ES2223614T3

ES2223614T3 - Derivados der imidazo-piridinio como ligandos de los receptores gaba.

Info

Publication number: ES2223614T3
Application number: ES00977693T
Authority: ES
Inventors: James Michael Crawforth; Simon Charles Goodacre; David James Hallett; Timothy Harrison; Andrew Pate Owens; Michael Rowley; Martin Richard Teall
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1999-11-23
Filing date: 2000-11-22
Publication date: 2005-03-01
Anticipated expiration: 2020-11-22
Also published as: US6872731B2; WO2001038326A2; AU780081B2; DE60012044T2; GB9927687D0; EP1235827A2; US20020188000A1; EP1235827B1; WO2001038326A3; DE60012044D1; ATE270672T1; JP2003514907A; AU1533101A; CA2392327A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I, o una sal adecuada para lo mismo **(Fórmula)** en la que Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o una unión -NH Z representa arilo o heteroarilo, cualquiera de estos grupos puede estar sustituido de forma opcional por uno o más sustituyentes, seleccionados entre halógeno, carboxamido, ciano, nitro, amino, formilo, alcoxicarbonilo C2-6 y -CRa=NORbR1 representa alquilo C1-66, haloalquilo C1-6, dihaloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroarilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, o -CRa=NORa; Ra representa hidrógeno o alquilo C1-6; y Rb representa hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, o dialquilamino(C1-6)alquilo C1-6; el grupo arilo que se menciona más arriba se selecciona entre fenilo y naftilo; y los grupos heteroarilo que se mencionan más arriba se seleccionan entre piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

Description

Derivados de imidazo-piridinio como ligandos de los receptores GABA.

La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazo-piridinio sustituidos, y a su uso en terapia. De manera más particular, esta invención concierne análogos de imidazo[1,2-\alpha] piridina que están sustituidos en la posición 3 con un anillo fenílico sustituido. Estos compuestos son ligandos de los receptores GABA_{A}, y por tanto son útiles en la terapia de estados mentales insanos.

Los receptores del principal neurotransmisor inhibitorio, el ácido gamma-amino butírico (GABA) se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA_{A}, que son miembros de la superfamilia de los canales de iones con puertas controladas por ligados; y (2), receptores GABA_{B}, que pueden ser miembros de la superfamilia de receptores enlazados con proteína-G. Desde que se clonó el primer ADNc que codificaba las subunidades individuales del receptor GABA_{A}, el número de miembros conocidos de la familia de los mamíferos ha crecido para incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro subunidades \beta, tres subunidades \gamma, una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.

Aunque el conocimiento de la diversidad de la familia genética de receptores GABA_{A} represente un gigantesco paso adelante en nuestro conocimiento de estos canales de iones con puertas controladas por ligados, la comprensión total de la extensión de la diversidad de subtipos sigue estando en un estado inicial. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma constituyen el requisito mínimo para conformar un receptor GABA_{A} completamente funcional, expresado por transfectación no estacionaria de ADNc en células. Como se ha indicado anteriormente, las subunidades \delta, \varepsilon y \rho también existen, pero están presentes únicamente en una pequeña parte de las poblaciones del receptor GABA_{A}.

Los estudios del tamaño del receptor y la visualización mediante microscopia electrónica concluyen que, de manera semejante a otros miembros de la superfamilia de los canales de iones con puertas controladas por ligados, el receptor GABA_{A} existe en forma pentámera. La selección de al menos una subunidad \alpha, una \beta y una \gamma de un repertorio de diecisiete permite la posible existencia de más de 10.000 combinaciones de subunidades pentámeras. Más aun, este cálculo pasa por alto las permutaciones adicionales que serían posibles si la disposición de las subunidades alrededor del canal del ion no tuviera restricciones (es decir, podría haber 120 posible variantes para un receptor compuesto por cinco subunidades diferentes).

Entre los subtipos de conjuntos del receptor que existen se encuentran, entre muchas otras, \alpha1\beta2\gamma2, \alpha1\beta\gamma1, \alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta2\gamma2/3, \alpha4\beta\delta, \alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2 y \alpha6\beta\delta. Los subtipos de conjuntos que contengan una subunidad \alpha1 están presenten en la mayor parte de las áreas del cerebro, y se cree que forman más del 40% de los receptores GABA_{A} en la rata. Los subtipos de conjuntos que contengan una subunidad \alpha2 y \alpha3 están presenten en aproximadamente una 25%, y del 17% de los receptores GABA_{A} en la rata. Los subtipos de conjuntos que contengan una subunidad \alpha5 están presentes en el hipocampo y en el córtex, y se cree que forman más del 4% de los receptores GABA_{A} en la
rata.

Una propiedad característica de todos los receptores GABA_{A} conocidos es la presencia de un número de emplazamientos moduladores, uno de los cuales es el emplazamiento de enlace de benzodiazepina (BZ). El emplazamiento de enlace BZ es el emplazamiento modulador de GABA_{A} más explorado, y es el emplazamiento a través del cual los fármacos ansiolíticos tales como diacepam y temazepam ejercen su efecto. Antes de la clonación de la familia genética de los receptores GABA_{A}, el emplazamiento de enlace de benzodiazepina se subdividió históricamente en dos subtipos, BZ1 y BZ2, sobre la base de los estudios de enlace con radioligandos. El subtipo BZ1 se ha demostrado que es farmacológicamente equivalente al receptor GABA_{A}, comprendiendo la subunidad \alpha1 combinada con una unidad \beta y una subunidad \gamma2. Este es el subtipo de receptor GABA_{A}, más abundante, y se cree que representa casi la mitad de todos los receptores GABA_{A} del cerebro.

Las otras dos poblaciones importantes son los subtipos \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3. En conjunto, estos constituyen aproximadamente un 35% adicional del repertorio total de receptores GABA_{A}. Farmacológicamente, esta combinación parece ser equivalente al subtipo BZ2, tal como se había definido anteriormente por enlace con radioligandos, aunque el subtipo BZ2 puede también incluir ciertos subtipos con configuraciones que contengan \alpha5. El papel fisiológico de estos subtipos no ha estado claro hasta la fecha, puesto que no se conocían agonistas o antagonistas lo suficientemente selectivos.

Se cree en la actualidad que los agentes que actúan como agonistas BZ en las unidades \alpha1\beta\gamma2, \alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 poseen propiedades ansiolíticas deseables. Los compuestos que son moduladores del emplazamiento de enlace de benzodiazepina del receptor GABA_{A} que actúan como agonistas BZ se denominan a partir de ahora en la presente invención como "agonistas del receptor GABA_{A}". Los agonistas del receptor GABA_{A} \alpha1-selectivos alpidem y zolpidem se prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, sugiriendo que al menos parte de la sedación asociada con fármacos ansiolíticos conocidos que actúan en el emplazamiento de enlace de BZ1 se media a través de los receptores GABA_{A} que contengan la subunidad \alpha1. De acuerdo con ello, se considera que los agonistas del receptor GABA_{A} que interactúan de manera más favorable con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con \alpha1 serán efectivos en el tratamiento de la ansiedad con una propensión reducida a causar sedación. Igualmente, los agentes que son antagonistas o agonistas en \alpha1 pueden emplearse para invertir la sedación o la hipnosis causada por los agonistas \alpha1.

Los Documentos WO99/37647 y WO99/37648 describen derivados de triazolo-piridazina y su uso como ligando de los receptores GABA_{A}.

Los compuestos de la presente invención, que son ligandos selectivos de los receptores GABA_{A}, se usan por tanto para el tratamiento y/o prevención de una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Entre dichos trastornos se incluyen trastornos de ansiedad, tales como trastornos del pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, animales y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del estrés incluyendo estrés postraumático y estrés agudo, y trastornos de la ansiedad generalizada o inducida por sustancias; neurosis; convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo trastorno depresivo mayor de episodio único o recurrente, trastornos distímicos, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II, y trastornos ciclotímicos; trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia; neurodegeneración tras isquemia cerebral; trastorno de déficit de atención por hiperactividad; y trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo, en sujetos que padecen los efectos del jet lag o del trabajo por turnos.

Otros trastornos para los cuales los ligandos selectivos del receptor GABA_{A} pueden ser beneficiosos incluyen dolor y propiocepción; vómito incluyendo vómito anticipatorio, retardado y agudo, en particular el vómito inducido por quimioterapia o radiación, así como nausea postoperatoria y vómito; trastornos alimentarios entre los que se incluyen la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmo muscular o espasmosidad, por ejemplo, en pacientes parapléjicos; y pérdida de oído. Los ligandos selectivos de los receptores GABA_{A} pueden ser también efectivos como pre-medicación previa a la anestesia o procedimientos menores, tales como endoscopia, incluyendo endoscopia gástrica.

La presente invención proporciona una clase de derivados de imidazo-piridina que poseen propiedades enlazantes deseables para diferentes subtipos de receptor GABA_{A}. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen buena afinidad como ligandos de las subunidades \alpha2 y/o \alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Los compuestos de esta invención pueden interactuar de forma más favorable con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1. De manera deseable, los compuestos de la invención exhibirán selectividad funcional en términos de una efectividad selectiva para las subunidades \alpha2 y/o \alpha3, relativa a la subunidad \alpha1.

Los compuestos de la presente invención son ligandos del receptor GABA_{A} con una afinidad de enlace (K_{i}) para las subunidades \alpha2 y \alpha3, tal como se determina en el ensayo que se describe más adelante en el presente documento, de 200 nM o menos, típicamente de 100 nM o menos, y de forma ideal de 20 nM o menos. Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden poseer una afinidad selectiva de al menos dos veces, de forma deseable de al menos 5 veces y de forma ventajosa de al menos 10 veces, para las subunidades \alpha2 y \alpha3, relativa a la subunidad \alpha1. Sin embargo, los compuestos que no son selectivos en términos de su afinidad de enlace para las subunidades \alpha2 y \alpha3, relativa a la subunidad \alpha1, también se contienen en el alcance de la presente invención; dichos compuestos exhibirán de forma deseable selectividad funcional en términos de eficacia selectiva para las subunidades \alpha2 y \alpha3, relativa a la subunidad \alpha1.

La presente invención proporciona un compuesto de formula I, o una sal adecuada para lo mismo:

1

en la que

Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o una unión -NH-;

Z representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido de manera opcional;

R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b}, -NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b}; y

R^{a} y R^{b} representan de manera independiente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico.

El grupo arilo o heteroarilo Z en los compuestos de formula I anterior puede estar no sustituido, o estar sustituido por uno o más sustituyentes. Típicamente, el grupo Z estará no sustituido, o sustituido por uno o dos sustituyentes. De manera adecuada, el grupo Z estará no sustituido, o monosustituido. Entre los sustituyentes del grupo Z se incluyen halógeno, ciano, nitro, amino, formilo, alcoxicarbonilo C_{2-6} y -CR^{a}=NOR^{b}. De manera adicional, el grupo Z puede estar sustituido por carboxamida.

Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención se incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, estar formadas por mezcla de una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención contienen una fracción ácida, entre las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas para lo mismo se incluyen sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.

El término "hidrocarburo" tal como se usa en el presente documento incluye grupos de cadena lineal, ramificados y cíclicos que contengan hasta 18 átomos de carbono, de manera adecuada hasta 15 átomos de carbono, y de manera conveniente hasta 12 átomos de carbono. Entre los grupos de hidrocarburos adecuados se incluyen alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7}) alquilo(C_{1-6}), indanilo, arilo y aril(C_{1-6})alquilo.

La expresión "grupo heterocíclico", tal como se usa en el presente documento, incluye grupos cíclicos que contengan hasta 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo preferiblemente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El grupo heterocíclico de manera adecuada contiene hasta 15 átomos de carbono y de manera conveniente hasta 12 átomos de carbono, y se enlaza de forma preferible a través del carbono. Entre los ejemplos de grupos heterocíclicos se incluyen grupos heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo (C_{1-6}), heteroarilo y heteroaril(C_{1-6})alquilo.

Entre los grupos alquilo adecuados se incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que contengan entre 1 y 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos típicos se incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificada. Grupos alquilo concretos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo y 2,2-dimetilpropilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi C_{1-6}", "alquilamino C_{1-6}" y "alquilsulfonilo C_{1-6}" se construyen de forma adecuada.

