ES2619906T3

ES2619906T3 - Composiciones estabilizadas que contienen fármacos lábiles alcalinos

Info

Publication number: ES2619906T3
Application number: ES07759188.1T
Authority: ES
Inventors: Michael W. Crowley; Justin M. Keen; John J. Koleng; Feng Zhang
Original assignee: Auxilium Int Holdings LLC; Auxilium International Holdings LLC
Current assignee: Auxilium Int Holdings LLC; Auxilium International Holdings LLC
Priority date: 2006-03-24
Filing date: 2007-03-22
Publication date: 2017-06-27
Anticipated expiration: 2027-03-22
Also published as: ZA200809104B; EP2010156A2; JP2009531453A; US9867786B2; EP2010156B1; MX2008012264A; EP2010156A4; US9364445B2; CN101484142B; IL194222A; NZ572207A; WO2007112286A2; EP3141248A1; CA2932389A1; CA2647809A1; JP5536446B2; US20150057259A1; US8173152B2; WO2007112286A3; AU2007230730A1

Abstract

Un procedimiento de preparación de una composición bioadhesiva estabilizada extrudida en estado fundido en caliente que comprende un fármaco lábil alcalino, un polímero alcalino formador de matrices y un componente ácido, comprendiendo el procedimiento las etapas de: a) granular en mojado o en seco al menos un polímero termoplástico alcalino hinchable con el agua o hidrosoluble; un antioxidante; al menos un polímero bioadhesivo; al menos un componente ácido; y, opcionalmente, uno o más polímeros hidrófobos, uno o más polímeros hidrófilos, uno o más excipientes adicionales o una combinación de los mismos para formar una mezcla de excipientes que tiene un pH de solución de 7 o menos; b) mezclar la mezcla de excipientes con un fármaco lábil alcalino para formar una composición hidrófila termoplástica bioadhesiva; y c) extrudir en estado fundido en caliente la composición hidrófila para formar la composición bioadhesiva extrudida en estado fundido en caliente.

Description

Composiciones estabilizadas que contienen fármacos labiles alcalinos

Campo de la invención

la presente invención versa sobre un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica exlrudida en 5 estado fundido en caliente (HME) que tiene una estabilidad mejorada del fármaco.

Antecedentes de la invención

l a administración bucal de agentes terapéuticos es un modo de administración alternativo sumamente deseable para fármacos que experimentan una cantidad significativa de metabolismo de primer paso cuando son administrados oralmente. Hay disponibles esteroides, en particular teslosterona, en sistemas de administración Iransdérmica o transmucosal. la testosterona puede ser admitida transdérmicamenle, transmucosalmente o en una cavidad corporal usando una forma farmacéutica tal como un parche, un implante, una pellcula, un gel, una crema, una pomada o un supositorio. ANDRODERM® (Watson labs) y TESTODERM® (Alza Corp.) son peliculas Iransdérmícas ejemplares de liberación prolongada. Segun su prospecto, la capa reservorio del fármaco ANDRODERM incluye teslosterona. alcohol, glicerina, monooleato de glicerol, laurato de metilo. copolimero de

15 acidos acrílicos yagua.

Muchos investigadores han utilizado técnicas de exlrusión en estado fundido en caliente para producir preparaciones farmacéuticas en formas diversas. Zhang y McGinily utilizaron extrusión en estado fundido en caliente para producir comprimidos matriciales de liberación sostenida con óxido de po!ietileno (PEa) y acelato de polivinilo y, más generalmente, preparaciones que no forman peliculas con PEO (Zhang, F. y J. W. McGinity, Properties of Sustained-Release Tablets Prepared by Hot·Melt Extrusion. Pharmaceutical Development and Technology, 1999. 4(2): p 241 250; Zhang, F. y J. W. McGinity, Properties of Hol·Mell Extruded Theophyiline Tablets Containing Poly(Vinyl Acetate). Drug Development and Industrial Pharmacy, 2000. 26(9): p. 931·942: Robinson, J. R., J. W. McGinity y P. Delmas, Effervescent granules and methods for the.r preparation. Junio de 2000 y noviembre de 2003, Ethypharm: Patentes estadounidenses 6071539 y 6649186). Kothrade y otros, (Kothrade, S., y otros., Methad for producin9 salid 25 dosing forms. 2003: U$6528089 W09927916 DE19753298 EP103584 1) demostraron un procedimiento de producción de formas farmacéuticas sólidas de ingredientes activos en un aglutinante copolimérico de vinil lactamas por extrusión en estado fundido en caliente. Aitken-Nichol y otros, (Aitken-Nichol, e .. F. Zhang y J. W. McGinity, Hat Melt Extrusion of Acrylic Films. Pharmaceutical Research, 1996. 13(5): pp. 804·808) usaron procedimientos de extrusión en estado fundido en caliente para prOducir peliculas pOliméricas aCfilicas Que contenian el dorhidrato activo de lidocaina. Grabowski y otros, (Grabowski. S., y otros. Solid active extrusion compound preparation containing low-substituted hidroxipropylceilulose. 1999: USS939099 W09625151 DE19504832 EP0809488) produjeron preparaciones farmacéuticas sólidas de activos en hidroxipropilcelulosa de baja sustitución usando técnicas de extrusión en estado fundido en caliente Repka y McGinity (Repka, M. A. Y J. W. McGinily, Hot-mell extruded films lor transmucosal & Iransdermal drug delivery applicalions. Drug Delivery Technology, 2004. 4(7): pp. 35 40, 42, 44-47) usaron procedimientos de extrusión en estado fundido en caliente para producir peliculas bioadhesivas para aplicaciones con adhesión tópica y mucosa! para la administración controlada de farmacas a diversos sitios mucosales (Repka, M.A., S. l. Repka, y J. W. McGinity, Bioadhesive hot· melt eXlruded film for topical and mucosalzoom applications and drug delivery and process far preparation thereof, 23 de abril de 2002: Patente estadounidense nO 6.375.963; Breitenbach, J. y H. D. Zettler, Method for producing solid spherical materials containing a biologically adive substance. 2000: WO 0024382). Robinson y olros, produjeron granulos efervescentes con tasa controlada de efervescencia usando técnicas de extrusión en estado fundido en caliente. Breitenbach y Zeltler (Breitenbach, J. y H. D. Zelller, Method for praducing solid spherical materials containing a biologicaily active substance. 2000: WO 0024382) produjeron, mediante extrusión en estado fundido en caliente, materiales esféricos sólidos que contenlan sustancias biológicamente activas. De Brabander y otros, (de Brabander. C., e . Vervaet, y J.

45 P. Remon, Development and evacuation of sustained release minimatrices prepared via hot melt extrusion. Journal of eonfrolled Release, 2003. 89(2): p. 235-247; De Brabander. C., y otros, Bioavailability of ibuprofen. from hot-mell extruded mini-matrices. Inlernational Journal of Pharmaceutics, 2004. 271(1 -2): p. 77·84) demostraron minimatrices de tiberación sostenida utilizando técnicas de extrusión en estado fundido en caliente

Diversos fármacos diferentes han sido incluidos en composiciones HME. En circunstancias dadas, pueden crearse composiciones HME estables. Sin embargo, la estabilidad química de un fármaco incluido en la matriz de la composición HME es muy variable cuando se comparan diferentes combinaciones de materiales formadores de matrices, fármacos, excipientes y condiciones de procesamiento.

Se han usado diversos materiales termoplásticos diferentes como material formador de matrices en composiciones HME. Estos materiales son generalmente, pero no necesariamente, poliméricos. Uno de los polímeros mas

55 deseados para este uso es PEO, porque las composiciones HME a base de PEa son bioadhesivas. Se adhieren al tejido mucosal cuando son puestas en contacto con él. Asi, las composiciones HME a base de PEa pueden ser usadas para la administración Iransmucosal de agentes terapéuticos.

La patente estadoonidense n° 6,072,100, de Mooney y otros, da a conocer una composición extrudida que contiene 'un polimero termoplástico hidrosoluble seleccionado del grupo constituido por hidroxipropilcelulosa y óxido de polietileno; un polímero hidrosoluble derivado del acido acrilico; medicamento; y plastifícante",

La patente estadounidense n" 6.375.963, de Repka y otros , da a conocer una composición de película bioadhesiva extrudida en estado fundido en caliente que comprende un polimero termoplástico hinchable en agua o hidrosoluble (tal como HPC o PEO) y un polímero bioadhesivo (tal como policarbofil, carbopol, un copolimero de éter metil-vinílico y ácido o anhldrido maleico, uno o més polímeros acrilicos, uno o más ácidos poliacrilicos, copolímeros de estos polímeros, una sal hidrosoluble de un copolfmero de éter metil-vinílico y ácido o anhidrido maleico, una combinación de los mismos y sus sales). En algunas realizaciones. la pelicula contiene un ácido orgánico, un superdesintegrante, un superabsorbente ylo un antioxidante

Incluso con los significativos avances en la técnica proporcíonados por la patente n" 6.375.963, el PEO puede ser propenso a degradación segun las condiciones de extrusi6n en estado fundido en caliente a las que es expueslo. La documentación del producto para POLYDX® (marca comercial para el óxido de polietileno vendido por Dow Chemical) indica que el 8HT y la vitamina E (o-o-tocoterol) son antioxidantes adecuados para ser usados en la estabilización de composiciones eX1rudidas en estado fundido en caliente a base de PED. Huang y otros, (Chinese Pharmaceutical Journal, (2003) 55/6 (463-472) dan a conocer el uso ventajoso de parabenos y BHT en peliculas extrudidas en estado fundido en caliente hechas de PEO. Repka y olros, (Inlemational Journal of Pharmaceutics, (20 JuI2000) 20211-2. 63-70) dan a conocer el uso vl'!nlajosn dI'! TPGS de vitamina E en peliculas eX1rudidas en estado fundido en caliente hechas de PED.

Crowley y otros, (Dissertation Abstracts Internalional, (2003) Vol. 65, ne 18, p 178. N" de pedido: AAI3119662. 264 páginas; Biomaterials (noviembre de 2002) Vol. 23, n" 21, pp. 4241-4248) dan a conocer la estabilización de peliculas eX1rudidas en estado fundido en caliente que contienen PEO como matriz termoplástica mediante la inclusión de TPGS de vitamina E y succinato de vitam ina E. Dan a conocer el uso de PEO de bajo peso molecular como ayuda de procesamiento para el PED de al10 peso molecular. También dan a conocer que el écido ascórbico (0,5-1,0%) degrada el PEO durante la extrusi6n en estado fundido en caliente, lo que sugiere que no deberla incluirse el écido ascórbico en formulaciones que contengan PED. Crowley y otros, no dan a conocer el uso de testosterona ni de otro esteroide en la pelicula

Además, un fármaco incluido en una composición HME también puede ser propenso a la degradación. Por ejemplo, la testosterona es propensa a degradación en condiciones alcalinas. Sus degradadores principales incluyen 6-betahidroxiteslosterona, 4-androsten-16-alfa-ol-3,17-diona, androstendiona, epi-testosterona. Por ello, si hubiera de incluirse testoslerona o cualquier otro fármaco lábil alcalino en una composición HME, tal composición excluiría necesariamente materiales alcalinos. A menudo. los materiales alcalinos tienen propiedades físicas o clínicas deseables. Por ello, su exclusión de composiciones HME no es deseable

Seria un avance en la técnica desarrollar un procedimiento de fabricación de una composición HME que comprenda un material alcalino formador de matrices y un farmaco lábil alcalino.

Sumario de la invención

La presente invención buscar superar algunas o la totalidad de las desventajas inherentes en las composiciones y los procedimientos anteriormente mencionados. La invención resuelve el problema de la inestabilidad de los fármacos lábiles alcalinos, que los inventores han observado durante la exlrusión en estado fundido en caliente con matrices termoplásticas alcalinas o neutras. Se ha hallado que el PEO, que es alcalino, puede aumentar la degradación de la testoslerona durante el procesamiento. Se descubrió que la neutralización del PEO antes de la mezcla con la testosterona disminuia la cantidad de impurezas formadas durante la eX1rusión en estado fundido en caliente.

Los inventores han descubier10 que se puede usar PEO como termo plástico formador de matrices si el PED es granUlado en mojado o en seco con un componente ácido y, opcionalmente, uno o más excipientes adicionales para formar una mezcla de excipientes antes de la adición de un fármaco lábil alcalino. La mezcla de excipientes es mezclada, a continuación. con teslosterona y otros excipientes que pueden estar incluidos en la formulación y luego eX1rudida. Por lo lanto, la invención proporciona un procedimiento de preparación de una composición bioadhesiva estabilizada eX1rudida en estado fundido en caliente que comprende un farmaco lábil alca lino, un polimero alcalino formador de matrices y un componente ácido, comprendiendo el procedimiento las etapas de: algranutar en mojado

o en seco al menos un polimero termoplástico alcalino hinchable con el agua o hidrosoluble: un antioxidante; al menos un polimero bioadhesivo: al menos un componente ácido: y, opcionalmente, uno o más polímeros hidrófobos, uno o más polímeros hidrófilos, uno o más excipientes adicionales, o una combinación de los mismos para formar una mezcla de excipientes que tiene un pH de solución de 7 o menos; b) mezclar la mezcla de excipientes con un férmaco lábil alcalino para formar una composición hidrófila termoplástica bioadhesiva; y c) exlrudir en estado fundido en caliente la composición hidrófila para formar la composición bioadhesiva extrudida en estado fundido en calie nte.

Un aspecto clave de la invención requiere la neutralización o una acidificación moderada del pollmero termoplástico alcalino (por ejemplo. PEa) con un componente ácido. El polimero es neutralizado granulándolo en mojado o en seco con los otros materiales, tales como un poloxámero. que han de ser incluidos en la matriz, y el componente ácido, tal como ácido citrico ylo un polimero acido, tal como CARBOPOl ®. l a granulación en mojado se realiza con agua (o tampón) o con una solución alcohólica acuosa . Una vez que esta mezcla de excipientes ha sido preparada, es secada opcionalmente y luego mezclada con el agente activo (tal como testosterona), seguido por la extrusión en estado fundido en caliente de toda la mezcla.

Cuando se emplea la granulación en mojado para preparar la mezcla de excipientes, se usa un medio acuoso. Medios acuosos ejemplares induyen agua, tampón, o agua (o tampón) que contengan un disolvente orgánico. En una realización, el disolvente orgánico es miscible con el agua. Disolventes adecuados miscibles con el agua incluyen metano!, etanol, propanol, iso-propanol, alcohol bencilico, cidomelicona, glicerina, propilenglicol, polielilenglicol de bajo peso molecular, simeticona y airas conocidos para las personas con un dominio normal de la técnica.

El componente ácido puede ser mezclado con el polímero alcalino como un liquido o un sólido. Por ejemplo. el componente ácido puede ser disuelto, suspendido o mojado con el medio acuoso usado para la granulación en mojado. Alternativamente, el componente ácido puede ser añadido en forma sólida.

En una realización. el componente ácido se disolvera durante la etapa de granulación en mojado. En otra realización, no. Por ejemplo. cuando el componente ácido es un polimero ácido, puede disolverse o no durante la granulación en mojado. Se prefiere que el componente ácido at menos se hidrate (a humedezca) can el medio acuoso. En aira realización, el componente ácido es mezclado con el polimero alcalino hasta alcanzar la homogeneidad durante la etapa de granulación en mojado o en seco.

Segun una realización, un segundo material formador de matrices, tal como un poloxámero. un antioxidante a base de vitamina E y un componente ácido son granulados en mojado con el polimero termoplástico alcalino. tal como PEa, para formar una mezcla neutralizada de excipientes. Esta mezcla es secada (opcionalmente), mezclada con un fármaco y luego extrudida en estado fundido en calienle. Alternativamente, el segundo material formador de matrices, el antioxidante y el pOlimero termopláslico alcalino son granulados en mojado y luego el componente ácido es incorporado para formar la mezcla neutralizada de excipientes, que, a continuación, es procesada como anteriormente

También se ha descubierto que también se produce una degradación mayor cuando aumenta el tiempo de exposición del fármaco Jabil alcalino, tal como testosterona (Ts). al calor. Así, otro aspecto de la invención requiere minimizar la exposición de la testoslerona al calor para minimizar la formación de sus degradadores durante el procesamiento. Esto se hace seleccionando las condiciones apropiadas de procesamiento para minimizar la temperatura de extrusión y la duración del tiempo de eXlrusión y para disminuir la viscosidad de la matriz.

l a composición obtenida usando el procedimiento de la invención puede ser una película. una pelíCUla (un laminado) multicapa, una varilla, un perdigón, un cordón, un comprimido, una pildora, un granulado, polvo, una capsula. un tubo, un hilo o un cilindro, y puede ser procesada ulteriormente formando un polvo, perdigones o revestimientos en polvo para su aplicación sobre diversos sustratos. Un laminado comprenderá al menos dos capas: una capa bioadhesiva reservorio de fármaco y una capa de soporte En una realización. la capa de soporte del laminado también incluye un componenle ácido para minimizar cualquier degradación interfacial que pudiera producirse en la superlicie de contacto entre la capa reservaría y la capa de soporte

Una realización de la invención proporciona un procedimiento para preparar un laminado bioadhesivo estabilizado exlrudido en estado fundido en caliente que comprende una capa reseNorio hidrófila bioadhesiva que comprende un fármaco lábil alcalino, un polimero alcalino formador de matrices y un componente ácido; y una capa hidrófoba de soporte de baja permeabilidad, comprendiendo el procedimiento las etapas de: granular en mojado o en seco al menos un polimero lermoplástico alcalino hinchable con el agua o hidrosoluble. un antioxidante. al menos un poli mero bioadhesivo, al menos un componenle ácido, opcionalmente uno o mas polimeros hidrófobos, opcionalmente uno o más pol1meros hidrófilos, y, opcionalmente. uno o más excipientes adicionales para formar una mezcla de excipientes que tiene un pH de solución (cuando está disuelta) de aproximadamente 7 o menos o menor que el pH al que se degrada el fármaco lábil alcalino; mezclar la mezcla de excipientes con un fármaco lábil alcalino para formar una primera composición hidrófila termoplástica bioadhesiva; proporcionar una segunda composición hidrófoba termoplástica que comprende al menos un polimero hidrófobo, un plastificante, opcionalmente uno o más polímeros hidrófilos, y, opcionalmente, al menos un componente ácido; coextrudir la primera composición y la segunda composición para formar un laminado bicapa bioadhesivo coextrudido en estado fundido en caliente que comprende una capa reservorio hidrófila bioadhesiva y una capa hidrófoba de soporte de baja permeabilidad, respectivamente.

Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento de preparación de un laminado bioadhesivo estabilizado extrudido en estado fundido en caliente Que comprende una capa reservorio hidrófila bioadhesiva que comprende un fármaco lábil alcalino, un polímero alcalino formador de matrices y un componente ácido; y una capa hidrófoba de soporte de baja permeabilidad, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

granular en mojado o en seco al menos un polimero termo plástico alcalino hinchable con el agua o hidrosoluble, un antioxidante, al menos un polímero bioadhesivo, al menos un componente ácido, opcionalmente uno o más polímeros hidrófobos, opcionalmente uno o más polímeros hidrófilos, y. opcionalmente, uno o más excipientes adicionales para formar una mezcla de excipientes que tiene un pH de solución (cuando esta disuelta) de aproximadamente 7 o menos o menor que el pH al que se degrada el fármaco lábil alcalino;

mezdar la mezcla de excipientes con un fármaco lábil alcalino para formar una primera composición hidrófila termoplástica bioadhesiva;

proporcionar una segunda composición hidrófoba termoplástica que comprende al menos un polimero hidrófobo, un plastiflcanle. opcionalmente uno o más polímeros hidrófilos. y, opcionalmente, al menos un componente Blcido;

exlrudir la primera composición para formar una capa reseNorío hidrófila bioadhesiva;

eXlrudir la segunda composición para formar una capa hidrófoba de sop()rte de baja permeabilidad; y

laminar la capa reservorio sobre la capa de soporte para formar el laminado.

