BRPI0708734A2

BRPI0708734A2 - precesso para produzir uma dispersço sàlida de um ingrediente ativo

Info

Publication number: BRPI0708734A2
Application number: BRPI0708734-9A
Authority: BR
Inventors: Kessler Thomas; Breitenbach Jörg; Schmidt Christoph; Degenhardt Mathias; Rosenberg Jörg; Krull Harald; Berndl Gunther
Original assignee: Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2006-03-10
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2011-06-14
Also published as: JP2009533320A; JP2015038115A; CA2644035C; US20140087060A1; ZA200808564B; ES2376764T3; RU2442568C2; PL1996164T3; ATE531359T1; JP2009529516A; EP1996163B1; RU2448688C2; JP5861057B2; EP1996163A2; US9414992B2; AU2007224487B2; WO2007104748A2; DK1996164T3; US20090302493A1; CN101400341A

Abstract

PROCESSO PARA PRODUZIR UMA DISPERSçO SàLIDA DE UM INGREDIENTE ATIVO. Um processo para produzir um dispersante sólido de um ingrediente ativo que compreende a alimentação do ingrediente ativo e um agente formador de matriz a uma extrusora e a formação de um extrudado uniforme, em que a extrusora compreende pelo menos duas árvores rotativas (2), cada uma das árvores (2) portando uma pluralidade de elementos de processamento dispostos axialmente um atrás do outro, os elementos de processamento definindo (i) uma seção de alimentação e transporte (A), (ii) pelo menos uma seção de filete reverso (D), e (iii) uma seção de descarga (E), em que os elementos de processamento definindo a seção de filete reverso (R; D) compreendem pelo menos um elemento de filete reverso (14) que é baseado em um elemento de tipo parafuso tendo uma direção de transporte oposta à direção geral de transporte da extrusora.

Description

"PROCESSO PARA PRODUZIR UMA DISPERSÃO SÓLIDA DE UMINGREDIENTE ATIVO"

A presente invenção refere-se a um processo para produziruma dispersão sólida de um ingrediente ativo que compreende a alimentaçãodo ingrediente ativo e um agente formador de matriz a uma extrusora e aformação de um extrudado uniforme.

Um processo contínuo para produzir formas farmacêuticassólidas, incluindo produtos de solução sólidos tem sido conhecido há algumtempo e acarreta a conversão de uma fusão de um aglutinante polimérico quecontém os ingredientes ativos na forma do fármaco requerida por moldagempor injeção ou extrusão e subseqüente conformação (ver, por exemplo, EP-A-240 904, EP-A- 240 906 e EP-A-337 256). Resultados satisfatórios sãoobtidos neste processo quando o ingrediente ativo tem um ponto de fusãobaixo e/ou uma alta solubilidade no aglutinante polimérico fundido.Ingredientes ativos tendo um ponto de fusão baixo são liqüefeitos em contatocom a fusão de aglutinante polimérico, e o ingrediente ativo liqüefeito podeser prontamente disperso na fusão de aglutinante polimérico.

Alternativamente, ingredientes ativos tendo uma solubilidade elevada noaglutinante polimérico em fusão prontamente dissolvem na fusão deaglutinante polimérico.

Problemas ocorrem quando o ingrediente ativo tem um pontode fusão elevado e/ou uma solubilidade limitada no aglutinante polimérico emfusão. Uma dispersão apropriada do ingrediente ativo pode requerer altastemperaturas do tambor da extrusora, um tempo de misturação relativamentelongo e/ou cisalhamento alto a fim de ocasionar uma misturação suficiente doingrediente ativo com a fusão do aglutinante polimérico. Isto pode resultar emum super- aquecimento local e dano ao produto, especialmente quando umingrediente ativo sensível ao cisalhamento e à temperatura está sendo usado.Uma outra desvantagem da necessidade de altas temperaturas do tambor daextrusora é com os custos elevados de energia.

Além disso, EP 0 580 860 B2 descreve um processo paraproduzir uma dispersão sólida de um fármaco dissolvido em um polímero, emque a extrusora de parafuso gêmeo equipada com meios de palheta ou blocosde amassamento é empregada. Estes blocos de amassamento consistem de,por exemplo carnes de disco dispostos desviados em um modo de uma escadaem espiral. A substância é pressionada através de um espaço afilado estreitoentre os carnes do disco e a alojamento de extrusora. Durante a passagematravés da extrusora, o material é assim submetido a forças de cisalhamentolocais elevadas, que podem levar à excessiva degradação do ingrediente ativoe/ou do polímero. O cisalhamento pode causar um desgaste excessivo doequipamento de extrusão.

É um objeto da presente invenção prover um processo paraproduzir uma dispersão sólida de um ingrediente ativo em um agenteformador de matriz, em particular em um polímero, com melhoradascapacidades de misturação e de homogeneização. Além disso, altastemperaturas ou altas forças de cisalhamento local podem ser evitadas.

É outro objeto da presente invenção prover um processo paraproduzir uma dispersão sólida de um ingrediente ativo em um agenteformador de matriz, em particular em um polímero, em que a degradação doingrediente ativo e/ou o agente formador de matriz e/ou substâncias auxiliaresé minimizada.

A presente invenção provê um processo para produzir umadispersão sólida de um ingrediente ativo que compreende a alimentação doingrediente ativo e um agente formador de matriz a uma extrusora e aformação de um extrudado uniforme. A extrusora compreende pelo menosduas árvores rotativas, cada uma das árvores portando uma pluralidade deelementos de processamento dispostos axialmente um atrás do outro. Oselementos de processamento definem (i) uma seção de alimentação etransporte, (ii) pelo menos uma seção de filete reverso, e (iii) uma seção dedescarga. A seção de alimentação e transporte é posicionada o mais distante amontante, próxima à tremonha de uma extrusora, pelo menos uma seção defilete reverso é posicionada a jusante da seção de alimentação e transporte, e aseção de descarga é posicionada o mais distante a jusante, próxima à aberturade descarga de uma extrusora. O termo "a jusante" como usado aqui, refere-seà direção em que o material está sendo transferido na extrusora.

Os elementos de processamento podem ser formadosseparadamente. Eles podem ser enfileirados, um atrás do outro , ao longo daárvore de uma extrusora. No entanto, pode ser também possível que oselementos de processamento sejam formados integrados. Nesse caso, aestrutura da superfície do elemento forma referidos elementos deprocessamento.

De acordo com a invenção, os elementos de processamentodefinindo a seção de filete reverso compreendem pelo menos um elemento defilete reverso que é baseado em um elemento de tipo parafuso tendo umadireção de transporte oposta à direção geral de transporte de uma extrusora."Um elemento de filete reverso que é baseado em um elemento de tipoparafuso" é planejado para significar um elemento cujo formato básico éaquele de um elemento de parafuso. Tal elemento difere de elementos deamassar convencionalmente conhecidos ou elementos de amassarmodificados. Em particular, um elemento de amassar permite um fluxomelhorado do extrudado entre suas cristas de periferia (isto é, sua bordaexterior) e o tambor ou espaço vazio de uma extrusora. Um elemento de filetereverso que é baseado em um elemento de tipo parafuso de acordo com ainvenção apenas permite uma quantidade pequena do extrudado fluir entrearesta do parafuso e o tambor ou espaço vazio de uma extrusora. Em umexemplo de um elemento de amassar convencional, as folgas entre aextremidade do elemento mais próxima à superfície do espaço vazio é maiordo que a folga entre a extremidade dos elementos de filete reverso de acordocom a presente invenção mais próximos à superfície do espaço vazio.

O pelo menos um elemento de filete reverso tem um parafusocom um filete reverso relativo aos elementos de tipo parafuso que podem serdispostos na seção de alimentação e transporte que definem a direção detransporte principal da extrusora.

Além disso, o elemento de filete reverso pode preferivelmentenão ter uma área de superfície plana com uma paralela normal e oposta àdireção geral de transporte. Em particular, o elemento de filete reverso podenão ter nenhuma face que é perpendicular à direção geral de transporte.Assim, ele difere de elementos de amassar também com relação à orientaçãodas superfícies. Além disso, o elemento de filete reverso não tem facescontíguas que são perpendiculares à direção geral de transporte.

O elemento de filete reverso serve para criar retro-pressãosuficiente para permitir um grau desejado de misturação e/ouhomogeneização. É projetado para alojar o material transferido na extrusora.Assim também pode ser chamado de elemento de retro-pressão. O elementode filete reverso pode ser derivado de um parafuso de filete reverso, tal queeles transferem o material em uma direção oposta relativa à direção geral detransporte de uma extrusora. Os elementos de filete reverso podem serformados separadamente de outros elementos de processamento ouintegralmente com outros elementos de processamento.

Surpreendentemente, verificou-se que pelo menos umelemento de filete reverso possibilita um grau suficiente de misturação ouhomogeneização. Além disso, uma temperatura relativamente baixa dotambor de uma extrusora pode ser escolhida sem deteriorar a qualidade doextrudado.

De acordo com uma forma de realização, os elementos deprocessamento definindo uma seção de filete reverso compreendem pelomenos dois elementos de filete reverso e pelo menos um elemento de tipoparafuso de filete positivo que é disposto entre dois referidos elementos defilete reverso. Em particular, o passo do parafuso dos elementos de filetereverso está em uma faixa de -0,5 vezes a -1,5 vezes, preferivelmente de -0,8vezes a -1,2 vezes, o passo do parafuso dos elementos de tipo parafuso daseção de alimentação e transporte e/ou o(s) elemento(s) de tipo parafusodispostos entre os dois elementos de filete reverso. Preferivelmente, o passodo parafuso dos elementos de filete reverso é o mesmo que o passo doparafuso dos elementos de tipo parafuso da seção de alimentação e transportee/ou o(s) elemento(s) de tipo parafuso dispostos entre os dois elementos defilete reverso. Assim, a diferença entre os elementos de tipo parafuso e oselementos de filete reverso pode apenas ser a direção da rotação do parafuso.

