BRPI0708737A2 - mÉtodo de prevenÇço ou reduÇço do risco ou incidÊncia de cÂncer utilizando-se peptÍdeos baseados na proteÍna na cadeia neural - Google Patents

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Abstract

MÉTODO DE PREVENÇçO OU REDUÇçO DO RISCO OU INCIDÊNCIA DE CÂNCER UTILIZANDO-SE PEPTÍDEOS BASEADOS NA PROTEÍNA DA CADEIA NEURAL. A invenção aqui revelada está voltada para métodos de prevenção ou redução do risco ou incidência de câncer em um tecido, glândula, órgão ou outra massa celular de um mamífero pela remoção ou destruição de células indesejadas utilizando-se compostos contendo ou baseados em peptídeos de uma Proteína da Cadeia Neural.

Description

Patente de Invenção para "MÉTODO DEPREVENÇÃO OU REDUÇÃO DO RISCO OUINCIDÊNCIA DE CÂNCER UTILIZANDO-SE PEPTÍDEOSBASEADOS NA PROTEÍNA DA CADEIA NEURAL
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
1. Campo das Concretizações
As concretizações incluem métodos paraprevenir ou reduzir o risco ou incidência de câncer em um tecido,glândula, órgão ou outra massa celular de um mamífero pelaadministração de compostos contendo ou baseados nos peptídeosdescritos adiante. O método inclui, sem a isto se limitar,administrar os compostos por via intramuscular, oral, intravenosa,intraperitonial, intracerebral (intraparenquimal),intracerebroventricular, intralesional, intraocular, intraarterial,intratecal, intratumoral, intranasal, tópica, transdérmica,subcutânea ou intradérmica, quer isoladamente ou conjugados aum veículo.
2. Descrição da Técnica Relacionada
O câncer é a segunda maior causa de morte nosEstados Unidos. Apesar dos avanços recentes, a incidência decâncer por 100.000 habitantes na população dos EUA não sofreunenhuma queda drástica desde 1950. Muitos dos cânceres sãodifíceis de tratar, principalmente se o câncer tiver semetastatizado. Um dos aspectos mais devastadores do câncer é apropensão que as células de neoplasmas malignos têm em sedisseminar do seu local primário e se metastatizarem em órgãosdistantes. Não obstante os avanços no tratamento cirúrgico deneoplasmas primários e nas terapias agressivas, muitos pacientescom câncer morrem em conseqüência de doenças metastáticas.
A prevenção e a redução de risco constituemuma importante estratégia na redução do número de vítimas docâncer. Sendo assim, persiste a urgente necessidade de métodospara prevenir ou reduzir o risco de se desenvolver câncer.
Os métodos para prevenir ou reduzir o risco dese câncer podem estar direcionados à população geral em risco,ou a subpopulações específicas tendo sido identificadas como derisco mais elevado como conseqüência de uma pré-disposiçãogenética a certos cânceres, de escolhas de estilos de vida, comofumar cigarros ou hábitos alimentares, tratamento médicos comoa imunossupressão, exposição a agentes carcinógenos noambiente, como vírus, substâncias químicas, medicamentos eradiação, ou fatores relacionados à idade, como níveis hormonais.
Um método para prevenir ou reduzir o risco dese contrair câncer em um tecido, glândula ou órgão em umpaciente em risco consiste em remover ou reduzir o tamanho dotecido, glândula ou órgão. Por exemplo, mulheres portadores demutações genéticas específicas do gene BRCAl ou BRCA2 estãosob grande risco de desenvolver câncer de mama e de ovário. Aremoção das mamas por meio da mastectomia profilática é umadas estratégias utilizadas para reduzir o risco de cânceres demama nas mulheres sob alto risco decorrente dessas mutações(Plast Reconstr Surg. 2005; 115:891-909 "Prophylacticmastectomy: indications, options, and reconstructivealternatives"; Cochrane Database Syst Rev. 2004; CD002748"Prophylactic mastectomy for the prevention of breast câncer").Supõe-se que muitos dos cânceres humanos envolvam mutaçõesgenéticas hereditárias que aumentam o risco de se contrair câncerao longo da vida. Outras mutações genéticas identificadasincluem as dos genes p53 e RB1. É possível antever com razoávelmargem de segurança que tais outras mutações genéticas serãoidentificadas no futuro e que a remoção ou redução no tamanhodo tecido sob risco de câncer nos indivíduos portadores dessasmutações específicas será uma estratégia viável na prevenção ouredução do risco de câncer.
A redução do tamanho de um tecido, glândulaou órgão é capaz, por si só, de reduzir o risco de se contraircâncer. Por exemplo, há indícios de que a cirurgia de redução demama eletiva (mamoplastia de redução) reduz o risco de câncerde mama {Plast Reconstr Surg. 2004; 113:2104-10 "Breastreduction surgery and breast câncer risk: does reductionmammaplasty have a role in primary prevention strategies forwomen at high risk of breast câncer?"; Câncer, 2001 ; 91 :478-83"Breast câncer risk in relation to amount of tissue removed duringbreast reduction operations in Sweden."; Plast Reeonstr Surg.1999; 103:1674-81 "A cohort study of breast câncer risk in breastreduction patients"); e de que a remoção de tecido prostático pelaTURP (ressecção transuretral da próstata) no tratamento dahiperplasia benigna da próstata (BPH) reduz o risco de câncer depróstata (Câncer. 2003; 98:1727-34 "Prostate carcinoma risksubsequent to diagnosis of benign prostatic hyperplasia: apopulation-based cohort study in Sweden").
Há a óbvia necessidade de um agente eficaz queseja capaz de destruir, e, portanto, facilitar a remoção específicado sítio profilático, ou redução no tamanho dos tecidos, glândulas,órgãos e outras massas celulares sob risco de câncer, e que aomesmo tempo tenha efeitos majoritariamente locais e o mínimode toxicidade sistêmica, ou mesmo ausência desta. Classes desses tipos de agentes são reveladas nos pedidos de patente USpendentes de N. de série 10/092,934, intitulada: "Methods ofTreating Tumors and Related Conditions Using Neural ThreadProteins", N. de série 10/153,334, intitulada: "Peptides EffectiveIn The Treatment Of Tumors And Other Conditions RequiringThe Removal Or Destruction Of Cells"; N. de série 10/198,069,intitulada: "Peptides Effective In The Treatment Of Tumors AndOther Conditions Requiring The Removal Or Destruction OfCells"; de N. de série 10/198,070, intitulada: "Peptides EffectiveIn The Treatment Of Tumors And Other Conditions RequiringThe Removal Or Destruction Of Cells", de N. de série 10/294,891intitulada: "Peptides Effective In The Treatment Of Tumors AndOther Conditions Requiring The Removal Or Destruction OfCells"; e de N. de série 10/920,313 intitulada: "Peptides EffectiveIn The Treatment Of Tumors And Other Conditions RequiringThe Removal Or Destruction Of Cells", e no pedido de patenteUS provisório de N. de série 11/680,119 "Peptides Effective inthe Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring theRemoval or Destruction of Cells", cujas revelações sãoincorporadas na íntegra ao presente documento a título dereferência.
SUMÁRIO DAS CONCRETIZAÇÕES
As presentes concretizações incluem métodospara prevenir ou reduzir o risco de câncer em um paciente pelaadministração de um composto contendo ou baseado em um oumais dos peptídeos descritos nesta patente ("PeptídeosEspecíficos") a um tecido, glândula, órgão ou outra massa celularde um mamífero de modo a destruir, reduzir ou remover célulasindesejadas no tecido visado. O método de preferência reduz orisco de câncer de mama, câncer de próstata, câncer de ovário ecarcinoma tonsilar, mais preferivelmente, câncer de próstata. Opaciente preferido para os métodos da presente invenção é umpaciente humano sob risco de desenvolver câncer, em especialcâncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinomatonsilar, ou uma combinação destes. Em uma concretizaçãopreferida, o paciente é um homem identificado comoapresentando um risco relativamente elevado de câncer depróstata. O elevado risco de câncer de próstata pode estar baseadoem fatores de risco, como o nível de PSA.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS
As concretizações se referem a um método parareduzir o risco de câncer em um paciente mamífero pela remoçãoou redução do tamanho do tecido, glândula, órgão ou massacelular sob risco de câncer pela administração de um compostocontendo um ou mais dos peptídeos descritos adiante ("PeptídeosEspecíficos"). Como usado neste documento, reduzir o risco ouincidência inclui diminuir a probabilidade ou incidência de umaindicação, doença ou distúrbio para um paciente comparado auma população de controle relevante, por exemplo, não tratada,ou no mesmo paciente antes do tratamento de acordo com ainvenção. O risco ou incidência reduzido pode incluir retardar ouprevenir o princípio de uma indicação, doença ou distúrbio. Orisco ou incidência também pode ser reduzido caso a gravidade deuma indicação, doença ou distúrbio seja reduzida a um nível quenão seja de relevância clínica. Isto é, a indicação, doença oudistúrbio pode estar presente, mas a um nível que não coloque emrisco a vida, as atividades e/ou o bem estar do paciente. Porexemplo, um pequeno tumor pode regredir e desaparecer, oupermanecer estático. De preferência, não ocorre a formação detumor. Em certas circunstâncias, a ocorrência do distúrbio éreduzida a tal ponto que o paciente não apresenta nenhum sinal daindicação, doença ou distúrbio durante e/ou após o período detratamento.
Os termos e expressões utilizados aqui sãodefinidos como apresentado a seguir, salvo indicação emcontrário. Ao longo de toda a descrição, as formas singulares"um", "uma", "o" e "a" incluem referência plural, salvo expressoclaramente ao contrário pelo contexto.Peptídeos Específicos
A expressão "Peptídeo Específico" refere-se aum peptídeo ou outra composição da matéria reivindicada em umou mais dos seguintes pedidos de patente US: N. de Série10/092,934, intitulada: "Methods of Treating Tumors and RelatedConditions Using Neural Thread Proteins", N. de série.10/153,334, intitulada: "Peptides Effective In The Treatment OfTumors And Other Conditions Requiring The Removal OrDestruction Of Cells"; N. de Série 10/198,069, intitulada:"Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And OtherConditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells"; N.de série 10/198,070, intitulada: "Peptides Effective In TheTreatment Of Tumors And Other Conditions Requiring TheRemoval Or Destruction Of Cells", N. de série 10/294,891,intitulada: "Peptides Effective In The Treatment Of Tumors AndOther Conditions Requiring The Removal Or Destruction OfCells"; e N. de série 10/920,313 intitulada: "Peptides Effective InThe Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring TheRemoval Or Destruction Of Cells", e no pedido de patente USprovisório pendente de N. de série 11/680,119, "PeptidesEffective in the Treatment of Tumors and Other ConditionsRequiring the Removal or Destruction of Cells". As revelações decada uma dessas patentes são incorporadas a este documento naíntegra e a título de referência.
