BRPI0709201A2 - amidas heterocìclicas para uso como agentes farmacêuticos - Google Patents

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BRPI0709201A2
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aryl
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Luca Arista
Klemens Hoegenauer
Niko Schmiedeberg
Gudrun Werner
Herbert Jaksche
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Novartis Ag
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Abstract

AMIDAS HETEROCìCLICAS PARA USO COMO AGENTES FARMACêUTICOS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) em que R~ 1~ é arila, cicloexila ou heterociclila, ou (C~ 1-4~)alquiIa substituida por arila, cicloexila ou heterociclila, R~ 2~ é definido heterociclila, R~ 3~ é alquila, arila, cicloexila ou heterociclila, ou (C~ 1-4~)alquila substituida por arila, cicloexila ou heterociclila, R~ 4~ é H ou alquila, ou R~ 3~ e R~ 4~ junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são cicloalquila fundida com arila, e seu uso como agentes farmacêuticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para 11AMIDASHETEROCÍCLICAS PARA USO COMO AGENTES FARMACÊUTICOS".
A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, por e-xemplo, compostos que fazem a mediação da atividade de um receptor aco-plado à proteína G específico.
O receptor acoplado à proteína G GPBAR1, por exemplo, reve-lado no W003051923 (seqüência de nucleotídeo SEQ ID NO:1, seqüênciade proteína SEQ ID NO:2), é um membro da família de receptor acoplado àproteína G de polipeptídeos. As propriedades biológicas de tais polipeptídiosimunomoduladores incluem migração/ativação de monócito/macrófago, regu-Iagem de diferenciação de célula dendrítica, regulagem de ativação de linfó-cito, regulagem de proliferação e diferenciação de inflamação, regulagem deprodução e/ou liberação de citocina, regulagem de produção e/ou liberaçãode mediador pró-inflamatório, regulagem de reação imune, secreção de GLP(peptídeo tipo glucagon)-1, secreção de insulina, apetite, regeneração pan-creática, diferenciação de célula β pancreática, crescimento de célula β pan-creática, resistência à insulina, gasto de energia.
Então, GPBAR1 é indicado ser de interesse em relação a mé-todos de tratamento de distúrbios, onde tais propriedades biológicas desem-penham um papel causai ou de contribuição. Tais distúrbios incluem, masnão estão limitados a, doenças inflamatórias (crônicas), doenças auto-imunes, doenças ou síndromes onde um componente patológico significanteé supressão imune, incluindo doenças virais, crises de rejeição de transplan-te e outras doenças seguindo transplante, câncer; distúrbios neurológicos,tal como distúrbios do SNC neurológicos, distúrbios cardiovasculares, diabe-tes (tipo 2), obesidade.
São aqui providos compostos que surpreendentemente exer-cem atividade agonística sobre GPBAR1, por exemplo, então ativando afunção de GPBAR1.
Em um aspecto a presente invenção provê um composto defórmula<formula>formula see original document page 3</formula>
onde
R1 é arila, cicloexila ou heterociclila ou (C1-4)alquila substituídapor arila, cicloexila ou heterociclila,
de preferência R1 é arila, aril(C1-4)alquila ou heterociclila,onde arila é (C6-18)arila, tal como (C6-12)arila, por exemplo, feni-la, naftalenila, e onde arila pode ser fundida com heterociclila alifática ou a -romática compreendendo 3 a 12 membros no anel, por exemplo, 6, e 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, S
onde heterociclila inclui heterociclila alifática ou aromática, depreferência heterociclila aromática, compreendendo 3 a 12 membros no a-nel, tal como 5 ou 6, e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S; e ondeheterociclila pode ser fundida com arila, tal como fenila ou naftalenila ou po-de ser fundida com outra heterociclila compreendendo 3 a 12 membros noanel, tal como 5 ou 6, e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S eonde cicloalquila inclui (C3-12)cicloalquila,
R2 é heterociclila selecionada do grupo consistindo em piridin-4-ila, opcionalmente na forma de um N-óxido, por exemplo, de fórmula
piridin-4-ila opcionalmente na forma de um N-óxido, substituída uma ou maisvezes por (C1-4)alquila, por exemplo, metila, halo(C1-4)alquila, halogênio, porexemplo, incluindo flúor, cloro, bromo, tal como flúor, cloro, ciano ou di(Ci-4)alquilamino, tal como substituída uma ou mais vezes por (C1-4)alquila, porexemplo, metila, halogênio, ciano ou di(C1-4)alquilamino, por exemplo, umgrupo de fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>
quinolinila, oxazolila, isoxazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imidazolila, pirazolilae benzoimidazolila,
onde quinolinila, oxazolila, isoxazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila,imidazolila, pirazolila ou benzoimidazolila está opcionalmente na forma deum N-óxido e é não-substituída ou substituída, por exemplo, não-substituídaou substituída uma ou mais vezes por (C1-4)alquila, por exemplo, metila, ha-lo(C1-4)alquila, halogênio, ciano ou di(C1-4)alquilamino, tal como substituídapor (Ci-4)alquila, por exemplo, metila, tal como um grupo de fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
opcionalmente na forma de um N-óxido,
R3 é alquila, arila, cicloalquila ou heterociclila ou (C1-4)alquilasubstituída por arila, cicloalquila ou heterociclila, de preferência alquila, arila,cicloexila, heterociclila ou (C1-4)alquila substituída por arila,
onde alquila inclui (C1-12)alquila, por exemplo, incluindo (C3-12)alquila de cadeia reta ou ramificada,
onde arila inclui (C6-18)arila, tal como (C6-12)arila, por exemplo,fenila, naftalenila, bifenilila,
e onde arila opcionalmente é fundida com heterociclila alifáticaou aromática compreendendo 3 a 12 membros no anel, por exemplo, 5 ou 6,e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, por exemplo, N, O,
onde heterociclila inclui heterociclila alifática ou aromática com-preendendo 3 a 12 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados deN, O e S e onde heterociclila é opcionalmente fundida com outro anel (sis-tema), por exemplo, com arila, tal como fenila ou naftalenila, ou é fundidacom outra hetérociclila, e onde cicloalquila inclui (C3-i2)cicloalquila, por e-xemplo, (C3-6)cicloalquila, e
R4 é H ou (Ci-4)alquila; ou
R3 e R4 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão Iiga-dos são cicloalquila, cicloalquila que é fundida com fenila, tal como (C4.8)cicloalquila fundida com fenila;
onde arila, cicloexila ou heterociclila no significado de Ri e R3 énão-substituída ou substituída uma ou mais vezes, por exemplo, não-substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo, uma ou duas, al-quila, por exemplo (C1-6)alquila, alquenila, por exemplo, (C2-6)alquenila,
haloalquila, por exemplo, halo(C1-4)alquila, tal como CF3,oxo, hidróxi, alcóxi, por exemplo, incluindo alcoxialcóxi, tal como(C1-4)alcóxi, (C1-4)alcoxi(C1-4)alcóxi, haloalcóxi, por exemplo, halo(C1-4)alcóxi,tal como -OCF3,
alquilcarbonilóxi, tal como (C1-4)alquilcarbonilóxi, aminocarbonila,
arila, por exemplo, (C6-12)ariIa, tal como fenila,arilóxi, por exemplo, (C6-12)arilóxi, tal como fenóxi,
heterociclila incluindo heterociclila alifática e aromática tendo 5a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, e on-de heterociclila é opcionalmente fundida com outro anel (sistema), por e-xemplo, com arila, tal como fenila, ou é fundida com outra heterociclila,
ciano, nitro, amido, por exemplo, amino não-substituído ousubstituído, tal como di(C1-4)alquilamino, ou halogênio,contanto que
- compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde Rarti é selecionado de feniletila, 4-metoxifenila, 4-metilfenila, isobutila ou (furan-2-il)-metila,
- o composto N-benzil-N-(2-naftenil)-isonicotinamida,- compostos de fórmula<formula>formula see original document page 6</formula>
onde Rart2 é iodo ou benzila, e
- composto de fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde Riart3 é alquila inferior, R2art3 é H, halogênio, metila ounitro, R3art3 é H ou halogênio e R4ART3 é H1 halogênio, benzoíla ou 3-tienoíla,tal como o-tolila, m-tolila, p-tolila, etilfenila, por exemplo, 2-etilfenila, propilfe-nila, por exemplo, n-propilfenila, tal como 2-n-propilfenila, butilfenila, por e-xemplo, terc-butilfenila, tal como 4-terc-butilfenila,
di(C1-4)alquilfenila, tal como dimetilfenila, por exemplo, 2,3-dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila,
(Ci-4)alcoxifenila, por exemplo, metoxifenila, por exemplo, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, fenoxifenila, por exemplo, 4-fenoxifenila,
halo(Ci-4)alquil-fenila, tal como halometilfenila, por exemplo,trifluormetilfenila, tal como 2-trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenila, 4-trifluormetilfenila,
bis-halo(Ci.4)alquil-fenila, por exemplo, bis-trifluormetilfenila, talcomo 3,5-bis-trifluormetilfenila,
(halo)((Ci.4)alquil)-fenila, por exemplo, (halo)(métil)-fenila, talcomo 2-metil-4-fluorfenila, 3-metil-4-fluorfenila,
sejam excluídos.
De preferência é um composto de fórmula I
R1 é
(C6-i2)arila(Ci.4)alquila, tal como feniletila,
(C6-i2)arila, tal como fenila, naftalenila, por exemplo, naftalen-1-ila, naftalen-2-ila,
(C6-i2)arila substituída por(C6-i2)arila, por exemplo, bifenilila,(Ci-8)alquilfenila, tal como (Ci-4)alquilfenila, por exemplo, tolila,(halo)(halo(C1-4)alquil)fenila, tal como (halo)(trifluormetil)-fenila,por exemplo, 3-triflúormetil-4-cloro-fenila, 3-trifIúormetil-4-flúor-feηila, 2-triflúormetil-4-flúor-fenila,
halo(C1-4)alcoxifenila, tal como halometoxifenila, por exemplo,trifluormetoxifenila, por exemplo, 2-trifluormetoxifenila,
(halo)(ciano)fenila, por exemplo, 2-ciano-4-flúor-fenila, 3-ciano-- 4-flúor-fenila,
halofenila, por exemplo, fluorfenila, tal como 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 4-fluorfenila, clorofenila, tal como 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, dialofenila, tal como diclorofenila, por exemplo, 2,4-diclorofenila,- 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, (cloro)(fluor)fenila, por exemplo, 2-cloro-4-flúor-fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, dibromofenila, por exemplo, 2,4-dibromo-fenila, cianofenila, tal como 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila,
nitrofenila, por exemplo, 2-nitrofenila, 3-nitrofenila, 4-nitrofenila,aminocarbonilfenila, por exemplo, 2-aminocarbonilfenila,
heterociclila de 5 ou 6 membros, por exemplo, de 5 ou 6 mem-bros, alifática ou aromática, por exemplo, compreendendo 1 a 4 heteroáto-mos, por exemplo, um ou dois, selecionados de N1O1S, por exemplo, N, talcomo pirazolila, por exemplo, 1 H-pirazol-3-il , tal como 1-metil-1H-pirazol-3-ila, piridinila, por exemplo, piridin-3-ila, por exemplo, incluindo cianopiridinila,tal como 4-ciano-piridinil-3-ila, aminocarbonilpiridinila, tal como 4-aminocar-bonil-piridinil-3-ila,
heterociclila de 5 ou 6 membros, aromática ou alifática, por e-xemplo, aromática, compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N,O, S, tal como heterociclila aromática de 6 membros compreendendo 1 ou 2heteroátomos selecionados de N, O, S, por exemplo, N, heterociclila que éfundida com outro sistema de anel, por exemplo, fundida com fenila, tal co-mo isoquinolinila, por exemplo, isoquinolin-1-ila.
De preferência em um composto de fórmula I
R2 é selecionado do grupo consistindo empiridin-4-ila,
2-metil-piridin-4-ila, 3-metil-piridin-4-ila,2,5-dimetil-piriclin-4-ila, 2,3-dimetil-piridin-4-ila, 2,5-dimetil-piridin-4-ila,
2-flúor-piridin-4-ila, 2-cloro-piridin-4-ila, 3-cloro-piridin-4-ila,2-ciano-piridin-4-ila,
3,5-dicloro-piridin-4-ila,
2-cloro-6-metil-piridin-4-ila, 2-cloro-3-metil-piridin-4-ila, 2-cloro-5-metil-piridin-4-ila, 2-flúor-3-metil-piridin-4-ila, 2-flúor-5-metil-piridin-4-ila,
2-amino-piridin-4-ila, 2-amino-5-metil-piridina, por exemplo, in-cluindo 2-dimetilamino-piridin-4-ila e 2-dimetilamino-5-metil-piridina,
onde piridinila está opcionalmente na forma de um N-óxido,quinolinila, por exemplo, quinolin-4-ila, por exemplo, opcional-mente na forma de um N -oxido,
oxazolila, tal como oxazol-5-ila, por exemplo, incluindo 4-metil-oxazol-5-ila, por exemplo, opcionalmente na forma de um N-óxido,
isoxazolila, tal como isoxazol-4-ila, por exemplo, incluindo 5-metil-isoxazol-4-ila, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila, por exemplo, opcionalmente naforma de um N-óxido,
imidazo[2,1-b]tiazolila, tal como imidazo[2,1-b]tiazol-5-ila, porexemplo, incluindo 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ila), por exemplo, opcional-mente na forma de um N-óxido,
imidazolila, tal como 3H-imidazol-4-ila, por exemplo, incluindo3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ila, por exemplo, opcionalmente na forma de um N-óxido,
1 H-pirazolila, tal como 1 H-pirazol-4-ila, por exemplo, incluindo3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila, por exemplo, opcionalmente na forma de um N-óxido, e
benzoimidazolila, tal como 3H-benzoimidazol-5-ila, por exem-plo, opcionalmente na forma de um N-óxido,
Em um aspecto preferido da presente invenção R2 é 3-metil-piridin-4-ila.
De preferência em um composto de fórmula I
R3 é(C1-12)alquila substituída ou não-substituída, tal como (C1-8)alquila, por exemplo,
alquila não-substituída, tal como metila, isopropila, 2-metil-butila, terc-butila, 2-etil-butila, 2-metil-pentila ou alquila substituída por arila,por exemplo, (C6-i2)arila(Ci-4)alquila, por exemplo, benzila, (C3-i2)cicloalquila,por exemplo, (C3.8)cicloalquila, tal como ciclopropila, ciclopentila, ciloexila,(C6-i2)arila substituída ou não-substituída, tal como
fenila, (Ci.6)alquilfenila, por exemplo, tolila, tal como o-tolila, m-tolila, p-tolila, etilfenila, tal como 2-etilfenila, isopropilfenila, tal como 4-isopropilfenila, n-butilfenila, tal como 2-n-butilfenila,(C6-i2)arila substituídapor(C6-i2)arila, por exemplo, bifenilila,
di(Ci-4)alquilfenila, por exemplo, dimetilfenila, tal como 2,3-dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila,
halo(Ci-4)alquilfenila, tal como trifluormetilfenila, por exemplo, 2-trifluormetilfenila, 4-trifluormetilfenila,
(Ci.4)alcoxifenila, tal como metoxifenila, por exemplo, 2-metoxi-fenila, isobutoxifenila, por exemplo, 2-isobutoxifenila, aminocarbonil(Ci.4)alcoxifenila, tal como aminocarbonilmetoxifenila, por exemplo, 2- amino-carbonilmetoxifenila,
(Ci-4)alcoxi(Ci-4)alcoxifenila, tal como 2-(etoxi)-etoxifenila, porexemplo, 2-[2-(etoxi)-etoxi]-fenila,
di(Ci-4)alcoxifenila, tal como dimetoxifenila, por exemplo, 2,6-dimetoxifenila,
(C6-i2)arilaoxifenila, tal como fenoxifenila, por exemplo, 4-fenoxifenila,
halo(Ci-4)alcoxifenila, tal como trifluormetoxifenila, por exemplo,2-trifluormetoxifenila,
(halo)(halo(Ci.4)alquil)fenila, tal como (halo)(trifluormetil)-fenila,por exemplo, 3-triflúormetil-4-cloro-fenila,
(halo)((Ci-4)alcoxi)fenila, tal como (halo)(metoxi)fenila, por e-xemplo, fluor-metóxi-fenila, tal como difluor-metóxi-fenila, por exemplo, 2,4-difluor-6-metóxi-fenila,cianofenila, por exemplo, 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4-
cianofenila,
hidroxifenila, por exemplo, 2-hidroxifenila,(Ci-4)alquilcarboniloxifenila, tal como metilcarboniloxifenila, ami-nocarbonilfenila,
halofenila, por exemplo, fluorfenila, tal como 3-fluorfenila, 4-fluorfenila, clorofenila, tal como 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila,bromofenila, tal como 4-bromofenila,
dialofenila, por exemplo, diclorofenila, tal como 2,4-diclorofenila,
-2,6-diclorofenila, 3,5-diclorofenila,
aminofenila, tal como di(Ci-4)alquilaminofenila, por exemplo,dimetilaminofenila, tal como 2-dimetilaminocarbonilfenila,
nitrofenila, por exemplo, 3-nitrofenila, 4-nitrofenila,heterociclilfenila, onde heterociclila compreende heterociclilaaromática e alifática, tendo 5 a 6 membros no anel e um a 4 heteroátomosselecionados de N, O, S, por exemplo, N, O, tal como piridinilfenila, por e-xemplo, 2-(piridin-3-il)-fenila, 2-(piridin-4-il)-fenila, morfolinofenila, tal comomorfolin-4-il-fenila, por exemplo, 2-(morfolin-4-il)-fenila, tetrazolil-fenila, talcomo metil-tetrazolil-fenila, por exemplo, 1-metil-1H-tetrazol-5-il-fenila, talcomo 3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenila, 2-metil-2H-tetrazol-5-il-fenila, tal co-mo 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenila,
fenila fundida com heterociclila, onde heterociclila compreendeanel de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos, por exemplo, 2, selecionadosde N1 O, S, por exemplo, tal como indolila, por exemplo, 1 H-indol-4-ila, 1H-indol-6-ila, metilindolila, tal como 2-metil-1 H-indol-4-ila, 2,3-diidro-1 H-indolila,por exemplo, metil-2,3-diidro-1 H-indolila, tal como 2,3-diidro-1 H-indol^-ila, 2-metil-2,3-diidro-1 H-indol-4-ila, piridin-carbonil-2,3-diidro-1 H-indolila, tal comometilpiridino-carbonil-2,3-diidro-1 H-indolila, por exemplo, 3-metil-piridino-4-carbonil)-2,3-diidro-1H-indol-4-ila, benzo[1,3]dioxolila, por exemplo, ben-zo[1,3]dioxol-4-ila, por exemplo, incluindo 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-4-ila,-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, tal como 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 1H-indazol-7-ila, tal como 1-metil-1H-indazol-7-ila, benzo[1,2,5]tiadiazolila, talcomo benzo[í,2,5]tiadiazol-4-ila, benzofuranila, benzofuran-7-ila, metil-benzofuranila, por exemplo, 2-metil-benzofuran-7-ila, N-quinolin-8-ila, 2-oxo--1,2-diidro-quinolinila, tal como 2-oxo-1,2-diidro-quinolin-4-ila,
naftalenila, por exemplo, incluindo naftalen-1-ila, naftalen-2-ila,(Ci-4)alcoxinaftalenila, por exemplo, metoxi-naftalenila, tal como 3-metóxi-naftalen-2-ila,
heterociclila compreendendo 5 ou 6 membros no anel e 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, S, por exemplo, heterociclila arílica, porexemplo, incluindo piridinila, por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila, metil-piridinila, tal como metil-piridin-2-ila, por exemplo, 6-metil-piridin-2-ila, morfo-linil-piridinila, tal como 2-morfolin-4-il-piridin-3-ila, furanila, por exemplo, fu-ran-2-ila, furan-3-ila, tiofenila, por exemplo, tiofen-2-ila, triazolila, por exem-plo, 2H-[1,2,3]triazol-4-ila), feniltriazolila, tal como cianofenil-triazolila, porexemplo, 2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-ila, 2-(4-ciano-fenil)-2H-[1,2,3]triazol-4-ila,oxazolila, por exemplo, feniloxizolila, clorofeniloxazolila, tal como oxazol-5-ila, 2-fenil-oxazol-5-ila, 2-(2-cloro-fenil)-oxazol-5-ila, tiazolila, tal como tiazol--5-ila, tiazolila substituída por tiazolila, tal como [2,4']bitiazolil-5-ila, metil-[2,4']bitiazolil-5-ila, por exemplo, õ^metil-^^bitiazolil-õ-ila, pirrolila, tal comopirrol-3-ila, fenilpirrolila, por exemplo, 1 -fenil-1 H-pirrol-3-ila,heterociclila compreendendo 5 ou 6 membros no anel e 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, S, heterociclila que é fundida com outrosistema de anel,
fundido tal como com (C6-i2)arila, por exemplo, fenila, tal comoquinolinila, por exemplo, quinolin-3-ila, aminoquinolinila, di(Ci-4)alquilamino-quinolinila, por exemplo, dimetilamino-quinolinila, tal como 2-dimetilamino-quinolin-3-ila, 1,2-diidro-isoquinolinila, tal como 2-metil-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolin-4-ila, 1 H-indol-3-ila, tal como ciano-1 H-indol-3-ila, por exemplo, 5-ciano-1 H-indol-3-ila, benzotiazolila, tal como benzotiazol-2-ila, oxazolila, fe-nil-oxazolila, oxochromenila, tal como 4-oxo-4H-cromen-3-ila,ou
tal como heterociclila fundida com outra heterociclila, por exem-plo, heterociclila alifática ou aromática, tal como heterociclila aromática, ondeheterociclila compreendendo 5 ou 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomosselecionados de N1O1S1 tal como lmidazo[2,1-b]tiazolila, metil-lmidazo[2,1-bjtiazolila, por exemplo, lmidazo[2,1-b]tiazol-5-ila, 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ila), imidazo[1,2-a]piridinila, por exemplo, incluindo metil-imidazo[1,2-a]piridinila, tal como 2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, ou
R3 e R4 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão liga-dos são (C5.8)cicloalquila
cicloalquila que é fundida com fenila, tal como indalina, por e-xemplo, indan-1-ila, tetraidronaftalenila, por exemplo, (1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ila, tetraidro-benzocicloeptenila, tal como 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-5-ila.