O(s) elemento(s) de tipo parafuso disposto(s) entre os doiselementos de filete reverso e os elementos de tipo parafuso da seção dealimentação e transporte podem ser diferentes. No entanto, preferivelmente,eles são idênticos. Os elementos de filete reverso podem ser idênticos aoselementos de tipo parafuso não apenas com relação ao valor absoluto do passodo parafuso, mas também com relação às geometrias das superfícies queentram em contato com extrudado.

De acordo com uma forma de realização, os elementos deprocessamento definindo uma seção de filete reverso compreendem pelomenos três elementos de filete reverso, em que pelo menos um elemento detipo parafuso de filete positivo é disposto entre os elementos respectivossucessivos de filete reverso. Assim, em uma seção de filete reverso, umelemento de filete reverso é seguido por pelo menos um elemento de tipoparafuso de filete positivo que é seguido por um elemento de filete reversoque é de novo seguido por pelo menos um elemento de tipo parafuso de filetepositivo que é seguido pelo terceiro elemento de filete reverso. Ocomprimento do(s) elemento(s) de tipo parafuso de filete positivo dispostosentre o segundo e terceiro elementos de filete reverso está em uma faixa de 1a 15 vezes, preferivelmente de 1,5 vezes a 5 vezes, o comprimento do(s)elemento(s) de tipo parafuso de filete positivo dispostos entre o primeiro esegundo elementos de filete reverso. Preferivelmente, o comprimento do(s)elemento(s) de tipo parafuso de filete positivo dispostos entre o segundo eterceiro elementos de filete reverso é duas vezes aquele do(s) elemento(s) detipo parafuso de filete positivo dispostos entre o segundo e terceiro elementosde filete reverso.

De acordo com outra forma de realização, os elementos deprocessamento definindo a seção de filete reverso compreendem pelo menosquatro elementos de filete reverso, em que pelo menos um elemento de filetepositivo de tipo parafuso é disposto entre os elementos respectivos sucessivosde filete reverso, e em que o comprimento dos elemento (s) de filete positivodispostos entre elementos sucessivos de filete reverso é igual.

Em formas de realização preferidas, os elementos deprocessamento adicionalmente compreendem pelo menos um elemento demisturação que é derivado de um elemento de tipo parafuso. Este pelo menosum elemento de misturação é disposto na seção de filete reverso. A seção defilete reverso compreendendo tal elemento de misturação pode assim tambémser chamada de seção de misturação. O(s) elemento(s) de misturação tem/têmpreferivelmente intervalos formados no filete do parafuso do elemento tipoparafuso.

Um elemento de misturação "sendo derivado de um elementode tipo parafuso" é planejado para significar um elemento cujo formato básicoé aquele de um elemento de parafuso, mas que foi modificado tal que exerceum efeito de composição ou misturação além do efeito de transporte. Oelemento de tipo de parafuso subjacente pode ter um elemento de filete deparafuso positivo (alimentação positiva, "à direita"), pode ter um elemento deparafuso de filete reverso (alimentação negativa, "à esquerda") ou umacombinação dos mesmos. Acredita-se que o modo de misturação exercidapelos elementos de misturação é predominantemente distributivo em vez demisturação dispersiva.

Até agora, meios de palheta ou blocos de amassamento têmsido convencionalmente empregados no amassamento ou plastificação demisturas farmacêuticas. Estes blocos de amassamento consistem de discos decame mutuamente desviados em um ângulo em uma direção periférica. Osdiscos de came têm faces contíguas que são perpendiculares à direção geral detransporte na extrusora. Enquanto esses blocos de amassamento provêmamassamento efetivo e homogeneização, elevado cisalhamento local ocorrenas extremidades dos discos de came. Esse cisalhamento local é prejudicial,como se acredita, ao ingrediente ativo ou outros componentes.

Os elementos de misturação usados de acordo com a invençãonão têm faces contíguas que são perpendiculares à direção geral de transporte.

Elementos de misturação preferidos não têm uma área desuperfície plana com uma paralela normal e oposta à direção geral detransporte. Em particular, os elementos de misturação podem não ter nenhumaface que seja perpendicular à direção geral de transporte. Assim, assim elesdiferem-se dos elementos de amassar com relação à orientação dassuperfícies. No entanto, elementos de misturação podem permitir um fluxomelhorado do extrudado entre sua crista periférica (isto é, sua borda externa)e/ou referidos recessos e o tambor ou espaço vazio de uma extrusora.

Tipicamente, o elemento de misturação usado de acordo com ainvenção tem recessos formados no filete do parafuso de um elemento de tipoparafuso. Elementos de misturação desse tipo são como tais e, por exemplo,descritos em WO 2004/009326 Al, US 5.318.358 e US 6.106.142.

Um elemento de misturação preferido tem uma pluralidade deporções de anel concêntrico formadas por ranhuras voltadas para um elementode tipo parafuso. Assim, o elemento de misturação tem um filete de parafusocontínuo, que é interrompido apenas por ranhuras convertidas com porções deanel.

Surpreendentemente, verificou-se que estes elementos demisturação possibilitam um grau suficiente de misturação ou homogeneizaçãocom menos degradação do ingrediente ativo ou formação de outrosingredientes, comparado ao processo convencional empregando meios depalheta ou blocos de amassamento. Além disso, uma temperatura menor dotambor de uma extrusora pode ser escolhida enquanto ainda obtendo umextrudado da mesma qualidade. Adicionalmente, verificou-se,surpreendentemente, que os elementos de misturação inventivos provêemmelhor efeito de auto-limpeza. Esse efeito de auto-limpeza previne queresíduos do material extrudado permaneçam dentro de uma extrusora durantelongos períodos de tempo.

A extrusora compreende pelo menos duas árvores de eixoparalelo e, em formas de realização preferidas, é uma extrusora de parafusogêmeo. As árvores podem ser co-rotação ou contra-rotação, mas sãopreferivelmente co-rotação. A extrusora pode compreender mais do que duas,por exemplo, até seis árvores. Elementos de processamento dispostos emárvores adjacentes se interconectam intimamente.

A seção de alimentação e transporte assim como a seção dedescarga permite para uma passagem suave do material alimentado para aextrusora a partir da extremidade de alimentação para a extremidade dedescarga de uma extrusora. Os elementos de processamento empregados naseção de alimentação e transporte ou a seção de descarga estão tipicamente naforma de um elemento de parafuso sem fim, isto é um elemento caracterizadopor um filete de parafuso essencialmente contínuo.

De acordo com um aspecto vantajoso da invenção, oselementos de processamento definem

(i) uma seção de alimentação e transporte,(ii) uma primeira seção de misturação, posicionada a jusanteda seção de alimentação e transporte, e

(iii) uma seção de transporte intermediária, posicionada ajusante da primeira seção de misturação,

(iv) uma seção de filete reverso (segunda seção de

misturação), posicionada a jusante da seção de transporte intermediária, e(v) uma seção de descarga,

em que os elementos de processamento definindo a primeiraseção de misturação compreendem pelo menos um elemento de misturação eos elementos de processamento definindo a seção de filete reversocompreendem pelo menos um elemento de misturação e a jusante do mesmopelo menos um elemento de filete reverso.

O comprimento da seção de alimentação e transporte éapropriadamente selecionado tal que o material que é alimentado na extrusoratenha sofrido significante amolecimento ou está quase derretendo quando omaterial entra na seção de misturação ou seção de filete reverso se nenhumaseção de misturação está disposto a montante a seção de filete reverso.Preferivelmente, a seção de alimentação e transporte corresponde a de cercade 20 a cerca de 40 % do comprimento completo da árvore. Preferivelmente,a seção de descarga corresponde a cerca de 15 a cerca de 30 % docomprimento completo da árvore.

De acordo com um aspecto vantajoso da invenção, a extrusorade parafuso gêmeo é usada. Ela tem pelo menos duas árvores co-rotativasparalelas. Na seção de misturação ou nas seções de misturação as árvores sãoequipadas com elementos de misturação interconectados. A face doselementos de misturação é limitado por arcos circulares correspondendo aodiâmetro do parafuso externo, o diâmetro interno do parafuso e, no máximo, adistância de centro dos elementos de misturação . As árvores são guiadas emsegmentos circulares de um alojamento de extrusora que são paralelos àsárvores.

Vantajosamente, o elemento de misturação compreendeporções de parafuso entre as porções de anel que primeiro causam umacúmulo de pressão que força a substância através do espaço anular entre oalojamento de extrusora e as porções de anel com ação de cisalhamento ealongamento; a pressão é então reduzida novamente. A seqüência recorrentede passagem de espaço de cisalhamento, acúmulo de pressão, passagem deespaço de cisalhamento, etc., sobre os elementos de misturação causam umatensão definida sobre a substância e deste modo uma tensão uniforme, semestressar indevidamente em particular o ingrediente ativo.

As porções de parafuso entre as porções de anel de umelemento de misturação podem ter o mesmo filete de passo. No entanto, ofilete de passo dessas porções de parafuso pode também ser diferente. Deacordo com uma forma de realização vantajosa da presente invenção, asporções de parafuso de pelo menos um elemento de misturação em cadaárvore apresentam parcialmente um filete de parafuso positivo e parcialmenteum filete de parafuso reverso.

O espaço anular e/ou espaço de cisalhamento entre as porçõesde anel e os segmentos circulares côncavos de um alojamento de extrusorapodem ter uma altura diferente para produzir um efeito de misturaçãosuficiente para o ingrediente ativo no agente formador de matriz. Para essepropósito a porção de anel poderia corresponder apenas ao diâmetro internoda árvore de parafuso.O espaço anular também pode ter uma altura a partir de10 por cento a 90 por cento da profundidade do filete do parafuso. Alémdisso, o diâmetro das porções de anel pode corresponder aproximadamente àdistância de centro de duas árvores adjacentes.

