BRPI0708942A2 - composto promotor de apoptose, uso e mÉtodo de produÇço do mesmo e composiÇço farmacÊutica - Google Patents

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BRPI0708942A2
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Gunnar J Hanson
David Thomas
Nizal Chandrakumar
Susan Harran
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Joyant Pharmaceuticals Inc
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Abstract

COMPOSTO PROMOTOR DE APOPTOSE, USO E MÉTODO DE PRODUÇçO DO MESMO E COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a pequenas moléculas que mimetizam o peptídeo Smac e que são compostos dímeros ou similares a dímeros com dois domínios amida, unidos por um ligante. Estes compostos são úteis para promoção de apoptose. A invenção inclui composições farmacêuticas, compreendendo estes compostos, e métodos para utilizá-las no tratamento de doenças, incluindo câncer e doenças auto-imunes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOPROMOTOR DE APOPTOSE, USO E MÉTODO DE PRODUÇÃO DOMESMO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
Campo da técnica
A presente invenção refere-se a pequenas moléculas similares adímeros, promotoras de apoptose. Os compostos da invenção possuem umgrupo de ligação que une dois domínios de ligação, cada um dos quais con-tendo dois grupos amida essenciais e, pelo menos, um anel. Estes compos-tos mimetizam a atividade da proteína conhecida como Smac e com isso sãocapazes de promover o início do processo de apoptose. Estes compostos,portanto, são úteis para o tratamento de doenças em que se deseja iniciar aapoptose, por exemplo, em células ou tecidos patológicos.Técnica Antecedente
A apoptose desempenha um papel central no desenvolvimento ehomeostase de todos os organismos multicelulares. A inibição anormal doprocesso de apoptose é uma característica distintiva do câncer e de doençasauto-imunes, enquanto que a ativação excessiva de morte celular está impli-cada em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. O usode fármacos quimioterápicos promotores de apoptose é uma estratégia re-cente para superar o problema clínico de resistência a fármacos; consultar,por exemplo, Makin et ai, Cell Tissue Res. Julho de 2000; 301 (1):143-52("Apoptosis and câncer chemoterapy").
O mecanismo de apoptose é conservado entre as espécies econduzido por meio de uma cascata que ativa, em seqüência, proteases de-nominadas caspases. Uma vez ativadas, estas caspases são responsáveispela clivagem proteolítica de uma extensa gama de alvos celulares, a qual,em última instância, leva à morte celular. A apoptose é regulada por IAPs(proteínas inibidoras de apoptose) que inibem as caspases; além disso, umaproteína denominada Smac ("Smac" representa um segundo mecanismoativador de caspases, e é uma proteína mitocondriana) liga-se a IAPs e asinibe, promovendo, dessa forma, ativação das caspases.
A proteína Smac demonstrou inibir uma grande variedade deIAPs e, acredita-se que seja uma das principais reguladoras de apoptose emmamíferos. Consultar Du et ai, CeJ1102:33-43 (2000), Verhagen et ai, Cell102:43-53 (2000) e Vucic et ai, Biochem. J. 385(1):11-20 (2005). Peptídeosderivados do N-terminal da Smac e miméticos demonstraram inibir igualmen-te IAPs e promover a ativação de caspases. IAPs são componentes do TN-FR (receptor do fator de necrose tumoral), portanto, inibidores de IAPS po-dem desviar a sinalização enviada para o TNFR de um sinal pró-inflamatório,mediado por NfkB, para um sinal apoptótico.
A regulação defeituosa do processo de apoptose pode conferirresistência a muitos protocolos atuais de tratamentos, levando a crescimentodo tumor. Esse defeito pode ser resultante de superexpressão de IAPs, ini-bidoras das caspases que normalmente iniciariam a apoptose. Alternativa-mente, a regulação inadequada pode ocorrer por produção insuficiente dospeptídeos da Smac, cuja ação é inibir a atividade das IAPs. A deficiência deSmac pode permitir, dessa forma, que o processo de apoptose seja impedi-do quando devido pela IAP, e um mimético de Smac, como os presentescompostos, pode substituir a atuação da Smac e, dessa forma, promover aapoptose desejada.
Debatin et al., WO 03/086470, descrevem peptídeos da proteínaSmac como agentes terapêuticos úteis contra o câncer e doenças auto-imunes; segundo relatado, eles atuam sensibilizando as células para apop-tose induzida por TRAIL (TRAIL significa Iigante indutor de apoptose relacio-nada ao TNF) ou induzida por fármaco anticâncer. Consultar também Li etal., Science, 305 (3 Sept 2004), 1471-4. Debatin fornece evidência in vivo deque a Smac induz a erradicação de certos tumores, como modelos de tumorglioblastoma, em animais quando administrados em combinação com TRA-IL. De acordo com Debatin, fenótipos agressivos de câncer, resultantes deregulação inadequada das vias de sinalização, deixam freqüentemente desofrer apoptose quando deveriam, permitindo crescimento rápido e anormalde tecidos. Bockbrader et al. expõem a eficácia de compostos que mimeti-zam a proteína Smac sobre linhagens celulares de câncer de mama quandoutilizados em conjunto com TRAIL ou etoposide, ou quando utilizados emcélulas que expressam TRAIL em níveis relativamente altos. Oncogene, vol.24, 7381-88 (2005).
Similarmente, de acordo com Debatin, defeitos na regulação deapoptose desempenham um papel importante na patogênese de doençasauto-imunes, incluindo Iupus eritematoso disseminado e artrite reumatóide.De acordo com o mesmo, compostos que mimetizam a atividade da Smacpodem tratar alguns dos efeitos dessas condições.
Um pedido de patente recente, U.S. 2005/0197403, descrevecompostos diméricos com boa atividade como promotores de apoptose. Oscompostos possuem dois grupos contendo amida, unidos por um ligante,descrito em linhas gerais. Outro pedido de patente, US 2006/0025347, des-creve compostos de pequenas moléculas com atividade relacionada compromoção de apoptose. No entanto, embora a última referência mencioneque compostos diméricos podem ser utilizados, nenhum dos compostos emsua exposição possui estrutura dimérica, nem há indicação de qual tipo dedímeros deva ser investigado.
Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos com efeitospromotores de apoptose que, sem estar preso à teoria, parecem originar-sede sua capacidade de mimetizar a proteína Smac. Acredita-se que estescompostos ligam-se a dois domínios separados no domínio inibidor repetidode baculovírus (BIR) no interior de proteínas referidas como proteínas IAP(inibidoras de apoptose) que regulam a apoptose por inibição das caspases.
Os compostos são dímeros ou similares a dímeros, em que possuem doisdomínios de ligação estruturalmente similares, cada um destes incluindo umanel que é substituído por, pelo menos, um grupo -W-X contendo arila. Es-tes dois domínios são unidos por um grupo de ligação e, embora similares,os domínios não precisam ser idênticos. Em certas concretizações, os doisdomínios de ligação são iguais, de forma que a molécula é simétrica em tor-no de seu grupo de ligação.
A invenção provê também estruturas "monoméricas", conformedescritas mais detalhadamente abaixo, e métodos para o uso destes paraformar compostos diméricos da, por exemplo, fórmula (1), (8), (11) e (15).Esses monômeros (por exemplo, compostos da fórmula (4), (7), (10) ou (14))são úteis para produzir os promotores de apoptose descritos nesta exposi-ção.
A invenção provê um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal ou forma hidratada deste farmaceuticamente aceitá-vel, e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas deste.
em que cada anel A e anel A1 representam independentementeum núcleo em anel azacíclico, selecionado entre um anel azacíclico monocí-clico saturado de 3-8 membros e um anel azacíclico policíclico saturado fun-dido de 8-12 membros, cada um destes podendo conter de 0-2 heteroáto-mos adicionais selecionados entre Ν, O e S, como membros do anel; e emque o anel A é substituído com um grupo representado como -W-X, e o anelA1 é substituído com um grupo representado como -W1-X', e cada anel A eanel A1 pode ser opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes adi-cionais, adequados para a sua estrutura;
cada J e J1 é independentemente H, CN, C1-C4 alquila ou C1-C4alquiloxicarbonila;
cada W e W1 representa independentemente C=O, C=S, ou umC2-C6 alquileno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou Wpode ser uma ligação em que X compreende um C5-C6 anel arila ou hetero-arila opcionalmente substituído, e/ou W' pode ser uma ligação em que X'compreende um C5-C6 anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído;
cada X e X1 representa independentemente um sistema C5-C20em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W', desde que cada XeX' compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;
cada Q e Q1 representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -(CH2)rD-, -CH(R)D- ou -CR=CR- ou -ΟξΟ-, em que r é 1-4, cada Dé independentemente O, NR ou S, e em que cada R é independentemente Hou Ci-Ce alquila opcionalmente substituída ou CrC8 heteroalquila opcional-mente substituído; ou um ou ambos Q e Q1 podem ser uma ligação em que Lcompreende um anel;
cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituída;
cada Z e Z1 é independentemente C1-C6 aminoalquila opcio-nalmente substituída; e
L representa um Iigante que é um grupo C2-C20 hidrocarbila,contendo opcionalmente de 1-6 heteroátomos selecionados entre Ν, O e S,cuja extensão é de 2 a 10 átomos quando contados ao longo da via maiscurta entre Q e Q', e que pode ser opcionalmente substituído;
com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
Em uma outra característica, a invenção provê um monômero dafórmula (II) e métodos para utilizá-los no preparo de compostos da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um sal ou forma hidratada deste farmaceuticamente aceitá-vel, e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas deste.em que cada anel A representa um núcleo em anel azacíclico,selecionado entre um anel azacíclico monocíclico saturado de 3-8 membrose um anel azacíclico policíclico saturado fundido de 8-12 membros, cada umdestes podendo conter de 0-2 heteroátomos adicionais selecionados entreΝ, O e S, como membros do anel; e em que o anel A é substituído com umgrupo representado por -W-X e o anel A pode ser opcionalmente substituídocom de 1 a 4 substituintes adicionais, adequados para a sua estrutura;
J é H, CN, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquiloxicarbonila;
W representa C=O, C=S, ou um C2-C6 alquileno ou C2-C6 hete-roalquileno opcionalmente substituído; ou W pode ser uma ligação em que Xcompreende um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído de 5 oude 6 membros;
X representa um sistema C5-C20 em anel opcionalmente substi-tuído, compreendendo, pelo menos, um anel aromático e até quatro heteroá-tomos selecionados entre Ν, O e S, como membro do anel, e pode represen-tar um grupo cíclico único de 5-15 membros ou dois grupos cíclicos de 5-10membros que estão, ambos, presos ao mesmo átomo de W, desde que cadaX compreenda, pelo menos, um anel arila ou heteroarila;
U representa C1-C8 alquila, C1-C8 heteroalquila, C2-C8 alqueni-la, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C5-C12arila, C5-C12 heteroarila, C5-C20 arilalquila ou C5-C20 heteroarilalquila, ca-da uma destas podendo ser opcionalmente substituído;
R1 é H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída; e
Z é C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituída, em que aamina pode ser na forma protegida ou não-protegida.
A invenção provê ainda um composto da fórmula (1):
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal ou forma hidratada deste farmaceuticamente aceitá-vel, e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas deste.
em que cada J e J1 é independentemente H, CN1 C1-C4 alquilaou C1-C4 alquiloxicarbonila;
cada Y e Y1 representa independentemente C1-C8 alquila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, opcionalmente substituídas, ou uma heterofor-ma de qualquer um destes, ou é =0, OR, SR, S(O)R, SO2R, SO2NR, NR2,OC(O)R, NRO(O)R, NRCOOR, NRC(O)NR2, NRSO2R, CN, C(O)NR2,C(O)R, COOR, NO2 ou halogênio, em que R é independentemente H, CrC8alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de qualquerum destes; ou é qualquer outro substituinte adequado de um grupo alquila;
e em que dois grupos Y ou Y', no mesmo anel, podem ciclizarpara formar um anel de 3-6 membros que pode ser saturado, não-saturadoou aromático, e cujo anel pode incluir um heteroátomo selecionado entre O,SeN, como membro do anel e pode ser substituído;cada WeW' representa independentemente C=O, C=S, ou um
C2-C6 alquileno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou Wpode ser uma ligação em que X compreende um C5-C6 anel arila ou hetero-arila opcionalmente substituído, e/ou W1 pode ser uma ligação em que X'compreende um C5-C6 anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído;cada X e X1 representa independentemente um sistema C5-C20
em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W1, desde que cada X e X1 compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;
cada Q e Q1 representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -(CH2)rD-, -CH(R)D- ou -CR=CR- ou -C=C-, em que r é 1-4, cada Dé independentemente O, NR ou S, e em que cada R é independentemente Hou CrC8 alquila opcionalmente substituída ou Ci-C8 heteroalquila opcional-mente substituída; ou um ou ambos QeQ' podem ser uma ligação em que Lcompreende um anel;cada η e η1 é independentemente 0-3;
cada m e m' é independentemente 0-4;
cada R1 e R1' é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituída;
cada Z e Z1 é independentemente C1-C6 aminoalquila opcional-mente substituída; e
L representa um Iigante que é um grupo C-C20 hidrocarbila, con-tendo opcionalmente de 1-6 heteroátomos selecionados entre Ν, O e S1 cujaextensão é de 2 a 10 átomos quando contados ao longo da via mais curtaentre Q e Q11 e que pode ser opcionalmente substituído;
com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
Em uma outra característica, a invenção provê um composto dafórmula (2):
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal ou forma hidratada deste farmaceuticamente aceitá-vel, e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas deste.
W representa C=O, C=S1 ou um C2-C6 alquileno opcionalmentesubstituído ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou W podeser uma ligação em que X compreende um anel arila ou heteroarila, opcio-nalmente substituído, de 5 ou 6 membros;
X representa um sistema C5-C20 em anel opcionalmente substi-tuído, compreendendo, pelo menos, um anel aromático e até quatro heteroá-tomos selecionados entre Ν, O e S, como membro do anel, e pode represen-tar um grupo cíclico único de 5-15 membros ou dois grupos cíclicos de 5-10membros que estão, ambos, presos ao mesmo átomo de W, desde que Xcompreenda, pelo menos, um anel arila ou heteroarila;
Q representa -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H ou CrC4 alquila opcionalmente substituída ou CrC4 heteroalquila; ou Q pode ser uma ligação em que L compreende um anel;m é 0-4;
Z é independentemente C1-C6 aminoalquila opcionalmentesubstituída; e
L representa um Iigante C2-C8 alquileno, C5-C12 arileno ou C5-C20 arilalquileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quaispodendo ser opcionalmente substituído e podendo ser saturado ou não-saturado;
com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
Em ainda uma outra característica, a invenção provê um com-posto da fórmula (3):
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável deste;
em que cada R2 é independentemente H, ou um grupo CrC8alquila opcionalmente substituído ou C1-C8 heteroalquila opcionalmentesubstituída, e os dois grupos R2 em um nitrogênio podem ciclizar para formarum grupo azacíclico opcionalmente substituído com 3-8 membros em anel,podendo este grupo azacíclico ser saturado, não-saturado ou aromático epodendo conter 1-2 heteroátomos adicionais, selecionados entre Ν, O e S,como membros do anel;
cada R3 é H, ou grupo Ci-C8 alquila opcionalmente substituídoou Ci-C8 heteroalquila opcionalmente substituída, e R3 pode ciclizar com R2em um átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo azacíclico op-cionalmente substituído com 3-8 membros em anel, podendo este grupo a-zacíclico ser saturado, não-saturado ou aromático e podendo conter 1-2 he-teroátomos adicionais, selecionados entre Ν, O e S, como membros do anel;
cada R4 é H, OH ou grupo CrC8 alquila opcionalmente substitu-ído ou Ci-C8 heteroalquila opcionalmente substituída;
cada W representa um grupo da forma -C(O)NR(CHR)p-, emque ρ é 0-2, e cada R é independentemente H, CrC4 alquila ou CrC4 hete-roalquila; ou W pode ser uma ligação em que X compreende um anel arilaou heteroarila, opcionalmente substituído, de 5 ou 6 membros;m é 0-4; e
X, Y e L são conforme definidos para a fórmula (2);com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfe-to.
Em uma outra característica, a invenção provê um monômero dafórmula (4) e métodos para utilizá-los para o preparo de compostos da fór- mula (1)-(3), (8), (11) ou (15):
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;
em que J é H, CN, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquiloxicarbonila;cada Y representa C1-C8 alquila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalqui-Ia, opcionalmente substituídas, ou uma heteroforma de um destes; ou é =0,OR, SR, S(O)R, SO2R1 SO2NR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRCOOR, N-RC(O)NR2, NRSO2R, CN, C(O)NR2, C(O)R, COOR, NO2 ou halogênio, emque R é independentemente H, Ci-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilal-quila, ou uma heteroforma de qualquer um destes; ou é qualquer outro subs-tituinte adequado de um grupo alquila;e em que dois grupos Y, no mesmo anel, podem ciclizar paraformar um anel de 3-6 membros que pode ser saturado, não-saturado ouaromático, e cujo anel pode incluir um heteroátomo selecionado entre O, S eN, como membro do anel e pode ser substituído;
W representa C=O1 C=S, ou um C2-C6 alquileno ou C2-C6 hete-roalquileno opcionalmente substituído; ou W pode ser uma ligação em que Xcompreende um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído de 5 oude 6 membros;
X representa um sistema C5-C20 em anel opcionalmente substi-tuído, compreendendo, pelo menos, um anel aromático e até quatro heteroá-tomos selecionados entre Ν, O e S, como membro do anel, e pode represen-tar um grupo cíclico único de 5-15 membros ou dois grupos cíclicos de 5-10membros que estão, ambos, presos ao mesmo átomo de W, desde que cadaX compreenda, pelo menos, um anel arila ou heteroarila;
U representa C1-C8 alquila, C1-C8 heteroalquila, C2-C8 hetero-alquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C5-C12 arila, C5-C12 he-teroarila, C5-C20 arilalquila ou C5-C20 heteroarilalquila, cada uma destaspodendo ser opcionalmente substituída; com a condição de que U não sejaisopropila;
η é 0-3;
m é 0-4;
R1 é H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída; eZ é C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituída, em que aamina pode ser na forma protegida ou não-protegida.
Em uma outra característica, a invenção provê um composto dafórmula (5):
<formula>formula see original document page 12</formula>ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;
em que cada J e J' é independentemente H, CN, C1-C4 alquilaou C1-CA alquiloxicarbonila;
cada V e V1 é independentemente O ou S;
cada Y e Y1 representa independentemente C1-C8 alquila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, opcionalmente substituídas, ou uma heterofor-ma de um destes; ou é =0, OR, SR, S(O)R, SO2R, SO2NR, NR2, OC(O)R,NRC(O)R, NRCOOR, NRC(O)NR2, NRSO2R, CN, C(O)NR2, C(O)R, COOR,NO2 ou halogênio, em que R é independentemente H, C1-C8 alquila, C5-C12arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de qualquer um destes; ou équalquer outro substituinte adequado de um grupo alquila;
e em que dois grupos Y ou Y', no mesmo anel, podem ciclizarpara formar um anel de 3-6 membros que pode ser saturado, não-saturadoou aromático, e cujo anel pode incluir um heteroátomo selecionado entre O,SeN, como membro do anel e pode ser substituído;
cada XeX' representa independentemente um sistema C5-C20em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre S, O e N, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W1, desde que cada X e X1 compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;
cada QeQ' representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -(CH2)rD-, -CH(R)D- ou -CR=CR- ou -C=C-, em que r é 1-4, cada Dé independentemente O, NR ou S, e em que cada R é independentemente Hou CrC8 alquila opcionalmente substituída ou Ci-C8 heteroalquila opcional-mente substituída; ou um ou ambos QeQ' podem ser uma ligação em que Lcompreende um anel;
cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituída;
cada Z e Z' é independentemente C1-C6 aminoalquila opcio-nalmente substituída; e
L representa um Iigante que é um grupo C—C20 hidrocarbila,contendo opcionalmente de 1-6 heteroátomos selecionados entre Ν, O e S,cuja extensão é de 2 a 10 átomos quando contados ao longo da via maiscurta entre Q e Q', e que pode ser opcionalmente substituído;
com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
Em uma outra característica, a invenção provê um composto dafórmula (6):
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;em que V é O ou S;
Y é C1-C8 alquila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, opcional-mente substituídas, ou uma heteroforma de um destes; ou é =0, OR, NR2,15 OC(O)R, NRC(O)R1 em que R é independentemente H ou CrC8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de qualquer um destes;
W representa C=O, C=S, ou um C2-C6 alquileno, opcionalmentesubstituído, ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou W podeser uma ligação em que X compreende um anel arila ou heteroarila opcio- nalmente substituído de 5 ou de 6 membros;
X representa um sistema C5-C20 em anel opcionalmente substi-tuído, compreendendo, pelo menos, um anel aromático e até quatro heteroá-tomos selecionados entre Ν, O e S, como membro do anel, e pode represen-tar um grupo cíclico único de 5-15 membros ou dois grupos cíclicos de 5-10membros que estão, ambos, presos ao mesmo átomo de W, desde que cadaX compreenda, pelo menos, um anel arila ou heteroarila;Q representa -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H, ou CrC4 alquila opcionalmente substituída ou CrC4 heteroalquila; ou Q pode ser uma ligação em que L compreende um anel;m é 0-4;
Zé independentemente C1-C6 aminoalquila opcionalmentesubstituída; e
L representa um Iigante C2-C8 alquileno, C5-C12 arileno ou C5-C20 arilalquileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quaispodendo ser opcionalmente substituído e podendo ser saturado ou não-saturado;
com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfe-to.
Em outro aspecto, a invenção provê um monômero da fórmula(7) e métodos para utilizá-los para o preparo de compostos da fórmula (5)-(6), (8), (12) ou (16):
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;
em que J é H, CN, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquiloxicarbonila;cada Y representa C1-C8 alquila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalqui-la, opcionalmente substituídas, ou uma heteroforma de um destes; ou é =0,OR, SR, S(O)R, SO2R, SO2NR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRCOOR, N-RC(O)NR2, NRSO2R, CN, C(O)NR2, C(O)R1 COOR, NO2 ou halogênio, emque R é independentemente H1 Ci-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilal-quila, ou uma heteroforma de qualquer um destes; ou é qualquer outro subs-tituinte adequado de um grupo alquila;
e em que dois grupos Y1, no mesmo anel, podem ciclizar paraformar um anel de 3-6 membros que pode ser saturado, não-saturado ouaromático, e cujo anel pode incluir um heteroátomo selecionado entre O, S eN, como membro do anel e pode ser substituído;
substituído, ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou W podeser uma ligação em que X compreende um anel arila ou heteroarila opcio-nalmente substituído de 5 ou de 6 membros;
tu ido, compreendendo, pelo menos, um anel aromático e até quatro heteroá-tomos selecionados entre Ν, O e S1 como membro do anel, e pode represen-tar um grupo cíclico único de 5-15 membros ou dois grupos cíclicos de 5-10membros que estão, ambos, presos ao mesmo átomo de W, desde que cadaX compreenda, pelo menos, um anel arila ou heteroarila;
Ia, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C5-C12arila, C5-C12 heteroarila, C5-C20 arilalquila ou C5-C20 heteroarilalquila, ca-da uma destas podendo ser opcionalmente substituída;
W representa C=O, C=S, ou um C2-C6 alquileno, opcionalmente
X representa um sistema C5-C20 em anel opcionalmente substi-
U representa C1-C8 alquila, C1-C8 heteroalquila, C2-C8 alqueni-m é 0-4;
R1 é H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída; e
Z é C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituída, em que aamina pode ser na forma protegida ou nao-protegida.
Em outro aspecto, a invencao prove um composto da formula (8):
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;
em que V1 é O ou S;cada YeY' representa independentemente C1-C8 alquila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, opcionalmente substituídas, ou uma heterofor-ma de um destes; ou é =0, OR1 NR2, OC(O)R, NRC(O)R, em que R é inde-pendentemente H ou Ci-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ouuma heteroforma de qualquer um destes;
cada W e W1 representa independentemente C=O, C=S, ou umC2-C6 alquileno, opcionalmente substituído, ou C2-C6 heteroalquileno opcio-nalmente substituído; ou W pode ser uma ligação em que X compreende umanel C5-C6 arila ou heteroarila opcionalmente substituído, e/ou W1 pode seruma ligação em que X1 compreende um anel C5-C6 arila ou heteroarila op-cionalmente substituída;
cada X e X1 representa independentemente um sistema C5-C20em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W', desde que cada X e X1 compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;
cada Q e Q1 representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -20 CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH, em que R é independentemente Hou C1-C4 alquila ou CrC4 heteroalquila ; ou um ou ambos Q e Q1 podem seruma ligação em que L compreende um anel;η é 0-3;
cada m e m1 é independentemente 0-4;cada R1 e R1' é independentemente H ou C1-C4 alquila;
cada Z e Z1 é independentemente C1-C6 aminoalquila opcio-nalmente substituída; e
L representa um Iigante C2-C8 alquileno, C5-C12 arileno ou C5-C20 aminoalquila, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quaispodem ser opcionalmente substituído e podendo ser saturado ou não-saturado;
com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfe-to.