De preferência em um composto de fórmula I, R4 é hidrogênioou metila.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, R4 é hi-drogênio.
Em outro aspecto a presente invenção provê um composto defórmula I, onde
R1 é
(C6-i2)arila(Ci.4)alquila,fenila, naftalenila, (C6-i2)arila substituídapor(C6-i2)arila,
(Ci-e)alquilfenila, di(Ci-4)alquilfenila, (Ci-4)alcoxifenila, halo(Ci-4)alquil-fenila, bis-haMC^alquil-fenila, (halo)(halo(Ci-4)alquil)fenila, halo(Ci.4)alcoxifenila, (halo)(ciano)fenil halofenila, dialofenila, cianofenila, nitrofenila,aminocarbonilfenila, heterociclila de 5 ou 6 membros compreendendo 1 a 4heteroátomos, selecionados de N,0, S ou heterociclila de 5 ou 6 membroscompreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, heterociclilaque é fundida com outro sistema de anel;
R2 é selecionado do grupo consistindo empiridin-4-ila, 2-metil-piridin-4-ila, 3-metil-piridin-4-ila, 2,5-dimetil-piridin-4-ila, 2,3-dimetil-piridin-4-ila, 2,5-dimetil-piridin-4-ila,2-flúor-piridin-4-ila, 2-cloro-piridin-4-ila, 3-clon>piridin-4-ila, 2-ciano-piridin-4-ila, 3,5-dicloro-piridin-4-ila,2-cloro-6-metil-piridin-4-ila, 2-cloro-3-metil-piridin-4-ila, 2-cloro-5-metil-piridin-4-ila, 2-flúor-3-metil-piridin-4-ila, 2-flúor-5-metil-piridin-4-ila,
2-amino-'piridin-4-ila, 2-amino-5-metil-piridina, 2-dimetilamino-piridin-4-ila, 2-dimetilamino-5-metil-piridina,
onde piridinila está opcionalmente na forma de um N-óxido,quinolinila, oxazolila, isoxazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imida-zolila, 1 H-pirazolila e benzoimidazolila,
opcionalmente na forma de um N-óxido,
R3 é
(C1-12)alquila não-substituída, alquila substituída por (C6-12)arila,(C3-12)cicloalquila, (C6.12)arila não-substituída, (C1-6)alquilfenila, (C6-12)arilasubstituída por (C6-12)arila, di(C1-4)alquilfenila, halo(Ci-4)alquilfenila, (C1.4)alcoxifenila, aminocarboni(C1-4)alcoxifenila, (C1-4)alcoxi(C1.4)alcoxifenila,di(C1.4)alcoxifenila, (C6-12)ariloxifenila, halo(C1.4)alcoxifenila, (haloXhaloíC!.4)alquil)fenila, (halo)((1-4)alcoxOfenila, cianofenila, hidroxifenila, (C1.4)alquilcarboniloxifenila, aminocarbonilfenila, halofenila, dialofenila, aminofe-nila, di(C1-4)alquilaminofenila, nitrofenila, heterociclilfenila, onde heterociclilacompreende heterociclila aromática e alifática, tendo 5 ou 6 membros noanel e um a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, fenila fundida com he-terociclila, onde heterociclila compreende 5 ou 6 membros no anel e 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, S, naftalenila, heterociclila compreen-dendo 5 ou 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O,S1 heterociclila compreendendo 5 ou 6 membros no anel e 1 a 4 heteroáto-mos selecionados de N, O, S, heterociclila que é fundida com outro sistemade anel,
ou R3 e R4 junto com o átomo de carbono ao qual eles estãoligados são (C5-8)cicloalquila, cicloalquila que é fundida com fenila, e
R4 é hidrogênio ou metila,com a condição conforme acima indicada.
Em um composto de fórmula I cada substituinte sozinho defini-do pode ser um substituinte preferido, por exemplo, independentemente deoutro substituinte definido e cada composto sozinho ou grupo de compostodefinido acima ou abaixo pode ser um grupo de composto preferido.
Em outro aspecto a presente invenção provê um composto defórmula I, o qual é selecionado do grupo consistindo em
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-naftalen-2-ilmetil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,3-Metil-N-fenil-N-piridin-3-ilmetil-isonicotinamida,N-Naftalen-2-ilmetil-1-oxi-N-fenil-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-trifluormetoxi-benzil)-isonicotinamida,
Benzil-fenil-amida do ácido 4-betil-oxazol-5-carboxílico,N-Benzil-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-N-p-tolil-isonicotinamida,N-Benzil-2-flúor-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-3,5-dicloro-N-fenil-isonicotinamida,
N-Benzil-2-cloro-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-2-cloro-6-metil-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-3-clorol-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-2,5-dicloro-N-fenil-isonicotinamida,
N-Benzil-2-metil-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-2-ciano-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-N-fenetil-isonicotinamida,N-Benzil-N-(2-fluormetoxi-fenil)-isonicotinamida,N-Benzil-N-(4-cloro-fenil)-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(4-terc-butil-fenil)-isonicotinamida,N-Benzil-N-(4-triflúormetil-fenil)-isonicotinamida,N-Benzil-N-(4-cloro-3-triflúormetil-fenil)-isonicotinamida,N-Benzil-N-(2,4-dicloro-fenil)-isonicotinamida,N-Benzil-N-o-tolil-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(4-flúor-fenil)-isonicotinamida,N-Benzil-N-(3,5-dicloro-fenil)-isonicotinamida,N-Benzil-N-(3-nitro-fenil)-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(3-metóxi-fenil)-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(2-triflúormetil-fenil)-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(2-ciano-fenil)-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(3-cloro-4-flúor-fenil)-isonicotinamida,
N-Benzil-N-naftalen-2Hl-isonicotinamida,
N-Benzil-N-naftalen-1 -il-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(2,3-dimetil-fenil)-isonicotinamida,
N-(4-Cloro-benzil)-N-fenil-isonicotinamida,
N-(2-metóxi-benzil)-N-fenil-isonicotinamida,
N-(4-Nitro-benzil)-N-fenil-isonicotinamida,
N-(4-metóxi-benzil)-N-fenil-isonicotinamida,
N-Fenil- N-(2-fluormetil-benzil)-isonicotinamida,
N-(3-Cloro-benzil)-N-fenil-isonicotinamida,
N-(3-Ciano-benzil)-N-fenil-isonicotinamida,
N-(4-Metil-benzil)-N-fenil-isonicotinamida,
N-(2-Metil-benzil)-N-fenil-isonicotinamida,
N-(4-Cloro-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,
N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,
3-Metil-N-fenil-N-(4-trifluormetoxi-benzil)-isonicotinamida,
3-Metil-N-fenil-N-(2-triflúormetil-benzil)-isonicotinamida,
N-(3-Cloro-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,
N-(3-Ciano-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,
N-(4-Ciano-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,
N-(4-flúor-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,
3-Metil-N-fenil-N-(4-triflúormetil-benzil)-isonicotinamida,
N-Bifenil-4-ilmetil-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,
N-(4-lsopropil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,
3-Metil-N-(4-fenoxi-benzil)-N-fenil-isonicotinamida,
3-Metil-N-fenil-N-quinolin-3-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,
3-Metil-N-naftalen-2-ilmetil-N-fenil-isonicotinamida,N-(2,4-Dicloro-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,3-Metil-N-(3-nitro-benzil)-N-fenil-isonicotinamida,N-(2-Cloro-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,3-Metil-N-fenetil-N-fenil-isonicotinamida,3-Metil-N-(3-metil-benzil)-N-fenil-isonicotinamida,Benzil-fenil-amida do ácido quinilino-4-carboxílico,N-lsobutil-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,N-Cicloexilmetil-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,N-(2,6-Dicloro-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,N-(2,6-Dimetil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,N-(2,6-Dimetoxi-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-N-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-N-(4-flúor-2-triflúormetil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-N-(2-etil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-3-metil -N-(2-propil-fenil)-isonicotinamida,N-Benzil-N-(2-cloro-4-flúor-fenil) -3-metil -isonicotinamida,Benzil-fenil-amida do ácido piridazino-4-carboxílico,3-Metil-N-fenil-N-(1-fenil-etil)-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-benzil)-N-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(4-cloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-Benzil-3-metil-N-p-tolil-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(3,4-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(3-cloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(4-terc-butil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-Benzil-3-metil-N-(4-triflúormetil-fenil)-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(4-cloro-3-triflúormetil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-Benzil-3-metil-N-m-tolil-isonicotinamida,
N-Benzil-3-metil-N-(3-triflúormetil-fenil)-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida)
N-Benzil-N-(2-cloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-Benzil-3-metil-N-o-tolil-isonicotinamida,N-Benzil-N-(2-metóxi-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-3-metil-N-(4-nitro-fenil)-isonicotinamida,N-Benzil-N-(4-flúor-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-N-ía.S-dicloro-feniO-S-metil-isonicotinamida,N-Benzil-3-metil-N-(3-nitro-fenil)-isonicotinamida,
N-Benzil-3-metil-N-(4-fenoxi-fenil)-isonicotinamida,N-Benzil-N-(3-metóxi-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-3-metil-N-(2-triflúormetil-fenil)-isonicotinamida,N-Benzil-N-(3-flúor-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-N-(2-flúor-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-Benzil-N-(2-ciano-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-N-(3-ciano-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-N-(4-ciano-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-N-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-3-metil-N-naftalen-2-il-isonicotinamida,
N-Benzil-3-metil-N-naftalen-1-il-isonicotinamida,N-Benzil-N-(2,3-dimetil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-N-(2,6-dimetil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-(4-flúor-2-metil-fenil)-N-isobutil-3-metil-isonicotinamida,N-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-N-(2-metil-butil)-isonicotinamida,
N-(2l2-Dimetil-propil)-N-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(2-Etil-butil)-N-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-N-2-metil^entil)-isonicotinamida,N-Ciclopentilmetil-N-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-isobutil)-3-metil-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-butil)-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-pentil)-isonicotinamida,N-Ciclopentilmetil-N-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[1-(2-metóxi-fenil)-etil]-3-metil-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(2-etil-butil)-3-metil-isonicotinamida,N-Ciclopropilmetil-N-(3,5-dicloro-feni|)-3-metil-isonicotinamida,N-(2-Cloro-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,N-(2-Cloro-benzil)-N-(2-cloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-(2-Cloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-benzil)-isonicotinamida,
N-(2-Cloro-fenil)-3-metil-N-(3-metil-benzil)-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(3-metil-benzil)-isonicotinamida,N-(3-Cloro-benzil)-N-(2,6-dimetil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-(2,3-Dimetil-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,N-(3-Cloro-benzil)-N-(2,3-dimetil-fenil)-3-metil-isonicotinamÍda)
N-(2,3-Dimetil-fenil)-3-metil-N-(3-metil-benzil)-isonicotinamida,N-(2,3-DimetÍI-fenil)-3-metil-N-(2-triflúormetil-benzil)-isonicotinamida,
N-(2-Cloro-benzil)-N-(2)3-dimetil-fenil)-3-metil-isonicotinamida,3-Metil-N-(2-trifluormetoxi-fenil)-N-(2-triflúormetil-benzil)-isonicotinamida,
N-(2-Cloro-benzil)-N-(3,4-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-(3,4-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(3-metil-benzil)-isonicotinamida,N-(3-Cloro-benzil)-N-(3,4-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-(3,4-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-benzil)-isonicotinamida,
N-(3)4-Dicloro-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,N-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,(3,5-Dicloro-fenil)-(2-metóxi-benzil)-amida do ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico,Fenil-quinolin-3-ilmetil-amida do ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico,
Benzil-fenil-amida do ácido 4-metil-óxazol-5-carboxílico,Benzil-fenil-amida do ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico,Benzil-fenil-amida do ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico)N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-1-oxi-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(3-metóxi-naftalen-2-ilmetil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3-metóxi-naftalen-2-ilmetil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,Benzil-fenil-amida do ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[1-(3-metóxi-naftalen-2-il)-etil]-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-benzil)-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[1-(2-metóxi-fenil)-etil]-3-metil-isonicotinamida, tal como N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[(S)-1-(2-metóxi-fenil)-etil]-3-metil-isonicotinamida e N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[(R)-1 -(2-metóxi-fenil)-etil]-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[1-(2-metóxi-fenil)-propil]-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(1 -fenil-etil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(1 -o-tolil-etil)-isonicotinamida,N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-N-(2-trifluormetoxi-fenil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(2-dimetilamino-quinolin-3-ilmetil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(4-Bromo-benzil)-N-(2,4-dibromo-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(2-etil-bénzil)-3-metil-isonicotinamida,N-(3,5-Dicioro-fenil)-N-(2,3-dimetil-benzil)-3-metil-isonicotinamida,
(3,5-Dicloro-fenil)-(2-metóxi-benzil)-amida do ácido 6-metil-i m idazo[2,1 -b]tiazol-5-carboxílico,
(3,5-Dicloro-fenil)-[1-(2-metóxi-fenil)-etil]-amida do ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[1 -(2-etil-fenil)-etil]-3-metil-isonicotinamida,N-(2,3-Dimetil-benzil)-3-metil-N-(2-trifluormetoxi-fenil)-isonicotinamida,
N-(2-Etil-benzil)-3-metil-N-(2-trifluormetoxi-fenil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[1 -(2,3-dimetil-fenil)-etil]-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-naftalen-1-ilmetil-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(1 -naftalen-1 -il-etil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(2-hidroxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,-2-{[(3,5-Dicloro-fenil)-(3-metil-piridino-4-carbonil)-arhino]-metil}-fenil éster do ácido acético,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[1-(2-hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-isonicotinamida,
N-(2-Ciano-benzil)-N-(3,5-dicloro-fenil)-3-metiI-isonicotinamida,(3,5-Dicloro-fenil)-(2-metóxi-benzil)-amida do ácido 3,5-dimetil--3H-imidazol-4-carboxílico,
Benzil-fenil-amida do ácido 3,5-dimetil-3H-imidazol-4-carboxílico,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[2-(1 -etoxi-etoxi)-benzil]-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-indan-1 -il-3-metil-isonicotinamida,N-lndan-lHl-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,
-3-Metil-N-fenil-N-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-isonicotinamida,-3-Metil-N-fenil-N-(6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-5-il)-isonicotinamida,
N-Bifenil-2-il-N-etil-3-metil-isonicotinamida,N-(2-Carbamoilmetoxi-benzil)-N-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(2-isobutoxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,
N-Bifenil-2-il-N-isobutil-3-metil-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-piridin-3-il-benzil)-isonicotinamida,
N-Bifenil-2Hlmetil-N-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-piridin-4-il-benzil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-piridin-2-il-benzil)-isonicotinamida,
N-(2-Butil-benzil)-N-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-Benzil-2-dimetilamino-5-metil-N-fenil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-etil-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(2-dimetilamino-benzil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-morfolin-4-il-benzil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil)-3-metil-isonicotinamida,
Benzil-fenil-amida do ácido 3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico,(3,5-Dicloro-fenil)-(2-metóxi-benzil)-amida do ácido 3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico,
N-Benzil-2-cloro-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,
N-Benzil-2-cloro-5-metil-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-2,5-dimetil-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-2,3-dimetil-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil-2-flúor-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,N-Benzil^-flúor-õ-metil-N-fenil-isonicotinamida,
N-(4-flúor-2-metil-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(4-flúor-3-metil-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,N-(4-flúor-3-triflúormetil-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3-Ciano-4-flúor-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-furan-3-ilmetil-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(4-flúor-benzil)-3-metil-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-furan-2-ilmetil-3-metil-isonicotinamida,N-ÍS.õ-Dicloro-feniO-S-metil-N-tiofen^-ilmetil-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(1H-indol-4-ilmetil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(1H-indol-5-ilmetil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(1 H-indol-6-ilmetil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(5-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-N-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(1-metil-1H-indazol-7-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-benzil]-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzil]-isonicotinamida,
N-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-N-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(4-oxo-4H-chromen-3-ilmetil)-isonicotinamida,
N-Benzotiazol-2-ilmetil-N-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,N-[2-(2-Cloro-fenil)-oxazol-5-ilmetil]-N-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-1 H-indol-4-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-N-(2,4-difluor-6-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilmetil)-isonicotinamida,
N-ÍS.õ-Dicloro-feniO-S-metil-N-ía-metil-^.^lbitiazolil-S-ilmetil)-isonicotinamida,
N-Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilmetil-N-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-benzofuran-7-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-1 -oxo-1,2-diidro-isoquinolin-4-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-quinolin-8-ilmetil-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(1 -fenil-1 H-pirrol-3-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3-Cloro-5-triflúormetil-benzil)-3-metil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-isonicotinamida,
N-(4-terc-Butil-fenil)-3-metil-N-naftalen-1-ilmetil-isonicotinamida,N-lsoquinolin-1 -il-3-metil-N-(1 -fenil-etil)-isonicotinamida, tal co-mo N-lsoquinolin-1 -il-3-metil-N-((R)-1 -fenil-etil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-oxo-1,2-diidro-quinolin-4-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(2-Ciano-4-flúor-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida,N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-2,3-diidro-1H-indol-4-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3,5-Dicloro-fenil)-3-metil-N-[2-metil-1-(3-metil-piridino-4-carbonil)-2,3-diidro-1 H-indol-4-ilmetil]-isonicotinamida,
N-Bifenil-2-il-N-(4-flúor-benzil)-3-metil-isonicotinamida,
N-(6-Ciano-piridin-3-il)-N-(4-flúor-benzil)-3-metil-isonicotinamidaN-(2,3-Dicloro-fenil)-3-metil-N^iridin-2-ilmetil-isonicotinamida,N-(4-flúor-benzil)-3-metil-N-(6-aminocarbonil-piridin-3-il)-isonicotinamida,
N-(3,5-Bis-triflúormetil-fenil)-N-(2,6-dicloro-benzil)-3-metii-isnicotinamida,
N-(2-Carbamoil-fenil)-N-(4-flúor-benzil)-3-metil-isonicotinamida,N-(2,6-Dimetil-fenil)-3-metil-N^iridin-3-ilmetil-isonicotinamida,3-Metil-N-(1 -piridin-2-il-etil)-N-(4-triflúormetil-fenil)-isonicotinamida,
(3,5-Dicloro-fenil)-(2-metóxi-benzil)-amida do ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
N-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-N-(2-metil-1H-indol-4-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-N-(2-metil-1H-indol-4-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(4-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-N-(6-metil-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-N-(6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3,4-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(4-flúor-3-triflúormetil-fenil)-3-metil-N-(6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(4-flúor-2-metil-fenil)-2,3-dimetil-N-(2-metil-1H-indol-4-ilmetil)-isonicotinamida,N-(4-flúor-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-N-(2-metil-1H-indol-4-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(3-Ciano-4-flúor-fenil)-3-metil-N-(2-metil-1H-indol-4-ilmetil)-isonicotinamida,
3-Metil-N-(2-metil-1 H-indol-4-ilmetil)-N-(3-triflúormetil-fenil)-isonicotinamida,
3-Metil-N-(2-metil-1H-indol-4-ilmetil)-N-(3-triflúormetil-fenil)-isonicotinamida
N-(2,4-Dicloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-1 H-indol-4-ilmetil)-isonicotinamida,
N-(4-Cloro-fenil)-3-metil-N-(2-metil-1 H-indol-4-ilmetil)-isonicotinamida, e
N-(4-Ciano-fenil)-3-metil-N-(2-metil-1H-indol-4-ilmetil)-isonicotinamida,
por exemplo, que são compostos conforme indicado na TABE-LA 1 dos exemplo com a exceção dos compostos dos exemplos 158 e 159.
