componente possui um perfilde liberação diferente pode ser descrito como "bimodal", eo perfil de liberação de uma forma de dosagem de trêscomponentes em que cada componente possui um perfil deliberação diferente pode ser descrito como "trimodal". 0efeito total destas formas de dosagem é fornecer um perfilde liberação substancialmente prolongado porque o perfil deliberação da forma de dosagem como um todo é uma combinaçãodos perfis de liberação individuais.

Similar às variáveis aplicáveis ao perfil deliberação, o perfil de plasma associado em um paciente podeexibir níveis de concentração de plasma no sangueconstantes ou variáveis dos compostos farmacêuticos durantea duração da ação e pode ser contínuo ou pulsátil. Perfisde plasma contínuos incluem perfis de plasma de todas astaxas e duração que exibem um único máximo de concentraçãode plasma dependendo, pelo menos em parte, dafarmacocinética dos compostos farmacêuticos inclusos naforma de dosagem assim como dos perfis de liberação doscomponentes individuais da forma de dosagem, um perfil deliberação multimodal pode resultar em um perfil de plasmacontínuo ou pulsátil sob administração a um paciente. Osperfis de liberação preferidos de formulações de liberaçãopulsáteis são aquelas que são perfis de liberaçãosubstancialmente contínuos.

A invenção também se relaciona a uma forma de dosagemde um composto de poliálcool de ciclohexano que fornece umperfil de liberação de ordem zero ou próximo de ordem zero.

A invenção adicionalmente relaciona-se a formas dedosagem de perfis que seguem mecanismos que não de cinéticade ordem zero ou de cinética de primeira ordem, porexemplo, mas não estão limitados, a raiz quadrada dosperfis de liberação de tempo que são também considerados.

Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se às formasde dosagem de um composto de poliálcool de ciclohexano quefornece perfis de liberação da combinação de qualquer umdos perfis de liberação acima mencionados.

Em um outro aspecto, a invenção também se relaciona auma forma de dosagem de um composto de poliálcool deciclohexano que fornece um perfil de liberação de ordemzero ou próximo de ordem zero.

A invenção relaciona-se adicionalmente a um método depreparação de uma formulação estável ou forma de dosagemcompreendendo um ou mais composto de poliálcool deciclohexano, particularmente um composto scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol,adaptado para fornecer perfis farmacocinéticos benéficos,particularmente perfis farmacocinéticos prolongados, depoisdo tratamento. Em um aspecto adicional, a invenção forneceum método de preparação de uma forma de dosagem estávelcompreendendo misturar uma quantidade de um composto depoliálcool de ciclohexano com um veículo farmaceuticamenteaceitável, excipiente ou diluente, a mistura sendo adaptadapara fornecer um perfil médio de concentração de plasmacaracterizado por um AUC0-Inf médio em μgh/mL de,respectivamente, 43 ± 20%, 130 ± 20%, 215 ± 20%, 467 ± 20%,507 ± 20% ou 885 ± 20%, e um Cmax médio em μg/mL de,respectivamente, 5.8 ± 20%, 17 ± 20%, 33 ± 20%, 75 ± 20%,110 ± 20% ou 155 ± 20%. Após as formulações terem sidopreparadas, elas podem ser colocadas em um recipienteapropriado e rotuladas para o tratamento de uma condiçãoindicada. Para administração de uma formulação da invenção,tal rótulo deve incluir quantidade, freqüência e método deadministração.

Em um outro aspecto, a invenção fornece métodos paratornar comercialmente disponíveis as formulações que contémum composto de poliálcool de ciclohexano, particularmentecomposto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol, que fornece um perfil farmacocinéticobenéfico, particularmente um perfil farmacocinéticoprolongado, no tratamento de uma condição e/ou doença aquidivulgada.

Em um outro aspecto, a invenção considera o uso depelo menos um composto de poliálcool de ciclohexano,particularmente pelo menos um composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol, paraa preparação de um medicamento para fornecer perfisfarmacocinéticos benéficos, particularmente, perfisfarmacocinéticos prolongados, para prevenir e/ou tratarcondições e/ou doenças aqui divulgadas.

Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se ao uso depelo menos um composto de poliálcool de ciclohexano para apreparação de um medicamento para fornecer, quando o medicamento é administrado em uma dose de 500, 1000, 2000,3500, 5000 ou 7000 mg do referido composto de poliálcool deciclohexano, um perfil médio de concentração de plasmapossuindo um AUC0-Inf médio em μgh/mL de, respectivamente, 43± 20%, 130 ± 20%, 215 ± 20%, 467 ± 20%, 507 ± 20% ou 885 ±20%, e um Cmax médio em μg/mL de, respectivamente, 5.8 ±20%, 17 ± 20%, 33 ± 20%, 75 ± 20%, 110 ± 20% OU 155 ± 20%,desta forma prevenindo e/ou tratando uma condição nodobramento da proteína e/ou agregação, e/ou formação deamilóide, deposição, acúmulo ou permanência.

As formulações da invenção podem ser administradasterapeuticamente ou profilaticamente para tratar condiçõese/ou doenças aqui divulgadas, particularmente uma condiçãoe/ou doença associada com a formação, agregação oudeposição de amilóide.

Conseqüentemente, a invenção fornece um método paratratar e/ou prevenir condições e/ou doenças aqui divulgadasem um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo umaquantidade efetiva de uma formulação ou forma de dosagem dainvenção.

Em um aspecto adicional, a invenção também fornece ummétodo para tratar e/ou prevenir condições e/ou doenças emum indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo um oumais, particularmente duas, dosagens de uma formulaçãocompreendendo um ou mais composto de poliálcool deciclohexano, particularmente um ou mais composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol, emuma quantidade efetiva para manter o composto dentro daconcentração de fármaco no plasma efetiva que resulta emefeitos terapêuticos no indivíduo.

Em um aspecto adicional, a invenção fornece um métodopara tratar e/ou prevenir condições e/ou doenças em umindivíduo compreendendo administrar ao indivíduo um oumais, particularmente duas, dosagens de uma formulaçãocompreendendo um ou mais composto de poliálcool deciclohexano, particularmente um ou mais composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol, emuma quantidade efetiva para manter o composto dentro daconcentração de fármaco no CSF ou cérebro efetiva queresulta em efeitos terapêuticos no indivíduo.

Em um aspecto adicional, a invenção também fornece ummétodo para tratar e/ou prevenir condições e/ou doenças emum indivíduo compreendendo administrar uma forma de dosagemde liberação prolongada de um ou mais composto depoliálcool de ciclohexano, particularmente um ou mais docomposto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexo1

Em um aspecto adicional, a invenção fornece um métodopara tratar e/ou prevenir condições e/ou doenças em umindivíduo compreendendo administrar uma forma de dosagem deliberação prolongada de um ou mais composto de poliálcoolde ciclohexano, particularmente um ou mais do composto descilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol,que fornecem um perfil de liberação de ordem zero ou depróximo de ordem zero. Mais geralmente, a invenção forneceum método para tratar doença de Alzheimer em um paciente emnecessidade deste compreendendo administrar uma forma dedosagem de um ou mais composto de poliálcool deciclohexano, particularmente um ou mais composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol, quefornecem perfis de liberação contínua de taxas ouconstantes ou variáveis assim como perfis de liberaçãopulsáteis.

Em um aspecto adicional, a invenção fornece um kitcompreendendo um ou mais composto de poliálcool deciclohexano, particularmente um composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol, ouuma formulação da invenção adaptada para fornecer um perfilfarmacocinético benéfico, particularmente um perfilfarmacocinético prolongado. Em um aspecto, a invençãofornece um kit para prevenir e/ou tratar uma condição e/oudoença aqui divulgada, compreendendo uma formulação ouforma de dosagem da invenção, um recipiente e instruçõespara uso.

Estes e outros aspectos, características e vantagensda presente invenção devem ser aparentes àqueleshabilitados na técnica a partir da seguinte descriçãodetalhada e desenhos.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A invenção será mais bem compreendida com referênciaaos desenhos, nos quais:

A Figura 1 é um gráfico mostrando concentrações delog-plasma de doses únicas de 15, 50 e 150 mg/kg de scilo-ciclohexanohexol (AZD103) em ratos.

A Figura 2 é um gráfico mostrando concentrações delog-plasma de doses únicas de 15, 50 e 150 mg/kg de scilo-ciclohexanohexol (AZD103) em cachorros.

A Figura 3 é um gráfico mostrando concentrações delog-plasma de uma administração oral e intravenosa deseiIo-ciclohexanohexol de 80 mg/kg em cachorros.

A Figura 4 é um gráfico mostrando concentrações delog-plasma de seiIo-ciclohexanohexol depois de 28 dias deadministração a 15, 50 e 150 mg/kg, duas vezes ao dia, emratos.

A Figura 5 é um gráfico mostrando concentrações delog-plasma de scilo-ciclohexanohexol depois de 14 dias deadministração a 15, 50 e 150 mg/kg, três vezes ao dia, emcachorros.

A Figura 6 é um gráfico mostrando concentrações delog-plasma de scilo-ciclohexanohexol em plasma e CSF depoisde uma administração oral única de 240 mg/kg em cachorros.

A Figura 7 são gráficos mostrando níveis de CSF e decérebro de um scilo-ciclohexanohexol e mio-ciclohexanohexolapós dosagem ad libitum com um scilo-ciclohexanohexol emio-ciclohexanohexol por um mês, e em animais não tratados.

A Figura 8 mostra traços representativos de análise deGCMS detectando constituintes inositol defosfatidilinositol lipídios de cérebros de camundongos quetinham recebido administração ad libitum de scilo-ciclohexanohexol por um mês, e em animais não tratados.

A Figura 9 é um gráfico mostrando o efeito de respostada dose de um scilo-ciclohexanohexol na performancecognitiva de camundongos TgCRND8. Os níveis de doseindicados foram administrados a camundongos de 3 a 4 mesesde idade.

Figura 10: Dano cognitivo dependente de Ap éterapeuticamente aliviado por um scilo-ciclohexanohexol.Distância do nado no Teste Morris Water Maze foi avaliadaem animais transgênicos (Tg) e não transgênicos (nTg),recebendo os tratamentos indicados entre 5 e 6 meses deidade. Os animais foram avaliados em 6 meses.

Figura 11: A resposta da dose de scilo-ciclohexanohexol no resgate de dano cognitivo e redução dacarga de placa. Os camundongos foram tratados a partir dea 16 semanas de indade. Para a distância de nado noTeste de Morris Water Maze, dados de dosagem ad libitumeram históricos.

Figura 12: Confirmação da resposta da dose de scilo-ciclohexanohexol: redução de amilóide. Os camundongosTgCRND8 foram tratados entre 5-6 meses com os níveis dedose indicados de um scilo-ciclohexanohexol.

Figura 13: O tratamento com scilo-Inositol reduziuefetivamente os níveis de placa de TgCRND8 com nenhumapreferência pelo tamanho da placa. Camundongos TgCRND8foram tratados por 2 meses com scilo-Inositol começando com5 meses de idade, (a) o percentual de área cerebral cobertode placas foi significativamente reduzido nos animaistratados com scilo-Inositol em relação ao grupo decontrole. * = ρ < 0,0001. (b) o tratamento com scilo-Inositol (barras cinzas) reduziu o número de placasobservadas, sem levar em consideração o tamanho da placa,quando comparado aos animais de controle (barras negras). Aplacas foram classificadas como sendo <100, 100-250, 250-500 ou >500 μπι2 de tamanho.

Figura 14: Concentrações de mio- e scilo-inositol emCSF (a) e cérebro (b) de tratados ou não tratados com mio-inositol e scilo-inositol ad libitum. D-quiro-inositol foiusado como um padrão interno para o ensaio de GC/MS. (a)Tratamento com mio-inositol ad libitum não mudou de formasignificativa os níveis de mio-inositol (barras negras) ouscilo-inositol (barras cinzas) no CSF, entretanto, otratamento com scilo-inositol aumentou de formasignificativa os níveis de scilo-inositol no CSF. (b)Tratamento com mio-inositol ad libitum diminuiu de formasignificativa os níveis de scilo-inositol no cérebrocomparado com o grupo não tratado. Contrariamente, otratamento com scilo-inositol aumentou de formasignificante os níveis de scilo-inositol no cérebro. *,* =ρ < 0.001 comparado ao grupo não tratado (n = 5 animais portratamento).

Figura 15: A concentração de scilo-inositol em CSF decamundongos não tratados, tratados ad libitum e uma vezdiariamente com scilo-inositol. 0 tratamento com uma dosediária era de 10 mg/kg, 30 mg/Kg ou 100 mg/kg de scilo-inositol à força e os camundongos foram sacrificados 8horas depois do último tratamento. O tratamento ad libitumresultou em um aumento significante na concentração descilo-inositol tanto no CSF quanto no cérebro quandocomparados a todos os outros grupos. * = ρ < 0.001comparado a todos os outros grupos (n = 4 por tratamento) .

Figura 16: Biodisponibilidade de scilo (linha sólida)e mio-inositol (linha tracejada) em plasma e cérebro,determinada usando-se estudos de absorção de inositoltritiado administrado oralmente. Os níveis plasmáticos demio- e scilo-inositol aumentaram rapidamente, tendo picosem 2 horas e 12 horas após a administração,respectivamente. Os níveis cerebrais todos cresceramrapidamente e eram máximos em 8 horas e 32 horas,respectivamente.

Figura 17: Um ensaio de competição com mio-inositolpara competir com absorção de scilo-inositol, depois de umadose forçada oral única foi examinado, (a) Os níveis de 3H-scilo-inositol do plasma depois da co-administração de 0,50, 200 ou 400 μg de mio-inositol. A carga de mio-inositolparece alterar a cinética da absorção de scilo-inositol viaoral de uma maneira dependente de dosagem, (b) os níveiscerebrais de scilo-inositol em 4 horas depois daadministração de mio-inositol. Os níveis de scilo-inositolnão são mudados de forma significativa depôs da dosagem demioinositol.

Figura 18: GC/MS. Derivação e detecção de mio-, sciloe quiro-inositóis.

Figura 19: Concentração de scilo-inositol no cérebro eCSF de camundongos não tratados, tratados ad libitum e umavez diariamente com scilo-inositol. 0 tratamento com umadose diária era com uma dose forçada de 10 mg/kg, 30 mg/Kgou 100 mg/kg de scilo-inositol e os camundongos foramsacrificados 8 horas depois do último tratamento. 0tratamento ad libitum resultou em um aumento significantenos níveis de scilo-inositol tanto no CSF quanto no cérebroquando comparados a todos os outros grupos. * = ρ < 0,001comparado a todos os outros grupos.

Figura 20: Perfis de GC/MS de mio- e scilo-inositolisolado de fosfatidilinositol em camundongos não tratados(A) versus camundongos tratados com scilo-inositol (B). Oscompostos de inositol foram derivatizados, quiro-inositolfoi adicionado como um padrão interno e íon de massa únicam/z 168 foi usado para quantificar o inositol. 0 mio-inositol foi facilmente detectado mas o scilo-inositol nãopode ser detectado em qualquer uma das amostras.

A Figura 21 é um gráfico mostrando os perfis deconcentração-tempo médios para um estudo controlado porplacebo, de dose crescente única de 1 fase, duplo-cego,escolhido aleatoriamente, para avaliar as doses orais deAZD-103 em voluntários machos saudáveis.

A Figura 22 é um gráfico mostrando os perfis médios deconcentração-tempo de Iog para um estudo controlado porplacebo, de dose crescente única de 1 fase, duplo-cego,escolhido aleatoriamente, para avaliar as doses orais deAZD-103 em voluntários machos saudáveis.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES

Glossário

Faixas numéricas citadas aqui por pontos finaisincluem todos os números e frações agrupados dentro daquelafaixa (por exemplo, a faixa de 1 a 5 inclui, 1; 1,5; 2;2,75; 3; 3,90; 4 e 5) . Deve ser também compreendido quetodos os números e frações destes são supostos para seremmodificados pelo termo "cerca de/aproximadamente". 0 termo"cerca de" significa mais ou menos 0,1 a 50%, 5-50% ou 10-40%, preferivelmente de 10-20%, mais preferivelmente 10% ou15%, do número ao qual a referência está sendo feita.Também, deve-se compreender que "um/uma" e "o/a" incluemreferentes no plural a menos que o contexto claramentedeclare diferente. Assim, por exemplo, referência a umacomposição contento "um composto" inclui uma mistura dedois ou mais compostos.

Os termos "administrar" e "administração" referem-seao processo pelo qual uma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma formulação ou forma de dosagem aquicontemplada é entregue a um indivíduo para propósitos detratamento, incluindo prevenção. As composições eformulações são administradas de acordo com boas práticasmédicas levando-se em consideração a condição clínica doindivíduo, idade, sexo, peso corporal e outros fatoresconhecidos dos médicos.

0 termo "tratar" refere-se à reversão, alívio ouinibição do progresso de uma condição e/ou doença aquidivulgada, ou um ou mais sintomas de tal condição e/oudoença, a qual tal termo se aplica. Dependendo da condiçãodo indivíduo, o termo também se refere ã prevenção de umadoença, e inclui prevenir o início de uma doença, ouprevenção dos sintomas associados com uma doença. Umtratamento pode ser ou executado de uma forma aguda oucrônica. 0 termo também se refere à redução da severidadede uma doença ou sintomas associados com tal doença antesda aflição com a doença. Tal prevenção ou redução daseveridade de uma doença antes da aflição refere-se àadministração de uma formulação ou forma de dosagem dapresente invenção a um indivíduo que não está no momento daadministração afligido com a doença. "Prevenção" também serefere à prevenção do retorno de uma doença ou de um oumais sintomas associados com tal doença. Os termos"tratamento" e "terapeuticamente" referem-se ao ato detratar, como "tratamento" é definido acima. Os termos"tratamento" e "prevenção" podem também ser usadosindependentemente aqui para se referirem à reversão, alívioou inibição do progresso ou sintomas de uma condição e/oudoença, ou à prevenção do início ou sintomas de uma doença,respectivamente.

Os termos "sujeito", "indivíduo" ou "paciente" sãousados de forma intercambiável aqui e referem-se a umanimal incluindo um animal de sangue quente tal como ummamífero, que está afligido ou suspeita-se possuir ou serpredisposto a uma condição e/ou doença descrita aqui.Mamífero inclui sem limitação quaisquer elementos deMammalia. Em aspectos da invenção, os termos referem-se aum humano. Os termos também incluem criação animais paraalimentação, ou como animais domésticos, incluindo cavalos,vacas, ovelhas/carneiros, aves, peixes, porcos, gatos,cachorros e animais de zoológicos, cabras, macacos (porexemplo, gorilas ou chimpanzés) e roedores tais como ratose camundongos. Indivíduos típicos para tratamento incluempessoas suscetíveis a sofrer de ou que sofreram de umacondição e/ou doença aqui discutida. Um indivíduo pode ounão pode ter uma pré-disposição genética para uma condiçãoe/ou doença aqui divulgada tal como doença de Alzheimer. Emmodalidades da invenção, os indivíduos são suscetíveis a,ou sofrem de doença de Alzheimer. Em alguns aspectos, umindivíduo apresenta sinais de déficits cognitivos eneuropatologia de placa amilóide.

0 termo "perfil farmacocinético benéfico" refere-se aníveis de um composto de poliálcool de ciclohexano noplasma e/ou fluido espinham cerebral, quantidades ou dosesde um composto de poliálcool de ciclohexano que forneçamníveis do composto no plasma e/ou fluido espinhal cerebral,ou uma dose exigida, que resulta em efeitos terapêuticos naprevenção, tratamento ou controle de sintomas de uma doençae/ou condição aqui divulgada. 0 termo "perfilfarmacocinético prolongado" conforme aqui usado refere-se aum comprimento de tempo durante o qual níveis eficazes deum composto de poliálcool de ciclohexano biologicamenteativo estão em seu ambiente de uso. É preferível que operfil farmacocinético prolongado seja tal que umaadministração diária única ou de duas vezes ao dia,preferivelmente administração diária de duas vezes, previneadequadamente, trata ou controla os sintomas de uma doençae/ou condição aqui divulgada. É também preferível queníveis eficazes do composto permaneçam no plasma, cérebroe/ou CSF de cerca de 12 horas a cerca de 36 horas, maispreferivelmente 12 horas a cerca de 24 horas, e ainda maispreferivelmente de cerca de 20 horas a cerca de 24 horas.

Um "efeito terapêutico" refere-se a um efeito de umaformulação, forma de dosagem, tecnologia de entrega defármaco ou método aqui divulgado, incluindo atividadebiológica e eficácia melhoradas. Um efeito terapêutico podeser um efeito terapêutico prolongado que se correlacionecom uma concentração de plasma, cérebro e/ou CSFsubstancialmente constantes de um composto de poliálcool deciclohexano durante um período de dosagem, particularmenteum período de dosagem prolongado. Um efeito terapêuticopode ser um efeito estatisticamente significante em termosde análise estatística de um efeito de um composto depoliálcool de ciclohexano, particularmente um composto descilo-ciclohexanohexol ou epi-ciclohexanohexol, contra osefeitos sem o composto. Efeitos ou níveis "estatisticamentesignificantes" ou "significativamente diferentes" podemrepresentar níveis que são maiores ou menores que umpadrão. Nas modalidades da invenção, a diferença pode ser1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 or 50 vezesmaior ou menor comparada com o efeito obtido sem umcomposto de poliálcool de ciclohexano.

Em uma modalidade, onde a doença é uma doença deAlzheimer, os efeitos terapêuticos de uma formulação, formade dosagem ou método da invenção podem manifestar pelomenos um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito,nove, dez, doze, treze, quatorze, quinze ou todos osseguintes, particularmente cinco ou dez ou mais, maisparticularmente quinze ou mais do seguinte:

a) Prevenção, aumento ou restauração de potenciação delonga duração em relação ao nível na ausência de umaformulação ou forma de dosagem aqui divulgada após aadministração a um indivíduo com sintomas de doença deAlzheimer. Em aspectos da invenção, uma formulação ou formade dosagem induz pelo menos cerca de 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%,2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%,70%, 80%, 90%, 95% ou 99% de aumento na potenciação delonga duração em um indivíduo.

b) Prevenção, aumento ou manutenção da funçãosináptica em relação ao nível da função sináptica naausência de uma formulação ou forma de dosagem aquidivulgada após a administração a um indivíduo com sintomasde doença de Alzheimer. Em aspectos da invenção, umaformulação ou forma de dosagem induz pelo menos cerca de0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 33%,35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 100%,125%, 150%, 175% ou 200% de aumento na função sináptica emum indivíduo.

c) Um aumento em sinaptofisina. Em aspectos dainvenção, há pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%,30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 100%, 125%,150%, 175% ou 200% de aumento na sinaptofisina.

d) Um aumento em terminações reativas a sinaptofisinae corpos celulares. Em aspectos da invenção, há pelo menoscerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%,80%, 90%, 95%, 99%, 100%, 125%, 150%, 175% ou 200%, maisparticularmente cerca de 100-150% ou 140-150% de aumento emterminações reativas a sinaptofisina e corpos celulares.

e) Prevenção, redução ou uma ausência de sintomas deinflamação, particularmente um resposta inflamatóriainduzida por Ap, após a administração a um indivíduo comsintomas de doença de Alzheimer.

f) Prevenção, redução em acúmulo cerebral de Αβ emrelação aos níveis medido na ausência de uma formulação ouforma de dosagem da invenção em indivíduo com sintomas dedoença de Alzheimer. Em aspectos da invenção, a formulaçãoou forma de dosagem induz pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%,15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% de diminuiçãono acúmulo cerebral de Αβ.

g) Prevenção, redução na deposição de placas amilóidescerebrais, em relação aos níveis medidos na ausência de umaformulação ou forma de dosagem da invenção em indivíduoscom sintomas de doença de Alzheimer. Em aspectos dainvenção, a formulação ou forma de dosagem induz pelo menoscerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%,80% ou 90% de diminuição na deposição de placas amilóidescerebrais.

h) Uma redução no número de placas. Em aspectos dainvenção, a formulação ou forma de dosagem da invençãoinduz pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%,50%, 60%, 70%, 80% ou 90% de redução no número de placas.Em aspectos particulares, uma formulação ou forma dedosagem induz de 5-15% ou de 10-15% de redução no número deplacas.

i) Uma redução no tamanho da placa. Em aspectos dainvenção, a formulação ou forma de dosagem da invençãoinduz pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%,50%, 60%, 70%, 80% ou 90% de redução no tamanho da placa.Em aspectos particulares, uma formulação ou forma dedosagem induz de 5-15% ou de 10-15% de redução no tamanhoda placa.

j) Uma redução na área percentual do cérebro cobertade placas. Em aspectos da invenção, a formulação ou formade dosagem da invenção induz pelo menos cerca de 2%, 5%,10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% deredução na área percentual do cérebro coberta de placas. Emaspectos particulares, uma formulação ou forma de dosagemda invenção induz de 5-15% ou de 10-15% de redução na áreapercentual do cérebro coberta de placas.

k) Uma redução em oligômeros Αβ solúveis no cérebro,em relação aos níveis medidos na ausência de uma formulaçãoou forma de dosagem da invenção em indivíduos com sintomasde doença de Alzheimer. Em aspectos da invenção, aformulação ou forma de dosagem da invenção induz pelo menoscerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%,80% ou 90% de diminuição nos oligômeros Αβ solúveis.

l) Uma redução em níveis cerebrais de Αβ 40. Emaspectos da invenção, uma formulação ou forma de dosagem dainvenção induz pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%,30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% de redução em Ap 40. Emaspectos particulares, uma formulação ou forma de dosagemda invenção induz uma redução de 10-50%, 20-45% ou 25-35%nos níveis cerebrais de Αβ 40.

m) Uma redução em níveis cerebrais de Αβ 42. Emaspectos da invenção, uma formulação ou forma de dosagem dainvenção induz pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%,30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% de redução em Αβ 42. Emaspectos particulares, uma formulação ou forma de dosagemda invenção induz uma redução de 10-50%, 15-40% ou 20-25%nos níveis cerebrais de Αβ 42.

η) Uma redução na atividade glial no cérebro, emrelação aos níveis medidos na ausência de uma formulação ouforma de dosagem da invenção em indivíduos com sintomas dedoença de Alzheimer. Preferivelmente, uma formulação ouforma de dosagem induz pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%,15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% de diminuiçãona atividade glial.

o) Manutenção da função sináptica próximo do normalpor um período de tempo prolongado, particularmente porpelo menos 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas, 12semanas, 14 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, 30semanas, 4 0 semanas, 52 semanas ou 78 semanas, maisparticularmente, de 2 a 4 semanas, de 2 a 5 semanas, de 3 a5 semanas, de 2 a 6 semanas, de 2 a 8 semanas, de 2 a 10semanas, de 2 a 12 semanas, de 2 a 16 semanas, de 2 a 24semanas, de 2 semanas a 12 meses, ou de 2 semanas a 24meses depois do tratamento.

p) Uma redução ou retardo da taxa de progressão dadoença em um indivíduo com doença de Alzheimer.Particularmente, uma redução ou retardo do declíniocognitivo em um indivíduo com doença de Alzheimer.

q) Prevenção, redução ou retardo dos déficitscognitivos ou melhoramento das capacidades cognitivas.

r) Prevenção, redução ou retardo da angiopatiaamilóide.

s) Uma redução na mortalidade acelerada.

t) Um aumento na sobrevivência de um indivíduo comsintomas de doença de Alzheimer.

Em aspectos da invenção, os efeitos terapêuticos deuma formulação, forma de dosagem ou tratamento da invençãopodem se manifestar como (a) e (b) ; (a) , (b) e (c) ; (a) ,

(b) , (e) , (f) e (g) ; (a), (b) , (e), (f) até (h) ; (a) , (b)(e) , (f) até (i) ; (a), (b) , (e), (f) até (D)/ (a) , (b)(e) , (f) até (k) ; (a), (b) , (e), (f) até (1) ; (a) , (b)(e) , (f) até (m) ; (a), (b) , (e), (f) até (n) ; (a) , (b)(e) , (f) até (O) ; (a), (b) , (e), (f) até (P) ; (a) , (b)(e) , (f) até (q) ; (a), (b) , (e), (f) até (r) ; (a) , (b)(e) , (f) até (s) ; (a), (b) , (e), (f) até (t) ; (a) até (d)

(a) até (e) ; (a) até (f) ; (a) até (g) ; (a) até (h) ; (a) até(i) ; (a) até (j); (a) até (k) ; (a) até (1); (a) até (m) ;(a) até (n) ; (a) até (o) ; (a) até (p) ; (a) até (q) ; (a) até(r) ; (a) até (s) ; e (a) até (t) .

A expressão "quantidade terapeuticamente efetiva"relaciona-se à quantidade ou dose de um composto depoliálcool de ciclohexano em uma formulação ou forma dedosagem que irá fornecer ou levar a um perfilfarmacocinético benéfico, mais particularmente um perfilfarmacocinético prolongado.

A expressão "concentração terapeuticamente efetiva"refere-se a niveis de um composto de poliálcool deciclohexano no plasma, cérebro e/ou fluido espinhalcerebral para fornecer um perfil farmacocinético benéfico,mais particularmente um perfil farmacocinético prolongado,ou pelo menos um efeito terapêutico.

0 termo "puro" em geral significa mais de 90%, 92%,95%, 97%, 98% or 99% puro, e "substancialmente puro"significa um composto sintetizado de forma que o composto,tornados disponíveis para consideração em uma formulação ouforma de dosagem da invenção, possui apenas aquelasimpurezas que podem não ser facilmente nem razoavelmenteremovidas por processos de purificação convencionais.

Um "composto de poliálcool de ciclohexano" pretendereferir-se a qualquer composto, que fornece, completamentepi parcialmente, diretamente ou indiretamente, um ou maisefeitos benéficos aqui descritos e inclui um composto dafórmula I, II, III ou IV aqui descrita, ou um análogo ouderivado deste. Em aspectos da invenção, o composto depoliálcool de ciclohexano é um inositol.

Um composto de poliálcool de ciclohexano inclui um salfarmaceuticamente aceitável. A expressão "sal(ais)farmaceuticamente aceitável(is)" significa um sal que éfarmaceuticamente aceitável e possui as propriedadesfarmacocinéticas desejadas. Por sais farmaceuticamenteaceitáveis pretendeOse dizer aqueles sais que são adequadospara uso em contato com os tecidos de um indivíduo oupaciente sem toxidade indevida, irritação, respostaalérgica e etc., e são proporcionais com uma relaçãobenefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamenteaceitáveis são descritos, por exemplo, em S. M. Berge, eoutros, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1. Saisadequados incluem sais que podem ser formados onde osprótons ácidos nos compostos são capazes de reagir combases inorgânicas ou orgânicas. Sais inorgânicos adequadosincluem aqueles formados com metais alcalinos, por exemplo,sódio e potássio, magnésio, cálcio e alumínio. Saisorgânicos adequados incluem aqueles formados com bases orgânicas tais como bases amina, por exemplo, etanolamina,dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e etc. Sais adequados também incluem sais deadição de ácido formados com ácidos inorgânicos (porexemplo, hidrocloreto e ácido hidrobrômico) e ácidosorgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácidomaléico e ácidos alcano- e areno-sulfônicos tais como ácidometanossulfônico e ácido benzenossulfônico). Quando há doisgrupos ácidos presentes, um sal farmaceuticamente aceitávelpode ser um mono-ácido-mono-sal ou um di-sal; esimilarmente onde há mais de dois grupos ácidos presentes,alguns ou todos estes grupos podem ser salifiçados.

Um composto de poliálcool de ciclohexano inclui umderivado funcional. Um "derivado funcional" refere-se a umcomposto que possui uma atividade biológica (ou funcionalou estrutural) que é substancialmente similar à atividadebiológica de um composto aqui divulgado. O termo "derivadofuncional" é objetivado para incluir "variantes","análogos" ou "derivados químicos" de um composto depoliálcool de ciclohexano. O termo "variante" pretendereferir-se a uma molécula substancialmente similar emestrutura e função em relação a um composto de poliálcoolde ciclohexano ou uma parte deste. Uma molécula é"substancialmente similar" a um composto de poliálcool deciclohexano se ambas as moléculas possuem estruturassubstancialmente similares ou se ambas as moléculas possuematividade biológica similar. O termo "análogo" refere-se auma molécula substancialmente similar em função em relaçãoa um composto de poliálcool de ciclohexano. O termo"derivado químico" descreve uma molécula que contém metadesquímicas adicionais que não são normalmente uma parte damolécula de base.

Um composto de poliálcool de ciclohexano inclui formascristalinas que podem existir como polimorfos. Solvatos doscompostos formados com água ou solventes orgânicos comunssão também objetivados para serem abrangidos por estetermo. Além disso, formas hidratadas dos compostos e seussais são abrangidos por esta invenção. Pró-fármacosadicionais dos compostos de composto de poliálcool deciclohexano são abrangidas por este termo.

O termo "solvato" significa uma associação física deum composto com uma ou mais moléculas de solvente ou umcomplexo de estequiometria variável formado por um soluto(por exemplo, um composto de invenção) e um solvente, porexemplo, água, etanol ou ácido acético. Esta associaçãofísica pode envolver graus variáveis de ligação iônica ecovalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certosexemplos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo,quando uma ou mais moléculas de solvente estão incorporadasna estrutura do cristal do sólido cristalino. Em geral, ossolventes selecionados não interferem com a atividadebiológica do soluto. Os solvatos abrangem tanto solvatos desolução-fase quanto solvatos passíveis de isolamento.Solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos,metanolatos e etc. Formas desidratadas, co-cristais,anidras ou amorfas dos compostos da invenção são tambémincluídas. O termo "hidrato" significa um solvato onde a(s)molécula(s) de solvente é/são H2O, incluindo, mono-, di- evários poli-hidratos destes. Os solvatos podem ser formadosusando-se vários métodos conhecidos na técnica.

Os compostos cristalinos da invenção podem estar naforma de uma base livre, um sal ou um co-cristal. Compostosde base livre podem ser cristalizados na presença de umasolvente apropriados a fim de formar um solvato. Compostosde sal ácido da invenção (por exemplo, HCl, HBr, ácidobenzóico) podem também ser usados na preparação desolvatos. Por exemplo, os solvatos podem ser formados pelouso de ácido acético ou acetato de etila. As moléculas desolvato podem formar estruturas de cristal através deligação de hidrogênio, forças de van der Waals, ou forçasde dispersão, ou uma combinação de quaisquer duas ou todasas três forças.

A quantidade de solvente usada para fazer os solvatospode ser determinada por testes rotineiros. Por exemplo, ummonohidrato de um composto da invenção terá cerca de 1equivalente (H2O) para cada equivalente de um composto dainvenção. Entretanto, mais ou menos solvente pode ser usadodependendo da escolha do solvato desejado.

Os composto da invenção podem ser amorfos ou podem terdiferentes polimorfos cristalinos diferentes, possivelmenteexistindo nos diferentes estados de solvatação ouhidratação. Variando-se a forma de um fármaco, é possívelvariar as propriedades físicas desta. Por exemplo,polimorfos cristalinos tipicamente possuem diferentessolubilidades entre si, de forma que um polimorfo maistermodinamicamente estável é menos solúvel que um polimorfomenos termodinamicamente estável. Polimorfos farmacêuticospodem também diferirem em propriedades tais como vida útil,biodisponibilidade, morfologia, pressão de vapor,densidade, cor e compressibilidade.

O termo "pró-fármaco" significa um derivadocovalentemente ligado ou veículo do composto mãe ousubstância ativa do fármaco que passa pelo menos por algumabiotransformação antes de exibir seu(s) efeito(s)farmacológico(s). Em geral, tais pró-fármacos possuemgrupos metabolicamente cliváveis e são rapidamentetransformados in vivo para produzir o composto mãe, porexemplo, por hidrólise em sangue, e geralmente incluiésteres e análogos de amida dos compostos mãe. A pró-fármaco é formulação com o objetivo de estabilidade químicaaumentada, aceitação e consentimento pelo pacienteaumentados, biodisponibilidade aumentada, duração de açãoprolongada, seletividade a órgão melhorada, formulaçãomelhorada (por exemplo, hidrossolubilidade aumentada), e/ouefeitos colaterais diminuídos (por exemplo, toxicidade).

Em geral, as próprias pró-fármacos possuem atividadebiológica fraca ou nenhuma atividade biológica e sãoestáveis sob condições ordinárias. As pró-fármacos podemser facilmente preparadas a partir de compostos mãe usando-se métodos conhecidos na técnica, tais como aquelesdescritos em A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach,1991, particularmente Capítulo 5: "Design and Applicationsof Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.),Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery,Κ. B. Sloan (ed.), Mareei Dekker, 1998; Methods inEnzymology, K. Widder e outros (eds.), Vol. 42, AcademicPress, 1985, particularmente páginas 309 396; Burger'sMedicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff(ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularmente Vol. 1 epáginas 172 178 e páginas 949 982; Pro-Drugs as NovelDelivery Systems, Τ. Higuchi and V. Stella (eds.), Am.Chem. Soe, 1975; and Bioreversible Carriers in Drug Design,Ε. B. Roche (ed. ) , Elsevier, 1987, cada um dos quais estáaqui incorporado por referência integralmente.

Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estãolimitados a ésteres (por exemplo, acetato, formato ederivados de benzoato), carbamatos (por exemplo, N, N-dimetilaminocarbonil) de grupos funcionais hidróxi emcompostos da presente invenção e semelhantes.

Em geral, todas as formas físicas são objetivadas paraestarem dentro do escopo da presente invenção.

Em aspectos da invenção, o composto de poliálcool deciclohexano inclui um composto com a estrutura de base dafórmula I, particularmente um composto substancialmentepuro da fórmula I.

<formula>formula see original document page 33</formula>

onde X é um ciclo hexano, particularmente um radicalmio-, scilo-, epi-, quiro ou alio-inositol, onde um ou maisde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidroxil,alquil, alquenil, alquinil, alquileno, alquenileno, alcóxi,alqueniloxi, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalcoxi,cicloalquinil, aril, ariloxi, arilalcoxi, aroil,heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfóxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil oucarboxamida, e um sal farmaceuticamente aceitável, isômero,solvato ou pró-fármaco destes. Em aspectos da invenção,quatro ou cinco ou todos de R1, R2, R3, R4, R5, and/or R6 sãohidroxil. Em aspecto particulares da invenção, um compostode poliálcool de ciclohexano da fórmula I é usado onde X éum radical de scilo-inositol ou epi-inositol.

Aspectos da invenção usam classes de compostos depoliálcool de ciclohexano da fórmula II, particularmenteisolado e puro, particularmente substancialmente compostossubstancialmente puros da fórmula II:

<formula>formula see original document page 34</formula>

onde R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são hidroxil ou um ou maisde R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são independentemente alquil,alquenil, alquinil, alquileno, alquenileno, alcóxi,alqueniloxi, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalcoxi,aril, ariloxi, arilalcoxi, aroil, heteroaril,heterociclico, acil, aciloxi, sulfóxido, sulfato, sulfonil,sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino, imino, azido, tiol,tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro, ciano, isocianato,halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio, carboxil, éstercarboxílico, carbonil, carbamoil ou carboxamida, e o outrode R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são hidroxil, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

Em aspectos da invenção, o composto de poliálcool deciclohexano é um composto substancialmente puro da fórmulaI ou II conforme definido aqui com a condição de que quando(a) um de R1, R2, R3i R4, R5 e/ou R6 são alquil ou flúor nãomais que quantro do outro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 sãohidroxi (b) um de R1, R2, R3, R4i R5, e/ou R6 é amino ouazida, não mais que quatro de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 sãohydroxil, (c) dois de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são amino,não mais de três de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são hidroxil, e(d) três de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são amino, carboxil,carbamil, sulfonil, isoxasolil, imidazolil ou tiazolil, ooutro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 não podem todos serhidroxil. Em aspectos da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto substancialmente puro dafórmula III,

<formula>formula see original document page 35</formula>

onde X é um anel de ciclohexano, onde R1, R2, R3, R4,R5 e R6 são hidroxil, ou pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5,e R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquilde C1-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil C3-C10, cicloalquenilde C4-C10, cicloalcoxi de C3-C10, aril de C6-C10, ariloxi deC6-C10, aril de C6-C10-alcoxi de C1-C3, aroil de C6-C10,heteroaril de C6-C10, heretocíclico de C3-C10, acil de de C1-C10, aciloxi de C1-C6, -NH2, -NHR7, -NR7R8, =NR7, -S(O)2R7,-SH, -SO3H, nitro, ciano, halo, haloalquil, haloalkoxi,hidroxialquil, -Si(R7)3, -OSi(R7)3, -CO2H, -CO2R7, oxo,-PO3H, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7, -C(O)NR7R8,-NHS(O)2R7, -S(O)2NH2, -S(O)2NHR7, e -S(O)2NR7R8 onde R7 e R8são independentemente selecionados a partir de alquil deC1-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, cicloalquil C3-C10, cicloalquenil de C4-C10, aril de C6-C10, aril de C6-C10-alcoxi de C1-C3, heteroaril de C6-C10 e heretocíclico de deC3-C10, e pelo menos um do restante de R1, R2, R3, R4, R5 ouR6 é hidroxil ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.Em aspectos particulares, a invenção utiliza isômeros docomposto da fórmula III, mais particularmente isômerosscilo- ou epi-.

Em aspectos da invenção, o composto de poliálcool deciclohexano é um composto substancialmente puro da fórmula IV,

<formula>formula see original document page 36</formula>

Fórmula IV

onde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como para afórmula III, ou uma sal farmaceuticamente aceitável deste.

Os termos aqui usados para radicais incluindo"alquil", "alcoxi", "alquenil", "alquinil", "hidroxil" eetc., referem-se tanto aos radicais não substituídos quantoaos radicais substituídos. 0 termo "substituído", conformeaqui usado, significa que qualquer um ou mais da metade emátomo designado (por exemplo, hidroxil) é substituído comum grupo selecionado desde que a valência normal do átomodesignido não seja excedida, e que a substituição resulteem um composto estável. Combinações de substituintes e/ouradicais são permissíveis apenas se tais combinaçõesresultam em compostos estáveis. "Composto estável" refere-se a um composto que é suficientemente robusto pararesistir ao isolamento a um grau útil de pureza de umamistura reacional, e a formulação em um agente terapêuticoeficaz.

"Alquil", sozinho ou em outros termos tais como"arilalquil" significa um radical de hidrocarbonetosaturado monovalente que pode ser de cadeia reta (isto é,linear) ou de cadeia ramificada. Em certos aspectos dainvenção, um radical alquil compreende de cerca de 1 a 24ou de 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente de cerca deIalO, de 1 a 8, de3a8, dela6oudela3 átomos decarbono. Exemplos de radicais alquil incluem metil, etil,n-propil, n-butil, n-pentil, n-hexil, isopropil, isobutil,isopentil, amil, sec-butil, terc-butil, terc-pentil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, undecil, n-dodecil, n-tretradecil, pentadecil, n-hexadecil, heptadecil, n-octacedil, nonadecil, eicosil, dosil, n-tetracosil, e etc.,junto com as variações ramificadas destes. Em certasmodalidades da invenção, um radical alquil é um alquilinferior de Ci-C6 compreendendo ou selecionado a partir dogrupo consistindo de metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-hexil, isopropil, isobutil, isopentil, amil,tributil, sec-butil, terc-butil, terc-pentil e n-hexil. Umradical alquil pode ser opcionalmente substituído comsubstituintes nas posições que não interferem de formasignificante na preparação dos compostos de poliálcool deciclohexano e não reduzem de forma significativa aefeicácia dos compostos. Um radical alquil pode seropcionalmente substituído. Em certos aspectos, um radicalalquil é substituído com um a cinco substituintes incluindohalo, alcoxi inferior, haloalcoxi, alquilalcoxi,haloalcoxialquil, hidroxil, ciano, nitro, tio, amino, aminosubstituído, carboxil, sulfonil, sulfenil, sulfinil,sulfato, sulfoxido, carboxil substituído, alquil inferiorhalogenado (por exemplo CF3), alcoxi inferior halogenado,hidroxicarbonil, alcoxicarbonil inferior, alquilcarboniloxiinferior, alquilcarbonilamino inferior, aril (por exemplo,fenilmetil (isto é, benzil)), heteroaril (por exemplo,piridil), e heterocíclico (por exemplo, piperidinil,morfolinil).

Em aspectos da invenção, "alquil substituído" refere-se a um grupo alquil substituído, por exemplo, por um acinco substituintes, e preferivelmente de 1 a 3substituintes, tais como alquil, alcoxi, oxo, alcanoil,aril, aralquil, ariloxi, alcanoiloxi, cicloalquil, acil,amino, hidroxiamino, alquilamino, arilamino, alcoxiamino,aralquilamino, ciano, halogênio, hidroxil, carboxil,carbamil, carboxilalquil, ceto, tioceto, tiol, alquiltiol,ariltio, aralquiltio, sulfonamida, tioalcoxi e nitro.

O termo "alquenil" refere-se a um radicalhidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada acíclico einsaturado compreendendo pelo menos uma ligação dupla. Osradicais alquenil podem conter de cerca de 2 a 24 ou de 2 a10 átomos de carbono, pref erivelmente de cerca de 3 a 8átomos de carbono e mais preferivelmente de cerca de3 a 6 ou de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicaisalquenil incluem etenil, propenil tal como prop-l-en-l-il,prop-l-en-2-il, prop-2-en-l-il (alil), prop-2-en-2-il,buten-l-il, but-l-en-2-il, 2-methil-prop-l-en-l-il, but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-l-il, buta-1,3-dien-2-il, hexen-l-il, 3-hidroxihexen-l-il, hepten-l-il, eocten-1-il, e etc. Grupos alquenil preferidos incluemetenil (-CH=CH2), n-propenil (-CH2CH=CH2), iso-propenil (-C(CH3)=CH2), e etc. Um radical alquenil pode seropcionalmente substituído similar ao alquil.

Em aspectos da invenção, "alquenil substituído"refere-se a um grupo alquenil substituído, por exemplo, porum a três substituintes, e preferivelmente de um a doissubstituintes, tais como alquil, alcoxi, haloalcoxi,alquilalcoxi, haloalcoxialquil, alcanoil, alcanoiloxi,cicloalquil, cicloalcoxi, acil, acilamino, aciloxi, amino,alquilamino, alcanoilamino, aminoacil, aminoaciloxi, ciano,halogen, hidroxil, carboxil, carboxilalqui1, carbamil,ceto, tioceto, tiol, alquiltio, sulfonil, sulfonamido,tioalcoxi, aril, nitro, e etc.

0 termo "alquinil" refere-se a um radicalhidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada insaturadocompreendendo uma ou mais ligações triplas. Os radicaisalquinil podem conter de cerca de 1 a 2 0, de 1 a 15 ou de2 a 10 átomos de carbono, preferivelmente de cerca de 3 a 8átomos de carbono e mais preferivelmente de cerca de 3 a 6ou de 2 a 6 átomos de carbono. Em aspectos da invenção,"alquinil" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeialinear ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono possuindode uma a quantro ligações triplas. Exemplos de radicaisalquinil incluem etinil, propinils, tais como os radicaisprop-l-in-l-il, prop-2-in-1-il, butinils tais como but-1-in-l-il, but-l-in-3-il, e but-3-in-l-il, pentinils taiscomo pentin-l-il, pentin-2-il, e 4-metoxipentin-2-il, e 3-metilbutin-l-il, hexinils tais como hexin-l-il, hexin-2-il,e hexin-3-il, e 3,3-dimetilbutin-l-il e etc. Este radicalpode ser opcionalmente substituído de forma similar aoalquil. O termo "cicloalquinil" refere-se a grupos alquinilcíclicos.

Em aspectos da invenção, "alquinil substituído"refere-se a um grupo alquinil substituído, por exemplo, porum substituinte tais como alquil, alcoxi, alcanoil,alcanoiloxi, cicloalquil, cicloalcoxi, acil, acilamino,aciloxi, amino, alquilamino, alcanoilamino, aminoacil,aminoaciloxi, ciano, halogen, hidroxil, carboxil,carboxilalquil, carbamil, ceto, tioceto, tiol, alquiltio,sulfonil, sulfonamido, tioalcoxi, aril, nitro, e etc.

