BRPI0709286A2 - processo de sìntese de compostos para modulção da atividade da trombopoietina - Google Patents

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Abstract

PROCESSO DE SìNTESE DE COMPOSTOS PARA MODULAçãO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA constituída por compostos e processos de síntese de compostos que modulam uma ou mais atividades de trombopoietina e/ou se vinculam aos chamados receptores de trombopoietina.

Description

"PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA"
Este pedido reivindica a prioridade da patente americananQ US 60/782.426, depositada em 15/03/2006, sendo todo o seu conteúdoconsiderado parte do conteúdo aqui publicado e incorporado por referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos e processosde síntese de compostos que modulam uma ou mais atividades detrombopoietina e/ou se vinculam aos receptores de trombopoietina.
Histórico da Invenção
A Trombopoietina (TPO), também denominada e-MPLligante, MPL ligante, megapoietina e fator de desenvolvimento e crescimentomegacariócito, é uma glicoproteína que tem se mostrado envolvida naprodução de ^jaquetas. Ver, por exemplo, Wendling, F. et ai, Biotherapy 10(4):269-77 (1998); Kuter D.J. et a!., The Oncologist, 1:98-106 (1996); e Metcalf,Nature 369: 519-520 (1994). TPO tem sido clonada e sua seqüência deaminõácidos, bem como a seqüência cDNA que a codifica, têm sido descritas.Ver, por exemplo, U.S. 5.766.581; Kuter D.J. et ai, Proc. Natl. Acad. Sci., 91:11104-11108 (1994); de Sauvage F.V., et ai, Nature, 369: 533-538 (1994); Lok,S. et ai, Nature 369: 565-568 (1994); and Wendling F. et ai, Nature, 369: 571-574(1994).
Em certas circunstâncias, a atividade da TPO resulta daligação da TPO ao receptor TPO (também denominado MPL). O receptor TPOtem sido clonado e sua seqüência de aminoácidos tem sido descritas. Ver, porexemplo, Vigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89:5640-5644 (1992).
Em certas circunstâncias, moduladores TPO podem serúteis no tratamento de uma variedade de condições hematopoiéticas, incluindo,mas não se limitando a este caso particular, a trombocitopenia. Ver, porexemplo, Baser et al., Blood 89: 3118-3128 <1997); Fanucchi et al., New CngI.J. Med., 336: 404-409 (1997). Por exemplo, pacientes submetidos adeterminadas quimioterapias, incluindo, mas não se limitando à quimioterapiae/ou radioterapia para o tratamento de câncer podem sofrer redução em seunível de plaquetas. Em certas circunstâncias, moduladores seletivos de TPOestimulam a produção de células da glia, também denominadas neuroglia, quepode resultar no reparo de células nervosas danificadas.
Certas imitações de TPO foram descritas anteriormente.Ver, por exemplo, Patente americana N.9 11/256.572, depositada em21/10/2005 e intitulada 'THROMBOPOIETIN ACTIVITY MODULATINGCOMPOUNDS AND M ETHODS;" WO 03/103686A1, depositada em06/06/2003 e intitulada "THROMBOPOIETIN MIMETICS;" e WO 01/21180,depositada em 22/09/2000 e intitulada "THROMBOPOIETIN MIMETICS;" cadaqual aqui incorporada em sua totalidade.
Pode ser compreendido que tanto a descrição geralprecedente como a descrição detalhada seguinte são apenas exemplificativase explanatórias, não sendo restritivas com relação à invenção aquireivindicada. Aqui, o uso do singular inclui o plural a menos quandoespecificado o contrário. Aqui, o uso de "ou" significa "e / ou" salvo disposiçãoem contrário. Além disso, o uso do termo "inclusão", bem como outras formas,tais como "contém", e "incluído", não deve ser interpretado como limitante.
Os cabeçalhos das seções a seguir são utilizados apenascom propósitos organizacionais e não devem ser interpretados como Iimitantesdo objeto descrito. Todos os documentos ou partes de documentos citados nopedido, incluindo, mas não se limitando a, patentes, pedidos de patentes,artigos, livros, manuais e tratados são expressamente incorporadas porreferência na sua totalidade, para qualquer finalidade.