Qualquer grupo indicado ou definido aqui pode ser não-substituído ou substituído, por exemplo, uma ou mais vezes, por exemplo, talcomo indicado aqui. Substituintes incluem grupos que são convencionais emquímica orgânica, por exemplo, tal como aqui indicado.
Compostos providos pela presente invenção são daqui em dian-te designados como "composto(s) de (acordo com) a presente invenção".Um composto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma,por exemplo, em forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvato ena forma de um sal e um solvato.
Em outro aspecto a presente invenção provê um composto dapresente invenção na forma de um sal.
Tais sais incluem de preferência sais farmaceuticamente acei-táveis, embora sais farmaceuticamente inaceitáveis sejam incluídos, por e-xemplo, para propósitos de preparação/isolamento/purificação.
Um composto da presente invenção em forma livre pode serconvertido em um composto correspondente na forma de um sal; e vice ver-sa. Um composto da presente invenção em forma livre ou na forma de umsal e na forma de um solvato pode ser convertido em um composto corres-pondente em forma livre ou na forma de um sal em forma não-solvatada; evice versa.
isômeros e suas misturas; por exemplo, isômeros ópticos, diastereoisôme-ros, conformadores cis/trans. Um composto da presente invenção pode, porexemplo, conter átomos de carbono assimétricos e pode então existir naforma de enantiômeros ou diastereisômeros e suas misturas, por exemplo,na forma de um racemato. Um composto da presente invenção pode estarpresente na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)- de preferência na configuração(R)- ou (S)- com relação a posições especificadas no composto. Por exem-plo, em um composto de fórmula I, onde R3 é (C3-8)alquila ramificada oualquila substituída, ou cicloalquila substituída, por exemplo, ou em um com-posto de fórmula I, onde R4 é alquila, átomos de carbono assimétricos po-dem existir, por exemplo, o átomo de carbono ao qual R3 e R4 estão ligadospode ser assimétrico, e compostos compreendendo um átomo de carbonoassimétrico podem estar na forma (R)-, -(S)- ou (R/S)- com relação à posi-ção de um átomo de carbono assimétrico.
Misturas isoméricas podem ser separadas conforme apropria-do, por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamente, a um método con-forme convencional, para se obter isômeros puros. A presente invenção in-clui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e emqualquer mistura isomérica. A presente invenção também inclui tautômerosde um composto da presente invenção, onde tautômeros podem existir.
a produção de um composto da presente invenção, por exemplo, de fórmulaI, compreendendo reação de um composto de fórmulaonde Ri, R3 e R4 são conforme acima definido, com um composto de fórmu-lia
Um composto da presente invenção pode existir na forma de
Em outro aspecto a presente invenção provê um processo paraHOOC - R2 (III)
onde R2 é conforme acima definido, onde um composto de fórmula Ill estáem uma forma ativada, por exemplo, reagido com 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina,
na presença de uma amina, por exemplo, trietilamina, e isola-mento de um composto de fórmula I obtido da mistura de reação.
Um composto de fórmula Il onde R4 é hidrogênio pode, por e-xemplo, ser obtido através de reação de um composto de fórmula
R3CHO IV
onde R3 é conforme acima definido, com um composto de fórmula
R1-NH2 V
onde R1 é conforme acima definido, na presença de um agente de redução,tal como triacetoxiboroidreto de sódio, e isolamento de um composto de fór-mula Il obtido da mistura de reação.
Um composto de fórmula Il onde R4 é alquila pode ser, por e-xemplo, obtido reagindo um composto de fórmula
R1-NH2 V
onde R1 é conforme acima definido, com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde R3 é conforme acima definido e R4 é alquila, na presença de uma ami-na, por exemplo, trietilamina, seguido por tratamento da mistura de reaçãoobtida com tetracloreto de titânio e cianoboroidreto de sódio; e isolamento deum composto de fórmula Il onde R4 é alquila, obtido da mistura de reação.
Em um intermediário de fórmula II, III, IV, V ou Vl (materiais departida), grupos funcionais, se presentes, opcionalmente podem estar emforma protegida ou na forma de um sal, se um grupo de formação de sal es-tiver presente. Grupos de proteção, opcionalmente presentes, podem serremovidos em um estágio apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo,analogamente, a um método conforme convencional.
Um composto de fórmula I então obtido pode ser convertido emoutro composto de fórmula I, por exemplo, ou um composto de fórmula I ob-tido na forma livre pode ser convertido em um sal de um composto de fórmu-la I e vice versa.
A reação acima entre um composto de fórmula Il e um compos-to de fórmula Ill é uma reação de acilação e pode ser realizada conformeapropriado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, analogamente, a ummétodo conforme convencional.
Intermediários (materiais de partida) de fórmula Il1 III, IV, V e Vlsão conhecidos ou podem ser preparados de acordo, por exemplo, analo-gamente, a um método conforme convencional ou conforme aqui descrito.
Qualquer composto descrito aqui, por exemplo, um compostoda presente invenção e um composto para o tratamento de distúrbios quesão mediados por GPBAR1 ou para a fabricação de um medicamento deste,e intermediários de fórmula II, III, IV, V e Vl pode ser preparado conformeapropriado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, analogamente, a ummétodo conforme convencional, por exemplo, ou conforme especificado a-qui.
Os compostos da presente invenção e compostos de fórmula I,onde R3 é conforme definido acima e adicionalmente significa (C2-^alquinil-fenila, por exemplo, incluindo os compostos N-(2-etinil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida (composto de exemplo 158 na TABELA 1) e N-(4-etinil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida (composto do Exemplo 159 na TABE-LA 1), por exemplo, em forma livre ou na forma de um sal, por exemplo, op-cionalmente na forma de um solvato, exibem atividade farmacológica e en-tão são úteis como agentes farmacêuticos.
Os compostos da presente invenção e compostos de fórmula I,onde R3 é conforme acima definido e adicionalmente significa (C2-^alquinil-fenila, por exemplo, incluindo os compostos N-(2-etinil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida (composto do exemplo 158 na TABELA 1) e N-(4-etinil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida (composto do exemplo 159 na TABE-LA 1), por exemplo, na forma livre ou na forma de um sal, por exemplo, op-cionalmente na forma de um solvato, são aqui também designados como"composto(s) GPBAR1 específico(s) de (acordo com) a presente invenção".Os compostos GPBAR1 específicos da presente invenção mos-tram atividade agonística sobre GPBAR1 e são propensos para o tratamentode distúrbios que são mediados por, por exemplo, atividade de GPBAR1 dis-funcional, por exemplo, insuficiente.
Atividade farmacêutica dos compostos GPBAR1 específicos dapresente invenção, por exemplo, pode ser mostrada no ensaio cAMP, porexemplo, GPBAR1 é um GPCR acoplado a Gos e Iigantes induzem a forma-ção de cAMP em células expressando GPBAR1.
Ensaio cAMP
Abreviações
cAMP Adenosina 3',5'-monofosfato cíclica
EC50 Concentração agonista que produz 50% do efeito máximo
GPCR Receptor acoplado à proteína G
Gos Proteína G de estimulação de adenilato ciclase
GFP Proteína verde fluorescente
HBSS Solução Salina Equilibrada de Hank
HTFR Fluorescência Resolvida no Tempo Homogênea
FRET Transferência Ressonante de Energia de Fluorescência
IBMX 3-isobutil-1-metilxantina
RT Temperatura Ambiente
A linhagem de célula linfoblastóide humana Jurkat é transduzi-da com um construto de vetor retroviral defeituoso em replicação baseadoem leucemia de murino para mediar a expressão estável do cDNAORP9651. Resumidamente, o cDNA do gene GPBAR1 humano é clonadono vetor de expressão retroviral pMXpie, que contém um cassete de expres-são de IRES (sítio de entrada ribossomal interno)-GFP e um gene de resis-tência à puromicina. As células de empacotamento (packaging cell) Phoe-nix®-Ampho são transfectadas usando LipofectAMINE (Invitrogen) conformedescrito pelo fabricante. Em 24 horas após transfecção, sobrenadantes con-tendo retrovírus são coletados e filtrados (0,2 μm). Para infecção retroviralde linhagens de célula Jurkat, 2 χ 10^6 células são incubadas com sobrena-dantes contendo vírus suplementados com 10 pg/ml de Polybrene (Sigma).Após 48 horas de cultura, células Jurkat expressando altos níveis de GFPsão coletadas através de seleção de célula ativada com fluorescência e sub-seqüentemente culturadas em meio livre de soro AIM-V (GIBCO BRL) con-tendo 1 μςι/ml de puromicina, 1 ΙΕ/ml de penicilina e 1 pg/ml de estreptomici-na. Expressão do gene GPBAR1 é verificada através de RT-PCR.
Experimentos para determinar mudanças em cAMP após adi-ção de composto a células Jurkat expressando GPBAR1 são realizados como estojo HTFR da CIS Bio International (Bagnols sur Ceze1 França). O méto-do é baseado em um imunoensaio competitivo entre cAMP nativa produzidapor células e cAMP adicionado marcado com XL665 e é realizado de acordocom instruções do fabricante em placas FIA pretas de 384 cavidades (Grei-ner) e um volume final de 20 μΙ por cavidade. Resumidamente, placas deensaio contendo 5 μΙ de suspensão celular, ajustadas para 1 χ ΊΟ6 célulaspor ml de HBSS (GIBCO BRL) contendo IBMX 1mM (Sigma) e 5 μΙ de dilui-ção de composto são incubadas em RT por 30 minutos em uma caixa umidi-ficada para estimular produção de cAMP. A concentração de cAMP total emcélulas é analisada através da adição de 5 μΙ de CAMP-XL655 e 5 μΙ de so-lução de anti-cAMP-anticorpo Cryptate, ambos pré-diluídos 1:20 em tampãode conjugação/lise, conforme fornecido pelo fabricante. Após outra incuba-ção por 1 hora em uma caixa umidificada FRET, medições são realizadascom a leitora de placa PHERAstar (BMT Labtech) (excitação 337 nm, emis-são 620 e 665 nm). Dados são calculados a partir de intensidades de luzemitida filtrada em dois comprimentos de onda L1 (665 nM) e L2 (620 nM)como a razão L1/L2 e normalizada por AF = [(razão de amostra - razão ne-gativa)/razão negativa] χ 100.
A seletividade de compostos para GPBAR1 é determinada emensaios cAMP usando uma linhagem de célula de controle Jurkat geradaatravés de transdução de vetor pMXpie vazio seguindo exatamente o mes-mo protocolo conforme acima descrito. Todos os compostos são inativos atéuma concentração de 20 μΜ nesta linhagem de célula.
Os compostos GPBAR1 específicos da presente invenção exi-bem valores EC50 no Ensaio cAMP conforme acima descrito da faixa nano-molar inferior até faixa micromolar inferior, por exemplo, 0,3 nM até 5 μΜ. Oscompostos da presente invenção são então propensos a ser úteis para otratamento de distúrbios mediados pela atividade de GPBAR1, por exemplo,atividade de GPBAR1 insuficiente.
Distúrbios conforme aqui usado incluem doenças.
Distúrbios mediados por atividade de GPBAR1 que são propen-sos a ser tratados com sucesso com agonistas de GPBAR1, por exemplo,com um composto de ativação de GPBAR1 da presente invenção, incluemdistúrbios onde a atividade de GPBAR1 desempenha um papel causai oucontribuidor, tal como respostas imunes iniciadas por células dendríticas(DCs), monócitos ou linfócitos.
Tais distúrbios, por exemplo, incluem, mas não estão limitadosa
- distúrbios associados com inflamaçãopor exemplo, incluindo distúrbios inflamatórios (crônicos), dis-túrbios relacionados com a inflamação dos brônquios, por exemplo, incluindobronquite, cérvix, por exemplo, incluindo cervicite, conjuntiva, por exemplo,conjuntivite, esôfago, por exemplo, esofagite, músculo do coração, por e-xemplo, miocardite, reto, por exemplo, proctite, esclera, por exemplo, escleri-te, gengivas, envolvendo osso, inflamação pulmonar (alveolite), vias aéreas,por exemplo, asma, tal como asma brônquica, síndrome do desconforto res-piratório agudo (ARDS), distúrbios de pele inflamatórios tal como hipersensi-bilidade de contato, dermatite atópica; doença fibrótica (por exemplo, fibrosepulmonar), encefalite, osteólise inflamatória,
- distúrbios associados com condições do sistema imuneimune, tal como distúrbios auto-imunes, por exemplo, incluindodoença de Grave, doença de Hashimoto (tiroidite crônica), esclerose múlti-pla, artrite reumatóide, artrite, gota, osteoartrite, escleroderma, síndromes delúpus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjoegren, psoríase, doençainflamatória do intestino, incluindo doença de Crohn, colite, por exemplo,colite ulcerativa; sépsis, choque séptico, anemia hemolítica auto-imune (A-HA), urticária disparada por anticorpo, pênfigo, nefrite, glomerulonefrite, sín-drome de Goodpastur, espondilite anquilosante, síndrome de Reiter, polimi-osite, dermatomiosite, toxidez mediada por citocina, toxidez de interleucina-2, alopecia areata, uveíte, líquen plano, penfigóide bolhoso, miastenia grave,diabetes mellitus tipo I, infertilidade imunomediada tal como falência ovaria-na prematura, falência poliglandular, hipotiroidismo, pênfigo vulgar, pênfigofoliáceo, pênfigo paraneoplástico, hepatite autoimune incluindo aquela asso-ciada com vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV), doença deAddison, doenças de pele auto-imunes, tal como psoríase, dermatite herpeti-forme, epidermólise bolhosa, dermatose bolhosa IgA linear, epidermólisebolhosa adquirida, doença bolhosa crônica da infância, anemia perniciosa,anemia hemolítica, vitiligo, síndromes poliglandulares auto-imunes tipo I, tipoIl e tipo III, Hipoparatiroidismo Auto-imune, Hipofisite Auto-imune, OoforiteAuto-imune, Orquite Auto-imune, penfigóide gestacional, penfigóide cicatrici-al, crioglobulinemia essencial mista, trombocitopenia púrpura imune, síndro-me de Goodpasture, neutropenia auto-imune, síndrome miastênica de Ea-ton-Lambert, síndrome stiff-man, encefalomielite, encefalomielite dissemina-da aguda, síndrome Guillain-Barre, degeneração cerebelar, retinopatia, es-clerose biliar primária, hepatite auto-imune colangite esclerosante, enteropa-tia sensível a glúten, artritide reativa, polimiosite/dermatomiosite, doença dotecido conectivo mista, síndrome de Bechet, poliarterite nodosa angeíte alér-gica e granulomatose (doença de Churg-Strauss), vasculite síndrome de so-breposição de poliangiíte (hipersensibilidade), granulomatose de Wegener,artereite temporal doença de Kawasaki, sarcoidose, criopatias, doença celí-aca.