Antes de a substância ser tensionada durante sua passagematravés do espaço anular ou de cisalhamento, ela precisa ser transportada auma certa distância de transporte por uma porção de parafuso para acumular apressão necessária. Para esse fim, as porções de parafuso localizadas entreduas porções de anel adjacentes geralmente têm um comprimento de pelomenos 1/10, preferivelmente pelo menos 1/5, do parafuso diâmetro. Asranhuras voltadas das porções de anel preferivelmente têm uma profundidadede, por exemplo, 1/2 ou menos da profundidade do filete. O ângulo dosflancos das ranhuras voltadas pode ser, por exemplo, 30 a 90 graus.Preferivelmente, ranhuras oblíquas são voltadas, em particular em um ângulode cerca de 60 graus, para o eixo da árvore.

Por remoção da carga na crista e flancos de parafuso, oelemento de misturação pode ser provido com outras porções. Deste modo,em particular uma seção de misturação com substancialmente ação detransporte neutra pode ser provida por remoção de carga.

Após os espaços anulares, o filete de parafuso pode continuarno mesmo ângulo de passo. Isso é, as porções de parafuso do elemento demisturação podem formar um filete de parafuso contínuo afastado dasinterrupções viradas na área das porções de anel.

As porções de anel permitem superfícies dispersantesadicionais a serem adquiridas. Um alargamento substancial da superfíciedispersante pode além disso ser obtidas se as porções de parafuso entre asporções de anel estão dispostas em um deslocamento angular progressivo unscom outros com a mesma direção de rotação, por exemplo, em umdeslocamento angular por metade do ângulo do filete. As porções de parafusode deslocamento angular formam faces angularmente desviadas em um modoem etapas como superfícies dispersantes adicionais.

De acordo com uma forma de realização da invenção oelemento de misturação ou os elementos de misturação usados nas árvores daextrusora de parafuso gêmeo estão descritos em WO 2004/009326 Al, que éincorporado aqui por referência. Figuras 2 e 5 de WO 2004/009326 Almostram elementos de misturação preferidos usados de acordo com ainvenção. Outros exemplos estão descritos abaixo com referência aosdesenhos anexos.

As dispersões sólidas fabricadas pelo processo da presenteinvenção contêm um ou mais ingredientes ativos e, opcionalmente, aditivos.

Aditivos podem ser usados para conceder propriedades desejáveis àsdispersões sólidas ou facilitar a manufatura dos mesmos. Embora os ativos eaditivos possam ser incorporados na mistura extrusada em qualquer estágioapropriado do processo, pode ser preferido introduzir uma parte ou todos osingredientes ativos ou aditivos na extrusora separadamente do agenteformando matriz e/ou outros componentes.

Assim, em uma forma de realização do processo inventivo,pelo menos parte do agente formando matriz é alimentada para a tremonha deuma extrusora e pelo menos um componente selecionado dentre

(i) o restante do agente formador de matriz,

(ii) um ingrediente ativo,

(iii) um aditivo, e

(iv) combinações dos mesmos,

é introduzido em uma extrusora através de uma abertura notambor da extrusora em uma posição a montante de ou na seção demisturação, ou a seção de filete reverso.

Preferivelmente, pelo menos um componente é introduzido emuma extrusora em uma posição em ou próximo da junção da seção dealimentação e transporte e uma seção de misturação ou a seção de filetereverso. O componente pode ser sólido, por exemplo em pó, maspreferivelmente é líquido ou liqüefeito.

O mais preferível, pelo menos um componente compreendeum tensoativo farmaceuticamente aceitável.

As substâncias que são alimentadas para a extrusora sãofundidas a fim de homogeneizar a fusão e dispersar ou dissolver o ingredienteativo no polímero eficientemente. "Fusão" significa transição em um estadolíquido ou semelhante à borracha em que é possível para um componente serhomogeneamente incrustado no outro. Fusão geralmente envolve aqueceracima do ponto de amolecimento do polímero. Geralmente, a temperatura defusão máxima está na faixa de 70 a 250 °C, preferivelmente 80 a 180 °C, omais preferivelmente 100 a 140 °C.

O alojamento de extrusora é aquecido a fim de formar umafusão das substâncias alimentadas para a extrusora. Será apreciado que astemperaturas de trabalho também serão determinadas pelo tipo de extrusoraou o tipo de configuração dentro da extrusora que é usada. Uma parte daenergia necessária para fundir, misturar e dissolver os componentes naextrusora pode ser provida por elementos de aquecimento, enquanto a fricçãoe cisalhamento do material na extrusora pode também prover a mistura comuma quantidade substancial de energia e ajuda na formação de uma fusãohomogênea dos componentes.

A fim de obter uma distribuição homogênea e um grausuficiente de dispersão do ingrediente ativo, a fusão contendo ingredienteativo é mantida no tambor da extrusora de fusão aquecido por uma extensãosuficiente de tempo.

De acordo com um outro aspecto da invenção, o tambor daextrusora compreende várias zonas de aquecimento. Preferivelmente, a porçãodo tambor a montante do primeiro elemento de misturação ou primeiroselementos de filete reversos é mantida a uma temperatura inferior que a daporção do tambor a jusante do primeiro elemento de misturação ou o primeiroelemento de filete reverso. Verificou-se que essa distribuição de temperaturaconduz a um extrudado homogêneo, suave e transparente que, em particular,não foi danificado por temperaturas muito altas para o ingrediente ativo.

Nos extrusados produzidos de acordo com a presenteinvenção, um ou mais ingredientes ativos estão dispersos uniformemente emtodo o polímero. Isso abrange sistemas tendo pequenas partículas, tipicamentede menos de 1 μπι em diâmetro, de ingrediente ativo na fase de polímero.Estes sistemas não contêm qualquer quantidade suficiente de ingredientesativos em seu estado cristalino ou microcristalino, como evidenciado poranálise termal (DSC) ou Análise de difração de raio X (WAXS). Tipicamente,pelo menos 98 % em peso da quantidade total de ingredientes ativos estãopresentes em um estado amorfo.

Quando o extrudado é quimicamente e fisicamente uniformeou completamente homogêneo ou consiste de uma fase (como definida portermodinâmica), a dispersão é chamada de "solução sólida". Solução sólidasde ingredientes ativos são sistemas físicos preferidos.

O polímero não contém quantidades significantes de solventesvoláteis. O termo "solvente volátil" é destina-se a englobar água e qualquercomposto que é líquido em temperatura ambiente e tem uma maiorvolatilidade que a água. Tipicamente, a matriz contém menos de 25 %,preferivelmente menos de 6 %, e o mais preferivelmente menos de 3 % empeso de um solvente volátil.

Preferidos extrusados formados pelo processo de acordo com ainvenção compreendem:

de cerca de 8 a 99,9 % em peso (preferivelmente 40 a 85 % empeso, o mais preferivelmente 50 a 70 % em peso) do agente formador dematriz (ou qualquer combinação de tais agentes formadores de matriz),

de cerca de 0,1 a 49 % em peso (preferivelmente 1 a 30 % empeso) de um ingrediente ativo ou a combinação de ingredientes ativos,

de 0 a 25 % em peso (preferivelmente 2 a 15 % em peso) depelo menos um tensoativo farmaceuticamente aceitável, e de

0 a 25 % em peso (preferivelmente 0 a 15 % em peso) deaditivos.

O agente formador de matriz pode ser qualquer agente capazde ajustar ou geleificar de um estado liqüefeito, por exemplo de um estadofundido, para formar uma matriz contínua. Misturas de agentes formadores dematriz podem, como evidente, ser usadas.

O agentes formadores de matriz utilizáveis são selecionadosdentre polióis (isto é álcoois de açúcar, derivados de álcool de açúcar, oumaltodextrinas), ceras e lipídeos.

Álcoois de açúcar apropriados incluem manitol, sorbitol,xilitol; derivados de álcool de açúcar incluindo isomalte, ou palatinosecondensada hidrogenada (como descrito em DE-A 10262005); outros agentesformadores de matriz são maltodextrinas.

Preferivelmente, o agente formador de matriz inclui umpolímero farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de polímerosfarmaceuticamente aceitáveis. Geralmente, polímeros farmaceuticamenteaceitáveis são solúveis em água ou pelo menos dispersos em água.

Geralmente, o polímero farmaceuticamente aceitávelempregado na invenção tem um Tg de pelo menos cerca de +10 °C,preferivelmente pelo menos cerca de +25°C, o mais preferivelmente de cercade 40 ° a 180 °C. "Tg" significa temperatura de transição vítrea. Métodos paradeterminar os valores de Tg de polímeros orgânicos são descritos em"Introduction to Physical Polinter Science", 2a. ed. por L. H. Sperling,publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1992. O valor de Tg pode sercalculado como a soma ponderada dos valores de Tg para homopolímerosderivados de cada um dos monômeros individuais i que perfazem o polímero,isto é Tg = Σ Wi Xi onde W é a porcentagem de peso de monômero i nopolímero orgânico e X é o Valor de Tg para o homopolímero derivado demonômero i. Valores de Tg para os homopolímeros estão indicados em"Polimer Handbook", 2a. ed. por J. Brandrup e Ε. H. Immergut, Editors,publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1975.

Polímeros farmaceuticamente aceitáveis tendo um Tg comodefinido acima permitem a preparação de dispersões sólidas que sãomecanicamente estáveis e, dentro de faixas de temperatura comuns,temperatura suficientemente estáveis de modo que dispersões sólidas podemser usadas como formas de dosagem sem outro processamento ou podem sercompactadas em comprimidos com apenas uma pequena quantidade deauxiliares de formação de comprimidos. Formas de dosagem são, porexemplo, comprimidos, cápsulas, implantes, películas, espumas, supositórios.

