BRPI0709082A2

BRPI0709082A2 - derivados de indazol substituìdos, sua fabricação e uso como agentes farmacêuticos

Info

Publication number: BRPI0709082A2
Application number: BRPI0709082-0A
Authority: BR
Inventors: Guy Georges; Bernhard Goller; Anja Limberg; Petra Rueger; Matthias Rueth; Christine Schuell; Mark Stahl
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-03-23
Filing date: 2007-03-21
Publication date: 2011-06-28
Also published as: JP2009530337A; CA2645892A1; CN101400681A; EP2001882A1; AU2007228940A1; KR20080106284A; MX2008011860A; WO2007107346A1; IL193467A0; US20090291968A1

Abstract

DERIVADOS DE INDAZOL SUBSTITUìDOS, SUA FABRICAçãO E USO COMO AGENTES FARMACêUTICOS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I fórmula I, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas enantioméricas, diastereoisómeros e racematos, a preparaçao dos compostos supracitados, medicamentos contendo-os e sua fabricação, bem como o uso dos compostos supracitados no controle ou prevenção de doenças tal como, câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "derivados

de indazol substituídos, sua fabricação e uso como agen-tes farmacêuticos".

A presente invenção refere-se aos derivados de indazol substitu-idos, a um processo para sua fabricação, composições farmacêuticas con-tendo-os e sua fabricação bem como o uso destes compostos como agentesfarmaceuticamente ativos.Antecedentes da Invenção

Proteína cinases regulam muitos processos de sinalização dife- rentes adicionando-se grupos de fosfato às proteínas (Hunter, T., Cell 50(1987) 823-829); particularmente proteínas de fosforilato de serina/treoninacinases na porção de álcool de resíduos de serina ou treonina. A família deserina/treonina cinase inclui membros que controlam o crescimento celular,migração, diferenciação, expressão de gene, contração muscular, metabo- lismo de glicose, síntese de proteína celular e regulamento do ciclo celular.

As Aurora cinases são uma família de serina/treonina cinasesque acredita-se desempenhar um papel fundamental nos eventos de fosfori-lação de proteína que são essenciais para a conclusão de eventos mitóticosessenciais. A família Aurora cinase é composta de três membros chave: Au-rora A, B e C (da mesma forma conhecidos como Aurora-2, Aurora-1 e Auro-ra-3 respectivamente). Aurora-1 e Aurora-2 são descritas em US 6.207.401de Sugen e nas patentes relacionadas e pedidos de patente, por exemplo,EP 0 868 519 e EP 1 051 500.

Para Aurora A há evidência crescente, que é um novo proto-oncogene. O gene de Aurora A é ampliado e transcrição/proteína é altamen-te expressa em uma maioria de linhagens celular de tumor humanas e tumo-res colorretais primários, de mam e outros tumores. Foi mostrado que a su-perexpressão de Aurora A conduz à instabilidade genética mostrada porcentrossomas amplificados e aumento significante em aneuplóide e trans-forma fibroblastos de Ratl e células NIH3T3 de camundongo in vitro. CélulasNIH3T3 transformadas por Aurora A crescem como tumores em camundon-gos nus (Bischoff, J.R., e Plowman, G.D., Trends Cell Biol. 9 (1999) 454-459;Giet, R., e Prigent, C., J. Cell Sei. 112 (1999) 3591-3601; Nigg, E.A., Nat.Rev. Mol. Cell Biol. 2 (2001) 21-32; Adams, R.R., e outros, Trends Cell Biol.11 (2001) 49-54). Além disso, a amplificação de Aurora A está associadacom comportamento clínico agressivo e aneuplóide (Sen, S., e outros, J. Na-tl. Câncer Inst. 94 (2002) 1320-1329) e amplificação de seu local correlacio-na-se com mau prognóstico para pacientes com câncer de mama de nodo-negativo (Isola, J.J., e outros, Am. J. Pathology 147 (1995) 905-911). Porestas razões, é proposto que a superexpressão de Aurora A contribui parafenótipo de câncer por estar envolvido na segregação de cromossomo econtrole de barreira mitótica.

Linhagens celulares de tumor humanas exauridas de transcri-ções de Aurora A interrompem na mitose. Conseqüentemente, a inibiçãoespecífica de Aurora cinase por inibidores seletivos, é reconhecida parar aproliferação descontrolada, restabelecer o controle de barreira mitótica econduzir a apoptose de células de tumor. Em um modelo de xenoenxerto,um inibidor de Aurora portanto reduz a velocidade de crescimento de tumore induz a regressão (Harrington, E.A., e outros, Nat. Med. 10 (2004) 262-267).

Inibidores de baixo peso molecular para proteína cinases, sãoamplamente conhecidos no estado da técnica. Para inibição de Aurora, taisinibidores estão baseados em, isto é, derivados de quinazolina como reivin-dicado nas seguintes patentes e pedidos de patente: WO 00/44728;WO 00/47212; WO 01/21594; WO 01/21595; WO 01/21596; WO 01/21597;WO 01/77085; WO 01/55116; WO 95/19169; WO 95/23141; WO 97/42187;WO 99/06396; derivados de pirazol como reivindicado nas seguintes paten-tes e pedidos de patente: WO 02/22601; WO 02/22603; WO 02/22604;WO 02/22605; WO 02/22606; WO 02/22607; WO 02/22608; WO 02/50065;WO 02/50066; WO 02/057259; WO 02/059112; WO 02/059111;WO 02/062789; WO 02/066461; WO 02/068415.

Alguns heterociclos tricíclicos ou compostos relacionados sãoconhecidos como inibidores de agregação de eritrócito de Mertens, A., e ou-tros, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287; von der Saal, W., e outros, J.Med. Chem. 32 (1989) 1481-1491; US 4.666.923Α; US 4.695.567Α; US4.863.945Α e US 4.954.498Α.

WO 03/035065 refere-se a derivados de benzimidazol como ini-bidores de cinase, especialmente como inibidores contra KDR, SYK e ITKtirosina cinases. WO 01/02369 e WO 01/53268 referem-se a derivados deindazol como inibidores de cinase, especialmente como inibidores contraVGEF, LCK, FAK1 TEK1 CHK-1 e CDKs1 com atividade antiproliferativa.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a derivados de aminopirazol tricí-clicos da fórmula geral I,

em que

R1 é alquila;

R2 e R3 são alquila;

um dentre R4 e R5 é a) -X-heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente15 substituída uma a três vezes por alquila, alquil-C(O)-, alcóxi, alquila fluorada,alcóxi fluorado, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino ou halogênio;

b) -Y-fenila,

em que a fenila é opcionalmente substituída uma a três ve-zes por alquila, alquil-C(O)-, carbóxi, alquil-NHC(O)-, alcóxi, alquila fluorada,20 alcóxi fluorado, ciano, hidróxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil-C(O)NH-, alquil-S(0)2NH-, halogênio, 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila ou 2,5-dioxa-hexan-1,6-diila;

ou em que a fenila é substituída uma vez por fenila; ou

c) -Z-cicloalquila;

25 e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio;

X é uma ligação simples, -CH=CH- ou -C^C-;

Y é uma ligação simples, -CH=CH- ou -CsC-;e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Os compostos de acordo com esta invenção mostram a ativida-de como inibidores de cinase da família Aurora, especialmente como inibido-res Aurora A cinase, e podem ser portanto úteis para o tratamento de doen-ças mediadas pela referida cinase. A inibição de Aurora A conduz a interrup-ção do ciclo celular na fase G2 do ciclo celular e exerce um efeito antiprolife-rativo em linhagens celulares de tumor. Isto indica que os inibidores de Auro-ra A podem ser úteis no tratamento de, isto é, doenças hiperproliferativastais como, câncer e em particular cânceres colorretais, de mama, de pulmão,de próstata, pancreáticos, gástricos, de bexiga, ovariano, melanoma, neuro-blastoma, cervical, rim ou renais, Ieucemias ou linfomas. Tratamento de leu-cemia mielogenosa aguda (AML, leucemia linfocítica aguda (ALL) e tumorestromal gastrointestinal (GIST) é incluído.

Os objetivos da presente invenção são os compostos de fórmula

I e seus tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, formas enantioméri-cas, diastereoisômeros e racematos, seu uso como inibidores de Aurora ci-nase, a preparação dos compostos supracitados, medicamentos contendo-os e sua fabricação, bem como o uso dos compostos supracitados no trata-mento, controle ou prevenção de doenças, especialmente de doenças e dis-túrbios como mencionado acima, como tumores ou câncer (por exemplo,cânceres colorretais, de mama, de pulmão, de próstata, pancreáticos, gástri-cos, de bexiga, de ovário, melanomas, neuroblastomas, cervicais, de rim ourenais, Ieucemias ou limfomas) ou na fabricação de medicamentos corres-pondentes.

Descrição Detalhada da Invenção

O termo "alquila" como aqui utilizado, significa um hidrocarbone-to de cadeia linear ou cadeia ramificada, saturado que contêm de 1 a 6 áto-mos de carbono, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono, tais como,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila.

O termo "alcóxi" quando aqui utilizado, significa um grupo alquil-O-, em que a alquila é definida como acima.

O termo "alquilamino" quando aqui utilizado, significa um grupoalquil-NH-, em que a alquila é definida como acima.

O termo "dialquilamino" quando aqui utilizado, significa um grupo(alquil)2N-, em que a alquila é definida como acima.

O termo "halogênio" quando aqui utilizado, significa flúor, cloroou bromo, preferivelmente flúor ou cloro.

O termo "alquila fluorada" quando aqui utilizado, significa umgrupo alquila como definido acima, que é substituído uma ou várias vezes,preferivelmente uma a seis e mais preferivelmente uma a três vezes, porflúor. Exemplos são diflúormetila, triflúormetila, 2,2,2-triflúoretila, perfluoretila,e similares, preferivelmente triflúormetila.

O termo "alcóxi fluorado" quando aqui utilizado, significa um gru-po alcóxi como definido acima, que é substituído uma ou várias vezes, prefe-rivelmente uma a seis e mais preferivelmente uma a três vezes, por flúor.

Exemplos são diflúormetóxi, triflúormetóxi, 2,2,2-triflúoretóxi, perflúoretóxi esimilares, preferivelmente triflúormetóxi.

O termo "cicloalquila" quando aqui utilizado, significa um anel dehidrocarboneto monocíclico saturado com 3 a 7, preferivelmente 3 a 6, áto-mos de anel. Exemplos de tais grupos carbocíclicos saturados são, por e-xemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila, preferi-velmente ciclopentila ou cicloexila.

O termo "heteroarila" significa um anel aromático mono- ou bicí-clico com 5 a 10, preferivelmente 5 a 6, átomos de anel, que contêm até 3,preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente apartir de Ν, O ou S e os átomos de anel restantes que são átomos de carbo-no. Exemplos de tais grupos de heteroarila incluem, pirrolila, imidazolila, pi-razolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tienila, tiazolila,piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, indolila, indazolila, benzimidazolila,benzotiofenila, benzofuranila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalini-Ia e similares, preferivelmente pirazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, piridilaou pirimidila.Se o grupo heteroarila de -X-heteroarila na definição de R4 e R5for substituído, tal grupo heteroarila é substituído preferivelmente uma ouduas vezes.