Entre los grupos alquenilo adecuados se incluyen grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada que contengan entre 2 y 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos típicos se incluyen grupos vinilo, alilo y dimetilalilo.

Entre los grupos alquinilo adecuados se incluyen grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que contengan entre 2 y 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos típicos se incluyen grupos etinilo y propargilo.

Entre los grupos cicloalquilo adecuados se incluyen grupos que contengan entre 3 y 7 átomos de carbono. Son grupos cicloalquilo concretos ciclopropilo y ciclohexilo.

Entre los ejemplos típicos de grupos cicloalquil(C_{3-7}) alquilo(C_{1-6}) se incluyen ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.

Entre los grupos indanilo concretos se incluyen indan-1-il y indan-2-il.

Entre los grupos arilo concretos se incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.

Entre los grupos concretos aril(C_{1-6})alquilo se incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.

Entre los grupos heterocicloalquilo adecuados se incluyen grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

Entre los grupos heteroarilo adecuados se incluyen grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

La expresión "heteroaril(C_{1-6})alquilo" tal como se usa en el presente documento incluye furilmetilo, furiletilo, tienilmetil, tieniletilo, oxazolilmetil, oxazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxadiazolilmetiol, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinoliniometilo y isoquinolinilmetilo.

Los grupos hidrocarburo y heterocíclicos pueden a su vez de manera opcional estar sustituidos por uno o más grupos que se seleccionan entre alquilo C_{1-6}, adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi C_{1-6} alcoxi, ariloxi, ceto, alquilenodioxi C_{2-6}, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo(C_{2-6}) alquilo(C_{1-6}), alquilcarboniloxi C_{2-6}, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilcarbonilo C_{2-6}, arilocarbonilo, alquiltio C_{1-6}, alquilosulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilsulfonilo C_{1-6}, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{z}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{z}NR^{v}R^{w}, donde R^{v} y R^{w} representan de manera independiente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o aril(C_{1-6})alquilo.

El término "halógeno" tal como se usa en el presente documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente flúor o cloro.

Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tengan al menos un centro asimétrico, pueden existir en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención posean dos o más centros asimétricos, pueden además existir como diastereoisómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas adecuadas para lo mismo en cualquier proporción entran en el alcance de la presente invención.

En una forma de realización preferida, Y representa un enlace químico.

En otra forma de realización, Y representa un átomo de oxígeno.

En una forma de realización adicional, Y representa una unión -NH-.

Entre los valores representativos del sustituyente Z se incluyen fenilo, piridinilo, tienilo y tiazolilo, cualquiera de estos grupos puede estar sustituido de manera opcional. En una forma de realización favorecida, Z representa de manera opcional un grupo fenilo sustituido, en concreto fenilo monosustituido.

Entre los ejemplos de sustituyentes típicos del grupo Z se incluyen cloro, metoxi, trifluorometilo, carboxamida, ciano, nitro, amino, formilo, metoxicarbonilo y -CH=NOH. Entre los ejemplos de sustituyentes concretos del grupo Z se incluyen cloro, carboxamida, ciano, nitro, amino, formilo, metoxicarbonilo y -CH=NOH. Entre los ejemplos de sustituyentes específicos del grupo Z se incluyen cloro, ciano, nitro, amino, formilo, metoxicarbonilo y-CH=NOH, especialmente ciano.

Entre los ejemplos específicos de Z se incluyen cianofenilo, nitrofenilo, piridinilo, (amino)(cloro)piridinilo, carboxamida-tienilo, ciano-tienilo, formil-tienilo, metoxicarbonilo-tienilo, tienilo-CH=NOH y tiazolilo.

Entre los ejemplos de Z se incluyen nitrofenilo, piridinil, (amino)(cloro)piridinilo, ciano-tienilo, formilo-tienilo, metoxicarbonilo-tienilo, tienil-CH=NOH y tiazolilo.

En una forma de realización favorecida, Z representa cianofenilo, especialmente 2-cianofenilo.

Un ejemplo concreto de Z es piridinilo. Otro ejemplo concreto de Z es ciano-tienilo, especialmente 2-cianotien-3-il.

Típicamente, R^{1} representa hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometil,-OR^{a}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a} o -CR^{a}=NOR^{b}.

De manera adecuada, R^{1} representa hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno,-OR^{a},-COR^{a},-CO_{2}R^{a} o -CR^{a}=
NOR^{b}.

Entre los ejemplos de R^{a} se incluyen hidrógeno y alquilo C_{1-6}. De manera adecuada, R^{a} representa hidrógeno o metil.

Entre los ejemplos de R^{b} se incluyen hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo (C_{1-6}) y dialquiloamino (C_{1-6}) alquilo (C_{1-6}). De manera adecuada, R^{b} representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Ejemplos concretos de R^{b} incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo.

Entre los valores representativos de R^{1} se incluyen alquilo C_{1-6}, haloalquilo(C_{1-6}), díhaloalquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), heteroarilo, halógeno, ciano, trifluorometil, alcoxi(C_{1-6}), formilo, alquilocarbonilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{2-6}) y -CR^{a}=NOR^{b}, donde R^{a} y R^{b} se han definido con anterioridad.

Entre los valores ilustrativos de R^{1} se incluyen alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo(C_{1-6}), heteroarilo, halógeno, alcoxi (C_{1-6}), formilo, alquilocarbonilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo C_{2-6} y -CR^{a}=NOR^{b}, donde R^{a} y R^{b} se han definido con anterioridad.

Entre los valores particulares de R^{1} se incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, furilo, cloro, ciano, metoxi, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, donde R^{2} representa hidrógeno o metilo, y R^{3} representa hidrógeno, hidroxietilo o dimetiIaminoetilo.

\newpage

Entre los valores específicos de R^{1} se incluyen metilo, hidroximetilo. hidroxietilo, furilo, cloro, metoxi, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, donde R^{2} y R^{2}se han definido con anterioridad.

Entre los valores particulares de R^{1} se incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo y hidroximetilo. En una forma de realización, R^{1} es alquilo C_{1-6}, especialmente metilo.

Una subclase concreta de compuestos de acuerdo con la invención se representa mediante los compuestos de formula IIA, y sales adecuadas para lo mismo

2

en la que

Z se define con referencia a la formula 1 anterior;

R^{11} representa alquilo C_{1-6}, haloalquilo (C_{1-6}), dihaloalquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), heteroarilo, halógeno, ciano, trifluorometil, alcoxi C_{1-6}, formilo, alquilocarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6} o -CR^{4}=NOR^{5};

R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y

R^{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo (C_{1-6}) o dialquiloamin(C_{1-6}) alquilo(C_{1-6}).

En una forma de realización de los compuestos de formula IIA anterior, Z representa de manera opcional un grupo arilo sustituido.

En otra forma de realización de los compuestos de formula IIA anterior, Z representa de manera opcional un grupo heteroarilo sustituido.

Típicamente, R^{11} representa alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), heteroarilo, halógeno, alcoxi(C_{1-6}), formilo, alquilocarbonilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{2-6}) o -CR^{4}=NOR^{5}, donde R^{4} y R^{5} se han definido con anterioridad.

De manera adecuada, R^{4} representa hidrógeno o metilo

De manera adecuada, R^{5} representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Entre los ejemplos concretos de R^{5} se incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dihidroroetilaminoetilo.

Donde R^{11} representa heteroarilo, este grupo es de manera adecuada furilo.

Entre los valores ilustrativos de R^{11} se incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, furilo, cloro, ciano, metoxi, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, donde R^{2} y R^{3} se han definido con anterioridad.

Entre los valores particulares de R^{11} se incluyen metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, furilo, cloro, metoxi, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, donde R^{2} y R^{3} se han definido con anterioridad.

Entre los valores específicos de R^{11} se incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo y hidroximetilo.

Un subconjunto representativo de los compuestos de formula IIA anterior se representa mediante los compuestos de formula IIB, y sus sales adecuadas para lo mismo:

3

en la que Z se define con referencia a la formula I anterior.

En una forma de realización de los compuestos de la formula IIB anterior, Z representa de manera opcional un grupo arilo sustituido.

En otra forma de realización de los compuestos de formula IIB anterior, Z representa de manera opcional un grupo heteroarilo sustituido.

Otro subconjunto representativo de los compuestos de formula IIA anterior se representa mediante los compuestos de formula IIC, y sus sales adecuadas para lo mismo:

4

en la que R^{11} se define con referencia a la formula IIA anterior.

Un subconjunto adicional representativo de los compuestos de formula IIA anterior se representa mediante los compuestos de formula IID, y sus sales adecuadas para lo mismo:

5

en la que R^{11} se define con referencia a la formula IIA anterior.

Un subconjunto adicional representativo de los compuestos de formula IIA anterior se representa mediante los compuestos de formula IIE, y sus sales adecuadas para lo mismo:

6

en la que R^{11} se define con referencia a y formula IIA anterior.

Entre los compuestos específicos que están dentro del alcance de la presente invención se incluyen:

3-[3-(7-metil imidazol[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenilo]tiofeno-2-carbonitrilo;

3-[3-(7-metil imidazol[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carboxialdehido;

éster metílico del ácido 3-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carboxílico;

oxima del 5-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenilo]tiofeno-2-carboxialdehido;

7-metiI-3-[3-(tiazol-4-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha)piridina;

7-metil-3-[3-(tiazol-2-il)fenilo]imidazo [1,2-\alpha]piridina;

7-metil-3-[3-(piridin-4-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridina;

6-cloro-4-[3-(7-metilimidazol[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]piridin-3-ilamina;

7-metil-3-[3-(piridin-2-iloxi)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridina;

N-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]-N-(2-nitrofenilo)amina;

éster metílico del ácido [3-(piridin-3-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxílico

3-[3-(piridin-3-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il metanol;

3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxialdehido;

oxima del 3-[3-(piridin-3-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxialdehido;

oxima del 3-[3-(piridin-3-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxialdehido O-(2-hidroxi tio);

oxima del 3-[3-(piridin-3-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxialdehido O-(2-dimetilaminoetilo;

1-[3-(3-(piridin-3-il)fenilo)imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]etanol;

1-[3-(3-(piridin-3-il)fenilo)imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]etanona;

oxima del 1-[3-(3-(piridin-3-il)fenilo)imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]etanona;

7-cloro-3-[3-(piridin-3-il)fenil] imidazo[1,2-\alpha]piridina;

7-(furan-3-il)-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina;

7-metoxi-3-[3-(piridin-3-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridina;

3'-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenilo-2-carbonitrilo;

3-[3-(7-metilimidazo [1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil] tiofeno-2-carboxamida;

éster metílico del ácido 3-[3-(2-cianotien-3-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxílico;

3-[3-(7-formilimidazo [1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil] tiofeno-2-carbonitrilo;

3-[3-(7-hidroxiiminometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)feni]tiofeno-2-carbonitrilo;

3-[3-(7-(2-hidroxietoxi)iminometilimidazol[1,2-\alpha]piridin-3-ilo)fenil]tiofeno-2-carbonitrilo;

3-[3-(7-(2-dimetilaminoetoxi)iminometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenilo]tiofeno-2-carbonitrilo;

3'-(7-formiloimidazo [1,2-\alpha]piridin-3-y 1) bifenilo-2-carbonitrilo;

3'-(7-hidroxiiminometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenilo-2-carbonitrilo;

3'-(7-difluorometilimidazo [1,2-\alpha]piridin-3-il) bifenil-2-carbonitrilo;

3'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il) bifenilo-2-carbonitrilo;

3'-(7-fluorometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

y sales de los anteriores adecuadas para lo mismo.

También se proporciona mediante la siguiente invención un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad, que comprende la administración a un paciente necesitado de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal adecuada para lo mismo.

Se proporciona además mediante la siguiente invención un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de convulsiones, (por ejemplo, en un paciente que padece epilepsia, o una enfermedad relacionada) que comprende la administración a un paciente necesitado de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal adecuada para lo mismo.