Em uma outra característica, a invenção provê um composto dafórmula (9):
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;
em que cada J e J1 é independentemente H, CN1 C1-C4 alquilaou C1-C4 alquiloxicarbonila;
cada R6 e R6' é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituída;
cada WeW' representa independentemente C=O1 C=S, ou umC2-C6 alquileno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou Wpode ser uma ligação em que X compreende um anel C5-C6 arila ou hetero-arila opcionalmente substituído, e/ou W1 pode ser uma ligação em que X1compreende um anel C5-C6 arila ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada X e X1 representa independentemente um sistema C5-C20em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W1, desde que cada X e X1 compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;
cada Q e Q1 representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -(CH2)rD-, -CH(R)D- ou -CR=CR- ou -C=C-, em que r é 1-4, cada Dé independentemente O, NR ou S, e em que cada R é independentemente Hou C1-C8 alquila ou CrC8 heteroalquila; ou um ou ambos Q e Q' podem seruma ligação em que L compreende um anel;
cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituída;
cada Z e Z1 é independentemente uma C1-C6 aminoalquila op-cionalmente substituída; e
L representa um Iigante que é um grupo C—C20 hidrocarbila,contendo opcionalmente de 1-6 heteroátomos selecionados entre Ν, O e S1cuja extensão é de 2 a 10 átomos quando contados ao longo da via maiscurta entre Q e Q1, e que pode ser opcionalmente substituído;
com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
Em uma outra característica, a invenção provê um monômero dafórmula (10) e métodos para utilizá-los para o preparo de compostos da fór-mula (9), (11)-(12) ou (17):
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;em que J é H, CN1 C1-C4 alquila ou C1-C4 alquiloxicarbonila;
R6 é H ou C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila;
W representa C=O, C=S, ou um C2-C6 alquileno ou C2-C6 hete-roalquileno opcionalmente substituído; ou W pode ser uma ligação em que Xcompreende um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído de 5 oude 6 membros;
X representa um sistema C5-C20 em anel opcionalmente substi-tuído, compreendendo, pelo menos, um anel aromático e até quatro heteroá-tomos selecionados entre Ν, O e S, como membro do anel, e pode represen-tar um grupo cíclico único de 5-15 membros ou dois grupos cíclicos de 5-10membros que estão, ambos, presos ao mesmo átomo de W, desde que cadaX compreenda, pelo menos, um anel arila ou heteroarila;
U representa C1-C8 alquila, C1-C8 heteroalquila, C2-C8 hetero-alquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C5-C12 arila, C5-C12 he-teroarila, C5-C20 arilalquila ou C5-C20 heteroarilalquila, cada uma destaspodendo ser opcionalmente substituída;
R1 é H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída; e
Z é C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituída, em que aamina pode ser na forma protegida ou não-protegida.
Em uma outra característica, a invenção provê um composto dafórmula (11):
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;
em que R6' é H ou C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila;
cada Y representa C1-C8 alquila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalqui-la, opcionalmente substituídas, ou uma heteroforma de um destes; ou é =0,OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, em que R é independentemente H, C1-C8 al-quila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de qualquerum destes;
cada W e W1 representa independentemente C=O, C=S, ou umC2-C6 alquileno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou Wpode ser uma ligação em que X compreende um anel C5-C6 arila ou hetero-arila opcionalmente substituído, e/ou W1 pode ser uma ligação em que X'compreende um anel C5-C6 arila ou heteroarila opcionalmente substituído;cada XeX' representa independentemente um sistema C5-C20em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W', desde que cada X e X1 compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;
cada Q e Q1 representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O- ou -(CH2)4NH, em que R é independentemente H ou CrC4alquila ou CrC4 heteroalquila; ou um ou ambos Q e Q1 podem ser uma liga-ção em que L compreende um anel;η é 0-3;m é 0-4;
cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituída;
cada Z e Z' é independentemente C1-C6 aminoalquila opcio-nalmente substituída; e
L representa um Iigante C2-C8 alquileno, C5-C12 arileno ou C5-C20 arilalquileno, ou uma heteroforma destes, cada um dos quais podendoser opcionalmente substituído e podendo ser saturado ou não-saturado;com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfe-to.
Em uma outra característica, a invenção provê um composto dafórmula (12):
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;em que R6' é H ou C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila;
V é O ou S;
cada Y representa independentemente C1-C8 alquila, C5-C12arila, C5-C20 arilalquila, opcionalmente substituídas, ou uma heteroforma deuma destas; ou é =0, OR, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, em que cada R é inde-pendentemente H, CrC8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ou umaheteroforma de uma destas;
cada W e W1 representa independentemente C=O1 C=S, ou umC2-C6 alquileno, opcionalmente substituído, ou C2-C6 heteroalquileno opcio-nalmente substituído; ou W pode ser uma ligação em que X compreende umanel C5-C6 arila ou heteroarila opcionalmente substituído, e/ou W' pode seruma ligação em que X1 compreende um anel C5-C6 arila ou heteroarila op-cionalmente substituído;
cada X e X1 representa independentemente um sistema C5-C20em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W', desde que cada XeX' compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;
cada Q e Q1 representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-CH(R)O", ou -(CH2)4NH1 em que R é independentemente Hou C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila; ou um ou ambos Q e Q' podem seruma ligação em que L compreende um anel;
m é 0-4;
cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituída;
cada Z e Z1 é independentemente C1-C6 aminoalquila opcio-nalmente substituída; e
L representa um Iigante C2-C8 alquileno, C5-C12 arileno ou C5-C20 arilalquileno, ou uma heteroforma destes, cada um dos quais podendoser opcionalmente substituído e podendo ser saturado ou não-saturado;com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
Em uma outra característica, a invenção provê um composto dafórmula (13):
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;
em que cada J e J1 é independentemente H, CN, C1-C4 alquilaou C1-C4 alquiloxicarbonila;
cada =B e =B' representa independentemente =0, =S, F2 ou H2;
cada W e W1 representa independentemente C=O, C=S, ou umC2-C6 alquileno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou Wpode ser uma ligação em que X compreende um anel C5-C6 arila ou hetero-arila opcionalmente substituído, e/ou W1 pode ser uma ligação em que X1compreende um anel C5-C6 arila ou heteroarila opcionalmente substituído;
cada X e X1 representa independentemente um sistema C5-C20em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W', desde que cada X e X1 compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;
cada Q e Q1 representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -(CH2)rD-, -CH(R)D- ou -CR=CR- ou -C=C-, em que r é 1-4, cada Dé independentemente O, NR ou S, e em que cada R é independentemente Hou CrC8 alquila ou CrC6 heteroalquila; ou um ou ambos QeQ' podem seruma ligação em que L compreende um anel;
cada nen'é independentemente 0-3;cada q e q1 é independentemente 1 -4;
cada R1 e Rr é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituída;
cada Z e Z1 é independentemente C1-C6 aminoalquila opcio-nalmente substituída; e
L representa um Iigante que é um grupo C—C20 hidrocarbila,contendo opcionalmente de 1-6 heteroátomos selecionados entre N1 O e S,cuja extensão é de 2 a 10 átomos quando contados ao longo da via maiscurta entre Q e Q', e que pode ser opcionalmente substituído;
com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
Em uma outra característica, a invenção provê um monômero dafórmula (14) e métodos para utilizá-los para.o preparo de compostos da fór-mula (13) ou (15)-(17):
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;
em que cada J é H, CN1 C1-C4 alquila ou C1-C4 alquiloxicarbo-nila;
=B representa =O1 =S1 F2 ou H2;
W representa C=O1 C=S, ou um C2-C6 alquileno ou C2-C6 hete-roalquileno opcionalmente substituído; ou W pode ser uma ligação em que Xcompreende um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído de 5 ou6 membros;
X representa um sistema C5-C20 em anel opcionalmente substi-tuído, compreendendo, pelo menos, um anel aromático e até quatro heteroá-tomos selecionados entre Ν, O e S, como membro do anel, e pode represen-tar um grupo cíclico único de 5-15 membros ou dois grupos cíclicos de 5-10membros que estão, ambos, presos ao mesmo átomo de W, desde que cadaX compreenda, pelo menos, um anel arila ou heteroarila;
U representa C1-C8 alquila, C1-C8 heteroalquila, C2-C8 hetero-alquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C5-C12 arila, C5-C12 he-teroarila, C5-C20 arilalquila ou C5-C20 heteroarilalquila, cada uma destaspodendo ser opcionalmente substituída;
η é 0-3;
qé 1-4;
R1 é H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída; eZ é C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituída, em que aamina pode ser na forma protegida ou não-protegida.
Em uma outra característica, a invenção provê um composto dafórmula (15):
<formula>formula see original document page 25</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;
=B' representa =0, =S, F2 ou H2;
cada Y representa C1-C8 alquila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalqui-la, opcionalmente substituídos, ou uma heteroforma de um destes; ou é =0,OR1 NR2, OC(O)R, NRC(O)R, em que R é independentemente H, C1-C8 al-quila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes;cada W e W1 representa independentemente C=O1 C=S, ou umC2-C6 alquileno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou Wpode ser uma ligação em que X compreende um anel C5-C6 arila ou hetero-arila opcionalmente substituído, e/ou W1 pode ser uma ligação em que X1compreende um anel C5-C6 arila ou heteroarila opcionalmente substituído;
cada X e X1 representa independentemente um sistema C5-C20em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W', desde que cada X e X1 compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;
cada Q e Q1 representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O- ou -(CH2)4NH, em que R é independentemente H ou Ci-C4alquila ou CrC4 heteroalquila; ou um ou ambos Q e Q1 podem ser uma liga-ção em que L compreende um anel;
cada nen'é independentemente 0-3;m é 0-4;q'é 1-4;
cada R1 e R1' é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituído;
cada Z e Z' é independentemente C1-C6 aminoalquila opcio-nalmente substituído; e
L representa um Iigante C2-C8 alquileno, C5-C12 arileno ou C5-C20 arilalquileno, ou uma heteroforma destes, cada um dos quais podendoser opcionalmente substituído e podendo ser saturado ou não-saturado;
com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
Em um outro aspecto, a invenção provê um composto da fórmuIa (16):<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;em que =B' representa =0, =S1 F2 ou H2;
V é O ou S;
cada Y representa independentemente C1-C8 alquila, C5-C12arila, C5-C20 arilalquila, opcionalmente substituídas, ou uma heteroforma deum destes; ou é =0, OR1 NR2, OC(O)R, NRC(O)R, em que R é independen-temente H, C1-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma hetero-forma de uma destas;
cada W e W1 representa independentemente C=O, C=S, ou umC2-C6 alquileno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou Wpode ser uma ligação em que X compreende um anel C5-C6 arila ou hetero-arila opcionalmente substituído, e/ou W' pode ser uma ligação em que X1compreende um anel C5-C6 arila ou heteroarila opcionalmente substituído;
cada X e X1 representa independentemente um sistema C5-C20em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W', desde que cada X e X1 compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;
cada Q e Q1 representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, CH(R)O-, ou -(CH2)4NH, em que R é independentemente Hou C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila; ou um ou ambos Q e Q' podem seruma ligação em que L compreende um anel;
n' é 0-3;m é 0-4;q'é 1-4;
cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituída;
cada Z e Z1 é independentemente C1-C6 aminoalquila opcio-nalmente substituída; e
L representa um Iigante C2-C8 alquileno, C5-C12 arileno ou C5-C20 arilalquileno, ou uma heteroforma destes, cada um dos quais podendoser opcionalmente substituído e podendo ser saturado ou não-saturado;com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfe-to.
Em uma outra característica, a invenção provê um composto dafórmula (17):
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável des-te; e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas destes;
em que =B1 representa independentemente =0, =S1 F2 ou H2;R6 é H ou C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila;cada W e W1 representa independentemente C=O1 C=S1 ou umC2-C6 alquileno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou Wpode ser uma ligação em que X compreende um anel C5-C6 arila ou hetero-arila opcionalmente substituído, e/ou W1 pode ser uma ligação em que X1compreende um anel C5-C6 arila ou heteroarila opcionalmente substituído;
cada XeX' representa independentemente um sistema C5-C20em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W11 desde que cada X e X1 compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;
cada QeQ' representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -
CH(R)-, -CH2O- CH(R)O-, ou -(CH2)4NH, em que R é independentemente Hou Ci-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila; ou um ou ambos Q e Q1 podem seruma ligação em que L compreende um anel;n' é 0-3;
q1 é 1-4;
cada R1 e Rr é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituída;
cada Z e Z1 é independentemente C1-C6 aminoalquila opcio-nalmente substituída; e
L representa um Iigante C2-C8 alquileno, C5-C12 arileno ou C5-
C20 arilalquileno, ou uma heteroforma destes, cada um dos quais podendoser opcionalmente substituído e podendo ser saturado ou não-saturado;
com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
Os compostos da invenção atuam em sinergia com TRAIL (Li-gante indutor de apoptose relacionada ao TNF), com etoposide, com subs-tâncias relacionadas com TRAIL, incluindo anticorpo contra receptor deTRAIL ou TNF-α e com fármacos anticâncer para superar a inibição do pro-cesso de apoptose por proteínas inibidoras de caspases. Sem ater-se à teo-ria, os presentes compostos atuam supostamente por sua ligação com IAP,impedindo, dessa forma, que esta se ligue e iniba as caspases. Esse meca-nismo libera as caspases para que estas iniciem o processo de apoptose.De acordo com o mesmo, os compostos da invenção podem promover apop-tose em células normalmente resistentes à mesma, sendo estas tipicamentecélulas patogênicas.
Por exemplo, os compostos da invenção induzem apoptose emcultura de células de glioblastoma, tipicamente em concentrações picomola-res. Os compostos provêem novos quimioterápicos adjuvantes para cânce-res, especialmente aqueles que resistem à morte celular programada porsuperexpressão das proteínas IAP. Os compostos são estáveis, resistentesà protease e livremente permeáveis à membrana. Os compostos não sãopor si só citotóxicos, no entanto, eles atuam supostamente superando me-canismos de proteção que algumas células patogênicas, como células can-cerosas, empregam para evitar apoptose.
De acordo com o mesmo, a invenção provê também métodos ecomposições para promover apoptose de células patogênicas empregando pequenas moléculas pró-apoptóticas, diméricas ou similares a dímeros, quesão referidas como miméticos de Smac. As composições incluem, pelo me-nos, um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (1)-(3), (5)-(6), (8)-(9),(11 )-(13) ou (15)-(17), misturado a, pelo menos, um excipiente farmaceuti-camente aceitável. Em algumas concretizações, as composições incluemainda, pelo menos, um agente terapêutico adicional contra câncer, cuja ativi-dade é sinérgica ou potencializada pela atividade de mimetizar a Smac doscompostos da invenção. Exemplos destes agentes terapêuticos adicionaiscontra câncer incluem, sem limitação, antimetabólitos (por exemplo, citarabi-na, fludaragina, 5-flúor-2'-desoxiuridina, gencitabina, hidroxiuréia e metotre- xato), agentes com ação sobre DNA (por exemplo, bleomicina, clorambucil,cisplatina e ciclofosfamida), agentes intercalantes (por exemplo, adriamicinae mitoxantrona), inibidores de síntese protéica (por exemplo, L-asparaginase, cicloheximida e puromicina), inibidores da classe de topoiso-merase Tipo I (por exemplo, camptotecina, topotecan e irinotecan) e da clas-se Tipo Il (por exemplo, etoposide, teniposide, antraquinonas, antraciclinas epodofilotoxina), inibidores de microtúbulo (por exemplo, docetaxel, paclitaxel,colcemid, colchicinas, vimblastina e vincristina), inibidores de quinases (porexemplo, flavopiridol, estaurosporina e hidroxiestaurosporina), fármacos queafetam Hsp90 (por exemplo, geldanomicina e derivados de geldanomicina,radicicol, derivados de purina e anticorpos ou fragmentos de anticorpos quese ligam seletivamente a Hsp90) e/ou terapia de radiação.
O método geral para intensificar ou induzir apoptose compreen-de as etapas de contato de uma célula com uma quantidade efetiva de umcomposto mimético de Smac, seguido opcionalmente pela etapa de detec-ção, direta ou indiretamente ou por inferência, de aumento resultante emapoptose nas células-alvo. O método pode incluir também uma etapa de i-dentificação ou diagnóstico de um sujeito em necessidade desse tratamento,especialmente de um sujeito com uma das condições descritas nesta expo-sição, como tratadas ou aliviadas por um mimético de Smac.
Em concretizações preferidas, as células estão in situ em umsujeito em que foi diagnosticado haver necessidade de tratamento promotorde apoptose, e a etapa de contato é efetuada por administração para o indi-víduo de uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade terapeuti-camente efetiva do mimético, em que o indivíduo pode ser submetido con-comitante ou previamente à radiação ou quimioterapia para tratamento deuma patologia neoproliferativa. Em concretizações particulares, as célulaspatogênicas pertencem a um tumor, como glioblastoma, astrocitoma, câncerde mama, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncergástrico, câncer de colo, câncer de ovário, câncer renal, hepatoma, melano-ma, Iinfoma ou sarcoma.
Em concretizações adicionais, as células-alvo são células pró-inflamatórias ou células de tecidos sujeitas à inflamação patogênica e/ouauto-imunidade. Em uma extensa variedade de doenças há envolvimentodesta inflamação patogênica, incluindo artrite reumatóide, diabetes, asma,lúpus, miastenia grave, doença de Graves, doenças intestinal inflamatória(por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa e condições correlaciona-das), doenças inflamatórias pélvicas, doenças pulmonares obstrutivas crôni-cas (COPD), bronquite crônica, pneumoconiose, enfisema pulmonar, fibrosepulmonar intersticial, rinite alérgica (febre do feno), doenças cardiovascula-res inflamatórias (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva e lesõesisquêmicas/de reperfusão) aterosclerose (incluindo doença da artéria coro-nária), acidente vascular cerebral, doenças neurodegenerativas, como doen-ça de Alzheimer, esclerose múltipla e esclerose amiotrófica lateral (ALS),doenças neuroinflamatórias, rejeição a transplante de órgãos, distúrbios he-matológicos auto-imunes, psoríase, esclerodermia, hepatite crônico ativo,cirrose biliar primária, glomerulonefrite, uveíte e queratoconjuntivite.
As composições em questão incluem composições farmacêuti-cas contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um mimético ati-vo de Smac similar a dímeros, conforme descrito acima, em forma farmacêu-tica, e de um excipiente farmaceuticamente aceitável, como um veículo oudiluente. Em algumas concretizações, estas composições contêm tambémum agente terapêutico adicional, como um agente quimioterápico antineo-proliferativo, além do mimético de Smac.
Modos para Realizar a Invenção
A presente invenção pode ser entendida mais rapidamente porreferência à descrição detalhada a seguir de suas concretizações preferidase os Exemplos incluídos aqui. Deverá ser entendido que a terminologia aquiutilizada tem como finalidade somente descrever concretizações específicase não pretende ser uma limitação. Deverá ainda ser entendido que a não serque especificamente definido aqui, o significado da terminologia ora utilizadaserá o tradicionalmente conhecido na técnica à qual pertence.
Conforme utilizada nesta exposição, a forma em singular "um","uma", "o" e "a" inclui referências no plural, a não ser se indicado de outraforma. Por exemplo, "um" dímero inclui um de mais dímeros.
Conforme utilizada aqui, "quantidade terapeuticamente efetiva" éaquela que é necessária para produzir um efeito terapêutico desejado emtecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscado, por exem-plo, por um pesquisador ou clínico. Além disso, o termo "quantidade terapeu-ticamente efetiva" significa qualquer quantidade que, comparado a um sujei-to correspondente que não recebeu esta quantidade, resulta em melhora dotratamento, cura, prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou efeito co-lateral, ou diminuição na taxa de progressão de uma doença ou distúrbio. Otermo inclui também, em seu âmbito, quantidades efetivas para melhorarfunção fisiológica normal.
Conforme utilizado nesta exposição, "sujeito" refere-se a um serhumano ou animal. Em certas concretizações preferidas, o sujeito é um serhumano.
Conforme utilizado aqui, "resíduo hidrocarbila" refere-se a umresíduo que contém somente carbono e hidrogênio, a não ser que provido deoutra forma. O resíduo pode ser alifático ou aromático, ter cadeia reta, sercíclico, ramificado, saturado ou não-saturado, ou qualquer combinação des-tes. No entanto, o resíduo hidrocarbila, quando assim afirmado, pode conterheteroátomos além ou em vez de os membros carbono e hidrogênio do pró-prio grupo hidrocarbila. Dessa forma, quando especificamente mencionadocomo contendo ou opcionalmente contendo heteroátomos, o grupo hidrocar-bila pode conter um ou mais heteroátomos, conforme indicado na cadeiaprincipal do resíduo hidrocarbila, ou quando opcionalmente substituído, oresíduo hidrocarbila pode conter também um ou mais grupos carbonila, gru-pos amino, grupos hidroxila e outros substituintes adequados, conformedescritos mais detalhadamente nesta exposição, em vez de um ou mais hi-drogênios do resíduo hidrocarbila original.
Conforme utilizados nesta exposição, os termos "alquila", "al-quenila" e "alquinila" incluem radicais hidrocarbila monovalentes de cadeiareta, cadeia ramificada e cíclicos, e combinações destes, que contêm so-mente CeH, quando os radicais não estão substituídos. Exemplos incluemmetila, etila, isobutila, ciclohexila, ciclopentiletila, 2-propenila, 3-butinila esimilares. O número total de átomos de carbono, em cada um destes grupos,às vezes é mencionado nesta exposição, por exemplo, quando o grupo podeconter até 10 átomos de carbono, ele pode ser descrito como 1-1OC, C1-C10, C1-10 ou C1-10. Quando é permitido que heteroátomos (tipicamente N,O e S) substituam átomos de Carbono de um grupo alquila, alquenila ou al-quinila, conforme em grupos heteroalquila, por exemplo, os números quedescrevem o grupo, embora ainda sendo escritos, por exemplo, como C1-C6, representam a soma do número de átomos de carbono no grupo, mais onúmero destes heteroátomos que são incluídos como substituições para á-tomos de carbono no anel ou cadeia que está sendo descrito.
Tipicamente, os substituintes de alquilas, alquenilas e alquinilasda invenção contêm 1-1OC (alquila) ou 2-1OC (alquenila ou alquinila). Depreferência, eles contêm 1-8C (alquila) ou 2-8C (alquenila ou alquinila). Àsvezes, eles contêm 1-4C (alquila) ou 2-C (alquenila ou alquinila). Um únicogrupo pode incluir mais de um tipo de ligação múltipla, ou mais de uma liga-ção múltipla; estes grupos estão incluídos na definição do termo "alquenila"quando contiverem, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e es-tão incluídos na definição do termo "alquinila" quando contiverem, pelo me-nos, uma ligação tripla carbono-carbono.
Grupos alquila, alquenila e alquinila são freqüentemente substi-tuídos, desde que esta substituição faça sentido em termos químicos. Subs- tituintes típicos incluem, entre outros, halogênio, =0, =N-CN, =N-OR, =NR,OR, NR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NCRCONR2, NRCOOR, NR-COR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR e NO2, em que R é independente-mente H, C1-C8 alquila, C1-C8 heteroalquila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroaci-la, C2-C8 alquenila, C2—C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 hetero-alquinila, C5-C12 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C20 arilalquila ou C5-C20heteroarilalquila, e cada R é opcionalmente substituído com um ou mais gru-pos selecionados entre halogênio, =0, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR12,SR', SOR', SO2R', SO2NR12, NR1SO2R', NCR'CONR'2, NR1COOR', NR1COR1,CN, COOR', CONR12, OOCR', COR' e NO2, em que cada R' é independen-temente H, C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C1-C8 acila, C2-C8 heteroa-cila, C5-C12 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C20 arilalquila ou C5-C20 hetero-arilalquila. Grupos alquila, alquenila e alquinila podem ser substituídos tam-bém por C1-C8 acila, C2-C8 heteroacila, C5-C12 arila ou C5-C12 heteroari-la, cada um dos quais podendo ser substituídos pelos substituintes que sãoapropriados para o grupo em particular.