O polímero farmaceuticamente aceitável compreendido nacomposição é um polímero que, quando dissolvido a 20 0C em uma soluçãoaquosa a 2 % (peso/volume), preferivelmente tem uma viscosidade aparentede 1 a 50 000 mPa.s, mais preferivelmente de 1 a 10 000 mPa.s, e o maispreferivelmente de 5 a 100 mPa.s. Por exemplo, preferido polímerosfarmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados dentre o grupocompreendendo:

homopolímeros de N-vinil lactamas, especialmentepolivinilpirrolidona (PVP),

copolímeros de N-vinil lactama e um ou mais comonômeroscopolimerizáveis com os mesmos, os comonômeros sendo selecionadosdentre monômeros contendo nitrogênio e monômeros contendo oxigênio;especialmente um copolímero de N-vinil pirrolidona e um carboxilato devinila, preferido exemplos sendo um copolímero de N-vinil pirrolidona eacetato de vinila ou um copolímero de N-vinil pirrolidona e proprionato devinila;

ésteres de celulose e éteres de celulose, em particularmetilcelulose e etilcelulose, hidroxialquilceluloses, em particularhidroxipropilcelulose, hidroxialquil- alquilceluloses, em particularhidroxipropilmetilcelulose, celulose ftalatos ou succinatos, em particularftalato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinatode hidroxipropilmetil celulose ou succinato de acetato dehidroxipropilmetilcelulose;

copolímeros de enxerto álcool polivinílico - polietileno glicol(disponível como Kollicoat® JR de BASF AG, Ludwigshafen, Alemanha);

óxidos de polialquileno de peso molecular elevado comopolióxido de etileno e polióxido de propileno e copolímeros de óxido deetileno e óxido de propileno;

poliacrilatos e polimetacrilatos como copolímeros de ácidometacrílico/etil enlato, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato demetila, copolímeros de metacrilato de butila/ metacrilato de 2-dimetilaminoetila, poli(acrilato de hidroxialquila) e poli(metacrilatos dehidroxialquila), poli(cloreto de acrilato de etila - metacrilato de metila -metacrilato trimetil- amonioetila);poliacrilamidas;

polímeros de acetato de vinila como copolímeros de acetato devinila e ácido crotônico, poliacetato de vinila parcialmente hidrolisado(também referido para como "álcool polivinílico" parcialmente saponificado);álcool polivinílico;

poli(hidroxi ácidos) como poli(ácido lático), poli(ácidoglicólico), polilactídeo-co-glicolídeo, poli(3-hidroxibutirato) e poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato); ou misturas de um ou mais dosmesmos.

Entre estes, homopolímeros ou copolímeros de N-vinilpirrolidona, em particular um copolímero de N-vinil pirrolidona e acetato devinila, são preferidos. O polímero particularmente preferido é um copolímerode 60 % em peso do copolímero N-vinil pirrolidona e 40 % em peso docopolímero acetato de vinila.

Hidroxipropilcelulose é outro exemplo de um polímeroparticularmente preferido.

Ingredientes ativos usados no processo de acordo com apresente invenção são agentes biologicamente ativos e incluem aqueles queexercem um efeito fisiológico local, assim como aqueles que exercem umefeito sistêmico, após administração oral. A invenção é particularmente útilpara compostos insolúveis em água ou pobremente solúveis em água (ou"lipofílico"). Compostos são considerados insolúveis em água ou pobrementesolúveis em água quando sua solubilidade em água a 25 0C é menos de 1g/100 ml.

Exemplos de substâncias ativas apropriadas incluem, mas sãolimitados a:

fármacos analgésicos e anti-inflamatórios como fetanil,indometacina ibuprofen, naproxeno, diclofenaco, diclofenaco sódico,fenoprofeno, ácido acetilsalicílico, cetoprofeno, nabumetona, paracetamol,piroxicam, meloxicam, tramadol, e inibidores de COX-2 como celecoxib erofecoxib;

fármacos anti-arrítmicos como procainamida, quinidina everapamil;

agentes antibacterianos e antiprotozoários como amoxicilina,ampicilina, penicilina de benzatina, benzilpenicilina, cefaclor, cefadroxila,cefprozila, axetil cefuroxima, cefalexina, cloranfenicol, cloroquina,ciprofloxacina, claritromicina, ácido clavulânico,clindamicina, doxixiclina,eritromicina, flucloxacilina sódica, halofantrina, isoniazida, sulfato decanamicina, lincomicina, mefloquina, minociclina, nafcilina sódica, ácido denalidixica, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, oxacilina, fenoximatil-penicilina potássica, pirimetamina-sulfadoxima e estreptomicina;anti-coagulantes como varfarina;

antidepressivos como amitriptilina, amoxapina, butriptilina,clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, fluoxetina, reboxetina,aminaptina, selegilina, gepirona, imipramina, carbonato de lítio, mianserina,milnaciprano, nortriptilina, paroxetina, sertralina e 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridina-2(l H)-il]etil]-2- metil-4H-pirido[l ,2-a]pirimidina-4-ona;

fármacos anti-diabéticos como glibenclamida e metformina;fármacos anti-epiléticos como carbamazepina, clonazepam,etosuximida, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbitona,fenitoína, primidona, tiagabina, topiramato, valpromida e vigabatrina;

agentes antifungicos como ampotericina, clotrimazol,econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol,nitrato de miconazol, nistatina, terbinafina e voriconazol;antihistaminas como astemizol, cinarizina, cipoheptadina,decarboetoxiloratadina, fexofenadina, flunarizina, levocabastina, loratadina,norastemizol, oxatomida, prometazina e terfenadina;

fármacos anti-hipertensivos como captopril, enalapril,cetanserina, lisinopril, minoxidil, prazosina, ramipril, reserpina, terazosina etelmisartana;

agentes anti-muscarínicos como sulfato de atropina e hioscina;agentes antineoplásicos e antimetabólicos como compostos deplatina, como cisplatina e carboplatina; taxanos como paclitaxel e docetaxel;tecanos como camptotecina, irinotecana e topotecana; alcalóidos de vincacomo vinblastina, vindecina, vincristina e vinorelbina; derivados denucleósidos e antagonistas de ácido fólico como 5- fluorouracil, capecitabina,gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, cladribina e metotrexato; agentesalquilantes como as mostardas de nitrogênio, por exemplo ciclofosfamida,clorambucila, quiormetina, ifosfamida, melfalan, ou as nitrosouréias, porexemplo carmustina, lomustina, ou outros agentes alquilantes, por exemplobusulfan, dacarbazina, procarbazina, tiotepa; antibióticos comodaunorubicina, doxorubicina, idarubicina, epirubicina, bleomicina,dactinomicina e mitomicina; HER 2 anticorpos como trastuzumab; derivadosde podofilotoxina como etoposídeo e teniposídeo; inibidores de farnesiltransfer; derivados de antraquinona como mitoxantrona;fármacos anti-enxaqueca como alniditana, naratriptana esumatriptana;

fármacos anti-parkinsonianos como mesilato de bromocriptina,levodopa e selegilina;

agentes antipsicóticos, hipnóticos e sedantes como alprazolam,buspirona, clordiazepóxido, clorpromazina, clozapina, diazepam, flupentixol,flupenazina, flurazepam, 9-hidroxirisperidona, lorazepam, mazapertina,olanzapina, oxazepam, pimozida, pipamperona, piracetam, promazina,risperidona, selfotel, seroquel, sertindol, sulpirida, temazepam, tiotixeno,triazolam, trifluperidol, ziprasidona e zolpidem;

agentes anti-derrame cerebral como lubeluzol, óxido delubeluzol, riluzol, aptiganel, eliprodil e remacemida;

antitussígenos, como dextrometorfan e laevodropropizina;antivirais como aciclovir, ganciclovir, lovirida, tivirapina,zidovudina, lamivudina, zidovudina/lamivudina, didanosina, zalcitabina,estavudina, abacavir, lopinavir, amprenavir, nevirapina, efavirenz,delavirdina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, adefovir ehidroxiuréia;

agentes beta- bloqueadores de adrenoceptor como atenolol,carvedilol, metoprolol, nebivolol e propanolol;

agentes inotrópicos cardíacos como amrinona, digitoxina,digoxina e milrinona;

corticosteróides como diproprionato de beclometasona,betametasona, budesonida, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona,prednisolona, prednisona e triamcinolona;

desinfetantes como clor-hexidina;

diuréticos como acetazolamida, furosemida, hidroclorotiazida

e isosorbida;enzimas;

óleos essenciais como anetol, óleo de anis verde, alcaravia,cardamomo, óleo de cássia, cineol, óleo de canela, óleo de cravo da índia,óleo de coriandro, óleo de menta desmentolizado, óleo de anetro, óleo deeucalipto, eugenol, gengibre, óleo de limão, óleo de mostarda, óleo de neroli,óleo de noz moscada, óleo de laranja, hortelã-pimenta, salva, hortelã,terpineol e tomilho;

agentes gastro-intestinais como cimetidina, cisaprida,cleboprida, difenoxilato, domperidona, famotidina, lansoprazol, loperamida,óxido de loperamida, mesalazina, metoclopramida, mosaprida, nizatidina,norcisaprida, olsalazina, omeprazol, pantoprazol, perprazol, prucaloprida,rabeprazol, ranitidina, ridogrel e sulfasalazina;

hemostáticos como ácido aminocapróico;agentes reguladores lipídicos como atorvastatin, fenofibrato,ácido fenofíbrico, lovastatina, pravastatina, probucol e sinvastatina;

anestésicos locais como benzocaína e lignocaína;analgésicos opióides como buprenorfina, codeína,dextromoramida, dihidrocodeína, hidrocodona, oxicodona e morfina;

fármacos parassimpatomiméticos e anti-demência como AIT-082, eptastigmina, galantamina, metrifonata, milamelina, neostigmina,fisostigmina, tacrina, donepezil, rivastigmina, sabcomelina, talsaclidina,xanomelina, memantina e lazabemida;

peptídeos e proteínas como anticorpos, becaplermina,ciclosporina, tacrolimus, eritropoietina, imunoglobulinas e insulina;hormônios sexuais como estrógenos: estrógenos conjugados,

etiniloestradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrógeno; progestrógenos;acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, 17-deacetil norgestimato,desogestrel, dienogest, didrogesterona, diacetato de etinodiol, gestodeno, 3-ceto desogestrel, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxi-progesterona,megestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetato denoretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, norgestrienona,progesterona e acetato de quingestanol;

agentes estimulantes como sildenafil, vardenafil;

vasodilatadores como amlodipina, buflomedil, amil nitrito,diltiazem, dipiridamol, trinitrato de glicerila, dinitrato de isosorbida,lidoflazina, molsidomina, nicardipina, nifedipina, tetranitrato de oxpentifilinae pentaeritritol;

seus N-óxidos, seus ácidos farmaceuticamente aceitável ousais de adição de base e suas formas isoméricas estereoquímicas.

