BRPI0709148A2 - composições estabilizadas contendo fármacos alcalinos lábeis - Google Patents

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BRPI0709148A2
BRPI0709148A2 BRPI0709148-6A BRPI0709148A BRPI0709148A2 BR PI0709148 A2 BRPI0709148 A2 BR PI0709148A2 BR PI0709148 A BRPI0709148 A BR PI0709148A BR PI0709148 A2 BRPI0709148 A2 BR PI0709148A2
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bioadhesive
acid
polymer
alkaline
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Michael M Crowley
Justin M Keen
John J Koleng
Feng Zhang
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Auxilium Pharmaceuticals Inc
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Abstract

COMPOSIçõES ESTABILIZADAS CONTENDO FáRMACOS ALCALINOS LáBEIS. A presente invenção refere-se composições bioadesivas estabilizadas, que contêm um fármaco alcalino lábil, e um método para o seu preparo. Em uma característica, a composição é extrudada por fusão a quente (HME), compreendendo uma mistura pré-formada de excipientes, incluindo um componente ácido e um material formador de matriz alcalina termoplástica, por exemplo, polímero. A mistura de excipientes é formada antes de ser combinada ao fármaco alcalino lábil. A mistura resultante é, em seguida, extrudada por fusão a quente para formar a composição HME. Agindo dessa maneira, o componente ácido é capaz de neutralizar ou de tornar a mistura de excipientes moderadamente ácida. Foi demonstrado que esse processo em particular reduz substancialmente a degradação de fármacos alcalinos lábeis durante o processo de extrusão por fusão a quente. A mistura de excipientes amolece ou fúndi-se durante este processo. Ela pode dissolver ou não partículas contendo fármacos. Vários excipientes funcionais podem ser incluídos no sistema de transporte para melhorar o desempenho do processo e/ou melhorar as propriedades químicas ou físicas da composição HME.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES ESTABILIZADAS CONTENDO FÁRMACOS ALCALINOS LÁBEIS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição extrudada porfusão a quente (HME)1 compreendendo um fármaco alcalino lábil e um polí-mero alcalino termoplástico. A invenção refere-se também a um processopara a preparação de composição farmacêutica HME com estabilidade me-lhorada do fármaco.Antecedente da Invenção
A liberação bucal de agentes terapêuticos é um modo alternativo
altamente desejável para administração de fármacos que passam por meta-bolismo inicial significativo quando administrados por via oral. Esteróides,especialmente testosterona, são disponibilizados em sistemas de liberaçãotransdérmica ou transmucosa.
A testosterona pode ser introduzida por via transdérmica, trans-
mucosa ou em cavidade corporal, utilizando uma forma de apresentação deadesivo, implante, filme, gel, creme, pomada ou supositório. ANDRODERM®(Watson Labs) e TESTODERM® (Alza Corp.) são exemplos de filmes de li-beração transdérmica prolongada. De acordo com a bula destes medica-mentos de PDR, a camada de reservatório de fármaco do ANDRODERMinclui testosterona, álcool, glicerina, monooleato de glicerol, Iaurato de meti-la, copolímero de ácido acrílico e água.
Muitos pesquisadores têm utilizado técnicas de extrusão por fu-são a quente para produzir preparações farmacêuticas em várias formas.Zhang e McGinity utilizaram extrusão por fusão a quente para produzir com-primidos formados por matriz de liberação sustentada com poli(óxido de eti-leno) (PEO) e acetato de polivinila e, de modo mais geral, preparações comPEO que não se constituem de filme (Zhang, F. e J.W. McGinity, Propertiesof Sustained-Release Tablets Prepared by Hot-Melt Extrusion. Pharmaceuti-cal Development and Technology, 1999. 4(2): p. 241-250; Zhang, F. e J.W.McGinity, Properties of Hot-Melt Extruded Theophylline Tablets ContainingPoly(Vinyl Acetate). Drug Development and Industrial Pharmacy, 2000.26(9): ρ. 931-942; Robinson, J.R., J.W. McGinity e Ρ. Delmas, Efferveves-cent granules and methods for their preparation. Junho de 2000 e Novembrode 2003, Ethyparm: Patentes U.S. 6071539 e 6649186). Kothrade et al (Ko\-hrade, S. etal., Method for producing solid dosing forms. 2003: US 6528089,WO 9927916, DE 19753298, EP 1035841) demonstraram um método deprodução de formas sólidas de apresentação farmacêutica de ingredientesativos em Iigante copolimérico vinil-lactâmico, extrudados por fusão a quen-te. Aitken-Nichol et al. (Aitken-Nichol, C., F. Zhang e J.W. McGinity, HotMeItExtrusion of Acrylic Films. Pharmaceutical Research, 1996. 13(5): p. 804-808) utilizaram métodos de extrusão por fusão a quente para produzir filmesde polímeros acrílicos contendo lidocaína HCI ativo. Grabowski et al. (Gra-bowski, S. et al., Solid active extrusion compounds preparations containinglow-substituted hydroxypropylcellulose. 1999: US 5939099, WO 9625151,DE 19504832, EP 0809488) produziram preparações farmacêuticas sólidasde substâncias ativas em hidroxipropilcelulose de baixa substituição, empre-gando técnicas de extrusão por fusão a quente. Repka e McGinity (Repka,M.A. e J.W. McGinity, Hot-melt extruded films for transmusal & transdermaldrug delivery applications. Drug Delivery Technology, 2004. 4(7): p. 40, 42,44-47) empregaram processos de extrusão por fusão a quente para produzirfilmes bioadesivos de adesão tópica ou em mucosa a serem aplicados paraliberação controlada de fármacos em vários locais de mucosas (Repka,M.A., S.L. Repka e J.W. McGinity, Bioadhesive hot-melt extruded film for to-pical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process forpreparation thereofde Abril de 23, 2002: Patente US Nq 6,375,963; Breiten-bach, J. e H.D. Zettler, Method for producing solid sphereical materiais con-taining a biologically active substance. 2000: WO 0024382). Robinson et al.produziram materiais esféricos sólidos, contendo substâncias biologicamenteativas, por extrusão por fusão a quente. De Brabander et al. (de Brabander,C., C. Vervaet e J.P. Remon, Development and evaluation of sustained rele-ase mini-matrices prepared via hot melt extrusion. Journal of Controlled Re-lease, 2003. 89(2): p. 235-247; de Brabander, C. etal., Bioavailability of ibu-profen from hot-melt extruded mini-matrices. International Journal of Phar-maceutics, 2004. 271(1-2): ρ. 77-84) demonstraram minimatrizes de libera-ção sustentada utilizando técnicas de extrusão por fusão a quente.
Vários fármacos diferentes foram incluídos em composiçõesHME. Sob determinadas circunstâncias, é possível produzir composiçõesHME estáveis. No entanto, a estabilidade química de um fármaco incluído namatriz da composição HME é altamente variável quando se comparam com-binações diferentes de material formador de matriz, fármacos, excipientes econdições de processamento.
Vários materiais termoplásticos diferentes foram utilizados comomaterial formador de matriz em composições HME. Estes materiais são ge-ralmente, porém não necessariamente, poliméricos. Um dos polímeros maisdesejados para uso desse tipo é PEO, visto que composições HME à basede PEO são bioadesivas. Estes polímeros aderem ao tecido de mucosasquando postos em contato com o mesmo. Por conseguinte, composiçõesHME à base de PEO podem ser utilizadas para liberação transmucosa deagentes terapêuticos.
A Patente U.S. N9 6.072.100, concedida a Mooney et ai, des-creve uma composição extrudada contendo "polímero termoplástico solúvelem água, selecionado do grupo consistindo em hidroxipropilcelulose e óxidode polietileno; um polímero solúvel em água derivado de ácido acrílico; me-dicamento; e plastificante".
A Patente U.S. Nq 6.375.963, concedida a Repka et ai, descreveuma composição bioadesiva de filme extrudado por fusão a quente, compre-endendo um polímero termoplástico expansível em água ou solúvel em água(como HPC ou PEO) e um polímero bioadesivo (como policarbofila, carbo-pol, um copolímero de éter metil vinílico e ácido ou anidrido maléico, um oumais polímeros acrílicos, um ou mais ácidos poliacrílicos, copolímeros des-tes polímeros, um sal solúvel em água de um copolímero de éter metil viníli-co e ácido ou anidrido maléico, uma combinação destes e seus sais). Emalgumas concretizações, o filme contém um ácido orgânico, um superdesin-tegrante, um superabsorvente e/ou um antioxidante.
Mesmo com os avanços significativos na técnica, providos pelaPatente 963, o PEO pode ser propenso a degradar-se de acordo com ascondições da extrusão por fusão a quente às quais é exposto. A literatura doproduto para POLIOX® (a marca registrada de oxido de polietileno, conformevendida pela Dow Chemical) indica que BHT e vitamina E (D-a-tocoferil) sãoantioxidantes adequados a serem utilizados na estabilização de composi-ções extrudadas por fusão a quente à base de PEO. Huang et al. (ChinesePharmaceutical Journal (2003) 55/6 463-472) expuseram o uso vantajoso deparabenos e BHT em filmes extrudados por fusão a quente feitos de PEO.Repka et al. (International Journal of Pharmaceutics, (20 de Julho de 2000)202/1-2, 63-70) descrevem o uso vantajoso de vitamina E TPGS em filmesextrudados por fusão a quente feitos de PEO.
Crowley et al. (Dissertation Abstracts International, (2003) Vol.65, No. 1B, p. 178. Order No: AAI3119662. 264 páginas; Biomaterials, (NOV2002) Vol. 23, No. 21, pp. 4241-4248) descreveram a estabilização de filmesextrudados por fusão a quente contendo PEO, como a matriz termoplásticapor inclusão de Vitamina E-TPGS e Vitamina E-succinato. É descrito o usode PEO de baixo peso molecular, como adjuvante para processamento dePEO de alto peso molecular. Eles descrevem também que o ácido ascórbico(0,5 - 1,0%) degrada PEO durante a extrusão por fusão a quente, sugerindoque o ácido ascórbico não deve ser incluído em formulações contendo PEO.Crowley et al. não descreve o uso de testosterona ou de outro esteróide nofilme.
Ademais, um fármaco incluído em composição HME pode serpropenso à degradação. Por exemplo, a testosterona tende a degradar-seem condições alcalinas. Os principais produtos de sua degradação incluem6-beta-testosterona, 4-androsten-16-alfa-ol-3,17-diona, androstenodiona,epi-testosterona. Dessa forma, se testosterona ou qualquer outro fármacoalcalino lábil tivesse que ser incluído em composição HME, esta composiçãoexcluiria necessariamente materiais alcalinos. Materiais alcalinos freqüente-mente possuem propriedades físicas ou clínicas desejáveis. Portanto, a ex-clusão destes de composições HME não é desejável.
Seria um avanço na técnica desenvolver um método de produ-ção de composição HME compreendendo um material alcalino formador dematriz e um fármaco alcalino lábil.Sumário da Invenção
A presente invenção busca superar algumas ou todas as des-vantagens inerentes das composições e dos métodos supramencionados. Ainvenção resolve a questão da instabilidade de fármacos alcalinos lábeis queos inventores observaram durante extrusão por fusão a quente com matrizestermoplásticas alcalinas ou neutras. Foi constatado que PEO, que é alcalino,pode aumentar a degradação de testosterona durante processamento. Foiconstatado que neutralização do PEO anterior à mistura com a testosteronadiminui a quantidade de impurezas formadas durante a extrusão por fusão aquente.
Os inventores descobriram que PEO pode ser utilizado como otermoplástico formador de matriz se o PEO estiver em grânulos úmidos ousecos junto com um componente ácido e, opcionalmente, um ou mais outrosexcipientes, formando uma mistura de excipientes antes de ser adicionadode um fármaco alcalino lábil. A mistura de excipientes é misturada, em se-guida, à testosterona e outros excipientes que podem ser incluídos na formu-lação e, em seguida, extrudada. Por conseguinte, a invenção provê um mé-todo para a preparação de composição terapêutica bioadesiva estabilizada,extrudada por fusão a quente, compreendendo um fármaco alcalino lábil, umpolímero alcalino termoplástico solúvel em água ou expansível (que é opcio-nalmente bioadesivo) e um componente ácido, o processo compreendendoas etapas de: mistura do componente ácido com o polímero alcalino termo-plástico, solúvel em água ou expansível para formar uma mistura de excipi-entes e, em seguida, a combinação da mistura de excipientes com o fárma-co alcalino lábil. A etapa da mistura pode ser de granulação úmida.
Uma característica importante da invenção requer neutralizaçãoou acidificação moderada do polímero alcalino termoplástico (por exemplo,PEO) com um componente ácido. O polímero é neutralizado pela granulaçãoúmida ou seca com os outros materiais, como poloxâmero, a serem incluí-dos na matriz, e o componente ácido, como ácido cítrico e/ou um polímeroácido, como CARBOPOL®. A granulação úmida é conduzida com água (outampão) ou uma solução alcoólica aquosa. Após a sua preparaçãoesta mis-tura de excipientes é opcionalmente secada e, então, misturada ao agenteativo (como testosterona), seguido por foi extrusão por fusão a quente detoda a mistura.
Quando granulação úmida é empregada para preparar a misturade excipientes, é utilizado meio aquoso. Exemplos de meios aquosos inclu-em água, tampão ou água (ou tampão) contendo solvente orgânico. Em umaconcretização, o solvente orgânico é miscível em água. Solventes miscíveisem água adequados incluem metanol, etanol, propanol, iso-propanol, álcoolbenzílico, ciclometicona, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol de baixopeso molecular, simeticona e outros conhecidos de qualquer versado natécnica.
O componente ácido pode ser misturado ao polímero alcalinosob a forma líquida ou sólida. Por exemplo, o componente ácido pode serdissolvido, suspenso ou umedecido com o meio aquoso utilizado para granu-lação úmida. Alternativamente, o componente ácido pode ser adicionado sobforma sólida.
Em uma concretização, o componente ácido se dissolverá du-rante a etapa de granulação úmida. Em uma outra concretização, ele nãoirá. Por exemplo, quando o componente ácido é um polímero ácido, ele podeou não se dissolver durante a granulação úmida. É preferível que o compo-nente ácido se torne pelo menos hidratado (ou úmido) com o meio aquoso.Em uma outra concretização, o componente ácido é misturado ao polímeroalcalino até homogeneidade durante a etapa de granulação úmida ou seca.
De acordo com uma concretização, um segundo material forma-dor de matriz, como poloxâmero, um antioxidante à base de vitamina E e umcomponente ácido são submetidos à granulação úmida junto com o polímeroalcalino termoplástico, como PEO, para formar uma mistura de excipientesneutralizada. Esta mistura é secada (opcionalmente), misturada ao fármacoe, em seguida, extrudada por fusão a quente. Alternativamente, o segundomaterial formador de matriz, o antioxidante e o polímero alcalino termoplásti-co são submetidos à granulação úmida e, em seguida, o componente ácidoé misturado para formar a mistura de excipientes neutralizada, a qual é pro-cessada em seguida, conforme acima.
Foi constatado também que ocorre também maior degradaçãoquando o tempo de descrição do fármaco alcalino lábil, como testosterona(Ts), ao calor é aumentado. Dessa forma, um outro aspecto da invenção re-quer minimizar a descrição ao calor da testosterona, de forma a reduzir aomínimo a formação de seus produtos de degradação durante o processa-mento. Esse resultado é obtido selecionando-se apropriadamente as condi-ções do processamento que minimizem a temperatura de extrusão e dura-ção do tempo de extrusão para que a viscosidade da matriz seja diminuída.
A composição da invenção pode estar sob a forma de filme, fil-me de camadas múltiplas (laminado), bastão, pélete, conta, comprimido, pí-lula, granulado, pó, cápsula, tubo, fita ou cilindro, e pode ser ainda proces-sada para se transformar em pó, péletes ou revestimentos em pó a seremaplicados sobre vários substratos. Laminados compreenderão, pelo menos,duas camadas: uma camada bioadesiva de reservatório de fármaco e umacamada de reforço. Em uma concretização, a camada de reforço do lamina-do inclui também um componente ácido para minimizar qualquer degradaçãointerfacial que possa ocorrer na interface da camada de reservatório e a ca-mada de reforço.
Uma concretização da invenção provê um processo para a pre-paração de um laminado bioadesivo estabilizado, extrudado por fusão aquente, compreendendo uma camada bioadesiva hidrofílica de reservatóriocontendo um fármaco alcalino lábil, um polímero alcalino formador de matrize um componente ácido; e uma camada hidrofóbica de reforço de baixapermeabilidade, o processo compreendendo as etapas de:
granulação úmida ou seca de, pelo menos, um polímero alcalinotermoplástico expansível ou solúvel em água, um antioxidante, pelo menosum polímero bioadesivo, pelo menos um componente ácido, opcionalmente,um ou mais polímeros hidrofóbicos, opcionalmente, um ou mais polímeroshidrofílicos e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes para formaruma mistura de excipientes cujo pH em solução (quando dissolvida) é apro-ximadamente 7 ou menos ou inferior ao pH no qual o fármaco alcalino lábil édegradado;
mistura da mistura de excipientes com um fármaco alcalino lábilpara formar uma primeira composição bioadesiva termoplástica hidrofílica;
fornecimento de uma segunda composição termoplástica hidro-fóbica, compreendendo, pelo menos um polímero hidrofóbico, um plastifican-te, opcionalmente, um ou mais polímeros hidrofílicos e, opcionalmente, pelomenos um componente ácido;
coextrusão da primeira composição e da segunda composiçãopara formar um laminado bioadesivo de duas camadas, coextrusado por fu-são a quente, compreendendo uma camada bioadesiva hidrofílica de reser-vatório e uma camada hidrofóbica de reforço de baixa permeabilidade, res-pectivamente.
Uma outra característica da invenção provê um processo para apreparação de um laminado bioadesivo estabilizado, extrudado por fusão aquente, compreendendo uma camada bioadesiva hidrofílica de reservatório,contendo um fármaco alcalino lábil, um polímero alcalino formador de matrize um componente ácido; e uma camada hidrofóbica de reforço de baixapermeabilidade, o processo compreendendo as etapas de:
granulação úmida ou seca de, pelo menos, um polímero alcalinotermoplástico expansível ou solúvel em água, um antioxidante, pelo menosum polímero bioadesivo, pelo menos um componente ácido, opcionalmente,um ou mais polímeros hidrofóbicos, opcionalmente, um ou mais polímeroshidrofílicos e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes para formaruma mistura de excipientes cujo pH em solução (quando dissolvida) é apro-ximadamente 7 ou menos ou inferior ao pH no qual o fármaco alcalino lábil édegradado;
mistura da mistura de excipientes com um fármaco alcalino lábilpara formar uma primeira composição termoplástica hidrofílica;
fornecimento de uma segunda composição termoplástica hidro-fóbica compreendendo, pelo menos um polímero hidrofóbico, um plastifican-te, opcionalmente, um ou mais polímeros hidrofílicos e, opcionalmente, pelomenos um componente ácido;
extrusão da primeira composição para formar uma camada bio-adesiva hidrofílica de reservatório;
extrusão da segunda composição para formar uma camada hi-drofóbica de reforço de baixa permeabilidade; e
laminação da camada de reservatório à camada de reforço paraformar o laminado.
Em ainda um outro aspecto da invenção é provido Um processopara a preparação de um laminado bioadesivo estabilizado de duas cama-das, compreendendo uma camada bioadesiva hidrofílica de reservatório,contendo um fármaco alcalino lábil, um polímero alcalino formador de matrize um componente ácido; e uma camada hidrofóbica de reforço de baixapermeabilidade, o processo compreendendo as etapas de:
granulação úmida ou seca de, pelo menos, um polímero alcalinotermoplástico expansível ou solúvel em água, um antioxidante, pelo menosum polímero bioadesivo, pelo menos um componente ácido, opcionalmente,um ou mais polímeros hidrofóbicos, opcionalmente, um ou mais polímeroshidrofílicos e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes para formaruma mistura de excipientes cujo pH em solução (quando dissolvida) é apro-ximadamente 7 ou menos ou inferior ao pH no qual o fármaco alcalino lábil édegradado;
mistura da mistura de excipientes com um fármaco alcalino lábilpara formar uma primeira composição termoplástica hidrofílica;
extrusão da primeira composição para formar uma camada bio-adesiva hidrofílica de reservatório;
fornecimento de uma segunda composição termoplástica hidro-fóbica compreendendo, pelo menos um polímero hidrofóbico, um plastifican-te, opcionalmente, um ou mais polímeros hidrofílicos e, opcionalmente, pelomenos um componente ácido; e qualquer um entre
extrusão por fusão a quente da segunda composição sobre acamada de reservatório para formar um laminado bioadesivo de duas cama-das;
extrusão por fusão a quente da segunda composição para for-mar uma camada hidrofóbica de reforço de baixa permeabilidade e, subse-qüentemente, laminação da camada de reservatório e da camada de reforçopara formarem juntas um laminado bioadesivo de duas camadas; ou
moldagem da segunda composição sobre a camada de reserva-tório para formar um laminado bioadesivo de duas camadas.