"Heteroalquila", "heteroalquenila" e "heteroalquila" e similaressão definidos da mesma forma que os grupos hidrocarbila correspondentes(alquila, alquenila e alquinila), porém os termos "hetero" referem-se a gruposque contêm um ou mais heteroátomos selecionados entre O, S e N e combi-nações destes no resíduo da cadeia principal; dessa forma, pelo menos umátomo de carbono de um grupo alquila, alquenila ou alquinila correspondenteé substituído por um dos heteroátomos especificados para formar um grupoheteroalquila, heteroalquenila ou heteroalquinila. De preferência, em cadagrupo heteroalquila, heteroalquenila e heteroalquinila há somente 1-2 hete-roátomos como parte do esqueleto da cadeia principal do grupo heteroalqui-la, ou seja, não incluindo substituintes que possam estar presentes.
Os tamanhos típicos e preferidos para heteroformas de gruposalquila, alquenila e alquinila são geralmente os mesmos do que para os gru-pos hidrocarbila correspondentes, e os substituintes que podem estar pre-sentes nas heteroformas são os mesmos daqueles descritos acima para osgrupos hidrocarbila. Quando estes grupos contiverem Ν, o átomo de nitrogê-nio pode estar presente como NH ou pode ser substituído se o grupo hete-roalquila ou similar for descrito como opcionalmente substituído. Quandoestes grupos contiverem S, o átomo de enxofre pode estar opcionalmenteoxidado para SO ou SO2, a não ser que indicado de outra forma. Por moti-vos de estabilidade química, entende-se também que, a não ser que indica-do de outra forma, estes grupos não incluem mais de dois heteroátomoscontíguos, como parte da cadeia heteroalquila, embora um grupo oxo possaestar presente em N ou S, como em um grupo nitro ou sulfonila. Dessa for-ma, -C(O)NH2 pode ser um grupo C2 heteroalquila substituído com =0; e -SO2NH- pode ser um C2 heteroalquileno, quando S substituir um carbono, Nsubstituir um carbono e S estiver substituído com dois grupos =0.
Embora "alquila", conforme utilizado nesta exposição, incluagrupos cicloalquila e cicloalquilalquila, o termo "cicloalquila" pode ser aquiutilizado para descrever especificamente um grupo carbocíclico não-aromático, que está unido por meio de um átomo de carbono do anel, e "ci-cloalquilalquila" pode ser utilizado para descrever um grupo carbocícliconão-aromático que está unido à molécula básica através de um Iigante alqui-la. Similarmente, "heterociclila" pode ser utilizado para descrever um grupocíclico não-aromático que contém, pelo menos, um heteroátomo como mem-bro do anel e que está unido à molécula por meio de um átomo do anel dogrupo cíclico, que pode ser C ou N; e "heterociclilalquila" pode ser utilizadopara descrever um grupo que está unido a uma outra molécula através deum Iigante alquila. Os tamanhos e substituintes adequados para os gruposcicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila e heterociclilalquila são os mes-mos descritos acima para grupos alquila. O tamanho de um grupo cicloalqui-lalquila ou heterociclilalquila descreve o número total de átomos de carbonoou de átomos de carbono mais heteroátomos que substituem átomos decarbono de uma porção alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou alquileni-la. Conforme utilizados nesta exposição, estes termos incluem também anéisque contenham uma ou duas ligações duplas, desde que o anel não sejaaromático.
Conforme utilizado nesta exposição, "acila" abrange gruposcompreendendo radical alquila, alquenila, alquinila, arila ou arilalquila, pre-sos a uma das duas posições de valência disponíveis do átomo de carbonodo carbonila, por exemplo, -C(=0)R, em que R é um grupo alquila, alquenila,alquinila, arila ou arilalquila, e heteroacila refere-se aos grupos correspon-dentes, em que, pelo menos, um carbono diferente do carbono do grupocarbonila foi substituído por um heteroátomo, escolhido entre Ν, O e S. Des-sa forma, heteroacila inclui, por exemplo, -C(=0)0R e -C(=0)NR2, bem co-mo -C(=0)-heteroarila.
Grupos acila e heteroacila estão ligados a qualquer grupo oumolécula ao qual estão ligados por valência aberta do átomo de carbono dogrupo carbonila. Tipicamente, eles são grupos C1-C8 acila, incluindo formila,acetila, pivaloíla e benzoíla e grupos C2-C8 heteroacila, os quais incluemmetoxiacetila, etoxicarbonila e 4-piridinoíla. Os grupos hidrocarbila, gruposarila e heteroformas estes grupos que compreendem um grupo acila ou he-teroacila podem ser substituídos com os substituintes aqui descritos, con-forme substituintes geralmente adequados para cada um dos componentescorrespondentes do grupo acila ou heteroacila.
Conforme utilizados aqui, os termos "tioacila" e "heterotioacila"abrangem grupos compreendendo um radical alquila, alquenila, alquinila,arila ou arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, ligados a uma dasduas posições de valência disponíveis de um átomo do carbono do grupotiocarbonila, por exemplo, -C(=S)R, em que R é um grupo alquila, alquenila,alquinila, arila ou arilalquila.Grupamento "aromático" ou grupamento "arila" refere-se a umgrupamento monocíclico ou bicíclico fundido com as características bem-conhecidas de aromaticidade; exemplos incluem fenila e naftila. Similarmen-te, "heteroaromático" e "heteroarila" referem-se a estes sistemas em anelmonocíclico ou bicíclico fundido que contêm como membros do anel um oumais heteroátomos, selecionados entre O, S e Ν. A inclusão de um heteroá-tomo possibilita haver aromaticidade em anéis de 5 membros, bem como emanéis de 6 membros. Sistemas heteroaromáticos típicos incluem, gruposaromáticos C5-C6 monocíclicos, como anéis piridila, pirimidila, pirazinila,piridazinila, triazinila, tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila,oxazolila, isoxazolila, imidazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila e tetrazo-lila, e os grupamentos bicíclicos fundidos, formados pela fusão de um destesgrupos monocíclicos com um anel fenila ou com quaisquer grupos heteroa-romáticos cíclicos para formar um grupo C8-C10 bicíclico, incluem indolila,benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, isoquinolinila, quinolinila, benzoti-azolila, benzofuranila, benzotienila, benzisoxazolila, pirazolopiridila, quinazo-linila, quinoxalinila, cinolinila e similares. Qualquer sistema monocíclico oubicíclico fundido em anel que possua as características de aromaticidade,em termos de distribuição de elétrons pelo sistema em anel, está incluídonesta definição. Ela inclui também grupos bicíclicos em que, pelo menos, umanel possua as características de aromaticidade, mesmo que possa estarfundido a um anel não-aromático. Tipicamente, os sistemas em anel contêm5-12 átomos como membros do anel. De preferência, os grupos heteroarilamonocíclicos contêm 5-6 membros em anel, e os heteroarilas bicíclicos con-têm anel de 8-10 membros.
Grupamentos arila e heteroarila podem ser substituídos comuma variedade de substituintes, incluindo C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 alquinila, C5-C12 arila, C1-C8 acila, C5-C20 arilalquila, e heterofor-mas destes, cada um dos quais podendo ser os próprios ainda substituídos;outros substituintes para grupamentos arila e heteroarila incluem halogênio,OR1 NR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NCRCONR2, NRCOOR1 NR-COR, CN, COOR1 CONR2, OOCR, C(O)R e NO2, em que cada R é indepen-cientemente Η, C1-C8 alquila, C2-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C5-C12 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C20 arilalquila ou C5-C20 heteroarilalquila, e cada R éopcionalmente substituído, conforme descrito acima para grupos alquila. Osgrupos substituintes em um grupo arila ou heteroarila podem, evidentemen-te, ser ainda substituídos com os grupos aqui descritos para cada tipo degrupo que compreende o substituinte. Dessa forma, por exemplo, um substi-tuinte arilalquila pode ser substituído na porção arila com substituintes aquidescritos, conforme típico para grupos arila, e pode ser ainda substituído na porção alquila com substituintes aqui descritos, conforme típico ou adequadopara grupos alquila.
Da mesma forma, "arilalquila" e "heteroarilalquila" referem-se asistemas em anel aromático ou heteroaromático, ligados em seus pontos deacoplamento através de um grupo de ligação, como um alquileno, incluindoligantes substituídos ou não-substituídos, saturados ou não-saturados, cícli-cos ou acíclicos. Tipicamente, o Iigante é C1-C8 alquila ou uma heteroformadeste. Estes Iigantes podem incluir também um grupo carbonila ou tiocarbo-nila, possibilitando-os, dessa forma, prover substituintes sob a forma de por-ções acila, heteroacila, tioacila ou heterotioacila.
Um anel arila ou heteroarila, em um grupo arilalquila ou heteroa-rilalquila, pode ser substituído com os mesmos substituintes descritos acimapara grupos arila. De preferência, um grupo arilalquila inclui um anel fenila,opcionalmente substituído com os grupos acima definidos para grupos arilae um C1-C4 alquileno que é não-substituído ou substituído com um ou dois grupos C1-C4 alquila ou grupos C1-C4 heteroalquila, em que os grupos al-quila ou heteroalquila podem opcionlamente ciclizar para formar um anel,como ciclopropano, dioxolano ou oxaciclopentano, e em que os grupos alqui-la ou heteroalquila podem ser opcionalmente fluorinados.
Similarmente, um grupo heteroarilalquila inclui, de preferência,um grupo C5-C6 heteroarila monocíclico, que é opcionalmente substituídocom os grupos descritos acima como substituintes típicos em grupos arila eum C1-C4 alquileno, que é não-substituído ou substituído com um ou doisgrupos C1-C4 alquila ou heteroalquila, ou ele inclui um anel fenila que é op-cionalmente substituído ou C5-C6 heteroarila monocíclico ou C1-C4 hetero-alquileno não-substituído ou substituído com um ou dois grupos C1-C4 alqui-la ou heteroalquila, em que os grupos alquila ou heteroalquila podem ciclizaropcionalmente para formar um anel, tal como ciclopropano, dioxolano ouoxaciclopentano.
Se um grupo arilalquila ou heteroarilalquila for descrito como op-cionalmente substituído, os substituintes podem ser na porção alquila ouheteroalquila ou na porção arila ou heteroarila do grupo. Os substituintesopcionalmente presentes na porção alquila ou heteroalquila são os mesmosdaqueles descritos acima para os grupos alquila em geral; os substituintes,opcionalmente presentes na porção arila ou heteroarila, são os mesmos da-queles descritos acima para grupos arila em geral.
Grupos "arilalquila", conforme utilizados aqui, são grupos hidro-carbila se não forem substituídos, e são descritos pelo número total de áto-mos de carbono no anel e alquileno ou Iigante similar. Dessa forma, um gru-po benzila é um grupo C7-arilalquila, e feniletila é um C8-arilalquila.
"Heteroarilalquila", conforme descrito acima, refere-se a um gru-pamento compreendendo uma porção arila unido através de um grupo deligação, e difere de "arilalquila" em que, pelo menos, um átomo do anel daporção arila ou um átomo no grupo de ligação é um heteroátomo, seleciona-do entre N, O e S. Os grupos heteroarilalquila são aqui descritos de acordocom o número total combinado de átomos no anel e no ligante, e eles inclu-em grupos arila ligados através de um ligante heteroalquila; grupos heteroa-rila ligados através de um ligante hidrocarbila, como um alquileno; e gruposheteroarila ligados através de um ligante heteroalquila. Dessa forma, porexemplo, C7-heteroarilalquila incluiria piridilmetila, fenóxi e N-pirrolilmetóxi.
"Alquileno", conforme utilizado aqui, refere-se a um grupo hidro-carbila divalente; por se divalente ele pode unir dois outros grupos em con-junto. Tipicamente, ele refere-se a -(CH2)n-, em que η é 1 -8 e, de preferên-cia, η é 1-4, embora quando especificado, um alquileno possa ser tambémsubstituído por outros grupos e possam ter outra extensão, e as valênciasabertas não precisam ser em extremidades opostas de uma cadeia. Dessaforma, -CH(Me)- e -C(Me)2- podem ser referidos também como alquilenos,como pode um grupo cíclico como ciclopropan-1,1-diila. No entanto, a títulode esclarecimento, um Iigante de três átomos que é um grupo alquileno, porexemplo, refere-se a um grupo divalente em que as valências disponíveispara acoplamento a outros grupos são separadas por três átomos, como -(CH2)3-, ou seja, a extensão especificada representa o número de átomosligando os pontos de acoplamento, em vez de o número total de átomos nogrupo hidrocarbila: -C(Me)2- seria, por conseguinte, um Iigante de um átomo,uma vez que as valências disponíveis são separadas por somente um áto-mo. Se um grupo alquileno for substituído, os substituintes incluem aquelestipicamente presentes em grupos alquila, conforme aqui descritos, portanto, -C(=0)- é um exemplo de um alquileno com substituição em um carbono.Quando este for descrito como não-saturado, o alquileno pode conter umaou mais ligações duplas ou triplas.
"Heteroalquileno", conforme utilizado aqui, é definido da mesmaforma que os grupos alquileno correspondentes, porém o termo "hetero" re-fere-se a grupos que contêm um ou mais heteroátomos, selecionados entreO, S e N, e combinações dos mesmos, no resíduo da cadeia principal; por-tanto, pelo menos um átomo de carbono de um grupo alquileno correspon-dente é substituído por um dos heteroátomos especificados para formar umgrupo heteroalquileno. Dessa forma, -C(=0)NH- é um exemplo de um hete-roalquileno com substituições em dois carbonos, em que N substitui um car-bono e C é substituído com um grupo =0.Em geral, qualquer grupo alquila, alquenila, alquinila, acila, arila
ou arilalquila ou qualquer heteroforma de um destes grupos, contido em umsubstituinte, pode, ele mesmo, ser opcionalmente substituído por substituin-tes adicionais. A natureza destes substituintes é similar àqueles menciona-dos com relação aos próprios substituintes primários, se os substituintes nãoforem descritos de outra forma. Portanto, quando uma concretização de, porexemplo, R7 for alquila, esta alquila pode ser opcionalmente substituída pe-los demais substituintes listados como concretizações para R7, quando hou-ver coerência química, e quando a mesma não minar o limite de tamanhoprovido para a alquila por si só, por exemplo, alquila substituída por aiquilaou por alquenila ampliaria simplesmente o limite superior de átomos de car-bono para estas concretizações, e não se pretende que esteja incluída. Noentanto, alquila substituída por halo, arila, amino, alcóxi, =0, =S e similaresseria incluída no âmbito da invenção, e os átomos destes grupos substituin-tes não são contados no número utilizado para descrever o grupo alquila,alquenila, etc. que está sendo descrito. Quando o número de substituintenão for especificado, cada um destes grupos alquila, alquenila, alquinila, aci-Ia ou arila pode ser substituído com um número de substituintes de acordocom as suas valências disponíveis e de acordo com princípios conhecidosde estabilidade química; em particular, qualquer um destes grupos pode sersubstituído com átomos de flúor em qualquer ou em todas as valências dis-poníveis em átomos de carbono, por exemplo.
"Heteroforma", conforme utilizado aqui, refere-se a um derivadode um grupo como uma alquila, arila ou acila, em que pelo menos um átomode carbono do grupo carbocíclico designado foi substituído por um heteroá-tomo, selecionado entre N, O e S. Por conseguinte, as heteroformas de al-quila, alquenila, alquinila, acila, arila e arilalquila são heteroalquila, heteroal-quenila, heteroalquinila, heteroacila, heteroarila e heteroarilalquila, respecti-vamente. É entendido que não mais do que dois átomos de Ν, O ou S sãounidos habitualmente em seqüência, exceto quando um grupo oxo é unidoao N ou S para formar um grupo nitro ou sulfonila, ou no caso de certos a-néis heteroaromáticos, como triazina, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol esimilares.
Opcionalmente substituído", conforme utilizado aqui, indica queo grupo ou grupos em particular que estão sendo descritos não possuemsubstituintes diferentes de hidrogênio, ou o grupo ou grupos podem possuirum ou mais substituintes diferentes de hidrogênio. Se não for especificadode outra forma, o número total destes substituintes que pode estar presenteé igual ao número de átomos de H presentes na forma não-substituída dogrupo que está sendo descrito. Quando um substituinte opcional é unido porligação dupla, como um oxigênio da carbonila (=0), o grupo utiliza as duasvalências disponíveis, de forma que o número total de substituintes que podeser incluído é reduzido de acordo com o número de valências disponíveis.
"Halo", conforme utilizado aqui, inclui, flúor, cloro, bromo e iodo.Flúor e cloro são freqüentemente preferidos.
"Amino", conforme utilizado aqui, refere-se a NH2, porém, quan-do um amino é descrito como "substituído" ou "opcionalmente substituído", otermo inclui NR2, em que cada R é independentemente H, ou um grupo al-quila, alquenila, alquinila, acila, tioacila, arila ou arilalquila ou uma heterofor-ma de um destes grupo, e cada grupos alquila, alquenila, alquinila, acila,tioacila, arila ou arilalquila, ou heteroformas de um destes grupos, é opcio-nalmente substituído com os substituintes aqui descritos como adequadospara o tipo correspondente do grupo. O termo inclui também formas em queos dois grupos R em um átomo de nitrogênio estão ligados para formar umanel azacíclico monocíclico de 3-8 membros ou um sistema em anel azací-clico bicíclico fundido de 8-12 membros, cada um dos quais podendo sersaturado, não-saturado ou aromático e podendo conter de 1-3 heteroátomos,selecionados independentemente entre Ν, O e S, como membros do anel, eque podem ser opcionalmente substituídos com os substituintes descritoscomo adequados para grupos alquila ou, se NR2 for um grupo aromático, eleé opcionalmente substituído com os substituintes descritos como típicos paragrupos heteroarila.
Conforme utilizado aqui, um grupo "azacíclico" refere-se a umgrupo heterocíclico contendo, pelo menos, um nitrogênio como átomo doanel, em que o grupo está unido à molécula básica através de um átomo denitrogênio do anel azacíclico. Estes grupos azacíclicos são, tipicamente, a-néis monocíclicos de 3-8 membros ou sistemas em anel fundido bicíclico de8-12 membros. Um grupo azacíclico que contenha acima de quatro mem-bros no anel, pode incluir opcionalmente um heteroátomo adicional selecio-nado entre N, O e S, e um grupo azacíclico que contenha acima de seismembros no anel pode incluir opcionalmente um ou dois heteroátomos adi-cionais, selecionados entre N, O e S. Um grupo azacíclico é, tipicamente,não-aromático, e estes grupos azacíclicos podem ser opcionalmente substi-tuídos com substituintes adequados para grupos alquila. Exemplos típicos degrupos azacíclicos incluem pirrolidina, pirrolidinona, piperidina, piperidinona,morfolina, tiomorfolina e piperazina. Em certas concretizações, um grupoazacíclico pode ser aromático, desde que, pelo menos, um átomo de nitro-gênio no anel esteja em um anel de cinco membros, de forma que o nitrogê-nio possa servir como ponto de acoplamento para a molécula básica. Exem-plos não-limitantes de sistemas aromáticos que podem ser grupos azacícli-cos incluem pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol ou indol, indazol ou ben- zimidazol.
A invenção provê compostos dímeros ou similares a dímeros dafórmula (I) que possuem dois domínios de ligação estruturalmente similares,cada um dos quais incluindo um sistema em anel monocíclico ou bicíclicofundido que é substituído por, pelo menos, um grupo contendo arila, -W-X.Estes dois domínios são unidos por um grupo de ligação e, embora simila-res, os domínios não precisam ser idênticos. Em certas concretizações dafórmula (I), os dois domínios de ligação são iguais, de forma que a moléculaé simétrica em torno de seu grupo de ligação.
Os compostos promotores de apoptose da invenção são às ve- zes descritos aqui como "dímeros". Estes "dímeros" incluem dímeros simé-tricos formados, contendo dois monômeros idênticos da, por exemplo, fór-mula (4), fórmula (7), fórmula (10) ou fórmula (14), bem como dímeros assi-métricos. Os dímeros assimétricos podem conter dois monômeros não-idênticos de uma única classe (por exemplo, ambos os compostos da fórmu-la (4)), ou podem conter monômeros selecionados entre classes diferentes,por exemplo, um monômero da fórmula (4) com um monômero da fórmula(7), (10) ou (14).
Em compostos da fórmula (I), os dois domínios contendo amidasão unidos por uma ligação descrita como -Q-L-Q'. Conforme é descrito adi-ante nesta exposição para concretizações específicas, esta ligação podecompreender inúmeras alternativas, incluindo ou não uma cadeia que podeser substituída e que pode ser saturada ou não-saturada; a ligação podeincluir também uma combinação de configurações cíclicas e acíclicas. L éfreqüentemente um grupo C2-C20 hidrocarbila, o qual pode conter 1-2 hete-roátomos em vez de átomos de carbono. Em muitas concretizações, cada Qe Q' representa um ou dois grupos alquileno ou heteroalquileno, cada umdos quais podendo ser substituído, e L representa um Iigante C2-C20 hidro-carbila, contendo opcionalmente de 1 a 6 heteroátomos, selecionados entreΝ, O e S1 cuja cadeia possui de 2 a 10 átomos, quando contados ao longoda via mais curta entre Q e Q', e em que L pode ser também ainda substituído.
Conforme utilizado aqui, um "núcleo em anel azacíclico" refere-se a um anel azacíclico que é selecionado entre um anel azacíclico monocí-clico saturado de 3-8 membros e um anel azacíclico policíclico fundido satu-rado de 8-12 membros, cada um dos quais podendo conter de 0 a 2 heteroá-tomos adicionais, selecionados entre Ν, O e S, como membros do anel. Emcertas concretizações da fórmula (I), o núcleo em anel azacíclico, compre-endendo o anel A, e o núcleo em anel azacíclico compreendendo o anel A1são diferentes, significando que as estruturas de seus anéis são diferentes.
Em outras concretizações da fórmula (I), o núcleo em anel azacíclico, com-preendendo o anel A, e o núcleo em anel azacíclico compreendendo o anelA1 são iguais, significando que as estruturas de seus anéis são iguais, embo-ra possam ser diferentemente substituídos. Em outras concretizações, o anelA e anel A1 podem compreender núcleos em anel azacíclico idênticos, por-tando substituintes idênticos.
Em compostos da fórmula (I), cada anel A e anel A' representaindependentemente um núcleo em anel azacíclico selecionado entre um anelazacíclico monocíclico saturado de 3-8 membros e um anel azacíclico policí-clico fundido saturado de 8-12 membros, cada um dos quais podendo conterde 0 a 2 heteroátomos adicionais, selecionados entre Ν, O e S, como mem-bros do anel; e em que o anel A é substituído com um grupo representadocomo —W-X, e um anel A1 é substituído com um grupo representado comoW1-X11 e cada anel A e anel A' pode ser opcionalmente substituído com de 1a 4 substituintes adicionais, adequados para a sua estrutura.Em compostos da fórmula (I), cada J e J1 é independentementeH, CN, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquiloxicarbonila; cada R1 e Rr é indepen-dentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída; e cada Z e Z1 éindependentemente um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído.
Em compostos da fórmula (I), cada W e W1 representa indepen-dentemente C=O, C=S ou um C2-C6 alquileno ou C2-C6 heteroalquileno, op-cionalmente substituído; ou W pode ser uma ligação, em que X compreendeum anel C5-C6 arila ou heteroarila opcionalmente substituído, e/ou W' podeser uma ligação, em que X' compreende um anel C5-C6 arila ou heteroarilaopcionalmente substituído.
Cada X e X', na fórmula (I) representa independentemente umsistema C5-C20 em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelomenos, um anel aromático e até quatro heteroátomos, selecionados entre N,O e S, e pode representar um único grupo cíclico de 5-15 membros ou doisgrupos cíclicos de 5-10 membros que são, ambos presos ao mesmo átomode W ou W', desde que cada XeX' compreenda, pelo menos, um anel arilaou heteroarila.
Em compostos da fórmula (I), cada Q e Q1 representa indepen-dentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -(CH2)rD-, -CH(R)D, ou -CR=CR ou -C=C-, em que ré 1-4, cada D é independentemente O, NR ou S, e em quecada R é independentemente H ou C1-C8 alquila, opcionalmente substituí-da, ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou um ou ambos Q eQ1 podem ser uma ligação em que L compreende um anel.
Em concretizações preferidas da fórmula (I), cada anel A e anelA1 é um núcleo em anel azacíclico, selecionado independentemente do gru-po constituído por:
Para estas concretizações, quando presentes, m é 0-4; η é 0-3;V é O ou S; R6 é independentemente H ou C1-C4 alquila; =B representa =0,=S1 H2 ou F2 e q é 1 -4.