Definições
A menos que sejam fornecidas definições específicas, asnomenclaturas utilizadas em conjunto, os procedimentos e técnicas delaboratório, química analítica, química orgânica sintética, medicamentos einsumos farmacêuticos ou químicos descritos neste documento são aquelesconhecidos no estado da técnica. Símbolos químicos padrão são utilizadosalternadamente com os nomes completos representados pelos mesmos.Assim, por exemplo, os termos "hidrogênio" e "H" são interpretados aqui-comopossuindo significado idêntico. Técnicas padrão podem ser utilizadas parasínteses químicas, análises químicas, preparação farmacêutica, formulação eentrega, e tratamento de pacientes. Técnicas padrão podem ser utilizadas paraDNA recombinante, síntese oligonucleotídea e cultura ou transformação detecidos (por exemplo, eletroporação e lipofecção). Reações e técnicas dedepuração podem ser realizadas, por exemplo, utilizando-se kits, de acordocom as especificações do fabricante, na forma como são realizadasnormalmente no estado da técnica ou como descrito a seguir.
As técnicas e procedimentos anteriormente descritospodem ser geralmente executados de acordo com os métodos Oonvencionaisbem conhecidos no estado da técnica e, como descrito em diversasreferências, gerais ou mais específicas, que sejam citadas e discutidas aolongo da presente especificação. Ver, por exemplo, Sambrook et al. MolecularCloning: A Laboratory Manual (2- ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor, NY (1989)), que está incorporado neste documento paraqualquer finalidade.
Conforme utilizados aqui, os termos seguintes sãodefinidos com os seguintes significados, salvo declaração expressa emcontrário.
O termo "composto seletivo vinculante" refere-se a umcomposto que se liga a qualquer porção de um ou mais alvos.
O termo "composto seletivo vinculante a receptor de TPO"refere-se a um composto que se liga a qualquer porção de um receptor TPO.
O termo "vincular-se seletivamente" refere-se à capacidade de um composto seletivo vinculante em se vincular a um receptoralvo com maior afinidade do que se liga a um receptor não-alvo. €m certasconfigurações, vínculo específico refere-se ao vínculo com um alvo cujaafinidade seja, pelo menos, 10, 50, 100, 250, 500 ou 1000 vezes maior do quea afinidade com um receptor não-alvo.
O termo "receptor alvo" refere-se a um receptor, ou umaporção do mesmo, capaz de ser vinculado a um composto seletivo vinculante.Em certas configurações, um receptor-alvo é um receptor de TPO.O termo "modulador" refere-se a um composto que altereou elicite uma atividade. Por exemplo, a presença de um modulador poderesultar no aumento ou diminuição da amplitude de uma determinada atividade,em comparação com a magnitude da mesma atividade na ausência do referidomodulador. Em certas configurações, um modulador é um inibidor que diminuia magnitude de uma ou mais atividades. Em certas configurações, um inibidorimpede completamente uma ou mais atividades biológicas. Em certasconfigurações, um modulador é um ativador que aumenta a magnitude de pelomenos uma atividade. Em certas configurações, a presença de um moduladorresulta em uma atividade que não ocorre na ausência do mesmo.
Ό termo "modulador seletivo" faz referência a umcomposto que modula seletivamente uma atividade alvo.
O termo "modulador seletivo de TPO" faz referência a umcomposto que modula seletivamente, pelo menos, uma atividade de TPO. Otermo modulador seletivo de TPO inclui, mas não está limitado a "TPOmimetizador", que se refere a um composto cuja presença resulta em pelomenos uma atividade de TPO.
O termo "modular seletivamente" refere-se à capacidadede um modulador seletivo em modular uma atividade-alvo muito mais do que modula uma atividade não-alvo.
O termo "atividade-alvo" se refere a uma atividadebiológica capaz de ser modulada por um modulador seletivo. Certos exemplosde atividades-alvo incluem, mas não estão limitados a, afinidade vinculante;transdução de sinal; atividade enzimática; transcrição de um ou mais genes; aproliferação e/ou diferenciação das células, incluindo mas não limitada acélulas progenitoras; geração de plaquetas; e alívio dos sintomas de umadoença ou condição.
O termo "atividade de TPO" refere-se a uma atividadebiológica que resulta direta ou indiretamente da presença da TPO. £xemplos de atividades de TPO incluem, mas não estão limitados a, proliferação ediferenciação das células progenitoras ou para a produção de plaquetas;hematopoiese; e crescimento ou desenvolvimento de células glial; reparaçãodecélulas nervosas e alívio da trombocitopenia.O termo "trombocitopenia" refere-se a uma condição ondea concentração de plaquetas no sangue de um paciente está abaixo do que éconsiderado normal para um paciente saudável. Em certas configurações,trombocitopenia é uma contagem de plaquetas inferior a 450.Ό00, 4Ο0.Ό00,350.000, 300.000, 250.000, 200.000, 150.000, 140.000, 130,000, 120.000,110.000, 100.000, 75.000 ou 50.000 plaquetas por micro litro de sangue.