La constante de afinidad de enlace de los ligandos (K_{i}) de los compuestos de la presente invención respecto de la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano es conveniente, tal como se determina en el ensayo que se describe más adelante en el presente documento. La constante de afinidad de enlace de los compuestos de la invención respecto de la subunidad \alpha3 (Ki) es idealmente de 50 nM o menos, preferiblemente 10 nM o menor, y de manera más preferible 5 nM o menos.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención producirán, de forma ideal, al menos un 40%, de forma preferible al menos un 50% y de forma más preferible al menos un 60% de potenciación de la respuesta EC_{20} del GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas estables que expresan la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Más aún, los compuestos de la invención producirán, de forma ideal, al menos un 30%, de forma preferible al menos un 20% y de forma más preferible al menos un 10% de potenciación de la respuesta EC_{20} del GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas estables que expresan la subunidad \alpha1 del receptor GABA_{A} humano.

La potenciación de la respuesta EC_{20} del GABA en líneas celulares transfectadas estables que expresan las subunidades \alpha3 y \alpha1 del receptor GABA_{A} humano se puede medir de forma conveniente mediante procedimientos análogos al protocolo que se describe en Wafford y col., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. El procedimiento se llevará a cabo de forma adecuada usando células eucariotas transfectadas estables, típicamente células transfectadas estables de fibroblasto de ratón Ltk.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran actividad ansiolítica, tal como puede demostrarse mediante una respuesta positiva en la prueba del laberinto elevado y supresión condicionada de beber (cf, Dawson y col., Physiopharmacology, 1995, 121, 107-117). Más aún, los compuestos de la invención son esencialmente no sedativos, tal como puede confirmarse mediante un resultado apropiado obtenido a partir del ensato de sensibilidad de la respuesta (tensar la cadena) (cf Bayley y col., J. Psycopharmacol., 10, 206-213).

Los compuestos de acuerdo con la presente invención también pueden presentar actividad anticonvulsiva. Esto puede demostrarse mediante la capacidad de bloquear crisis inducidas por pentilentetrazol en ratas y ratones, siguiendo un protocolo análogo al que se describe en Bristow y col., en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.

Con el fin de excitar sus efectos sobre el comportamiento, los compuestos de la invención podrán penetrar en el cerebro, de manera ideal; en otras palabras, estos compuestos serán capaces de atravesar la denominada "barrera hematoencefálica". De manera preferible, los compuestos de la invención serán capaces de ejercer su acción benéfica terapéutica tras administración por vía oral.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. De manera preferible, estas composiciones están en forma de unidosis tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, sprays líquidos o sólidos medidos, gotas, ampollas, dispositivos auto inyectores o supositorios; para administración parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para fabricación de pastillas tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición sólida preformulada que contengan una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada para lo mismo. Cuando se ha ce referencia a que la estas composiciones preformuladas son homogéneas se entiende que el ingrediente activo esta disperso prácticamente en toda la composición de forma que la composición puede subdividirse con facilidad en unidades de dosificación igualmente efectivas, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Estas composiciones sólidas preformuladas se subdividen a continuación en forma de unidosis del tipo anteriormente descrito que contengan entre 0,1 y 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria típica contienen entre 1 y 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 kg del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición puede recubrirse o componerse de alguna forma que puede sacar partido de un acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede contener un componente interno de dosificación y un componente externo de dosificación, este último en la forma de una envuelta sobre el anterior. Los componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno, o retardar su liberación. Pueden emplearse diferentes materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, entre estos materiales se incluyen ácidos polimétricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol de cetilo y acetato de celulosa.

Las formas líquidas de las composiciones nuevas de la presente invención pueden incorporarse para administración oral o mediante inyección, e incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados de manera adecuada, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Entre los agentes dispersantes o suspensores adecuados para suspensiones acuosas se incluyen gomas naturales y sintéticas tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetil celulosa sódica metil celulosa, polivinil pirrolidona o gelatina.

En el tratamiento de ansiedad, una dosificación adecuada es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, preferiblemente aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día y de manera especial aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y represente un enlace químico pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:

7

en las que Z y R^{1} son como se han definido anteriormente, L^{1} representa un grupo saliente adecuado y M^{1} representa una fracción de ácido borónico -B(OH)_{2} o un éster cíclico adecuado para lo mismo formado a partir de un diol orgánico, por ejemplo, pinacol; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L^{1} es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo, bromo.

El catalizador de metal de transición para uso en la reacción entre los compuestos III y IV es, de manera adecuada, tetrakis(trifenil fosfina)-paladio(0). La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente inerte tal como 1,2-dimetoxietano.

En otro procedimiento, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y represente un átomo de oxígeno pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV como el que se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula V:

8

en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente.

La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en condiciones básicas, por ejemplo, usando hidruro de sodio en un solvente tal como N,N-dimetil formamida, normalmente a una temperatura elevada que puede estar comprendida en la región de 120ºC.

En un procedimiento adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Y represente un enlace -NH- pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV como el que se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula VI:

9

en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente.

En relación con la reacción entre los compuestos IV y VI, el grupo saliente L^{1} en el compuesto de fórmula IV puede representar de manera adecuada flúor.

La reacción entre los compuestos IV y VI se lleva a cabo de manera conveniente calentando los reactivos, típicamente a una temperatura en la región de los 120ºC, en un solvente como N,N-dimetilformamida.

Cuando M^{1} en los intermedios de fórmula III anterior representa un éster cíclico de una fracción de ácido borónico -B(OH)_{2} formada con pinacol, el componente relevante III puede prepararse haciendo reaccionar bis(pinacolato)-diboro con un compuesto de fórmula VII:

10

en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente y L^{2} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L^{2} es típicamente trifluorometanosulfoniloxi.

El catalizador de metal de transición para usar en la reacción entre bis(pinacolo)diboro y el compuesto VII es de forma adecuada dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II). La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura elevada en un solvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y acetato de potasio.

Cuando L^{2} en los intermedios de formula VII anterior representa trifluorometanosulfoniloxi, el compuesto relevante VII puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V como el que se ha definido con ácido trifluorometanosulfónico anhidro, típicamente en presencia de piridina.

Los intermedios de fórmula V anterior pueden preparase de manera adecuada a partir de un precursor de formula VIII con el sustituto metoxi adecuado:

11

en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente; por tratamiento con bromuro de hidrógeno, típicamente en ácido acético a reflujo.

Los intermedios de formulas VI y VII anteriores pueden prepararse haciendo reacción un compuesto de formula IX con el compuesto apropiado de fórmula X:

12

en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente, X representa un amino o metoxi y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L^{3} es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo, bromo.

El catalizador de metal de transición para uso en la reacción entre los compuestos IX y X es, de manera adecuada, tetrakis(trifenil fosfina)-paladio(0). La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente inerte tal como 1,2-dimetoxietano, de manera ventajosa en presencia de una base como carbonato de sodio.

En otro procedimiento adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula XI:

13

en la que Y y Z son como se han definido anteriormente, y M^{2} representa Sn(Alc)_{3} en la que Alc representa un alquilo C_{1-6}, típicamente n-butilo o una fracción de ácido borónico -B(OH)_{2} o un éster cíclico adecuado para lo mismo formado a partir de un diol orgánico, por ejemplo, pinacol; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El catalizador de metal de transición para uso en la reacción entre los compuestos IX y XI es, de manera adecuada, tetrakis(trifenil fosfina)-paladio(0). Cuando M^{2} represente Sn(Alc)_{3}, la reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, típicamente en presencia de cloruro de litio y yoduro de cobre. Cuando M^{2} representa una fracción de ácido borónico o un éster cíclico adecuado para lo mismo formado a partir de un diol orgánico, por ejemplo, pinacol; la reacción se lleva a cabo de forma conveniente a temperatura elevada, por ejemplo en la región de 80ºC, en un solvente como 1,2-dimetoxietano o N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de carbonato de sodio o fosfato de potasio.

Cuando L^{3} en los intermedios de fórmula IX anterior representa bromo, este compuesto puede prepararse a partir de la bromación del correspondiente compuesto de fórmula XII:

14

en la R^{1} es como se ha definido anteriormente; típicamente por tratamiento con bromo en metanol, en presencia de acetato de sodio y de forma opcional también bromuro de potasio.

Los intermedio de fórmula XII pueden prepararse haciendo reaccionar cloroacetaldehido con el compuesto requerido de formula XIII.

15

en la R^{1} es como se ha definido anteriormente.

La reacción se lleva a cabo de manera conveniente calentando los reactivos en condiciones básicas con un disolvente adecuado, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio en un alcanol bajo tal como metanol o etanol a la temperatura de reflujo del solvente.

En otro procedimiento adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que R^{1} representa una fracción de arilo o heteroarilo pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV:

16

\vskip1.000000\baselineskip

en las que Y y Z son como se han definido anteriormente, R^{1a} representa una fracción de arilo o heteroarilo y L^{4} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L^{4} es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro.

El catalizador de metal de transición para uso en la reacción entre los compuestos XIV y XV es, de manera adecuada, tris(dibencillidenacetona fosfina)-paladio(0), en cuyo caso la reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente inerte tal como 1,4-dioxano, normalmente en presencia de tri-tert-butilfosfina y carbonato de cesio.

Cuando L^{4} en los compuestos de fórmula XV anterior represente un átomo de halógeno, estos compuestos corresponden a los compuestos de formula I como los que se han definido anteriormente cuando R^{1} representa halógeno, y por tanto pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Cuando no estén comercialmente disponibles, los materiales de partida IV, X, XI, XIII y XIV pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos, o mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.

Deberá entenderse que cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando sea apropiado, se podrá tratar con posterioridad para obtener otro compuesto de fórmula I mediante técnicas conocidas. Por ejemplo, un compuesto de formula I en el que R^{1} represente alcoxicarbonilo C_{1-6} obtenido inicialmente puede reducirse con un agente reductor, típicamente hidruro de aluminio y litio o borhidruro de sodio al correspondiente compuesto de formula I en el que R^{1} representa hidroximetilo. El último compuesto puede oxidarse a continuación al correspondiente compuesto de formula I en el que R^{1} representa formilo por tratamiento con dióxido de manganeso. Un compuesto de formula I en el que R^{1} representa formilo puede condensarse con un derivado de hidroximetilamina de formula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de formula I en el que R^{1} represente -CH=NOR^{b}. De manera alternativa, el compuesto de fórmula I en el que R1 representa formilo puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula R^{a}MgBr para dar un compuesto de formula I en el que R^{1} represente -CH(OH)R^{a}, y este compuesto puede a su vez oxidarse usando dióxido de manganeso hasta el correspondiente compuesto de formula I en el que R^{1} representa -COR^{a}. Este último compuesto puede condensarse a continuación con un derivado de hidroxilamina de formula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de formula I en el que R^{1} represente -CR^{a}=NOR^{b}. Un compuesto de formula I en el que R^{1} represente hidroximetilo o formilo puede tratarse con trifluoruro de dietilaminosulfuro para dar un compuesto de formula I en el que R^{1} represente fluorometilo o difluorometilo, respectivamente. Además, un compuesto de formula I en el que R^{1} represente -CH=NOH puede convertirse en el carbonilo correspondiente de formula I en el que R^{1} represente ciano por tratamiento con 1,1'-carbonilimidazol en presencia de una base orgánica como trietilamina.

Cuando los procedimientos anteriormente descritos para la preparación de compuestos de acuerdo con la presente invención den lugar a mezclas de diastereoisómeros, estos isómeros pueden separase mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los nuevos compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse los enantiómeros individuales bien mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los nuevos compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómero componentes por técnicas habituales tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diastereoisoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como el ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los nuevos compuestos pueden resolverse también mediante la formación de esteres o amidas diastereoisoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.

En cualquiera de las anteriores secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede llevarse a cabo mediante grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistry Ed J,F,W, McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse a conveniencia en una etapa posterior usando los procedimientos conocidos en la técnica.

Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con la invención inhiben fuertemente el enlace de [^{3}H]-flumazenilo en el emplazamiento de enlace de benzodiazepina en los receptores GABA_{A} humano que contengan las subunidades \alpha2 y \alpha3 que se expresan de forma estable en células Ltk.

Reactivos

\bullet: Solución salina con tampón fosfato (PBS).

\bullet: Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.