Otro aspedo adicional de la invención proporciona un procedimiento de preparación de un laminado bicapa bioadhesivo estabilizado que comprende una capa reservorio hidrófila bioadhesiv3 que comprende un fármaco lábil alcalino, un polímero alcalino formador de matrices y un componente ácido; y una capa hidrófoba de soporte de baja permeabilidad. comprendiendo el procedimiento las etapas de:

granular en mojadO o en seco al menos un polímero termoplástico alcalino hinchable con el agua o hidrosoluble, un antioxidante, al menos un polímero bioadhesivo. al menos un componente ácido. opcionalmente uno o más polimeros hidrófobos, opcionalmente uno o más polímeros hidrófilos. y, opcionalmente, uno o más excipientes adicionales para formar una mezcla de excipientes que tiene un pH de solución (cuando está disuelta) de aproximadamente 7 o menos o menor que el pH al que se degrada el fármaco lábil alcalino;

mezclar la mezcla de excipientes con un fármaco lábil alcalino para formar una primera composición hidrófila termoplástica bioadhesiva;

exlrudir ta primera composición para formar una capa reservorio hidrófila bioadhesiva;

proporcionar una segunda composición hidrófoba term()plástica que comprende al menos un polímero hidrófobo. un plastificante. opcionalmente uno O mas polimeros hidrófilos, y, opcionalmente, al menos un componente ácido; y bien

exlrudir en estado fundido en calienle la segunda composición sobre la capa reservorio para formar un laminado bicapa bioadhesivo; bien

eXlrudir en estado fundido en caliente la segunda composición para formar una capa hidrófoba de soporte de baja permeabilidad y, subsiguiente mente, laminar conjuntamente la capa reservorío y la capa de soporte para formar un laminado bicapa bioadhesivo; o bien

echar la segunda composición sobre la capa reservorío para formar un laminado bicapa bioadhesivo.

La invención proporciona un procedimiento de preparación de una composiCión bioadhesiva estabilizada eXlrudida en estado fundido en caliente que comprende un fármaco lábil alcalino, un polimero alcalino formador de matrices y un componente ácido, comprendiendo el procedimiento: granular en mojado o en seco al menos un polímero termoplástico alcalino hinchable con el agua o hidrosoluble. un antioxidante, al menos un pOli mero bioadhesivo, al menos un componente ácido, opcionalmente uno o m~s polímeros hidrófobos, opcionalmente uno o más polimeros hidrófilos, y. opcionalmente. uno o más excipientes adicionales para formar una mezcla de excipientes que tiene un pH de solución (cuando está disuelta) de aproximadamente 7 o menos o menor que el pH al que se degrada el fármaco lábil alcalino; mezclar la mezcla de excipientes con un fármaco lábil alcalino para formar una composición hidrófila termoplástica bioadhesiva: y elClrudir en estado fundido en caliente la composici6n hidrófila para formar la composición bioadhesiva elClrudida en estado fundido en caliente, Opcionalmente. las composiciones pueden ser secadas, segun sea apropiado, ya sea antes de la adición del fármaco lábil alcalino y/o antes de la extrusión, Por ejemplo, la mezcla de excipientes puede ser secada antes de efectuar la mezcla oon el farmaco alcatino, o la composición hidrófila termoplástica bioadhesiva puede ser secada antes de la eXlrusión en estado fundido en caliente.

La granulación en mojado puede efectuarse con agua, tampón o alcohol acuoso, Opcionalmente. el fluido de granulación contiene un componente Blcido .

El componente ácido puede ser un polimero ácido (tal como un polímero bioadhesivo), un ácido inorgánico, un ácido mineral o un ácido organico o mezclas de los mismos, Por ejemplo, el polimero bioadhesivo puede ser el componente acido,

La etapa de granulaci6n en mojado puede efectuarse de diversas maneras diferentes. Por ejemplo, la elapa de granulaci6n en mojado puede efectuarse granulando en mojado en primer lugar un poloxamero, un antioxidante, PEO y un ácido orgánico, y ai'ladienda luego un polímero bioadhesivo. AlIemativamente, la etapa de granulación en mojado puede efectuarse mezclando en primer lugar una solución acuosa de ácido orgánico y poli mero hidrófilo con una solución alcohólica de antioxidante y añadiendo luego PEO y añadiendo, a continuación, un polímero bioadhesivo.

la composición de la composici6n hidrófila termoplastica bioadhesiva puede variar. Por ejemplo. puede comprender dos o mas polimeros termoplasticos e hincha bies con el agua, hidrosolubles o erosiona bies con el agua, y/o puede comprender dos o más polimeros termoplasticos alcalinos hinchables con el agua, erosiona bies con el agua o hidrosolubles. El PEO es un polímero termoplástico alcalino bioadhesivo ejemplar hidrosoluble o erosionable con el agua. En algunas realizaciones, el polimero termoplástico alcalino hinchabte con el agua o hidrosoluble es un polimero bioadhesivo.

la composici6n de la mezcla de excipientes puede variar. Por ejemplo, un polímero hidr6filo puede estar presenle en la mezda de excipienles; otro polimero hidrófobo puede estar presente en la mezcla de excipientes.

la composici6n de la capa de soporte puede variar. Por ejemplo, puede comprender dos o más polímeros hidrófobos diferentes.

En algunas realizaciones la etapa de laminaci6n es laminaci6n catalizada por calor, y/o la etapa de laminaci6n comprende las etapas de poner un adhesivo entre la capa reservorio y la capa de sopor1e, seguido por el prensado conjunto de las dos capas.

Si las capas reservorío y de sopor1e del laminado son coextrudidas O extrudidas individualmente (sea secuencial o concurrentemente) y laminadas subsiguientemente, las capas comprenden , preferentemente, al menos un polímero en común; sin embargo, las capas mantendrán sus características individuales de hidrofobicidad e hidrofilicidad. las capas reservorio y de soporte opcionalmente poseen aproximadamente el mismo índice de flujo en estado fundido (tasa de flujo en estado fundido, índice de estado fundida), lo que quiere decir que sus indices de fluidez en estado fundido se encontrarán en intervalos individuales predefinidos y que esos intervalos se solapan al menos hasta cierta grado predefinido

Cuando la composici6n HME incluye tes!osterona, puede ser usada para tratar uno O mas trastornos asociados con la deficiencia en testosterona, por ejemplo, hipogonadismo, enfermedad de La Peyronie, priapismo, impotencia, disfunci6n erectil, libido reducida, perdida de masa muscular, etc. El procedimiento de uso induye la administración transdérmica, preferentemente bucal, de una composici6n bioadhesiva exlrudida en eslado fundido en caliente que comprende testosterona en una forma de liberación controlada. Durante el uso, la capa bioadhesiva absorbe agua de la saliva y empieza a liberar testosterona de manera controlada

la composición HME puede ser formulada para proporcionar diversos perfiles de liberación del fármaco a la mayoría de los sitios de administraci6n. La presente invención puede ser usada para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden compuestos activos dispersos fina y homogéneamente en uno o más vehiculos poliméricos que son producidos por técnicas de ex{rusión en estado fundido en caliente. Tales preparaciones pueden incluir dispersiones sólidas. soluciones vltreas, dispersiones molect,Jlares y soluciones sótidas. La invención también proporciona un proced imiento de preparación de formulaciones farmacéuticas en las que el agente activo (compuesto activo) es proporcionado en forma pura (lo que significa que no contiene excipientes) y empleado subsiguientemente en el procedimiento detallado en la presente memoria.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica obtenida por el procedimiento de la invenci6n está formulada de tal modo que el fármaco contenido en la misma pueda disolverse durante la exlrusi6n.

Pueden incorporarse particulas finas de fármaco creadas mediante procedimientos conocidos en la composición farmacéutica reivindicada. Los ejemplos incluyen los procedimientos de micronización y trituraci6n. Las particulas que contienen fármaco se dispersan en la matriz mediante la exlrusión en eslado fundido en caliente.

En algunas realizaciones, el material termoplástico formador de matrices se selecciona del grupo constituido por óxido de polietiteno; Óxido de polipropileno; polivinilpirrolidona; polivinilpirrolidona-co-vinilacetato; PLA, PlGA, copolimeros de acrilato y metacrilato; polietileno; policaprolactona; polietileno-co-polipropileno; alquilcelulosas tales como metilcelulosa; hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa. hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa: hidroxialquil alquilcelulosas tales como hidroxielil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa; atmidones, pectinas; polisacáridos tales como tragacanto, goma arábiga, goma guar, estearato de sacarosa, goma xantana, lipidos, ceras, mono, di y tri glicéridos, alcohol cetilico, alcohol estearilico, ceras de parafina y similares, aceite vegetal hidrogenado y de ricino, monoestearato de glicerol, pollmeros entéricos tales como CAP , HPMC AS, goma laca '1 una combinación de los mismos. La liberación del fármaco de la composición HME puede variar. En algunas realizaciones, la composición (o forma farmacéutica) proporciona una liberación inmediata o rápida del compuesto terapéutico después de su exposición a un entorno de uso. En otras realizaciones, la composición farmacéutica (o forma farmacéutica) obtenida por el procedimiento de la invención proporciona una liberación

5 retardada del compuesto terapéutico después de su exposición a un entorno de uso.

La forma farmacéutica o composición descrita en la presente memoria puede ser formulada para la administración transdérmica, transmucosal, bucal, rectal. pulmonar, nasal, vaginal, ocular, peroral, oral, intestinal u ótica del fármaco, o como un dispositivo implantable de administración de un fármaco.

la invención también incluye combinaciones de dos o más de las diferentes realizaciones dadas a conocer en la presente memoria.

Breve descripción de las figuras

las siguientes figuras forman parte de la presente descripción '1 describen realizaciones ejemplares de la invención reivindicada . A la luz de estas figuras y de la descripción de la presente memoria, el experto en la tecnica pOdrá poner en práclica la invención sin experimentación indebida.

15 la FIG. 1 representa un alzado frontal en sección transversal de una realización ejemplar de una composición monocapa extrudida en estado fundido en caliente obtenida segun la invención

la FIG. 2 representa un alzado frontal en sección transversal de una realización ejemplar de una compOSición bicapa extrudida en estado fundido en caliente obtenida segun la invención.

la FIG. 3 representa un alzado frontal en sección transversal de una rea lización ejemplar de una composición tricapa extrudida en estado fundido en caliente obtenida segun la invención.

las FIGURAS 4a y 4b representan perfiles de liberación para diversas composiciones HME diferenles de liberación 25 prolongada creadas según la invención.

Descripción detallada de la invención

la invención proporciona una composición HME estabilizada que comprende un fármaco lábil alcalino, una matriz termoplástica bioadhesiva, un componente ácido y, opcionalmente, uno o más excipientes. la matriz comprende uno

o más polimeros termoplásticos alcalinos. uno o más polimeros bioadhesivos, o una combinación de los mismos. la composición HME comprende una composición de un excipiente bioadhesivo extensible en estado fundido en caliente que comprende una matriz polimérica termoplástica alcalina bioadhesiva, un componente ácido y, opcionalmente, uno o más excipientes, teniendo la composición de excipientes un pH de solución de 7,0 o menos cuando es puesta en agua. Cuando una matriz termoplástica bioadhesiva alcalina es mezclada con un componente ácida, forma una matriz termopláslica bioadhesiva no alcalina , lo que significa que la matriz lendrá un pH de 7 o

35 menos cuando sea puesta en agua. la composición de excipientes tiene un pH entre neutro '1 moderadamente ácido (2 -7). Un fármaco lábil alcalino y, opcionalmente, uno o más excipientes adicionales son mezclados con la composición de excipientes, '1 la mezcla es extrudida en estado fundido en caliente para formar la composición HME estabilizada.

la expresión extrusión en estado fundido en caliente o extrudido en estado fundido en caliente es usada en la prl:!sente memoria para describir un procedimiento por medio del cual una composid ón es calentada '110 comprimida hasta un estado fundido (o ablandada) '1, subsiguientemente, obligada a atravesar un orificio en una boquilla en la que el producto extrudido recibe su forma final, en la que se solidifica tras enfríar. la mezda es transportada atravesando una o más zonas de calentamiento. normalmente mediante un mecanismo de tornillo. Se hace girar al tornillo o a los tornillos medianle un motor de velocidad variable dentro de un barril ciHndrico en el que solo existe un 45 espacio pequeno entre el diámetro externo del tornillo y el diámetro interno del barril. En esta conformación, se crea mucha cizatladura en la pared del barri l '1 entre las espiras del tornillo mediante la cual los diversos componentes de la mezcla en polvo son bien mezclados '1 disgregados. La boquilla puede ser una boquilla de doble colector, colector múltiple y de estilo de bloque de alimentación Segun se usa en la presente memoria, el termino extrudido se refiere a una composición HM E. Se entiende que el término "coextrusión" significa un procedimiento de extrusi6n en el que al menos dos composiciones en estado fundido diferentes son exlrudidas sustancialmente de forma sustancialmente simultánea a traves de un orificio doble de confinamiento para formar las respeclivas capas primera y segunda de un laminado, por lo que el area lolal suma de la secci6n transversal de las dos capas correspondA !;ustanclalmente al área de la sección transversal del orificio de salida en la boquilla de extrusión. Se entiende que el termino ' Iaminadón' significa un procedimiento de extrusión en el que al menos dos capas diferentes son extrudidas en

55 estado fundido en caliente y combinadas tras salir del orificio de extrusión '1 luego unidas por un conjunlo de rodillos opuestos.

Se entiende que la expresión 'extrudible en una masa fundida en caliente" significa que un material o una composición puede ser extrudido en estado fundido en caliente sin ninguna degradación térmica significativa; por

ejemplo, una degradación inferior al 5% en peso o inferior al 10% en peso. Se entiende que la expresión "térmicamente procesable' sign ifica un material o una composición que se ablanda o se funde a la temperatura de procesamiento de la extrusión sin ninguna degradación térmica significativa.

5 10: la FIG. 1 representa un alzado frontal conceptual en sección transversal de una composición ejemplar monolitica extrudida (1) en estado fundido en caliente que comprende un reseNorio (2) de fármaco según ta invención. El extrudido preparado según se detalla en la presente memoria proporciona mayor estabilidad de un fármaco lábil alcalino dentro de una matriz que comprende un pollmero termoplástico alcalino El reservorio de fármaco comprende un fármaco lábil alcalino y una matriz termoplástica bioadhesiva, comprendiendo la matriz un componente ácido (o agente aCidificante), un polimero alcalino, un polimero bioadhesívo, un polimero termoplástico y, opcionalmente, uno o más excipientes adicionales. En otras palabras, la matriz comprende un material alcalino termoplástico ylo bioadhesivo formador de matrices, un componente ácido y, opcionalmente, uno o más excipientes adicionales.

1S: la matriz de la composición farmacéutica descrita incluye un malerial formador de matrices, tal como un aglutinante térmico, un aglutinante ablandable por la presión o una combinación de los mismos. Al menos un aglutinante polimérico de la malriz es un polimero bioadhesivo. Al menos un polímero de la matriz es un polimero alcalino antes del tratamiento con un componente ácido.

20: Aglutinantes térmicos ejemplares incluyen: óxido de polietileno: óxido de polipropileno: polivinilpirrolidona: polivinilpirrolidona-co-vinilacetato: copolimeros de acrilalo y metacrilalo: polietileno; policaprolactona: polietileno-copolipropileno; alquilcelulosas tales como melilcelulasa: hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa; hidroxialquil alquilcelulosas tales como hidroxielil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa; almidones, pedinas; PLA y PlGA, poliésteres (goma laca). cera tal como cera de carnauba , cera de abeja; polisacáridos tales como celulosa, tragacanto, goma arábiga, goma guar y goma xantana.

25: Una realización especifica del aglulinante es el óxido de polietileno (PE O), que puede ser adquirido comercialmente de empresas tales como la Dow Chemical Company y Sumitomo Seika , que comercializan calidades ejemplares de PEO con un peso molecular medio entre aproximadamente 100.000 y aproximadamente 8.000.000. Algunas de las calidades de PEO que son adecuadas para ser usadas en esta invenci6n son descritas en las labIas siguientes, que diferencian las calidades según sus pesos moleculares aproximados y la viscosidad de la solución .

En general, puede usarse cualquier material de PEO descrito en la presente memoria o cualquier PEO conocido que 30 tenga las caracteristicas de un material de PEO descrito en la presente memoria.

En una realización, se entiende que la expresión ' PEO de calidad 1" significa un óxido de polielileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 12 -8800 mPa·s a 25°C en una solución al 5% o un intervalo de peso molecular aproximado de 100.000 -600.000. En la tabla anterior se enumeran ejemplos de PEO de calidad 1 e incluyen POlYQX WSR N-1 O, WSR N-80, WSR N-7S0, WSR N-3000, WSR N-20S o equivalentes de los mismos.

35 En una realización, se entiende que la expresión 'PEO de calidad 2" significa un óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el ¡nlervafo de BBOO mPa s a 2S·C en una solución al S% a 4000 mPa·s a 2S·C en una solución al 2% o un intervalo de peso molecular aproximado de 900.000 -2.000000. En la labia anterior se enumeran ejemplos de PEa de calidad 2 e incluyen POLyaX WSR N-1105, WSR N-12K, WSR N-SO o equivalentes de los mismos,

En una realización, se entiende que la expresión 'PEa de calidad 3' significa un óxido de polielileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 1650 -15.000 mPa·s a 25·C en una solución a11% o un intervalo de peso 5 molecular aproximado de 4.000.000 -8.000.000. En la tabla anterior se enumeran ejemplos de PEa de calidad 3 e incluyen paLyaX WSR 301, WSR coagulante, WSR 303, WSR 308, o equivalentes de los mismos

El PEa de calidad 1, el PEa de calidad 2 yJo el PEa de calidad 3 pueden estar presentes en la capa reservorio de farmaco, en la capa inerte de soporte o en ambas capas. En la realización en la que hay presente una calídad particular de PEa en la capa reservorío y la capa inerte de soporte, esa calidad de PEO es seleccionada de forma independiente en cada caso de su definición respectiva. En otras palabras, si hay presente PEO de calidad 1 en la capa reservorio y la capa de soporte, entonces se lo seleccionará en cada caso del grupo anteriormente especificado para el PEa de calidad 1. Asimismo para el PEa de calidad 2 y el PEa de calidad 3.

Cuando hay incluidas tres calidades de PEa en la misma capa, el PEO de calidad 3 tiene mayor viscosidad que el PEa de calidad 2, que tiene mayor viscosidad que el PEO de calidad 1. Cuando hay incluidas dos calidades de PEa

15 en la misma formulación, hay varias combinaciones posibles: a) PEa de calidad 3 + PEa de calidad 2, teniendo el PEa de calidad 3 una viscosidad mayor que el PEa de calidad 2; b) PEO de calidad 3 + PEa de calidad 1, teniendo el PEa de calidad 3 una viscosidad mayor que el PEa de calidad 1; 'i e) PEa de calidad 2 + PEa de calidad 1, teniendo el PEa de calidad 2 una viscosidad mayor que el PEa de calidad 1.

Cuando hay presentes tres calidades diferentes de PED, la cantidad de cada uno oscila entre el 5 y el 50% en peso de la capa. la cantidad total de PEa presente oscila generalmente de aproximadamente ell0% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente et 20% a aproximadamenle el 70%, de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 70%. o de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 70% en peso de la capa reservorio. Algunas realizaciones de la capa reservaría incluyen aquellas en las que la cantidad tolal de PEa es aproximadamente el 64%, 43,64%, 61 ,5%, 59%, 62,5%, 63%, 65,82%, 60,82% en peso de la capa reservorio.

25 la cantidad total de PEa presente oscila generalmente del 0% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 60% o de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 60% en peso de la capa de soporte. Algunas realizaciones de la capa de soporte incluyen aquellas en las que la cantidad total de PEa es aproximadamente el 10%, 35%, 50%, 54%, 56%, 58% en peso de la capa de soporte.