O termo "atividade mediada por receptor" se refere aqualquer atividade biológica que resulte direta ou indiretamente de um vínculoentre Iigante e receptor.
O termo "agonista" se refere a um composto de cujapresença resulta uma atividade biológica de um receptor que é o mesmo que aatividade biológica resultante da existência de uma ocorrência de vínculonatural ao receptor.
O termo "agonista parcial" se refere a um composto decuja presença resulta uma atividade biológica de um receptor que é o mesmoque a atividade biológica resultante da existência de uma ocorrência de vínculonatural ao receptor, mas de uma menor magnitude.
[0034] O termo "antagonista" se refere a um -compostocuja presença resulte na diminuição da amplitude de uma atividade biológicade um receptor. Em certas configurações, a presença de um antagonistaresulta na completa inibição de uma atividade biológica de um receptor.
O termo "alifático", isoladamente ou em combinação,refere-se a uma cadeia reta ou ramificada incluindo pelo menos um átomo decarbono. Alifáticos incluem alquilas, alquenilas e alquinilas. Em certasconfigurações, alifáticos são opcionalmente substituídos. Alifáticos incluem,mas não estão limitados a, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, butilterciário, pentil, hexil, etenil, propenil, butenil, etinil, butinil, propinil, e demaiscomponentes semelhantes, cada um dos quais podendo ser opcionalmentesubstituído. Conforme utilizados aqui, alifáticos não se destinam a incluirgrupos cíclicos.
O termo "alquila", isoladamente ou em combinação,refere-se a um alifático completamente saturado. Em certas configurações,alquilas são opcionalmente substituídos. Em certas configurações, um alquilacompreende cadeias de 1 a 20 átomos de carbono (quando ele aparece aqui,um intervalo numérico, tal como "1 a 20" ou "C1-C20", refere-se a cada inteiro nointervalo dado, por exemplo, "C1-C20 alquila" significa um grupo alquilacompreendendo entre 1 e 20 átomos de carbono, inclusive). Exemplos dealquilas incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, terc-amil, pentil, hexil, heptil, octil e similares.
O termo "alquenila", isoladamente ou em combinação,refere-se a um alifático possuindo uma ou mais ligações duplas de carbono.Em certas configurações, alquenilas são opcionalmente substituídas. Exemplosde alquenilas incluem, mas não estão limitados a, etenil, propenil, 1,4-butadienile similares.
O termo "alquinil", isoladamente ou em combinação,refere-se a um alifático possuindo uma ou mais ligações triplas de carbono. Emcertas configurações, alquinilas são opcionalmente substituídas. Exemplos dealquinilas incluem, mas não estão limitados a, etinil, propinil, butinil e similares.
O termo "halo alifático", isoladamente ou em combinação,refere-se a um alifático no qual ao menos um átomo de hidrogênio é substituídopor um átomo halogênio. Em certas configurações, na qual dois ou maisátomos de hidrogênio são substituídos por halogênios, o halogênios são todosiguais. Em algumas destas configurações, o halogênios não são todos iguais.Halo alifáticos incluem halo alquilas, halo alquenilas e halo alquinilas. Emcertas configurações, halo alifáticos são opcionalmente substituídos, além dassubstituições de hidrogênio/halogênio. O termo "halo alifático" também inclui osper halo alifático, nos quais todos os átomos de hidrogênio dos hidrocarbonetosalifáticos são substituídos por halogênios. Exemplos de per halo alifáticosincluem triclorometil, pentacloroetil, etc.
O termo "hetero alifático", isoladamente ou emcombinação, refere-se a um grupo constituído por um alifático e um ou maisheteroátomos. Certos hetero alifáticos são acilalifáticos, nos quais um ou maisheteroátomos não estão dentro de uma cadeia alifática. Hetero alifáticosincluem hetero alquilas, incluindo mas não limitados a acilalquilas; heteroalquenilas, incluindo mas não limitado a acilalquenilas; e hetero alquinilas,incluindo mas não limitado acilalquinilas. Exemplos de hetero alifáticos incluem,mas não estão limitados a, ch3c(= 0)ch2„ ch3c(= 0)ch2ch2.,-ch3ch2C(= 0)ch2ch2.,ch3c(= 0)ch2ch2ch2., ch3och2ch2., ch3nhch2. e similares. Em certasconfigurações, hetero alifáticos são opcionalmente substituídos.