Outro aspecto da invenção provê um processo para a prepara-ção de uma composição bioadesiva estabilizada, extrudada por fusão aquente, compreendendo um fármaco alcalino lábil, um polímero alcalino for-mador de matriz e um componente ácido, o processo compreendendo:
granulação úmida ou seca de, pelo menos, um polímero alcalinotermoplástico expansível ou solúvel em água, um antioxidante, pelo menosum polímero bioadesivo, pelo menos um componente ácido, opcionalmente,um ou mais polímeros hidrofóbicos, opcionalmente, um ou mais polímeroshidrofílicos e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes para formaruma mistura de excipientes cujo pH em solução (quando dissolvida) é apro-ximadamente 7 ou menos ou inferior ao pH no qual o fármaco alcalino lábil édegradado;
mistura da mistura de excipientes com um fármaco alcalino lábilpara formar uma primeira composição termoplástica hidrofílica;
extrusão por fusão a quente da composição hidrofílica para for-mar a composição bioadesiva extrudada por fusão a quente.
As composições podem ser secadas opcionalmente, conformeapropriado, quer antes de a adição do fármaco alcalino lábio e/ou antes deextrusão. Por exemplo, a mistura de excipiente pode ser secada antes deser efetuada a mistura com o fármaco alcalino, ou a composição termoplás-tica hidrofílica bioadesiva pode ser secada antes de extrusão por fusão aquente.
A granulação úmida pode ser conduzida com água, tampão ouálcool aquoso. O líquido da granulação pode conter opcionalmente um com-ponente ácido.O componente ácido pode ser um polímero ácido (como um po-límero bioadesivo), ácido inorgânico, ácido mineral ou ácido orgânico ou mis-turas destes. Por exemplo, o polímero bioadesivo pode ser o componenteácido.
A etapa de granulação úmida pode ser conduzida de várias ma-neiras diferentes. Por exemplo, a etapa de granulação úmida pode ser con-duzida por granulação úmida inicial de um poloxâmero, um antioxidante,PEO e um ácido orgânico e, em seguida, adição de um polímero bioadesivo.
Alternativamente, a etapa de granulação úmida pode ser conduzida pelamistura inicial de uma solução aquosa de ácido orgânico e polímero hidrofíli-co com uma solução alcoólica de antioxidante, seguido por, adição de PEOe, subseqüentemente, adição de um polímero bioadesivo.
A composição da composição bioadesiva termoplástica hidrofíli-ca pode variar. Por exemplo, pode compreender dois ou mais polímerostermoplásticos e expansíveis ou solúveis em água ou passíveis de erosãoem água e/ou pode compreender dois mais polímeros alcalinos termoplásti-cos expansíveis em água, passíveis de erosão em água ou solúveis em á-gua. PEO é um exemplo de polímero alcalino termoplástico bioadesivo solú-vel em água e passível de erosão em água. Em algumas concretizações, opolímero alcalino termoplástico expansível ou solúvel em água é um políme-ro bioadesivo.
A composição da mistura de excipientes pode variar. Por exem-plo, na mistura de excipientes pode haver um polímero hidrofílico e um outrohidrofóbico.
A composição da camada de reforço pode variar. Por exemplo,pode compreender dois ou mais polímeros hidrofóbicos diferentes.
Em algumas concretizações, a etapa de laminação é catalisadapor calor e/ou pode compreender as etapas de aplicação de adesivo entre acamada de reservatório e a de reforço, seguido por compressão das duascamadas juntas.
Se as camadas de reservatório e a de reforço do laminado foremcoextrusadas ou extrudadas individualmente (quer em seqüência ou simul-taneamente) e, subseqüentemente laminada, as camadas compreendem depreferência, pelo menos, um polímero em comum; no entanto, as camadasconservarão as suas características individuais de hidrofobicidade e hidrofili-cidade. As camadas de reservatório e de reforço possuem, opcionalmente, omesmo índice de fluidez (taxa de fluidez, índice de fusão, significando queos seus índices de fluidez se enquadrarão em intervalos individualizadospredefinidos e que estes intervalos se sobrepõem em pelo menos certa me-dida predefinida).
Quando a composição HME incluir testosterona, ela pode serutilizada para tratar um ou mais distúrbios associados com deficiência detestosterona, por exemplo, hipogonadismo, doença de Peyronie, priapismo,impotência, disfunção erétil, diminuição de libido, perda de massa muscular,etc. O método de uso inclui a administração transdérmica, de preferênciabucal, de uma composição bioadesiva, extrudada por fusão a quente com-preendendo testosterona em apresentação de liberação controlada. Duranteo uso, a camada bioadesiva absorve água da saliva e começa a. liberar tes-tosterona de maneira controlada.
A composição HME pode ser formulada para proporcionar umavariedade de perfis de liberação de fármaco para a maior parte dos sítios deadministração.
A presente invenção inclui também formulações farmacêuticasconstituídas por compostos ativos fina e homogeneamente dispersos em umou mais veículos poliméricos que são produzidos por técnicas de extrusãopor fusão a quente. Essas preparações podem incluir dispersões sólidas,soluções vítreas, dispersões moleculares e soluções sólidas. A invençãoprovê também formulações farmacêuticas em que o agente ativo (compostoativo) é fornecido em forma limpa (significando que não contêm excipientes)e, subseqüentemente, empregado no processo conforme detalhado nestepedido.
Em algumas concretizações, a composição farmacêutica é for-mulada de tal forma que o fármaco na mesma possa ser dissolvido durante aextrusão.Partículas finas de fármacos, produzidas por processos conheci-dos, podem ser incorporadas na composição farmacêutica reivindicada. E-xemplos destes incluem processos de micronização e de trituração. Partícu-las contendo fármacos são dispersas na matriz pela extrusão por fusão aquente.
Em algumas concretizações, o material termoplástico formadorde matriz é selecionado do grupo consistindo em oxido de polietileno; oxidode propileno; polivinilpirrolidona; polivinilpirrolidona-co-acetato de vinila; PLA,PLGA, copolímeros de acrilato e de metacrilato; polietileno; policaprolactona;polietileno-co-polipropileno; alquilceluloses, como metilcelulose; hidroxial-quilceluloses, como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilce-Iulose e hidroxibutilcelulose; hidroalquil alquilceluloses, como hidroxietil me-tilcelulose e hidroxipropil metilcelulose; amidos, pectinas; polissacarídeos,como tragacanto, goma arábica, goma guar, estearato de sacarose, gomaxantana, lipídeos, ceras, mono, di e triglicerídeos, álcool cetílico, álcool este-arílico, ceras de parafina e similares, óleo vegetal hidrogenado e de rícino,monoestearato de glicerol, polímeros entéricos como CAP, HPMC AS, gomaIaca e uma combinação destes.
A liberação do fármaco da composição HME pode variar. Emalgumas concretizações, a composição (ou apresentação farmacêutica) pro-ve liberação imediata ou rápida de composto terapêutico após descrição aomeio em que for utilizada. Em outras concretizações, a composição farma-cêutica (ou apresentação farmacêutica) provê liberação retardada de com-posto terapêutico após descrição ao meio em que for utilizada.
A forma ou composição de dosagem farmacêutica descrita nestepedido pode ser formulada para liberação transdérmica, transmucosa, bucal,retal, pulmonar, nasal, vaginal, ocular, perioral, oral, intestinal ou ótica dofármaco, ou em dispositivo de liberação de fármaco para implante.
A invenção inclui também combinações de duas ou mais entreas diferentes concretizações expostas neste pedido de patente.Breve Descrição das figuras
As figuras seguintes fazem parte da presente descrição e des-crevem exemplos de concretizações da invenção reivindicada. O versado natécnica será capaz, à luz destas figuras e da presente descrição, de praticara invenção sem indevida experimentação.
A figura 1 apresenta uma vista frontal em corte transversal deum exemplo de concretização de uma composição de camada única, extru-dada por fusão a quente, de acordo com a invenção.
A figura 2 apresenta uma vista frontal em corte transversal deum exemplo de concretização de uma composição de duas camadas, extru-dada por fusão a quente, de acordo com a invenção.
A figura 3 apresenta uma vista frontal em corte transversal deum exemplo de concretização de uma composição de três camadas, extru-dada por fusão a quente, de acordo com a invenção.
As figuras 4a e 4b apresentam perfis de liberação de váriascomposições HME diferentes de liberação prolongada, produzidas de acordocom a invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
A invenção provê uma composição HME estabilizada, compre-endendo um fármaco alcalino lábil, uma matriz termoplástica bioadesiva, umcomponente ácido e, opcionalmente, um ou mais excipientes. A matriz éconstituída por um ou mais polímeros alcalinos termoplásticos, um ou maispolímeros bioadesivos ou uma combinação destes. A composição HMEcompreende uma composição de excipientes bioadesivos que podem serextrudados por fusão a quente, incluindo uma matriz polimérica alcalina ter-moplástica bioadesiva, um componente ácido e, opcionalmente, um ou maisexcipientes, em que o pH em solução da composição de excipientes é de 7,0ou menos quando colocada em água. Quando uma matriz alcalina termo-plástica bioadesiva é misturada com um componente ácido, será formadauma matriz não-alcalina termoplástica bioadesiva, significando que a matrizterá pH de 7 ou menos quando colocada em água. A composição de excipi-entes possui pH neutro ou moderadamente ácido (2 - 7). Um fármaco alcali-no lábil e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes, é misturado com acomposição de excipientes, e a mistura é extrudada por fusão a quente paraformar a composição HME estabilizada.
O termo extrusão por fusão a quente ou extrudado por fusão aquente é utilizado nesta descrição para descrever um processo pelo qualuma composição é aquecida e/ou comprimida até ser fundida (ou amolecida)e, subseqüentemente, forçada através de um orifício em um molde, em queo produto extrudado assume a sua forma final quando se solidifica ao serresfriado. A combinação é transportada através de uma ou mais áreas deaquecimento, tipicamente por mecanismo acionado por parafuso. A rotaçãodo parafuso ou parafusos é executada por motor em velocidade variáveldentro de um tambor cilíndrico onde existe apenas um espaço pequeno en-tre o diâmetro externo do parafuso e o diâmetro interno do tambor. Nestaconfiguração, é criado alto cisalhamento na parede do tambor e entre osflanges do parafuso pelo qual os vários componentes da combinação em pósão bem misturados e desagregados. O molde pode ser do modelo com co-Ietor de admissão duplo, múltiplo ou distribuidor para três camadas (feed-block). Conforme utilizado no presente, o termo extrudado refere-se a umacomposição HME. O termo "coextrusão" é utilizado para um processo deextrusão no qual pelo menos duas composições diferentes de fusão são ex-trudadas quase que simultaneamente através de um orifício delimitado duplopara formar, respectivamente, a primeira e segunda camada de um lamina-do, segundo o qual a soma total da área em corte transversal das duas ca-madas corresponde substancialmente à área em corte transversal do orifíciode saída no molde de extrusão. O termo "laminação" é utilizado para umprocesso de extrusão no qual pelo menos duas camadas diferentes são ex-trudadas por fusão a quente e combinadas após deixarem o orifício de ex-trusão e unidas em seguida por um conjunto de rolos que rodam em dire-ções opostas.
O termo "passível de extrusão por fusão a quente" é utilizadopara um material ou uma composição que possa ser extrudada por fusão aquente sem degradação térmica significante, ou seja, há degradação de me-nos de 5% em peso ou menos de 10% em peso. O termo "termicamenteprocessável" é utilizado para um material ou uma composição que amoleceou funde-se na temperatura de processamento da extrusão sem degradaçãotérmica significativa.
A figura 1 retrata um desenho de vista frontal em corte transver-sal de um exemplo de composição monolítica extrudada por fusão a quente(1), compreendendo um reservatório para fármaco (2), de acordo com a in-venção. O extrudado, preparado conforme detalhado nesta descrição, me-lhora a estabilidade de um fármaco alcalino lábil em uma matriz compreen-dendo um polímero alcalino termoplástico. O reservatório de fármaco com-preende um fármaco alcalino lábil e uma matriz termoplástica bioadesiva, emque a matriz compreende um componente ácido (ou agente acidificante), umpolímero alcalino, um polímero bioadesivo, um polímero termoplástico e, op-cionalmente, um ou mais outros excipientes. Em outras palavras, a matrizcompreende um material alcalino termoplástico e/ou bioadesivo formador dematriz, um componente ácido e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes.
A matriz da presente composição farmacêutica inclui um materialformador de matriz, como um Iigante térmico, um Iigante que pode ser amo-lecido sob pressão, ou uma combinação destes. Pelo menos um polímero namatriz é alcalino antes de tratamento com um componente ácido.
Exemplos de Iigantes térmicos incluem oxido de polietileno; oxi-do de polipropileno; polivinilpirrolidona; polivinilpirrolidona-co-acetato de vini-la; copolímeros de acrilato e de metacrilato; polietileno; policaprolactona;polietileno-co-polipropileno; alquilceluloses, como metilcelulose; hidroxial-quilceluloses, como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilce-lulose e hidroxibutilcelulose; hidroalquil alquilceluloses, como hidroxietil me-tilcelulose e hidroxipropil metilcelulose; amidos, pectinas; PLA e PLGA, poli-ésteres (goma laca), cera como cera de carnaúba, cera de abelha; polissa-carídeos, como celulose, tragacanto, goma arábica, goma guar e goma xantana.
Uma concretização específica do Iigante é poli(óxido de etileno)(PEO) que pode ser adquirido comercialmente de companhias como a DowChemical Company e Sumitomo Seika que comercializam PEO de grausexemplares com peso molecular médio de aproximadamente 100.000 a a-proximadamente 8.000.000. Alguns dos graus de PEO cujo uso é adequadonesta invenção estão descritos nas tabelas abaixo, as quais diferenciam osgraus de acordo com os seus pesos moleculares aproximados e viscosidadede solução.
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Em geral, qualquer material de PEO, descrito nesta descrição,ou qualquer PEO conhecido com as características de um material de PEO,
conforme aqui descrito, pode ser utilizado.
Em uma concretização, o termo "PEO Grau 1" é utilizado paraum oxido de polietileno com viscosidade em solução no intervalo de 12 -8800 mPa.s a 25°C em solução a 5%, ou peso molecular aproximado vari-ando de 100.000 - 600.000. Exemplos de PEOs Grau 1 estão listados natabela acima e incluem POLIOX WSR N-10, WSR N-80, WSR N-750, WSRN-3000, WSR N-205 ou equivalentes destes.
Em uma concretização, o termo PEO Grau 2" é utilizado para umóxido de polietileno com viscosidade em solução no intervalo de 8800 mPa.sa 25°C em solução a 5% a 4000 mPa.s a 25°C em solução a 2% , ou pesomolecular aproximado variando de 900.000 - 2.000.000. Exemplos de PEOsGrau 2 estão listados na tabela acima e incluem POLIOX WSR N-1105,WSR N-12k, WSR N-60 ou equivalentes destes.
Em uma concretização, o termo "PEO Grau 3" é utilizado paraum óxido de polietileno com viscosidade em solução no intervalo de 1650 -15.000 mPa.s a 25°C em solução a 1%, ou peso molecular aproximado vari-ando de 4.000.000 - 8.000.000. Exemplos de PEOs Grau 3 estão listados natabela acima e incluem POLIOX WSR 301, Coagulante WSR, WSR 303,WSR 308 ou equivalentes destes.
PEO Grau 1, PEO Grau 2 e/ou PEO Grau 3 podem estar presen-tes na camada de reservatório de fármaco, na camada inerte de reforço ouem ambas as camadas. Na concretização em que há especialmente umgrau de PEO na camada de reservatório e na camada inerte de reforço, estegrau de PEO é selecionado independentemente, em cada ocorrência, entreos que corresponderem a sua definição. Em outras palavras, se PEO Grau 1estiver presente na camada de reservatório e na de reforço, então ele seráselecionado, em cada ocorrência, do grupo especificado acima para PEOGrau 1. Da mesma forma para PEO Grau 2 e PEO Grau 3.
Quando três graus de PEO estiverem incluídos na mesma ca-mada, o PEO Grau 3 possui viscosidade mais alta do que o PEO Grau 2, oqual possui viscosidade mais alta do que o PEO Grau 1. Quando dois grausde PEO estiverem incluídos na mesma formulação, há várias combinaçõespossíveis: a) PEO Grau 3 + PEO Grau 2, em que o PEO Grau 3 possui vis-cosidade mais alta do que o PEO Grau 2; b) PEO Grau 3 + PEO Grau 1, emque o PEO Grau 3 possui viscosidade mais alta do que o PEO Grau 1; e c)PEO Grau 2 + PEO Grau 1, em que o PEO Grau 2 possui viscosidade maisalta do que o PEO Grau 1.
Quanto três graus diferentes de PEO estiverem presentes, aquantidade de cada um varia de 5 a 50% em peso em peso da camada. Aquantidade total de PEO presente varia geralmente de aproximadamente10% a aproximadamente 70%, de aproximadamente 20% a aproximadamen-te 70%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 70% ou de aproxi-madamente 40% a aproximadamente 70% em peso da camada de reserva-tório. Algumas concretizações da camada de reservatório incluem aquelasem que a quantidade total de PEO é de aproximadamente 64%, 43,64%,61,5%, 59%, 62,5%, 63%, 65,82%, 60,82% em peso da camada de reserva-tório.
A quantidade total de PEO presente varia geralmente de apro-ximadamente 0% a aproximadamente 60%, de aproximadamente 10% a a-proximadamente 60%, de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%ou de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% em peso da camadade reforço. Algumas concretizações da camada de reforço incluem aquelasem que a quantidade total de PEO é aproximadamente 10%, 35%, 50%,54%, 56%, 58% em peso da camada de reforço.
Em algumas concretizações, a quantidade de PEO Grau 1 variade 5 a 50% em peso da camada, como 5%, 10%, 26,85%, 27,9%, 23,67%,32,9%, 36,01%, 34%, 38,16%, 33,86% da camada; a quantidade de PEOGrau 2 varia de 5 a 50% em peso da camada, como 5%, 22,18%, 21,16%,26,16%, 20,36%, 28,64%, 27%, 30,35%, 14,96%, 15,91%, 13,86%, 18,86%,19,36%, 7,5% em peso da camada; e a quantidade de PEO Grau 3 varia de5 a 50% em peso da camada, como 13,79%, 16,29%, 16,79%, 17,44%,19,1%, 18%, 20,24%, 29,93%, 31,83%, 36,5%, 45% em peso da camada.
Quando qualquer tipo ou classe de material estiver presente nacamada de reservatório e na de reforço, ele será selecionado independen-temente, em cada ocorrência, da lista de materiais adequados descritos nes-ta descrição ou conhecidos do técnico no campo da farmácia. Por exemplo,se PEO estiver presente na camada de reservatório e na de reforço, o grauou graus de PEO utilizados na camada de reservatório serão selecionados,em cada ocorrência, independentemente do grau ou graus de PEO utilizadosna camada de reforço.