En algunas realizaciones, la cantidad de PEa de calidad 1 oscila del 5 al 50% en peso de la capa, lal como el 5%, 10%, 26,85%, 27,9%, 23,67%, 32,9%, 36,01 %, 34%, 38,16%, 33,86% de la capa; la cantidad de PEa de calidad 2 oscila del 5 al 50% en peso de la capa, lal como el 5%, 22,18%, 21 ,16'%. 26,16%, 20,36%, 28,64%, 27%, 30,35%, 14.96%, 15,91%,18,36%,18,86%, 19,36%,7,5% de la capa; y la cantidad de PEa de calidad 3 oscila del 5 al 50% en peso de la capa, tal como el 13,79%, 16,29%, 16,79%, 17,44%, 19,1%, 18%, 20,24%. 29,93%,31,83%, 36,5%,

35 45% en peso de la capa.

Cuando hay presente cualquier tipo o clase de material tanto en la capa reservorio como en la de soporte, sera seleccionado independientemente en cada caso de la lista de materiales adecuados descritos en la presente memoria o conocidos para el experto en la tecnica de los productos farmacéuticos. Por ejemplo. si hay presente PEa lanto en la capa reservorío como en la capa de soporte , la calidad o las calidades de PEa usadas en la capa reservono seran seleccionadas en cada caso independientemente de la calidad a las calidades de PEQ usadas en la capa de soporte.

Aglutinantes térmicos adecuados que pueden requerir o no un plastificante incluyen, por ejemplo, Eudragjtl .. RS PO. Eudragit'" S100, Kollidon SR (copolimero de acetato de polivinilo-co-polivinilpirrolidona) HPC (hidroxipropilcelulosa), acetato-butirato de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP). polietilenglicol (PEG), óxido de

45 polietileno (PEa), alcohol polivinilico (PVA), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), etilcelulosa (EC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetil-celulosa sódica (CMCj, copolimero de metacrilato dimetilaminoetilico-ésler de acido melacrilico, copolimero de etilacrilato-metilmetacrilato (GA-MMA), e-5 o 60 SH-50 (Shin-Etsu Chemical Corp.), acetato-flalato de celulosa (CAP), acetato-trimelitalo de celulosa (CAl), poliésteres (goma laca), ceras (cera de carnauba, cera de abeja), acetato-flalato pOlivinilico (PVAP), flalato de hidroxipropilmelilcelulosa (HPMCP), copolimero de (poli)metacrilato-etilacrilato (1 :1) (MA-EA), capolimero de (pali)metacrilalo-melilmelacrilato (1:1) (MA-MMA), copolimero de (poli)metacrilato-melilmetacrilato (1:2), Eudragit .... L100 (MA-EA, 1:1), EudragitTlol l-100-55 (MA-EA, 1:1), acetato-sucdnato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), Coatenc1" (PVAP), policaprolactona. almidones, pectinas; polisacaridos tales como celulosa, tragacanto. goma arabiga, goma guar, azucares y goma xanlana.

Algunos de los aglutinantes anteriormente señalados son polimeros termoplasticos alcalinos bioadhesivos. l a matriz

55 de la invención puede incluir una combinación de materiales, algunos de los cuales no son alcalinos, no son bioadhesivos o no son termoplasticos. Solo es importante que la matriz (por ejemplo, la mezcla de excipientes) mantenga su naturaleza termoplastica bioadhesiva antes de la extrusión en estado fundido en caliente y que mantenga su naturaleza bioadhesiva después de la extrusión en estado fundido en caliente.

Otros materiates pOliméricos que pueden ser incluidos en la matriz incluyen polimeros celulósicos que incluyen HPMC, HPC, melilcelulosa; alcohol polivinilico, polivinilpilTolidona, polivinilpirrolidona-co-acetato de vínilo y otros polímeros autorizados para uso farmacéutico conocidos para las personas con un dominio normal de la técnica.

La matriz termoplástica bioadhesiva alcalina puede comprender, además, otros materiales, en particular otros polímeros tales como KlUCEL (hidroxipropilcelulosa) , CARBOPOl, POllCARBOFll, GANTREZ, pOloxAMERO y combinaciones de los mismos. La documentación del producto para CARBOPOL® indica que las soluciones acuosas que lo conlienen tienen un pH en el intervalo de 2,5-4,0, lo que significa que es un polimero ácido y no se lo considera un polimero alcalino; sin embargo, es un polímero bioadhesivo. GANTREZ® es un copOlimero de éter melil-vinilico y anhídrido maleico, y su pH de solución dependerá de la forma en que se proporcione. GANTREZ® MS es una sal mixta de calcio y sodio del polímero que tiene un pH de solución entre 5,5-7,0. GANTREZ® es un polimero bioadhesivo, pero no un polimero termoplástico. La documentación del producto para POllCARBOFIL®, polímeros a base ácido acrilico reticulado de allo peso molecular, indica que las soluciones acuosas que lo contienen tienen un pH inferior a 4,0, lo que significa que es un polímero ácido y no se lo considera un polimero alcalino; sin embargo, es un polímero bioadhesivo. El POLoxAMERO® 407 es un copoJimero de bloques de etilenglicol y propilenglicol y, segun la documentación del producto, tiene un pH de solución de 6,0-7,4. El POlOxAMERQ® na es considerado un polímero bioadhesivo y no es un polímero termo plástico.

Un extrudido compuesto de PEO y POloxAMERO puede formar una matriz polímérica homogénea cuando es extrudida en estado fundido a 100· C Pueden crearse composiciones Que. además, comprendan HPMC, PVA o SlS.

La matriz o mezcla de excipientes puede contener uno o más polimeros bioadhesivos, una o más polímeros termoplásticos ylo uno o más polimeros alcalinos. En una realización, el polimero alcalino es también el polimero bioadhesivo. En aira realización, el poli mero alcalino es también el polímero termoplástico. En otra realización adicional, el polimero bioadhesivo es el polímero lermoplástico. Otra realización más incluye un polimero alcalino que es un polimero bioadhesivo y un polimero lermoplástico, siendo un solo polímero, en airas palabras. bioadhesivo, termoplastico y alcalino antes de la eXlrusión en estado fundido en caliente. Ejemplos de tales polímeros incluyen óxido de polietileno, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa. hidroxipropil metilcelulosa, povidona y otros conocidos para una persona con un dominio normal de la técnica

El instrumenlal de extrusión en estado fundido en caliente es normalmente un aparato de tornillo simple o doble. pero puede estar compuesto de más de dos elementos de tornillo. Un aparato t¡pico de extrusión en estado fundida en caliente contiene una zona de mezdadoJtransporte, una zona de calentamientoffusión y una zona de bombeo en sucesión hasta el orificio. En la zona de mezcladoltransporte, se mezclan tas mezclas en polvo y los áridos son reducidos a particulas primarias por la fuerza de cizalladura entre los elementos de tornillo y el barril. En la zona de calentamientoffusión, la temperatura está en el punto de fusión o temperatura de transición vitrea del aglutinante térmico o de los aglutinantes térmicos de la mezcla, o por encima del mismo, de modo que tos sólidos transportados se funden al pasar por la zona . Un aglutinante térmico, en este contexto, describe un excipiente inerte, normalmente un polímero, que es suficientemente sólido a temperatura ambiente, pero se funde, se ablanda o se vuelve semiliquido cuando es expuesto a temperatura o preSión elevadas. El aglutinante térmico actua como matriz en la que se dispersan el activo o los activos y otros ingredienles funcionales, o el adhesivo i;On el Que están unidos, de modo que se forme un material compuesta en el orificio de salida. Una vez que está en un estado fundido, la mezcla homogeneizada es bombeada hasta el orificio atravesando otra zona de calentamiento que mantiene el estado fundido de la mezcla. En el orificio, puede darse a la mezcla fundida la forma de hilos, cilindros o películas. El extrudido que sale se solidifica entonces, normalmente mediante un proceso de enfriamiento por enfriamiento por aire. El extrudido puede ser una sola capa o puede ser un laminado coextrudido o un laminado bicapa, lricapa o multicapa formado laminando dos o más capas conjuntamente. Una vez solidificado. el extrudido puede ser procesado entonces adicionalmente para formar perdigones, esferas, polvo fino, comprimidos y similares. Un ejemplo de un aparato de un Solo tomillo similar a la descripción anterior es el modelo de Randcaslle Taskmaster de 2,54 cm, 36:1.

la temperatura es una var¡able importante de proceso Que debe considerarse para la extrusión en estado fundido en caliente la composición puede ser HME a cualquier temperatura deseada siempre y cuando no dé como resultado una degradación excesiva de la composición o de cualquiera de sus componentes.

Otras variables de proceso, tales cama la velocidad de avance y la velocidad del tornillo, estan optimizadas para proporcionar una cizalladura y una mezcla adecuadas. El efecto de la veloddad de avance y de la velocidad del tornillo en variables tan dependientes cama el nivel de cizalladura y de mezcla dentro del extrusor depende mucho del diseño de ros equipos y, concretamente, de los elementos de tornillo. Generalmente, aumentar la veracidad del tornillo aumenlará las fuerzas de cizalladura entre el elemento de tornillo y la pared del barril, permitiendo con ello una mezcla más rigurosa y un mayor grado de desagregación de las partículas. Disminuir la velocidad de avance (avance no de inundación) generalmente permitirá un mezclado y una desagregación de partiaJlas más completos debido a una reducción en la cantidad de material dentro del extrusor. Reducir la cantidad de material también aumentará. a su vez, las fuerzas de cizalladura a las que es sometido el material debido a una disminución en la profundidad de canal efectiva.

También es importante considerar las formas en las que los componentes de una formulación son suministrados al extrusor. Un procedimiento es premezclar todos los componentes de la formulación antes de que sean suministrados al exlrusor. Esto puede hacerse mediante cualquier técnica tradicional de mezclado. Alternativamente, los oomponentes de la formulación pueden ser suministrados individualmente si ello se realiza simultáneamente, y dado que hay un mezclado adecuado de los componentes de la formulación en la zona de mezcladoltranspor1e del exlrusof. Por ejemplo, el fármaco es mezclado con la composición excipiente después de la formación de la composición excipiente. A continuación, la mezcla es exlrudida en estado fundido en calienle. Ademas, también pueden suministrarse componentes distintos de los polimeros base corriente debajo de la boca de alimentación inicial para reducir su tiempo de permanencia en el exlrusor, dado que hay un mezclado adecuado de los componentes de la formulación antes y en la ultima zona de mezclado. Por ejemplo, puede suministrarse una mezcla excipiente en la boca de alimentación inicial y puede suministrarse un componente sensible al calor a la ultima zona para minimizar el tiempo de exposición al calor. Además. un componente sólido que no se funda que aumente significativamente la viscosidad de la masa fundida puede ser suministrado corriente abajo para reducir la cantidad de energia requerida para hacer girar el tornillo del extrusor

La mezcla de excipientes de la invención puede ser preparada mediante diversos procedimientos diferentes. Un aspecto clave para su preparación es el contacto del componente ácido con el polímero termoplástico alcalino bioadhesivo. Un procedimiento particular es la granulación en mojado o en seco En una realización, la mezcla de excipientes es preparada granulando en mojado el polimero termoplastico alcalino bioadhesivo y el componente ácido, y. opcionalmente, uno o más excipienles adicionales, en presencia de un medio acuoso. La mezcla de excipientes es secada opcionalmente después de la granulación en mojado. Por lo tanto. la mezcla seca o mojada de excipientes es mezclada con un fármaco, y, opcionalmente, uno o más excipientes adicionales, para formar una mezcla que, a continuaci6n, es extrudida en estado fundido en caliente. El medio acuoso puede ser añadido en porciones o en un bolo. En una realización, el polímero alcalino y el polimero ácido son granulados en mojado y luego se ar'lade al granulado un segundo polímero bioadhesivo para preparar la mezcla de excipientes.

Una realización de la invención reqUiere la preformación de la mezcla de excipientes antes de la mezcla con el fármaco lábil alcalino. Otras realizaciones requieren la formación de la composición excipiente mediante granulación en mojado con un liquido acuoso, comprendiendo el liquido acuoso opcionalmente alcohol.

la composición HME se crea segun un procedimiento descrito en la presente memoria. En los ejemplos siguientes se detallan formulaciones ejemplares y procedimientos para su preparación.

La malriz monolitica de la FIG. 1 se crea extrudiendo en estado fundido en caliente una mezcla que comprende una composición excipiente y un fármaco lábil alcalino. En la presente memoria y en el Ejemplo 1 se detallan procedimientos generales para la extrusión en estado fundido en caliente.

Las ventajas del presenle procedimiento de la invención pueden ser ejemplificadas mediante la evaluación de composiciones extrudidas en estado fundido en caliente que contienen testosterona como farmaco lábil alcalino ejemplar. las composiciones fueron preparadas segun se describe en la presente memoria. Diversas variables de procesamiento fueron evaluadas para determinar su influencia en la estabilidad del fármaco a las condiciones de ex1rusión en estado fundido en caliente

la testosterona obtenida comercialmente (por ejemplo. de Diosynth, una sección de Akzo Nobel, Arnhem, Holanda) ya incluye o puede incluir varias impurezas diferentes, tales como 6-bela·hidroxitestosterona, 4·androsten-16·alfa-ol3,17-diona, androsteodiona, epi·testosterona. impurezas Que están presentes en cantidades variables. Algunas de estas impurezas se forman por causa del proceso sintético de preparación de la lestosterona y otras se forman debido a la degradación de la testosterona. Durante la HME de una matriz termoplástica alcalina exlrudible en estado fundido en caliente que contiene testosterona, el fármaco pOdría experimentar degradadón, produciendo por ello nuevos degradadores o aumentando las cantidades de degradadores ya presentes.

Se evaluó la influencia del orden de mezclado de los componentes de la formulación en la estabilidad de la testosterona hacia la degradación durante la HME. En el Lote A, lodos los componentes de la formulación fueron mezclados (combinados, granulados o formados como perdigones) en forma seca para formar una mezcla. Que fue ex1rudida subsiguientemente. En el Lote S, todos los componentes de la formulación fueron mezclados en presencia de un liquido para formar un granulado mojadO que fue secado opcionalmente antes de la HME

Sin embargo, las formulaciones creadas segun el procedimiento de la invención demostraron una reducción significativa en el grado de degradación de la testosterona que se produjo duranle la HME. Antes de la adición de un componente ácido, la matriz (o polímero) termoplastica bioadhesiva tiene un pH de solución mayor que 7 u oscilante entre aproximadamente un pH a y aproximadamente un pH 10. Tras la adición del componente ácido a la matriz, la mezcla de excipientes tiene un pH de solución de 7 o menos, o aproximadamente un pH 2,5 a un pH 7. Se crearon loles ejemplares de la mezcla de excipientes segun la invención. En el lote e, el material termoplástico alcalino formador de matrices fue granulado en seco con el componente ácido, y opcionalmente uno o más excipientes adicionales, para formar una mezcla de excipientes que tiene un pH de solución (cuando está disuelta) de aproximadamente 7 o menos o menor que el pH al Que se degrada la testosterona durante la HME (véase el Ejemplo 1). A continuación, la mezcla de excipientes fue mezclada con testoslerona y, opcionalmente, olros

"

· .

excipientes para fOnTIar una mezda uniforme (véase el Ejemplo 2) que es eX1rudida en estado fundido en caliente En el Lote O. el material lermopláslico alcalino formador de matrices fue granulado en mojado con el componente ácido, y. opcionalmente, uno o más excipientes adicionales, para formar una mezcla de excipientes que tiene un pH de solución (cuando está disuelta) de aproximadamente 7 o menos o menor que el pH al que se degrada la

5 lesloslerona durante la HME (véase el Ejemplo 1). La mezcla de excipientes fue entonces mezdada con testoslerona y. opcionalmente, otros excipientes para formar una mezda uniforme (véase el Ejemplo 2) que es ex1rudida en estado fundido en caliente. En consecuencia, las composiciones HME preparadas según la invención comprenden cantidades menores de impurezas que composiciones similares que comprenden los mismos componentes, pero creadas sin preformación de una mezcla de excipientes.

N° de lote A B e o: Impurezas desconocidas totales f%} 020-4,50 0,20·4,50 0,00 -2,00 0,00-2,00 6B-hidroxiteslosterona (%1 0,05-150 0,05 -1,50 000-050 0,00 -0,50 4-androsten-16-alfa-ol3,17-dioné! (%) 005-150 0,05 -1,50 0,00-050 0,00 -0,50 Epi-testosterona 1%) 0,00 -1 50 0,00 -1,50 0,00 -o 50 0,00 -0,50

10 bla epi-testosterona (cis-testosterona) es un componente concomitante de la testosterona (según la USP (Farmacopea estadounidense)<1086». los componentes concomilantes son caracteristicos de muchos productos qulmicos farmacéuticos a granel y NO se considera Que sean degradadores

Se evaluó la influencia de tener mas de un tipo de componenle ácido sobre la estabilidad de la testosterona a la degradación durante la HME El lote 56 incorporó acido citrico como acidificante secundario e hidroxitolueno 15 butilado como antioKidante en lugar del suoonato de vilamina E. El lote fue preparado granulando en mojado el PolyOK y el poloxamero con agua al 5% con mucha cizal adura. Se al\adió carbopol y se mezcló hasta obtener una mezcla uniforme. la testosterona y los ingredientes reslantes fueron ariadidos y mezclados con mucha cizalladura. la mezcla fue exlrudida como una película monocapa usando el exlrusor Randcastle a 135-C y 14S"C. El contenido de humedad de la mezcla antes de la extrusión fue del 3,1%. Tras la extrusión, la pelicula tue cortada en dosis

20 unitarias. Se analizaron por duplicado tramos compuestos de 10 dosis en busca de impurezas La siguiente tabla incluye los resultados.

N°de lote~~lmp. N" 56 135"C: Impurezas desconocidas 10101.;(%) 1,2 68-hidroxitestosterona (%) NO 4-androsten-16-alfa-ol-3,17diona (%) NO Epi-testosteronao ('Yo) NO

N° 56 145"C: 1,1 NO NO NO

NO denola por debajo del limite de cuantificación usando el procedimiento de HPlC delallado en la presente memoria. En este caso, NO significa menos del 0,1% en peso.

En el Lote 61 se aumenló el contenido de anlioKidante hasta el 4% en peso y se aumentó el contenido de

25 poloxamero hasla el 6% en peso. l a mezcla fue granulada en mojado con agua al 5% y extrudida usando el extrusor Randcastle a 135"C. Los niveles de degradadores fueron determinados mediante HPLC y los resultados estan incluidos en la tabla anterior. El contenido de poloKámero fue aumentado al 7,5% en ellole 62 y al 9% en el lole 63. las mezclas fueron granuladas en mojado con agua al 5"10 y exlrudidas usando el extrusor Randcastle a 135"C.

Se e'llalu6 la influencia de la temperatura de la HME sobre la degradación de la testoslerona. Se preparó una

30 composición HME granulando en mojado PolyOx y poloKamero con agua con mucha cizalladura. Se añadió carbopol y se mezcló hasta obtener una mezda uniforme. la testoslerona y los ingredientes restantes fueron afiadidos y mezclados con mucha cizalladura. Estas mezclas fueron extrudidas como una peliada monocapa usando el extrusor Randcastle 8 13S"C o 145"C. El contenido de humedad de la mezda antes de la extrusión fue del 3,1%. Se determinó el perfil de pureza de los exlrudidos resullanles la siguiente tabla indica los resultados.