\bullet: [^{3}H]-Flumazenil (18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha3\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.

\bullet: Fluinitrazepam 100 \muM en tampón de ensayo.

\bullet: Células resuspendidas en tampón de ensayo (1 placa a 100 ml).

Cultivo celular

Se eliminó el sobrenadante de las células. Se añadió PBS (aproximadamente 20 ml). Las células se machacaron y se colocaron en un tubo de centrífuga de 50 ml. El procedimiento se repitió con 10 ml más de PBS para asegurarse de que la mayor parte de las células se habían eliminado. Las células se peletizaron por centrifugación durante 20 minutos a 3.000 en una centrífuga de sobremesa y se congelaron a voluntad. Los residuos se resuspendieron en tampón, 10 ml por placa (25 cm x 25 cm) de células.

Ensayo

Puede llevarse a cabo en placas profundas de 96 pocillos o en tubos. Cada tubo contiene:

\bullet: 300 \mul de tampón de ensayo

\bullet: [^{3}H]-Flumazenil (concentraciones finales de 1,8 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 1,8 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 1,0 nM para células \alpha3\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.

\bullet: 50 \mul de tampón o solvente (por ejemplo, DMSO al 10%) si los compuestos se disuelven en DMSO al 10% (total); compuesto de ensayo con flunitrazepam (para determinar el enlace no específico) concentración final 10 \muM.

\bullet: 100 \mul de células.

Los ensayos se incubaron durante 1 hora a 40ºC, a continuación se filtraron usando un recolector celular Tomtec o Brandel sobre filtros GF/B, seguido de 3 lavados con 3 ml de tampón de ensayo helado. Los filtros se secaron y se contaron mediante conteo por centelleo en líquido. Los valores esperados para el enlace total eran 3.000-4.000 dpm para los conteos totales, y menos de 200 dpm para el enlace no específico si se usaba conteo por centelleo en líquido, o 1.500-2.000 dpm para los conteos totales y menos de 200 dpm para enlace no específico si se contaba mediante conteo por centelleo en meltilex sólido. Los parámetros de enlace se determinaron mediante análisis de represión por mínimos cuadrados, a partir del que se calculo la constante de inhibición Ki para cada compuesto de ensayo.

Los compuestos de los ejemplos adjuntos se ensayaron en el ensayo anterior, y se encontró que todos presentaban un valor de Ki para el desplazamiento del [^{3}H]-flumazenil de las subunidades \alpha2 y/o \alpha3 del receptor GABA_{A} humano de 100 nM o inferior.

Ejemplo 1 3-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil] tiofeno-2-carbonitrilo

Una solución de 2-amino-4-metilpiridina (21,6 g, 0,2 moles) en etanol (300 ml) se trató con hidrogenocarbonato de sodio (33,6 g, 0,4 moles), y a continuación con cloroacetaldehído (42,4 ml de una solución en agua al 45% en peso, 0,3 moles), y esta mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y a continuación se preadsorbió directamente sobre sílica (200 g). La purificación mediante cromatografía súbita en seco eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (95:4,5:0,5)proporcionó 7-metilimidazo[1,2\alpha]piridina en forma de aceite (26,4 g, 100%) que se cristalizó con el tiempo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,39 (3H, s), 6,62 (1H, d, J 7), 7,37 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,00 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 132 (M^{+}+H).

Una suspensión enfriada (-10ºC) de 7-metilimidazo[1,2\alpha]piridina (0,26 g, 0,2 moles) y acetato de sodio (24,3 g, 0,3 moles) en metanol (150 ml)= se trató con bromo (ca., 10 ml, 0,2 moles) añadido gota a gota hasta que se produjo el primer cambio de color permanente. Se continuó con la agitación durante 20 minutos más antes de que la reacción se vertiera sobre hidrogenocarbonato de sodio saturado (2 l). El sólido resultante se filtro, se lavó con agua y se secó. La trituración con éter al 5% en isohexano proporcionó 3-bromo-7-metilimidazo[1,2\alpha]piridina en forma de polvo marrón rojizo. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,43 (3H, s), 6,76 (1H, d, J 7), 7,37 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,00 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 210/212 (M^{+}+H).

Se desgasificó durante 25 minutos una mezcla de 3-bromo-7-metilimidazo[1,2\alpha]piridina (18,0 g, 86 mmoles) y ácido 3-metoxifenil borónico (17,0 g, 112 mmol) en 1,2-dimetoxietano (250 ml) y carbonato de sodio (120 ml de una solución acuosa 2M). Se añadió a continuación tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (500 mg, 0,4 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió sobre agua (400 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro. La filtración y evaporación hasta sequedad produjo 3-(3-metoxifenil)-7-metilimidazo [1,2\alpha]piridina como un aceite incoloro (19 g, 93%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,40 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,63-6,65 (1H, m), 6,91-6,95 (1H, m), 7,05-7,07 (1H, m), 7,10-7,12 (1H, m) 7,30-7,38 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 239 (M^{+}+H).

Una solución de 3-(3-metoxifenil)-7-metilimidazo [1,2\alpha]piridina (19 g, 80 mmoles) en bromuro de hidrógeno (160 ml de una solución al 45% p/v en ácido acético) se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción enfriada se vertió sobre una solución de hidróxido de sodio (800 ml de una solución acuosa 4M), se ajustó el pH a 7 con ácido acético, y el sólido color crema resultante se secó a vacío a 60ºC para producir 3-(7-metil-imidazo[1,2\alpha]piridin-3-il)fenol (18 g, 95%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 6,79-6,83 (2H, m), 6,96-7,01 (2H, m), 7,30-7,33 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 225 (M^{+}+H).

A una suspensión refrigerada (-78ºC) de 3-(7-metil-imidazo[1,2\alpha]piridin-3-il)fenol (18 g, 35,7 mmoles) en diclorometano seco (80 ml), se añadió piridina seca (4,2 ml, 51,9 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (4,6 ml, 43,2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 horas, a continuación se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante una hora más antes de verterla en agua (100 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), agua (100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a vacío. El residuo se purifico mediante cromatografía súbita eluyendo con diclorometano con gradiente de metanol de 3% al 5% para dar el ácido trifluorometanosulfónico 3-(7-metil-imidazo[1,2\alpha]piridin-3-il)fenil éster como un sólido cremoso (7,6 g, 60%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 6,71-6,74 (1H, m), 7,26-7,37 (2H, m), 7,45-7,47 (2H, m) 7,57-7,59 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,20 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 357 (M^{+}+H).

Bis(pinacolato)de diboro (5,8 g, 22,8 mmol), acetato de potasio (5,6 g, 57,1 mmoles) y ácido trifluorometanosulfónico 3-(7-metil-imidazo[1,2\alpha]piridin-3-il)fenil éster (6,8 g, 19,0 mmol) se combinaron y purgaron con nitrógeno. Se añadieron 1,4-dioxano (50 ml), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio(II) (470 mg, 0,57 mmoles) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (315 mg, 0,57 mmoles), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18 horas. La reacción enfriada se filtró a través de Celite®, se concentró y se secó a 60ºC a vacío para dar 7-metil-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il-fenil] imidazo[1,2\alpha]piridina en forma de sólido marrón oscuro (5,7 g, 90%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,36 (12H, s), 2,45 (3H, s), 6,65 (1H, d, J 7), 7,46-7,52 (1H, s), 7,61-7,64 (1H, s), 7,84 (1H, d, J 7), 7,98 (1H,s), 8,20 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 335 (M^{+}+H).

Se desgasificó durante 15 minutos una mezcla de 7-metil-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il-fenil]imidazo[1,2\alpha]piridina (350 mg g, 1,0 mmoles) y 3-bromo-2-cianotiofeno (200 mg, 1,0 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) y carbonato de cesio (5 ml de una solución acuosa 2M). Se añadió a continuación tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (125 mg, 0,1 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas, se vertió sobre agua (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, filtraron y concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía súbita eluyendo con metanol al 3% en diclorometano produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (180 mg, 57%). Sal de oxalato, polvo blanco p.f. 193-195ºC (Encontrado C, 62,07; H, 3,66; N, 10,19. C_{19}H_{13}N_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4} requiere C, 62.21; H, 3,73; N, 10,36. RMN ^{1}H (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 2,42 (3H, s), 6,91-6,93 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,68-7,82 (6H, m), 7,89 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, d, J 5), 8,63 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 316 (M^{+}+H).

Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 a partir de 7-metil-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il-fenil]imidazo[1,2\alpha]piridina y el haluro de arilo o heteroarilo apropiado.

Ejemplo 2 3-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carboxaldehido

m/z (ES^{+}) 319 (M^{+}+H)

Ejemplo 3 Éster metílico del ácido 3-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carboxílico

m/z (ES^{+}) 349 (M^{+}+H)

Ejemplo 4 Oxima del 5-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carboxaldehido

m/z (ES^{+}) 334 (M^{+}+H)

Ejemplo 5 7-metil-3-[3-(tiazo-4-il]fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina

m/z (ES^{+}) 292 (M^{+}+H)

Ejemplo 6 7-metil-3-[tiazol-2-il]fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina

m/z (ES^{+}) 292 (M^{+}+H)

Ejemplo 7 7-metil-3-[3-(piridin-4-il]fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina

m/z (ES^{+}) 286 (M^{+}+H)

Ejemplo 8 6-cloro-4-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]piridin-3-ilamina

m/z (ES^{+}) 335 (M^{+}+H)

Ejemplo 9 7-metil-3-[3-(piridin-2-iloxi)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina

Se trató 3-(7-metilimidazo[1,2\alpha]piridina-3-il)fenol (310 mg, 1,4 mmol) en N,N'-dimetilformamida (5 ml) con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 70 mg, 1,75 mmoles), y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 2-bromopiridina (0,16 ml, 1,67 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 120ºC durante 4 días, se vertió sobre agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a vacío. La purificación mediante TCL preparativo proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (100 mg, 24%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,64 (3H, s), 7,08-7,10 (1H, m), 7,14-7,17 (1H, s), 7,33-7,37 (2H, s), 7,50-7,55 (2H, s), 7,66-7,70 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,85-7,90 (1H, m), 8,07 (1H, s), 8,15-8,16 (1H, m), 8,65 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 302 (M^{+}+H).

Ejemplo 10 N-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]-N-(2-nitrofenil)amina

3-bromo-7-metilimidazo[1,2\alpha]piridina (4,2 g, 20,0 mmoles) y ácido 3-aminofenilborónico (4,0 g, 25,8 mmoles) se suspendieron en 1,2-dimetoxietano (80 ml) y carbonato de sodio (40 ml de una solución acuosa 2M), y la mezcla resultante se desgasificó durante 25 minutos. Se añadió a continuación tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (250 mg, 0,2 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre agua (150 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró a vacío para dar 3-(3-aminofenil-7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina en forma de un aceite incoloro (4,5 mg, 100%) que se usó sin posterior purificación. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,38 (3H, s), 3,58 (2H, br, s), 6,60 (1H, d, J 7), 6,70 (1H, d, J 8), 6,81 (1H, s), 6,91 (1H, d, J 8), 7,24-7,2 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,23 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 224 (M^{+}+H).

3-(3-aminofenil-7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina (1,0 g, 4,5 mmoles) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (0,55 ml, 5,2 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) y se calentaron a reflujo a 120ºC durante 2 días. Las mezcla de reacción enfriada se vertió sobre agua (25 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en flash diluyendo con metanol al 5% en diclorometano proporcionó el compuesto del título en forma de aceite naranja (160 mg, 10%9. RMN ^{1}H (400 MHz, d_{4}-metanol) \delta_{H} 2,61 (3H, s), 6,89-6,93 (1H, m), 7,33-7,35 (1H, m), 7,40-7,42 (1H, m), 7,47-7,52 (2H, m), 7,55-7,57 (1H, m), 7,62-7,69 (2H, m), 7,74 (1H, s), 8,06 (1H, s) 8,24 (1H, d, J 7), 8,67 (1H, d, J 8); m/z (ES+) 345 (M^{+}+H).