- distúrbios associados com toxidez mediada por citocina,por exemplo, incluindo toxidez de interleucina-2,
- distúrbios associados com o osso,por exemplo, incluindo osteoporose, osteoartrite,
- distúrbios associados com o cérebro e os nervos,
- distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, incluindo distúr-bios do sistema nervoso central bem como distúrbios do sistema nervosoperiférico, por exemplo, distúrbios do SNC incluindo infecções do nervo cen-trai, lesões cerebrais, distúrbios cerebrovasculares e suas conseqüências,doença de Parkinson, degeneração corticobasal, doença do neurônio motor,demência incluindo ALS1 esclerose múltipla, distúrbios traumáticos, incluindotrauma e conseqüências inflamatórias de trauma, lesão cerebral traumática,derrame, pós-derrame, lesão cerebral pós-traumática.
doença cerebrovascular de vaso pequeno, distúrbios alimenta-res; demências adicionais, por exemplo, incluindo doença de Alzheimer1 de-mência vascular, demência com corpos de Lewy, demência frontotemporal eParkinson ligado ao cromossomo 17, demências frontomporais, incluindodoença de Pick, paralisia nuclear progressiva, degeneração corticobasal,doença de Huntington, degeneração talâmica, demência de Creutzfeld Ja-kob, demência de HIV, esquizofrenia com demência, psicose de Korsakoff,
distúrbios relacionados com cognitivo, tal como prejuízo cogniti-vo leve, prejuízo à memória associado com a idade, declínio cognitivo rela-cionado com a idade, prejuízo cognitivo vascular, distúrbios de déficit de a-tenção, distúrbios de hiperatividade com déficit de atenção e distúrbios dememória em crianças com incapacidades de aprendizagem; condições as-sociadas com o eixo hipotalâmico-pituitária-adrenal,
- distúrbios neuronais, por exemplo, incluindo distúrbios de mi-gração neuronal, hipotonia (tônus muscular reduzido), fraqueza muscular,ataques, retardo desenvolvimental (dificuldade de desenvolvimento físico oumental), retardo mental, falha de crescimento, dificuldades de alimentação,linfedema, microcefalia, sintomas afetando a cabeça e o cérebro, disfunçãomotora;
- distúrbios associados com o olho,
por exemplo, incluindo uveorritinite, vitreorretinopatia, doençacorneana, irite, iridociclite, cataratas, uveíte, retinopatia diabética, retinitepigmentosa, conjuntivite, queratite,
- distúrbios associados com o trato gastrintestinal
por exemplo, incluindo colite, doença inflamatória do intestino,doença de Crohn, colite ulcerativa, ulceração péptica, gastrite, oseofagite
- distúrbios associados com as condições cardíaca e vascular- por exemplo, incluindo distúrbios cardiovasculares, por exem-plo, incluindo falha cardíaca, infarto cardíaco, hipertrofia cardíaca, falha docoração, por exemplo, incluindo todas as formas de falhas de bombeamentodo coração tal como alto índice e baixo índice, aguda e crônica, lateral direitaou lateral esquerda, sistócia ou diastólica, independente da causa de base;infarto do miocárdio (Ml), profilaxia de Ml (prevenção primária e secundária),tratamento agudo de Ml, prevenção de complicações; distúrbios do coração,distúrbios vasculares proliferativos, vasculitide, poliarterite nodosa, conse-qüências inflamatórias de isquemia, doença cardíaca isquêmica, infarto mio-cardial, derrame, doença vascular periférica, hipertensão pulmonar,
distúrbios isquêmicos, por exemplo, incluindo isquemia miocar-dial, por exemplo, angina estável, angina instável, angina peitoral, bronquite;arritmia assintomática tal como todas as formas de taquiarritmias artrial eventricular, taquicardia atrial, flutter atrial, fibrilação atrial, taquicardia reen-trante atrioventricular, síndrome de pré-excitação, taquicardia ventricular,flutter ventricular, fibrilação ventricular, formas bradicárdicas de arritmias;arritmia, doença pulmonar obstrutiva crônica,
hipertensão, tal como pressão sangüínea alta sistólica ou dias-tólica, por exemplo, hipertensão essencial e secundária, por exemplo, inclu-indo distúrbios vasculares hipertensivos, tal como primária bem como todosos tipos de hipertensãoo arterial secundária, renal, endócrino, neurogênico eoutros;
distúrbios vasculares periféricos onde fluxo arterial e/ou venosoé reduzido resultando em um desequilíbrio entre fornecimento de sangue edemanda de oxigênio do tecido, por exemplo, incluindo aterosclerose, doen-ça oclusiva arterial periférica crônica (PAOD), trombose arterial aguda e em-bolismo, distúrbios vasculares inflamatórios, fenômeno de Raynaud e distúr-bios venosos; aterosclerose, uma doença onde a parede do vaso é remode-lada, por exemplo, incluindo acúmulo de células, ambas células de músculoliso e células inflamatórias de monócito/macrófago, na íntima da parede dovaso;
hipotensão,- distúrbios associados com o fígado e rins,por exemplo, incluindo distúrbios renais, distúrbios do rim, porexemplo, falha do rim aguda, doença renal aguda, distúrbios do fígado, porexemplo, cirrose, hepatite, falha do fígado, colestase, hepatite aguda/crô-nica, colangite esclerosante, cirrose biliar primária, glomerulonefrite/intersti-cial aguda/crônica, doenças granulomatosas,
- distúrbios associados com condições do estômago e pâncreaspor exemplo, incluindo distúrbios do estômago, por exemplo,úlcera gástrica, úlcera gastrintestinal, distúrbios pancreáticos, fadiga pancre-ática
- distúrbios associados com o trato respiratório e pulmãopor exemplo, incluindo distúrbios pulmonares, doença pulmonarcrônica, síndrome do desconforto respiratório agudo (adulto) (ARDS), asma,bronquite asmática, bronquiectasia, distúrbios pulmonares intersticiais difu-sos, pneumoconioses, alveolite fibrosante, fibrose pulmonar,
- distúrbios associados com condições de pele e tecido conecti-vo
por exemplo, incluindo eczema, dermatite atópica, dermatite decontato, psoríase, acne, dermatomiosite, síndrome de Sjõgren, síndrome deChurg-Strauss, queimadura do sol, câncer de pele, cicatrização de ferida,urticária, necrólise epidermal tóxica,
- distúrbios associados com condições alérgicas,por exemplo, incluindo hipersensibilidade do tipo retardada,conjuntivite alérgica, alergias a fármaco, rinite, rinite alérgica, vasculite, der-matite de contato;
- distúrbios associados com angiogênesepor exemplo, incluindo habilidade insuficiente em recrutar for-necimento de sangue, distúrbios caracterizados por angiogênese modifica-da, angiogênese associada a tumor,
- distúrbios associados com câncer e proliferação excessiva decélulapor exemplo, incluindo condições pré-malignas, distúrbios hi-perproliferativos, todos os tipos de câncer, cânceres sejam primários ou me-tastáticos, câncer cervical e metastático, câncer se originando de prolifera-ção celular incontrolada, tumores sólidos, não-responsividadade a sinais deindução de morte normais (imortalização), mobilidade e invasividade celularaumentadas, habilidade aumentada em recrutar fornecimento de sangueatravés da indução de formação de vaso sangüíneo novo (angiogênese),instabilidade genética, expressão de gene desregulada, tumores sólidos, talcomo descrito no WO 02066019, incluindo câncer pulmonar de célula não-pequena, câncer cervical; crescimento de tumor, linfoma, Iinfoma de célula Bou célula T, tumores benignos, distúrbios disproliferativos benignos, carci-noma renal, câncer esofageal, câncer de estômago, carcinoma renal, câncerde bexiga, câncer de mama, câncer de colo, câncer de pulmão, melanoma,câncer nasofaringeal, osteocarcinoma, câncer ovariano, câncer uterino, cân-cer de próstata, câncer de pele, leucemia, neovascularização de tumor, an-giomas, distúrbios mielodisplásticos, não-responsividade a sinais de induçãode morte normais (imortalização), motilidade celular aumentada e invasivi-dade, instabilidade genética, expressão de gene desregulada, câncer neu-ro(endócrino) (carcinóides), câncer do sangue, Ieucemias linfocíticas, neuro-blastoma, câncer de tecido mole, prevenção de câncer, por exemplo, pre-venção de metástase,
- distúrbios associados com distúrbios infecciosos, por exemplo,com condições infecciosas crônicas
por exemplo, incluindo distúrbios bacterianos, otite média, do-ença de Lyme, tiroidite, distúrbios virais, distúrbios parasíticos, distúrbiosfúngicos, malária, por exemplo, malária anemia, sépsis, sépsis severa, cho-que séptico, por exemplo, choque séptico induzido por endotoxina, choqueséptico induzido do exotoxina, choqe infectivo (verdadeiro séptico), choqueséptico causado por bactérias Gram-negativas, doença inflamatória pélvica,AIDS, enterite, pneumonia, meningite, encefalite,
- distúrbios associados com miastenia grave
- distúrbios associados com nefritepor exemplo, incluindo glomerulonefrite, nefrite intersticial, gra-nulomatose de Wegener, fibrose,
- distúrbios associados com condições diabéticaspor exemplo, incluindo diabetes (diabetes tipo I, diabetes tipo II,diabetes gestacional), retinopatia diabética, diabetes insulino-dependente,diabetes mellitus, diabetes gestacional), hipossecreção de insulina, obesidade;
- distúrbios associados com endometriose, disfunções testiculares,
- distúrbios associados com dor,
por exemplo, associados com distúrbios do SNC, tal como es-clerose múltipla, lesão ao cordão espinhal, ciática, síndrome de cirurgia dascostas falha, lesão ao cérebro traumática, epilepsia, doença de Parkinson,pós-derrame e lesões vasculares no cérebro e cordão espinhal (por exem-plo, infarto, hemorragia, malformação vascular);
dor neuropática não-central, por exemplo, incluindo aquela as-sociada com dor pós-mastectomia, sensação fantasma, distrofia simpáticade reflexo (RSD), neuralgiarradioculopatia trigeminal, dor pós-cirúrgica, dorrelacionada com HIV/AIDS, dor de câncer, neuropatias metabólicas (por e-xemplo, neuropatia diabética, neuropatia vasculítica secundária a doença dotecido conectivo), polineuropatia paraneoplástica associada, por exemplo,com carcinoma de pulmão, ou leucemia, ou carcinoma de próstata, colo ouestômago, neuralgia trigeminal, neuralgias craniais e neuralgia pós-herpética;
dor associada com dano ao nervo periférico; dor central (isto é,devido à isquemia cerebral) e várias dores crônicas, isto é, lumbago, dor nascostas (dor na parte inferior das costas), dor inflamatória e/ou reumática;
cefaléia (por exemplo, migrânea com aura, migrânea sem aurae outros distúrbios de migrânea), cefaléia tipo tensão episódica e crônica,cefaléia tipo tensão, cefaléia em cacho e hemicrania paroxismal crônica;
dor visceral tal como pancreatite, cistite intestinal, dismenorréia,síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, cólica biliar, cólica ureteral,infarto do miocárdio e síndromes de dor da cavidade pélvica, por exemplo,vulvodinia, orquialgia, síndrome uretral 15 e protatodinia;
dor aguda, por exemplo, dor pós-operatória e dor após trauma;
- distúrbios associados com distúrbios reumáticos,por exemplo, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite,artrite psoriática, artropatias de cristal, gota, pseudogota, doença de deposi-ção de pirofosfato de cálcio, síndromes de lúpus, lúpus eritematoso sistêmi-co, esclerose, escleroderma, esclerose múltipla, aterosclerose, arteriosclero-se, espondiloartropatias, esclerose sistêmica, artrite reativa, síndrome deReiter, espondilite anquilosante, polimiosite,
- distúrbios associados com sarcoidose
- distúrbios associados com transplantepor exemplo, incluindo crise de rejeição de transplante e outrosdistúrbios seguindo transplante, tal como rejeição de (xeno)transplante deórgão ou tecido, por exemplo, para o tratamento de recipientes de, por e-xemplo, transplantes de coração, pulmão, coração-pulmão combinados, rim,pancreático, pele, corneano, doença enxerto versus hospedeiro, tal comoseguindo transplante da medula-óssea, lesão por reperfusão isquêmica.
Distúrbios mediados por, por exemplo, atividade de GPBAR1insuficiente que são propensos a ser tratados com sucesso com agonistasde GPBAR1, tal como compostos de ativação de GBPAR1 específicos dapresente invenção, de preferência incluem distúrbios inflamatórios, imunes,por exemplo, autoimunes e alérgicos, tal como artrite reumatóide, doençainflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla,crise de rejeição de transplante, psoríase, câncer, AIDS, diabetes (diabetestipo II), obesidade; com mais preferência artrite reumatóide, lúpus eritemato-so sistêmico, esclerose múltipla, psoríase, diabetes (diabetes tipo II), obesi-dade;
por exemplo, psoríase.
Em outro aspecto a presente invenção provê
- um composto da presente invenção para uso como um agentefarmacêutico,- o uso de um composto da presente invenção como um agentefarmacêutico,
por exemplo, para o tratamento de distúrbios mediados, por e-xemplo, por atividade de GPBAR1 insuficiente, onde para o tratamento dedistúrbios mediados por, por exemplo, atividade de GPBAR1 insuficiente, umcomposto da presente invenção é um composto de ativação de GPBAR1específico da presente invenção.
Em outro aspecto a presente invenção provê os compostosN-(2-Etinil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida, eN-(4-Etinil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida,por exemplo, em forma livre ou na forma de um sal, por exem-plo, onde sais de preferência incluem sais farmaceuticamente aceitáveis,embora outros sais, por exemplo, para processos de produ-ção/purificação/isolamento, estejam incluídos, por exemplo, e onde solvatos,por exemplo, de uma forma livre ou de uma forma de sal são incluídos.
Para uso farmacêutico um ou mais compostos da presente in-venção podem ser usados, por exemplo, um, ou uma combinação de dois oumais compostos da presente invenção, ou composto(s) GPBAR1 específi-co(s) da presente invenção, de preferência um composto da presente inven-ção ou composto GPBAR1 específico da presente invenção é usado.
Um composto da presente invenção ou um composto de ativa-ção de GPBAR1 específico da presente invenção pode ser usado como umagente farmacêutico na forma de uma composição farmacêutica.
Em outro aspecto a presente invenção provê uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto da presente invenção em asso-ciação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, por e-xemplo, carreador e/ou diluente apropriado, por exemplo, incluindo cargas,ligantes, desintegradores, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcaresou adoçantes, fragrâncias, preservativos, estabilizadores, agentes umectan-tes e/ou emulsificantes, solubilizadores, sais para regulagem da pressãoosmótica e/ou tampões.Em outro aspecto a presente invenção provê uma composiçãofarmacêutica compreendendo o composto N-(2-etinil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida ou N-(4-etinil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida, por e-xemplo, em forma livre ou na forma de um sal, em associação com pelo me-nos um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, carreador e/oudiluente apropriado, por exemplo, incluindo cargas, ligantes, desintegrado-res, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcares ou adoçantes, fragrân-cias, preservativos, estabilizadores, agentes umectantes e/ou emulsificantes,solubilizadores, sais para regulagem da pressão osmótica e/ou tampões.
Uma composição farmacêutica provida pela presente invençãoé aqui também designada "composição farmacêutica da (acordo com) pre-sente invenção".
Em outro aspecto a presente invenção provê
- uma composição farmacêutica da presente invenção para usode tratamento de distúrbios que são mediados por, por exemplo, atividadede GPBAR1 insuficiente;
- uso de uma composição farmacêutica da presente invençãopara tratamento de distúrbios que são mediados por, por exemplo, atividadede GPBAR1 insuficiente,
por exemplo, onde a composição farmacêutica compreende umcomposto de ativação de GPBAR1 específico da presente invenção, a saberum composto de fórmula I onde R3 é conforme acima definido e adicional-mente R3 significa (C2-4)alquinil-fenila.
Em um aspecto adicional a presente invenção provê um métodode tratamento de distúrbios que são mediados por, por exemplo, atividadede GPBAR1 insuficiente, por exemplo, incluindo distúrbios conforme acimaespecificado, tratamento que compreende administrar a um indivíduo comnecessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de ativação de GPBAR1 específico da presente invenção; naforma de uma composição farmacêutica.
Em outro aspecto a presente invenção provê- um composto de ativação de GPBAR1 específico da presenteinvenção para a fabricação de um medicamento,
- o uso de um composto de ativação de GPBAR1 específico dapresente invenção para a fabricação de um medicamento,por exemplo, onde o medicamento compreende uma composi-ção farmacêutica de acordo com a presente invenção,para o tratamento de distúrbios que são mediados por, por e-xemplo, atividade de GPBAR1 insuficiente.
Tratamento inclui tratamento e profilaxia (prevenção).
Para tal tratamento, a dosagem apropriada vai, com certeza,variar dependendo da, por exemplo, natureza química e dos dados farmaco-cinéticos de um composto da presente invenção usado, do hospedeiro indi-vidual, do modo de administração e da natureza e severidade das condiçõessendo tratadas. No entanto, em geral, para resultados satisfatórios em ma-míferos maiores, por exemplo, humanos, conforme indicado dosagem diáriainclui uma faixa
- de a partir de cerca de 0,001 g a cerca dei ,5 g, tal como 0,001ga 1,5 g;
- de a partir de cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo a cercade 20 mg/kg de peso do corpo, tal como 0,01 mg/kg de peso docorpo a 20mg/kg de peso do corpo,
por exemplo administrada em doses divididas de até quatro ve-zes por dia.
Um composto da presente invenção pode ser administrado amamíferos maiores, por exemplo, humanos, através de modos de adminis-tração similares, por exemplo, em dosagens similares, ao convencionalmen-te usado ou indicado para outros mediadores, por exemplo, ativadores depeso molecular baixo, de atividade de GPBAR1.