Se o grupo fenila de -Y-fenila na definição de R4 e R5 for substi- tuído, tal grupo fenila é substituído preferivelmente uma ou duas vezes.

Se o grupo fenila de -Y-fenila na definição de R4 e R5 for substi-tuído por 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila ou 2,5-dioxa-hexan-1,6-diila, é substituí-do preferivelmente uma vez por 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila ou 2,5-dioxa-hexan-1,6-diila e forma junto com o 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila ou o substitu-inte de 2,5-dioxa-hexan-1,6-diila, um benzo[1,3]dioxolila ou uma porção de2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila.

Quando aqui utilizado, em relação à espectrometria de massa(MS), o termo "ESI+" refere-se ao modo de ionização por eletrovaporizaçãopositiva, o termo "ESI-" refere-se ao modo de ionização por eIetrovaporiza- ção negativa, o termo "API+" refere-se a modo de ionização por pressão at-mosférica positiva e o termo "API-" refere-se ao modo de ionização por pres-são atmosférica negativa.

Quando aqui utilizado, em relação à ressonância magnética nu-clear (RMN), o termo "DMSO" refere-se ao dimetilsulfóxido deuterado.

Quando aqui utilizado, o termo "uma quantidade terapeuticamen-te eficaz" de um composto, significa uma quantidade de composto que é efi-caz para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas da doença ou prolongar asobrevivência do indivíduo sendo tratado. A determinação de uma quantida-de terapeuticamente eficaz está dentro da experiência do versado na técnica.

A quantidade terapeuticamente eficaz ou dosagem de um com-posto de acordo com esta invenção, pode variar dentro dos amplos limites, epode ser determinada de uma maneira conhecida na técnica. Tal dosagemserá ajustada às exigências individuais em cada caso particular, incluindo o(s) composto(s) específico(s) a ser administrados, à rotina de administra-ção, à condição a ser tratada, bem como ao paciente a ser tratado. Em ge-ral, no caso de administração oral ou de parenteral aos humanos adultosque pesam aproximadamente 70 Kg1 uma dosagem diária de cerca de 10mg a cerca de 10.000 mg, preferivelmente a partir de cerca de 200 mg acerca de 1.000 mg, deveria ser apropriada, embora o limite superior possaser excedido quando indicado. A dosagem diária pode ser administrada co-mo uma única dose ou em doses divididas, ou para administração parente-ral, pode ser dada como infusão contínua.

Quando aqui utilizado, um "portador farmaceuticamente aceitá-vel" ou um "adjuvante farmaceuticamente aceitável" é pretendido incluir qual-quer e todo o material compatível com a administração farmacêutica incluin-do solventes, meios-de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos eantifúngicos, agentes retardantes de absorção e isotônicos, e outros materi-ais e compostos compatíveis com administração farmacêutica. Exceto, àmedida em que quaisquer meios convencionais ou agente é incompatívelcom o composto ativo, o uso destes nas composições da invenção é consi-derado. Compostos ativos adicionais podem da mesma forma ser incorpora-dos nas composições.

Os compostos de fórmula I podem existir em formas tautoméri-cas diferentes e em misturas variáveis destas. Todas as formas tautoméricasdos compostos de fórmula I e misturas destas, são um objetivo da invenção.Por exemplo, a parte de imidazol do sistema de anel tricíclico de fórmula Ipode existir em duas formas tautoméricas, como mostrado aqui abaixo:

<formula>formula see original document page 8</formula>

fórmula I.

Uma modalidade de invenção é os compostos de acordo com afórmula I, em que

um dentre R4 e R5 é a) -X-heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmentesubstituída uma a três vezes, preferivelmente uma ou duas vezes, por alqui-Ia ou alcóxi;b) -Y-fenila,

em que a fenila é opcionalmente substituída uma a três ve-zes, preferivelmente uma ou duas vezes, por alquila, alquil-C(O)-, alcóxi,alquila fluorada, nitro, dialquilamino, halogênio ou 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila;ou em que a fenila é substituída uma vez por fenila; ou

c) -Z-cicloalquila;

e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio;

X é uma ligação simples;

Y é uma ligação simples, -CH=CH- ou -C^C-; e

Z é-CH=CH-.

Outra modalidade de invenção é, os compostos de acordo com afórmula I, em que

um dentre R4 e R5 é -X-heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmentesubstituída uma a três vezes por alquila ou alcóxi;e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio;

um dentre R4 e R5 é -X-heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmentesubstituída uma a três vezes por alquila ou alcóxi;e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio; e

X é uma ligação simples.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partirdo grupo que consiste em:

5-Etil-7,7-dimetil-2-[5-(1 H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-(1 H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

5-Etil-7,7-dimetil-2-[5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;

5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-tiofen-3-il-1H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3W-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-piridin-3-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f/indol-6-ona;

5-Etil-2-[6-(6-metóxi-piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-piridin-4-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f\ indol-6-ona;

5-Etil-77-dimetil-2-(6-tiofen-2-il-1H-indazol-3-il)-57-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;

5-Etil-2-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona; composto com ácido acético;

5-Etil-77-dimetil-2-(5-tiofen-3-il-1H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/Jindol-6-ona; composto com ácido acético;

5-Etil-7,7-dimetil-2-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona; composto com ácido acético;

5-Etil-7,7-dimetil-2-(5-piriclin-3-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;

5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-pirimidin-5-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;

5-Etil-7,7-dimetii-2-(6-piridin-2-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f\ indol-6-ona;

5-Etil-7,7-dimetil-2-(5-pirimidin-5-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f\ indol-6-ona;

5-Etil-77-dimetil-2-(5-piridin-2-il-1H-indazol-3-il)-57-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona; e

5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona.

um dentre R4 e R5 é -Y-fenila,

em que a fenila é opcionalmente substituída uma a três ve-zes por alquila, alquil-C(O)-, alcóxi, alquila fluorada, nitro, dialquilamino, ha-logênio ou 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila; ou em que a fenila é substituída umavez por fenila;

e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio.

um dentre R4 e R5 é -Y-fenila,

em que a fenila é opcionalmente substituída uma a três ve-zes por alquil-C(O)-, carbóxi, alcóxi, nitro, dialquilamino ou halogênio; ou emque a fenila é substituída uma vez por fenila;e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio; e

Y é uma ligação simples.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo queconsiste em:

2-[6-(4-Dimetilamino-fenil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

2-[6-(4-Acetil-fenil)-1 H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]Índol-6-ona;

Ácido 4-[3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-/lindol-2-il)-1 N-indazol-6-il]-benzóico;

2-(6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1 H-indazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;

2-[6-(3-Dimetilamino-fenil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-(3-nitro-fenil)-1H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

2-[5-(4-Dimetilamino-fenil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;

2-[5-(3-Dimetilamino-fenil)-1 H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1 H-indazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona; composto com ácido acético;

5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-fenil-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona; e

2-[6-(3,5-Dimetóxi-fenil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7J-dimetil-5y-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona.

um dentre R4 e R5 é -Y-fenila,

em que a fenila é opcionalmente substituída uma a três ve-zes por alcóxi, alquila fluorada, nitro ou halogênio; ou em que a fenila ésubstituída uma vez por fenila;e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio; eY é -CH=CH-.

5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-((E)-estiril)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3/-/-imidazo[4,5-flindol-6-ona;

5-Etil-2-{6-[(E)-2-(4-flúor-fenil)-vinil]-1H-indazol-3-il}-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

2-[6-((E)-2-Bifenil-4-il-vinil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

5-Etil-2-{6-[(E)-2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-1 H-indazol-3-il}-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;

5-Etil-7,7-dimetil-2-{6-[(E)-2-(4-triflúormetil-fenil)-vinil]-1H-indazol-3-il}-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

2-{6-[(E)-2-(4-Cloro-fenil)-vinil]-1H-indazol-3-il}-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;

5-Etil-2-{6-[(E)-2-(3-flúor-fenil)-vinil]-1H-indazol-3-il}-7,7-dimetil-5,7-diidro-3/-/-imidazo[4,5-/|indol-6-ona; e

5-Etil-7,7-dimetil-2-{6-[(E)-2-(3-nitro-fenil)-vinil]-1 H-indazol-3-il}-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona; composto com ácido acético.

Outra modalidade de invenção é, os compostos de acordo com afórmula I, em queum dentre R4 e R5 é -Y-fenila,em que a fenila é opcionalmente substituída uma a três ve-zes por alquila, alquil-C(O)-, alcóxi, alquila fluorada, nitro, dialquilamino, ha-logênio ou 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila; ou em que a fenila é substituída umavez por fenila;

e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio; eY é -C=C-.

Tal composto é por exemplo:5-Etil-77-dimetil-2-(6-feniletinil-1H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona.

Outra modalidade de invenção são, os compostos de acordo

com a fórmula I, em queum dentre R4 e R5 é -Z-cicloalquila;e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio.

Tal composto é por exemplo:2-[6-((E)-2-Cicloexil-vinil)-1 H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona.

Outra modalidade de invenção são, os compostos de acordocom a fórmula I, em que

R4 é a) -X-heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmentesubstituída uma a três vezes por alquila ou alcóxi;

b) -Y-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituídauma a três vezes por alquila, alquil-C(O)-, alcóxi, alquila fluorada, nitro, dial-quilamino, halogênio ou 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila; ou em que a fenila ésubstituída uma vez por fenila; ou

c) -Z-cicloalquila;

R5 é hidrogênio;

X é uma ligação simples;

Y é uma ligação simples, -CH=CH- ou -C^C-; e

Z é -CH=CH-.

R4 é -X-heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente subs-tituída uma a três vezes por alquila ou alcóxi;

R5 é hidrogênio; e

X é uma ligação simples.

R4 é -Y-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída uma atrês vezes por alquila, alquil-C(O)-, alcóxi, alquila fluorada, nitro, dialquilami-no, halogênio ou 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila; ou em que a fenila é substituídauma vez por fenila;

R5 é hidrogênio; e

Y é uma ligação simples, -CH=CH- ou -C=C-.

R4 é -Z-cicloalquila;

R5 é hidrogênio; e

Z é -CH=CH-.

R5 é a) -X-heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmentesubstituída uma a três vezes por alquila ou alcóxi;

c) -Z-cicloalquila;

R4 é hidrogênio;

X é uma ligação simples;

Y é uma ligação simples, -CH=CH- ou -C^C-; e

Z é -CH=CH-.

R5 é -X-heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente subs-tituída uma a três vezes por alquila ou alcóxi;R4 é hidrogênio; e

X é uma ligação simples.

R5 é -Y-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída uma

a três vezes por alquila, alquil-C(O)-, alcóxi, alquila fluorada, nitro, dialquila-mino, halogênio ou 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila; ou em que a fenila é substituí-da uma vez por fenila;

R4 é hidrogênio; e

Y é uma ligação simples, -CH=CH- ou -CsC-.

Outra modalidade de invenção é, os compostos de acordo com afórmula I, em queR5 é -Z-cicloalquila;

R4 é hidrogênio; e

Z é -CH=CH-.