Sais de adição farmaceuticamente aceitáveis compreendem asformas de sal de adição de ácido que podem ser obtidas convenientementetratando a forma de base do ingrediente ativo com ácidos orgânicos einorgânicos apropriados.

Ingredientes ativos contendo um próton acídico podem serconvertidos nas suas formas de sal de adição de metal não tóxica ou aminatratando com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas.

O termo sal de adição também compreende os hidratos eformas de adição de solvente que os ingredientes ativos são capazes deformar. Exemplos de tais formas são hidratos, alcoolatos e semelhantes.

As formas N-óxidos dos ingredientes ativos compreendemaqueles ingredientes ativos em que um ou vários átomos de nitrogênio sãooxidados para o chamado N-óxido.

O termo "formas isoméricas estereoquimicamente" definetodas as possíveis formas estereoisoméricas que os ingredientes ativos podempossuir. Em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração de R-ou S-configuração e ingredientes ativos contendo uma ou mais ligaçõesduplas a configuração de E- ou Z.

O termo "tensoativo farmaceuticamente aceitável" como usadoaqui refere-se a um tensoativo farmaceuticamente aceitável iônico e nãoiônico. Incorporação de tensoativos é especialmente preferida para matrizescontendo pobremente solúveis em água ingredientes ativos . O tensoativopode efetuar uma emulsificação instantânea do ingrediente ativo liberado daforma de dosagem e/ou prevenir precipitação do ingrediente ativo nos fluidosaquosos do trato gastrointestinal.

Preferidos tensoativos são selecionados dentre:éteres alquílicos de polioxietileno, por exemplo éter laurílicode polioxietileno (3), éter cetílico de polioxietileno (5), éter estearílico depolioxietileno (2), éter estearílico de polioxietileno (5); éteres alquilarílicos depolioxietileno, por exemplo éter nonifenílico de polioxietileno (2), éternonifenílico de polioxietileno (3), éter nonifenílico de polioxietileno (4) ouéter octilfenílico de polioxietileno (3);

ésteres de ácido graxo de polietileno glicol, por exemplo PEG-200 monolaurato, PEG-200 dilaurato, PEG-300 dilaurato, PEG-400 dilaurato,PEG-300 distearato ou PEG-300 dioleato;

monoésteres de ácido graxo de alquileno glicol, por exemplomonolaurato de propileno glicol (Lauroglycol®);

ésteres de ácido graxo de sacarose, por exemplo monoestearatode sacarose, diestearato de sacarose, monolaurato de sacarose ou dilaurato desacarose;

monoésteres de ácido graxo de sorbitano como mono lauratode sorbitano (Span® 20), monooleato de sorbitano, sorbitano monopalmitato(Span® 40), ou estearato de sorbitano,

derivados de óleo de rícino de polioxietileno, por exemplotricinoleato de polioxietilenoglicerol ou óleo de rícino polioxil 35(Cremophor® EL; BASF Corp.) ou oxiesterato de polioxietilenoglicerolcomo óleo de rícino de polietilenoglicol 40 (Cremophor® RH 40; BASFCorp.) ou óleo de rícino de polietilenoglicol 60 (Cremophor® RH 60; BASFCorp.); ou

copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido depropileno, também conhecidos como copolímeros em bloco depolioxipropileno de polioxietileno ou polioxietileno polipropilenoglicol comoPoloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, ouPoloxamer® 407 (BASF Corp.); ou

monoésteres de ácido graxo de polioxietileno (20) sorbitano,por exemplo polioxietileno (20) monooleato de sorbitano (Tween® 80),polioxietileno (20) monoestearato de sorbitano (Tween® 60), polioxietileno(20) monopalmitato de sorbitano (Tween® 40), polioxietileno (20)monolaurato de sorbitano (Tween® 20), ou misturas de um ou mais dosmesmos.

Vários aditivos podem ser incluídos na fusão, por exemploreguladores de fluxo como sílica coloidal; lubrificantes, cargas,desintegrantes, ou plastificantes, estabilizadores ou conservantes.

Vários outros aditivos podem ser usados, por exemplo corantescomo corantes azo, pigmentos orgânicos ou inorgânicos como óxidos de ferroou dióxido de titânio, ou corantes de origem natural; estabilizadores comoantioxidantes, estabilizadores claros, removedores de radicais eestabilizadores contra ataque microbiano.

Estes aditivos podem ser incorporados na mistura deingrediente ativo e polímero em qualquer estágio apropriado do processo.Para maior facilidade de manipulação é, no entanto, conveniente incluir taisaditivos em uma mistura pulverulenta do agente formador de matriz e oingrediente ativo que está sendo alimentado na extrusora.

O extrudado saindo das faixas de extrusora de pastoso aviscoso. Antes de permitir o extrudado solidificar, o extrudado pode serdiretamente moldado em virtualmente qualquer formato desejado.Conformação do extrudado pode ser convenientemente realizada por umacalandra com dois rolos em contra-rotação com depressões mutuamentealinhadas em sua superfície. Uma faixa extensa de formas de comprimidopode ser atingida usando rolos com formas de depressões diferentes. Se osrolos não têm depressões na sua superfície, películas podem ser obtidas.Alternativamente, o extrudado é moldado no formato desejado por moldagempor injeção. Alternativamente, o extrudado é submetido à extrusão de perfil ecortado em pedaços, quer antes (corte quente) ou após a solidificação (cortefrio).

Adicionalmente, espumas podem ser formadas se o extrudadocontém um propelente como um gás, por exemplo dióxido carbono, ou umcomposto volátil, por exemplo um hidrocarboneto de baixo peso molecular,ou um composto que é termalmente decomponível em um gás. O propelente édissolvido no extrudado sob relativamente condições de relativamente altapressão dentro da extrusora e, quando extrudado emerge do molde extrusora,a pressão é subitamente liberada. Deste modo a solvabilidade do propelente édiminuída e/ou o propelente vaporiza de modo que uma espuma é formada.

Opcionalmente, o produto de dispersão sólida resultante émoído ou triturado para grânulos. Os grânulos podem então ser compactados.Compactar significa um processo onde uma massa de pó compreendendo osgrânulos é condensada sob alta pressão a fim de obter um compacto combaixa porosidade, por exemplo um comprimido. Compressão da massa de póé geralmente feita em uma prensa de comprimido, mais especificamente emuma matriz de aço entre dois punções em movimento.

Preferivelmente, pelo menos um aditivo selecionado dentrereguladores de fluxo, desintegrantes, agentes de volume (cargas) elubrificantes é usado em compactação de grânulos. Desintegrantes promovemuma rápida desintegração do compacto no estômago e mantém os grânulosque são liberados separados um do outro. Desintegrantes apropriados sãopolímeros reticulados como polivinilpirrolidona reticulada ecarboximeticelulose sódica reticulada. Os agentes formadores de volumeapropriados (também referidos como "cargas") são selecionados dentrelactose, hidrogenofosfato de cálcio, celulose microcristalina (Avicel®),silicatos, em particular dióxido de silício, talco, amido de batata ou milho, eisomalte.

Reguladores de fluxo apropriados são selecionados dentresílica altamente dispersa (Aerosil®), e gorduras animais ou vegetais ou ceras.

Um lubrificante é preferivelmente usado na compactação dosgrânulos. Lubrificantes apropriados são selecionados dentre polietileno glicol(por exemplo, tendo um Mw a partir de 1000 a 6000), estearatos de cálcio emagnésio, estearil fumarato de sódio, e semelhantes.

Os exemplos seguintes irão servir para ilustrar ainda mais ainvenção sem limitá-la.

Figura 1 mostra em esquema uma vista em seção da extrusoraque foi usada para um exemplo de acordo com o processo de acordo com apresente invenção;

Figura 2 mostra em esquema uma vista em seção de umexemplo de uma extrusora para uma forma de realização do processo deacordo com a presente invenção;

Figura 3 mostra em esquema uma vista em seção da extrusoracompreendendo parafusos compreendendo meios de palheta ou blocos deamassamento que foi usada para um exemplo de acordo com o processo deacordo com a presente invenção;

Figura 4 mostra em esquema uma vista em seção da extrusoraque foi usada para um exemplo de acordo com o processo de acordo com apresente invenção;

Figura 5A e Figura 5 B mostram uma forma de realizaçãopreferida de um elemento de misturação de acordo com a presente invenção;

Figura 6A e Figura 6 B mostram outra forma de realizaçãopreferida de um elemento de misturação de acordo com a presente invenção; e

Figura 7A e Figura 7 B mostram outra forma de realizaçãopreferida de um elemento de misturação de acordo com a presente invenção.

As extrusoras mostradas nas Figuras 1 e 4 são geralmentesimilares, a disposição principal de uma extrusora está descrita com referênciaà Figura 1.