As concretizações da presente invençãobaseiam-se na aplicação de Peptídeos Específicos, os quais sãocapazes de remover, destruir e/ou eliminar células indesejadaspara a prevenção ou redução do risco de câncer. Os aminoácidosou resíduos de aminoácidos descritos no presente documentopodem ser referenciados segundo o código padronizado de umaou três letras apresentado na tabela abaixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 9</column></row><table>
A expressão "Peptídeo Específico" tambéminclui os peptídeos específicos representados pelas seguintesseqüências de aminoácidos:1) SEQ ID NO. 1: MEFSLLLPRLECNGA ouMet-Glu-Phe-Ser-Leu-Leu-Leu-Pro-Arg-Leu-Glu-Cys-Asn-Gly-Ala
2) SEQ ID NO. 2: GAISAHRNLRLPGSS ouGly-Ala-Ile-Ser-Ala-His-Arg-Asn-Leu-Arg-Leu-Pro- Gly-Ser-Ser
3) SEQ ID NO. 3: DSPASASPVAGITGMCTou Asp-Ser-Pro-Ala- Ser-Ala-Ser-Pro-Val-Ala-Gly-Ile-Thr-Gly-Met-Cys-Thr
4) SEQ ID NO.4: MCTHARLI LYFFLVEM ou Met-Cys-Thr-His-Ala-Arg-Leu-Ile-Leu-Tyr-Phe-Phe-Leu-Val-
Glu-Met
5) SEQ ID NO.5: YFFLVEMEFLH ou Tyr-Phe-Phe-Leu-Val-Glu-Met-Glu-Phe-Leu-His
6) SEQ ID NO.6: VGQAGLELPTS ou Val-Gly-Gln-Ala-Gly-Leu-Glu-Leu-Pro-Thr-Ser
7) SEQ ID NO.7: DDPSVSASQSARYRTGHou Asp-Asp-Pro-Ser-Val-Ser-Ala-Ser-Gln-Ser-Ala-Arg-Tyr-Arg-Thr-Gly-His
8) SEQ ID NO.8: TGHHARLCLANFCG ouThr-Gly-His-His-Ala-Arg-Leu-Cys-Leu-Ala-Asn-Phe-Cys-Gly
9) SEQ ID NO.9: ANFCGRNRVSLMCPSWSou Ala-Asn-Phe-Cys-Gly-Arg-Asn-Arg-Val-Ser-Leu-Met-Cys-Pro-Ser-Trp-Ser
10) SEQ ID NO.IO:PELKQSTCLSLPKCWDYRR ou Pro-Glu-Leu-Lys-Gln-Ser-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg11) SEQ ID NO. 11 :LKQSTCLSLPKCWDYRR ou Leu-Lys-Gln-Ser-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
12) SEQ ID NO. 12: STCLSLPKCWDYRR ouSer-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
13) SEQ ID NO. 13: LSLPKCWDYRR ou Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
14) SEQ ID NO. 14: KCWDYRRAAVPGL ouLys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu
15) SEQ ID NO. 15:KCWD YRRAA VPGLFILFFL ou Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu-Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu
16) SEQ ID NO.16:KCWDYRRAAVPGLFILFFLRHRCP ou Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu-Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro
17) SEQ ID NO. 17:KCWDYRRAAVPGLFILFFLRHRCPTLTQDEVQWCDHSS ouLys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu-Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu-Thr-Gln-Asp-Glu-Val-Gln-Trp-Cys-Asp-His-Ser-Ser
18) SEQ ID NO. 18: WDYRR ou Trp-Asp-Tyr-
Arg-Arg
19) SEQ ID NO. 19: FILFFLRHRCPTL ou Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu20) SEQ ID NO.20:FILFFLRHRCPTLTQDEVQWCDHSS ou Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu-Thr-Gln-Asp-Glu-Val-Gln-Trp-Cys-Asp-His-Ser-Ser
21) SEQ ID NO.21 :HRCPTLTQDEVQWCDHSSLQPSTPEIKHP ou His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu-Thr-Gln-Asp-Glu-Val-Gln-Tφ-Cys-Asp-His-Ser-Ser-Leu-Gln-Pro-Ser-Thr-Pro-Glu-Ile-Lys-His-Pro
22) SEQ ID NO.22: PASASQ VAGTKDM Hou Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Val-Ala-Gly-Thr-Lys-Asp-Met-His
23) SEQ ID NO.23: DMHHYTWLIFIFIFNFLRou Asp-Met-His-His-Tyr-Thr-Trp-Leu-Ile-Phe-Ile-Phe-Ile-Phe-Asn-Phe-Leu-Arg
24) SEQ ID N0.24:HYTWLIFIFIFNFLRQSLN ou His-Tyr-Thr-Trp-Leu-Ile-Phe-Ile-Phe-Ile-Phe-Asn-Phe-Leu-Arg-Gln-Ser-Leu-Asn
25) SEQ ID N0.25:SVTQAGVQWRNLGSLQPLPPGFKLFSCPSLLSSWD YRRPPRLANF ou Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp-Arg-Asn-Leu-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Pro-Pro-Gly-Phe-Lys-Leu-Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Pro-Pro-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe
26) SEQ ID NO.26:PGFKLFSCPSLLSSWDYRR ou Pro-Gly-Phe-Lys-Leu-Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg27) SEQ ID Ν0.27:FKLFSCPSLLSSWDYRRPPRLANF ou Phe-Lys-Leu-Phe-Ser-Cys-Pro-S er-Leu-Leu- S er- S er-Trp-Asp-Ty r-Arg-Arg-Pro-Pro-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe
28) SEQ ID NO.28: FSCPSLLSSWDYRR ouPhe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
29) SEQ ID NO.29: SLLSSWDYRR ou Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
30) SEQ ID NO.30: SSWDY ou Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr
31) SEQ ID NO.31 : SSWDYRR ou Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
32) SEQ ID N0.32:SSWDYRRPPRLANFFVFL VEMGFTM ou Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Pro-Pro-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Phe-Vat-Phe-Leu-Val-Glu-Met-Gly-Phe-Thr-Met
33) SEQ ID NO.33: FVF LVE M G FTM ouPhe-Val-Phe-Leu-Val-Glu-Met-Gly-Phe-Thr-Met
34) SEQ ID NO.34:MGFTMF ARLILISGPCDLPASAS ou Met-Gly-Phe-Thr-Met-Phe-Ala-Arg-Leu-Ile-Leu-Ile-Ser-Gly-Pro-Cys-Asp-Leu-Pro-Ala-Ser-Ala-Ser
35) SEQ ID NO.35: ISGPC ou Ile-Ser-Gly-Pro-Cys36) SEQ ID NO.36: DLPASASQSAG ITGVSHou Asp-Leu-Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Ser-Ala-Gly-Ile-Thr-Gly-Val-Ser-His
37) SEQ ID NO.37: GVSHHARLIFNFCLFEMou Gly-Val-Ser-His-His-Arg-Leu-Ile-Phe-Asn-Phe-Cys-Leu-Phe-Glu-Met
38) SEQ ID NO.38: NFCLFEMESH ou Asn-Phe-Cys-Leu-Phe-Glu-Met-Glu-Ser-His
39) SEQ ID NO.39:SVTQAGVQWPNLGSLQPLPPGLKRFSCLSLPSSWD YGHLPPHPANF ou Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp-Pro-Asn-Leu-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Pro-Pro-Gly-Leu-Lys-Arg-Phe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly-His-Leu-Pro-Pro-His-Pro-Ala-Asn-Phe
40) SEQ ID N0.40:PPGLKRFSCLSLPSSWDYG ou Pro-Pro-Gly-Leu-Lys-Arg-Phe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly
41) SEQ ID NO.41 : FSCLSLPSSWDYGH ouPhe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly-His
42) SEQ ID N0.42: LSLPSSWDY ou Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly
43) SEQ ID N0.43:SSWDYGHLPPHPANFCIFIRGGVSPYLSGWSQTPDLR ouSer-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly-His-Leu-Pro-Pro-His-Pro-Ala-Asn-Phe-Cys-Ile-Phe-Ile-Arg-Gly-Gly-Val-Ser-Pro-Tyr-Leu-Ser-Gly-Trp-Ser-Gln-Thr-Pro-Asp-Leu-Arg44) SEQ ID Ν0.44:PGFFKLFSCPSLLSSWDYRR ou Pro-Gly-Phe-Phe-Lys-Leu-Phe- S er-Cy s-Pro-Ser-Leu-Leu- S er- S er-Trp-Asp-Ty r- Arg- Arg
45) SEQ ID N0.45:PELKQSTCLSLPKCWDYRR ou Pro-Glu-Leu-Lys-GIn-Ser-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Tφ-Asp-Tyr-Arg-Arg
46) SEQ ID N0.46:PPGLKRFSCLSLPSSWDYG ou Pro-Pro-Gly-Leu-Lys-Arg-Phe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly
47) SEQ ID N0.47: FSCLSLPSSWDYGH ouPhe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly-His
48) SEQ ID N0.48: STCLSLPKCWDYRR ouSer-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
49) SEQ ID N0.49: FSCPSLLSSWDYRR ouPhe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
50) SEQ ID NO.50: LSLPSSWDY ou Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly
51) SEQ ID NO.51 : LSLPKCWDYRR ou Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
52) SEQ ID NO.52: SLLSSWDYRR ou Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg
53) SEQ ID NO.53: LPSSWDYRR ou Leu-Pro-S er- S er-Trp-Asp-Ty r- Arg-Arg
54) SEQ ID NO.54: SSWDYRR ou Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg55) SEQ ID NO.55: SSWDY ou Ser-Ser-Trp-
Asp-Tyr
56) SEQ ID NO.56: SSWDYRRFIILFFL ouSer-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Phe-Ile-Leu-Phe-Phe-Leu
57) SEQ ID NO.57: WDYRRFIFNFL ou Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Phe-Ile-Phe-Asn-Phe-Leu
58) SEQ ID NO.58: FNFCLF ou Phe-Asn-Phe-
Cys-Leu-Phe
59) SEQ ID NO.59: FIFNFL ou Phe-Ile-Phe-
Asn-Phe-Leu
60) SEQ ID NO.60: PASASPVAGITGM ouPro-Ala-Ser-Ala-Ser-Pro-Val-Ala-Gly-Ile-Thr-Gly-Met
61) SEQ ID NO.61 : PASASQVAGTKDM ouPro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Val-Ala-Gly-Thr-Lys-Asp-Met
62) SEQ ID NO.62: PASASQSAGITGV ouPro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Ser-Ala-Gly-Ile-Thr-Gly-Val
63) SEQ ID NO.63: PASASPVAG ou Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Pro-Val-AIa-GIy
64) SEQ ID NO.64: FFLVEM ou Phe-Phe-Leu-
Val-Glu-Met
65) SEQ ID NO.65: SVTQAGVQW ou Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp
66) SEQ ID NO.66: IDQQVLSRIKLEIKRCLou Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu67) SEQ ID Ν0.67: LSRIKLEIK ou Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys
68) SEQ ID NO.68:GDHGRPNLSRLKLAIKYEVKKM ou Gly-Asp-His-Gly-Arg-Pro-Asn-Leu-Ser-Arg-Leu-Lys-Leu-Ala-Ile-Lys-Tyr-Glu-Val-Lys-Lys-Met
69) SEQ ID NO.69: QQSIAVKFLAVFGVSIou GIn-GIn-SeMIe-AIa-Val-Lys-Phe-Leu-Ala-Val-Phe-Gly-Val-Ser-Ile
70) SEQ ID NO.70:GLLFPVFSVCYLIAPKSPLGL ou Gly-Leu-Leu-Phe-Pro-Val-Phe-Ser-Val-Cys-Tyr-Leu-Ile-Ala-Pro-Lys-Ser-Pro-Leu-Gly-Leu
71) SEQ ID NO. 71 : MMVCWNREGKWVYF I ou Met-Met-Val-Cys-Trp-Asn-Arg-Phe-Gly-Lys-Trp-Val-Tyr-Phe-Ile
72) SEQ ID NO. 72: SAIFNFGPRYLYHGV ouSer-Ala-Ile-Phe-Asn-Phe-Gly-Pro-Arg-Tyr-Leu-Tyr-His-Gly-Val
73) SEQ ID NO. 73: PFYFLILVRIISFLI ouPro-Phe-Tyr-Phe-Leu-Ile-Leu-Val-Arg-Ile-Ile-Ser-Phe-Leu-Ile
74) SEQ ID NO. 74: GDMEDVLLNCTLLKRou Gly-Asp-Met-Glu-Asp-Val-Leu-Leu-Asn-Cys-Thr-Leu-Leu-Lys-Arg
75) SEQ ID NO. 75: SSRFREWGALVCSMDou Ser-Ser-Arg-Phe-Arg-Phe-Trp-Gly-Ala-Leu-Val-Cys-Ser-Met-Asp76) SEQ ID NO. 76: SCRFSRVAVTYRFIT ouSer-Cys-Arg-Phe-Ser-Arg-Val-Ala-Val-Thr-Tyr-Arg-Phe-Ile-Thr