Um composto da presente invenção pode ser administrado a-través de qualquer via convencional, por exemplo, enteralmente, por exem-plo, incluindo administração nasal, bucal, retal, oral; parenteralmente, porexemplo, incluindo administração intravenosa, intramuscular, subcutânea; outopicamente, por exemplo, incluindo administração epicutânea, intranasal,intratraqueal;
por exemplo, na forma de comprimidos revestidos ou não-revestidos, cápsulas, soluções (injetáveis), soluções sólidas, suspensões,dispersões, dispersões sólidas, por exemplo, na forma de ampolas, frascos,na forma de cremes, géis, pastas, pó inalador, espumas, tinturas, batons,gotas, sprays ou na forma de supositórios.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou em forma livre; opcio-nalmente na forma de um solvato. Um composto da presente invenção naforma de um sal e/ou na forma de um solvato exibe a mesma ordem de ati-vidade que um composto da presente invenção em forma livre.
Um composto da presente invenção pode ser administrado a-través de qualquer via convencional, por exemplo, enteralmente, por exem-pio, incluindo administração nasal, bucal, retal, oral; parenteralmente, porexemplo, incluindo infusão intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intracar-díaca, subcutânea, intra-óssea, transdermal (difusão através da pele intac-ta), transmucosal (difusão através de uma membrana de muco), administra-ção por inalação; topicamente, por exemplo, incluindo administração epicu-tânea, intranasal, intratraqueal; intraperitoneal (infusão ou injeção na cavida-de peritoneal); epidural (peridural) (injeção ou infusão no espaço epidural);intratecal (injeção ou infusão no fluido cerebroespinhal); intravítrea (adminis-tração através do olho); ou através de dispositivos médicos, por exemplo,para aplicação local, por exemplo, stents.
Para uso tópico, por exemplo, incluindo administração ao olho,resultados satisfatórios podem ser obtidos com administração local de umaconcentração de 0,5-10%, tal como 1-3%, de substância ativa várias vezesdiariamente, por exemplo, 2 a 5 vezes por dia.
Um composto da presente invenção pode ser usado para qual-quer método ou uso conforme aqui descrito sozinho ou em combinação comuma ou mais, pelo menos uma, outra, segunda substância de fármaco.
Em outro aspecto a presente invenção provê- Uma combinação de um composto da presente invenção compelo menos uma segunda substância de fármaco
- Uma composição farmacêutica compreendendo um compostoda presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda subs-tância de fármaco;
- Uma composição farmacêutica compreendendo um compostoda presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda subs-tância de fármaco e um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitá-vel(eis);
- Um composto da presente invenção em combinação com pelomenos uma segunda substância de fármaco, por exemplo, na forma de umacombinação ou composição farmacêutica, para uso em quaisquer métodosconforme aqui definido, por exemplo;
- Uma combinação, uma combinação farmacêutica ou umacomposição farmacêutica, compreendendo um composto da presente inven-ção e pelo menos uma segunda substância de fármaco para uso como umagente farmacêutico;
- O uso como um agente farmacêutico de um composto da pre-sente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substânciade fármaco, por exemplo, na forma de uma combinação ou composição far-macêutica;
- O uso de um composto da presente invenção para a fabrica-ção de um medicamento para uso em combinação com uma segunda subs-tância de fármaco,
- Um método para tratamento de distúrbios mediados por, porexemplo, atividade de GPBAR1 insuficiente em um indivíduo com necessi-dade dele, compreendendo co-administrar, concomitantemente ou em se-qüência, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ativa-ção de GPBAR, específico da presente invenção e pelo menos uma segun-da substância de fármaco, por exemplo, na forma de uma combinação oucomposição farmacêutica;- Um composto de ativação de GPBAR1 específico da presenteinvenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de fár-maco, por exemplo, na forma de uma combinação ou composição farmacêu-tica, para uso na preparação de um medicamento para uso em distúrbiosmediados por, por exemplo, atividade de GPBAR1 insuficiente.
Combinações incluem combinações fixas, onde um compostoda presente invenção ou um composto de ativação de GPBAR1 específicoda presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fármacoestão na mesma formulação; estojos, onde um composto da presente inven-ção ou um composto de ativação de GPBAR1 específico da presente inven-ção e pelo menos uma segunda substância de fármaco em formulações se-paradas são providos na mesma embalagem, por exemplo, com instruçõespara co-administração; e combinações livres onde um composto da presenteinvenção ou um composto de ativação de GPBAR1 específico da presenteinvenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco são embaladosseparadamente, mas instruções para administração concomitante ou se-qüencial são dadas.
Em outro aspecto a presente invenção provê
- Uma embalagem farmacêutica compreendendo uma primeirasubstância de fármaco que é um composto da presente invenção e pelo me-nos uma segunda substância de fármaco, além de instruções para adminis-tração combinada;
- uma embalagem farmacêutica compreendendo um compostoda presente invenção além de instruções para administração combinadacom pelo menos uma segunda substância de fármaco;
- uma embalagem farmacêutica compreendendo pelo menosuma segunda substância de fármaco além de instruções para administraçãocombinada com um composto da presente invenção;
- uma embalagem farmacêutica compreendendo uma primeirasubstância de fármaco que é um composto de ativação de GPBAR1 especí-fico da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fárma-co, além de instruções para administração combinada, para uso no trata-mento de distúrbios mediados por, por exemplo, atividade de GPBAR1 insu-ficiente;
- uma embalagem farmacêutica compreendendo um compostode ativação de GPBAR1 específico da presente invenção além de instruçõespara administração combinada com pelo menos uma segunda substância defármaco, para uso no tratamento de distúrbios mediados por, por exemplo,atividade de GPBAR1 insuficiente;
- uma embalagem farmacêutica compreendendo pelo menosuma segunda substância de fármaco além de instruções para administraçãocombinada com um composto de ativação de GPBAR1 específico da pre-sente invenção, para uso no tratamento de distúrbios mediados por, por e-xemplo, atividade de GPBAR1 insuficiente.
Tratamento com combinações de acordo com a presente inven-ção podem prover melhoras comparado com tratamento simples.
Em outro aspecto a presente invenção provê
- Uma combinação farmacêutica compreendendo uma quanti-dade de um composto da presente invenção e uma quantidade de uma se-gunda substância de fármaco, onde as quantidades são apropriadas paraproduzir um efeito terapêutico sinergístico;
- um método para melhora da utilidade terapêutica de um com-posto da presente invenção compreendendo co-administração, por exemplo,concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da presente invenção e uma segunda substância defármaco.
- um método para melhora da utilidade terapêutica de uma se-gunda substância de fármaco compreendendo co-administração, por exem-plo, concomitantemente ou sem seqüência, de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da presente invenção e uma segunda subs-tância de fármaco.
- uma combinação farmacêutica compreendendo uma quanti-dade de um composto de ativação de GBPAR1 da presente invenção e umaquantidade de uma segunda substância de fármaco, onde as quantidadessão apropriadas para produzir um efeito terapêutico sinergístico, para uso notratamento de distúrbios mediados por, por exemplo, atividade de GPBAR1insuficiente.
- um método para melhora da utilidade terapêutica de um com-posto de ativação de GBPAR1 específico da presente invenção compreen-dendo co-administração, concomitantemente ou em seqüência, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção euma segunda substância de fármaco, para uso no tratamento de distúrbiosmediados por, por exemplo, atividade de GPBAR1 insuficiente.
- um método para melhora da utilidade terapêutica de uma se-gunda substância de fármaco compreendendo co-administração, por exem-plo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de ativação de GBPAR1 específico da pre-sente invenção e uma segunda substância de fármaco, para uso no trata-mento de distúrbios mediados por, por exemplo, atividade de GPBAR1 insu-ficiente.
Uma combinação da presente invenção e uma segunda subs-tância de fármaco como um partner de combinação pode ser administradaatravés de qualquer via convencional, por exemplo, conforme acima mostra-do para um composto da presente invenção. Um segundo fármaco pode seradministrado em dosagens conforme apropriado, por exemplo, em faixas dedosagem que são similares àquelas usadas para tratamento simples ou, porexemplo, no caso de sinergia, mesmo abaixo de faixas de dosagem convencionais.
Composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção podem ser fabricadas de acordo com, por exemplo, analogamente, a ummétodo conforme convencional, por exemplo, através de processos de mis-tura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização. Formas de dosa-gem unitária podem conter, por exemplo, de a partir de cerca de 0,1 mg acerca de 1500 mg, tal como 1 mg a cerca de 1000 mg.
Composições farmacêuticas compreendendo uma combinaçãoda presente invenção e composições farmacêuticas compreendendo um se-gundo fármaco conforme aqui descrito podem ser providas conforme apro-priado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, analogamente, a um mé-todo conforme convencional, ou conforme aqui descrito para uma composi-ção farmacêutica da presente invenção.
Pelo termo "segunda substância de fármaco" se quer dizer umfármaco quimioterapêutico, especialmente qualquer agente quimioterapêuti-co outro que não um composto de ativação de GPBAR1 específico da pre-sente invenção.
Por exemplo, uma segunda substância de fármaco conformeaqui usado inclui fármacos antiinflamatórios e/ou imunomoduladores e/ouanticâncer, por exemplo, incluindo fármacos antivirais, por exemplo, e/ouanestésicos.
Fármacos antiinflamatórios e/ou imunomoduladores que sãopropensos a ser úteis em combinação com um composto de ativação deGPBAR1 específico da presente invenção, por exemplo, incluem mediado-res, por exemplo, inibidores, de atividade de mTOR, incluindo rapamicina defórmula
e derivados de rapamicina, por exemplo, incluindo
derivados de 40-0-alquil-rapamicina, tal como derivados de 40-O-hidroxialquil-rapamicina, tal como 40-0-(2-hidroxi)-etil-rapamicina (evero-limus),
derivados de 32-desoxi-rapamicina e derivados de 32-hidroxi-rapamicina, tal como 32-desoxorrapamicina, derivados de rapamicina 16-0-substituída tal como 16-pent-2-iniloxi-32-desoxirrapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32 (S ou R)-diidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32 (S ou R)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina.
derivados de rapamicina que são acilados no grupo oxigênio naposição 40, por exemplo, 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecida como CCI779), derivados de rapamicina quesão substituídos na posição 40 por heterociclila, por exemplo 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também conhecida como ABT578),os chamados rapálogos, por exemplo, conforme descrito nosW09802441, W00114387 e W00364383, tal como AP23573, ecompostos revelados sob os nomes TAFA-93, AP23464,AP23675, AP23841 e biolimus (por exemplo, biolimus A9).
- mediadores, por exemplo, inibidores, de calcuneurina, por e-xemplo, ciclosporina A, FK 506;
- ascomicinas tendo propriedades imunossupressivas, por e-xemplo, ABT-281, ASM981;
- corticosteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; leflunomida; mi-zorribina;
- ácido micofenólico ou sal, por exemplo, sódio, mofetil micofe-nolato;
- 15-desoxiespergualina ou um homólogo imunossupressivo,seu análogo ou derivado;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de bcr-abltirosina cinase;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de c-kit re-ceptor tirosina cinase;
- mediadores, por exemplo, inibidores de atividade de PDGFreceptor tirosina cinase, por exemplo, Gleevec (imatinibe);
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de p38 MAPcinase;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de VEGFreceptor tirosina cinase;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de PKC, porexemplo, conforme revelado no W00238561 ou W00382859, por exemplo,o composto do Exemplo 56 ou 70;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de JAK3cinase, por exemplo, N-benzil-3,4-diidroxi-benzilideno-cianoacetamina a-ciano-(3,4-diidroxi)-N-benzilcinamamida (Tyrphostin AG 490), prodigiosin 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), ^-(S^bromo-^-hidroxilfeniO-ainino-e.y-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), ^(^^'-dibromo-^-hidroxilfeniO-amino-ej-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7-H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, em forma livre ou em uma forma desal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, mono-citrato (também cha-mado CP-690,550), ou um composto revelado no W02004052359 ouW02005066156;
- mediadores, por exemplo, agonistas ou moduladores de ativi-dade de receptor SP1, por exemplo, FTY720 opcionalmente fosforilado ouum análogo dele, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ou ácido 1-{4-[1-(4-cicloexil-3-triflúormetil-benziloxiimino)-2-etil-benzil}-azetidino-3-carboxílico ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis;
- anticorpos monoclonais imunossupressivos, por exemplo, an-ticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, receptorBlys/BAFF, MHC, CD2, CD3, por exemplo, visilizumabe, CD4, por exemplo,zanolimumabe, CD7, CD8, CD11a, por exemplo, efalizumabe (Raptiva®),CD20, por exemplo, rituximabe (Rituxan®, ibritumomabe tiuxetana conjugadoa 111In ou 90Y (Zevalin®), 131I tositumumabe (Bexxar®), CD25, CD28, CD33,por exemplo, gemtuzumabe (Mylotarg®, CD40, CD45, CD52, CD54, por e-xemplo, Alemtuzumabe (Campath-I®), CD58, CD80, CD86, receptor de IL-2,por exemplo, dacluzimabe, receptor de IL-6 (por exemplo, tocilizumabe), re-ceptor de IL-12, receptor de IL-17, receptor de IL-23 ou seus Iigantes;-
- outros compostos imunomoduladores, por exemplo, uma mo-lécula de ligação recombinante tendo pelo menos uma porção do domínioextracelular de CTLA4 ou um mutante dele, por exemplo, uma pelo menosporção celular de CTLA4 ou um mutante dele unida a uma seqüência de pro-teína não-CTLA4, por exemplo, CTLAIg (por exemplo, chamada ATCC68629) ou um mutante dele, por exemplo, LEA29Y; ou um agente anti-CTLA4, tal como ipilimumabe, ticilimumabe,- mediadores, por exemplo, inibidores de atividades de molécu-la de adesão, por exemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1ou -3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4,
- mediadores, por exemplo, antagonistas de atividade de CCR9,
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de MIF,
- agentes 5-aminossalicilato (5-ASA), tal como sulfasalazina,Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®,por exemplo, fármacos contendo mesalamina, por exemplo, mesalazina emcombinação com heparina;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de TNF-alfa,por exemplo, incluindo anticorpos que se ligam a TNF-alfa, por exemplo, in-fliximabe (Remicade®), talidomida, lenalidomida, golimumabe, adalimumabe(Humira®, anticorpo monoclonal de imunoglobulina G completamente huma-na (IgGI) que é específico para TNF alfa humana), etanercepte (Enbrel®),alefacepte (Amevive®), certolizumabe pegol (Cimzia®, CDP 870), afelimoma-be, AME527 (Lilly),
- fármacos antiinflamatórios não-esteroidais de liberação de ó-xido nítrico (NSAIDs), por exemplo, incluindo fármacos de doaão de NO deinibição de COX (CINOD);
- fosforodiesterase, por exemplo, mediadores, tal como inibido-res de atividade de PDE4B,
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de caspase,
- mediadores, por exemplo, agonistas, do receptor GPBAR1acoplado à proteína G.
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de ceramidacinase,
- fármacos 'antiinflamatórios multifuncionais' (MFAIDs), por e-xemplo, inibidores de fosfolipase citosólica A2 (cPLA2), tal como inibidoresde fosfolipase A2 ancorada à membrana ligados a glicosaminoglicanos;
- antibióticos, tal como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas,tetraciclinas, sulfonamidas, tal como sulfadiazina, sulfisoxazol; sulfonas, talcomo dapsona; pleuromutilinas, fluorquinolonas, por exemplo, metronidazol,quinolonas tal como ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos θ bactériascomensais, por exemplo, Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;
- fármacos antivirais, tal como ribivírina, vidarabina, aciclovir,ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanivir, amanta-dina, didanosina, efavirenz, foscarnete, indinavir, lamivudine, nelfavir, ritona-vir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, civacir, zidovudina,anticorpos contra proteína RSV1 por exemplo, proteínas RSV F, tal comopalivizumabe (Synagis®), motavizumabe,
- mediadores, por exemplo, inibidores da proteína sangüínea"complemento 5(a)", tal como eculizumabe, pexelizumabe,
- agentes de controle de fósforo no soro, por exemplo, carbona-to de sevelamer (Renagel®); Iigantes de fosfato que reduzem os níveis defosfato no soro altos em pacientes com doença renal, tal como carbonato delântano (Fosrenol®).
- mediadores, por exemplo, agonistas, de atividade de mediadorde GPBAR1, por exemplo, incluindo anticorpos e compostos de baixo pesomolecular que são diferentes de um composto de ativação de GPBAR1 es-pecífico da presente invenção,
- mediadores, por exemplo, inibidores de atividade de ceramidacinase, por exemplo, incluindo anticorpos e compostos de baixo peso mole-cular,
- anticorpos alfa-4-integrina, por exemplo, natalizumabe (Tysabri®).
Fármacos antiinflamatórios que são propensos a ser úteis emcombinação com um composto de ativação de G PBAR1 específico da pre-sente invenção incluem, por exemplo, agentes antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) tal como derivados de ácido propiônico (alminoprofeno,benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fIupro-feno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, na-proxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênicoe tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, al-clofenaco, clidanac, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazac,furofenaco, ibufenaco, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zido-metacina e zomepirac), derivados de ácido fenâmico (ácido flufenâmico, áci-do meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico),derivados do ácido bifenilcarboxílico (diflunisal e flufenisal), oxicams (isoxi-cam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (ácido acetil salicílico,sulfasalazina) e pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazo-na, oxifenbutazona, fenilbutazona); inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2)tal como celecoxibe; inibidores de fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); antago-nistas de receptores de quimiocina, especialmente CCR1, CCR2 e CCR3;agentes de diminuição de colesterol tal como inibidores de HMG-CoA redu-tase (lovastatina, simvastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina eoutras estatinas), sequestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotínico,derivados do ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e benzafi-brato) e probucol; agentes anticolinérgicos tal como antagonistas muscaríni-cos (brometo de ipatrópio); outros compostos tal como teofilina, sulfasalazinae aminosalicilatos, por exemplo, ácido 5-aminossalicílico e seus pró-fármacos, anti-reumáticos, anticorpos IgE1 por exemplo, omalizumabe (Xola-ir®).
Fármacos antialérgicos que são propensos a ser úteis em com-binação com um composto de ativação de GBPAR1 específico da presenteinvenção incluem anti-histaminas (antagonistas de histamina H1), por exem-plo, bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemas-tina, difenidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina,prometazina, trimeprazina, azatadina, cicloeptadina, antazolina, feniraminapirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, des-carboetoxiloratadina e antiasmáticos não-esteroidais tal como /32-agonistas(terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salme-terol e pirbuterol), teofilina, cromolina sódica, atropina, brometo de ipatrópio,antagonistas de Ieucotrieno (zafirlukaste, montelukaste, pranlukaste, iralu-kaste, pobilukaste, SKB-106.203), inibidores de biossíntese de Ieucotrieno(zileuton, BAY-1005); broncodilatadores, antiasmáticos (estabilizadores demastócito).Anestésicos que são propensos a ser úteis como um partner decombinação com um composto de ativação de GBPAR1 específico da pre-sente invenção, por exemplo, incluem etanol, bupivacaína, cloroprocaína,levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína, ropivacaína, tetracaína,desflurano, isoflurano, cetamina, propofol, sevoflurano, codeína, fentanila,hidromorfona, mercaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, remi-fentanil, sulfentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol, benzocaína, dicubaína,cloreto de etila, xilocaína e fenazopiridina.