Outra modalidade de invenção é um processo para a preparaçãodos compostos da fórmula I pora) reação de um composto da fórmula V,

<formula>formula see original document page 15</formula>

fórmula V,

em que R1, R2 e R3 têm a significação dada acima para a fórmula I, um den-tre Fg4 e Fg5 representa um grupo funcional selecionado a partir de bromo,iodo, ácidos borônicos ou ésteres de ácido borônico e o outro dentre Fg4 eFg5 é hidrogênio,com um composto da fórmula Vla ou Vlb,R4-G ou R5-Gfórmula Vla fórmula Vlb,em que R4 e R5 têm que a significação dada acima para a fórmula I e G re-presenta um grupo funcional selecionado a partir do grupo que consiste em:hidrogênio, bromo, iodo, ácidos borônicos e ésteres de ácido borônico,com a condição que se G for bromo ou iodo, Fg4 ou Fg5 seja ácido borônicoou um éster de ácido borônico, e se G for hidrogênio, ácido borônico ou uméster de ácido borônico, Fg4 ou Fg5 seja bromo ou iodo,

para produzir os compostos de fórmula I

<formula>formula see original document page 16</formula>

fórmula I,

em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm a determinada significação acima para afórmula I,

b) isolamento dos compostos de fórmula I; e

c) se desejado, conversão dos compostos de fórmula I em seus sais farma-ceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei-tável destes, que são objetos da presente invenção, podem ser preparadospor qualquer processo conhecido por ser aplicável à preparação de compos-tos quimicamente relacionados. Tais processos, quando utilizados para pre-parar um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, são ilustrados pelos seguintes esquemas representativos 1 a 7 e e-xemplos em que, a menos que de outra maneira declarado, R1, R2, R3, R4 eR5 têm a determinada significação precedente para a fórmula I. Materiais departida necessários ou são comercialmente disponibilizados ou eles podemser obtidos por procedimentos padrões de química orgânica. A preparaçãode tais materiais de partida é descrita dentro dos exemplos acompanhantesou na literatura citada abaixo com respeito aos esquemas 1 a 7. Alternativa-mente, materiais de partida necessários são obteníveis por procedimentosanálogos para aqueles ilustrados, que estão dentro da experiência ordináriade um químico orgânico.

Uma rotina para a preparação de compostos da fórmula I come-ça a partir das diaminas de fórmula Il

<formula>formula see original document page 17</formula>fórmula Il

Na fórmula II, R11 R2 e R3 têm a significação como determinadoacima para a fórmula I.

A síntese de diaminas de fórmula Il ou precursores disto sãodescritos em Mertens, A., e outros, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287; vonder Saal, W., e outros, J. Med. Chem. 32 (1989) 1481-1491; US 4.666.923A,US 4.695.567A, US 4.863.945A, US 4.985.448A e DE 34 10 168. Por exem-plo, as diaminas de fórmula II, pode ser sintetizadas como mostrado no Es-quema la:

<formula>formula see original document page 17</formula>

Esquema 1a

No esquema 1a, R1, R2 e R3 têm a significação como determina-do acima para a fórmula I, a não ser que R1 não seja hidrogênio, e L repre-senta um grupo de saída como por exemplo, iodo, bromo, cloro, triflato, esimilares.

Em um procedimento alternativo, diaminas de fórmula Il podemser obtidas por uma alquilação de diaminas de fórmula Ill como mostrado noesquema 1b. Diaminas de fórmula Ill podem ser sintetizadas de acordo como esquema 1 sob omissão da etapa 5.

<formula>formula see original document page 18</formula>

Esquema 1b

No esquema 1b, R11 R2 e R3 têm a significação como determina-

do acima para a fórmula I, a não ser que R1 não seja hidrogênio, e L repre-senta um grupo de saída como por exemplo, iodo, bromo, cloro, triflato, esimilares. A reação de alquilação é tipicamente realizada na presença deuma base tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, e similares, especi-almente de hidreto de sódio, em solventes inertes tais como dimetilformami-da (DMF), N-metil-pirrolidinona (NMP), tetraidrofurano, e similares.

Diaminas de fórmula Il são subseqüentemente empregadas naformação do sistema de anel de imidazol de fórmula I. Séries de reação sin-téticas diferentes para este ciclização, são descritas na literatura (por exem-plo, vide, Mertens, A., e outros, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287 e US4.695.567A).

Por exemplo, como mostrado no Esquema 2, diaminas de fórmu-la Il podem ser reagidas com ácidos carboxílicos (compostos de indazol dafórmula IV, em que A é hidróxi), cloreto ácidos (compostos de indazol dafórmula IV, em que A é cloro), aldeídos (compostos de indazol da fórmula IV,em que A é hidrogênio), carboxilatos de metila (compostos de indazol da

fórmula IV, em que A é metóxi) ou ésteres ativados (compostos de indazolda fórmula IV, em que A é por exemplo, hidroxibenzotriazol). Para procedi-mentos detalhados vide, Mertens, A., e outros, J. Med. Chem. 30 (1987)1279-1287 e US 4.695.567A.

<formula>formula see original document page 18</formula>

Esquema 2No esquema 2, R1, R2 e R3 têm a significação como determinado acima paraa fórmula I e A é hidróxi, cloro, hidrogênio, metóxi ou por exemplo, hidroxi-benzotriazol. Um dos substituintes Fg4 e Fg5, é um grupo funcional adequa-do para conversão em R4 e R5 e o outro dentre Fg4 e Fg5 é hidrogênio. SeFg4 ou Fg5 for um grupo funcional adequado para conversão em R4 ou R5,tal grupo funcional é selecionado a partir do grupo que consiste em: carbóxi,ciano, bromo, iodo, triflato, -ZnCI1 ácidos borônicos, ésteres de ácido borôni-co (por exemplo, pinacolésteres de ácido borônico) e trialquilestananos (porexemplo, Me3Sn, Bu3Sn). Preferivelmente, tal grupo funcional é selecionadoa partir do grupo que consiste em: carbóxi, ciano, bromo, iodo, ácidos borô-nicos e ésteres de ácido borônico (por exemplo, pinacolésteres de ácido bo-rônico). Exemplos para a conversão em R4 e R5 (que têm o significado comodefinido acima para a fórmula I), são descritos nos esquemas 5-7.

Indazóis de fórmula IV são comercialmente disponibilizados oueles podem ser preparados por rotinas sintéticas diferentes de acordo com anatureza de "A". Se "A" for hidróxi, os ácidos 3-indazolcarboxílicos corres-pondentes são nomeados IVa e podem ser fabricados por exemplo, comomostrado no seguinte esquema 3.

<formula>formula see original document page 19</formula>

Esquema 3

No esquema 3, Fg4 e Fg5 têm a significação como determinadoacima, para o esquema II. Como descrito em Snyder1 H.R., e outros, J. Am.Chem. Soe. 74 (1952) 2009-2012, ácidos 3-indazolcarboxílicos de fórmulaIlla podem ser preparados a partir de isatinas por abertura de anel básica,seguida por diazotação do grupo amino, redução para a hidrazina e conden-sação para produzir o indazol desejado.

As isatinas necessárias são comercialmente disponibilizadas oupodem ser obtidas por procedimentos padrões de química orgânica, por e-xemplo, por reação da anilina correspondente com cloreto de oxalila. A rea-ção começa com uma N-acilação, seguida por uma acilação intramolecularque pode ser catalisada por ácidos de Lewis. (por exemplo, Piggott, M.J. e Wege, D., Australian Journal of Chemistry 53 (2000) 749-754; Março, J., Ad-vanced Organic Chemistry 4§ ed., John Wiley & Sons, New York (1992) 539-542). Mais freqüentemente, a anilina correspondente é reagida com hidratode cloral (2,2,2-triclor-1,1-etanodiol) e hidroxilamina (cloridrato) (por meiodas hidroxiiminoacetamidas) em uma reação de ciclização para as isatinas desejadas (por exemplo, Sheibley, F.E., e McNuIti, J.S., J. Org. Chem. 21(1956) 171-173; Lisowski, V., e outros, J. Org. Chem. 65 (2000) 4193-4194).

Se "A" for hidrogênio, os 1H-indazol-3-carbaldeídos correspon-dentes são nomeados IVb e podem ser fabricados por exemplo, como mos-trado no esquema 4 seguinte.

<formula>formula see original document page 20</formula>

Esquema 4

No esquema 4, Fg4 e Fg5 têm a significação como determinadoacima no esquema 4, para o esquema II. Os compostos da fórmula IVb po-dem ser sintetizados a partir de indóis adequadamente substituídos por tra-tamento com NaN02/HCI como descrito por exemplo, em Sall, D.J., e outros,J. Med. Chem. 40 (1997) 2843-2857.

Compostos da fórmula I, em que R4 ou R5 têm o significado co-mo definido acima, podem ser preparados por exemplo, por uma reação deacoplamento catalisada por paládio como mostrado no esquema 5 entre umcomposto de fórmula V, em que R1, R2 e R3 têm o significado como definidoacima e Fg4 e Fg5 representam um grupo funcional adequado para reaçõesde acoplamento como, bromo, iodo, triflato, -ZnCI, ácidos borônicos, pinaco-lésteres de ácido borônico e trialquilestananos (por exemplo, Me3Sn, Bu3Sn)e um composto da fórmula Vla ou Vlb:R4-G ou R5-G

fórmula Vla fórmula Vlb

em que R4 e R5 têm o significado como definido acima e G representa umgrupo funcional adequado para reações de acoplamento, e compatível comFg1 como descrito acima. G é selecionado a partir do grupo que consiste em:hidrogênio, bromo, iodo, triflato, -ZnCI, ácidos borônicos, ésteres de ácidoborônico (por exemplo, pinacolésteres de ácido borônico) e trialquilestana-nos (por exemplo, Me3Sn, Bu3Sn). Preferivelmente G é selecionado a partirdo grupo que consiste em: hidrogênio, bromo, iodo, ácidos borônicos e éste-res de ácido borônico.

<formula>formula see original document page 21</formula>

Esquema 5

Esta reação pode ser, por exemplo, porém não limitada a, umareação de acoplamento cruzada catalisada por paládio (G é ácido borônicos,pinacoléster de ácido borônico, etc. e Fg é bromo ou iodo ou Fg é ácidosborônicos, pinacoléster de ácido borônico, etc. e G é bromo ou iodo; vide porexemplo, Miyaura, N., e outros, Chem. Rev. 95 (1995) 2457; Miyaura, N., eoutros, Synth. Commun., 11 (1981) 513), uma reação tipo Negishi (G é ZnCI,etc. e Fg é bromo ou iodo ou Fg é ZnCI, etc. e G é bromo ou iodo; vide porexemplo, Negishi, E., e outros, J. Org. Chem. 42 (1977) 1821) ou uma rea-ção tipo Stille (G é trialquilestanano, por exemplo, Me3Sn, Bu3Sn e Fg é tri-flato, bromo ou iodo ou Fg é trialquilestanano, por exemplo, Me3Sn, Bu3Sn eG é triflato, bromo ou iodo; vide por exemplo, Stille, J.K., Angew. Chem.1986,98,504).