77) SEQ ID NO. 77: LLNIPSPAVWMARNTou Leu-Leu-Asn-Ile-Pro-Ser-Pro-Ala-Val-Trp-Met-Ala-Arg-Asn-Thr
78) SEQ ID NO. 78: MAQSRLTATSASRVQou Met-Ala-Gln-Ser-Arg-Leu-Thr-Ala-The-Ser-Ala-Ser-Arg-Val-Gln
79) SEQ ID NO. 79: AILLSQPPKQLGLRA ouAla-Ile-Leu-Leu-Ser-Gln-Pro-Pro-Lys-Gln-Leu-Gly-Leu-Arg-Ala
80) SEQ ID NO. 80: PANTPLI FVFSLEAG ouPro-Ala-Asn-Thr-Pro-Leu-Ile-Phe-Val-Phe-Ser-Leu-GIu-AIa-GIy
81) SEQ ID NO. 81 : FHHICQAGLKLLTSGou Phe-His-His-Ile-Cys-Gln-Ala-Gly-Leu-Lys-Leu-Leu-Thr-Ser-Gly
82) SEQ ID NO. 82: DPPASAFQSAG ITGVou Asp-Pro-Pro-Ala-Ser-Ala-Phe-Gln-Ser-Ala-Gly-Ile-Thr-Gly-Val
83) SEQ ID NO. 83: SHLTQPANLDKKICS ouSer-His-Leu-Thr-Gln-Pro-Ala-Asn-Leu-Asp-Lys-Lys-Ile-Cys-Ser
84) SEQ ID NO. 84:NGGSCYVAQAGLKLLASCNPSK ou Asn-Gly-Gly-Ser-Cys-Tyr-Val-Ala-Gln-Ala-Gly-Leu-Lys-Leu-Leu-Ala-Ser-Cys-Asn-Pro-Ser-Lys85) SEQ ID NO. 85: MWTLKSSLVLLLCLTou Met-Trp-Thr-Leu-Lys-Ser-Ser-Leu-Val-Leu-Leu-Leu-Cys-Leu-Thr
86) SEQ ID NO. 86: CSYAFMFSSLRQKTS ouCys-Ser-Tyr-Ala-Phe-Met-Phe-Ser-Ser-Leu-Arg-Gln-Lys-Thr-Ser
87) SEQ ID NO. 87: EPQGKVPCGEHFRTRou Glu-Pro-Gln-Gly-Lys-Val-Pro-Cys-Gly-Glu-His-Phe-Arg-Ile-Arg
88) SEQ ID NO. 88: QNLPEHTQGWLGSKWou Gln-Asn-Leu-Pro-Glu-His-Thr-Gln-Gly-Trp-Leu-Gly-Ser-Lys-Trp
89) SEQ ID NO. 89: LWLLFAWPFVILKC ouLeu-Trp-Leu-Leu-Phe-Ala-Val-Val-Pro-Phe-Val-Ile-Leu-Lys-Cys
90) SEQ ID NO. 90: QRDSEKNKVRMAPFFou Gln-Arg-Asp-Ser-Glu-Lys-Asn-Lys-Val-Arg-Met-Ala-Pro-Phe-Phe
91) SEQ ID NO. 91 : LHHIDSISGVSGKRMFou Leu-His-His-Ile-Asp-Ser-Ile-Ser-Gly-Val-Ser-Gly-Lys-Arg-Met-Phe
92) SEQ ID NO. 92: EAYYTMLHLPTTNRPou Glu-Ala-Tyr-Tyr-Thr-Met-Leu-His-Leu-Pro-Thr-Thr-Asn-Arg-Pro
93) SEQ ID NO. 93: KIAHCILFNQPHSPR ouLys-Ile-Ala-His-Cys-Ile-Leu-Phe-Asn-Gln-Pro-His-Ser-Pro-Arg94) SEQ ID NO. 94: SNSHSHPNPLKLHRR ouSer-Asn-Ser-His-Ser-His-Pro-Asn-Pro-Leu-Lys-Leu-His-Arg-Arg
95) SEQ ID NO. 95: SHSHNRPRAYILITI ouSer-His-Ser-His-Asn-Arg-Pro-Arg-Ala-Tyr-Ile-Leu-Ile-Thr-Ile
96) SEQ ID NO. 96: LPSKLKLRTHSQSHH ouLeu-Pro-Ser-Lys-Leu-Lys-Leu-Arg-Thr-His-Ser-Gln-Ser-His-His
97) SEQ ID NO. 97:NPLSRTSNSTPTNSFLMTSSKPR ou Asn-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Ser-Asn-Ser-Thr-Pro-Thr-Asn-Ser-Phe-Leu-Met-Thr-Ser-Ser-Lys-Pro-Arg
98) SEQ ID NO. 98: SSSLGLPKCWDYRHFou Ser-Ser-Ser-Leu-Gly-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-His-Glu
99) SEQ ID NO. 99: LLSLALMINFRVMACou Leu-Leu-Ser-Leu-Ala-Leu-Met-Ile-Asn-Phe-Arg-Val-Met-Ala-Cys
100) SEQ ID NO. 100: TFKQHIELRQKISIVou Thr-Phe-Lys-Gln-His-Ile-Glu-Leu-Arg-Gln-Lys-Ile-Ser-Ile-Val
101) SEQ ID NO. 101 :
PRKLCCMGPVCPVKI ou Pro-Arg-Lys-Leu-Cys-Cys-Met-Gly-Pro-Val-Cys-Pro-Val-Lys-Ile
102) SEQ ID NO. 102: ALLTINGHCTWLPASou Ala-Leu-Leu-Thr-Ile-Asn-Gly-His-Cys-Thr-Trp-Leu-Pro-Ala-Ser103) SEQ ID NO. 103: MFVFCLILNREKIKGou Met-Phe-Val-Phe-Cys-Leu-Iie-Leu-Asn-Arg-Glu-Lys-Ile-Lys-Gly
104) SEQ ID NO. 104: GNSSFFLLSFFFSFQou Gly-Asn-Ser-Ser-Phe-Phe-Leu-Leu-Ser-Phe-Phe-Phe-Ser-Phe-Gln
105) SEQ ID NO. 105:NCCQCFQCRTTEGYA ou Asn-Cys-Cys-Gln-Cys-Phe-Gln-Cys-Arg-Thr-Thr-Glu-Gly-Tyr-Ala
106) SEQ ID NO. 106:VFCFYCLVDKAAFECWWFYSFDT ou Val-Glu-Cys-Phe-Tyr-Cys-Leu-Val-Asp-Lys-Ala-Ala-Phe-Glu-Cys-Trp-Trp-Phe-Tyr-Ser-Phe-Asp-Thr
107) SEQ ID NO. 107:MEPHTVAQAGVPQHD ou Met-Glu-Pro-His-Thr-Val-Ala-Gln-Ala-Gly-Val-Pro-Gln-His-Asp
108) SEQ ID NO. 108: LGSLQSLLPRFKRFSou Leu-Gly-Ser-Leu-Gln-Ser-Leu-Leu-Pro-Arg-Phe-Lys-Arg-Phe-Ser
109) SEQ ID NO. 109: CLILPKIWDYRNMNTou Cys-Leu-Ile-Leu-Pro-Lys-Ile-Trp-Asp-Tyr-Arg-Asn-Met-Asn-Thr
110) SEQ ID NO. 110:ALIKRNRYTPETGRKS ou Ala-Leu-Ile-Lys-Arg-Asn-Arg-Tyr-Thr-Pro-Glu-Thr-Gly-Arg-Lys-Ser111) SEQ ID NO. 111 : IDQQVLSRI ou Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile
112) SEQ ID NO. 112:KLEIKRCL ou Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu
113) SEQ ID NO. 113: VLSRIK ou Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys
114) SEQ ID NO. 114: RIKLEIK ou Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys
115) SEQ ID NO. 115: VLSRIKLEIKRCL ouVal-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu; e
116) SEQ ID NO. 116: IDQQVLSRIKLEI ouIle-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile.
A expressão "Peptídeo Específico", como usadaneste documento, refere-se aos peptídeos listados acima, e incluihomólogos, derivados, variantes, proteínas de fusão e peptídeosmiméticos de tais peptídeos, salvo indicação em contrário pelocontexto. A expressão "Peptídeo Específico" também inclui (sema isto se limitar) os peptídeos listados especificamente nospedidos de patente US de N. de série 10/092,934, 10/153334,10/198,069, 10/198,070, 10/294,891, 10/920,313 e 11/680,119.
O termo "fragmento" refere-se a uma proteínaou polipeptídeo que consiste de uma subseqüência contínua daseqüência de aminoácidos de uma proteína ou peptídeo e incluifragmentos de ocorrência natural, como variantes deprocessamento (,splicing) e fragmentos originados da atividade daprotease in vivo de ocorrência natural. Tal fragmento pode sertruncado no terminal amino, no terminal carbóxi e/ouinternamente (tal como por splicing natural). Tais fragmentospodem ser preparados com ou sem uma metionina aminoterminal. O termo "fragmento" inclui fragmentos, sejam elesidênticos ou diferentes, da mesma proteína ou peptídeo, com umaseqüência de aminoácidos contígua em comum ou não, unidosuns aos outros, seja diretamente ou através de um peptídeo deligação. Os versados na técnica também serão capazes deselecionar um fragmento adequado para uso nas concretizaçõessem experimentação indevida utilizando-se as diretrizes eprocedimentos delineados neste documento.
O termo "variante" refere-se a uma proteína oupolipeptídeo no qual uma ou mais aminoácidos, deleções e/ouinserções de aminoácidos estão presentes se comparado àseqüência de aminoácidos de uma proteína ou peptídeo e incluivariantes alélicas de ocorrência natural ou variantes de splicingalternativas de uma proteína ou peptídeo. O termo "variante"inclui a substituição de um ou mais aminoácidos em umaseqüência de peptídeos por aminoácidos similares ou homólogosou aminoácidos dissimilares. Há muitas escalas pelas quais osaminoácidos podem ser classificados como similares ouhomólogos. (Gunnar von Heijne, Sequence Analysis in MolecularBiology, p. 123-39 (Academic Press, New York, N.Y. 1987.)Variantes preferidas incluem substituições de alanina em uma oumais das posições de aminoácidos. Outras substituições preferidasincluem substituições conservadores, que têm pouco ou nenhumefeito sobre a carga líquida, polaridade ou hidrofobicidade geralda proteína. Substituições conservadores são apresentadas naTabela 2 a seguir.
Tabela 2 - Substituições de Aminoácidos
Conservadoras
<formula>formula see original document page 24</formula><table>table see original document page 25</column></row><table>
Outras variantes podem consistir desubstituições de aminoácidos menos conservadores, como porexemplo, selecionar resíduos que diferem de forma maisexpressiva quanto ao seu efeito sobre manter (a) a estrutura{backbone) de polipeptídeo na área da substituição, por exemplo,como uma conformação em lâmina ou helicoidal, (b) a carga ouhidrofobicidade da molécula no sítio-alvo, ou (c) a massa dacadeia lateral. As substituições que, em geral, espera-se ter umefeito mais significativo sobre a função são aquelas nas quais (a) aglicina e/ou prolina é substituída por outro aminoácido ou édeletada ou inserida; (b) um resíduo hidrófilo, por exemplo, serilou treonil, substitui (ou é substituído por) um resíduo hidrófobo,por exemplo, leucil, isoleucil, fenilalanil, valil ou alanil; (c) umresíduo de cisteína substitui (ou é substituído por) qualquer outroresíduo; (d) um resíduo contendo uma cadeia lateraleletropositiva, por exemplo, lisil, arginil, ou histidil, substitui (oué substituído por) um resíduo contendo uma carga eletronegativa,por exemplo, glutamil ou aspartil; ou (e) um resíduo contendouma cadeia lateral volumosa, por exemplo, fenilalanina, substitui(ou é substituído por) um que não tenha tal cadeia lateral, porexemplo, glicina. Outras variantes incluem aquelas projetadastanto para gerar um novo sítio (ou sítios) de glicosilação e/oufosforilação quanto aquelas projetada para deletar um sítio (ousítios) de glicosilação e/ou fosforilação existente. As variantesincluem pelo menos uma substituição de aminoácido em um sítiode glicosilação, um sítio de clivagem proteolítico e/ou um resíduode cisteína. As variantes também incluem proteínas e peptídeoscom resíduos de aminoácidos adicionais antes ou após aseqüência de aminoácidos de proteína ou peptídeo nos peptídeosde ligação. Por exemplo, um resíduo de cisteína pode seradicionado tanto no terminal amino quanto carbóxi de umPeptídeo Específico de modo a permitir a ciclização do Peptídeopela formação de uma ligação dissulfeto. O termo "variante"também engloba polipeptídeos que possuem a seqüência deaminoácidos do Peptídeo Específico com pelo menos um e até 25ou mais aminoácidos adicionais flanqueando tanto a extremidade3' como 5' do peptídeo.