Temp. ("C): Impurezas desconocidas totales ("lo) 6B-hidroxitestoslerona ("lo) 4-androsten-16-alfa-ol-3.17diona (%) Epi-testosteronab ("lo)

135: 0,1 NO NO NO

145: 0,4 0,15 NO NO

35 Se invesligó la influencia de la técnica de granulación en mojado (velocidad de adición de agua, tiempo de acidificación y contenido en agua) sobre la estabilidad de la testosterona. La velocidad de la adición de agua fue estudiada aplicando una adición de carga lipa ' BOLO" contrapuesta a una de lipo ·SERIE" (adición secuencial de porciones). Un lole fue preparado usando la técnica de bolo en la que se al\adió de golpe a los polimeros PolyOx, pololCámero y carbopol toda la carga de agua (5% con respecto a los sólidos) con mucha cizalladura. Otro lole fue

40 preparado mediante la técnica en serie. en la que las cargas de agua y carbopol fueron incorporadas en los

polimeros PolyOx y poloxamero en 4 etapas separadas los resultados indican un grado ligeramente menor de formación de degradadores cuando el liquido de granulación es a"'adido como una carga de bolo.

Se investigó el efecto de la cantidad de agua, usada como medio liquido duranle la granulación en mojado, sobre la estabilidad del fármaco. Un lote fue preparado usando la técnica del balo con una carga de agua del 7,5%, que es

5 una carga más alta de agua Se observó una reducción en las impurezas principales usando una carga más alla de agua. Puede usarse una carga de agua de hasta el 98%, siempre y cuando el extrusor eslá equipado para gestionar las mayores cantidades de vapor formadas usando mezclas de alimenlación que lienen un gran conlenido de agua

Se estudió la influencia que el uso de una solución hidroalcohólica de granulación tiene sobre la estabilidad del fármaco. En un lote, se usó una solución 50:50 de agua/etanol (10% con respecto a los sólidos) para granular en

10 mojado los poli meros. los gránulos resultanles fueron secados a 6O"e hasta un lOO (pérdida al secar) de menos del 3,1% antes de un procesamiento ulterior. Hubo presente una concentración menor de degradadores en la composición HME cuando se usó la solución hidroalcohólica de granulación en comparación con el uso de agua únicamenle como solución de granulación. La proporción enlre agua y disolllente miscible con el agua en la solución de granulación puede oscilar entre 5:95 y 95:5.

Fluido de granulación A u.: Impurezas descon~~das totales %) 0,50 -1,00 6B-hidroxiteslosterona (%) 0,10 -0,50 4-androslen-16-alfa-oI-3, 17 diana (%) 010 -0,50 Epi-Ieslosteronab (%) 0,00 -0,50

Etanol acuoso: 0,00 -0,75 0,00 -0,20 0,00 -0,20 0,00 -0,50

15 Pueden crearse formulaciones que proporcionen una liberación prolongada del fármaco. Se prepararon dos formulaciones usando cargas mayores de carbopol en las que el grosor de la petrcula diana era de 1,50 mm. Estas formulaciones fueron preparadas mediante la tecnica de granulación hidloalcohólica en mojado en la que la vitamina E y el succinato de vitamina E fuelon emulsionados con el poloxámero. las FIGURAS 4a y 4b presentan los perfiles de disolución in vitro. las formulaciones diferian en la cantidad de polimero CARBOPOl presenle: 12,5% (FIG. 4a),

20 15% (FIG. 4b). Puede concluirse que aumentar el grosor de la dosis (aumentar el grosor de la compoSición o la capa que contiene el fármaco) y aumentar el contenido de carbopol en la formulación retarda la velocidad de disolución in vitro. El grosor de la capa reselVorio puede oscilar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 mm, 0, si no, ser fabricado en rualquier tamal'lo adaptado para un fin particular

La eficacia de un componente ácido como neulralizante de la matriz termoplastica alcalina puede variar. En

25 consecuencia, su rendimiento en la estabilización de un fármaco lábíl alcalino debería ser evaluado preparando composiciones extrudidas en estado fundido en caliente, usando un procedimiento descrito en la presente memoria, que contengan cantidades variables del componente ácido, y cantidades similares de todos los demás componentes. las compOSiciones HME son analizadas entonces, por ejemplo mediante HPlC, para determinar las diferencias en sus perfiles de pureza. l a composición HME que contenga la menor cantidad comparativa de

30 impurezas es la mejor composición. De manera similar, diversas composiciones HME que contengan la misma cantidad de diferentes componentes ácidos pueden ser preparadas y analizadas según se describe en la presente memoria. El componente ácido que dé como resultado una composición HME Que tenga la menor cantidad de impurezas es el mejor componente ácido. Por ejemplo, los polímeros de POlYOX (PEO) contienen sales residuales de calcio provenientes del catalizador durante la síntesis. Se llevó a cabo una serie de experimentos usando ácido

35 dorhídrico y ácido fosfórico para neutralizar estos materiales alcalinos El componente ácido fue añadido en forma liquida a la masa de granulación o al medio liquido de granulación. Se preparó una formulación segun se describe en la presente memoria, pero fue granulada en mojado ya fuera con 50 mM de lIcido clorhldrico o con 100 mM de ácido fosfórico. Fueron sometidas a muestreo veinte dosis de cada lote al comienzo, a la mitad y al final de la tanda de ex1rusión. Se analizaron por duplicado volúmenes compuestos de 10 dosis en busca de impurezas. En las

40 muestras neutralizadas con ácido dorhídrico no se identificaron impurezas importantes. En la muestra con ácido fosfórico se encontraron pequeñas cantidades de 6B-hidroxilestosterona. Se determinó que el Hel proporcionaba mejor estabilización de la testosterona que el H3PO., aunque ambos resullaron aceptables según los criterios de evaluación.

El total del componente lIc;ido esta presente en una cantidad suficiente para neutralizar las especies alcalinas

45 presentes en la malriz. En otras palabras, el componente ácido es ariadido en una cantidad suficiente para lograr un pH dentro del intervalo deseado (por ejemplo, 7 o menos o menor que el pH que dé como resullado la degradación de la especie lábil alcalina). En una realización, la concentración molar total del componente ácido (o del lotal de grupos ácidos) es igual a la concentración molar del tolal de grupos alcalinos presentes en la composición excipiente

o la supera Un componente ácido puede tener 1,2 o más moles de grupos ácidos por mol de componente ácido.

50 Opcionalmente, no se requiere ninguna granulación en mojado. En esta realización, todos los materiales que han de ser al'ladidos a una formulación son mezclados y luego exlrudidos en estado fundido en caliente. Sin embargo, este procedimiento solo es adecuado cuando se usan componentes ácidos hidrosolubles, ya que los componentes ácidos no hidrosolubles, tal como el CARBOPOL®, no estabilizan la pencula tan bien en este tipo de procedimiento. Esto se debe a que el CARBOPOl® requiere agua para la hidratación para que ejerza su propiedad ácida. Una forma de superar esta desventaja es mojar el componente ácido no hidrosoluble antes de la granulación con el polimero termoplástico alcalino bioadhesivo y extender el tiempo de granulación suficientemente para permitir la interacción del componente ácido no hidrosoluble con el polimero termoplástico alcalino bioadhesivo para fonnar una mezcla de excipientes neutra o moderadamente ácida.

5 Según se usa en la presente memoria, la expresión 'componente ácido" o "agente acidíficante" significa uno o más polimeros ácidos (por ejemplo, Carbopol®, policarbofil, ácido poliacrilico), uno o más ácidos inorgánicos (por ejemplo, un ácido mineral, (ácido fosfórico, acido bórico, ácido dorhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bromhidrico), uno o más ácidos orgánicos (ácido carboxilico no polimérico, tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido furmérico. ácido succlnico, aminoácido, ácido alfa-hidroxl1ico, ácido ascórbico o adlpico), o Una combinación de los mismos. Un componente ácido también incluye la forma o tampón de sal de un ácido, teniendo la sal un pH de solución de menos de 7 o menos de 6 cuando está disuelta en agua. Los componentes ácidos anteriormente enumerados son meramente ilustrativos y no limitanles. Cualquier componente ácido que tuviera un pH de menos de 7 o menos de 6 seria adecuado para ser usado en la presente invención. Realizaciones especificas incluyen aquellas en las que el componente ácido se selecciona del grupo constituido por: ácido clorhídrico, ácido

15 fosfórico. ácido cítrico y una combinación de los mismos.

Un componente ácido puede ser una combinación de un polimero ácido y un ácido orgánico, un polimero ácido y un ácido inorgánico. o un ácido inorgánico y un ácido orgánico. Un componente ácido también puede ser una combinación de dos o más polímeros ácidos, dos o más ácidos inorgánicos o dos o más ácidos orgánicos.

Algunos lotes incorporaron ácido cltrico como acidificante secundario sin un antioxidante. La mezcla fue granulada en mojado con agua al 5% y extrud ida usando el extrusor Randcastle a 135"C. "No se detectaron degradadores en las muestras, aunque se eluyó un pico (probablemente ácido cítrico) entre las impurezas principales

N~de 10tefTemp. (OCl: Impurezas desconocidas totales (%)" 6B-hid roxitestoslerona (%) 4-and rosten-16-alta-ol-3, 17diana (%) Epi-testosteronab (%)

W 56 135"C N°61135"C: 290 0,95 NO 0,1 NO NO NO NO

las formulaciones de dosificación sólida de la invención pueden adoptar cualquier forma conocida en la técnica de las ciencias farmacéuticas. La forma farmacéulica puede ser una esfera, un comprimido, una barra, una placa, un paraboloide de revolución, un elipsoide de revoludón u otra conocida a las personas con un dominio normal de la

25 técnica , La forma farmacéutica sólida también puede incluir marcas en la superficie , cortes, surcos, letras ylo números con fines de decoración, identificación ylo olros rnes .

La malriz ylo los excipientes funcionales adicional es pueden eslar formulados para proporcionar un perfil predeterminado de liberación aproximada en condiciones predeterminadas El fárma co puede ser liberado según un perfil de liberación del fármaco inmediata, rápida, sostenida, controlada, lenta o prolongada y, opcionalmente, retardada o dirigida a una diana.

la composición farmacéutica puede administrar uno o más agentes activos en forma de liberación prolongada, y los mecanismos empleados para tal administración pueden incluir una liberación del agente activo que sea dependiente del pH o independiente del pH; controlada por difusión o disolución; controlada por erosión; pseudo orden cero (se aproxima a la liberación de orden cero). orden cero, pseudO orden uno (se aproxima la liberación de orden uno) o

35 primer orden; o liberación lenta, retardada, temporizada o sostenida o una liberación controlada de aIro modo. El perfil de liberación para el agente activo también puede ser sigmoidal en forma, en la que el perfil de liberación comprende una velocidad de liberación lenta inicial, seguida por una velocidad de liberación media más rapida y una velocidad de liberación final lenta del agente activo.

Según se usa en la presente memoria, la expresión perfil de ·Iiberación prolongada" adopta la definición

ampliamente reconocida en la técnica de las ciencias farmacéulicas. Una forma farmacéutica de liberación

prolongada liberará el farmaco a una velocidad sustancialmente constante durante un periodo de tiempo prolongado

o se liberara incrementalmente una cantidad sustancialmente constante durante un periodo de tiempo prolongado. Un comprimido de liberación prolongada generalmente efectúa al menos una doble reducción en la frecuencia de dosificación en comparación con el fármaco presentado en una forma farmacéutica convencional (por ejemplo, una

45 solución o formas farmacéuticas sólidas convencionales de liberación rápida)

Por "liberación controlada· se quiere decir una liberación de un agente activo a un entorno durante un periodo de aproximadamente ocho horas hasta aproximadamente 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, un dia o mas de un dla. Por "liberación sostenida" se quiere decir una liberación prolongada de un agente activo para mantener un nivel constante de fármaco en la sangre o en un tejido diana de un sujeto al que se adminislra el dispositivo. La expresión "liberación controlada", en lo referente a la liberación del fármaco, incluye las expresiones "liberación extendida", ·liberaciÓn prolongada", 'Iiberación soslenida-o ·liberaciÓn lenta" según se usan estas expresiones en las cienciaS farmacéuticas . Una liberación controlada puede comenzar pocos minutos después de la administración o después de que expire un periodo de retardo (acción diferida) después de la administración.

Una forma farmaceutica de liberación lenta es aquella que proporciona una velocidad lenta de liberación del fármaco, de modo que el fármaco sea liberado de forma lenta y aproximadamente continua a lo largo de un periodo de 3 h, 6 h, 12 h, 18 h, un dla, 2 o más dias, una semana o 2 o mas semanas, por ejemplo

Una forma farmacéutica de liberación temporizada es aquella que empieza a liberar el fármaco después de un periodo de tiempo predeterminado medido desde el momento de exposición inicial al entorno de uso

Una forma farmacéutica de liberación seleccionada se refiere generalmente a una foOlla farmaceutica que esta disefiada para administrar un fármaco a una porción panicular de la dermis o la mucosa de un sujeto.

Con Yliberación retardada' se quiere decir que la liberación inicial del fármaco ocurre después de que expire un periodo aproximado de retardo (retraso) . Por ejemplo, si la liberación del fármaco de una composición de liberación prolongada se relrasa dos horas. entonces la tiberaciÓfl del fármaco comienza aproximadamente dos horas despues de la administración de la composición, o forma farmacéulica. a un sujeto. En general. una liberación retardada es lo opuesto a una liberación inmediala. en la que la liberación del fármaco comienza después de no más de unos minutos tras la administración. En consecuencia. el perfil de liberación del farmaco de una composición particular puede ser una liberación prolongada retardada . Un perfil de liberación ' prolongado retardado' es aquel en el que la liberación prolongada del fármaco comienza después de que expire un periodo inicial de demora.

Un perfil de liberación de pseudo primer orden es aquel que se aproxima a un perfil de liberación de primer orden. Un perfil de liberación de primer orden caracteriza al perfil de liberación de una forma farmacéutica que libera un porcentaje constante de una carga inicial de farmaco por unidad de tiempo.

Un perfil de liberación de pseudo orden cero es aquel que se aproxima a un perfil de liberación de orden cero. Un perfil de liberación de orden cero caracteriza al perfil de liberación de una forma farmacéutica que libera una cantidad constante de farmaco por unidad de tiempo.

la FIG. 2 representa un alzado frontal conceptual en sección transversal de una composición bicapa ejemplar (3) (un laminado) ex1rudida en estado fundido en caliente que comprende una capa reservorio (2) de farmaco y una capa (4) de soporte. El reservorio de fármaco es una capa bioadhesiva que comprende un fármaco lábil alcalino, un componente ácido, y un polímero lermopláslico alcalino bioadhesivo. la capa de soporte es no bioadhesiva y generalmente más hidrófoba que la capa reservorio

la composición hidrófoba de la capa de soporte generalmente comprende una matriz termoplástica no bioadhesiva hidrófoba. Materiales adecuados que se pueden usar en la preparación de la matriz de la capa de soporte incluyen, a titulo de ejemplo y sin limitación, EUDRAGIT. elilcelulosa. polietileno. acetato-butirato de celulosa, acetato-flalato de celulosa. cera, alcohol polivinilico, acetato-flalato de polivinilo, poliéster, goma laca, otros materiales que en las tecnicas quimicas se reconoce que tienen propiedades fisicas similares, o una combinación de los mismos. la capa de soporte puede ser ex1rudida según se describe en la presente memoria o puede ser una capa prefabricada que es laminada subsiguientemente formando la capa reservorio. Allernativamente, la capa de soporte puede ser moldeada sobre la capa que contiene el fármaco. En una realización, la capa de soporte es impermeable al medio acuoso y al farmaco. Materiales ejemplares no limilantes adecuados para este tipo de capa de soporte incluyen elilcelulosa, EUDRAGIT RS, cera. airas maleriales que en las técnicas quimicas se reconoce que lienen propiedades fisicas similares, o una combinación de los mismos. En otra realización, es semipermeal:lle. lo que significa que es impermeable al fármaco y permeable al medio acuoso. Materiales ejemplares no limilantes adecuados para este tipo de capa de soporte incluyen PEa y elilcelulosa, PEa y EUDRAGIT RS, acetato de celulosa y sus derivados, otros materiales que en las técnicas qUímicas se reconoce que tienen propiedades fisicas similares, o una combinación de los mismos. En aira realización adicional. es permeable al medio acuoso y al farmaco. Materiales ejemplares no Iimitantes adecuados para este tipo de capa de soporte incluyen PEa '1 EUGRAGIT E, otros materiales que en las técnicas quimicas se reconoce que tienen propiedades fisicas similares, o una combinación de los mismos.

la capa de soporte es normalmente inerte, lo que significa que no conliene ningun agente terapéuticamente activo. Sin embargo. la capa de soporte puede incluir opcionalmente un agenle terapéuticamente activo, y su agente activo puede ser et mismo de la capa reservaría, o diferente.

Se creó una capa ejemplar de soporte según los ejemplos que siguen. En una realización, la composición hidrófoba de la capa de soporte es extrudida por separado de la composición hidrófila de la capa reservorio. En otra realización, la composición hidrófoba de la capa de soporte es coex1rudida con la composición hidrófila de la capa reservorio. En una realización. la capa de soporte y la capa reservorio son eXlrudidas y. poco después. laminadas conjuntamente con calor, disolvente o adhesivo durante la fabricación. En olra realización, la capa de soporte y la capa reservaría son exlrudidas por separado y, subsiguientemente, laminadas conjuntamente con calor, disolvente o adhesivo durante la fabricación. En aIra realización, una capa es ex1rudida sobre la otra capa que ha sido preformada: por ejemplo. mediante exlrusión o moldeo.

la etapa de laminación calalizada por calor se lleva a cabo haciendo pasar la capa de soporte yla capa reservorio, en contacto mutuo, simultaneamente a través de una laminadora que aplica presión y, opcionalmente, calor a las capas enfrentadas. Si las capas estan suficientemente calientes antes de la laminaci6n, no es preciso que vuelvan a ser calenladas cuando se colocan en la laminadora. Si las capas no están suficientemente calientes antes de la laminación para permitir una laminaci6n adecuada, enlonces son calentadas inmedialamente anles de la laminación y/o durante la misma. La fuente de calor puede eslar situada dentro de la laminadora o ser externa a la misma.

S generalmente, las capas se calentarán hasta aproximadamente 1DO-170·C o al menos aproximadamente SO·C antes de la laminadón yfo durante la misma. La temperatura para la laminación estará por debajo de la temperalura a la que se degrada la capa

También puede lograrse la laminad6n sin calor aplicando una fina neblina de agua o de otro disolvente u otro plastificante adecuados a una o a ambas de las dos capas enfrentadas inmediatamente antes de combinarlas bajo presión. Este procedimiento de laminad6n con disolvente es adecuado cuando la capa reservorio y la capa de soporte comprenden cada una un material adhesivo activado por disolvente o activado por plastificante, tal como PED.

la laminadora puede ser un conjunto de rodillos opuestos movidos por uno o dos motores. La laminadora aplicara presión a ambas capas durante la etapa de laminación. Generalmente, la presión de contacto será de al menos 70

15 new10ns por cenlimetro lineal o en el intervalo de aproximadamente 70 · 1050 newtons por centimetro lineal. Los rodillos de la laminadora serán lo suficientemente rigidos para soportar las fuerzas ejercidas. Los rodillos pueden ser huecos y estar divididos internamente para permitir el uso de un fluido de transferencia térmica. los rodillos pueden estar comprendidos por múltiples metales y/o aleaciones que proporcionen una dureza adecuada y puedan contener revestimientos adecuados para proporcionar una liberación adecuada del pollmero calentado Revestimientos adecuados para los rodillos incluyen, por ejemplo, Teflon®, nitruro de litanio, cromo y otro material u otros materiales usados en la industria de los poli meros para el revestimiento de laminadoras térmicas.

Cuando la capa reservorio es laminada con adhesivo a la capa de soporte, el adhesivo es un material que en el campo de los poli meros se sabe que es adecuado para adherir dos capas entre si. El adhesivo especifico variara segun la composici6n qulmica. las propiedades quimicas y las propiedades fisicas de la capa reservario y la capa de

25 soporte. Un adhesivo ejemplar no limitante comprende KLUCEL y EUDRAGIT E100. Por ejemplo, una capa reservorio bioadhesiva que comprenda una matriz HME hidrófila puede ser adherida a una capa de soporte no bioadhesiva que comprenda una matriz HME hidrófoba aplicando un material adhesivo en la superficie de contacto entre las dos capas y prensando a la vez las dos capas subsiguientemente. Puede aplicarse peso o presión a las capas, seguido opcionalmente por el secado para eliminar el disolvente, si está presente, del adhesivo.