Ligantes térmicos adequados que podem ou não requerer plasti-ficante incluem, por exemplo, Eudragit® RS PO, Eudragit® S100, Kollidon SR(copolímero (poli(acetato de vinila)-co-poli(vinilpirrolidona)), HPC (hidroxipro-pilcelulose), acetato butirato de celulose, poli(vinilpirrolidona) (PVP), po-li(etilenoglicol) (PEG), poli(etileno óxido) (PEO), poli(álcool vinílico) (PVA),hidroxipropil metilcelulose (HPMC), etilcelulose (EC), hidroxietilcelulose(HEC), carboximetilcelulose sódica (CMC), copolímero metacrilato de dimeti-Iaminoetila éster de ácido metacrílico, copolímero de acrilato de etila metacri-lato de metila (GA-MMA), C-5 ou 60 SH-50 (Shin-Etsu Chemical Corp.), ace-tato-ftalato de celulose (CAP), acetato-trimeletato de celulose (CAT), poliés-teres (goma laca), ceras (cera de carnaúba, cera de abelha), ftalato de po-li(acetato de vinila) (PVAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP),copolímero poli(metacrilato acrilato de etila) (1:1) (MA-EA), copolímero po-li(metacrilato-metacrilato de metila) (1:1) (MA-MMA); copolímero po-li(metacrilato-metacrilato de metila) (1:2), Eudragit® L100 (MA-EA, 1:1), Eu-dragit® L100-55 (MA-EA, 1:1), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulo-se (HPMCAS), Coateric® (PVAP), policaprolactona, amidos, pectinas; polis-sacarídeos como celulose, tragacanto, goma arábica, goma guar, açúcares egoma xantana.
Alguns dos Iigantes acima são polímeros alcalinos termoplásti-cos bioadesivos. A matriz da invenção pode incluir materiais combinados,alguns dos quais não são alcalinos, não são bioadesivos ou não são termo-plásticos. É somente importante que a matriz (ou seja, a mistura de excipien-tes) conserve a sua natureza termoplástica bioadesiva antes de ser subme-tida à extrusão por fusão a quente e que conserve a sua natureza bioadesivaapós a extrusão por fusão a quente.
Outros materiais poliméricos que podem ser incluídos na matrizincluem polímeros de celulose, entre estes, HPMC, HPC, metilcelulose; ál-cool polivinílico, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona-co-acetato de vinila eoutros polímeros aprovados para uso farmacêutico conhecidos de qualquerversado na técnica.
A matriz alcalina termoplástica bioadesiva pode compreenderainda outros materiais, especialmente outros polímeros como KLUCEL (hi-droxipropilcelulose), CARBAPOL, POLICARBOPHIL GANTREZ, POLOXÂ-MERO, e combinações destes. A literatura do produto para CARBOPOL®indica que soluções que o contenham possuem pH entre 2,5 - 4,0, signifi-cando que este é um polímero ácido e não considerado alcalino; no entanto,ele é um polímero bioadesivo. GANTREZ® é um copolímero de éter metilvi-nílico e anidrido maléico e seu pH em solução dependerá da forma na qual éfornecido. GANTREZ® MS é sal misto de cálcio e sódio do polímero com pHem solução entre 5,5 - 7,0. GANTREZ® é um polímero bioadesivo, porémnão termoplástico. A literatura do produto para POLICARBOPHIL®, políme-ros de alto peso molecular à base de ácido acrílico em reticulação, indicamque soluções aquosas que o contenham possuem pH inferior a 4,0, signifi-cando que ele é um polímero ácido e não considerado alcalino; no entanto, éum polímero bioadesivo. POLOXAMER® 407 é um copolímero em bloco deetilenoglicol e propilenoglicol e, de acordo com a literatura do produto, possuipH em solução de 6,0 - 7,4. POLOXAMER® não é considerado um polímerobioadesivo e não é termoplástico.
Extrudado composto por PEO e POLOXAMER podem formaruma matriz polimérica homogênea quando extrudada por fusão a 100°C. Épossível produzir compreendendo ainda HPMC, PVA ou SLS.
A matriz ou mistura de excipientes pode conter um ou mais po-límeros bioadesivos, um ou mais polímeros termoplásticos e/ou um ou maispolímeros alcalinos. Em uma concretização, o polímero alcalino é também opolímero bioadesivo. Em outra concretização, o polímero bioadesivo é o po-límero termoplástico. Uma outra concretização ainda inclui um polímero alca-Iino que é bioadesivo e termoplástico, em que, em outras palavras, um únicopolímero é bioadesivo, termoplástico e alcalino antes de extrusão por fusãoa quente. Exemplos destes polímeros incluem oxido de polietileno, hidroxi-propilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, povidona e ou-tros conhecidos por qualquer versado na técnica.
O equipamento de extrusão por fusão a quente é tipicamente umaparelho com parafuso único ou duplo, porém pode ser composto por para-fuso que contenha mais do que dois elementos. Um aparelho típico de ex-trusão por fusão a quente contém uma área de mistura/transporte, uma áreade aquecimento/fusão e uma área de bombeamento, em sucessão, até oorifício. Na área de mistura/transporte, as combinações em pó são mistura-das e agregados são reduzidos a partículas primárias pela força de cisalha-mento entre os elementos do parafuso e o tambor. Na área de aquecimen-to/fusão, a temperatura é a do ponto de fusão ou acima ou temperatura detransição vítrea do Iigante ou Iigantes térmicos na combinação, de forma queos sólidos em transporte fundem à medida que atravessam a área. Ligantetérmico, neste contexto, descreve um excipiente inerte, tipicamente um polí-mero que é suficientemente sólido em temperatura ambiente, porém que sefunde, amolece ou torna-se semilíquido quando exposto a calor ou pressãoelevados. O Iigante térmico atua como a matriz na qual o ingrediente ou in-gredientes ativos e outros funcionais estão dispersos, ou o adesivo ao qualestão unidos, de forma que um compósito contínuo é formado no orifício desaída. Uma vez em estado fundido, a combinação homogeneizada é bom-beada para o orifício através de outra área de aquecimento que mantém oestado fundido da combinação. No orifício, a combinação fundida pode sertransformada em fitas, cilindros ou filmes. O extrudado existente é, então,solidificado, tipicamente por um processo de resfriamento a ar resfriado. Oextrudado pode ser uma camada única ou um laminado coextrusado ou umlaminado de duas, três ou múltiplas camadas, formado por laminação deduas ou mais camadas juntas. Uma vez solidificado, o extrudado por ser a-inda processado para formar péletes, esferas, pó fino, comprimidos e simila-res. Um exemplo de aparelho de parafuso único, semelhante à descriçãoacima, é o Randcastle Taskmaster, modelo 2,54 cm (1 polegada), 36:1.
A temperatura é uma variável importante do processo a ser con-siderada na extrusão por fusão a quente. A composição pode ser HME emqualquer temperatura desejada desde que esta não resulte em degradaçãoexcessiva da composição ou de quaisquer de seus componentes.
Outras variáveis do processo, como taxa de alimentação e velo-cidade do parafuso, são otimizadas para propiciar adequado cisalhamento emistura. O efeito de taxa de alimentação e velocidade de parafuso, sobreestas variáveis dependentes, como o nível de cisalhamento e de misturadentro da extrusora, depende expressivamente do modelo do equipamentoe, em outras palavras dos elementos que compõem o parafuso. Geralmente,o aumento da velocidade do parafuso aumentará as forças de cisalhamentoentre os elementos do parafuso e a parede do tambor, permitindo pelomesmo mistura mais rigorosa e extensão maior de desagregação de partícu-las. A diminuição da taxa de alimentação (alimentação sem excedente) per-mitirá geralmente mistura e desagregação de partículas mais completa, de-corrente de menor quantidade de material dentro da extrusora. A redução daquantidade de material, por seu turno, aumentará também as forças de cisa-lhamento às quais o material é submetido por diminuição na profundidadeefetiva do canal.
É importante também considerar as maneiras nas quais os com-ponentes de uma formulação são alimentados para a extrusora. Um métodoé pré-mistura de todos os componentes da fórmula, antes de serem alimen-tados na extrusora. Esta mistura pode ser por qualquer técnica convencionalapropriada. Alternativamente, os componentes da formulação podem seralimentados individualmente se efetuado simultaneamente, e desde que hajamistura adequada dos componentes da formulação na área de mistu-ra/transporte da extrusora. Por exemplo, o fármaco é misturado com a com-posição de excipientes após a formação desta. A combinação é, então, ex-trudada por fusão a quente. Além disso, outros componentes, diferentes dospolímeros básicos, podem ser alimentados em fluxo descendente à portainicial de alimentação para reduzir o seu tempo de permanência na extruso-ra, desde que haja mistura adequada dos componentes da formulação antese na última área de mistura. Por exemplo, uma combinação de excipientespode ser alimentada na porta inicial de alimentação e um componente sen-sível a calor pode ser alimentado antes que atravesse a última área paraminimizar o tempo de descrição ao calor. Adicionalmente, um componentesólido que não se funde que aumente significativamente a viscosidade emfusão pode ser alimentado em fluxo descendente para diminuir a quantidadede energia exigida para rodar o parafuso da extrusora.
A mistura de excipientes da invenção pode ser preparada poruma variedade de métodos. Uma característica importante para o seu prepa-ro é o contato do componente ácido com o polímero alcalino termoplásticobioadesivo. Um método especial é granulação úmida ou seca. Em uma con-cretização, a mistura de excipientes é preparada por granulação úmida dopolímero alcalino termoplástico bioadesivo e do componente ácido e, opcio-nalmente, um ou mais outros excipientes, na presença de meio aquoso. Amistura de excipientes é secada opcionalmente após a granulação úmida.Por conseguinte, a mistura de excipientes seca ou úmida é misturada com ofármaco e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes, para formar umacombinação que é, em seguida, extrudada por fusão a quente. O meio a-quoso pode ser adicionado em partes ou em bolus. Em uma concretização,o polímero alcalino e o polímero ácido são submetidos à granulação úmidae, em seguida, um segundo polímero bioadesivo é adicionado ao granuladopara preparar a mistura de excipientes.
Uma concretização da invenção requer pré-formação da misturade excipientes, antes de mistura com o fármaco alcalino lábil. Outras concre-tizações requerem formação da composição de excipientes por granulaçãoúmida com líquido aquoso, em que o líquido aquoso compreende opcional-mente álcool.
A composição HME da invenção é produzida de acordo com umprocesso descrito nesta descrição. Exemplos de formulações e processospara a sua preparação são detalhados abaixo.
A matriz monolítica da figura 1 é produzida por extrusão por fu-são a quente de uma combinação compreendendo uma composição de ex-cipiente e um fármaco alcalino lábil. Métodos gerais para extrusão por fusãoa quente são aqui detalhados e no Exemplo 1.As vantagens do presente processo da invenção podem ser e-xemplificadas por avaliação de composições extrudadas por fusão a quentecontendo testosterona, como exemplo do fármaco alcalino lábil. As composi-ções foram preparadas conforme descritas nesta descrição. Foram avaliadasdiversas variáveis do processamento para determinar a sua influência sobrea estabilidade do fármaco frente às condições de extrusão por fusão a quen-te.
Testosterona obtida comercialmente (por exemplo da Diosynth1Divisão da Akzo Nobel, Arnhem, Países Baixos) já inclui ou pode incluir al-gumas impurezas diferentes, como 6-beta-hidroxitestosterona, 4-androsten-16-alfa-ol-3,17-diona, androstenodiona, epi-testosterona, que podem estarpresentes em quantidades diversas. Algumas destas impurezas são forma-das em virtude do processo sintético utilizado para preparar testosterona, eoutras são formadas pela degradação da testosterona. Durante HME de umamatriz alcalina termoplástica, contendo testosterona, que pode ser extrudadapor fusão a quente, o fármaco talvez sofra degradação e, pelo mesmo, seri-am produzidos novos produtos de degradação ou aumentaria as quantida-des daqueles já presentes.
Foi avaliada a influência da ordem de mistura de componentesformulados, durante HME, sobre a estabilidade da testosterona frente à de-gradação. No Lote A, todos os componentes da formulação foram mistura-dos (fundidos, granulados ou triturados) em forma seca para formar umacombinação que foi, subseqüentemente, extrudada. No Lote B, todos oscomponentes da formulação foram misturados na presença de um líquidopara formar um granulado úmido que foi, opcionalmente, secado antes deHME.
As formulações produzidas de acordo com o processo da inven-ção, no entanto, demonstraram reduzir significativamente o nível de degra-dação da testosterona, ocorrido durante HME. Antes de adição de compo-nente ácido, a matriz termoplástica bioadesiva (ou polímero) possui pH emsolução acima de 7 ou variando de aproximadamente 8 a aproximadamente10. Após adição do componente ácido à matriz, a mistura de excipientespossui pH em solução de 7 ou menos ou de aproximadamente 2,5 a 7. Fo-ram produzidos lotes de exemplo da mistura de excipientes, de acordo coma invenção. No Lote C, o material formador de matriz alcalina termoplásticafoi submetido à granulação úmida juntamente com o componente ácido e,opcionalmente, um ou mais outros excipientes, para formar uma mistura deexcipientes com pH em solução (quando dissolvida) de aproximadamente 7ou menos ou inferior ao pH no qual a testosterona degrada durante HME(Vide o Exemplo 1). A mistura de excipientes foi mistura, em seguida, comtestosterona e, opcionalmente, outros excipientes para formar uma combina-ção uniforme (Vide o Exemplo 2) que é extrudada por fusão a quente. NoLote D, o material formador de matriz alcalina termoplástica foi submetido àgranulação úmida com o componente ácido e, opcionalmente, um ou maisoutros excipientes, para formar uma mistura de excipientes com pH em solu-ção (quando dissolvida) de aproximadamente 7 ou menos ou inferior ao pHno qual ocorre degradação de testosterona durante HME (Vide o Exemplo1). A mistura de excipientes foi misturada, em seguida, à testosterona e, op-cionalmente, outros excipientes para formar uma combinação uniforme (Video Exemplo 2) que é extrudada por fusão a quente. De acordo com o mesmo,composições HME preparadas de acordo com a invenção compreendemquantidades menores de impurezas do que composições similares compre-endendo os mesmos componentes, porém produzidas sem pré-formação demistura de excipientes.
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bEpi-testosterona (cis-testosterona) é um componente concomi-tante de testosterona (De acordo com USPd 086>). Componentes concomi-tantes são característicos de muitas substâncias químicas farmacêuticas agranel e NÃO são considerados produtos de degradação.
Foi avaliada a influência de mais de um tipo de componente áci-do, durante HME, sobre a estabilidade da testosterona frente à degradação.
O Lote 56 incorporou ácido cítrico como acidificante secundário e hidroxito-Iueno butilado, como oxidante, em vez de succinato de vitamina Ε. A batela-dafoi preparado por granulação úmida do PoIyOx e Poloxâmero com 5% deágua, sob alto cisalhamento. Carbopol foi adicionado e misturado até queuniforme. A testosterona e os demais ingredientes foram adicionados e mis-turados, sob alto cisalhamento. A combinação foi extrudada sob a forma defilme monocamada, utilizando o Randcastle a 135°C e 145°C. O teor de u-midade da combinação, anterior à extrusão, foi de 3,1%. Após a extrusão, ofilme foi cortado em dose unitária. Compósitos de 10 doses foram analisa-dos, em duplicata, quanto a impurezas. A tabela abaixo inclui os resultados.
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ND significa abaixo do limite de quantificação pelo método deHPLC, detalhado no presente. Nesse caso, ND significa menos de 0,1% empeso.
No Lote 61, o teor de antioxidante foi aumentado para 4% empeso e o teor de Poloxâmero foi aumentado para 6% em peso. A combina-ção foi submetida à granulação úmida com água a 5% e extrudada com oRandcastle a 135°C. Os níveis de produtos de degradação foram determina-dos por HPLC e os resultados foram incluídos na tabela acima. O teor dePoloxâmero foi aumentado para 7,5%, no Lote 62, e para 9% no Lote 63. Ascombinações foram submetidas à granulação úmida com água a 5% e ex-trudadas com o Randcastle a 135°C.
Foi avaliada a influência de temperatura de HME sobre degrada-ção da testosterona. Foi preparada uma composição HME por granulaçãoúmida de PoIyOx e Poloxâmero com água, sob alto cisalhamento. Carbopolfoi adicionado e misturado até que uniforme. A testosterona e os demais in-gredientes foram adicionados e misturados, sob alto cisalhamento. Essascombinações foram extrudadas sob a forma de filme monocamada com oRandcastle a 135°C ou 145°C. O teor de umidade da combinação, anterior àextrusão, foi de 3,1%. O perfil de pureza dos extrudados resultantes foi de-terminado. A tabela abaixo indica os resultados.
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Foi investigada a influência da técnica de granulação úmida (ta-
xa de adição de água, tempo de acidificação e teor hídrico) sobre a estabili-dade de testosterona. A taxa de adição de água foi estudada após aplicaçãode carga do tipo "BOLUS" versus adição "EM SÉRIE" (adição seqüenciadade partes). Um lote foi preparado pela técnica de bolus na qual toda a cargahídrica (5% à base de sólidos) foi adicionada em uma etapa para os políme-ros PoIyOx1 Poloxâmero e Carbapol, sob alto cisalhamento. Outro lote foipreparado pela técnica em série na qual as cargas de água e Carbapol fo-ram incorporadas nos polímeros PoIyOx e Poloxâmero em 4 etapas separa-das. Os resultados indicam grau ligeiramente mais baixo de formação deprodutos de degradação quando o líquido granulado é adicionado como car-ga de bolus.
Foi investigado o efeito da quantidade de água, utilizada como omeio líquido durante a granulação úmida, sobre a estabilidade do fármaco.Um lote foi preparado empregando a técnica de bolus com carga hídrica de7,5% que é uma carga hídrica mais alta. Foi observado que as principaisimpurezas reduziam com uso de carga hídrica mais alta. Carga hídrica deaté 98% pode ser utilizada, desde que a extrusora tenha capacidade paralidar com as quantidades maiores de vapor formado quando misturas ali-mentadas possuem teor hídrico alto.Foi estudada a influência do uso de solução hidroalcoólica du-rante a granulação sobre a estabilidade do fármaco. Em um lote, uma solu-ção contendo 50:50 de água/etanol (10% à base de sólidos) foi utilizada nagranulação úmida dos polímeros. Os grânulos resultantes foram secados a60°C para uma LOD (perda em secagem) inferior a 3,1% antes de proces-samento posterior. A concentração de produtos de degradação foi mais bai-xa, na composição HME, quando foi usada a solução hidroalcoólica paragranulação em comparação ao uso apenas de água como a solução da gra-nulação. A relação entre água e solvente miscível em água, na solução dagranulação, pode variar de 5:95 a 95:5.
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Podem ser produzidas formulações com liberação prolongada dofármaco. Duas formulações foram preparadas com cargas mais altas deCarbopol, no qual a espessura pretendida do filme era de 1,50 mm. Estasformulações foram preparadas pela técnica de granulação hidroalcoólicaúmida, na qual a Vitamina Eeo Succinato de Vitamina E foram emulsilfica-dos com o Poloxâmero. Os perfis de dissolução in vitro são apresentadosnas figuras 4a e 4b. As formulações diferiam na quantidade do polímeroCARBOPOL presente: 12,5% (figura 4a); 15% (figura 4b). Pode ser concluí-do que o aumento de espessura da dose (aumentando a espessura da com-posição ou camada contendo o fármaco) e o aumento do teor de Carbopol,na formulação, retarda a taxa de dissolução in vitro. A espessura da camadade reservatório pode variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente20 mm, ou esta ser de outra forma produzida em qualquer tamanho adapta-do para uma finalidade em particular.
A efetividade de um componente ácido, como neutralizante damatriz alcalina termoplástica, pode variar. Conseqüentemente, o seu de-sempenho, em termos de estabilização de um fármaco alcalino lábil, deveser avaliado pela preparação de composições extrudadas por fusão a quen-te, empregando um procedimento descrito nesta descrição, contendo váriasquantidades do componente ácido e quantidades similares de todos os ou-tros componentes. As composições HME são analisadas em seguida, comopor exemplo por HPLC, para determinar as diferenças em seus perfis de pu-reza. A composição HME contendo a quantidade comparativa mais baixa deimpurezas é a melhor composição. De maneira semelhante, várias composi-ções HME contendo a mesma quantidade de componentes ácidos diferentespodem ser preparadas e analisadas conforme descrito no presente. O com-ponente ácido que resultar em uma composição HME que contenha a menorquantidade de impurezas é o melhor componente ácido. Por exemplo, polí-meros POLYOX (PEO) contêm sais de cálcio residuais, provenientes do ca-talisador durante a síntese. Foi conduzida uma série de experimentos, utili-zando ácido clorídrico e ácido fosfórico para neutralizar estes materiais alca-linos. O componente ácido foi adicionado em forma líquida à massa de gra-nulação ou ao meio líquido da granulação. Foi preparada uma formulaçãoconforme aqui descrita, porém submetida à granulação úmida com ácidoclorídrico a 50 mM ou ácido fosfórico a 100 mM. Foram coletadas vinte a-mostras de cada lote, no início, meio e final da extrusão. Foram analisados,em duplicata, compósitos de 10 doses quanto a impurezas. Não foram iden-tificadas as principais impurezas nas amostras neutralizadas com ácido clo-rídrico. Pequenas quantidades de 6-hidróxi-testosterona foram detectadasna amostra de ácido fosfórico. Foi determinado que HCI proporciona estabili-zação melhor da testosterona do que H3PO4, embora ambos tenham sidoaceitáveis segundo os critérios de avaliação.