O termo "derivado" refere-se a uma proteína oupolipeptídeo quimicamente modificado tanto por processosnaturais, como processamento e outras modificações pós-traducionais, assim como por técnicas de modificação química,como por exemplo, pela adição de uma ou mais moléculas depolietilenoglicol, açúcares, fosfatos e/ou outras moléculas dessetipo, em que a molécula ou moléculas não são ligadasnaturalmente às proteínas tipo selvagem ou aos PeptídeosEspecíficos. Os derivados incluem os sais. Tais modificaçõesquímicas são bem descritas em textos básicos e em monografiasmais detalhadas, assim como na volumosa literatura de pesquisa,e são conhecidas pelos versados na técnica. Será apreciado que omesmo tipo de modificação pode estar presente no mesmo nível,ou variável, em diversos sítios em uma determinada proteína oupolipeptídeo. Além disso, uma determinada proteína oupolipeptídeo pode conter muitos tipos de modificações. Asmodificações podem ocorrer em qualquer lugar em uma proteínaou polipeptídeo, inclusive na estrutura (backbone) do peptídeo,nas cadeias laterais do aminoácido e no terminal amino oucarboxila. Modificações incluem, por exemplo, acetilação,acilação, ribosilação do ADP, amidação, ligação covalente daflavina, ligação covalente de um grupamento heme, ligaçãocovalente de um nucleotídeo ou derivado de nucleotídeo, ligaçãocovalente de um lipídeo ou derivado de lipídeo, ligação covalentedo fosfotidilinositol, reticulação, ciclização, formação de ligaçãodissulfeto, demetilação, formação de ligações cruzadascovalentes, formação de cisteína, formação de piroglutamato,formilação, carboxilação-gama, glicosilação, formação de âncoraGPI, hidroxilação, iodinação, metilação, miristoilação, oxidação,processamento proteolítico, fosforilação, prenilação, racemização,glicosilação, ligação lipídica, sulfação, carboxilação-gama deresíduos de ácido glutâmico, hidroxilação e ribosilação do ADP,selenoilação, sulfação, adição de aminoácidos a proteínasmediada por RNA de transferência, tal como arginilação eubiquitinação. Consulte, por exemplo, Proteins-Structure AndMolecular Properties, 2nd Ed., Τ. E. Creighton, W. H. Freemanand Company, New York (1993) and Wold, F., "PosttranslationalProtein Modifications: Perspectives and Prospects," pgs. 1-12 emPosttranslational Covalent Modification Of Proteins, B. C.Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983); Seifter e col.,Meth. Enzymol. 182:626-646 (1990) e Rattan e col., "ProteinSynthesis: Posttranslational Modifications and Aging," Ann. N.Y.Acad. Sei. 663: 48-62 (1992). O termo "derivados" incluimodificações químicas fazendo com que a proteína oupolipeptídeo se torne ramificado ou cíclico, com ou semramificações. Proteínas ou polipeptídeos cíclicos, ramificados ecirculares ramificados podem resultar de processos naturais pós-traducionais e também podem ser produzidos por métodosinteiramente sintéticos.
O termo "homólogo" refere-se a uma proteínaque é pelo menos 60 por cento idêntica em sua seqüência deaminoácidos de um Peptídeo Específico, conforme determinadopelos métodos convencionais normalmente utilizados paracomparar a similaridade de posição dos aminoácidos de doispolipeptídeos. O nível de similaridade ou identidade entre duasproteínas pode ser calculado rapidamente por métodosconhecidos, inclusive, mas sem a isto se limitar, pelos métodosdescritos em Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed.,Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing:Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., AcademicPress, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data,Part I, Griffin, A. M., and Griffín, H. G., eds., Humana Press,New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, vonHeinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer,Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, NewYork, 1991 ; e Carillo H. and Lipman, D., SIAM, J. AppliedMath., 48:1073 (1988). Os métodos preferidos para determinaçãoda identidade são projetados para apresentar a maiorcorrespondência entre as seqüências testadas. Os métodos dedeterminação da identidade e da similaridade estão codificadosem programas de computador disponíveis ao público.
Métodos de programa de computador preferidosúteis para determinar a identidade e a similaridade entre duasseqüências incluem, sem a isto se limitar, o pacote do programaGCG (Devereux, J., e col., Nucleic Acids Research, 12(1): 387(1984)), BLASTP, BLASTN, e FASTA, Atschul, S. F. e col., J.Molec. Biol., 215: 403-410 (1990). O programa BLAST X édisponibilizado ao público pela NCBI e outras fontes (BLASTManual, Altschul, S., e col., NCBI NLM NIH Bethesda, Md.20894; Altschul, S., e col., J. MoI. Biol., 215: 403-410 (1990). Atítulo de exemplo, utilizando-se um algoritmo de computadorcomo o GAP (Genetic Computer Group, University of Wisconsin,Madison, Wis.), as duas proteínas ou polipeptídeos para as quais opercentual de identidade de seqüência será determinado sãoalinhadas para correspondência ideal de seus respectivosaminoácidos (a "amplitude correspondida", conformedeterminada pelo algoritmo).
Uma penalidade por abertura de gap (que écalculada como 3 vezes a média diagonal; a "média diagonal" e amédia da diagonal da matriz de comparação sendo utilizada; a"diagonal" é a pontuação ou número designado a cadacorrespondência de aminoácido pela matriz de comparaçãoespecífica) e uma penalidade por extensão de gap (que égeralmente {fração (1/10)} vezes a penalidade por abertura degap), bem como uma matriz de comparação, tal como PAM 250ou BLOSUM 62, são utilizadas em combinação com o algoritmo.Uma matriz de comparação padrão (vide Dayhoff e col. em: Atlasof Protein Sequence and Structure, vol. 5, sup.3 para a matriz decomparação PAM250; vide Henikoff e col., Proc. Natl. Acad. SciUSA, 89:10915-10919 para a matriz de comparação BLOSUM62) também pode ser utilizada pelo algoritmo. A porcentagem deidentidade é então calculada pelo algoritmo. Os homólogosgeralmente terão uma ou mais substituições, deleções e/ouinserções de aminoácidos, se comparado à proteína ou peptídeode comparação, conforme for.
O termo "proteína de fusão" refere-se a umaproteína na qual um ou mais peptídeos são fusionados de formarecombinante ou conjugados quimicamente (inclusive de formacovalente e não covalente) a uma proteína, tal como (mas sem selimitar a) um anticorpo ou fragmento de anticorpo, como umfragmento F.sub.ab ou Fv de cadeia curta. O termo "proteína defusão" também se refere a multímetros (isto é, dímeros, trímeros,tetrâmeros e multímeros maiores) de peptídeos. Tais multímeroscompreendem multímeros homoméricos compreendendo umpeptídeo, multímeros heteroméricos compreendendo mais de umpeptídeo, e multímeros heteroméricos compreendendo pelo menosum peptídeo e pelo menos uma outra proteína. Tais multímerospodem ser o resultado de associações, ligações ou eloshidrófobos, hidrófílos, iônicos e/ou covalentes, podem serformados por ligações cruzadas utilizando-se moléculas deligação ou podem ser ligados indiretamente, por exemplo, pelaformação de lipossomas.
O termo "peptídeo mimérico" ou "mimérico"refere-se a compostos biologicamente ativos que imitam aatividade biológica de um peptídeo ou de uma proteína, mas cujanatureza química não é mais peptídica, ou seja, não mais contêmnenhuma ligação peptídica (isto é, ligações de amida entre osaminoácidos). Aqui, o termo peptídeo mimético é utilizado emum sentido mais amplo para abranger moléculas que não são maisde natureza completamente peptídica, tais pseudo-peptídeos,semi-peptídeos e peptóides. Exemplos de peptídeos miméticosnesse sentido mais amplo (quando parte de um peptídeo ésubstituída por uma estrutura sem ligações peptídicas) sãodescritos a seguir. Sejam eles completa ou parcialmente nãopeptídicos, os peptídeos miméticos de acordo com asconcretizações oferecem uma disposição espacial de grupamentosquímicos reativos que lembram muito a disposição tridimensionaldos grupos ativos no peptídeo no qual o peptídeo mimético sebaseia. Como resultado dessa geometria de sítio ativo similar, opeptídeo mimético tem efeitos sobre os sistemas biológicossimilares à atividade biológica do peptídeo.
Os peptídeos miméticos das concretizações são,de preferência, substancialmente similares tanto na formatridimensional quanto na atividade biológica, em relação aospeptídeos descritos aqui. Exemplos de métodos para modificarestruturalmente um peptídeo conhecido na técnica para criar umpeptídeo mimético incluem a inversão dos centros quirais daestrutura (backbone), gerando estruturas de resíduos de D-aminoácidos que podem, especialmente no N-terminal, levar aoaprimoramento da estabilidade para degradação proteolítica semafetar de forma adversa a atividade. Um exemplo aparece nodocumento "Tritriated D-ala.sup. I-Peptide T Binding", Smith C.S. e col., Drug Development Res., 15, pp. 371-379 (1988). Osegundo método consiste em alterar a estrutura cíclica em prol daestabilidade, tal como NaC imidas e lactamos intercadeias (Edee col. em Smith and Rivier (Eds.) "Peptides: Chemistry andBiology", Escom, Leiden (1991), pp. 268-270). Um exemplodisso aparece em compostos do tipo timopentina de conformaçãorestrita, como os revelados na Patente US No. 4,457,489 (1985),Goldstein, G. e col., cuja revelação é incorporada na íntegra e atítulo de referência neste documento. O terceiro método consisteem substituir as ligações peptídicas no peptídeo por ligaçõespseudopeptídicas que conferem resistência à proteólise.
Foram descritas diversas ligaçõespseudopeptídicas que, em geral, não afetam a estrutura dopeptídeo e a atividade biológica. Um exemplo dessa abordagemconsiste em substituir as ligações pseudopeptídicas retro-inverso("Biologically active retroinverso analogues of thymopentin",Sisto A. e col em Rivier, J. E. and Marshall, G. R. (eds) "Peptides,Chemistry, Structure and Biology", Escom, Leiden (1990), pp.722-773) e Dalpozzo, e col. (1993), Int. J. Peptide Protein Res.,41 :561-566, incorporados neste a título de referência).
Segundo esta modificação, as seqüências deaminoácidos dos peptídeos podem ser idênticas às seqüências deum peptídeo descrito acima, com a exceção de que uma ou maisdas ligações peptídicas são substituídas por uma ligaçãopseudopeptídica retro-inverso. De preferência, a ligação peptídicamais N-terminal é substituída, visto que tal substituição iráconferir resistência à proteólise pelas exopeptidases atuando sobreo N-terminal. Modificações adicionais também podem serrealizadas substituindo-se grupos químicos dos aminoácidos poroutros grupos químicos de estrutura similar. Outra ligaçãopseudopeptídica adequada conhecida por melhorar a estabilidadeà clivagem enzimática sem nenhuma ou pouca perda de atividadebiológica é a ligação pseudopeptídica isóstere reduzida (Couder, ecol. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181-184, incorporadaneste documento na íntegra a título de referência).Dessa forma, as seqüências de aminoácidosdesses peptídeos podem ser idênticas às seqüências de umPeptídeo Específico, com a exceção de que uma ou mais dasligações peptídicas são substituídas por uma ligaçãopseudopeptídica isóstere. De preferência, a ligação peptídica maisN-terminal é substituída, visto que tal substituição irá conferirresistência à proteólise pelas exopeptidases atuando sobre o N-terminal. A síntese de peptídeos com uma ou mais ligaçõespseudopeptídicas isóstere reduzido é conhecida na técnica(Couder, e col. (1993), citado acima). Outros exemplos incluem aintrodução de ligações cetometileno ou metilsulfeto parasubstituir as ligações peptídicas.