A extrusora já é conhecida por si só. Ela foi usada paraproduzir uma dispersão sólida de um ingrediente ativo em um agenteformador de matriz. A extrusora compreende um alojamento ou tambor 1dividido em várias seções em uma direção longitudinal. No lado a montantede uma extrusora, uma abertura 8 é provida para alimentar um pó P doingrediente ativo e o agente formador de matriz. Geralmente, uma tremonha écolocada nessa abertura de modo que o pó P pode ser facilmente alimentadono tambor 1 de uma extrusora. Em direção de transporte X da extrusora, isto éa jusante da abertura 8, uma outra abertura 9 para dosar um outro componenteL, como um tensoativo, é provida. Aqui, o tensoativo é bombeado em formalíquida ou liqüefeita ou dosado na forma sólida para dentro do tambor 1.Ainda mais a jusante, outra abertura 10 é provida para aspirar gás G dointerior do tambor 1 para fora do tambor 1. As extremidades de tambor 1 emdireção de transporte X em um molde, onde a dispersão é expelida.

Além disso, o tambor 1 de uma extrusora é dividido em trêszonas de aquecimento Hl, H2 e H3. A temperatura do tambor 1 nestas zonasde aquecimento Hl, H2 e H3 pode ser controlada a fim de controlar a fusãoda dispersão do ingrediente ativo e o agente formador de matriz.

Dentro do tambor 1 de uma extrusora, duas árvores paralelas 2são dispostas, das quais uma é mostrada em vista em seção das Figuras 1 a 4.Preferivelmente, as árvores 2 são de co-rotação. As árvores 2 são equipadascom elementos de processamento dispostos axialmente um atrás do outro . Oselementos de processamento são dispostos dentro do tambor da extrusora 1 demodo que as porções radialmente externas dos elementos de processamentosão adjacentes à parede interior do tambor 1. Apenas um espaço muitopequeno é formado entre as porções externas do elemento de processamento ea parede interior do tambor 1. As Figuras 1 a 4 são apenas representaçõesesquemáticas para mostrar as zonas diferentes de uma extrusora em umadireção longitudinal, as árvores 2 com os elementos de processamento e otambor da extrusora 1 são mostrados afastados um do outro.

A árvore 2 com os elementos de processamento é dividida emvárias seções. No seguinte, essas seções estão descritas com relação àsFiguras Ia 4.

Figura 1 mostra uma disposição de elementos deprocessamento para uma primeira forma de realização do processo de acordocom a presente invenção. A seção mais afastada a montante é uma seção dealimentação e transporte A. O lado a montante desta seção A é adjacente àabertura 8 para alimentar o pó P no tambor 1. No lado a jusante da seção A, aabertura 9 do tambor 1 é provida para alimentar um tensoativo para dentro dotambor 1. Os elementos de processamento da seção de alimentação etransporte A são formados por elementos de tipo parafuso 3, que formam umparafuso sem fim tendo a direção de alimentação X e um filete de passouniforme. Assim, na seção A, o pó P é alimentado na extrusora 1 e transferidoem direção a jusante X. As zonas de aquecimento Hl e H2 de uma extrusora 1são controladas de modo que as substâncias dentro do tambor 1 começam afundir na extremidade da seção de alimentação e transporte A.

Ajusante da seção A, uma seção de filete reverso R é disposta.Seção de filete reverso R compreende elementos de filete reverso 14-1, 14-2 e14-3. Entre elemento de filete reverso 14-1 e elementos de filete reverso 14-2,o elemento de tipo parafuso 3 é disposto tendo a mesma configuração comoos elementos de tipo parafuso 3 da seção de alimentação e transporte A. Entreelementos de filete reverso 14-2 e 14-3, dois elementos de tipo parafuso 3 sãodispostos que são também idênticos aos elementos de tipo parafuso 3 da seçãode alimentação e transporte A. O comprimento dos elementos de tipo parafuso3 entre o elemento de filete reverso 14-2 e 14-3 é duas vezes aquele doelemento tipo parafuso 3 entre elementos de filete reverso 14-1 e 14-2. Ageometria dos elementos de filete reverso 14- 1 a 14-3 é a mesma que ageometria de elementos de tipo parafuso 3 com a diferença que o passo doparafuso tem um sinal algébrico oposto. No entanto, o passo do parafuso doselementos de filete reverso 14-1 a 14-3 pode também estar em uma faixa de -0,5 vezes a -1,5 vezes, preferivelmente de -0,8 vezes a -1,2 vezes, o passo doparafuso dos elementos de tipo parafuso 3 da seção de alimentação etransporte e/ou o(s) elemento(s) de tipo parafuso dispostos entre os doiselementos de filete reverso 14-1 a 14-3

A jusante da seção de filete reverso R, uma seção de descargaE é disposta. A árvore 2 de uma extrusora na seção de descarga E é equipadacom elementos de tipo parafuso 3, que são idênticos aos elementos usados naseção A. Na seção de descarga E a fusão é apenas alimentada para a matriz deuma extrusora.

Na prática, um polímero e o agente formador de matriz sãoalimentados para dentro do tambor 1 de uma extrusora através da abertura 8.O agente formador de matriz e o ingrediente ativo são transferidos porelementos de parafuso 3 para elementos de filete reverso 14-1. Zonas deaquecimento Hl e H2 são aquecidas a uma temperatura de modo que opolímero e o agente formador de matriz iniciam a fundir pouco antes doelemento de misturação 11. Aqui também, os tensoativos são alimentadosatravés da abertura 9 para dentro do tambor 1. A fusão então passa oselementos de filete reverso 14- 1 e é transferida pelo elemento de tipo parafusoentre os elementos de filete reverso 14-1 e 14-2 para os segundos elementosde filete reverso 14-2. A fusão então passa os elementos de filete reverso 14-2e é transferida pelos elementos de tipo parafuso entre elementos de filetereverso 14-2 e 14-3 para os terceiros elementos de filete reverso 14-3. Naseção de filete reverso R, a misturação principal e efeito de fusão é executada.Depois disso, o extrudado uniforme é transferido por elementos de parafuso 3de seção de descarga E para a matriz de uma extrusora.

Figura 2 mostra outra disposição de elementos deprocessamento para uma segunda forma de realização do processo de acordocom a presente invenção.

Os elementos de processamento de seções AeE são os mesmoque na disposição de elementos de processamento mostradas na Figura 1. Noentanto, seção A pode ser mais curta que seção A como mostrada na Figura 1,como a seção de filete reverso R da disposição mostrada na Figura 2 é maiscomprida que a seção de filete reverso R da disposição mostrada na Figura 1.

A jusante da seção A, uma seção de filete reverso R é disposta.A seção de filete reverso R dessa forma de realização compreende umelemento de filete reverso 14-1, seguido por elementos de tipo parafuso 3, quesão idênticos aos elementos de tipo parafuso 3 dispostos entre elementos defilete reverso 14-1 e 14-2 mostrados na Figura 1. Segue-se ai um elemento defilete reverso 14-2, que é idêntico ao elemento de filete reverso 14-1.Subseqüentemente, elementos de tipo parafuso 3 são dispostos, que sãoidênticos aos elementos de tipo parafuso 3 com relação à forma assim comoao comprimento, que são dispostos entre elementos de filete reverso 14-1 e14-2. Então, outro elemento de filete reverso 14-3 é disposto, que é idênticoaos primeiros dois elementos de filete reverso 14-1 e 14-2.Subseqüentemente, outros elementos de tipo parafuso 3 são dispostos, que sãoidênticos na forma e comprimento aos elementos de tipo parafuso 3 dispostosentre elementos de filete reverso 14- 1 e 14-2 e entre 14-2 e 14-3. Finalmente,um elemento de filete reverso 14-4 é disposto na extremidade da seção defilete reverso R, que é idêntica aos elementos de filete reverso 14-1 a 14-3precedentes.Os elementos de filete reverso usados nas disposiçõesmostradas nas Figuras 1 e 2 são elementos cujo formato básico é aquele deum elemento de parafuso. Tal elemento difere de elementos de amassarconvencionalmente conhecidos ou elementos de amassar modificados. Emparticular, um elemento de amassar permite um fluxo melhorado doextrudado entre suas cristas periféricas (isto é, sua crista externa) e o tamborou espaço vazio de uma extrusora. Os elementos de filete reverso que sãobaseados em um elemento de tipo parafuso de acordo com a invenção apenaspermitem uma pequena quantidade do extrudado fluir entre a extremidade doparafuso e o tambor ou espaço vazio de uma extrusora.

Além disso, os elementos de filete reverso não têm uma áreade superfície plana com uma paralela normal e oposta à direção geral detransporte. Além disso, o elemento de filete reverso não tem faces contíguasque são perpendicular à direção geral de transporte.

Com relação às Figuras 3, uma outra disposição de elementosde processamento para uma terceira forma de realização do processo deacordo com a presente invenção é descrita .

Os elementos de processamento de seções AeE são osmesmos como na disposição de elementos de processamento mostrados naFigura 1. No entanto, seção A pode ser mais curta que seção A comomostrada na Figura 1.

A jusante da seção A, uma seção de misturação B é disposta.Os elementos de processamento na seção de misturação B compreendem oschamados meios de palheta ou blocos de amassamento 4, que consistem decarnes de disco.

No lado a jusante da seção de misturação B, uma seção detransporte intermediária C é formada. Os elementos de processamento daseção intermediária C são os mesmo elementos de tipo parafuso 3 usados naseção de alimentação e transporte A. Assim, seção de transporte intermediáriaC apenas transfere a fusão de seção de misturação B para a próxima seção.

A jusante da seção de transporte intermediária C, um filetereverso ou segunda seção de misturação D é disposto. Na seção D oselementos de processamento são meios de palheta ou blocos de amassamento5 e 6. No lado a jusante do bloco de amassamento 6, um elemento de filetereverso 7 é posicionado. O elemento de filete reverso 7 para criar retro-pressão suficiente permitir para um grau desejado de misturação e/ouhomogeneização. Acumula-se o material nas seções de misturação B e D. Oelemento de filete reverso 7 é derivado do elemento de tipo parafuso tendoum filete de passo reverso, tal que isso transfere a fusão em uma direçãooposta relativa à direção geral de transporte X de uma extrusora. O elementode filete reverso é 7 idêntico aos elementos de filete reverso 14 mostrados nasFiguras 1 e 2.