A quantidade presente do componente ácido total é suficientepara neutralizar as espécies alcalinas presentes na matriz. Em outras pala-vras, o componente ácido é adicionado em quantidade suficiente para seratingido um pH no intervalo desejado (por exemplo, 7 ou menos ou inferiorao pH que resulta em degradação das espécies alcalinas lábeis). Em umaconcretização, a concentração molar total do componente ácido (ou de gru-pos ácidos totais) eqüivale ou excede a concentração molar de grupos alca-Iinos totais, presentes na composição de excipientes. Um componente ácidopode conter 1, 2 ou mais mois de grupos ácidos por mol de componente ácido.
Opcionalmente, nenhuma granulação úmida é requerida. Nessaconcretização, todos os materiais a serem adicionados a uma formulaçãosão misturados e, em seguida, extrudados por fusão a quente. Esse proces-so, no entanto, é somente adequado quando componentes ácidos solúveisem água são utilizados, uma vez que componentes ácidos insolúveis emágua, como CARBOPOL®, não estabilizam o filme tão bem nesse tipo deprocesso. Esse é o motivo pelo qual CARBOPOL® requer água de hidrata-ção para que possa exercer a propriedade ácida. Uma maneira de superaressa desvantagem é umedecer o componente ácido insolúvel em água, an-tes de ser conduzida granulação com o polímero alcalino termoplástico bioa-desivo, e prolongar o tempo de granulação suficientemente para permitir ainteração do componente ácido insolúvel em água com o polímero alcalinotermoplástico bioadesivo para que uma mistura de excipientes neutra oumoderadamente neutra possa ser formada.
Conforme utilizado nesta descrição, o termo "componente ácido"ou "agente acidificante" significa um ou mais polímeros ácidos (por exemplo,Carbopol®, Policarbofila, ácido poliacrílico), um ou mais ácidos inorgânicos(por exemplo, um ácido mineral, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido clorídri-co, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico), um ou mais ácidos orgâ-nicos (ácido carboxílico não-polimérico, como ácido acético, ácido cítrico,ácido tartárico, ácido turmérico, ácido succínico, aminoácido, ácido alfa-hidroxílico, ácido ascórbico ou ácido adípico), ou uma combinação destes.
Componente ácido inclui também a forma em sal ou tampão de um ácido,em que o sal possui pH em solução inferior a 7 ou menos do que 6 quandodissolvido em água. Os componentes ácidos listados acima são meramenteilustrativos e não-limitantes. O uso de qualquer componente ácido com pKainferior a 7 ou menos do que 6 seria adequado na presente invenção. Con-cretizações específicas incluem aquelas em que o componente ácido é sele-cionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido cítri-co e uma combinação destes.
Um componente ácido pode ser uma combinação de polímeroácido e de ácido orgânico, de polímero ácido e de ácido inorgânico ou deácido inorgânico e de ácido orgânico. Um componente ácido pode ser tam-bém uma combinação ou dois ou mais polímeros ácidos, dois ou mais áci-dos inorgânicos, ou dois ou mais ácidos orgânicos.
Alguns lotes incorporaram ácido cítrico como acidificante secun-dário sem antioxidante. A combinação foi submetida à granulação úmidacom água a 5% e extrudada utilizando o Randcastle a 135°C. *Não foramdetectados produtos de degradação nas amostras, embora tenha havido umpico eluído (possivelmente de ácido cítrico) entre as principais impurezas.
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As formulações em apresentação sólida da invenção podem as-sumir qualquer formato ou forma, conhecido na técnica da ciência farmacêu-tica. A forma de apresentação pode ser uma esfera, comprimido, barra, pla-ca, parabolóide de revolução, elipsóide de revolução ou outra conhecida dequalquer versado na técnica. A forma de apresentação sólida pode incluirtambém marcações, cortes, fendas, letras e/ou números, na superfície, parafins de decoração, identificação e/ou outras finalidades.
A matriz e/ou os excipientes adicionais funcionais podem serformulados de forma a prover um perfil de liberação aproximada predetermi-nado, sob condições predeterminadas. O perfil de liberação do fármaco a serliberado pode ser de imediata, rápida, sustentada, controlada, lenta ou pro-longada, ou opcionalmente, liberação retardada ou visada.
A composição farmacêutica pode liberar um ou mais agentesativos em maneira de liberação prolongada, e mecanismos empregados pa-ra esta liberação podem incluir agente ativo de liberação, dependente ou nãode pH; difusão ou dissolução controlada; erosão controlada; ordem pseudo-zero (aproxima-se de liberação em ordem zero), ordem zero, ordem pseudo-inicial (aproxima-se de liberação em ordem inicial) ou ordem inicial; ou libe-ração lenta, retardada, programada ou sustentada ou, de outra forma, con-trolada. O perfil de liberação do agente ativo pode ser também sigmóide emforma, em que o perfil de liberação compreende uma taxa de liberação iniciallenta, seguida por uma taxa de liberação média mais rápida e uma taxa deliberação final lenta do agente ativo.
Conforme utilizado nesta descrição, o termo perfil de "liberaçãoprolongada" assume a definição conforme amplamente reconhecida na téc-nica da ciência farmacêutica. Uma apresentação farmacêutica de liberaçãoprolongada liberará o fármaco em taxa substancialmente constante por perí-odo prolongado de tempo, ou uma quantidade substancialmente constantedo fármaco será liberada de forma crescente por período prolongado detempo. Um comprimido de liberação prolongada tem efeito de reduzir empelo menos duas vezes a freqüência de doses, em comparação ao fármacoapresentado em forma farmacêutica convencional (por exemplo, uma solu-ção ou formas de desagem convencionais de liberação rápida).
"Liberação controlada" pretende significar liberação de agenteativo em um meio por período de aproximadamente oito horas até aproxima-damente 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, um dia ou mais do que umdia. "Liberação sustentada" pretende significar liberação prolongada de a-gente ativo para manter um nível constante do fármaco no sangue ou notecido visado de um indivíduo ao qual o dispositivo é administrado. O termo"liberação controlada", no que se refere à liberação de fármaco, inclui ostermos "liberação estendida", "liberação prolongada", "liberação sustentada"ou "liberação lenta", conforme estes termos são utilizados na ciência farma-cêutica. Uma liberação controlada pode iniciar-se em poucos minutos apósadministração ou após o término de um período de atraso (tempo de respos-ta), após administração.
Apresentação farmacêutica de liberação lenta é aquela que for-nece uma taxa lenta de liberação do fármaco, de forma que este seja libera-do lentamente e quase que continuamente por um período de 3 h, 6 h, 12 h,18 h, um dia, 2 ou mais dias, uma semana ou 2 ou mais semanas, por e-xemplo.
Apresentação farmacêutica de liberação programada é aquelana qual a liberação do fármaco inicia após um período predeterminado detempo, conforme medido a partir do momento da descrição inicial ao meioem que for utilizado.
Apresentação farmacêutica de liberação visada refere-se geral-mente àquela designada para liberação de fármaco em uma parte especialda derme ou mucosa de um indivíduo.
"Liberação retardada" pretende significar que a liberação inicialdo fármaco ocorre após o termino de um período aproximado de atraso (ouresposta). Por exemplo, se a liberação do fármaco de uma composição deliberação prolongada for retardada em duas horas, então a liberação desteinicia em aproximadamente duas horas após administração da composição,ou forma farmacêutica, para um indivíduo. Em geral, liberação retardada é ooposto de liberação imediata, em que a liberação do fármaco inicia após nãomais do que poucos minutos após a administração. De acordo com o mes-mo, o perfil de liberação de fármaco de uma composição em particular podeser o de liberação retardada-prolongada. Perfil de liberação "retardada-prolongada" é aquele em que a liberação prolongada do fármaco inicia apóso término de um período inicial de atraso.
Perfil de liberação em ordem pseudoinicial é aquele que se a -próxima de um perfil de liberação em ordem inicial. Perfil de liberação emordem inicial caracteriza o perfil de liberação de uma apresentação farma-cêutica que libera um percentual constante de uma carga inicial do fármacopor unidade de tempo.
Perfil de liberação em ordem pseudozero é aquele que se apro-xima de um perfil de liberação em ordem zero. Perfil de liberação em ordemzero caracteriza o perfil de liberação de uma apresentação farmacêutica quelibera uma quantidade constante do fármaco por unidade de tempo.
A figura 2 retrata um desenho de vista frontal em corte transver-sal de um exemplo de composição de duas camadas, extrudada por fusão aquente (3) (um laminado), compreendendo uma camada de reservatório defármaco (2) e uma camada de reforço (4). O reservatório de fármaco é umacamada bioadesiva compreendendo um fármaco alcalino lábil, componenteácido e polímero alcalino termoplástico bioadesivo. A camada de reforço énão-adesiva e geralmente mais hidrofóbica do que a camada de reservatório.
A composição hidrofóbica da camada de reforço compreendegeralmente uma matriz termoplástica hidrofóbica não-bioadesiva. Materiaisadequados que podem ser utilizados na preparação da matriz da camada dereforço incluem, a título de exemplo e sem limitação, EUDRAGIT, etilcelulo-se, polietileno, acetato butirato de celulose, acetato ftalato de celulose, cera,álcool polivinílico, acetato ftalato de polivinila, poliéster, goma laca, outrosmateriais reconhecidos nas técnicas químicas como possuindo propriedadessimilares, ou uma combinação destes. A camada de reforço pode ser extru-dada conforme aqui descrito ou pode ser pré-fabricada, sendo subseqüen-temente laminada na camada de reservatório. Alternativamente, a camadade reforço pode ser moldada na camada que contém o fármaco. Em umaconcretização, a camada de reforço é impermeável a meio aquoso e fárma-co. Exemplos não-limitantes de materiais adequados para esse tipo de ca-mada de reforço incluem etilcelulose, EUDRAGIT RS, cera, outros materiaisreconhecidos nas técnicas químicas como possuindo propriedades similares,ou uma combinação destes. Em uma outra concretização, a camada é semi-permeável, significando que é impermeável ao fármaco e permeável ao meioaquoso. Exemplos não-limitantes de materiais adequados para esse tipo decamada de reforço incluem PEO e etilcelulose, PEO e EUDRAGIT RS, ace-tato de celulose e seus derivados, outros materiais reconhecidos nas técni-cas químicas como possuindo propriedades similares, ou uma combinaçãodestes. Em ainda uma outra concretização, a camada é permeável a meioaquoso e fármaco. Exemplos não-limitantes de materiais adequados paraesse tipo de camada de reforço incluem PEO e EUDRAGIT RS, outros mate-riais reconhecidos nas técnicas químicas como possuindo propriedades simi-lares, ou uma combinação destes.
A camada de reforço é tipicamente inerte, significando que nãocontém agente terapeuticamente ativo. No entanto, a camada de reforço po-de incluir opcionalmente um agente terapeuticamente ativo que pode ser omesmo ou diferente daquele na camada de reservatório.
Um exemplo de camada de reforço foi produzido de acordo comos exemplos abaixo. Em uma concretização, a composição hidrofóbica dacamada de reforço é extrudada separadamente da composição hidrofílica dacamada de reservatório. Em uma outra concretização, a composição hidro-fóbica, da camada de reforço, é coextrusada com a composição hidrofílicada camada de reservatório. Em uma concretização, a camada de reforço eas camadas de reservatório são extrudadas e, imediatamente depois, lami-nadas a quente, laminadas por solvente ou laminadas por adesivo e unidasdurante a fabricação. Em uma outra concretização, a camada de reforço e acamada de reservatório são extrudadas separadamente e, subseqüentemen-te, laminadas a quente, laminadas por solvente ou laminadas por adesivo eunidas. Em uma outra concretização, uma camada é extrudada sobre a ou-tra camada que foi pré-formada, por exemplo, por extrusão ou moldagem.
A etapa de laminação catalisada por calor é conduzida pela pas-sagem da camada de reforço e da camada de reservatório, em contato entresi simultaneamente, através de um Iaminador que aplica pressão e, opcio-nalmente, calor às camadas opostas. Se as camadas estiverem suficiente-mente quentes antes da laminação, não é necessário aquecê-las novamentequando colocadas no laminador. Se as camadas não estiverem suficiente-mente quentes antes da laminação que permita laminação adequada, então,são aquecidas imediatamente antes e/ou durante a laminação. As camadasserão geralmente aquecidas até aproximadamente 100 - 170°C ou, pelomenos, aproximadamente 60°C antes e/ou durante a laminação. A tempera-tura da laminação será abaixo da temperatura na qual ocorre degradação decamadas.
A laminação pode ser efetuada também sem calor, aplicando-seuma névoa fina de água ou outro solvente ou plastificante a duas, uma ou aambas as camadas opostas, imediatamente antes de se combinarem sobpressão. Esse processo de laminação com solvente é adequado quando acamada de reservatório e a camada de reforço compreendem, individual-mente, um material adesivo ativado por solvente ou por plastificante, PEO.
O Iaminador pode ser um conjunto de rolos que rodam em dire-ções opostas e são movidos por um ou dois motores. O Iaminador aplicarápressão a ambas as camadas durante a etapa de laminação. A pressão decontato será, geralmente, de pelo menos 713,4 kg/m linear (40 libras porpolegada linear) ou no intervalo de aproximadamente 713,4 kg/m linear -10700,8 kg/m linear (40 - 600 libras por polegada linear). Os rolos do Iami-nador serão suficientemente rígidos para suportarem as forças exercidas.
Poderão ser ocos e com serpentina interna para permitir o uso de líquido detransferência de calor. Os rolos podem ser constituídos por vários metaise/ou ligas, proporcionando a dureza adequada, e podem conter revestimen-tos adequados para que o polímero aquecido possa ser liberado adequada-mente. Revestimentos adequados para os rolos incluem, por exemplo, Te-flon® , nitreto de titânio, cromo e outro(s) material(is), utilizados na indústriade polímeros para revestimentos de Iaminadores a quente.
Quando a camada de reservatório é laminada por adesivo à ca-mada de reforço, material do adesivo é reconhecido no campo dos políme-ros como adequado para aderir e unir duas camadas. O adesivo específicovariará de acordo com a composição química, propriedades químicas e pro-priedades físicas da camada de reservatório e da camada de reforço. Umexemplo de adesivo não-limitante compreende KLUCEL e EUDRAGIT E100.
Por exemplo, uma camada de reservatório bioadesiva, compreendendo umamatriz hidrofílica HME, pode ser aderida a uma camada de reforço não-bioadesiva, compreendendo uma matriz hidrofóbica HME, pela aplicação deum material adesivo na interface entre as duas camadas e, subseqüente-mente, pela pressão das duas camadas unindo-as. Peso ou pressão podeser aplicado às camadas, opcionalmente, seguido por secagem para remo-ção de solvente, se presente, do adesivo.
Por ser íntimo o seu contato com a camada de reservatório, opH da camada de reforço poderia exercer impacto sobre a estabilidade dofármaco na camada de reforço. Foram conduzidos estudos para investigar opH (quando em solução) da camada de reforço para eliminar o potencial pa-ra degradação do fármaco na interface entre estas duas camadas em com-posição laminada. Esta degradação pode ocorrer durante a laminação cata-lisada por calor ou durante o armazenamento do laminado. Foi determinadoque o pH da camada de reforço (produzida de acordo com um dos exemplosabaixo) era 9,0 após dispersão de 2 gramas em 100 ml de água purificada.O pH da suspensão foi determinado depois que alíquotas de ácido cítricomonohidratado foram adicionadas. A adição de 10 mg de ácido cítrico redu-ziu o pH da suspensão para 4,6 e a adição de 50 mg, para 3,4. Foi prepara-da uma formulação para filme de reforço, contendo 1,0% de ácido cítrico. Oácido cítrico monohidratado foi dissolvido em água (5% à base de sólidos) esubmetido à granulação úmida com os polímeros PoIyOx. Os demais mate-riais foram misturados, sob alto cisalhamento, seguido por granulação comsebacato de dibutila. Os resultados indicam diminuição de degradação defármaco na camada de reservatório quando a camada de reforço inclui com-ponente ácido em quantidade suficiente para tornar o pH em solução do fil-me de reforço em menos de aproximadamente 7 ou menos do que o pH noqual o fármaco alcalino lábil é degradado.
A relação entre a espessura da camada de reservatório e a es-pessura da camada de reforço pode variar, conforme necessário, dependen-do do desempenho desejado para o laminado. Em uma concretização, a re-lação varia de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 5:1 ou de apro-ximadamente 1:1 a 4:1.
Quando a camada de reforço e a camada de reservatório sãolaminadas juntas por laminação catalisada por calor, estas conterão, de pre-ferência, pelo menos um polímero em comum. Por exemplo, se a camada dereservatório contiver PEO, então, a camada de reforço conteria PEO.
Geralmente, a camada de reservatório e a camada de reforçopossuem índices de fluxo à fusão que não são muito diferentes, se a lamina-ção catalisada por calor das camadas tiver que ocorrer na ausência de ade-sivo entre as camadas. Isso significa que os seus índices de fluxo à fusão seenquadrarão em intervalos individualizados predefinidos e que estes interva-los se sobreporão, pelo menos, em certa medida predefinida. Por exemplo, oíndice de fluxo à fusão da camada de reservatório pode ser no intervalo denão mais do que 75% ou no intervalo de não mais do que 50% do índice defluxo à fusão da camada de reforço. Conforme utilizado nesta descrição, otermo índice de fluxo à fusão deverá significar a quantidade, em gramas, deuma resina que pode ser forçada através de um plastômetro ou reômetro(conforme definido em ASTM D1238), em dez minutos em uma determinadatemperatura e força.
A figura 3 retrata um desenho de vista frontal em corte transver-sal de um exemplo de composição de três camadas, extrudada por fusão aquente (5), compreendendo uma camada de reservatório de fármaco (2),uma camada de reforço (4) e uma camada de via de liberação (6). O reser-vatório de fármaco é uma camada bioadesiva, compreendendo um fármacoalcalino lábil, componente ácido e um polímero alcalino termoplástico bioa-desivo. A camada de reforço é não-bioadesiva e geralmente mais hidrofóbi-ca do que a camada de reservatório.
A camada de via de liberação adere-se temporariamente à ca-mada bioadesiva durante armazenamento da composição HME e pode sermanualmente retirada antes que a composição HME seja administrada a umindivíduo. A camada de liberação pode ou não ser coextrusada com as duasoutras camadas.
O uso de qualquer camada de liberação que possa se aderirtemporariamente à camada de reservatório será adequado de acordo com ainvenção. Exemplos não-limitantes de camadas de liberação adequadas,obtidas de fornecedores comerciais incluem DOW SARANEX®, DOW BLF,3M CoTran e SCOTCHPAK, Delstar Stratex e Delnet.
A camada de liberação é unida à face da camada de reservató-rio, do lado oposto ao da camada de reforço, de forma que a camada de li-beração esteja do lado oposto ao da camada de reforço. Em outras palavras,a camada de reservatório está entre a camada de liberação e a camada dereforço. A área de superfície de contato da camada de liberação pode ser domesmo tamanho ou maior do que a superfície de contato correspondente dacamada de reservatório.
A matriz da invenção pode conter também vários excipientesfuncionais, como: polímero hidrofílico, antioxidante, superdesintegrante, ten-soativo incluindo moléculas anfifílicas, agente umidificante, agente estabili-zante, retardante, lubrificante térmico, colorante, agente quelante, excipientefuncional semelhante, ou uma combinação destes, incluindo ésteres de citra-to, polietilenoglicóis, PG, triacetina, Iftalato de dietila, óleo de rícino e outrosconhecidos de especialistas ou de qualquer versado na técnica. O materialextrudado pode incluir também agente acidificante, adsorvente, agente alca-linizante, agente de tamponamento, colorante, agente de sabor, agente ado-çante, diluente, opacificante, agente formador de complexo, fragrância, con-servante, ou uma combinação destes.