Fármacos anticâncer que são propensos a ser úteis como umpartner de combinação que são propensos a ser úteis em combinação comum composto de ativação de GBPAR1 específico da presente invenção, porexemplo, propensos a ser úteis de acordo com a presente invenção, por e-xemplo, incluem
i. um esteróide; por exemplo, prednisona.
ii. um inibidor de adenosina-cinase; que se direciona a, diminuiou inibe metabolismos de nucleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e ácido nu-cléico, tal como 5-iodotubercidina, que é também conhecida como 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-p-D-ribofuranosila.
iii. um adjuvante; que aumenta a ligação 5-FU-TS bem comoum composto que se direciona a, diminui ou inibe, fosfatase alcalina, tal co-mo leucovorina, levamisol.
iv. um antagonista do córtex adrenal; que se direciona a, dimi-nui ou inibe a atividade do córtex adrenal e muda o metabolismo periféricode corticosteróides, resultando em uma diminuição em 17-hidroxicorticos-teróides, tal como mitotano.
iv. um inibidor do curso de AKT; tal como um composto que sedireciona a, diminui ou inibe Akt, também conhecida como proteína cinase B(PKB), tal como deguelina, que é também conhecida como 3H-bis[1 ]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-diidro-9,10-dimetoxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS); e triciribina, que é também conhecida co-mo 1,4,5,6,8-pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-diidro-5-metil-1-/3-D-ribofuranosila; KP372-1 (QLT394).vi. um agente de alquilação; que causa alquilação de DNA eresulta em quebras nas moléculas de DNA bem como reticulação dos fila-mentos gêmeos, então interferindo com replicação de DNA e transcrição deRNA, tal como clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano,estramustina; nitrosuréias, tal como carmustina, fotemustina, lomustina, es-treptozocina (estreptozotocina, STZ), BCNU; Gliadel; dacarbazina, meclore-tamina, por exemplo, na forma de cloridrato, procarbazina, por exemplo, naforma de cloridrato, tiotepa, temozolomida, nitrogênio mustarda, mitomicina,altretamina, bussulfan, estramustina, uramustina. Ciclofosfamida pode seradministrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exem-plo, sob a marca registrada CYCLOSTIN®; ifosfamida como HOLOXAN®,temozolomida como TEMODAR®, nitrogênio mustarda como MUSTAR-GEN®, estramustina como EMYCT®, estreptozocina como ZANOSAR®.
vii. um inibidor de angiogênese; que se direciona a, diminui ouinibe a produção de novos vasos sangüíneos, por exemplo, que se direcionaà metionina aminopeptidase-2 (MetAP-2), proteína inflamatória de macrófa-go-1 (MlP-lalfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase e topoiso-merase, ou que indiretamente se direciona à síntese de p21, p53, CDK2 ecolágeno, por exemplo, incluindo fumagilina, que é conhecida como ácido2,4,6,8-decatetraenodióico, mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R-3R)-2-me-til-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il]éster, (2E,4E,6E,8E)-(9CI); shiconina, que é também conhecida como 1,4-naftalenodiona, 5,8-diidroxi-2-[(1 R)-1 -hidroxi-4-metil-3-pentenil]-(9CI); tranilaste, que é tambémconhecido como ácido benzóico, 2-[[(3-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino]; ácido ursólico; suramina; bengamida ou um derivado dela,talidomida, TNP-470.
viii. um antiandrogênio, que bloqueia a ação de androgênios deorigem adrenal e testicular que estimula o crescimento de tecido prostáticonormal e maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), que podeser formulada, por exemplo, conforme revelado na US4636505.
iv. um antiestrogênio; que antagoniza o efeito de estrogênios nonível de receptor de estrogênio, por exemplo, incluindo um inibidor de aro-matase, que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substra-tos androestenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamen-te.
por exemplo, incluindo atamestano, exemestano, formestano,aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ce-toconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, Ietrozol1 tomerifeno; bicalutamida;flutamida; tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrante; raloxi-feno; cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser, por exemplo, adminis-trado na forma como ele é comercializado, por exemplo, NOLVADEX®; ecloridrato de raloxifeno é comercializado como EVISTA®. Fulvestrano podeser formulado conforme revelado na US4659516 e é comercializado comoFAS LO D EX®.
x. um agente anti-hipercalcemia; que é usado para tratar hiper-calcemia, tal como hidrato de nitrato de gálio (III); e pamidronato dissódico.
xi. um antimetabólito; que inibe ou rompe a síntese de DNA re-sultando em morte celular, tal como ácidos fólicos, por exemplo, metotrexa-to, pemetrexede, raltitrexede; purinas, por exemplo, 6-mercaptopurina, cla-dribina, clofarabina; fludarabina, tioguanina, 6-tioguanina, nelarabina (com-posto 506), tiazofurina (inibe grupos de inosina monofosfato desidrogenase eguanosina trifosfato), pentostatina (desoxicoformicina); citarabina; flexuridi-na; fluoruracila; 5-fluoruracila (5-FU), floxuridina (5-FUdR), capecitabina;gemcitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiuréia (por exemplo, Hidrea®);agentes de desmetilação de DNA, tal como 5-azacitidina (Vidaza®) e decita-bina; fluormetileno desoxicitidina (FmdC), 5-aza-2'-desoxicitidina, troxacita-bina (análogo de citosina de isômero L), edatrexato; Capecitabina e gencita-bina podem ser administradas, por exemplo, na forma comercializada, talcomo XELODA® e GEMZAR®.
xii. um indutor de apoptose; que induz a série normal de even-tos em uma célula que leva à sua morte, por exemplo, seletivamente indu-zindo o inibidor de mamífero ligado a X de proteína de apoptose XIAP, ou,por exemplo, supra-regulando BCL-xL; tal como etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenoxi)propil]amino]; ácido gambógico; embelina, que é também co-nhecida como 2,5-cicloexadieno-1,4-diona, 2,5-diidroxi-3-undecil-(9CI); trió-xido arsênico trióxido arsênico (TRISENOX®).
xiii. um inibidor de aurora cinase; que se direciona a, diminui ouinibe estágios posteriores do ciclo de célula do checkpoint de G2/M constan-temente até checkpoint mitótico e mitose tardia; tal como binucleína 2, que étambém conhecida como metanimidamida, N'-[1-(3-cloro-4-fluorfenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil- (9CI).
xiv. um inibidor de Tirosina Cinase de Bruton (BTK); que se di-reciona a, diminui ou inibe desenvolvimento de célula B de humano e muri-no; tal como ácido terréico.
xv. um inibidor de calcineurina; que se direciona à, diminui ouinibe o curso de ativação de célula T, tal como cipermetrina, que é tambémconhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-ciano(3-fenoxifenil)metil éster; deltametrina, que é também conhecidacomo ácido ciclopropanocarboxílico, 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano-(3-fenoxifenil)metil éster, (1 R,3R); fenvalerato, que é também conheci-do como ácido benzenoacético, 4-cloro-a-(metiletil)-ciano(3-fenoxifenil)metiléster; e Trifostina 8; mas excluindo ciclosporina ou FK506.
xvi. um inibidor de CaM cinase; que se direciona a, diminui ouinibe CaM cinases; constituindo uma família de enzimas estruturalmente re-lacionadas que incluem fosforilase cinase, cinase de cadeia leve de miosinae CaM cinases l-IV; tal como ácido 5-isoquinolinossulfônico, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenil éster(9CI); benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]ami-no]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi.
xvii. um inibidor de CD45 tirosina fosfatase; que se direciona a,diminui ou inibe resíduos pTyr reguladores de desfosforilação na proteínatirosina cinases de família Src, que auxilia no tratamento de uma variedadede distúrbios inflamatórios e imunes; tal como ácido fosfônico, [[2-(4-bromofenoxi)-5-nitrofenil]hidroximetila].xviii. um inibidor de CDC25 fosfatase; que se direciona a, dimi-nui ou inibe cinases dependentes de ciclina de desfosforilação superexpres-sas em tumores; tal como 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidroxietil)tio].
xix. um inibidor de CHK cinase; que se direciona a, diminui ouinibe superexpressão da proteína antiapoptótica Bcl2; tal como debromoi-menialdisina. Alvos de um inibidor de CHK cinase são CHK1 e/ou CHK2.
xx. um agente de controle para regulagem de genisteína, olo-mucina e/ou tirfostinaas; tal como daidzeína, que é também conhecida como4H-1-benzopiran-4-ona, 7-hidroxi-3-(4-hidroxifenila); Iso-Olomoucina e Tir-fostinaa 1.
xxi. um inibidor de ciclooxigenase; por exemplo, incluindo inibi-dores de Cox-2; que se direciona a, diminui ou inibe a enzima Cox-2 (cicloo-xigenase-2); tal como 1H-indol-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-fenetiletil); ácido 2-arilaminofenilacético substituído com 5-alquilae derivados, por exemplo, celecoxibe (CELEBREX®), rofecoxibe (VIOXX®),etoricoxibe, valdecoxibe; ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, porexemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoranilino)fenil acético, lumiracoxibe; ecelecoxibe.
xxii. um inibidor de cRAF cinase; que se direciona a, diminui ouinibe a supra-regulagem de E-selectina e molécula de adesão vascular-1induzida por TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,3-diidroindol-2-ona; e benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenila]. Raf cinases desempenham um papelimportante como cinases de regulagem de sinal extracelular em diferencia-ção, proliferação e apoptose de célula. Um alvo de inibidor de cRAF cinaseinclui, mas não está limitado a, RAF1.
xxiii. um inibidor de cinase dependente de ciclina; que se dire-ciona a, diminui ou inibe cinase dependente de ciclina desempenhando umpapel na regulagem do ciclo de célula de mamífero; tal como N9-isopropil-olomoucina; olomoucina; purvalanol B, que é também conhecida como Ácidobenzóico, 2-cloro-4-[[2-[[(1 R)-1 -(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1 -metiletil)-9H-purin-6-il]amino]-(9CI); roascovitina; indirrubina, que é tambémconhecida como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-diidro- (9CI); kenpaullona, que é também conhecida como indo[3,2-d][1 ]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-diidro- (9CI); purvalanol A, que étambém conhecido como 1-Butanol, 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-il]amino-3-metil-, (2R)- (9CI); indirrubin-3'-monooxima. Progres-são de ciclo celular é regulada por uma série de eventos seqüenciais queincluem a ativação e subseqüente inativação de cinases dependentes deciclina (Cdks) e ciclinas. Cdks são um grupo de serina/treonina cinases queformam complexos heterodiméricos ativos através de ligação a suas subuni-dades reguladoras, ciclinas. Exemplos de alvos de um inibidor de cinase de-pendente de ciclina incluem, mas não estão limitados a, CDK, AHR, CDK1,CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta e ERK.
xxiv. um inibidor de cisteína proteinase; que se direciona a, di-minui ou inibe cisteína protease que desempenha um papel vital em turnovere apoptose celular de mamífero; tal como 4-morfolinocarboxamida, N-[(1S)-3-flúor-2-oxo-1-(2-feniletil)propil]amino]-2-xo-1-(fenilmetil)etila].
xxv. um intercalador de DNA, que se liga a DNA e inibe síntesede DNA, RNA e proteína; tal como plicamicina, dactinomicina.
xxvi. um quebrador de filamento de DNA; que causa o corte defilamento de DNA e resulta na inibição de síntese de DNA, inibição de sínte-se de RNA e proteína; tal como bleomicina.
xxvii. um inibidor de E3 ligase; que se direciona a, diminui ouinibe a E3 ligase que inibe a transferência de cadeias ubiquitina para proteí-nas, marcando-as para degradação no proteassoma; tal como N-((3,3,3-trifluor-2-trifluormetil)propionil)sulfanilamida.
xxviii. um hormônio endócrino; que através da ação principal-mente sobre a glândula pituitária causa a supressão de hormônios em ma-chos, o efeito final sendo uma redução de testosterona para níveis de cas-tração; em fêmeas, síntese de ambos estrogênio e androgênio pelo ováriosendo inibida; tal como leuprolida; megestrol, acetato de megestrol.
xxix. compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo aatividade da família de fator de crescimento epidermal de receptor tirosinacinases (EGFR, ErbB2, (HER-2), ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodíme-ros), tal como compostos, proteínas e anticorpos que inibem membros dafamília receptor de tirosina cinase EGF1 por exemplo, receptor de EGF,ErbBI, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a EGF ou Iigantes relacionadoscom EGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas e anticorposmonoclonais genericamente e especificamente revelados nos WO 9702266,por exemplo, o composto do exemplo 39, EP0564409, W09903854,EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498,W09810767, W09730034, W09749688, W09738983 e, especialmente,W09630347, por exemplo, um composto conhecido como CP 358774, WO9633980, por exemplo, um composto conhecido com ZD 1839; e WO9503283, por exemplo, um composto conhecido como ZM105180, por e-xemplo, incluindo o inibidor de tirosina cinase de ação dupla (ErbB1 eErbB2) Iapatinibe (GSK572016), por exemplo, Iapatinibe ditosilato; panitu-zumabe, trastuzumabe (HERCEPTIN®), cetuximabe (Erbitux®), iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3ou E7.6, derivados de 7H-pirrol-[2,3-d]pirimidina que são, por exemplo, reve-lados no W003013541, erlotinibe, gefitinibe. Erlotinibe pode ser administra-do na forma como ele é comercializado, por exemplo, TARCEVA®, e gefitini-be como IRESSA®, anticorpos monoclonais humanos contra o receptor defator de crescimento epidermal incluindo ABX-EGFR.
xxx. um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina cinase; tal como ini-bidores de EGFR cinase, por exemplo, zalutumumabe, tirfostina 23, tirfostina25, tirfostina 47, tirfostina 51 e tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-diidroxifenil)-N-fenil-(2E); tiforstin Ag 1478; Iavendustina A; 3-piridinoacetonitrila; a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-; (aZ); um exemplo de uminibidor de EGFR, PDGFR tirosina cinase, por exemplo, inclui tirfostina 46.Inibidor de PDGFR tirosina cinase incluindo tirfostina 46. Alvos de um inibi-dor de EGFR cinase incluem guanilil ciclase (GC-C) HER2, EGFR, PTK etubulina.
xxxi. um inibidor de farnesil transferase; que se direciona a, di-minui ou inibe as proteínas Ras; tal como ácido a-hidroxifarnesilfosfônico;ácido butanóico, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]oxi]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)-l -metil éster, (2S); manumicina A; L-744.832 ou DK8G557,tipifarnibe (R115777), SCH66336 (lonafarnibe), BMS-214662.
xxxii. um inibidor de Flk-1 cinase; que se direciona a, diminui ouinibe atividade de Flk-1 tirosina cinase; tal como 2-propanamida, 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E). Um alvo de um inibi-dor de Flk-1 cinase inclui, mas não está limitado a, KDR.
xxxiii. um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); que sedireciona a, diminui ou inibe glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); tal comoindirrubin-3'-monooxima. Glicogênio Sintase Cinase-3 (GSK-3; proteína ci-nase I tau), uma serina/treonina proteína cinase ubiquitariamente expressa,está envolvida nas cascatas de transdução de sinal de múltiplos processoscelulares, que é uma proteína cinase que foi mostrada estar envolvida naregulagem de uma disposição diversa de funções celulares, incluindo sínte-se de proteína, proliferação de célula, diferenciação de célula, monta-gem/desmontagem de microtúbulo e apoptose.
xxxiv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC); que inibe ahistona desacetilase e que possui atividade antiproliferativa; tal como com-postos revelados no W00222577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[2-(hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ácido suberoilanilidahidroxâmico (SAHA); piridino-3-ilmetil éster do ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e seus derivados; ácido butírico, piroxami-da, tricostatina A, oxamflatin, apicidin, depsipeptídeo; depudecina; trapoxina,toxina HC, que é também conhecida como ciclo[L-alanil-D-alanil-(_S,2S)-_-amino-_-oxooxiranoctanoil-D-prolil] (9CI); fenilbutirato de sódio, ácido sube-roil bis-hidroxâmico; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228,ácido valpróico.
xxxv. um inibidor de HSP90; que se direciona a, diminui ou inibea atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degrada, se direciona a, diminuiou inibe as proteínas clientes HSP90 através do curso ubiquitina proteasso-ma. Compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade deATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ouanticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino, 17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanami-cina; outros compostos relacionados com geldanamicina; inibidores de radi-cicol e HDAC. Outros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem geldana-micina, 17-desmetoxi-17-(2-propenilamino). Alvos indiretos potenciais de uminibidor de HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 e/ou NQ01*2.Nilotinibe é um exemplo de um inibidor de BCR-ABL tirosina cinase.
xxxvi. um inibidor de l-kappa B-alfa cinase (IKK); que se dire-ciona a, diminui ou inibe NF-kappaB, tal como 2-propenonitrila, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-(2E).
xxxvi. um inibidor de receptor tirosina cinase de insulina; quemodula as atividades de fosfatidilinositol 3-cinase, proteína associada a mi-crotúbulo, e cinases S6; tal como ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfônico,LY294002.
xxxviii. um inibidor de cinase de cinase N-terminal de c-Jun(JNK); que se direciona a, diminui ou inibe cinase N-terminal de c-Jun ; talcomo pirazoleantrona e/ou epigalocatequina gaiato. Cinase N-terminal deJun (JNK), uma proteína cinase direcionada à serina, está envolvida na fos-forilação e ativação de c-Jun e ATF2 e desempenha um papel significanteem metabolismo, crescimento, diferenciação celular e apoptose. Um alvopara um inibidor de cinase JNK inclui, mas não está limitado a, DNMT.
xxxix. um agente de ligação de microtúbulo; que age rompendoa rede microtubular que é essencial para função celular mitótica e interfase;tal como vinca alcalóides, por exemplo, vinblastina, sulfato de vinblastina;vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorrelbina; taxanos, tal comotaxanos, por exemplo, docetaxel; paclitaxel; discodermolídeos; colchicina,epotilonas e seus derivados, por exemplo, epotilona B ou seus derivados.Paclitaxel é comercializado como TAXOL®; docetaxel como TAXOTERE®;sulfato de vinblastina como VINBLASTIN R.P.®; e sulfato de vincristina comoFARMISTIN®. Também incluídas estão formas genéricas de paclitaxel bemcomo várias formas de dosagem de paclitaxel. Formas genéricas de paclita-xel incluem, mas não estão limitadas a, cloridrato de betaxolol. Várias formasde dosagem de paclitaxel incluem, mas não estão limitadas a, paclitaxel denanopartícula de albumina comercializado como ABRAXANE®; ONXOL®,CYTOTAX®. Discodermolídeo pode ser obtido, por exemplo, conforme reve-lado na US5010099. Também incluídos estão derivados de EpotoIina quesão revelados nas US6194181, W098/0121, W09825929, W09808849,W09943653, W09822461 e W00031247. Especialmente preferidas são Epotilona A e/ou B.