O termo "alquileno" refere-se a um radical linear ouramificado possuindo de cerca de 1 a 10, de 1 a 8, de 1 a 6ou de 2 a 6 átomos de carbono e possuindo pontos de fixaçãopara duas ou mais ligações covalentes. Exemplos de taisradicais são metileno, etileno, etilideno, metiletileno eisopropilideno.

O termo "alquenileno" refere-se a um radical linear ouramificado possuindo de cerca de 2 a 10, de 2 a 8 ou de 2 a6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla epossuindo pontos de fixação para duas ou mais ligaçõescovalentes. Exemplos de tais radicais são 1,1-vinilideno(CH2=C), 1,2-vinilideno (-CH=CH-) e 1,4-butadienil (-CH=CH-CH=CH-).

Conforme aqui usado, "halogênio" ou "halo" referem-sea flúor, cloro, bromo e iodo, especialmente flúor ou cloro.

O termo "hidroxil" ou "hidroxi" referem-se a um grupo-OH único.O termo "ciano" refere-se a um radical carbonopossuindo três de quatro ligações covalentes compartilhadaspor um átomo de nitrogênio, em particular -CN.

O termo "alcoxi" refere-se a um radical contendoóxido- linear ou ramificado possuindo uma porção alquil deum a cerca de dez átomos de carbono, que pode sersubstituído. Radicais alcoxi particulares são radicais"alcoxi inferior" possuindo de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3átomos de carbono. Um alcoxi possuindo cerca de 1 a 6átomos de carbono inclui um radical -O-alquil de Ci-C6 ondeo alquil de C1-C6 possui o significado aqui exposto.

Exemplos ilustrativos de radicais alcoxi incluem semlimitação metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi eterc-butoxi. Um radical "alcoxi" pode opcionalmente sertambém substituído com um ou mais substituintes aquidivulgados incluindo átomos de alquil (particularmente,alquil inferior) para fornecer radicais "alquilalcoxi" ;átomos de de halogênio tais como flúor, cloro ou bromo,para fornecer radicais "haloalcoxi" (por exemplo,fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,trifluoroetoxi, fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi,pentafluoroetoxi e fluoropropoxi) e radicais"haloalcoxialquil" (por exemplo, fluorometoximetil,clorometoxietil, trifluorometoximetil, difluorometoxietil etrifluoroetoximetil).

O termo "acil", sozinho ou em combinação, significa umgrupo carbonil ou tiocarbonil ligado a um radicalselecionado, por exemplo, a partir de hidreto opcionalmentesubstituído, alquil (por exemplo, haloalquil) , alquenil,alquinil, alkoxi ("aciloxi" incluindo acetiloxi,butiriloxi, iso-valeriloxi, fenilacetiloxi, benzoiloxi, p-metoxibenzoiloxi e aciloxi substituído tal comoalcoxialquil e haloalcoxi), aril, halo, heterociclil,heteroaril, sulfinil (por exemplo, alquilsulfinilalquil) ,sulfonil (por exemplo, alquilsulfonilalquil) , cicloalquil,cicloalquenil, tioalquil, tioaril, amino (por exemplo,alquilamino ou dialquilamino) , e aralcoxi. Exemplosilustrativos de radicais "acil" são formil, acetil, 2-cloroacetil, 2-bromacetil, benzoil, trifluoroacetil,ftaloil, malonil, nicotinil e etc.

Em aspectos da invenção, "acil" refere-se a um grupo-C(O)R10, onde R10 é hidrogênio, alquil cicloalquil,cicloheteroalquil, aril, arilalquil, heteroalquil,heteroaril, e heteroarilalquil. Exemplos incluem, mas nãoestão limitados a formil, acetil, ciclohexilcarbonil,ciclohexilmetilcarbonil, benzoil, benzilcarbonil e etc.

0 termo "cicloalquil" refere-se a radicais possuindode cerca de 3 a 16 ou de 3 a 15 átomos de carbono econtendo um, dois, três ou quatro anéis onde tais anéispodem ser ligado de uma maneira pendente ou podem serfundidos. Em aspectos da invenção, "cicloalquil" refere-sea um sistema de anel de hidrocarboneto saturado,opcionalmente substituído, contendo de 1 a 2 anéis e de 3 a7 átomos de carbono por anel que pode também seradicionalmente fundido com um anel carbocíclico de C3-C7insaturado. Exemplos de grupos cicloalquil incluemestruturas de anel único tais como ciclopropil, ciclobutil,ciclopentil, ciclohexil cicloheptil, ciclooctil,ciclononil, ciclodecil, ciclododecil, e etc. ou estruturasde anéis múltiplos tais como adamantanil e etc. Em certosaspectos da invenção, os radicais de cicloalquil sãoradicais de "cicloalquil inferior" possuindo de cerca de 3alO, de 3 a 8, de3a6oude3a4 átomos de carbono,particularmente ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil,ciclohexil e cicloheptil. 0 termo "cicloalquil" tambémabrange radicais onde os radicais cicloalquil são fundidoscom radcais aril ou radicais heterociclil. Um radicalcicloalquil pode ser opcionalmente substituído.

Em aspectos da invenção, "cicloalquil substituído"refere-se a grupos cicloalquil possuindo de 1 a 5(particularmente de 1 a 3) substituintes incluindo semlimitação alquil, alquenil, alcoxi, cicloalquil,cicloalquil substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino,aminoacil, aminoaciloxi, oxiacilamino, ciano, halogênio,hidroxil, carboxil, carboxilalquil, ceto, tioceto, tiol,tioalcoxi, aril, ariloxi, heteroaril, heteroariloxi,hidroxiamino, alcoxiamino e nitro.

O termo "cicloalquenil" refere-se a radicaiscompreendendo de cerca de 2 a 16, de 4 a 16, de 2 a 15, de2 a 10, de 4 a 10, de 3 a 8, de 3 a 6 ou de 4 a 6 átomos decarbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e um,dois, três, ou quatro anéis onde tais anéis podem serligados de uma maneira pendente ou podem ser fundidos. Emcertos aspectos da invenção, os radicais cicloalquenil sãoradicais "cicloalquenil inferiores" possuindo de três asete átomos de carnono, particularmente ciclobutenil,ciclopentenil, ciclohexenil e cicloheptenil. Um radicalcicloalquenil pode ser opcionalmente substituído com gruposconforme aqui divulgado.

0 termo "cicloalcoxi" refere-se a radicais cicloalquil(particularmente, radicais cicloalquil possuindo de 3 a 15,de 3 a 8, ou de 3 a 6 átomos de carbono) ligados a umradical oxi. Exemplos de radicais cicloalcoxi incluemciclohexoxi e ciclopentoxi. Um radical cicloalcoxi pode seropcionalmente substituído com grupos conforme aquidivulgado.

0 termo "aril", sozinho ou em combinação, refere-se aum sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou trêsanéis onde tais anéis podem ser ligados juntos de umamaneira pendente ou podem ser fundidos. O termo "fundido"significa que um segundo anel está presente (isto é, ligadoou formado) tendo-se dois átomos adjacentes em comum oucompartilhados com o primeiro anel. Em aspectos dainvenção, um radical aril compreende de 4 a 24 átomos decarbono, particularmente de 4 a 10, de 4 a 8 ou de 4 a 6átomos de carbono. 0 termo "aril" inclui sem limitaçãoradicais aromáticos tais como fenil, naftil, indenil,benzociclooctenil, benzocicloheptenil, pentalenil,azulenil, tetrahidronaftil, indanil, bifenil, difenil,aceftilenil, fluorenil, fenalenil, fenantrenil eantracenil, preferivelmente fenil. Um radical aril pode seropcionalmente substituído com um a quatro substituintestais como alquil, alquil substituído, alquenil, alquenilsubstituído, alquinil, alquinil substituído, aril, arilsubstituído, aralquil, halo, trifluorometoxi,trifluorometil, hidroxi, alcoxi, alcanoil, alcanoiloxi,ariloxi, aralquiloxi, amino, alquilamino, arilamino,aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol,alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquil,carbamil, alcoxicarbonil, alquiltiono, ariltiono,arilsulfonilamina, ácido sulfônico, alquilssulfonil,sulfonamido, ariloxi e etc. Um substituinte pode ser tambémsubstituído por hidroxi, halo, alquil, alcoxi, alquenil,alquinil, aril ou aralquil. Em aspectos da invenção, umradical aril é substituído com hidroxil, alquil, carbonil,carboxil, tiol, amino, e/ou halo. 0 termo "aralquil"refere-se a um grupo aril ou um grupo aril substituídoligado diretamente através de um grupo alquil, tal comobenzil. Outros exemplos particulares de radicais arilsubstituídos incluem clorobenzil, e amino benzil.

0 termo "ariloxi" refere-se a radicais aril, conformedefinido aciam, ligados a um átomo de oxigênio. Gruposariloxi exemplares incluem naftiloxi, quinoliloxi,isoquinoliziniloxi e etc.

0 termo "arilalcoxi" conforme aqui usado, refere-se aum grupo aril ligado a um grupo alcoxi. Exemplosrepresentativos de arilalcoxi incluem, mas não estãolimitados a 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi e 5-fenilpentiloxi.

0 termo "aroil" refere-se a radicais aril, conformedefinido acima, ligado a um radical carbonil conformedefinido aqui, incluindo sem limitação benzoil e toluonil.Um radical aroil pode ser opcionalmente substituído comgrupos conforme aqui divulgado.

0 termo "heteroaril" refere-se a radicais aromáticosem forma de anel contendo heteroátomo completamenteinsaturado possuindo de 3 a 15, de 3 a 10, de 5 a 15, de 5a 10 ou de 5 a 8 elementos de anel selecionados a partir decarbono, nitrogênio, enxofre e oxigênio, onde pelo menos umátomo do anel é um heteroátomo. Um radical heteroaril podeconter um, dois ou três anéis e os anéis podem ser ligadosde uma maneira pendente ou podem ser fundidos. Exemplos deradicais "heteroaril" incluem sem limitação, um grupoheteromonociclil de 5 a 6 elementos insaturado contendo de1 a 4 átomos de nitrogênio, particularmente pirrolil,pirrolinil, imidazolil, pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil,tetrazolil e etc.; um grupo heterociclico condensadoinsaturado contendo de 1 a 5 átomos de nitrogênio,particularmente indolil, isoindolil, indolizinil,benzimidazolil, quinolil, isoquinolil, indazolil,benzotriazolil, tetrazolopiridazinil e etc.; um grupoheteromonocíclico de 3 a 6 elementos insaturado contendo umátomo de oxigênio, particularmente, 2-furil, 3-furil, eetc.; um grupo heteromonocíclico de 5 a 6 elementosinsaturado contendo um átomo de enxofre, particularmente,2-tienil, 3-tienil, e etc.; um grupo heteromonocíclico de 5a 6 elementos insaturado contendo de 1 a 2 átomos deoxigênio e de 1 a 3 átomos de nitrogênio, particularmenteoxazolil, isoxazolil, e oxadiazolil; um grupo heterociclicocondensado insaturado contendo de 1 a 2 átomos de oxigênioe de 1 a 3 átomos de nitrogênio, particularmentebenzoxazolil, benzoxadiazolil e etc.; um grupoheteromonociclio de 5 a 6 elementos insaturado contendo de1 a 2 átomos de enxofre e de 1 a 3 átomos de nitrogênio,por exemplo, tiazolil, tiadiazolil e etc.; um grupoheterociclico condensado insaturado contendo de 1 a 2átomos de enxofre e de 1 a 3 átomos de nitrogênio tal comobenzotiazolil, benzotiadiazolil e etc. O termo tambéminclui radicais onde os radicais heterocíclicos sãofundidos com radicais aril, particularmente, radicaisbicíclicos tais como benzofurano, benzotiofeno e etc. Umradical heteroaril pode ser opcionalmente substituído comgrupos conforme aqui divulgados.

O termo "heterocíclico" refere-se a radicais em formade anel contendo heteroátomo saturado ou parcialmentesaturado possuindo de 3 a 15, de 3 a 10, de 5 a 15, de 5 a10 ou de 5 a 8 elementos de anel selecionados a partir decarbono, nitrogênio, enxofre e oxigênio, onde pelo menos umátomo do anel é um heteroátomo. Um radical heterocíclicopode conter um, dois ou três anéis onde tais anéis podemser ligados de uma maneira pendente ou podem ser fundidos.

Exemplos de radicais heterocíclicos saturados incluem semlimitação um grupo heteromonocíclico de 3 a 6 elementossaturados contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio [porexemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, piperidinil, epiperazinil]; um grupo hetromonocíclico de 3 a 6 elemtnossaturados contendo de 1 a 2 átomos de oxigênio e de 1 a 3átomos de nitrogênio [por exemplo, morfolinil]; e um grupoheteromonocíclico de 3 a 6 elementos saturados contendo de1 a 2 átomos de enxofre e de 1 a 3 átomos de nitrogA}enio[por exemplo, tiazolidinil] etc. Exemplos de radicaisheterociclil parcialmente saturados incluem, sem limitação,dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano edihidrotiazol. Radicais heterocíclicos ilustrativosincluem sem limitação 2-pirrolinil, 3-pirrolinil,pirrolindinil, 1,3-dioxolanil, 2H-piranil, 4H-piranil,piperidinil, 1,4-dioxanil, morfolinil, 1,4-ditianil,tiomorfolinil e etc.

0 termo "sulfato" usado sozinho ou ligada a outrostermos, é técnica conhecida e inclui um grupo que pode serrepresentado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 48</formula>

onde R16 é um par de elétron, hidrogênio, alquilalquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil,cicloalquinil, aril, heterocíclico, carboidrato, peptideoou derivado de peptideo.

0 termo "sulfonil" usado sozinho ou ligado a outrostermos tais como alquilsulfonil ou arilsulfonil, refere-seaos radicais divalentes -SO2-. Em aspectos da invenção ondeum ou mais de R1, R3, R4, R5 ou R6 é um grupo sulfonil, ogrupo sulfonil pode ser ligado a um alquil substituído ounão substituído, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalquinil, ou grupo heterocíclico,carboidrato, peptideo ou derivado de peptideo.

O termo "sulfonato" é conhecido na técnica e inclui umgrupo representado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 48</formula>

onde R16 é um par de elétron, hidrogênio, alquil,cicloalquil, aril, alquenil, alquinil, cicloalquenil,cicloalquinil, heterocíclico, carboidrato, peptideo ouderivado de peptideo.

Exemplos de grupos alquil sulfonados incluem ácidoetil sulfúrico, ácido etanossulfônico, ácido 2-aminoetan-l-ol sulfúrico, ácido 1-propanossulfônico, ácido 2-propanossulfônico, ácido 1,2-dietanodissulfônico, ácido1,2-etanediol dissulfúrico, ácido 1,3-propanodissulfônico,ácido 1-propanol sulfúrico, ácido 1,3-propanodioldissulfúrico, ácido l-butanossulfônico, ácido 1,4-butanodiol dissulfúrico, ácido 1,2-etanediol dissulfúrico,ácido 3-amino-1-propanossulfônico, sulfato de ácido 3-hidroxipropanossulfônico, ácido 1,4-butanossulfônico, ácido1,4-butanodiol monossulfúrico, ácido 1-pentanessulfônico,ácido 1,5-pentanodisulfônico, ácido 1,5-pentanodiolsulfúrico, ácido 4-heptanosulfônico, trisulfato de1,3,5-heptanetriol, trisulfato de 2-hidroximetil-l, 3-propanodiol, trisulfato de 2-hidroximetil-2-metil-l, 3-propanodiol, tetrasulfato de 1,3,5,7-heptanotetraol,pentasulfato de 1,3,5,7,9-nonano, ácido 1-decanosulfônico,e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Exemplos de grupos cicloalquil sulfonatados incluemdissultato de 1,3-ciclohexanodiol e trissulfato de 1,3,5-heptanotriol.

Exemplos de grupos aril sulfonatados incluem ácido1,3-benzenodissulfônico, ácido 2,5-dimetoxi-l,4 -benzenodissulfônico, ácido 4-amino-3-hidroxi-l-naftalenossulfônico, ácido 3,4-diamino-l-naftalenossulfônico e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes.

Exemplos de compostos sulfonatados heterocíclicosincluem ácido 3 -(N-morfolino)propanossulfônico e ácidotetrahidrotiofeno-1,l-dióxido-3,4-dissulfônico e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.

Exemplos de carboidratos sulfonatados sãooctassulfonato de sacaraose, ácido 5-desoxi-l,2-0-isopropilideno-a-D-xilofuranose-5-sulfônico ou um sal demetal alcalino terroso deste, metil-a-D-glicopiranosida2 , 3-dissulfato, metil 4, -O-benzilideno-a-D-glicopiranosida2, 3-dissulfato, 2 , 3,4,3',4'-sacarose-pentassulfato, 2,5-dissulfato de 1, 3:4 , 6-di-O-benzilideno-D-manitol, 2,5-dissulfato de D-manitol, tetrassulfato de 2,5-di-0-benzil-D-manitol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

0 termo "sulfinil" usado sozinho ou ligado a outrostermos tais como alquilsulfinil (isto é, -S (O)-alquil) ouarilsulfinil, refere-se aos radicais divalentes -(SO)-.

0 termo "sulfóxido" refere-se ao radical -S=O.

0 termo "amino", sozinho ou em combinação, refere-se aum radical onde um átomo de nitrogênio (N) está ligado atrês substituintes sendo qualquer combinação de hidrogênio,hidroxil, alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, aril ousilil com o fórmula química geral -NR10Rn onde R10 e R11podem ser qualquer combinação de hidrogênio, hidroxil,alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, aril, silil,heteroaril ou heterocíclico que podem ser ou nãosubstituídos. Opcionalmente, um substituinte no átomo denitrogênio pode ser um grupo hidroxil (-0H) para forneceruma amina conhecida como hidroxilamina. Exemplosilustrativos de grupos amino são amino (-NH2), alquilamino,acilamino, cicloamino, acicloalquilamino, arilamino,arilalquilamino, e alquilsililamino inferior,particularmente metilamino, etilamino, dimetilamino, 2-propilamino, butilamino, isobutilamino, ciclopropilamino,benzilamino, alilamino, hidroxilamino, ciclohexilamino,piperidina, benzilamino, difenilmetilamino, tritilamino,trimetilsililamino e dimetil-terc-butilsililamino .O termo "tiol" significa -SH.

O termo "sulfenil" refere-se ao radical -SR9 onde R9não é hidrogênio. R9 pode ser alquil, alquenil, alquinil,cicloalquil, aril, silil, heterociclico, heteroaril,carbonil ou carboxil.

O termo "tioalquil", sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo químico funcional onde um átomo de enxofre(S) está ligado a um alquil, que pode ser substituído.

Exemplos de grupos tioalquil são tiometil, tioetil etiopropil.

O termo "tioalril", sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo químico funcional onde um átomo de enxofre(S) está ligado a um grupo aril com a fórmula química geral-SR12 onde R12 é um grupo aril que pode ser substituído.

Exemplos ilustrativos de grupos tioaril e grupos tioarilsubstituídos são tiofenil, para-clorotiofenil, tiobenzil,4-metoxi-tiofenil, 4-nitro-tiofenil e para-nitrotiobenzil.

O termo "tioalcoxi", sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo químico funcional onde um átomo de enxofre(S) está ligado a um grupo alcoxi com a fórmula químicageral -SR13 onde R13 é um grupo alcoxi que pode sersubstituído. Em aspectos da invenção, um "grupo tioalcoxi"possui de 1 a 6 átomos de carbono e refere-se a um grupo -S- (O) -alquil de Ci-C6 onde alquil de Ci-C6 possui osignificado conforme aqui definido. Exemplos ilustrativosde um grupo tioalcoxi linear ou ramificado ou radicalpossuindo de 1 a 6 átomos de carbono, também conhecido comotioalcoxi de C1-C6, incluem tiometoxi e tioetoxi.

0 termo "carbonil" refere-se a um radical carbonopossuindo duas das quatro ligações covamente compartilhadascom um átomo de oxigênio.

O termo "carboxil", sozinho ou em combinação, refere-se a -C(O)OR14- onde R14 é hidrogênio, alquil, alquenil,alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, amino, tiol, aril,heteroaril, tioalquil, tioaril, tioalcoxi ou um anelheterocíclico, que pode ser opcionalmente substituído. Emaspectos da invenção, os grupos carboxil estão em uma formaesterificada e podem conter como um grupo esterificantegrupos alquil inferiores. Em aspectos particulares dainvenção, -C(O)OR14 fornece um éster ou um derivado deaminoácido. Uma forma esterificada é também particularmentereferida aqui como um "éster carboxílico". Em aspectos dainvenção, um "carboxil" pode ser substituído,particularmente substituído com alquil que é opcionalmentesubstituído com um ou mais de amino, amina, halo,alquilamino, aril, carboxil ou um hetocíclico. Em aspectosparticulares da invenção, o grupo carbonil émetoxicarbonil, butoxicarbonil, terc-alcoxicarbonil talcomo terc-butoxicarbonil, arilmetiloxicarbonil possuindo umou dois radicais aril, incluindo sem limitação, fenilopcionalmente substituído, por exemplo, por alquilinferior, alcoxi inferior, hidroxil, halo e/ou nitro, talcomo benziloxicarbonil, metoxibenziloxicarbonil,dif enilmetoxicarbonil, 2-bromoetoxicarbonil, 2-iodoetoxicarbonil-terc-butilcarbonil, 4-nitrobenziloxicarbonil, dif eni lmetoxi-carbonil,benzhidroxicarbonil, di-4-metoxif enil-metoxicarbonil, 2-bromoetoxicarbonil, 2 -iodoetoxicarbonil, 2-trimetilsililetoxicarbonil ou 2-trifenilsililetoxicarbonil.Grupos carboxil adicionais na forma esterificada são grupossililoxicarbonil incluindo sililoxicarbonil orgânico. 0substituinte de silício em tais compostos pode sersubstituído com alquil inferior (por exemplo, metil) ,alcoxi (por exemplo, metoxi) e/ou halo (por exemplo,cloro). Exemplos de substituintes de silício incluemtrimetilsilil e dimetil-terc-butilsilil.

0 termo "carboxamida", sozinho ou em combinação,refere-se a um amino, radicais monoalquilamino,dialquilamino, monocicloalquilamino, alquilcicloalquilaminoe dicicloalquilamino, ligados a uma de duas ligações nãocompartilhadas em um grupo carbonil.

O termo "nitro" significa -NO2- .

Um radical em um composto de poliálcool de ciclohexanopode ser substituído com um ou mais substituintes naturaisàqueles habilitados na técnic, incluindo sem limitação,grupos alquil, alquenil, alquinil, alcanoil, alquileno,alquenileno, hidroxialquil, haloalquil, haloalquileno,haloalquenil, alcoxi, alqueniloxi, alqueniloxialquil,alcoxialquil, aril, alquilaril, haloalcoxi,haloalqueniloxi, heterocíclico, heteroaril, sulfonil,sulfenil, alquilsulfonil, sulfinil, alquilsulfinil,aralquil, heteroaralquil, cicloalquil, cicloalquenil,cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, amino, oxi, halo, azido,tio, ciano, hidroxil, fosfonato, fosfinato, tioalquil,alquilamino, arilamino, arilsulfonil, alquilcarbonil,arilcarbonil, heteroarilcarbonil, heteroarilsulfinil,heteroarilsulfonil, heteroarilamino, heteroariloxi,heteroariloxilalquil, arilacetamidoil, ariloxi, aroil,aralcanoil, aralcoxi, ariloxialquil,haloariloxialquil, heteroaroil, heteroaralcanoil,eteroaralcoxi, heteroaralcoxialquil, tioaril,ariltioalquil, alcoxialquil, e acil. Nas modalidades dainvenção, os substituintes incluem alquil, alcoxi,alquinil, halo, amino, tio, oxi e hidroxil.

Embora amplas definições dos compostos de poliálcoolde ciclohexano sejam aqui adescritas para uso na presenteinvenção, certos composotos de formulação I, II, III ou IVpodem ser mais particularmente descritos. Nas modalidadesda invenção, o composto de poliálcool de ciclohexano é umcomposto isolado, particularmente puro, maisparticularmente substancialmente puro da fórmula I, onde Xé um radical scilo-inositol, epi-inositol ou um isômero deconfiguração deste, onde:

(a) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são hidroxil ou

(b) um ou mais de, dois ou mais de, ou três ou mais de

R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são independentemente alquilopcionalmente substituído, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroyl, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfinil, sulfonato, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril,nitro, ciano, isocyanato, halo, seleno, silil, sililoxi,sililtio, carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil,ou carboxamida e o outro de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 é umhidroxil.

Em aspectos da invenção, o composto de poliálcool deciclohexano é um composto de scilo-ciclohexanohexol,particularmente scilo-inositol puro ou substancialmentepuro. O composto "scilo-inositol" é também referido aquicomo AZD-103 ou ELND005.

Um "composto scilo-ciclohexanohexol" inclui compostospossuindo a estrutura da fórmula Va ou Vb:

<formula>formula see original document page 55</formula>

Em modalidades, um composto scilo-ciclohexanohexol,sal, ou derivado deste, particularmente um composto scilo-ciclohexanohexol puro ou substancialmente puro, é usado nasformulações, formas de dosagem, métodos e usos aquidivulgados. Um composto scilo-ciclohexanohexol inclui umcomposto da fórmula Va ou Vb onde um, dois, três ou quatro,preferivelmente um, dois ou três, mais preferivelmente umou dois grupos hidroxil são substituídos por substituintes,particularmente substituintes univalentes, com retençãodeconfiguração. Substituintes adequados incluem semlimitação, hidrogênio, alquil, acil, alquenil, cicloalquil,halogênio, -NHR1 onde R1 é hidrogênio, acil, alquil ou -R2R3onde R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam acil oualquil; -PO3H2; -SR4 onde R4 é hidrogênio, alquil, ou -O3H;e -OR3 onde R3 é hidrogênio, alquil, ou -SO3H. Em aspectosda invenção, um composto scilo-ciclohexanohexol não incluemscilo-ciclohexanohexol substituído com um ou mais grupofosfato.

Aspectos particulares da invenção utilizam compostosscilo-ciclohexanohexol da fórmula Va ou Vb onde um ou maisdos grupos hidroxil é substituído com alquil, acil,alquenil, -NHR1 onde R1 é hidrogênio, acil, alquil ou -R2R3onde R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam acil oualquil; -SR4 onde R4 é hidrogênio, alquil, ou -O3H; e -OR3onde R3 é hidrogênio, alquil, ou -SO3H, maisparticularmente -SR4 onde R4 é hidrogênio, alquil, ou -O3Hou -SO3H. Em modalidades da invenção, um composto epi-ciclohexanohexol, sal, ou derivado deste, particularmenteum composto epi-ciclohexanohexol puro ou substancialmentepuro, é usado nas formulações, formas de dosagem, métodos eusos aqui divulgados.

Em aspectos da invenção, o composto de poliálcool deciclohexano é um composto de epi-ciclohexanohexol,particularmente epi-ciclohexanohexol puro ousubstancialmente puro.

Um "composto epi-ciclohexanohexol" inclui compostospossuindo a estrutura de base da fórmula VI:

<formula>formula see original document page 56</formula>

Um composto epi-ciclohexanohexol inclui um composto dafórmula VI onde um, dois, três ou quatro, preferivelmenteum, dois ou três, mais pref erivelmente um ou dois gruposhidroxil são substituídos por substituintes,particularmente substituintes univalentes, com retençãodeconfiguração. Substituintes adequados incluem semlimitação, hidrogênio, alquil, acil, alquenil, cicloalquil,halogênio, -NHR1 onde R1 é hidrogênio, acil, alquil ou -R2R3onde R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam acil oualquil; -PO3H2; -SR4 onde R4 é hidrogênio, alquil, ou -O3H;e -OR3 onde R3 é hidrogênio, alquil, ou -SO3H.

Aspectos particulares da invenção utilizam compostosepi-c ic lohexanohexol da fórmula VI onde um ou mais dosgrupos hidroxil é substituído com alquil, acil, alquenil, -NHR1 onde R1 é hidrogênio, acil, alquil ou -R2R3 onde R2 e R3são iguais ou diferentes e representam acil ou alquil; -SR4onde R4 é hidrogênio, alquil, ou -O3H; e -OR3 onde R3 éhidrogênio, alquil, ou -SO3H, mais particularmente -SR4onde R4 é hidrogênio, alquil, ou -O3H ou -SO3H.

Em aspectos da invenção, o composto de poliálcool deciclohexano é um composto de epi-ciclohexanohexol (isto é,epi-inositol) particularmente epi-inositol puro ousubstancialmente puro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto isolado, particularmente puro,mais particularmente, substancialmente puro da fórmula IIonde:

(a) R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são hidroxil, ou

(b) um ou mais de, dois ou mais de, ou três ou mais deR1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são independentemente alquilopcionalmente substituído, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroyl, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfinil, sulfonato, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocyanato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida e o outro de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 é umhidroxil.

Em aspectos particulares da invenção, um composto depoliálcool de ciclohexano não inclui um composto da fórmulaI ou II onde (a) quando um de R1, R2f R3, R4, R5, and/or R6são alquil ou flúor, mais de 4 do outros de R1, R2, R3, R4,R5, e/ou R6 são hidroxil, (b) quando um de R1, R2i R3, R4,R5i e/ou R6 é amino ou azida, mais de quatro de R1, R2, R3,R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, (c) quando dois de R1, R2, R3,R4, R5, e/ou R6 são amino, mais de três de R1, R2, R3, R4,R5, e/ou R6 são hidroxil, e (d) R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6são isopropilideno.

Em alguns aspectos da invenção, um composto depoliálcool de ciclohexano é utilizado onde um ou mais deR1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são alquil, alcoxi ou halo, e ooutro de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 é hidrogênio.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I ou II onde ohidrogênio em uma ou mais das posições 1, 2, 3, 4, 5 ou 6da fórmula I ou II é substituído com um radical aquidivulgado para R1, R2, R3, R4, R5 e R6, incluindo alquilopcionalmente substituído, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroyl, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfinil, sulfonato, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocyanato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida, particularmente alquil opcionalmentesubstituído, alquenil, alcoxi, amino, imino, tiol, nitro,ciano, halo, ou carboxil.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I ou II onde um oumais de, dois ou mais de, ou três ou mais de R1, R2, R3, R4,R5, e/ou R6 são independentemente alquenil, alquinil,alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroyl, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfonil,sulfenil, sulfinil, sulfonato, sulfóxido, sulfato, nitrociano, isocianato, tioaril, tioalcoxi, seleno, silil,sililoxi, sililtio, Cl, I, Br, carboxil, éster carboxílico,carbonil, carbamoil, ou carboxamida e o outro de R1, R2, R3,R4, R5, e/ou R6 é um hidroxil.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto isolado, particularmente puro,mais particularmente, substancialmente puro da fórmula I ouII onde um ou mais de, dois ou mais de, ou três ou mais deR1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são independentemente alquil deCi-C6, alquenil de C3-C6, alquinil de C2-C6, alquileno de C2-C6, alquenileno de C2-C8, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C8, cicloalquenil de C3-C8,cicloalcoxi de C3-C8, cicloalcoxi de C3-C8, aciloxi,sulfonil, sulfenil, sulfinil, sulfonato, sulfoxido,sulfato, isocianato, tioaril, tioalcoxi, seleno, silil,sililoxi, silitio, aril, aroil, ariloxi, aril-alcoxi de C1-C6, acetil, heteroaril, heterocíclico, amino, tiol,tioalquil, tioalcoxi, nitro, ciano, halo (por exemplo, Cl,I, ou Br) , carboxil, éster carboxílico, carbonil,carbamoil, ou carboxamida e o outro de R1, R2, R3, R4, R5,e/ou R6 é um hidroxil. Em aspectos particulares, (a) quandoum de R1, R2, R3, R4, R5, and/or R6 são alquil ou flúor, nãomais de 4 do outros de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 sãohidroxil, (b) quando um de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 éamino, não mais de quatro de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 sãohidroxil, (c) quando dois de R1i R2, R3, R4, R5, e/ou R6 sãoamino, não mais de três de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 sãohidroxil, e (d) R1, R2i R3, R4i R5 e/ou R6 não sãoisopropilideno.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I onde R ehidroxil em uma posição equatorial, pelo menos um, dois,três ou quatro de R1, R3, R4, R5, e/ou R6 sãoindependentemente alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfenil, sulfonil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida, particularmente alquil de Ci-C6, alquenil deC3-C6, alquinil de C2-C6, alquileno de C2-C6, alquenileno C2-C8, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C8, cicloalquenil C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, aril-alcoxi deC1-C6, Cl, I, ou Br, e o outro de R1, R3, R4, R5, e/ou R6 éum hidroxil.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde c ic lohexano é um composto da fórmula I onde R2 éhidroxil em uma posição equatorial, pelo menos um, dois,três ou quatro de R1, R3, R4, R5, e/ou R6 sãoindependentemente alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida, particularmente alquil de Ci-C6, alquenil deC3-C6, alquinil de C2-C6, alquileno de C2-C6, alquenileno C2-C8, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C8, cicloalquenil C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, aril-alcoxi deCi-C6, Cl, I, ou Br, e o outro de R1, R3, R4, R5, e/ou R6 éum hidroxil.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I ou II onde pelomenos dois de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, e um,dois, três ou quatro ou mais do outro de R1, R2, R3, R4, R5e/ou R6 são alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,

cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida, particularmente alquil de Ci-C6, alquenil deC3-C6, alquinil de C2-C6, alquileno de C2-C6, alquenileno C2-C8, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C8, cicloalquenil C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, aril-alcoxi deCi-C6, Cl, I, ou Br.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I ou II onde pelomenos dois de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, edois ou mais do outro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 sãoalquil, cicloalquil, alquenil, cicloalquenil, alquinil,alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalcoxi,aril, ariloxi, arilalcoxi, aroil, heteroaril,

heterocíclico, acil, ou aciloxi, sulfonil, sulfenil,sulfinil, amino, imino, ciano, isocianato, seleno, silil,sililoxi, sililtio, tiol, tioalquil, tioalcoxi, halo,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil ecarboxamida, particularmente alquil de Ci-C6, alquenil deC3-C6, alquinil de C2-C6, alquileno de C2-C6, alquenileno C2-C8, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C8, cicloalquenil C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, aril-alcoxi deC1-C6, Cl, I, ou Br.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I ou II onde pelomenos dois de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, etrês ou mais do outro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 sãoindependentemente alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, azido,nitro, ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi,sililtio, carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil,ou carboxamida, particularmente alquil de Ci-C6, alquenilde C3-C6, alquinil de C2-C6, alquileno de C2-C6, alquenilenoC2-C8, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil deC3-C8, cicloalquenil C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, aril-alcoxi deC1-C6, Cl, I, ou Br.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I ou II onde pelomenos três de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, e um,dois ou três do outro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 sãoalquil, alquenil, alquinil, alquileno, alquenileno, alcoxi,alqueniloxi, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalcoxi, aril,ariloxi, arilalcoxi, aroil, heteroaril, heterocíclico,acil, aciloxi, sulfoxido, sulfato, sulfonil, sulfenil,sulfonato, sulfinil, amino, imino, azido, tiol, tioalquil,tioalcoxi, tioaril, nitro, ciano, isocianato, halo, seleno,silil, sililoxi, sililtio, carboxil, éster carboxílico,carbonil, carbamoil, ou carboxamida, particularmentealquil de Ci-C6, alquenil de C3-C6, alquinil de C2-C6,alquileno de C2-C6, alquenileno C2-C8, alcoxi de Ci-C6,alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C8, cicloalquenilC3-C8, cicloalcoxi C3-C8, aril-alcoxi de Ci-C6, Cl, I, ou Br.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I ou II onde pelomenos quatro de R1i R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, eum ou dois do outro de R1, R3, R4, R5 e/ou R6 são alquil,alquenil, alquinil, alquileno, alquenileno, alcoxi,alqueniloxi, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalcoxi, aril,ariloxi, arilalcoxi, aroil, heteroaril, heterocíclico,acil, aciloxi, sulfoxido, sulfato, sulfonil, sulfonato,sulfenil, sulfinil, amino, imino, azido, tiol, tioalquil,tioalcoxi, tioaril, azido, nitro, ciano, isocianato, halo,seleno, silil, sililoxi, sililtio, carboxil, éstercarboxílico, carbonil, carbamoil, ou carboxamida,particularmente alquil de C1-C6, alquenil de C3-C6, alquinilde C2-C6, alquileno de C2-C6, alquenileno C2-C8, alcoxi deCi-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C8,cicloalquenil C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, aril-alcoxi de Ci-C6,Cl, I, ou Br.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I ou II onde R1,R2, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, e R3 é alquilopcionalmente substituído, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroyl, heteroaril, heterocxclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, azido,nitro, ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi,sililtio, carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil,ou carboxamida. Em modalidades, R3 é selecionado a partirdo grupo consistindo de alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, imino, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi,sulfonil, sulfenil, sulfinil, sulfoxido, sulfato,tioalcoxi, tioaril, carboxil, carbonil, carbamoyl, oucarboxamida, particularmente alcoxi, sulfonil, sulfenil,sulfinil, sulfoxido, sulfato, tioalcoxi, carboxil,carbonil, carbamoil, ou carboxamida. Em uma modalidadeparticular, R3 é selecionado a partir do grupo consistindode alquil de Ci-C6, alquenil de C3-C6, alquinil de C2-C6,alquileno de C2-C6, alquenileno C2-C8, alcoxi de C1-C6,alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3 -C8, cicloalquenilC3-C8, cicloalcoxi C3-C8, aril, ariloxi, aril-alcoxi de C1-C6, acetil, halo, e éster carboxílico, particularmentealquil de Ci-C6, alquenil de C3-C6, alquinil de C2-C6,alquileno de C2-C6, alquenileno C2-C8, alcoxi de Ci-C6,alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C8, cicloalquenilC3-C8, cicloalcoxi C3-C8, aril-alcoxi de C1-C6, Cl, I, ou Br.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I ou II onde R1,R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, e R2 é alquilopcionalmente substituído, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroyl, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, azido,nitro, ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi,sililtio, carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil,ou carboxamida. Em modalidades, R2 é selecionado a partirdo grupo consistindo de alquil de C1-C6, alquenil de C3-C6,alquinil de C2-C6, alquileno de C2-C6, alquenileno C2-C8,alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C8,cicloalquenil C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, aril, ariloxi, aril-alcoxi de C1-C6, acetil, halo, e éster carboxílico.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde um, dois, três, quatro ou cinco de R1, R2, R3, R4, R5e/ou R6 são, cada um, independentemente:

(a) alquil com 1 a 24 átomos de carbono,particularmente, de 1 a 10 ou de 1 a 6 átomos de carbono;

(b) cicloalquil com 3 a 16 átomos de carbono,particularmente, de 3 a 10 ou de 3 a 6 átomos de carbono;(c) alquenil com 2 a 24 átomos de carbono,particularmente, de 2 a 10 ou de 2 a 6 átomos de carbono;

(d) cicloalquenil com 4 a 16 átomos de carbono,particularmente, de 4 a 10 ou de 4 a 6 átomos de carbono;

(e) aril com 4 a 24 átomos de carbono,particularmente, de 4 a 10, de 4 a 8, ou de 4 a 6 átomos decarbono;

(f) aralquil, alcaril, aralquenil ou alquenilaril;

(g) grupo heterocíclico compreendendo de 3 a 10,particularmente de 3 a 8 ou de 3 a 6 elementos de anel epelo menos um átomo selecionado a partir do grupoconsistindo de oxigênio, nitrogênio e enxofre;

(h) alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou de 1 a 3átomos de carbono, particularmente metoxi, etoxi, propoxi,butoxi, isopropoxi ou terc-butoxi, especialmente metoxi, ou

(i) halo, particularmente flúor, cloro ou bromo,especialmente cloro.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV

onde R2 é hidroxil e um, dois, três, quatro, ou cinco deR1, R3, R4, R5 e/ou R6 é, cada um, independentemente methyl,etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil,decil, dodecil, tetradecil, pentadecil, hexadecil,heptadecil, octadecil, eicosil, docosil, metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, isopropoxi, terc-butoxi, cloro,ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, vinil, alil,propenil, octadienil, octenil, decenil, dodecenil,tetradecenil, hexadecenil, octadecenil, octadecadienil,nonadecenil, octadecatrienil, araquidonil, ciclopentenil,cicopentadienil, ciclohexenil, ciclohexadienil, fenil,bifenil, terfenil, naftil, antracenil, fenantrenil,piridil, furil, ou tiazolil.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1 é hidroxil e um, dois, três, quatro, ou cinco deR2, R3, R4, R5 e/ou R6 é, cada um, independentemente methyl,etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil,decil, dodecil, tetradecil, pentadecil, hexadecil,heptadecil, octadecil, eicosil, docosil, metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, isopropoxi, terc-butoxi, cloro,ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, vinil, alil,propenil, octadienil, octenil, decenil, dodecenil,tetradecenil, hexadecenil, octadecenil, octadecadienil,nonadecenil, octadecatrienil, araquidonil, ciclopentenil,cicopentadienil, ciclohexenil, ciclohexadienil, fenil,bifenil, terfenil, naftil, antracenil, fenantrenil,piridil, furil, ou tiazolil.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde um ou dois de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são carboxil,carbamil, sulfonil, ou a heterocíclico compreendendo umátomo de N, mais particularmente N-metilcarbamil, N-propilcarbamil, N-cianocarbamil, aminossulfonil,isoxazolil, imidazolil e tiazolil.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R2 é hidroxil; e R1, R3, R4, R5 e R6 sãoindependentemente selecionados a partir de alquil de Ci-C6,alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, alcoxi de Ci-C6,alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-Ci0, cicloalquenilde C4-Ci0, cicloalcoxi de C3-C10, aril de C6-C10, ariloxi deC6-C10, aril de C6-Ci0-alcoxi de C1-C3, aroil de C6-C10,heteroaril de C6-C10, heterocíclico de C3-C10, acil de C1-C6,aciloxi de C1-C6, hidroxil, -NH2, -NHR7, -NR7R8-, =NR7, -S(O)2R7, -SH, -SO3H7 nitro, ciano, halo, haloalquil,haloalcoxi, hidroxialquil, -Si(R7)3, -OSi(R7)3, -CO2H,CO2R7i oxo, -PO3H, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7iC(O)NR7R8, -NHS(O)2R7, -S(O)2NH2, -S(O)2NHR7 e -S(O)2NR7R8onde R7 e R8 são independentemente selecionados a partir dealquil de C1-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6,cicloalquil de C3-C10, cicloalquenil de C4-C10, aril de C6-C10, aril de C6-C10-alquil de C1-C3, heteroaril de C6-C10 eheterocíclico de C3-C10; desde que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 nãosejam todos hidroxil.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R2 é hidroxil; um de R1, R3, R4, R5 e R6 é hidroxil equatro de R1, R3, R4, R5 e R6 são independentementeselecionados a partir de alquil de C1-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C10, cicloalquenil de C4-C10,cicloalcoxi de C3-Ci0, aril de C6-C10, ariloxi de C6-C10, arilde C6-C10-alcoxi de C1-C3, aroil de C6-C10, heteroaril de C6-C10, heterocíclico de C3-C10, acil de C1-C6, aciloxi de Ci-C6,-NH2, -NHR7, -NR7R8-, =NR7, -S(O)2R7, -SH, -SO3H, nitro,ciano, halo, haloalquil, haloalcoxi, hidroxialquil,Si(R7)3, -OSi(R7)3, -CO2H, -CO2R7, oxo, -PO3H, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7, -C(O)NR7R8, -NHS(O)2R7, -S(O)2NH2,S(O)2NHR7 e -S(O)2NR7R8 onde R7 e R8 são independentementeselecionados a partir de alquil de Ci-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, cicloalquil de C3-Ci0, cicloalquenilde C4-Ci0, aril de C6-Ci0, aril de C6-Ci0-alquil de Ci-C3,heteroaril de C6-Ci0 e heterocíclico de C3-Ci0.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R2 é hidroxil; dois de R1, R3, R4, R5 e R6 são hidroxile três de R1, R3, R4, R5 e R6 são independentementeselecionados a partir de alquil de Ci-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-Ci0, cicloalquenil de C4-Ci0,cicloalcoxi de C3-Ci0, aril de C6-Ci0, ariloxi de C6-Ci0, arilde C6-Ci0-alcoxi de Ci-C3, aroil de C6-Ci0, heteroaril de C6-Ci0, heterocíclico de C3-C10, acil de Ci-C6, aciloxi de Ci-C6,-NH2, -NHR7, -NR7R8-, =NR7, -S(O)2R7, "SH, -SO3H, nitro,ciano, halo, haloalquil, haloalcoxi, hidroxialquil,

Si(R7)3, -OSi(R7)3, -CO2H, -CO2R7, oxo, -PO3H, -NHC(O)R7i -C(O)NH2, -C(O)NHR7, -C(O)NR7R8, -NHS(O)2R7, -S(O)2NH2,S(O)2NHR7 e -S(O)2NR7R8 onde R7 e R8 são independentementeselecionados a partir de alquil de Ci-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, cicloalquil de C3-Ci0, cicloalquenilde C4-Ci0, aril de C6-Ci0, aril de C6-Ci0-alquil de Ci-C3,heteroaril de C6-C10 e heterocíclico de C3-C10.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula III ou IV onde R2 éhidroxil; três de R1, R3, R4, R5 e R6 são hidroxil e dois deR1, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados apartir de alquil de C1-C6, alquenil de C2-C6, alquinil deC2-C6, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil deC3-C10, cicloalquenil de C4-C10, cicloalcoxi de C3-C10, arilde C6-C10, ariloxi de C6-C10, aril de C6-C10-alcoxi de C1-C3,aroil de C6-C10, heteroaril de C6-Ci0, heterocíclico de C3-Ci0, acil de C1-C6, aciloxi de Ci-C6, -NH2, -NHR7, -NR7R8-,=NR7, -S(O)2R7, -SH, -SO3H, nitro, ciano, halo, haloalquil,haloalcoxi, hidroxialquil, -Si(R7)3, -OSi(R7)3, -CO2H,CO2R7, oxo, -PO3H, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7,

C(O)NR7R8, -NHS(O)2R7, -S(O)2NH2, -S(O)2NHR7 e -S(O)2NR7R8onde R7 e R8 são independentemente selecionados a partir dealquil de Ci-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6,cicloalquil de C3-C10, cicloalquenil de C4-C10, aril de C6-C10, aril de C6-C10-alquil de C1-C3, heteroaril de C6-C10 eheterocíclico de C3-C10.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula III ou IV onde R2 éhidroxil; quatro de R1, R3, R4, R5 e R6 é hidroxil e um deR1, R3, R4, R5 e R6 é independentemente selecionado a partirde alquil de C1-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6,alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C10, cicloalquenil de C4-C10, cicloalcoxi de C3-C10, aril deC6-C10, ariloxi de C6-C10, aril de C6-C10-alcoxi de C1-C3,aroil de C6-C10, heteroaril de C6-C10, heterocíclico de C3-C10, acil de C1-C6, aciloxi de C1-C6, -NH2, -NHR7, -NR7R8-,=NR7, -S(O)2R7, -SH, -SO3H, nitro, ciano, halo, haloalquil,haloalcoxi, hidroxialquil, -Si(R7)3, -OSi(R7)3, -CO2H,CO2R7, oxo, -PO3H, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7,C(O)NR7R8, -NHS(O)2R7, -S(O)2NH2, -S(O)2NHR7 e -S(O)2NR7R8onde R7 e R8 são independentemente selecionados a partir dealquil de C1-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6,cicloalquil de C3-C10, cicloalquenil de C4-C10, aril de C6-C10, aril de C6-C10-alquil de C1-C3, heteroaril de C6-C10 eheterocíclico de C3-C10.Em modalidade da invenção, o composto de poliálcool deciclohexano é um composto da fórmula III ou IV onde um deR1, R3, R4, R5 e R6 é alquil de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, acilde Ci-C6, halo, oxo, =NR7, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7, -C(O)NR7R8, CO2R7, ou -SO2R7, onde R7R8 são conforme definidoacima; e não mais de quatro do restante de R1, R2, R3, R4,R5 e R6 são hidroxil.

Em modalidade da invenção, o composto de poliálcool deciclohexano é um composto da fórmula III ou IV onde dois deR1, R3, R4, R5 e R6 são alquil de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, acilde Ci-C6, halo, oxo, =NR7, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7, -C(O)NR7R8, CO2R7, ou -SO2R7, onde R7R8 são conforme definidoacima; e não mais de três de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 sãohidroxil.