Conforme utilizado nesta descrição, o termo "adsorvente" pre-tende significar um agente capaz de manter outras moléculas sobre sua su-perfície por meios físicos ou químicos (quimiossorção). Estes compostosincluem, a título de exemplo e sem limitação, carvão em pó ou ativado e ou-tros materiais conhecidos de qualquer versado na técnica.
Agente de tamponamento é utilizado para resistir alteração empH em diluição ou adição de ácido ou base. Estes compostos incluem, a títu-lo de exemplo e sem limitação, metafosfato de potássio, fosfato de potássio,acetato de sódio monobásico e citrato de sódio anídrico ou diidratado, saisde ácidos inorgânicos ou orgânicos, sais de bases inorgânicas ou orgânicas,e outros conhecidos de qualquer versado na técnica.
Conforme utilizado nesta descrição, o termo "agente alcalinizan-te" pretende significar um composto utilizado para fornecer meio alcalino vi-sando estabilidade do produto. Estes compostos incluem, a título de exem-plo e sem limitação, solução de amônia, carbonato de amônia, carbonato desódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina e trolamina, eoutros conhecidos por qualquer versado na técnica.
Conforme utilizado nesta descrição, o termo "colorante" destina-se a significar um composto utilizado para conferir cor a preparações farma-cêuticas sólidas (por exemplo, comprimidos). Estes compostos incluem, atítulo de exemplo e sem limitação, FD&C Vermelho N9 3, FD&C Vermelho Nq20, FD&C Amarelo Ns 6, FD&C Azul Nq 2, D&C Verde N9 5, D&C Laranja N95, D&C Vermelho N9 8, caramelo, oxido férrico, vermelho, outros corantesF.D.&C. e agentes naturais de coloração, como extrato de pele de uva, póvermelho de beterraba, beta-caroteno, colorau, carmim, açafrão, páprica eoutros materiais conhecidos por qualquer versado na técnica. A quantidadeutilizada de agente de coloração variará conforme desejado.
Exemplos de agentes quelantes incluem EDTA, ácidos policar-boxílicos, poliaminas, derivados destes e outros conhecidos por qualquerversado na técnica.
Exemplos de polímeros hidrofílicos que podem ser um veículopolimérico primário ou secundário e que podem ser incluídos na composiçãoincluem poli(álcool vinílico) (PVA), polietileno-polipropilenoglicol (por exem-plo, POLOXAMER®), carbômero, policarbofila ou quitosano. Os "polímeroshidrofílicos" da presente invenção incluem um ou mais entre hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose,metilcelulose, gomas naturais, como goma guar, goma acácia, goma traga-canto ou goma xantana, e povidona. "Polímeros hidrofílicos" incluem tam-bém oxido de polietileno, carboximetilcelulose sódica, hidroxietil metilcelulo-se, hidroximetilcelulose, carbopolimetileno, polietilenoglicol, ácido algínico,gelatina, poliálcool vinílico, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, polimetacri-lamidas, polifosfazinas, polioxazolidinas, poli(ácidos hidroxialquilcarboxíli-cos), alginatos de carragenatos, carbômero, alginato de amônia, alginato desódio, ou misturas destes.
Exemplos de polímeros hidrofóbicos incluem alquilceluloses,etilcelulose, Eudragit RS, ceras, poliésteres, combinações destes, e outrosconhecidos por qualquer versado na técnica.
Lubrificantes térmicos incluem monoestearato de glicerila, succi-nato de vitamina E, monooleato de glicerol, combinações destes e outrosconhecidos por qualquer versado na técnica.Solubilizantes incluem ciclodextrinas, povidona, combinaçõesdestes e outros conhecidos por qualquer versado na técnica.
Conforme utilizado nesta descrição, o termo "oxidante" pretendesignificar um agente que inibe oxidação e, dessa forma, é utilizado para im-pedir a deterioração de preparações por oxidação, decorrente da presençade radicais livres de oxigênio ou metais livres na composição. Estes compos-tos incluem, a título de exemplo e sem limitação, ácido ascórbico, ascorbilpalmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácidohipofosforoso, monotioglicerol, ascorbato de sódio, sulfoxilato de formaldeídosódico e metabissulfeto de sódio e outros conhecidos por qualquer versadona técnica. Outros antioxidantes adequados incluem, por exemplo, vitaminaC, BHT, BHA, bissulfito de sódio, vitamina E e seus derivados, gaiato depropila ou um derivado de sulfito.
Conforme utilizado nesta descrição, o termo "desintegrante" pre-tende significar um composto utilizado em formas de desagem sólidas parapromover o rompimento de uma massa sólida (camada) em partículas meno-res que são rapidamente dispersas ou dissolvidas. Exemplos de desinte-grantes incluem, a título de exemplo e sem limitação, amidos como amido demilho, amido de batata, amidos pré-transformados em gelatinas e modifica-dos destes, adoçantes, argilas, bentonita, celulose microcristalina (por e-xemplo, Avicel®), carboximetilcelulose potássica (por exemplo, Amberlite®),alginatos, amido glicolato de sódio, gomas, ágar, goma guar, goma de jatai,goma karaya, pectina, tragacanto, crospovidona e outros materiais conheci-dos por qualquer versado na técnica. Um superdesintegrante é um desinte-grante de ação rápida. Exemplos de superdesintegrantes incluem crospovi-dona e HPC de baixa substituição.
Tensoativos adequados incluem Polissorbato 80, monooleato desorbitano, Iauril sulfato de sódio e outros. Sabões e detergentes sintéticospodem ser empregados como tensoativos. Sabões adequados incluem áci-dos graxos de metal alcalino, amônia e sais de trietanolamina. Detergentesadequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, haletos de dimetilalquil amônia, haletos de alquil piridínio e acetatos de alquilamina; detergen-tes aniônicos, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila e olefina, alquila, ole-fina, éter e sulfatos e sulfossuccinatos de monoglicerídeos; detergentes não-iônicos, por exemplo, óxidos de amina graxos, alcanolamidas de ácidos gra-xos e copolímeros de poli(oxietileno)-b/oco-poli(oxipropileno); e detergentesanfotéricos, por exemplo, β-aminopropionatos de alquila e sais de amôniaquaternária de 2-alquilimidazolina; e misturas destes.
Agente umidificante é um agente que diminui a tensão superficialde um líquido. Agentes umidificantes incluiriam álcoois, glicerina, proteínas,solventes peptídicos miscíveis em água, como glicóis, polímeros hidrofílicos,Polissorbato 80, monooleato de sorbitano, Iauril sulfato de sódio, ácidos gra-xos de metal alcalino, amônia e sais de trietanolamina; haletos de dimetilalquil amônia, haletos de alquil piridínio e acetatos de alquilamina; detergen-tes aniônicos, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila e olefina, alquila, ole-fina, éter e sulfatos e sulfossuccinatos de monoglicerídeos; detergentes não-iônicos, por exemplo, óxidos de amina graxos, alcanolamidas de ácidos gra-xos e copolímeros de poli(oxietileno)-t>/oco-poli(oxipropileno); e detergentesanfotéricos, por exemplo, β-aminopropionatos de alquila e sais de amôniaquaternária de 2-alquilimidazolina; e misturas destes.
Retardantes são agentes polímeros insolúveis ou ligeiramentesolúveis com Tg acima de 45°C, de preferência, acima de 50°C, antes deserem plastificados por outros agentes na formulação, incluindo outros polí-meros e outros excipientes, necessários para o processamento. Os excipien-tes incluem ceras, acrílicos, celulósicos, lipídeos, proteínas, glicóis e similares.
Dessecante pode ser utilizado para auxiliar no armazenamentode uma formulação de acordo com a invenção. Dessecantes adequados in-cluem sulfato de sódio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, hidróxido desódio, bicarbonato de sódio, argila, vermiculita, papel, alumina ativada, zeóli-to, cloreto de cálcio, peneira molecular ou substâncias químicas anídricas.
Em certos casos, é necessário dessecante se os materiais da matriz ou dofármaco forem higroscópicos, visto que a umidade pode afetar a estabilidadeda composição HME e/ou do fármaco contido na mesma.Conforme utilizado nesta descrição, o termo "opacificante" pre-tende significar um composto utilizado para tornar uma composição opaca.
Pode ser utilizado isoladamente ou combinado a colorante. Estes compostosincluem, a título de exemplo e sem limitação, dióxido de titânio e outros ma-teriais conhecidos por qualquer versado na técnica.
Alguns materiais listados nesta descrição podem ser muito friá-veis ou terem valores de Tg que são geralmente muito altos, tornando difícila sua extrusão. A temperatura de transição vítrea é reduzida pela adição deum plastificante. Conforme utilizada nesta descrição, a temperatura de tran-sição vítrea é utilizada para a temperatura na qual um material sólido amole-ce ou funde-se (ou a temperatura de transição vítrea (Tg) é aquela na qualum polímero altera-se, durante o ciclo térmico, de substância friável (vítrea)para massa emborrachada). Estes materiais podem ser combinados com umou mais plastificantes para torná-los passíveis de transformação por calor.
Plastificantes, como PEG de baixo peso molecular, geralmente ampliam opeso molecular médio de um polímero no qual são incluídos e, pelo mesmo,reduzem a sua temperatura de transição vítrea ou ponto de amolecimento.
Plastificantes geralmente reduzem também a viscosidade de um polímero. Épossível que o plastificante confira algumas propriedades físicas especial-mente vantajosas para o filme da invenção.
Plastificantes úteis na invenção podem incluir, a título de exem-plo e sem limitação, polímeros de baixo peso molecular, oligômeros, copolí-meros, óleos, pequenas moléculas orgânicas, polióis de baixo peso molecu-lar com hidroxilas alifáticas, plastificantes do tipo éster, éteres de glicol, po-li(propilenoglicol), plastificantes do tipo éster de citrato, triacetina, propileno-glicol e glicerina. Alguns plastificantes podem incluir etilenoglicol, 1,2-butilenoglicol, 2,3-butilenoglicol, estirenoglicol, dietilenoglicol, trietilenoglicol,tetraetilenoglicol e outros compostos poli(etilenoglicol), monoisopropil éter demonopropilenoglicol, monoetil éter de propilenoglicol, monoetil éter de etile-noglicol, monoetil éter de dietilenoglicol, Iactato de sorbitol, Iactato de etila,Iactato de butila, glicolato de etila, sebacato de dibutila, acetiltributilcitrato,citrato de trietila, citrato de acetiltrietila, citrato de tributila e glicolato de alila.Todos estes plastificantes estão à disposição no mercado, fornecidos porAldrich ou Sigma Chemical Co. É também contemplado na abrangência dainvenção que uma combinação de plastificantes pode ser utilizada na pre-sente formulação. Os plastificantes à base de PEG estão à disposição nomercado ou podem ser produzidos por uma variedade de métodos, comoaqueles expostos em Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Bio-medical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY), cuja descrição éaqui incorporada por referência neste pedido de patente.
Conservantes incluem compostos utilizados para impedir o cres-cimento de microorganismos. Conservantes adequados incluem, a título deexemplo e sem limitação, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ál-cool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico,nitrato fenilmercúrico e timerosal e outros conhecidos por qualquer versadona técnica.
Conforme utilizado nesta descrição, o termo "agente de sabor"pretende significar um composto utilizado para conferir sabor agradável e,freqüentemente, odor a uma preparação farmacêutica. Exemplos de agentesde sabor ou flavorizantes incluem óleos sintéticos de sabor e aromáticos desabor e/ou óleos naturais, extratos de plantas, folhas, flores, frutos e assimpor diante, e combinações destes. Eles podem incluir também óleo de cane-la, óleo de gaultéria, óleos de menta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo deanis, eucalipto, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz mosca-da, óleo cítrico, óleo de amêndoas amargas e óleo de cássia. Outros sabo-res úteis incluem baunilha, óleo cítrico, incluindo de limão, laranja, uva, limae toranja, e essências de frutas, incluindo de maçã, pêra, pêssego, morango,framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, abricó e assim por diante. Sabores járeconhecidos como especialmente úteis incluem sabores à disposição nomercado de laranja, uva, cereja e de gomas de mascar, e misturas destes. Aquantidade do agente de sabor pode depender de alguns fatores, incluindo oefeito organoléptico desejado. A quantidade presente de agentes de saborserá conforme desejada por qualquer versado na técnica. Sabores especi-almente preferidos são os de uva e cereja e cítricos, como de laranja.Deve ser entendido que, os compostos utilizados na técnica daformulação farmacêutica servem geralmente a uma variedade de funções oufinalidades. Dessa forma, se um composto aqui nomeado for mencionadosomente uma vez ou se for utilizado para definir mais de um termo nestadescrição, a sua finalidade ou função não deve ser interpretada como estan-do exclusivamente limitada àquela(s) finalidade(s) ou função(ões).
A composição HME da invenção incluirá, pelo menos, um agenteativo, quando incluída em apresentação farmacêutica. Geralmente, é incluí-da uma quantidade efetiva de agente ativo. Pelo termo "quantidade efetiva",entende-se que, no que se refere a, por exemplo, produtos farmacêuticos,uma quantidade terapeuticamente efetiva é cogitada. Quantidade terapeuti-camente efetiva é a quantidade ou quantidade de fármaco suficiente paraprovocar a resposta terapêutica necessária ou desejada ou, em outras pala-vras, a quantidade suficiente para provocar uma resposta biológica apreciá-vel quando administrada a um paciente.
O agente ativo pode estar presente em sua forma livre, baselivre ou forma de sal farmaceuticamente aceitável. Conforme utilizados nestadescrição, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados doscompostos expostos, em que o agente ativo é modificado por formação desais ácidos ou básicos do mesmo. Exemplos de sais farmaceuticamente a-ceitáveis incluem, entre outros, sais minerais ou de ácidos orgânicos do fár-maco. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais convencionaisnão-tóxicos, por exemplo, provenientes de ácidos inorgânicos ou orgânicosnão-tóxicos. Por exemplo, estes sais convencionais não-tóxicos incluem a-queles derivados de ácidos inorgânicos como, clorídrico, bromídrico, sulfúri-co, sulfônico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados apartir de ácidos orgânicos como aminoácidos, acético, propiônico, succínico,glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, ma·léico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico,2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodis-sulfônico, oxálico, isetiônico e outros conhecidos por qualquer versado naciência farmacêutica. Listas de sais adequados são encontradas em textoscomo Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18- edição (Alfonso R. Genna-ro, e<±; Mack Publishing Company, Easton1 PA1 1990); Remington: the Sci-ence and Practice of Pharmacy, 19ã ed. (Lippincott, Williams & Wilkins,1995); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3â ed. (Arthur H. Kibbe, ed.;Amer. Pharmaceutical Assoc., 1999); The Pharmaceutical Codex: Principiesand Practice of Pharmaceutics, ^2- ed. (Walter Lund ed.; PharmaceuticalPress, Londres, 1994); The United States Pharmacopeia: The National For-mulary (United States Pharmaeopeial Convention); e Goodman e Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. Goodman and Lee E.Limbird, eds.; McGraw Hill, 1992), cujos conteúdos são aqui incorporadospor referência neste pedido de patente.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregada parareferir aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de desagem,cujo uso, no escopo do juízo médico fundamentado, é adequado em contatocom os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irri-tação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurávelcom relação risco/benefício razoável.
O fármaco alcalino lábil pode ser incluído na composição HMEem forma cristalina ou amorfa. Pode ser sal, base livre ou ácido livre. Podeser não-iônico, polar, apoiar, catiônico ou aniônico. Pode estar presente emforma hidratada ou anídrica. O agente ativo pode estar presente em suaforma diastereomérica, isomérica, enantiomericamente puro, racêmica, hi-dratada, quelada, derivada, análoga ou outra forma comum.
Agentes ativos incluem compostos (compostos terapêuticos) deuso farmacêutico, como uso humano ou veterinário.
Conforme o uso nesta descrição, os termos "composto terapêu-tico", "agente terapêutico", "agente ativo" e "fármaco" são utilizados alterna-damente, a não ser que especificados de outra forma. O processo da inven-ção pode ser utilizado para preparar composição e formas de desagem,compreendendo essencialmente qualquer um ou mais de um agente ativo.Agentes ativos incluem substâncias fisiológicas ou substâncias farmacológi-cas ativas que produzem efeito sistêmico ou localizado em animais e sereshumanos.
Uma característica específica da invenção inclui um ou mais a-gentes ativos alcalinos lábeis. Agente ativo alcalino lábil é aquele que se de-grada sob condições alcalinas durante o processamento e/ou armazenamen-to. Alcalino é definido como pH superior a 7. Por exemplo, quando um mate-rial em teste é dissolvido ou disperso em água, o pH do líquido (água) seráacima de 7. Polímero alcalino é aquele que forma uma solução com pH aci-ma de 7, quando é colocado, dissolvido ou disperso em água. Exemplos deagentes ativos alcalinos lábeis incluem um ou mais grupos funcionais sele-cionados do grupo consistindo em éster, amida, uréia, acetal, cetal, carba-mato, carbonato, lactona, lactâmico, haleto, nitrato, fosfato, sulfato, sulfona-to, fosfonato, imidato, imina, sulfito, grupo funcional reativo com hidróxido(hidróxido instável) e grupo funcional reativo com amina (amina instável). Porgrupo funcional "reativo com hidróxido" ou "hidróxido instável" pretende-sesignificar um grupo funcional que reage com porção hidróxido quando colo-cado em meio alcalino. Por grupo funcional "reativo com amina" ou "aminainstável" pretende-se significar grupo funcional que reage com uma porçãoamina primária, secundária ou terciária, quando colocada em meio alcalino.
Fármacos alcalinos lábeis especiais incluem, a título de exemploe sem limitação, testosterona, oxibutinina, morfina, fentanila, aspirina, Ianso-prazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, Naltrexona, benzocaína, penici-Iina G, noradrenalina, isoprenalina, tiamina e atracurium.
Embora a invenção seja especialmente adequada para fármacosalcalinos lábeis, fármacos estáveis sob condições alcalinas podem ser em-pregados também no processo e composição HME da invenção. Agentesativos incluem compostos (compostos terapêuticos) de uso farmacêutico,como uso humano ou veterinário. O agente ativo pode estar presente emsua forma neutra, iônica, de sal, básica, ácida, natural, sintética, diastereo-mérica, isomérica, enantiomericamente puro, racêmica, hidratada, quelada,derivada, análoga ou outra forma comum.
Outros compostos terapêuticos que podem ser formulados napresente composição incluem também substância antibacteriana, anti-histamínica (inibidora de receptor de histamina), descongestionante, agenteantiinflamatório, agente antiparasitário, agente antiviral, anestésico local,agente antifúngico, agente amebicida, agente tricomonocida, agente analgé-sico, agente antiartrítico, agente antiasmático, agente anticoagulante, agenteanticonvulsivante, agente antidepressivo, agente antidiabético, agente anti-neoplásico, agente antipsicótico, agente neuroléptico, agente anti-hipertensivo, relaxante muscular, agente depressivo, agente hipnótico, agen-te sedativo, energizante psíquico, tranqüilizante, agente antiparkinsoniano,agente de contração muscular, agente antimicrobiano, agente antimalárico,agente hormonal, agente anticoncepcional, agente simpatomimético, agentediurético, agente hipoglicêmico, agente oftálmico, agente anti-hipercolesterolemia, agente anti-hipocolesterolemia, eletrólito, agente diag-nóstico, fármaco cardiovascular, vitamina, nutriente, agente nutritivo, agentehematológico, agente endócrino, agente metabólico, agente renal, agentegenitourinário, agente respiratório, agente do sistema nervoso central, agen-te gastrointestinal, agente antiinfeccioso, agente biológico, agente imunoló-gico, agente dermatológico, agente oftálmico e outros tipos de compostosterapêuticos conhecidos por qualquer versado na ciência farmacêutica, ecombinações destes.