Cada Y, quando presente, representa independentemente qual-quer substituinte aqui descrito como adequado para um grupo alquila. Porexemplo, cada Y pode ser C1-C8 alquila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila,opcionalmente substituídos, ou uma heteroforma de um destes; ou é =0,OR, SR, S(O)R, SO2R, SO2NR2, NR2, OC(O)R, NRC(O)R, NRCOOR, N-RC(O)NR2, NRSO2R, CN, C(O)NR2, C(O)R1 COOR, NO2 ou halo, em quecada R é independentemente H, Ci-C8 alquila, C5-C12 arila ou C5-C20 ari-lalquila, ou uma heteroforma de um destes. Em outras concretizações, doisgrupos Y no mesmo anel podem ciclizar para formar um anel de 3-6 mem-bros que pode ser saturado, não-saturado ou aromático, e este anel podeincluir um heteroátomo selecionado entre O, S e N, como membro do anel, epode ser substituído; em certas concretizações, dois grupos Y em átomosadjacentes podem ciclizar para formar um anel fenila que é fundido ao anelazacíclico.
Em uma outra característica, a invenção provê um monômero dafórmula (II), e métodos para utilizá-los para o preparo de compostos da fór-mula (I), conforme adiante descrito aqui.
Para compostos da fórmula (II), cada anel A e substituintes J1 R11W, X e Z são conforme descritos para a fórmula (I).
Em concretizações preferidas da fórmula (II), o anel A é um nú-cleo em anel azacíclico, selecionado do grupo constituído por:
<formula>formula see original document page 46</formula>
U em compostos da fórmula (II) representa uma C1-C8 alquila,C1-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquini-la, C2-C8 heteroalquinila, C5-C12 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C20 arilalqui-la ou C5-C20 heteroarilalquila, cada uma das quais podendo ser opcional-mente substituída.
Em compostos da fórmula (1), os dois domínios contendo amidasão unidos por uma ligação descrita como Q-L-Q'. Esta ligação pode com-preender inúmeras alternativas, incluindo uma cadeia que pode ser substitu-ída e/ou não-saturada; a cadeia pode incluir também uma combinação deconfigurações cíclicas e acíclicas. Em muitas concretizações, cada QeQ'representa um ou dois grupos alquileno ou heteroalquileno, cada um dosquais podendo ser substituído, e L representa um Iigante C2-C20 hidrocarbi-la1 contendo opcionalmente de 1-6 heteroátomos, selecionados entre Ν, O eS1 cuja cadeia contém de 2-10 átomos quando contados ao longo da viamais curta entre Q e Q', e em que L pode também ser ainda substituído.
Na fórmula (1), L é um Iigante que liga Q e Q', e a ligação entreQ e Q1 é 2-10 átomos em comprimento quando contados ao longo da viamais curta entre Q e Q'. L é freqüentemente um grupo C2-C20 hidrocarbilaque pode conter 1-2 heteroátomos em vez de átomos de carbono. L podeser substituído, conforme aqui descrito com substituintes adequados para asua estrutura. L pode compreender um ou mais anéis como parte do Iiganteque une Q e Q', sendo que este anel ou anéis pode formar o Iigante ou se-rem fundidos aos átomos de ligação que formam a via mais curta entre Q eQ1. Em muitas concretizações, L é um alquileno acíclico ou um alquilenonão-saturado (alquenileno ou alquinileno), os quais podem ser substituídos.Em certas concretizações, este Iigante alquileno é, de preferência, não-saturado e pode ser um Iigante alquinileno. Em algumas concretizações, L ésimétrico e sua cadeia contém freqüentemente 4-6 átomos, a contar da viamais curta (por contagem de átomo) entre Q e Q'. L pode incluir também umou dois heteroátomos, selecionados entre Ν, O e S, porém não inclui umaligação dissulfeto.
L pode ser substituído por substituintes incluindo anéis, e podecompreender um ou mais anéis como parte da ligação que une Q e Q1.Quando L compreender, pelo menos, um anel, parte ou fundido à via maiscurta (por contagem de átomo) que une Q e Q', Q e/ou Q1, na fórmula (1)podem ser uma ligação, bem como quaisquer outras estruturas aqui descri-tas para Q e Q1. Quando L compreender um anel, o(s) anel(éis) pode(m) sercicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila que pode(m) ser ainda substitu-ída^). Estes anéis podem ser unidos a Q e/ou Q1 (ou quando Q e/ou Q' re-presentar uma ligação, os anéis podem ser unidos pela ligação Q e Q1 dire-tamente ao carbono ao qual J ou J' está ligado), em qualquer posição doanel, e pode ser unido diretamente ou através de um grupo alquileno ou he-teroalquileno interferente, desde que a via mais curta (por contagem de áto- mos) entre Q e Q1 consista em 2-10 átomos e, de preferência, de 2-4 átomosou 4-6 átomos. Por exemplo, L poderia ser um Iigante ciclohexan-1,4-diila,um Iigante 1,3-arila dissubstituído ou Iigante heteroarila, ou ainda um Iigantebiarila, em que Q é unido a um anel da biarila e Q' unido ao outro anel dabiarila.
Em algumas concretizações, L compreende um anel fenila quepode ser 1,2-dissubstituído, 1,3-dissubstituído ou 1,4-dissubstituído pelosgrupos Q e Q', os quais podem estar diretamente unidos ao anel ou podemestar separados do anel por um ou mais átomos, incluídos em L. Em algu-mas concretizações, este anel fenila é unido diretamente a Q ou Q', e o Q e
Q', ao qual aquela fenila está unida, é CH2 ou uma ligação. Por exemplo,estes compostos podem derivar-se de derivados de fenilglicina, fenilalaninaou tirosina. Em algumas concretizações, Q-L-Q' representa uma estruturaselecionada do grupo seguinte:
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que cada q é independentemente 0-4, e cada anel fenila éopcionalmente substituído com 1-2 grupos, selecionados entre C1-C4 alqui-la, C1-C4 alcóxi, CF3 e halo. Q e Q1, nestas concretizações, são conformedefinidos para fórmula (1) e, em algumas concretizações preferidas, Q éuma ligação ou CH2.Em outras concretizações, L compreende, pelo menos, um aneltriazol que faz parte do Iigante entre Q e Q'. Em certas concretizações, cadaQeQ' representa independentemente uma ligação, -CH2- ou -CH(R)O-, emque R é H ou metila. Em concretizações específicas, Q-L-Q' representa umgrupo selecionado entre:
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que cada k é independentemente 1-4.Em certas concretizações, L é um grupo alquileno saturado ounão-saturado, cuja cadeia contém 2-8 átomos ao longo da via mais curta queune Q e Q', e pode ser substituído.
Algumas concretizações saturadas de L incluem 1,3-propileno,1,4-butileno, 1,5-pentileno e 1,6-hexileno, ou 1,4-ciclohexileno, cada um dosquais podendo ser substituído. Quando L for não-saturado, L é às vezes 1,4-but-2-enileno (-CH2-CH=CH-CH2-), 1,4-buta-1,3-dienileno (-CH=CH-CH=CH), 1,4-buta-1,3-diinileno (-C^C-C^C-); ou uma versão opcionalmentesubstituída de um destes. Alternativamente, L pode ser um anel arila, como1,2- ou 1,3- ou 1,4-fenila ou piridila dissubstituído, ou pode ser um anel arilae um grupo alquileno, ou um anel arila e dois grupos alquileno combinados,por exemplo, pode ser -CH2-Ar- ou -CH2-Ar-CH2-, em que Ar representa umanel aromático ou heteroaromático de 5 ou de 6 membros. L pode incluirtambém um ou mais heteroátomos, por exemplo, pode ser -O-Ar-O- ou -S-Ar- ou -NH-Ar-CH2- ou uma versão substituída de um destes.Os mesmos grupos aqui descritos para L, em compostos dafórmula (1), são adequados também para L em compostos das fórmulas (2)-(3), (5)-(6), (8)-(9), (11)-(13) ou (15)-(17).
Em compostos da fórmula (1), cada QeQ' representa indepen-dentemente um ou dois grupos de carbono alquileno ou heteroalquileno. Porexemplo, cada QeQ' pode ser independentemente -CH2-, -CH(OR)-,-CH(R)-, -(-CH2)rD-, -CH(R)D-, em que R é 1-4 e cada D é independente-mente O, NR ou S, ou cada Q e Q1 pode ser independentemente um Iigantede dois carbonos não-saturado, como -CR=CR- ou -C^C-, em que cada R éindependentemente H ou C1-C8 alquila, opcionalmente substituído, ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituída; ou um ou ambos de Q e Q1 podeser uma ligação em que L compreende um anel. Uma concretização preferi-da para cada Q e Q1 é metileno (-CH2-), ou metileno substituído por alquila,por exemplo, -CH(Me)-, ou Q e/ou Q' pode ser -CH2O- ou -(CH2)4NH-.
Em algumas concretizações da fórmula (1), cada Q e/ou Q' po-dem representar também uma ligação, quando L compreender um anel, con-forme descrito acima. Em concretizações em que L compreende um anel, Qe Q1 são independentemente uma ligação ou -CH2- e, em algumas concreti-zações, Q ou Q1 pode ser -CH2O- ou -CH(Me)O-.
Os mesmos grupos aqui descritos para Q e Q1, em compostosda fórmula (1), são adequados também para Q e Q1 em compostos das fór-mulas (2), (5)-(6), (8)-(9), (11)-(13) ou (15)-(17).
Em compostos das fórmulas (2) e (3), L é às vezes um Iigante de3-8 átomos, tipicamente um alquileno ou alquenileno ou alquinileno, ou umaheteroforma destes, cada um dos quais podendo ser substituído. L é fre-qüentemente simétrico em torno de seu átomo central (se, em comprimento,a cadeia ligando as duas valências disponíveis for um número ímpar de á-tomos) ou sua ligação central (se, em extensão, a cadeia que liga as duasvalências disponíveis for um número par de átomos).
Em compostos da fórmula (1), η e n1 podem ser independente-mente 0-3 e, em algumas concretizações, η e n' são iguais. Em certas con-cretizações, η e n1 são, cada um, selecionados entre 1 e 2 e podem ser i-guais ou diferentes;em concretizações específicas, nen' são, ambos, 1.
Em compostos da fórmula (1), J e J1 podem ser H, CN, C1-C4alquila ou C1-C4 alquiloxicarbonila. Em muitas concretizações, J e J1 são,cada um, selecionados entre H e metila. Em certas concretizações, J e J1são iguais, e ambos podem ser H. Os grupos aqui descritos para J e J', emcompostos da fórmula (1), são adequados também para J e/ou J' em com-postos das fórmulas (4), (5), (7), (9), (10), (13) ou (14).
Em compostos de qualquer uma das fórmulas (1) a (17), (Y)m e(Y1)mS quando presentes, representam independentemente um ou mais subs-tituintes (até quatro substituintes) opcionalmente presentes no anel contendonitrogênio. Cada m e m' pode ser 0-4 e, em certas concretizações, os doisdomínios de ligação podem ser diferentemente substituídos. No entanto, emcertas concretizações, m e m1 são iguais. Em muitas concretizações, cada me m' é 0 ou 1. Concretizações específicas incluem m = m' = 1 e m = m1 = 0.
Quando m ou m1 for diferente de zero, cada Y e cada Y1 presentesão selecionados independentemente entre os substituintes descritos aquicomo adequados para grupos alquila. Em algumas concretizações em que mé 1, Y ou Y1 ou ambos podem representar uma cabornila (=0). Em outrasconcretizações aonde m é 1, Y ou Y1 ou ambos podem representar uma car-bonila (=0). Em outras concretizações onde m é 1-4, cada Y e Y1 é C1-C4alquila ou C1-C4 alquilóxi. Em certas concretizações, dois grupos Y em umúnico anel contendo nitrogênio podem ciclizar para formar um anel com 3-6membros no anel e no anel e, contendo opcionalmente um heteroátomo (N,O ou S), como membro do anel, e em uma destas concretizações, dois gru-pos Y em átomos adjacentes podem ciclizar-se para formar juntos um anelarila, como um anel fenila fundido ao anel contendo nitrogênio presente. Oanel arila, nestas concretizações, pode ser substituído com os grupos aquidescritos como substituintes adequados para anéis arila.
Em compostos de qualquer uma das fórmulas (I), (II) e de (1) a(17), cada R1 e R1', quando presentes, é selecionado independentemente deH e C1-C4 alquila; se R1 e Rr representarem alquila, este pode ser opcio-nalmente substituído; em algumas concretizações, esta alquila é substituídacom uma carbonila adjacente ao N ao qual R1 e R1 estão unidos, fornecendoum grupo acila. Uma concretização de R1 e R1' é, por conseguinte, formila,acetila ou metoxiacetila. Em concretizações preferidas, um ou ambos, R1 eR1, representam H.
Cada Z e/ou Z', em compostos da fórmula (I), (II), (1), (2) e (4)até (17), é um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído. Estepode ser um grupo C1-C6 alquila, substituído com, pelo menos, um grupoamina, além de ser opcionalmente substituído com um ou mais outros gru-pos adequados como substituintes para um grupo alquila. Em algumas con-cretizações, Z ou Z' pode ser um grupo 1-aminoalquila, como 1-aminometilaou 1-aminoetila ou 1-aminopropila, em que o grupo amina é substituído comum ou dois grupos C1-C8 alquila, opcionalmente substituídos, e pode sertambém substituído com um grupo C1-C8 acila ou heteroacila. Exemplos degrupos acila ou heteroacila que podem ser utilizados na amina deste grupoaminoalquila incluem -C(O)Me, -C(O)CF3, -C(O)CH(R)NH2 e similares.
Uma concretização típica de Z ou Z1 é 1-aminopropila, 1-aminoetila ou aminometila ou 1-metilaminopropila ou 1-metilaminoetila oumetilaminometila. Alternativamente, Z ou Z1 podem ser 1-etilaminometila ou1-etilaminoetila. Quando Z ou Z' possuir um centro quiral adjacente à carbo-nila à qual está unido, o centro quiral pode ter a configuração (R) ou (S). Pa-ra concretizações específicas, às vezes é preferível na configuração (S) ab-soluta. Em certas concretizações, Z e Z1 são iguais, embora possam ser dife-rentes.
Em certas concretizações das fórmulas (II), (4), (7), (10) e (14), Zé freqüentemente uma amina protegida. Um versado na técnica apreciariaque grupos amina de proteção apropriados podem variar dependendo dafuncionalidade existente no monômero em particular. Aminas protegidas a-dequadas incluem, por exemplo, aminas protegidas como carbamatos (porexemplo, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, fluorenilmetilóxi-carbonila,aliloxicarbonila ou (trialquilsilil)etoxicarbonila), carboxamidas (por exemplo,formila, acila ou trifluoracetila), sulfonamidas, ftalimidas, derivados de basede Schiff e similares. Quando Z for uma amina protegida, às vezes pode serdesejado remover o grupo de proteção após acoplamento dos dois "monô-meros" para formar um composto dimérico. Dessa forma, o método paraproduzir um composto dimérico da fórmula (I), (1), (2), (3), (5), (6), (8), (9),(11), (12), (13), (15), (16) ou (17), conforme descrito aqui, inclui também op-cionalmente uma etapa de remoção de quaisquer grupos de proteção naamina Z (e/ou Z1).
Em compostos das fórmulas (I), II) e (1) a (17), cada W e W',quando presentes, podem representar independentemente uma carbonila(C=O), uma tiocarbonila (C=S) ou um Iigante C2-C6 alquileno ou C2-C6 hete-roalquileno, opcionalmente substituído, ao qual X ou X1 estão unidos. Portan-to, cada -W-X (e/ou -W-X1) pode representar um grupo da forma -C(O)NR-(CHR)p-X, em que ρ é 0, 1 ou 2, e cada R é H ou um grupo C1-C4 alquila ouC1-C4 heteroalquila. Em concretizações específicas, cada -W-X e -W1-X1representa independentemente -C(O)NR-(CHR)p-X, em que ρ é 0 ou 1 e R éH ou metila. Em algumas destas concretizações, X ou X' pode ser um anelfenila opcionalmente substituído; ou dois anéis fenila, cada um dos quaispodendo ser opcionalmente substituído; ou é um sistema em anel tetrahidro-naftila, indanila ou fluorenila; ou é um anel heteroaromático de 5 ou de 6membros, opcionalmente substituído, contendo 1-4 heteroátomos, selecio-nados entre N, O e S. Em concretizações específicas, X e/ou X' compreendeum anel fenila, tiazol ou tetrazol, opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes aqui descritos como substituintes preferidos, quando presentes,em um anel arila ou heteroarila, que é parte de X ou X'. Em algumas destasconcretizações, X e/ou X' compreende um anel tiazol ou tetrazol, substituídocom, pelo menos, um grupo C5-C12 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C12 arilal-quila ou C5-C12 heteroarilalquila, cada um dos quais podendo ser aindasubstituído. De preferência, o anel tiazol ou tetrazol é substituído com umanel fenila opcionalmente substituído, um anel naftila opcionalmente substi-tuído ou um grupo benzila.
Em outras concretizações das fórmulas (I), (II) e de (1) a (17), We/ou W' representa um Iigante C2-C6 alquileno ou C2-C6 heteroalquileno.Por exemplo, cada W e/ou W1 representa independentemente um grupo daforma -(CH2)p-, -CH2O(CH2)p-, -CH2S(CH2)p-, - CH2S(O)(CH2)p-,-CH2SO2(CH2)p-, -CH2NR(CH2)p- ou - CH2NRSO2(CH2)p-, em que ρ é O, 1 ou2 e R é H ou uma C1-C8 alquila ou C5-C12 arilalquila, opcionalmente substi-tuída. Em algumas destas concretizações, X e/ou X1 representa um anel feni-la opcionalmente substituído, ou um sistema em anel tetrahidronaftila ou in-danila.
Em ainda outras concretizações das fórmulas (I), (II) e de (1) a(17), W pode ser uma ligação em que X compreende um anel C5-C6 arila ouheteroarila opcionalmente substituído e/ou W1 pode ser uma ligação em que10 X' compreende um anel C5-C6 arila ou heteroarila opcionalmente substituí-do. Em algumas concretizações, cada X e/ou X' compreende um anel fenila,piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazinila, tienila, furanila, pirrolila,pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, imidazolila, triazolila, tiadiazolila,oxadiazolila ou tetrazolila, cada um dos quais podendo ser opcionalmentesubstituído, conforme descrito adiante aqui.
Em certas concretizações, W e/ou W' é uma ligação, em que Xe/ou X' compreende um anel fenila, piridila, pirimidila, tiazol ou tetrazol, cadaum dos quais podendo ser opcionalmente substituído. Em concretizaçõesespecíficas, X e/ou X1 compreende um anel fenila, piridila ou pirimidinila, depreferência substituído com CH2R, CF2R, C(O)R1 OR, SR, S(O)R, SO2R OUNR2, em que cada R é independentemente H, C1-C4 alquila, CF3 ou um anelC5-C6 arila, opcionalmente substituído, ou C5-C6 heteroarila opcionalmentesubstituído. Em outras concretizações preferidas, X e/ou X1 compreende umanel fenila substituído, sendo este um anel difenilmetano, fenoxifenila, tiofe-noxifenila, benzofenona ou N-fenil benzenamina; de preferência, o substitu-inte no anel fenila possui orientação meta em relação à ligação representadacomo W e/ou W'.
Em algumas concretizações, W representa uma ligação em queX compreende um anel tiazol, opcionalmente substituído, ou um anel tetrazolopcionalmente substituído. Em outras concretizações, W1 representa umaligação onde X1 compreende um anel tiazol opcionalmente substituído ou umanel tetrazol opcionalmente substituído. Em certas concretizações, X e/ou X1compreende um anel triazol ou tetrazol substituído com, pelo menos, umgrupo C5-C12 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C12 arilalquila ou C5-C12 hete-roarilalquila. Em concretizações preferidas, X e/ou X1 é substituído com, pelomenos, um anel fenila ou naftila, em que o próprio referido anel fenila ou naf-tila pode ser ainda substituído por substituintes aqui descritos como adequa-dos para anéis arila.
Cada W e W1 pode ser selecionado independentemente, de for-ma que podem ser iguais ou diferentes; em algumas concretizações, W e W1são iguais.
Cada X e/ou X1 em compostos das fórmulas (I), (II) e (1)-(17),quando presentes, representa um sistema C5-C20 em anel, compreenden-do, pelo menos, um grupo arila ou heteroarila e até quatro heteroátomoscomo membros do anel, e pode ser um único grupo cíclico de 5-15 membrosou dois grupos cíclicos de 5-10 membros, ambos ligados a um único átomode W. Cada um destes grupos cíclicos pode ser um único anel, um sistemaem anel fundido ou anéis ligados, como um grupo biarila. Opcionalmente,cada X e X1 pode ser substituído e pode incluir até quatro heteroátomos, se-lecionados entre O, N e S. Assim, a título de exemplo, cada XeX' podecompreender um anel arila ou heteroarila, que pode ser monocíclico ou bicí-clico, desde que pelo menos um anel de um grupo bicíclico é aromático, ouele pode representar dois grupos cíclicos de 5-10 membros, desde que pelomenos um deles compreenda um anel arila ou heteroarila.
Em concretizações específicas de compostos das fórmulas (I),(II) e (1)-(17), cada X e/ou X', quando presente, pode compreender um anelfenila, naftila, bifenila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazinila, tieni-la, furanila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, imi-dazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila ou tetrazolila, cada uma das quaispodendo ser opcionalmente substituída; ou X e/ou X' pode compreenderporções bicíclicas fundidas, formadas pela fusão de um destes grupos mo-nocíclicos com um anel fenila ou com qualquer um dos grupos monocíclicosheteroaromáticos, para formar um grupo C8-C10 bicíclico, como indolila,benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, isoquinolinila, quinolinila, benzoti-azolila, benzofuranila, benzotienila, benzisoxazolila, benzoxadiazol, benzoti-adiazol, pirazolopiridila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila e similares; ouX e/ou X1 pode compreender um anel saturado de 5 ou de 6 membros fundi-do a um anel arila ou heteroarila de 5 ou de 6 membros, como um sistematetrahidronaftila em anel, um sistema indanila em anel, um sistema fluorenilaem anel ou um sistema fundido em anel similar com dois anéis aromáticosou heteroaromáticos ou com um anel carbocíclico ou heterocíclico saturadoou parcialmente saturado de 5 ou de 6 membros fundido a um anel arila ouheteroarila de 5 ou de 6 membros, cada um dos quais podendo ser substitu-ido em um ou em ambos os anéis.
Em algumas concretizações preferidas, X e/ou X1 pode ser umanel fenila que pode ser substituído; ou dois anéis fenila em um átomo de Wou W1, os quais podem ser substituídos em um ou ambos os anéis fenila; ouX e/ou X1 pode ser um grupo tetrahidronaftila ou um grupo indanila; ou Xe/ou X1 pode ser um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, opcionalmen-te substituído, contendo 1-4 heteroátomos selecionados entre N, O e S. Emcertas concretizações preferidas, X e/ou X1 compreende um anel tiazol, op-cionalmente substituído, ou um anel tetrazol opcionalmente substituído.
Cada X e X1 pode ser selecionado independentemente e podemser iguais ou diferentes; em algumas concretizações, eles são iguais.
Quando X ou X1 compreende um anel saturado de 5 ou de 6membros fundido a um anel arila ou heteroarila de 5 ou de 6 membros, emalgumas concretizações, X ou X1 é ligado a W ou W1 através de um átomo noanel saturado. Por exemplo, X ou X1 pode representar um sistema tetrahi-dronaftila ou indanila em anel, em que cada X ou X1 é ligado a W ou W1 atra-vés de qualquer átomo de carbono no anel saturado de 5 ou de 6 membros.
Em certas concretizações, X ou X1 compreende um ou dois anéisarila ou heteroarila, de preferência, um ou dois anéis fenila; e cada anel arilaou heteroarila é ligado a W ou W1 através de um átomo de carbono terminalde W ou W'. Por exemplo, -W-X ou W1-X' pode compreender um grupo ben-zila, fenetila, piridilmetila, difenilmetila, ou similares, em que o anel arila ouheteroarila, em cada uma destas concretizações, pode ser opcionalmentesubstituído.
Em outras concretizações, X e/ou X' compreende um anel hete-roaromático de 5 membros, sendo este um anel tienila, furanila, pirrolila, pi-razolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, triazolila, tiadi-azolila, oxadiazolila ou tetrazolila, cada uma das quais podendo ser opcio-nalmente substituída.