Ejemplo 11 Ester metílico del ácido 3-[3-(piridin-3-il)fenilimidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxílico

Parte A

Una mezcla de 1,3-dibromo benceno (105,0 g, 0,45 mmoles), dietil (3-piridil) borano (30,0 g, 0,204 moles) e hidróxido de tetrabutil amonio (2 ml de una solución al 40% en agua) en 1,2-dimetoxietano (200 ml) y carbonato de sodio (100 ml de una solución 2M) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos antes de añadir tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (4,5 mg, 3,9 mmoles). La mezcla se calentó a 80º C durante 18 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico 1M (4 x 250 ml). Las fases acuosas combinadas se basificaron con hidróxido sódico sólido, y a continuación se extrajeron con dietil éter. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con isohexano en un gradiente de dietil éter (10% hasta 50%) proporcionó 3-(3-bromofenil)piridina (33,5 g, 70%) en forma de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,28-7,40 (2H, m), 7,48-7,57 (2H, m), 7,73 (1H, t, J 2), 7,82-7,87 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,80 (1H, s).

Una solución enfriada (-78º C) de 3-(3bromofenil)piridina (7,50 g, 32 mmoles) en tetrahidrofurano (120 ml) se trató con una solución refrigerada (-78ºC) de tert-butilo (41 ml de una solución 1,7 M en hexanos, 70 mmoles). Tras 5 minutos, se añadió cloruro de tri-n-butilestaño (9,6 ml), y se dejó calentar la muestra hasta temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. Se añadieron metanol (7,5 ml) y trietilamina (7,5 ml) y se evaporó el solvente. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron y evaporaron para dar un aceite amarillo. Este aceite se purificó mediante cromatografía súbita en columna de sílica gel eluyendo con isohexano/acetato de etilo/trietilamina (99:1:0,5 hasta 80:20:0,5) para dar 3-[3-(tri-n-butilestannil)fenil]piridina (11,7 g, 82%) como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 0,86-0,93 (3H, m), 1,06-1,12 (2H, m), 1,28-1,40 (2H, m), 1,54-1,56 (2H, m), 7,34-7,39 (2H, m), 7,48-7,52 (2H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,83-7,88 (1H, m), 8,57-8,60 (1H, m), 8,85 (1H, s).

Parte B

Se trató una suspensión de ácido 2,4-piridinocarboxílico monohidrato (92,6 g, 0,5 moles) en ácido acético (700 ml) con peróxido de hidrógeno (300 ml de una solución al 35% en peso en agua), y a continuación se calentó a reflujo durante 16 horas. Se dejo enfriar la mezcla hasta 80ºC, se añadió agua 8200 ml) y la mezcla se refrigeró hasta 4ºC durante 16 h. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua fría (3 x 100 ml) y se secó para dar ácido 2,4-piridinocarboxílico N-óxido (91,5 g, 91%) en forma de un sólido cristalino blanco. RMN ^{1}H (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 8,17 (1H, dd, J 3 y 7), 8,51 (1H, d, J 3), 8,76 (1H, d, J 7).

Se calentó una mezcla de anhídrido acético (16,8 g, 0,164 moles) trietilamina (33,1 g, 0,327 moles) y acetonitrilo (107,4 g, 2,61 moles) hasta 45ºC antes de añadir ácido 2,4-piridinocarboxílico N-óxido (22,0 g, 0,12 moles) en una única porción. Tras cesar la producción de dióxido de carbono, se dejo agitar durante 1 hora a 45ºC la mezcla resultante, oscura. Se dejó evaporar el solvente, se disolvió el residuo en solución de hidróxido de potasio al 10% (200 ml) y a continuación se mantuvo a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, y la lechada acuosa se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió en metanol (200 ml), se hizo burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la suspensión durante 5 minutos, y la mezcla se calentó seguidamente a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió, los sólidos se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró para dar un aceite negro. El residuo se mezcló con agua (600 ml) y se volvió básico con cuidado usando hidrogenocarbonato de sodio sólido. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml), se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio que contenía 3 g de carbón activo decolorante, se filtraron y evaporaron para dar el éster metílico del ácido 2-aminopiridin-4-il-carboxílico (13,0 g) en un polvo contaminado con ca, 20% del éster metílico del ácido 2-hidroxipiridin-il-carboxílico. Se purificó una muestra pequeña mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con diclorometano/metanol/ amoniaco concentrado (95:4,5:0,5) para dar la aminopiridina en forma de sólido amarillo pálido. RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 2,50 (3H, s), 8,49 (1H, dd, J 3 y 7), 8,65 (1H, d, J 3), 8,80 (1H, d, J 7).

Una solución del éster metílico del ácido 2-aminopiridin-4-il-carboxílico (13,0 g) en metanol (150 ml) se trató con hidrogenocarbonato de sodio (14,3 g, 0,71 moles) y cloroacetaldehido (8 ml de una solución al 45% en peso en agua), y a continuación se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar y se preadsorbió directamente en sílica gel. La purificación mediante cromatografía súbita eluyendo con diclorometano (+1% de amoniaco concentrado) con un gradiente de metanol/1%-4%) produjo un sólido que se trituró con éter al 5% en isohexano para producir el éster metílico del ácido imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxílico (8,0 g para el N-óxido de piridina) como un sólido oscuro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 3,97 (3H, s), 7,37-7,43 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J 1 y 7), 8,38 (1H, s).

Se disolvieron el éster metílico del ácido imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxílico y acetato de sodio (0,30 g, 3,6 mmol) en una solución saturada de bromuro de potasio en metanol (5 ml) y se enfriaron a 0º C antes de la adición de bromo (0,50 g, 3,2 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla se dejó agitando durante 15 minutos antes de añadir solución saturada de sulfito de sodio (1 ml). La reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución de sulfato de sodio al 10%. Las fases orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (en gradiente 99:1:0,1 hasta 96:4:0,4) para dar el éster metílico del ácido 3-bromo-imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxílico (0,63 g, 83%) en forma de sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 3,98 (3H, s), 7,55 (1H, dd, J 2 y 7), 7,79 (1H,s) 8,16 (1H, dd, J 2 y 7), 8,36 (1H, d, J 2).

El éster metílico del ácido 3-bromo-imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxílico (10,8 g, 0,44 moles), 3-[3-(tri-n-butilestannil)fenil]piridina (20,1 g, 0,056 moles) cloruro de litio (17,95 g, 0,42 moles) y yoduro de cobre(I) (0,75 g, 4,2 mmoles) se suspendieron en N,N-dimetilformamida (100 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos antes de añadir tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (2,44 g, 2,12 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas a 80ºC, se enfrió hasta temperatura ambiente, se disolvió en metanol al 50% en diclorometano (300 ml) y se preadsorbió en sílica gel. La purificación mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (gradiente 99.1.0,1 hasta 97:3:0,3) para el compuesto del título (8,80 g, 63%) en forma de agujas de color amarillo pálido. RMN ^{1}H (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 3,98 (3H, s), 7,38-7,47 (2H, m), 7,60-7,70 (3H, m), 7,77 (1H, t, J 1), 7,90-7,75 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J 7 y 1), 8,43 (1H, d, J 1), 8,60-8,70 (1H, m), 8,91 (1H, s); m/z (ES+) 330 (M^{+}+H).

Ejemplo 12 3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il metanol

El éster metílico del ácido 3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-carboxílico (2,0 g, 6,1 mmoles) se suspendió en tetrahidrofurano (75 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de añadir hidruro de aluminio y litio (9,1 ml de solución 1,0 M en tetrahidrofurano) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la agitación continuo durante 2 horas. Se añado sulfato de sodio decahidrato (10 g) en porciones, y la suspensión resultante se agitó durante 1 hora más. La mezcla se diluyó con metanol y se preadsorbió sobre sílica. La purificación mediante cromatografía súbita en columna de sílica gel eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (gradiente 99:1:0,1 hasta 95:5:0,3) produjo el compuesto del título (1,25 g, 68%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 4,78 (2H, s), 6,87 (1H, dd, J 7 y 1), 7,37-7,43 (1H, m), 7,56-7,75 (6H, m), 7,89-7,95 (1H, m), 8,33 (1H, d, J 7), 8,63 (1H, dd, J 1 y 7), 8,89 (1H, s); m/z (ES+) 302 (M^{+}+H).

Ejemplo 13 3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-carboxialdehido

Una suspensión 3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il-metanol (67 mg, 0,22 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se trató con óxido de manganeso (IV) (0,19 g, 2,2 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con 1,2-dicloroetano y se preadsorbió sobre sílica. La purificación mediante cromatografía súbita en columna de sílica gel eluyendo con diclorometano/ metanol/ amoniaco concentrado (95:5:0,5) produjo el compuesto del título (38 mg, 58%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,36-7,45 (2H, m), 7,60-7,73 (3H, m), 7,76-7,78 (1H, m), 7,90-7,95 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,65 (1H, d, J 5), 8,90 (1H, s), 10,0 (1H,s); m/z (ES+) 300 (M^{+}+H).

Ejemplo 14 Oxima del 3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-carboxialdehido

3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-carboxialdehido (0,30 g, 1,0 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0,208 g, 3,0 mmoles) se suspendieron en metanol (15 ml) y se calentaron hasta 60ºC durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con metanol al 50% en diclorometano (200 ml) y se preadsorbió sobre sílica. La purificación mediante cromatografía súbita en columna de sílica gel eluyendo con diclorometano/ metanol/ amoniaco concentrado (95:5:0,5) produjo el compuesto del título (297 mg, 94%) como una espuma blanco. La purificación posterior de este material median cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con diclorometano/metanol/ amoniaco concentrado (95:5:0,5) produjo la oxima del (E)-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-carboxialdehido en forma de un sólido blanco seguido de la oxima del (Z)-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-carboxialdehido también en forma de un sólido blanco.

Isómero (E): RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 7,30 (1H, dd, J 7 y 1), 7,49-7,54 (1H, m), 7,66-7,82 (4H, m), 7,94 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,18-8,23 (1H, m), 8,25 (1H, s, HC=N-OH), 8,59-8,65 (2H, m), 9,01 (1H, d, J 2); 11,52 (1H, s, OH); m/z (ES+) 315 (M^{+}+H). La irradiación de la señal a 11,52 ppm únicamente mejoró la señal a 8,25 ppm.

Isómero (Z): RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 7,51-7,61 (3H, m, ArH), 7,68-7,82 (3H, m), 8,01 (2H, s), 8,19-8,24 (1H, m), 8,31 (1H, s, HC=N-OH), 8,60-8,66 (1H, m), 8,69-8,77 (1H, m); 9,02 (1H, s), 11,97 (1H, s, OH); m/z (ES+) 315 (M^{+}+H). La irradiación de la señal a 11,97 ppm mejoró las señales del multiplete a 7,51-7,61 ppm, y también la señal a 8,31 ppm.

Ejemplo 15 3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-carboxialdehido-O-hidroxietil-oxima

El compuesto del título se preparó de forma similar a la que se describe en el ejemplo 14 usando clorhidrato de O-(2-hidroxietil)hidroxilamida y 3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-carboxialdehido para dar un sólido cristalino blanco, esencialmente como único isómero geométrico, p.f. 149-151ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,20 (1H, s br), 3,93-3,97 (2H, m), 4,32-4,36 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J 2 y 7), 7,37-7,44 (1H, m), 7,58-7,68 (4H, m), 7,75 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,90-7,95 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,31 (1H, d, J 7; 8.63-8,67 (1H, m), 8,90 (1H, s); m/z (ES+) 359 (M^{+}+H).

Ejemplo 16 3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-carboxialdehido-O-(2-dimetilaminoetil)oxima

El compuesto del título se preparó de forma similar a la que se describe en el ejemplo 14 usando clorhidrato de O-(2-dimetilaminoetil)hidroxilamina y 3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-carboxialdehido para dar un aceite marrón, esencialmente como único isómero geométrico. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,97 (6H, s), 3,43-3,47 (2H, m), 4,65-4,69 (2H, m), 7,28-7,33 (2H, m), 7,42-7,47 (1H, m), 7,62-7,82 (4H, m), 7,94-7,98 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,32-8,35 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8.61-8,65 (1H, m), 8,90 (1H, s); m/z (ES+) 386 (M^{+}+H).