Exemplos de nutrientes e agentes nutritivos incluem minerais,elementos traço, aminoácidos, agentes lipotrópicos, enzimas e agentes dequelação. Exemplos de agentes hematológicos incluem agentes hematopoi-éticos, agentes antiplaquetários, anticoagulantes, derivados de cumarina eindandiona, coagulantes, agentes trombolíticos, agentes antiformação emfoice, agentes hemorreológicos, agentes anti-hemofílicos, hemostáticos, ex-pansores plasmáticos e hemina. Exemplos de agentes endócrinos ou meta-bólicos incluem hormônios sexuais, agentes de ação uterina, bisfosfonatos,agentes antidiabéticos, agentes de elevação de glicose, esteróides adreno-corticais, hormônio da paratireóide, fármacos para tiróide, hormônios decrescimento, hormônios da hipófise posterior, acetato de octreotídeo, imigli-cerase, calcitonina de salmão, fenilbutirato de sódio, betaína anídrica, bitar-tarato de cisteamina, benzoato de sódio e fenilacetato de sódio, mesilato debromocriptina, cabergolina, agentes para gota e antídotos. Exemplos de a-gentes cardiovasculares incluem agentes nootrópicos, agentes antiarrítmi-cos, agentes bloqueadores do canal de cálcio, vasodilatadores, antiadrenér-gicos/simpatolíticos, antagonistas do sistema renina angiotensina, combina-ções anti-hipertensivas, agentes para feocromocitoma, agentes para emer-gências hipertensivas, agentes anti-hiperlipidêmicos, produtos de combina-ção anti-hiperlipidêmica, vasopressores utilizados em choque, resinas remo-vedoras de potássio, edetato dissódico, soluções cardioplégicas, agentespara persistência do canal arterial, e agentes esclerosantes. Exemplos deagentes renais e genitourinários incluem agentes para cistite intersticial, fos-fato sódico de celulose, agentes anti-impotência, ácido acetohidroxâmico(aha), agentes de irrigação genitourinária, agentes depletores de cistina, al-calinizantes urinários, acidificantes urinários, anticolinérgicos, colinérgicosurinários, Iigantes poliméricos de fosfato, preparações vaginais e diuréticas.Exemplos de agentes respiratórios incluem broncodilatadores, antagonistasde receptor de leucotrieno, inibidores de formação de leucotrieno, descon-gestionantes nasais, enzimas respiratórias, tensoativos pulmonares, anti-histamínicos, antitussígenos não-narcóticos e expectorantes. Exemplos deagentes para o sistema nervoso central incluem estimulantes do SNC, anal-gésicos narcóticos agonistas, analgésicos narcóticos agonistas e antagonis-tas, analgésicos centrais, acetominofeno, salicilatos, analgésicos não-narcóticos, agentes antiinflamatórios não-esteroidais, agentes para enxa-queca, agentes antieméticos/antivertigem, agentes anti-ansiedade, antide-pressivos, agentes antipsicóticos, inibidores da colinesterase, sedativos ehipnóticos não barbitúricos, auxiliares de sono de venda livre, sedativos ehipnóticos barbitúricos, anestésicos gerais, anticonvulsivantes, relaxantesmusculares, agentes antiparkinsonianos, fosfato de adenosina, estimulantesmusculares colinérgicos, dissulfuram, dissuasórios de fumo, riluzol, deriva-dos do ácido hialurônico e toxinas botulínicas. Exemplos de agentes gastro-intestinais incluem agentes contra H. pylori, antagonistas de histamina H2,inibidores da bomba de próton, sucralfato, prostaglandinas, antiácidos, anti-colinérgicos/antiespasmódicos gastrointestinais, mesalamina, olsalazina só-dica, balsalazida dissódica, sulfasalazina, celecoxib, infliximab, esomeprazol,famotidina, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, maleato de te-gaserod, laxantes, antidiarréicos, antiflatulentos, inibidores de lipase, estimu-lantes Gl, enzimas digestivas, acidificantes gástricos, hidrocloréticos, agen-tes de solubilização de cálculo biliar, produtos para boca e garganta, deso-dorantes sistêmicos e preparações anorretais. Exemplos de agentes antiin-fecciosos incluem penicilinas, como amoxicilina, cefalosporinas e antibióticosrelacionados, carbapenem, monobactâmicos, cloranfenicol, quinolonas, flu-orquinolonas, tetraciclinas, macrolídeos, como azitromicina, claritromicina esimilares, espectinomicina, estreptograminas, vancomicina, oxalodinonas,Iincosamídeos, aminoglicosídeos orais e parenterais, colistimetato de sódio,sulfato de polimixina B, bacitracina, metronidazol, sulfonamidas, nitrofuranos,metenamiinas, antagonistas de folato, agentes antifúngicos, como flucona-zol, voriconazol e similares, preparações antimaláricas, agentes antitubercu-lose, amebicidas, agentes antivirais, agentes anti-retrovirais, leprostáticos,antiprotozoários, anti-helmínticos e agentes antiinfecciosos CDC. Exemplosde agentes biológicos e imunológicos incluindo globulinas imunes, agentesanticorpos monoclonais, antiveninas, agentes para imunização ativa, extra-tos alérgenos, agentes imunológicos e agentes anti-reumáticos. Exemplosde agentes antineoplásicos incluem agentes de alquilação, antimetabólitos,agentes antimitóticos, epidofilotoxinas, antibióticos, hormônios, enzimas,substâncias radiofarmacêuticas, complexo de coordenação de platina, antra-cenodiona, uréias substituídas, derivados de metilhidrazina, derivados deimidazotetrazina, agentes citoprotetores, inibidores de DNA topoisomerase,modificadores de resposta biológica, retinóides, rexinóides, anticorpos mo-noclonais, inibidores de proteína-tirosina quinase, porfimer sódico, mitotano(ο,ρ'-ddd) e trióxido de arsênio. Exemplos de agentes diagnósticos incluemauxiliares diagnósticos in vivo, substâncias biológicas diagnosticas in vivo eagentes radiopacos.
Substâncias antibacterianas representativas são antibióticos be-ta-lactâmicos, tetraciclinas, cloranfenicol, neomicina, gramicidina, bacitraci-na, sulfonamidas, antibióticos aminoglicosídeos, tobramicina, nitrofurazona,ácido nalidíxico, penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina, eri-tromicina, cefalosporinas e análogos e a combinação antimicrobiana de flu-dalanina/pentizidona. Outros agentes antibacterianos representativos inclu-em os do tipo ácido carboxílico-pirridona pouco solúveis em água, como be-nofloxacina, ácido nalidíxico, enoxacina, ofloxacina, amifloxacina, flumequi-na, tosfloxacina, ácido piromídico, ácido pipemídico, miloxacina, ácido oxolí-nico, cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, lomefloxacina,enrofloxacina, danofloxacina, binfloxacina, sarafloxacina, ibafloxacina, diflo-xacina e sais dos mesmos.
Compostos antiparasitários representativos são ivermectina, be-fênio, hidroxinaftoato, praziquantel, nifurtimox, benznidasol, diclorofeno edapsona. Compostos antimaláricos representativos são 4-aminoquinolinas,8-aminoquinolinas e pirimetamina.
Compostos antivirais representativos são inibidores de protease,inibidores de neuramidinase, compostos à disposição no mercado, aciclovire interferon.
Fármacos antiinflamatórios representativos incluem inibidoresespecíficos ou seletivos do receptor de COX-2, rofecoxib, celecoxib, etodo-lac, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, cetorolac, nabumetona, piroxi-cam, suprofeno, tolmetina, zileuton, esteróides, inibidores de cicloxigenase,cortisona, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fluocortolona,prednisolona, fenilbutazona, triancinolona, sulindac, indometacina, salicila-mida, naproxeno, colchicina, fenoprofeno, diclofenac, indoprofeno, dexame-tasona, alopurinol, oxifenbutazona, probenecida e salicilamida sódica.
Fármacos analgésicos representativos são diflunisal, aspirina,ibuprofeno, compostos do tipo profeno, morfina, codeína, levorfanol, hidro-morfona, oximorfona, oxicodona, hidrocodona, naloxeno, levalorfano, etorfi-na, fentanila, bremazocina, meperidina, nalorfina, tramadol e acetominofeno.
Anti-histamínicos e descongestionantes representativos são a-crivastina, astemizol, norastemizol, bronfeniramina, cetirizina, clemastina,difenidramina, ebastina, famotidina, fexofenadina, meclizina, nizatidina, peri-lamina, prometazina, ranitidina, terfenadina, clorfeniramina, cimetidina, tetra-hidrozolina, tripolidina, loratadina, desloratadina, antazolina e pseudoefedri-na.
Fármacos antiasmáticos representativos são teofilina, efedrina,beclometasona, dipropionato e epinefrina.
Anticoagulantes representativos são heparina, bishidroxicumari-na e varfarina.
Energizantes psíquicos representativos são isocarboxazida, nia-lamida, fenelzina, imipramina, tranicipromina e pargileno.
Anticonvulsivantes representativos são clonazepam, fenobarbi-tal, mefobarbital, primidona, enitabas, difenilhidantiona, etiltiona, feneturida,etosuximida, diazepam, fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, lorazepam,Ievetiracetam, oxcarbazepina, topiramato, ácido valpróico, clorazepato, ga-bapentina, felbamato, tiagabina e zonisamida.
Antidepressivos representativos são amitriptilina, clorodiazepóxi-do, perfenazina, protriptilina, imipramina, doxepina, venlafaxina, o-desmetilvenlafaxina, citalopram, escitalopram, bupropiona, clomipramina, desiprami-na, nefazodona, fluoxetina, fluvoxamina, maprotilina, mirtazapina, nortriptili-na, paroxetina, fenelzina, tranilcipromina, sertralina, trazodona, trimipraminae amoxapina.
Antidiabéticos representativos são sulfoniluréias, como tolbuta-mida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glibenclamida, gliclazida,1-butil-3-metaniluréia, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliburida, gliquido-na, glisoxepide, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida,fembutamida e tolciclamida; tiazolidinedionas (glitazonas) como rosiglitazo-na, pioglitazona e troglitazona; biguanidas como metformina; e outros agen-tes antidiabéticos, como nateglinida, repaglinida, insulina, somatostatina eseus análogos, clorpropamida, insulina isofano, insulina protamina zinco emsuspensão, insulina globulina zinco e insulina zinco prolongada em suspen-são.
Antineoplásicos representativos são clorambucila, ciclofosfami-da, trietilenomelamina, tiotepa, hexametil-melamina, bussulfan, camustina,lomustina, dacarbazina, citosina arabinosídea, mercaptopurina, azatiprina,vincristina, vimblastina, taxol, etoposídeo, actinomicina D, daunorrubicina,doxorrubicina, bleomicina, mitomicina; cisplatina; hidroxiuréia, procarbazina,aminoglutetimida, tamoxifeno, adriamicina, fluoruracila, metotrexato, meclo-retamina, mostarda de uracila, 5-fluoruracila, 6-6-tioguanina e asparaginasede procarbazina.
Fármacos esteroidais representativos são prednisona, predniso-lona, cortisona, cortisol e triancinolona; esteróides androgênicos, como metil-testerona, testosterona e fluoxmesterona; esteróides estrogênicos, como17P-estradiol, α-estradiol, estriol, benzoato de 3a-estradiol e éter 17-etinilestradiol-3-metil; esteróides progestogênicos, como progesterona, 19-nor-pregn-4-eno-3,20-diona, 17-hidróxi-19-nor-17-a-pregn-5(10)-eno-20-in-3-ona, 17a-etinil-17-hidróxi-5(10)-estren-3-ona e 9β, 10a-pregna-4,6-dieno-3,20-diona.
Fármacos antagonistas-agonistas de estrogênio representativossão citrato de clomifeno e raloxifeno HCI.
Antipsicóticos representativos são proclorperazina, carbonato delítio, citrato de lítio, tioridazina, molindona, flufenazina, trifluoperazina, perfe-nazina, amitriptilina, trifluopromazina, clorpromazina, clozapina, haloperidol,loxapina, mesoridazina, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, risperidona,pimozida, besilato de mesoridazina, clorprotixeno e tiotixeno.
Hipnóticos e sedativos representativos são pentobarbital sódico,fenobarbital, secobarbital, tiopental, hipnóticos heterocíclicos, dioxopiperidi-nas, imidazopiridinas, como tartarato de zolpidem, glutarimidas, dietilisovale-ramida, α-bromosivaleril uréia, uretanos, dissulfanos.
Antihipertensivos representativos são nifedipina, verapamila,diltiazem, felodipina, anlodipina, isradipina, nicardipina, nisoldipina, nimodipi-na, bepridila, enalapril, captoprila, lisinoprila, benazeprila, enalaprilata, espi-raprila, fosinoprila, moexiprila, quinaprila, ramiprila, perindoprila, trandolapri-la, furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, torsemida, muzolimida, azose-mida, piretanida, tripamida, hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida, me-tozalona, ciclopentiazida, xipamida, mefrusida, dorzolamida, acetazolamida,metazolamida, etoxzolamida, ciclotiazida, clopamida, diclorfenamida, hidro-flumetiazida, triclormetiazida, politiazida, benzotiazida, espironolactona, me-tildopa, hidralazina, clonidina, clorotiazida, deserpidina, timolol, propranolol,metoprolol, pindolol, acebutolol, cloridrato de prazosina, metil dopa (Ι_-β-3,4-dihidroxifenilalanina), pivaloiloxietil éster de cloridrato de α-metil dopa diidra-tado, candesartan cilexetila, mesilato de eprosartan, Iosartan de potássio,olmersartan de medoxomila, telmisartan, valsartan e reserpina.
Agentes antiincontinência representativos incluem oxibutinina.
Tranqüilizantes representativos são clorpromazina, promazina,flufenazina, reserpina, deserpidina, meprobamato e bendoziazepínicos (an-siolíticos, sedativos e hipnóticos), como alprazolam, clorodiazepóxido, dia-zepam, Iorazepam, oxazepam, temazepam e triazolam.
Antiespasmódicos representativos e agentes de contração mus-cular são atropina, escopolamina, metiscopolamina, oxifenônio, papaverina eprostaglandinas como PGE1, PGE2, PGEittl PGE2a e PGA.
Anestésicos locais representativos são benzocaína, procaína,lidocaína, maepaína, piperocaína, tetracaína e dibucaína.
Relaxantes musculares representativos são alcurônio, alosetron,aminofilina, baclofeno, carisoprodol, clorfenesina, carbamato de clorfenesina,clorzoxazona, clormezanona, dantroleno, decametônio, difilina, epirisiona,etaverina, trietiodeto de galamina, hexafluorênio, metaxalona, iodeto de me-tocurina, orfenadrina, pancurônio, papaverina, pipecurônio, teofilina, tizanidi-na, tolperisona, tubocuranina, vecurônio, idrocilamida, ligustilida, cnidilida,senkiunolida, cloreto de succinilcolina, danbroleno, ciclobenzaprina, meto-carbamol, diazepam, mefenesina, metocarbomal, trihexilfenidila, pridinol (pri-dinolum) e biperideno.
Agentes antiparkinsonianos representativos são carbidopa, Ievo-dopa, ropinirol, mesilato de pergolida, rasagilina, pramipexol, entacapona,benzacida, bromocriptina, selegilina, amantadina, trihexilfenidila, biperideno,mesilato de pridinol e tolcapona.
Agentes representativos contra demência e doença de Alzhei-mer são memantina, donepexil, galantamina, rivastigmina e tacrina.
Fármacos simpaticomiméticos representativos são albuterol, e-pinefrina, anfetamina, efedrina e norepinefrina.
Fármacos cardiovasculares representativos são procainamida,cloridrato de procainamida, nitrato de amila, nitroglicerina, dipiredamol, nitra-to de sódio e nitrato de manitol.
Diuréticos representativos são clorotiazida, acetazolamida, me-tazolamida, triantereno, furosemida, indapamida e flumetiazida.
β-bloqueadores representativos são caravedilol, pindolol, pro-pranolol, practolol, metoprolol, esmolol, oxprenolol, timolol, atenolol, alpreno-lol e acebutolol.
Inibidores de fosfodiesterase representativos são vardenafil HCIe citrato de sildenafil.
Agentes antilipêmicos representativos são atorvastatina, cerivas-tatina, clofibrato, fluvastatina, genfibrozil, lovastatina, ácido mevinolínico, ni-acina, pravastatina e sinvastatina.
Fármacos antigota representativos são colchicina, alopurinol,probenecid, sulfinpirazona e benzbromadona.
Agentes nutritivos representativos são ácido ascórbico, niacina,nicotinamida, ácido fólico, biotina, colina, ácido pantotênico e vitamina B12,aminoácidos essenciais; gorduras essenciais.
Eletrólitos representativos são gluconato de cálcio, lactato decálcio, cloreto de potássio, sulfato de potássio, cloreto de sódio, fluoreto depotássio, lactato terroso, gluconato terroso, sulfato ferroso, fumarato ferrosoe lactato de sódio.
Fármacos representativos que atuam sobre receptores a-adrenérgicos são cloridrato de clonidina, prazosina, tansulosina, terazosina edoxazosina.
Estimulantes leves do SNC representativos são cafeína, modafi-nil e cloridrato de metilfenidato.
A formulação da invenção pode ser utilizada com agentes tera-pêuticos não classificados, como clopidrogel, que é indicado para a reduçãode eventos ateroscleróticos (infarto do miocárdio, acidente vascular e mortevascular) em pacientes com aterosclerose documentada por acidente vascu-lar recente, infarto do miocárdio recente ou doença arterial periférica estabe-lecida.
Os agentes ativos (fármacos) listados nesta descrição não de-vem ser considerados esgotados e são simplesmente exemplares das mui-tas concretizações consideradas na abrangência da invenção. Muitos outrosagentes ativos podem ser administrados com a formulação da presente in-venção. Fármacos adequados são selecionados da lista de fármacos aquiincluída, bem como de outros fármacos aceitos pela U.S.F.D.A ou outra au-toridade igualmente reconhecida no Canadá (Health Canadá), México (De-partamento de Saúde do México), Europa (Agência Européia de Medicamen-tos (EMEA)), América do Sul (especialmente na Argentina (AdministraçãoNacional de Medicamentos, Alimentos e Tecnologia Médica (ANMAT) e Bra-sil (Ministério da Saúde)), Austrália (Departmento do Saúde e Envelhecimen-to)), África (especialmente na África do Sul (Departamento da Saúde)) andZimbabwe (Ministério da Saúde e do Bem-Estar do Menor) ou Ásia (especi-almente no Japão (Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar), Taiwan(Departamento Executivo de Saúde de Yuans) e China (Ministério da Saúdeda República Popular da China)), como sendo adequados para administra-ção a seres humanos e animais. Concretizações preferidas da invenção in-cluem aquelas em que a substância ativa é farmacológica ou biologicamenteativa ou em que o ambiente de uso é o trato Gl de um mamífero.
A quantidade de composto terapêutico incorporada em cada a-presentação farmacêutica será para, pelo menos, um ou mais doses unitá-rias e pode ser selecionada de acordo com os princípios conhecidos da áreafarmacêutica. Pelo termo "quantidade efetiva", entende-se que, a respeito,por exemplo, de produtos farmacêuticos, uma quantidade farmaceuticamen-te efetiva é contemplada. Quantidade farmaceuticamente efetiva é a quanti-dade ou quantidade de fármaco ou de substância farmaceuticamente ativasuficiente para provocar a resposta terapêutica exigida ou desejada ou, emoutras palavras, a quantidade suficiente para provocar uma resposta biológi-ca apreciável quando administrada a um paciente. A resposta biológica a-preciável pode ocorrer como resultado de administração de dose única oudoses unitárias múltiplas de uma substância ativa. Uma apresentação far-macêutica, de acordo com a invenção, que compreenda dois ou mais agen-tes ativos, pode incluir quantidades subterapêuticas de uma ou mais destesagentes ativos, de forma que seja proporcionado benefício clínico melhor,acumulado ou sinergístico pela apresentação farmacêutica. Por "quantidadesubterapêutica" pretende-se significar uma quantidade inferior àquela tipi-camente reconhecida como sendo por si só terapêutica, em um indivíduo aoqual a apresentação farmacêutica é administrada. Por conseguinte, uma a-presentação farmacêutica pode compreender quantidade subterapêutica deum primeiro fármaco e quantidade terapêutica de um segundo fármaco. Al-ternativamente, uma apresentação farmacêutica pode compreender quanti-dade subterapêutica de um primeiro fármaco e quantidade subterapêutica deum segundo fármaco
O termo "dose unitária" é utilizado nesta descrição para significaruma apresentação farmacêutica contendo uma quantidade do composto te-rapêutico, a referida quantidade sendo tal que uma ou mais unidades prede-terminadas possam ser providas em uma única administração terapêutica.
O agente ativo pode estar presente em qualquer tamanho deconta adequado para extrusão por fusão a quente. É possível utilizar tama-nhos de partículas finas e de partículas maiores. O agente pode ser adicio-nado em forma líquida, sólida, emulsão ou em qualquer outra adequada.