Derivados peptóides dos peptídeos representamoutra classe de peptídeos miméticos que retêm os determinantesestruturais importantes para a atividade biológica, eliminandoainda as ligações peptídicas, desse modo conferindo resistência àproteólise (Simon, e col., 1992, Proc. Natl. Acad. Sei. USA,89:9367-9371, incorporado neste na íntegra a título de referência).Os peptóides são oligômeros de glicinas N-substituídas. Diversosgrupos N-alquila já foram descritos, cada um correspondendo àcadeia lateral de um aminoácido natural (Simon e col. (1992),citado acima). Alguns ou todos os aminoácidos dos peptídeospodem ser substituídos pela glicina N-substituída correspondendoao aminoácido substituído.A expressão "peptídeo mimético" ou"mimético" também inclui peptídeos D-reversos e enantiômeros,conforme definido a seguir.
O termo "peptídeo D-reverso" refere-se a umaproteína biologicamente ativa ou peptídeo consistindo de D-aminoácidos dispostos em uma ordem invertida se comparado àseqüência de L-aminoácidos de um peptídeo. Dessa forma, oresíduo carbóxi terminal de um peptídeo do L-aminoácido setorna o terminal amino para o peptídeo do D-aminoácido, e assimpor diante. Por exemplo, o peptídeo, ETESH, se tornaHdSdEdTdEd, onde Ed, Hd, Sd e Td são os D-aminoácidoscorrespondendo aos L-aminoácidos Ε, H, S e T, respectivamente.
O termo "enantiômero" refere-se a uma proteínaou peptídeo biologicamente ativo, em que um ou mais dosresíduos de L-aminoácidos na seqüência de aminoácidos de umpeptídeo são substituídos pelos resíduos de D-aminoácidoscorrespondentes.
Uma "composição", conforme utilizado nestedocumento, refere-se em termos gerais a qualquer composiçãocontendo um peptídeo citado ou seqüência de aminoácidos. Acomposição pode compreender uma formulação seca, umasolução aquosa ou uma composição estéril. Composiçõescompreendendo peptídeos podem ser empregadas como sondas dehibridização. As sondas podem ser armazenadas na formaliofilizada e podem ser associadas a um agente estabilizante, talcomo um carboidrato. Nas hibridizações, a sonda pode serdisposta em uma solução aquosa contendo sais, por exemplo,NaCl, detergentes ,por exemplo, dodecil sulfato de sódio (SDS) eoutros componentes, como por exemplo, solução de Denhardt,leite em pó, DNA de esperma de salmão, etc.
Câncer
O câncer é uma anormalidade nos mecanismosreguladores internos de uma célula que resulta no crescimento ereprodução descontrolada da célula. As células normaisconstituem tecidos, e quando essas células perdem sua capacidadede se comportar como uma unidade especificada, controlada ecoordenada em um processo conhecido como desdiferenciação, odefeito leva à desordem entre a população celular. Quando issoocorre, forma-se um tumor. Caso não seja tratado, o câncergeralmente invade outros tecidos, se espalha e por fim resulta emmorte. Ao reduzir a incidência de câncer, as concretizações dapresente invenção previnem ou reduzem a probabilidade dessainvasão, disseminação e morte.
Como utilizado neste documento, o termo"câncer" inclui qualquer tumor ou massa celular que, quando nãotratado, cresce, e inclui, por exemplo, tumores do pulmão, mama,estômago, pâncreas, próstata, bexiga, osso, ovário, pele, rim, seioda face, cólon, intestino, estômago, reto, esôfago, sangue, cérebroe suas meninges, medula espinhal e suas meninges, músculos,tecidos conjuntivos, supra-renal, paratireóide, tireóide, útero,testículo, pituitário, órgãos reprodutivos, fígado, vesícula biliar,olho, ouvido, nariz, garganta, amígdalas, boca, nódulos linfáticose sistema linfóide, e outros órgãos. O termo "câncer" tambémpretende abranger todas as formas de carcinomas, sarcomas emelanomas humanos que ocorrem nas formas pouco diferenciada,moderadamente diferenciada e bem diferenciada.
Pacientes Identificados como Sob Risco deCâncer
Os cânceres podem se originar de diversascausas, e as presentes concretizações podem ser eficazes naredução do risco de cânceres em pacientes com fatores de riscotais como predisposição genética, níveis hormonais, idadeavançada, histórico familiar de câncer, escolhas de estilo de vida,como fumar cigarro, exposição a carcinógenos químicos,tratamento imunossupressor, infecção viral ou exposição àradiação.
Acredita-se que muitos cânceres envolvammutações genéticas que resultam, por exemplo, na conversão deprotooncogenes em oncogenes e/ou na disfiinção dos genessupressores de tumores. As presentes concretizações estãovoltadas, por exemplo, para a redução do risco de câncer de mamaem indivíduos portadores de mutações associadas ao câncer demama, tais como mutações do gene BRCAl o BRCA2.
Câncer de Próstata
O câncer de próstata é o câncer diagnostica commais freqüência e a segunda maior causa de morte de homens nosEstados Unidos provocada pelo câncer. A American CâncerSociety estima que, em 2006, 234.460 homens serãodiagnosticados com o câncer de próstata e que 27.350 morrerãodesta doença.
As presentes concretizações incluem métodospara administrar um Peptídeo Específico a um homemidentificado, por fatores de risco, exame físico, teste genético e/ouvalores anormais do biomarcador, como estando sob elevado riscode câncer de próstata.
Diversos fatores de risco vêm sendo associadosao risco aumentado de um homem desenvolver câncer de próstata,Segundo a American Câncer Society, são eles:
(A) Idade: A probabilidade de se contrair câncerde próstata aumenta à medida que o homem envelhece.Aproximadamente 2 de cada 3 cânceres de próstata sãoencontrados em homens com idade maior que 65 anos.
(2) Raça: Por razões desconhecidas, o câncer depróstata é mais comum entre os homens afro-americanos do queentre os brancos. E também, os homens afro-americanos têm odobro de propensão a morrerem desta doença. O câncer depróstata ocorre com menos freqüência nos homens asiáticos doque nos brancos.
(3) Nacionalidade: o câncer de próstata é maiscomum na América do Norte e na Europa do noroeste. Ele é maisraro na Ásia, na África, na América Central e na América do Sul.
(4) Histórico familiar: Homens cujos membrospróximos da família (pai ou irmão) tiveram câncer de próstataterão maior probabilidade de desenvolvê-lo, principalmente se ospais eram jovens quando desenvolveram a doença.
Foram encontrados indícios apontado para umaligação entre o câncer de próstata e os níveis mais elevados deandrógenos e os níveis de soro elevados do fator de crescimentodo tipo insulina-1 (IGF-1). Mas em outras ocasiões, tal ligaçãonão foi encontrada. É necessário mais pesquisa nesta área.
O risco de câncer de próstata também pode serdeterminado pelos níveis anormais de biomarcadores, tal como oantígeno específico da próstata (PSA) e p53. p21, p27 e caderina-E. Esses marcadores podem ser usados com outros fatores, talcomo o volume da próstata conforme determinado pelo exameretal digital (DRE), ultra-som transretal (TRUS) ou por outrosmeios, a idade e a raça de modo a antever o risco elevado decâncer de próstata.
Câncer de Mama
O câncer de mama é o câncer mais comum entreas mulheres, com exceção do câncer de pele, e a segunda maiorcausa de morte por câncer em mulheres, seguido do câncer depulmão. Segundo a American Câncer Society, estima-se que212.290 mulheres nos Estados Unidos descobrirão que possuemcâncer de mama invasivo em 2006 e que cerca de 40.970mulheres morrerão em virtude deste.
Os métodos das concretizações preferidasincluem a administração de um Peptídeo Específico a umindivíduo, especialmente do sexo feminino, identificado porfatores de risco, exame físico, teste genético e/ou valoresanormais do biomarcador, como estando sob elevado risco decâncer de mama.
Diversos fatores de risco vêm sendo associadosao risco aumentado de uma pessoa desenvolver câncer de mama.
Segundo a American Câncer Society, são eles:
(a) Sexo: Ser mulher é o principal risco decâncer de mama. Embora homens também possam desenvolver adoença, ela é cerca de 100 vezes mais comum nas mulheres doque nos homens.
(2) Idade: A probabilidade de contrair câncer demama aumenta à medida que a mulher envelhece. Por volta de 8de cada 10 cânceres de mama são encontrados em mulheres commais de cinqüenta anos.
(3) Fatores genéticos de risco: Cerca de 5 a 10%dos cânceres de mama estão relacionados a alterações (mutações)em certos genes. As alterações gênicas mais comuns são as dosgenes BRCAl e BRCA2. As mulheres com essas alteraçõesgênicas têm até 80% de probabilidade de desenvolver câncer demama ao longo da vida.
(4) Histórico familiar: O risco de câncer demama é maior entre as mulheres cujos parentes consangüíneostêm essa doença.
(5) Histórico pessoal de câncer de mama:
Mulheres com câncer em uma das mamas têm maiorprobabilidade de desenvolver outro câncer na segunda mama ouem outra parte da mesma mama.
(6) Raça: As mulheres brancas estãoligeiramente mais propensas a desenvolver câncer de mama doque as mulheres afro-americanas.
(7) Biópsia de mama anormal anterior: Certostipos de resultados anormais de biópsia podem ser relacionados aum risco ligeiramente maior de câncer de mama.
(8) Radiação de mama anterior: As mulheresque tiveram tratamento por radiação na área do tórax em algummomento passado têm grande risco de desenvolver câncer demama.
(9) Períodos menstruais: As mulheres quecomeçam a menstruar cedo (antes dos 12 anos de idade) ou queentraram na menopausa após os 55 anos de idade têm um riscoligeiramente maior de desenvolver câncer de mama.
(10) Tratamento com DES: Antigamente,algumas mulheres grávidas utilizavam o fármaco DES(dietilestilbestrol), pois se pensava que ele reduzia a chance deperder o bebê. Estudos recentes mostraram que essas mulherestêm um risco ligeiramente maior de desenvolver câncer de mama.
(11) Não ter filhos: Mulheres de não tiveramfilhos, ou que tiveram o primeiro filho depois dos 30 anos deidade, têm um risco ligeiramente maior de câncer de mama.
(12) Pílulas anticoncepcionais: Estudosdemonstraram que as mulheres que utilizam pílulasanticoncepcionais têm risco ligeiramente maior de câncer demama.
(13) Terapia de reposição hormonal (HRT): Ouso prolongado (vários anos ou mais) da HRT combinada
(estrógenos junto com progesterona) após a menopausa aumenta orisco de câncer de mama.
(14) Álcool: O uso do álcool está claramenterelacionado ao um pequeno aumento no risco de desenvolvercâncer de mama. As mulheres que bebem 1 dose por dia tem um
aumento de risco pequeníssimo. Já as que bebem 2 a 5 doses pordia têm cerca de 1 !/2 vezes o risco das mulheres que não bebemálcool.
(15) Dieta: Estar acima do peso representa umaumento no risco de câncer de mama, especialmente nas mulheres
na pós-menopausa e se o ganho de peso ocorrer durante a faseadulta.
(16) Cigarro: Embora não se tenha encontradouma ligação direta entre o ato de fiimar e o câncer de mama,alguns estudos dizem que o cigarro aumenta o risco do câncer de
mama, principalmente nas mulheres que começam a fumar naadolescência.