Em modalidade da invenção, o composto de poliálcool deciclohexano é um composto da fórmula III ou IV onde três deR1, R3, R4i R5 e R6 são alquil de Ci-C6, alcoxi de C1-C6,alquil de Ci-C6, halo, oxo, =NR7, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7, -C(O)NR7R8, CO2R7, ou -SO2R7, onde R7R8 são conformedefinido acima; e não mais de dois de R1, R2, R3, R4, R5 e R6são hidroxil.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde um, dois, três, quatro ou cinco de R1, R2, R3, R4, R5e/ou R6 são hidroxil, o outro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6são independentemente hidrogênio, alquil, alquenil,alquinil, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi,cicloalquil, cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi,arilalcoxi, aroyil, heteroaril, heterocíclico, acil,aciloxi, sulfoxido, sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato,sulfinil, amino, imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi,tioaril, nitro, ciano, isocianato, halo, seleno, silil,sililoxi, sililtio, carboxil, éster carboxílico, carbonil,carbamoil ou carboxamida, especialmente alquil, alcoxi,acetil, halo, éster carboxílico, amino, imino, azido, tiol,tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano, ou halo,pref erivelmente alquil de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, acetil,halo, ou éster carboxílico, e pelo menos um de R1, R2, R3,R4, R5 e/ou R6 é alcoxi, particularmente alcoxi possuindocerca de 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmentemetoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi,que podem ser substituídos com alquil, halo (por exemplo,flúor), alquil substituído (por exemplo, alquilhalo,haloalquilhalo, alquilhaloalquil) , ciano, amino, nitro, oucicloalquil, mais particularmente CF3, CF3CF2, CF3CH2,CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, ou um cicloalquil de 3 a 4 elementos(por exemplo, ciclopropil).

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde dois de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são hidroxil, o outrode R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são independentementehidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroyil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi,sulfoxido, sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato,sulfinil, amino, imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi,tioaril, nitro, ciano, isocianato, halo, seleno, silil,sililoxi, sililtio, carboxil, éster carboxílico, carbonil,carbamoil ou carboxamida, especialmente alquil, alcoxi,acetil, halo, éster carboxílico, amino, imino, azido, tiol,tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano, ou halo,preferivelmente alquil de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, acetil,halo, ou éster carboxílico, e pelo menos um de R1, R2, R3,R4, R5 e/ou R6 é alcoxi, particularmente alcoxi possuindocerca de 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmentemetoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi,que podem ser substituídos com alquil, halo (por exemplo,flúor), alquil substituído (por exemplo, alquilhalo,haloalquilhalo, alquilhaloalquil) , ciano, amino, nitro, oucicloalquil, mais particularmente CF3, CF3CF2, CF3CH2,CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, ou um cicloalquil de 3 a 4 elementos(por exemplo, ciclopropil).

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde três de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são hidroxil, o outrode R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são independentementehidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroyil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi,sulfoxido, sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato,sulfinil, amino, imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi,tioaril, nitro, ciano, isocianato, halo, seleno, silil,sililoxi, sililtio, carboxil, éster carboxílico, carbonil,carbamoil ou carboxamida, especialmente alquil, alcoxi,acetil, halo, éster carboxílico, amino, imino, azido, tiol,tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano, ou halo,preferivelmente alquil de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, acetil,halo, ou éster carboxílico, e pelo menos um de R1, R2, R3,R4, R5 e/ou R6 é alcoxi, particularmente alcoxi possuindocerca de 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmentemetoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi,que podem ser substituídos com alquil, halo (por exemplo,flúor), alquil substituído (por exemplo, alquilhalo,haloalquilhalo, alquilhaloalquil) , ciano, amino, nitro, oucicloalquil, mais particularmente CF3, CF3CF2, CF3CH2,CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, ou um cicloalquil de 3 a 4 elementos(por exemplo, ciclopropil).

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde quatro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são hidroxil, ooutro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são independentementehidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroyil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi,sulfoxido, sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato,sulfinil, amino, imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi,tioaril, nitro, ciano, isocianato, halo, seleno, silil,sililoxi, sililtio, carboxil, éster carboxílico, carbonil,carbamoil ou carboxamida, especialmente alquil, alcoxi,acetil, halo, éster carboxílico, amino, imino, azido, tiol,tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano, ou halo,pref erivelmente alquil de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, acetil,halo, ou éster carboxílico, e pelo menos um de R1, R2, R3,R4, R5 e/ou R6 é alcoxi, particularmente alcoxi possuindocerca de 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmentemetoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi,que podem ser substituídos com alquil, halo (por exemplo,flúor), alquil substituído (por exemplo, alquilhalo,haloalquilhalo, alquilhaloalquil), ciano, amino, nitro, oucicloalquil, mais particularmente CF3, CF3CF2, CF3CH2,CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, ou um cicloalquil de 3 a 4 elementos(por exemplo, ciclopropil).

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde cinco de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são hidroxil, ooutro de R1, R2, R37 R4, R5 e/ou R6 é alcoxi, particularmentealcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomos de carbono, maisparticularmente metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxie terc-butoxi, que podem ser substituídos com alquil, halo(por exemplo, flúor), alquil substituído (por exemplo,alquilhalo, haloalquilhalo, alquilhaloalquil), ciano,amino, nitro, ou cicloalquil, mais particularmente CF3,CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, ou um cicloalquil de3 a 4 elementos (por exemplo, ciclopropil).

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde um, dois ou três de R1, R3, R4, R5 e/ou R6 é, cada um,independentemente -OR15 onde R15 é alquil, alquenil,alquinil, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi,cicloalquil, cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi,arilalcoxi, aroil, heteroaril, heterocíclico, acil,aciloxi, sulfoxido, sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato,sulfinil, amino, imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi,tioaril, nitro, ciano, isocianato, halo, seleno, silil,sililoxi, sililtio, carboxil, éster carboxílico, carbonil,carbamoil ou carboxamida ou a carboidrato. Em um aspecto,onde um, dois ou três de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 é cada umindependentemente -OR15 onde R15 é alquil de C1-C6, maisparticularmente alquil de Ci-C3.

Nos compostos de poliálcool de ciclohexanoselecionados da fórmula I, II, III ou IV, pelo menos um deR1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 é -OR20 onde R20 é - CF3, CF3CF2,CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, ou ciclopropil.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R3, R4 e R5 são hidroxil, e R6 é alcoxi,particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomosde carbono, mais particularmente metoxi, etoxi, propoxi,butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, que podem sersubstituídos· com alquil, halo (por exemplo, flúor), alquilsubstituído (por exemplo, alquilhalo, haloalquilhalo,15 mais particularmente CF3, CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2,C(CH2)3, ou um cicloalquil de 3 a 4 elementos (por exemplo,ciclopropil). Em uma modalidade particular da invenção, R1,R2, R3, R4 e R5 são hidroxil e R6 é -OR20 onde R20 é CF3,CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, ou ciclopropil. Emuma outra modalidade particular da invenção, R1, R2, R3, R4e R5 são hidroxil e R6 é metoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R3, R4 e R6 são hidroxil, e R5 é alcoxi,particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomosde carbono, mais particularmente metoxi, etoxi, propoxi,butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, que podem sersubstituídos com alquil, halo (por exemplo, flúor), alquilsubstituído (por exemplo, alquilhalo, haloalquilhalo,alquilhaloalquil), ciano, amino, nitro, ou cicloalquil,mais particularmente CF3, CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2,C(CH2)3, ou um cicloalquil de 3 a 4 elementos (por exemplo,ciclopropil). Em uma modalidade particular da invenção, R17R2, R3, R4 e R6 são hidroxil e R5 é -OR20 onde R20 é CF3,CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, OU ciclopropil. Emuma outra modalidade particular da invenção, R1, R2, R3, R4e R6 são hidroxil e R5 é metoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R3, R5 e R6 são hidroxil, e R4 é alcoxi,particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomosde carbono, mais particularmente metoxi, etoxi, propoxi,butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, que podem sersubstituídos com alquil, halo (por exemplo, flúor), alquilsubstituído (por exemplo, alquilhalo, haloalquilhalo,alquilhaloalquil), ciano, amino, nitro, ou cicloalquil,mais particularmente CF3, CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2,C(CH2)3, ou um cicloalquil de 3 a 4 elementos (por exemplo,ciclopropil). Em modalidades particulares da invenção, R1,R2, R3, R5 e R6 são hidroxil e R4 é -OR20 onde R20 é CF3,CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, ou ciclopropil. Emuma outra modalidade particular da invenção, R1, R2, R3, R5e R6 são hidroxil e R4 é metoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R4, R5 e R6 são hidroxil, e R3 é alcoxi,particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomosde carbono, mais particularmente metoxi, etoxi, propoxi,butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, que podem sersubstituídos com alquil, halo (por exemplo, flúor), alquilsubstituído (por exemplo, alquilhalo, haloalquilhalo,alquilhaloalquil), ciano, amino, nitro, ou cicloalquil,mais particularmente CF3, CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2,C(CH2)3, ou um cicloalquil de 3 a 4 elementos (por exemplo,ciclopropil). Em modalidades particulares da invenção, R1,R2, R4, R5 e R6 são hidroxil e R3 é -OR20 onde R20 é CF3,CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, ou ciclopropil. Emuma outra modalidade particular da invenção, R1, R2, R4, R5e R6 são hidroxil e R3 é metoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R3, R4, R5 e R6 são hidroxil, e R2 é alcoxi,particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomosde carbono, mais particularmente metoxi, etoxi, propoxi,butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, que podem sersubstituídos com alquil, halo (por exemplo, flúor), alquilsubstituído (por exemplo, alquilhalo, haloalquilhalo,alquilhaloalquil), ciano, amino, nitro, ou cicloalquil,mais particularmente CF3, CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2,C(CH2)3, ou um cicloalquil de 3 a 4 elementos (por exemplo,ciclopropil). Em modalidades particulares da invenção, R1,R3, R4, R5 e R6 são hidroxil e R2 é -OR20 onde R20 é CF3,CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, OU ciclopropil. Emuma outra modalidade particular da invenção, R1, R3, R4, R5e R6 são hidroxil e R2 é metoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R27 R3, R47 R5 e R6 são hidroxil, e R1 é alcoxi,particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomosde carbono, mais particularmente metoxi, etoxi, propoxi,butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, que podem sersubstituídos com alquil, halo (por exemplo, flúor), alquilsubstituído (por exemplo, alquilhalo, haloalquilhalo,alquilhaloalquil), ciano, amino, nitro, ou cicloalquil,mais particularmente CF3, CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2,C(CH2)3, ou um cicloalquil de 3 a 4 elementos (por exemplo,ciclopropil). Em modalidades particulares da invenção, R27R3, R4, R5 e R6 são hidroxil e R1 é -OR20 onde R20 é CF3,CF3CF2, CF3CH2, CH2NO2, CH2NH2, C(CH2)3, ou ciclopropil. Emuma outra modalidade particular da invenção, R2, R3, R4, R5e R6 são hidroxil e R1 é metoxi.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula III ou IV ondedois, três, quatro ou cinco de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 sãohidroxil e pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, ou R6 éalcoxi opcionalmente substituído; e o restante de R1, R2,R3, R4, R5, ou R6 se houver são independentementeselecionados a partir de alquil de Ci-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C10, acil de C1-C6, aciloxi de C1-C6,-NH2, -NHR7, -NR7R8-, =NR7, -S(O)2R7, -SH, nitro, ciano,halo, haloalquil, haloalcoxi, hidroxialquil, -CO2R7, oxo, -PO3H, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7, -C(O)NR7R8, -NHS(O)2R7,-S(O)2NH2, -S(O)2NHR7 e -S(O)2NR7R8 onde R7 e R8 sãoindependentemente selecionados a partir de alquil de C1-C6,alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, cicloalquil de C3-C10,cicloalquenil de C4-C10, aril de C6-C10, aril de C6-C10-alquilde C1-C3, heteroaril de C6-C10 e heterocíclico de C3-C10.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula III ou IV, ondecinco de R1i R2, R3, R4i R5 ou R6 são hidroxil; e um de R1,R2, R3, R4, R5 ou R6 é alcoxi de C1-C6; por exemplo, pelomenos um de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 é metoxi.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula IV onde dois, trêsou quatro de R2, R3, R4, R5 ou R6 são hidroxil; R1 é alcoxiopcionalmente substituído; e o restante de R2, R3, R4, R5,ou R6 são independentemente selecionado a partir dealquil de Ci-Ce, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6,alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C10, acil de C1-C6, aciloxi de C1-C6, hidroxil, -NH2, -NHR7,-NR7R8-, =NR7, -S(O)2R7, -SH, nitro, ciano, halo,haloalquil, haloalcoxi, hidroxialquil, -CO2R7, oxo, -PO3H, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7, -C(O)NR7R8, -NHS(O)2R7, -S(O)2NH2, -S(O)2NHR7 e -S(O)2NR7R8 onde R7 e R8 sãoindependentemente selecionados a partir de alquil de C1-C6,alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, cicloalquil de C3-C10,cicloalquenil de C4-C10, aril de C6-C10, aril de C6-C10-alquilde C1-C3, heteroaril de C6-C10 e heterocíclico de C3-C10.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula IV, onde Rl éalcoxi de C1-C6; e R2, R3, R4, R5 e R6 são hidroxil; porexemplo, R1 é metoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde cinco de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são hidroxil e ooutro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 é alcoxi substituído,particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomosde carbono, mais particularmente metoxi, etoxi, propoxi,butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos com alquil,particularmente alquil de Ci-C6, mais particularmentealquil de Ci-C3.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde cinco de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são hidroxil e ooutro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 é alcoxi, particularmentealcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomos de carbono, maisparticularmente metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxie terc-butoxi, substituídos com halo (por exemplo, flúor,cloro ou bromo) que podem ser substituídos. Em modalidadesparticulares, cinco de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 sãohidroxil e o outro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 éfluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,trifluorometoxi, fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi,pentafluoroetoxi ou fluoropropoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde cinco de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são hidroxil e o outrode R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 é um haloalcoxialquil,particularmente fluorometoximetil, clorometoxietil,trifluorometoximetil, difluorometoxietil outrifluoroetoximetil.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R3, R4 e/ou R5 são hidroxil e R6 é alcoxisubstituído, particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1a 6 átomos de carbono, mais particularmente metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos comalquil, particularmente alquil inferior.Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R3, R4 e R6 são hidroxil e R5 é alcoxisubstituído, particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1a 6 átomos de carbono, mais particularmente metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos comalquil, particularmente alquil inferior, maisparticularmente alquil de Ci-C3.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R3, R5 e R6 são hidroxil e R4 é alcoxisubstituído, particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1a 6 átomos de carbono, mais particularmente metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos comalquil, particularmente alquil inferior, maisparticularmente alquil de Ci-C3.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R4, R5 e R6 são hidroxil e R3 é alcoxisubstituído, particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1a 6 átomos de carbono, mais particularmente metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos comalquil, particularmente alquil inferior, maisparticularmente alquil de C1-C3.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R3, R4, R5 e R6 são hidroxil e R2 é alcoxisubstituído, particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1a 6 átomos de carbono, mais particularmente metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos comalquil, particularmente alquil inferior, maisparticularmente alquil de Ci-C3.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R2, R2, R4, R5 e R6 são hidroxil e R1 é alcoxisubstituído, particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1a 6 átomos de carbono, mais particularmente metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos comalquil, particularmente alquil inferior, maisparticularmente alquil de C1-C3.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R3, R4 e R5 são hidroxil e R6 é alcoxi,particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomosde carbono, mais particularmente metoxi, etoxi, propoxi,butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos com halo(por exemplo, flúor, cloro ou bromo). Em modalidadesparticulares, R1, R2, R3, R4 e R5 são hidroxil e R6 éfluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,trifluoroetoxi, fluoroethoxy, tetrafluoroetoxi,pentafluoroetoxi ou fluoropropoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R3, R4 e R6 são hidroxil e R5 é alcoxi,particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomosde carbono, mais particularmente metoxi, etoxi, propoxi,butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos com halo(por exemplo, flúor, cloro ou bromo). Em modalidadesparticulares, R1, R2, R3, R4 e R6 são hidroxil e R5 éfluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi ,trifluoroetoxi, fluoroethoxy, tetrafIuoroetoxi,pentafluoroetoxi ou fIuoropropoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R3, R5 e R6 são hidroxil e R4 é alcoxi,particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6 átomosde carbono, mais particularmente metoxi, etoxi, propoxi,butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos com halo(por exemplo, flúor, cloro ou bromo). Em modalidadesparticulares, R1, R2, R3, R4 e R6 são hidroxil e R5 éfluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,trifluoroetoxi, fluoroethoxy, tetrafluoroetoxi,pentafluoroetoxi ou fluoropropoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde cinco de R1, R2, R4, R5 e/ou R6 são hidroxil e R3 éalcoxi, particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6átomos de carbono, mais particularmente metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos comhalo (por exemplo, flúor, cloro ou bromo) . Em modalidadesparticulares, R1, R2, R4, R5, e R6 são hidroxil e R3 éfluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,trifluoroetoxi, fluoroethoxy, tetrafluoroetoxi,pentafluoroetoxi ou fluoropropoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde cinco de R1, R3, R4, R5 e/ou R6 são hidroxil e R2 éalcoxi, particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6átomos de carbono, mais particularmente metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos comhalo (por exemplo, flúor, cloro ou bromo). Em modalidadesparticulares, R1, R3, R4, R5, e R6 são hidroxil e R2 éfluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,trifluoroetoxi, fluoroethoxy, tetrafluoroetoxi,pentafluoroetoxi ou fluoropropoxi.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde cinco de R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são hidroxil e R1 éalcoxi, particularmente alcoxi possuindo de cerca de 1 a 6átomos de carbono, mais particularmente metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, isopropoxi e terc-butoxi, substituídos comhalo (por exemplo, flúor, cloro ou bromo). Em modalidadesparticulares, R2, R3, R4, R5, e R6 são hidroxil e R1 éfluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,trifluoroetoxi, fluoroethoxy, tetrafluoroetoxi,pentafluoroetoxi ou fluoropropoxi.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um metil-scilo-inositol.

<formula>formula see original document page 85</formula>

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde um, dois, três, quatro ou cinco de R1, R2, R3, R4, R5,e/ou R6 são hidroxil, o outro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6são independentemente hidrogênio, alquil, alquenil,alquinil, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi,cicloalquil, cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi,arilalcoxi, aroil, heteroaril, heterocíclico, acil,aciloxi, sulfoxido, sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato,sulfinil, amino, imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi,tioaril, nitro, ciano, isocianato, halo, seleno, silil,sililoxi, sililtio, carboxil, éster carboxílico, carbonil,carbamoil, ou carboxamida, especialmente alquil, amino,azido, tiol, tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano ou halo,preferivelmente alquil de C1-C6, alcoxi de C1-C6, acetil,halo, ou éster carboxílico, e pelo menos um de R1 , R2 , R3 ,R4, R5 e/ou R6 é um éster carboxílico. Em aspectos dainvenção, pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 é -C(O)OR14 onde R14 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil,cicloalquil, cicloalquenil, amino, tiol, aril, heteroaril,tioalquil, tioaril, tioalcoxi, ou a anel heterocíclico, quepode ser opcionalmente substituído, particularmentesubstituído com um alquil substituído com um ou mais dealquil, amino, halo, alquilamino, aril, carboxil, aril, oua heterocíclico.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde dois de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, ooutro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são independentementehidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida, especialmente alquil, amino, azido, tiol,tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano ou halo, preferivelmentealquil de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, acetil, halo, ou éstercarboxílico, e pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 éum éster carboxílico.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde três de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, ooutro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são independentementehidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida, especialmente alquil, amino, azido, tiol,tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano ou halo, preferivelmentealquil de C1-C6, alcoxi de C1-C6, acetil, halo, ou éstercarboxílico, e pelo menos um de R1, R2i R3, R4, R5 e/ou R6 éum éster carboxílico.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde quatro de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, ooutro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são independentementehidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida, especialmente alquil, amino, azido, tiol,tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano ou halo, preferivelmentealquil de C1-C6, alcoxi de C1-C6, acetil, halo, ou éstercarboxílico, e pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 éum éster carboxílico.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde cinco de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são hidroxil e o outrode R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 é um éster carboxílico.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 é -C(O)OR14onde R14 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil,cicloalquil, cicloalquenil, amino, tiol, aril, heteroaril,tioalquil, tioaril, tioalcoxi, ou a anel heterocíclico, quepode ser opcionalmente substituído, particularmentesubstituído com um alquil substituído com um ou mais dealquil, amino, halo, alquilamino, aril, carboxil, aril, oua heterocíclico.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R1, R2, R3, R4 e R5 são hidroxil e R6 é um éstercarboxílico. Em aspectos da invenção, R6 é -C(O)OR14 ondeR14 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil,cicloalquenil, amino, tiol, aril, heteroaril, tioalquil,tioaril, tioalcoxi, ou a anel heterocíclico, que pode seropcionalmente substituído, particularmente substituído comum alquil substituído com um ou mais de alquil, amino,halo, alquilamino, aril, carboxil, aril, ou aheterocíclico.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R1, R2, R3, R4 e R6 são hidroxil e R5 é um éstercarboxílico. Em aspectos da invenção, R5 é -C(O)OR14 ondeR14 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil,cicloalquenil, amino, tiol, aril, heteroaril, tioalquil,tioaril, tioalcoxi, ou a anel heterocíclico, que pode seropcionalmente substituído, particularmente substituído comum alquil substituído com um ou mais de alquil, amino,halo, alquilamino, aril, carboxil, aril, ou aheterocíclico.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R1, R2, R3, R5 e R6 são hidroxil e R4 é um éstercarboxílico. Em aspectos da invenção, R4 é -C(O)OR14 ondeR14 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil,cicloalquenil, amino, tiol, aril, heteroaril, tioalquil,tioaril, tioalcoxi, ou a anel heterocíclico, que pode seropcionalmente substituído, particularmente substituído comum alquil substituído com um ou mais de alquil, amino,halo, alquilamino, aril, carboxil, aril, ou aheterocíclico.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R1, R2, R4, R5 e R6 são hidroxil e R3 é um éstercarboxílico. Em aspectos da invenção, R3 é -C(O)OR14 ondeR14 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil,cicloalquenil, amino, tiol, aril, heteroaril, tioalquil,tioaril, tioalcoxi, ou a anel heterocíclico, que pode seropcionalmente substituído, particularmente substituído comum alquil substituído com um ou mais de alquil, amino,halo, alquilamino, aril, carboxil, aril, ou aheterocíclico.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R1, R3, R4, R5 e R6 são hidroxil e R2 é um éstercarboxílico. Em aspectos da invenção, R2 é -C(O)OR14 ondeR14 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil,cicloalquenil, amino, tiol, aril, heteroaril, tioalquil,tioaril, tioalcoxi, ou a anel heterocíclico, que pode seropcionalmente substituído, particularmente substituído comum alquil substituído com um ou mais de alquil, amino,halo, alquilamino, aril, carboxil, aril, ou aheterocíclico.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R2, R3, R4, R5 e R6 são hidroxil e R1 é um éstercarboxílico. Em aspectos da invenção, R1 é -C(O)OR14 ondeR14 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil,cicloalquenil, amino, tiol, aril, heteroaril, tioalquil,tioaril, tioalcoxi, ou a anel heterocíclico, que pode seropcionalmente substituído, particularmente substituído comum alquil substituído com um ou mais de alquil, amino,halo, alquilamino, aril, carboxil, aril, ou aheterocíclico. Em modalidadess particulares, R14 éselecionado para fornecer um derivado de aminoácido ou umderivado de éster. Em modalidades preferidas da invenção<formula>formula see original document page 91</formula>

R14 é um do seguinte:

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde um, dois ou três de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são,cada um, independentemente:

<formula>formula see original document page 91</formula>

onde R30 é alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroyl, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, azido,nitro, ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi,sililtio, carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil,ou carboxamida, e o outro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 éhidroxil.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde pelo menos um, dois, três ou quatro de R1, R3, R4, R5,e/ou R6 são hidroxil e o outro de R1, R3, R4, R5 e/ou R6 sãoalquil, halo, alcoxi, sulfonil, sulfinil, tiol, tioalquil,tioalcoxi, carboxil, particularmente alquil de C1-C6,alcoxi de C1-C5, ou halo.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcool10 de ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 é, cada um, independentemente-CH3, -OCH3, F, N3, NH2, SH, NO2, CF3, OCF3, SeH, Cl, Br, Iou CN, com a condição de que quatro ou cinco de R1 , R2 , R3 ,R4, R5 e/ou R6 é hidroxil.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde cinco de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são hidroxil e um deR1i R2, R37 R4i R5 ou R6, e mais particularmente R2 ou R3, éselecionado a partir do grupo consistindo de -CH3, -OCH3,CF3, F, SeH, Cl, Br, I e CN.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde quatro de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são hidroxil e doisde R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são selecionados a partir dogrupo consistindo de -CH3, -OCH3, CF3, -NO2, SH, SeH, Cl,Br, I e CN.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula III ou IV, ondequatro de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são hidroxil; e um de R1,R2, R3, R4, R5 ou R6 é, cada um, independentementeselecionado a partir do grupo consistindo de CH3, OCH3,NO2, CF3, OCF3, F, Cl, Br, I e CN.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula III ou IV, ondecinco de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são hidroxil; e um de R1,R2, R3, R4, R5 ou R6 é selecionado a partir do grupoconsistindo de CH3, OCH3, NO2, CF3, OCF3, F, Cl, Br, I e CN.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde quatro de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são hidroxil e osoutros dois de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são alquil inferior,especialmente metll, etll, butil ou propil, preferivelmentemetil.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde quatro de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são hidroxil e osoutros dois de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são cicloalquilinferior, especialmente ciclopropil, ciclobutil eciclopentil.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde dois, três, quatro ou cinco de R1, R2, R3, R4, R5, e/ouR6 são hidroxil, o outro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 sãoindependentemente hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil,alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida, especialmente alquil, amino, azido, tiol,tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano ou halo, preferivelmentealquil de C1-C6, alcoxi de C1-C6, acetil, halo, ou éstercarboxílico, e pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 éhalo, particularmente flúor, cloro ou bromo, maisparticularmente cloro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde dois de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, ooutro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são independentementehidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida, especialmente alquil, amino, azido, tiol,tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano ou halo, preferivelmentealquil de C1-C6, alcoxi de C1-C6, acetil, halo, ou éstercarboxílico, e pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 éhalo, particularmente flúor, cloro ou bromo, maisparticularmente cloro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde três de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, ooutro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são independentementehidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida, especialmente alquil, amino, azido, tiol,tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano ou halo, preferivelmentealquil de C1-C6, alcoxi de C1-C6, acetil, halo, ou éstercarboxílico, e pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 éhalo, particularmente flúor, cloro ou bromo, maisparticularmente cloro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IVonde quatro de R1, R2, R3, R4, R5, e/ou R6 são hidroxil, ooutro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são independentementehidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alquileno,alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquil,cicloalquenil, cicloalcoxi, aril, ariloxi, arilalcoxi,aroil, heteroaril, heterocíclico, acil, aciloxi, sulfoxido,sulfato, sulfonil, sulfenil, sulfonato, sulfinil, amino,imino, azido, tiol, tioalquil, tioalcoxi, tioaril, nitro,ciano, isocianato, halo, seleno, silil, sililoxi, sililtio,carboxil, éster carboxílico, carbonil, carbamoil, oucarboxamida, especialmente alquil, amino, azido, tiol,tioalquil, nitro, tioalcoxi, ciano ou halo, preferivelmentealquil de C1-C6, alcoxi de C1-C6, acetil, halo, ou éstercarboxílico, e pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 éhalo, particularmente flúor, cloro ou bromo, maisparticularmente cloro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula III ou IV ondedois, três, quatro ou cinco de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 sãohidroxil e pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, ou R6 é halo;e o restante de R1, R2, R3, R4, R5, ou Re se houver sãoindependentemente selecionados a partir de alquil de Ci-C6,alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, alcoxi de Cx-C6,alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-Ci0, acil de Ci-C6,aciloxi de C1-C6, -NH2, -NHR7, -NR7R8-, =NR7, -S(O)2R7, -SH,nitro, ciano, halo, haloalquil, haloalcoxi, hidroxialquil,-CO2R7, oxo, -PO3H, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7,C(O)NR7R8, -NHS(O)2R7, -S(O)2NH2, -S(O)2NHR7 e -S(O)2NR7R8onde R7 e R8 são independentemente selecionados a partir dealquil de Ci-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6,cicloalquil de C3-C10, cicloalquenil de C4-C10, aril de C6-C10, aril de C6-C10-alquil de C1-C3, heteroaril de C6-C10 eheterocíclico de C3-C10.

Em ainda um outro aspecto da invenção, o composto depoliálcool de ciclohexano é um composto da fórmula III ouIV onde quatro de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 são hidroxil e umde R1, R2, R3, R4, R5, ou R6 é halo, e um de R1, R2, R3, R4,R5 ou R6 é selecionado a partir de alquil de C1-C6,alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, alcoxi de C1-C6,alqueniloxi de C2-C6, cicloalquil de C3-C10, acil de C1-C6,aciloxi de C1-C6, hidroxil, -NH2, -NHR7, -NR7R8-, =NR7, -S(O)2R7, -SH, nitro, ciano, halo, haloalquil, haloalcoxi,hidroxialquil, -Si (RP7p) B3b, -CO2R7, oxo, -PO3H, -NHC(O)R7, -C(O)NH2, -C(O)NHR7, -C(O)NR7R8, -NHS(O)2R7, -S(O)2NH2,S(O)2NHR7 e -S(O)2NR7R8, onde R7 e R8 são independentementeselecionados a partir de alquil de C1-C6, alquenil de C2-C6, alquinil de C2-C6, cicloalquil de C3-C10, cicloalquenilde C4-C10, aril de C6-C10, aril de C6-C10-alquil de C1-C3,heteroaril de C6-C10 e heterocíclico de C3-C10, e pelo menosum de R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 é halo.

Nas modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde cinco de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 são hidroxil e ooutro de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 é halo, particularmenteflúor, cloro ou bromom mais particularmente cloro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R1, R2, R3, R4 e R5 são hidroxil e R6 é halo,particularmente flúor, cloro ou bromo, mais particularmentecloro. Em uma modalidade particular da invenção, R1 , R2 , R3 ,R4 e R5 são hidroxil e R6 é cloro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R1, R2, R37 R4 e R6 são hidroxil e R5 é halo,

particularmente flúor, cloro ou bromo, mais particularmentecloro. Em uma modalidade particular da invenção, R1 , R2 , R3 ,R4 e R6 são hidroxil e R5 é cloro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R1, R2, R3, R5 e R6 são hidroxil e R4 é halo,particularmente flúor, cloro ou bromo, mais particularmentecloro. Em uma modalidade particular da invenção, R1, R2, R3,R5 e R6 são hidroxil e R4 é cloro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R1, R2, R4, R5 e R6 são hidroxil e R3 é halo,particularmente flúor, cloro ou bromo, mais particularmentecloro. Em uma modalidade particular da invenção, R1i R2, R4,R5 e R6 são hidroxil e R3 é cloro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R1, R3, R4, R5 e R6 são hidroxil e R2 é halo,particularmente flúor, cloro ou bromo, mais particularmentecloro. Em uma modalidade particular da invenção, R1f R3, R4,R5 e R6 são hidroxil e R2 é cloro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um composto da fórmula I, II, III ou IV,onde R27 R3, R4, R5 e R6 são hidroxil e R1 é halo,particularmente flúor, cloro ou bromo, mais particularmentecloro. Em uma modalidade particular da invenção, R2, R3, R4,R5 e R6 são hidroxil e R1 é cloro.

Em modalidades da invenção, o composto de poliálcoolde ciclohexano é um l-cloro-l-desoxi-scilo-inositol.

<formula>formula see original document page 98</formula>

Os compostos de poliálcool de ciclohexano utilizadosna invenção podem ser preparados usando-se reações emétodos geralmente conhecidos daqueles habilitados natécnica, possuindo relação com o conhecimento e adivulgação deste pedido. As reações são executadas em umsolvente propriado aos reagentes e materiais usados eadequados para as reações que estão sendo efetuadas. Serácompreendido por aqueles habilitados na técnica da sinsteseorgânica que a funcionalidade presente nos compostos deveser consistinte com as etapas de reação propostas. Isto iráalgumas vezes requerer modificação da ordem das etapassintéticas ou seleção de um esquema de processo particularsobre um outro a fim de se obter um composto desejado dainvenção. Será também reconhecido que uma outraconsideração importante no desenvolvimento de uma rotasintética é a seleção dos gruopos protetores usados para aproteção dos grupos funcionais reativos presentes noscompostos descritos nesta invenção. Uma contage oficialdescrevendo quantas alternativas há aos habilitados natécnica está em Greene and Wuts (Protective Groups InOrganic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).

Os materiais iniciais e reagentes usados na preparaçãodos compostos de poliálcool de ciclohexano ou estãodisponíveis a partir de fornecedores comerciais tais comoAldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) , Bachem (Torrance,Calif.), Sigma (St. Louis, Mo.), ou Lancaster SynthesisInc. (Windham, N.H.) ou são preparados por métodos bemconhecidos daqueles habilitados na técnica, seguindoprocedimentos descritos em tais referências como Fieser eFieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, JohnWiley e Sons, New York, N.Y., 1991; Rodd1S Chemistry ofCarbon Compounds, vols. 1-5 e supps., Elsevier SciencePublishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wileyand Sons, New York, N.Y., 1991; March J.: Advanced OrganicChemistry, 4th ed. , John Wiley and Sons, New York, N.Y.;and Larock; Comprehensive Organic Transformationsf VCHPublishers, New York, 1989.

Os materiais iniciais, intermediários, e compostos depoliálcool de ciclohexano podem ser isolados e purificadosusando-se técnicas convencionais, tais como precipitação,filtração, destilação, cristalização, cromatografia e etc.O composto pode ser caracterizado usando-se métodosconvencionais, incluindo constantes físicas e métodosespectroscópicos, particularmente HPLC.

O compostos de poliálcool de ciclohexano que sãobásicos na natureza podem forma uma ampla variedade de saisdiferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Napratica, é desejável isolar primeiro um composto depoliálcool de ciclohexano da mistura reacional como um salfarmaceuticamente inaceitável e então converter o último aocomposto de base livre pelo tratamento com um reagentealcalino e converter subseqüentemente a base livre em umsal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os saisde adição de ácido dos compostos de base são facilmentepreparados pelo tratamento do composto de base com umaquantidade substancialmente equivalente do mineralescolhido ou ácido orgânico em um meio de solvente aquosoou em um solvente orgânico adequado tal como metanol ouetanol. Sob evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólidodesejado é obtido.

Os compostos de poliálcool de ciclohexano que são denatureza ácida são capazes de formar sais de base comvários cátions farmacologicamente aceitáveis. Estes saispodem ser preparados por técnicas convencionais trantando-se os compostos ácido correspondentes cim uma soluçãoaquosa contendo os cátions farmacologicamente desejados eentão evaporando-se a solução resultante à secura,preferivelmente sob pressão reduzida. Alternativamente,eles podem ser preparados misturando-se soluçõesalcanólicas inferiores dos compostos ácidos e o alcóxido demetal alcalino desejado junto e então evaporando-se asolução resultante à secura da mesma maneira como antes. Emqualquer caso, as quantidades estequiométricas dosreagentes são tipicamente empregadas para assegurar atotalidade da reação e rendimentos de produto máximos.

Os compostos de poliálcool de scilo-ciclohexano podemser preparados usando-se processos convencionais ou elespodem ser obtidos a partir de fontes comerciais. Porexemplo, os compostos de poliálcool de scilo-ciclohexanopodem ser preparados usando-se processos químicos e/oumicrobianos. Em aspectos da invenção, um scilo-inositol éproduzido usando-se etapas de processo descritas por M.Sarmah e Shashidhar, M., Carbohydrate Research, 2003, 338,999-100, Husson, C, e outros, Carbohyrate Research 307(1998) 163-165; Anderson R. e E.S. Wallis, J. AmericanChemical Society (US)7 1948, 70:2931-2935; Weissbach, A., JOrg Chem (US) , 1958, 23:329-330; Chung, S. K. e outros,Bioorg Med Chem. 1999, 7(11):2577-89; ou Kiely D.E., eFletcher, H.G., J. American Chemical Society (US) 1968,90:3289-3290; descrito em JP09-140388, DE 3,405,663 (MerckPatent GMBH), JP04-126075, JP05-192163 OU W006109479, OUdescrito em W00503577, US20060240534, EP1674578, JP9140388,JP09140388, JP02-184912, JP03-102492 (Hokko ChemicalIndustries) . Em aspectos particulares das composições emétodos da invenção, um scilo-inositol é preparado usando-se as etapas de processo químicos descritas em Husson, C, eoutros, Carbohydrate Research 3 07 (1998) 163-165. Em outrosaspectos das composições e métodos da invenção, um scilo-inositol é preparados usando-se etapas de processomicrobiano similar àqueles descritos em W005035774(EP1674578 and US20060240534) JP2003102492, or JP09140388(Hokko Chemical Industries). Derivados podem ser produzidosintroduzindo-se em um scilo-ciclohexanohexol usando-semétodos bem conhecidos àqueles habilitados na técnica.

Em aspectos da invenção, um epi-inositol pode serpreparado usando-se processos aquímicos e/ou microbianos.

Por exemplo, um epi-inositol por ser preparado pelosprocessos descritos por V. Pistara (Tetrahedron Letters 41,3253, 2000), Magasanik B., e Chargaff E. (J Biol Chem,1948, 174:173188), Patente U. S. de número 7.157.268, ou noPedido Publicado PCT de No. W00075355. Os derivados podemser produzidos introduzindo-se substituintes em umDerivatives may be produced by introducing substituentsepi-inositol usando-se métodos bem conhecidos daqueleshabilitados na técnica. Um composto de poliálcool deciclohexano pode compreender adicionalmente um veículo,incluindo, sem limitação um ou mais de um polímero,carboidrato, peptídeo ou derivado deste. Um veículo podeser substituído com substituintes descritos aqui incluindosem limitação um ou mais grupos alquil, amino, nitro,halogênio, tiol, tioalquil, sulfato, sulfonil, sulfenil,sulfinil, sulfóxido, hidroxil. Um veículo pode serdiretamente ou indiretamente ligado de forma covalente a umcomposto da invenção. Em aspectos da invenção, o veículo éum aminoácido incluindo alanina, glicina, prolina,metionina, serina, treonina ou asparagina. Em outrosaspectos, o veículo é um peptídeo incluindo alanil-alanil,prolil-metionil ou glicil-glicil.Um veículo também inclui um molécula que tem como alvoum composto da invenção a um tecido ou órgão particular.Particularmente, um veículo pode facilitar ou melhorar otransporte de um composto da invenção ao cérebro ou portransporte ativo ou passivo.

Um "polímero" conforme aqui usado refere-se amoléculas compreendendo duas ou mais subunidades demonômero que podem ser subunidades repetidas idênticas ousubunidades repetidas diferentes. Um monômero geralmentecompreende uma molécula de baixo peso molecular deestrutura simples contendo carbono. Os polímeros podem seropcionalmente substituídos. Exemplos de polímeros que podemser usados na presente invenção são vinil, acil, estireno,polímeros derivados de carboidrato, polietileno glicol(PEG), polioxietileno, polimetileno glicol, politrimetilenoglicóis, polivinilpirrolidona, polímeros em bloco depolioxietileno-polioxipropileno e copolímeros, sais ederivados destes. Em aspectos particulares da invenção, opolímero é o ácido poli(2-acrilamido-2-metil-l-propanossulfônico) ; ácido poli(2-acrilamido-2-metil-l-propanossulfônico-coacrilonitrila, ácido polo(2-acrolamido-2-metol-l- propanossulfônico-co-estireno) , ácidopoli(vinilsulfônico); ácido poli(sódio 4-estirenossulfônico); e sulfatos e derivados sulfonatosdestes; ácido poli(acrílico), poli(metilacrilato) ,poli(metil metacrilato) e álcool poliviníIico.

Um "carboidrato" conforme aqui usado refere-se a umpolihidroxialdeído ou polihidroxicetona e derivados destes.Os carboidratos mais simples são monossacarídeos, que sãoaldeídos pequenos de cadeia linear e cetonas com muitosgrupos hidroxil adicionados, freqüentemente um em cadacarbono exceto no grupo funcional. Exemplos demonossacarídeos incluem eritrose, arabinose, alose,glicose, manose, treose, xilose, gulose, idose, galactose,talose, aldohexose, frutose, cetohexose, ribose ealdopentose. Outros carboidratos são compostos de unidadesde monossacarídeo, incluindo dissacarideos,oligossacarídeos ou polissacarideos, dependendo do númerode unidades de monossacarídeos. Dissacarideos são compostosde duas unidades de monossacarídeo unidas por uma ligaçãoglicosídica covalente. Exemplos de dissacarideos sãosacarose, lactose e maltose. Os oligossacarídeos epolissacarideos são compostos de cadeias mais longas deunidades de monossacarídeo ligadas juntas por ligaçõesglicosídicas. Os oligossacarídeos geralmente contém entre 3e 9 unidades de monossacarídeo e os polissacarideos contémmais de 10 unidades de monossacarídeo. Um grupo decarboidrato pode ser substituído a um, dois, três ou quatroposições, que não a posição de ligação a um composto dafórmula I, II, III ou IV. Por exemplo, um carboidrato podeser substituído com um ou mais grupos alquil, amino, nitro,halo, tiol, carbonil ou hidroxil, que são opcionalmentesubstituídos. Carboidratos substituídos ilustrativos sãoglicosamina ou galactosamina.

Em aspectos da invenção, o carboidrato é um açúcar,particularmente uma hexose ou pentose e pode ser uma aldoseou uma cetose. Um açúcar pode ser um elemento da série D ouL e pode incluir amino açúcares, desoxi açúcares e seusderivados de ácido urônico. Nas modalidades da invençãoonde o carboidrato e uma hexose, a hexose é selecionada apartir do grupo consistindo de glicose, galactose oumanose, ou resíduos de açúcar de hexose substituída taiscomo resíduo de amino açúcar tal como hexosamina,galactosamina, glicosamina, particularmente D-glicosamina(l-amino-2-desoxi-D-glicose) ou D-galactosamina (2-amino-2-desoxi-D-galactose). Açúcares de pentose adequados incluemarabinose, fucose e ribose.

O termo "carboidrato" também inclui glicoproteínastais como lecitinas (por exemplo, conconavalina A,aglutinina de germe de trigo, aglutinina de amendoim,seromucóide e orosomucóide) e glicolipídios tais comocerebrosida e gangliosida.

Um "peptídeo" para uso como um veículo na prática dapresente invenção inclui um, dois, três, quatro ou cinco oumais aminoácidos covalentemente ligados através de umaligação de peptídeo. Um peptídeo pode compreender um oumais aminoácidos que ocorrem naturalmente e análogos,derivados e congêneros destes. Um peptídeo pode sermodificado para aumentar sua estabilidade,biodisponibilidade, solubilidade, etc. "Análogo depeptídeo" e "derivado de peptídeo" como usados aqui incluemmoléculas que imitam a estrutura aquímica de um peptídeo eretém as propriedades funcionais do peptídeo. Em aspectosda invenção, o veículo é um aminoácido incluindo alanina,glicina, prolina, metionina, serina, treonina, histidina ouasparagina. Em outros aspectos, o veículo é um peptídeo talcomo alanil-alanil, prolil-metionil ou glicil-glicil. Emainda outros aspectos, o veículo é um polipeptídeo tal comoalbumina, antitripsina, macroglobulina, haptoglobina,ceruloplasmina, transferrina, a- ou β-lipoproteína, p- ouγ-globulina ou fibrinogênio.

Métodos para projetar análogos de peptídeo, derivadose imitações são conhecidos na técnica. Por exemplo, vejaFarmer, P. S. em Drug Design (E. J. Ariens, ed.) AcademicPress, New York, 1980, vol. 10, páginas 119-143; Bali. J.B. e Alewood, P. F. (1990) J Mol. Recognition 3:55; Morgan,B. A. e Gainor, J. A. (1989) Ann. Rep. Med. Chem. 24:243; eFreidinger, R. M. (1989) Trends Pharmacol. Sei. 10:270.Veja também Sawyer, Τ. K. (1995) "Peptidomimetic Design andChemical Approaches to Peptide Metabolism" em Taylor, M. D.e Amidon, G. L. (eds.) Peptide-Based Drug Design:Controlling Transport e Metabolism, capítulo 17; Smith, A.B. 3o e outros (1995) J. Am. Chem. Soe. 117:11113-11123;Smith, A. B. 3o e outros (1994) J. Am. Chem. Soe. 116:9947-9962; and Hirschman, R. e outros (1993) J. Am. Chem. Soe.115:12550-12568.

Exemplos de análogos de peptídeo, derivados epeptidomiméticos incluem peptídeos substituídos com uma oumais moléculas de benzodiazepina (ver, por exemplo, James,G. L. e outros (1993) Science 260:1937-1942), peptídeos comligações de amida metiladas e peptídeos "retro-inverso"(ver, Patente U. S. de número 4.522.752 por Sisto).

Exemplos de derivados de peptídeo incluem peptídeos emque uma cadeia lateral de aminoácido, a cadeia principaldo peptídeo, ou a terminação amino- ou carboxi- foramderivatizadas (por exemplo, compostos peptídicos comligações de amida metiladas).

O termo mimético e particularmente, peptidomimético, éobjetivado para incluir isósteres. 0 termo "isóstere"refere-se a uma estrutura química que pode ser substituídapor uma segunda estrutura química porque a conformaçãoestérica da primeira estrutura ajusta-se a um sítio deligação específico para a segunda estrutura. 0 termo incluiespecificamente as modificações da cadeia principal dopeptídeo (isto é, miméticos da ligação de amida) bemconhecidas daqueles habilitados na técnica. Taismodificações incluem modificações do nitrogênio da amida,do carbono alfa, do carbonil da amida, substituiçãocompleta da ligação de amida, extensões, deleções ouentrecruzamento da cadeia principal. Outros exemplos deisósteres incluem peptídeos substituídos com uma ou maismoléculas de benzodiazepina (ver, por exemplo, James, G. L.e outros (1993) Science 260:1937-1942).

Outras modificações possíveis incluem uma substituiçãode N-alquil (ou aril) ( [CONR]), entrecruzamento da cadeiaprincipal para construir lactamas e outras estruturascíclicas, substituição de todos os D-aminoácidos por todosao L-aminoácidos dentro do composto (compostos "inversos")ou incorporação de aminoácido retro-inverso ([NHCO]). Por"inverso" quer-se dizer substituir L-aminoácidos de umaseqüência com D-aminoácidos, e por "retro-inverso" ou"enâncio-retro" quer-se dizer reverter a seqüência dosaminoácidos ("retro") e substituir os L-aminoácidos por D-aminoácidos. Por exemplo, se o peptídeo de origem é Thr-Ala-Tyr, a forma modificada retro é Tyr-Ala-Thr, a formainversa é thr-ala-tyr, e a forma retro-inversa é tyr-ala-thr (letras minúsculas refere-se a D-aminoácidos) .Comparado ao peptídeo de origem, um peptídeo retro-inversopossui uma cadeia principal reversa enquanto retémsubstancialmente a conformação espacial original dascadeias laterais, resultanto em um isômero retro-inversocom uma topologia que lembra muito o peptídeo de origem.Ver Goodman e outros "Perspectives in Peptide Chemistry",páginas 283-294 (1981). Ver também Patente U. S. de número4.522.752 por Sisto para descrição adicional dos peptídeos"retro-inversos".

Um peptídeo pode ser ligada a um composto da invençãoatravés de um grupo funcional na cadeia lateral de certosaminoácidos (por exemplo, serina) ou outros gruposfuncionais adequados. Em modalidades da invenção, o veículopode compreender quatro ou mais aminoácidos com gruposligados a três ou mais aminoácidos através de gruposfuncionais em cadeias laterais. Em uma outra modalidade, oveículo é um aminoácido, particularmente um derivadosulfonato de um aminoácido, por exemplo, ácido cisteico.