Há vários métodos bem conhecidos na literatura farmacêuticapara produção de partículas finas de fármaco em tamanho micro ou nano-métrico. Estes métodos podem ser divididos em três categorias primárias:(1) micronização mecânica, (2) separação de fase em solução e (3) técnicasde congelamento rápido. O uso de partículas de fármaco, produzidas de a-cordo com qualquer uma destas técnicas, será adequado na presente com-posição farmacêutica.
Estes processos incluem moagem mecânica por moinho de bo-Ias, moinho de jato ou outro processo de trituração semelhante; técnicas deseparação de fase em solução, como secagem por pulverização, emulsifica-ção/evaporação, emulsificação/extração de solvente, coacervação comple-xa, precipitação com anti-solvente gasoso (GAS), precipitação com anti-solvente comprimido (PCA), sistema de extração com solvente aerossol CA-SES), precipitação por evaporação em solução aquosa (EPAS), anti-solvente supercrítico (SAS) dispersão de solução expandida por líquidos su-percríticos (SEDS), expansão rápida de supercríticos para soluções aquosas(RESAS), separação de fase induzida por pressão (PIPS); ou técnicas decongelamento, como liofilização em líquido (SFL) e congelamento ultra-rápido (URF). As descrições detalhadas destes métodos estão incluídas emreferências mencionadas nesta descrição, cujos conteúdos são aqui incorpo-rados, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente.
A micronização mecânica é mais comumente conduzida por téc-nicas de moagem que podem produzir partículas que variam de 1 a 20 mí-crons. Os processos mais comuns, utilizados para este tipo de redução me-cânica de tamanho de conta, são moagem com moinho de bolas ou de jatos.
Há muitos processos de separação de fases em solução docu-mentados na literatura farmacêutica para produção de partículas de fárma-cos de tamanho micro e nanométrico. Alguns dos processos mais comumen-te conhecidos são o de secagem por pulverização, emulsifica-ção/evaporação, emulsificação/extração de solvente e de coacervação com-plexa. Alguns dos processos menos conhecidos estão, por motivo de brevi-dade, listados abaixo juntamente com as suas respectivas referências ilus-trativas: a) precipitação com anti-solvente gasoso (GAS) - e WO 9003782,EP 0437451, EP 0437451, DK 59091; b) precipitação com anti-solventecomprimido (PCA) - e US 5 874 029; c) sistema de extração com solventeaerossol (ASES) ; d) precipitação por evaporação em solução aquosa (E-PAS) - pedido de patente US 20040067251; e) anti-solvente supercrítico(SAS) -; f) dispersão de solução expandida por líquidos supercríticos (SEDS)-; e g) expansão rápida de supercrítico em soluções aquosas (RESAS) -.
Técnicas de congelamento para produção de partículas de fár-maco em tamanho micro ou nanométrico estão listadas abaixo com suasrespectivas referências ilustrativas: a) liofilização em líquido (SFL) - WO02060411, USPTO App. n2 2003054042 e 2003024424; e b) congelamentoultra-rápido (URF).
Partículas contendo fármaco podem ou não passar por agrega-ção ou aglomeração substancial durante extração por fusão a quente e/ouserão desagregadas para partículas essencialmente primárias durante a ex-trusão por fusão a quente pela intensa mistura e agitação que ocorre duranteo processo. Em alguns casos, o extrudado pode necessitar ser processadomais de uma vez através da extrusora para que o grau desejado de desa-gregação possa ser obtido. Conforme utilizado nesta descrição, o termo "de-sagregar", em referência às partículas contendo fármaco, significa reduzirum aglomerado frouxamente unido para as suas partículas constituintes pri-márias. Conforme utilizado nesta descrição, o termo "aglomerar" ou "aglome-ração", em referência às partículas contendo fármaco, significa a formaçãode partículas individualizadas em uma conta maior.
Em vista da descrição acima e dos exemplos abaixo, qualquerversado na técnica será capaz de por em prática a invenção, conforme rei-vindicada sem devida experimentação. O precedente será entendido melhorcom referência aos exemplos seguintes que detalham certos procedimentospara a preparação de formulações de acordo com a presente invenção. To-das as referências efetuadas a estes exemplos constam para fins de ilustra-ção. Os exemplos seguintes não devem ser considerados esgotados, porémmeramente ilustrativos de apenas algumas poucas entre as muitas concreti-zações contempladas pela presente invenção.Exemplo 1
Preparo da Mistura de ExcipientesMétodo A: Granulação Úmida com Água
Um polímero alcalino termoplástico bioadesivo é submetido àgranulação úmida com água e um componente ácido, sob alto cisalhamento,até que os ingredientes estejam uniformemente misturados. Um ou mais ou-tros polímeros bioadesivos são incluídos opcionalmente na granulação. Umou mais outros polímeros termoplásticos são incluídos opcionalmente nagranulação. Um ou mais antioxidantes são incluídos na granulação. Um oumais plastificantes são incluídos opcionalmente na granulação. Um ou maisexcipientes são incluídos opcionalmente na granulação. Após as granula-ções, o granulado é opcionalmente secado.
Método B: Granulação Úmida com Tampão
O processo do Método A é seguido, exceto que um tampão, emvez de água, é utilizado como o meio líquido para a granulação.
Método C: Granulação Úmida com Solvente Orgânico Aquoso
O processo do Método A ou do Método B é seguido, exceto queum solvente orgânico miscível em água é incluído no meio líquido utilizadopara a granulação. O meio líquido pode conter uma parte maior de água (outampão) ou de solvente orgânico. O meio líquido contém geralmente, pelomenos, 5% de água (ou tampão).
Método D: Granulação Úmida com Solução de Ácido Mineral Aquosa
O processo do Método A ou do Método B é seguido, exceto queuma solução aquosa contendo ácido mineral é utilizada como o meio líquidode granulação.
Método E: Granulação Úmida Hidroalcoólica com Ácido Mineral
O processo do Método A ou do Método B é seguido, exceto queum solvente orgânico miscível em água é incluído no meio líquido de ácidomineral para granulação. O meio líquido pode compreender uma parte maiorde água, ácido mineral ou solvente orgânico. O meio líquido de granulaçãocontém geralmente, pelo menos, 5% de água.
Método F: Granulação Úmida com Ácido Mineral na Presença de FármacoAlcalino Lábil
O processo do Método A ou do Método B é seguido, exceto queum ácido mineral é utilizado como o meio líquido de granulação, e o fármacoalcalino lábil está presente durante a etapa de granulação.Método G: Granulação Úmida Hidroalcoólica com Ácido Mineral na Presençade Fármaco Alcalino Lábil
O processo do Método A ou do Método B é seguido, exceto queum solvente orgânico miscível em água é incluído no meio líquido do ácidomineral para granulação, e o fármaco alcalino lábil está presente durante aetapa de granulação. O meio líquido pode compreender uma parte maior deágua, ácido mineral ou solvente orgânico. O meio líquido de granulação con-tém, geralmente, 5% de água.
Método H: Granulação Seca
Um polímero alcalino termoplástico bioadesivo e um componen-te ácido são submetidos à granulação seca, sob alto cisalhamento, até queos ingredientes estejam uniformemente misturados. Um ou mais outros po-límeros bioadesivos são incluídos opcionalmente na granulação. Um ou maisoutros polímeros termoplásticos são incluídos opcionalmente na granulação.
Um ou mais antioxidantes são incluídos na granulação. Um ou mais plastifi-cantes são incluídos opcionalmente na granulação. Um ou mais excipientessão incluídos opcionalmente na granulação.
Exemplo 2
O processo seguinte foi utilizado para preparar uma composiçãoextrudada por fusão a quente, de acordo com a invenção. Os ingredientesseguintes, nas quantidades indicadas, foram utilizados na preparação decomposições extrudadas por fusão a quente, de controle e de amostra, con-tendo testosterona (Ts) como o agente ativo.
Método A
Uma mistura de excipientes, preparada de acordo com o Exem-pio 1, é misturada com um fármaco alcalino lábil e formada uma combina-ção, sob alto cisalhamento, para que fique uniforme. A combinação é extru-dada por fusão a quente, utilizando uma extrusora equipada com molde defilme (folha).
Método B
O Método A é seguido com as seguintes exceções: Uma extru-sora de fusão a quente Randcastle Taskmaster, equipada com molde planode 15,2 cm (6 polegadas), foi operada em 60 - 90 RPM, 6 - 9 Amps de Acio-namento com Temperatura de Extrusão de aproximadamente 63 - 135°Cpara preparar a composição. Todos os pós foram misturados em máquina decombinação com concha em v, antes de extrusão. As temperaturas das á-reas foram definidas da forma como segue: área 1: 65°C, área 2: 120°C,área 3: 125°C, área 4: 135°C, temperatura no molde: 135°C. A combinaçãoem pó foi colocada em um alimentador localizado na frente de um parafusohorizontal de forma que o material é alimentado por um controlador de fluxode massa, operado a 1,5 kg/h. O tempo de permanência do material na ex-trusora foi de aproximadamente três a cinco minutos. O extrudado foi corta-do em seções de aproximadamente um pé, após deixar o molde, e colocadoem folhas de alumínio e permitido que resfriasse até as condições ambien-tes. Em uma concretização, a massa granulada úmida foi colocada no ali-mentador.Exemplo 3Método A
Os processos combinados dos Exemplos 1 e 2 são utilizadospara preparar uma composição extrudada por fusão a quente, de acordocom a invenção. Os ingredientes seguintes, nas quantidades indicadas, fo-ram utilizados na preparação na preparação de composições extrudadas por
fusão a quente, de controle e de amostra, contendo testosterona (Ts) comoo agente ativo.
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Testosterona e quaisquer outros ingredientes foram adicionadosà mistura de excipientes granulada úmida, preparada de acordo com o E-xemplo 1. A combinação foi extrudada, como filme monocamada, com tem-peratura em tambor de 135°C. O teor de umidade da combinação, anterior aextrusão, foi de 3,1%. A composição HME é analisada, em seguida, por H-PLC, de acordo com o Exemplo 4, para determinar a quantidade de produtosde degradação presentes.
O PEO pode ser PEO de um único grau ou pode compreenderdois, três ou mais graus diferentes de PEO, por exemplo, PEO Grau 1, PEOGrau 2, PEO Grau 3. A quantidade cada grau pode ser selecionada daque-las quantidades aqui expostas.
Método B: Uso de dois componentes ácidos (ácido orgânico ácido, polímeroácido) e antioxidante.
Matéria-prima % p/p
TestosteronaUSP 15,00
Óxido de polietileno (PoIyOx WSR N80, WSR N12K, WSR 301) 64,00
Carbopol 974P 10,00
Ácido cítrico monohidratado 1,00
Hidroxitolueno butilado 4,00
Dióxido de titânio 1,00
Poloxâmero 407 5,00
O procedimento do Exemplo 1 foi seguido, exceto que ácido cí-trico foi adicionado como acidificante secundário, e hidroxitolueno butilado,como antioxidante em vez de succinato de vitamina E. Conforme acima, amistura de excipientes foi preparada por granulação úmida do PoIyOx e Po-loxâmero com 5% de água, sob alto cisalhamento. Carbopol foi adicionado emisturado até que uniforme.
A quantidade de cada grau de PEO pode ser selecionada entreas quantidades expostas no presente.
Método C: Uso de dois componentes ácidos (ácido orgânico ácido não-polimérico, polímero ácido) sem antioxidante.
O procedimento do Exemplo 1 foi seguido, exceto que ácido cí-trico foi adicionado como acidificante secundário. Conforme acima, o lote foipreparado por granulação úmida do PoIyOx e Poloxâmero com 5% de água,sob alto cisalhamento. Carbopol foi adicionado e misturado até que unifor-me. A quantidade total PEO presente na camada de reservatório é 64% empeso da camada.
Matéria-prima % p/p
TestosteronaUSP 15,00
PEO (PoIyOx WSR N80) 26,85
PEO (PoIyOx WSR 301) 16,79<table>table see original document page 66</column></row><table>
Método D:
Este método é semelhante aos dos Exemplos 1 e 2 e do MétodoC deste exemplo, com as seguintes exceções.
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Método E
Este método é semelhante aos dos Exemplos 1 e 2, com as se-guintes exceções.
<table>table see original document page 66</column></row><table>
A quantidade total PEO presente na camada de reservatório é62,5% em peso da camada.
Método F
Este método é semelhante aos dos Exemplos 1 e 2, com as se-guintes exceções.<table>table see original document page 67</column></row><table>
A quantidade total PEO presente na camada de reservatório é63,0% em peso da camada.
Método G:
Este método é semelhante aos dos Exemplos 1 e 2 e ao MétodoF deste exemplo, com as seguintes exceções. Neste exemplo, o meio líquidofoi adicionado em bolus ou em porções seqüenciadas aos ingredientes dagranulação.
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Método H:
O mesmo procedimento ou o do Método G foi seguido, excetoque água e álcool (etanol) (50:50) foram utilizados como o meio líquido paragranulação.
Exemplo 4
Determinação de Estabilidade de Fármaco
Vinte amostras foram coletadas de uma composição HME, noinício, meio e final do ciclo de extrusão de uma formulação. Compósitos de10 amostras foram analisados em duplicata quanto a impurezas, por HPLCem cada instante de tempo. Foi determinado o ρ percentual de peso de cadaproduto de degradação. Os produtos de degradação específicos analisadosincluem: 6B-hidróxi-testosterona, 4-androsten-16-alfa-ol-3,17-diona, epi-testosterona e produtos de degradação não identificados. O método de H-PLC empregado variará de acordo com o fármaco incluído na composiçãoHME. Estes métodos são encontrados no livro HPLC in the PharmaceuticalIndustry (editado por Godwin W. Fong1 Stanley K. Lam1 Nova York: M. Dek-ker, 1991) ou HPLC Methods for Pharmaceutical Analysis (por George Lunne Norman R. Schmuff. Nova York: John Wiley & Sons, 1977), cujos conteú-dos são aqui incorporados por referência neste pedido de patente.
Determinação de Liberação de Fármaco
Amostras do início, meio e final de um lote de laminado extruda-do (camada de reservatório contendo testosterona e camada de reforço semo fármaco) foram coletadas e estudos de dissolução foram conduzidos em1.000 ml de Líquido Simulado de Saliva (0,1% de Iauril sulfato de sódio empH 6,75) em 100 rpm, empregando as pás. As amostras foram retiradas em1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas e analisadas quanto ao teor de testosterona porHPLC.
Exemplo 5:
Preparo de Filme de Reforço
Método A:
Um exemplar de filme de reforço foi preparado por extrusão porfusão a quente de uma composição hidrofóbica contendo os seguintes in-gredientes nas quantidades especificadas.
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
A quantidade total PEO presente na camada de reforço é62,5,0% em peso da camada.
A formulação da camada de reforço foi modificada para minimi-zar a degradação do fármaco alcalino lábil, por exemplo, testosterona, nainterface entre a camada de reforço e a camada de reservatório . A formula-ção da camada de reforço incluiu ácido cítrico e a combinação foi submetidaà granulação úmida com água para acidificar os polímeros. Estas combina-ções foram extrudadas como filme de duas camadas em relação de 3:1 en-tre a camada do fármaco e a camada de reforço e espessura total pretendi-da de 1,20 mm, empregando a linha de coextrusão no Randcastle em tem-peratura máxima de processamento de 135°C. A extrusora era equipadacom molde de extrusão com coletor duplo de admissão (tipo folha). O teor deumidade da combinação antes da extrusão era de 2,4%.
Exemplo 6
Preparo de Laminado de Duas Camadas
Um exemplar de laminado de duas camadas, compreendendocamada de reforço e camada de reservatório, foi preparado por coextrusãopor fusão a quente de uma composição hidrofóbica (conforme descrita noExemplo 5) e uma composição hidrofílica, respectivamente, contendo os se-guintes ingredientes nas quantidades especificadas.
Camada de reservatório (composição hidrofílica)
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>
Os filmes foram extrudados com a formulação acidificada de fil-me de reforço, conforme descrito acima. A espessura da camada do fármacoera de 1,10 mm e a do filme de reforço, 0,40 mm. Foram cortadas amostraspara fornecer doses de 5,0; 7,5; 10,0; 12,5 e de 15 mg de Testosterona. Aquantidade total de PEO presente na camada de reservatório do Lote 1 é de61,5% em peso. da camada, e a na camada de reservatório do Lote 2 é de59% da camada.Exemplo 7
Preparo de Laminado de Duas Camadas
Uma formulação clínica foi modificada para ser atingido um perfilde dissolução mais lento. A concentração de testosterona foi diminuída de15% para 8,18% e a de Carbopol foi aumentada de 10% para 15%. A bate-Iadafoi preparado utilizando testosterona fornecida pela Diosynth por granu-lação úmida acidificada com 5% de ácido clorídrico a 50 mM e 5% de etanol.A granulação foi coextrusada com o filme de reforço acidificado. Essas com-binações foram coextrusadas como laminado de duas camadas em uma re-lação de 2,75:1 entre camada do fármaco e camada de reforço, e espessuratotal pretendida de 1,50 mm, com a linha de coextrusão do Randcastle emtemperatura máxima de processamento de 135°C. O teor de umidade dacombinação antes da extrusão foi 2,0%.Exemplo 8
Preparo de Laminado de Duas Camadas
Os métodos dos Exemplos 5 e 6 foram seguidos para prepararum laminado de duas camadas, compreendendo os seguintes ingredientesnas quantidades especificadas. A quantidade total de PEO presente na ca-mada de reservatório é 65,82% em peso. da camada, e a na camada de re-forço é 54% em peso da camada.
Camada de Reservatório
<table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 9 Preparo de Laminado de Duas Camadas
Os métodos dos Exemplos 5 e 6 foram seguidos para preparar um laminado de duas camadas, compreendendo os seguintes ingredientes nas quantidades especificadas.
Camada de Reservatório
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>
A viscosidade na fusão da formulação foi significativamente maisalta, comparada a de outra formulação contendo menos Carbopol. As condi-ções do processamento foram modificadas para evitar superpressurizaçãoda extrusora. A velocidade do parafuso foi aumentada em 22% e a taxa dealimentação diminui em 26% para ser obtida pressão aceitável no adaptador.
A quantidade total de PEO presente na camada de reservatório é 60,82%em peso. da camada.
Exemplo 11
Método Exemplar para Extrusão por Fusão a Quente de Camada de Reser-vatório
Uma extrusora por fusão a quente Randcastle Taskmaster, e-quipada com um molde plano de 15,2 cm (6 polegadas) foi operada a 60 - 90RPM, 6 - 9 Amps de Acionamento com Temperatura de Extrusão de 65 -135°C para preparar a composição. Todos os pós foram misturados em má-quina de combinação com concha em v, antes de extrusão. As temperaturasdas áreas foram definidas da forma como segue: área 1: 65°C, área 2:120°C, área 3: 125°C, área 4: 135°C, temperatura no molde: 135°C. A com-binação em pó foi colocada em um alimentador localizado na frente de umparafuso horizontal de forma que o material é alimentado por um controladorde fluxo de massa, operado a 1,5 kg/h. O tempo dé permanência do materialna extrusora foi de aproximadamente três a cinco minutos. O extrudado foicortado em seções de aproximadamente um pé, após deixar o molde, e co-locado em folhas de alumínio e permitido que resfriasse em condições ambientes.
Exemplo 11
Método Exemplar para Extrusão por Fusão a Quente de Camada de Reforço
Uma extrusora por fusão a quente Randcastle Taskmaster, e-quipada com um molde plano de 15,2 cm (6 polegadas) foi operada a 60 - 90RPM, 6 - 9 Amps de Acionamento com Temperaturas de Extrusão de 65 -135°C para preparar a composição. Todos os pós foram misturados em má-quina de combinação com concha em v, antes de extrusão. As temperaturasdas áreas foram definidas da forma como segue: área 1: 65°C, área 2:120°C, área 3: 130°C, área 4: 130°C, adaptador: 135°C, tubo de transferên-cia: 135°C, temperatura no molde: 140°C. A combinação em pó foi colocadaem um alimentador localizado na frente de um parafuso horizontal de formaque o material é alimentado por um controlador de fluxo de massa, operadoa 0,5 kg/h. O tempo de permanência do material na extrusora foi de aproxi-madamente cinco minutos. O extrudado foi cortado em seções de aproxima-damente um pé, após deixar o molde, e colocado em folhas de alumínio epermitido que resfriasse em condições ambientes
Exemplo 12
Formulações Exemplares para uma Composição Estabilizada da Invenção
Método A
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Método B
<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>
Os três graus diferentes de PEO estão presentes na formulaçãoacima. Um ou ambos os componentes ácidos estão presentes na formulaçãoacima.