Substituintes preferidos, quando presentes em um anel arila ouheteroarila que faz parte de X ou X', incluem C1-C4 alquila, C1-C4 heteroal-quila, C1-C4 alquenila, C1-C4 heteroalquenila, C1-C4 alquinila, C1-C4 hete-roalquinila, OR, NR2, SR1 S(O), SO2R1 C(O)R, C5-12 arila, C5-12 heteroarila,C5-12 arilalquila, C5-12 heteroarilalquila e halo, e cada R é independente-mente H ou C1-C4 alquila, C1-C4 heteroalquila, C5-C12 arila, C5-C12 hete-roarila, C5-C12 arilalquila ou C5-C12 heteroarilalquila, cada uma das quaispodendo ainda ser substituída com grupos adequados para as suas estrutu-ras; e em que qualquer substituinte alquila ou arilalquila pode ser opcional-mente fluorinado na porção alquila.
Para compostos da fórmula (2), m, Q, W, X, Y e Z são conformedescritos acima para a fórmula (1), e o composto contém dois dos domíniosde ligação derivados de aminoácido que possuem a mesma fórmula, porémdiferem em estereoquímica. Freqüentemente, m é O ou 1, e quando m é 1, Yé geralmente carbonila, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi. Para compostos dafórmula (2), Q é, de preferência, -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H ou C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroal-quila. Em muitas concretizações, Q é -CH2- ou -CH(Me)-. Em certas concre-tizações, Q é uma ligação em que L compreende um anel. Qualquer um dosgrupos descritos para L na fórmula (1) é adequado para L em compostos dafórmula (2). Em concretizações preferidas da fórmula (2), L representa umIigante C2-C8 alquileno, C5-C12 arileno ou C5-C20 arilalquileno, ou uma he-teroforma de um destes, cada um dos quais podendo ser opcionalmentesubstituído e podendo ser saturado ou não-saturado. Em algumas destasconcretizações, X-W- representa X-NH-C(=0)-.
Em compostos da fórmula (3), m, W, X e Y são conforme descri-tos acima para compostos da fórmula (1) e/ou (2), e L é conforme descritoacima para compostos da fórmula (2). R4 pode ser H, OH ou um grupo C1-C8 alquila ou heteroalquila opcionalmente substituído. Em muitas concreti-zações, R4 representa H ou metila. Em outras concretizações, R4 representaOH.
Em certas concretizações, W, na fórmula (3) representa um Ii-gante amida e -W-X representa -C(O)NR(CHR)p-X, em que ρ é O, 1 ou 2 ecada R é H ou um grupo C1-C4 alquila. Em algumas concretizações, -W-Xcompreende, de preferência, um grupo arilalquila como benzila, fenetila oudifenilmetila ou X é um grupo tetrahidronaftila ou indanila, ligado ao nitrogê-nio de W através de uma valência aberta no anel saturado do sistema deanel tetrahidronaftila ou indanila. Em outras concretizações, X representa umanel heteroarila de 5 membros, contendo 1-4 heteroátomos selecionadosentre N, O e S. Em concretizações preferidas, -W-X representa-C(O)NR(CHR)p-X, em que ρ é O ou 1, e cada R é H ou metila; em algumasdestas concretizações, -W-X representa -C(O)NH-X. Em outras concretiza-ções, W representa uma ligação, em que X compreende um anel arila ouheteroarila opcionalmente substituído de 5 ou de 6 membros. Em certasconcretizações, W é uma ligação em que X é uma fenila opcionalmente substituído, um anel tiazol, opcionalmente substituída, ou tetrazol opcional-mente substituído.
R3 na fórmula (3) pode ser H ou um grupo C1-C8 alquila ou hete-roalquila opcionalmente substituído, e pode opcionalmente ciclizar com R2,se este for diferente de H. Em certas concretizações, R3 é H ou grupo C1-C4alquila, como metila, etila ou propila.
Cada R2 na fórmula (3) pode ser H ou uma C1-C8 alquila ou he-teroalquila, cada uma das quais sendo opcionalmente substituída conformeaqui descrito para grupos alquila. Se dois grupos R2 diferentes de H estive-rem presentes em um átomo de nitrogênio, eles podem ciclizar opcionalmen-te para formar um grupo azacíclico, conforme descrito adiante, sendo estegrupo azacíclico opcionalmente substituído e podendo conter de um a doisheteroátomos adicionais, selecionados entre Ν, O e S.Compostos da fórmula (4) representam monômeros que podemser utilizados para o preparo de compostos dímeros ou similares a dímeros,como os compostos das fórmulas (1)-(3), (8), (11) ou (15). Um monômeroadequado é uma molécula que possa ser rapidamente unida por ligação co-valente à molécula de um segundo monômero, o qual pode ser idêntico oudiferente, para formar um composto dímero ou similar a dímero que mimeti-za a atividade da Smac, conforme descrito acima. Os monômeros podemligar-se diretamente para formar dímeros ou podem ser ligados por reaçãocom uma terceira molécula contendo, pelo menos, dois centros reativos,conforme descrito adiante aqui. De acordo com o mesmo, compostos abran-gidos na presente invenção incluem moléculas dímeras e similares a díme-ros e intermediários monoméricos, úteis para a síntese destes compostosdiméricos.
Para compostos da fórmula (4), cada J, n, m, R1, W, X, Y e Z sãoconforme aqui descritos para compostos da fórmula (1)-(3). Em concretiza-ções preferidas, J é H, R1 é H ou metila, η é 1 e m é O ou 1.
U em monômeros da fórmula (4) representa C1-C8 alquila, C1-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila,C2-C8 heteroalquinila, C5-C15 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C20 arilalquilaou C5-C20 heteroarilalquila, cada uma das quais podendo ser opcionalmen-te substituída e com a condição de U não ser isopropila. Substituintes opcio-nais podem incluir um ou mais grupos funcionais que podem ser utilizadospara reação química posteriormente.
U na fórmula (4) compreende, de preferência, pelo menos umgrupo funcional que possa ser utilizado para unir dois monômeros, os quaispodem ser iguais ou diferentes, para formar um dímero da fórmula (I). Dessaforma, U compreende geralmente, pelo menos, um grupo funcional comoacila, alquenila, alquinila, azido, amino, hidroxila, alcoxila, carboxila, carboni-la, sulfonilóxi, halogênio ou similar, capaz de participar em uma reação quí-mica para que dois monômeros, cada um com um grupo U contendo estesgrupos funcionais que podem ser unidos empregando transformações con-vencionais para formar um dímero da fórmula (I). Em certas concretizações59preferidas, U compreende um alquino terminal, alqueno terminal, porção a-minoalquila, fenol, triflato de aril ou haleto de arila. Em concretizações parti-culares, dois monômeros da fórmula (4) são postos em reação para fornecerdímeros da fórmula (1), (2) ou (3).
Por exemplo, se cada um destes dois monômeros da fórmula (4)compreende um grupo acetileno terminal, o acoplamento dos dois acetilenospode ser utilizado para formar um dímero, conforme ilustrado nesta exposi-ção. Se cada um dos dois monômeros contiver uma oleofina, de preferênciauma oleofina terminal, a metátese da oleofina pode ser utilizada para unir osmonômeros e formar um dímero. Se cada um dos dois monômeros contiveruma amina livre como parte de U, os dois monômeros podem ser ligadosjuntos com um agente acilante bifuncional (por exemplo, cloreto de succinilaou um bis-sulfonil haleto ou similares). Se U de cada monômero incluir umgrupo acila, dois monômeros podem ser ligados por um diol ou diamina paraformar um dímero com uma ligação éster ou amida em Q-L-Q1.
Se for desejado um dímero assimétrico da fórmula (1), dois mo-nômeros com grupos funcionais complementares podem ser combinados.Por exemplo, um monômero com um grupo carboxilato livre pode ser aco-plado a um monômero com um grupo amino não-protegido, empregandoreações convencionais de formação de amida para ser fornecido um dímeroem que os monômeros são ligados por um grupo contendo uma amina queserve como ponte. O acoplamento de um monômero, contendo uma alquinaterminal, a um monômero contendo um triflato de arila ou haleto de arila po-de ser utilizado para fornecer dímeros em que o Iigante compreende um gru-pamento arilalquino; acoplamento de aril triflato com monômero contendoácido aril bórico pode ser utilizado para fornecer um dímero biarila. A cicloa-dição de um monômero contendo um azida a um monômero contendo alqui-na pode ser utilizada para fornecer dímeros em que o Iigante compreendeum anel triazol.
Alternativamente, dois monômeros podem ser reunidos por rea-ção com uma terceira molécula contendo, pelo menos, dois centros reativos,como a reação de dois monômeros contendo amina com carbonildimidazolpara formar um Iigante contendo uréia; a reação de dois monômeros con-tendo hidroxila com 1,4-dicloro-2-buteno para formar um dímero ligado poruma cadeia alquenila ou a reação de dois monômeros contendo alquina comuma molécula contendo bis-azida para formar um dímero em que o Iigantecompreende dois anéis triazol.
Moléculas diméricas podem sofrer também reação posterior. Porexemplo, dímeros contendo ligações alquenila ou alquinila podem ser totalou parcialmente reduzidos para dar ligações alquila ou alquenila. Dímeroscontendo acetileno ou bis-acetileno podem sofrer reações de ciclização co-mo moléculas contendo mono ou bis-azido para fornecerem Iigantes conten-do triazol policíclico.
Em certas concretizações da fórmula (4), U é um grupo alquinilaou heteroalquinila opcionalmente substituído de três a seis átomos. Em ou-tras concretizações da fórmula (4), U é (CH2)rAr, em que r é 0, 1 ou 2 e Ar éum anel fenila substituído com um grupo funcional que permite acoplamentoconveniente a outro monômero. Em concretizações específicas, Ar compre-ende um fenol, triflato de arila ou haleto de arila.
Em algumas concretizações da fórmula (4), W é um Iigante ami-da e -W-X representa -C(O)NR(CHR)p-X, em que ρ é 0, 1 ou 2 e cada R é Hou um grupo C1-C4 alquila. Em outras concretizações, W é uma ligação emque X compreende um anel arila ou heteroarila de 5 ou de 6 membros. Emcertas concretizações, X é um anel fenila opcionalmente substituído, ou doisanéis fenila presos ao mesmo átomo de W, ou é um grupo tetrahidronaftilaou indanila ligado ao nitrogênio de W através de uma valência aberta no anelsaturado do sistema tetrahidronaftila ou indanila em anel. Em outras concre-tizações, X é um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído de 5 oude 6 membros, contendo 1-4 heteroátomos selecionados entre N, O e S. Emconcretizações específicas, X é um anel piridila, pirimidila, pirazinila, pirida-zinila, triazinila, tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxa-zolila, isoxazolila, imidazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila ou tetrazolila,cada um dos quais podendo ser opcionalmente substituído.
Em compostos da fórmula (4), Z é um C1-C6 aminoalquila op-cionalmente substituído que pode conter um grupo amina protegido. Em al-gumas concretizações da fórmula (4), Z pode ser um grupo 1-aminoalquila,como 1-aminometil ou 1-aminoetila ou 1-aminopropila, e quem o grupo ami-na é substituído com um ou dois grupos C1-C8 alquila, opcionalmente subs-tituídos, e pode ser substituído também com um grupo C1-C8 acila ou hete-roacila. Em muitas concretizações da fórmula (4), a amina é muitas vezesprotegida utilizando um grupo de proteção típico de aminas para fornecer umcarbamato, carboxamida, ftalimida, sulfonamida ou similares. Uma concreti-zação típica de Z é 1-aminopropila ou 1-aminoetila ou aminometila ou 1- metilaminopropila ou 1-metilaminoetila ou metilaminometila, em que a aminapode estar na forma protegida ou não-protegida. Alternativamente, Z podeser um 1-etilaminometila ou 1-etilaminoetila, protegido ou não. Quando Zpossuir um centro quiral adjacente ao carbonila ao qual está ligado, o centroquiral pode possuir a configuração (R) ou (S). Para concretizações específi-cas, às vezes é preferível na configuração (S) absoluta.
Em compostos da fórmula (5), cada V e V1 representa indepen-dentemente O ou S, e cada J, J', m, m\ Q, Q', R11 Rr1 W, W', Χ, X', Y, Y1, Z eZ1 são conforme aqui definidos para compostos da fórmula (1). Em concreti-zações preferidas, J e J1 são H; R1 e R1 são H ou metila; e m e m' são 0 ou1. Para compostos da fórmula (5), L representa um Iigante já descrito paracompostos da fórmula (1)-(3). Em concretizações preferidas, L é um IiganteC3-C8 alquinileno, um Iigante C5-C12 arileno ou Iigante C5-C20 arilalquile-no.
Cada W, W1, X e X', em compostos da fórmula (5), pode ser se-lecionado independentemente, de forma que podem ser iguais ou diferentes;em algumas concretizações, cada -W-X e -W1-X' são iguais. Em certas con-cretizações, cada W e W1 podem ser representados por um grupo da formarepresenta -C(O)NR(CHR)p-X, em que ρ é 0, 1 ou 2 e cada R é H ou umgrupo C1-C4 alquila. Em concretizações específicas, W e W1 são -C(O)NR-,em que R é H ou metila.
Em certas concretizações da fórmula (5), X e/ou X1 compreendeum anel heteroarila opcionalmente substituído de 5 membros, contendo 1-4heteroátomos selecionados entre N, O e S. Em concretizações específicas,X compreende um anel tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, isotiazoli-la, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila outetrazolila, opcionalmente substituído. Substituintes opcionais para X ou X',em compostos da fórmula (5), incluem aqueles aqui descritos como substitu-intes preferidos, quando presentes, em anel arila ou heteroarila que faça par-te de X ou X'. Em concretizações preferidas, X compreende um anel hetero-arila de 5 membros, conforme descrito acima, opcionalmente substituídocom, pelo menos, um grupo C5-C12 arila ou C5-C12 heteroarila. Em concre-tizações mais preferidas, X compreende um anel heteroarila de 5 membrossubstituído com, pelo menos, um anel fenila ou naftila, podendo o próprioanel fenila ou naftila ser ainda substituído por um ou mais substituintes, se-lecionados entre halogênio, NO2, CF3, CN, COOR, CONR2, OR e SR, emque R é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 heteroalquila.
Em outras concretizações da fórmula (5), W pode ser uma liga-ção em que X compreende um anel C5-C6 arila ou heteroarila, opcionalmen-te substituído, e/ou Wpode ser uma ligação em que X1 compreende um anelC5-C6 arila ou heteroarila, opcionalmente substituído. Em concretizaçõesespecíficas, W e/ou W' é uma ligação em que X e/ou X1 compreende um aneltiazol substituído. Em concretizações preferidas, o anel tiazol é substituídopor, pelo menos, um anel C5-C12 arila ou C5-C20 arilalquila, opcionalmentesubstituído, ou uma heteroforma de um destes. Em concretizações particu-larmente preferidas, o anel tiazol é substituído por, pelo menos, um anel feni-la, naftila, benzofuranila, benzotienila, benzisoxazolila, quinolinila, isoquinoli-nila, tienila e isoxazolila, cada um destes podendo ainda ser substituído; ou ésubstituído por um grupo difenilmetila, benzila, fenetila ou dimetilbenzila.
Em outras concretizações da fórmula (5), cada W e W1 é -C(O)NR(CHR)p-, em que ρ é O, 1 ou 2 e cada R é independemente H ou umgrupo C1-C4 alquila, já descrito, e X e X1 são independentemente um anelfenila ou dois anéis fenila, ou um sistema tetrahidronaftila ou indanila emanel, cada um quais podendo ser opcionalmente substituído, conforme des-crito para compostos da fórmula (1).Para compostos da fórmula (6), cada L, m, Q, V1 W, X, Y e Z éconforme definido para compostos da fórmula (5).
Para compostos da fórmula (7), cada J1 m, R11 V, W, X, Y e Zsão conforme definidos para compostos da fórmula (5). U na fórmula (7) éconforme definido para compostos da fórmula (4). Em concretizações prefe-ridas, U é um grupo C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C2-C8 alquenila,C2-C8 heteroalquenila, C5-C12 arila opcionalmente substituído ou C5-C20arilalquila opcionalmente substituído.
Para compostos da fórmula (8), cada L, m, m', n, n', Q, Q', R1, R1', V', W, W1, Χ, X', Y, Y11 Z e Z1 é conforme definido para compostos dafórmula (1)-(2) ou (5)-(6).
Para compostos da fórmula (9), cada J1 J', L1 Q, Q11 R1, R1', W,W1, Χ, X', Z e Z1 é conforme definido para compostos da fórmula (1)-(2) ou(5)-(6). Cada R6 R6'é independentemente H, C1-C4 alquila ou C1-C4 hetero-alquila. Em concretizações preferidas, R6 R6'são iguais, e cada R6 R6 e H oumetila. Em algumas concretizações da fórmula (9), -W-X e -W-X1 represen-tam um grupo da fórmula -N(R5)C(O)-Ar ou -N(R5)C(S)-Ar, em que R5 é Hou C1-C4 alquila e Ar representa um grupo C5-C12 arila ou C5-C12 heteroa-rila opcionalmente substituído. Por exemplo, Ar pode ser um anel fenila, bi-fenila, naftila, piridila, indolila, indolina, indazolila, benzofuranila, benzotienila,benzimidazol, benzotriazol, benzoxadiazol ou quinolinila, ou similares.
Em outras concretizações, W e/ou W1 representa um grupo C2-C6 alquileno ou heteroalquileno, de preferência, substituído com oxigêniocarbonila (=0). Em certas concretizações, W e/ou W' é um C2-C6 heteroal-quileno da fórmula -N(R5)C(O)(CR72)p-, em que ρ é O, 1 ou 2 e cada
R5 e R7 é independentemente H ou C1-C4 alquila. Em algumasdestas concretizações, X e/ou X' compreende um anel fenila opcionalmentesubstituído; ou dois anéis fenila presos ao mesmo átomo de W ou W', emque qualquer grupo fenila pode ser ainda substituído. Em outras concretiza- ções, W e/ou W1 é um C2-C6 heteroalquileno, representado como -N(R5)C(O)(CR72)p-, em que cada R5 e R7 é independentemente H ou C1-C4alquila; em concretizações específicas, cada R5 e R7 é H ou metila e X e/ouX' compreende um anel fenila ou anel piridila opcionalmente substituído.
Para compostos da fórmula (10), cada J, R11 R61 W, X Y e Z éconforme definido para compostos da fórmula (9). U na fórmula (7) é con-forme definido para compostos da fórmula (4). Em concretizações preferidas,U é um grupo C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C2-C8 alquenila, C2-C8 heteroalquenila, C1-C6 aminoalquila, C5-C12 arila opcionalmente substi-tuído ou C5-C20 arilalquila opcionalmente substituído.
Para compostos da fórmula (11), cada L, Q1 Q', R11 R1', W, W1, X,X', Z e Z' é conforme definido para compostos das fórmulas (1)-(2) e (9), eR6 é conforme definido para compostos da fórmula (9).
Para compostos da fórmula (12), cada L1 Q, Q1, R1, R1', V, W, W',X, X1, Υ, Z e Z1 é conforme definido para compostos das fórmulas (5)-(6) e(9), e R6 é conforme definido para compostos da fórmula (9).
Para compostos da fórmula (13), cada =B e =B1 representa inde-pendentemente =0, =S, F2 ou H2 e cada qeq'é independentemente 1-4.Em compostos da fórmula (13), cada J1 J', L, n, n', Q, Q', R1, R1', W, W', X,X', Z e Z1 é conforme definido para compostos das fórmulas (1)-(2) e (5)-(6).Em concretizações preferidas, η e n' são 1; cada q e q' é 1 ou 2 ou 3; J e J1são H e cada R1 e R1 é H ou metila. Em certas concretizações, W e/ou W' éum grupo C2-C6 alquileno, em que X e/ou X1 é um anel fenila opcionalmentesubstituído ou dois anéis fenila presos ao mesmo átomo de W ou W1; emoutras concretizações, W e/ou W' é uma ligação, e X é um sistema tetrahi-dronaftila ou indanila em anel. Em concretizações preferidas, -W-X e/ou -W1-X1 representa um grupo fenetila.
Para compostos da fórmula (14), cada J, L1 n, Q, R1, W, X e Zsão conforme definidos em compostos das fórmulas (1)-(2), (5)-(6) e (13).Cada =B e q são conforme definidos para compostos da fórmula (13), e U éconforme definido para compostos da fórmula (4).
Para compostos da fórmula (15), cada B', L, m, n, n', q', Q, Q',R1, R1, W, W', X, X1, Υ, Z e Z1 são conforme descritos para compostos dasfórmulas (1)-(2), (5)-(6) e (13).
Para compostos da fórmula (16), cada B', L, m, n1, q', Q, Q', R1,Rr1 V, W, W11 X, X11 Υ, Z e Z' são conforme descritos para compostos dasfórmulas (1)-(2), (5)-(6) e (13).
Para compostos da fórmula (17), cada B', L, n', q', Q, Q1, R1, R1',W, W11 X, X1, Υ, Z e Z1 são conforme descritos para compostos das fórmulas(1 )-(2), (9) e (13), e R6 é conforme definido para compostos da fórmula (9).
Os compostos da invenção podem conter tipicamente um oumais centros quirais. A invenção inclui expressamente cada diastereômero,bem como cada enantiômero de cada diastereômero dos compostos descri-tos e misturas destes, especialmente misturas racêmicas de diastereoisôme-ros únicos como aqueles descritos, e altamente enriquecidas com enantiô-meros com excedente enantiomérico (e.e.) acima de 90% ou acima de apro-ximadamente 95%. Grupos substituintes podem incluir também um ou maiscentros quirais, e cada enantiômero ou diastereômero destes substituintes,bem como misturas destes, estão todos incluídos no âmbito da invenção.Igualmente, se ligações duplas estiverem presentes, os compostos podemexistir em alguns casos como isômeros eis ou trans; a invenção inclui cadaisômero individualmente, bem como misturas de isômeros.
A Tabela 2 ilustra alguns compostos da fórmula (1), meramentea título de exemplo de compostos selecionados da invenção. Estes repre- sentam tipos preferidos selecionados, e outros tipos que incluem combina-ções dos atributos nos compostos especialmente retratados são preferidostambém.
Os compostos da invenção podem ser isolados como sais quan-do um grupo ionizável, como uma amina básica ou um carboxílico ácido, estiver presente. A invenção inclui os sais destes compostos que possuemcontra-íons farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais são bem-conhecidosna técnica e incluem, por exemplo, sais de grupos ácidos formados por rea-ção com bases orgânicas ou inorgânicas, desde que os contra-íons introdu-zidos pela reação possam ser aceitos para uso farmacêutico. Exemplos debases inorgânicas incluem hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, hidró-xido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), hidróxidos de metal alcalino terro-so (por exemplo, de cálcio, magnésio, etc.) e hidróxidos de alumínio, amô-nia, etc.
Exemplos de bases orgânicas que poderiam ser utilizadas inclu-em trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina,trietanolamina, diciclohexilamina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, etc., Exemplosde ácidos inorgânicos que poderiam ser utilizados incluem ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Exemplosde ácidos orgânicos incluem ácido fórmico, ácido oxálico, ácido acético, áci-do tartárico, ácido metanossulfônico, ácido pentenossulfônico, ácido málico,ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico,etc. Estão incluídos também sais com aminoácidos básicos como arginina,lisina, ornitina, etc., e sais com aminoácidos ácidos como ácido aspártico,ácido glutâmico, etc.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para prepararcomposições farmacêuticas, contendo, pelo menos, um composto de qual-quer uma das fórmulas (1)-(3), (5)-(6), (8)-(9), (11)-(13) e (15)-(17), e pelomenos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Estas composições po-dem ser otimizadas para várias condições e vias de administração, seguindoas orientações, amplamente baseadas para estas finalidades, incluindo aedição mais recente de Remington1S Sciences Pharmaceutical, Mack Publi-shing Co., Easton, PA. As composições compreendem um composto da in-venção misturado a, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitávele, de preferência, com pelo menos um destes excipientes sendo diferente deágua ou um solvente como DMSO.
Os compostos da invenção são adequados para tratamento deuma ampla variedade de cânceres. Eles são especialmente adequados paratratamento de neuroblastoma, glioblastoma, carcinoma de mama, melano-ma, carcinoma de próstata, carcinoma pancreático, carcinoma hepatocelular,carcinoma de colo, carcinoma pulmonar de pequenas células e de célulasnão-pequenas.
Os compostos da invenção são adequados também para trata-mento de várias doenças auto-imunes, especialmente artrite reumatóide,lúpus, vasculite, glomerulonefrite, diabetes tipo I, anemia perniciosa, miaste-nia grave, síndrome de Guillain-Barré e infecções com efeitos auto-imunescomo AIDS, malária, doença de Chagas e doença de Lyme.