xi. um inibidor de proteína cinase ativada por mitógeno (MAP);que se direciona a, diminui ou inibe proteína ativada por mitógeno, tal comobenzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fe-nil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi. As proteínas cinases ativada por mitógeno(MAP) são um grupo de proteína serina/treonina cinases que são ativadasem resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e fazem a media-ção de transdução de sinal do superfície celular para o núcleo. Elas regulamvários fenômenos celulares fisiológicos e patológicos, incluindo inflamação,morte de célula apoptótica, transformação oncogênica, invasão de célula detumor e metástase.
xli. um inibidor de MDM2; que se direciona a, diminui ou inibe ainteração de MDM2 e a supressão de tumor p53; tal como trans-4-iodo, 4'-boranil-chalcona.
xlii. um inibidor de MEK; que se direciona a, diminui ou inibe aatividade de cinase de MEK MAP cinase; tal como sorafenibe, por exemplo,Nexavar® (tosilato de sorafenibe), butanodinitrila, bis[amino[2-aminofe-nil)tio]metileno]. Um alvo de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitadoa, ERK. Um alvo indireto de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitadoa, ciclina D1.
xliii. um inibidor de inibidor de metaloproteinase de matriz(MMP); que se direciona a, diminui ou inibe uma classe de enzima proteaseque seletivamente catalisa a hidrólise de ligações de polipeptídeo incluindoas enzimas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção de perdade estrutura de tecido em torno de tumores e facilitando crescimento de tu-mor, angiogênese e metástases tal como actinonina, que também é conhe-cida como butanodiamida, N-4-hidroxi-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]carbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R)- (9CI); gaiato de epigalocate-quina; inibidores peptidomiméticos e não-peptidomiméticos de colágeno;derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor de peptidomimético de hidro-xamato batimastate; e seus análogo oralmente biodisponível marimastate,prinomastate, metastate, novastate, tanomastate, TAA211, BMS-279251,BAY 12-9566, MMI270B ou AAJ996. Um alvo de um inibidor de MMP inclui,mas não está limitado a, polipeptídeo deformilase.
xliv. um inibidor de NGFR tirosina-cinase; que se direciona a,diminui ou inibe fosforilação de tirosina p140c trk dependente de fator de cres-cimento de nervo; tal como tirfostina AG 879. Alvos de inibidor de NGFR ti-rosina cinase incluem, mas não estão limitados a, HER2, FLK1, FAK, TrkAe/ou TrkC. Um alvo indireto inibe expressão de RAF1.
xlv. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor deSAPK/p38 cinase; que se direciona a, diminui ou inibe p38-MAPK, que é ummembro da família MAPK, tal como fenol, 4-[4-(4-fluorfenil)-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-2-ila]. Um exemplo de um inibidor de SAPK2/p38 cinase inclui, masnão está limitado a, benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)ami-no]-4-metilfenila]. Um membro da família MAPK é uma serina/treonina cina-se ativada por fosforilação de resíduos de tirosina e treonina. Esta cinase éfosforilada e ativada por muitos estresses celulares e estímulos inflamató-rios, embora envolvida na regulagem de respostas celulares importantes talcomo apoptose e reações inflamatórias.
xlvi. um inibidor de p56 tirosina cinase; que se direciona a, di-minui ou inibe p56 tirosina cinase, que é uma enzima que é uma tirosina ci-nase da família src específica linfóide crítica para desenvolvimento e ativa-ção de célula T; tal como damnacantal, que é também conhecida como 2-antracenocarboxaldeído,9,10-diidro-3-hidroxi-1 -metóxi-9,10-dioxo, Tirfostina46. Um alvo de um inibidor de p56 tirosina cinase inclui, mas não está limita-do a, Lck. Lck está associado com os domínios citoplásmicos de CD4, CD8e a cadeia beta do receptor de IL-2, e é pensada estar envolvida nas etapasiniciais de ativação de célula T mediada por TCR.
xlvii. um inibidor de PDGFR tirosina cinase; se direcionando a,diminuindo ou inibindo a atividade das C-kit receptor tirosina cinases (parteda família PDGFR), tal como se direcionando a, diminuindo ou inibindo aatividade da família c-Kit receptor tirosina cinase, especialmente inibindo oreceptor de c-Kit. Exemplos de alvos de um inibidor de PDGFR tirosina cina-se incluem, mas não estão limitados a, PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT; tal comotirfostina AG 1296; tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila, 2-amino-4-(1 H-indol-5-ila); derivado de N-fenil-2-pirimidino-amina, por exemplo, imatini-be, IRESSA®. PDGFR desempenha um papel central na regulagem de proli-feração celular, quimiotaxia e sobrevivência em células normais bem comoem vários estados de doença tal como câncer, aterosclerose e doença fibró-tica. A família PDGF é composta de isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC e PDGF-DD), que exercem seus efeitos celularesse ligando diferencialmente a duas receptor tirosina cinases. PDGFR-α ePDGFR-β têm massas moleculares de -170 180 kDa, respectivamente.
xlviii. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase; que se direcionaa, diminui ou inibe Pl 3-cinase, tal como wortmanina, que é também conhe-cida como 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11-(acetiloxi)-l,6b,7,8,9a,10,11,11 b-octaidro-1 -(metoximetil)-9a,11 b-dimetil-,(1 S,6bR,9aS,11 R,11 bR)-(9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; querce-tina, diidrato de quercetina. Atividade de Pl 3-cinase foi mostrada aumentarem resposta a vários estímulos de fator hormonal e de crescimento, incluin-do insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimentodo tipo insulina, fator de crescimento epidermal, fator de estimulação de co-lônia e fator de crescimento de hepatócito, e tem estado implicada em pro-cessos relacionados com crescimento e transformação celular. Um exemplode um alvo de um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase inclui, mas não estálimitado a, pi3k.xlix. um inibidor de fosfatase; que se direciona a, diminui ou ini-be fosfatase; tal como ácido cantarídico; cantaridina; e L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E). Fosfatases removem o grupofosforila e restauram a proteína para seu estado desfosforilado original. En-tão, o ciclo de fosforilação-desfosforilação pode ser considerado como uminterruptor molecular "liga-desliga".
I. um agente de platina, que contém platina e inibe síntese deDNA através da formação de reticulação interfilamento e intrafilamento demoléculas de DNA; tal como carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; cisplatina;e agentes satraplatina e platina tal como ZD0473, BBR3464. Carboplatinapode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada,por exemplo, CARBOPLAT®; e oxaliplatina como ELOXATIN®.
I. um inibidor de fosfatase de proteína, incluindo um inibidor dePP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; que se direciona a, diminui ouinibe proteína fosfatase. Exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A incluemácido cantarídico e/ou cantaridina. Exemplos de um inibidor de tirosina fosfa-tase incluem, mas não estão limitados a, L-P-bromotetramisol oxalato;2(5H)-furanona,4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxoexadecil)-, (5R); e ácidobenzilfosfônico. O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inibe Ser/Thr proteí-na fosfatases. Fosfatases tipo I, que incluem PP1, podem ser inibidas porduas proteínas estáveis ao calor conhecidas como lnibidor-1 (1-1) e Inibidor-2 (I-2). Elas de preferência desfosforilam uma subunidade de fosforilase ci-nase. Fosfatases Tipo Il são subdivididas em classes de fosfatases esponta-neamente ativas (PP2A), dependentes de CA2+ (PP2B) e dependentes deMg2+ (PP2C).
O termo "inibidor de tirosina fosfatase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inibe tirosina fosfa-tase. Proteína tirosina fosfatases (PTPs) são adições relativamente recentesà família fosfatase. Elas removem grupos fosfato de resíduos tirosina fosfori-Iados de proteínas. PTPs mostram características estruturais diversas e de-sempenham papéis importantes na regulagem de proliferação, diferenciaçãocelular, adesão e motilidade de célula e função citoesqueletal. Exemplos dealvos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, mas não estão limitadosa, fosfatase alcalina (ALP)1 heparanase, PTPase e/ou fosfatase ácida prostá-tica.
lii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase. Otermo "um inibidor de PKC", conforme aqui usado, refere-se a um compostoque se direciona a, diminui ou inibe proteína cinase C bem como suas isozi-mas. Proteína cinase C (PKC), uma enzima dependente de fosfolipídeo, ubí-qua, está envolvida em transdução de sinal associada com proliferação, dife-renciação e apoptose celular. Exemplos de um alvo de um inibidor de PKCincluem, mas não estão limitados a, MAPK e/ou NF-kappaB. Exemplos deum inibidor de PKC incluem, mas não estão limitados a, 1 -H-pirrol-2,5-diona,3-[1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-ila); bisindolil-maleimida IX; esfingosina, que é conhecida como 4-octadeceno-1,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)- (9CI); estaurosporina, que é conhecida como 9,13-Epoxi-1 H,9H-diindol[1,2,3-gh;3',2',1 '-lm]pirrol[3,4-j][1,7]benzodiazozin-1 -ona,derivados de estaurosporina tal como revelado na EP0296110, por exemplo,midostaurina; 2,3,10,11,12,13-hexaidro-10-metóxi-9-metil-1 l-(metilamno)-,(9S,10R,11 R,13R)- (9CI); tirfostina 51; e hipericina, que é também conhecidacomo fenantrol[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexaidro-10,11-dimetil-, estereoisômero (6CI,7CI,8CI,9CI), UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO6976; Isis 3521; LY333531/LY379196. O termo "um inibidor de PKC deltacinase", conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a,diminui ou inibe as isozimas delta de PKC. A isozima delta é uma isozima dePKC convencional e é dependente de Ca2+. Um exemplo de um inibidor dePKC delta cinase inclui, mas não está limitado a, Rottlerin, que é tambémconhecido como 2-Propen-1-ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-triidroxi-5-metilfe-nil)metil]-5,7-diidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E)- (9CI).
liii. um inibidor de síntese de poliamina; que se direciona a, di-minui ou inibe poliaminas espermidina; tal como DMFO, que é também co-nhecida como (-)-2-difluormetilornitina; N1,N12-dietilespermina 4HCI. As po-Iiaminas espermidina e espermina são de importância vital para proliferaçãocelular, embora seu mecanismo de ação preciso não seja claro. Células detumor têm uma homeostase de poliamina alterada refletida por atividadeaumentada de enzimas biossintéticas e grupos de poliamina elevados.
liv. um inibidor de proteassoma; que se direciona a, diminui ouinibe proteassoma, tal como aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341;bortezomibe; velcade. Exemplos de alvos de um inibidor de proteassomaincluem, mas não estão limitados a, NADPH oxidase de geração de 0(2)(-),NH-kappaB e/ou farnesiltransferase, geraniltransferase I.
Iv. um inibidor de PTP1B; que se direciona a, diminui ou inibePTP1B, um inibidor de proteína tirosina cinase; tal como L-leucinamida, N-[4-(2-carboxetenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-, (E).
Ivi. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibidorde tirosina cinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina cinase e uminibidor de JAK-2 e/ou JAK-3tirosina cinase. O termo "um inibidor de proteínatirosina cinase", conforme aqui usado, refere-se a um composto que se dire-ciona a, diminui ou inibe proteína tirosina cinases. Proteínas tirosina cinases(PTKs) desempenham um pape-chave na regulagem de proliferação, dife-renciação, metabolismo, migração e sobrevivência celular. Elas são classifi-cadas como PTKs receptoras e PTKs não-receptoras. PTKs receptoras con-têm uma cadeia de polipeptídio única com um segmento de transmembrana.
A extremidade extracelular deste segmento contém um domínio de ligaçãode Iigante de alta afinidade, enquanto a extremidade citoplásmica compre-ende o núcleo catalítico e as seqüências reguladoras. Exemplos de alvos deum inibidor de tirosina cinase incluem, mas não estão limitados a, ERK1,ERK2, tirosina cinase de Bruton (Btk), JAK2, ERK1/2, PDGFR e/ou FLT3.Exemplos de alvos indiretos incluem, mas não estão limitados a, TNFalfa,NO, PGE2, IRAK1 iNOS, ICAM-1 e/ou E-selectina. Exemplos de um inibidorde tirosina cinase incluem, mas não estão limitados a, tirfostina AG 126; tir-fostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanamicina e genisteína.
Tirosina cinases não-receptoras incluem membros das famíliasSrc, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk e Syk. Elas estão localizadas no citoplas-ma bem como no núcleo. Elas exibem regulagem de cinase, fosforilação desubstrato e função distintas. Desregulagem dessas cinases foi também liga-da a várias doenças humanas. O termo "um inibidor de tirosina cinase dafamília SRC", conforme aqui usado, refere-se a um composto que se dire-ciona a, diminui ou inibe SRC. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase dafamília SRC incluem, mas não estão limitados a, PP1, que é também conhe-cida como 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenil)- (9CI); e PP2, que é também conhecida como 1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletil)- (9CI).
O termo "um inibidor de Syk tirosina cinase", conforme aqui u-sado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inibe Syk. E-xemplos de alvos de um inibidor de Syk tirosina cinase incluem, mas nãoestão limitados a, Syk, STAT3 e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor deSyk tirosina cinase inclui, mas não está limitado a, piceatanol, que é tambémconhecido como 1,2-benzenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-diidroxifenil)etenil]- (9CI).
O termo "um inibidor de Janus tirosina cinase (JAK-2 e/u JAK-3), conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, dimi-nui ou inibe janus tirosina cinase. Inibidores de Janus tirosina cinase sãomostrados agentes antileucêmicos com propriedades antitrombóticas, antia-lérgicas e imunossupressoras. Alvos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3tirosina cinase incluem, mas não estão limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Umalvo indireto de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase inclui, masnão está limitado a, CDK2. Exemplos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3tirosina cinase incluem, mas não estão limitados a, Tirfostina AG 490; e 2-naftil vinil cetona;
Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a ativida-de de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por e-xemplo, incluem PD180970; AG957; ou NSC 680410.
Ivii. um retinóide; que se direciona a, diminui ou inibe receptoresdependentes de retinóide; tal como isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, be-xaroteno, por exemplo, incluindo um agente que interage com elementosresponsivos a ácido retinóico em DNA, tal como isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico).
Iviii. um inibidor de alongamento de RNA polimerase II; que sedireciona a, diminui ou inibe p70S6 cinases nucleares e citosólicas estimula-das por insulina em células CHO; se direciona a, diminui ou inibe transcriçãode RNA polimerase II, que pode ser dependente de caseína cinase II; e sedireciona a, diminui ou inibe quebra de vesícula germinal em oócitos bovi-nos; tal como 5,6-dicloro-1-beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.
Ivix. um inibidor de serina/treonina cinase; que inibe seri-na/treonina cinases; tal como 2-aminopurina. Um exemplo de um alvo deinibidor de serina/treonina cinase inclui, mas não está limitado a, proteínacinase dependente de dsRNA (PKR). Exemplos de alvos indiretos de uminbidor de serina/treonina cinase incluem, mas não estão limitados a, MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1,CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina e/ou CYP1A1.
Ix. um inibidor de biossíntese de esterol; que inibe a biossíntesede esteróis tal como colesterol; tal como terbinadina. Exemplos de alvos pa-ra um inibidor de biossíntese de esterol incluem, mas não estão limitados a,esqualeno epoxidase e CYP2D6.
Ixi. um inibidor de topoisomerase; incluindo um inibidor de to-poisomerase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de um inibidor detopoisomerase I incluem, mas não estão limitados a, topotecano, gimateca-no, irinotecano, camptotecano e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o con-jugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 noW09917804); 10-hidroxicamptotecina, por exemplo, o sal de acetato; idarru-bicina, por exemplo, o cloridrato; irinotecano, por exemplo, o cloridrato; eto-posídeo; teniposídeo; topotecano, cloridrato de topotecano; doxorrubicina;epirrubicina, cloridrato de epirrubicina; 4'-epidoxorrubicina, mitoxantrona,mitoxantrona, por exemplo, o cloridrato; daunorrubicina, cloridrato de dau-norrubicina, valrubicina, desatinibe (BMS-354825).
Irinotecano pode ser administrado, por exempolo, na forma co-mo ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTO-SAR®. Topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como eleé comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN®. O ter-mo "inibidor de topoisomerase 11", conforme aqui usado, inclui, mas não estálimitado a, as antraciclinas, tal como doxorrubicina, incluindo formulação Ii-possomal, por exemplo, CAELYX®, daunorrubicina, incluindo formulação Ii-possomal, por exemplo, DAUNOSOME®, epirrubicina, idarrubicina e nemor-rubicina; as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e as podofilotoxinasetoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo é comercializado como ETOPO-PHOS®; teniposídeo como VM 26-BRISTOL®; doxorrubicina como ADRI-BLASTIN® ou ADRIAMYCIN®; epirrubicina como FARMORUBICIN®, idarru-bicina como ZAVEDOS®; e mitoxantrona como NOVANTRON®.
Ixii. inibidor de VEGFR tirosina cinase; que se direciona a, dimi-nui e/ou inibe os fatores de crescimento angiogênicos e citocinas conhecidosimplicados na modulação de angiogênese normal e patológica. A famíliaVEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) e suas receptor tirosina cina-ses correspondentes [VEGFR-1 (Fit-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) e VEGFR-3(Flt-4)] desempenham um papel superior e indispensável na regulagem defacetas múltiplas dos processos angiogênico e linfangiogênico. Um exemplode um inibidor de VEGFR tirosina cinase inclui 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona. Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a ativi-dade de VEGFR são especialmente compostos, proteínas e anticorpos queinibem VEGF receptor tirosina cinase, inibem um receptor de VEGF ou seligam a VEGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticor-pos monoclonais genericamente e especificamente revelados noW09835958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, o succinato, ou nosW00009495, W00027820, W00059509, W09811223, W00027819 eEP0769947; por exemplo, aqueles conforme descrito por M. Prewett e outrosem Câncer Research, 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan e outros em Proc.Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, dez., 1996, por Z. Zhu e ou-tros em Câncer Res., 58, 1998, 3209-3214 e por J. Mordenti e outros emToxicologic Pathology1 Vol. 27, no. 1, pp. 14-21, 1999; no W00037502 eW09410202; Angiostatina, descrita por M.S. 0'Reilly e outros, Cell 79, 1994,315-328; Endostatina descrita por M. S. 0'Reilly e outros, Cell 88, 1997, 277-285; amidas ácidas antranílicas; ZD6474 (vandetanibe); SU5416; SU6668,AZD2171 (Recentin®); ou anticorpos anti-VEGF, tal como anticorpo anti-VEGF-alfa tanibizumabe (Lucentis®) ou anticorpo de receptor anti-VEGF, porexemplo, RhuMab (bevacizumabe, Avastin®). Por anticorpo se quer dizeranticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multies-pecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos e fragmentos de an-ticorpo contanto que eles exibam a atividade biológica desejada. Um exem-pio de um inibidor de VEGF-R2, por exemplo, inclui axitinibe.