Ejemplo 17 1-[3-(3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il etanol

3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-carboxialdehido (100 mg, 0,33 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió hasta -78ºC antes de añadir bromuro de metilmagnesio (1,3 ml de solución 0,3 M en tetrahidrofurano) gota a gota durante 10 minutos. Tras completar la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y la agitación continuo durante 16 horas. Se añadió metanol (1 ml), y la mezcla se repartió entre acetato de etilo solución al 10% de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en capa fina eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (95:5:0,5) produjo el compuesto del título (59 mg, 57%) como una espuma blanca. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,55 (3H, d, J 6), 4,97 (1H, q, J 6), 6,91 (1H, dd, J 2 y 1), 7,37-7,43 (1H, m), 7,56-7,67 (4H, m), 7,65-7,74 (2H, m), 7,89-7,94 (1H, m), 8,33 (1H, d, J 7), 8,60-8,65 (1H, m), 8,89 (1H, s); m/z (ES+) 316 (M^{+}+H).

Ejemplo 18 1-[3-(3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il] etanona

1-[3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il-etanol (53 mg, 0,17 mmoles) se suspendió en 1,2-dicloroetano (2 ml), se añadió óxido de manganeso (IV) (73 mg, 0,84 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 50º C durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró con Celite®, se diluyó con 1,2-dicloroetano y se preadsorbió sobre sílica. La purificación mediante cromatografía en columna de sílica gel eluyendo con diclorometano/ metanol/ amoniaco concentrado (98:2:0,2) produjo el compuesto del título (44 mg, 85%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,69 (3H, s), 7,40-7,48 (2H, m), 7,60-7,73 (3H, m), 7,77 (1H, d, J 1), 7,90-7,95 (2H, m), 8,30 (1H, m), 8,38 (1H, dd, J 1 y 7), 8.65-8,67 (1H, m), 8,91 (1H, s); m/z (ES+) 314 (M^{+}+H).

Ejemplo 19 Oxima de 1-[3-(3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]etanona

El compuesto del título se preparó de forma similar a la que se describe en el ejemplo 14 para dar un sólido cristalino blanco, p.f. 228-151ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,38 (3H, s), 7,21-7,25 (1H, m), 7,40-7,44 (1H, m), 7,61 -7,67 (3H, m), 7,78 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,92-7,96 (1H, m), 8,35 (1H, d, J 7); 8.61-8,67 (2H, m), 8,91 (1H, s), 12,23 (1H, s br); m/z (ES+) 329 (M^{+}+H).

Ejemplo 20 7-cloro-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina

Una suspensión de ácido 2-picolínico (123,1 g, 1 mol), cloruro de tionilo (400 ml) y agua (18 ml, 1 mol) se calentó a reflujo durante 96 horas. La mezcla se enfrió, evaporó a sequedad y se azeotropó con tolueno ( 2 x 500 ml). El residuo se disolvió en tolueno (1 l) y se enfrió hasta 5ºC antes de añadir gota a gota metanol (44 g, 1,3 moles) durante 30 minutos, lo que produjo un precipitado blanco. El sólido se filtró, se lavó con tolueno (3 x 100 ml) y se secó a 40ºC a vacío para dar el éster metílico del ácido 4-cloropiridina carboxílico en forma de sal de clorhidrato (160 g, 77%) en forma de un sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 7,84 (1H, dd, J 2 y 5), 8,12 (1H, d, J 2), 8,71 (1H, d, J 5).

Una solución de clorhidrato del éster metílico del ácido 4-cloropiridina carboxílico (30,0 g, 0,144 moles) en metanol (150 ml) se trató con hidrato de hidracina (63 ml), añadidos en porciones a lo largo de 20 minutos, y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La hidrazida se aisló por filtración para dar un polvo blanco. Este producto se disolvió en ácido clorhídrico 1 M (135 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de añadir una solución de nitrito de sodio (11,2 g, 0,162 moles) en agua (50 ml) gota a gota a velocidad tal que se mantuvo la temperatura del interior por debajo de 5ºC (ca 45 minutos). Tras completar la adición, el precipitado resultante se agitó durante 15 minutos, posteriormente la acil azida se recogió por filtración. El sólido húmedo se añadió en porciones ha una solución caliente (80ºC) de ácido acético glacial al 50% en agua (250 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se basificó con amoniaco concentrado y se extrajo en acetato de etilo (2 x 3000 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron con sulfato de sodio y se evaporaron para proporcionar 4-cloropiridin-2-ilamina (8,2 g, 44%) en forma de un sólido blanco cristalino. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 4,55 (2H, s br), 6,50 (1H, s), 6,55 (1H, dd, J 2 y 5), 7,96 (1H, d, J 5),

Se calentó a reflujo durante 6 horas una suspensión agitada de 4-cloropiridin-2-ilamina (6,20 g, 48,2 mmoles), clorocetoaldehido (11,4 g de una solución al 50% en agua, 73 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (8,09 g, 96,4 mmoles) en etanol (70 ml). El solvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentro a vacío para dar un aceite naranja. Este aceite se purifico mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con acetato de etilo al 50% en isohexano para dar 7-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridina (5,60 g, 75%) en forma de sólido cristalino blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 6,78 (1H, d, J 7), 7,56 (1H, s), 7,63 (2H, d), 8,05 (1H, d, J 7).

7-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridina (3,0 g, 19,7 mmoles) y acetato de sodio (1,94 g, 23,6 mmol) se disolvieron en una solución saturada de bromuro de potasio en metanol (25 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de añadir bromo (3,3 g, 20,7 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. Se dejó agitando la muestra durante 15 minutos antes de verterla sobre una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y se sacó a alto vació para obtener 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridina (3,64 g, 80%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 6,92 (1H, dd, J 2 y 7), 7,61 (1H, s), 7,63 (1H, d, J 2), 8,05 (1H, d J 7).

El compuesto del título se preparó de forma similar a la que se describe en el Ejemplo 11 a partir de 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridina y 3-[3-(tri-n-butilestannil)fenil]piridina. Sal de oxalato, sólido blanco cristalino, p.f. 178-180ºC (EtOH). RMN ^{1}H (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 7,05 (1H, dd, J 2 y 7), 7,50-7,56 (1H, m), 7,67-7,89 (4H, m), 7,96 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, d J 7), 8,61 (1H, d J 4), 8,70 (1H, d J 7), 9,02 (1H, d J 2); m/z (ES+) 306 (M^{+}+H).

Ejemplo 21 7-(furan-3-il)-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina

Se suspendieron 7-cloro-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina (0,27 g, 0,88 mmoles), ácido 3-furano bórico (0,15 g, 1,33 mmoles) y carbonato de cesio (0,58 g, 1,77 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadieron a continuación tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (12 mg, 0,015 mmoles) y tri-tert-butil fosfina (6,5 mg, 0,032 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía súbita en sílica gel eluyendo con diclorometano/ metanol/amoniaco concentrado (98:2:0,2) proporcionó el compuesto del título (110 mg, 37%) en forma de sólido cristalino amarillo pálido. P.f. 158-160ºC. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 6,79 (1H, s), 6,96-7,02 (1H, m), 7,39-7,43 (1H, m), 7,52-7,56 (1H, m), 7,59-7,69 (2H, m), 7,75-7,91 (8H, m), 8,32-8,37 (1H, m), 8,63-8,68 (1H, m), 8,92 (1H, s); m/z (ES+) 338 (M^{+}+H).

Ejemplo 22 7-metoxi-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina

Se disolvió clorhidrato del éster metílico del ácido 4-cloropiridina-2-carboxílico (25 g, 0,12 moles) en metanol (200 ml) y se calentó a reflujo durante 66 horas. El solvente se evaporo y el residuo se repartió entre diclorometano y solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentro para dar el éster metílico del ácido 4-metoxipiridina-2-carboxílico (17,6 g, 88%) en forma de sólido cristalino amarillo. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 3,91 (3H, s), 4,02 (3H, m), 6,98 (1H, dd, J 3 y 6), 7,67 (1H, d, J 3), 8,54 (1H, d, J 6).

El éster metílico del ácido 4-metoxipiridina-2-carboxílico (17,6 g, 0,105 moles) se disolvió en metanol (100 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de añadir hidrato de hidracina (21 ml) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se refrigeró seguidamente a 4ºC durante 16 horas. El sólido resultante se filtró, se lavó con metanol frío y se secó para dar la hidrazida del ácido 4-metoxipiridina-2-carboxílico (14,3 g, 81%) en forma de un polvo blanco. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 3,89 (3H, s), 4,55 (2H, br s), 7,12 (1H, dd, J 3 y 6) 7,50 (1H, d, J 3), 8,42 (1H, d, J 6), 9,79 (1H, br s).

A una suspensión fría (0º C) de la hidrazida del ácido 4-metoxipiridina-2-carboxílico (10,0 g, 59,9 mmoles) y ácido trifluoroacético (6,83 g, 59,9 mmoles) en tetrahidrofurano (120 ml) se añadió tert-butilnitrito (18,52 g, 179,6 mmoles) a una velocidad tal que se mantuvo la temperatura interna por debajo de 5ºC (ca 45 minutos). Una vez se completó la adición, la mezcla se dejo agitando a 0ºC durante 30 minutos, y a continuación el solvente se retiró mediante vacío. Se añadió tolueno (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora antes de añadir tert-butanol (15 ml, 155,7 mmoles). Tras calentar a reflujo durante 10 horas más, la reacción se dejó enfriar y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se suspendió en tolueno (100 ml), ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. El solvente se eliminó en un rotavapor y el residuo se purificó mediante cromatografía súbita en sílica gel eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (97:3:0,3) para producir 4-metoxipiridin-2-ilamina (4,50 g, 61%) como un sólido marrón claro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 3,90 (3H, s), 6,12 (1H, s), 6,32 (1H, d, J 7), 7,52 (1H, d, J 7), 7,75 (1H, br s).

Una suspensión agitada de 4-metoxipiridin-2-ilamina (4,50 g, 36,3 mmoles), cloroacetaldehido (8,54 g, de una solución al 50% en peso en agua, 54,4 mmoles) e hidrógeno carbonato de sodio (6,09 g, 72,6 mmoles) en etanol (70 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporo y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentro a vacío para dar un aceite naranja. La purificación mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con metanol al 2% en diclorometano produjo 7-metoximidazo[1,2-\alpha]piridina (2,40 g, 45%) en forma de un aceite marrón. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 3,85 (3H, s), 6,50 (1H, d, J 7), 6,88 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,92 (1H, d, J 7).

Se disolvieron 7-metoximidazo[1,2-\alpha]piridina (1,0 g, 6,8 mmoles) y acetato de sodio (0,68 g, 8,1 mmoles) en una solución saturada de bromuro de potasio en metanol (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de añadir bromo (1,13 g, 7,1 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se dejó agitando durante 15 minutos antes de verterla sobre una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). El sólido amarillo resultante se recogió por filtración y se secó. La purificación mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con acetato de etilo al 50% en isohexano consiguió 3-bromo-7-metoxiimidazo[1,2-\alpha]piridina (0,4 g, 26%) en forma de sólido blanco. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 3,87 (3H, s), 6,64 (1H, dd, J 2 y 7), 6,88 (1H, d, J 2), 7,45 (1H, s), 7,92 (1H, d, J 7).

El compuesto del título se preparó de forma similar a la que se describe en el Ejemplo 11 a partir de 3-bromo-7-metoximidazo[1,2-\alpha]piridina y 3-[3-(tri-n-butilestannil)fenil]piridina para dar un sólido blanco cristalino, p.f. 153-154º C. RMN ^{1}H (360 MHz, d_{6}-CDCl_{3}) \delta_{H} 3,89 (3H, s), 6,57 (1H, dd, J 2 y 8), 6,94 (1H, d, J 2), 7,37-7,43 (1H, m), 7,55-7,63 (4H, m), 7,72 (1H, s), 7,89-7,94 (1H, m), s), 8,19 (1H, d J 7), 8,62-8,65 (1H, m), 8,90 (1H, s); m/z (ES+) 302 (M^{+}+H).

Ejemplo 23 3'-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil]-2-carbonitrilo

Se prepara mediante un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,42 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J 7 y 1,5), 7,43-7,82 (10H, m), 8,46 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 310 (M^{+}+H).