Os compostos da invenção não são por si só muito citotóxicos: asua atividade depende da potencialização dos efeitos de outros efetores, osquais podem naturais ou substâncias endógenas, ou podem ser substânciasterapêuticas adicionais. Por exemplo, miméticos de Smac demonstrarampotencializar fortemente a atividade de TRAIL ou etoposida quando co-administrados. De acordo com o mesmo, os compostos da invenção podemser utilizados em conjunto ou associados a um agente terapêutico adicional com efeitos contra câncer. Este agente terapêutico adicional pode ser umfármaco ou um tratamento de radiação. Quando um fármaco adicional foradministrado, este será um reconhecidamente com atividade citostática, cito-tóxica ou antineoplásica. Estes agentes incluem, por exemplo, antimetabóli-tos como citarabina, fludaragina, 5-flúor-2'-desoxiuridina, gencitabina, hidro-xiuréia, metotrexato; agentes ativos contra DNA, como bleomicina, cloram-bucil, cisplatina, ciclofosfamida, agentes intercalantes como adriamicina emitoxantrona; inibidores de síntese protéica como L-asparaginase, ciclohe-ximida, puromicina; inibidores da topoisomerase I, como camptotecina outopotecan; inibidores da topoisomerase II, como etoposida e teniposida; ini-bidores de microtúbulos, como colcemid, colchicinas, paclitaxel, vimblastinae vincristina e inibidores de quinases como flavopiridol, estaurosporina e hi-droestaurosporina. Fármacos adicionais preferidos para co-administraçãocom os compostos da invenção incluem aqueles que afetam Hsp90 (a prote-ína 90 de choque térmico). Inibidores adequados de Hsp90 incluem deriva-dos de ansamicina, como geldanomicina e seus derivados, incluindo 17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), seu derivado dihidro, 17-AAGH2, e derivados 17-amino de geldanamicina, como 17-dimetilaminoetilamino-17-demetóxi-geldanamicina (17-DMAG), 11-oxogeldanamicina e 5,6-dihidrogeldanamicina, os quais são descritos naspatentes U.S. Nos 4.261.989, 5.387.584 e 5.932.566. Outros inibidores ade-quados de Hsp90 incluem radicicol e oximas e outros análogos destes, des-critos por Soga et ai, Curr. Câncer Drug Targets, 3, 359-69 (2003) e Yama-moto et ai, Angew. Chem., 42, 1280-84 (2003); e por Moulin et ai, J. Amer.Chem. Soc., vol. 127, 6999-7004 (2005); derivados de purinas como PU3,PU24FCI e PUH64 (vide também Chiosis et ai, ACS Chem. Biol., Vol. 1(5),279-284 (2006)) e aqueles descritos no pedido de patente PCT N9 WO2002/0236075; derivados heterocíclicos relacionados, descritos no pedido depatente PCT N9 WO 2005/028434, e compostos 3,4-diarilpirazol, expostospor Cheung et ai, Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 15, 3338-43 (2005). Anti-corpos ou fragmentos de anticorpos que se ligam seletivamente a Hsp90podem administrados também como fármacos que causam inibição deHsp90 e que podem ser utilizados em combinação aos compostos da invenção.
Efetores naturais, como TRAIL, um anticorpo receptor de TRAILe TNF-α e TNF-β, podem também ser administrados também como fárma-cos para esta finalidade, e são também preferidos, bem como são fragmen-tos ativos desses peptídeos.
Quando um composto da invenção for utilizado para potenciali-zar os efeitos de outro agente terapêutico, os dois agentes podem ser co-administrados ou podem ser administrados separadamente, em que a admi-nistração destes é sincronizada para que os dois agentes atuem concomi-tantemente ou em seqüência. De acordo com o mesmo, as composições dainvenção incluem pelo menos um composto da fórmula (I), (1)-(3), (5)-(6),(8)-(9), (11)-(14) ou (15)-(17), e podem incluir opcionalmente um ou maisagentes terapêuticos citotóxicos ou citostáticos tais como, mas não se limi-tando a, aqueles expostos acima. Igualmente, os métodos da invenção in-cluem métodos em que um sujeito diagnosticado como em necessidade detratamento para inflamação e/ou câncer é tratado com, pelo menos, umcomposto ou composição da invenção, e é tratado simultânea ou concomi-tantemente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos aci-ma, especialmente TRAIL, um anticorpo receptor de TRAIL, TNF-α e TNF-β.
Formulações dos compostos e composições da invenção podemser preparadas de maneira adequada para administração sistêmica ou ad-ministração tópica ou local. Formulações sistêmicas incluem aquelas criadaspara injeção (por exemplo, para injeção intramuscular, intravenosa ou parasubcutânea) e aquelas preparadas para administração transdérmica, trans-mucosa ou oral. A formulação incluirá geralmente um diluente, bem como,em alguns casos, adjuvantes, tampões, conservantes e similares. Os com-postos podem ser administrados também em composições Iipossomais oucomo microemulsões.
Métodos para injeção são, às vezes, as vias apropriadas de ad-ministração dos compostos para tratamentos sistêmicos e, às vezes, paratratamentos localizados. Estes incluem métodos para liberação intravenosa,intramuscular e para subcutânea, além de outros para liberação interna queatravessam as barreiras de mucosa e derme para liberação da composiçãodiretamente nos tecidos vivos do sujeito.
Para injeção, as formulações podem ser preparadas em formasde apresentação convencional, como soluções ou suspensões líquidas, ouformas de apresentação sólida, adequadas para solução ou suspensão emlíquido antes de injeção ou como emulsões. Excipientes adequados incluem,por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol e similares. Estas com-posições podem conter também quantidades de substâncias auxiliares não-tóxicas, como agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes de tampo-namento de pH e similares, como, por exemplo, acetato de sódio, monolau-rato de sorbitan e assim por diante.
Foram criados vários sistemas de liberação prolongada parafármacos e estes podem ser utilizados com os compostos da invenção. Vide,por exemplo, a patente U.S. Nq 5.624.677. As presentes composições po-dem ser utilizadas nestes sistemas de liberação controlada, quando apropri-ado.
A administração sistêmica pode incluir também métodos relati-vamente não-invasivos, como o uso de supositórios, adesivos transdérmi-cos, liberação transmucosa e administração intranasal. A administração oralé adequada também para compostos da invenção, os quais são mais robus-tos do que o próprio peptídeo da Smac e são, por conseguinte, mais vanta-josamente biodisponíveis por via oral. Apresentações adequadas incluemxaropes, cápsulas, comprimidos e similares, conforme entendido na técnica.
A seleção de uma via de administração em particular para umdeterminado sujeito e indicação encontra-se bastante no nível comum deespecialização na técnica. Por exemplo, liberação retal, como um supositó-rio, é freqüentemente apropriada quando o sujeito apresenta náuseas e vô-mitos que impedem uma liberação oral efetiva. Adesivos transdérmicos sãohabitualmente capazes de liberar uma dose de liberação controlada por vá-rios dias ou em locais específicos e são, por conseguinte, adequados parasujeitos quando esses efeitos são desejados.
A liberação transmucosa é apropriada também para algumasdas composições e métodos da invenção. Dessa forma, as composições dainvenção podem ser administradas através da mucosa empregando tecnolo-gia e métodos de formulação conhecidos na técnica.
Independentemente da via de administração selecionada, oscompostos da presente invenção, os quais podem ser utilizados em formahidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente inven-ção são formulados em formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveispor métodos conhecidos dos versados na técnica.
Os níveis reais das doses dos ingredientes ativos nas composi-ções farmacêuticas da presente invenção podem variar de forma a ser obti-da uma quantidade do ingrediente ativo que seja efetiva para atingir a res-posta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de admi-nistração em particular, sem ser tóxica para o paciente.
O nível selecionado de dose dependerá de uma variedade defatores, incluindo a atividade do composto em particular da presente inven-ção empregado, ou o éster, sal ou amida do mesmo, a via de administração,o horário de administração, a taxa de excreção ou metabolismo do compostoem particular sendo empregado, a taxa e extensão de absorção, a duraçãodo tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados emcombinação com o composto em particular empregado, a idade, sexo, peso,condição, saúde geral e histórico médica anterior do paciente em tratamentoe fatores similares, bem-conhecidos na prática médica.Para administração para sujeitos animais ou seres humanos, adose de um composto da invenção é tipicamente 10-2400 mg por adminis-tração. No entanto, níveis de doses são altamente dependentes da naturezada condição, a condição do paciente, o parecer do clínico e a freqüência emodo de administração. A seleção de uma dose destes compostos está noâmbito da capacidade do especialista na técnica e pode ser efetuada inici-ando-se em uma dose relativamente baixa e aumentando-se a dose até queum efeito aceitável seja atingido.
A freqüência de administração dos compostos da invenção podeser também rapidamente determinada por um versado na técnica, empre-gando técnicas bem conhecidas. Por exemplo, pode ser administrada aopaciente uma dose baixa de um composto ou composição da invenção emfreqüência pequena, como uma vez por dia ou menos freqüentemente; e adose e freqüência de administração podem ser sistematicamente aumenta-das até que um efeito desejado seja atingido no paciente.
Os compostos da invenção podem ser preparados por métodoscombinados, conhecidos na técnica para preparado de compostos correla-tos. Por exemplo, os pedidos de patentes publicados US 2006/0025347, US2005/0197403, WO 2006/069063, US 2006/0014700, WO 2005/094818 eWO 2005/097791, cada um descreve individualmente métodos para produ-ção de precursores monoméricos para os compostos da invenção. Muitosmonômeros adequados são preparados rapidamente por métodos conheci-dos, incluindo o amplo conteúdo da literatura que descreve a síntese de pep-tídeos e de miméticos de peptídeos. Exemplos da síntese de certos monô-meros são incluídos nesta exposição. Monômeros representativos são apre-sentados na Tabela 3. O preparo dos compostos da invenção a partir destesprecursores pode ser efetuado empregando métodos conhecidos na técnica.De acordo com o mesmo, a síntese destes compostos encontra-se no âmbi-to de qualquer versado na técnica. Métodos sintéticos para produção decompostos selecionados da invenção são também fornecidos aqui.
Um método preferido para produção dos compostos da fórmula(1) envolve a dimerização de monômeros da fórmula (4). Por conseguinte, ainvenção inclui monômeros da fórmula (4) e métodos para uso destes mo-nômeros para produção de compostos das fórmulas (1)-(3). Por exemplo,compostos da fórmula (1) que são simétricos e que possuem um grupo dia-cetilênico para o Iigante L podem ser feitos, conforme descrito por Harran eta/., US 2005/0197403, por dimerização dos dois monômeros diacetilênicosna presença de um sal de cobre. Essa reação é ilustrada no Esquema 1,usando um grupo de proteção fluoreniloximetil carbonila (Fmoc) no nitrogê-nio, o qual é removido com piperidina após a reação de acoplamento media-da por cobre ter sido concluída. Os exemplos seguintes ilustram o uso de umgrupo de proteção diferente; qualquer grupo de proteção adequado pode serutilizado conforme entendido na técnica. Este método possibilita o preparode compostos tais como os compostos acetilênicos apresentados na Tabela(compostos n9 1, 3, 5, 7, 9, 13, 15 e 16).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 73</formula>
Os grupos acetilênicos de ligação podem ser rapidamente modi-ficados para produção de outros ligantes; por exemplo, a hidrogenação cata-lítica destes compostos bis-acetilênicos forneceria os compostos ligantesparcial ou totalmente saturados na Tabela 2 (compostos n9 2, 4, 6, 8, 10, 11,12 e 14).
Os grupos acetilênicos de ligação podem sofrer também reaçõesde cicloadição. Por exemplo, reações de cicloadição de um dímero bis-acetilênico da fórmula (1) com um alquil bis-azida fornece triazóis fundidoscomo os compostos n8 18, 19, 21 e 23.
Ademais, dois monômeros alquinila da fórmula (4) podem sofrerdimerização concomitantemente com cicloadição com um alquil bis-azidapara formar ligantes contendo triazol, como os compostos n9 17, 20, 22 e 24.Alternativamente, uma azida pode ser incorporada em um monômero dafórmula (4), que pode ser submetido à cicloadição com um monômero con-tendo acetileno para formar um dímero contendo um anel triazol, como partedo ligante, ou dois monômeros contendo azida poderiam reagir com um gru-pamento bis-acetileno para formar um dímero com dois anéis triazol comoparte do ligante.
Uma ampla variedade de métodos para formação destes com-postos diméricos é conhecida na técnica e pode ser empregada com monô-meros adequadamente funcionalizados. Por exemplo, grupos arila ou arilal-quila hidroxila substituídos podem ser modificados para formar aril triflatosde arila ou outros grupos funcionais adequados, os quais podem ser subme-tidos a reações de acoplamento cruzado, por exemplo, com alquinos, paraformar estruturas diméricas como, por exemplo, os compostos n— 25, 26, 28,32, 35, 36, 37, 39 e 40. Qualquer versado na técnica reconheceria que estescompostos podem sofrer transformações químicas posteriores, por exemplo,hidrogenação parcial ou completa para formar Iigantes alquenila ou os satu-rados como, por exemplo, os compostos n— 28, 30, 31, 33, 34, 38 e 41 naTabela 2.
Adicionalmente, monômeros substituídos por hidroxila podemser alquilados, por exemplo com haletos alieícos, para outros monômerosfuncionalizada. Exemplos de tais compostos são mostrados na tabela 2,compostos n-144 e 46; hidrogenação de composto nQ 44 provê composto nQ 45.
Monômeros alquilamina podem sofrer dimerização por reaçãoadicional no centro amina, por exemplo, por N-alquilação, acilação ou car-bamoilação, ou similares, para produzir dímeros tais como, por exemplo, oscompostos n— 47, 48, 49 e 50 na Tabela 2. Ademais, monômeros de alqui-lamina podem sofrer reação para fornecer monômeros adicionais contendogrupos funcionais adequados para dimerização, por exemplo, por azidoniza-ção para fornecerem monômeros contendo azida, ou alquilação com haletosde propargila para fornecerem monômeros adicionais contendo acetileno.
As atividades in vitro e in vivo dos compostos da invenção po-dem ser determinadas por técnicas conhecidas na técnica. Por exemplo,Bockbrader et ai, Oncogene, vol. 24, 7381-88 (2005) descrevem ensaiospara determinação do efeito de miméticos de Smac, empregando ensaios decultura de células e ensaios in vitro quanto à ativação de caspases. De acor-do com o mesmo, além das orientações provenientes da sintomatologia, otratamento com os compostos, composições e métodos da invenção podemser monitorados por métodos conhecidos na técnica, para determinação dosefeitos de compostos miméticos da Smac.
Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar a invenção enão pretendem representar ou limitar o seu âmbito. Os Exemplos fornecemsínteses químicas representativas, bem como ensaios para determinação dabioatividade de miméticos de Smac, por exemplo, conforme medida pelaligação a IAP, ativação de procaspase-3 ou promoção de apoptose. Estesensaios podem ser utilizados também para selecionar agentes (por exemplo,antagonistas) que potencializam esta atividade mimética.
Exemplo 1
15 2,2,2-trifluoracetato de (S)-N-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirrolidina-2-carboxamida
Boc-L-Pro-OH (41,7 g, 0,17 mol), ft-tetrahidronaftilamina (31,8 g,0,22 mol) e hidroxibenzotriazol (28,4 g, 0,18 mol) foram dissolvidos em dime-tilformamida (300 ml) e resfriados até 0 -C. A esta mistura da reação resfria-da foi acrescentado EDC (41,7 g, 0,22 mol), seguido por DiPEA (30,1 ml,0,17 mol). A reação foi mantida em repouso para que aquecesse lentamenteaté a temperatura ambiente, sendo agitada durante a noite. A mistura dareação foi fracionada, em seguida, em acetato de etila e água. A camadaaquosa foi descartada e a camada orgânica foi lavada em seqüência comNAHCO3 sat., HCI a 0,5 N e salmoura, e secada sobre Na2SO4. A reação foipurificada por TLC (50% de acetato de etila/hexanos). O produto bruto foilevado para a etapa seguinte. Dissolvido em CH2CI2 (200 ml) e TFA (200 ml).Em 15 minutos, a reação era linha de base por TLC (acetato de etila a50%/hexanos). A maior parte do solvente foi retirada por evaporação rotató-ria. Ao ser adicionado dietil éter, um sólido branco destacou-se. O sólido foifiltrado e lavado com dietil éter. O sólido foi secado sob vácuo. Obtidos 63 gdo composto desejado (95% de rendimento em 2 etapas). 1H RMN (CD3OH):compatível com a estrutura proposta.
Exemplo 2
(S)-1 -oxo-1 -((S)-2-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)pent-4-in-2-il carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 76</formula>
DMF (13 ml) e resfriado até 0-C. A este, foi acrescentado HOBt (608 mg,3,94 mmols) e DiPEA (1,37 ml, 7,87 mmols). Após 5 minutos, EDC (755 mg,3,94 mmols) foi acrescentado. Após outros 5 minutos, foi acrescentado ocomposto do título do Exemplo 1 (1,23 g, 3,61 mmols). Em seguida, a mistu-ra da reação permaneceu em repouso, aquecendo-se até a temperaturaambiente, e foi agitada durante a noite. A mistura da reação foi fracionada,em seguida, em acetato de etila e HCI a 0,5 Ν. A camada aquosa foi descar-tada. A camada orgânica foi lavada em seqüência com NAHCO3 sat., água esalmoura. A camada orgânica foi então secada sobre Na2S04. Na evapora-ção rotatória, um sólido branco destacou-se do acetato de etila. O sólidobranco foi filtrado e lavado com hexanos. O sólido foi secado sob vácuo,dando origem a 1,3 g do composto do título (90% de rendimento). 1H RMN(CD3OH): compatível com a estrutura proposta. MS (m/z): 439,3.
Exemplo 3
(S)-1 -oxo-1 -((S)-2-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilcarbomoil)pirrolidin-1 -il)pent-4-in-2-ilamino)propan-2-il carbamato de terc-butil metila
<formula>formula see original document page 76</formula>
Boc-L-PropargiIgIicina-OH (700 mg, 3,28 mois) foi dissolvido em<formula>formula see original document page 77</formula>
o composto do título do Exemplo 2 (1,3 g, 2,96 mmols) foi dis-solvido em 4 N HCI em dioxano (ca. 20 ml), em temperatura ambiente. Areação foi agitada por aproximadamente 15 minutos. Por TLC (100% de ace-tato de etila), a mancha ativa sob UV ocorreu na linha de base. O excedentede 4 N HCI em dioxano foi removido por evaporação rotatória e aplicação debomba de vácuo sob pressão negativa. Esse resíduo foi levado diretamenteà etapa seguinte, sem purificação posterior. Boc-NMe-AIa-OH (662 mg, 3,26mmols) foi dissolvido em DMF (12 ml) e resfriado até 0 9C. A estes foramacrescentados HOBt (548 mg, 3,55 mmols) e DiPEA (1,55 ml, 8,88 mmols). Após 5 minutos, EDC (681 mg, 3,55 mmols) foi acrescentado. Após outros 5minutos, foi acrescentado sh-10-50 (1,3 g, 2,96 mmols). A mistura da reaçãopermaneceu em repouso, em seguida, aquecendo-se até a temperatura am-biente, e foi agitada durante a noite. A mistura da reação foi fracionada, emseguida, em acetato de etila e HCI a 0,5 Ν. A camada aquosa foi descartada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada em seqüência com NAHCO3 sat.,água, e salmoura. A camada orgânica foi então secada sobre Na2S04. Oóleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida para produzir1,4 g de sólido esbranquiçado (90% de rendimento). De acordo com TLC(100% de acetato de etila), o composto desejado não é muito ativo sob UV -utilizado sílica-gel impregnado com iodo para visualizar o composto deseja-do. 1H RMN (CDCI3): compatível com a estrutura proposta.
Exemplo 4
Cloridrato de (S)-1 -((S)-2((S)-2-(metilamino)propanamido)pent-4-inoil)-N-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirrolidina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título do Exemplo 3 (33 mg) foi dissolvido em 4 NHCI em dioxano (2 ml). Este foi agitado por aproximadamente 15 minutos.De acordo com TLC (100% de acetato de etila), a mancha sob UV ocorreuna linha de base. O excedente de 4 N HCI em dioxano foi removido por vá-cuo. Para os compostos finais, o material foi deixado em bomba de vácuodurante a noite. Para o lote 2, o material foi dissolvido em água grau HPLC,filtrado através de filtro de 0,45 mícron e Iiofilizado durante a noite para for-necer o composto do título, como um sólido branco semimacio. 1H RMN(CD3OH): compatível com a estrutura proposta. MS (m/z): 424,3.
Exemplo 5
O composto do título do Exemplo 3 (600 mg, 1,14 mmol) eCu(OAc)2 (1,05 g, 5,76 mmoIS) foram dissolvidos em CH3CN (7,6 ml). Estefoi refluído por 20 minutos. De acordo com TLC (10% de MeOH/CH2CI2), omaterial inicial ainda estava presente, assim a mistura foi refluída por 20 mi-nutos adicionais. De acordo com TLC, o material inicial foi consumido.CH3CN removido por evaporação rotatória e bomba de vácuo. O resíduo foifracionado, em seguida, em acetato de etila e água. A fase aquosa foi des-cartada e a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4.O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia em coluna rápida (gradien-te de 100% de acetato de etila para 5% de MeOH/ CH2CI2 para 10% de Me-OH/ CH2CI2) para produzir o composto do título sob a forma de sólido bran-co. 1H RMN (CD3OH): compatível com a estrutura proposta. MS (m/z):1047,3.Exemplo 6
O composto do Exemplo 5 (246 mg) foi dissolvido em 4 N HCIem dioxano (10 ml) em temperatura ambiente. Um precipitado destacou-seimediatamente. Este foi filtrado e lavado com Et2O, fornecendo um sólidoamarelo claro que foi secado por bomba de vácuo durante a noite, antes deser submetido a testes biológicos. Para outros lotes, o sal £>/'s-cloridrato foidissolvido em água grau HPLC, filtrado através de um filtro de 45 mícrons eIiofilizado para fornecer os compostos do título, sob a forma de material begeclaro macio. 1H RMN (CD3OH): compatível com a estrutura proposta. MS(m/z): 846,5.Exemplo 7
O composto do Exemplo 6 (50 mg) foi dissolvido em MeOH (3ml) em temperatura ambiente. O frasco de reação foi purgado com nitrogê-nio, antes de ser acrescentado 10% de Pd/C à reação. Em seguida, um ba-lão de hidrogênio, contendo torneira de três vias, foi conectado ao fundo re-dondo. O gás de nitrogênio foi escoado por vácuo e o balão foi preenchidopor três vezes com gás de hidrogênio, sendo deixado antes que a reaçãofosse agitada sob a atmosfera do balão de hidrogênio (1 atm.) durante a noi-te. A mistura da reação foi filtrada, a seguir, através de um filtro de 45 mí-crons, lavada com MeOH e concentrada in vácuo para fornecer um sólidobranco que foi deixado na bomba de vácuo durante a noite. Para o lote 2 deJP 1060, o material foi dissolvido em água grau HPLC1 filtrado através de umfiltro de 45 mícron e Iiofilizado para fornecer um material branco macio. 1HRMN (CD3OH): compatível com a estrutura proposta.
Exemplo 8
(2S,3R)-1-oxo-3(prop-2-inilóxi)-1-((S)-2-((R)- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbomoil)pirrolidin-1-il)butan-2-il carbamato de alila
Ácido (2S,3R)-2-(aliloxicarbonilamino)-3-(prop-2-inilóxi)butanóico(200 mg, 3,28 mmols) foi dissolvido em dimetilformamida (7,5 ml) e resfriadoaté 0QC. A este, foi acrescentado o composto do título do Exemplo 1 (356mg). Diisopropiletilamina (0,47 ml) foi então adicionada seguida por HATU(378 mg). A mistura da reação foi agitada por 3 horas. À mistura de reaçãofoi então fracionada em dietil éter e solução aquosa de bicarbonato de sódiosaturado. A camada orgânica foi lavada, em seguida, com HCI a 1 N, água esalmoura. A camada orgânica foi então secada sobre Na2SO4 e evaporaçãoem pressão negativa. Foi obtido um óleo amarelo que foi submetido à cro-matografia em sílica-gel e eluição com 1:1 de acetato de etila: hexanos. Ocomposto do título foi obtido sob a forma de espuma branca (70% de rendi-mento). 1H RMN (CDCI3): compatível com a estrutura proposta.