Método E
<table>table see original document page 75</column></row><table>A formulação compreende três graus diferentes de PEO1 umcomponente ácido polimérico, um ácido orgânico não-polimérico, um políme-ro hidrofílico, um fármaco alcalino lábil e, opcionalmente, um ou mais entreos outros componentes listados na tabela acima.
Exemplo 13
Formulações Exemplares de Camada de Reforço da Invenção
Método A
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Método B
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Método C
<table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>
Acima é apresentada uma descrição detalhada de concretiza-ções especiais da invenção. Será apreciado que, embora concretizaçõesespecíficas tenham sido aqui descritas para fins de ilustração, várias modifi-cações podem ser efetuadas sem se distanciar do espírito e abrangência dainvenção. De acordo com o mesmo, a invenção não é limitada, exceto pelasreivindicações anexadas. Todas as concretizações expostas e reivindicadasneste pedido de patente podem ser feitas e executadas sem a indevidaperimentação à luz da presente descrição.

Claims (61)

1. Processo para a preparação de laminado bioadesivo estabili-zado, extrudado por fusão a quente, compreendendo: uma camada hidrofíli-ca bioadesiva de reservatório, incluindo um ou mais fármacos alcalinos lá-beis, um polímero formador de matriz alcalina e um componente ácido; euma camada hidrofóbica de reforço com baixa permeabilidade, o processocompreendendo:a) granulação de, pelo menos, um material formador de matrizalcalina termoplástica e/ou bioadesiva, com capacidade de intumescimentoem água ou solúvel em água, de, pelo menos, um componente ácido, opcio-nalmente, de um ou mais antioxidantes, polímeros hidrofóbicos, polímeroshidrofílicos e de outros excipientes, ou de uma combinação destes, paraformar uma mistura de excipientes com pH em solução de 7 ou menos;b) mistura da mistura de excipientes com um fármaco alcalinolábil para formar uma primeira composição hidrofílica termoplástica bioadesiva;c) fornecimento de uma segunda composição termoplástica hi-drofóbica, compreendendo, pelo menos, um polímero hidrofóbico, opcional-mente, um plastificante, opcionalmente, um ou mais polímeros hidrofílicos eopcionalmente, pelo menos, um componente ácido, em que a segunda com-posição exclui fármacos;d) co-extrusão da primeira composição e da segunda composi-ção para formar um laminado bioadesivo co-extrudado de duas camadas,compreendendo uma camada hidrofílica bioadesiva de reservatório e umacamada hidrofóbica de reforço com baixa permeabilidade, respectivamente;
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa degranulação é de granulação úmida.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a granula-ção úmida é conduzida com água, tampão ou um solvente orgânico aquoso.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que a granula-ção úmida é conduzida com álcool aquoso.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a primeiracomposição é secada antes de ser conduzida a etapa c).
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o materialformador de matriz é PEO.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente ácido é selecionado do grupo consistindo em ácidos orgânicos, ácidosinorgânicos, polímeros ácidos e combinações destes.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente ácido compreende um polímero bioadesivo.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o compo-nente ácido compreende um ácido orgânico não-polimérico e um polímerobioadesivo.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a misturade excipientes compreende ainda um polímero hidrofílico.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a misturade excipientes compreende ainda um polímero hidrofóbico.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapade granulação úmida é conduzida inicialmente por granulação úmida de umpoloxâmero, um antioxidante, PEO e de um ácido inorgânico ou orgânico e,em seguida, adição de um polímero bioadesivo.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapade granulação úmida é conduzida inicialmente por mistura de solução aquo-sa de ácido orgânico simples e polímero hidrofílico com uma solução alcoóli-ca de antioxidante, seguida por adição de PEO e, em seguida, adição de umpolímero bioadesivo.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a primei-ra composição compreende dois ou mais polímeros termoplásticos e solú-veis em água, com capacidade de intumescimento em água ou de erosãoem água.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a segun-da composição compreende dois ou mais polímeros hidrofóbicos diferentes.
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapade laminação é de laminação catalisada por calor.
17. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapade laminação inclui as etapas de introdução de um adesivo entre a camadade reservatório e a camada de reforço, seguido por compressão unindo asduas camadas.
18. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o materi-al formador de matriz compreende um polímero bioadesivo.
19. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o únicoou os polímeros hidrofílicos são selecionados independentemente, em cadaocorrência, do grupo: um ou mais polímeros bioadesivos, um ou mais polí-meros termoplásticos e/ou uma combinação destes.
20. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-ponente ácido compreende um ácido de mineral ou solução aquosa deste.
21. Processo para a preparação de uma composição bioadesivaestabilizada, extrudada por fusão a quente, compreendendo um fármacoalcalino lábil, um polímero formador de matriz termoplástica alcalina e umcomponente ácido, em que o processo compreende:a) granulação úmida de, pelo menos, um material formador dematriz alcalina termoplástica e/ou bioadesiva, com capacidade de intumes-cimento em água ou solúvel em água, de, pelo menos, um componente áci-do, opcionalmente, um ou mais antioxidantes, polímeros hidrofóbicos, polí-meros hidrofílicos e de um ou mais outros excipientes, ou de uma combina-ção destes, para formar uma mistura de excipientes com pH em solução de 7 ou menos;b) mistura da mistura de excipientes com um fármaco alcalinolábil para formar uma composição hidrofílica termoplástica bioadesiva; ec) extrusão por fusão a quente da composição hidrofílica paraformar a composição bioadesiva extrudada por fusão a quente.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que o mate-rial formador de matriz é selecionado do grupo consistindo em oxido de poli-etileno, oxido de polipropileno, polímero de celulose, hidroxipropilcelulose,hidroxipropil metilcelulose e uma combinação destes.
23. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que a com-posição extrudada por fusão a quente é uma composição terapêutica de libe-ração imediata ou rápida.
24. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que a com-posição extrudada por fusão a quente é uma composição terapêutica de Iibe-ração retardada.
25. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que a com-posição extrudada por fusão a quente é uma composição terapêutica de libe-ração controlada, prolongada, lenta, ampliada ou direcionada.
26. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que a com-posição extrudada por fusão a quente está em forma farmacêutica adaptadapara liberação de fármaco transdérmica, transmucosa, retal, pulmonar, na-sal, vaginal, ocular ou óptica, ou sob a forma de dispositivo implantável deliberação de fármaco.
27. Composição farmacêutica estabilizada, extrudada por fusãoa quente, compreendendo:<table>table see original document page 82</column></row><table>em que a matriz compreende uma mistura pré-formada de excipientes, inclu-indo um polímero termoplástico bioadesivo alcalino e um componente ácido,cuja mistura de excipientes é misturada subseqüentemente ao fármaco alca-lino lábil e, opcionalmente, a um ou mais outros componentes e, em seguida,extrudada por fusão a quente à composição farmacêutica estabilizada, ex-trudada por fusão a quente.
28. Composição de acordo com a reivindicação 27, em que opolímero termoplástico bioadesivo alcalino é PEO.
29. Composição de acordo com a reivindicação 28, em que oPEO é uma combinação de dois ou três PEO de graus diferentes.
30. Composição de acordo com a reivindicação 29, em que ocomponente ácido é selecionado do grupo consistindo em ácido orgânicopolimérico, ácido orgânico não-polimérico, ácido inorgânico e uma combina-ção destes.
31. Composição de acordo com a reivindicação 30, em que ocomponente ácido compreende, pelo menos, dois ácidos diferentes, um dosquais um ácido orgânico polimérico.
32. Composição de acordo com a reivindicação 28, em que oPEO é selecionado do grupo consistindo em PEO grau 1, PEO grau 2 e PEOgrau 3, em que PEO Grau 1 é oxido de polietileno com viscosidade de solu-ção no intervalo de 12 - 8800 mPa.s a 25°C, em solução a 5%, ou peso mo-lecular aproximado variando de 100.000 - 600.000;PEO Grau 2 é oxido de polietileno com viscosidade de soluçãono intervalo de 8800 mPa.s a 25°C em solução a 5% a 4000 mPa.s a 25°Cem solução a 2% ou peso molecular aproximado variando de 900.000 --2.000.000; ePEO Grau 3 é oxido de polietileno com viscosidade de soluçãono intervalo de 1650 - 15.000 mPa.s a 25 0C em solução a 1%, ou peso mo-Iecular aproximado variando de 4.000.000 - 8.000.000.
33. Composição de acordo com a reivindicação 28, compreen-dendo ainda um agente opacificante.
34. Composição de acordo com a reivindicação 27, em que amistura de excipientes é uma mistura granulada.
35. Composição de acordo com a reivindicação 27, em que ofármaco alcalino lábil é selecionado do grupo consistindo em testosterona,oxibutinina, morfina, fentanila, aspirina, lansaprazol, omeprazol, pantoprazol,rabeprazol e naltrexona.
36. Composição de acordo com a reivindicação 27, em que ocomponente ácido é selecionado do grupo consistindo em ácido orgânicopolimérico, ácido orgânico não-polimérico, ácido inorgânico e uma combina-ção destes.
37. Composição de acordo com a reivindicação 36, em que ocomponente ácido compreende, pelo menos, dois ácidos diferentes, um dosquais um ácido orgânico polimérico.
38. Composição de acordo com a reivindicação 27, compreen-dendo:<table>table see original document page 84</column></row><table>
39. Composição de acordo com a reivindicação 38, em que:PEO Grau 1 é oxido de polietileno com viscosidade de soluçãono intervalo de 12 - 8800 mPa.s a 25°C, em solução a 5%, ou peso molecu-lar aproximado variando de 100.000 - 600.000;PEO Grau 2 é oxido de polietileno com viscosidade de soluçãono intervalo de 8800 mPa.s a 25°C em solução a 5% a 4000 mPa.s a 25°Cem solução a 2%, ou peso molecular aproximado variando de 900.000 --2.000.000; ePEO Grau 3 é oxido de polietileno com viscosidade de soluçãono intervalo de 1650 - 15.000 mPa.s a 25 0C em solução a 1%, ou peso mo-lecular aproximado variando de 4.000.000 - 8.000.000.
40. Composição de acordo com a reivindicação 27, em que:o polímero termoplástico bioadesivo alcalino é selecionado dogrupo consistindo em PEO, Hidroxipropilcelulose e uma combinação destes;o componente ácido é selecionado do grupo consistindo em áci-do orgânico polimérico, ácido orgânico não-polimérico, ácido orgânico e umacombinação destes; ecompreendendo ainda, pelo menos, um dos seguintes:um polímero hidrofílico selecionado do grupo consistindo empoloxâmero, oxido de polietileno, poli(álcool vinílico), carbômero, policarbofi-la, quitosano, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetil-celulose sódica, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxietil metilcelu-lose, hidroximetilcelulose, metilcelulose, povidona (polivinilpirrolidonas), car-boxipolimetileno, polietilenoglicol, ácido algínico, poliacrilamida, polimetacri-lamida, polifosfazeno, polioxazolidina, poli(ácido hidroxialquilcarboxílico),alginato, carregenato, carbômero, alginato de amônia, alginato de sódio,goma natural, goma guar, goma acácia, goma tragacanto, goma xantana,gelatina e uma combinação destes;um polímero hidrofóbico selecionado do grupo consistindo emGANTREZ, polímero de poliacrilato, alquilcelulose, etilcelulose, cera, poliés-ter e uma combinação destes;um polímero bioadesivo selecionado do grupo consistindo emÓxido de Polietileno, Carbômero, Policarbofila, Copolímero de Metil-Vinil É-ter e Ácido ou Anidrido Maléico, Carboximetilcelulose Sódica, um ou maispolímeros acrílicos, um ou mais ácidos poliacrílicos, copolímeros destes po-límeros e uma combinação destes;um material formador de matriz selecionado do grupo consistin-do em óxido de polietileno, óxido de polipropileno, polivinilpirrolidona, polivi-nilpirrolidona-co-vinilacetato, PLA, PLGA, copolímero de acrilato e metacrila-to, polietileno, policaprolactona, polietileno-co-polipropileno, alquilcelulose,metilcelulose, hidroalquilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose,hidroxipropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxialquilalquilcelulose, hidro-xietil metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, amido, pectina, polissacarí-deo, tragacanto, goma arábica, goma guar, estearato de sacarose, gomaxantana, lipídeo, cera, monoglicerídeo, diglicerídeo e triglicerídeos, álcoolcetílico, álcool estearílico, cera parafilme, óleo vegetal hidrogenado, óleo derícino, monoestearato de glicerol, poliol, xilitol, manitol, sorbitol, ácido alfa-hidróxi, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido maléico, ácido má-lico, polímero entérico, acetato ftalato de celulose, AS, goma laca, e umacombinação destes;um plastificante selecionado do grupo consistindo em glicol, pro-pilenoglicol, polietilenoglicol, álcool polihídrico, glicerina, sorbitol, éster deglicerol, triacetato de glicerol, triglicerídeo de ácido graxo, óleo mineral, dietilftalato, tributil citrato, trietil citrato, dibutil sebacato, óleo vegetal, óleo de ríci-no e uma combinação destes;um antioxidante selecionado do grupo consistindo em VitaminaΕ, succinato de Vitamina Ε, Vitamina E TPGS, ácido ascórbico, palmitato deascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso,monotioglicerol, propil gaiato, bissulfito de sódio, ascorbato de sódio, formal-deído sulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio e uma combinação destes;um agente opacificante selecionado do grupo consistindo emdióxido de titânio, talco, carbonato de cálcio e uma combinação destes; eum lubrificante térmico selecionado do grupo consistindo em és-teres graxos, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, cera, cerade carnaúba, cera de abelha, succinato de vitamina E e uma combinaçãodestes.
41. Composição de acordo com a reivindicação 40, em que oPEO é uma combinação de três PEO de graus diferentes.
42. Composição de acordo com a reivindicação 41, em que oPEO Grau 3 possui viscosidade mais alta do que a do PEO Grau 3, o qualpossui viscosidade mais alta do que a do PEO Grau 1.
43. Composição de acordo com a reivindicação 42, em que:PEO Grau 1 é óxido de polietileno com viscosidade de soluçãono intervalo de 12 - 8800 mPa.s a 25°C, em solução a 5%, ou peso molecu-lar aproximado variando de 100.000 - 600.000;PEO Grau 2 é óxido de polietileno com viscosidade de soluçãono intervalo de 8800 mPa.s a 25°C em solução a 5% a 4000 mPa.s a 25°Cem solução a 2%, ou peso molecular aproximado variando de 900.000 --2.000.000; ePEO Grau 3 é óxido de polietileno com viscosidade de soluçãono intervalo de 1650 - 15.000 mPa.s a 25 °C em solução a 1%, ou peso mo-lecular aproximado variando de 4.000.000 - 8.000.000.
44. Composição de acordo com a reivindicação 27, em que amistura pré-formada de excipientes foi preparada por granulação úmida an-tes de mistura com o fármaco alcalino lábil.
45. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que a etapade granulação úmida é conduzida inicialmente por granulação úmida de umpoloxâmero, um antioxidante, PEO e de um ácido inorgânico ou orgânico e,em seguida, adição de um polímero bioadesivo.
46. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que a etapade granulação úmida é conduzida inicialmente por mistura de solução aquo-sa de ácido orgânico simples e polímero hidrofílico com uma solução alcoóli-ca de antioxidante, seguida por adição de PEO e, em seguida, adição de umpolímero bioadesivo.
47. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que o com-ponente ácido é selecionado do grupo consistindo em ácidos orgânicos, áci-dos inorgânicos, polímeros ácidos e combinações destes.
48. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que a gra-nulação úmida é conduzida com água, tampão ou solvente orgânico aquoso.
49. Composição de acordo com a reivindicação 27, compreen-dendo:<table>table see original document page 87</column></row><table>
50. Composição de acordo com a reivindicação 49, em que o polímero termoplástico bioadesivo alcalino é PEO.
51. Composição de acordo com a reivindicação 50, compreen- dendo: <table>table see original document page 88</column></row><table>
52. Composição de acordo com a reivindicação 51, compreen- dendo:<table>table see original document page 11</column></row><table>
53. Composição de acordo com a reivindicação 52, compreen- dendo: <table>table see original document page 88</column></row><table>
54. Composição de acordo com a reivindicação 27, compreen-dendo ainda uma camada de reforço.
55. Composição de acordo com a reivindicação 54, em que acamada de reforço compreende:<table>table see original document page 88</column></row><table>
56. Composição de acordo com a reivindicação 55, em que acamada de reforço compreende:<table>table see original document page 88</column></row><table>
57. Composição de acordo com a reivindicação 56, em que acamada de reforço compreende:<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
58. Composição de acordo com a reivindicação 57, em que a camada de reforço compreende: <table>table see original document page 12</column></row><table>
59. Composição de acordo com a reivindicação 55, em que acamada de reforço compreende ainda um componente ácido.
60. Processo para preparo de laminado bioadesivo estabilizado,extrudado por fusão a quente, compreendendo uma camada hidrofílica bioa-desiva de reservatório, incluindo um fármaco alcalino lábil, um polímero for-mador de matriz alcalina e um componente ácido; e uma camada hidrofóbicade reforço com baixa permeabilidade, o processo compreendendo as etapas de:granulação úmida ou seca de, pelo menos, um polímero termo-plástico alcalino, com capacidade de intumescimento em água ou solúvel emágua, de um antioxidante, pelo menos um polímero bioadesivo, pelo menosum componente ácido, opcionalmente, um ou mais polímeros hidrofóbicos,opcionalmente um ou mais polímeros hidrofílicos e, opcionalmente, de umou mais outros excipientes para formar uma mistura de excipientes com pHem solução (quando dissolvidos) de aproximadamente 7 ou menos, ou abai-xo do pH em que ocorre degradação do fármaco alcalino lábil;mistura da mistura de excipientes com um fármaco alcalino lábilpara formar uma primeira composição hidrofílica termoplástica bioadesiva;fornecimento de uma segunda composição termoplástica hidro-fóbica, compreendendo, pelo menos, um polímero hidrofóbico, um plastifi-cante, opcionalmente, um ou mais polímeros hidrofílicos e opcionalmente,pelo menos, um componente ácido;extrusão da primeira composição para formar uma camada hi-drofílica bioadesiva de reservatório; extrusão da segunda composição paraformar uma camada hidrofóbica de reforço com baixa permeabilidade; elaminação da camada de reservatório com a camada de reforçopara formar o laminado.
61. Processo para a preparação de laminado bioadesivo estabi-lizado de duas camadas, compreendendo uma camada hidrofílica bioadesivade reservatório, incluindo um fármaco alcalino lábil, um polímero formador dematriz alcalina e um componente ácido; e uma camada hidrofóbica de refor-ço com baixa permeabilidade, o processo compreendendo as etapas de:granulação úmida ou seca de, pelo menos, um polímero termo-plástico alcalino, com capacidade de intumescimento em água ou solúvel emágua, de um antioxidante, pelo menos um polímero bioadesivo, pelo menosum componente ácido, opcionalmente, um ou mais polímeros hidrofóbicos,opcionalmente um ou mais polímeros hidrofílicos e, opcionalmente, de umou mais outros excipientes para formar uma mistura de excipientes com pHem solução (quando dissolvidos) de aproximadamente 7 ou menos, ou abai-xo do pH em que ocorre degradação do fármaco alcalino lábil;mistura da mistura de excipientes com um fármaco alcalino lábilpara formar uma primeira composição hidrofílica termoplástica bioadesiva;extrusão da primeira composição para formar uma camada hi-drofílica bioadesiva de reservatório;fornecimento de uma segunda composição termoplástica hidro-fóbica, compreendendo, pelo menos, um polímero hidrofóbico, um plastifi-cante, opcionalmente, um ou mais polímeros hidrofílicos e opcionalmente,pelo menos, um componente ácido; e/ouextrusão por fusão a quente da segunda composição sobre acamada de reservatório para formar um laminado bioadesivo de duas cama-das;extrusão por fusão a quente da segunda composição para for-mar uma camada hidrofóbica de reforço com baixa permeabilidade e, sub-seqüentemente, laminação da camada de reservatório e da camada de re-forço para formarem juntas um laminado bioadesivo de duas camadas; oumoldagem da segunda camada sobre a camada de reservatóriopara formar um laminado bioadesivo de duas camadas.
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