"Condições e/ou doenças", "condição(ões)" e"doença(s)" são usados de forma intercambiável aqui eincluem uma condição caracterizada por dobramento ouagregação anormal de proteína ou formação, deposição,acúmulo ou permanência de amilóide anormal, ou interaçõesamilóide-lipídeo. EM alguns aspectos, o termo incluicondições caracterizadas por dobramento ou agregaçãoanormal de proteína ou formação formação, deposição,acúmulo ou permanência de amilóide. Em aspectosparticulares, a doença é uma condição do sistema nervosocentral ou periférico ou orgão sistêmico. Em aspectos maisparticulares, os termos incluem condições associadas com aformação, deposição, acúmulo ou permanência de amilóide efibrilas de amilóide, compreendendo uma proteína amilóidecompreendendo ou selecionada a partir do grupo consistindode amilóide Αβ, amilóide AAi amilóide AL, amilóide IAPPamyloid, amilóide PrP, amilóide a2-microglobulina,transtiretina, prealbumina e procalcitonina, especialmenteamilóide Ap e amilóide IAPP. Uma condição e/ou doença podeser uma condição onde é desejável dissociar as proteínasagregadas de forma anormal e/ou dissolver ou romper aamilóide ou fibrila de amilóide pré-formada ou pré-depositada.

Em certos aspectos da invenção, a doença é umaamiloidose. "Amiloidose" refere-se a um grupo diverso dedoenças de origem adquirida ou hereditária e caracterizadapelo acúmulo de um dos vários tipos diferentes de fibrilasde proteína com propriedades similares chamadas deamilóide. Amilóide pode acumular em um único órgão ou podeser dispersada através do corpo. A doença pode cusarproblemas sérios nas áreas afetadas, que pode o coração,cérebro, rins e trato digestivo. A composição fibrilar dosdepósitos de amilóide é uma característica identificadorapara várias doenças relacionadas a amilóide. Depósitosintracerebrais e cerebrovasculares compostos principalmentede fibrilas de peptídeo beta amilóide (J3AP) sãocaracterísticos de doença de Alzheimer (tanto a formafamiliar quanto a esporádica); peptídeo de proteínaamilóide de ilhota (IAPP; amilina) é característico dasfibrilas em depósitos amilóides de célula de ilhorapancreática associados com diabetes tipo II; e {3-2-microglobulina é um principal componente dos depósitos deamilóide que se formam. Doenças associadas a príon, talcomo a doença de Creutzfeld-Jacob, "scrapie" (paraplexiaenzoótica dos ovinos), encefalite espongiforme de bovinos,e etc. são caracterizadas pelo acúmulo de uma formaresistente à protease de uma proteína príon (designada comoAScr ro PrP-27).

Certas condições são consideradas como sendoamiloidoses primárias em que não há nenhuma evidência dedoença presente invenção-existente ou co-existente.

Amiloidoses primárias são tipicamente caracterizadas pelapresença de fibrilas de proteína "amilóide do tipo decadeia leve" (tipo AL). Em amiloidose secundária, há umestado de doença inflamatória crônica ou infecciosa latente(por exemplo, artrite reumatóide, artrite crônica juvenil,espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Reiter,doença de Still do adulto, síndrome de Behcet, doença deCrohn, infecções microbianas crônicas tais comosteomielite, tuberculose e leprose, tumores malignos taiscomo Iinforma de Hodgkin, carcinoma renal, carcinomas dointestino, pulmão e trato urogenital, carcinoma de célulabasal e carcinoma de célula pilosa. Amiloidose secundária écaracterizada pela deposição de fibrilas tipo AA derivadasda proteína amilóide A de soro (ApoSSA). Amiloidoseheredofamiliar pode ter depósitos riêuropáticos, renais oucardiovasculares associados do tipo transtiretina ATTR, eincluem outras síndromes que possuem diferentes componentesamilóides (por exemplo, febre do Mediterrâneo familiar queé caracterizada por fibrilas AA). Outras formas deamiloidose incluem formas locais, caracterizadas pordepósitos freqüentemente tipo tumor, focais, que ocorrem emórgãos isolados. Além disso, amiloidose está associada como envelhecimento, e é comumente caracterizada pela formaçãode placas no coração ou cérebro. Amiloidose inclui doençassistêmicas tais como diabetes de início em idade adulta,complicações de hemodiálise de longa duração econseqüências de inflamação crônica ou discrasia celular doplasma.

Doenças amilóides que podem ser tratadas e/ouprevenidas usando-se os compostos, composições e métodos dainvenção incluem sem limitação, doença de Alzheimer,síndrome de Down, demência pugilística, atrofia múltipla dosistema, miositose por inclusão de corpos, hemorragiacerebral hereditária com amiloidose do tipo Dutch, doençade Nieman-Pick tipo C, angiopatia β-amilóide cerebral,demência associada com degeneração cortico-basal,amiloidose de diabetes tipo 2, amiloidose de inflamaçãocrônica, amiloidose de malignidade e Febre do MediterrâneoFamiliar, amiloidose de mieloma múltiplo e discrasia decélula B, nefropatia com urticária e surdez (síndrome deMuckle-Wells), amiloidose associada com doençasinflamatórias sistêmicas, amiloidose primária idiopáticaassociada com mieloma ou macroglobulinemia; amiloidoseassociada com discrasia imunocítica; gamopatia monoclonal,discrasia oculta; amiloidose nodular local associada comdoenças inflamatórias crônicas; amiloidose associada comvárias discrasias imunocíticas; polineuropatia amilóidefamiliar; hemorragia cerebral hereditária com amiloidose,doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas,amiloidose associada com hemodiálise crônica, diabetes tipoII, insulinoma, amiloidose das doenças de príon,encefalopatias espongiformes transmissíveis (doenças depríon), doença de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler, Kuru e "scrapie", amiloidose associada comsíndrome do túnel do carpo, amiloidose cardíaca senil,polineuropatia amiloidótica familiar, e amiloidoseassociada com tumores endócrinos, especialmente doença deAlzheimer e diabetes tipo 2.

Em aspectos da invenção, condições e/ou doençasincluem condições associadas com a formação, deposição,acúmulo ou permanência de fibrilas de amilóide,especialmente as fibrilas de uma proteína amilóideselecionada a partir do grupo consistindo de amilóide Ap,amilóide AA, amilóide AL, amilóide IAPP, amilóide PrP,amilóide a2-microglobulina, transtiretina, prealbumina eprocalcitonina, especialmente amilóide Ap e amilóide IAPP.Exemplos de tais doenças incluem doença de Alzheimer,síndrome de Down, demência pugilística, atrofia múltipla desistema, miositose por inclusão de corpos, hemorragiahereditária cerebral com amiloidose do tipo Dutch, doençade Nieman-Pick tipo C, angiopatia β-amilóide cerebral,demência associada com degeneração cortico-basal,amiloidose de diabetes tipo 2, amiloidose de inflamaçãocrônica, amiloidose de malignidade e Febre do MediterrâneoFamiliar, amiloidose de mieloma múltiplo e discrasia decélula B, amiloidose de doenças do príon, Creutzfeldt-Jakobdisease, síndrome de Gerstmann-Straussler, kuru, e"scrapie", amiloidose associada com síndrome do túnel docarpo, amiloidose cardíaca senil, polineuropatiaamiloidótica familiar e amiloidose associada com tumoresendócrinos, especialmente doença de Alzheimer e diabetestipo 2.

Em outros aspectos da invenção, condições e/ou doençasque podem ser tratadas e/ou prevenidas usando-se oscompostos, composições e métodos da invenção incluemcondições do sistema nervoso central ou periférico ou umórgão sistêmico que resulta na deposição de proteínas,fragmentos de proteína e peptídeos em folhas plissadasbeta, fibrilas e/ou agragados de oligêmeros.Particularmente, a doença é doença de Alzheimer, formaspré-senis e senis; angiopatia amilóide; dano cognitivomoderado; demência relacionada à doença de Alzheimer (porexemplo, vascular ou demência de Alzheimer) ; tauopatia(por exemplo, demência de grânulo argirofílico, degeneraçãocortico-basal, demência pugilística, novelosneurofibrilares dufusos com calcificação, demênciafrontotemporal com Parkinsonismo, doença relacionada apríon, doença de Hallervorden-Spatz, distrofia miotônica,doença de Niemann-Pick tipo C, doença neuro motora não-Guamaniana com novelos neurofibrilares, doença de Pick,parkinsonismo postencefalítico, angiopatia amilóidecerebral, gliose subcortical progressiva, paralisiasuplanuclear progressiva, panencefalite esclerosantesubaguda, e demência apenas de novelos) , alfa-sinucleinopatia (por exemplo, demência com corpos de Lewy,atrofia múltipla de sistema com inclusões citoplásmaticasgliais, síndrome de Shy-Drager, ataxia espinocerebelar (porexemplo, DRPLA ou doença de Machado-Joseph); degeneraçãoestriatonigral, atrofia olivopontocerebelar,neurodegeneração tipo I com acúmulo de ferro no cérebro,disfunção olfativa, e esclerose lateral amiotrófica; doençade Parkinson (por exemplo, familiar ou não familiar) ;esclerose lateral amiotrófica; paraplegia espasmódica (porexemplo, associada com a função defectiva de chaperonese/ou proteínas triplas A); doença de Huntington, ataxiaespinocerebelar, ataxia de Freidrich; doençasneurodegenerativas associadas com agregados, intracelularese/ou intraneuronais, de proteínas com poliglutamina,polialanina ou outras repetições que surgem de expansõespatológicas de elementos de tri- ou tetra-nucleoídeo dentrode genes correspondentes; doenças cerebrovasculares;síndrome de Down; trauma na cabeça com acúmulo pós-traumático de peptídeo beta amilóide; doença relaciona aPríon (doença de Creutzfeldt-Jakobi doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, e doença de Creutzfeldt-Jakobvariante); demência Britânica familiar; demênciaDinamerquesa familiar; demência pré-senil com ataxiaespasmódica; angiopatia amilóide cerebral, tipo britânico;demência pré-senil com ataxia espasmódica; angiopatiaamilóide cerebral, tipo dinamarquês; encefalopatia familiarpor corpos de inclusão de neuroserpina (FENIB);polineuropatia amilóide (por exemplo, polineuropatiaamilóide senil ou amiloidose sistêmica); miosite por corposde inclusão devido ao peptídeo beta amilóide; amiloidosefamiliar e tipo Filandesa; amiloidose sistêmica associadacom mieloma múltiplo; Febre do Mediterrâneo familiar;infecções e inflamações crônicas; e Diabetes Mellitus tipoII associada com polipeptídeo amilóide de ilhota (IAPP).

Em aspectos da invenção, particularmente terapiascombinadas, a condição e/ou doença é uma condição neuronal(por exemplo, doença de Alzheimer, síndrome de Down, doençade Parkinson, doença de Chorea Huntington, condiçõespsicóticas patogênicas, esquizofrenia, absorção alimentardebilitada, insônia, regulação homeostática prejudicada dometabolismo de energia, função autônoma prejudicada,equilíbrio hormonal prejudicado, regulação prejudicada,fluidos corporais, hipertensão, febre, desregulação desono, anorexia, condições realacionadas à ansiedadeincluindo depressão, convulsão incluindo epilepsia,abstinência de fármacos e alcoolismo, condiçõesneurodegenerativas incluindo disfunção cognitiva edemência.

Os compostos da invenção podem também atuar parainibir ou prevenir a formação de fibrila NAC/a-sinucleína,inibir ou prevenir o crscimentos de fibrila NAC/a-sinucleína e/ou causar a separação, rompimento e/oudesagregação de fibrilas NAC/a-sinucleína pré-formadas edepósitos de proteína associados com NAC/a-sinucleína.

Exemplos de doenças causadas por sinucleína ousinucleinopatias adequadas para o tratamento com umcomposto ou composição da invenção são doenças associadascom a formação, deposição, acúmulo ou permanência defibrilas de sinucleína, especilamente fibrilas de a-sinucleína, incluindo sem limitação doença de Parkinson,doença de Parkinson familiar, doença com corpos de Lewy,variante de corpos de Lewy da doença de Alzheimer, demênciacom corpos de Lewy, atrofia múltipla de sistema, atrofiaolivopontocerebelar, neurodegeneração tipo I com acúmulo deferro no cérebro, disfunção olfativa e complexo demência-Parkinsonismo de Guam.

Em aspectos da invenção, a doença é uma DoençaNeuromotora associada com filamentos e agregados deneurofilamentos e/ou proteínas superoxido dismutase, aparaplegia espasmódica associada com função defectiva dechaperomes e/ou proteínas triplas A, ou ataxiaespinocerebelar tal como DRPLA ou doença de Machado-Joseph.

Em outros aspectos da invenção, a doença é uma doençade príon incluindo doença de Creutzfeldt-Jakob, doença deGerstmann-Strausller-Scheinfer e doença de Creutzfeldt-Jakob variante e uma Polineuropatia Amilóide incluindopolineuropatia amilóide senil ou amiloidose sistêmica.

Nas modalidades da invenção, a doença é doença deAlzheimer ou doença de Parkinson incluindo os tiposhereditárias e não hereditárias.

A doença de Alzheimer (AD) afeta cerca de 4,5 milhõesde homens e mulhertes nos Estados Unidos apenas. Aincidência da doença de Alzheimer aumenta com a idade, eela afeta até 50% das pessoas com mais de 85 anos de idade,com o risco crescendo de maneira geral com a idade. Assim,um dos fatores de risco para considerar quando se avalia seum paciente ou população de pacientes é um hospedeiroadequado para o tratamento e/ou prevenção da doença deAlzheimer é a idade. É claro que sinais ou sintomas dadoença são um prognóstico ainda melhor. Entretanto, emmuitos casos em pessoas com doença de Alzheimer, asmudanças no cérebro podem começar de 10 a 2 0 anos antes dequaisquer sinais visíveis de demência ou sintomasaparecerem. Assim, o tratamento precoce, mesmo antes doinício de sinais visíveis, afetarão positivamente otratamento e/ou a prevenção da doença de Alzheimer, ou pelomenos retardarão os efeitos desta, ou diminuirão suaseveridade.

Há muitos testes de diagnóstico disponíveis aosmédicos que ajudam a avaliar a chance de um paciente tere/ou desenvolver doença de Alzheimer. Estes testes incluem,por exemplo, testes conhecidos no campo como Mini-mentalState Examination (MMSE), Clock Drawing Test, escala deClinicai Dementia Rating (CDR), Mini-Mental StateExamination (MMSE) , Functional Assessment, por exemplo,usando-se uma escala de Functional Assessment Staging(FAST), Alzheimer's Disease Assessment Seale-CognitiveSubscale (ADAS-Cog), entre outros testes conhecidos natécnica. Muitos testes focam na análise da memória,resolução de problemas, coordenação visão-motora, atenção epensamento abstrato, tal como executar cálculos simples decabeça. Médicos usam uma variedade de avaliações e mediçõeslaboratoriais para fazer a diagnose.

Cérebros de indivíduos com AD exibem lesõescaracterísticas chamadas de placas senis (ou amilóides) ,agiopatia amilóide (depósitos de amilóide nos vasossangüíneos) e novelo neufibrilares. Grandes números destaslesões, particularmente placas amilóides e novelosneurofibrilares, são geralmente encontrados em várias áreasdo cérebro humano impostantes para memória e funçãocognitiva em pacientes com AD. Números menores destaslesões em uma distribuição mais restrita são tambémencontrados nos cérebros de humanos de mais idade que nãopossuem AD clínica. Placas amilóides e angiopatia amilóidetambém caracterizam os cérebros de indivíduos com Trissomiado 21 (Síndrome de Down) e Hemorragia Cerebral Hereditáriacom amiloidose do tipo Dutch (HCHWA-D) . A detecção de taislesões, usando-se MRI, CT, PET, SPECT, etc., é também útilna dignose de AD.Em certos aspectos da invenção, a doença pode sercaracterizada por um processo inflamatório devido àpresença de macrófagos por uma proteína amiloidogênica oupeptídeo. Um métodos da invenção pode envolver a inibiçãoda ativação de macrófago e/ou a inibição de um processoinflamatório. Um métodos pode compreender diminuir,retardar, melhorar ou reverter o curso ou grau da invaçãode macrófago ou inflamação em um paciente.

Uma doença pode ser uma condição que está associadacom uma interação molecular que pode ser interrompida oudissociada com um composto da invenção. "Uma interaçãomolecular que pode ser interrompida ou dissociada com umcomposto da invenção" inclui uma interação compreendendouma proteína amilóide e uma proteína ou glicoproteína. Umainteração compreendendo uma proteína amilóide inclui umainteração de proteína amilóide-proteína amilóide, interaçãode amilóide-proteoglican, interação amilóide-proteoglican/glicosaminoglican (GAG) e/ou interaçãoproteína amilóide-glicosaminoglican. Uma proteína deinteração pode ser uma proteína secretada ou extracelularda superfície celular.

Uma doença que pode ser tratada ou prevenida usando-seum composto ou composição da invenção inclui uma doença queirá se beneficiar da interrupção ou dissolução de umainteração molecular compreendendo uma proteína amilóide eum composto de interação incluindo uma proteína ouglicoproteína. Exemplos de doenças que podem ser tratadasou prevenidas usando-se um composto ou composição dainvenção incluem doenças infecciosas causadas por bactéria,vírus, príons e fungos. Exemplos de tais condições e/oudoenças são aquelas associadas com patógenos incluindovírus Herpes simplex, vírus Pseudorabies, citomegalovírushumano, vírus da imunodeficiência humana, Bordetellapertussis, Chlamydia trachomatis, Haemophilus influenzae,Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, Neisseriagonorrhoeae, Mycobacterium tubereulosis, Staphylococcusaureus, Streptoeoceus mutans, Streptococcus suis,Plasmodium faleiparum, Leishmania amazonensi, Trypanozomaeruzi, Listeria monoeytogenes, Myeoplasma pneumoniae, E.eoli enterotoxigênico, E.eoli uropatogênico e Pseudomonasaeruginosa.

Conforme aqui usado "mgA" ou "miligramas de ativo" emreferência a um composto de poliálcool de ciclohexanorefere-se à quantidade de composto de poliálcool deciclohexano ativo.

A unidade "kg" conforme aqui usada em mg/kg oumgA/hr/kg refere-se a quilogramas do peso corporal para umindivíduo, preferivelmente um mamífero.

"Cmax" refere-se à concentração máxima em um ambienteem uso de um composto de poliálcool de ciclohexanoproduzida pela administração de uma formulação ou forma dedosagem da invenção ou por um método da invenção. 0 termo"Cmax" é sinônimo de "níveis máximos" .

"Cmin" refere-se à concentração mínima em um ambienteem uso de um composto de poliálcool de ciclohexanoproduzida pela administração de uma formulação ou forma dedosagem da invenção ou por um método da invenção. O termo"Cmin" é sinônimo de "níveis mínimos" .

"IR" significa liberação imediata."tmax" refere-se ao tempo para concentração máximaobservada produzida pela administração de um composto depoliálcool de ciclohexano.

"Exposição à fármaco no sangue total" refere-se à áreasob a curva ("AUC") determinada marcando-se a concentraçãodo fármaco no plasma (eixo Y) versus tempo (eixo X) . AUC égeralmente um valor médio, e será, por exemplo, calculada amédia para todos os indivíduos em um estudo. A determinaçãode AUCs é um procedimento bem conhecido, e está descrito,por exemplo, em "Pharmacokinetics, Processes andMathematics", por Peter Welling (ACS Monograph 185, Amer.Chem. Soe, Wash. D.C.: 1986).

"bid" refere-se à administração de uma formulação ouforma de dosagem duas vezes durante um período de 24 horas,"qd" refere-se à administração de uma formulação ouforma de dosagem uma vez durante um período de 24 horas.

"Taxa de liberação" de um composto significa aquantidade de composto liberada de uma formulação ou formade dosagem por unidade de tempo, por exemplo, miligramas defármaco ativa liberada por hora (mgA/hr). Taxas deliberação para formas de dosagem são geralmente medidascomo uma taxa in vitro de dissolução, isto é, umaquantidade de composto liberada a partir da forma dedosagem por tempo unitário medido sob condições apropriadase em um fluido adequado. Por exemplo, testes de dissoluçãopodem ser executados e um perfil de dissolução in vitropode ser preparado usando-se métodos conhecidos na técnica.

Um "perfil de dissolução in vitro" refere-se a umteste de dissolução em que a quantidade total de compostode poliálcool de ciclohexano liberada é medida usando-se umdispositivo convencional U.S. Pharmacopeia (USP) para testede dissolução. Ver o dispositivo USP descrito em UnitedStates Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution Test, capítulo711, Dispositivo 2 ou 3. Em um aspecto, o dispositivo USP éum dispositivo USP-2 contendo 900 mL de um tampão acetato aum pH = 4,0 e contendo NaCl em uma concentração de 0,75M a37 ± o, 5°C. Se uma forma de dosagem é um comprimido deliberação prolongada ou uma cápsula de liberação prolongadaque não se desintegra, o dispositivo USP é geralmenteequipado com uma pá sob agitação a cerca de 50 rpm. Se umaforma de dosagem é multiparticulada e não é um comprimido,o dispositivo USP é geralmente equipado com uma pá sobagitação a cerca de 100 rpm. Assim, em um aspecto onde umaforma de dosagem de liberação prolongada émultiparticulada, o dispositivo USP, por exemplo, é umdispositivo Tipo 2 (pá) a 100 rpm, uma tempo de 37 ± 0,5°C,uma solução de teste de 900 mL de tampão fosfato 0,05 Mcontendo 75 mM e lauril sulfato de sódio (pH = 5,5).

Perfis de dissolução in vitro são rotineiramenteusados na produção de produtos farmacêuticos. Os perfis dedissolução podem ser desenvolvidos usando-se osprocedimentos determinados pela FDA em www.usfda.gov.e emUnited States Pharmacopeia (USP) Vol. 23, páginas 1791-1793(1995). Uma formulação ou forma de dosagem que satisfaz osparâmetros de dissolução aqui divulgados pode fornecer osperfis farmacocinéticos benéficos.

Uma "forma de dosagem" refere-se a uma composição oudispositivo compreendendo um composto de poliálcool deciclohexano e opcionalmente veículo(s), excipiente(s) oumeios farmaceuticamente aceitáveis. Uma forma de dosagempode ser uma forma de dosagem de liberação imediada ou umaforma de dosagem de liberação prolongada.

Uma "forma de dosagem de liberação imediata" refere-sea uma forma de dosagem que não inclui um componente paraliberação prolongada, isto é, um componente para retardar adesintegração ou dissolução de um composto ativo. Estasformas de dosagem geralmente contam com a composição damatriz do fármaco para efetuar a liberação rápida do agentedo ingrediente ativo.

Por "forma de dosagem de liberação prolongada", tambémreferida como "forma de dosagem de liberação estendida"pretende-se dizer uma forma de dosagem que libera ocomposto ativo por várias horas. Em um aspecto, uma formade dosagem prolongada inclui um componente para retardar adesintegração ou dissolução do composto ativo. Nasmodalidades da invenção, uma forma de dosagem pode ser deliberação prolongada, projetada com ou sem um período deretardo inicial. Uma forma de dosagem prolongada podeexibir valores de Tmax de pelo menos duas, quatro, seis ouoito horas ou mais e preferivelmente até cerca de 4 8 horasou mais, para dosagens de uma vez ao dia (qd) ou duas vezesao dia (bid). Formas de dosagem de liberação prolongadapodem liberar continuamente o fármaco por períodosprolongados de pelo menos 4 a 6 horas ou maispreferivelmente cerca de 8 horas ou mais e, em modalidadesparticulares, cerca de 12 horas ou mais, cerca de 12 horasa 24 horas, ou cerca de 2 0 horas a 24 horas.

Uma forma de liberação prolongada pode ser formuladacom uma variedade de estruturas físicas ou formas,incluindo sem limitação, comprimidos, lozangos, cápsulas degel, emplastros bucais, suspensões, soluções, géis, etc. Emaspectos da invenção, a forma de liberação prolongadaresulta na administração de um número mínimo de dosesdiárias, particularmente uma, duas ou três doses diárias,mais particularmente, duas doses diárias (isto é, bid) .

O termo "perfil de liberação zero" ou "perfil deliberação quase zero" significa uma quantidadesubstancialmente baixa ou imutável de um fármaco particularem um ambiente de uso (por exemplo, plasma, cérebro ou CSF)em um paciente por um intervalo de tempo particular.Contrariamente, na maioria das formulações, a taxa deliberação do fármaco aumenta rapidamente, seguida por umataxa de liberação exponencialmente em declínio. Este tipode liberação de fármaco é categorizado como liberação deprimeira ordem.

0 termo "perfil de liberação da raiz quadrada dotempo" refere-se ao caso onde a liberação cumulativa dofármaco liberada é proporcional à raiz quadrada do tempo.

Em aspectos da invenção, o perfil de liberação zeroirá variar em não mais que cerca de 30%, 20%, 10% ou 5% deum intervalo de tempo ao intervalo de tempo subsequente. Emaspectos da invenção onde o composto é administrado pelomenos duas vezes ao dia, o perfil de liberação zero irávariar em não mais de que cerca de 30%, 20%, 10% ou 5% deum momento a um momento subsequente da administraçãodurante o período de dosagem.

O termo "taxa de liberação de ordem zero" significauma taxa de liberação substancialmente constante, tal que ofármaco dissolve-se no ambiente de uso objetivado a umataxa substancialmente constante. Mais particularmente, ataxa de liberação do fármaco como uma função do tempo variaem menos de cerca de 3 0%, preferivelmente, menos de cercade 20%, mais preferivelmente, menos de cerca de 10%, aindamais preferivelmente, menos de cerca de 5%, onde a mediçãoé tomada durante o período de tempo onde a liberaçãocumulativa está entre preferivelmente, entre ou de cerca de25% e cerca de 90% pelo peso total do fármaco na forma dedosagem.

"Multiparticulado" refere-se a uma pluralidade departículas onde cada partícula é projetada para produziruma liberação prolongada de um composto de poliálcool deciclohexano. Em aspectos da invenção, cada partícula em ummultiparticulado constitui uma unidade reservada deliberação prolongada. Em outros aspectos, as partículas sãoformadas em unidades maiores. partículas multiparticuladaspreferivelmente compreendem, cada uma, compostos depoliálcool de ciclohexano e um ou mais excipientes conformenecessário para fabricação e performance. Partículasindividuais podem geralmente estar entre ou de cerca de 4 0micrômetros e cerca de 5 mm, por exemplo, entre ou de cercade 50 mm e cerca de 3 mm, ou como um outro exemplo, entreou de cerca de 50 mm e cerca de 1 mm, ou como um outroexemplo, entre ou de cerca de 5 0 mm e cerca de 3 00 mm.

Multiparticulados compostos predominantemente de partículasna extremidade inferior das faixas de tamanho sãogeralmente referidas como um pó. Multiparticuladoscompostos predominantemente de partículas em diração àextremidade superior das faixas de tamanho são geralmentereferidas como contas. As formas de dosagem compreendendomultiparticulados incluem pacotes ou sachês de doseunitária e pós para suspensão oral.Multiparticulados podem ser revestidos com polímerosde liberação controlada para alcançar o perfil de liberaçãoque irá fornecer um benefício terapêutico.

Um "sistema de matriz" refere-se a uma forma dedosagem onde o fármaco é misturada com excipientes,freqüentemente na forma comprimida ou extrusada, tal que aliberação do fármaco da forma de dosagem é controlada poruma combinação de erosão e difusão. O controle da entregado fármaco por erosão envolve a remoção lenta do materialda matriz após administração para expor gradualmente eliberar o fármaco da matriz. 0 controle da entrega dofármaco por difusão envolve a difusão do fármaco solúvelatravés dos excipientes da matriz de uma maneiracontrolada. Um sistema de matriz pode ser hidrofílico ouhidrofóbico. Exemplos de sistemas de matriz estão descritosno Pedido Publicado U.S. de n° 2003/018036 e PedidoPublicado Internacional de n° W005102272.

Formulações/Formas de Dosagem

A efetividade dos compostos farmacêuticos na prevençãoe tratamento dos estados doentios depende de uma variedadede fatores incluindo a taxa e a duração da entrega docomposto a partir da forma de dosagem para o paciente. Acombinação da taxa de entrega e a duração exibida por umadada forma de dosagem pode ser descrita como seu perfil deliberação in vivo e, dependendo do composto farmacêuticoadministrado, estará associada a uma concentração e duraçãodo composto farmacêutico no plasma sangüíneo, referido comoperfil de plasma. Como os compostos farmacêuticos variam emsuas propriedades farmacocinéticas tais comobiodisponibilidade e taxas de absorção e eliminação, operfil de liberação e o perfil do plasma resultante tornam-se elementos importantes a serem considerarados noplanejamento de terapias efetivas.

A invenção fornece formas de dosagem, formulações emétodos que fornecem vantagens, particularmente perfisfarmacocinéticos benéficos, mais particularmente perfisfarmacocinéticos prolongados. Um composto de poliálcool deciclohexano pode ser empregado nas formas de dosagem destainvenção na sua forma pura ou substancialmente pura, naforma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e tambémem outras formas incluindo formas hidratadas ou anidras.Todas as tais formas podem ser usadas no escopo destainvenção.

Nas modalidades da invenção, um composto de poliálcoolde ciclohexano pode incluir um co-cristal farmaceuticamenteaceitável, um sal de co-cristal, um polimorfo, um solvato,derivado ou uma mistura destes. Um co-cristalfarmaceuticamente aceitável significa um co-cristal que éadequado para uso em contato com os tecidos de umaindivíduo ou paciente sem toxicidade indevida.

O termo "co-cristal" conforme aqui usado significa ummaterial cristalino compreendido de dois ou mais sólidosúnicos à temperatura ambiente, cada um contendocaracterísticas físicas distintas, tal como estrutura,ponto de fusão e calores de fusão. Os co-cristais podem serformados por um ingrediente farmacêutico ativo (API) e umformador de co-cristal ou por ligação de hidrogênio ou poroutras interações não covalantes, tal como por empilhamentopi ou interações de van der Waals. Uma modalidadealternativa fornece um co-cristal onde o formador do co-cristal é um segundo API. Em uma outra modalidade, oformador do co-cristal não é um API. Em uma outramodalidade, o co-cristal compreendem mais de um formador deco-cristal. Por exemplo, dois, três, quatro, cindo ou maisformadores de co-cristal podem ser incorporados em um co-cristal com um API. Co-cristais farmaceuticamenteaceitáveis são descritos, por exemplo, em "Pharmaceuticalco-crystals", Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 95(3) páginas 4 99 - 516, 2006. Os métodos que produzem os co-cristais são discutidos no Pedido de Patente U. S. denúmero 20070026078.

Um formador de co-cristal que também deve ser umcomposto farmaceuticamente aceitável, pode ser, porexemplo, benzoquinona, tereftalaldeido, sacarina,nicotinamida, ácido acético, ácido fórmico, ácido butírico,ácido trimésico, ácido 5-nitroisoftálico, ácido adamantano-1, 3 , 5 , 7-tetracarboxílico, formamida, ácido succínico, ácidofumárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido tartárico,ácido malônico, benzamida, ácido mandélico, ácidoglicólico, ácido fumárico, ácido maleico, uréia, ácidonicotinico, piperazina, p-ftalaldeido, ácido 2,6-piridina-carboxilico, ácido 5-nitroisoftálico, ácido cítrico, e osácidos alcano- e arenossulfônico tais como ácidometanossulfônico e ácido benzenossulfônico.

Em cada processo de acordo com a invenção, há umanecessidade para combinar intimamente o API com o formadordo co-cristal, envolvendo triturar os dois sólidos juntosou fundir um ou ambos os componentes e deixa-los pararecristalizar. Isto pode também envolver ou a solubilizaçãode API e adição do formador de co-cristal, ou asolubilização do formador de co-cristal e a adição de API.As condições de cristalização são aplicadas ao API e aoformador de co-cristal. Isto pode acarretar a alteração deum propriedade da solução, tal como pH ou temperatura epode requerer a concentração do soluto, freqüentemente pelaremoção do solvente, tipicamente por secagem da solução. Aremoção do solvente resulta em uma concentração tanto deAPI quanto do formador de co-cristal crescente com o tempode forma a facilitar a cristalização.

Um perfil farmacocinético benéfico, particularmente umperfil farmacocinético prolongado, pode ser obtido pelaadministração de uma formulação ou forma de dosagemadequadas pata uma ou duas vezes ao dia, pref erivelmenteuma vez ao dia, a administração compreendendo um ou maiscomposto de poliálcool de ciclohexano presente em umaquantidade suficiente para fornecer a concentração exigidaou dose do composto para um ambiente de uso para tratar umacondição e/ou doença aqui divulgada. Em aspectos, oambiente de uso é o cérebro, particularmente um tecidocerebral extracelular ou intersticial. Em um aspecto, oambiente de uso é o plasma e/ou CSF.

Um perfil farmacocinético benéfico, particularmente umperfil farmacocinético prolongado, pode ser obtido pelaadministração de uma formulação ou forma de dosagemadequadas pata uma ou duas vezes ao dia, pref erivelmenteuma vez ao dia, a administração compreendendo um ou maiscomposto de poliálcool de ciclohexano presente em umaquantidade suficiente para fornecer a concentração exigidaou dose do composto no plasma, cérebro ou CSF para trataruma condição e/ou doença aqui divulgada.Em um aspecto, a concentração de um composto depoliálcool de ciclohexano no CSFi cérebro ou plasma é pelomenos de cerca de 0,05 μΜ a pelo menos cerca de 125 μΜ.

Em modalidades das formas de dosagem da invenção, aconcentração do composto em CSF, cérebro ou plasma estáentre ou cerca de 0,05 μΜ a 100 μΜ, 0,05 μΜ a 90 μΜ, 0,05μΜ a 80 μΜ, 0,05 μΜ a 70 μΜ, 0,05 μΜ a 60 μΜ, 0,05 μΜ a 50μΜ, 0,05 μΜ a 40 μΜ, 0,05 μΜ a 30 μΜ ou 0,05 μΜ a 20 μΜ.

Em modalidades das formas de dosagem da invenção, aconcentração do composto em CSF, cérebro ou plasma estáentre ou cerca de 0,1 μΜ a 100 μΜ, 0,1 μΜ a 90 μΜ, 0,1 μΜ a80 μΜ, 0,1 μΜ a 70 μΜ, 0,1 μΜ a 60 μΜ, 0,1 μΜ a 50 μΜ, 0,1μΜ a 40 μΜ, 0,1 μΜ a 30 μΜ, 0,1 μΜ a 20 μΜ ou 0,1 μΜ a 10 μΜ.

Em modalidades adicionais das formas de dosagem dainvenção, a concentração do composto em CSF, cérebro ouplasma está entre ou de cerca de 0,125 a 50 μΜ, 0,125 a 50μΜ, 0,125 a 40 μΜ, 0,125 a 30 μΜ, 0,125 a 20 μΜ ou 0,125 a μΜ.

Em modalidades das formas de dosagem da invenção, aconcentração do composto em CSF, cérebro ou plasma estáentre ou de cerca de 0,5 a 100 μΜ, 0,5 a 50 μΜ, 0,5 a 40μΜ, 0,5 a 30 μΜ, 0,5 a 20 μΜ ou 0,5 a 10 μΜ.

Em modalidades das formas de dosagem da invenção, aconcentração do composto em CSF, cérebro ou plasma estáentre ou de cerca de 0,8 a 100 μΜ, 0,8 a 50 μΜ, 0,8 a 40μΜ, 0,8 a 30 μΜ, 0,8 a 20 μΜ ou 0,8 a 10 μΜ.

Em modalidades das formas de dosagem da invenção, aconcentração do composto em CSF, cérebro ou plasma estáentre ou de cerca de 0,9 a 50 μΜ, 0,9 a 40 μΜ, 0,9 a 30 μΜ,0,9 a 20 μΜ ou 0,9 a 10 μΜ.

Em modalidades de formas de dosagem da invenção, aconcentração dos compostos em CSF, cérebro ou plasma estáentre cerca de 1 a 50 μΜ, 1 a 40 μΜ, Ia 30 μΜ, 1 a 20 μΜ,1 a 10 μΜ ou 1 μΜ a 5 μΜ.

Em modalidades de formas de dosagem da invenção, aconcentração do composto em CSF, cérebro ou plasma estáentre cerca de 1,25 a 50 μΜ, 1,25 a 40 μΜ, 1,25 a 30 μΜ,1.25 a 20 μΜ, 1.25 a 10 μΜ, ou 1,25 a 5 μΜ.

Em modalidades particulares, a concentração em CSF,cérebro ou plasma está entre cerda de 1 a 50 μΜ, 1 a 20 μΜ,1 a 10 μΜ, 1 a 6 μΜ, ou 1 a 5 μΜ.

Em outras modalidades particulares, a concentração emCSF, cérebro ou plasma está entre cerda de 2 a 6 μΜ, 3 a 6μΜ, ou 4 a 6μΜ, ou é de cerca de 5 μΜ.

Em um aspecto, a dose exigida de um composto depoliálcool de ciclohexano administrada uma vez, duas vezesou três vezes ou mais, diariamente, é de cerca de 1 a 100mg/kg, 1 a 90 mg/kg, 1 a 80 mg/kg, 1 a 75 mg/kg, 1 a 70mg/kg, 1 a 60 mg/kg, 1 a 50 mg/kg, 1 a 40 mg/kg, 1 a 35mg/kg, 2 a 35 mg/kg, 2,5 a 3 0 mg/kg, 3 a 30 mg/kg, 3 a 20mg/kg, ou 3 a 15 mg/kg.

Em um aspecto, a dose exigida de um composto depoliálcool de ciclohexano administrada uma vez, duasvezes, diariamente, especialmente uma, é de cerca de 1 a100 mg/kg, 1 a 90 mg/kg, 1 a 80 mg/kg, 1 a 75 mg/kg, 1 a 70mg/kg, 1 a 60 mg/kg, 1 a 50 mg/kg, 1 a 40 mg/kg, 1 a 35mg/kg, 2 a 35 mg/kg, 2,5 a 3 0 mg/kg, 3 a 30 mg/kg, 3 a 20mg/kg, ou 3 a 15 mg/kg.

Em modalidades da invenção, a dose exigidaadministrada duas vezes ao dia é de cerca de 1 a 50 mg/kg,1 a 40 mg/kg, 2,5 a 40 mg/kg, 3 a 40 mg/kg, 3 a 35 mg/kg,mais preferivelmente de 2 a 30 mg/kg. Em modalidades dainvenção, a dose diária exigida é de cerca de 1 a 80 mg/kge dentro da faixa de 1 a 70 mg/kg, 1 a 65 mg/kg, 2 a 70mg/kg, 3 a 70 mg/kg, 4 a 65 mg/kg, 5 a 65 mg/kg, ou 6 a 60mg/kg.

Um perfil farmacocinético benéfico pode ser obtidopela administração de uma forma de formulação ou dosagemadequada para uma administração de uma ou duas vezes aodia, preferivelmente uma administração duas vezes ao diacompreendendo um ou mais compostos de poliálcool deciclohexano presente em uma quantidade suficiente parafornecer a dose exigida do composto. Em um aspecto, a doseexigida do composto administrada uma ou duas vezesdiariamente, é de cerca de 1 a 100 mg/kg, 1 a 90 mg/kg, 1 a80 mg/kg, 1 a 75 mg/kg, 1 a 70 mg/kg, 1 a 60 mg/kg, 1 a 50mg/kg, 1 a 40 mg/kg, 1 a 35 mg/kg, 2 a 35 mg/kg, 2,5 a 30mg/kg, 3 a 30 mg/kg, 3 a 20 mg/kg, ou 3 a 15 mg/kg.

Em modalidades da invenção, a dose exigidaadministrada duas vezes ao dia é de cerca de 1 a 50 mg/kg,1 a 40 mg/kg, 2,5 a 40 mg/kg, 3 a 40 mg/kg, 3 a 35 mg/kg,mais preferivelmente de 3 a 30 mg/kg.

Em outras modalidades da invenção, a dose diáriaexigida é de cerca de 1 a 80 mg/kg e na faixa de 1 a 70mg/kg, 1 a 65 mg/kg, 2 a 70 mg/kg, 3 a 70 mg/kg, 4 a 65mg/kg, 5 a 65 mg/kg, ou 6 a 60 mg/kg.

Em aspectos da invenção, as formas de dosagem eformulações são tais que minimizem a variação entre pico eatravés de níveis de fluido plasmático e/ou espinhalcerebral de compostos de poliálcool de ciclohexano (porexemplo, compostos de scilo-ciclohexanohexol ou compostosde epi-ciclohexanonexol), e em particular fornecem umaquantidade efetiva terapeuticamente prolongada de compostosde poliálcool de ciclohexano.

Aspectos da invenção relacionados a uma formulaçãocompreendendo quantidades de um ou mais compostos depoliálcool de ciclohexano (por exemplo, composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol) queresultem em quantidades terapeuticamente efetivas docomposto ao longo de um período de dosagem, particularmenteum período de dosagem de 24 horas. Em uma modalidade asquantidades terapeuticamente efetivas de um composto depoliálcool de ciclohexano estão entre ou a partir de 1 a100 mg/kg, 1 a 90 mg/kg, 1 a 80 mg/kg, 1 a 75 mg/kg, 1 a 70mg/kg, 1 a 60 mg/kg, 1 a 50 mg/kg, 1 a 40 mg/kg, 1 a 35mg/kg, 2 a 35 mg/kg, 2,5 a 30 mg/kg, 3 a 30 mg/kg, 3 a 20mg/kg, ou 3 a 15 mg/kg. Em um aspecto particular, asquantidades terapêuticas para administração duas vezes aodia estão entre ou a partir de 1 a 50 mg/kg, 1 a 40 mg/kg,2,5 a 40 mg/kg, 3 a 40 mg/kg, 3 a 35 mg/kg, maispref erivelmente 3 a 3 0 mg/kg. Em uma modalidade, asquantidades terapeuticamente efetivas de um composto depoliálcool de ciclohexano administradas duas vezes ao diaestão entre ou a partir de cerca de 3 a 30 mg/kgadministrada duas vezes ao dia. Em outra modalidade, asquantidades terapeuticamente efetivas de um composto depoliálcool de ciclohexano administradas diariamente estãoentre ou a partir de cerca de 1 a 80 mg/kg e na faixa de 1a 70 mg/kg, 1 a 65 mg/kg, 2 a 70 mg/kg, 3 a 70 mg/kg, 4 a65 mg/kg, 5 a 65 mg/kg, ou 6 a 60 mg/kg.

Aspectos adicionais da invenção relacionam-se a umaformulação de dose de unidade para uma administração poruma ou duas vezes ao dia compreendendo um ou mais compostosde poliálcool de ciclohexano (por exemplo, composto descilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol)que forneçam concentrações de pico do composto, Cmax, quenão sejam, estatisticamente, significativamente diferentesdaquelas obtidas com uma forma de dosagem administrada maisque duas vezes ao dia (ao longo de um período de 24 horas) .

Modalidades da invenção relacionam-se a uma forma dedosagem compreendendo um ou mais compostos de poliálcool deciclohexano (por exemplo, composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol) queforneçam concentrações de plasma máximas, Cmax, a partir ouentre cerca de 1 a 125 μg/mL, 1 a 100 μg/mLí 1 a 90 μg/mL,1 a 80 μg/mL, 1 a 70 μg/mL, 1 a 60 μg/mL, 1 a 50 μg/mL, 1 a40 μg/mL, 1 a 30 μg/mL, 1 a 20 μg/mL, 1 a 10 μg/mL, 1 a 5μg/mL, 5 a 125 μg/mL, 5 a 100 μg/mL, 5 a 70 μg/mL, 5 a 50μg/mLí 10 a 100 μg/mL, 10 a 90 μg/mL, 10 a 80 μg/mL, 10 a70 μg/mL, 10 a 60 μg/mL, 10 a 50 μg/mL, 10 a 40 μg/mL, 10 a30 μg/mL, ou 10 a 20 μg/mL. Em modalidades, a Cmáx, estáentre ou a partir de cerca de 1 a 125 Ug/mL, 1 a 100 μg/mL,5 a 70 μg/mL, 5 a 50 μg/mL, 10 a 100 μg/mL, 10 a 90 μg/mL,10 a 80 μg/mL, 10 a 70 μg/mL, 10 a 60 μg/mL, 10 a 50 μg/mLou 10 a 4 0 μg/mL. Em modalidades particulares, a Cmax está apartir de ou entre cerca de 5 a 70 μg/mL, 5 a 65 μg/mL, 5 a50 μg/mL, 5 a 40 μg/mL, 5 a 30 μg/mL, ou 5 a 20 μg/mL.

Modalidades da invenção relacionam-se a uma forma dedosagem compreendendo um ou mais compostos de poliálcool deciclohexano (por exemplo, composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol) queforneçam concentrações máximas de CSF do composto, Cmáx, quesejam de cerca de 20% a 80%, 25% a 75%, 25% a 70%, 25% a65% ou 30% a 65%, preferivelmente cerca de 30% a 60% dasconcentrações de plasma máximas após a administração.

Modalidades da invenção relacionam-se a uma forma dedosagem compreendendo um ou mais compostos de poliálcool deciclohexano (por exemplo, composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol) queforneçam concentrações de CSF ou cérebro máximas, Cmax,entre ou a partir de cerca de 1 a 125 μ9/πιΙϋ, 1 a 100 μ9/πιΙι,1 a 90 μg/mL, 1 a 80 μ9/ιιΛ, 1 a 70 μ9/πιΙϋ, 1 a 60 μ9/πΛ, 1 a50 μg/mL, 1 a 40 μ9/πιΙ,ί 1 a 30 μ9/ιηΙϋ, 1 a 20 μ9/ιηΙ;ί 1 a 10μ9/π\1ι, 1 a 5 μ9/ιηΙ;, 5 a 125 μ9/ιηΙ^, 5 a 100 μ9/π\Ι,, 5 a 70μg/mL, 5 a 50 μ9/τηΙ,, 10 a 100 μ9/πΛ, 10 a 90 μ9/π\Ι., 10 a 80μ9/ιηΙ;, 10 a 70 μ9/ηαΙϋ, 10 a 60 μ9/πιΙ,, 10 a 50 μ9/ιηΙ,ί 10 a 40μ9/ιη1ι, 10 a 30 μ5/πΛ, ou 10 a 20 μ5/πΛ. Em modalidadesparticulares, a CmáX está entre ou a partir de cerca de 5 a70 μ5/τη!,, 5 a 65 μ9/πΛ, 5 a 50 μ9/πΛ, 5 a 40 μ9/ιηΙ;, 5 a 30μ5/πι1^, ou 5 a 20 μ9/ιη]^. Em outras modalidades particulares,a dose do composto fornece um pico de concentração de CSFdo composto, Cmax, entre ou a partir de cerca de 1 a 75μg/mL, 1 a 70 μ9/ιηΙ., 1 a 60 μ9/πιΙ,ί 1 a 55 μ9/πιΙϋ, 1 a 50μ9/ΐΐΐΙ,( 1 a 30 μ9/πι1ϋ, 1 a 25 μ9/ιιΛ, 1 a 20 μ9/ιηΙ,ί ou 1 a 15

Em aspectos adicionais, a invenção relaciona-se a umaformulação ou forma de dosagem para uma administração poruma ou duas vezes ao dia compreendendo um ou mais compostosde poliálcool de ciclohexano (por exemplo, composto descilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol)que forneçam um aumento da absorção, conforme definido pelaárea sob a curva (AUC) equivalente àquelas produzidas pelasformas de dosagem de três ou mais ao dia dos compostos. Emum aspecto em particular, a AUC, em particular a AUC0-inf/está entre ou a partir de cerca de 20 a 600 μ9.1ι/πΛ, 50 a600 μ9. h/mL, 100 a 600 μ9·1ι/ιηΕ, 100 a 300 μ9·ϊι/τηΙ;, ou 100 a250 μg. h/mL, 15 a 125 μ9.1ι/ηΛ, 20 a 135 μ9·1ι/ιτιΙ,, 80 a 270μ9. h/mL, 80 a 200 μ9.]ι/ΐϊ\Ι,, 8 0 a 15 0 μ9·1ι/ιηΙ,, 80 a 125μ9.h/mL, ou 80 a 100 μ9.1ι/ιηΙ;.