Exemplo 9
((S)-1 -oxo-1 -((2S,3R)-1 -oxo-3-(prop-2-inilóxi)-1 -((S)-2-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)butan-2-ilamino)propan-2-il car-bamato de terc-butil metila<formula>formula see original document page 81</formula>
Boc-N-Me-AIa-OH (3,5 gramas) foi dissolvido em cloreto de meti-leno (77 ml) e a estes foi acrescentado 1-hidroxibenzotriazol (2,34 gramas).A mistura foi resfriada até 0 e EDC (3,32 gramas) foi acrescentado em duasporções ao longo de 5 minutos. A mistura foi agitada por 1 hora, aquecidaem seguida até a temperatura ambiente e agitada por uma hora mais. A estasolução, foi adicionado tetraquis paládio (trifenilfosfino) (0,67 grama). O com-posto do título do Exemplo 8 (2,7 gramas) foi adicionado, a seguir, sob aforma de solução em cloreto de metileno (29 ml), seguido por DABCO (9,72gramas). A reação foi agitada por 15 minutos, concentrada em seguida sobpressão negativa até tornar-se um xarope laranja. Este material bruto foi pu-rificado por cromatografia em coluna instantânea e eluição com 1:1 de aceta-to de etila: hexanos para produzir uma espuma branca (3,3 gramas, 100%de rendimento). 1H RMN (CDCI3): compatível com a estrutura proposta.
Exemplo 10
(S)-1 -(4-hidroxifenil)-2-oxo-2((S)-2-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilcarbamoil)pirrolidin-1-il etilcarbamato terc-butila
<formula>formula see original document page 81</formula>
Boc-p-hidrofenilglicina foi acoplado à amina do título do Exemplo1, empregando o mesmo procedimento utilizado para preparar o compostodo título do Exemplo 1. 1H RMN (CDCI3): compatível com a estrutura propos-ta.
Exemplo 11
(S)-1 -((S)-1 -(4-hidroxifenil)-2-oxo-2-((S)-2-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)etilamino)-1-oxopropan-2-il (metil) carbamato deíerc-butila
dioxano e o solvente foi removido sob pressão negativa. O cloridrato resul-tante foi acoplado a Boc-N-Me-AIa-OH1 empregando o mesmo procedimentoutilizado para preparar o composto do título do Exemplo 1. O produto brutofoi submetido à cromatografia em sílica gel e eluição com 1:1 de acetato deetila: hexanos para fornecer o composto puro do título sob a forma de sólidobranco. 1H RMN (CD3OH): compatível com a estrutura proposta.
Exemplo 12
Trifluormetanossulfonato de 4-((S)-1 -((S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-2-oxo-2-((S)-2-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)etil)fenilasolvido em cloreto de metileno (5 ml) em 0. A este, foi adicionado piridina(350 microlitros), seguido por anidrido triflícico (350 microlitros, 2,1 mmols, d= 1,7). Após 15 minutos, a solução amarela escura foi despejada em solução
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título do Exemplo 10 foi tratado com 4 N HCI-
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título do Exemplo 11 (830 mg, 1,4 mmol) foi dis-de bicarbonato de sódio saturado e extraída com éter. A fase orgânica foilavada com HCI a 1 N, bicarbonato de sódio saturado, água, secada sobresulfato de sódio e evaporada até desidratação sob pressão negativa. O resí-duo foi submetido à cromatografia em sílica gel e eluição com 1:1 de acetatode etila: hexanos para fornecer o composto do título sob a forma de espumaamarela. 1H RMN (CDCI3): compatível com a estrutura proposta.
Exemplo 13
mmol) foi misturado com o composto do título do Exemplo 9 ("acetileno", 72mg, 0,126 mmol), trietilamina (80 μΙ, 0,8 mmol), tetraquis (trifenilfosfino) pa-ládio (O) (15 mg, 0,013 mmol) e Cul (5 mg, 0,026 mmol) em dimetilformami-da (5 ml). Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, emseguida em 85 9C por 3,5 horas, seguido por temperatura ambiente por 16horas. O solvente foi evaporado e o resíduo submetido à cromatografia emsílica gel para produzir o composto do título. 1H RMN (CDCI3): compatívelcom a estrutura proposta.
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título do Exemplo 12 ("triflato", 85 mg, 0,197Exemplo 14
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título do Exemplo 13 foi dissolvido em 4N HCIem dioxano, e a solução foi mantida em repouso em temperatura ambientepor 20 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo coletado em quantida-de mínima de metanol. Dietil éter foi adicionado e a mistura, agitada por 20minutos. O precipitado resultante foi coletado, produzindo o composto dotítulo sob a forma de pó (55 mg). Espectro de massa (ESI): m/z = 929 (M +1).
Exemplo 15
(S)-3-(4-hidroxifenil)-1 -oxo-1 -((S)-2-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)propan-2-il carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 84</formula>Boc-L-tirosina (7,00 g, 0,025 mol, 1,00 equiv.), o composto dotítulo do Exemplo 1 (10,26 g, 0,029 mol, 1,15 equiv.), HOBt (4,04 g, 0,030mol, 1,20 equiv.) e EDCI (5,79 g, 0,030 mol, 1,20 equiv) foram combinadosem temperatura ambiente, e o sistema foi rapidamente circulado com vá-cuo/N2 (g), 2 vezes, sendo deixado sob N2 (g). A solução da reação foi pos-ta, em seguida, em banho de água gelada e mantida sob agitação por 10minutos, depois do qual DIPEA (12,34 ml, 0,075 mol, 3,00 equiv, 0,782 g/ml)foi carregado, gota-a-gota, por 5 minutos. A solução foi mantida sob agitaçãoenquanto aquecia-se até a temperatura ambiente de um banho de água ge-lada durante a noite. A solução resultante foi diluída com EtOAc e despejadasobre gelo em um funil de separação. Foi conduzida uma extração e a ca-mada aquosa foi novamente extraída três vezes com EtOAc. As camadasorgânicas foram combinadas e lavadas com HCI a 1,0 N e H2O, em seguidacom NaHCO3 sat. A camada aquosa foi acidificada até pH ~7 e extraída trêsvezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas comsalmoura. A solução resultante foi secada sobre MgSO4, filtrada e concen-trada até produzir um óleo amarelo. Este óleo foi secado por alto vácuo du-rante o fim-de-semana para fornecer um sólido branco. Este sólido foi recris-talizado a partir de EtOH/Hexanos para dar origem a 9,49 g do composto dotítulo em 75,1% de rendimento isolado. O produto era 100% puro, de acordocom LC-MS e TLC. Condições da TLC: 100% de EtOAc, Corante de lodo. Rfdo produto = 0,74.
Exemplo 16
Cloridrato de (S)-1-((S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoil)-N-((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)pirrolidina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título do Exemplo 15 (9,49 g, 0,019 mol, 1,00equiv) foi dissolvido em 1,4-dioxano (16,0 ml). Em temperatura ambiente,HCI a 4,0 N em solução de dioxano (60,0 ml) foi carregado, e a solução dareação foi mantida em repouso sob agitação descoberta por 30 minutos (so-lução virtualmente transparente). A reação foi confirmada como completa porTLC (100% de EtOAc, Corante de lodo, Rf 5 - 0,0). Todos os solventes fo-ram concentrados e removidos para serem fornecidos sólidos brancos. Estessólidos foram misturados a CH2CI2 e as concentrações reduzidas até seremformados novamente sólidos brancos. Os sólidos resultantes foram lavadoscom MTBE, e o MTBE foi decantado. Este sólido foi secado por bomba devácuo por 30 minutos para produzir o composto do título.Exemplo 17
(S)-1 -((S)-3-(4-hidroxifenil)-1 -oxo-1 -((S)-2-((R)-1,2,3,-4-tetrahidronaftalen-1 -ilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)propan-2-ilamino)-1 -oxopropan-2-il (metil)carbamatode íerc-butila
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto do título do Exemplo 16 (8,30 g, 0,019 mol, 1,00equiv), Boc-NMe-L-alanina (4,37 g, 0,021 mol, 1,15 equiv), HOBt (3,04 g,0,022 mol, 1,20 equiv) e EDCI (4,30 g, 0,022 mol, 1,20 equiv) foram combi-nados em temperatura ambiente, e o sistema foi rapidamente circulado comvácuo/N2 (g), 2 vezes, para ser fornecida atmosfera inerte, sendo deixadosob N2 (g). A solução da reação foi posta, em seguida, em banho de águagelada e mantida sob agitação por 15 minutos, depois do qual DIPEA (9,58ml, 0,058 mol, 3,00 equiv, 0,782 g/ml) foi carregado, gota-a-gota, por 5 minu-tos. A solução foi mantida sob agitação até a temperatura ambiente em umbanho de água gelada durante a noite. A solução resultante foi diluída comEtOAc e despejada sobre gelo em um funil de separação. Foi conduzidauma extração e a camada aquosa foi novamente extraída três vezes comEtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com HCI a 1,0 Nem H2O, NaHCO3 sat e, em seguida, salmoura. A solução resultante foi se-cada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até produzir um óleo amarelo. Es-te produto bruto foi purificado em coluna (50-50 Hex-EtOAc para gradientede 100% de EtOAc) para fornecer um óleo amarelo claro. O óleo foi extraídoem a CH2CI2, concentrado e resfriado, em seguida, por alto vácuo para pro-duzir 11,07 g do composto do título, sob a forma de sólido espumoso brancofacilmente quebrável, com 99,9% de rendimento. A pureza foi confirmadapor LC-MS e TLC. Condições da TLC: 100% de EtOAc, Corante de lodo. Rfdo produto = 0,63.
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 87</formula>
Em um balão de fundo redondo de 25 ml, secado em estufa, ocomposto do título do Exemplo 17 (200 mg, 0,335 mmol, 1,0 equiv) foi dis-solvido em DMF sob N2 em temperatura ambiente. A esta solução, foi adi-cionado K2CO3 (139 mg, 1,00 mmol, 3,0 equiv), seguido por cis-1,4-dicloro-2-buteno (17 μΙ, 0,167 mmol, 0,5 equiv.). Uma mudança de cor de incolorpara laranja claro foi observada ao ser adicionado cis-1,4-dicloro-2-buteno. Asolução resultante foi agitada por 72 horas. Foi acrescentada água (30 ml) àmistura da reação e a solução resultante foi extraída com EtOAc (três alíquo-tas de 30 ml). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (duasalíquotas de 50 ml) e secado com Na2SO4. A solução resultante foi evapora-da para produzir um sólido branco que foi purificado em sílica com gradientede 50/50 Hexanos/EtOAc para 100% de EtOAc. As frações, contendo produ-to purificado, foram reunidas e evaporadas para produzir um sólido brancoque foi secado em alto vácuo para produzir 158 mg do composto do título,sob a forma de sólido branco em 76% de rendimento isolado. Condições daTLC: 100% de EtOAc. Rf do produto = 0,20.<formula>formula see original document page 88</formula>
Em um balão de fundo redondo de 25 ml, o composto do títulodo Exemplo 18 (158 mg, 0,128 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 4,0 ml deHCI a 4,0 N em dioxano. A solução resultante foi agitada em temperaturaambiente por 30 minutos. A mistura da reação foi evaporada até um óleo, oqual foi secado em alta pressão para produzir 148 mg do composto do títuloem rendimento quantitativo, sob a forma de sólido branco.
O isômero "trans" deste composto foi preparado rapidamentepelo método descrito acima, empregando trans-1,4-dicloro-2-buteno, em vezdo isômero eis na etapa descrita no Exemplo 18.
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 88</formula>
Em um balão de fundo redondo de 25 ml, o composto do títulodo Exemplo 19 (70 mg, 0,063 mmol, 1,0 equiv) foi fluidizado com 10% depaládio em carbono (35 mg) em metanol (10 ml). A mistura resultante foi car-regada com H2 e mantida em repouso sob agitação durante a noite em tem-peratura ambiente. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro emseringa e evaporada até ser formado um sólido branco que foi secado emalto vácuo para produzir 65 mg do composto do título em rendimento quanti-tativo.
Os compostos dos Exemplos 6, 7, 14, 19 e 20 mimetizarão aatividade da Smac, sendo, por conseguinte, úteis no tratamento de doençasque podem ser tratadas com Smac ou um mimético de Smac, como aquelasdoenças descritas nesta descrição.
Exemplo 21
Ensaio de ligação com IAP (BIR)/interação in vitro
A interação entre miméticos e IAPs foi investigada por ensaiosdestrutivos, mediada por GST. Aproximadamente 0,4 mg de um fragmentode IAP recombinante (segundo e terceiro motivos BIR de XIAP) é ligado a200 ml de resina de glutationa, como uma proteína de fusão GST, e incuba-do com 0,5 mg de miméticos radiomarcados em temperatura ambiente. Apóslavagem intensa com tampão de ensaio contendo 25 mM Tris, pH 8,0, 150mM NaCI e 2 mM ditiotreitol (DTT), o complexo foi eluído com 5 mM glutatio-na reduzida e visualizado por SDS-PAGE com coloração por corante Coo-massie.
Este ensaio demonstra que os miméticos testados ligam-se es-pecificamente a IAP.
Exemplo 22
Ensaio de polarização fluorescente
Concentrações crescentes de compostos de Smac são incuba-das com 2 nM de peptídeo marcado (10mer peptídeo marcado com fluores-ceína com aminoácidos AVPI 4 em seu N terminal - Alexa Fluor 488) e XIAPtruncada, contendo somente os domínios BIR1, BIR2 e BIR3, em temperatu-ra ambiente por 1 hora. A leitura de fluorescência, indicativa da porção liga-da do peptídeo marcado, é medida em unidades de milipolarização (mP).Quanto mais compostos são adicionados, menos peptídeo marcado por fluo-resceína liga-se à proteína em decorrência da ligação competitiva e menossinal fluorescente é liberado.
Com base nesse princípio, os autores obtiveram o valor Ki queavalia a afinidade de ligação dos compostos.
Exemplo 23
Ensaio de ativação in vitro da caspase-3
Na maioria dos extratos celulares, a caspase 3 pode ser ativadapela adição de 1 mM dATP, através da via das caspases da mitocôndria.Células Hela S3, utilizadas pelos autores para produzir extrato celular, ex-pressam XIAP mais alto, por conseguinte, após adição de dATP em HelaS100, a caspase 3 induzida é bloqueada por IAPs. Aproveitando-se destacaracterística, os autores utilizam 100 nM de composto mimético sintético de Smac para testar a sua capacidade de eliminar IAPs na Hela S100 e induzirplenamente a atividade da Caspase 3. O ensaio in vitro da Caspase 3 éconduzido a 30 QC, incubando 100 nM de compostos com 30 μρ de HelaS100, 1 mM dATP, 10 μρ de substrato fluorogênico de Caspase 3 (SubstratoIl de Caspase 3, Fluorogênico, #235425, fornecido por Calbiochem). A Ieitu-ra é atividade de caspase 3, representada por unidade fluorogênica relativa,que é registrada cineticamente. É calculada a inclinação na região linear dacurva para cada composto.
A relação da inclinação de cada composto sintético versus a in-clinação de controle reflete a ativação da caspase 3 in vitro os compostos.
Exemplo 24
Ensaio de viabilidade celular em células HCC461
Células HCC461 foram semeadas em placas de 96 cavidades,em densidade celular de 5 χ 104 /ml, são tratadas com 50 χ compostos mi-méticos sintéticos de Smac (intervalo da concentração final entre 30 μΜ e0,001 μΜ). Após 48 horas de incubação a 37 eC e 5% de CO2, a viabilidadedas células foi medida, empregando o kit de ensaio Ceil Proliferation Rea-gent WST-1 (Roche, Cat nQ 11 644 807 001).
Princípio do ensaio WST-1: Os sais de tetrazólio são clivadospara formazan por enzimas celulares. O número ampliado de células viáveisresulta em aumento na atividade final de desidrogenases mitocondrianas,presentes nas amostras. Este aumento na atividade enzimática conduz àquantidade aumentada do corante formazan formado, que é diretamentecorrelacionada ao número de células metabolicamente ativas na cultura. Aquantificação do corante formazan, produzido por células metabolicamenteativas é efetuada por um leitor de microplacas (ELISA) em comprimento deonda de 420 - 480 nm.Exemplo 25Sinergismo de TRAIL e compostos Miméticos de Smac em células PANC-1
Células PANC-1, semeadas em placas de 96 cavidades emdensidade celular de 5 χ 104 /ml, são pré-tratadas com 100 nm de compos-tos por 4 horas a 37 sC e 5% de CO2. As células foram tratadas, a seguir,com 50 χ TRAIL (intervalo da concentração final entre 2400 ng/ml e 0,08ng/ml). Após 48 horas de incubação a 37 -C e 5% de CO2, a viabilidade dascélulas foi medida, empregando o kit de ensaio Cell Proliferation ReagentWST-1 (Roche, Cat n? 11 644 807 001). A comparação entre a viabilidadede células, quando tratadas somente com TRAIL versus quando tratadascom TRAIL e com 100 nm de compostos miméticos da Smac, nos forneceum quadro do sinergismo.
Princípio do ensaio WST-1: Os sais de tetrazólio são clivadospara formazan por enzimas celulares. O número ampliado de células viáveisresulta em aumento na atividade final de desidrogenases mitocondrianas,presentes nas amostras. Este aumento na atividade enzimática conduz àquantidade aumentada do corante formazan formado, que é diretamentecorrelacionada ao número de células metabolicamente ativas na cultura. Aquantificação do corante formazan, produzido por células metabolicamenteativas é efetuada por um leitor de microplacas (ELISA) em comprimento deonda de 420 - 480 nm.
Exemplo 26
Ensaio baseado em células: Peptídeos Smac potencializam apoptose, indu-zida por UV ou Etoposide, em culturas de células HeLa
0,75 χ 105 de células HeLa -S/cavidade são semeadas em placade cultura de tecido de 48 cavidades. As células são incubadas com 1 mM depeptídeos Smac inativo ou com 1 mM de peptídeo Smac de 4 aminoácidosem N-terminal, com miméticos selecionados ou somente com veículo (Con-trole) por 12 horas. As células são tratadas, em seguida, com 320.000 micro-joules de irradiação UV, empregando um Stratalinker ou com 100 mM doquimioterápico Etoposide. As células são coradas depois com 1 mg/ml decorante 33342 da Hoechst, em instantes diferentes, e células com cromatinanuclear condensada, sob microscopia fluorescente, são contadas como célu-Ias apoptóticas. Miméticos, incluindo peptídeos Smac do tipo selvagem reve-lam aumentos significativos em indução apoptótica em 2, 4 e 6 horas (paraprovocação por UV) e em 10 e 20 (para etoposide).Exemplo 27
Ensaio de metástase in vivo
Camundongos imunossuprimidos (fêmeas atímicas nuas/SCIDnuas da linhagem Harlan Sprage Dawley) são abrigados em gaiolas subme-tidas à autoclave e equipadas com microisolantes na parte superior, e todasas manipulações dos animais são executadas em uma capela de fluxo Iami-nar, após limpeza da capela, luvas e gaiolas com esterilizante ABQ. Os ca-mundongos são alimentados com Pico Lab Chow esterilizado (Purina) e á-gua corrente de St. Louis, submetida à autoclave. Os miméticos são admi-nistrados aos camundongos por via intragástrica, diariamente, em água esté-ril contendo 2% de carboximetilcelulose, empregando agulhas estéreis edescartáveis para alimentação de animais (Poper & Sons, Cat. n- 9921; 20 gχ 1,5"), sete dias por semana, entre 7 e 8 horas da manhã. Os compostos eo controle (água estéril mais 2% de carboximetilcelulose) são mantidos ar-mazenados a -80 -C, envolvidos em filme de alumínio para impedir que o-corram alterações induzidas por iluminação, e o suprimento de cada dia édescongelado imediatamente antes do uso.
Os compostos são testados quanto a seus efeitos sobre o po-tencial metastático de células C8161, injetadas intravenosamente pela veiada cauda: 40 a 100 mg/kg, comparado ao controle. A concentração doscompostos nos frascos, utilizados para fornecer as doses de 100 mg/kg, é2,5 vezes àquelas na dose de 40 mg/kg, de que forma que aproximadamen-te o mesmo volume é utilizado em ambos os casos, aproximadamente 0,5ml/animal. Os experimentos iniciam com nove animais por grupo no dia -4.No dia zero, 2 χ 105 células C8161 em Solução Salina Balanceada de Hank(HBSS) são injetadas intravenosamente por inoculação na veia da cauda. Oprotocolo prossegue por 24 dias adicionais, quando então os animais sãosacrificados e seus pulmões retirados e fixados em solução de Bou-ins/formaldeído (5 partes: 1 parte). Os tumores são quantificados em toda asuperfície pulmonar, girando os pulmões e contando os tumores em cadalobo, empregando uma lente de aumento de 6 χ. A análise estatística é reali-zada com o pacote estatístico do programa de planilhas Excel da Microsoft.
Os efeitos de miméticos em teste, em duas concentrações diferentes, sobre o potencial metastático de células C8161 em camundongosSCID são avaliados: a gavagem oral dos animais com miméticos reduz signi-ficativamente o número de metástases pulmonares na população de camun-dongos SCID.
Exemplo 28
Terapia combinada in vivo: B.I.D & Q.I.D.
O efeito de terapia combinada in vivo de miméticos (20 ou 80mpk/dose p.o. ou i.p.) com os quimioterápicos paclitaxel (5 ou 20 mpk), 5-Fu(50 mpk), vincristina (1 mpk) ou citoxano (100 mpk, duas vezes ao dia, ip)em xenoenxertos de HTB 177 (NCI-H460, um carcinoma pulmonar humanode grandes células), em regime de doses de duas e de quatro vezes ao dia,é demonstrado em fêmeas de camundongo nu/nu atímico, 5-6 semanas devida. No Dia 0, 3 χ 106 células HBT 177 são injetadas s.c. no flanco de 220camundongos que são divididos em grupos de tratamento e de controle.
Os miméticos são dissolvidos em 20% de hidroxil-propil-betaciclodexatrina (Veículo 1); 0,2 ml de solução de miméticos é o volumeda dose. Paclitaxel é dissolvido em uma solução diluída de etanol/cremaphorEL (Veículo II), sendo o volume da dose i.p. de 0,1 ml. Citoxano, 5-FU e Vin-cristina são dissolvidos em água estéril. A solução de miméticos, para dosede 80 mpk, é produzida adicionando-se 17 ml de 20% de HPBCD a um tubode 50 ml, contendo 136 mg de miméticos para dissolução. A mistura é soni-cada até que uma solução completa tenha sido produzida. A solução paradose de 20 mpk é produzida, introduzindo 2 ml da solução de 80 mpk em umtubo de 15 ml, adicionando 6 ml de 20% de HPBCD e submetendo a soluçãoa vortéx para misturá-la.
Células do tumor são inoculadas nos camundongos na manhãdo Dia 0, e os camundongos são pesados, randomizados e marcados naorelha, posteriormente. O tratamento farmacológico inicia às 7h30 da manhãdo Dia 4. Os animais recebem as doses com miméticos ou a solução com oveículo I, às 7h30 e 19h30, 7 dias por semana. O crescimento do tumor équantificado pela medição do volume tumoral no Dia 7 e Dia 14.
Os miméticos e os quimioterápicos demonstram inibição; as te-rapias combinadas a inibição é intensificada, em comparação à qualquerterapia isolada.
Exemplo 29
Terapia in vivo no modelo transgênico WAP-RAS
A eficácia de miméticos combinados a paclitaxel é avaliada tam-bém no modelo transgênico Wap-ras. Este modelo é utilizado em modo te-rapêutico, no qual os tratamentos são iniciados depois que os camundongosapresentaram tumores bem desenvolvidos.
Os miméticos (20 mpk/ administração p.o.) são dissolvidos em20% de hidroxil-propil-betaciclodexatrina (Veículo I). 0,2 ml de solução demiméticos é o volume para dose oral. Paclitaxel (5 mpk/dose ip) é dissolvidoem uma solução diluída de etanol/cremaphor EL (Veículo II), sendo o volumeda dose i.p. para paclitaxel de 0,1 ml.
Os camundongos são pesados, randomizados e marcados naorelha no Dia 0. O tratamento com miméticos e o tratamento com o Veículo Ié iniciado no Dia 1 e prosseguiu a cada 12 horas até o Dia 21. Os tratamen-tos com Paclitaxel e Veículo Il são iniciados no Dia 4 e prosseguiram diaria-mente nos Dias 5, 6 e 7.
Os tumores Wap-ras não respondem a tratamento com Paclita-xel, porém respondem a tratamento com miméticos em dose isolada de 20mpk, e a terapia combinada intensifica a eficácia.