Dado que la capa de soporte puede lener un contacto intimo con la capa reservorio, su pH podria tener un impacto en la estabilidad del fármaco de la capa reservorio. Se realizaron estudios para investigar el pH (cuando estaba puesta en una SOlución) de la capa de soporte para eliminar el potencial de degradación del fármaco en la superficie de conlacto entre la capa de soporte y la capa resef\lorio en una composición de laminado. Tal degradación podria ocurrir durante una laminad6n catalizada por calor o durante el almacenamiento del laminado. Se determinó que el

35 pH de la capa de soporte (hecha según uno de los ejemplos posteriores) era de 9,0 tras dispersar 2 gramos en 100ml de agua purificada. El pH de la suspensión fue determinado después de ariadir partes alícuotas de ácido dtrico monohidratado. la adición de 10 mg de ácido cítrico redujo el pH de la suspensión a 4,6. y la adición de 50 mg redujo el pH de la suspensi6n a 3,4. Se preparó una formulación de película de soporte que contenia un 1,0% de ácido cítrico. El ácido cilrico monohidratado fue disuelto en agua (5% con respecto a los sólidos) y granulado en mojado con los polimeros de PolyOx. los materiales restantes fueron mezdados con mucha cizalladura seguido por granulación con sebecato dibutilico. Los resultados indican una menor degradaci6n del fármaco en la capa reservorio cuando la capa de soporte incluia un componente ácido en una cantidad suficiente para hacer el pH de solución de la pelicula de soporte inferior a aproximadamente 7 o menor al pH al que se degrada el fármaco labil alcalino.

45 La proporción entre el grosor de la capa reservorio y el grosor de la capa de soporte puede variar segun se necesite, dependiendO del rendimiento deseado para el laminado En una realizaci6n, la proporción oscila entre aproximadamente 0,1:1 y aproximadamente 5:1 0 aprOXimadamente 1:1 a 4·1

Cuando la capa de soporte y la capa reservorio son laminadas conjuntamente mediante laminadón calalizada por calor, tendrán, preferentemente, al menos un pollmero en comun Por ejemplo, si la capa reservaría contiene PEO, entonces la capa de soporte podría contener PEO

Generalmente, la capa reservario y la capa de soporte poseen Indices de flujo en estado fundido que no son demasiado disimilares si las capas han de ser laminadas mediante laminaci6n catalizada por calor en ausencia de un adhesivo entre las capas. Esto quiere decir que sus índices de flujo en estado fundido se encontrarán dentro de intervalos individuales predefinidos y que esos intervalos se solapan en al menos cierto grado predefinido. Por

55 ejemplo, ellndice de flujo en estado fundido de la capa reservorio puede estar dentro de no más del 75% O dentro de no más del 50% del indice de flujo en estado fundido de la capa de soporte. Segun se usa en la presente memoria, se entiende que la expresión indice de flujo en estado fundido significa la cantidad, en gramos, de una resina que puede ser obligada a atravesar un plaslómetro o un reómetro (segun se define en ASTM 01238) en diez minutos a una temperatura y una fuer2a dadas.

la FIG. 3 representa un alzado fronlal conceptual en sección transversal de una composición tricapa ejemplar (5) eXlrudida en estado fundido en caliente que comprende una capa reservono (2) de fim"aco, una capa (4) de soporte y una capa forro (6) de liberación El reservorío de farmaco es una capa bioadhesiva que comprende un farmaco labll alcalino, un componente acido y un polimero termoplastlco alcalino bioadhesivo. la capa de soporte es no

5 bioadhesiva y generalmente mas hidrófoba que la capa reservorío.

la capa forro de liberación se adhiere temporalmente a la capa bioadhesiva durante el almacenamiento de la composición HME, y es eliminable a mano anles de la administración de la composición HME a un sujeto. la capa de liberación puede o no ser coeXlrudida ron las otras dos capas.

Cualquier capa de liberación que pueda adherirse temporalmente a la capa reservorio sera adecuada para su uso 10 segun la invención. capas ejemplares adecuadas no limitantes de liberación obtenibles de fuentes comerciales incluyen DOW SARANEXn', DOW BlF, 3M CoTran y SCOTCHPAK, Delslar Stratex y Oelnel.

la capa de liberación se fija aliado de la capa reservo río que esla frente a la capa de sopor1e, de modo que la capa de liberación y la capa de soporte estén mutuamente enfrentadas. En otras palabras, la capa reservorio está entre la capa de liberación y la capa de soporte El area de la superficie de contacto de la capa de liberación puede ser del

15 mismo tamario o mayor que la de la correspondiente superficie de contacto de la capa reservorio.

la matriz de la invención también puede contener diversos excipientes funcionales, tales como' polimeros hidrófilos. antioxidantes, superdesintegrantes, lensioactivos -incluyendo moléculas anfifiliCSs-, humeclantes, estabilizantes, retardantes. lubricantes térmicos, colorantes, solubílizantes, quelantes, excipientes funcionales similares o combinaciones de los mismos, y plastificantes, incluyendo ésteres de citratos, polietilenglicoles, PG, triacetina,

20 ftalato dietilico, aceite de ricino y otros conocidos a las personas con un dominio normal de la técnica El material extrudido también puede induir un acidificante, un adsorbente. un alcalinizanle, un agente tamp6n, un colorante. un aromatizante, un edulcorante, un diluyente. un opacanle, un agente formador de complejos, una fragancia, o conservante o una combinación de los mismos

Según se usa en la presente memoria, se pretende que el lérmino "adsorbenle" signifique un agente capaz de

25 retener otras moléculas en su superficie por medios físicos o químicos (quimiosorción). Tales compuestos incluyen, a titulo de ejemplo y sin limitación, carbÓn vegetal en polvo y activado y otros materiales conoados para una persona con un dominío normal de la técnica.

Se usa un agente tampón para resistir el cambio en el pH Iras la disolución o la adición de un ácido o un álcali Tales compuestos incluyen, a titulo de ejemplo y sin limitacl6n, metafosfato de potasio, fosfalo de potasio. acetato

30 monobésico de sodio y citrato de sodio anhidro y dihidratado, sales de acidos inorgánicos u organicos, sales de bases inorgánicas u organicas y otros conocidos para las personas con un dominio normal de la técnica.

Según se usa en la presente memoria , se pretende que la expresi6n 'agente alcalinizante' signifique un compuesto usado para proporcionar un medio alcalino para la estabilidad de un producto. Tales compuestos incluyen, a litulo de ejemplo y sin limitación, solución de amonio, carbonato amónico. dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de

35 potasio, borato de sodio, carbonato de sodio. bicarbonato de sodio. hidróxido de sodio, trietanolamina y trolamina y otros conocidos para las personas con un dominio normal de la técnica.

Segun se usa en la presente memoria, se pretende que el término 'colorante" signifique un compuesto usado para impa r1ir color a preparaciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, comprimidOS) Tales compuestos incluyen. a titulo de ejemplo y sin l.mitaciOn, Rojo na 3 para alimentos, fármacos y cosméticos (FD&C), Rojo na 20 FD&C, Amarillo na

.40 6 FD&C. Azul nO 2 FD&C, Verde nO 5 D&C, Anaranjado 0° 5 D&C, Rojo nO 8 D&C, caramelo, y ÓXIdo férrico, rojo, otras tinciones FO&C y colorantes naturales tales como el extrac10 de pIel de uva. el polvo rojo de remolacha. beta caroleno, achiote, carmín, curcuma, pimentón dulce y otros materiales conocidos para una persona con un dominio normal de la técnica. la canlidad de colorante usada variara segun se desee.

Quelantes ejemplares induyen EDTA. acidos pOlicarboxilicos, poliaminas, derivados de los mismos y otros 45 conocidos para las personas con un dominio normal de la técnica

Polimeros hidrófilos ejemplares que pueden ser un vehículo polimérico primario o secundario que pueda ser incluido en la composición induyen alcohol pOlivinílico (PVA), polietilen-polipropilenglicol (por ejemplo, POlOxAMEROTM), carbómero, policarbofil o quitosán. Los 'polímeros hidrófilos' de la presente invención incluyen una o más de hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa. hidroxietil celulosa, metilcelulosa, gomas

50 nalurales tales como goma guar, goma ara biga, goma tragacanto o goma xantana. y povidona. los 'polimeros hidrófilos' también incluyen óxido de polietileno, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietil metil celulosa, hidroximetil celulosa, carboxipolimetileno, polielilenglicol, ácido alginico, gelatina, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, pOlimetacrilamidas, polifosfacinas, polioxazolidinas. ácidos (poli)hidroxialquitcarboxilicos, alginatos de carragenato, carb6mero, atginalo amónico, algioato sódico o mezclas de los mismos.

55 Polimeros hidrófobos ejemplares incluyen alquilcelulosas, etil celulosa, Eudragit RS, ceras, poliésteres. combinaciones de los mismos, y olros conocidos para las personas con un dominio normal de la técnica.

Lubricantes térmicos incluyen monoestearato de glicerilo, succinalo de vitamina E, monooleato de glicerol, combinaciones de los mismos, y olros conocidos para las personas con un dominio normal de la técnica.

Solubilizantes induyen cidodextrinas, povidona. combinaciones de las mismas, y otros conocidos para las personas con un dominio normal de la técnica.

Según se usa en la presente memoria, se pretende que el término "antioxidante" signifique un agente que inhibe la oxidación y que, asi, es usado para prevenir el deterioro de preparaciones por oxidación debido a la presencia de radicales de oxigeno libres o de metales libres en la composición. Tales compuestos incluyen, a titulo de ejemplo y sin limitación, ácido asoorbico, palmilato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butHado, ácido hipofasforoso, monolioglicerol, ascorbato sódico, sulfoxilato formaldehido de sodio y metabisulfito sódíco y otros conocidos para las personas con un dominio normal de la técnica. Otros antioxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, vitamina e, BHT, 8HA, bisulfito sódico, vitamina E y sus derivados, galato propilico o un derivado de sulfito.

Según se usa en la presente memoria, se pretende que el término "desintegrante" signifique un compuesto usado en formas farmacéuticas sólidas para promover la disgregación de una masa (capa) sólida en partículas menores que son dispersas o disueltas más fácilmente. Oesintegrantes ejemplares incluyen, a titulo de ejemplo y sin limitaciÓn, almidones tales como almidón de maiz, fécula de patata, almidones pregelatinizados y modificados de los mismos, edulcorantes, arcillas, bentonita, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel™). carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica. ácido algínico, alginalo de sodio, celulosa poliacrilina de potasio (por ejemplo, Amberlite™), alginatos, glicolato sódico de almidón, gomas, agar, guar, algarroba, karaya, pectina. tragacanto, crospovidona y otros materiales conocidos para una persona con un dominio normal de la técnica. Un superdesintegrante es un desintegrante de acción rápida . Superdesintegrantes ejemplares incluyen crospovidona y HPC de sustitución baja .

Los tensioactivos adecuados incluyen Polisorba!o 80, monooleato de sorbilano, sulfato !aurilico de sodio u olros. Pueden emplearse como lensioactivos jabones y detergentes sintéticos. Jabones adecuados incluyen sales de metales alcahnos. amonio y trielanolamina de ácidos grasos. Detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos -por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amónico, haluros de alqui! piridinio y acetatos de alquilamina-: detergentes aniónicos -por ejemplo, sulfonatos alquilicos, arilicos y de olefinas, sulfatos alquílicos, de olefinas, éteres y monoglicéridos, y sulfosuccinatos-: detergentes no iónicos -por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolimeros de bloques de (poli)o.xietileno-(poli)oxipropileno-; y detergentes anfotéricos -por ejemplo, alquil O-aminopropionatos y sales cuaternarias de 2-alquilimidazolina amónica-; y mezclas de los mismos.

Un humectante es un agente que disminuye la tensión superficial de un liquidO. Los humectantes incluirian alcoholes, glicerina, proteínas, péptidos, disolventes miscibles con el agua tales como glicoles, polimeros hidrófilos, Polisorbato 80, monoo!eato de sorbilano, sulfato laurilico de sodio, sales de metales alcalinos, amonio y trietanolamina de ácidos grasos, haluros de dimelil dialquil amónico, haluros de alquil piridinio 'J acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos -por ejemplo, sulfonatos alquilicos, arilicos y de oIefinas, sulfatos alquilicos, de oleflnas, éteres y monoglicéridos, y sulfosuccínatos-; detergentes no iónicos -por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolimeros de bloques de (poli)oxietileno-(poli)oxipropileno-; y detergentes anfotéricos -por ejemplo, alquil ~-aminopropionalos y sales cuaternarias de 2-alquilimidazolina amónica-: y mezclas de los mismos.

Los retardantes son agentes que son polímeros insolubles o ligeramente solubles con una Tg por encima de 45· C, más preferiblemente por encima de 50· C antes de ser plaslificados por otros agentes de la formulación, que incluyen otros polimeros y otros excipientes necesarios para el procesamiento. los excipientes incluyen ceras, acrílicos. celul6sicos, lipidos, proteínas, glicoles y similares.

Puede usarse un desecante para contribuir a almacenar una formulación según la invención. Desecantes adecuados incluyen sulfato s6dico. sulfato cálcico. sulfato de magnesio, hidróxido sódico, bicarbonato sódico, arcilla, vermiculita, papel, alúmina activada, zeolita, cloruro cálcico, un tamiz molecular o productos quimicos anhidros. En algunos casos se necesita un desecante si los materiales de la matriz o el fármaco son higroscópicos, dado que la humedad puede afectar a la estabilidad de la composición HME y/o al fármaco que hay en la misma.

Según se usa en la presente memoria, se pretende que el término "opacante" signifique un compuesto usado para hacer opaca una composición. Puede ser usado solo o en combinación con un colorante. Tales componentes incluyen, a titulo de ejemplo y sin limitación, dióxido de titanio y otros materiales conocidos para una persona con un dominio normal de la técnica.

Algunos de los materiales enumerados en la presente memoria pueden ser demasiado quebradizos o pueden tener valores de Tg que son generalmente demasiado elevados, lo que los hace demasiado difidles de eXlrudir. la temperatura de transición vitrea se reduce tras la adición de un plastificante. Según se usa en la presente memoria, se entiende que la temperatura de transición vitrea significa la temperatura a la que un malerial sólido se ablanda o se funde (o la temperatura de transición vitrea (Tg) es la temperatura a la que un polimero cambia durante el ciclo térmico, pasando de una sustancia quebradiza (vidrio) a una masa cauchotosa). Tales materiales pueden combinarse con uno o más plastificantes para hacerlos termoformables. Los plastificantes, tales como PEG de bajo peso molecular, amplian generalmente el peso molecular medio de un polímero en el que están incluidos, disminuyendo con ello su temperatura de transición vitrea o punto de ablandamiento. Generalmente, los plastiflcanles también reducen la viscosidad de un polímero. Es pasible que el plastiflcante imparta algunas propiedades físicas particularmente ventajosas a la pellcula de la invención.

los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a 1iIulo de ejemplo y sin limitación, polimeros de bajo peso molecular, oligómeros, copotimeros, aceites, moleculas orgánicas peque"'as, polioles de bajo peso molecular que tengan hidroxilos alifáticos, plastificantes de tipo éster, éteres de glicol, (poli)propilenglicol, polimeros mullibloque, pol1meros de un solo bloque, polieti!englicol de bajo peso molecular, plastificantes de tipo éster de citrato, Iriacetina, propilenglicol y glicerina. Tales plastifícantes también pueden incluir etilenglicol, t,2-butlenglicol, 2,3· bullenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol. letraetilenglicol y otros compuestos de polietilenglicol, monopropitenglicol eter monoisopropílico, éter monoetilico de propilenglicol, éter monoetilico de etilenglicol, eter monoelílico de dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato etílico, lactato butilico, glicolato etílico, sebacalo dibutilico, citrato aceliltributilico, citrato trietilico. citrato acetiltrietilico, citrato tributilico y glicolalo de alilo. Todos los plastificantes de ese tipo están comercialmente disponibles en fuentes tales como Aldrich o Sigma Chemical Co. También se contempla y esta dentro del alcance de la invención, que pueda usarse en la presente formulación una combinación de plastificantes. los ptastificantes a base de PEG están disponibles comercialmente o pueden ser fabricados mediante diversos procedimientos, según se da a conocer en POly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Siomedical Applications (J . M. Harris, Ed.; Plenum Press, Nueva York), cuya divulgación se incorpora en la presente memoria por referencia ,

los conservantes incluyen compuestos usados para impedir el desarrollo de microorganismos. Conservantes adecuados incluyen, a titulo de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencilico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletilico, nitrato fenilmercúrico y tiomersal y otros conocidos para las personas con un dominio normal de la técnica.

Según se usa en la presente memoria. se pretende que el termino "aromatizante" signifique un compuesto usado para impartir un sabor y, a menudo, un olor agradables a una preparación farmacéutica. Aromatizantes o saborizantes ejemplares incluyen aceites aromalizantes sinteticos y aromalizantes saborizantes ylo aceites naturales, extractos de planlas. hojas. flores, frutos, etcétera, y combinaciones de los mismos. Estos también pueden incluir aceite de canela, esencia de gaulleria, esencias de menla, aceite de clava, aceite de laurel. aceite de anis, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen ....ainilla, aceite de citricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frulas, inCluyendo manzana, pera, melocotón. fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque. etcétera. Aromatizantes que se ha hallado que son particularmente útiles incluyen los aromatizantes comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y goma de mascar y mezclas de los mismos. la cantidad de aromatizante puede depender de varios factores, incluyendo el efecto organoléplico deseado. los aromas estarán presentes en cualquier cantidad deseada por las personas con un dominio normal de la técnica Sabores particularmente preferidOS son los sabores de uva y cereza, y los sabores cítricos tales como la naranja

Debería entenderse que los compuestos usados en la técnica de formUlación farmacéutica generalmente sirven diversos propósitos o funciones. Asi, si un compuesto nombrado en la presente memoria es mencionado solo una vez o es usado para definir más de un término en la presente memoria, no deberia interpretarse que su propósito O función esté limitado únicamente a ese o esos propósitos o funciones

la composición HME obtenida según la invención incluirá al menos un agente activo cuando esté incluida en una forma farmacéutica. Generalmente. se incluye una cantidad efectiva del agente activo. Por la expresión "cantidad efectiva" se entiende que, con respecto, por ejemplo, a productos farmacéuticos, se contempla una cantidad terapeuticamente efectiva. Una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad o la cantidad de fármaco que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica requenda o deseada o, en otras palabras, la cantidad que es suficiente para provocar una respuesta biológica apreciable cuando sea administrada a un pacienle.

El agente activo puede estar presente en su forma de acido libre, de base libre o de sal farmacéuticamenle aceptable. Segun se usa en la presente memoria, ·sales farmacéuticamente aceptables-se refiere a derivados de los compuestos divulgados, estando modificado el agente activo creando sales ácidas o bilsicas del mismo Ejemplos de sales farmacéuticamenle aceptables incluyen, sin limitación, sales acidas minerales u organicas del tarmaco. l as sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales; por ejemplo. de ácidos inorgánicos u orgánicas no tóxicos. Por ejemplo, lales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhldrico, bromhidrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos lales como aminoacidos, acético, propiónico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cltrico, ascórbico, pomaico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sUl1anilico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, 10luenosulfónico, melanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, iseliónico, y olros conocidos a las personas con un dominio normal de las ciencias farmacéuticas. las listas de sales adecuadas se encuentran en textos tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, 18~ ed. (Alfonso R. Gennaro, ed.; Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1990); Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19" ed (lippincott, Williams & Wilkins, 1995); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3-ed. (Arthur H. Kibbe, ed.; Amer. Pharmaceutical Assoc., 1999): The Pharmaceutical Codex: Principies and Practice of Pharmaceutics 12-ed. (Waller lund ed.; Pharmaceutical Press, londres, 1994); The United States Pharmacopeia: The National Formulary (United Slates Pharmacopeial Convention); y Goodman and Gilman·s: The Pharmacological Basis of Therapeutics (louis S. Goodman y lee E. limbird, eds.; McGraw Hil!, 1992), cuyas divulgaciones son incorporadas a la presente memoria por referencia

la frase "farmacéuticamenle aceptable· es empleada en la presente memoria para referirse a aquellos oompuestos, materiales, composiciones ylo formas farmacéuticas que sean, dentro del alcance de la opinión médica sólida , adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u airo problema o complicación, acorde con una proporción razonable beneficio/riesgo.