Aspectos adicionais da invenção relacionam-se a umaformulação ou forma de dosagem compreendendo um ou maiscompostos de poliálcool de ciclohexano (por exemplo,composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol) que forneçam uma AUC para plasma de cercade 20 a 600 μg.h/mL, 50 a 600 μg.h/mL, 100 a 600 μg.h/mL/100 a 300 μg.h/mL, ou 100 a 250 μg.h/mL, 15 a 125 μg.h/mL,ou 20 a 135 μg. h/mL, 80 a 270 μg.h/mL, 80 a 200 μg.h/mL, 80a 150 μg.h/mL, 80 a 125 μg.h/mL, ou 80 a 100 μg.h/mL.

Aspectos ainda adicionais da invenção relacionam-se auma formulação ou forma de dosagem compreendendo um ou maiscompostos de poliálcool de ciclohexano (por exemplo,composto de scilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-cic lohexanohexol) que forneçam uma AUC para CSF de cerca de40% a 75%, 45% a 70%, 50% a 70%, 55% a 65% ou 60% a 65%,preferivelmente 30% a 60%, da AUC para níveis de plasma.

Outros aspectos da invenção relacionam-se a umaformulação ou forma de dosagem para uma administração poruma ou duas vezes ao dia compreendendo um ou mais compostosde poliálcool de ciclohexano (por exemplo, composto descilo-ciclohexanohexol) que forneçam concentrações mínimasdo composto, Cmin, que não sejam significativamentediferentes daquelas obtidas com uma forma de dosagemadministrada mais de duas vezes ao dia (ao longo de umperíodo de 24 horas).

Em aspectos adicionais, a invenção fornece umaformulação ou forma de dosagem compreendendo um ou maiscompostos de poliálcool de ciclohexano (por exemplo,composto de scilo-ciclohexanohexol) que forneça umaeliminação ti/2 de 1 a 100 horas, 1 a 80 horas, 1 a 70horas, 1 a 50 horas, 1 a 42 horas, 1 a 33 horas or 3 a 50,16 a 32, 5 a 30 horas, 10 a 30 horas, 1 a 28 horas, 1 a 25horas, 10 a 25 horas, 1 a 24 horas, 10 a 24 horas, 13 a 24horas, 1 a 23 horas, 1 a 20 horas, 1 a 18 horas, 1 a 15horas, 1 a 14 horas, 1 a 13 horas, 1 a 12 horas, 1 a 10horas, 1 a 8 horas, 1 a 7 horas, 1 a 5 horas, 1 a 4 horas,1 a 3 horas ou 3 a 5 horas.

Em aspectos adicionais, a invenção fornece uma formade dosagem de duas vezes ao dia compreendendo um ou maiscompostos de poliálcool de ciclohexano (por exemplo,composto de scilo-ciclohexanohexol) que possua umabiodisponibilidade relativa, conforme medido por AUC0-Inf depelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ou 90% dabiodisponibilidade de uma forma de dosagem única ao dia,preferivelmente 70%, 75%, 80%, 85%, ou 90% dabiodisponibilidade de uma forma de dosagem única ao dia.

Formas de dosagem e formulações da invenção podemproporcionar a liberação de um composto de poliálcool deciclohexano após a cinética de ordem zero, isto é, osníveis plasmáticos, cerebrais e/ou de CSF do compostopermanecem aproximadamente constantes ao longo do períodode fornecimento, pref erivelmente acima de uma Cminselecionada. Em um aspecto, as formas de dosagem são paraadministração duas vezes ao dia e a Cmin após aadministração da segunda dose é maior que a Cmin após aadministração da primeira dose. Desta forma, as formas dedosagem, formulações e métodos podem proporcionar uma taxade liberação de ordem zero de um composto de poliálcool deciclohexano minimizando a variação entre picos e atravésdos níveis do composto no plasma, cérebro ou CSF. Em umaspecto, a invenção fornece uma formulação ou forma dedosagem compreendendo um ou mais compostos de poliálcool deciclohexano (por exemplo, composto de scilo-ciclohexanohexol) que produza um perfil de liberação deordem zero, produzindo assim níveis de plasma, cérebro ouCSF essencialmente planos do composto uma vez que níveis deestado estacionário tenham sido atingidos.

Uma forma de dosagem de ordem zero ou próxima de ordemzero da invenção pode permitir uma redução na freqüência dadosagem melhorando o cumprimento da dosagem por parte dosindivíduos.

A invenção relaciona-se a uma forma de dosagemcompreendendo um composto de poliálcool de ciclohexano,para administração a um primeiro ponto de tempo e umsegundo ponto de tempo ao longo de um período de dosagem,onde a forma de dosagem compreende uma dose do compostosuficiente para fornecer um perfil farmacocinético benéficoonde a concentração ou concentração de pico do composto noplasma, cérebro ou CSF não varie significativamente duranteo período de dosagem. Em um aspecto, o período de dosagemtotal é de cerca de 8, 12, 18, 20, 24 ou 48 horas. Emmodalidades deste aspecto, o segundo ponto de tempo é decerca de 4 a 20 horas, 4 a 18 horas, 4 a 12 horas, 4 a 14horas, em particular 6a 14, 6a 12, 6a8, 8a 12 ou 8a10 horas após o primeiro ponto de tempo. Em outro aspecto,a administração do composto no segundo ponto de temporesulta em concentrações ou concentrações de pico docomposto no plasma, cérebro ou CSF que não variam em maisdo que 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 30%, 20%, 15%, 20%, 5%, ou3% da concentração ou concentração de pico do composto noplasma, cérebro ou CSF após o primeiro ponto de tempo. Emum aspecto, o perfil farmacocinético benéfico é um perfilde liberação de ordem zero que não varia em mais do que30%, 20%, 10% ou 5% do primeiro ponto de tempo até osegundo ponto de tempo da administração. Em um aspecto, operfil de liberação de ordem zero não varia em mais do quecerca de 20%, 10% ou 5% do primeiro ponto de tempo até umterceiro ponto de tempo que está pelo menos a 2, 4, 6, 8,10, 12, 14 ou 16 horas após o segundo ponto de tempo. Emoutros aspectos, o composto é um composto scilo-ciclohexanohexol. Em aspectos particulares, a dose docomposto está entre ou a partir de cerca de 1 a 100 mg/kg,1 a 90 mg/kg, 1 a 80 mg/kg, 1 a 70 mg/kg, 1 a 60 mg/kg, 1 a50 mg/kg, 1 a 40 mg/kg, 2,5 a 4 0 mg/kg, 3 a 40 mg/kg, 3 a35 mg/kg, ou 3 a 30 mg/kg.

A invenção relaciona-se a uma forma de dosagemcompreendendo um composto de poliálcool de ciclohexano,para administração a um indivíduo em um primeiro ponto detempo e um segundo ponto de tempo ao longo de um período dedosagem, onde a forma de dosagem compreende uma dose docomposto suficiente para fornecer uma Cmin no plasma,cérebro ou CSF após o segundo ponto de tempo superior à Cminapós o primeiro ponto de tempo. Em um aspecto, a Cmin após osegundo ponto de tempo é de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%,35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% superior à Cminapós o primeiro ponto de tempo. Em um aspecto, o período dedosagem total é de cerca de 8, 12, 18, 20, 24 ou 48 horas.Em modalidades deste aspecto, o segundo ponto de tempo é decerca de 4 a 20 horas, 4 a 18 horas, 4 a 14 horas, 4 a 12horas, em particular 6a 14, 6a 12, 6a8, 8a 12 ou 8a10 horas após o primeiro ponto de tempo. Em aspectosparticulares, a dose do composto está entre ou a partir decerca de 1 a 100 mg/kg, 1 a 90 mg/kg, 1 a 80 mg/kg, 1 a 70mg/kg, 1 a 60 mg/kg, 1 a 50 mg/kg, 1 a 40 mg/kg, 2,5 a 4 0mg/kg, 3 a 40 mg/kg, 3 a 35 mg/kg, ou 3 a 30 mg/kg. Emmodalidades deste aspecto da invenção, um composto depoliálcool de ciclohexano pode ser periodicamenteadministrado ao indivíduo após ao segundo ponto de tempo,em particular 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou mais dias após osegundo ponto de tempo, para fornecer uma Cmin em plasma,cérebro ou CSF substancialmente igual ao Cmin após oprimeiro ponto de tempo ou após o segundo ponto de tempo,preferivelmente a Cmin após o segundo ponto de tempo.

A invenção relaciona-se a uma forma de dosagemcompreendendo um composto de poliálcool de ciclohexano,para administração a um indivíduo em um primeiro ponto detempo e um segundo ponto de tempo ao longo de um período dedosagem, onde a forma de dosagem compreende uma dose docomposto suficiente para manter uma concentração decomposto do indivíduo de forma que uma Cmin no plasma,cérebro ou CSF após o segundo ponto de tempo seja superiorà Cmin após o primeiro ponto de tempo. Em um aspecto, a Cminapós o segundo ponto de tempo é de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%,30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% superior àCmin após o primeiro ponto de tempo. Em um aspecto, operíodo de dosagem total é de cerca de 8, 12, 18, 20, 24 ou48 horas. Em modalidades deste aspecto, o segundo ponto detempo é de cerca de 4 a 20 horas, 4 a 18 horas, 4 a 14horas, 4 a 12 horas, em particular 6a 14, 6a 12, 6a8, 8al2ou8al0 horas após o primeiro ponto de tempo. Emaspectos particulares, a dose do composto está entre ou apartir de cerca de 1 a 100 mg/kg, 1 a 90 mg/kg, 1 a 80mg/kg, 1 a 70 mg/kg, 1 a 60 mg/kg, 1 a 50 mg/kg, 1 a 40mg/kg, 2,5 a 40 mg/kg, 3 a 40 mg/kg, 3 a 35 mg/kg, ou 3 a30 mg/kg. Em modalidades deste aspecto da invenção, umcomposto de poliálcool de ciclohexano pode serperiodicamente administrado ao indivíduo após o segundoponto de tempo, em particular 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou maisdias após o segundo ponto de tempo, para fornecer uma Cminem plasma, cérebro ou CSF substancialmente equivalente àCmin após o primeiro ponto de tempo ou após o segundo pontode tempo, pref erivelmente a Cmin após o segundo ponto detempo.

A invenção está relacionada a formulações ou formas dedosagem com perfis farmacocinéticos benéficos obtidos pelaadministração de uma formulação oral adequada paraadministração uma vez ou duas vezes ou dia, pref erivelmenteadministração duas vezes ao dia, compreendendo um compostode poliálcool de ciclohexano, em particular um composto descilo-ciclohexanohexol ou composto de epi-ciclohexanohexol,tipicamente presente em uma quantidade suficiente parafornecer as concentrações de fármaco em plasma, cérebroe/ou CSF exigidas, ou dose exigida (por exemplo, dosediária) de um composto de poliálcool de ciclohexano e deforma que a formulação exiba um perfil de dissolução invitro favorável ou melhorado.

Em um aspecto, uma formulação ou forma de dosagemexibe o seguinte perfil de dissolução in vitro:

a) de cerca de 15% a cerca de 3 0% do composto total éliberado após 3 horas de medição;

b) de cerca de 50% a cerca de 70% do composto total éliberado após 9 horas de medição ί-

ο) de cerca de 65% a cerca de 95% do composto total éliberado após 12 horas de medição; e

d) pelo menos 88% do composto total é liberado após 18horas de medição.

Em um outro aspecto, uma formulação ou forma dedosagem exibe o seguinte perfil de dissolução in vitro:

a) de cerca de 15% a cerca de 25% do composto total éliberado após 3 horas de medição no aparelho;

b) de cerca de 45% a cerca de 69% do composto total éliberado após 9 horas de medição no aparelho;

c) de cerca de 59% a cerca de 90% do composto total éliberado após 12 horas de medição no aparelho; e

d) pelo menos 90% do composto total é liberado após 18horas de medição no aparelho.

Em um aspecto, uma formulação ou forma de dosagemexibe o seguinte perfil de dissolução in vitro.

a) de cerca de 35% a cerca de 50% do composto total éliberado após 3 horas de medição;b) de cerca de 70% a cerca de 90% do composto total éliberado após 9 horas de medição;

c) de cerca de 80% a cerca de 90% do composto total éliberado após 12 horas de medição; e

d) pelo menos 99% do composto total é liberado após 18horas de medição.

Um aspecto da invenção relaciona-se a uma forma dedosagem uma vez ou duas vezes ao dia que possui um perfilde dissolução conforme aqui divulgado. Uma dosagem oral dainvenção pode também produzir absorção total do composto depoliálcool de ciclohexano, em particular composto de scilo-ciclohexanohexol.

Outro aspecto da invenção fornece uma forma de dosagemcompreendendo composto de poliálcool de ciclohexano em umaquantidade que fornece uma relação estequiométrica decomposto de poliálcool de ciclohexano com peptídeo amilóidede cerca de 40:1, 35:1, 30:1,25:1, 20:1 ou 15:1,preferivelmente 25:1.

Uma forma de dosagem ou formulação da invenção podeser uma forma de dosagem de liberação imediata ou umsistema de fornecimento de liberação não imediata,incluindo, sem limitação, uma forma de dosagem de liberaçãoretardada ou de liberação prolongada. Particularmente, aforma de dosagem ou formulação pode exibir uma liberaçãoretardada seguida por liberação imediata ou liberaçãoprolongada.

Desta forma, esta invenção fornece uma dosagem deliberação prolongada de um composto de poliálcool deciclohexano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,que atinge de forma vantajosa um nível de resposta deplasma, cérebro ou CSF o fármaco mais prolongado enquantosuaviza ou elimina picos de concentração de fármacofornecendo uma liberação substancialmente estável decomposto de poliálcool de ciclohexano ao longo do tempo.

Em um aspecto, uma forma de dosagem oral de liberaçãoprolongada é fornecida compreendendo um ou mais compostosde poliálcool de ciclohexano, em particular um composto descilo-ciclohexanohexol, em uma quantidade que forneceliberação do composto e uma taxa de liberaçãosubstancialmente constante ao longo de um período dedosagem resultando em uma concentração em plasmasubstancialmente constante do composto. A concentração emplasma substancialmente constante preferivelmente secorrelaciona a um ou mais efeitos terapêuticos aquidivulgados. Em modalidades, a concentração de plasma estáentre ou a partir de 1 a 125 μg/mL, 1 a 100 μg/mL, 1 a 90μg/mL, 1 a 80 μg/mL, 1 a 70 μg/mL, 1 a 60 μg/mL, 1 a 50μg/mL, 1 a 40 μg/mL, 1 a 30 μg/mL, 1 a 20 μg/mL, 1 a 10μg/mL, 1 a 5 μg/mL, 5 a 125 μg/mL, 5 a 100 μg/mL, 5 a 70μg/mL, 5 a 50 μg/mL, 10 a 100 μg/mL, 10 a 90 μg/mL, 10 a 80μg/mL, 10 a 70 μg/mL, 10 a 60 μg/mL, 10 a 50 μg/mL, 10 a 40μg/mL, 10 a 3 0 μg/mL, ou 10 a 20 μg/mL. Em modalidadesparticulares, a concentração em plasma está entre ou apartir de cerca de 5 a 70 μg/mL, 5 a 65 μg/mL, 5 a 50μg/mL, 5 a 40 μg/mL, 5 a 30 μg/mL, ou 5 a 20 μg/mL.

Em um outro aspecto, uma forma de dosagem oral deliberação prolongada é fornecida compreendendo um ou maiscompostos de poliálcool de ciclohexano, em particular umcomposto de scilo-ciclohexanohexol, em uma quantidade quefornece liberação do composto e uma taxa de liberaçãosubstancialmente constante ao longo de um período dedosagem resultando em uma concentração no cérebro ou CSFsubstancialmente constante do composto. A concentração emCSF substancialmente constante preferivelmente secorrelaciona com um ou mais efeitos terapêuticos aquidivulgados, isto é, eficiência terapêutica substancialmenteconstante dos compostos ao longo de um período detratamento prolongado.

Em modalidades de uma forma de dosagem oral deliberação prolongada, a forma de dosagem fornece umaconcentração em CSF a partir de ou entre 1 a 125 μg/mL, 1 a100 μg/mL, 1 a 90 μg/mL, 1 a 80 μg/mL, 1 a 70 μg/mL, 1 a 60μg/mL, 1 a 50 μg/mL, 1 a 40 μg/mL/ 1 a 30 μg/mL, 1 a 20μg/mL, 1 a 10 μg/mL, 1 a 5 μg/mL, 5 a 125 μg/mL, 5 a 100μg/mL, 5 a 70 μg/mL, 5 a 50 μg/mL, 10 a 100 μg/mL, 10 a 90μg/mL, 10 a 80 μg/mL, 10 a 70 μg/mL, 10 a 60 μg/mL, 10 a 50μg/mL, 10 a 40 μg/mL, 10 a 30 μg/mL, ou 10 a 20 μg/mL.

Em modalidades de uma forma de dosagem oral deliberação prolongada, a forma de dosagem fornece umaconcentração do composto no cérebro a partir de ou entre 1a 125 μg/mL, 1 a 100 μg/mL, 1 a 90 μg/mL, 1 a 80 μg/mL, 1 a70 μg/mL, 1 a 60 μg/mL, 1 a 50 μg/mL, 1 a 40 μg/mL( 1 a 30μg/mL, 1 a 20 μg/mL, 1 a 10 μg/mL, 1 a 5 μg/mL, 5 a 125μg/mL, 5 a 100 μg/mL, 5 a 70 μg/mL, 5 a 50 μg/mL, 10 a 100μg/mL, 10 a 90 μg/mL, 10 a 80 μg/mL, 10 a 70 μg/mL, 10 a 60μg/mL, 10 a 50 μg/mL, 10 a 40 μg/mL, 10 a 30 μg/mL, ou 10 aμg/mL.

Em modalidades particulares de uma forma de dosagemoral de liberação prolongada, a forma de dosagem forneceuma Cmâx a partir de ou entre 1 a 125 μg/mL, 1 a 100 μg/mL,1 a 90 μg/mL, 1 a 80 μg/mL/ 1 a 70 μg/mL, 1 a 60 μg/mL, 1 a50 μg/mL, 1 a 40 μg/mL, 1 a 30 μg/mL, 1 a 20 μg/mL, 1 a 10μg/mL, 1 a 5 μg/mL, 5 a 125 μg/mL, 5 a 100 5 a 70μg/mL, 5 a 50 μg/mL, 10 a 100 μg/mL / 10 a 90 μg/mL, 10 a 80μg/mL, 10 a 70 μg/mL, 10 a 60 μg/mL, 10 a 50 μg/mL, 10 a 40μg/mL, 10 a 30 μg/mL / ou 10 a 20 μg/mL. Em modalidadesparticulares, a Cmáx está entre ou a partir de cerca de 5 a70 μg/mL 5 a 65 μg/mL), 5 a 50 μg/mL / 5 a 40 μg/mL, 5 a 30μg/mL ou 5 a 20 μg/mL.

Em outro aspecto, esta invenção está relacionada a umaforma de dosagem de liberação prolongada de umciclohexanohexol adequado para administração, como umaadministração oral, a um indivíduo, em particular ummamífero, o que resulta em uma concentração de composto depoliálcool de ciclohexano em CSF máxima, Cmáx, que éinferior a cerca de 95%, 90%, 85%, 80% ou 75% da Cmáxdeterminada quando uma dose igual do composto éadministrada ao indivíduo na forma de uma forma de dosagemde liberação imediata.

Em outro aspecto, esta invenção fornece a uma forma dedosagem de liberação prolongada de um ciclohexanohexoladequado para administração, como uma administração oral, aum indivíduo, em particular um mamífero, o que resulta emuma concentração de composto de poliálcool de ciclohexanoem plasma máxima, Cmáx, que é inferior a cerca de 95%, 90%,85%, 80% ou 75% da Cmâx determinada quando uma dose igual docomposto é administrada ao indivíduo na forma de umaformulação de liberação imediata.

Em uma modalidade, a forma de dosagem de liberaçãoprolongada não libera mais do que cerca de 70% ou 80% empeso do composto de poliálcool de ciclohexano na primeirahora após a ingestão e libera o composto a uma taxa de pelomenos 0,01 a 50 mgA/h, 0,1 a 50 mgA/h, 0,1 a 40 mgA/h, 0,1a 35 mgA/h, 0,1 a 30 mgA/h, 0,1 a 20 mgA/h, 0,1 a 10 mgA/h,0,1 a 5 mgA/h, 1 a 50 mgA/h, 1 a 40 mgA/h, 1 a 35 mgA/h, 1a 30 mgA/h, 1 a 20 mgA/h , 1 a 10 mgA/h, 1 a 5 mgA/h, 2 a50 mgA/h, 2 a 40 mgA/h, 2 a 35 mgA/h, 2 a 30 mgA/h, 2 a 20mgA/h , 2 a 10 mgA/h, 2 a 5 mgA/h, 3 a 50 mgA/h, 3 a 40mgA/h, 3 a 35 mgA/h, 3 a 30 mgA/h, 3 a 20 mgA/h , 3 a 10mgA/h, 3 a 5 mgA/h, 1 a 3 mgA/h, 0,1 a 30 mgA/h,preferivelmente a uma taxa não excedendo 0,01, 0,1, 1, 2,3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30 ou 35 mgA/h, maispref erivelmente a uma taxa não excedendo 20, 25 ou 30mgA/h.

Aspectos da invenção relacionam-se a uma forma dedosagem que libera composto de poliálcool de ciclohexano emum ambiente de utilização (por exemplo, plasma, cérebro ouCSF) , sabendo-se que a forma de dosagem (1) libera não maisque cerca de 70%, 80% ou 90% em peso do composto depoliálcool de ciclohexano contido na mesma na primeira horaapós penetrar em um ambiente de utilização e (2) liberacomposto de poliálcool de ciclohexano a uma taxa de pelomenos cerca de 0,01 a 40 mgA/h, 0,1 a 40 mgA/h, 1 a 40mgA/h, 2 a 40 mgA/h, 3 a 40 mgA/h, 3 a 40 mgA/h, 3 a 35mgA/h, 3 a 30 mgA/h, 3 a 20 mgA/h , 3 a 10 mgA/h, 3 a 5mgA/h, 1 a 3 mgA/h, 0,1 a 30 mgA/h, pref erivelmente pelomenos a uma taxa que não exceda 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30 ou35 mgA/h, mais pref erivelmente a uma taxa que não exceda20, 25 ou 3 0 mgA/h.

Taxas baixas de liberação de composto de poliálcool deciclohexano estão no escopo da invenção, particularmentepara pacientes com peso reduzido e/ou idosos. Assim, umataxa de liberação composto de poliálcool de ciclohexano decerca de 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30 ou 35 mgA;h após aingestão representa um perfil dentro do escopo de umamodalidade da invenção. A taxa pode ser suficiente parafornecer uma quantidade terapeuticamente suficiente decomposto de poliálcool de ciclohexano antes da forma dedosagem ser removida. Desta forma, em uma modalidade,formas de dosagem de acordo com a invenção liberam compostode poliálcool de ciclohexano a uma taxa de pelo menos cercade 3, 5, 10, 15, 20, 25, ou 30 mgA/h.

Esta invenção fornece uma forma de dosagem deliberação prolongada de composto de poliálcool deciclohexano adequado para administração, como umaadministração oral a um indivíduo, em particular ummamífero, o que resulta em uma concentração de composto depoliálcool de ciclohexano em plasma ou CSF máxima, Cmáx, queé inferior a cerca de 8 0% da CmáX determinada quando umadose igual de composto de poliálcool de ciclohexano éadministrada ao mamífero na forma de uma forma de dosagemde liberação imediata. Em uma modalidade, uma forma dedosagem de liberação prolongada (1) libera não mais quecerca de 70%, 80% ou 90% em peso do composto de poliálcoolde ciclohexano contido na mesma na primeira hora após aingestão e (2) libera composto de poliálcool de ciclohexanoa uma taxa de pelo menos cerca de 3, 5, 10, 15, 25, 3 0 ou35 mgA/h.

Em um aspecto, uma forma de dosagem de composto depoliálcool de ciclohexano de liberação prolongada de acordocom a invenção libera pelo menos cerca de 60%, 70%, 80% ou90% em peso de seu composto de poliálcool de ciclohexanocontido em 24 horas, preferivelmente em 18 horas, maispreferivelmente em 16 horas, em 8 horas ou em 6 horas. Emoutros aspectos, uma forma de dosagem de acordo com ainvenção libera substancialmente todo seu composto depoliálcool de ciclohexano nem antes da 24 horas a uma taxanão excedendo cerca de 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30 ou 35mgA/h.

Em um aspecto, uma forma de dosagem duas vezes ao diade composto de poliálcool de ciclohexano de liberaçãocontrolada de acordo com a invenção libera pelo menos cercade 70%, 80% ou 90% em peso de seu composto de poliálcool deciclohexano contido em 4 horas, preferivelmente em 6 horas,mais preferivelmente em 8 horas.

Em uma modalidade, a invenção fornece uma forma dedosagem de liberação prolongada de um composto depoliálcool de ciclohexano adequado para administração orala um mamífero, que resulta em uma concentração de compostode poliálcool de ciclohexano em plasma máxima, Cmax, decerca de 1 a 125 μg/mL, 1 a 100 μg/mL, 1 a 90 μg/mL, 1 a 80μg/mL, 1 a 70 μg/mL, 1 a 60 μg/mL, 1 a 50 μg/mL, 1 a 40μg/mL, 1 a 30 μg/mL, 1 a 20 μg/mL, 1 a 10 μg/mL, 1 a 5μg/mL, 5 a 125 μg/mL, 5 a 100 μg/mL, 5 a 70 μg/mL, 5 a 50μg/mL, 10 a 100 μg/mL, 10 a 90 μg/mL, 10 a 80 μg/mL, 10 a70 μg/mL, 10 a 60 μg/mL, 10 a 50 μg/mL, 10 a 40 μg/mL, 10 a30 μg/mL, ou 10 a 20 μg/mL quando administrada como umadose única ou duas vezes ao dia, pref erivelmente uma doseduas vezes ao dia. Em modalidades particulares, a Cmáx estáentre ou a partir de cerca de 5 a 70 μg/mL, 5 a 65 μg/mL, 5a 50 μ9/ιη1ι, 5 a 40 μg/mL, 5 a 30 μ9/ιηΙ,/ ou 5 a 20 μg/mL.

Em uma modalidade, a invenção fornece uma dosagem deliberação prolongada de um composto de poliálcool deciclohexano adequado para administração oral a um mamífero,o que resulta em uma concentração de composto de poliálcoolde ciclohexano em CSF máxima, Cmáx, de cerca de 1 a 125μg/mL, 1 a 100 μg/mL, 1 a 90 μg/mL, 1 a 80 μg/mL, 1 a 70μg/mL, 1 a 60 μg/mL, 1 a 50 μg/mLí 1 a 40 μg/mL, 1 a 30μg/mL, 1 a 20 μg/mL, 1 a 10 μg/mLí 1 a 5 μg/mL, 5 a 125μg/mL, 5 a 100 μg/mLí 5 a 70 μg/mL, 5 a 50 μg/mL, 10 a 100μg/mL, 10 a 90 μg/mL, 10 a 80 μg/mL, 10 a 70 μg/mL, 10 a 60μg/mL, 10 a 50 μg/mL, 10 a 40 μg/mL, 10 a 30 μg/mL, ou 10 aμg/mL quando administrado como uma ou duas dosesdiárias, preferivelmente duas doses diárias.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece umadosagem de liberação prolongada de um composto depoliálcool de ciclohexano adequado para administração orala um mamífero, o que resulta em uma concentração decomposto de poliálcool de ciclohexano em plasma máxima,Cmáx, de cerca de 1 a 125 μg/mL, 1 a 100 μg/mL/ 1 a 90μg/mL, 1 a 80 μg/mL/ 1 a 70 μg/mL, 1 a 60 μg/mL/ 1 a 50μg/mL, 1 a 40 μg/mL, 1 a 30 μg/mL, 1 a 20 μg/mL, 1 a 10μg/mL, 1 a 5 μg/mL/ 5 a 125 μg/mL, 5 a 100 μg/mL, 5 a 70μg/mL, 5 a 50 μg/mLí 10 a 100 μg/mL, 10 a 90 μg/mL, 10 a 80μg/mL, 10 a 70 μg/mL, 10 a 60 μg/mL, 10 a 50 μg/mL, 10 a 40μg/mL, 10 a 30 μg/mL, ou 10 a 20 μg/mL quando administradocomo uma ou duas doses diárias, pref erivelmente duas dosesdiárias. Em uma modalidade particular, o composto depoliálcool de ciclohexano é liberado ao longo de 4 a 12, 6a 12 ou 8 a 12 horas.Em uma outra modalidade, a invenção fornece umadosagem de liberação prolongada de um composto depoliálcool de ciclohexano adequado para administração orala um mamífero, o que resulta em uma concentração decomposto de poliálcool de ciclohexano em CSF máxima, CmáX,de cerca de 1 a 125 μg/mL, 1 a 100 μg/mL, 1 a 90 μg/mL/ 1 a80 μg/mLí 1 a 70 μg/mL, 1 a 60 μg/mL, 1 a 50 μg/mL, 1 a 40μg/mL, 1 a 30 μg/mL, 1 a 20 μg/mL, 1 a 10 μg/mL, 1 a 5μg/mL, 5 a 125 μg/mL, 5 a 100 μg/mLí 5 a 70 μg/mL, 5 a 50μg/mL, 10 a 100 μg/mL, 10 a 90 μg/mL, 10 a 80 μg/mL, 10 a70 μg/mL, 10 a 60 μg/mL, 10 a 50 μg/mL, 10 a 40 μg/mL, 10 a30 μg/mL, ou 10 a 20 μg/mL quando administrado como uma ouduas doses diárias, preferivelmente duas doses diárias. Emuma modalidade particular, o composto de poliálcool deciclohexano é liberado ao longo de 4 a 12, 6 a 12 ou 8 a 12horas.

Em uma modalidade adicional, esta invenção fornece umaforma de dosagem de liberação prolongada de um composto depoliálcool de ciclohexano adequado para administração orala um mamífero, que resulta em uma concentração de compostode poliálcool de ciclohexano em plasma máxima, Cmax, decerca de 5 a cerca de 125 μg/mL, 5 a cerca de 100 μg/mL, 5a cerca de 70 μg/mL, 5 a cerca de 50 μg/mL, 10 a cerca de120 μg/mL, 10 a cerca de 100 μg/mL, 10 a cerca de 90 μg/mL,10 a cerca de 80 μg/mL, 10 a cerca de 70 μg/mL, 10 a cercade 50 μg/mL, or 10 a cerca de 40 μg/mL, onde os níveis deplasma a CmáX não excedem duas vezes o nível de plasma 24horas após a administração.

Em aspectos da invenção, formas de dosagem de compostode poliálcool de ciclohexano de liberação prolongadafornecem uma Cmãx reduzida em relação à Cmâx para formas dedosagem de liberação imediata contendo quantidades iguaisde composto de poliálcool de ciclohexano. Em aspectosparticulares, uma forma de dosagem de liberação prolongadaexibe uma Cmáx que é inferior ou igual a cerca de 70%, 75%,80%, 85% ou 90% da Cmâx fornecida por uma quantidadeequivalente de composto de poliálcool de ciclohexano em umaforma de liberação imediata.

Formas de dosagem da invenção podem forneceradicionalmente uma exposição de fármaco ao sangue totalque, em relação a uma quantidade equivalente de composto depoliálcool de ciclohexano em uma forma de dosagem deliberação imediata, não é proporcionalmente reduzida tantoquanto a Cmâx de liberação prolongada. Em uma modalidade,uma forma de dosagem de composto de poliálcool deciclohexano de liberação prolongada exibe um Cmáx que e 50%,55%, 60%, 65%, ou 70% da Cmáx produzida por uma forma dedosagem de composto de poliálcool de ciclohexano deliberação imediata, e exibe um AUC que é superior a 60%,65%, 70%, 75%, ou 80% daquela fornecida pela forma dedosagem de liberação imediata.

Uma forma de dosagem ou formulação pode estar emqualquer forma adequada para administração em um indivíduo,incluindo, sem limitação, uma forma adequada paraadministração oral, parenteral, intravenosa (bolo ouinfusão), intraperitonial, subcutânea ou intramuscular. Umaforma de dosagem ou formulação pode estar em uma forma paraconsumo por um indivíduo, como uma pílula, tablete,comprimidos revestidos, cápsula de gelatina macia ou dura,losango, sache, cápsula, cápsula vegetal, gota líquida,elixir, suspensão, emulsão, solução, xarope, aerosol (comoum sólido ou em um meio líquido), supositório, soluçãoinjetável estéril e/ou pó embalado estéril para inibição deformação, depósito, acúmulo e/ou persistência de amilóide,independentemente de sua configuração clínica.

Em um aspecto da invenção, uma forma de dosagem ouformulação é uma forma de dosagem ou formulação oralincluindo, sem limitação, tabletes, comprimidos revestidos,cápsulas de gelatina macia ou dura, pílulas, pós, grânulos,elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Emoutro aspecto da invenção, uma forma de dosagem ouformulação é uma forma de dosagem parenteral incluindo, semlimitação, uma substância ativa em um solvente estérilaquoso ou não aquoso, como água, solução salina isotônica,solução de glicose isotônica, solução de tampão ou outrossolventes convenientemente utilizados para administraçãoparenteral.

Em aspectos da invenção, uma forma de dosagem é umcomprimido incluindo comprimidos, comprimidos revestidos,comprimidos osmóticos, e outras formas conhecidas natécnica. Em outros aspectos da invenção, a forma de dosagemé uma cápsula bem conhecida na técnica. Ainda em outrosaspectos da invenção, a forma de dosagem é uma pílula queengloba formas de dosagem pequenas e arredondadas quecompreendem micropartícuias misturadas com um ligante eoutros excipientes. [Ver, por exemplo, o texto modelo emRemington: The Science and Practice of Pharmacy (21aEdição, 2005, University of the Sciences in Philadelphia(Editor), Mack Publishing Company), e em The United StatesPharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)publicado em 1999].

Formas de dosagem e formulações pode ser produzidaspor métodos apropriados conhecidos na técnica para obtençãode uma estrutura para produção de um perfil farmacocinéticobenéfico, em particular um perfil farmacocinéticoprolongado. Por exemplo, formas de dosagem de liberaçãoimediata oral de dose sólida são comercializadas por CimaLabs, Fuisz Technologies Ltd., Prographarm, R. P. Scherer,e Yamanouchi-Shaklee. Uma forma de dosagem de liberaçãoprolongada pode ser produzida utilizando-se técnicaspadrão, incluindo, mas não limitado àquelas divulgadas naPatente U. S. de número 5.980.942 para Katzhendler eoutros, Development of a Controlled Release Matrix TabletContaining a Water-Soluble Drug Utilizing Hypromellose andEthylcellulose. Dasbach, T. e outros, The Dow ChemicalCompany, Midland, Mich. 48674; The Effect of ProcessConditions on Various Sustained Release Formulations DuringWet Granulation. Inbasekaran P. e Balwinski, K., The DowChemical Company, Midland, Mich. 48674; Direct Compressionof Sustained-Release Hydrophilic Matrix Tablets ContainingHypromellose and MCC: Effeets of a Lubrieant, T. D.Cabelka, Teehnieal Service and Development for METHOCELCellulose Ethers, Larkin Laboratory, The Dow ChemicalCompany, Midland, Mich. 4 8674 EUA; e, Lab-Seale to FullProduetion Seale Evaluation of a Controlled-ReleaseFormulation Based on Hypromellose and Manufaetured UsingRoll Compaetion Technology, Sheskeyl, P. e outros, The DowChemical Company, Larkin Laboratory, Midland, Mich. 48674.2 The Vector Corporation Marion, Iowa 52302.

Uma forma de dosagem ou formulação da invençãotipicamente compreende veículos, diluentes, ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, que não interfiram com aeficiência ou atividade do ingrediente ativo e que nãosejam tóxicos aos pacientes. Um transportador, excipienteou veículo inclui, sem limitação, diluentes, ligantes,adesivos, lubrificantes, desintegrantes, agentes de volume,agentes umectantes ou emulsificantes, agentes detamponamento de pH e materiais mistos tais como absorventesque podem ser necessários a fim de se produzir ou forneceruma formulação ou forma de dosagem da invenção parafornecer um perfil farmacocinético benéfico. Exemplos deveículos, diluentes ou excipientes adequados são discutidosabaixo.

Diluentes úteis para a produção de formas de dosagemou formulações da invenção incluem celulose microcristalina(por exemplo, Avicel FMC Corp., Philadelphia, Pa.), porexemplo, graus de celulose microcristalina aos quaisligantes como hidroxipropilmetilcelulose têm sidoadicionados, ceras como parafina, óleos vegetaismodificados, cera de carnaúba, óleo de castor hidrogenado,cera de abelha e similares, assim como polímeros comocelulose, ésteres de celulose, ésteres de celulose, cloretode polivinila, poliacetato de vinila, copolímeros deacetato de vinila, etileno, poliestireno e similares. Emaspectos da invenção, o tamanho de partícula médio para acelulose microcristalina geralmente varia de cerca de 90 μπιa cerca de 200 μπι. A celulose microcristalina pode estarpresente em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cercade 70% em peso, em particular em uma quantidade de cerca de30% a 70% em peso.Uma forma de dosagem ou formulação da invenção podemopcionalmente compreender ligantes solúveis em água ouagentes modificadores de liberação, incluindo açúcares,sais, polímeros solúveis em água, por exemplo, celulosescomo etilcelulose, hidroximetilcelulose,hidroxipropiIcelulose (HPC) , hidroxipropil metilcelulose(HPMC), metilcelulose, poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP),oxido de polietileno (PEO), polipropilpirrolidona, álcoolpolivinílico (PVA), polietileno glicol, amido, gomasnaturais e sintéticas (por exemplo, acácia, alginatos egoma arábica) e outros materiais naturais e sintéticos eceras. Materiais solúveis em água adequados incluemlactose, sacarose, glicose,e manitol, assim como HPC,HPMC, e PVP.

Uma forma de dosagem ou formulação da invenção naforma de um comprimido pode, opcionalmente, compreenderlubrificantes para evitar que os comprimidos ou furadoresgrudem no molde. Exemplos de lubrificantes incluemestearato de cálcio, monoestearato de gliceril,palmitoestearato de gliceril, óleo vegetal hidrogenado,óleo mineral leve, estearato de magnésio, óleo mineral,polietilenoglicol, benzoato de sódio, lauril sulfato desódio, estearilfumarato de sódio, ácido esteárico, talco eestearato de zinco. Um lubrificante está presente, porexemplo, em uma quantidade de cerca de 0,25% em peso acerca de 4,0% em peso.

Uma forma de dosagem ou formulação da invenção podeopcionalmente compreender desintegrantes para desmanchar aforma de dosagem e liberar um composto de poliálcoolcíclico.Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amidosódico, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulosede cálcio, croscarmelose de sódio, polivinilpirrolidona,metilcelulose, celulose microcristalina, celulose em pó,hidroxipropilcelulose substituída com alquil inferior,polacrilina de potássio, amido, amido pré-gelatinizado ealginato sódico. A quantidade de desintegrante incluída emuma forma de dosagem dependerá de fatores, incluindo aspropriedades da dispersão e as propriedades dodesintegrante selecionado. Um desintegrante pode geralmentecompreender de 1% em peso a 15% em peso, preferivelmente de1% em peso a 10% em peso da forma de dosagem.

Uma forma de dosagem ou formulação da invenção podeopcionalmente compreender excipientes ácidos solubilizantespara aumentar a taxa de liberação do composto de poliálcoolde ciclohexano, aumentar a quantidade total de composto depoliálcool de ciclohexano liberada e potencialmenteaumentar a absorção e conseqüentemente a biodisponibilidadedo composto de poliálcool de ciclohexano, particularmente apartir de formulações de matriz que liberam composto depoliálcool de ciclohexano ao longo de um período de seishoras ou mais. Exemplos de excipientes ácidossolubilizantes incluem ácido málico, ácido cítrico, ácidoeritórbico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácidoglutâmico, ácido maléico, ácido aconítico e ácido aspárticoe excipientes solubilizantes como glicerinas parciais,glicerídeos, derivados de glicerídeos, ésteres depolietilenoglicol, ésteres de polipropilenoglicol, ésteresde álcool polihídrico, ésteres de polioxietileno, ésteresde sorbitano, ésteres de polioxietileno sorbitano, ésteressacarídeos, fosfolipídios, copolxmeros em bloco de óxido depolietileno-óxido de polipropileno e polietilenoglicol.

Uma forma de dosagem ou formulação de liberaçãoprolongada da invenção pode opcionalmente compreendercarboidratos redutores. Os carboidratos redutores sãogeralmente de açúcares e seus derivados que contêm um grupoaldeído ou cetona livres capazes de atuar como um agente deredução através da doação de elétrons. Carboidratosredutores adequados incluem monossacarideos e dissacarideose, mais especificamente, incluem lactose, glicose, frutose,maltose e outros açúcares similares. Uma forma de dosagemou formulação pode compreender menos que cerca de 20% empeso de carboidratos de redução.

Excipientes que podem ser utilizados em formas dedosagem e formulações da invenção incluem amidos, manitol,caolim, sulfato de cálcio, sais inorgânicos (por exemplo,cloreto de sódio), derivados de celulose em pó, fosfato decálcio tribásico, sulfato de cálcio, carbonato de magnésio,óxido de magnésio, poloxâmeros como óxido de polietileno ehidroxipropilmetilcelulose.

A forma de dosagem ou formulação da invenção podetambém compreender polímeros que são insolúveis em meioaquoso e são termoplásticos, isto é, componentes decontrole de liberação baseados em polímero. Exemplos detais polímeros incluem ésteres de celulose, como acetato decelulose-, propionato de celulose, butirato de celulose,butirato de acetato de celulose, atilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, etc.

Estratégias para se atingir liberação prolongada de umcomposto de poliálcool de ciclohexano são conhecidas natécnica e incluem, sem limitação, sistemas de difusão (porexemplo, dispositivos de reservatório e dispositivos dematriz), sistemas de dissolução como sistemas de dissoluçãoencapsulados (por exemplo, minúsculas pílulas de tempo) esistemas de dissolução de matriz, sistemas de combinação desistemas de difusão/dissolução, sistemas osmóticos esistemas de resina de troca iônica, conforme descrito notexto padrão, Remington: The Science and Practice ofPharmacy (21a Edição, 2005, University of the Sciences inPhiladelphia (Editor), Mack Publishing Company.

Uma classe de formas de dosagem de liberaçãoprolongada inclui comprimidos com ou sem microparticulados.Um comprimido pode compreender multiparticulados que forammisturados a um ligante, desintegrantes ou outrosexcipientes conhecidos na técnica, e então formados em umcomprimido utilizando-se forças compressoras. Ligantesadequados incluem celulose microcristalina, amido,gelatina, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol, eaçúcares como sacarose, glicose, dextrose e lactose.Desintegrantes adequados incluem glicolato de amido sódico,croscarmelose sódica, crospovidona e carboximetilcelulose.Em uma modalidade, um comprimido inclui um agenteefervescente (combinação ácido-base) que gera dióxido decarbono após a administração para auxiliar na desintegraçãodo comprimido. Multiparticulados, ligante e outrosexcipientes podem ser granulados antes da formação docomprimido. Processos bem conhecidos de granulação a úmidoou a seco, processos de compressão direta ou não compressãopodem ser utilizados para produzir comprimidosmultiparticulados.Uma forma de dosagem de liberação prolongada podeestar sob a forma de uma cápsula incluindo formas dedosagem sólidas nas quais microparticulados e,opcionalmente, excipientes estão incluídos em umrecipientes ou casca solúvel macia ou dura. Uma "cápsula"também inclui formas de dosagem para a qual o corpo daforma de dosagem se mantém substancialmente intacto durantesua permanência no ambiente de utilização. Quando daadministração, a casca da cápsula tipicamente se dissolveou desintegra, liberando o conteúdo de cápsula. As cápsulaspodem ser produzidas utilizando-se processos bem conhecidosna técnica.

Uma forma de dosagem de liberação prolongada podetambém estar sob a forma de pílulas, isto é, formas dedosagem sólida que compreendem multiparticulados misturadosa um ligante e outros excipientes. Quando da administração,a pílula se desintegra, permitindo que os multiparticuladossejam ali dispersos. As pílulas podem ser produzidasutilizando-se processos bem conhecidos na técnica.

Formas de Dosagem de Multicomponente

Em uma modalidade, a presente invenção fornece umacomposição de liberação modificada de multiparticulado quefornece um composto de poliálcool de ciclohexano de umamaneira pulsátil fornecendo um perfil de plasma similar aduas doses seqüenciais de uma forma de dosagem de liberaçãoimediata.

Ainda em outra modalidade, a presente invenção forneceuma composição de liberação modificada de multiparticuladoque fornece um composto de poliálcool de ciclohexano de umamaneira contínua.Ainda em outra modalidade, a presente invenção forneceuma composição de liberação modificada de multiparticuladona qual uma primeira porção do composto de poliálcool deciclohexano é liberado imediatamente quando daadministração e uma ou mais porções subseqüentes decomposto de poliálcool de ciclohexano são liberadas após umretardo de tempo inicial.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece umacomposição de liberação modificada de multiparticulado naqual as partículas podem, se desejado, conter umrevestimento de liberação modificado e/ou material dematriz de liberação modificada.

De acordo com um aspecto da presente invenção, éfornecida uma composição farmacêutica possuindo um primeirocomponente compreendendo partículas contendo um ingredienteativo, e pelo menos um componente subseqüente compreendendopartículas contendo ingrediente ativo, cada componentesubseqüente possuindo uma taxa e/ou duração de liberaçãodiferente do primeiro componente onde pelo menos um dosreferidos componentes compreende partículas contendo ocomposto de poliálcool de ciclohexano. As partículascontendo o fármaco podem ser revestidas com um revestimentode liberação modificada. Alternativamente ouadicionalmente, as partículas contendo o fármaco podemcompreender um material de matriz de liberação modificada.Após ó fornecimento oral, a composição fornece composto depoliálcool de ciclohexano de uma maneira pulsátil. Em umamodalidade, o primeiro componente fornece uma liberaçãoimediata de composto de poliálcool de ciclohexano, e um ou mais componentes subseqüentes fornecem uma liberaçãoprolongada de composto de poliálcool de ciclohexano. Emtais modalidades, o componente de liberação imediata servepara acelerar o início da ação minimizando o tempo desde aadministração até um nível de concentração em plasmaterapeuticamente efetivo, e o um ou mais componente(s)subseqüente(s) serve(m) para minimizar a variação nosníveis de concentração em plasma e/ou manter umaconcentração em plasma terapeuticamente efetiva através detodo o intervalo da dose.

0 revestimento de liberação modificada e/ou o materialde matriz de liberação modificada pode provocar um tempo deretardo entre a liberação do ingrediente ativo da primeirapopulação de partículas contendo ingrediente ativo e aliberação do ingrediente ativo de populações subseqüentesde partículas contendo ingrediente ativo. Onde mais de umapopulação de partículas contendo ingrediente ativo fornecemuma liberação modificada, o revestimento de liberaçãomodificada e/ou material de matriz de liberação modificadapode provocar um tempo de retardo entre a liberação doingrediente ativo de diferentes populações de partículascontendo ingrediente ativo. A duração destes tempos deretardo pode ser variadas alterando-se a composição e/ouquantidade do revestimento de liberação modificada e/oualterando-se a composição e/ou quantidade de material dematriz de liberação modificada utilizada. Assim, a duraçãodo tempo de retardo pode ser designada para imitar umperfil de plasma desejado, como um perfil de dosagem deduas vezes ao dia a partir de uma formulação de liberaçãoimediata.

Uma vez que o perfil de plasma produzido pelacomposição de liberação modificada na administração ésubstancialmente similar ao perfil de plasma produzido pelaadministração de duas ou mais formas de dosagem deliberação imediata dadas seqüencialmente, a composição deliberação modificada da presente invenção é particularmenteútil para administrar um composto de poliálcool deciclohexano. Desta forma, em outro aspecto da presenteinvenção, a composição pode ser projetada para produzir umperfil de plasma que minimize ou elimine ou elimine asvariações em níveis de concentração em plasma associadas àadministração de duas ou mais formas de dosagem deliberação imediata dadas seqüencialmente. Em taismodalidades, a composição pode ser fornecida com umcomponente de liberação imediata para acelerar o início daação minimizando o tempo desde a administração até um nívelde concentração em plasma terapeuticamente efetivo, e pelomenos um componente de liberação modificada para manter umperfil de liberação prolongada com um nível de concentraçãoem plasma terapeuticamente efetiva através de todo ointervalo da dosagem.