Exemplo 30
Dados representativos de atividade biológicaTabela 1. Dados representativos de bioensaio
<table>table see original document page 95</column></row><table>Continuação...
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Empregando métodos similares aos descritos para os Exemplosprecedentes, os compostos da Tabela 2 podem ser rapidamente preparadose demonstrarem ser mimético de Smac.Tabela 2. Dímeros representativos
<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>
Tabela 3. Monômeros Representativos
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table>
Embora a invenção precedente tenha sido descrita em algunsdetalhes a titulo de ilustração e de exemplo para fins de clareza de entendi-mento, se tornará rapidamente evidente para qualquer técnico no assunto, àluz dos ensinamentos desta invenção, que certas alterações e modificaçõespodem ser efetuadas à mesma sem se distanciar do espírito ou abrangênciadas reivindicações anexadas.

Claims (37)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):<formula>formula see original document page 113</formula>ou um sal ou forma hidratada deste farmaceuticamente aceita-vel, e incluindo quaisquer formas estereoisoméricas do mesmo;em que cada anel A e anel A1 representa independentemente umnúcleo em anel azacíclico, selecionado entre um anel azacíclico monocíclicosaturado de 3-8 membros e um anel azacíclico policíclico saturado fundidode 8-12 membros, cada um destes podendo conter de 0-2 heteroátomos a-dicionais selecionados entre N, O e S, como membros do anel; e em que oanel A é substituído com um grupo representado como -W-X, e o anel A1 ésubstituído com um grupo representado como -W1-X', e cada anel A e anel A1pode ser opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes adicionais,adequados para a sua estrutura;cada J e J' é independentemente H, CN, C1-C4 alquila ou C1-C4alquiloxicarbonila;cada W e W' representa independentemente C=O, C=S, ou umC2-C6 alquileno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou Wpode ser uma ligação em que X compreende um C5-C6 anel arila ou hetero-arila opcionalmente substituído, e/ou W' pode ser uma ligação em que X1compreende um C5-C6 anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído;cada X e X' representa independentemente um sistema C5-C20em anel opcionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anelaromático e até quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, comomembro do anel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 mem-bros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos aomesmo átomo de W ou W1, desde que cada X e X1 compreenda, pelo menos,um anel arila ou heteroarila;cada Q e Q1 representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -(CH2)rD-, -CH(R)D- ou -CR=CR- ou -C=C-, em que r é 1-4, cada Dé independentemente O, NR ou S, e em que cada R é independentemente Hou Ci-C8 alquila opcionalmente substituído ou CrCe heteroalquila opcional-mente substituído; ou um ou ambos Q e Q1 podem ser uma ligação em que Lcompreende um anel;cada R1 e Rr é independentemente H ou C1-C4 alquila opcio-nalmente substituído;cada Z e Z1 é independentemente C1-C6 aminoalquila opcio-nalmente substituído; eL representa um Iigante que é um grupo C10-C20 hidrocarbila,contendo opcionalmente de 1-6 heteroátomos selecionados entre Ν, O e S,cuja extensão é de 2 a 10 átomos quando contados ao longo da via maiscurta entre Q e Q', e que pode ser opcionalmente substituído;com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que o anel A e anel A1 é um núcleo em anel azacíclico, seleciona-do independentemente do grupo constituído por:<formula>formula see original document page 114</formula>em que cada Y representa independentemente C1-C8 alquila, C5-C12 arila,C5-C20 arilalquila, opcionalmente substituídos, ou uma heteroforma de umdestes; ou é =0, OR, SR, S(O)R, SO2R, SO2NR2, NR2, OC(O)R1 NRC(O)R,NRCOOR, NRC(O)NR2, NRSO2R, CN, C(O)NR2, C(O)R1 COOR, NO2 ouhalogênio, em que cada R é independentemente H, CrC8 alquila, C5-C12arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, ou é qualqueroutro substituinte adequado para um grupo alquila;e em que dois grupos Y no mesmo anel podem ciclizar para formar um anelde 3-6 membros que pode ser saturado, não-saturado ou aromático, e esteanel pode incluir um heteroátomo selecionado entre O1SeN1 como membrodo anel, e pode ser substituído;m é 0-4;η é 0-3;V é O ou S;R6 é independentemente H ou C1-C4 alquila;=B representa =0, =S1 H2 ou F2; eq é 1-4.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que cada anel A e anel A1 compreende um núcleo em anelazacíclico diferente.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que cada anel A e anel A' compreende o mesmo núcleo emanel azacíclico
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 4, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a formula (1):<formula>formula see original document page 115</formula>ou um sal ou forma hidratada deste farmaceuticamente aceitável, e incluindoquaisquer formas estereoisoméricas do mesmo;em que cada J e J1 é independentemente H, CN, C1-C4 alquila ou C1-C4 al-quiloxicarbonila;cada YeY' representa independentemente CrC8 alquila, C5-C 12 arila, C5-C2O arilalquila, opcionalmente substituídos, ou uma heteroforma de qualquerum destes, ou é =0, OR1 SR1 S(O)R1 SO2R, SO2NR, NR2, OC(O)R, N-RC(O)R, NRCOOR, NRC(O)NR2, NRSO2R, CN, C(O)NR2, C(O)R, COOR,NO2 ou halogênio, em que R é independentemente H, Ci-Ce alquila, Cs-Ci2arila ou C5-C20 arilalquila, ou uma heteroforma de qualquer um destes; ou équalquer outro substituinte adequado de um grupo alquila;e em que dois grupos Y ou Y', no mesmo anel, podem ciclizar para formarum anel de 3-6 membros que pode ser saturado, não-saturado ou aromático,e cujo anel pode incluir um heteroátomo selecionado entre O, S e N, comomembro do anel e pode ser substituído;cada WeW' representa independentemente C=O, C=S, ou um C2-C6 alqui-Ieno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou W pode seruma ligação em que X compreende um C5-C6 anel arila ou heteroarila opcio-nalmente substituído, e/ou W' pode ser uma ligação em que X1 compreendeum C5-C6 anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído;cada XeX' representa independentemente um sistema C5-C2O em anel op-cionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anel aromático eaté quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, como membro do a-nel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 membros ou doisgrupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos ao mesmo áto-mo de W ou W', desde que cada XeX' compreenda, pelo menos, um anelarila ou heteroarila;cada QeQ' representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -(CH2)rD-, -CH(R)D- ou -CR=CR- ou -C=C-, em que r é 1-4, cada D é inde-pendentemente O, NR ou S, e em que cada R é independentemente H ouC1-C8 alquila opcionalmente substituído ou CrC8 heteroalquila opcionalmen-te substituído; ou um ou ambos QeQ' podem ser uma ligação em que Lcompreende um anel;cada nen'é independentemente 0-3;cada m e m' é independentemente 0-4;cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substi-tuído;cada Z e Z1 é independentemente CrC6 aminoalquila opcionalmente substi-tuído; eL representa um Iigante que é um grupo C2-C20 hidrocarbila, con-tendo opcionalmente de 1-6 heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, cujaextensão é de 2 a 10 átomos quando contados ao longo da via mais curtaentre Q e Q11 e que pode ser opcionalmente substituído;com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que cada Z e Z' é 1 grupo aminoalquila repre-sentado pela fórmula -CH(R)NR2, em que cada R é independentemente Hou C1-C4 alquila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que cada X e X1 compreende independente-mente um anel fenila opcionalmente substituído; ou dois anéis fenila, cadaum dos quais podendo ser opcionalmente substituído; ou um sistema tetra-hidronaftila, indanila ou fluorenila em anel; ou um anel heteroaromático op-cionalmente substituído de 5 ou de 6 membros, contendo 1-4 heteroátomosselecionados entre N1OeS.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que cada W e W1 representa independente-mente -C(O)NR(CHR)p-, em que ρ é 0, 1 ou 2, e cada R representa inde-pendentemente H, CrC4 alquila ou CrC4 heteroalquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que cada WeW' compreende um C2-C6 al-quileno ou C2-C6 heteroalquileno, representado pela fórmula -(CH2)p-, -CH2O(CH2)p-, CH2S(CH2)p-, -CH2S(O)(CH2)p-, CH2SO2(CH2)p-, -CH2NR(CH2)p- ou -CH2NRSO2(CH2)p-, em que ρ é O, 1 ou 2, e cada R é in-dependentemente H ou Ci-C6 alquila ou C5-C12 arilalquila, opcionalmentesubstituído.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que cada W e W1 representa uma ligação, emque X e X1 compreende um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituí-do de 5 ou de 6 membros.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que cada Q e Q' é selecionado entre umaligação e -CH2-, ou Q-L-Q1 representa -CH(R)-O-L-O-CH(R)-, em que cada Ré independentemente R ou metila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11, caracterizado pelo fato de que L compreende um grupo C2-Cs alquini-leno.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10 a 12, caracterizado pelo fato de que L compreende, pelo menos, um anel,parte ou fundido ao Iigante que forma a via mais curta entre Q e Q'.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que Q-L-Q' representa um grupo seleciona-do entre:<formula>formula see original document page 118</formula>em que cada q é independentemente 0-4, e em que cada anel fenila é subs-tituído opcionalmente com 1-2 grupos, selecionados entre C1-C4 alquila, CrC4 alcóxi, CF3 e halogênio.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que L compreende, pelo menos, um aneltriazol.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13 e 15, caracterizado pelo fato de que Q-L-Q' representa um grupo sele-cionado entre:<formula>formula see original document page 119</formula>em que cada k é independentemente 1-4.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 2 e 4 a 16, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (2):(2)ou um sal ou forma hidratada deste farmaceuticamente aceitável, e incluindoquaisquer formas estereoisoméricas do mesmo;em que cada Y é C1-C8 alquila, C5-C12 arila, C5-C20 arilalquila, opcionalmentesubstituídos, ou uma heteroforma de um destes; ou é =0, OR1 NR2, OC(O)R,NRC(O)R, em que cada R é independentemente H, CrCe alquila, C5-Ci2arila ou C5-C2O arilalquila, ou uma heteroforma de um destes;W representa C=O, C=S, ou um C2-C6 alquileno opcionalmentesubstituído ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou W podeser uma ligação em que X compreende um anel arila ou heteroarila opcio-nalmente substituído de 5 ou 6 membros;X representa um sistema C5-C2O em anel opcionalmente substi-tuído, compreendendo, pelo menos, um anel aromático e até quatro heteroá-tomos selecionados entre Ν, O e S, como membro do anel, e pode represen-tar um grupo cíclico único de 5-15 membros ou dois grupos cíclicos de 5-10membros que estão, ambos, presos ao mesmo átomo de W, desde que Xcompreenda, pelo menos, um anel arila ou heteroarila;cada Q representa -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -CH2O-, -CH(R)O- ou -(CH2)4NH-, em que R é H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído ou CrC4 heteroalquila; ou um ou ambos, Q e Q', podem ser uma ligação em que Lcompreende um anel;m é 0-4;Z representa um grupo C1-C6 aminoalquila opcionalmente substi-tuído; eL representa um Iigante C2-C8 alquileno, C5-C12 arileno ou C5-C20arilalquileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais poden-do ser opcionalmente substituído e podendo ser saturado ou não-saturado;com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 2 e 4 a 17, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (3):<formula>formula see original document page 120</formula>ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável do mesmo;em que cada R2 é independentemente H, ou um grupo C1-C8 alquila opcio-nalmente substituído ou C1-C8 heteroalquila opcionalmente substituído, e osdois grupos R2 em um nitrogênio podem ciclizar para formar um grupo aza-cíclico opcionalmente substituído com 3-8 membros em anel, podendo estegrupo azacíclico ser saturado, não-saturado ou aromático e podendo conter-1-2 heteroátomos adicionais, selecionados entre N1 O e S, como membrosdo anel;cada R3 é H1 ou grupo Ci-Ce alquila opcionalmente substituído ou Ci-Ce he-teroalquila opcionalmente substituído, e R3 pode ciclizar com R2 em um áto-mo de nitrogênio adjacente para formar um grupo azacíclico opcionalmentesubstituído com 3-8 membros em anel, podendo este grupo azacíclico sersaturado, não-saturado ou aromático e podendo conter 1-2 heteroátomosadicionais, selecionados entre Ν, O e S, como membros do anel;cada R4 é H, OH ou grupo Ci-C8 alquila opcionalmente substituído ou CrC8heteroalquila opcionalmente substituído;cada Y é CrC8 alquila, C5-Ci2 arila, C5-C2O arilalquila, opcionalmente substi-tuídos, ou uma heteroforma de um destes; ou é =0, OR, NR2, OC(O)R, N-RC(O)R, em que cada R é independentemente H, CrC8 alquila, C5-Ci2 arilaou C5-C2O arilalquila, ou uma heteroforma de um destes;cada W representa um grupo da forma -C(O)NR(CHR)p-, em que ρ é 0-2, ecada R é independentemente H, CrC4 alquila ou CrC4 heteroalquila; ou Wpode ser uma ligação em que X compreende um anel arila ou heteroarila,opcionalmente substituído, de 5 ou 6 membros;cada X representa um sistema C5-C20 em anel opcionalmente substituído,compreendendo, pelo menos, um anel aromático e até quatro heteroátomosselecionados entre Ν, O e S, como membro do anel, e pode representar umgrupo cíclico único de 5-15 membros ou dois grupos cíclicos de 5-10 mem-bros que estão, ambos, presos ao mesmo átomo de W, desde que X com-preenda, pelo menos, um anel arila ou heteroarila;m é 0-4; eL representa um Iigante C2-C8 alquileno, C5-Ci2 arileno ou C5-C20arilalquileno, ou uma heteroforma de um destes, cada um dos quais poden-do ser opcionalmente substituído e podendo ser saturado ou não-saturado;com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1, 2 e 4 a 18, caracterizado pelo fato de que ambos os grupos R3 são iguais,e R3 é selecionado entre metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1, 2 e 4 a 19, caracterizado pelo fato de que cada R2 é independentementeH ou metila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1, 2 e 4 a 20, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecio-nado do grupo constituído por:<formula>formula see original document page 122</formula><formula>formula see original document page 123</formula><formula>formula see original document page 124</formula><formula>formula see original document page 125</formula><formula>formula see original document page 126</formula>ou um sal ou forma hidratada farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
22. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula (II):<formula>formula see original document page 126</formula>ou um sal ou forma hidratada deste farmaceuticamente aceitável, e incluindoquaisquer formas estereoisoméricas deste;em que cada anel A representa um núcleo em anel azacíclico, selecionadoentre um anel azacíclico monocíclico saturado de 3-8 membros e um anelazacíclico policíclico saturado fundido de 8-12 membros, cada um destespodendo conter de 0-2 heteroátomos adicionais selecionados entre N1OeS,como membros do anel; e em que o anel A é substituído com um grupo re-presentado por -W-X e o anel A pode ser opcionalmente substituído com de- 1 a 4 substituintes adicionais, adequados para a sua estrutura;J é H, CN1 C1-C4 alquila ou C1-C4 alquiloxicarbonila;W representa C=O, C=S, ou um C2-C6 alquileno ou C2-C6 hete-roalquileno opcionalmente substituído; ou W pode ser uma ligação em que Xcompreende um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído de 5 oude 6 membros;X representa um sistema C5-C20 em anel opcionalmente substi-tuído, compreendendo, pelo menos, um anel aromático e até quatro heteroá-tomos selecionados entre N, O e S, e pode representar um grupo cíclico úni-co de 5-15 membros ou dois grupos cíclicos de 5-10 membros que estão,ambos, presos ao mesmo átomo de W, desde que cada X compreenda, pelomenos, um anel arila ou heteroarila;U representa C1-C8 alquila, C12-C8 heteroalquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 heteroalquenila, C2-C8 alquinila, C2-C8 heteroalquinila, C1-C6 aminoal-quila, C5-Ci2 arila, C5-C12 heteroarila, C5-C20 arilalquila ou C5-C20 heteroari-lalquila, cada um destes podendo ser opcionalmente substituído;R1 é H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído; eZ é C1-C6 aminoalquila opcionalmente substituído, em que a a-mina pode ser na forma protegida ou não-protegida.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que o anel A é um núcleo azacíclico em anel, selecionado dogrupo constituído por:<formula>formula see original document page 127</formula>em que cada Y representa independentemente Ci-Ce alquila, C5-C12 arila,C5-C20 arilalquila, opcionalmente substituídos, ou uma heteroforma de umdos mesmos; ou é =0, OR, SR, S(O)R, SO2R, SO2NR2, NR2, OC(O)R, N-RC(O)R, NRCOOR, NRC(O)NR2, NRSO2R, CN, C(O)NR2, C(O)R, COOR,NO2 ou halogênio, em que cada R é independentemente H, CrC8 alquila,C5-C12 arila ou C5-C2O arilalquila, ou uma heteroforma de um destes, ou équalquer outro substituinte adequado para um grupo alquila;e em que dois grupos Y no mesmo anel podem ciclizar para formar um anelde 3-6 membros que pode ser saturado, não-saturado ou aromático, e esteanel pode incluir um heteroátomo selecionado entre O, S e N, como membrodo anel, e pode ser substituído;m é 0-4;η é 0-3;V é O ou S;R6 é independentemente H ou CrC4 alquila;=B representa =0, =S, H2 ou F2; eq é 1-4.
24. Composto de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracte-rizado pelo fato de que J é H e R1 é H.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-22 a 24, caracterizado pelo fato de que U compreende um alquino terminalou alqueno terminal; ou um grupo fenila ou benzila opcionalmente substituí-do; ou um fenol, triflato de arila ou aril haleto; ou um grupo C1-C6 aminoalqui-la.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I) e, pelo menos, um excipiente far-maceuticamente aceitável.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26,caracterizada pelo fato de que compreende ainda, pelo menos, um agenteterapêutico adicional.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26ou 27, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional é sele-cionado do grupo constituído por TRAIL, etoposide, um anticorpo contra re-ceptor de TRAIL, um inibidor de Hsp90, TNF-α e TNF-β.
29. Método de produção de um composto da fórmula (I), caracte-rizado pelo fato de que compreende a reação de um primeiro monômero dafórmula (II) com um segundo monômero da fórmula (II), em que para cadareferido primeiro monômero e referido segundo monômero, U compreende,pelo menos, um grupo funcional que pode ser utilizado para unir o referidoprimeiro monômero ao referido segundo monômero de forma a ser fornecidoum composto da fórmula (I), o qual pode ser simétrico ou assimétrico.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pe-lo fato de que para cada referido primeiro monômero e referido segundo mo-nômero, U compreende um alquino terminal ou um alqueno terminal.
31. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pe-lo fato de que para cada referido primeiro monômero, U compreende um al-quino terminal, e para cada referido segundo monômero, U compreende umfenol, um triflato de arila ou um aril haleto.
32. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pe-lo fato de que para cada referido primeiro monômero e referido segundo mo-nômero, U compreende um grupo CrC6 aminoalquila.
33. Método para tratamento de câncer, inflamação ou doençaauto-imune, caracterizado pelo fato de que compreende a administração pa-ra um sujeito em necessidade deste tratamento de uma quantidade efetivade um composto da fórmula (I),<formula>formula see original document page 129</formula>ou um sal ou forma hidratada deste farmaceuticamente aceitável, e incluindoquaisquer formas estereoisoméricas dos mesmos;em que cada anel A e anel A" representa independentemente um núcleo emanel azacíclico, selecionado entre um anel azacíclico monocíclico saturadode 3-8 membros e um anel azacíclico policíclico saturado fundido de 8-12membros, cada um destes podendo conter de 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados entre Ν, O e S, como membros do anel; e em que o anel A ésubstituído com um grupo representado como -W-X1 e o anel A1 é substituídocom um grupo representado como -W1-X', e cada anel A e anel A' pode seropcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes adicionais, adequadospara a sua estrutura;cada J e J' é independentemente H, CN, CrC4 alquila ou C1-C4 alquiloxicar-bonila;cada WeW' representa independentemente C=O, C=S, ou um C2-C6 alqui-Ieno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou W pode seruma ligação em que X compreende um C5-C6 anel arila ou heteroarila opcio-nalmente substituído, e/ou W' pode ser uma ligação em que X' compreendeum C5-C6 anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído;cada X e X1 representa independentemente um sistema C5-C2O em anel op-cionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anel aromático eaté quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, como membro do a-nel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 membros ou doisgrupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos ao mesmo áto-mo de W ou W', desde que cada XeX' compreenda, pelo menos, um anelarila ou heteroarila;cada Q e Q1 representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -(CH2)rD-, -CH(R)D- ou -CR=CR- ou -ΟξΟ-, em que ré 1-4, cada D é inde-pendentemente O, NR ou S, e em que cada R é independentemente H ouCrCs alquila opcionalmente substituído ou CrCs heteroalquila opcionalmen-te substituído; ou um ou ambos QeQ' podem ser uma ligação em que Lcompreende um anel;cada R1 e R1' é independentemente H ou CrC4 alquila opcionalmente substi-tuído;cada Z e Z1 é independentemente Ci-C6 aminoalquila opcionalmente substi-tuído; eL representa um Iigante que é um grupo C2-C20 hidrocarbila, con-tendo opcionalmente de 1-6 heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, cujaextensão é de 2 a 10 átomos quando contados ao longo da via mais curtaentre Q e Q11 e que pode ser opcionalmente substituído;com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto.
34. Método para tratamento de câncer, inflamação ou doençaauto-imune, caracterizado pelo fato de que compreende a administração pa-ra um sujeito em necessidade deste tratamento de uma quantidade efetivade uma composição de acordo com a reivindicação 26.
35. Método de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracteri-zado pelo fato de que o sujeito é tratado com um agente terapêutico adicio-nal, selecionado do grupo consistindo por TRAIL, etoposide, um anticorpocontra receptor de TRAIL, um inibidor de Hsp90, TNF-α e TNF-β.
36. Uso do composto de formula (I),<formula>formula see original document page 131</formula>ou um sal ou forma hidratada deste farmaceuticamente aceitável, e incluindoquaisquer formas estereoisoméricas dos mesmos;em que cada anel A e anel A1 representa independentemente um núcleo emanel azacíclico, selecionado entre um anel azacíclico monocíclico saturadode 3-8 membros e um anel azacíclico policíclico saturado fundido de 8-12membros, cada um destes podendo conter de 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados entre Ν, O e S, como membros do anel; e em que o anel A ésubstituído com um grupo representado como -W-X, e o anel A' é substituídocom um grupo representado como -W1-X', e cada anel A e anel A' pode seropcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes adicionais, adequadospara a sua estrutura;cada J e J' é independentemente H, CN1 C1-C4 alquila ou CrC4 alquiloxicar-bonila;cada W e W' representa independentemente C=O1 C=S1 ou um C2-C6 alqui-leno ou C2-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído; ou W pode seruma ligação em que X compreende um C5-C6 anel arila ou heteroarila opcio-nalmente substituído, e/ou W' pode ser uma ligação em que X' compreendeum C5-C6 anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído;cada X e X' representa independentemente um sistema C5-C20 em anel op-cionalmente substituído, compreendendo, pelo menos, um anel aromático eaté quatro heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, como membro do a-nel, e pode representar um grupo cíclico único de 5-15 membros ou doisgrupos cíclicos de 5-10 membros que estão, ambos, presos ao mesmo áto-mo de W ou W', desde que cada X e X' compreenda, pelo menos, um anelarila ou heteroarila;cada Q e Q' representa independentemente -CH2-, -CH(OR)-, -CH(R)-, -(CH2)rD-, -CH(R)D- ou -CR=CR- ou -C^C-, em que r é 1-4, cada D é inde-pendentemente O, NR ou S, e em que cada R é independentemente H ouC1-C8 alquila opcionalmente substituído ou C1-C8 heteroalquila opcionalmen-te substituído; ou um ou ambos Q e Q' podem ser uma ligação em que Lcompreende um anel;cada R1 e R1 é independentemente H ou C1-C4 alquila opcionalmente substi-tuído;cada Z e Z' é independentemente C1-C6 aminoalquila opcionalmente substi-tuido; eL representa um Iigante que é um grupo C2-C20 hidrocarbila, con-tendo opcionalmente de 1-6 heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, cujaextensão é de 2 a 10 átomos quando contados ao longo da via mais curtaentre Q e Q', e que pode ser opcionalmente substituído;com a condição de que L não compreenda uma ligação dissulfeto, o referidouso caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma composição far-macêutica para o tratamento de câncer, inflamação ou doença auto-imune.
37. Uso de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelofato de que o sujeito é tratado com um agente terapêutico adicional, selecio-nado do grupo consistindo por TRAIL, etoposide, um anticorpo contra recep-tor de TRAIL, um inibidor de Hsp90, TNF-α e TNF-β.
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