Os intermediários de fórmulas V, em que Fg é um ácido borôni-co, um pinacolésteres de ácido borônico ou trialquilestanano etc., podem serobtidos por exemplo, a partir dos halogenetos correspondentes (Fg é bromoou iodo) por procedimentos padrões de química orgânica. Por exemplo,compostos da fórmula V em que Fg é um pinacoléster de ácido borônico,podem ser preparados a partir do brometo por um acoplamento catalisadopor paládio (por exemplo, complexo de PdCI2(dppf)-CH2Cl2) com pinacolbo-rano ou bis(pinacolato)diboro. Por exemplo, compostos da fórmula V, emque Fg é trialquilestanano, podem ser preparados a partir do brometo por um acoplamento catalisado por paládio (por exemplo, complexo de Pd-CI2(MeCN)2) com hexa-alquildiestanho alquildiestanho.

A reação de acoplamento catalisada por paládio pode ser damesma forma por exemplo, porém não limitada a, do tipo Sonogashira (Fg épor exemplo, Br, I ou OTf, G é hidrogênio e R4 ou R5 é um grupo feniletinilaopcionalmente substituído ou um heteroariletinila opcionalmente substituído;vide, por exemplo, Sonogashira, K., e outros, Tetrahedron Lett. 16 (1975)4467-4470; Sonogashira, K., J. Organomet. Chem. 653 (2002) 46-49).

A reação de acoplamento catalisada por paládio pode ser damesma forma por exemplo, porém não limitada a, do tipo Heck (Fg é porexemplo, Br, I ou OTf, G é hidrogênio e R4 ou R5 é um grupo estirila opcio-nalmente substituído ou um grupo heteroariletenila opcionalmente substituí-do; vide, por exemplo, Heck, R.F., e outros, J. Org. Chem. 37 (1972) 2320).

Compostos da fórmula I, em que R4 ou R5 é um triazol, são no-meados Ia e podem ser preparados por exemplo, a partir dos ácidos carboxí-Licos correspondentes (compostos de fórmula V, em que Fg4 ou Fg5 é CO-OH, que são nomeados Va) como mostrado no seguinte esquema 6 (videpor exemplo, Ankersen, M., e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7 (1997)1293-1298 ou Lin, Y., e outros, J. Org. Chem. 44 (1979) 4160-4164):

<formula>formula see original document page 22</formula>Esquema 6

Os ácidos carboxílicos são convertidos para as amidas que sãoreagidas com dimetil acetal de Ν,Ν-dimetilformamida. As acilamidinas obti-das ciclizam-se ao aquecer com hidrazina em ácido acético glacial para pro-duzir os 1,2,4-triazóis desejados.

Compostos da fórmula I1 em que R4 ou R5 é um tetrazol, sãonomeado Ib e podem ser preparados por exemplo, a partir dos nitrilas cor-respondentes (compostos de fórmula V, em que Fg4 ou Fg5 é CN, que sãonomeados Vb), como mostrado no seguinte esquema 7 (vide, por exemplo,EP0512675A1 ou Ankersen, M., e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7 (1997)1293-1298):

<formula>formula see original document page 23</formula>Esquema 7

Cicloadição dos nitrilas com azida de trimetilestanho conduz aformação do sistema de anel de tetrazol.

Certos substituintes nos grupos R4 ou R5 podem não ser inertesàs condições das seqüências de síntese descritas acima e podem requererproteção por grupos de proteção padrões conhecidos na técnica. Por exem-plo, um grupo amino ou hidroxila pode ser protegido como um derivado deacetila ou terc-butiloxicarbonila (BOC). Alternativamente, alguns substituintespodem ser derivados de outros no término da seqüência de reação. Por e-xemplo, um composto da fórmula I pode ser sintetizado suportando um nitro,um ciano, uma etoxicarbonila, um éter, um substituinte de ácido sulfônico nogrupo R4 ou R5, cujos substituintes são finalmente convertidos a um a) grupoamino (por exemplo, por redução de um grupo nitro, redução de um grupociano ou clivagem de um grupo de proteção amino adequado (por exemplo,por remoção de um grupo BOC com ácido triflúoracético (TFA))), b) grupoalquilamino (por exemplo, por aminação redutiva de um grupo amino), c)grupo dialquilamino (por exemplo, por alquilação de um grupo amino, redu-ção de um grupo acilamino apropriado com hidreto de alumínio de lítio oureação de Eschweiler-Clarke com um grupo amino ou alquilamino apropria-do), d) grupo acilamino (por exemplo, por formação de amida de um grupoamino, por exemplo, com haletos de acila apropriados ou com ácidos carbo-xílicos apropriados depois de sua ativação com 1,1'-carbonildiimidazol (CDI),cloridrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]-carbodiimida (EDC), etc.), e) gru-po alquilsulfonilamino (por exemplo, por reação de um grupo amino com clo-retos de sulfonila), f) substituinte de grupo arilsulfonilamino (por exemplo, porreação de um grupo amino com cloreto de sulfonila), g) grupo hidroxila - (porexemplo, por clivagem de um grupo protetor hidróxi adequado (por exemplo,remoção hidrogenolítica de um éter de benzila ou clivagem oxidativa de ump-metóxi benzil éter ou clivagem assistida por fluoreto do grupo protetor sili-la), h) grupo éter - (por exemplo, por síntese de éter de Williamson de umgrupo hidroxila), i) grupo carboxamida (por exemplo, por formação de amidade um grupo de ácido carboxílico com aminas apropriadas depois da ativa-ção do grupo de ácido carboxílico com CDI, EDC, etc. ou conversão em umcloreto de acila), ou j) grupo sulfonamida por procedimentos padrões.

Medicamentos que contêm um composto da presente invençãoou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo terapeuticamenteinerte são um objetivo da presente invenção, como é um processo para suaprodução, que compreende trazendo um ou mais compostos da presenteinvenção e /ou sais farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, uma oumais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de admi-nistração galênica junto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.

De acordo com a invenção, os compostos da presente invençãobem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis no controle ouprevenção de doenças. Com base em sua inibição de Aurora tirosina cinasee/ou sua atividade antiproliferativa, os referidos compostos são úteis para otratamento de doenças tal como câncer em seres humanos ou animais epara a produção de medicamentos correspondentes. A dosagem dependede vários fatores tal como maneira de administração, espécies, idade e/ ouestado individual de saúde.

Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica,contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I, junto com exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis.

Outra modalidade da invenção é uma composição farmacêuticaque contém um ou mais compostos de fórmula I como ingredientes ativosjunto com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento dedoenças mediadas por uma ativação imprópria de tirosina cinases da famíliaAurora.

Outra modalidade da invenção é uma composição farmacêutica,contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I como ingredien-tes ativos junto com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis para a inibiçãode crescimento de tumor.

Outra modalidade da invenção é uma composição farmacêuticaque contém um ou mais compostos de fórmula I como ingredientes ativosjunto com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento decâncer colorretal, de mama, de pulmão, de próstata, pancreático, gástrico,de bexiga, ovariano, melanoma, neuroblastoma, cervical, de rim ou renais,Ieucemias ou linfomas.

Outra modalidade da invenção é uma composição farmacêuticaque contém um ou mais compostos de fórmula I como ingredientes ativosjunto com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento deleucemia mielogenosa aguda (AML, leucemia linfocítica aguda (ALL) e tumorestromal gastrointestinal (GIST).

Outra modalidade da invenção é o uso de um ou mais compos-tos de fórmula I para a fabricação de medicamentos para o tratamento dedoenças mediadas por uma ativação imprópria de tirosina cinases da famíliaAurora.

Outra modalidade da invenção é o uso de um composto de a-cordo com a fórmula I, para a fabricação de medicamentos correspondentespara a inibição do crescimento de tumor.

Outra modalidade da invenção é o uso de um composto de a-cordo com a fórmula I, para a fabricação de medicamentos correspondentespara o tratamento de câncer colorretal, de mama, de pulmão, de próstata,pancreático, gástrico, de bexiga, ovariano, melanoma, neuroblastoma, cervi-cal, de rim ou renais, Ieucemias ou linfomas.

Outra modalidade da invenção é o uso de um composto de a-cordo com a fórmula I, para a fabricação de medicamentos para o tratamen-to de leucemia mielogenosa aguda (AML, leucemia linfocítica aguda (ALL) etumor estromal gastrointestinal (GIST).

Outra modalidade da invenção é o uso dos compostos de fórmu-Ia I como inibidores de Aurora A tirosina cinase.

Outra modalidade da invenção é o uso dos compostos de fórmu-la I como agentes antiproliferadores.

Outra modalidade da invenção é o uso de um ou mais compos-tos de fórmula I para o tratamento de câncer.

Os compostos de acordo com o presente invenção podem existirna forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceu-ticamente aceitável" refere-se aos sais de adição de ácido convencionaisque mantêm a efetividade biológica e propriedades dos compostos da fórmu-la I e são formados de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos adequa-dos. Sais de adição de ácido de amostra incluem aqueles derivados de áci-dos inorgânicos tais como ácido ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido io-dídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e a-queles derivados de ácidos orgânicos tais como ácido p-toluenossulfônico,ácido naftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido metanossulfôni-co, ácido etanossulfônico e similares. A modificação química de um compos-to farmacêutico (isto é, um fármaco) em um sal é uma técnica bem conheci-da para os químicos farmacêuticos para obter estabilidade física e químicamelhorada, higroscopicidade, fluidez e solubilidade de compostos. Vide, porexemplo, Stahl, P. H., e Wermut, G., (editores), Handbook of PharmaceuticalSalts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zürich, (2002), ou Bastin, R.J.,e outros, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435.

Os compostos de fórmula I podem conter um ou vários centrosquirais e podem em seguida estar presentes em uma forma oticamente ativaou em uma racêmica. Os racematos podem ser separados de acordo commétodos conhecidos nos enantiômeros. Por exemplo, sais diastereoméricosque podem ser separados por cristalização são formados a partir das mistu-ras racêmicas por reação com um ácido oticamente ativo tal como por e-xemplo, ácido D- ou L-canforsulfônico. Alternativamente, a separação dosenantiômeros pode ser obtida da mesma forma utilizando-se cromatografiaem fases de HPLC quirais (HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempe-nho) que são comercialmente disponibilizados.

Atividade farmacolóqica

Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Foi constatado queos referidos compostos mostram atividade como inibidores da família de Au-rora cinase e da mesma forma mostram atividade antiproliferativa. Por con-següinte, os compostos da presente invenção são úteis na terapia e/ ou pre-venção de doenças com superexpressão conhecida de cinases da famíliaAurora, preferivelmente Aurora A, especialmente na terapia e /ou prevençãode doenças mencionadas acima. A atividade dos compostos presentes comoinibidores da família Aurora cinase é demonstrada pelo seguinte ensaio bio-lógico:

Determinação de ICsn para inibidores do princípio de Ensaio de Aurora A

Aurora A é uma serina treonina cinase envolvida na montagemde fuso e segregação de cromossoma.