Os ingredientes ativos em cada componente pode seriguais ou diferentes. Por exemplo, a composição podecompreender componentes compreendendo apenas composto depoliálcool de ciclohexano como ingrediente ativo.

Alternativamente, a composição pode compreender um primeirocomponente compreendendo composto de poliálcool deciclohexano e pelo menos um componente subseqüentecompreendendo um ingrediente ativo que não o composto depoliálcool de ciclohexano, adequado para co-administraçãocom o composto de poliálcool de ciclohexano, ou um primeirocomponente contendo um ingrediente ativo que não o compostode poliálcool de ciclohexano e pelo menos um componentesubseqüente compreendendo o composto de poliálcool deciclohexano. Dois ou mais ingredientes podem serincorporados no mesmo componente quando os ingredientesativos são compatíveis entre si. Um ingrediente ativopresente em um componente da composição pode seracompanhado, por exemplo, de um composto melhorador ou umcomposto sensibilizador em outro componente da composição,a fim de modificar a biodisponibilidade ou efeitoterapêutico no mesmo.

Conforme aqui utilizado, o termo "melhorador" refere-se a um composto que é capaz de melhorar a absorção e/oubiodisponibilidade de um ingrediente ativo promovendotransporte líquido através do trato gastrintestinal em umanimal, como um humano. Melhoradores incluem, mas não estãolimitados a: ácidos graxos de cadeia média, sais, ésteres,éteres e derivados destes, incluindo glicerídeos etriglicerídeos; tensoativos não iônicos como aqueles quepodem ser preparados reagindo-se óxido de etileno com umácido graxo, um álcool graxo e alquilfenol ou um éster deácido graxo sorbitano ou glicerol; inibidores de citocromoP4 50. inibidores de P-glicoproteína e similares; e misturasde dois ou mais destes agentes.

Nestas modalidades nas quais um componente contendomais de um fármaco está presente, a proporção do compostode poliálcool de ciclohexano contida em cada componentepode ser a mesma ou diferente, dependendo do regime dedosagem desejado. 0 composto de poliálcool de ciclohexanopresente no primeiro componente e em componentessubseqüentes pode estar em qualquer quantidade suficientepara produzir um nível de concentração de plasmaterapeuticamente efetivo, preferivelmente a um nívelconstante.

As características de tempo de liberação para ofornecimento de composto de poliálcool de ciclohexano decada um dos componentes pode ser variada modificando-se acomposição de cada componente, inclusive modificando-sequalquer um dos excipientes e/ou revestimentos que podemestar presentes. Em particular, a liberação de composto depoliálcool de ciclohexano pode ser controlada mudando-se acomposição e/ou a quantidade do revestimento de liberaçãomodificada nas partículas, se tal revestimento estiverpresente. Se mais de um componente de liberação modificadaestiver presente, o revestimento de liberação modificadapara cada um destes componentes pode ser o mesmo odiferente. De forma similar, quando a liberação modificadaé facilitada pela inclusão de um material de matriz deliberação modificada, a liberação do ingrediente ativo podeser controlada pela escolha e quantidade de material dematriz de liberação modificada utilizada. 0 revestimento deliberação modificada pode estar presente, em cadacomponente, em qualquer quantidade que seja suficiente paraproduzir o tempo de retardo desejado para cada componenteem particular. O revestimento de liberação modificada podeestar presente, em cada componente, em qualquer quantidadeque seja suficiente para produzir o tempo de atrasodesejado entre componentes.

As características de tempo de atraso e/ou tempo deretardo para a liberação de composto de poliálcool deciclohexano de cada um dos componentes pode ser variadamodificando-se a composição de cada componente, inclusivemodificando-se qualquer um dos excipientes e/ourevestimentos que possam estar presentes. Por exemplo, oprimeiro componente pode ser um componente de liberaçãoimediata onde o composto de poliálcool de ciclohexano éliberado imediatamente quando da administração. 0 segundo esubseqüente(s) componente(s) pode(m) ser, por exemplo, umcomponente de liberação imediata de tempo retardadoconforme acabou de ser descrito ou, alternativamente, umcomponente de liberação prolongada de tempo retardado ou deliberação estendida no qual o composto de poliálcool deciclohexano seja liberado de uma maneira controlada aolongo de um período de tempo estendido.

Conforme será observado por aqueles habilitados natécnica, a natureza exata da curva de concentração deplasma será influenciada pela combinação de todos estesfatores que acabaram de ser descritos. Em particular, otempo de atraso entre o fornecimento e a início da absorçãodo composto de poliálcool de ciclohexano em cada componentecontendo o composto de poliálcool de ciclohexano pode sercontrolado variando-se a composição e revestimento (sepresente) de cada um dos componentes. Assim, pela variaçãoda composição de cada componente (incluindo a quantidade enatureza do(s) ingrediente(s) ativo(s)) e variando-se otempo de atraso, vários perfis de liberação e de plasmapodem ser obtidos. Dependendo da duração do tempo de atrasoentre a liberação de composto de poliálcool de ciclohexanode cada componente e a natureza da liberação de composto depoliálcool de ciclohexano de cada componente (isto é,liberação imediata, liberação prolongada, etc.), o perfilde plasma pode ser contínuo (isto é, possui um únicomáximo) ou pulsátil, no qual os picos no perfil de plasmapodem estar bem separados e claramente definidos (porexemplo, quando o tempo de atraso é longo) ou superpostos aum certo nível (por exemplo, quando o tempo de atraso écurto), como seria o caso para programações de dosagem duasvezes ao dia de formas de dosagem de liberação imediata.

0 perfil de plasma produzido pela administração de umaunidade de dosagem única compreendendo a composição dapresente invenção é vantajosa quando é desejável fornecerdois pulsos de ingrediente ativo sem a necessidade deadministração seqüencial de duas unidades de dosagem.

Qualquer material de revestimento que modifique aliberação do composto de poliálcool de ciclohexano damaneira desejável pode ser utilizado. Em particular,materiais de revestimento adequados para utilização naprática da presente invenção incluem, mas não estãolimitados a materiais poliméricos de revestimento, comoftalato de acetato de celulose, trimaleato de acetato decelulose, ftalato de hidroxiporopilmetilcelulose, ftalatode acetato de polivinila, copolímeros de metacrilato deamônio como aqueles vendidos sob a marca registradaEudragit® RS e RL, ácido poliacrílico e copolímeros depoliacrilato e metacrilato como aqueles vendidos sob amarca comercial Eudragit® SeL, acetato deacetaldietilamino de polivinila, succinato de acetato dehidroxipropilmetilcelulose, shellac; hidrogéis e materiaisde formação de gel como polímeros carboxivinílicos,alginato de sódio, carmelose de sódio, carmelose de cálcio,amido de carboximetil sódico, álcool polivinílico,hidroxietilcelulose, metilcelulose, gelatina, amido, epolímeros entrecruzados baseados em celulose - nos quais agrau de entrecruzamento é baixo de forma a facilitar aadsorção de água e expansão do polímero matriz,hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,polivinilpirrolidona, amido entrecruzado, celulosemicrocristalina, chitina, copolímero de aminoacril-metacrilato (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), pululano,colágeno, caseína, ágar, goma arábica, carboximetilcelulosesódica, (polímeros hidrofílicos passíveis de inchaço)metacrilato de polihidroxialquila (peso molar aprox. 5K a5.000K), polivinilpirrolidona (peso molar de aprox. IOK a360K) , hidrogéis aniônicos e catiônicos, álcoolpolivinílico possuindo um resíduo de acetato reduzido, umamistura de ágar e carboximetilcelulose passível de inchaço,copolímeros de anidrido maléico e estireno, etileno,propileno ou isobutileno, pectina (peso molar de aprox. 3OKa 300K) , polissacarídeos como ágar, acácia, karaya,tragacanto, alginas e guar, poliacrilamidas, óxidos depolietileno Polyox® (peso molar de aprox. 100K a 5.000K),polímeros de acrilato AquaKeep®, diésteres de poliglucano,álcool polivinílico e poli-N-vinil-2-pirrolidonaentrecruzados, glucolato de amido sódico (por exemplo,Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); polímeros hidrofílicoscomo polissacarídeos, metilcelulose, carboximetilcelulosede sódio ou cálcio, hidroxipropilmetilcelulose,hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, nitrocelulose,carboximetilcelulose, éteres de celulose, óxidos depolietileno (por exemplo, Polyox®, Union Carbide) ,metiletilcelulose, etilhidroxietilcelulose, acetato decelulose, butirato de celulose, propionato de celulose,gelatina, colágeno, amido, maltodextrina, pululano,polivinilpirrolidona, álcool polivinilico, acetato depolivinila, ésteres de ácido graxo de glicerol,poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolimeros com ácidometacrílico, outros derivados de ácido acrílico, ésteres desorbitano, gomas naturais, lecitinas, pectina, alginatos,alginato de amônia, sódio, cálcio, alginatos de potássio,alginatos de propilenoglicol, ágar e gomas como arábica,karaya, alfarroba, tragacanto, carragena, guar, xantana,escleroglucano e misturas e combinações destes. Como seráobservado por aqueles habilitados na técnica, excipientescomo plastificantes, lubrificantes, solventes e similarespodem ser adicionados ao revestimento. Plastificantesadequados incluem, por exemplo, monoglicerídeosacetilados; butil ftalil butil glicolato; tartrato dedibutila; ftalato de dietila; ftalato de dimetila; etilftalil etil glicolato; glicerina; propileno glicol;triacetina; citrato; tripropioina; diacetina; ftalato dedibutila; acetil monoglicerídeo; polietilenoglicóis; óleode castor; trietilcitrato; álcoois polihídricos, glicerol,ésters de acetato, triacetato de glicerol, trietil citratode acetila, dibenzil ftalato, dihexil ftalato, butil octilftalato, diisononil ftalato, butil octil ftalato, dioctilazelato, talato epoxidado, triisoctiltrimelitato,dietilhexil ftalato, di-n-octil ftalato, di-i-octilftalato, di-i-decil ftalato, di-n-undecil ftalato, di-n-tridecil ftalato, tri-2-etilhexil trimelitato, di-2-etilhexil adipato, di-2-etilhexil sebacato, di-2-etilhexilazelato, dibutil sebacato.

Quando o componente de liberação modificada compreendeum material de matriz de liberação modificada, qualquermaterial de matriz de liberação modificada ou combinaçãoadequada de materiais de matriz de liberação modificadapode ser utilizada. Tais materiais são conhecidos àqueleshabilitados na técnica. 0 termo "material de matriz deliberação modificada" conforme aqui utilizado incluipolímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos e misturasdestes que sejam capazes de modificar a liberação decomposto de poliálcool de ciclohexano, disperso no mesmo invitro ou in vivo. Materiais de matriz de liberaçãomodificada adequados para a prática da presente invençãoincluem, mas não estão limitados a celulosemicrocristalina, carboximetilcelulose sódica,hidroxialquilceluloses como hidroxipropilmetilcelulose ehidroxipropilcelulose, óxido de polietileno,alquilceluloses como metilcelulose e etilcelulose,polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, acetato decelulose, butirato de acetato de celulose, ftalato deacetato de celulose, timetilato de acetato de celulose,ftalato de polivinilacetato, polialquilmetacrilatos,acetato de polivinila e misturas destes.

Uma composição de liberação modificada de acordo com apresente invenção pode ser incorporada em qualquer forma dedosagem adequada que facilite a liberação do ingredienteativo de uma maneira pulsátil. Em uma modalidade, a formade dosagem compreende uma mistura de diferentes populaçõesde partículas contendo ingredientes ativos que produzem oscomponentes de liberação imediata e de liberaçãomodificada, a mistura sendo preenchida em cápsulasadequadas, como cápsulas de gelatina dura ou macia.Alternativamente, as populações de indivíduos diferentes departículas contendo ingrediente ativo podem ser comprimidas(opcionalmente com excipientes adicionais) em mini-comprimidos que podem ser posteriormente preenchidos emcápsulas nas proporções apropriadas. Outra forma de dosagemadequada é a do comprimido de multicamadas. Neste exemplo,o primeiro componente da composição de liberação modificadapode ser comprimido em uma camada, com o componentesubseqüente sendo subseqüentemente adicionado como umacamada posterior do comprimidos de multicamadas. Aspopulações das partículas produzindo a composição dainvenção podem ainda ser incluídas em formas de dosagem derápida dissolução como uma forma de dosagem efervescente ouuma forma de dosagem de derretimento rápido.

Em uma modalidade, a composição compreende pelo menosdois componentes contendo composto de poliálcool deciclohexano: um primeiro componente e um ou maiscomponente(s) subseqüente(s). Em tal modalidade, o primeirocomponente da composição pode exibir uma variedade deperfis de liberação incluindo perfis onde substancialmentetodo o composto de poliálcool de ciclohexano contido noprimeiro componente é liberado rapidamente quando daadministração da forma de dosagem, liberada rapidamenteapós um retardo de tempo (liberação retardada) ou liberadalentamente ao longo do tempo) . EM tal modalidade, ocomposto de poliálcool de ciclohexano contido no primeirocomponente é liberado rapidamente quando na administração aum paciente. Conforme aqui utilizado, "rapidamenteliberado" inclui perfis de liberação nos quais pelo menoscerca de 20% a 60% do ingrediente ativo de um componente éliberado em cerca de uma hora após a administração, o termo"liberação retardada" inclui perfis de liberação nos quaiso ingrediente ativo de um componente é liberado(rapidamente ou lentamente) após um retardo de tempo, e ostermos

"liberação controlada" e "liberação estendida" incluemperfis de liberação nos quais pelo menos cerca de 4 0% a 80%do ingrediente ativo contido em um componente é liberadolentamente.

O segundo componente de tal modalidade pode tambémexibir uma variedade de perfis de liberação, incluindo umperfil de liberação imediata, um perfil de liberaçãoretardada ou um perfil de liberação controlada. Em talmodalidade, o segundo componente exibe um perfil deliberação retardada no qual o composto de poliálcool deciclohexano é liberado após um tempo de retardo.

O perfil de plasma produzido pela administração deformas de dosagem da presente invenção que compreendem umcomponente de liberação imediata compreendendo composto depoliálcool de ciclohexano, ou microparticulas contendo ocomposto de poliálcool de ciclohexano, e pelo menos umcomponente de liberação modificada compreendendo o compostode poliálcool de ciclohexano, ou microparticulas contendo ocomposto de poliálcool de ciclohexano, pode sersubstancialmente similar ao perfil de plasma produzido pelaadministração de duas ou mais forma de dosagem liberaçãoimediata dadas seqüencialmente, ou ao perfil de plasmaproduzido pela administração de formas de dosagem deliberação imediata e de liberação modificada separadas.Desta forma, as formas de dosagem da presente invençãopodem ser particularmente úteis para administrar compostode poliálcool de ciclohexano, onde a manutenção deparâmetros farmacocinéticos pode ser desejada mas écomplexa.

Em uma modalidade, a composição e das formas dedosagem oral sólidas contendo a composição liberam compostode poliálcool de ciclohexano, de forma que substancialmentetodo o composto de poliálcool de ciclohexano contido noprimeiro componente é liberado antes da liberação docomposto de poliálcool de ciclohexano do pelo menos umcomponente subseqüente. Quando o primeiro componentecompreende um componente de liberação imediata, porexemplo, é preferível que a liberação do composto depoliálcool de ciclohexano do pelo menos um componentesubseqüente seja retardado até que substancialmente todo ocomposto de poliálcool de ciclohexano no componente deliberação imediata tenha sido liberado. A liberação docomposto de poliálcool de ciclohexano do pelo menos umcomponente subseqüente pode ser retardada conformedetalhado acima pelo uso de revestimentos de liberaçãomodificada e/ou material de matriz de liberação modificada.

Conforme aqui descrito, a presente invenção tambéminclui vários tipos de sistemas de liberação modificadapelos quais o composto de poliálcool de ciclohexano podeser fornecido de modo pulsátil ou contínuo. Estes sistemasincluem, mas não estão limitados a: filmes com composto depoliálcool de ciclohexano ou micropartículas contendocomposto de poliálcool de ciclohexano, em uma matrizpolimérica (dispositivos monolíticos); sistemas nos quaiscomposto de poliálcool de ciclohexano, ou micropartículascontendo o mesmo, está contido por um polímero (dispositivode reservatório); partículas coloidais poliméricas oumicroencapsulados (micropartículas, microesferas ounanopartículas) sob a forma de dispositivos de reservatórioe matriz; sistemas nos quais o composto de poliálcool deciclohexano ou micropartículas contendo o mesmo, estácontido por um polímero que contém um aditivo hidrofílicoe/ou passível de lixiviação, por exemplo, um segundopolímero, tensoativo ou plastificante, etc. para fornecerum dispositivo poroso, ou um dispositivo no qual aliberação de composto de poliálcool de ciclohexano possaser controlada osmoticamente (tanto o dispositivo dereservatório quando de matriz); revestimentos entéricos(ionizáveis e se dissolvem a um pH adequado) ; polímeros(solúveis) com moléculas de composto de poliálcool deciclohexano pendentes anexadas (de forma covalente) edispositivos onde a taxa de liberação é controladadinamicamente: por exemplo, a bomba osmótica.

Polímeros utilizados em revestimentos de liberaçãoprolongada são necessariamente biocompatíveis e idealmentebiodegradáveis. Exemplos de polímeros que ocorremnaturalmente, como Aquacoat® (FMC Corporation, Food &

Pharmaceutical Products Division, philadelphia, EUA)(etilcelulose mecanicamente esferifiçada a um tamanho desub-mícron, em dispersão de pseudo-látex de base aquosa) etambém polímeros sintéticos como a gama de copolímeros depoli(acrilato, metacrilato) Eudragit® (Rohm e Haas) sãoconhecidos na técnica.Dispositivos Monolíticos (Dispositivos de Matriz)

Dispositivos de monolíticos (matriz) podem serutilizados para controlar a liberação de um fármaco. Isto épossível uma vez que os mesmos são relativamente fáceis defabricar em comparação a dispositivos de reservatório, e operigo de uma alta dosagem acidental que poderia resultarda ruptura da membrana de um dispositivo de reservatórionão se faz presente. Em tal dispositivo, o agente ativoestá presente como uma dispersão na matriz polimérica e sãotipicamente formados pela compressão de uma mistura depolímero/f ármaco ou por dissolução ou fusão. Aspropriedades de liberação de dosagem de dispositivosmonolíticos podem ser dependentes da solubilidade dofármaco na matriz polimérica ou, no caso de matrizesporosas, da solubilidade na solução de imersão na rede deporos da partícula e também da tortuosidade da rede (em umaproporção maior que a permeabilidade do filme), dependentede se o fármaco está dispersa no polímero ou dissolvida nopolímero. Para carregamentos reduzidos de fármaco (0% a 5%p/v) o fármaco será liberada por um mecanismo de solução-difusão (na ausência de poros). A cargas mais altas (5% a10% p/v) o mecanismo de liberação será mais complexo pelapresença de cavidades formadas próximo à superfície dodispositivo à medida que o fármaco é perdida: taiscavidades se preenchem com fluido do ambiente aumentando ataxa de liberação do fármaco.

è comum adicionar um plastificante (por exemplo, umpolietileno glicol, abreviado como PEG), um tensoativo ouadjuvante (isto é, um ingrediente que aumenta aeficiência), a dispositivos de matriz (e dispositivos dereservatório) como um meio de melhorar a permeabilidade(embora, em contraste, os plastificantes possam serfugitivos e simplesmente servirem para auxiliar na formaçãodo filme e, assim, reduzir a permeabilidade).

Tensoativos em dispositivos de matriz (hidrofóbicos)podem aumentar a taxa de liberação de um fármaco através detrês mecanismos possíveis: (i) solubilização aumentada,(ii) capacidade de umidificação aumentada para o meio dedissolução, e (iii) formação de poro como um resultado dalixiviação de tensoativo. Exemplos de tensoativos adequadosincluem os tensoativos da marca Eufragit, como Eudragit® RL100, Eudragit® RS, Eudragit® RL, e RS 100 plastificado porsorbitol. A maior influência na liberação é exercida pelostensoativos que são mais solúveis devido à formação derompimentos na matriz, permitindo que o meio de dissoluçãoacesse o interior da matriz. Dispositivos compostosconsistindo de uma matriz polímero/fármaco revestida em umpolímero não contendo fármaco também existem. Taldispositivo pode ser formado a partir de entrelaçados deEudragit® aquosos, e fornece uma liberação contínua pordifusão do fármaco a partir do núcleo através da casca. Deforma similar, um núcleo de polímero contendo o fármacopode ser produzido e revestido com uma casca que é erodidapor fluido gástrico. A taxa de liberação do composto defármaco desta casca pode ser relativamente linear (umafunção do processo de difusão limitante de taxa através dacasca) e inversamente proporcional à espessura da casca,considerando que a liberação de um núcleo conforme descritosozinho pode diminuir com o tempo.

Uma forma de dosagem de liberação prolongada observadapela presente invenção inclui sistemas de matriz, nos quaisum composto de poliálcool de ciclohexano é dissolvido,embutido ou dispersado em uma matriz de outro material queserve para reduzir a velocidade da liberação do composto depoliálcool de ciclohexano in vivo. Um sistema de matrizpode ser um comprimido de matriz que permanecesubstancialmente intacto durante o período de liberaçãoprolongada. Comprimidos de matriz podem ser parcialmenterevestidos com um polímero que impede a liberação decomposto de poliálcool de ciclohexano. Materiais de matrizúteis para a fabricação de formas de dosagem incluemdiluentes como celulose microcristalina (por exemplo,AviceltE FMC Corp., Philadelphia, Pa.). Uma forma dedosagem de liberação prolongada pode ser um sistema dematriz que não sofra erosão compreendendo um composto depoliálcool de ciclohexano disperso em uma matriz dehidrogel. Exemplos de materiais para formação de hidrogéisincluem vinil hidrofílico e polímeros acrílicos,polissacarídeos como alginato de cálcio e óxido depolietileno, em particular poli(2-hidroxietil metacrilato) ,poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poli(N-vinil-2-pirrolidinona), álcool polivinílico e seuscopolímeros entre si e com monômeros hidrofóbicos comometil metacrilato, acetato de vinila e similares; epoliuretanos hidrofílicos contendo grandes blocos de óxidode polietileno. Um hidrogel pode compreender redes depolímeros que se interpenetram, o que pode ser formado porpolimerização por adição ou por condensação. Comprimidos dematriz podem ser produzidos por métodos de produção decomprimidos conhecidos na técnica.Um sistema de matriz pode conter multiparticuladoscompreendendo uma pluralidade de partículas contendocomposto de poliálcool de ciclohexano, cada partículacompreendendo uma mistura de composto de poliálcool deciclohexano com um ou mais excipientes selecionados paraformar uma matriz capaz de limitar a taxa de dissolução docomposto de poliálcool de ciclohexano em um meio aquoso.Materiais de matriz adequados incluem materiais insolúveisem água, como ceras, celulose ou outros polímerosinsolúveis em água, em particular celulose microcristalina.

Um sistema de matriz pode também compreender agentes demodificação de liberação solúveis em água, agentes demodificação de liberação, ácidos de solubilização ouexcipientes tipo tensoativos e similares. Multiparticuladosde matriz podem ser produzidos utilizando-se métodos natécnica incluindo, sem limitação, processos deextrusão/esferização ou processos de granulação rotativa oupor revestimento dos compostos, excipientes de formação dematriz e outros materiais de matriz em núcleos de semente;ou formação de grânulos de cera. Uma vez formados, osmultiparticulados de matriz de composto de poliálcool deciclohexano podem ser misturados com excipientescompressíveis como lactose, celulose microcristalina,fosfato de dicálcio e similares e a mistura é comprimidapara formar um comprimido. Desintegrantes podem ser tambémempregados em sistemas de matriz. Comprimidos preparadospor este método desintegram quando colocados em um meioaquoso, expondo assim os multiparticulados que liberam ocomposto de poliálcool de ciclohexano. Os microparticuladosde matriz de composto de poliálcool de ciclohexano podemser também preenchidos em cápsulas, como cápsulas degelatina dura. Em uma modalidade, é fornecido um comprimidode matriz hidrofílica que libera um composto de poliálcoolde ciclohexano da matriz por difusão, erosão ou dissoluçãoda matriz, ou uma combinação destes mecanismos e ,opcionalmente, compreende multiparticulados.

Uma forma de dosagem de sistema de matriz pode serrevestido parcialmente para melhorar a taxa de liberação docomposto de poliálcool de ciclohexano. Em um aspecto, umcomprimido de matriz é revestido com um revestimentoimpermeável e um buraco ou abertura é fornecido, pelo qualo conteúdo do comprimido é exposto. (Ver, por exemplo,Patente U. S. de número 4.792.44 8 para Ranade e Hansson eoutros, J. Pharm. Sei. 77 (1988) 322-324) . Exemplos demateriasi de revestimento incluem polímeros de formação defilme e ceras, em particular polímeros termoplásticos, comopoli(etileno-co-vinil acetato), poli(vinil cloreto),etilcelulose e acetato de celulose. Filmes Entéricos

Revestimentos entéricos consistem de polímerossensíveis a pH conforme descrito na técnica. Tipicamente ospolímeros são carboxilados e interagem muito pouco com águaa pH baixo, enquanto a um alto pH os polímeros ionizamcausando inchaço ou dissolução do polímero. Revestimentospodem assim ser projetados para permanecerem intactos mpambiente ácido do estômago, protegendo o fármaco desteambiente ou o estômago do fármaco, mas para se dissolveremno ambiente mais alcalino do intestino. 0 núcleo docomprimido ou forma de dosagem pode ser adaptada paraliberação prolongada de forma que a taxa de liberação dofármaco seja mantida ao longo do tempo.Dispositivos de Reservatório

As formas de dosagem de liberação prolongada decomposto de poliálcool de ciclohexano da invenção podemincluir sistemas moderados por membrana ou reservatório.

Uma abordagem típica para liberação modificada é encapsularou conter o fármaco completamente (por exemplo, como umnúcleo), em um filme polimérico ou revestimento (isto é,microcápsulas ou núcleos totalmenterevestidos/pulverizados). Várias técnicas podem afetar oprocesso de difusão e podem ser prontamente aplicadas adispositivos de reservatório (por exemplo, os efeitos deaditivos, funcionalidade de polímero (e, assim, pH desolução de imersão), porosidade, condições de moldagem defilme, etc.) e, desta forma, a escolha do polímero deve seruma consideração importante no desenvolvimento dedispositivos de reservatório. Modelar as características deliberação dos dispositivos de reservatório (e dispositivosmonolíticos) nos quais o transporte do ciclohexanohexol sedá por um mecanismo de solução-difusão para as condiçõeslimite relevantes. Quando o agente ativo está em umasuspensão insaturada, a força de que leva à liberação émentida constante até que o dispositivo não esteja maissaturado, fornecendo um perfil de liberaçãosubstancialmente contínuo. Alternativamente, a cinética dataxa de liberação pode ser controlada por dessorção e umafunção da raiz quadrada do tempo, outra liberaçãomodificada. Exemplos de forma de dosagem de reservatórioincluem cápsulas baseadas em difusão revestidas pormembranas, comprimidos ou sistemas compreendendomultiparticulados. Nesta forma de dosagem, um reservatóriode composto de poliálcool de ciclohexano é circundado poruma membrana de limitação de taxa. 0 composto de poliálcoolde ciclohexano cruza a membrana por mecanismos detransporte de massa, por exemplo, um mecanismo envolvendo adissolução na membrana, seguida por difusão através damembrana ou difusão através de poros preenchidos de líquidono interior da membrana. Uma forma de dosagem de sistema dereservatório individual pode ser grande, como um comprimidocontendo um único reservatório grande, ou um sistemacompreendendo multiparticulados, como uma cápsula contendouma pluralidade de partículas de reservatório, cada umarevestida individualmente com uma membrana. Um revestimentopara utilização em um sistema de reservatório pode sem nãoporoso e permeável a um composto de poliálcool deciclohexano (por exemplo, um composto de poliálcool deciclohexano pode se difundir diretamente através damembrana) ou pode ser poroso. A membrana pode ser preparadaa partir de revestimento de liberação prolongada conhecidosna técnica, como éster ou éter de celulose, um polímeroacrílico, polímeros da marca Eudragit, como Eudragit RS100®ou uma mistura re polímeros.

Em um aspecto da invenção, os sistemas de reservatóriosão comprimidos. Os núcleos dos comprimidos contendocomposto de poliálcool de ciclohexano podem ser produzidosa partir de uma variedade de técnicas padrão na indústriafarmacêutica. Núcleos podem ser revestidos com umrevestimento de controle de taxa que permite que o compostode poliálcool de ciclohexano no reservatório, ou núcleo docomprimido, se difunda através do revestimento a uma taxadesejada.Outro exemplo de um sistema de reservatório é umaforma de dosagem compreendendo um multiparticulado ondecada partícula é revestida com um polímero projetado parafornecer liberação prolongada de um composto de poliálcoolde ciclohexano. Cada partícula do multiparticuladocompreende um composto de poliálcool de ciclohexano e um oumais excipientes conforme exigido para fabricação edesempenho. Um revestimento de liberação prolongadaconhecido na técnica, em particular revestimentospoliméricos, podem ser empregados para preparar a membrana.Um revestimento de membrana pode ser também modificado pelaadição de plastificantes conhecidos na técnica.

Dispositivos Controlados Osmoticamente

Formas de dosagem de liberação prolongada de. compostode poliálcool de ciclohexano incluem dispositivos defornecimento osmóticos ou "bombas osmóticas". Bombasosmóticas compreendem um núcleo contendo uma composiçãoosmoticamente efetiva circundada por uma membranasemipermeável. A água passa através da membrana mas ossolutos dissolvidos em água penetram através da membrana auma taxa significativamente mais lenta que a água. Quandocolocado um ambiente aquoso, o dispositivo absorve águadevido à atividade osmótica da composição do núcleo. Comoum resultado da natureza semipermeável da membranacircundante, o conteúdo do dispositivo (incluindo umpoliálcool de ciclohexano e quaisquer excipientes) nãopodem passar através das regiões não porosas da membrana esão levados por pressão osmótica a deixarem o dispositivoatravés de uma abertura ou passagem na forma de dosagem. Apassagem pode ser incorporada ao dispositivo no processo defabricação, formada in si tu pela ruptura de pontos fracosintencionalmente incorporados no revestimento sob ainfluência de pressão osmótica, ou formada in si tu peladissolução e remoção de "porosigens" solúveis em águaincorporados no revestimento. Uma composição osmoticamenteefetiva geralmente inclui espécies solúveis em água quegeram uma pressão osmótica coloidal, e polímeros que inchamem água. Exemplos de materiais úteis para formação de umamembrana semipermeável incluem poliamidas, poliésteres ederivados de celulose, preferivelmente éteres de celulose eésteres. Materiais preferidos são aqueles que formam,espontaneamente, uma ou mais passagens de saída, sejadurante a fabricação ou quando colocado em um ambiente deutilização, incluindo polímeros com poros formados porinversão de fase durante a fabricação ou por dissolução deum componente solúvel em água presente na membrana. Umdispositivo de fornecimento osmótico pode compreender umcomprimido de duas camadas revestido, multiparticulados decomposto de poliálcool de ciclohexano revestidos com umamembrana assimétrica ou cápsulas osmóticas. A taxa deliberação se mantém substancialmente constante como umafunção do influxo do ambiente circundante aquoso,fornecendo um volume aproximadamente igual ao volume deabsorção de solvente.

Comprimidos Passível de Inchação Revestidos

Outra forma de dosagem de liberação prolongada decomposto de poliálcool de ciclohexano é um comprimidopassível de inchação revestido descrito em EP 378404A2 ouUS 5792471. Os comprimidos compreendem um núcleo decomprimido compreendendo um composto de poliálcool deciclohexano e um material que incha (por exemplo, umpolímero hidrofílico), revestido com uma membrana quecontém buracos ou poros através dos quais o material queincha pode ser extrusado e transportar o composto depoliálcool de ciclohexano. Alternativamente, a membranapode compreender "porosigens" solúveis em água de baixopeso molecular ou poliméricos que se dissolvem em umambiente aquoso, fornecendo poros através dos quais omaterial que incha e o composto de poliálcool deciclohexano podem extrusar. "Porosigens" adequados incluemcompostos de baixo peso molecular como glicerol, sacarose,glicose e cloreto de sódio e polímeros solúveis em águacomo hidroxipropiImetiIcelulose (HPMC). Buracos ou porospodem ser formados no revestimento perfurando-se buracos norevestimento utilizando-se um laser ou outros meiosmecânicos. O material de membrana podem compreenderqualquer polímero de formação de filme, incluindo polímerosque são permeáveis ou impermeáveis a água, desde que amembrana depositada no núcleo do comprimido seja porosa oucontenha "porosigens" solúveis em água ou possui um buracomacroscópico para a saída de água e liberação de compostode poliálcool de ciclohexano. São também considerados osmultiparticulados (ou contas) com um núcleo de composto depoliálcool de ciclohexano/material passível de inchação,revestido por uma membrana porosa ou contendo "porosigens" .Uma forma de dosagem de comprimido passível de inchaçãorevestido pode ser também de multicamadas, conformedescrito em EP 378404A2 ou US5792471.

A invenção também considera formas de dosagem emcombinação, compreendendo uma combinação de característicasde liberação prolongada e características de liberaçãoimediata. Por exemplo, uma formulação do forma de dosagemda invenção pode estar sob a forma de um comprimido oralque inclui uma porção de liberação imediata compreendendoum composto de poliálcool de ciclohexano, atendendo a uminício rápido do efeito terapêutico e uma porção deliberação prolongada de um composto de poliálcool deciclohexano, atendendo a um efeito terapêutico de duraçãorelativamente mais longa. (Formas de dosagem em combinaçãosão também descritas, por exemplo, no Pedido de PublicaçãoU.S. de número 2003009272 e Patente U. S. de número6.908.626).

Aplicações

A invenção considera o uso de uma formulação ou formade dosagem da invenção para tratamento de um distúrbio e/oudoença, em particular prevenindo, e/ou melhorando aseveridade da doença, os sintomas da doença e/ouperiodicidade da recorrência de um distúrbio e/ou doençaaqui divulgada. A invenção considera a prevenção e/outratamento de mamíferos, distúrbios e/ou doenças utilizandoformulações, formas de dosagem ou tratamentos da invenção.

Em um aspecto, a invenção fornece um método paramelhorar a memória de um indivíduo saudável ou a memória deum indivíduo com memória prejudicada pela idade,administrando-se uma quantidade efetiva de uma formulaçãoou forma de dosagem da invenção.

Em outro aspecto, a presente invenção relaciona-se aum método para melhorar a memória, especialmente memória decurta duração e outra condição mental associada ao processode envelhecimento compreendendo administrar uma quantidadeefetiva de uma formulação ou forma de dosagem da invenção.

Em uma modalidade, um método é fornecido paratratamento de um mamífero necessitado de melhoria dememória, onde o mamífero não possui doença, distúrbio,enfermidade ou indisposição conhecida diagnosticada queenfraqueça ou de outra forma diminua a memória,compreendendo a etapa de administrar no mamífero umaquantidade efetiva que melhore a memória de uma formulaçãoou forma de dosagem da invenção.

Em outro aspecto da invenção, um método é fornecidopara tratamento em um indivíduo de uma condição do sistemanervoso central ou periférico ou órgão sistêmico associadocom um distúrbio no dobramento ou agregação das proteínas,ou formação, depósito, acúmulo ou persistência de amilóide,compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidadeterapeuticamente efetiva de uma formulação ou forma dedosagem da invenção.

Em um aspecto adicional, a invenção fornece um métodoenvolvendo administrar a um indivíduo uma formulação douforma de dosagem da invenção que inibe a formação,depósito, acúmulo e/ou persistência de amilóide e/ouprovoca a dissolução/rompimento de amilóide pré-existente.Assim, formulações e formas de dosagem da invenção podemser utilizadas para inibir amiloidose em distúrbios nosquais o depósito de amilóide ocorre.

E outro aspecto, a invenção fornece um método paratratar, em um indivíduo, uma condição associada com umainteração de amilóide que pode ser rompida ou dissociadacom um composto de poliálcool de ciclohexano compreendendoadministrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma formulação ou forma de dosagem da invenção.

Em um aspecto, a invenção fornece um método paraprevenir, reverter, reduzir ou inibir o agrupamento deproteína amilóide, melhorar a eliminação de depósitos deamilóide ou retardar o depósito de amilóide em umindivíduo, compreendendo administrar uma formulação ouforma de dosagem da invenção.

Em um aspecto, a invenção fornece um método paraprevenir, reverter, reduzir ou inibir a formação de fibrilaamilóide, condição específica de órgão (por exemplo,neurodegeneração), ou toxicidade celular em um indivíduo,compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidadeterapeuticamente efetiva de uma formulação ou forma dedosagem da invenção.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método paraprevenir ou reverter de forma adaptável a aglomeração ouagregação de proteína alterada em um animal que incluiintroduzir uma formulação ou forma de dosagem da invenção àproteína alterada de forma adaptável.

Ainda em um aspecto adicional da invenção, um métodode tratamento de forma adaptável de uma aglomeração ouagregação de proteína alterada em um animal é fornecido,que inclui administrar uma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma formulação ou forma de dosagem da invenção.

Em um aspecto, a invenção fornece um método paraaumentar ou manter a função sináptica em um indivíduocompreendendo administrar uma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma formulação ou forma de dosagem da invenção.

A invenção possui aplicações particulares paratratamento de uma condição e/ou doença caracterizada pordisposição amilóide, em particular amiloidose, maisparticularmente doença de Alzheimer. Desta forma, ainvenção está relacionada a um método de tratamentocompreendendo administrar uma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma formulação ou forma de dosagem da invenção,que quando da administração a um indivíduo sem sintomas deuma doença caracterizada por depósito amilóide, maisparticularmente, doença de Alzheimer, produza perfisfarmacocinéticos benéficos, em particular perfisfarmacocinéticos prolongados. EM uma modalidade, otratamento é evidenciado por um ou mais do que segue:rompimento de Ap ou oligômeros de A]3 agregados;potencialização de longo prazo aumentada ou restaurada;manutenção ou aumento de função sináptica; acúmulo cerebralde Αβ reduzido, depósito reduzido de placas amilóidescerebrais; redução de oligômeros de Αβ solúveis no cérebro;redução de atividade glial; inflamação reduzida; e/ouredução de declínio cognitivo ou melhora de habilidadescognitivas.

Em um aspecto, a invenção fornece um método paramelhorar a progressão de uma condição e/ou doença ou obterum estágio menos grave de uma doença em um indivíduosofrendo de tal doença (por exemplo, doença de Alzheimer)compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma formulação ou forma de dosagem da invenção.

Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se a ummétodo para retardar a progressão de uma condição ou doença(por exemplo, doença de Alzheimer) compreendendoadministrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de umaformulação ou forma de dosagem da invenção.Em um aspecto adicional, a invenção relaciona-se a ummétodo para aumentar a sobrevida de um indivíduo sofrendode uma condição e/ou doença compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação ouforma de dosagem da invenção.

Em uma modalidade, a invenção relaciona-se a um métodopara melhorar a expectativa de vida de um indivíduosofrendo de uma condição ou doença (por exemplo, doença deAlzheimer) compreendendo administrar uma quantidadeterapeuticamente efetiva de uma formulação ou forma dedosagem da invenção.

Em um aspecto, a invenção fornece um método paratratar diminuição da capacidade cognitiva leve (MCI)compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma formulação ou forma de dosagem da invenção.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método parareduzir ou reverter o depósito de amilóide e neuropatologiaapós o início do déficit cognitivo e neuropatologia deplaca amilóide em um indivíduo, compreendendo administrarao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efetiva de umaformulação ou forma de dosagem da invenção.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um métodopara reduzir ou reverter o depósito de amilóide eneuropatologia após o início do déficit cognitivo eneuropatologia de placa amilóide em um indivíduo,compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade deuma formulação ou forma de dosagem da invenção efetiva parareduzir ou reverter o depósito de amilóide e aneuropatologia após o início do déficit cognitivo eneuropatologia de placa de amilóide.Em um aspecto, a invenção relaciona-se a um métodopara tratar doença de Alzheimer compreendendo colocar emcontato Ap, agregados de Ap ou oligômeros de Ap, emparticular Ap4 0 ou agregados ou oligômeros de Ap40 e/ouAp42 ou agregados ou oligômeros de Ap42 , em um indivíduocom uma quantidade terapeuticamente efetiva de umaformulação ou forma de dosagem da invenção.

Em outro aspecto, a invenção fornece um método paratratar doença de Alzheimer fornecendo uma formulação ouforma de dosagem da invenção compreendendo um composto depoliálcool de ciclohexano em uma quantidade suficiente paraproduzir um perfil farmacocinético benéfico e assimrompendo os Ap ou oligômeros de Ap agregados por um períodoprolongado após a administração.

Em um aspecto adicional, a invenção fornece um métodopara tratar doença de Alzheimer em um paciente necessitandodo mesmo, o que inclui administrar no indivíduo umaformulação ou forma de dosagem da invenção em uma forma equantidade suficiente para produzir um perfilfarmacocinético benéfico resultando potenciação de longotero e/ou manutenção da função sináptica aumentada ourestaurada. Em outro aspecto, a invenção fornece um métodoparta tratar doença de Alzheimer compreendendo administrar,preferivelmente pro via oral ou sistêmica, uma formulaçãoou forma de dosagem da invenção para produzir um perfilfarmacocinético benéfico reduzindo assim um ou maisacúmulos cerebrais de Ap, depósito de placas de amilóidecerebral, oligômeros de Ap solúveis no cérebro, atividadeglial e/ou inflamação, por um período prolongado após aadministração.A invenção em uma modalidade fornece um método paratratar doença de Alzheimer, o método compreendendoadministrar a um mamífero necessitado deste uma formulaçãoou forma de dosagem da invenção em uma quantidadesuficiente para produzir um perfil farmacocinético benéficoe assim reduzindo o declínio cognitivo, especialmente porum período prolongado após a administração para tratar adoença de Alzheimer.

A invenção em uma modalidade fornece um método paratratar doença de Alzheimer, o método compreendendoadministrar a um mamífero necessitado deste uma composiçãocompreendendo uma formulação ou forma de dosagem dainvenção em uma quantidade suficiente para produzir umperfil farmacocinético benéfico e assim aumentando oumantendo a função sináptica, especialmente por um períodoprolongado após a administração para tratar a doença deAlzheimer.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método paraprevenir e/ou tratar doença de Alzheimer, o métodocompreendendo administrar a um mamífero necessitado desteuma composição compreendendo uma formulação ou forma dedosagem da invenção em uma quantidade suficiente pararomper AJ3 e oligômeros de AJ3 agregados por um períodoprolongado após a administração; e determinar a quantidadede A{3 e oligômeros de Αβ agregados, tratando assim a doençade Alzheimer. A quantidade de Ap e oligômeros de Αβagregados pode ser medida utilizando-se um anticorpoespecífico para Αβ ou um scilo-inositol marcado com umasubstância detectãvel.

Em uma modalidade, esta invenção fornece um métodopara tratar uma doença ou condição aqui divulgada, emparticular uma condição em dobramento e/ou agregação deproteína e/ou formação, depósito, acúmulo ou persistênciade amilóide, compreendendo administrar por via oral a ummamífero necessitando de tal tratamento, incluindo umpaciente humano, uma quantidade terapeuticamente efetiva decomposto de poliálcool de ciclohexano em uma forma dedosagem de liberação prolongada compreendendo um compostode poliálcool de ciclohexano ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, como uma forma de dosagem oral que liberao composto de poliálcool de ciclohexano de acordo com umataxa de liberação aqui descrita, como, por exemplo, decerca de 0,01 mgA/h a cerca de 50 mgA/h em um ambiente deutilização conforme aqui descrito, como plasma, cérebro ou CSF.

Em uma modalidade adicional, esta invenção fornece ummétodo para tratar doença de Alzheimer, compreendendoadministrar por via oral a um mamífero necessitando de taltratamento, incluindo um paciente humano, uma quantidadeterapeuticamente efetiva de composto de poliálcool deciclohexano em uma forma de dosagem de liberação prolongadacompreendendo um composto de poliálcool de ciclohexano ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, como uma forma dedosagem oral que libera o composto de poliálcool deciclohexano de acordo com uma taxa de liberação aquidescrita, como, por exemplo, de cerca de 0,01 mgA/h a cercade 5 mgA/h em um ambiente de utilização conforme aquidescrito, como plasma, cérebro ou CSF.

Tipicamente, uma faixa de dosagens preferida nosmétodos da invenção é de cerca de 1 mgA a 5 mgA de compostode poliálcool de ciclohexano por dia e pode ser de atécerca de 30 a 35 mgA de composto de poliálcool deciclohexano por dia para indivíduos adultos médiospossuindo um peso corporal de cerca de 70 kg. Por exemplo,a dosagem pode variar de cerca de 1 μg/kg/dia a 40Mg/kg/dia ou em outras faixas compreender entre 3 μg/kg/diae 30 μg/kg/dia.

A invenção relaciona-se a um método para tratar e/ouprevenir uma condição e/ou doença aqui divulgadacompreendendo administrar uma forma de dosagemcompreendendo um composto de poliálcool de ciclohexano,para administração a um primeiro ponto de tempo e umsegundo ponto de tempo em um período de dosagem, onde adosagem e/ou intervalo entre o primeiro e o segundo pontode tempo é suficiente para fornecer um perfilfarmacocinético benéfico onde a concentração ouconcentração de pico do composto no plasma, cérebro ou CSFnão varie significativamente durante o período de dosagem.Em um aspecto, o período de dosagem é de cerca de 18, 20 ou24 horas. Em modalidades deste aspecto, o segundo ponto detempo é de cerca de 4 a 14 horas, em particular de 6 a 14,6 a 12 ou 8 a 12 horas após o primeiro ponto de tempo. Emoutro aspecto, a administração do composto no segundo pontode tempo resulta em concentrações ou concentrações de picodo composto no plasma, cérebro ou CSF que não variam emmais do que 30%, 20%, 15%, 20%, 5%, ou 3% da concentraçãoou concentração de pico do composto no plasma, cérebro ouCSF após o primeiro ponto de tempo. Em um aspecto, o perfilfarmacocinético benéfico é um perfil de liberação de ordemzero que não varia em mais do que cerca de 20%, 10% ou 5%do primeiro ponto de tempo até o segundo ponto deadministração. Em um aspecto, o perfil de liberação deordem zero não varia em mais do que cerca de 20%, 10% ou 5%do primeiro ponto de tempo até um terceiro ponto de tempoque está pelo menos a 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 horasapós o segundo ponto de tempo. Em outros aspectos, ocomposto é um composto scilo-ciclohexanohexol. Emmodalidades, a dose do composto está entre ou a partir decerca de 1 a 50 mg/kg, 1 a 40 mg/kg, 2,5 a 40 mg/kg, 3 a 40mg/kg, 3 a 35 mg/kg, mais preferivelmente 3 a 30 mg/kg.

A invenção relaciona-se a um método para tratar e/ouprevenir uma condição e/ou doença aqui divulgadacompreendendo administrar uma forma de dosagemcompreendendo um composto de poliálcool de ciclohexano,para administração a um primeiro ponto de tempo e umsegundo ponto de tempo em um período de dosagem, onde adosagem e/ou intervalo entre o primeiro e o segundo pontode tempo é suficiente para fornecer uma Cmin em plasma,cérebro ou CSF após o segundo ponto de tempo maior que aCmin após o primeiro ponto de tempo. Em um aspecto, a Cminapós o segundo ponto de tempo é de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%,30%, 35%, 40%, 45%, ou 50% superior à Cmin após o primeiroponto de tempo. Em um aspecto, o período de dosagem é decerca de 18, 20 ou 24 horas. Em modalidades deste aspecto,o segundo ponto de tempo é de cerca de 4 a 14 horas, emparticular de 6 a 14, 6 a 12 ou 8 a 12 horas após oprimeiro ponto de tempo. Em aspectos particulares, a dosedo composto está entre ou a partir de cerca de 1 a 50mg/kg, 1 a 40 mg/kg, 2,5 a 40 mg/kg, 3 a 40 mg/kg, 3 a 35mg/kg, mais preferivelmente 3 a 30 mg/kg.A invenção relaciona-se a um método para tratar e/prevenir uma condição e/ou doença aqui divulgadacompreendendo administrar uma forma de dosagemcompreendendo um composto de poliálcool de ciclohexano,para administração a um primeiro ponto de tempo e umsegundo ponto de tempo em um período de dosagem, onde adosagem e/ou intervalo entre o primeiro e o segundo pontode tempo é suficiente para manter uma concentração decomposto no indivíduo de forma que a Cmin em plasma, cérebroou CSF após o segundo ponto de tempo é maior que a Cmin apóso primeiro ponto de tempo. Em um aspecto, a Cmin após osegundo ponto de tempo é de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%,35%, 40%, 45%, ou 50% superior à Cmin após o primeiro pontode tempo. Em um aspecto, o período de dosagem é de cerca de18, 20 ou 24 horas. Em modalidades deste aspecto, o segundoponto de tempo é de cerca de 4 a 14 horas, em particular de6 a 14, 6 a 12 ou 8 a 12 horas após o primeiro ponto detempo. Em aspectos particulares, a dose do composto estáentre ou a partir de cerca de 1 a 50 mg/kg, 1 a 40 mg/kg,2,5 a 40 mg/kg, 3 a 40 mg/kg, 3 a 35 mg/kg, maispreferivelmente 3 a 30 mg/kg.