El fármaco lábil alcalino puede estar incluido en la composición HME en forma cristalina o amorfa. Puede ser una sal, una base libre o un ácido libre. Puede ser no iónico, polar, apolar, catiónico o aniónico Puede estar presente en forma hidra o anhidra. El agente activo puede estar presente en su forma diaestereomérica, isomérica, enantioméricamente puta, racémica, hidrato, quelato, derivado, análogo u otra forma común.

los agentes activos incluyen compuestos (compuestos terapéuticos) para uso farmacéutico. tal como el uso humano

o veterinario.

Según se usan en la presente memoria, las expresiones ·compuesto terapéutico·, 'agente terapéutico", "agente activo· y "farmaco· son usadas de forma intercambiable, a no ser que se especifique algo distinto. El procedimiento de la invención puede ser usado para preparar composiciones y formas farmacéuticas que comprenden esencialmente uno cualquiera o más agentes activos los agentes activos incluyen sustancias fisiológicas o sustancias farmacológicamente activas que producen un efecto o electos sislémicos o localizados en animales y seres humanos.

Un aspecto especifiCO de la invención incluye uno o más agentes activos lábiles alcalinos. Un agente activo lábil alcalino es aquel que se degrada con condiciones alcalinas durante el procesamiento y/o el almacenamiento. Se define alcalino como un pH superior a 7. Por ejemplo, cuando un material sometido a ensayo es disuelto o dispersado en agua, el liquido (agua) lendrá un pH superior a 7. Un polimero alcalino es un polimero que forma una solución que tiene un pH mayor que 7 cuando el polímero es puesto, disuelto y/o dispersado en agua. Agentes activos labiles alcalinos ejemplares incluyen uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo constituido por un éster, una amida, urea, acetal, cetal, carbamato, carbonato, lactona, lactama, haluto, nitrato, fosfalo, sulfato, sulfonato, 10slonato, imidato, imina, sulfuro, grupo funcional reactivo a los hidróxidos (inestable ante los hidróxidos) y grupo funcional readivo a las aminas (inestable ante las aminas). Por grupo funcional Mreactivo a los hidróxidos" o "inestable anle los hidróxidos' se quiere decir un grupo funcional que reacciona con un resto hidróxido cuando es puesto en un medio alcalino. Por grupo funcional "reactivo a las aminas' o "inestable ante las aminas' se quiere decir un grupo funcional que reacciona con un resto de amina cuando es puesto en un medio alcalino.

Fármacos lábiles alcalinos particulares incluyen, a título de ejemplo y sin limitación, testosterona, oxibutinina, morfina, fentanilo. aspirina, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, naltrexona, benzocaina. penicilina G, noradrenatina, isoprenalina, tiamina y atracurio.

Aunque la invención es particularmente apta para farmacos labiles alcalinos, también pueden emplearse farmacos que son estables en condiciones alcalinas en el procedimiento y la composiCión HME de la invención. los agentes activos incluyen compuestos (compuestos terapéuticos) para el uso farmacéutico, tal como un uso humano o veterinario. El agente activo puede estar presente en su forma neutra, iÓnica. sal, básica. ácida. natural, sintética, diaestereomérica, isomérica, enantioméricamente pura, racémica, hidrato, quelalo, derivado, análogo u otra forma común.

Compuestos terapéuticos adicionales que pueden ser formulados en la presente composición también incluyen una sustancia antibacteriana, antihistamina (inhibidor del receptor de histamina), un descongestivo, agente anti¡nflamatorio, agente antiparasitario, agente antiviral, anestésico local, agente antifúngico, agente amebicida. agente tricomonocida, agente analgésico, agente antiartritico, agente antiasmático, agente anticoagutante, agente anliconvulsivo, agente antidepresivo, agente antidiabético, agente antineoplásico, agente antipsic6tico. agente neuroléptico, agente antihipertenSivo, relajante muscular, agente depreSivo, agente hipnótico, agente sedante, psicotónico, tranquilizante, agente antipárkinson, contrayenle muscular, agente antimicrobiano, agente antipalúdico, agente hormonal, agente anticonceptivo, agente simpatomimético, agente diurética, agente hipoglucémico, agente oftálmico, agente anti-hipercolesterolemia, agente anti·hipocolesterolemia, electrolito, agente diagnóstico, fármaco cardiovascular. vitamina, nutriente. agente nutritivo, agente hematológico, agente endocrino, agente metabólico, agente renal, agente genitourinario. agente respiratorio , agente del sistema nervioso central, agente gastrointestinal, agente antiin/ectivo, agente biológico, agente inmunológico. agente dermatológico, agenle oftálmico, y otros tipos de compuestos terapéuticos conocidos para las personas con un dominio normal de las ciencias farmacéuticas, y combinaciones de los mismos.

Nutrientes y agentes nutritivos ejemplares incluyen minerales, elementos traza, aminoácidos, agentes lipotrópicos, enzimas y agentes quelantes. Agentes hematológicos ejemplares incluyen agentes hemalopoyéticos, agentes antiplaquetarios, anticoagulantes, derivados de la cumarina y la indandiona, coagulantes, agentes trombolitcos, agentes antidepranocitemia, agentes hemorreológicos, agentes antihemofilicos, hemostáticos, expansores del plasma y hemina. Agentes endocrinos y metabólicos ejemplares incluyen hormonas sexuales, agentes activos uterinos, bisfosfonatos, agentes antidiabéticos, agentes elevadores de la glucosa, esteroides adrenocorticales, hormona paratiroidea , fármacos tiroideos, hormonas del crecimiento, hormonas de la pituitaria posterior, acetato de octreotida, imiglucerasa, calcitonina de salmón, fenilbutirato sódico, betaina anhidra, bilartralo de cisteamina, benzoato sódico y fenilacetato sódico. mesilato de bromocriptina, cabergolina, agentes para la gola y antidotos. Agentes cardiovasculares ejemplares incluyen agentes nootrópicos, agentes anliarritmicos, agentes bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, antiadrenérgicos/simpatoliticos, antagonistas sistémicos de la reninaangiotensina, combinaciones antihipertensivas, agentes para el feocromociloma, agentes para emergencias hipertensivas, agentes antihiperlipidémicos, productos de combinación anlihiperlipidémicos, vasopresores usados en conmociones, resinas eliminadoras del potasio. edetalo disódico, soluciones cardíoplégicas, agentes para el conduclo arterioso permeable y agentes esclerosanles. Agentes renales y genitourinarios ejemplares incluyen agentes de la cislitis intersticial, fosfato sódico de celulosa, agentes antiimpotencia, ácido acetohidroxámico (ahaJ, irrigantes genitourinarios, agentes de agotamiento de la cislina , alcalinizantes urinarios, acidificantes urinarios, anticolinérgicos, colinérgicos urinarios, aglutinantes poliméricos de fosfato, preparaciones vaginales y diuréticos. Agentes respiratorios ejemplares incluyen broncodilatadores, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de la formación de leucolrieno, descongeslivos nasales, enzimas respiratorias, tensioactivos pulmonares, antihistaminicos. antitusivos no narcóticos y expect<lfantes . Agentes ejemplares del sistema neNioso central incluyen estimulantes del SNC, analgésicos agonistas narcóticos, analgésicos agonistas-antagonistas narcóticos, analgésicos centrales, paracelamol. salicilatos, analgésicos no narcóticos. agentes anliinflamatorios no esteroidales, agentes para la migraña, agentes antieméticos/anlivér!igo, agentes antiansiedad, antidepresivos, agentes antipsicóticos, inhibidores de la colinesterasa, sedantes e tlipnóticos no barbitúricos, inductores del sueño sin receta, sedantes e hipnóticos barbitúricos, anestésicos generales. anticonvulsivos, relajantes musculares, agentes antipárkinson, fosfato de adenosina, estimulantes musculares colinérgicos, disulfiram, disuasores contra el vicio de fumar, riluzol, derivados del ácido hialurónico y toxinas botulinicas Agentes gastrointestinales ejemplares incluyen agentes de H pylori, antagonistas H2 de la histamina, inhibidores de la bomba de protones, sucralfalo, prostaglandinas, antiácidos, anticolinérgicosJanliespasmódicos gastrointestinales, mesalamina, olsa\acina sódica, balsalazida disódica, sulfasalazina, celecoxib, infliximab, esomeprazol, famotidína, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol. maleato de tegaserod, laxantes, antidiarreiClls. antiflatulenlos, inhibidores de la lipasa, estimulantes GI, enzimas digestivas, acidificantes gástricos, hidrocoleréticos, agentes salubilizantes de piedras de la vesicula biliar, productos para la boca y la garganta. desodorantes sistémicos y preparaciones anorrectales. Agentes antiinfecciosos ejemplares incluyen penicilinas, tales como amoxicilina, cefalosporinas y antibióticos afines, carbapenem, monobactamas, doranfenicol, Quinolonas, fluoroquinolonas, tetraciclinas. macrÓlidos. tales como azitromicina, dari!romicina y similares, espectinomicina, estreptograminas, vancomicina, oxalodinonas, lincosamidas, aminoglucósidos orales y parenterales, colistimetato sódico, sulfato de pOlimixina 8, bacitracina, metronidazol. sulfonamidas. nitrofuranos. metenaminas, antagonistas del folalo, agentes antifungicos, tales como f1uconazol, voriconazol y similares, preparaciones antipalúdicas. agentes antituberculosis, amebicidas, agentes antivirales, agentes antirretrovirales, leprostáticos, antiprotozoarios, anthelminticos y agentes antiinfecdosos de los Centros Estadounidenses para el Control y la Prevención de Enfermedades. Agentes biológicos e inmunológicos ejemplares incluyen inmunoglobulinas, agentes anticuerpos monoclonales, antivenenos, agenles para la inmunización activa, extractos alergénicos, agentes inmunOlógiCOS y agentes antirreumáticos Agenles antineoplasicos ejemplares incluyen agentes alquilantes, antimelabolitos, agentes antimitótiCOs, epipodofilotoxinas, antibióticos, hormonas. enzimas, productos radiofarmacéuticos, complejo de coordinación del platino, antraquinona. ureas sustituidas. derivados de la metilhidrazina, derivados de la imidazoltetrazina, agentes citoprotectores, inhibidores de las topoisomerasas de AON. modificadores de la respuesta biológica, retinoides, rexinoides, anticuerpos monoclonales, inhibidores de las proleína-tirosina quinasas. porfimero sódico. mitotano (o, p'-ddd) y trióxido de arsénico. Agentes diagnósticos ejemplares incluyen ayudas diagnósticas in vivo, agentes biológicos diagnósticos in vivo y agentes radioopacos.

Sustancias antibacterianas representativas son antibióticos de beta-Iactamas, tetracic1inas, cloranfenicol, neomicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas, antibióticos de aminoglucósidos, lobramicina, nitrofurazona, ilcido nalidixico, penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina, eritromicina, cefalosporinas y análogos y la combinación antimicrobiana de f1udalanina/pentlzidona. Olros agentes antibaClerianos representativos del tipo del ácido piridonacarboxilico, poco hidrosoluble, incluyen benofloxacina, ácido nalidixico, enoxacina, ofloxacina, amifloxacina, flumequina. tosfloxacina. ácido piromidico, ácido pipemidico, miloxacina, ácido oxolinico, cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, lomefloxacina, enrofloxacina, danofloxacina, binfloxacina, sarafloxacina, ibafloxacina, difloxacina y sales de los mismos.

Compuestos antiparasitarios representativos son ivermectina, befenio, hidroxinaftoato, praziquantel, nifur1imox, benznidasol. diclofofeno y dapsona. Compuestos antipalúdicos representativos son 4-aminoquinolinas, Saminoquinolinas y pirimetamina.

Compuestos antivirales representativos son inhibidores de la proteasa, inhibidores de la neuramidinasa, compuestos disponibles comercialmente, aciclovir e interierón.

Farmacos anliinflamalorios representativos incluyen inhibidores específicos o seledivos del receptor COX-2, rofecoxib, celecollib, etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, nabumetona, piroxicam, suprofeno, tolmetina, zileut6n, esteroides, inhibidores de la ocloolligenasa, cortisona, hidrocortisona, betametasona, dellamelasona, fluocortolona, prednisolona, fenilbutazona, triamcinolona, sulindac, indometacina, salicilamida, naproxeno, colchicina, fenoprofeno, diclofenaco, indoprofeno, dexametasona. alopurinol, oxifenbutazona, probenecid y salicilamida de sodio.

Farmacos analgésicos representativos son diflunisal, aspirina , ibuprofeno, compuestos de tipo profeno, morfina, codeina. levorfanol, hidromorfona. oximorfona, oxicodona, hidrocodona, nalollona, levalorfano, etorfina, fentanilo, bremazocina, meperidina, naloifina, tramadol y paracetamol.

Antihistamlnicos y descongestivos representativos son acrivastina, astemizol, norastemizol, bronfeniramina, cetirizina, clemastina. difenhidramina, ebastina, famotidina, fexofenadina, meclizina, nizatidina, perilamina, promelazina, ranilidina, terfenadina, clorfeniramina, cimelidina, telrahidrozolina, Iripolidina, loraladina, desloraladina, antazolina y pseudoefedrina.

Farmacos antiasmalicos representalivos son teofilina, efedrina, dipropionalo de beclomelasona yepinefrina.

Anticoagulantes representativos son heparina, bishidro)(icumarina y warfarina.

Psicotónicos representativos son isocoboxazida, nialamida, fenelzina, imipramina, tranicipromina y pargileno.

Anticonvulsivos representativos son clonazepam, fenobarbital. mefobarbital, primidona, enitabas. difenilhidantolna, ethltion, feneturida. elosuximida, diazepam, fenitoina, carbamazepina, lamotrigina. lorazepam, levetiracelam, oxcarbazepina, topiramalo. ácido valproico. clorazepalo, gabapentina, felbamato, tiagabina y zonisamida.

Antidepresivos representativos son amitriptilina. clordiazepó)(ido, perfenazina, protriptilina, imipramina, do)(epina, venlafaxina, O-desmetilvenlafa)(ina, cilalopram, escilatopram, bupropi6n, clomipramina, dcsipramina, nefazodona, fluoxetina. fluvollamina. maprotilina, mirtazapina, nortriptilina, paroxetina, fenelzina. tranilcipromina, sertralina, trazodona. Irimipramina y amoxapina

Antidiabéticos representativos son sulfonilureas, tales como tolbutamida, clorpropamida, lolazamida, acetohexamida, glibenclamida, gtidazida, 1-butil-3-melanililurea, carbutamida, glibornurida, glipizida, gliburida. gliquidona, gliso)(epida, glibuliazol, g1ibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbulamida y tolciclamida: tiazolidinedionas (glitazonas), lales como rosiglllazona, pioglilazona y troglitazona: biguanidinas, tales como metformina; y otros agentes antidiabélicos. tales como nateglinida, repaglinida, insulina, somatoslatina y sus analogos, Clorpropamida, insulina isofanica, suspensión de insulina prolamina de cinc, insulina globina de cinc y suspensión de insulina de cinc de administraci6n prolongada.

Anlineoplasicos repesenlativos son clorambucilo, ciclofosfamida, trietilenmelamina, lialepa, hexameli)-melamina, busulfan, carmustina, lomustina, dacarbazina, arabinósido de citosina. mercaptopurina. azatiplina, vincristina, vinblaslina, laxol, etopósido, adinomicina D, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, mitomicina; cisplatino: hidroxiurea, procarbazina, aminoglutetimida, tamoxifeno. adriamicina, fluorouracilo. melotrexato. mecloretamina, mostaza de uracilo, 5-fluorouracilo, 6-6-tioguanina y procarbazina, asparaginasa.

Farmacos esleroideos representativos son prednisona, prednisolona, cortisona, cortisol y Iriamcino!ona: esteroides androgénicos tales como metilleslerona, testosterona y fluoxmeslerona: esleroides estrogénicos lales como 17~eslradiol, o-estradiol, estriol. a-estradiol 3 benzoato y éter 17-etinileslradiol-3-metilico: esleroides progeslagenos tales como progesterona, 19-nor-pregn-4-eno-3,20-diona, 17-hidroxi-1g-nor-17-oc-pregn-5(1 0)-eno-20-in-3-ona, 170eliinil-17-hidroxi-5(10)-eslren-3-ona, y 9~,1Oa-pregna-4,6-dieno-3,20-diona.

Fármacos representativos antagonistas-agonistas de eslrógenos son olralo de clomifeno y clorhidrato de raloxifeno.

Antipsicóticos representativos son proclorperazina, carbonato de lilio, citralo de lilio, tioridazina, mOlindona, flufenazina. trifluoperazina, pertenazina, amilriptilina, trifluopromazina, clorpromazina. clozapina, haloperidol, loxapina. mesoridazina. olanzapina. quetiapina. ziprasidona, risperidona. pimozida. besilalo de mesoridazina, clorprotixeno y tiotixeno.

Hipnóticos y sedantes representativos son pentobarbital sódico. fenobarbilal. secobarbilal, liopental, hipnóticos heleroclclicos, dioxopiperidinas, imidazopiridinas, tales como tartrato de zolpidem, glutarimidas, dietilisovaleramida, o-bromoisovalerilo urea, uretano, disulfanos.

Antihipertensivos representativos son nifedipina, verapamilo. dilliazem, felodipina, amlodipina, isradipina, nicardipina, niso!dipina, nimodipina, bepridil, enalapril, captopril, lisinopril, benazepril, enalaprilato, espirapril, fosinopril, moexipril, quinapril, ramipril, perindopril, tmndolapril, furosemida, bumetanida, ácido etacrinico, torsemida, muzolimida, azosemida, piretanida, tripamida, hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida, metozalona, ciclopentiazida, xipamida, mefrusida, dorzolamida, acetazolamida, metazolamida, etoxzolamida, cicloliazide, dopamida, diclorfenamida. hidroflumeliazida, tric!ormetiazida., poritiazida, benzotiazida. espironolactona, metildopa, hidralazina, clonidina, dorotiazida, deserpidina, timolol, propranolol, metoprolol, pindolol, acebutolol, clortlidrato de prazosina, metil dopa (l-f3-3,4-dihidroxilenilalanina), éster pivaloiloxietilico de clorhidrato dihidratado de a-metildopa, candesartán cilexetilo, mesilato de eprosartan, losartan potásico, olmersartan medoxomilo, telmisartan, valsartán y reserpina.

los agentes anliincontinencia representativos incluyen oxibutinina.

Tranquilizantes representativos son cloropromazina, promazina, flufenazina, reserpina, deserpidina, meprobamato y benezodiazepinas (ansioliticas, sedantes e hipnóticas) tales como alprazolam, clordiazep6xido, diazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam y triazolam

Antiespasmódicos y contrayentes musculares representativos son atropina, escopolamina, metscopolamina, oxifenonio, papaverina y prostaglandinas tales como PGEl, PGE2, PGF'a, PGF20 y PGA.

Anestésicos locales representativos son benzocaína, procaina, lidocaina, maepaina, piperocaina, tetracaina y dibucalna.