O ensaio é tipicamente um ensaio tipo ELISA onde substrato(GST-Histona H3) é acoplado à placa de ensaio e é fosforilado pela cinase.A fosforilação é detectada por um mAb antifosfopeptídeo de camundongo eum pAb anticamundongo rotulado por HRP. O ensaio é validado para deter-minação de IC5O-

Atividades de cinase foram medidas por Ensaio ImunossorventeLigado à Enzima (ELISA): placas de 384 cavidades Maxisorp (Nunc) foramrevestidas com proteína de fusão recombinante compreendendo resíduos 1-15 de HistonaH3 fundida ao N-terminal de Glutationa-S-transferase. Placasforam, em seguida, bloqueadas com uma solução de 1 mg/mL de l-bloco(Tropix cat # T2015 - forma altamente purificada de caseína) em soluçãosalina tamponada de fosfato. Reações de cinase foram realizadas nas cavi-dades da placa de ELISA combinando-se uma quantidade apropriada deAurora A cinase mutante com composto de teste e 30 μΜ de ATP. O tampãode reação foi 10X de Tampão de Cinase (Cell Signaling cat#9802) suple-mentado com 1 μg/mL de l-bloco. As reações foram interrompidas depois de40 minutos por adição de 25 mM de EDTA. Depois da lavagem, a fosforila-ção de substrato foi detectada por adição de antifosfo-Histona H3 (Ser 10)6G3 mAb (Cell Signaling cat #9706) e pAb-HRP anticamundongo de ovelha(Amersham cat # NA931V), seguido por desenvolvimento colorimétrico comTMB (3,3',5,5'-tetrametilbenzidina de Kirkegaard & Perry Laboratories). De-pois da leitura de adsorvência, valores de IC5o foram calculados utilizandoum ajustamento de curva não linear (software XLfit (ID Business SolutionLtd., Guilford, Surrey, UK)). Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Resultados: Tabela 1

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Atividade antiproliferativa

A atividade dos compostos presentes como agentes antiprolife-rativos é demonstrada pelo seguinte ensaio biológico:

Ensaio CelITiter-GIo™ em células HCT 116O Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CelITiter-GIo™(Promega) é um método homogêneo de determinar o número de células viá-veis em cultura com base na quantificação de ATP presente, que sinaliza apresença de células metabolicamente ativas.

Células HCT 116 (carcinoma de cólon humano, ATCC-No. CCI-247) foram cultivadas em meio RPMI 1640 com GlutaMAX™ I (Invitrogen,Cat-No. 61870-010), 2,5% de Soro de Bezerro Fetal (FCS, Sigma Cat-No.F4135 (FBS)); 100Unidades/ml de penicilian/100Mg/ml de estreptomicina (=Pen/Strep de Invitrogen Cat. No. 15140). Para o ensaio, as células foramsemeadas em placas de 384 cavidades, 1000 células por cavidade, nomesmo médio. No dia seguinte, os compostos teste foram adicionados emvárias concentrações que variam de 30 μΜ a 0,0015 μΜ (10 concentrações,diluído em 1:3). Depois de 5 dias, o ensaio CelITiter-GIo™ foi feito de acordocom as instruções do fabricante (Ensaio de Viabilidade Celular Luminescen-te CelITiter-GIo™, de Promega). Em resumo: a placa de célula foi equilibradaem temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos e o reagen-te de CelITiter-GIo™ foi adicionado. Os teores foram cuidadosamente mistu-rados durante 15 minutos para induzir a Iise celular. Depois de 45 minutos, osinal Iuminescente foi medido em Victor 2, (espectrofotômetro de múltiplascamadas de varredura, Wallac).

Detalhes:19. dia:

- Meio: RPMI 1640 com GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-N9 61870), 5% deFCS (Sigma Cat. - Ng F4135), Pen/Estrep (Invitrogen, Cat N9 15140).

- HCT116 (ATCC-N9 CCI-247): 1000 células em 60 μΙ por cavidade de placade 384 cavidades (Greiner 781098, placa branca μΟΙβ3Γ)

- Depois da semeadura, incubar as placas 24 h a 37°C, 5% de CO2,29. dia: Indução (Tratamento com compostos. 10 concentrações):

Para alcançar uma concentração final de 30 μΜ como concen-tração mais alta, 3,5 μΙ de 10 mM de solução de matéria-prima de compostoforam adicionados diretamente em meios de 163 μΙ. Em seguida, a etapa e)do procedimento de diluição descrito abaixo, foi seguida.Para alcançar a segunda concentração mais alta para a maisbaixa, uma diluição serial com etapas de diluição de 1:3 foi seguida de acor-do com o procedimento (a -e) como descrito aqui abaixo:

a) para a segunda concentração mais alta, adicionar 10 μΙ de 10 mM de so-lução de matéria-prima do composto em 20 μΙ de dimetilsulfóxido (DMSO)

b) diluir 8x 1:3 (sempre 10 μΙ para 20 μΙ de DMSO) nesta fileira de diluiçãode DMSO (resultados em 9 cavidades com concentrações de 3333,3 μΜ a 0,51 μΜ)

c) diluir cada concentração 1: 47,6 (3,5 μΙ de diluição de composto em meiosde 163 μΙ)

e) adicionar 10 μΙ de cada concentração em meios de 60 μΙ na placa de célularesultando na concentração final de DMSO: 0,3% em cada cavidadee resultando em 10 concentrações finais de compostos que variam de 30 μΜa 0,0015 μΜ.

- Cada composto é testado em triplicata.

- Incubar 120 h (5 dias) a 37°C, 5% de CO2

Análise:

- Adicionar 30 μΙ de Reagente de CelITiter-GIo™ (preparado a partir deTampão de Ce I ITiter-G Io™ e Substrato de CelITiter-GIo™ (IiofiIizado) adqui-ridos de Promega) por cavidade,

- agitar 15 minutos em temperatura ambiente

- incubar mais 45 minutos em temperatura ambiente sem agitação

Medição:

- Espectrofotômetro de múltiplas cavidades de varredura Victor 2 (Wallac),modo de Luminescência (0,5 seg/leitura, 477 nm)

- Determinar IC50 utilizando um ajustamento de curva não linear (softwareXLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))

Com todos os compostos, uma inibição significante de viabilida-de de célula HCT 116 foi detectada, que é exemplificada pelos compostosmostrados na Tabela 2.

Resultados: Tabela 2<table>table see original document page 31</column></row><table>

Os compostos de acordo com esta invenção e seus sais farma-ceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, por e-xemplo, na forma de composições farmacêuticas. As composições farma-cêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura emacia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretan-to, da mesma forma ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de su-positórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de inje-ção.

As composições farmacêuticas supracitadas podem ser obtidasprocessando-se os compostos de acordo com esta invenção com veículosinorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes. Lactose, amido de mi-lho ou derivados destes, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similarespodem ser utilizados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Veículos a-dequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vege-tais, ceras, gorduras, polióis líquidos e semi-sólidos, e similares. Dependen-do da natureza da substância ativa, nenhum veículo é, entretanto, normal-mente requerido no caso de cápsulas de gelatina macia. Veículos adequa-dos para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis,glicerol, óleo vegetal e similares. Veículos adequados para supositórios são,por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis líquidose semi-líquidos, e similares.

As composições farmacêuticas podem, além disso, conter con-servantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes de umectação, emulsifi-cadores, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão os-mótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podemda mesma forma conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Uma composição farmacêutica compreende, por exemplo, os

seguintes:

a) Formulação de Comprimido (Granulação Úmida):

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Procedimento de Fabricação:

1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.

2. Secar os grânulos a 50°C.

3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem adequado.

4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir em umamáquina adequada.

<table>table see original document page 32</column></row><table>Procedimento industrial:

1. Misture os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos.

2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.

3. Preencher em uma cápsula adequada.c) Microssuspensão

1. Pesar 4,0 g de contas de vidro em tube feito sob encomenda GL 25, 4 cm(as contas preenchem a metade do tubo).

2. Adicionar 50 mg do composto, dispersar com espátula e vórtice.

3. Adicionar 2 ml de solução de gelatina (contas em peso: solução de gelati-na = 2:1) e vórtice.

4. Tampar e embrulhar em chapa de alumínio para proteção da luz.

5. Preparar um contra-peso para o moinho.

6. Moer durante 4 horas, 20/s em um moinho Retsch (para algumas subs-tâncias até 24 horas a 30/s).

7. Extrair a suspensão das contas com duas camadas de filtro (100 μιη) emum porta filtro, acoplado a um frasco de recipiente por centrifugação em 400g durante 2 min.

8. Mover o extrato para o cilindro de medição.

9. Repetir a lavagem com volumes pequenos (neste ponto, etapas de 1 ml)até que o volume final seja alcançado ou o extrato ficar claro.

10. Preencher até o volume final com gelatina e homogeneizar.

Os exemplos seguintes são fornecidos para ajudar a compreen-são da presente invenção, o verdadeiro escopo da qual é mencionado nasreivindicações anexas. Entende-se que modificações podem ser feitas nosprocedimentos mencionados sem afastar-se do espírito da invenção.Procedimentos experimentaisA: materiais de partida

Preparação de 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-diidro-indol-2-onai) 1 -Etil-3,3-dimetil-6-nitro-1,3-diidro-indol-2-onaUma solução de 3,3-dimetil-6-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona (6g,

29,10 mmols) em A/,A/-dimetilformamida anidrosa (DMF) (35 ml) foi tratadacom hidreto de sódio. A suspensão resultante foi agitada durante 1 hora a60°C. Uma solução de bromo-etano (2,17 mL, 3,17 g, 29,10 mmol) em DMF(10 ml) foi adicionada. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambi-ente e agitada durante 1 hora. Depois da remoção do solvente, a mistura foiextinguida com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). Oextrato foi secado em Na2SO4, evaporado e o produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel. Eluição com acetato de etila/n-heptano (1:3) produziu 5,94 g (87%) de um sólido amarelo.MS: M = 235,3 (ESI+)

1H-RMN (400 MHz. DMSO): δ (ppm) = 1,16 (t, 3H), 1,32 (s, 6 H), 3,81 (q,2H), 7,66 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,97 (d, 1H)

ii) 6-Amino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-diidro-indol-2-ona

Em uma solução de 1-etil-3,3-dimetil-6-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona (5,9 g, 25,19 mmols) em metanol/tetraidrofurano (THF) (1:1, 80 ml), pa-ládio em carvão (10%, 1,2 g) foi adicionado e a mistura hidrogenada emtemperatura ambiente durante 4 horas. Depois de filtração e evaporação dossolventes 5,05 g (98%), 6-amino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-diidro-indol-2-ona foiisolado como sólido branco.