A presente invenção também inclui a utilização deformulações, formas de dosagem e métodos em tratamentos emcombinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais,incluindo, sem limitação, inibidores de beta-secretase,inibidores de gama-secretase, inibidores de epsilon-secretase, outros inibidores deagregação/fibrilogênese/formação de ADDL de lâmina-beta(por exemplo, Alzhemed) antagonistas NMDA (por exemplo,memantina), compostos antiinflamatórios não esteróides (porexemplo, Ibuprofeno, Celebrex), antioxidantes (por exemplo,Vitamina Ε) , hormônios (por exemplo, estrêgenios) ,nutrientes e suplementos alimentares (por exemplo, Gingkobiloba), estatinas e outros fármacos de redução docolesterol (por exemplo, Lovastatina e Sinvastatina) ,inibidores de acetilcolinesterase (por exemplo, donezepil) ,agonistas muscarínicos (por exemplo, AF102B (Cevimelina,EVOXAC) , AF150 (S) , e AF267B) , anti-psicóticos (por exemplo,haloperidol, clozapina, olanzapina), antidepressivos,incluindo inibidores tricíclicos e de reabsorção dacerotonina (por exemplo, Sertralina e Citalopram Hbr) ,estatinas e outros fármacos de redução de colesterol (porexemplo, Lovastatina e Sinvastatina), imunoterapêuticos eanticorpos a Ap (por exemplo, ELAN NA-1792) , vacinas,inibidores de cinases (CDK5, GSK3a, GSK3P) que fosforilamproteína TAU (por exemplo, cloretod e lítio), inibidores decinases que modulam produção de Αβ (GSK3a, GSK3P, cinasesRho/ROCK) (por exemplo, cloreto de lítio e Ibuprofeno) ,fármacos que regulam para cima neprilisina (uma enzima quedegrada Ap) ; fármacos que regulam para cima enzima quedegrada insulina (uma enzima que degrada Αβ), agentes quesão utilizados para o tratamento de complicaçõesresultantes de ou associadas a uma doença, ou medicações emgeral que tratam ou previnem efeitos colaterais. A presenteinvenção também inclui métodos para utilização dasformulações e formas de dosagem da invenção em tratamentosde combinação com um ou mais tratamentos adicionais,incluindo, sem limitação, terapia genética e/ou abordagensbaseadas em fármacos para regularem para cima a neprilisina(uma enzima que degrada Αβ) , terapia genética e/ouabordagens baseadas em fármaco para regulação para cima deenzima que degrade insulina (uma enzima que degrada Ap) oucélulas tronco e outras terapias baseadas em células.Tratamentos em combinação podem ser administradossimultaneamente e/ou seqüencialmente.

As combinações de uma formulação ou forma de dosagemda invenção e um agente terapêutico ou tratamentoadicional podem ser selecionadas para fornecerinesperadamente efeitos aditivos ou efeitos mais queaditivos, isto é, efeitos sinérgicos. Outros agentesterapêuticos e terapias podem atuar através de um mecanismodiferente e podem ter efeitos aditivos/sinérgicos com apresente invenção.

Em um aspecto, a invenção considera o uso de umcomposto de poliálcool de ciclohexano para a preparação deum medicamento possuindo um perfil farmacocinéticobenéfico, em particular perfil farmacocinético prolongado,no tratamento de uma condição e/ou doença. A invençãoadicionalmente fornece usos de uma formulação ou formas dedosagem da invenção na preparação de medicamentos para aprevenção e/ou tratamento de condições e/ou doenças.

Em uma modalidade a invenção fornece o uso de umaformulação ou forma de dosagem da invenção para apreparação de um medicamento para tratamento prolongado dedoença de Alzheimer.

Em uma modalidade adicional a invenção fornece o usode uma formulação ou forma de dosagem da invenção para apreparação de um medicamente a ser empregado através deadministração oral para o tratamento de uma condiçãocaracterizada por dobramento e/ou agregação anormal deproteína, e/ou formação, depósito, acúmulo ou persistênciade amilóide.

A eficácia terapêutica e toxicidade de formulações eformas de dosagem da invenção podem ser determinadas porprocedimento farmacêuticos padrão em culturas celulares oucom animais experimentais como calculando-se um parâmetroestatístico como as estatísticas de ED50 (a dose que éterapeuticamente efetiva em 50% da população) ou LD50 (adose letal a 50% da população) . 0 índice terapêutico é arelação da dose entre os efeitos terapêuticos e tóxicos epode ser expressada como a relação ED5o/LD5o. As formulaçõese formas de dosagem que exibem grandes índices terapêuticossão preferidas. Um ou mais efeitos terapêuticos, emparticular efeitos terapêuticos prolongados aquidivulgados, podem ser demonstrados em um indivíduo oumodelo de doença. Por exemplo, efeitos terapêuticos podemser demonstrados em um modelo descrito nos Exemplos aquirelacionados, em particular efeitos terapêuticos podem serdemonstrados em um camundongo TgCRND8 com sintomas dedoença de Alzheimer.

Uma formulação ou forma de dosagem da invenção podeser administrada em um indivíduo por cerca de ou pelo menoscerca de 1 semana, 2 semanas a 4 semanas, 2 semanas a 6semanas, 2 semanas a 8 semanas, 2 semanas a 10 semanas, 2semanas a 12 semanas, 2 semanas a 14 semanas, 2 semanas a16 semanas, 2 semanas a 6 meses, 2 semanas a 12 meses, 2semanas a 18 meses, 2 semanas a 24 meses, periodicamente oucontinuamente.

A invenção será também descrita em maiores detalhespor meio de exemplos específicos. Os seguintes exemplos sãooferecidos para propósitos ilustrativos, e não pretendemlimitar a invenção de qualquer forma.

Aqueles habilitados na técnica reconhecerãoprontamente uma variedade de parâmetros não críticos quepodem ser alterados ou modificados para produziressencialmente os mesmos resultados.

Exemplo 1

Farmacocinética Pré-clínica e Metabolismo

Três estudos foram executados para investigar afarmacocinética de administrações orais de um scilo-ciclohexanohexol (Tabela 1):

Farmacocinética de Dose Única - Rato

A farmacocinética de plasma (PK) de um scilo-cic1ohexanohexo1 em ratos foi avaliada após uma única doseoral de 15, 50 e 150 mg/kg. Marcações das concentrações deplasma médias contra o tempo são apresentadas na Figura 1.Parâmetros derivados de PK são resumidos na Tabela 2. Apósa única dose oral em ratos, valores de concentração máximaem plasma (Cmfix) e exposição (AUC0-t> aumentaramproporcionalmente com o nível da dose do scilo-ciclohexanohexol. Outros parâmetros não foram mudados com onível da dose. O scilo-ciclohexanohexol foi absorvidorapidamente, com tmáx observado entre 1,0 e 2,2 horas após adose. O scilo-ciclohexanohexol foi removido com relativarapidez, com estimativas de vida média (t1^) variando de 2,1a 2,7 horas. Estimativas de tempo de residência médio (MRT)foram consistentes. Os volumes de distribuição (Vdss) foramgrandes, indicando ampla distribuição de scilo-ciclohexanohexol em ratos. Cão

Dois estudos investigaram a PK de dose única deadministração oral de scilo-ciclohexanohexol em cães. 0estudo de 14 dias investigou 18 animais. Marcações dasconcentrações médias em plasma contra tempo sãoapresentadas na Figura 2. Parâmetros de PK derivados sãoresumidos na Tabela 3. No Dia 1 deste estudo os valores deCmâx e AUC aumentaram proporcionalmente com o nível de dosede um scilo-ciclohexanohexol. Entretanto, exposições dedose normalizada mostraram uma tendência na direção de umaumento com a dose. O scilo-ciclohexanohexol foi absorvidoe removido rapidamente, com tmáx observado entre 1,2 e 2,2horas após a dose e estimativas de tM variando de 1,7 a 2,2horas. O nível de dose não influenciou o tmâx ou t^· Nonível de dose mais baixo (15 mg/kg) a Vdss e remoção totaldo corpo (Cl/F) foram maiores que as vistas em doses maisaltas, enfatizando a rápida distribuição do scilo-ciclohexanohexol. A ampla penetrância no cérebro do scilo-ciclohexanohexol (ver abaixo) pode ser relevante sob esteaspecto.

A PK de doses orais únicas do scilo-ciclohexanohexolfoi também investigada de uma maneira preliminar em umestudo para encontrar faixas de dose em 5 cães da raçabeagle. Doses crescentes foram administradas em um modelode intersecção (20, 80 e 240 mg/kg p.o., 80 e 240 mg/kgi.v.). Os parâmetros de PK derivados são resumidos naTabela 4. Novamente AZD-103 foi absorvido rapidamente, comtmáx observado entre 1,5 e 2 horas após uma dose oral. Osvalores de Cmáx e AUC aumentaram proporcionalmente com adose, consistentes com observações no estudo maior.

Estimativas de t% variaram de 2 a 5 horas. Nem a dose ouvia de administração tiveram qualquer efeito claro em VA,MRT, Cl/F OU Vdss. Os valores de AUC para as duas vias deadministração sugeriram uma absorção oral muito ampla comefeito de primeira passagem desprezível. No nível de dosede 80 mg/kg, a biodisponibilidade oral foi estimada comosendo de mais de 90% (Figura 3).

Farmacocinética de Dose em Repetição - RatoA PK de plasma de um composto de scilo-c ic lohexanohexol em ratos foi avaliada após 28 dias dedosagem oral de 15, 50 e 150 mg/kg, administrada duas vezesao dia. Marcações das concentrações médias em plasma contratempo são apresentadas na Figura 4. Parâmetros de PKderivados são resumidos na Tabela 5. Após 28 dias dedosagem, os valores de Cmáx e AUC aumentaramproporcionalmente entre a dose de 50 e 150 mg/kg, conformeobservado após a dose única. Entretanto, o nível de dosebaixo (15 mg/kg) após 28 dias de dosagem mostrou um aumentomarcante nos valores de Cmâx e AUC0-t comparados à doseúnica. De fato, neste nível de dosagem, as taxas de Vdss,remoção e eliminação pareceram ser reduzidas com as dosagemrepetidas. Entretanto, aumentos em Cmáx e AUC0-t não foramvistos em níveis de doses mais altos e não houve evidênciasugerindo o acúmulo de scilo-ciclohexanohexol com dosagemem repetição. Quanto às doses únicas, o scilo-ciclohexanohexol foi absorvido rapidamente, com tmâx médioobservado entre 1,2 e 1,3 horas após a dose. Os valores deVA aumentaram ligeiramente a partir das doses únicas,variando de 3,1 a 4,4 horas. Estimativas de MR foramconsistentes.Cão

APK de plasma de um scilo-ciclohexanohexol em cãesfoi avaliada após 14 dias de dosagem oral de 15, 50 e 150mg/kg, administrada duas vezes ao dia. Marcações dasconcentrações médias em plasma contra tempo sãoapresentadas na Figura 5. Parâmetros de PK derivados sãoresumidos na Tabela 6. Como no Dia 1 deste estudo osvalores de Cmáx e AUC aumentaram proporcionalmente com onível de dose de scilo-ciclohexanohexol. Entretanto, asexposições normalizadas por dose pareceram diminuir com adose. Isto contrasta com a tendência positiva observadaapós exposição aguda. Não houve evidência sugerindo acúmulodo scilo-ciclohexanohexol com dosagem em repetição. Quantoàs doses únicas, o scilo-ciclohexanohexol foi absorvidorapidamente, com tmâx médio observado entre 1,1 e 1,8 horasapós a dose. Os valores de tPÁ aumentaram ligeiramente apartir das doses únicas, variando de 2,9 a 4,7 horas.Estimativas de MRT foram consistentes. Os valores de Vdss eCl/F foram similares para todos os níveis de dose

Penetrância Cerebral

Cães no estudo de dose única (explorando doses de 20,80, 240 mg/kg) receberam cateteres para permitir a coletaserial de amostras de fluido cérebro-espinhal (CSF). O CSFbanha o sistema nervoso central e repousa no interior dabarreira cérebro-sangue. Embora um fármaco que atuecentralmente ainda precise penetrar no tecido cerebral paraexercer seu efeito, a quantificação de um fármaco no CSFpode fornecer uma estimativa rudimentar de penetrânciacerebral. Marcações das concentrações médias em CSF eplasma após a administração oral de 24 0 mg/kg sãoapresentadas na Figura 6. Parâmetros de PK para CSF e paraplasma, derivados dos mesmos cães, são apresentados naTabela 7.

A penetração do scilo-ciclohexanohexol no cérebro foiampla e rápida. Os valores de tmáx observados em CSFvariaram de 2,8 a 4,0 horas. Estes valores foram muitosimilares aos valores de tmáx de plasma derivados do mesmoanimal (2,3 a 2,8 horas). Isto sugere uma passagem muitorápida para o scilo-ciclohexanohexol através a barreiracérebro-sangue. Valores de Cmâx médios em CSF variando de27% a 66% dos valores de Cmâx para plasma no mesmo animal.De forma similar, o AUC0-t em CSF teve uma média de 62% ou65% do observado no plasma no mesmo animal, sugerindo que oscilo-ciclohexanohexol possui uma alta penetração nocérebro.

O CSF também foi coletado a partir de cães ao finaldos 14 dias de estudo de repetição em necropsia(aproximadamente 24 horas após a dose final ter sidoadministrada). Níveis médios do scilo-ciclohexanohexolnestas amostras estão listados na Tabela 8. Os níveos doscilo-ciclohexanohexol em CSF aumentou com a dose e seguiuo perfil observado no plasma.

Resumo de Farmacocinética

A PK do scilo-ciclohexanohexol foi fortementeconsistente entre ratos e cães. Concentrações e exposiçõesmáximas em plasma foram amplamente proporcionais às dosesem ambas as espécies. Após administração oral repetida de150 mg/kg, duas vezes ao dia, os valores de AUV0-t de 573 e523 μg/h/mL· foram obtidos de ratos e cães, respectivamente.AM ambas as espécies do scilo-ciclohexanohexol foiabsorvido rapidamente, teve uma vida média curta e umvolume de distribuição muito grande. Desvio da linearidadefoi observado em ambas as espécies. Em cada caso isto semanifestou como uma redução na remoção e volume dedistribuição após administração repetida de um nível dedose baixo (15 mg/kg) do scilo-ciclohexanohexol. Nenhumamudança deste tipo foi observada em níveis de dose maisaltos em ambas as espécies. Nenhum acúmulo foi observadoapós exposição crônica.

A comparação de perfis de PK após administração oral ei.v. em cães sugeriu uma absorção oral muito ampla comefeitos de primeira passagem insignificantes. Abiodisponibilidade é superior a 90%. 0 scilo-ciclohexanohexol é, desta forma, bem adequado como umaterapia de administração oral na prática clínica.Administração de duas vezes ao dia do scilo-ciclohexanohexol pode ser mais adequada.

O scilo-ciclohexanohexol cruzou a barreira cérebro-sangue de maneira extremamente eficiente em cães. Eprovável, desta forma, que o scilo-ciclohexanohexol alcanceseu local de ação a altas concentrações em pacientes comAlzheimer, e será assim capaz de exercer seu efeitofarmacológico alvo.

Concentração/Nível de Dose Efetiva

O trabalho in vitro demonstrou que é provável queexista uma relação estequiométrica entre a espécie amilóidee níveis de scilo-ciclohexanohexol exigidos para eficácia.Uma relação estequiométrica de 25:1 (scilo-ciclohexanohexol : peptídeo amilóide) foi a mais baixaobservada para possuir qualquer impacto sobre fibrilas Αβsintéticas. Quando oligômeros naturalmente expressos foraminvestigados de 1 a 2 nM (níveis considerados relevantespara AD: Clearyf J.P., e outros, (2005), NatureNeuroscience, 8: 79-84), a concentração mais baixa descilo-ciclohexanohexol mostrando qualquer efeito foi de 125nM, sugerindo que uma relação de 100:1 era efetiva emalterar o perfil oligomérico de AJ3. Entretanto, a 5 μΜ (0,9μg/mL) o scilo-ciclohexanohexol mostrou maior consistênciade efeito neste quesito.

Sistemas mais complexos fornecem suporte para 5 μΜ(0,9 μg/mL) como uma concentração local efetiva do scilo-ciclohexanohexol. Em experimentos de potenciação de longoprazo, 5 μΜ foi o nível de dosagem maximamente efetiva maisbaixo (novamente, com concentração de oligômero de amilóidede 1 a 2 nM). A eficácia desta concentração foi confirmadaem estudo de condição cognitiva aguda em ratos.

Na clínica, concentrações locais efetivas de um scilo-ciclohexanohexol precisarão ser atingidas após a dosagemoral. Três estudos examinaram a faixa de dose efetiva de umscilo-ciclohexanohexol após a dose oral. Em camundongosCRND8 jovens (dosados para 12 a 16 semanas de idade, em umperíodo quando os sintomas eram novos), 3,3 mg/kg/diaforneceram eficácia em termos e comportamento e acúmulo deΑβ. Em camundongos CRND8 ligeiramente mais velhos (5 a 6meses), 30 mg/kg/dia mostraram eficácia máxima na reduçãode placas. Em ratos infundidos por meiointracerebroventricular (icv) com oligômeros Ap,aproximadamente 3 0 mg/kg/dia (a dose mais baixaadministrada oralmente) forneceu alívio efetivo da condiçãocognitiva. Entretanto, considerando-se 2 espécies, animaisde diferentes idades e diferentes extremos, um nível dedose variando entre 3 e 30 mg/kg/dia mostrou eficáciaconsistente.

Os níveis de scilo-ciclohexanohexol no cérebro deanimais nestes estudos não foram quantificados.

Entretanto, os estudos farmacocinéticos em cães mostraramque a penetração de scilo-ciclohexanohexol no cérebro foiampla e rápida. Valores de Cmáx e AUC0-Inf em CSF tiveram umamédia de 60% daqueles observados no plasma. Em cães quereceberam 30 mg/kg/dia de scilo-ciclohexanohexol por 14dias, os níveis de scilo-ciclohexanohexol no CSF foram deaprox. 4 μg/mL tanto no plasma quanto no CSF (12 e 24 horasapós a última administração). Em geral, há grandeconsistência entre os perfis farmacocinéticos de ratos ecães. A concentração em plasma média para scilo-ciclohexanohexol 12 horas a pós a última administração emum estudo com ratos de 2 8 dias era de aprox. 6 μg/mL.

Conseqüentemente é provável que os animais recebendo 30mg/kg/dia no experimento de eficácia em ratos discutidoacima possuísse níveis em CSF em uma faixa similar. Eesperado que haja diferenças entre concentrações de fármacoem CSF e no local de ação no cérebro. Apesar disso, estesníveis são amplamente consistentes com as estimativas invitro de concentração efetiva mais baixa (0,9 μg/mL).

Considerando-se os vários estudos pré-clínicos emconjunto, parece provável que a probabilidade de um scilo-ciclohexanohexol fornecer eficácia em pacientes de AD serámaximizada mantendo-se o nível do composto em CSF na faixade μg/mL. Níveis de dose variando entre 3 e 30 mg/kg/diadevem ser suficientes para se atingir concentração μΜ descilo-ciclohexanohexol no cérebro.

Exemplo 2Em camundongos TgCRND8, a administração de scilo-ciclohexanohexol pode evitar e limitar o fenótipo similar aAlzheimer que estes animais expressam. Scilo-ciclohexanohexol são mais efetivos que os estereoisômerosrelacionados, mio-ciclohexanohexol, neste quesito. O sabidolocal de ação de um scilo-ciclohexanohexol em modelos dedoença de Alzheimer é o cérebro. O efeito do tratamento comum scilo-ciclohexanohexol ou mio-ciclohexanohexol em níveiscerebrais destas moléculas foi desta forma investigado. Emanimais não tratados, o mio-ciclohexanohexol era maisabundante que o scilo-ciclohexanohexol no cérebro e CSF.Administração ad libitum de um scilo-ciclohexanohexolforneceu um aumento maior nos níveis desta molécula nocérebro e CSF. Em contraste, a administração de mio-ciclohexanohexol forneceu apenas um aumento pequeno emníveis desta molécula no cérebro e reduziusignificativamente a exposição de scilo-ciclohexanohexol nocérebro. Um scilo-ciclohexanohexol, conseqüentemente,mantém um potencial significativamente maior que mio-ciclohexanohexol como um agente farmacêutico de atuaçãocentral em camundongos. O scilo-ciclohexanohexol não foiincorporado em lipídios fosfatidilinositol no cérebro e nãoinfluenciou a incorporação de outros inositóis, sugerindoque os caminhos de transdução de sinal não devem serafetados. Objetivo

Fornecer informações sobre o impacto de tratamento comscilo-ciclohexanohexol em níveis de inositol em CSF e nocérebro de camundongos TgCRND8.

Materiais e Materiais de MétodosCamundongos: TgCRND8; Idade: 4 mesesFármacos de Estudo:

Scilo-ciclohexanohexol: fornecido por Hokko (Japão)

Mio-ciclohexanohexol: fornecido por Hokko (Japão)

Dosagem

Fármacos de estudo foram administradas a 30 mg/kg poralimentação oral ou ad libitum por dissolução em água parabeber. Para administração em água para consumo, os fármacosde estudo foram dissolvidas a 10 mg/mL. A quantidade médiade água retirada da garrafa foi de 3 mL diariamente poranimal. 0 peso médio de camundongo era de 33 g. Assim,para dosagem ad libitum a dose média do fármaco de estudose aproximou de 900 mg/kg ao longo de 24 horas.

Métodos:

Quantificação de scilo-ciclohexanohexol e mio-ciclohexanohexol. Os níveis de scilo-ciclohexanohexol emio-ciclohexanohexol no cérebro e CSF foram analisadosutilizando-se cromatografia de massa/espectrometria demassa. D-quiro-inositol foi utilizado como um controleinterno, uma vês que o mesmo não está presente nestasamostras biológicas.

Derivatização: Para aumentar a volatilidade eestabilidade térmica destes compostos e para permitir umaseparação de pico adequada, estas amostras precisam ser,primeiramente, derivatizadas. A derivatização foi adaptadaa partir de um método apresentado anteriormente (Sherry,HU, e outros, 1995, Anal. Biochem, 224:279-85), onde osgrupos hidroxil do ciclohexanohexol foram substituídos comgrupos acetil. Resumidamente, metade do cérebro de umcamundongo foi homogeneizado em 2 χ 2 mL de metanol. Asuspensão resultante foi centrifugada (5 minutos, 5.000 χg) e o equivalente a 30 mg de tecido cerebral foramcolocados em um tubo de vidro com uma tampa revestida comTeflon. De forma similar, uma amostra de 5 a 15 μL. de CSFfoi misturada a 1 mL de metanol e deixada assentar àtemperatura ambiente por 5 minutos. A suspensão resultantefoi centrifugada (5 minutos, 5.000 χ g) e o sobrenadantefoi transferido a um tubo de vidro (tampa revestida comTeflon) . Em cada caso, adicionou-se D-quiro.-inositol aotubo e uma concentração definida (50 ng/uL para o cérebro,1 ng/μL para CSF). Estas amostras foram então evaporadaspara completar a secura (Speedvac; 60°C). O resíduo foitratado com 100 μΙ, de reagente piridina (1 mg/mL de soluçãode 4-dimetilaminopiridina em piridina) e 100 μL de anidridoacético. Esta mistura foi lavada com nitrogênio seco,firmemente fechada e os tubos aquecidos (80°C; 30 minutos).

Análise:

Após a derivatização, as amostras foram resfriadas(TA) e o reagente de acetilação não reagido evaporadoutilizando-se uma corrente constante de gás nitrogênio.

Os produtos derivatizados foram novamente dissolvidos(4 mL; acetato de hexano-etila (80:20, v/v)) e lavados com1 mL de solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5%.

Após a submeter a vórtice (5 minutos) e centrifugação(3 minutos, 1.000 χ g) , a camada orgânica foi transferida aoutro tubo e evaporada (Speedvac; 40°C). 0 resíduo foireconstituído em 100 μL,· acetato de etila. 1 μL do mesmofoi injetado no sistema de GC/MS. Um procedimento similarfoi seguido utilizando-se concentrações iniciais de scilo-clohexanohexo1 e mio-ciclohexanohexol, que foram entãoutilizados para gerar curvas de concentração (neste caso opadrão interno foi derivatizado separadamente e entãoadicionado).

GC/MS foi executado utilizando-se um Perkin ElmerTurboMass Autosystem XL, com um espectrômetro de massaquadrupolar e ionização por elétron. A cromatografia gasosafoi executada utilizando-se uma coluna de 30 m χ 0,25 mm χ0,25 μπι ZB 5 (5% difenil / 95% dimetilpolissiloxano) ,utilizando-se o gás transportador Hélio (1 mL/min). Asamostras foram injetadas com a separação ajustada para 50 a1 minuto e 0 a 5 minutos, a temperatura do injetor foiajustada a 300°C e uma temperatura de forno inicial de80°C. Após manter por 1 minuto, a temperatura foi elevada a45°C/minuto até 187°C e mantida assim por 15 minutos. 0forno foi então aumentado a 4 5°C/minuto até 2950C e mantidopor 1,5 minuto. Os picos de amostra foram analisadosutilizando-se monitoramento de íon selecionado, utilizando-se m/z 168 para determinar os níveis de ciclohexanohexol nocérebro e CSF e m/z 3 73 para determinar os níveis deciclohexanohexol no plasma, uma vez que monitorando-se oíon maior reduzia o ruído. Áreas de pico de amostra foramcomparadas às curvas de concentração.

Extração e Hidrólise de Lipídio

0 método utilizado para isolamento e análise delipídio foi adaptado a partir de um método anteriormenteapresentado (Kersting, MC e outros, 2003, J. Eukaryot.Microbiol. 50: 164-168). Resumidamente, metade de umcérebro de camundongo foi homogeneizado em 2 mL de dH20 e500 μL desse homogeneizado foram utilizados para isolamentode lipídio. Para isolar os lipídios e polifosfoinositol, os500 μL foram colocados em um tudo de vidro com tampa derosca contendo 3,75 mL de clorofórmio/metanol/HClconcentrado (10:20:0,1 v/v) e submetido a vórtice. 1,25 mLde clorofórmio e 1,25 mL de HCl 0,1 M foram adicionados e asolução foi novamente submetida a vórtice. As amostrasforam então centrifugadas (200 g) para separar as fases. Afase orgânica, contendo os lipídios, foi seca sob gásnitrogênio, novamente suspensa em 200 μL declorofórmio/metanol (6:1, v/v) e estriadas em uma placa desílica gel. A placa foi colocada em hexano/éteretílico/ácido acético (70:30:1, v/v). Uma vez que osolvente migrou em 1 cm do topo da placa, a placa foiremovida do tanque de TLC e seca ao ar. A origem, contendofosfolipídios, foi coletada e os lipídios eluídosutilizando-se quatro lavagens de 1 mL declorofórmio/metanol/ HCl concentrado (2:1:0,1, v/v). Oslipídios foram secos sob gás nitrogênio e novamentedissolvidos em 1 mL de HCl 6N. A amostra foi hidrolisada emácido (110°C, 56 h) para liberar inositol dos fosfolipídioscontendo inositol. O hidrolisado foi seco sob gásnitrogênio e derivatizado (como acima) antes da análise porGC/MS. Picos de amostra foram analisados utilizando-semonitoramento de íon selecionado, utilizando-se m/ζ 168.

Projeto de Estudo

Níveis cerebrais e de CSF de scilo-ciclohexanohexol emio-inositol após um mês de dosagem ad IiJbitum com scilo-ciclohexanohexol e mio-ciclohexanohexol: Os camundongosreceberam dosagem ad libitum de scilo-ciclohexanohexol oumio-ciclohexanohexol por 1 mês, antes da obtenção dasamostras de CSF (n=5 animais tratados com scilo-ciclohexanohexol e 10 animais tratados com mio-ciclohexanohexol) e amostras de cérebros (n=5 animaistratados com scilo-ciclohexanohexol e 15 animais tratadoscom mio-ciclohexanohexol). As amostras foram também obtidasde animais não tratados (CSF n=10, cérebro n=17).

Incorporação de scilo-ciclohexanohexol em lipídios defosfatidilinositol no cérebro: Cinco camundongos TgCRND8receberam dosagens ad IiJbitum por 1 mês (os mesmos animaisque forneceram amostras de CSF e cérebro após dosagem adlibitum; acima) . O tecido cerebral foi então coletado e oslipidios examinados.

Resultados

Níveis cerebrais e de CSF de scilo-ciclohexanohexol emio-ciclohexanohexol após um mês de dosagem ad libitum comscilo-ciclohexanohexol e mio-ciclohexanohexol: Oscamundongos receberam dosagem ad libitum (fármaco de estudoem água de consumo) de scilo-ciclohexanohexol ou mio-ciclohexanohexol pro um mês. Os níveis de scilo-ciclohexanohexol e mio-ciclohexanohexol foram entãodeterminados em CSF e no cérebro (Figura 7) . Em animais nãotratados, o scilo-ciclohexanohexol e mio-ciclohexanohexolforam quantificáveis tanto em CSF quanto em tecidocerebral. 0 mio-ciclohexanohexol era mais abundante que oscilo-ciclohexanohexol em ambos os casos (7 vezes maior nocérebro, 3 vezes maior no CSF) . Estas observações sãoconsistentes com as observações em humanos (Michaelis,1993). Animais que receberam scilo-ciclohexanohexol adlibitum por um mês tiveram níveis profundamente aumentadosde scilo-ciclohexanohexol em CSF (aumento de 10 vezes; ρ <0,001) e no cérebro (aumento de 7 vezes; ρ < 0,001). Osníveis de CSF de mio-ciclohexanohexol não foramsignificativamente diferentes dos animais não tratados (p =0,7). Os níveis de mio-ciclohexanohexol no cérebro foramsignificativamente mais baixos que aqueles observados emanimais não tratados (p < 0,001), embora a magnitude destamodificação fosse menor (3 0% de redução). EM contraste aobservações após a administração de scilo-ciclohexanohexol,os animais que receberam mio-ciclohexanohexol ad Iibitumpor um mês não mostraram qualquer mudança significativa nosníveis de mio-ciclohexanohexol em CSF (p = 0,35). Os níveisde mio-ciclohexanohexol no cérebro foram significativamenteaumentados (p < 0,001) embora a magnitude desta modificaçãofosse menor (20% de redução) . Os níveis de CSF de scilo-ciclohexanohexol não foram significativamente diferentesdos animais não tratados. Os níveis de scilo-ciclohexanohexol no cérebro foram 80% inferiores àquelesobservados em animais não tratados (p = 0,008). 0 mio-ciclohexanohexol, portanto, inibiu a distribuição de scilo-ciclohexanohexol no tecido cerebral.

Tanto scilo-ciclohexanohexol quando mio-ciclohexanohexol interagem com amilóide-J3 in vitro e podemprevenir a neurotoxicidade induzida por amilóide-β. 0 localde ação mais efetiva para o fármaco que está direcionada aamilóide-β para tratar doença de Alzheimer é o cérebro. A

Figura 7 mostra que a administração de scilo-ciclohexanohexol forneceu o maior aumento nos níveis destofármaco no cérebro e CSF, e desta forma sustenta oposterior desenvolvimento deste agente. Em contraste, aadministração de mio-ciclohexanohexol forneceu apenas umaumento pequeno em níveis cerebrais desta molécula ereduziu significativamente a exposição cerebral de scilo-ciclohexanohexol . Estas observações sugerem que o scilo-ciclohexanohexol mantém um potencial significativamentemaior que mio-ciclohexanohexol como um agente farmacêuticode atuação central em camundongos.

Incorporação de scilo-ciclohexanohexol em lipídios defosfatidilinositol no cérebro: Os lipídios defosfatidilinositol são componentes essenciais de caminhosde transdução de sinal. Os lipídio de fosfatidilinositolforam desta forma isolados dos cérebros de camundongos quereceberam um mês de administração ad libitum de scilo-ciclohexanohexol para determinar se o scilo-ciclohexanohexol foi incorporado (Figura 8). Os lipídios defosfatidilinositol de camundongos não tratados continhamquantidades significativas de quiro-ciclohexanohexol e mio-ciclohexanohexol. Entretanto, nenhum scilo-ciclohexanohexolfoi detectável. 0 perfil de lipídios de fosfatidilinositolde camundongos que receberam dosagem ad libitum com scilo-ciclohexanohexol por um mês foi idêntico ao de animais nãotratados. Nenhum scilo-ciclohexanohexol foi incorporado noslipídios, apesar dos altos níveis desta molécula nocérebro. Além disso, os níveis de quiro-ciclohexanohexol emio-ciclohexanohexol nos lipídios não foram afetados. Estesdados sugerem que a administração de scilo-ciclohexanohexolnão influencia os constituintes de lipídios defosfatidilinositol, e assim os caminhos de transdução desinal não devem ser afetados.

CONCLUSÃO

- Em animais não tratados, o mio-ciclohexanohexol eramais abundante que o scilo-ciclohexanohexol no cérebro eCSF.Administração ad lihitum de um scilo-ciclohexanohexol forneceu um aumento maior nos níveis destofármaco no cérebro e CSF. Em contraste, a administração demio-ciclohexanohexol forneceu apenas um aumento pequeno emníveis cerebrais desta molécula e reduziusignificativamente a exposição cerebral de scilo-ciclohexanohexol. - O scilo-ciclohexanohexol,conseqüentemente, mantém um potencial significativamentemaior que o mio-ciclohexanohexol como um agentefarmacêutico de atuação central em camundongos.

- O scilo-ciclohexanohexol não foi incorporado emlipídios de fosfatidilinositol no cérebro e não influencioua incorporação de outros inositóis, sugerindo que oscaminhos de transdução de sinal não devem ser afetados.

Exemplo 3

SUMÁRIO

Anteriormente, a dosagem profilática e terapêutica descilo-ciclohexanohexol mostrou-se efetiva em limitar ofenótipo da doença de Alzheimer que se desenvolve emcamundongos TgCRND8. Uma dose de 3,3 mg/kg/dia,administrada por alimentação oral duas vezes ao dia,mostrou um alívio significativo da condição cognitiva eredução em carga de placa. Em contraste, 1,0mg/kg/diamostrou uma eficácia parcial, e com 0,3 mg/kg/dianão houve efeito observado, comparando-se a animais nãotratados. Neste estudo, níveis de dose mais altos de scilo-ciclohexanohexol foram administrados para identificar umnível de dosa efetiva máximo de scilo-ciclohexanohexol emcamundongos TgCRND8 de 4 meses. Os níveis de dose de 3,3,10 e 30 mg/kg/dia mostraram alívio significativo dacondição cognitiva. A avaliação de carga de placa está emandamento. Este estudo sugere que 3,3 mg/kg/dia pode ser umnível de dose efetiva máximo para limitar uma patologiasimilar a Alzheimer em camundongos TgCRND8 com 4 meses deidade.

Objetivos

Determinar o nível de dose efetiva máximo de scilo-cic1ohexanohexo1 em camundongos TgCRND8 de 4 meses deidade.

Materiais e Métodos

Camundongos:

Descrição: Camundongo TgCRND8 expressa um transgeneprecursor de amilóide humana (APP69S) portando duas mutaçõesde sentido incorreto que são associadas com DA em humanos(KM 67 0/67INL e V717F). Com cerca de três meses de idade,os camundongos TgCRND8 mostram déficits de aprendizadoespacial progressivo que são acompanhados tanto porelevação de níveis de Ap cerebral quanto pelo aumento dosnúmeros de placas amilóides extracelulares cerebrais(Chishti MA, 2001, J. Biol. Chem. 276:21562-21570). Aosseis meses de idade, os níveis de Ap e a morfologia,densidade e distribuição das placas amilóides no cérebro docamundongo TgCRND8 são similares Àquelas vistas noscérebros de humanos com DA bem estabelecida. Como empacientes humanos com DA, as características bioquímicas,comportamentais e neuropatológicas do modelo de camundongosão acompanhadas por mortalidade acelerada.

Tamanho de amostra:

Placebo η = 9

3,3 mg/kg/dia η = 510 mg/kg/dia η = 8

30 mg/kg/dia η = 9

Idade: 3 meses de idade no início da dosagem

Fármacos do Estudo:

Scilo-ciclohexanohexol fornecido por Hokko (Japão).

Placebo (água estéril)

Dosagem e Programação:

Os camundongos TgCRND8 foram tratados com scilo-ciclohexanohexol por alimentação oral de 3 a 4 meses. Osníveis de dose administrados foram de 3,3, 10 e 30mg/kg/dia, ou placebo, administrado como duas doses iguaispor dia. Os animais foram avaliados aos 4 meses de idade.

Métodos:

Testes comportamentais: Testes de Água de Morris foramexecutados conforme anteriormente descrito (Janus C, eoutros, 2000, Nature 408:979-982). Após pré-treinamento nãoespacial, os camundongos foram submetidos a treinamento dediscernimento de local por 5 dias com 4 testes por dia. Osdados foram submetidos a uma análise de medidas repetidasde variação (ANOVA) com tratamento (não tratado, scilo-ciclohexanohexol) como fator entre indivíduos.

Carga de placa cerebral. Os cérebros foram removidos eum hemisférios foi fixado em 4% de formaldeído e incrustadoem cera de parafina no plano sagital médio. Para gerarconjuntos de seções aleatórias uniformes sistemáticas,seções seriais de 5 μπι foram coletadas através de todo ohemisfério. Conjuntos de seções a intervalos de 50 μπι foramutilizados para análise (10 a 14 seções/conjunto). Placasforam identificadas após recuperação de antígeno com ácidofórmico, e incubação com anticorpo anti-Αβ primário (DakoM-0872), seguido por um anticorpo secundário (DakoStreptABCcomplex/kit de raiz-forte). Produtos finais foramvisualizados com DAB e foram contra-tingidos com luxol"fast blue" . A carga de placa de Ap foi avaliada comsoftware de análise de imagem IA-3001 Leco interfaceado commicroscópio Leica e câmera de vídeo Hitachi KP-MlU CCD. 0software de imagem OpenLab (Improvision, Lexington, MA) foientão utilizado para converter micrográficos em imagensbinárias para determinação de número de placa e área deplaca. A carga A]3 vascular foi definida como placas Αβoriginadas de ou circundando os vasos sangüíneos e foianalisada de forma similar.

Resultados

Teste de Memória Espacial do Labirinto de Água deMorris: Camundongos TgCRND8 foram tratados com 3,3, 10 e 30mg/kg/dia de sciIo-ciclohexanohexol ou placebo a partir de3 a 4 meses de idade. No final do período de tratamento, oLabirinto de Água de Morris foi utilizado para avaliar suafunção cognitiva. Neste ensaio os animais são colocados emdias consecutivos em uma piscina com uma plataformasubmersa. O comprimento do caminho nadado total para seencontrar a plataforma é avaliado. Com a experiência diáriaaumentando, o comprimento do caminho nadado tipicamentereduz.

Após 5 dias de avaliação, o comprimento do caminhonadado foi significativamente menor para animais quereceberam o scilo-ciclohexanohexol (todos os níveis dedosagem). comparado a animais que receberam o placebo(Figura 9, ρ = 0,003, 0,008, 0,002 para 3,3, 10 e 30mg/kg/dia, respectivamente). Os níveis de dose de 3,3 a 30mg/kg/dia mostraram efeitos equivalentes no comprimento docaminho nadado. Assim, 3,3 mg/kg/dia pareceu ser um nívelde dose de eficácia máximo conforme avaliado por esteensaio sob as condições testadas (isto é, animais com 4meses de idade). Este resultado é consistente com um estudoonde 3,3 mg/kg/dia mostraram benefício cognitivo que foiequivalente a animais tratados ad libitum de um estudo emseparado.

Conclusão

O scilo-ciclohexanohexo1 foi efetivo no alívio dacondição cognitiva observada em camundongos TgCRND8, comidade de 4 meses. Os níveis de dose de 3,3, 10 e 30mg/kg/dia de scilo-ciclohexanohexol administradosoralmente, duas vezes ao dia, mostraram eficácia similar.

Não houve sugestão de qualquer diferença no efeito entre3,3 mg/kg/dia e os níveis de dose mais altos. Assim, 3,3mg/kg/dia parece ser um nível de dose de eficácia máximoconforme avaliado por este ensaio sob as condições testadas(isto é, animais com 4 meses de idade).

Exemplo 4

Uma forma de dosagem unitária de um composto de scilo-ciclohexanohexol pode ser testada por dissolução,colocando-se em um aparelho UP-2 equipado com uma pá,contendo 8 00 mL de uma solução de teste contendo o compostoa uma temperatura de 37°C, com a pá agitando a 50 RPM. Se aforma de dosagem é uma cápsula, o teste é executado damesma maneira, exceto que a solução de teste pode tambémconter 0,1 mg/mL de tripsina. As alíquotas filtradas(tipicamente 2 ou 10 mL) do meio de dissolução sãoretiradas em vários momentos ou pontos de retirada. Umaalíquota é filtrada e submetida a ensaio para conteúdo decomposto de poliálcool de ciclohexano utilizando-se umensaio de HPLC ou outro ensaio adequado. Os dados sãomarcados como mgA de composto de poliálcool de ciclohexano(composto de poliálcool de ciclohexano ativo) liberado (ou% em peso de composto de poliálcool de ciclohexano baseliberado) no eixo "y" χ tempo no eixo "x" . 0 tempo no qualuma quantidade selecionado (por exemplo, 80% em peso) dadose do composto de poliálcool de ciclohexano é liberada éanotado. Testes de dissolução separada repetidos devem serconduzidos e as taxas determinadas e suas médiascalculadas. O método descrito fornece um teste claro dataxa de liberação de fármaco que é independente domecanismo de liberação de composto de poliálcool deciclohexano da forma de dosagem.

Exemplo 5

Estudos de Dose

Camundongos TgCRND8

Dosagem Terapêutica

Para determinar se um composto de scilo-cic1ohexanohexo1 poderia anular um fenótipo similar a DAbem estabelecido, o tratamento foi adiado até 5 meses deidade, quando os animais tipicamente possuem déficitcognitivo significativo, acompanhado por uma profusão depeptídeo Άβ e carga de placa. Os animais foram tratados por28 dias com AZD-103 em água de consumo (10 mg/mL, doseaproximada - 90 0 mg~kg ao longo de 24 horas) . Os animaisforam avaliados aos 6 meses quanto a sua função cognitiva,acúmulo de amilóide, carga de placa e densidade sináptica.

- Melhoria da função cognitiva: 0 tratamento resultouem desempenho comportamental significativamente melhor(reduziu o comprimento do caminho nadado no Labirinto deÁgua de Morris), comparado a controles não tratados (Figurap = 0,01). Na verdade comprimentos de caminho nadadopara camundongos TgCRND8 tratados com o composto por 28dias foram indistinguíveis de seus companheiros de ninhadanão transgênicos (p = 0,11).

- Redução em acúmulo de amilóide no cérebro: O regimede dosagem terapêutica foi associado com níveis reduzidosde AB40 e AB42 insolúveis no cérebro (Tabela 9, ρ < 0,05cada).

- Redução na carga de placa: O regime de dosagemterapêutica foi associado a carga de placasignificativamente reduzida (área e tamanho, Tabela 9, ρ < 0,05 cada).

- Aumento em densidade sináptica: O regime de dosagemterapêutica foi associado com o aumento de densidadesináptica (p < 0,001).

As observações feitas em um contexto de dosagemprofilática foram estendidas ao contexto terapêutico. Istoé de grande importância por várias razões. Primeiramente, oalívio do déficit cognitivo e as reduções de amilóides ecarga de placa podem ser atingidas em um momento quandoestas características da doença já estão bem avançadas.Segundo, o contexto terapêutico é mais relevante para adoença humana onde os pacientes serão tratados quandodiagnosticados. Terceiro, a redução em acúmulo deamilóide e carga de placa representam uma limitação dapatologia cumulativa fundamental da doença. O compostoestá, conseqüentemente, agindo como um agente modificadorda doença, ao invés de apenas influenciar nos sintomas.

Camundongos TgCRND8: Faixa de Dose Efetiva

O nível de dose mais alto possível do composto descilo-ciclohexanohexol foi administrado em um modelo decamundongo CRND8. Uma vez que a ampla gama de atividadesclinicamente relevantes foi demonstrada e replicada, afaixa de dose efetiva do composto pôde ser então explorada.

Os camundongos TgCRND8 receberam dose por 28 dias a partirde 3 a 4 meses de idade, isto é, um momento quando ofenótipo da doença estaria recém-estabelecido. 0 projetodeste estudo foi selecionado para melhorar a eficiência doestudo (dose anterior) e maximizar a informação obtida(dose no momento quando as mudanças são de magnitudesuficiente para detectar um efeito do tratamento). Aosanimais foram administradas doses totais diárias de 0,3, 1e 3,3 mg/kg/dia ou veículo, administrado em 2 doses iguaispor dia, por alimentação oral. Foram avaliados a funçãocognitivo e a carga de placa.

Melhoria da função cognitiva: Os animais foramavaliados utilizando-se o Labirinto de Água de Morris aos 4meses (Figura 11). O grupo de dose de 3,3 mg/kg/dia mostroucomprimento de caminho nadado significativamente menor no5o dia de treinamento, comparado aos animais não tratados(p = 0,04). Este comprimento de caminho foi similar aoobservado nos experimentos anteriores em camundongos com ocomposto em água de consumo ad libitum. Isto sugere que os3.3 mg/kg/dia podem se aproximar de um efeito máximo sobestas condições experimentais conforme avaliado por esteponto final. Em contraste, o comprimento do caminho nogrupo de 0,3 mg/kg/dia foi indistinguível dos controles nãotratados.

Redução na carga de placa: Os animais foramavaliados quanto a carga de placa (contagem de placa e áreade placa cerebral: Figura 11). Os parâmetros de placa emanimais recebendo 0,3 mg/kg/dia foram indistinguíveis doscontroles não tratados. Em contraste, ambos os parâmetrosforam significativamente reduzidos pelo tratamento a 1mg/kg/dia (contagem de placa ρ = 0,02, área de placa ρ =0,011) e 3,3 mg/kg/dia (contagem de placa ρ < 0,0001, áreade placa ρ < 0,001). 3,3 mg/kg/dia forneceram a maiorredução na carga de placa, que foi significativamente maiorque aquela fornecida por 1 mg/kg/dia (p = 0,03 para ambosos parâmetros). Assim observou-se uma resposta de doseclara.

a dose de 3,3 mg/kg/dia demonstrou, assim, atividadesignificativa que é consistente entre dois pontos finaisindependentes: cognição e carga de placa. Este nível dedose baixo pode, desta forma, ser considerado como a dosemais baixa eficaz em um modelo animal de doença em estágioinicial.

A resposta a dose foi adicionalmente examinada emanimais que receberam dose a partir de 5 a 6 meses deidade. A doença está mais avançada neste ponto de tempoposterior, então pode ser de maior relevância clínica. Osníveis de dose investigados foram 5, 10 e 30 mg/kg ouveículo, uma vez ao dia. 0 acúmulo de Αβ 4 2 foi avaliado.