Os métodos propostos pela invenção podembeneficiar um paciente sob risco de desenvolver câncer de mamareduzindo-se a probabilidade de ele desenvolver câncer. Os
métodos propostos pela invenção podem reduzir o risco de váriostipos de câncer de mama, por exemplo, os cânceres provocadosou correlacionados a uma mutação genética em um genesupressor de tumor, por exemplo, p53, BRCAl, BRCA2, entreoutros. O risco de câncer de mama de origem esporádica, ouprovocado, por exemplo, pela idade avançada, pelo históricofamiliar de câncer, por exposição a carcinógenos químicos, porum fármaco imunossupressor, por uma infecção viral ou porfatores físicos, como a radiação, também pode ser reduzido pelométodo de acordo com as concretizações.
Mais particularmente, as populaçõesconsideradas como necessitando de tratamento de acordo com aspresentes concretizações para reduzir o elevado risco de câncer demama podem ser definidas usando o modelo de Gail, Gail M H,Brinton L A, Byar DPe col. (1989), e por outros modelos queestimam o risco de câncer baseando-se em fatores de risco.
Os métodos de acordo com as concretizaçõespreferidas englobam a administração de Peptídeos Específicos apessoas com elevados níveis de hormônio sexual, que indicam orisco aumentado de câncer de mama. Supõe-se que o estrógenodesempenhe uma função na etiologia de certos cânceres de mama.Veja, por exemplo, Cauley J A Lucas F L, Kuller L H, Stone K,Browner W, Cummings S R (1999). Em particular, concentraçõeselevadas de estradiol e testosterona no soro estão associadas a umrisco elevado de câncer de mama. Study of Osteoporotic FracturesResearch Group. Annals of Inter Med. 130:270- 277. Os autoresverificaram que o risco relativo de câncer de mama em mulherescom a maior concentração biodisponível (>6,83 pmol/L ou 1,9pg/mL) foi de 3,6 (95% Cl, 1,3 a 10,0), comparado a mulherescom a menor concentração. O risco de câncer de mama emmulheres com a maior concentração de testosterona livrecomparado com as que apresentam a menor concentração foi de3,3 (Cl, 1,1a 10,3). A incidência estimada de câncer de mama por1000 pessoas-ano foi de 0,4 (Cl, 0,0 a 1,3) em mulheres com osmenores níveis de estradiol biodisponível e testosterona livre,comparado a 6,5 (Cl 2,7 a 10,3) em mulheres com as maioresconcentrações desses hormônios.
Fatores de risco para outros cânceres, tal comocarcinoma orofaríngeo, câncer tireóide, linfoma, câncer depulmão, câncer de cólon e câncer de estômago, são conhecidospelos versados na técnica e descritos na literatura médica ecientífica relevante.
Método de administração
O método de uma concretização compreendeadministrar um Peptídeo Específico por infusão direta ou indiretado Peptídeo no tecido, glândula, órgão ou massa celular a sertratada. Um exemplo desse tipo de tratamento é a injeção diretado Peptídeo no tecido a ser tratado. O tratamento pode consistirde uma única injeção, múltiplas injeções em uma ocasião ou umasérie de injeções ao longo de um período de horas, dias, meses ouanos com a regressão ou destruição do tecido sendo monitoradapor meio de biópsia, imagens ou outro método para monitorar ocrescimento do tecido. A injeção no tecido a ser tratado pode serpor um dispositivo inserido em um orifício, como o nariz, boca,ouvido, vagina, reto ou uretra, ou através de uma incisão de modoa atingir o tecido in vivo, e pode ser realizada em combinaçãocom um sistema óptico ou geração de imagens, tal como ultra-som, fibroscópio, raios-x, varreduras (inclusive tomografia axialcomputadorizada (CT), tomografia por emissão de pósitrons(PET) e imagem por ressonância magnética (MRI)), e contrastaros estudos de modo a identificar o local apropriado para a(s)injeção(ões). Um dispositivo pode ser utilizado para obter ainfusão constante do Peptídeo Específico no tecido ao longo dotempo.
Um Peptídeo Específico pode ser administradosozinho, em combinação ou conjuntamente com outro peptídeo,fármaco ou composto, ou conjugado a um veículo ou anticorpo.Os Peptídeos Específicos podem ser administrados por viaintramuscular, oral, intravenosa, intravenosa, intraperitonial,intracerebral (intraparenquimal), intracerebroventricular,intratumoral, intralesional, intradérmica, intratecal, intranasal,intraocular, intraarterial, tópica, transdérmica, via um aerosol,infusão, injeção em bolus, dispositivo de implante, sistema deliberação sustentada, etc., sozinhos ou em combinação ouconjuntamente com outro peptídeo, fármaco ou composto, ouconjugados a um veículo ou anticorpo.
Em outra concretização, é proposto um métodoque compreende a administração de uma composição contendoum ou mais Peptídeos Específicos como parte de, ou junto comum tratamento ou procedimento cirúrgico para uma doença, talcomo a remoção ou redução de tamanho de um tumor benigno. Adoença para a qual os Peptídeos Específicos podem seradministrados também pode ser uma hiperplasia, hipertrofia oucrescimento excessivo de um tecido selecionado dentre o grupoque consiste de pulmão, mama, estômago, pâncreas, próstata,bexiga, osso, ovário, pele, rim, seio da face, cólon, intestino,estômago, reto, esôfago, sangue, cérebro e suas meninges, medulaespinhal e suas meninges, músculos, tecidos conjuntivos, supra-renal, paratireóide, tireóide, útero, testículo, pituitário, órgãosreprodutivos, fígado, vesícula biliar, olho, ouvido, nariz, garganta,amígdalas, boca, nódulos linfáticos e sistema linfóide. Outrasdoenças desse tipo incluem tecidos alterados por vírus, bactériasou parasitas selecionados dentre o grupo que consiste de pulmão,mama, estômago, pâncreas, próstata, bexiga, osso, ovário, pele,rim, seio da face, cólon, intestino, estômago, reto, esôfago,sangue, cérebro e suas meninges, medula espinhal e suasmeninges, músculos, tecidos conjuntivos, supra-renal,paratireóide, tireóide, útero, testículo, pituitário, órgãosreprodutivos, fígado, vesícula biliar, olho, ouvido, nariz, garganta,amígdalas, boca, nódulos linfáticos e sistema linfóide. A doençatambém pode ser uma má-formação ou distúrbio de um tecidoselecionado dentre o grupo que consiste de pulmão, mama,estômago, pâncreas, próstata, bexiga, osso, ovário, pele, rim, seioda face, cólon, intestino, estômago, reto, esôfago, sangue, cérebroe suas meninges, medula espinhal e suas meninges, músculos,tecidos conjuntivos, supra-renal, paratireóide, tireóide, útero,testículo, pituitário, órgãos reprodutivos, fígado, vesícula biliar,olho, ouvido, nariz, garganta, amígdalas, boca, nódulos linfáticose sistema linfóide. Em particular, a doença pode ser umahipertrofia tonsilar, hiperplasia prostática, psoríase, eczema,dermatoses ou hemorróidas; uma doença vascular, tal comoaterosclerose ou arteriosclerose, ou um distúrbio vascular, talcomo varizes, estenose ou restenose de uma artéria ou stent; ouuma modificação cosmética em um tecido, como um tecido dapele, olho, orelha, nariz, garganta, boca, tecido conjuntivo, cabeloou mama, inclusive a cirurgia de redução de mama oumamoplastia de redução.
Concretizações adicionais abrangem métodospara a administração de um Peptídeo Específico em combinaçãocom um procedimento cirúrgico ou similar empregado pararemover por excisão, ablação ou de outro modo eliminar oudestruir fisicamente o tumor ou outro tecido ou elementoscelulares que precisam ser removidos, ou se deseja remover, emque um Peptídeo Específico é administrado na(s) área(s)intermediária(s) circundando a(s) área(s) em que o tumor ou outrotecido foi removido de modo a destruir ou impedir o crescimentode quaisquer células tumorais ou outros elementos celulares nãoremovidos ou destruídos pelo procedimento.
Métodos empregando composições terapêuticasde Peptídeos Específicos também são contemplados comoconcretizações. Tais composições podem compreender umaquantidade eficaz, do ponto de vista terapêutico, de um PeptídeoEspecífico numa mistura com um veículo aceitável do ponto devista farmacêutico. O material do veículo pode ser água parainjeção, de preferência suplementado com outros materiaiscomuns em soluções para administração em mamíferos.
Geralmente, um Peptídeo Específico para uso terapêutico éadministrado na forma de uma composição compreendendopeptídeo purificado em combinação com um ou mais veículos,excipientes ou diluentes aceitáveis do ponto de vista fisiológico.
Exemplos adequados de veículo incluem uma solução salinatamponada neutra ou solução salina com soroalbumina. Depreferência, o produto é formulado como um produto liofilizadoutilizando-se excipientes apropriados (por exemplo, sucrose).Outros veículos, diluentes e excipientes convencionais podem serincluídos conforme desejado. As composições também podemcompreender tampões conhecidos pelos versados na técnica, comuma faixa apropriada de valores de pH, inclusive tampão Triscom pH em torno de 7,0 - 8,5, ou tampão acetato com pH emtorno de 4,0 - 5,5, que pode adicionalmente incluir sorbitol ou umsubstituto adequado para este.
As concretizações também incluem métodoscompreendendo o uso de Peptídeos Específicos conjugados ouligados ou unidos a um anticorpo, fragmento de anticorpo,molécula tipo anticorpo, ou molécula com alta afinidade por ummarcador de tecido específico, tal como um receptor celular,peptídeo de sinal ou enzima superexpressa, para direcionamentoaos elementos celulares indesejados. O anticorpo, fragmento deanticorpo, molécula tipo anticorpo, ou molécula com altaafinidade por um marcador de tecido específico é usado paradirecionar o conjugado Peptídico a um alvo celular ou tecidualespecífico, inclusive células cancerosas ou pré-cancerosas nãodetectadas. Por exemplo, um tecido, glândula ou órgão ou umacélula cancerosa ou pré-cancerosa dentro de tal tecido, glândulaou órgão com um antígeno de superfície distintivo ou antígenoexpresso pode ser direcionado pelo anticorpo, fragmento deanticorpo ou molécula de ligação tipo anticorpo e as célulaspodem ser eliminadas pelo Peptídeo. Tal abordagem usando odirecionamento de anticorpos tem as vantagens previstas dediminuir a dosagem, aumentar a probabilidade de ligação eabsorção pelas células-alvo, e maior utilidade no direcionamentoe tratamento de pequenos locais teciduais ou cânceres nãodetectados, ou ainda condições pré-cancerosas.
As concretizações também incluem métodosque utilizam Peptídeos Específicos conjugados ou ligados ouunidos a uma proteína, ou outra molécula, para formar umacomposição que, quando da clivagem no ou próximo ao sítio (ousítios) das células indesejadas por uma enzima ou proteaseespecífica do sítio ou por um conjugado de anticorpo que almejacélulas indesejadas, liberam o Peptídeo no ou próximo do(s)sítio(s) das células indesejadas.
As concretizações também incluem métodosque utilizam Peptídeos Específicos conjugados ou ligados ouunidos a uma proteína, ou outra molécula, para formar umacomposição que libera o Peptídeo ou algum fragmentobiologicamente ativo do Peptídeo quando da exposição do tecidoa ser tratado à luz (como em terapias a laser ou outras terapiasfotodinâmicas ou fotoativadas), outras formas de radiaçãoeletromagnética, tal como radiação por infravermelho, radiaçãoultravioleta, radiação por raios-x ou raios gama, calor localizado,radiação alfa ou beta, emissões ultra-sônicas, ou outras fontes deenergia localizada.