Ixiii. um agonista de gonadorelina, tal como abarelix, goserelina,acetato de goserelina.
Ixiv. um composto que induz processos de diferenciação celu-lar, tal como ácido retinóico, alfa-gama- ou 8-tocoferol ou alfa-, gama- ou 8-tocotrienol.
Ixv. um bifosfonato, por exemplo, incluindo ácido etridônico,clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico ezoledrônico.
Ixvi. um inibidor de heparanase que previne degradação de he-paran sulfato, por exemplo, PI-88.
Ixvii. um modificador de resposta biológica, de preferência alin-focina ou interferons, por exemplo, interferon alfa.
Ixviii. um inibidor de telomerase, por exemplo, telomestatina.
Ixix. mediadores, tal como inibidores de catecol-O-metiltransferase, por exemplo, entacapona,
Ixx. ispinesibe, permetrexede (Alimta®), sunitinibe (SU11248),dietilestilbestrol (DES), BMS224818 (LEA29Y), vatanalibe.
Ixxi. somatostatina ou um análogo de somatostatina, tal comoocreotídeo (Sandostatina® ou Sandostatina LAR®).
Ixxii. antagonistas de Receptor de Hormônio do Crescimento, talcomo pegvisomante, filgrastim ou pegfilgastrim ou interferon alfa;Ixxiii. anticorpos monoclonais, por exemplo, úteis para tratamen-to de leucemia (AML)1 tal como alemtuzumabe (Campath®), rituxima-be/Rituxan®, gemtuzumabe, (ozogamicina, Mylotarg®), epratuzumabe.
Ixxiv. altretamina, amsacrina, asparaginase (Elspar®, denileuci-na difititox, masoprocol, pegaspargase, gemtuzumabe (MYLOTARG®).
Ixxv. um inibidor de fosfodiesterase, por exemplo, anagrelide(Agrylin®, Xagrid®).
Ixxvi. uma vacina para câncer, tal como MDX-1379.Ixxvii. um anticorpo monoclonal imunossupressivo, por exemplo,anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, CD20, talcomo rituximabe (Rituxan®, ibritumomabe tiuxetano conjugado a 111In ou 90Y(Zevalin®), 131I tositumabe (Bexxar®), ofatumumabe, ocrelizumabe, hA20(Immumomedics),
CD22, tal como epratuzumabe, inotizumabe ozogamicina(CMC544), CAT-3888,
CD33, tal como gemtuzumabe (Mylotarg®),CD52, por exemplo, alemtuzumabe (Campath-I®),ou seus ligantes,
CD11a, por exemplo, efalizumabe (Raptiva®),CD3, por exemplo, visillzumabe.
Ixxviii. anticorpos contra antígeno carcinoembriônico (OEA), porexemplo, lapetuzumabe, por exemplo, lapetuzumabe-itrio90, KSB-303,MFECP1, MFE-23.
Tratamento de câncer opcionalmente em combinação com umfármaco anticâncer pode ser associado com radioterapia, por exemplo, inclu-indo terapia DOTATATE, tal como terapia Y90-DOTATATE. Tratamento decâncer pode ser também associado com tratamento com vitamina ou deriva-do de vitamina (por exemplo, Leucovorin®). Fármacos anticâncer, por exem-plo, para o tratamento de câncer de mama, por exemplo, podem ser usadosem combinação com abraxane® que pode melhorar a liberação de fármacos,e podem ainda aumentar o benefício do fármaco, por exemplo, tal como nocaso de administração de paclitaxel em combinação com abraxane®. (Ondeabraxane® combina o fármaco paclitaxel com a proteína albumina, que setransforma em uma nanopartícula quando injetado na corrente sangüíneapermitindo uma maior concentração do fármaco no tumor e falta para as cé-lulas malignas dos nutrientes que elas precisam para crescer).
Se os compostos da presente invenção forem administrados emcombinação com outros fármacos dosagens do segundo fármaco co-administrado vão variar com certeza dependendo do tipo de co-fármaco em-pregado, do fármaco específico empregado, da condição sendo tratada, co-mo no caso de um composto da presente invenção. Em geral dosagems si-milares àquelas conforme provido pelo fornecedor do segundo fármaco po-dem ser apropriadas.
Os nomes químicos dos compostos da presente invenção con-forme aqui indicado são copiados da ISIS, versão 2.5 (AutoNom 2000 Na-me). Nomes químicos das substâncias do segundo fármaco e outras subs-tâncias podem ser derivados da Internet, por exemplo, através de um pro-grama de pesquisa tal como SCI FINDER.
Em outro aspecto a presente invenção provê um composto defórmula
<formula>formula see original document page 73</formula>
onde
R1 é arila, cicloexila ou heterociclila ou (C1-4)alquila substituídapor arila, cicloexila ou heterociclila,Raé heterociclila,
R3 é (C3-12)alquila ramificada, arila, cicloexila ou heterociclila ou(C1-4)alquila substituída por arila, cicloexila ou heterociclila, e
R4 é H ou alquila.
Em outro aspecto a presente invenção provê um composto defórmula
<formula>formula see original document page 73</formula>
ondeR1 é arila, cicloexila ou heterociclila ou (C1-4)alquila substituídapor arila, cicloexila ou heterociclila,
R2 é heterociclila,
R3 é alquila, arila, cicloexila ou heterociclila ou (C1-4)alquilasubstituída por arila, cicloexila ou heterociclila,
R4 é H ou alquila, ou
R3 e R4 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão liga-dos são cicloalquila fundida com fenila.
Nos exemplos que seguem, todas as temperaturas indicadassão em graus Celsius (°C).
As abreviações que seguem são usadas
EtOAc acetato de etila
RT temperatura ambiente
Exemplo 1:
N-(3,5-dicloro-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida
Composto do Ex. 2 na TABELA 1 abaixo
2,25 g de metoxibenzaldeído em 10 ml de CH2Cb seco são tra-tados com 3,18 g de 3,5-dicloroanilina e 6,93 g de triacetoxiboroidreto desódio e a mistura obtida é agitada em RT até que análise TLC mostra con-sumo de material de partida. À mistura obtida uma solução aquosa saturadade NaHCO3 é lentamente adicionada até que nenhuma evolução de gás adi-cional aconteça. Um sistema de duas fases é formado e a camada aquosa éseparada e lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são se-cas, solvente é removido sob pressão reduzida e (3,5-dicloro-fenil)-(2-metóxi-benzil)-amina é obtida. 150 mg de ácido 3-metil-isonicotínico em 10ml de CH2CI2 são tratados com 217 μΙ de 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina e a mistura obtida é agitada em RT até análise TLC mostrarconsumo de material de partida. À mistura obtida 339 mg de (3,5-dicloro-fenil)-(2-metóxi-benzila)-amina e 460 μΙ de trietilamina são adicionados e amistura obtida é agitada em RT até que análise TLC não mostre nenhumprogresso de reação adicional. A mistura obtida é diluída com EtOAc e trata-da com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa é se-parada e lavada com EtOAc. Um sistema de duas fases é formado e a ca-mada aquosa é separada e lavada com EtOAc. As camadas orgânicas com-binadas são secas, solvente é removido sob pressão reduzida e N-(3,5-dicloro-fenil)-N-(2-metóxi-benzil)-3-metil-isonicotinamida é obtida.
Exemplo 2
N-(3.5-dicloro-fenil)-N-n-(2-metóxi-fenil)-etin-3-metil-isonicotinamidaComposto do EX 118 na TABELA 1
Sob uma atmosfera de argônio, 2,11 g de 3,5-dicloroanilina emml de CH2CI2 são tratados com 1,96 g de 2-metoxiacetofenona e 3,96 gde trietilamina. À mistura obtida 6,5 ml de uma solução de tetracloreto detitânio (1,0 M em CH2CI2) são adicionados em gotas e a mistura obtida é agi-tada em RT da noite para o dia. À mistura obtida 39 ml de uma solução decianoboroidreto de sódio (1,0 M em metanol) são adicionados e a mistura éagitada por 1 hora. O pH da mistura é ajustado para cerca de 13 através daadição de NaOH (1,0 M em água) e EtOAc é adicionado. Um sistema de du-as fases é formado e a camada aquosa é separada e lavada com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas são secas e solvente é removido sob pres-são reduzida. (3,5-Dicloro-fenil)-[1-(2-metóxi-fenil)-etil]-amina é obtida. 136mg de ácido 3-metil-isonicotínico em 3 ml de CH2CI2 seco são tratados com140 μΙ de 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina e a mistura obtida é agitadaem RT até que análise TLC mostre consumo de material de partida. À mistu-ra obtida 95 mg de (3,5-dicloro-fenil)-[1-(2-metóxi-fenil)-etil]-amina, 40 mg deN,N-dimetil-4-aminopiridina e 97 mg de trietilamina são adicionados. A mistu-ra obtida é agitada em RT até que análise TLC não mostre nenhum progres-so de reação adicional. A mistura obtida é diluída com EtOAc e tratada comuma solução aquosa saturada de NaHCO3. Um sistema de duas fases éformado e a camada aquosa é separada e lavada com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas são secas, solvente é removido sob pressão reduzidae N-(3,5-dicloro-fenil)-N-[1-(2-metóxi-fenil)-etil]-3-metil-isonicotinamida é ob-tida.Analogamente a um método conforme descrito nos Exemplos 1e 2, mas usando materiais de partida apropriados (intermediários), compos-tos de fórmula
<formula>formula see original document page 76</formula>
onde R-i, R2, R3 e R4 são conforme mostrado na TABELA 1 abaixo são obti-dos:
TABELA 1
<table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>
Na TABELA 1, "EX" é ο número do Exemplo e "MS" é o pico M*determinado em análise espectroscópica de massa. Nos Exemplos 1, 2, 3, 4,8, 140, 141, 143, 144, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 156, 158, 159,160, 161, 165, 166, 171, 173, 176, 177, 178, 179, 180, 182, 183, 185, 186,190, 191, 197 a 202, 233, 237 a 240, 243, 245 a 254 e 258 a 265 os dadosmostrados na coluna "MS" referem-se ao pico [M+Na]+, em todos os outrosExemplos ao pico [M+H]+ com a exceção do exemplo 224 (pico [M+K+]).
As estruturas de composto dos compostos indicados na TABE-LA 1 são confirmadas através de espectroscopia de NMR.

Claims (11)

1. Composto de fórmula<formula>formula see original document page 100</formula>em queR1 éarila, cicloexila ou heterociclila ou (C1-4)alquila substituída porarila, cicloexila ou heterociclila,em que arila é (C6-18)arila, em que arila pode ser fundida comheterociclila alifática ou aromática compreendendo 3 a 12 membros do anel,por exemplo, 6, e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, Sem que heterociclila inclui heterociclila alifática ou aromáticacompreendendo 3 a 12 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionadosde N, O, S; e em que heterociclila pode ser fundida com arila ou pode serfundida com outra heterociclila compreendendo 3 a 12 membros no anel, talcomo 5 ou 6, e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S eem que cicloalquila inclui (C3.i2)cicloalquila,R2 éheterociclila selecionada do grupo consistindo em- piridin-4-ila, opcionalmente na forma de um N-óxido,- piridin-4-ila opcionalmente na forma de um N-óxido, substituí-da uma ou mais vezes por (C1-4)alquila, halo(C1-4)alquila, halogênio, ciano oudi(C1-4)alquilamino,- quinolinila, oxazolila, isoxazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imida-zolila, pirazolila e benzoimidazolila,em que quinolinila, oxazolila, isoxazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila,imidazolila, pirazolila ou benzoimidazolila está opcionalmente na forma deum N-óxido e é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por (C1-4)alquila, halo(C1-4)alquila, halogênio, ciano ou di(C1-4)alquilamino, R3 éalquila, arila, cicloalquila ou heterociclila ou (Ci-4)alquila substi-tuída por arila, cicloalquila ou heterociclila,ou aromática compreendendo 3 a 12 membros no anel e 1 a 4 heteroátomosselecionados de N, O, S,em que heterociclila inclui heterociclila alifática ou aromáticacompreendendo 3 a 12 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionadosde N, O e S e em que heterociclila é opcionalmente fundida com outro anel(sistema), eem que cicloalquila inclui (C3.i2)cicloalquila,R4 é H ou (Ci-4)alquila; ouR3 e R4 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão Iiga-dos são cicloalquila, cicloalquila que é fundida com fenila, tal como (C4.e)cicloalquila fundida com fenila;em que arila, cicloexila ou heterociclila no significado de R1 e R3é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por(C1-6)alquila, (C2-6)alquenila, (C1-4)alquila,oxo, hidróxi, (C1-^alcoxi, (C1.4)alcoxi(C1.4)alcóxi, halo^.a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, e emque heterociclila é opcionalmente fundida com outro anel (sistema),em que alquila inclui (C1-^alquila,em que arila inclui (C6-18)arila,em que arila opcionalmente é fundida com heterociclila alifática-4)alcóxi,alquilcarbonilóxi, aminocarbonila,(C6-12)arila, (C6-12)arilóxi,heterociclila incluindo heterociclila alifática e aromática tendo 5ciano, nitro, amido, di(C1.4)alquilamino ou halogênio,contanto que- compostos de fórmulaem que RArti é selecionado de feniletila, 4-metoxifenila, 4-metilfenila, isobutila ou (furan-2-il)-metila,- o composto N-benzil-N-(2-naftenil)-isonicotinamida,- compostos de fórmula<formula>formula see original document page 102</formula>em que Rart2 é iodo ou benzila, e- compostos de fórmula<formula>formula see original document page 102</formula>em que Riarts é alquila inferior, R2art3 é H, halogênio, metila ou nitro, R3ArT3é H ou halogênio e R4Art3 é H1 halogênio, benzoíla ou 3-tienoíla, sejam ex-cluídos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em queR1 é(C6-i2)arila(Ci.4)alquila, fenila, naftalenila, (C6.12)arila substituídapor (C6-i2)arila, (C^alquilfenila, di(Ci-4)alquilfenila, (Ci-4)alcoxifenila, ha-lo(Ci.4)alquil-fenila, bis-halo(Ci.4)alquil-fenila, (halo)(halo(Ci.4)alquil)fenila,halo(Ci-4)alcoxifenila, (halo)(ciano)fenila, halofenila, dialofenila, cianofenila,nitrofenila, aminocarbonilfenila, heterociclila de 5 ou 6 membros compreen-dendo 1 a 4 heteroátomos, selecionados de N, O, S ou heterociclila de 5 ou-6 membros compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S,heterociclila que é fundida com outro sistema de anel;R2 é selecionado do grupo consistindo empiridin-4-ila, 2-metil-piridin-4-ila, 3-metil-piridin-4-ila, 2,5-dimetil-piridin-4-ila, 2,3-dimetil-piridin-4-ila, 2,5-dimetil-piridin-4-ila, 2-flúor-piridin-4-ila, 2-cloro-piridin-4-ila, 3-cloro-piridin-4-ila, 2-ciano-piridin-4-ila, 3,5-dicloro-piridin-4-ila, 2-cloro-6-metil-piridin-4-ila, 2-cloro-3-metil-piridin-4-ila, 2-cloro-5-metil-piridin-4-ila, 2-flúor-3-metil-piridin-4-ila, 2-flúor-5-metil-piridin-4-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 2-amino-5-metil-piridin, 2-dimetilamino-piridin-4-ila e 2-dimetilamino-5-metil-piridina,em que piridinila está opcionalmente na forma de um N-óxido,quinolinila, oxazolila, isoxazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imida-zolila, 1Hpirazolila e benzoimidazolila,opcionalmente na forma de um N-óxido,R3 éalquila substituída por (C6-12)arila, (C6-12)alquila não-substituída,(C3-i2)cicloalquila, (C6-12)arila não-substituída, (Ci-6)alquilfenila,(C6-12)arila substituída por (C6-12)arila, di(C1-4)alquilfenila, MaIoiC1.-4)alquilfenila, (Ci-4)alcoxifenila, aminocarbonil(C1.4)alcoxifenila, (Ci--4)alcoxi(C1-4)alcoxifenila, di(Ci^)alcoxifenilap (C6-12)ariloxifenila, halo^.-4)alcoxifenila, (halo)(halo(C1-4)alquil)fenila, (halo)((C1.4)alcoxi)fenila, cianofe-nila, hidroxifenila, (C1-4)alquilcarboniloxifenila, aminocarbonilfenila, halofenila,dialofenila, aminofenila, di(C1-4)alquilaminofenila, nitrofenila, heterociclilfenila,em que heterociclila compreende heterociclila aromática e alifática, tendo 5 a-6 membros no anel e um a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, fenilafundida com heterociclila, em que heterociclila compreende 5 ou 6 membrosno anel e 1 a 4 heteroátomos, selecionados de N, O, S, naftalenila, heteroci-clila compreendendo 5 ou 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecio-nados de N, O S ou heterociclila compreendendo 5 ou 6 membros no anel e-1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, heterociclila que é fundida comoutro sistema de anel.ou R3 e R4 junto com o átomo de carbono ao qual eles estãoligados são (C5-8)cicloalquila, cicloalquila que é fundida com fenila, eR4 é hidrogênio ou metila,com a condição da reivindicação 1.
3. Composto de acordo com qualquer reivindicação 1 ou 2, queé selecionado do grupo de compostos conforme indicado na TABELA 1 nosexemplos com a exceção dos exemplos 158 e 159.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3 na forma de um sal.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4 para uso como um agente farmacêutico.
6. Composição farmacêutica compreendendo um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em associação com pelomenos um excipiente farmacêutico.
7. Método de tratamento de distúrbios mediados pela atividadede GPBAR1, tratamento que compreende administrar a um indivíduo comnecessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 o umcomposto de fórmula I em que Ri e R2 são conforme definido na reivindica-ção 1 e R3 significa (C2.4)alquinil-fenila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, ou composto de fórmula I em que Ri e R2 são conforme definido na rei-vindicação 1 e R3 significa (C2.4)alquinil-fenila, para a fabricação de um me-dicamento para o tratamento de distúrbios que são mediados por atividadede GPBAR1.
9. Combinação de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4 com pelo menos uma substância de segundo fár-maco.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 4, ou um composto de fórmula I em que Ri e R2 são conforme definidona reivindicação 1 e R3 significa (C2.4)alquinil-fenila, em combinação compelo menos uma substância de segundo fármaco para uso de acordo comqualquer reivindicação 7 ou 8.
11. N-(2-Etinil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamida, ouN-(4-Etinil-benzil)-3-metil-N-fenil-isonicotinamidaem forma livre ou na forma de um sal.
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