MS: M = 205,0 (API+)

1H-RMN (400 MHz1 DMSO): δ (ppm) = 1,11 (t, 3H), 1,17 (s, 6H), 3,58 (q, 2H),5,12 (br, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,92 (d, 1H)

iii) N-( 1 -Etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il)-acetamida

Uma solução de 6-amino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-diidro-indol-2-ona(5,05 g, 24,72 mmols) em anidrido acético (80 ml), foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 4 horas. A mistura foi derramada sobre água gelada(150 ml), permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada novamentedurante 2 horas. Depois da extração com acetato de etila (3 χ 100 ml), ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCOs sat.(3 χ 100 ml), salmoura (100 ml) e secadas em sulfato de sódio. Depois daremoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de co-Iuna em sílica-gel (acetato de etila//i-heptano 1:1) produzindo 5,6 g (91%) deN-(1-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il)-acetamida como sólidoamarelo claro.MS: M = 247,1 (API+)

1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ (ppm) = 1,13 (t, 3H), 1,23 (s, 6H), 2,04 (s, 3H),3,63 (q, 2H), 7,12 (d, 1 H), 7,23 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 9,97 (br, 1H)

iv) N-(1 -etil-3,3-dimetil-5-nitro-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il)-acetamida

Em uma solução de N-(1-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-

indol-6-il)-acetamida (5,6 g, 22,73 mmols) em anidrido acético (70 ml), ácidonítrico (100%, 1,96 g, 1,29 ml, 31,2 mmols) foi adicionado a 0 °C. A misturafoi agitada durante 30 minutos, em seguida derramada em água gelada (150ml). Depois de agitar durante 4 horas, a mistura foi extraída com acetato deetila (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsolução de hidróxido de sódio (1M, 100 ml) e água (100 ml), secadas emsulfato de sódio e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/n-heptano 1:1) para produzir5,2 g (78%) de N-(1-etil-3,3-dimetil-5-nitro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-acetamida como um sólido amarelo.MS: M = 292,0 (API+)

1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ (ppm) = 1,16 (t, 3H), 1,31 (s, 6H), 2,13 (s, 3H),3,71 (m, 2H), 7,54 (s, 1 H), 8,12 (s, 1H), 10,39 (br, 1H)

v) 6-Amino-1 -etil-3,3-dimetil-5-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona

Λ/-(1 -etil-3,3-dimetil-5-nitro-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-6-il)-

acetamida (5,2 g, 17,85 mmols) foi dissolvido em etanol (40 ml). Depois deadição de ácido clorídrico (25%, 8 ml, 81,44 mmols), a mistura foi agitadasob refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi permitida resfriar até atemperatura ambiente e em seguida extinguida com água (80 ml). O precipi-tado amarelo foi isolado através de sucção e lavou com etanol/água (1:1). Osólido foi dissolvido em acetato de etila, secadas em sulfato de sódio e con-centrado render 4,15 g (93%) 6-amino-1-etil-3,3-dimetil-5-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona como um sólido laranja.MS: M = 250,0 (API+)1H-RMN (400 MHz. DMSO): δ (ppm) = 1,15 (t, 3H), 1,27 (s, 6H), 3,64 (m,2H), 6,54 (s, 1 H), 7,67 (br, 2H), 7,95 (s, 1H)

vi) 5,6-Diamino-1 -etil-3,3-dimetil-1,3-diidro-indol-2-onaEm uma solução de 6-amino-1-etil-3,3-dimetil-5-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona (4,15 g, 16,65 mmols) em etanol (80 ml), PtO2 (0,4 g) foi adicio-nado e a mistura hidrogenada em temperatura ambiente durante 3,5 horas.Depois de filtração e evaporação dos solventes 3,25 g (89%), 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-diidro-indol-2-ona foi isolado como sólido laranja.MS: M = 220,0 (API+)

1H-RMN (400 MHz. DMSO): δ (ppm) = 1,10 (t, 3H), 1,13 (s, 6H), 3,53 (m,2H), 4,08 (br, 2H), 4,48 (br, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,50 (s, 1H)

Preparação de 5,6-Diamino-1 -isopropil-3,3-dimetil-1,3-diidro-indol-2-ona5,6-Diamino-1-isopropil-3,3-dimetil-1,3-diidro-indol-2-ona foi pre-parado em uma síntese de 6 etapas análoga como descrito para 5,6-diamino-1 -etil-3,3-dimetil-1,3-diidro-indol-2-ona.MS: M = 234,1 (ESI+)

Preparação de 5,6-Diamino-3,3-dietil-1-isopropil-1,3-diidro-indol-2-onai) 3,3-Dietil-5-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona

Em uma solução de 3,3-dietil-1,3-diidro-indol-2-ona (10,0 g,52,84 mmols, Mertens e outros, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287) emácido sulfúrico conc. (50 ml), foi adicionada uma mistura de ácido nítrico len-tamente (65%, 5,12 g, 3,63 ml, 52,84 mmols) e ácido sulfúrico conc. (10 ml)a 0 °C. Depois de 2 horas em temperatura ambiente, a mistura foi derrama-da em água gelada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado pa-ra produzir 11,7 g de 3,3-dietil-5-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona (49,95 mmols,94%).

MS: M = 235,1 (ESI+)ii) 3,3-Dietil-1 -isopropil-5-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona

Uma solução de 3,3-dietil-5-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona (11,7 g,49,95 mmols) em Λ/,/V-dimetilformamida anidrosa (DMF) (60ml) foi tratadacom hidreto de sódio (1,558 g, 64,93 mmols). A suspensão resultante foi agi-tada durante 1 hora a 60°C. Uma solução de 2-iodo-propano (4,99 ml, 8,49g, 49,95 mmols) foi adicionada. A mistura foi mantida a 60°C durante mais 3horas, permitida resfriar em temperatura ambiente, derramada em água ge-lada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir 12,6g de 3,3-dietil-1-isopropil-5-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona (45,60 mmols, 91%).MS: M = 277,1 (ESI+)

iii) 5-Amino-3,3-dietil-1 -isopropil-1,3-diidro-indol-2-ona

Em uma solução de 3,3-dietiM-isopropil-5-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona (12,6 g, 45,60 mmols) em metanol/tetraidrofurano (THF) (1:1, 80 ml),paládio em carvão (10%, 1,2 g) foi adicionado e a mistura hidrogenada emtemperatura ambiente durante 4 horas. Depois de filtração do catalisador, osolvente foi evaporado e o resíduo triturado com iso-hexano para produzir9,7 g de 5-amino-3,3-dietil-1-isopropil-1,3-diidro-indol-2-ona (39,37 mmols, 86%).

MS: M = 247.1 (ESI+)

iv) N-(3,3-Dietil-1 -isopropil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il)-acetamida

Uma solução de 5-amino-3,3-dietil-1-isopropil-1,3-diidro-indol-2-ona (9,7 g, 39,37 mmols) em anidrido acético (57 ml), foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 4 horas. A mistura foi derramada em água gelada,permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada novamente durante 2horas. Depois de extração com acetato de etila, as camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com solução de NaOH aquosa (1M) e salmoura esecadas em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o produto bru-to foi triturado com iso-hexano para produzir 10,4 g de N-(3,3-dietil-1-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-acetamida (36,06 mmols, 91%).MS: M = 289,2 (ESI+)

v) N-(3,3-Dietil-1 -isopropil-6-nitro-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il)-acetamida

Em uma solução de N-(3,3-dietil-1-isopropil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-acetamida (10,4 g, 36,06 mmols) em ácido sulfúrico conc. (50 ml)foi adicionado uma mistura de ácido nítrico lentamente (65%, 3,84 g, 2,72ml, 39,67 mmols) e ácido sulfúrico conc. (10 ml) a 0 0C. Depois de 2 horasem temperatura ambiente, a mistura foi derramada em água gelada. O pre-cipitado foi filtrado, lavado com água e secado. O material bruto foi purificadopor cromatografia em sílica-gel (isoexano / acetato de etila 1:1) para produzir2,2 g de N-(3,3-dietil-1-isopropil-6-nitro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-acetamida (6,60 mmols, 18%) além de N-(3,3-dietil-1-isopropil-7-nitro-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-acetamida indesejado(5,5 g).

MS: M = 332,2 (ESI-)

vi) 5-Amino-3,3-dietil-1 -isopropil-6-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona

N-(3,3-dietil-1 -isopropil-6-nitro-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-il)-acetamida (2,2 g, 6,60 mmols) foi dissolvido em etanol (50 ml). Depois deadição de ácido clorídrico (25%, 3,2 ml, 33,0 mmols), a mistura foi aquecidasob refluxo durante 3 horas. A maior parte do solvente foi evaporada e águafoi adicionada. A mistura foi fracamente alcalizada por adição de solução deNaOH aquosa. A mistura foi extraída com acetato de etila, as fases orgâni-cas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e o solvente foi e-vaporado para produzir 1,9 g de 5-amino-3,3-dietil-1-isopropil-6-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona (6,52 mmols, 99%).

MS: M = 290,1 (ESI-)

vii) 5,6-Diamino-3,3-dietil-1 -isopropil-1,3-diidro-indol-2-ona

Em uma solução de 5-amino-3,3-dietil-1-isopropil-6-nitro-1,3-diidro-indol-2-ona (1,9 g, 6,52 mmols) em metanol/tetraidrofurano (THF) (1:1,80 ml), paládio em carvão (10%, 1,2 g) foi adicionado e a mistura hidrogena-da em temperatura ambiente durante 4 horas. Depois da filtração, o solventefoi evaporado e o resíduo triturado com iso-hexano para produzir 1,7 g de5,6-diamino-3,3-dietil-1 -isopropil-1,3-diidro-indol-2-ona (6,50 mmols, 99%).

MS: M = 262,3 (ESI+)

1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ (ppm) = 0,44 (t, 6H), 1,34 (d, 6H), 1,55 (q, 2H),1,65 (q, 2H), 4,40 (br, 4H), 4,45 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,46 (s, 1H)

Preparação de 5,6-Diamino-1,3,3-trietil-1,3-diidro-indol-2-ona

5,6-Diamino-1,3,3-trietil-1,3-diidro-indol-2-ona foi preparado emuma síntese de 7 etapas análoga como descrito para 5,6-diamino-3,3-dietil-1 -isopropil-1,3-diidro-indol-2-ona.

MS: M = 248,1 (API+)

1H-RMN (400 MHz. DMSO): δ (ppm) = 0,43 (t, 6H), 1,08 (t, 3H), 1,55 (q, 2H),1,63 (q, 2H), 3,54 (q, 2H), 4,10 (br, 2H), 4,48 (br, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,43 (s, 1H)Preparação de ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-/]indol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílicoi) Ácido 3-formil-1 H-indazol-5-carboxílico

Em uma mistura de ácido indoi-5-carboxílico (5,5 g, 0,0338 mol) em água (250 ml), foi adicionado NaNO2 (23,5 g, 0,338 mol) e solução decloridrato (6N, 42 ml, 0,293 mol). Depois de 12 horas em temperatura ambi-ente, o precipitado foi filtrado, lavado com água (270 ml) e secado a 50°Cpara produzir 5,36 g de ácido 3-formil-1 H-indazol-5-carboxílico (0,028 mol,83%), que foi utilizado sem outra purificação.ii) Ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-/]indol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico

Uma mistura de 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-diidro-indol-2-ona (1,1 g, 0,005 mol), ácido 3-formil-1H-indazol-5-carboxílico (1,0 g, 0,005mol) e enxofre (0,176 g, 0,005 mol) em DMF (25ml), foi aquecida sob refluxodurante 4,5 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a misturareacional foi derramada em água. Depois de agitar durante 15 minutos, oprecipitado foi filtrado, lavado completamente com água e secado em vácuoem P2O5 para produzir 1,74 g de ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-/]indol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxilico (0,0044 mol, 89%).20 MS: M = 390,4 (ESI+)

1H-RMN (400 MHz. DMSO): δ (ppm) = 1,21 (t, 3H), 1,34 (s, 6H), 3,79 (b, 2H),7,04 e 7,46 (s, 1H, duas formas tautoméricas), 7,51 e 7,84 (s, 1H, duas for-mas tautoméricas), 7,70 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 9,22 e 9,24 (s, 1H, duas for-mas tautoméricas), 12,87 (br, 1H), 13,05 e 13,11 (s, 1H, duas formas tauto-méricas), 13,82 e 13,86 (s, 1H, duas formas tautoméricas).