Ejemplo 24 3-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carboxamida

Se prepara mediante un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. P.f. 203-205º C. RMN ^{1}H (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 2,39 (3H, s), 6,85 (1H, dd, J 7 y 1,5), 7,31 (1H, d, J 5), 7,44-7,62 (6H, m), 7,70-7,73 (3H, m), 8,57 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 334 (M^{+}+H).

Ejemplo 25 Éster metílico del ácido 3-[3-(2-cianotien-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxílico

Una mezcla de 3-bromotiofeno-2-carbonitrilo (5,64 g, 30 mmoles), ácido 3-hidroxifenil borónico (6,21 g, 0,9 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfilna)paladio(0) (1,04 g, 0,9 mmoles) en 1,2-dimetoxano (75 ml) y carbonato de sodio acuoso (25 ml) se calentó a 80ºC durante 20 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se volvió ácida (pH 6) con ácido clorhídrico 1N y a continuación se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y agua (200 ml). Las fases orgánicas se lavaron salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se pre-adsorbieron sobre sílica. La purificación mediante cromatografía súbita en sílica gel eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (10-30%) permitió recuperar 3-bromotiofeno-2-carbonitrilo (2,4 g) seguido de 3-(3-hidroxifenil)-tiofeno-2-carbonitrilo en forma de un aceite de color amarillo que se solidificó con el tiempo (3,0 g, 50%). RMN ^{1}H (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 5,55 (1H, br), 6,90-6,93 (1H, m), 7,19-7,37 (4H, m), 7,60 (1H, d J 5).

A una suspensión enfriada (0ºC) de 3-(3-hidroxifenil)-tiofeno-2-carbonitrilo 0,63 g, 3,11 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) se añadió piridina seca (0,5 ml, 6,22 mmoles); y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (0,78 ml, 4,66 mmoles), y la mezcla de reacción se dejo agitando durante 1 hora, a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente una hora más antes de verterla sobre agua (40 ml) y diclorometano (40 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó sobre sílica. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita en sílica gel eluyendo con isohexano en gradiente de acetato de etilo (10-30%) para dar el ácido trifluorometanosulfónico 3-(2-cianotien-3-il)fenil éster en forma de aceite incoloro (0,69 g, 66%) RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,29 (1H, dd, J 5 y 1), 7,36 (1H, dd, J 8 y 2), 7,56-7,62 (2H, m), 7,67 (1H, d, J 5), 7,76 (1H, dd, J 8 y 1).

Se combinaron bis(pinacolato) de diboro (0,67g, 2,66 mmoles), acetato de potasio (0,52 g, 5,31 mmoles) y ácido trifluorometanosulfónico 3-(2-cianotien-3-il)fenil éster (0,59 g, 1,77 mmoles), y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (10 ml) y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (43 mg, 0,05 mmoles), y se calentó la mezcla a 80ºC durante 18 horas. La reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó hasta sequedad para dar 3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil-tiofeno-2-carbonitrilo como un aceite negro (0,55 g, 100%). Este aceite se disolvió en suficiente N,N-dimetilacetamida para dar una solución madre 0,5 M.

El éster metílico del ácido 3-bromoimidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxílico (0,63 g, 2,47 mmoles) y 3-[3-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil-tiofeno-2-carbonitrilo (0,55 g, 1,76 mmoles) se suspendieron en 1,2-dimetoxano (10 ml) y solución de carbonato de sodio 2N (5 ml), y se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos antes de la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,14 g, 0,12 mmoles). Se calentó la mezcla a 80º C durante 18 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se preadsorbió sobre sílica gel. La purificación mediante cromatografía súbita en sílica gel eluyendo con diclorometano/ metanol/ amoniaco concentrado (gradiente de 99:1:0,1 hasta 97:2:0,2) para producir el compuesto del título (0,59 g, 94%) como agujas marrón claro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 3,98 (3H, s), 7,35 (1H, d, J 5), 7,48 (1H, dd, J 7y 2), 7-65-7,75 (3H, m), 7,93 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, dd, J 7y 1); m/z (ES+) 360 (M^{+}+H).

Ejemplo 26 3-[3-(7-formilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carbonitrilo

A una solución (0ºC) enfriada del éster metílico del ácido imidazo[1,2-\alpha] piridina-7-carboxílico (2,15 g, 12,2 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió borhidruro de sodio (4,64 g, 122 mmoles) en porciones cada 15 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporo hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano:metanol (300 ml de una mezcla 1:1), y se preadsorbió sobre sílica. La purificación mediante cromatografía súbita en sílica gel eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (95:5:0,5) produjo imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]metanol (1,75 g, 77%) como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 4,71 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J 7 y 1), 7,37 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,56 (1H, d, J 1), 8,05 (1H, d, J 7.

Se suspendió imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il-metanol (1,35 g, 9,38 mmoles) en 1,2-dicloroetano (40 ml), se añadió óxido de manganeso (IV) (4,07 g, 46,9 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 50º C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró con Celite® y se evaporó hasta sequedad para dar imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxialdehido (0,92 g, 69%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,34 (1H, dd, J 7 1, 7,75 (3H, s), 7,87 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,21 (1H, d, J 7, 10,00 (1H, s).

Imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxialdehido (0,92, 9,38 mmoles) y acetato de sodio (0,62 g, 7,52 mmoles) se disolvieron en una disolución saturada de bromuro de potasio en metanol (20 ml) y se enfrió hasta 0ºC antes de añadir bromo gota a gota (1,05 g, 6,58 mmoles) a lo largo de 5 minutos. La mezcla se dejó agitando durante 15 minutos antes de añadir disolución saturada de sulfito de sodio 81 ml). La reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y sulfato de sodio en solución al 10%. Las fases orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un aceite amarillo. Este aceite se purificó mediante cromatografía súbita en sílica gel eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (gradiente 99:1:0,1 hasta 97:3:0,3) para dar 3-bromo-imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxialdehido (1,20 g, 85%) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,47 (1H, dd, J 7 y 1), 7,84 (1H, s), 8,12 (1H, d, J 2), 8,36 (1H, d, J 7 y 1), 10,03 (1H, s).

Se disolvieron 3-bromo-imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxialdehido (1,15 g, 5,16 mmoles), fosfato de potasio (2,19 g, 10,31 mmoles) y 3-[3-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil-tiofeno-2-carbonitrilo (2,58 g, 8,26 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (15 ml), y la mezcla se desgasificó con N_{2} durante 15 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,30 g, 0,26 mmoles) y se calentó la mezcla a 80ºC durante 18 horas. Se dejó que la muestra enfriara hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml), a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar un aceite negro. El aceite se purificó mediante cromatografía súbita en sílica gel eluyendo con diclorometano y amoniaco concentrado al 1% con un gradiente de metanol (1-2%). El sólido obtenido se trituró con dietil éter, lo que produjo el compuesto del título (1,15 g, 68%) como un polvo blanco. Sal de oxalato, polvo blanco. RMN ^{1}H (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 7,30 (1H, dd, J 7 y 1), 7,70-7,88 (4H, m), 8,08 (1H, s), 8,16-8,22 (2H, m), 8,44 (1H, s), 8,78 (1H, d, J 7), 10,05 (1H, s); m/z (ES+) 330 (M^{+}+H).

Ejemplo 27 3-[3-(7-hidroxiiminometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó de forma similar a la que se describe en el Ejemplo 14 usando clorhidrato de hidroxilamina (52 mg, 0,82 mmoles) y 3-[3-(7-formilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carbonitrilo (90 mg, 0,27 mmoles) para dar un sólido cristalino blanco, esencialmente como único isómero geométrico, p.f. >230ºC. RMN ^{1}H (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 7,27 (1H, dd, J 1 y 7), 7,70-7,82 (3H, m), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,17 (1H, d, J 1), 7,90-7,95 (1H, m), 8,17 (1H, d, J 5), 8,31 (1H, s), 8.65 (1H, dd, J 7), 11,53 (1H, s); m/z (ES+) 345 (M^{+}+H).

Ejemplo 28 3-[3-(7-(2-hidroxietoxi)iminometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3- il)fenil]tiofeno-2-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó de forma similar a la que se describe en el Ejemplo 14 usando clorhidrato de O-(2-hidroxietil) hidroxilamina (93 mg, 0,82 mmoles) y 3-[3-(7-formilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carbonitrilo (67 mg, 0,20 mmoles) para dar un sólido cristalino blanco, (43 mg, 55%) esencialmente como único isómero geométrico, p.f. >224-225ºC. RMN ^{1}H (360 MHz, d_{6}-CDCl_{3}) \delta_{H} 3,94-3,97 (2H, m), 4,32-4,36 (2H, m), 7,31-7,38 (2H, m), 7,64-7,72 (5H, m), 7,80 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 1); m/z (ES+) 389 (M^{+}+H).

Ejemplo 29 3-[3-(7-(2-dimetilaminoetoxi)iminometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó de forma similar a la que se describe en el Ejemplo 14 usando clorhidrato de O-(2-dimetilaminoetil) hidroxilamina (144 mg, 0,82 mmoles) y 3-[3-(7-formilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carbonitrilo (90 mg, 0,27 mmoles) para dar un sólido cristalino blanco, (42 mg, 38%) esencialmente como único isómero geométrico, p.f. >74-75ºC. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 2,33 (6H, s), 2,67-2,71 (2H, m), 4,30-4,34 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,63-7,70 (4H, m), 7,79 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,45 (1H, d, J 1); m/z (ES+) 416 (M^{+}+H).

Ejemplo 30 3'-(7-formilmidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil]tiofeno-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2-bromobenzonitrilo (9,1 g, 50 mmoles), ácido 3-aminobenceno borónico monohidrato (11,6 g, 75 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,73 g, 1,5 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (50 ml) y solución de carbonato de sodio 2M (25 ml) se calentó a 80ºC durante 20 horas. Tras enfriamiento hasta temperatura ambiente, la reacción se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (400 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía súbita en sílica gel eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (0-25%) produjo 3'-aminobifenil-2-carbonitrilo como un aceite incoloro que solidificó con el tiempo para dar un sólido blanco (9,5 g, 98%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 3,79 (2H, br), 6,75 (1H, ddd, J 8, 3 y 1), 6,84 (1H, dd, J 3 y 3), 6,92 (1H, dd, J 8 y 3), 7,25 (1H, dd, J 8 y 8), 7,40 (1H, ddd, J 8, 8 y 1), 7,50 (1H, dd, J 8, y 1), 7,61 (1H, ddd, J 8, 8 y 1), 7,73 (1H, dd, J 8, y 1).

Una solución de 3'-aminobifenil-2-carbonitrilo (10,9 g, 56 mmoles) en 1,4-dioxano (30 ml) se trató con una solución de ácido sulfúrico acuoso al 25% (150 ml). La suspensión resultante se enfrió hasta 0ºC hasta tratarse gota a gota durante 10 minutos con una solución de nitrito de sodio (4,6 g, 67 mmoles) en agua (10 ml). Tras agitar a 0ºC durante 30 minutos, la reacción se vertió sobre agua (500 ml) caliente (70ºC). Tras enfriamiento hasta temperatura ambiente, el producto se extrajo con acetato de etilo (500 ml), las fases orgánicas se lavaron con agua (300 ml), salmuera (300 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración a vacío proporcionó 3'-hidroxibifenil-2-carbonitrilo en forma de un aceite marrón (7,1 g, 65%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 5,40 (1H, br), 6,92 (1H, ddd, J 8, 3 y 1), 7,04 (1H, dd, J 3 y 3), 7,11 (1H, ddd, J 8, 3 y 1), 7,35 (1H, dd, J 8 y 8), 7,44 (1H, ddd, J 8, 8 y 1), 7,51 (1H, dd, J 8, y 1), 7,64 (1H, ddd, J 8, 8 y 1), 7,75 (1H, dd, J 8, y 1).