Relajantes musculares representativos son alcurooio, alosetrón, aminofilina. baclofeno, carisoprodol, clorfenesina, carbamato de c!orfenesina, c!orzoxazona, clormezanona, dantroleno, decametonio, difilina, eperisona, etaverina, trietyoduro de gala mina, hexafluorenio, metaxalona, yoduro de metocurina, orfenadrina, pancuronio, papaverina, pipecuronio, teofilina, tizanidina, tolperisona, tubocurarina, vecuronio, idrocilamida, ligustilida, cnidilida, senquiunotida, cloruro de succinilcolina, dantroleno, ciclobenzaprina, metocarbamol, diazepam, melenesina, metocarbamol, trihexifenidilo, pridinol (pridinolum) y biperideno.

Agenles antipárkinson representativos son carbidopa, levodopa, ropinirol, mesilato de pergolida, rasagilina, pramipexol, entacapona, benzacida, bromocriptína, selegítína, amantadina, trihexifenidiro, biperideno, mesilato de pridinol y tolcapona.

Agentes representativos antidemencia y de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer son memanlina, donepezilo, galanlamina, rivastigmina y lacrina.

Fármacos simpatomiméticos representativos son albuferol, epinefrina, anfetamina, efedrina y norepinefrina,

Fármacos cardiovasculares representativos son procainamida. clorhidrato de procainamida, nitrito de amilo, nitroglicerina, dipiredamoJ, nitrato sódico y nitrato de manito!.

Diuréticos representativos son cloroliazida, acelazolamida, metazolamida, triamtereno, furosemida, indapamida y f1umeliazida

8eta bloqueadores representalivos son caravedilol, pindolol, propranolol, practolol, metoprolol, esmolol, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol y acebutolol.

Inhibidores de la fosfodiesterasa representativos son clorhidrato de vardenafilo y citrato de sitdenafilo.

Agenles anlilipemiantes representativos son atorvastatina, cerivastatina, cloflbrato, fluvastatina, gemfibrozil, lovaslatina, ácido mevinolinico, n¡acina, pravastatina y simvastatina.

Fármacos antigota representativos son colchicina, alopurinoJ, probenecid, sulfinpirazona '1 benzbromadona

Agentes nutritivos representativos son ácido ascórbioo, niacina, nicotinamida, ácido fólico, colina, biotinél, ácido panloténico y vitamina 8 '2, aminoácidos esenciales: grasas esenciales.

Electrolitos representativos son gluconato de calcio, lactato de calcio, cloruro potásico, sulfato potasico, cloruro sódico, f1uoruro potasico, lactato ferroso. gluconato ferroso. sulfato ferroso, fumarato ferroso y lactato sódico.

Fármacos representativos que actúan sobre los receptores a-adrenérgicos son clorhidrato de clonidina, prazosina, tamsulosina, terazosina y doxazosina

Estimulantes suaves del SNC representativos son cafeina, modafinilo y clorhidrato de metilfenidato.

la formulaciÓn de la invención lambiE!n puede ser usada con agentes terapéutiCOS no clasificados, tales como clopidogrel, que está indicado para la reducción de eventos aleroscler6ticos (infar1o de miocardio, apoplejía y muerte vascular) en pacientes con aterosclerosis documentada por una apoplejía reciente, un infarto de miocardio reciente o una enfermedad ar1erial periférica arraigada.

No deberia considerarse que los agentes (fármacos) activos enumerados en la presente memoria sean exhaustivos, y son meramente ejemplares de las muchas realizaciones consideradas dentro del alcance de la invención. Pueden administrarse muchos otros agentes activos con la formulación de la presente invención. los fármacos adecuados son seleccionados de la lista de farmacos incluidos en la presente memoria, asi como otros fármacos aceptados por la Administración Estadounidense de Alimentos y Medicamentos (USFDA) o por otro organismo similarmente reconocido en Canada (Salud de Canada), México (Departamento de Salud de México) , Europa (Agencia Europea de Medicamentos (EMEA», Sudamérica (en particular en Argentina (Administraci6n Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Médica (ANMAn) y Brasil (Ministerio da Satlde», Australia (Departamento de Salud y del Envejecimiento), África (en particular en Sudafrica (Departamento of Salud) y Zimbabue (Ministerio de Salud y Bienestar Infantil)) o Asia (en particular Japón (Ministerio de Salud, Trabajo y Asistencia Social). Taiwan (Departamento de Salud del Vuan Ejecutivo), y China (Ministerio de Salud de la República Popular China» como adecuados para su administraci6n a seres humanos o animales_ Las realizaciones preferentes de la invención incluyen aquellas en las que la sustancia activa es farmacológica o biológicamente activa o en las que el entorno de uso es eltrado GI de un mamifero.

La cantidad de compuesto terapéutico incorporada en cada forma farmacéutica será al menos una o mas dosis unitarias y puede ser seleccionada según los principios de farmacia conocidos. Se contempla especifica mente una cantidad efectiva del compuesto terapéutico. Por la expresión "cantidad efectiva" se entiende que, con respecto, por ejemplo, a productos farmacéuticos, se contempla una cantidad farmacéuticamenle efectiva. Una cantidad farmacéuticamente efectiva es la cantidad de fármaco o de sustancia farmacéuticamente activa que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica requerida o deseada o, en otras palabras, la cantidad que es suficiente para provocar una respuesta biológicamente apreciable cuando es administrada a un paciente. La respuesta biológicamente apreciable puede producirse como resultado de la administración de una sola dosis unitaria o de múltiples dosis unitarias de una sustancia activa. Una forma farmacéulica según la invención que comprende dos o más agentes activos puede incluir cantidades sublerapéulicas de uno o mas de esos agentes adivos, de modo que la forma farmacéutica proporcione un beneficio dinico mejorado aditivo o sinérgico. Por "cantidad subterapéutica" se quiere decir una cantidad inferior a la normalmente reconocida como terapéutica por si sola en un sujeto al que se administra la forma farmacéutica. Por lo tanto, una forma farmacéutica puede comprender una cantidad subterapéutica de un primer fármaco y una cantidad terapéutica de un segundo farmaco _ Alternativamente, una forma farmacéutica puede comprender una cantidad subterapéulica de un primer fármaco y una cantidad subterapéutica de un segundo fármaco.

La expresión "dosis unitaria" es usada en la presente memoria con el significado de una forma farmacéutica que contiene una cantidad del compuesto terapéutico, dicha cantidad siendo tal que puedan proporcionarse una o más unidades predeterminadas como una sola administración terapéutica

El agente activo puede eslar presente en cualquier tamaño de particula adecuado para la extrusión en estado fundido en caliente. Pueden usa rse tama~os de particulas finas y tamaños de partículas mayores Puede ser añadido como un liquido, un sólido, una emulsión o en cualquier otra forma adecuada.

Hay varios procedimientos muy conocidos en la bibliografia farmacéutica para producir particulas finas de fármacos en el intervalo de tamaños micro o nanometricos. Eslos procedimientos pueden dividirse en tres categorías primarias: (1) micronizac;ión mecánica, (2) separación de fases basada en una disolución y (3) técnicas de liofilización rápida Las particulas de fármacos creadas según cualquiera de estas técnicas serán adecuadas para ser usadas en la presente composición farmacéutica.

Tales procedimientos incluyen una trituración mecanica por un molino de bolas, un molino de chorro u otro procedimiento de molienda similar; técnicas de separación de fases basadas en una disolución, tales como secado por pulverización, emulsiflcación/evaporación, emulsificadón/extracción por disolvente, coacervación compleja, precipitación de antidisolvente gaseoso (GAS), precipitación con un antidisolvente comprimido (peA), sistema de extracción por disolvente aerosol (ASES), precipitación evaporativa en una solución acuosa (EPAS) , antidisolvente supercritico (SAS), dispersión mejorada por disolución mediante fluidos supercrilicos (SEOS), expansión rápida de soluciones supercriticas a acuosas (RESAS), separación de fases inducida por la presión (PIPS); o técnicas de liofilización tales como congelación de pulverización en liquido (SFL) y congelación ultrarrapida (URF). En las referencias citadas en la presente memoria, la totalidad de cuyas divulgaciones son incorporadas a la presente memoria por referencia , se inCluyen descripciones detalladas de estos procedimientos

lo más frecuente es que la micronización mecánica se realice mediante técnicas de trituración que pueden producir particulas en el intervalo de 1 a 20 micrómetros. Los procedimientos más comunes ulilizados para este tipo de reducdón mecánica del tamaño de las particulas son la molienda por bolas y chorro.

Hay muchos procedimientos de separación de fases basada en una disolución documentados en la bibliografia farmacéutica para producir particulas de fármaco de tamaño micro o nanomélrico_ Algunos de los procedimientos más comúnmente conocidos son el secado por pulverización. la emulsiflcación/evaporación, la emulsificaciónlextracción por disolvente y la coacervación compleja. Algunos de los procedimientos menos conocidos, en aras de la brevedad, son enumerados a continuación junto con sus respectivas referencias ilustrativas: a) precipilación de antidisolvente gaseoso (GAS) -Y W09OO3782 EP0437451 EP0437451 OK59091 ; b) precipitación con un antidisolvente comprimido (PCA) -y US 5,874,029: c) sistema de extracción por disolvente aerosol (ASES); d) precipitación evaporativa en una solución acuosa (EPAS) -solicitud de patente esladounidense 20040067251: e) anlidisolvente supercrítico (SAS); f) dispersión mejorada por disolución mediante fluidos supercrilicos (SEOS); y g) expanSión rapida de soluciones supercriticas a acuosas (RESAS)

las técnicas de congelación para produór partiClllas de farmaco de tamafio micro o nanométrico son enumeradas a conlinuación junIo con sus respectivas referencias ilustrativas. a) congelación de pulverización en liquido (SFl) WOO2060411 Solicitudes USPTO nos 2003054042 'J 2003024424; Y b) congelaci6n ultrarrápida (URF).

las particulas que contienen el fármaco pueden o no experimentar una agregación o una aglomeraciÓn sustanciales durante la extrusi6n en estado fundido en calienle y/o se disgregarán formando esencialmente partiClllas primarias durante la extrusión en estado fundido en caliente debido a la mezda 'J la agitación intensas que ocurre durante el procedimiento. En algunos casos, el extrudido puede precisar ser procesado más de una vez a través del extrusor para proporcionar el grado deseado de disgregación. Segun se usa en la presente memoria, el término 'disgregar", usado en referencia a partiClllas que contienen fármaco, significa reducir un aglomerado poco cohesionado a esencialmente sus partlculas constiluyentes primarias. Segun se usa en la presente memoria, el término -aglomerar"

o "aglomeración·, usado en referencia a las particulas que contienen fármaco, significa que las partlculas individuales forman una partlcula mayor.

En vista de la anlerior descripción y de los ejemplos que siguen, una persona con un dominio normal de la técnica podrá poner en práctica la invención reivindicada sin experimentación indebida l o anterior se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos, que detallan ciertos procedimientos para la preparación de formulaciones segun la presente invención. Todas las referencias hechas a estos ejemplos son para fines ilustrativos. No se deberla considerar que los siguientes ejemplos sean exhaustivos, sino meramente ilustrativos de solo algunas de las muchas realizaciones contempladas por la presente invenci6n.

Ejemplo 1

Preparación de la mezcla de excipientes

Procedimiento A Granulación en mojado con agua

Un pollmero termoplástico alcalino bioadhesívo es granulado en mojadO con agua y un componente ácido con mucha dzaliadura hasla que los ingredientes se mezden uniformemente En la granulación hay incluidos opcionalmente uno o mas polímeros bioadhesivos adicionales. En la granulación hay induidos opcionalmente uno o más pollmeros termoplástieos adicionales. En la granulación hay incluidos opeionalmente uno o más polimeros alcalinos adicionales. En la granulación hay incluidos uno o más antioxidantes En la granulación hay induidos opcionalmente uno o más plastificantes. En la granulación hay incluidos opcionalmente uno o mas excipientes. Después de las granulaciones, el granulado es secado opcionalmente.

Procedimiento 8. Granulación en mojado con lampón

Se sigue el proceso del Procedimiento A, salvo que se usa un tampón en lugar de agua como medio liquido usado para la granulación.

Procedimiento e, Granulación en mojada con disolvente orgánico acuoso

Se 6igue el proceso del Procedimiento A o del Procedimiento e, salvo que se induye un disolventc orgilOico miscible con el agua en el medio liquido usado para la granulación El medio liquido puede comprender una porción principal de agua (o tampón) o de disolvente orgilOico. Generalmente, el medio liquido contiene at menos un 5% de agua (o lampón)

Procedimiento O. Granulación en mojado con una soluci6n acuosa de ácido mineral

Se sigue el proceso det Procedimiento A o del Procedimiento 8, salvo que se usa una soluci6n aCllosa que contiene ácido mineral como medio liquido de granulación.

Procedimiento E. Granulación hidroatoohólica en mOjado con un ácido mineral

Se sigue el proceso del Procedimiento A o del Procedimiento B, salvo que se induye un disolvente orgánico miscible con el agua en el med io liquido de ácido mineral para la granulación. El medio liquido puede comprender una porción principal de agua, ád do mineral o disolvente orgánico, Generalmente, el medio liquido de granulación contiene al menos un 5% de agua.

Procedimiento F. Granulación en mojado con un ácido mineral en presencia de un fármaco lábil alcalino

Se sigue el proceso del Procedimiento A o del Procedimiento 8, salvo que se usa un ácido mineral como medio líquido de granulación y el fármaco labil ácido está presente durante la etapa de granulación.

Procedimiento G. Granuladón hidroalcohólica en mojado con un ácido mineral en presencia de un f.Enmaco lábil alcalino

2'

Se sigue el proceso del Procedimiento A o del Procedimiento S, salvo que se incluye un disolvente orgánico miscible con el agua en el medio liquido de ácido mineral para la granulación y el fármaco lábil ácido está presente durante la etapa de granulación. El medio liquido puede comprender una porción principal de agua, ácido mineral o disolvente orgánico Generalmente, el medio liquido de granulación contiene al menos un 5% de agua.

5 ProcedimienlO H. Granulación en seco

Se granUlan en seco un polimero tennoplástico alcalino bioadhesivo y un componente ácido con mucha cizalladura hasta que los ingredientes se mezclen uniformemente. En la granulación hay incluidos opcionalmente uno o más polimeros bioadhesivos adicionales En la granulación hay incluidos opcionalmente uno o más polimeros termoplásticos adicionales. En la granulación hay incluidos opcionalmente uno o más pollmeros alcalinos

10 adicionales. En la granulación hay incluidos uno o más antioxidantes. En la granulación hay incluidos opcionalmenle uno o más plastificantes. En la granulación hay incluidos opcionalmente uno o más excipientes.

Ejemplo 2

Se usó el proceso siguiente para preparar una composición exlrudida en estado fundido en caliente segun la invención. En la preparación de composiciones extrudidas en estado fundido en caliente de control y muestra que 15 conlenian lestosterona (Ts) como agente activo se usaron los ingredientes siguientes en las cantidades indicadas.

Procedimiento A

Una mezcla de excipientes preparada segun el Ejemp lo 1 es mezclada con un Mrmaco lábil alcalino y combinada con mucha cizalladura para formar una mezda uniforme. la mezcla es eXlrudida en estado fundido en caliente usando un exlrusor equipado con una boquilla de pelicula (lámina).

20 Procedimiento S

Se sigue el Procedimiento A con las siguientes excepciones. Se hizo funcionar un extrusor Randcastle Taskmaster de estado fundido en calienle equipado con una boquilla plana de 15,24 cm a 60 -90 RPM, 6 -9 amperios de corriente con una temperatura de exlrusión de aproximadamente 65 -135"C para preparar la composición. Todos los polvos fueron mezdados en una mezcladora de carcasa en V antes de la extrusiÓn. las zonas de temperatura se 25 establecieron como sigue: zona l' 6S"C, zona 2: 120·C, zona 3: 12S"C, zona 4: 13S·C, temperatura de la boquilla: 135·C. la mezcla en polvo fue puesta en una tolva de alimentación que está situada al comienzo de un lornillo horizontal, de modo que el material sea suministrado de forma restringida por un controlador de flujo de masa regulado a 1,5 kglh. El tiempo de permanencia del material en el exlrusor fue de aproximadamente tres a cinco minutos. El extrudido lue conado en secciones de aproximadamente 30,S cm tras salir de la boquilla y puesto sobre

30 una plancha de aluminio y dejado enfriar a condiciones ambientales. En una realización, la masa granulada mojada fue puesta en la tolva de alimentadÓn.

Ejemplo 3

Procedimiento A

Se usan los procesos combinados de los Ejemplos 1 y 2 para preparar una composición exlrudida en estado fundido

35 en caliente segun la invención Se usaron los siguientes Ingredientes en las cantidades indicadas en la preparación de composiciones extrudidas en estado fundido en caliente de control y muestra que contenlan testosterona (Ts) como agente adivo.

Materia prima % P'p Tesloslerona, USP 15,00 Oxido de polietileno (PolyOx WSR Neo, WSR N12K, WSR 301) 64,00 Carbopol974P 10,00 Sucdnato de vitamina E 5,00 Dióxido de titanio 1,00 Poloxamero 407 5,00

La testosterona y cualesquiera otros ingredientes fueron añadidos a la mezcla de excipientes granulada en mojado preparada segun el Ejemplo 1. La mezda fue exlrudida como una pelicula monocapa usando un barril que tenia una

40 temperatura de 13S"C. El contenido en humedad de la mezcla antes de la exlruslón fue del 3,1%. la composición HME fue analizada entonces mediante HPlC segun el Ejemplo 4 pa ra determinar la cantidad de degradadores presente.

El PEO puede tener una sola calidad de PEO o puede comprender dos, tres o más calidades diferentes de PEO: por ejemplo, PEO de calidad 1, PEO de calidad 2, PEO de calidad 3. La cantidad de cada calidad individual puede ser

45 seleccionada a partir de las calidades divulgadas en la presente memoria.

Procedimiento S. Uso de dos componentes ácidos (ácido orgánico ácido, polimero ácido) y un antioxidante

Materia pnma % p/p

Testosterona, USP 15,00 Okido de polietileno (PolyOk WSR NaO, WSR N12K, WSR 301) 64,00 Carbopol974P 10,00 Ácido cítrico monohidratado 1,00 Hidrokilolueno butilado 4,00 Dióxido de titanio 1,00 Poloxamero 407 5,00

Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, ekceplo que se al'iadi6 ácido cl1rico como acidificante secundario y se al'iadi6 hidrokilolueno butilado como anliokidante en lugar del succinato de vitamina E, Como anteriormente, la mezcla de excipientes fue preparada granulando en mojado el POlyOx y el poloxámero con un 5% de agua con mucha cizalladura, Se al'iadió carbopol '1 se mezclól1asta obtener una mezcla uniforme.

5 La cantidad de cada calidad individual de PEO puede ser seleccionada de las cantidades divulgadas en la presente memoria.

Procedimiento C. Uso de dos componentes ácidos (ácido orgánico no pOlimérico, polimero ácido) sin un antioxidante

Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, exceplo Que se al'iadió ácido cítrico como acidificante secundario. Como antes el lote se preparó granulando en mojado el PolyOk y el poloxámero con un 5% de agua con mucha

10 cizalladura Se al'iadió carbopol y se mezcló hasta obtener una mezcla uniforme. La cantidad total de PEO presente en la capa reservorio es el 64% en peso de la capa

Materia prima %pIp Testosterona, USP 15,00 PEO (PolyOx WSR N80) 26,85 PEO (PolyOx WSR 301) 16,79 Carbopol 974P 10,00 Acido citrico monohidratado 5,00 Dióxido de titanio 1,00 Polodmero 407 ~,OO

Procedimiento O

Este procedimiento es similar al de los Ejemplos 1 y 2 '1 al Procedimiento C de este ejemplo, con las siguientes excepciones.