De uma maneira análoga como descrito para ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-/lindol-2-il)-1H-indazol-5-carboxílico, os materiais de partida seguintes foram preparados a partir dosindóis apropriados:<table>table see original document page 40</column></row><table>

Exemplo 1

5-Etil-7,7-dimetil-2-[5-(1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

i) Amida de ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidiO-imidazo[4,5-f]indol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico

Em uma suspensão de ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-/]indol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico (exemplo 69, 500mg, 1,28 mmol) e DMF (1 gota) em THF (15 ml) a 0°C sob uma atmosfera denitrogênio, foi adicionado cloreto de oxalila (494 mg, 335 μΙ, 3,89 mmols). Amistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante5,5 horas. Depois de 3 e 4 horas, 1 e 0,5 equivalentes adicionais de cloretode oxalila foram adicionados. A mistura reacional foi adicionada a uma solu-ção aquosa de amônio (25%, 250 ml, 3339 mmols) agitada durante 1 horaem temperatura ambiente. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetatode etila e o solvente das fases orgânicas combinadas foi evaporado. O resí-duo foi triturado com diisopropil éter/n-heptano e com água, e em seguidasecado em vácuo. 410 mg de amida de ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-/]indol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico (1,056mmol, 82%) foram obtidos.

MS: M = 389,2 (ESI+)

1H-RMN (400 MHz. DMSO): δ (ppm) = 1,22 (t, 3H), 1,36 (s, 6H), 3,81 (q, 2H),7,28 (br, 1H), 7,41 (br, 1H), 7,68 (br, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,99 (m,1H), 8,09 (br,1H), 9,10 (s, 1H), 14,04 (br, 1H)

ii) Dimetilaminometilenoamida de ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-/]indol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico

Uma mistura de amida de ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-/]indol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico (75 mg,0,193 mmol) e dimetoximetil-dimetil-amina (336,4 mg, 2,653 mmols) foi agi-tado a 20°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 20 minutos. A reaçãofoi extinguida com água sob resfriamento com gelo, e o precipitado resultan-te foi filtrado para produzir 70 mg de dimetilaminometilenoamida de ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-/]indol-2-il)-1H-indazol-5-carboxílico bruto (70mg) que foi utilizado para a próxima etapa sem outrapurificação.

iii) 5-Etil-7,7-dimetil-2-[5-(1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f|indol-6-ona

Uma mistura de dimetilaminometilenoamida de ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-/lindol-2-il)-1H-indazol-5-carboxílico (70 mg, bruto), hidrato de hidrazona (41,3 mg, 0,825 mmol) e á-cido acético glacial (350 μΙ) foi aquecida a 75°C durante uma hora e em se-guida resfriada em temperatura ambiente. Água foi adicionada e a fase a-quosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas com-binadas foram secadas em MgSO4l o solvente foi evaporado. O resíduo foitriturado com éter de dietila e purificado por cromatografia em sílica-gel (di-clorometano / metanol 9:1) para produzir 41 mg de 5-etil-7,7-dimetil-2-[5-(1H-[l^.^triazol-S-iO-IH-indazol-S-ill-õ.y-diidro-SH-imidazoK.õ-flindol-e-ona(0,0994 mmol, 63%)MS: M = 413,18 (ESI+)

1H-RMN (400 MHz. DMSO): δ (ppm) = 14,58 - 13,51 (bm, 2H), 13,01 (m,1H), 9,22 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,84 e 7,51 (s, 1H), 7,73 (d, 1H),7,46 e 7,04 (s, 1H), 3,79 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,23 (m, 3H)Exemplo 2

5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-(1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De uma maneira análoga como descrito para o exemplo 1, 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-(1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f] indol-6-ona foi preparado a partir de ácido 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-f]indol-2-il)-1H-indazol-6-carboxílico.MS: M = 413.3 (ESI+)

1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ (ppm) = 13,71 (m, 2H); 13,01 (m,1H); 8,58-8,52(bm,2H); 8,27 (s,1H); 8,02 (d, 1H); 7,75 e 7,46 (s,1H); 7,40 e 7,04(s,1 H); 1,35 (s,6H); 1,22 (t, 3H)Exemplo 3

5-Etil-7,7-dimetil-2-[5-(1 H-tetrazol-5-il)-1H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

Uma mistura de 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-f]indol-2-il)-1H-indazol-5-carbonitrila (55 mg, 0,15 mmol), azidade trimetilestanho (123 mg, 0,6 mmol) e DMF (4 ml), é aquecida a 150°Cdurante 3 dias. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente,tratada com água e evaporada até a secura. O resíduo foi tratado três vezescom etanol, seguido por evaporação do solvente. O resíduo foi triturado comacetato de etila para produzir 5-etil-7,7-dimetil-2-[5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (58 mg, 0,14 mmol, 93%)MS: M = 414,15 (ESI+)1H-RMN (400 MHz. PMSO): δ (ppm) = 13,97 (m, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,12 (d,1H), 7,88 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 3,80 (q, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,22(t, 3H)

Exemplo 4

5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-tiofen-3-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

i) 2-[6-Bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetíl)-5J-diidro-3H-imidazo[4,5-f]in-ona

Uma solução de 2-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (860 mg, 2,027 mmols) em THF (15ml) a 0°C sob uma atmosfera de argônio, foi tratada com terc-butóxido desódio (430 mg, 4,474 mmols). Depois de uma hora a 0°C (2-clorometóxi-etil)-trimetil-silano (1017,4 mg, 6,102 mmols) foi adicionado. Depois de 2 horas,dois equivalentes adicionais (2-clorometóxi-etil)-trimetil-silano foram adicio-nados, e a mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente.

Depois de 1,5 hora, a mistura reacional foi tratada com água e a fase aquosafoi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram se-cadas em MgSO4, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia em sílica-gel (acetato de etila) para produzir 2-[6-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona bruto (1798 mg) que foiutilizado para a próxima etapa.

ii) 5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-tiofen-3-il-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

Em uma solução de 2-[6-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (120 mg, 0,175 mmol) em tolueno (2 ml) e metanol(0,3 ml) sob uma atmosfera de argônio, foram adicionados tetra-cis(trifenilfosfin)paládio (20,2 mg, 0,017 mmol), ácido tiofeno-3-borônico(33,6 mg, 0,263 mmol) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada(480 μΙ). Depois de aquecer a 90°C durante 5,5 horas, a mistura reacional foipermitida resfriar em temperatura ambiente e tratada com água. A fase a-quosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas com-binadas foram secadas em MgSO4, e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia HPL para produzir 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-tiofen-3-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (61,3 mg, 0,089 mmol,51%).

iii) 5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-tiofen-3-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

Uma mistura de 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-tiofen-3-il-1-(2-trimetilsila-nil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona (61,3 mg, 0,089 mmol), fluoreto de tetra-n-butilamônio (1M de solução THF, 1,834 ml) e etilenodiamina (54,4 mg, 0,905mmol), foi aquecida a 70°C durante 48 horas. A mistura reacional foi permiti-da resfriar em temperatura ambiente e tratada com água. A fase aquosa foiextraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas em MgSO4, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia HPL para produzir 5-etil-7,7-dimetil-2-(6-tiofen-3-il-1H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (27,8 mg, 0,065mmol, 73%).MS: M = 426,2 (ESI-)

1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ (ppm) = 1,22 (t, 3H), 1,35 (s, 6H), 3,80 (m,2H), 7,04 e 7,74 (s, 1H, duas formas tautoméricas), 7,42 (d, 1H), 7,70 (m,3H), 7,89 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 12,96 (m, 1H), 13,58 (s, 1H)

De uma maneira análoga como descrito para o exemplo 4, osexemplos 5-23 seguintes foram preparados a partir de 2-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona e osácidos borônicos apropriados respectivamente ésteres de ácido borônico:<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>

De uma maneira análoga como descrito para o exemplo 4, osexemplos 24-30 seguintes foram preparados a partir de 2-(5-bromo-1H-indazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona e osacidos boronicos apropriados respectivamente esteres de acido boronico:

<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>Exemplo 31

5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-fenil-1 H-indazol-3-il)-57<liidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

i) 5-Etil-7J7-dimetil-2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-3-(2^

5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

Em uma solução de 2-[6-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-77-dimetil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (vide o exemplo 4i, 400 mg, 0,584 mmol) em DMF(2 ml) sob uma atmosfera de argônio, foram adicionados bis(pinacolato) di-boro (164,6 mg, 0,648 mmol), acetato de potássio (172 mg, 1,752 mmol) eaduto de diclorometano de cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) (23,8 mg, 0,029 mmol). Depois de aquecer a 75°C durante 14 horas, amistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente e purificadapor cromatografia em sílica-gel (acetato de etila) para produzir 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (413 mg, 0,564 mmol, 97%).

ii) 5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-feni 1-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-57-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

Em uma solução de 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (106,9 mg,0,146 mmol) em tolueno (2 ml) e metanol (0,3 ml) sob uma atmosfera de ar-gônio, foram adicionados bromo-benzeno (35,8 mg, 0,228 mmol), tetra-cis(trifenilfosfin)paládio (17 mg, 0,015 mmol) e solução de bicarbonato desódio aquosa saturada (400 μΙ). Depois de aquecer a 90°C durante 6,5 ho-ras, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente e tra-tada com água. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila.As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSC>4, e o solvente foievaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia HPL para produzir 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-fenil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (39,5 mg,0,058 mmols, 40%).

iii) 5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-fenil-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

Uma mistura de 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-fenil-1-(2-trimetilsilanil-

etoximetil)-1H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (39,5 mg, 0,058 mmol), fluoreto de tetra-n-butilamônio (1M de solução THF, 1,15 ml) e etilenodiamina (35 mg, 0,582mmol), foi aquecida a 70°C durante 48 horas. A mistura reacional foi permiti-da resfriar em temperatura ambiente e tratada com água. A fase aquosa foiextraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas em MgSO4, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia HPL para produzir 5-etil-7,7-dimetil-2-(6-fenil-1H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (27,8 mg, 0,065 mmol,73%).

De uma maneira análoga como descrito para o exemplo 31, osexemplos 32-34 seguintes foram preparados a partir de 2-[6-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona e dos brometos de arila

<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>

De uma maneira análoga como descrito para o exemplo 31, osexemplos 32-34 seguintes foram preparados a partir de 2-[5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona e dos brometos de arilaapropriados:

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Exemplo 37

5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-(1H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

i) 4-lodo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-pirazol

Uma solução de 4-iodo-1 H-pirazol (1000 mg, 5,104 mmols) emTHF (20 ml) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi tratada com terc-butóxido de sódio (1079 mg, 11,23 mmols). Depois de uma hora em tempe-ratura ambiente, (2-clorometóxi-etil)-trimetil-silano (2253 mg, 15,31 mmols)foi adicionado. Depois de 48 horas em temperatura ambiente, a mistura rea-cional foi tratada com água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila.

As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, e o solvente foievaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia HPL para produzir 4-iodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol (1050 mg, 3,24 mmols, 63%).

ii) 5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f)indol-6-ona

De uma maneira análoga como descrito para os exemplos 32 ii)e iii), 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona foi preparado a partir de 4-iodo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-pirazol e 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxa-borolan-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsietoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona.