3'-hidroxibifenil-2-carbonitrilo (0,48 g, 2,47 mmoles) y piridina seca (0,98 g, 12,35 mmoles) se disolvieron en diclorometano (7 ml) y se enfriaron hasta 0ºC antes de la adición de anhídrido trifluorometanosulfónico (1,04 g, 3,70 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0º C durante 10 minutos y posteriormente a 25ºC durante 1 hora. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (0-30%) produjo ácido trifluorometanosulfónico 2'-cianobifenil-3-il éster como un aceite amarillo (544 mg, 67%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,37 (1H, ddd, J 8, 3 y 1), 7,39 (1H, dd, J 3 y 3), 7,50-7,60 (2H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,64 (1H, td, J 8 y 1), 7,40 (1H, dd, J 8, y 1).

Se disolvieron ácido trifluorometanosulfónico 2'-cianobifenil-3-il éster (0,55 g, 1,66 mmoles), acetato de potasio (0,49 g, 4,98 mmoles) y bis(pinacolato) de diboro (0,55 g, 2,16 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml), y la mezcla se desgasificó con N_{2} durante 15 minutos. A continuación, se añadieron el aducto dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (41 mg, 0,05 mmoles) y 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno (28 mg, 0,05 mmoles), y la mezcla se calentó a 85ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a vacío para dar 3'-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,3]dioxoborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como un aceite negro (0,51 g, 100%). Este aceite se disolvió en suficiente cantidad de N,N-dimetil acetamida para dar una solución madre 0,5M.

Se disolvieron 3-bromoimidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxialdehido (1,80 g, 5,90 moles), fosfato de potasio (0,99 g, 4,67 mmoles) y 3'-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,3]dioxoborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (1,80 g, 5,90 mmoles) en N,N-dimetil acetamida (6 ml), y la mezcla se desgasificó con N_{2} durante 15 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,14 g, 0,12 mmoles) y se calentó la mezcla a 80ºC durante 18 horas. Se dejó que la muestra enfriara hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml), a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar un aceite negro. El aceite se purificó mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con diclorometano y amoniaco concentrado al 1% con un gradiente de metanol (1-3%). El sólido obtenido se trituró con dietil éter, lo que produjo el compuesto del título (0,33 g, 29%) como un polvo amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,41 (1H, dd, J 7, y 1), 7,52 (1H, dt, J 8 y 1), 7,58 (1H, d, J 7), 7,62-7,73 (4H, m), 8,81-8,44 (2H, m), 7,98 (1H,s), 8,18 (1H, d, J 1), 8,63 (1H, d, J 7), 10,03 (1H,s); m/z (ES+) 324 (M^{+}+H).

Ejemplo 31 3'-(7-hidroxiiminometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó de forma similar a la que se describe en el Ejemplo 14 usando clorhidrato de hidroxilamina (77 mg, 1,11 mmoles) y 3'-(7-formilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil]-2-carbonitrilo (120 mg, 0,37 mmoles) para dar un sólido cristalino blanco (105 mg, 83%), esencialmente como único isómero geométrico. RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 7,27 (1H, dd, J 1 y 7), 7,61-7,90 (8H, m), 7,90 (2H, s), 8,00 (1H, dd, J 8 y 1), 8,25 (1H, s), 8,68 (1H, d, J 7), 11,53 (1H, s); m/z (ES+) 339 (M^{+}+H).

Ejemplo 32 3-(2'-cianobifenil-3-il)imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carbonitrilo

Se disolvieron 3'-(7-hidroxiaminometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (105 mg, 0,31 mmoles), trietilamina (157 mg, 1,55 mmoles) y 1,1'-carbonildimidazol (252 mg, 1,55 mmoles) en diclorometano (5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos, y a continuación se calentaron a reflujo durante 2,5 horas. La muestra se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó con agua (40 ml) y salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad. La purificación de este material mediante cromatografía en capa fina eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (98:2:0,2) produjo el compuesto del título (85 mg, 86%) como un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,03 (1H, dd, J 1 y 7), 7,52 (1H, dt, J 8 y 1), 7,58 (1H, d, J 7), 7,62-7,66 (2H, m), 7,69-7,84 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,69 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 321 (M^{+}+H).

Ejemplo 33 3'-(7-difluorometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

A una solución enfriada (0ºC) de 3'-(7-formilmidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (100 mg, 0,31 mmoles) y etanol (1,4 mg, 0,031 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió trifluoruro de (dietilamino)sulfuro (0,125 mg, 0,77 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después de calentó a reflujo durante 24 horas. Se dejó la muestra enfriar hasta temperatura ambiente, y la reacción se detuvo bruscamente por la adición de una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con diclorometano (70 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El aceite se purificó mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con diclorometano y amoniaco concentrado al 1% en gradiente de metanol (1-2%). El sólido se trituró con dietil éter para dar el compuesto del título (52 mg, 49%) en forma de un polvo blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 6,70 (1H, t, J 56), 7,02 (1H, dd, J 7 y 2), 7,50 (1H, dt, J 8 y 1), 7,58 (1H, dd, J 7 y 2), 7,63-7,72 (4H, m), 7,79-7,84 (3H, m), 7,85 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 346 (M^{+}+H).

Ejemplo 34 3'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se suspendió 3'-(7-formilmidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (140 mg, 0,43 mmoles) en cloroformo (4 ml) y metanol (7 ml); se añadió borhidruro de sodio (82 mg, 2,17 mmoles) en porciones durante 5 minutos, a continuación la reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó a sequedad, se diluyó el residuo con agua (40 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad. La purificación se realizo mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con diclorometano y amoniaco concentrado al 1% en gradiente de metanol (1-5%). El sólido se trituró con dietil éter para dar el compuesto del título (106 mg, 75%) en forma de un polvo blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta_{H} 4,70 (2H, d, J 1), 6,97 (1H, dd, J 7 y 2), 7,55-7,60 (2H, m), 7,61-7,60 (2H, m), 7,67-7,80 (5H, m), 7,84-7,88 (2H, m), 8,65 (1H, dd, J 7 y 1); m/z (ES+) 326 (M^{+}+H).

Ejemplo 35 3'-(7-fluorometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

A una suspensión enfriada (-78ºC) de 3'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo (96 mg, 0,30 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió trifluoruro de (dietilamino)sulfuro (50 mg, 0,31 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó a -78ºC durante 20 minutos, y después se dejó calentar hasta -40ºC durante 5 minutos antes de detener bruscamente la reacción mediante una disolución preenfriada (-40ºC) de ácido acético (0,5 ml) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se basificó con disolución de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad. La purificación mediante cromatografía en sílica gel eluyendo con diclorometano y amoniaco concentrado al 1% en gradiente de metanol (1-2%) proporcionó un sólido que se trituró con dietil éter para dar el compuesto del título (84 mg, 87%) en forma de un polvo blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 5,45 (2H, d, J 1), 6,90 (1H, dd, J 7 y 2), 7,50 (1H, dt, J 8 y 1) 7,57-7,60 (2H, m), 7,61-7,72 (4H, m), 7,78-7,84 (3H, m), 8,61 (1H, dd, J 7 y 1); m/z (ES+) 328 (M^{+}+H).

Claims

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal adecuada para lo mismo

17

en la que

Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o una unión -NH-;

Z representa arilo o heteroarilo, cualquiera de estos grupos puede estar sustituido de forma opcional por uno o más sustituyentes, seleccionados entre halógeno, carboxamido, ciano, nitro, amino, formilo, alcoxicarbonilo C_{2-6} y -CR^{a}=NOR^{b-}

R^{1} representa alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, heteroarilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, formilo, alquilcarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6}, o -CR^{a}=NOR^{a};

R^{a} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y

R^{b} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, o dialquilamino(C_{1-6})alquilo C_{1-6};

el grupo arilo que se menciona más arriba se selecciona entre fenilo y naftilo; y

los grupos heteroarilo que se mencionan más arriba se seleccionan entre piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

2. Un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1 que se representa mediante la fórmula IIA, y sus sales adecuadas para lo mismo.

18

en la que

Z es como se ha definido en la reivindicación 1;

R^{11} representa alquilo C_{1-6}, haloalquilo (C_{1-6}), dihaloalquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), heteroarilo, halógeno, ciano, trifluorometil, alcoxi C_{1-6}, formilo, alquilcarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6} o -CR^{4}=NOR^{5};

R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y

el grupo heteroarilo que se menciona más arriba es como se ha definido en la reivindicación 1.

3. Un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 2 que se representa mediante la fórmula IIB, y sus sales adecuadas para lo mismo:

\vskip1.000000\baselineskip

19

\vskip1.000000\baselineskip

en la que Z es como se ha definido en la reivindicación 1.

4. Un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 2 que se representa mediante la fórmula IIC, y sus sales adecuadas para lo mismo:

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{11} es como se ha definido en la reivindicación 2.

5. Un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 2 que se representa mediante la fórmula IID, y sus sales adecuadas para lo mismo:

21

en la que R^{11} es como se ha definido en la reivindicación 2.

6. Un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 2 que se representa mediante la fórmula IIE, y sus sales adecuadas para lo mismo:

22

en la que R^{11} es como se ha definido en la reivindicación 2.

7. Un compuesto seleccionado entre:

3-[3-(7-metil imidazol[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenilo]tiofeno-2-carbonitrilo;

3-[3-(7-metil imidazol[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carboxialdehido;

7-metiI-3-[3-(tiazol-4-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha)piridina;

7-metil-3-[3-(tiazol-2-il)fenilo]imidazo [1,2-\alpha]piridina;

7-metil-3-[3-(piridin-4-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridina;

6-cloro-4-[3-(7-metil imidazol[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]piridin-3-ilamina;

7-metil-3-[3-(piridin-2-iloxi)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridina;

N-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]-N-(2-nitrofenilo)amina;

3-[3-(piridin-3-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il metanol;

3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridina-7-carboxialdehido;

1-[3-(3-(piridin-3-il)fenilo)imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]etanol;

1-[3-(3-(piridin-3-il)fenilo)imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]etanona;

oxima del 1-[3-(3-(piridin-3-il)fenilo)imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]etanona;

7-cloro-3-[3-(piridin-3-il)fenil] imidazo[1,2-\alpha]piridina;

7-(furan-3-il)-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo [1,2-\alpha]piridina;

7-metoxi-3-[3-(piridin-3-il)fenilo]imidazo[1,2-\alpha]piridina;

8. Un compuesto seleccionado entre:

3'-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenilo-2-carbonitrilo;

3-[3-(7-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carboxamida;

3-[3-(7-formilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)fenil]tiofeno-2-carbonitrilo;

3-[3-(7-(2-hidroxietoxi)iminometil imidazol[1,2-\alpha]piridin-3-ilo)fenil]tiofeno-2-carbonitrilo;

3'-(7-formiloimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-y 1)bifenilo-2-carbonitrilo;

3'-(7-hidroxiiminometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenilo-2-carbonitrilo;

3'-(7-difluorometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

3'-(7-hidroximetilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenilo-2-carbonitrilo;

3'-(7-fluorometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

y sus sales adecuadas para lo mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como el que se define en la reivindicación I, o una sal del anterior farmacéuticamente aceptable, asociada con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de fórmula I como el que se define en la reivindicación I, o una sal del anterior farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la ansiedad.

11. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como el que se define en la reivindicación I, que comprende:

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:

23

en las que Z y R^{1} son como se han definido en la reivindicación 1, L^{1} representa un grupo saliente adecuado y M^{1} representa una fracción de ácido borónico -B(OH)_{2} o un éster cíclico de este formado a partir de un diol orgánico; en presencia de un catalizador de metal de transición; o

(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV como el que se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula V:

24

en el que R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1; o

(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV como el que se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula VI:

25

en el que R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1; o

(D) hacer reaccionar un compuesto de formula IX:

26

en el que R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1, y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; con un compuesto de fórmula XI:

27

en el que Y y Z y R^{1} son como se han definido en la reivindicación 1 y M^{2} representa Sn(Alc)_{3} donde Alc representa un alquilo C_{1-6} ó M^{2} representa una fracción de ácido borónico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del anterior formado a partir de un diol orgánico; en presencia de un catalizador de metal de transición; o

(E) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV:

28

en los que Y y Z son como se han definido en la reivindicación 1, y R^{1a} representa una fracción de arilo o heteroarilo y L^{4} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición; y

(F) posteriormente, si se desea, convertir un compuesto de formula I, obtenido inicialmente en otro compuesto de fórmula I mediante los procedimientos conocidos per se.