Deve ser mencionado que o uso de meios de palheta ou blocosde amassamento 5 e 6 é conhecido por si só. No entanto, o uso de umelemento de filete reverso7 em conexão com a disposição de uma extrusoramostradas na Figura 3 não é conhecido por si só.

A jusante da segunda seção de misturação D, uma seção dedescarga E é disposta. A árvore 2 da extrusora 2 é equipada com elementos detipo parafuso 3, que são idênticos aos elementos usados em seções A e C. Naseção de descarga E, a fusão é apenas alimentada para a matriz de umaextrusora.

Com relação às Figuras 4, um outra disposição de elementosde processamento para uma quarta forma de realização do processo de acordocom a presente invenção é descrita.

Os elementos de processamento de seções A, C e E são osmesmos como na disposição de elementos de processamento mostrada naFigura 3. A disposição de Figura 4 difere da disposição de Figura 3 noselementos de processamento de seções B e D. Na seção B a árvore 2 daextrusora usada na quarta forma de realização é equipada com um elementode misturação 11 particular em vez dos meios de palheta ou blocos deamassamento 4 de seção B da terceira forma de realização. O elemento demisturação é descrito em maiores detalhes abaixo com referência às Figuras 5a 7. Além disso, na segunda seção de misturação D da extrusora da quartaforma de realização, a árvore é equipada com elementos de misturação 12, 13particular em vez dos meios de palheta ou blocos de amassamento 5 e 6 deseção D da terceira forma de realização. Elementos de misturação 12, 13 sãodescrito novamente em maiores detalhes abaixo com referência às Figuras 5 a7. Elementos de misturação 12, 13 podem ser idênticos ao elemento demisturação 11 da primeira seção de misturação B. No entanto, na forma derealização mostrada na Figura 5, o elemento de misturação é dividido emporções 12 e 13, porção 12 tendo uma direção de alimentação positiva eporção 13 tendo uma direção de alimentação negativa ou um filete reverso.

Ajusante de elementos de misturação 12, 13, um elemento defilete reverso 14 é disposto, que corresponde ao elemento de filete reverso 14-1 a 14-3 e 7 descrito acima.

Pode ser notado que o comprimento de blocos de amassamento4 corresponde ao comprimento do elemento de misturação 11 e ocomprimento de blocos de amassamento 5, 6 corresponde ao comprimento deelementos de misturação 12, 13.

A jusante da segunda seção de misturação D, uma seção dedescarga E é disposta. A árvore 2 da extrusora é equipada com elementos detipo parafuso 3, que são idênticos aos elementos usados nas seções A e C. Naseção de descarga E, a fusão é apenas alimentada para a matriz da extrusora.

Na prática, um polímero e o agente formador de matriz sãoalimentados para dentro do tambor 1 da extrusora através da abertura 8. Oagente formador de matriz e o ingrediente ativo são transferidos porelementos de parafuso 3 para elemento de misturação 11. Zonas deaquecimento Hl e H2 são aquecidas para uma temperatura de modo que opolímero e o agente formador de matriz começam a fundir pouco antes doelemento de misturação 11. Aqui bem como, tensoativos são alimentadosatravés da abertura 9 para dentro do tambor 1. A fusão então passa peloelemento de misturação 11 e é transferida por elementos de parafuso 3 daseção de transporte intermediária C para a segunda seção de misturação Dcompreendendo elementos de misturação 12, 13 e a seguir elemento de filetereverso 14. Aqui, a misturação principal e o efeito de fusão é alcançada.Depois disso, o extrudado uniforme é transferido por elementos de parafuso 3de seção de descarga E para a matriz da extrusora.

No seguinte, exemplos de elementos de misturação que podemser usados nas seções de misturação BeD são descritos com referência àsFiguras 5 a 7.

Geralmente, os elementos de misturação 15, 20, e 24mostradas na Figuras 5 a 7 e que podem ser usados como elementos demisturação 11 a 13 nas duas árvores 2 têm um perfil transversal 23 compostode três arcos circulares. Um arco circular tem um diâmetro correspondendo aodiâmetro do parafuso exterior, outro arco circular tem um diâmetrocorrespondendo ao diâmetro do parafuso central, e um outro arco circular temum diâmetro cujo raio corresponde à distância de centro dos dois elementosdo elemento de misturação (cf. EP- B-0002 131 ).

Além disso, os elementos de misturação 15, 20, e 24compreendem um espaço vazio 22 tendo projeções para engate com ranhurasda árvore 2 de modo que os elementos de misturação 15, 20, e 24 podem sergirados juntos com a árvore 2.

Como pode ser visto de Figuras 5A e 5B, o elemento demisturação 15 tem cinco porções de anel 16 que são concêntricas com o eixoda árvore e dispostas um distância separada do outro. As porções de anel 16são obtidas com as ranhuras convertidas no elemento de misturação 15. Oângulo dos flancos 18 das ranhuras para o eixo da árvore é cerca de 60 graus.A altura dos espaços anulares 19 entre as porções de anel 16 e a paredeinterior do tambor da extrusora 1 é cerca da profundidade de filete, isto é adiferença entre o diâmetro interno e o diâmetro de parafuso externo. Odiâmetro das porções de anel 8 deste modo corresponde ao diâmetro internodo parafuso.

No elemento de misturação 15 um filete de parafuso contínuopode ser formado que é interrompido apenas pelas ranhuras voltadas comporções de anel 16. Em contraste, porções de parafuso do elemento demisturação 15 entre porções de anel 16 podem também estar dispostas em umdeslocamento angular progressivo entre si com a mesma direção de rotação.

As seções de parafuso 17a, 17b, 17c, 17d entre a porção deanel 16 de elemento de misturação 15 na forma de realização mostrada nasFiguras 5A e 5B têm o mesmo passo do parafuso. O elemento de misturação15 mostrado nas Figuras 5A e 5B pode ser usado em particular comoelemento de misturação 11 na seção de misturação B como mostrado naFigura 5.

Um outro exemplo de um elemento de misturação 20 émostrado nas Figuras 6A e 6B. Elemento de misturação 20 difere de elementode misturação 15 nas seções de parafuso 21a, 21b, 21c, 21d entre porções deanel 16. Seções de parafuso 21a e 21b podem corresponder a 17a e 17b deelemento de misturação 15. No entanto, seções de parafuso 21c e 21d deelemento de misturação 20 diferem de seções de parafuso 17c e 17d deelemento de misturação 15. Isto é, seções de parafuso 21c e 21d têm umparafuso de filete reverso de modo que essas seções 21 c e 2Id transferem afusão em uma direção oposta relativa à direção geral de transporte X daextrusora e a direção de transporte de seções de parafuso 21a e 21 b.

Seções de parafuso 21a e 21b podem ser formadas integradascom seções de parafuso 21c e 21 d como mostrado nas Figuras 6A e 6B. Noentanto, dois elementos de misturação podem também ser providos, umcompreendendo seções de parafuso 21 a e 21b e o outro compreendendoseções de parafuso 21c e 21 d. Elemento de misturação 20 pode correspondera elementos de misturação 12, 13 da segunda seção de misturação D mostradana Figura 5.

Um outro exemplo de um elemento de misturação 24 émostrado nas Figuras 7 A e 7B. Como das seções de parafuso 26a, 26b, 26c e26d, o elemento de misturação 24 é similar ao elemento de misturação 20mostrado nas Figuras 6A e 6B. Seção de parafuso 26a e 26b tem um filete deparafuso positivo e seção de parafuso 26c e 26d tem um filete de parafusonegativo ou parafuso de filete reverso.

Além disso, elemento de misturação 24 difere de elementos demisturação 20 e 15 no espaço anular 27 entre as porções de anel 25 e o tamborda extrusora 1. No exemplo de elemento de misturação 24, a altura dosespaços anulares 27 é cerca de metade da profundidade do filete, isto émetade da diferença entre o diâmetro interno e diâmetro de parafuso externo.O diâmetro das porções de anel 8 deste modo corresponde aproximadamenteà distância de centro das duas árvores uma da outra. O maior diâmetro deporções de anel 25 relativo ao diâmetro de porções de anel 16 de elementos demisturação 20 e 15 provê uma barreira para a fundição. Verificou-se que talbarreira é vantajosa se o elemento de misturação 24 é usado como elementosde misturação 12, 13 na segunda seção de misturação D como mostrado naFigura 5. A barreira provê uma zona de compactação dentro da extrusora emque a pressão do extrudado é elevada no lado de fornecimento de substância.

O seguinte apresenta exemplos em que a mesma dispersãosólida de um ingrediente ativo em um polímero foi produzida por, primeiro, aextrusora com o disposição de parafuso mostrada na Figura 3 como umexemplo comparativo e, segundo, a extrusora com a disposição de parafusomostrada na Figura 5.Exemplo 1

Um extrudado foi preparado a partir dos ingredientes dados naTabela 1.

Tabela 1 Composição de extrusados

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Os ingredientes ativos, o polímero e o agente de deslizamentoforam completamente misturados e o pó resultante foi alimentado naextrusora de parafuso gêmeo (ZSK-40, fabricado por Werner & Pfleiderer,Alemanha). A configuração de parafuso compreendeu elementos de filetereverso em adição aos elementos de transporte e é mostrada na Figura 1.