MS: M = 412.3 (ESI+)

1H-RMN (400 MHz. DMSO): δ (ppm) = 1,21 (t, 3H), 1,34 (s, 6H), 3,79 (m,2H), 7,03 e 7,73 (s, 1H, duas formas tautoméricas), 7,1 (d, 1H), 7,59 (d, 1H),7,77 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,43 (d, 1H), 12,93 (s, 1H), 13,48 (s, 1H)

Exemplo 38

5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-feniletinil-1H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

i) 5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-feniletinil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

Uma mistura de 2-[6-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (150 mg, 0,219 mmol), etinil-benzeno (33,5 mg,0,328 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II) (8 mg, 0,011 mmol), iodetode cobre (I) (5 mg, 0,026 mmol) e dietilamina (426 mg, 600 μΙ, 5,82 mmols)sob uma atmosfera de argônio, foi aquecida a 60°C durante 6 horas. A mis-tura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente e tratada comágua. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fasesorgânicas combinadas foram secadas em MgS04, e o solvente foi evapora-do. O resíduo foi purificado por cromatografia HPL para produzir 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-feniletinil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (103,5 mg,0,146 mmol, 67%).

ii) 5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-feniletinil-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De uma maneira análoga como descrito para o exemplo 4 iii), 5-etil-7,7-dimetil-2-(6-feniletinil-1H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona foi preparado a partir de 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-feniletinil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-onaMS: M = 446,14 (ESI+)

1H-RMN (400 MHz. DMSO): δ (ppm) = 13,74 (m, 1H), 13,04 (m, 1H), 8,53(m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 e 7,47 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,38 e7,04 (s, 1H), 3,79 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,21 (t, 3H)Exemplo 39

5-Etil-7,7-dimetil-2-{6-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-1 H-indazol-3-il}-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

i) 5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3imidazo[4,5-f]indol-6-ona

Uma mistura de 2-[6-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (50 mg, 0,073 mmol), 1-nitro-3-vinil-benzeno (16,6mg, 0,111 mmol), acetato de paládio (II) (0,5 mg, 0,0022 mmol), tri-o-tolilfosfina (1,5 mg, 0,0049), trietilamina (14,9 mg, 20,5 μΙ, 0,147 mmol) eDMF (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio, foi aquecida a 140°C durante14 horas. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambientee tratada com água. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato deetila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, e o solven-te foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia HPL para produ-zir 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximf]indol-6-ona (21,5 mg, 0,0285 mmol, 39%).

ii) 5-Etil-7,7-dimetil-2-{6-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-1 H-indazol-3-il}-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De uma maneira análoga como descrito para o exemplo 4 iii), 5-etil-7,7-dimetil-2-{6-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-1H-indazol-3-il}-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, foi preparado a partir de 5-etil-7,7-dimetil-2-[6-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona.

MS: M = 493,30 (ESI+)

1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ (ppm) = 13,67 (m, 1H), 12,99 (m, 1H), 8,55 -8,45 (m, 2H), 8,14 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 3H), 7,69 e 7,45 (s,1H), 7,64 - 7,56 (d, 1H), 7,39 e 7,03 (s, 1H), 3,79 (m, 2H), 1,34 (m, 6H), 1,22 (m, 3H)

Claims

1. Composto, de acordo com a fórmula I,<formula>formula see original document page 56</formula>em queR1 é alquila;R2 e R3 são alquila;um dentre R4 e R5 é a) -X-heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmentesubstituída uma a três vezes por alquila, alquil-C(O)-, alcóxi, alquila fluorada,alcóxi fluorado, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino ou halogênio;b) -Y-fenila,em que a fenila é opcionalmente substituída uma a três ve-zes por alquila, alquil-C(O)-, carbóxi, alquil-NHC(O)-, alcóxi, alquila fluorada,alcóxi fluorado, ciano, hidróxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil-C(O)NH-, alquil-S(0)2NH-, halogênio, 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila ou 2,5-dioxa-hexan-1,6-diila;ou em que a fenila é substituída uma vez por fenila; ouc) -Z-cicloalquila;e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio;X é uma ligação simples ou -C^C-;Y é uma ligação simples, -CH=CH- ou -C^C-;Z é -CH=CH-;e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, em queum dentre R4 e R5 é a) -X-heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmentesubstituída uma a três vezes por alquila ou alcóxi;b) -Y-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituídauma a três vezes por alquila, alquil-C(O)-, alcóxi, alquila fluorada, nitro, dial-quilamino, halogênio ou 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila; ou em que a fenila ésubstituída uma vez por fenila; ouc) -Z-cicloalquila;e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio;X é uma ligação simples;Y é uma ligação simples, -CH=CH- ou -C^C-; eZ é -CH=CH-.

3. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 ou 2, em que um dentre R4 e R5 é -X-heteroarila, em que a heteroarila éopcionalmente substituída uma a três vezes por alquila ou alcóxi;e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio.

4. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 ou 2, em que um dentre R4 e R5 é -Y-fenila, em que a fenila é opcional-mente substituída uma a três vezes por alquila, alquil-C(O)-, alcóxi, alquilafluorada, nitro, dialquilamino, halogênio ou 2,4-dioxa-pentan-1,5-diila; ou emque a fenila é substituída uma vez por fenila;e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio.

5. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 ou 2, em queum dentre R4 e R5 é -Z-cicloalquila;e o outro dentre R4 e R5 é hidrogênio.

6. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, selecionado apartir do grupo que consiste em:5-Etil-7,7-dimetil-2-[5-(1 H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-(1 H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;5-Etil-7,7-dimetil-2-[5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/|indol-6-ona;5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-tiofen-3-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;-5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-piridin-3-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f] indol-6-ona;-5-Etil-2-[6-(6-metóxi-piridin-3-il)-1 /-/-indazol-3-il]-7,7-dimetil-5,7-diidro-3/-/-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;-5-Etil-77-dimetil-2-(6-piridin-4-il-1H-indazol-3-il)-57-diidro-3H-imidazflindol-6-ona;-5-Etil-77-dimetil-2-(6-tiofen-2-il-1H-indazol-3-il)-5J-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;-5-Etil-2-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-- imidazo[4,5-f]indol-6-ona; composto com ácido acético;-5-Etil-7,7-dimetil-2-(5-tiofen-3-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona; composto com ácido acético;-5-Etil-7,7-dimetil-2-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona; composto com ácido acético;- 5-Etil-7,7-dimetil-2-(5-piridin-3-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;-5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-pirimidin-5-il-1 H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;-5-Etil-77-dimetil-2-(6-piridin-2-il-1H-indazol-3-il)-57-diidro-3H-imidazo[4,5--f]indol-6-ona;-5-Etil-77-dimetil-2-(5-pirimidin-5-il-1H-indazol-3-il)-57-diidro-3H-imidazo[^f]indol-6-ona;-5-Etil-7,7-dimetil-2-(5-piridin-2-il-1 /-/-indazol-3-il)-5,7-diidro-3/-/-imidazo[4,5-flindol-6-ona;-5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;-2-[6-(4-Dimetilamino-fenil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;-2-[6-(4-Acetil-fenil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;Ácido 4-[3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3)5)6,7-tetraidro-imidazo[4,5-^indol-2-il)--1 /-/-indazol-6-il]-benzóico;2-(6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-indazol-3-il)-5-etil-77-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;2-[6-(3-Dimetilamino-fenil)-1H-indazol-3-^imidazo[4,5-/]indol-6-ona;5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-(3-nitro-fenil)-1/-/-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;2-[5-(4-Dimetilamino-fenil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-77-dimetil-57-diidro-^imidazo[4,5-flindol-6-ona;2-[5-(3-Dimetilamino-fenil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-77-dimetil-57-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1 H-indazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona; composto com ácido acético;5-Etil-77-dimetil-2-(6-fenil-1H-indazol-3-il)-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;2-[6-(3,5-Dimetóxi-fenil)-1 H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;5-Etil-7,7-dimetil-2-[6-((E)-estiril)-1 H-indazol-3-il]-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/] indol-6-ona;5-Etil-2-{6-[(E)-2-(4-flúor-fenil)-vinil]-1 /-/-indazol-3-il}-7,7-dimetil-5,7-diidro-3/-/-imidazo[4,5-^indol-6-ona;2-[6-((E)-2-Bifenil-4-il-vinil)-1 /-/-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3/-/-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;5-Etil-2-{6-[(E)-2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-1H-indazol-3-il}-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona;5-Etil-7,7-dimetil-2-{6-[(E)-2-(4-triflúormetil-fenil)-vinil]-1 /-/-indazol-3-il}-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;2-{6-[(E)-2-(4-Cloro-fenil)-vinil]-1H-indazol-3-il}-5-etil-7I7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona;5-Etil-2-{6-[(E)-2-(3-flúor-fenil)-vinil]-1 H-indazol-3-il}-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona; e5-Etil-7,7-dimetil-2-{6-[(E)-2-(3-nitro-fenil)-vinil]-1 H-indazol-3-il}-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-flindol-6-ona; composto com ácido acético;-5-Etil-7,7-dimetil-2-(6-feniletinil-1 /-/-indazol-3-il)-5,7-diidro-3/-/-imidazo[4,5-f]indol-6-ona; e-2-[6-((E)-2-Cicloexil-vinil)-1H-indazol-3-il]-5-etil-7,7-dimetil-5,7-diidro-3H-imidazo[4,5-/]indol-6-ona.

7. Processo, para a preparação dos compostos da fórmula I pora) reação de um composto da fórmula V,<formula>formula see original document page 60</formula>fórmula V,em que R1, R2 e R3 têm a determinada significação acima para a fórmula Ina reivindicação 1, um dentre Fg4 e Fg5 representa um grupo funcional sele-cionado a partir de bromo, iodo, ácidos borônicos ou ésteres de ácido borô-nico e o outro dentre Fg4 e Fg5 é hidrogênio,com um composto da fórmula Vla ou Vlb,R4-G ou R5-Gfórmula Vlafórmula Vlb,em que e R5 de R4 têm a determinada significação acima para a fórmula I nareivindicação 1, e G representa um grupo funcional selecionado a partir dogrupo que consiste em: hidrogênio, bromo, iodo, ácidos borônicos e ésteresde ácido borônico,com a condição que se G for bromo ou iodo, Fg4 ou Fg5 seja ácido borônicoou um éster de ácido borônico, e se G for hidrogênio, ácido borônico ou uméster de ácido borônico, Fg4 ou Fg5 seja bromo ou iodo,para produzir os compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 60</formula>fórmula I,em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm a determinada significação acima para afórmula I na reivindicação 1,b) isolamento dos compostos de fórmula I; ec) se desejado, conversão dos compostos de fórmula I em seus sais farma-ceuticamente aceitáveis.

8. Composição farmacêutica, contendo um ou mais compostoscomo definido nas reivindicações 1 a 6, juntos com excipientes farmaceuti-camente aceitáveis.

9. Composição farmacêutica, contendo um ou mais compostosde acordo com reivindicações 1 a 6, como ingredientes ativos juntos comadjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, para a inibição de crescimento detumor.

10. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 6,para a fabricação de medicamentos correspondentes para a inibição decrescimento de tumor.

11. Uso,de um composto como definido nas reivindicações 1 a 6,para a inibição de crescimento de tumor.