Os Peptídeos Específicos podem serempregados sozinhos, juntos, ou em combinação ou conjunto comoutras composições farmacêuticas, como estatinas, inibidoresCOX-2, fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs),citocinas, fatores de crescimento, antibióticos, agentes indutoresda apoptose, antiinflamatórios e/ou agentes quimioterapêuticos,conforme apropriado para o tipo de câncer para o qual se desejaobter prevenção ou redução de risco. Os Peptídeos Específicospodem ser empregados sozinhos, juntos, ou em combinação ouconjunto com outras composições farmacêuticas, compostos,vitaminas, nutrientes ou microelementos, como a vitamina B6,vitamina C, vitamina D, vitamina E, ácido fólico, niacina, ômega-3, ácidos graxos, como o ácido eicosapentaenóico (EPA) e oácido docosaexaenóico (DHA), e selênio, conforme apropriadopara o tipo de câncer para o qual se deseja obter prevenção ouredução de risco.
As concretizações também incluem métodosque utilizam composições terapêuticas de Peptídeos Específicosempregando dendrímeros, fulerenos e outras moléculas sintéticas,polímeros e macromoléculas, em que o Peptídeo e/ou suamolécula de DNA correspondente é conjugado, ligado ouencapsulado na molécula, polímero ou macromolécula, tantosozinho quanto em conjunto com outras espécies de moléculas, talcomo um marcador de célula cancerosa ou específico do tecido.Por exemplo, a Patente US N- 5,714,166, "Bioactive and/orTargeted Dendimer Conjugates", propõe um método parapreparar e utilizar, entre outros, conjugados de polímerosdendríticos compostos de pelo menos um dendrímero com umdirecionador (ou direcionadores) alvo e pelo menos um agentebioativo conjugado a ele. A revelação da Patente US N- 5,714,166é incorporada neste na íntegra a título de referência.
As concretizações também incluem métodospara utilizar composições terapêuticas contendo PeptídeosEspecíficos e/ou genes e veículos de administração de fármaco,tais como emulsões lipídicas, polímeros de micela, microesferasde polímeros, polímeros eletroativos, hidrogéis e lipossomas.
As concretizações também incluem métodosque transferem genes ou equivalentes gênicos codificandoPeptídeos Específicos para as células indesejadas. Asuperexpressão do Peptídeo Específico dentro do tecido almejadopode ser utilizada para induzir as células no tecido a morrerem e,dessa forma, reduzir a população celular do tecido. E previsto quea transferência do gene ou equivalente gênico do PeptídeoEspecífico para tratar os elementos celulares indesejados ofereçaa vantagem de exigir menor dosagem e de ser repassada para aprogênie celular dos elementos celulares almejados, dessa formareduzindo a freqüência de terapia e o tempo total de terapia. Asconcretizações também incluem a transferência de genes quecodificam para uma proteína de fusão contendo um PeptídeoEspecífico para as células indesejadas ou células adjacentes emque, após a expressão do gene e a produção e/ou secreção daproteína de fusão, a proteína de fusão é clivada tanto por enzimasou proteases nativas como por um pró-fármaco para liberar oPeptídeo dentro, nas, ou próximo das células indesejadas.
As concretizações também incluem métodosque utilizam conjugados peptídeo-anticorpo recombinantes;conjugados de fragmento de peptídeo-anticorpo recombinantesclonados; e conjugados protéicos do tipo peptídeo-anticorporecombinantes clonados. As vantagens de um Peptídeo Específicoclonado combinado com o conjugado direcionador (tal como umanticorpo, fragmento de anticorpo, molécula tipo anticorpo, oumolécula com alta afinidade por um receptor específico ao tecidoou outro tecido, marcador específico da célula cancerosa ou pré-canceroso) são tais que uma molécula combina as vantagens dedirecionamento descritas acima além das vantagens de fabricaçãoe produção padronizada da molécula conjugada clonada.
Formas de dosagem sólida para administraçãooral incluem, sem a isto se limitar, cápsulas, comprimidos,pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, ocomposto ativo é misturado com pelo menos um dentre osseguintes:
(a) um ou mais excipientes inertes (ou veículo),tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio; (b) reforços ouextensores, como amidos, lactose, sucrose, glicose, manitol eácido silícico; (c) aglutinantes, tal como carboximetilcelulose,alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrose e acácia; (d)umectantes, como glicerol; (e) agentes desintegrantes, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácidoalgínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio; (f)retardadores de solução, como a parafina; (g) aceleradores deabsorção, tais como compostos quaternários de amônio; (h)agentes umectantes, tal como álcool acetílico e monoestearato deglicerol; (i) adsorventes, como caulim e bentonita; e (j)lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato demagnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio oumisturas destes. Para cápsulas, tabletes e pílulas, as formas dedosagem também podem compreender agentes tamponantes.
Formas de dosagem líquida para administraçãovia oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes eelixires aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Além doscompostos ativos, as formas de dosagem líquida podemcompreender diluentes inertes geralmente utilizados na técnica,tal como água ou outros solventes, agentes solubilizantes eemulsificadores. Exemplos de emulsificadores são o álcooletílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila,álcool benzílico, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol,dimetilformamida, óleos, como o óleo de semente de algodão,óleo de amendoim, óleo de germe de milho, óleo de oliva, óleo derícino e óleo de gergelim, glicerol, álcool tetraidrofürfurílico,polietilenoglicóis, ésteres de ácidos graxos de sorbitano, oumisturas dessas substâncias, entre outros.
Além de tais diluentes inertes, a composiçãotambém pode incluir adjuvantes, como agentes umectantes,agentes emulsificantes e suspensores, agentes adoçantes,aromatizantes e perfiimantes.
Os níveis reais de dosagem dos ingredientesativos para uso nos métodos das presentes concretizações podemser variados para obter uma concentração de Peptídeo Específicoque seja eficaz para obter uma resposta terapêutica desejada parauma composição e método de administração específico. Portanto,o nível de dosagem escolhido depende do efeito terapêuticodesejado, da via de administração, da duração de tratamentodesejada, e de outros fatores.
Nos mamíferos, inclusive em humanos, asconcentrações eficazes para uso nos métodos descritos napresente invenção podem ser administradas com base na áreasuperficial do corpo. A inter-relação das dosagens para animais devariados tamanhos, espécies e humanos (baseado em mg/M desuperfície corporal) é descrita por E. J. Freireich e col., CâncerChemother. Rep., 50 (4):219 (1966). A área superficial do corpopode ser determinada aproximadamente com base na altura e pesode um indivíduo (vide, por exemplo, Scientific Tables, GeigyPharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp. 537-538 (1970)).
A dose total diária do Peptídeo Específicoadministrado a um hospedeiro para uso nos métodos descritos nopresente documento pode ser em doses únicas ou divididas. Ascomposições unitárias de dosagem podem conter tais quantidadesde tais submúltiplos destas, conforme precisar ser utilizado paraformar a dose diária. Entretanto, deve-se entender que o nível dedose específico para qualquer paciente específico dependerá deuma variedade de fatores, inclusive do peso corporal, saúde emgeral, sexo, dieta, tempo e via de administração, potência dofármaco administrado, taxas de absorção e excreção, combinaçãocom outros fármacos e a gravidade da doença específica sendotratada.
As concretizações também incluem métodospara administrar uma composição de Peptídeo Específico queinclui, sem a isto se limitar, administrar os compostos por viaintramuscular, oral, intravenosa, intraperitonial, intracerebral(intraparenquimal), intracerebroventricular, intratumoral,intralesional, intradérmica, intratecal, intranasal, tópica,intraocular, intraarterial, tópica, transdérmica, via um aerosol,infusão, injeção em bolus, dispositivo de implante, sistema deliberação sustentada, etc.
As concretizações também incluem métodospara administrar um Peptídeo Específico por uma viatransdérmica ou transcutânea. Um exemplo de tal concretização éo uso de um adesivo. Em particular, um adesivo pode serpreparado com uma suspensão fina de Peptídeo em, por exemplo,dimetilsuifóxico (DMSO), ou em uma mistura de DMSO comóleo de semente de algodão e colocado em contato com a pelepara longe do local tecidual dentro de uma bolsa de pele. Outrosmeios e misturas dos mesmos com outros solventes e suportessólidos funcionariam igualmente bem. O adesivo pode conter ocomposto de Peptídeo na forma de uma solução ou suspensão. Oadesivo pode então ser aplicado à pele do paciente, por exemplo,inserindo-o em uma bolsa de pele do paciente, que é formadadobrando e mantendo a pele unida por meio de pontos, gramposou outros dispositivos de retenção. Essa bolsa deve ser empregadode tal forma a assegurar o contato contínuo com a pele sem ainterferência do mamífero. Além de utilizar uma bolsa de pele,qualquer dispositivo que assegura a colocação firme do adesivoem contato com a pele é passível de utilização. Por exemplo, umabandagem adesiva poderia ser utilizada para manter o adesivo nolocal correto sobre a pele.
As concretizações também incluem métodospara administrar um Peptídeo Específico em uma formulação oupreparação de liberação sustentada. Exemplos adequados depreparações de liberação sustentada incluem matrizes poliméricassemipermeáveis na forma de artigos de formato específico, porexemplo, filmes ou microcápsulas. As matrizes de liberaçãosustentada incluem poliésteres, polietilenoglicol e seus derivados,hidrogéis, poliláctides (Pat. US No. 3,773,919, EP 58,481),copolímeros do ácido L-glutâmico e gama etil-L-glutamato(Sidman e col., Biopolymers, 22: 547-556 ), poli(2-hidroxietil-metacrilato) (Langer e col., J. Biomed. Mater. Res., 15: 167- 277and Langer, Chem. Tech., 12: 98-105 ), acetato de etileno-vinila(Langer e col., supra) ou ácido poli-D(-)-3-hidroxibutírico (EP133,988). Composições de liberação sustentada também podemincluir lipossomas, que podem ser preparados por qualquer umdentre vários métodos conhecidos na técnica (por exemplo,Eppstein e col., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 82: 3688-3692 ; EP36,676; EP 88,046; e EP 143,949).
Outras concretizações incluem métodos paraadministrar um Peptídeo Específico pelo implante de umdispositivo dentro do tecido, glândula, órgão ou massa celular aser tratada. Um exemplo de tal concretização é o implante de umapastilha contendo Peptídeo no tecido a ser tratado. Essa pastilhalibera uma dose terapêutica do Peptídeo no tecido ao longo dotempo. Como alternativa ou em adição, a composição pode seradministrada localmente via implante na área afetada de umamembrana, esponja ou outro material apropriado sobre a qual oPeptídeo Específico foi absorvido. Quando um dispositivo deimplante é utilizado, este pode ser implantado em qualquer tecidoou órgão adequado, e a administração do Peptídeo pode ocorrerdiretamente através do dispositivo via bolus, ou via administraçãocontínua, ou via cateter usando a infusão contínua.
Outro método de acordo com concretizaçõesadicionais consiste em introduzir uma ou mais cópias de um genede codificação do Peptídeo Específico na célula sendo almejada e,se necessário, induzir a(s) cópia(s) do gene a começarem aproduzir Peptídeos de forma intracelular. Uma maneira em que aterapia gênica pode ser aplicada consiste em usar o gene decodificação do Peptídeo Específico (seja ele DNA genômico,cDNA e/ou DNA sintético codificando o peptídeo (ou umfragmento, variante, homólogo ou derivado deste)) que pode seroperavelmente ligado a um promotor constitutivo ou induzívelpara formar uma construção de DNA de terapia gênica. Opromotor pode ser homólogo ou heterólogo a um gene decodificação de Peptídeo endógeno, contanto que seja ativo no tipode célula ou tecido no qual será inserida a construção. Outroscomponentes da construção de DNA de terapia gênica podemopcionalmente incluir, conforme necessário, moléculas de DNAprojetadas para integração específica do sítio (por exemplo,flanqueamento endógeno, seqüência úteis para recombinaçãohomóloga), promotor específico do tecido, seqüênciasreforçadoras ou silenciadores, moléculas de DNA capazes deoferecer uma vantagem seletiva sobre a célula-pai, moléculas deDNA úteis como marcadores para identificar célulastransformadas, sistemas de seleção negativa, agentes de ligaçãoespecíficos à célula (como por exemplo, direcionamento celular),fatores de internalização específicos à célula, e fatores detranscrição para melhorar a expressão por um vetor, bem comofatores para permitir a produção do vetor.Meios de administração gênica a uma célula outecido in vivo ou ex vivo incluem (sem a isto se limitar) injeçãodireta do DNA bruto, métodos de transformação balística,transferência mediada por lipossomas, transferência mediada porreceptor (complexo ligante-DNA), eletroporação e precipitaçãopor fosfato de cálcio. Consulte a Patente US No. 4,970,154, a WO96/40958, Patente US No. 5,679,559, Patente US No. 5,676,954,e a Patente US N. 5,593,875, cujas revelações são incorporadasneste na íntegra e a título de referência. Meios de administraçãogênica a uma célula ou tecido in vivo ou ex vivo também podemincluir o uso de um vetor viral, tal como retrovírus, adenovírus,vírus adeno-associado, vírus pox, lentivírus, vírus do papiloma ouvírus da herpes simples, uso de um conjugado DNA-proteína euso de uma lipossoma. O uso de vetores de terapia gênica édescrito, por exemplo, na Patente US No. 5,672,344, na PatenteUS No. 5,399,346, na Patente US No.5,631,236 e na Patente USNo. 5,635,399, cujas revelações são incorporadas neste na íntegraa título de referência.