Durante o processo de extrusão, mistura de pó foi fundida. Vácuo foi aplicadopara a mistura no último terço da extrusora. Os parâmetros de processo sãodetalhados Tabela 2. Subseqüente à etapa de extrusão, o material foi formadoem uma calandra e resfriado para revelar uma banda de extrudado em formade lentilha

Tabela 2 Parâmetros de processo

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As propriedades do extrudado foram aceitáveis o que significaque o extrudado pode ser moldado por calandragem.Exemplo 2

Um extrudado foi preparado a partir dos ingredientes dados naTabela 3.Tabela 3 Composição de extrudados

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Os ingredientes ativos, o polímero e o agente de deslizamentoforam completamente misturados e o pó resultante foi alimentado naextrusora de parafuso gêmeo (ZSK-40, fabricadas por Werner& Pfleiderer,Alemanha). A configuração de parafuso compreendeu blocos de amassamentoem adição a elementos de transporte e é mostrada na Figura 3. Osemulsificadores foram alimentados na extrusora por meio de um bombadosadora de líquido. Os emulsificadores foram adicionados em uma posiçãoimediatamente antes do material na extrusora alcançar a primeira seção debloco de amassamento. Durante o processo de extrusão, os emulsificadoreslíquidos foram misturados com o pó e a mistura foi fundida. Vácuo foiaplicado à mistura no último terço da extrusora. Os parâmetros de processoestão detalhados na Tabela 4. Subseqüente à etapa de extrusão, o material foiformado em uma calandra e resfriado para revelar uma banda de extrudadoem forma de lentilha.

Tabela 4 Parâmetros de processo

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Resultados de testes analíticos dos extrusados são dados natabela 5. O teor de lopinavir/ritonavir e o teor de um produto de degradaçãode ritonavir principal foram determinados por HPLC. Teor de água foideterminado por Titulação de Karl-Fischer, e testes para cristalinidade foramconduzidos por DSC.

Tabela 5 Resultados analíticos de extrusados

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Exemplo 3

Exemplo 2 foi repetido. No entanto, os parafusos foramprojetados diferentemente: em vez de blocos de amassamento, compreendiamelementos de misturação. A configuração deste parafuso está descrita naFigura 4. Os blocos de amassamento no parafuso ZSK 40-54 (Figura 3) sãosubstituídos por elementos de misturação com ambas as zonas de misturaçãosendo equivalentes em comprimento. Seção de misturação B compreende umelemento de misturação 15 de acordo com a Figura 5; seção de misturação Dcompreende um elemento de misturação 20 de acordo com Figura 6. Osparâmetros de processo são dados na tabela 6, os resultados analíticos sãodados na tabela 7.

Tabela 6 Parâmetros de processo

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A partir dos resultados na Tabela 5 e Tabela 7 é aparente quedegradação é mais acentuada durante a extrusão com um parafuso suportandoblocos de amassamento que durante uma operação com um parafuso contendoelementos de misturação .

A maior degradação observada com Formulação 2 relativa aFormulação 1 pode ser atribuída aos parâmetros de processo. Para misturarhomogeneamente a maior quantidade de emulsificador na mistura de pó,ambas, velocidade de parafuso e temperatura de extrusão, necessitaram seraumentadas (Tabelas 4 e 6). A maior fonte de energia não apenas levou aoextrudado homogêneo desejado, mas também a um aumento na degradação.Uma vez que um aumento na velocidade de parafuso geralmente ocorre comalgum aprisionamento de ar no extrudado, o vácuo foi aumentado paraFormulação 2. Um maior vácuo, por sua vez, aumenta a energia consumida,contribuindo assim para a misturação melhorada. Outra conseqüência é ummenor teor de água do produto.

Claims

1. Processo para produzir uma dispersão sólida de umingrediente ativo, caracterizado pelo fato de compreender a alimentação doingrediente ativo e um agente formador de matriz a uma extrusora e aformação de um extrudado uniforme, em que a extrusora compreende pelomenos duas árvores rotativas (2), cada uma das árvores (2) portando umapluralidade de elementos de processamento dispostos axialmente um atrás dooutro, os elementos de processamento definindo(i) uma seção de alimentação e transporte (A),(ii) pelo menos uma seção de filete reverso (R; D), e(iii) uma seção de descarga (E),em que os elementos de processamento definindo a seção defilete reverso (R; D) compreendem pelo menos um elemento de filete reverso(14) que é baseado em um elemento de tipo parafuso tendo uma direção detransporte oposta à direção geral de transporte da extrusora.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que os elementos de processamento definindo a seção de filetereverso (R; D) compreendem pelo menos dois elementos de filete reverso (14)e pelo menos um elemento de tipo parafuso de filete positivo (3) que édisposto entre referidos dois elementos de filete reverso.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que os elementos de processamento definindo aseção de alimentação e transporte (A) compreendem elemento de tipoparafuso de filetes positivos (3) e em que o passo do parafuso de referido pelomenos um elemento de filete reverso (14) está em uma faixa de (-0,5) vezes a(-1,5) vezes o passo do parafuso de elementos de tipo parafuso (3) da seção dealimentação e transporte (A) e/ou o elemento(s) de tipo parafuso de filetepositivo) (3) dispostos entre os dois elementos de filete reverso (14).

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de em que os elementos de processamentodefinindo a seção de filete reverso (R; D) compreendem pelo menos trêselementos de filete reverso (14-1 a 14-3), em que pelo menos um elemento detipo parafuso de filete positivo (3) é disposto entre os elementos respectivossucessivos de filete reverso (14).

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que o comprimento dos elemento(s) de tipo parafuso de filetepositivo (3) dispostos entre o segundo e terceiro elementos de filete reverso(14-2, 14-3) está era uma faixa de 1 a 15 vezes o comprimento do(s)elemento(s) de tipo parafuso de filete positivo (3) dispostos entre o primeiro esegundo elementos de filete reverso (14- 1, 14-2).

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que os elementos de processamento definindo aseção de filete reverso (R; D) compreendem pelo menos quatro elementos defilete reverso (14-1 a 14-4), em que pelo menos um elemento de tipo parafusode filete positivo é disposto entre os elementos respectivos sucessivos defilete reverso, e em que os elementos de tipo parafuso de filete positivo (3)dispostos entre elementos sucessivos de filete reverso têm o mesmocomprimento.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de os elementos de processamentocompreendem adicionalmente pelo menos um elemento de misturação (11,-12, 13) que é derivado de um elemento de tipo parafuso, em que o elementode misturação(s) (11, 12, 13) tem/ têm recessos formados no filete doparafuso do elemento tipo parafuso.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que pelo menos um elemento de filete reverso (14) estáposicionado a jusante para o elemento de misturação(s) (11, 12, 13).

9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8,caracterizado pelo fato de que pelo menos um elemento de misturação (11,- 12, 13) tem uma pluralidade de porções de anel concêntrico (16; 25) formadaspor ranhuras voltadas para o elemento de tipo parafuso.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7a 9, caracterizado pelo fato de que pelo menos um elemento de misturação(11, 12, 13) não tem uma área de superfície plana com uma normal que éparalela e oposta à direção geral de transporte.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7a 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos um elemento de misturação(11, 12, 13) não tem uma face que é perpendicular à direção geral detransporte.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7ali, caracterizado pelo fato de que pelo menos um elemento de misturação(11, 12, 13) não tem faces contíguas que são perpendiculares à direção geralde transporte.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7a 12, caracterizado pelo fato de que os elementos de processamento definem(i) uma seção de alimentação e transporte (A),(ii) uma primeira seção de misturação (B),(iii) uma seção de transporte intermediária (C),(iv) uma seção de filete reverso (D), e(v) uma seção de descarga (E),em que os elementos de processamento definindo a primeiraseção de misturação (B) compreendem pelo menos um elemento demisturação (11, 12, 13)eos elementos de processamento definindo a seção defilete reverso (D) compreendem pelo menos um elemento de misturação (11,- 12, 13) e a jusante do mesmo pelo menos um elemento de filete reverso (14).

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos parte do agenteformador de matriz é alimentada para uma tremonha da extrusora e pelomenos um componente selecionado dentre(i) o restante do agente formador de matriz,(ii) um ingrediente ativo,(iii) um aditivo, e(iv) combinações dos mesmos,é introduzido em uma extrusora através de uma abertura (8) notambor da extrusora (1 ) em uma posição a montante de ou em uma seção demisturação (B) ou seção de filete reverso (R; D).

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que o pelo menos um componente é introduzido em umaextrusora em uma posição em ou próximo da junção da seção de alimentaçãoe transporte e uma seção de misturação (B) ou seção de filete reverso (R; D).

16. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15,caracterizado pelo fato de que o menos um componente é líquido ouliqüefeito.

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-14 a 16, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um componentecompreende um tensoativo farmaceuticamente aceitável.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo é disperso emum polímero em um estado de uma solução sólida .

19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o agente formador de matrizcompreende um polímero farmaceuticamente aceitável.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que o polímero farmaceuticamente aceitável é selecionado dentreo grupo consistindo de homopolímeros de N-vinil lactamas, copolímeros deuma N-vinil lactama e um ou mais comonômeros selecionados dentremonômeros contendo nitrogênio e monômeros contendo oxigênio, ésteres decelulose e éteres de celulose, óxidos de polialquileno de peso molecularelevado, poliacrilatos e polimetacrilatos, oligo- e polissacarídeos, poli(ácidoshidroxi), ou misturas dos mesmos.

21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o agente formador de matrizcompreende um membro selecionado dentre polióis, ceras e lipídeos.

22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender alimentarpelo menos um aditivo selecionado dentre o grupo consistindo de reguladoresde fluxo; lubrificantes, cargas, desintegrantes, plastificantes, estabilizadoresou conservantes na extrusora.

23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o extrudado é diretamenteconformado em uma forma de dosagem.

24. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que a conformação é realizada por calandragem, moldagem porinjeção ou extrusão de perfil.

25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender triturar oextrudado solidificado.

26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de adicionalmente compreender comprimir referido produto dedispersão sólida em um comprimido ou carregar referido produto de dispersãosólida em um envoltório de cápsula.

27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de adicionalmente compreender aplicar um revestimento de películaao comprimido.