Materia prima % p/p Testosterona, USP 15,00 Oxido de polietileno (PolyOx WSR) 64,00 Carbopol974P 10,00 Hidroxitolueno bulilado 4,00 Diókido de titanio 1,00 Polodmero 407 6,00

15 Procedimiento E

Este procedimiento es similar al de los Ejemplos 1 y 2, con las siguientes ekcepciones

Materia rima %1

Testoslerona, USP 15,00 PEO (PolyOx WSR Nao) 26,85 PEO (PolyOx WSR N12K) 18,86 PEO (PolyOx WSR 301) 16,79 Carbopol974P 10,00 Hidroxitolueno butilado 4,00 Oi6xido de titanio 1,00 Poloxámero 407 7,50

La cantidad tolal de PEO presente en la capa reservorio es el 62,5% en peso de la capa.

Procedimiento F

Este procedimiento es similar al de tos Ejemplos 1 y 2, con las siguientes excepciones.

Maleria prima %pIp

Materia prima: %pIp

Teslosterona, USP: 15,00

PolyOx WSR N80: 26,85

PoIyOxWSR N12K: 19,36

PolyOx WSR 301: 16,79

Carbopol974P: 10,00

Hidroxitolueno butilado: 2,00

Dióxido de tilanio: 1,00

Poloxámero 407: 9,00

la cantidad tolal de PEO presente en la capa reservorio es el 63% en peso de la capa.

Procedimiento G

Este procedimiento es similar al de los Ejemplos 1 y 2 Y al Procedimiento F de este ejemplo, con las siguientes

excepciones. En este ejemplo, el medio líquido fue añadido como un bolo o en porciones secuenciales a los

ingredientes de granulación.

Procedimiento H

Materia prima: % P'P

Testosterona, USP: 15,00

Oxido de poliellleno (PotyOx WSR): 63,00

Carbopol974P: 10,00

Vitamina E: 2,00

Dióxido de titanio: 1,00

Poloxamero 407: 9.00

Se siguió el mismo proceso del Procedimiento G, salvo en que se usaron agua y alcohol (etanol) (50:50) como medio liquido para la granulación

Ejemplo 4

10 Determinación de la estabilidad del fármaco

Fueron sometidas a muestreo veinte dosis de una composición HME al comienzo, a la mitad y al final de la landa de exlrusión de una formulación. En cada punto temporal, se analizaron por duplicado mediante HPlC volúmenes compuestos de 10 dosis en busca de impurezas. Se determinó el porcentaje en pesa de cada degradador. l os degradadores especificas analizados incluyen: 6B-hidroxitestosterona, 4-androsten-16-alfa-ol-3,17-diona, epi

15 testosterona y degradadores no identificados. El procedimiento de HPl C empleado variara según el farmaco incluido en ta composición HME. Tales procedimientos se encuentran en HPlC en Pharmaceulical Induslry (editado por Godwin W Fong, Stanley K. Lam, Nueva York: M. Dekker, 1991) o HPLC Melhods for Pharmaceulical Analysis (de George lunn y Norman R. Schmuff. Nueva York: John Wiley & Sons, 1997), cuyas divulgaciones se incorporan a la presente memoria por referencia .

20 Determinación de la liberación del fármaco

Muestras del comienzo, la milad y el final de un lole de laminado extrudido (capa reservaría que contenta lestoslerona y capa de soporte sin fármaco) fueron sometidas a muestreo y se realizaron estudios de disolución en

1.000 mL de nuido salivar simulado (sulfato lautilico de sodio al 0,1% con un pH de 6,75) a 100 rpm usando las

palas. Se retiraron muestras a las 1, 2, 4, 6, 8, 12 Y 24 horas y sometidas a ensayo para encontrar el contenido de 25 testosterona mediante HPlC.

Ejemplo 5

Preparación de una película de sopor1e

Procedimiento A

Se prepar6 una pelicula ejemplar de soporte por extrusión en estado fundido en caliente de una oomposición 30 hidrófoba que conlenia los siguientes ingredientes en las cantidades especifICadas.

Materia prima % p/p PolyOx WSR NaO 10,00 POlyOx WSR 205 7,50 PolyOx WSR 301 36,50 Eud ragit RS PO 35.00 Elil Celulosa Estandar 100 6,25 Materia prima % DID Rojo 40 Lago FD&C 0,15 Dióxido de titanio 0,60 Ácido cítrico monohidralado 1,00 Sebecalo dibulilico 3,00

la cantidad lotal de PEa presente en la capa de soporte es el 62,5% en peso de la capa.

la formulación de la capa de soporte fue modificada para minimizar la degradación del fármaco lábil alcalino, por ejemplo. lestosterona, en la superficie de contado entre la capa de soporte y la capa reservaría. l a fonnulación de la capa de soporte incluía ácido cítrico y la mezcla fue granulada en mojado con agua para acidificar los pollmeros.

5 Estas mezclas fueron exlrudidas como una pelicula bicapa con una proporción 3:1 entre la capa del fármaco y la capa de soporte y un grosor diana tolal de 1,20 mm usando la línea de coextrusión del aparato Randcastle a una temperatura máxima de procesamiento de 135· C. El extrusor estaba equipado con una boquilla de extrusión plana (de tipo lámina) de doble colector. El contenido de humedad de la mezcla antes de la extrusión fue del 2,4%.

Ejemplo 6

10 Preparación de un laminado bicepa

Se preparó un laminado bicapa ejemplar que comprendía una capa de soporte y una capa reservorio por coexlrusión en estado fundido en caliente de una composición hidrófoba (segun se ha descrito en el Ejemplo 5) y una composición hidrófila, respectivamente, que contenia los ingredientes siguientes en las cantidades especificadas.

Capa reservario (composición hidrófila)

% plp

Compuesto lote 1 lote 2

Teslosterona, USP 15,00 15,00 PolyOx WSR N80 26,85 26.85 PolyOx WSR N 12K 18,36 18,36

Po!yOx WSR 301 16,29 13,79 Carbopol974P 12,50 15,00 Succinalo de vitamina E 3,00 3,00 Vitamina E 2,00 2,00 Dióxido de titanio 1,00 1,00 Poloxámero F 127 5,00 5,00 Tolal 100,00 100,00

15 las peliculas fueron extrudidas con la formulación acidificada de la pelicula de soporte descrita anteriormente. El grosor de la capa del fármaco era 1,10 mm y el grosor de la pellcula de soporte era 0.40 mm. Se cortaron dosis para proporcionar dosis de lestosterona de 5,0, 7,5, 10,0, 12,5 Y 15 mg. La cantidad tolal de PEO presente en la capa reservaría del lote 1 era el 61 .5% en peso de la capa. y la cantidad total de PEa presente en la capa reservorio del Lote 2 era el 59% en peso de la capa.

20 Ejemplo 7

Preparación de un laminado bicapa

Se modificó una formulación dlnica para lograr un perfil de disolución más lenta. Se disminuyó la concentración de

teslosterona del 15% al 8,18% y se aumentó la concentración de carbopol del 10% al 15%. La tanda fue preparada

usando testosterona, adquirida en Diosynlh, mediante granulación en mojado y acidificación con 50 mM de ácido

25 clorhídrico al 5%, y etanol al 5%. La granulación fue coextrudida con la película acidificada de soporte. Estas mezclas fueron coextrudidas como un laminado bicepa con una proporción 2,75:1 entre la capa del fármaco y la capa de soporte y un grosor diana total de 1,50 mm usando la linea de coextrusión del aparato Randcast1e a una temperatura máxima de procesamiento de 135-C. El contenido de humedad de la mezcla anles de la extrusión fue del 2,0%.

30 Ejemplo 8

PreparaCión de un laminado bicapa

Se siguieron los procedimientos de los Ejemplos 5 y 6 para preparar un laminado bicapa que comprendia Jos siguientes ingredientes en las cantidades especificadas. la cantidad total de PEa presente en la capa reservorio fue el 65,82% en peso de la capa, y la cantidad lotal de PEQ presente en la capa de soporte fue el 54% en peso de fa

35 capa.

Capa reservorto

Materia prima %P/P Testoslerona, USP 8,18 Óxido de polietileno (PolyOx WSR) 65,82 Carbopol974P 15,00 Succinato de vitamina E 5,00 Dióxido de titanio 1,00 PoIoxamero 407 5,00

Capa de soporte Materia prima % D/p

PolyOx WSR N80 PolyOx WSR 205 PolyOx WSR 301 Eudragit RS PO Elil Celulosa Estándar 100 Rojo 40 lago FD&C Dióxido de titanio Ácido citrico monohidratado Sebecato dibutilico 10,00 7,50 36,50 35,00 6 ,25 0 ,15 0 ,60 1,00 3,00

Ejemplo 9 Preparación de un lam inado bicapa

Se siguieron los proced imientos de los Ejemplos 5 y 6 para preparar un laminado bicapa que comprendia los siguientes ingredientes en las cantidades especificadas.

Capa reservorio

Materia prima

Teslosterona, USP PolyOx WSR N80 PolyOx WSR N12K

PolyOx WSR 301 Carbopol974P Monooleato de glicerilo Succinalo de lJitamina E Dióxido de titanio PoJoxamero 407 % p/p 8,18 23,67 20,36 16,79 15,00 5,00 5,00 1,00 5,00

la vis<:osidad de la masa fundida de la formulación aumentó significativamente en comparación con aIra formulacion

que conlenla menos carbopol. las condiciones de procesamiento fueron modificadas para evitar presurizar el

extrusor en exceso. La lJelocidad del tornillo fue aumentada un 22% y la velocidad de avance fue disminuida un 46%

10 para lograr una presión aceptable en el adaptador. La cantidad total de PEO presente en la capa reservorío fue el 60,82% en peso de la capa.

Ejemplo 10

Procedimiento ejemplar para ta extrusión en estado fundido en caliente de una capa reservorio

Se hizo funcionar un extrusor Randcaslle Taskmaster de estado fundido en caliente equipado con una boquilla plana

15 de 15,24 cm a 60 · 90 RPM. 6 · 9 amperios de corriente con una temperatura de exlrusión de aproximadamente 65135"C para preparar la composición. Todos los polvos fueron mezclados en una mezcladora de carcasa en V antes de la extrusión. las zonas de temperatura se estable cieron como sigue: zona 1: 65"C. zona 2' 120·C, zona 3: 125"C, zona 4: 135"C, temperatura de la boquilla: 135·C. la mezcla en pOlvo fue puesta en una tolva que está situada al comienzo de un tomillo horizontal, de modo que el material sea suministrado de forma restringida por un

20 controlador de flujo de masa regutado a 1,5 kg/h, El tiempo de permanencia del malerial en el extrusor fue de aproximadamente Ires a cinco minutos. El exlrudido fue cortado en secciones de aproximadamente 30,5 cm Iras salir de la boquilla y puesto sobre una plancha de alum¡nio y dejado enfriar a condiciones ambientales.

Ejemplo 11

Procedimiento ejemplar para la extrusión en estado fundido en caliente de una capa de soporte,

25 Se hizo funcionar un extrusor Randcastle Taskmasler de estado fundido en caliente equipado con una boquilla plana de 15,24 cm a 60 -90 RPM , 6 -9 amperios de corriente con una temperatura de extrusión de aproximadamente 65· 135· C para preparar la composición. Todos tos pOlvos fueron mezclados en una mezcladora de carcasa en V antes de la extrusión. las zonas de temperatura se establecieron como sigue: zona 1: 65·C, zona 2: 120'C, zona 3: 125"C, zona 4: 130"C, adaptador. 13S"C, tubo de transferencia' 13S·C, temperatura de la bOQUilla: 140·C, la mezda en polvo fue puesta en una lolva que esta siluada al comienzo de un lornillo horizontal, de modo que el material sea suministrado de forma restringida por un controlador de nujo de masa regulado a O,S kglh El tiempo de permanencia del material en el extrusor fue de aproximadamente cinco minutos. El extrudido fue cortado en

S secciones de aprOllimadamente 30,S cm tras salir de la bOQuilla y puesto sobre una plancha de aluminio y dejado enfriar a condiciones ambientales.

Ejemplo 12

Formulaciones ejemplares para una composiciOn estabilizada de la invenciOn

Procedimiento A.

Materia prima % plp Fármaco lábil alcalino 0,001 -SO Polimero bioadhesivo termoplástico alcalino 10 -99,9 Componente ácido 0,001 -lO Polimero hidrófilo opcional O-7S Polimero hidrOfobo opcional O-7S Polimero bioadhesivo opcional O-50 Polimero (o material formador de matrices) termoplástico opcional 0 -60 Plastificante opcional 0·2S Antioxidante opcional O-10 lubricante térmico opcional 0-20 Opacante opcional 0-5

Procedimiento B

Maleria prima

Fármaco lábil alcalino PEO Pollmero hidrófilo opcional Polímero hidrOfobo opcional Poli mero bioadhesivo opcional Polimero (o material formador de matrices) termoplástico opcional Componente ácido Plastificanle opcional Antioxidanle opcional lubricante térm ico opcional Opacante opcional

Procedimiento C,

Maleria prima

Férmaco labil alcalino PEO Polimero hidrOfilo opcional Polímero hidrófobo opcional Componente ácido polimérico Componente ácido no polimérico Polímero bioadhesivo opcional Polímero (o material formador de matrices) termoplastico Opcional l ubricante térmico opcional Antioxidante opcional Plaslificanle opcional Opacante opcional % Dio 0,001 -50 10 -99 0-75 0-75 O-50 0 -60

0,001 -10 0-25 0· 10 0·20

0-5

% plp 0,001 -50 10 -99,9 0-75

0 -75

0 ,25 -35

0,001 -10

O-50

0-60 0-20 0 -10 O· 20 0-5

Uno o ambos componentes ácidos están presentes en la formulaciOn anterior

Procedimiento D.

Maleria prima: % plp

Fármaco lábil alcalino: 0,001 -50

PEO de calidad 1: 5 -50

PEO de calidad 2: 5 -50

PEO de calidad 3: 5 -50

Componente ácido polimerico: 0,25 -35

Componente ácido no polimérico: 0,001·10

Polimero hidrOfilo opcional: 0-75

PoUmero hidrOfobo opcional: 0-75

31

Materia prima %pIp Poli mero bioadhesivo opcional O-50 Polimero (o material fonnador de matrices) tennoplástico opcional 0·60 Lubricante térmico opcional 0·20 Plastiflcante opcional 0·20 Antioxidante opcional 0-10 Opacante opcional 0-5

En la anterior formulaci6n hay presentes tres calidades diferentes de PEO. Uno o ambos componentes ácidos están presentes en la formulación anterior.

procedimiento E. Materia prima % p/p Fármaco lábil alcalino 0.001 · 50 PEO de calidad 1 5-50 PEO de calidad 2 5 -50 PEO de calidad 3 5-50 CAR80POL 0,25 -35 Componente ácido no polimérico 0,001-10 POLoxAMERD 0,25 -20 Polimero hidrófobo opcional 0 -75 Polimero bioadhesivo opcional O-50 Malerial termoplástico opcional fonnador de matrices 0-60 Lubricante térmico opcional 0-20 Plastificante opcional 0-20 Antioxidante opcional 0-10 Dpacante opcional 0-5

La fOnTIulación comprende tres calidades diferentes de PED. un componente ácido polimérico. un aodo organico no

polimérico, un polímero hidrófilo, un fármaco lábil alcalino y, opcionalmente, uno O más de los demás componentes

enumerados en la tabla anterior.

Ejemplo 13

Formulaciones ejemplares para una capa de soporte de la invención

Procedimiento A.

Materia prima % plp Polimero termoplástico 10 -99,9 Polimero hidrófobo 0.1-99,9 Polimero hidrófilo opcional O-50 Polimero termopláslico opcional 0-75 Componente ácido opcional 0-10 Plastificanle opcional 0-20 Antioxidante opcional 0-10 Lubricante lérmico opcional 0-20 Opacante opcional 0-5

Procedimiento 8.

Materia prima %~p Oxido de polielileno 5 -99,9 Poli mero hidrófobo 0.1-99,9 Polímero hidrófilo opcional O-50 Polimero termoplastico opcional 0 -75 Componente ácido opcional 0 -10 Plastificanle opcional 0 -20 Antioxidante opcional 0-10 lubricante térmico opcional 0-20 Dpacante o~ional 0-5

Procedimiento C.

Maleria prima % p/p PED de calidad 1 5 -50 PEO de calidad 2 5 -50 PEO de calidad 3 5 -50 Polímero hidrófobo 0.1 -99,9 Materia prima % plp Poli mero hidrófilo opcional O-50 Poi ¡mero termoplastico opcional 0 -75 Componente ácido opcional 0-10 Plastificante opcional 0 -20 Antioxidante opcional 0-10 lubricante térmico opcional 0-20 Opacanle opcional 0-5

Hay presentes tres calidades diferentes de PEO y también está presente el polimero hidrófobo_

Procedimiento D.

Maleria prima PEO de calidad 1 PEO de calidad 2 PEO de calidad 3 Polímero de poriacrilato Etil celulosa Polimero termoplástico opcional Componente ácido opcional Plastificante opcional Antioxidante opcional lubricante térmico opcional Opacante opcional

% p/p

5 -50 5 -50 5-SO 10 -85 1 -85 0-75 0 -10 0-20 0-10 0 -20 0-5

Hay presentes Ires calidades diferentes de PEO

lo anterior es una descripción detallada de realizaciones par1iculares de la invención. En consecuencia, la invendón no esta limitada, salvo por las reivindicaciones adjuntas. Todas las realizaciones dadas a conocer y reivindicadas en la presente memoria pueden realizarse y ejecutarse sin experimentación indebida teniendo en cuenta la presente divulgación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de preparación de una composición bioadhesiva estabilizada extrudida en estado fundido en caliente que comprende un fármaco lábil alcalino, un polímero alcalino formador de matrices '1 un componente ácido, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

al granular en mojado o en seco al menos un polímero termoplástico alcalino hinchable con el agua o hidrosoluble; un antioxidante; al menos un polimero bioadhesivo; al menos un componente ácido; '1, opcionalmente, uno o más polimeros hidrófobos. uno o más polimeros hidrófilos. uno o más excipientes adicionales o una combinación de los mismos para formar una mezcla de excipientes que tiene un pH de solución de 7 o menos;

bl mezclar la mezcla de excipientes con un fármaco lábil alcalino para formar una composición hidrófila termoplástica bioadhesiva; '1

cl exlrudir en estado fundido en caliente la composición hidrófila para formar la composición bioadhesiva extrudida en eslado fundido en caliente.
2. El procedimiento segun la reivindicación 1 en el que la etapa de extrusión en estado fundido en caliente comprende coextrudir la composición bioadhesiva extrudida en estado fundido en caliente y una segunda compOSición hidrófoba termo plástica para formar un laminado bicapa bioadhesivo coextrudido en estado fundido en caliente que comprende una capa reservorio hidrófila bioadhesiva '1 una capa hidrófoba de soporte de baja permeabilidad, respectivamente.

en el que la segunda composición hidrófoba termopláslica comprende al menos un polimero hidrófobo, un plastificante. opcionalmente uno O más polimeros hidrófilos. y opcionalmente al menos un componente ácido.
3. El procedimiento segun la reivindicación 1 que. además. comprende las etapas de:

extrudir en estado fundido en caliente una segunda composición; y

laminar conjuntamente la composición bioadhesiva extrudida en estado fundido en catiente '1 la segunda composición para formar un laminado bicapa bioadhesivo coex1rudido en estado fundido en caliente que comprende una capa reservorlo hidrófila bioadhesiva '1 una capa hidróloba de soporte de baja permeabilidad. respedivamente,

en el que la segunda composición termopláslica comprende al menos un polímero tlidrófobo, un plastificanfe, opcionalmente uno o más polímeros hidrófilos, y. opcionalmente, al menos un componente ácido. en el que la segunda compOSición ellclu'le un fármaco
4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la etapa de granulación es una granulación en mojado '1 la granulación en mojado se realiza con agua. tampón o un disolvente orgánico acuoso.