Os métodos das concretizações também incluema administração de genes de codificação do Peptídeo Específicoatravés do implante, nos pacientes, de certas células que foramcriadas por engenharia genética ex vivo, usando métodos taiscomo os revelados pela presente invenção, para expressar esegregar o Peptídeo Específico. Tais células podem ser célulasanimais ou humanas, e podem ser derivadas do tecido do própriopaciente ou de outra origem, seja ela humana ou não. Comoopção, as células podem ser imortalizadas ou serem células-tronco. Entretanto, com o objetivo de diminuir a probabilidade deuma resposta imunológica, prefere-se que as células sejamencapsuladas para evitar a infiltração dos tecidos circundantes. Osmateriais de encapsulação são geralmente envoltórios oumembranas poliméricos, semipermeáveis, biocompatíveis, quepermitem a liberação de seu(s) produto(s) protéico(s), mas queimpedem a destruição das células pelo sistema imunológico dopaciente ou por outros fatores prejudiciais dos tecidoscircundantes.
Os métodos utilizados para encapsulaçãomembranar das células são familiares aos versados na técnica, e apreparação das células encapsuladas, e o implante destas nospacientes, podem ser realizados sem experimentação imprópria.Consulte, por exemplo, as Patentes US No. 4,892,538; 5,011,472;e 5,106,627, cujas revelações são incorporadas neste na íntegra atítulo de referência. Um sistema para encapsulamento de célulasvivas é descrito no documento PCT WO 91/10425. Técnicas paraformular uma variedade de meios de administração sustentada oucontrolada diferentes, tais como veículos lipossomais, partículasou contas bioerodíveis, também são conhecidas pelos versados natécnica, e são descritas, por exemplo, na Patente US No.5,653,975, cuja revelação é incorporada neste na íntegra a títulode referência. As células, com ou sem encapsulamento podem serimplantadas em tecidos ou órgãos adequados do corpo dopaciente.Os métodos de produção de proteínas depeptídeos, tais como os Peptídeos Específicos, são bemconhecidos pelos versados na técnica. Alguns desses métodos sãorevelados nos pedidos de patente US de N. de série 10/153,334,intitulado: "Peptides Effective In The Treatment OfTumors AndOther Conditions Requiring The Removal Or Destruction OfCells"; N. de Série 10/198,069, intitulado: "Peptides Effective InThe Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring TheRemoval Or Destruction Of Cells"; N. de série 10/198,070,intitulado: "Peptides Effective In The Treatment OfTumors AndOther Conditions Requiring The Removal Or Destruction OfCells", N. de série 10/294,891, intitulado: "Peptides Effective InThe Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring TheRemoval Or Destruction Of Cells"; N. de série 10/920,313intitulada: "Peptides Effective In The Treatment Of Tumors AndOther Conditions Requiring The Removal Or Destruction OfCells", e N. de série 11/680,119, intitulado: "Peptides Effeetive inthe Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring theRemoval or Destruction of Cells", cujas revelações sãoincorporadas neste na íntegra a título de referência.
No decorrer desta descrição, inclusive nadescrição anterior da técnica relacionada, todo e qualquerdocumento disponíveis ao público descrito neste documento,incluindo toda e qualquer patente US ou pedido de patente, éincorporado especificamente a título de referência nestedocumento em sua totalidade. A descrição anterior da técnicarelacionada não é concebida de maneira alguma como umpressuposto de que algum dos documentos descritos aqui,inclusive os pedidos de patente US pendentes, seja consideradoestado anterior da técnica para as presentes concretizações. Alémdo mais, a descrição aqui apresentada de quaisquer desvantagensassociadas aos produtos, métodos e/ou aparelhos descritos nãopretende limitar a invenção. De fato, os aspectos dasconcretizações podem incluir certas características dos produtos,métodos e/ou aparelhos descritos, sem apresentar as desvantagensdescritas destes.
Tanto a descrição geral anterior como adescrição detalhada seguinte são exemplificativas e explanatórias,e servem para melhor entendimento da invenção conformereivindicada. Outros objetivos, vantagens e aspectos serãoimediatamente reconhecidos pelos versados na técnica aotomarem como base a descrição detalhada seguinte dasconcretizações.
Esta revelação incorpora explicitamente a títulode referência os exemplos contidos no pedido de patente USpendente de N. de Série 10/092,934, "Methods of TreatingTumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins",que revela que a proteína Ad7c inteira é um agente eficaz naindução da morte celular tanto in vitro em culturas celulares deglioma e neuroblastoma e in vivo em tecidos musculares deroedores normais, tecidos conjuntivos subcutâneos e derme emuma variedade de tumores de origem humana e não humanadiferentes, inclusive o carcinoma mamário, o carcinoma epiteliale o papiloma, o carcinoma de cólon, o glioma do cérebro, e outrosem modelos de roedores. O presente pedido também incorporaexplicitamente, a título de referência, os exemplos contidos nospedidos de patente US pendentes de N. de Série No. 10/153, 334,intitulado: "Peptides Effective In The Treatment OfTumors AndOther Conditions Requiring The Removal Or Destruction OfCells"; N. de série 10/198,069, intitulado: "Peptides Effective InThe Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring TheRemoval Or Destruction Of Cells"; N. de série 10/198,070,intitulado: "Peptides Effective In The Treatment OfTumors AndOther Conditions Requiring The Removal Or Destruction OfCells", N. de série. 10/294,891, intitulado: "Peptides Effective InThe Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring TheRemoval Or Destruction Of Cells"; N. de série 10/920,313intitulado: "Peptides Effective In The Treatment OfTumors AndOther Conditions Requiring The Removal Or Destruction OfCells"; e N. de série 11/680,119, intitulado: "Peptides Effective InThe Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring TheRemoval Or Destruction Of Cells", cada um dos quais revela quecertos peptídeos especificados nestes são agentes eficazes naindução da morte celular in vivo em tecidos musculares, tecidosconjuntivos subcutâneos, na derme e em outros tecidos deroedores normais.
Ficará evidente aos versados na técnica apossibilidade de se efetuar várias modificações e variações nosmétodos e composições das concretizações reveladas, semdivergir da essência ou âmbito destas. No decorrer do relatório,toda e qualquer referência a um documento disponível ao público,inclusive a uma patente US, é incorporada especificamente atítulo de referência.

Claims (24)

1. - Método para prevenir ou reduzir o risco ouincidência de câncer em um tecido, glândula, órgão ou outramassa celular de um mamífero, caracterizado por compreenderadministrar, a um mamífero, ao menos um compreendendo umpeptídeo isolado consistindo de um Peptídeo Específicoselecionado dentre o grupo que consiste da seqüência deaminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 a 116.
2. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o mamífero é humano.
3. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama, câncerde próstata, câncer orofaríngeo, linfoma, câncer tireóide, câncerde ovário, câncer de pulmão, câncer de cólon ou câncer deestômago.
4. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o mamífero tem suscetibilidadeaumentada ou risco de desenvolver câncer.
5. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o mamífero tem fatores de riscopara o câncer de próstata.
6. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o mamífero tem um nível elevadode Antígeno Específico da Próstata (PSA).
7. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o mamífero tem susceptibilidade ourisco aumentado de desenvolver câncer como resultado de umamutação genética, polimorfismo ou doença.
8. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o mamífero está sob riscoaumentado de desenvolver câncer de mama ou de ovário.
9. - Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que o mamífero adicionalmente possuia mutação genética BRCAl.
10. - Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que o mamífero adicionalmente possuia mutação genética BRCA2.
11.- Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o mamífero tem susceptibilidade ourisco aumentado de desenvolver câncer como resultado daexposição a, contato com ou ingestão de um agente carcinógeno.
12. - Método, de acordo com a reivindicação11, caracterizado pelo fato de que o agente carcinógeno é umaforma de radiação, agente químico carcinógeno conhecido, agenteinfeccioso ou agente farmacêutico.
13. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é administrado emcombinação com outro composto ou fármaco.
14. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata, e emque o pelo menos um composto é administrado em combinaçãocom selênio, vitamina C ou E, ácido eicosapentaenóico (EPA) ouácido docosaexaenóico (DHA).
15. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o peptídeo isolado compreende umaminoácido em uma ordem D-reversa baseada na seqüência deaminoácidos para um peptídeo consistindo da seqüência deaminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 a 116.
16. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o peptídeo isolado consiste daseqüência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 a-116 e pelo menos um e até 25 aminoácidos adicionaisflanqueando tanto na extremidade 3' como na extremidade 5' zdopeptídeo.
17. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o peptídeo isolado compreendepelo menos dois peptídeos consistindo da seqüência deaminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 a 116.
18. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o peptídeo isolado compreendepelo menos duas repetições de um peptídeo consistindo daseqüência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 a-116.
19. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o peptídeo isolado é um miméticode um peptídeo consistindo da seqüência de aminoácidos dequalquer uma das SEQ ID NO: 1 a 116.
20. - Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o peptídeo isolado compreende umpeptídeo consistindo da seqüência de aminoácidos de qualqueruma das SEQ ID NO: 1 a 116 íusionado a um anticorpo,fragmento de um anticorpo ou molécula tipo anticorpo.
21.- Método para prevenir ou reduzir o risco decâncer em um mamífero, caracterizado por compreenderadministrar, ao mamífero, uma quantidade eficaz, do ponto devista terapêutico, de um peptídeo isolado consistindo de umPeptídeo Específico selecionado dentre o grupo que consiste daseqüência de aminoácidos de qualquer uma das SEQ ID NO: 1 a-116.
22. - Método, de acordo com a reivindicação-21, caracterizado pelo fato de que o peptídeo é administrado porum método selecionado dentre o grupo que consiste de via oral,subcutânea, intradérmica, intranasal, intravenosa, intramuscular,intratecal, intranasal, intratumoral, tópica, transdérmica,intraperitonial, intracerebral (intraparenquimal),intracerebroventricular, intratumoral, intralesional, intraocular eintraarterial.
23. - Método, de acordo com a reivindicação-21, caracterizado pelo fato de que o peptídeo é administrado no,ou em estreita proximidade no tecido, glândula, órgão, ou massacelular sob risco de câncer.
24. - Método, de acordo com a reivindicação-21, caracterizado pelo fato de que o tecido, glândula ou órgãotratado é selecionado dentre o grupo que consiste de pulmão,mama, estômago, pâncreas, próstata, bexiga, osso, ovário, pele,rim, seio da face, cólon, intestino, estômago, reto, esôfago,coração, baço, glândula salivar, sangue, cérebro e suas meninges,medula espinhal e suas meninges, músculos, tecidos conjuntivos,supra-renal, paratireóide, tireóide, útero, testículo, pituitário,órgãos reprodutivos, fígado, vesícula biliar, olho, ouvido, nariz,garganta, amígdalas, boca, nódulos linfáticos e sistema linfóide.
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