- Redução em acúmulo de amilóide no cérebro: Os níveisde A{3 4 2 no homogeinados de cérebro foram avaliados proELISA. Uma resposta a dose foi sugerida. Tanto os 10 quantoos 3 0 mg/kg/dia de composto forneceram reduçõessignificativas nos níveis de Ap 42 solúvel no cérebro,comparados ao veículo (Figura 12, 10 mg/kg/dia: ρ = 0,03;30 mg/kg/dia: ρ = 0,02), com 30 mg/kg/dia aparentementemostrando o maior efeito.

Uma resposta a dose foi desta forma definida ereplicada através de duas investigações independentes.

Exemplo 6

O inositol é um poliol simples com oitoestereoisômeros que ocorrem naturalmente. Mio-inositol, D-quiro-inositol e epi-inositol foram examinados como agentesterapêuticos em potencial para várias doenças, comresultados favoráveis, mas o tratamento com scilo-inositolnão havia sido investigado anteriormente. O scilo-inositoldemonstrou inibir o déficit cognitivo em camundongosTgCRND8 e melhorar significativamente a patologia dadoença, sugerindo poder ser efetivo no tratamento de doençade Alzheimer (DA). Neste estudo, o scilo-inositol mostrapossuir uma capacidade prolongada para tratar animais emestágios avançados de patologia similar a DA. Reduçõessignificativas em Αβ 40 insolúvel, Aj3 42 e acúmulo deplacas foram observados nos cérebros dos camundongosTgCRND8 tratados contra os não tratados. O crescimento deplacas de todos os tamanhos foi inibido pela administraçãode scilo-inositol. Para demonstrar que os efeitos de scilo-inositol estavam no CNS, utilizou-se cromatograf iagasosa/espectrometria de massa para examinar asconcentrações de mio e scilo-inositol após administraçãooral. Ainda, examinou-se quão proximamente scilo- e mio-inositol estão interregulados no CNS e se o scilo-inositol,se elevado no CNS, incorporaria nos lipídios defosfatidilinositol. Os níveis de scilo-inositol no fluidoespinhal cerebral aumentaram após o tratamento com scilo-inositol mas não o tratamento com mio-inositol. 0tratamento com scilo-inositol também provocou níveisaumentados de scilo-inositol no cérebro. 0 scilo-inositol,mesmo a níveis elevados, não se incorpora na família delipídios do fosfatidilinositol. Estes resultados combinadosdemonstram que o scilo-inositol se acumula no CNS em atédez os níveis endógenos e não interfere com a produção delipídio de fosfatidilinositol.

Um dos objetivos do estudo foi determinar se otratamento com scilo-inositol permaneceria efetivo aníveis de amilóide e Aj3 equivalentes a doença de Alzheimerem estágio final esporádica. 0 segundo objetivo foideterminar se a administração oral de inositol eleva asconcentrações de scilo-inositol no cérebro. 0 mioinositol écrítico para manter a osmolaridade e caminhos de transduçãode sinal no CNS e enquanto as concentrações fisiológicas deinositol no cérebro e alguns mecanismos de sua regulaçãosão compreendidos, este entendimento é ainda muito geral

[1] . A interconversão entre mio e scilo-inositol no cérebronão foi extensivamente estudada, desta forma este estudobuscou compreender melhor quanto cuidadosamente estesistema é regulado. Mais especificamente, examinou-se se otratamento com mio- ou scilo-inositol em camundongosmodificaria as concentrações no CNS de ambos os polióis ese alterando a concentração de um poderia afetar o outro.Adicionalmente, examinou-se se o scilo-inositol, quando asconcentrações no CNS são aumentadas, se incorporaria nafamília de lipídios fosfatidilinositol, alterando assim oscaminhos de transdução de sinal.

Os seguintes materiais e métodos foram utilizados noestudo.

Materiais e Métodos

Camundongos.

Camundongos TgCRND8 foram mantidos em uma base C3H/C57BI6 não consangüínea [2].

Estes camundongos super expressam mutações APPuSwedish" (KM67 0 / 6 7INL) e "Indiana" (V717F) em eis natranscrição APP695 sob o controle do promotor do gene príondo hamster sírio. Um grupo de camundongos foi tratado com10 mg/mL de scilo-inositol ad libitum através de sua águade consumo por 2 meses, iniciando aos 5 meses de idade e osefeitos do tratamento em níveis de A]3 e placa foramdeterminados. Um segundo grupo de camundongos foi tratadoou com mio- ou scilo-inositol ad libitum , e modificaçõesem níveis de inositol foram quantificadas. Cada camundongotipicamente consumiu entre 2,5 e 3 mL do fluido por dia, oque é equivalente a uma dose de 25 a 30 mg do scilo-inositol por animal. Todos os experimentos foram executadosde acordo com as diretrizes do Canadian Council on Animal Care.

Materiais

Todos os reagentes foram adquiridos de Sigma (St.Louis, MO, E.U.A.) ou EMD (Merck, Darmstadt, Germany) amenos de que outra forma observado. O scilo-inositol foiadquirido de Transition Therapeutics (Toronto, Ontário,Canadá).

Carga de Αβ cerebral. Um hemisfério cerebral foifixado em 4% de paraf ormaldeído e incrustado em cera deparafina. Conjuntos de seções a intervalos de 50 μπι foramutilizados para análise (cinco seções/conjunto). As placasforam identificadas utilizando-se um anticorpo específicode AJ3 6F/3D (Dako, M-0872) e visualizadas utilizando-se3,3-diaminobenzidina (DAB). A carga de placa Αβ foiavaliada utilizando-se um software de imagem OpenLab(Improvision). Os micrográficos foram convertidos emimagens binárias e determinou-se o percentual de áreacerebral coberta em placas e a distribuição de tamanho deplaca.

Conteúdo de Αβ em plasma e cérebro. Amostras de meiocérebro foram homogeneizadas em uma solução de sacarosetamponada, seguido por 0,4% de dietilamina e NaCl 100 mMpara examinar os níveis de Ap solúveis ou ácido fórmicofrio para examinar Αβ total. As amostras foramneutralizadas, diluídas e analisadas por níveis de Αβ 40 eAp 42 utilizando-se um kit ELISA comercialmente disponível(Biosource International). As amostras foram analisadas emtriplicata. Um método similar foi utilizado para o plasma.

Quantificação de mio- e scilo-inositol. Asconcentrações de scilo- e mio-inositol no cérebro, CSF eplasma foram quantificadas utilizando-se cromatografiagasosa/espectrometria de massa (GC/MS). Para aumentar avolatilidade e estabilidade térmica destes compostos e parapermitir uma separação de pico, estas amostras foram,primeiramente, derivatizadas. 0 protocolo de derivatizaçãofoi adaptado de Shetty e outros. [3]. Resumidamente, umhemisfério do cérebro foi pesado e homogeneizado em 2 χ 2mL de metanol e a suspensão resultante foi centrifugada por5 minutos a 5.000 χ g. Um volume de sobrenadante de 3 0 mgde tecido cerebral (baseado no peso do tecido antes dahomogeneização) foi analisado. De forma similar, paraplasma e CSF, 100 μΐ^ de plasma ou 5 μΐ; de CSF forammisturados a 1 mL de metanol; a solução foi deixadaassentar em tempo real pro 5 minutos, a suspensãoresultante centrifugada por 5 minutos a 5.000 χ g, e osobrenadante removido. Para todos os sobrenadantes, o D-quiro-inositol padrão interno (Wako, Osaka, Japão) foiadicionado a 50 mg/mL para o cérebro e plasma e 1 ng/mLpara CSF. Estas amostras foram evaporadas até secura(Speedvac; 60°C) ; 100 μΐ, de reagente piridina (1 mg/mL desolução de 4-dimetilaminopiridina em piridina) e 100 μΐί deanidrido acético foram adicionados e os tubos foram lavadoscom nitrogênio e aquecidos a 800C por 3 0 minutos. Após aderivatização, o reagente de acetilação não reagido foievaporado sob uma corrente estável de nitrogênio. Osprodutos derivatizados foram novamente dissolvidos (4 mL;hexano - acetato de etila (80:20, v/v)) e lavados com 1 mLde carbonato de sódio a 5%. Após a submeter a vórtice (5minutos) e centrifugação (3 minutos, 1.000 χ g) , a camadaorgânica foi evaporada (Speedvac; 40°C). O resíduo foireconstituído (100 μL; acetato de etila) e 1 μL do mesmofoi injetado no sistema de GC/MS. Um procedimento similarfoi seguido utilizando-se concentrações iniciais de scilo-inositol e mio-inositol, que foram então utilizados paragerar curvas de concentração padrão.

GC/MS foi executado utilizando-se um Perkin ElmerTurboMass Autosystem XL com um espectrômetro de massaquadrupolar e ionização por elétron. A CG foi executadautilizando-se uma coluna de 30 m χ 0,25 mm χ 0,25 mm ZB 5(5% difenil / 95% dimetilpolissiloxano, Phenomenex,Macclesfield, Reino Unido), utilizando-se Hélio como o gástransportador (1 mL/min). As amostras foram injetadas com aseparação ajustada para 50 a 1 minuto e 0 para 5 minutos; atemperatura do injetor foi ajustada a 300°C e umatemperatura de forno inicial de 80°C. Após uma duração de 1minuto, a temperatura de 4 5°C/min foi aumentada até 1870C emantida por 15 minutos. A temperatura foi então aumentada,45°C/min até 295°C, e mantida por 1,5 minuto. Os picos daamostra foram analisados utilizando-se monitoramento poríon selecionado a m/z 168. As áreas de pico de amostraforam comparadas às curvas de concentração padrão.

Extração de lipldio e hidrólise. 0 método paraisolamento e análise de lipldio foi adaptado de Kertsing eoutros. [4]. Resumidamente, um hemisfério de cérebro foihomogeneizado em 2 mL de dH20 e 500 μΐ. foram utilizadospara isolamento de lipidio. A extração orgânica de lipídioscerebrais foi executada pelo seguinte procedimento: 3,75 mLde clorofórmio/metanol/HCl (10:20:0,1, v/v) seguidos por1,25 mL de clorof órmio e 1,25 mL de HCl 0,1 M foramadicionados a solução submetida a vórtice. As amostrasforam então centrifugadas (200 χ g) para separar as fases.

A fase orgânica, contendo os lipídios, foi seca sob gásnitrogênio e novamente suspensa em 200 μL declorofórmio/metanol (6:1, v/v) antes de estriadas em umaplaca de sílica gel 60 F254 (EM Industries, Merck,Darmstadt, Alemanha). A placa foi colocada em hexano/éteretílico/ácido acético (70:30:1, v/v). Uma vez que osolvente migrou em 1 cm do topo da placa, a placa foiremovida do tanque de cromatografia em camada fina e secaao ar. A origem contendo os lipídios de fosfatidilinositolfoi coletada e os lipídios eluídos utilizando-se quatrolavagens de 1 mL de clorofórmio/metanol/HCl concentrado(2:1:0,1, v/v). Os lipídios foram secos sob nitrogênio,novamente dissolvidos em 1 mL de HCl 6 N e o ácidohidrolisado (110°C, 56 h) . 0 hidrolisado foi seco sobnitrogênio e derivatizado (como acima) antes da análise porGC/MS. Os picos de amostra foram analisados utilizando-semonitoramento por íon selecionado, m/ζ 168.

Análise estatística. A análise estatística foiexecutada utilizando-se o Statistical Package para o SocialSciencesll para Mac OS X. Os grupos foram comparadosutilizando-se uma ANOVA de mão única. Se uma contagem Fsignificativa foi observada (P < 0,05), um teste de post-hoc de Bonferroni foi utilizado para comparar os grupos comsignificância estatística ajustada a P < 0,05.

Resultados

Tratamento com scilo-inositol reduz patologia de DA

Para determinar os efeitos do tratamento com scilo-inositol no estágio final de patologia similar a DA,camundongos TgCRND8 de 5 meses de idade foram tratados por2 meses com scilo-inositol ad Iibitum. 0 ponto final desteestudo possui cargas de Ap e amilóide equivalentes a doençade estágio final em humanos com DA esporádica [5-7] . Asmedidas de resultado analisadas foram Aj3 40 a Άβ 42solúveis e insolúveis no cérebro e plasma, o percentual deárea cerebral coberta em placas e a distribuição do tamanhode placas em animais tratados comparados a controles nãotratados. O tratamento com scilo-inositol resultou em umaredução significativa em níveis de AJ340 e AJ342 insolúveisno cérebro quando comparados aos controles de mesma idade(F1,14 = 12,012; P< 0,05; Tabela 10). Ambos os níveis de AJ340 e Αβ 4 2 solúveis no cérebro e no plasma mostraram umaredução não significativa após o tratamento. O tratamentocom scilo-inositol também reduziu significativamente opercentual de área cerebral coberta em placas (Fiji4 =31,281; P = 0,0001; Figura 13a). Para determinar se a cargade placa reduzida foi resultado da inibição de novaformação de placa e/ou uma redução no crescimento de placasestabelecidas, foi analisada a distribuição de tamanho deplaca como um resultado do tratamento. As descobertasindicam que o tratamento com scilo-inositol foi efetivo eminibir o crescimento de placas de todos os tamanhos (Figura 13b).

Quantificação de inositol

Para determinar como a administração de mio- e scilo-inositol influenciam as concentrações das duas substanciasno CSF e no cérebro, utilizou-se GC/MS para analisarmudanças em níveis de mio- e scilo-inositol no CSF e tecidocerebral. Tanto o transportador de mio-inositol sódio 1(SMIT-I) e o transportador de mio-inositol hidrogênio sãoconhecidos para transportar o scilo-inositol in vitro [15,25]. O SMIT-I é conhecido por ser ativo de maneiraconstitutiva, possui uma afinidade por mio- e scilo-inositol e é expresso no plexo coróide; desta forma, seriaesperado que a administração oral de scilo-inositol altereos níveis de inositol no CNS, seria também esperado que aadministração oral de mio-inositol alterasse os níveis deinositol em CNS.

A elevação de níveis de inositol no CSF e cérebro apóso tratamento com mio- e scilo-inositol foi examinada. Pelomenos 5 μΐϋ de CSF de camundongo foram rotineiramenteisolados do quarto ventrículo antes da morte. Os níveis demio- e scilo-inositol no CSF e no cérebro em animais nãotratados foram comparáveis àqueles relatados previamente naliteratura (Figura 14) . A concentração de mio-inositol érelatada entre 2 e 15 mM no cérebro e entre 0,08 e 0,3 mMno CSF [1], que é comparável aos 3 mM no cérebro e 0,21 mMno CSF que foram observados. A concentração de scilo-inositol está entre 8% e 20% dos níveis de mio-inositol [8,9] , que correlacionam bem com os resultados. Além disso, asconcentrações de mio- e scilo-inositol nos companheiros deninhada não TgCRNDS não tratados não foram diferentes doscamundongos TgCRND8 não tratados (P = 0,96), sugerindo quea patologia da doença, como amilóide cerebrovascular, nãoaltera os níveis de inositol.

Para comparar os efeitos da administração de inositolno equilíbrio mio-/scilo-inositol no cérebro, oscamundongos foram administrados com mio- ou scilo-inositolad libitum em água de consumo a uma concentração de 10mg/mL. O tratamento com mio-inositol e scilo-inositol nãoalterou significativamente a concentração de mio-inositolno CSF em comparação com os controles não tratados (P =0,35 e 0,7, respectivamente; Figura 14a). Entretanto, otratamento com scilo-inositol provocou um aumento de 16vezes no scilo-inositol no CSF (F2,25 = 69, 61; P < 0,001;Figura 13a) . O aumento no scilo-inositol detectado em CSFrepresenta mudanças no equilíbrio entre o transporte diretodo plasma e efluxo do tecido cerebral.

Homogeneizados de cérebro completo foram utilizadospara avaliar a concentração de inositol nos camundongostratados. O tratamento com mio-inositol ad libitum mostrouum aumento de 1,2 vez nos níveis de mio-inositol no cérebrosobre os controles não tratados (F2,22 = 36, 01; P<0,001) e umaredução de 5,4 vezes nos níveis de scilo-inositol(F2,23 = 247 , 57 ; P = 0,008; Figura 14b). A reduçãoconcomitante no scilo-inositol após o tratamento com mio-inositol pode representar uma mudança no equilíbrio deinositol na direção da degradação para estabilizar ahomeostase do cérebro. O tratamento com scilo-inositol adlibitum mostrou um aumento de 7,6 vez nos níveis de scilo-inositol no cérebro sobre os controles (F2,23=247,6 ;P<0,001) e uma redução de 0,7 vez nos níveis de mio-inositol (P <0,001; Figura 13b). Estes resultados sugeremque aumentos prolongados na admissão de inositol sãorefletidos em uma subseqüente redução no cérebro, com oscilo-inositol demonstrando a mudança mais significativa. Amenores mudanças no mio-inositol podem refletir o controlerigoroso necessário para manter a osmolaridade e oscaminhos de transdução de sinal no CNS.

A administração ad libitum de scilo-inositol foicomparada com um tratamento de 10 a 100 mg/kg/dia, uma vezao dia por 1 mês para determinar se a dose uma vez ao diaera suficiente para aumentar os níveis de scilo-inositol noCNS. Aproximadamente 8 h após o final do tratamento, oscamundongos foram mortos para análise de níveis de inositolno CSF. A análise de CSF mostrou um aumento dependente dedose não significativo em scilo-inositol em comparação aoscamundongos de controle (Figura 15). Os níveis de scilo-inositol após o tratamento com scilo-inositol ad libitumforam significativamente maiores que aqueles após qualquerum dos regimes de dose única (F4,17=30,l; P < 0,001). Estesresultados sugerem que exposições a dose única do scilo-inositol aumentam níveis em CSF mas sugere que regimes demúltiplas dosagens podem ser vantajosos para concentraçõesde scilo-inositol em CNS prolongadas.

O mio-inositol é um componente integral da família dofosfatidilinositol de lipídios assim como de caminhos detransdução ed sinal. Para impedir a incorporação de scilo-inositol sobre mio-inositol nos lipídios defosfatidilinositol, como um resultado de concentraçõescerebrais de scilo-inositol elevadas, os fosfolipídios docérebro foram isolados para se analisar a composição dogrupo chave. O scilo-inositol não pôde ser detectado noslipídios de fosfatidilinositol isolados dos cérebros docontrole e camundongos tratados com scilo-inositol. Oscilo-inositol possui um tempo de eluição de 18,2 minutos,e um exame ponto a ponto do sinal entre 17 e 19 minutosfalhou em identificar o scilo-inositol. Emboraconcentrações menores de scilo-inositol nas amostras decérebro não pudessem ser impedidas, o limite mais baixo dedetecção é de 0,25 ng/mL. Estes resultados sugerem que oscilo-inositol não se substitui por mio-inositol quandopresente em concentrações elevadas no CNS.

Discussão

Os níveis endógenos de scilo-inositol no cérebro foramrelatados em muitas espécies [8-11, 24] . Cérebros de rato,coelho e bovino contêm uma epimerase que converte o mio-inositol em scilo-inositol [10, 12, 24] . Além disso, aadministração de mio-inositol em mulheres demonstrou umaconversão de 1% em scilo-inositol no plasma [13], e otratamento com mio-inositol em ratos mostrou uma conversãode 0,06% em scilo-inositol com uma conversão de 60%preferencial em quiro-inositol [14]. O scilo-inositol podepenetrar no cérebro utilizando SMIT-1, que é conhecido protransportar tanto mio-inositol quanto scilo-inositol comuma preferência por mio-inositol in vitro [15] e é expressono plexo coróide, uma barreira sangue-CSF [16]. Este estudoconfirma que mio-inositol e scilo-inositol cruzam daperiferia para dentro do CNS.

Foi anteriormente mostrado que o tratamento decamundongos TgCRND8 com scilo-inositol ad Iibitum resultouem melhorias em cognição e uma redução na toxicidade deespécies de Αβ solúveis no CNS. Os efeitos dependentes dedose em medidas de resultado cognitivo e patológico foramadicionalmente mostrados. Os resultados atuais após otratamento com scilo-inositol mostram um inibiçãosustentada de formação de placa e redução na carga de placana carga de Αβ equivalente a humanos em estágio final deDA. Neste estudo, mudanças na distribuição de tamanho deplaca entre animais tratados e não tratados foramexaminadas juntamente com as mudanças no percentual de áreacerebral coberta em placas para direcionamento ao mecanismode interação de scilo-inositol com e inibição de formação eexpansão de placa. Esta comparação demonstra uma observaçãoimportante que scilo-inositol estava efetivamente eindiscriminadamente inibindo o crescimento de placas detodos os tamanhos. Assim, a administração de scilo-inositolinibe o crescimento pela interação estrutural com placas esubunidades de Αβ. Existem várias hipóteses que podem serpropostas para a inibição do crescimento de placas porscilo-inositol. Dados in vitro mostraram a inibição daformação e estabilização de fibra de A{3 42 de um pequenoconformador de Ap que era atóxico a células PC-12 de fatordiferenciado de crescimento de nervos [17]. Dados in vivomostraram uma redução em oligômeros de alto peso molecularsolúveis com um aumento concomitante em monômeros etrímeros de Αβ. Dois mecanismos mutuamente não exclusivossão propostos: primeiramente, que o scilo-inositol podeinibir o crescimento de placa intercalando-se na estruturaβ de agregados e fibras em desenvolvimento, de forma que aface em crescimento da fibra não conduz a posterior adiçãode peptideos Aj3 ou, segundo, que o scilo-inositol pode"encerrar" as extremidades em crescimento dos agregados deΑβ para inibir aglomeração posterior. Com base daobservação adicional de que o tratamento com scilo-inositolresulta em uma redução de A{3 4 0 e AJ3 4 2 insolúveis sem oaumento concomitante de níveis de AJ3 solúveis ou níveis emplasma, uma conseqüência adicional do tratamento com scilo-inositol é a aceleração de sua degradação e remoção docérebro.

Com base nas descobertas de GC/MS, o tratamento comscilo-inositol ad libitum, mas não o de dose única,resultou em uma elevação significativa em níveis de scilo-inositol no cérebro. Estas descobertas sugerem que o scilo-inositol mostra alta biodisponibilidade no CNS, umaimportante preocupação no desenvolvimento de um tratamentopara DA. Se é assumido que uma elevação nos níveis descilo-inositol no cérebro é necessária para a eficácia doscilo-inositol como uma estratégia de tratamento de DA emhumanos, então um regime de múltiplas dosagens pode serpreferível e uma única dose diária, uma vez que irá causaruma elevação mais prolongada nos níveis de scilo-inositolno cérebro. Como apoio a esta sugestão, os estudos dedescoberta de dosagem demonstraram que a dosesequivalentes, a administração oral duas vezes ao dia descilo-inositol era mais efetiva que a dose uma vez ao diapara reverter os déficits cognitivos nos camundongosTgCRND8. O mio-inositol não se mostrou efetivo para otratamento de camundongos TgCRNDS apesar da eficácia invitro [17]. Isto pode se dever à interconversão de mio-inositol em scilo-inositol e quiro-inositol no plasma e dobaixo aumento nos níveis de mio-inositol no cérebro, oupode sugerir uma regulação mais rigorosa de mio-inositol noCNS, como seria esperado para um composto envolvido naosmolaridade e caminhos de transdução de sinal. Emcontraste, não se sabe que o scilo-inositol participe emcaminhos de sinalização no cérebro e nenhuma evidência deefeitos adversos foi vista nos camundongos.

O scilo-inositol pode ser detectado no cérebro humanoin vivo utilizando-se espectroscopia de ressonânciamagnética nuclear de prótons [9, 18] a níveis similaresàqueles relatados para tecido post-mortem. Estudosanteriores sugeriram que scilo-inositol é elevado em algunstumores cerebrais e estados de enfermidade e foi atribuídoa uma resposta astrogliótica [9, 19, 20] . Em contraste,altos níveis de scilo-inositol foram observados em umindivíduo saudável com um estado neurológico normal [8] .Nenhum efeito adverso colateral foi observado nesteindivíduo apesar de uma relação entre mio-inositol e scilo-inositol de 5:1 ao invés da relação de 12:1 mais típica[8] . Este estudo apóia a sugestão de que uma concentraçãode scilo-inositol elevada prolongada não é prejudicial, umavez que os animais tratados não mostraram efeitoscolaterais cognitivos ou patológicos.

Um objetivo adicional deste estudo foi determinar seum aumento no scilo-inositol no cérebro resultaria em umaincorporação preferencial de scilo-inositol sobre mio-inositol em lipídios de fosfatidilinositol e assimprognosticar efeitos secundários em caminhos de transduçãode sinal. Até o momento, apenas sementes ciliadas e decevada mostraram incorporar scilo-inositol em lipídios,ambos como um resultado de elevada exposição e condiçõesendógenas; em contraste, estudos em mamíferos falharam emdetectar incorporação de scilo-inositol endógena emlipídios [21 - 23] . Este estudo confirma que o scilo-inositol não é incorporado na família de lipídios dofosfatidilinositol após tratamento ad libitum com scilo-inositol. Em conclusão, os resultados demonstraram quescilo-inositol administrado oralmente aumenta tanto osníveis no CSF quanto cerebral de scilo-inositol queresultam em efeitos modificadores da doença em um modelo decamundongo de DA.

Exemplo 7

A capacidade dos isômeros de inositol em cruzarem abarreira sangue-cérebro e subseqüentemente aumentarem osníveis de inositol cerebral de estado estável foiinvestigada. Objetivos

1. Determinar se a concentração de inositol é alteradano cérebro após a administração periférica. A administraçãoperiférica de estereoisômeros de inositol pode resultar emuma concentração aumentada destes compostos no fluidoespinhal cerebral e no cérebro.

2. Determinar se isto resulta na incorporaçãoaumentada nos fosfoinositídeos ou nas família de lipidiosdo fosfatidilinositol.

Métodos: Para testar esta hipótese, utilizou-secromatografia gasosa / espectrometria de massa para mediros níveis de inositol no cérebro e no fluido espinhalcerebral após administração de dose oral. Para aumentar avolatilidade e estabilidade térmica destes compostos e parapermitir a separação apropriada dos picos, os gruposhidroxil do inositol foram derivatizados com grupos acetil(adaptado de Sherry, HU e outros, 1995, Anal Biochem224:279-285). Quantificações melhoradas de inositol foramencontradas monitorando-se o íon de massa 168. Os níveis deinositol nos lipidios de fosfatidilinositol por isolamentode inositol utilizando cromatografia em camada fina ehidrólise ácida (Kersting e outros, 2003, J EukaryotMicrobiol) seguidos por cromatografia gasosa /espectrometria de massa.

Resultados: Os resultados são mostrados nas Figuras14, e 16 a 20. Os inositóis administrados perifericamentemostraram um aumento rápido nos níveis de inositol noplasma, conforme monitorado por compostos de inositolmarcados radioativamente. A administração contínua dealguns inositóis aumentou as concentrações tanto no cérebroquanto no CSF. 0 aumento nos níveis de inositol não alterouos níveis de fosfatidilinositol nem a incorporação deinositol administrado perifericamente na família delipldios do fosfatidilinositol. Aumentos na resposta àdose foram observados para os isômeros de inositol maisefetivos.

Conclusões: Estes resultados mostram que a dose deadministração periférica dependentemente aumenta os níveisde inositol de estado estável no cérebro.

Exemplo 8

Um estudo de única dose crescente, de duplo cego,aleatório controlado com placebo de fase 1 para avaliar asegurança, tolerabilidade e perfil farmacocinético de dosesorais de AZD-103 em voluntários do sexo masculinosaudáveis.

Objetivos

1. Avaliar a segurança e tolerabilidade de dosesúnicas crescentes de AZD-103 quando administradas oralmentea voluntários do sexo masculino saudáveis.

2. Avaliar o perfil farmacocinético (PK) de dosesúnicas crescentes de AZD-103 quando administradas oralmentea voluntários do sexo masculino saudáveis.

Projeto de Estudo

Administrou-se AZD-103 (scilo-inositol) a seis gruposseqüenciais de voluntários do sexo masculino saudáveis.Cara grupo recebeu um nível de dose diferente de AZD-103.

Os níveis de dose foram escalados entre grupos, de formaque o primeiro grupo recebeu o nível de dose mais baixo, ogrupo do meio recebeu os níveis de dose intermediários e ogrupo final recebeu os níveis de dose propostos mais altos.

A escalada de dose dependia de uma análise de dados desegurança do grupo anteriormente dosado.

Quarenta e oito (48) homens saudáveis foramaleatoriamente designados de um modo 3:1 para receberemAZD-103 ou placebo (36 indivíduos receberam fármaco ativa e12 indivíduos receberam placebo). Seis doses crescentes deAZD-103 foram avaliadas em seis diferentes grupos deindivíduos de forma que cada indivíduo recebesse apenas umadose do fármaco do estudo. Cada grupo incluía 8 indivíduos,com 6 indivíduos aleatoriamente selecionados para ASD-103 e2 indivíduos aleatoriamente selecionados pata placebo. Adosagem iniciou com a dose mais baixa e aumentou até a dosemais alta. A dose inicial é de 500 mg, seguida por dosesplanejadas de 1.000 mg, 2.000 mg, 2.500 mg, 5.000 mg e7.000 mg.

Indivíduos receberam sua dose única do fármaco doestudo no dia de estudo 1 (Dia 1). Através do dia, no Dia1, os indivíduos foram monitorados quanto à segurança eamostras PK foram coletadas. No Dia 2, os indivíduos forammonitorados quanto à segurança e amostras PK foramcoletadas. Os indivíduos foram liberados no Dia 3 apósmonitoramento de segurança final e a amostragem PK ter sidocompletada, aproximadamente 4 8 horas após sua dose única dofármaco do estudo.

Ao término do grupo 1, uma análise de segurançacompreensiva dos dados de segurança de indivíduo serárealizada e a dosagem do grupo 2 apenas prosseguirá diantede uma análise de segurança conjunta satisfatória peloInvestigador Principal ou Patrocinador. Este procedimentotambém será seguido antes que a dosagem dos grupossubseqüentes prossiga.

População de Estudo: 48 voluntários do sexo masculinosaudáveisTratamentos do Estudo: Indivíduos receberão ou placeboou AZD-103 em cápsulas

Pontos Finais de Segurança: Incidência de Aes e SAEs

- Testes de segurança no Laboratório )hematologia,bioquímica e análise de urina)

- Sinais vitais

- ECG

Pontos Finais de PK

- Concentrações em plasma de AZD-103 (AUC, Cmãx/ tmáx/t1/2, Ke1)

Resultados:

O pico de exposição médio foi de 5,82 μg/mL no Grupo1 (500 mg), 16,99 μg/mL no Grupo 2 (1.000 mg), 33,11 μg/mLno Grupo 3 (2.000 mg), 74,62 μg/mL no Grupo 4 (3.500 mg),109,5 μg/mL no Grupo 5 (5.000 mg) e 154,56 μg/mL no Grupo 6(7.000 mg). Olhando para os perfis individuais dosindivíduos nos seis Grupos, observou-se que Tmáx de AZD-103médio (±SD) foi 4,00 ± 1,55 h (500 mg), 3,25 ± 1,47 h(1.000 mg), 2,75 ± 0,61 h (2.000 mg), 2,75 ± 0,61 h (3.500mg), 2.42 ± 0,66 h (5.000 mg) e 2,42 ± 0,67 h (7.000 mg)após administração oral.

A eliminação de AZD-103 parece bifásica com uma meia-vida de eliminação terminal média avaliada no Grupo 6(7.000 mg) de 18,3 7 horas.

A área média sob a curva do tempo zero atpe a últimaconcentração prevista foi de 29,86 μg.h/mL no Grupo 1 (500mg), 111,8 μg.h/mL no Grupo 2 (1.000 mg), 194,21 μg.h/mL noGrupo 3 (2.000 mg), 440,63 μg.h/mL no Grupo 4 (3.500 mg),490,84 μg.h/mL no Grupo 5 (5.000 mg) e 859,88 μg.h/mL noGrupo 6 (7.000 mg).Para o Grupo 6 (7.000 mg), a área média sob a curva dotempo zero até o infinito foi de 885,35 μ9·1ι/πιΙ., o volumeaparente médio de distribuição foi de 213,98 Lea remoçãocorpórea total média foi de 8,08 L/h.

A proporcionalidade de dose foi avaliada normalizando-se o parâmetro farmacocinético (Cmáx e AUC0-t) pela dose. Osvalores de Cmáx normalizado de dose média foram 0,01, 0,02,0,02, 0,02, 0,02 e 0,02 ^g/mL)/mg para as doses de 500 mg,1.000 mg, 2.000 mg, 3.500 mg, 5.000 mg e 7.000 mgrespectivamente. Os valores de AUC0-t normalizados de dosemédia foram 0,06, 0,112, 0,1, 0,13, 0,10 e 0,12 ^g/mL)/mgpara as doses de 500 mg, 1.000 mg, 2.000 mg, 3.500 mg,5.000 mg e 7.000 mg respectivamente. Estas descobertas sãoconsistentes com a proporcionalidade de dose de AZD-103 nafaixa de dose oral de 1.000 a 7.000 mg.

Conforme mostrado na Tabela 11, os parâmetros de PKparecem aumentar proporcionalmente com o aumento da doseaté e incluindo 3.500 mg. O aumento em Cmáx e AUC é menosque proporcional na dosagem de 5.000 mg; isto sugeresaturação no processo de absorção. A meia vida deeliminação média (t 1A) varia de 13 a 24 h; entretanto, osperfis de concentração no plasma χ tempo (Figuras 21 e 22)sugerem que aproximadamente 80% a 85% da AUC é consideradanas primeiras 12 horas.

Tendo ilustrado e descrito os princípios da invençãoem modalidades preferidas específicas, deve ser consideradoàqueles habilitados na técnica que a invenção pode sermodificada em disposição e detalhe sem se afastar de taisprincípios. Reivindicamos todas as modificações inseridasno escopo das seguintes reivindicações.Todas as publicações, patentes e pedidos de patenteaqui referidos estão incorporados por referência em suatotalidade na mesma medida como se cada publicação, patenteou pedido de patente individual fosse especificamente eindividualmente indicado para ser incorporado porreferencia em sua totalidade.

Tabela 1

Estudos farmacocinéticos pré-clínicos

<table>table see original document page 243</column></row><table>

Tabela 2

<table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table>

*Ρ < 0,05 (Análise de Variância)

Tabela 3

Parâmetros farmacocinéticos médios (+ SD) de doses oraisúnicas de AZD103 em cães

<table>table see original document page 244</column></row><table>

*P < 0,05 (Análise de Variância)

Tabela 4

Parâmetros farmacocinéticos médios (± SD) de doses orais edoses intravenosas únicas de AZD103 em cães

<table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table>

ND: não determinado

Tabela 5

Parâmetros farmacocinéticos médios (+ SD) de AZD103 após 28dias de dosagem, duas vezes ao dia, em ratos

<table>table see original document page 245</column></row><table>

*P < 0,05 (Análise de Variância)

Tabela 6

Parâmetros farmacocinéticos médios (+ SD) de AZD103 após 14dias de dosagem, duas vezes ao dia, em cães

<table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table>

*P < 0,05 (Análise de Variância)

Tabela 7

Parâmetros farmacocinéticos médios (+ SD) em plasma e CSFapós doses orais únicas de AZD103 em cães

<table>table see original document page 246</column></row><table>

Valores médios de plasma e CSF são obtidos utilizando-se dados exatamente dos mesmos animais. Por esta razão, hápouca diferença entre as estatísticas de plasma aquilistado e a estatística listada na Tabela 5, que forambaseados em todos os animais recebendo administração oral.

Tabela 8Níveis médios de AZD-103 em CSF e plasma 24 e 12 horas,respectivamente, após 14 dias de dosagem

<table>table see original document page 247</column></row><table>

Tabela 9

AZD-103 reduz acúmulo de Αβ e placa quando dosadoterapeuticamente (5 a 6 meses de idade).

<table>table see original document page 247</column></row><table>

Tabela 10

Tratamento com Scilo-inositol reduz níveis Αβ40 e Αβ42

<table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table>

ANOVA com PLSD de Fisher, * ρ < 0,05

Tabela 11

Estimativa de Parâmetro Farmacocinético Médio (±SD) deELND005 em Homens Adultos Saudáveis após Dosagens OraisÚnicas

<table>table see original document page 248</column></row><table>

Citações para Publicações Referidas no Exemplo 6

1. Fisher SKi Novak JE, Agranoff BW (2002) Inositoland higher inositol phosphates in neural tissues:homeostasis, metabolism and functional significance. JNeurosci 82:736-754

2. Chishti ΜΑ, Yang D, Janus C e outros (2001) Early-onset amyloid deposition and cognitive deficits intransgenic mice expressing a double mutant form of amyloidprecursor protein 695. J Biol Chem 276:21562-21570

3. Sherry HU7 Holloway HW, Rapoport SI (1995)Capillary gas chromatography combined with ion trapdetection for quantitative profiling of polyols incerebrospinal fluid and plasma. Anal Biochem 224:279-285

4. Kersting MC, Boyette M, Massey JH, Ryals PE (1993)Identification of the inositol isomers present inTetrahymena. J Eukaryot Microbiol 50:164-168

5. Wang J, Diekson DWf Trojanowski JQ, Lee VM-Y (1999)The leveis of soluble versus insoluble brain Ap distinquishAlzheimer's disease from normal and pathological aging.Exp. Neurol. 158, 328-337

6. Naslund J, Haroutunian V, Mohs R e outros (2000)Correlation between elevated leveis of amyloid β-peptide inthe brain and cognitive decline. JAMA 283, 1571-1577

7. Li R, Lindholm K, Yang L-B e outros (2004) Amyloidβ-peptide Ioad is correlated with increased β-secretaseactivity in sporadic Alzheimer's disease patients. Proe.Natl. Aead. Sei. USA 101, 3632-3637

8. Seaquist ER, Gruetter R (1998) Identification of ahigh concentration of scyllo-inositol in the brain of ahealthy human subject using IH- and 13C-NMR. MRM 39:313-316

9. Miehaelis T, Helms G, Merboldt K-D, Hanieke W,Bruhn H, Frahm J (1993) Identification of scyllo-inositolin proton NMR spectra of human brain in vivo. NMR Biomed6:105-109

10. Sherman WR, Stewart MA, Simpson PC, Goodwin SL(1968) The identification of myo-inosose-2 and scyllo-inositol in mammalian tissues. Biochemistry 7:819-824

11. Spector R (1978) The transport and metabolism ofscyllo-inositol in the CNS. J Neurochem 31:1113-1115

12. Hipps PP, Holland WH, Sherman WR (1977)Interconversion of myo- and scyllo-inositol withsimultaneous formation of neo-inositol by an NADP+dependent epimerase from bovine brain. Bioehem Biophys ResCommun 77:340-346

13. Groenen PMW, Merkus HMWM, Sweep FCGJ, Wevers RA,Janssen FSM, Steegers-Theunissen RPM (2003) Kinetics ofmyo-inositol loading in women of reproductive age. Ann ClinBioehem 40:79-85

14. Pak Y, Huang LC, Lilley KJ, Larner J (1992) Invivo conversion of [3H]myoinositol to [3H] chiroinositol inrat tissues. J Biol Chem 267:16904-16910

15. Hager K, Hazama A, Kwon HM, Loo DD, Handler JS,Wright EM (1995) Kinetics and specificity of the renalNaVmyo-inositol cotransporter expressed in Xenopus oocytes.J Membr Biol 143:103-113

16. Inoue K, Shimada S, Minami Y, Morimura H, Miyai A,Yamauehi A, Tohyama M (1996) Cellular localization ofNa+/MYO-inositol co-transporter mRNA in the rat brain.NeuroReport 7:1195-1198

17. MeLaurin J, Goloumb R, Jurewiez A, Antel JP,Fraser PE (2000) Inositol stereoisomers stabilize anoligomeric aggregate of Alzheimer amyloid beta peptide andinhibit abeta -induced toxicity. J Biol Chem 275:18495-1850218. Kaiser LG, Schuff Ν, Cashdollar Ν, Weiner MW(2 005) Scyllo-inositol in normal aging human brain: IHmagnetic resonance spectroscopy study at 4 Tesla. NMRBiomed 18:51-55

19. Frahm J, Bruhn H, Hanicke W, Merboldt KD, MurschK, Markakis E (1991) Localized proton NMR spectroscopy ofbrain tumors using short-echo time STEAM sequences. JComput Assist Tomogr 15:915-922

20. Meyerhoff D, Fein G, Weiner M (1996) Elevatedscyllo-inositol in adult human brain. Proe ISMRM, 4thSeientifie Meeting, New York, pp 954.

21. Ryals PE, Kersting MC (1999) Sodium-dependentuptake of [3H]scyllo-inositol by Tetrahymena: Incorporationinto phosphatidyl inositol, phosphatidyl inositol-Iinkedglycans, and polyphosphoinositols. Areh Bioehem Biophys366:261-266

22. Murthy PPN, Pliska-Matyshak G, Keranen LM, Lam P,Mueller HH, Bhuvarahamurthy N (1992) Evidence of twoisomers of phosphatidyl inositol in plant tissue. PlantPhysiol 98:1498-1501

23. Kinnard RL, Narasimhan B, Pliska-Matyshak G,Murthy PPN (1995) Characterization of scyllo-inositol-containing phosphatidyl inositol in plant cells. BioehemBiophys Res Comm 210:549-555

24. Sherman WR7 Stewart MA, Kurien MM, Goodwin SL(1968) The measurement of myo-inositol, myo-inosose-2 andscyllo-inositol in mammalian tissues. Bioehim Biophys Aeta158:197-205

25. Uldry M, Ibberson M, Horisberger J-D, Chatton J-Y,Riederer BM, Thorens B (2001) Identification of a mammalianH-myo-inositol symporter expressed predominantly in thebrain. EMBO J 20:4467-4477

Claims

1. Forma de dosagem caracterizada por compreender umaquantidade de composto de poliálcool de ciclohexanoadequada para administração e um indivíduo para forneceruma concentração efetiva terapeuticamente do composto noplasma, cérebro e/ou fluido espinhal cerebral ou parafornecer pelo menos um efeito terapêutico na prevenção,tratamento ou controle de sintomas de uma condição emdobramento e/ou agregação de proteína, e/ou formação,depósito, acúmulo ou persistência de amilóide.

2. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por manter o composto dentro de umaconcentração terapeuticamente efetiva no plasma.

3. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que a concentração no plasma docomposto é pelo menos cerca de 0,05 μΜ.

4. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que aconcentração no plasma do composto é de pelo menos cerca de- 1 a 50 μΜ, 1 a 20 μΜ, 1 a 10 μΜ, 1 a 6 μΜ ou 1 a 5 μΜ.

5. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por manter o composto dentro de umaconcentração terapeuticamente efetiva no fluido espinhalcerebral (CSF).

6. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que a concentração no CSF docomposto é pelo menos cerca de 0,05 μΜ.

7. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que a concentração no CSF docomposto é de pelo menos cerca de 1 a 50 μΜ, 1 a 20 μΜ, Ia-10 μΜ, 1 a 6 μΜ ou 1 a 5 μΜ.

8. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma dasreivindicações I1 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizada por serpara uma administração de uma ou duas vezes ao dia,compreendendo uma dose de um composto que fornece um graude absorção, conforme definido por uma área sob a curva(AUC) equivalente àquele produzido por três ou mais formasde dosagem diária do composto.

9. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizada porcompreender uma dose do composto que fornece umaconcentração mínima do composto, Cmin, que não éestatisticamente diferente de forma significativa daquelaobtida com uma forma de dosagem admnistrada mais de duasvezes ao dia durante um período de dosagem.

10. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizadapor compreender uma dose do composto que fornece um Τχ/2 de-1 a 35 horas.

11. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10,caracterizada por ser para administração duas vezes ao dia,possuindo uma biodisponibilidade, conforme medida por AUC,de pelo menos 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ou 90% dabiodisponibilidade de uma forma de dosagem única diária.

12. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que o composto de poliálcool deciclohexano está em uma dose que fornece uma relaçãoestequiométrica entre o poliálcool de ciclohexano epeptídeo amilóide de cerca de 40:1, 35:1. 30:1, 25:1, 20:1ou 15:1, preferivelmente 25:1.

13. Forma de dosagem caracterizada por compreender umaquantidade de um composto de poliálcool de ciclohexanoadequada para administração a um indivíduo para forneceruma concentração terapeuticamente efetiva do composto noplasma, cérebro e/ou fluido espinhal cerebral e um veículo,diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis, onde aformulação é administrada em uma dose de 500, 1000, 2000,- 3500, 5000 ou 7000 mg do referido poliálcool deciclohexano, um perfil de concentração média no plasma éalcançado possuindo um AUC0-inf médio em μΐι/πιΐ. de,respectivamente, 43 ± 20%, 130 ± 20%, 215 ± 20%, 467 ± 20%,- 507 ± 20% ou 885 ± 20%, e possuindo um Cmax médio em μπιΐι de,respectivamente, 5,8 ± 20%, 17 ± 20%, 33 ± 20%, 75 ± 20%,- 110 ± 20% ou 155 ± 20%.

14. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por ser adequada para administração uma vezao dia ou duas vezes ao dia.

15. Forma de dosagem, de acordo com qualquerreivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, caracterizada por ser adequada para administração oral.

16. Forma de dosagem de acordo com qualquerreivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14ou 15, caracterizada por ser uma forma de dosagem deliberação prolongada.

17. Forma de dosagem, de acordo com qualquerreivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,- 14, 15 ou 16, caracterizada por ser adequada paraadministração oral uma ou duas vezes ao dia onde o compostoestá presente em uma quantidade suficiente de forma que aformulação exiba um perfil de dissolução in vitro favorávelou melhorado.

18. Forma de dosagem, de acordo com qualquerreivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16 ou 17, caracterizada por ser adequada paraadministração uma vez ao dia.

19. Forma de dosagem, de acordo com qualquerreivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizada por fornecer um perfilde liberação de ordem zero ou próxima de zero.

20. Forma de dosagem, de acordo com qualquerreivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizada por ser adequadapara administração duas vezes ao dia.

21. Forma de dosagem caracterizada por compreender umcomposto de poliálcool de ciclohexano compreendendo umaprimeira dose para administração em um primeiro momento euma segunda dose para administração em um segundo momentodurante um período de dosagem, onde a forma de dosagemcompreende uma quantidade do composto suficiente parafornecer um perfil farmacocinético benéfico e aconcentração ou concentração de pico (máxima) do compostono plasma, cérebro ou CSF não varia de forma significativadurante o período de dosagem.

22. Forma de dosagem caracterizada por compreender umcomposto de poliálcool de ciclohexano compreendendo umaprimeira dose para administração a um indivíduo em umprimeiro momento e uma segunda dose para administração aoindivíduo em um segundo momento durante um período dedosagem, onde a forma de dosagem compreende uma quantidadedo composto suficiente para fornecer um Cmin no plasma,cérebro ou CSF após o segundo momento maior que o Cmin apóso primeiro momento.

23. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22, caracterizada pelofato de que o composto de poliálcool de ciclohexano é umcomposto de scilo-ciclohexanohexol.

24. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23, caracterizadapelo fato de que o composto de poliálcool de ciclohexano éum composto de epi-ciclohexanohexol.

25. Método para tratar doença de Alzheimer,caracterizado pelo fato de compreender administrar umaforma de dosagem de qualquer reivindicação precedente a umpaciente em necessidade desta.

26. Método de preparar uma forma de dosagem estável da reivindicação 1, caracterizado por compreender misturar umaquantidade de um composto de poliálcool de ciclohexano comum veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamenteaceitável, a mistura sendo adaptada para fornecer oreferido perfil de concentração média no plasma.

27. Uso de pelo menos um composto de poliálcool deciclohexano caracterizado por ser para a preparação de ummedicamento para fornecer, quando o medicamento éadministrado em uma dose de 500, 1000, 2000, 3500, 5000 ou-7000 mg do referido poliálcool de ciclohexano, um perfil médio de concentração de plasma possuindo um AUC0-iNF médioem μΐι/τηΐϋ de, respectivamente, 43 ± 20%, 130 ± 20%, 215 ±-20%, 467 ± 20%, 507 ± 20% ou 885 ± 20%, e um Cmax médio emμπιΐι de, respectivamente, 5,8 ± 20%, 17 ± 20%, 33 ± 20%, 75± 20%, 110 ± 20% OU 155 ± 20%, desta forma prevenindo e/outratando uma condição no dobramento da proteína e/ouagregação, e/ou formação de amilóide, deposição, acúmulo oupermanência.