O termo "hetero halo alifático", isoladamente ou emcombinação, refere-se a um hetero alifático no qual ao menos um átomo dehidrogênio é substituído por um átomo halogênio. Hetero halo alifáticos incluemhetero halo alquilas, hetero halo alquenilas, e hetero halo alquinilas. Em certasconfigurações, hetero halo alifáticos são opcionalmente substituídos.
O termo "olefinas" refere-se a uma ligação C=C. Aexpressão "juntos formam uma olefina" refere-se a casos nos quais dois gruposestão vinculados ao mesmo átomo de carbono onde um desses dois grupos é=C e o outro grupo é nulo. Por exemplo, se R1 e R "na estrutura abaixo formamjuntos uma olefina:
<formula>formula see original document page 8</formula>
a estrutura resultante é:
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R"'e R""representam hidrogênio. Olefinas podem sersubstituídas opcionalmente, caso em que R1" e R"" acima sãoindependentemente selecionados entre hidrogênio e um substituto opcional.termo "carboxílico" refere-se a um grupo -composto porum anel covalentemente fechado, onde cada um dos átomos que formam oanel é um átomo de carbono. Anéis carboxílicos podem ser formados por três,quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos de carbono.Carboxílicos podem ser opcionalmente substituídos.
O termo "heterocíclo" refere-se a um grupo composto porum anel covalente fechado, onde ao menos um dos átomos formando o anel éum átomo de carbono e ao menos um átomo <io anel é um hetero átomo. Anéisheterocíclicos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, noveou mais de nove átomos. Quaisquer números destes átomos podem ser heteroátomos (ou seja, um anel heterocíclico pode incluir um, dois, três, quatro, cinco,seis, sete, oito, nove ou mais de nove hetero átomos). Aqui, sempre que onúmero de átomos de carbono está indicado num heterociclo <por exemplo,heterociclo Οι-Οβ), ao menos outro átomo (o hetero átomo) deve -estarpresentes no anel. Denominações tais como "heterociclo CrGe" se referemapenas ao número de átomos de carbono no anel e não se referem ao númerototal de átomos no anel. Entende-se que o anel heterocíclico terá heteroátomos adicionais no anel. Em heterociclos compreendendo dois ou maishetero átomos, aqueles dois ou mais heteroátomos podem ser o mesmo oudiferentes entre si. Heterociclos podem ser opcionalmente substituídos.Quando ligados a um heterociclo, podem fazê-lo por meio de um hetero átomoou através de um átomo de carbono. Exemplos de heterociclos incluem, masnão estão limitados aos seguintes:onde D, E1 F e G representam independentemente umhetero átomo. Cada um dos D, E, F1 G e podem ser os mesmos ou diferentesentre si.
O termo "hetero átomo" refere-se a outro átomo que nãocarbono ou hidrogênio. Hetero átomos são normalmente selecionadosindependentemente entre oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, mas não selimitam a estes átomos. Em configurações nas quais dois ou mais heteroátomos estão presentes, os dois ou mais hetero átomos poderão ser todosiguais ou diferentes entre si.
O termo "aromático" refere-se a um grupo composto porum anel plano covalente fechado, possuindo um sistema de elétrons π emligações covalentes alternantes compreendendo 4n+2 elétrons π, onde η é uminteiro. Anéis aromáticos podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, noveou mais de nove átomos. Aromáticos podem ser opcionalmente substituídos.Exemplos de grupos aromáticos incluem, mas não estão limitados a fenil,naftalenil, fenantrenil, antracenil, tetralinil, fluorenil, indenil e indanil. Aexpressão aromático inclui, por exemplo, grupos benzênicos, conectadosatravés de um anel formado por átomos de carbono e, opcionalmente,contendo um ou mais substitutos selecionados a partir de um arila, umheteroaril, um cicloalquila, um heterociclo não aromático, um halo, um hidróxi,um amino, um ciano, um nitro, um alquilamido, um acil, um alcoxi CrC6, umalquila CrC6, um hidroxialquila CrC6, um aminoalquila C1-C6, um alquilaminoCi-C6, um alquilsulfenil, um alquilsulfinil, um alquilsulfonil, um sulfamoil ou umtrifluorometil. Em certas configurações, um grupo aromático apresentasubstituições nas posições para, meta e/ou orto. Exemplos de gruposaromáticos compreendendo substituições incluem, mas não estão limitados a,fenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 3-hidroxifenil, 4-hidroxifenil, 3-aminofenil, 4-aminofenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 4-trifluorometoxifenil, 3-cianofenil, 4-cianofenil, dimetilfenil, naftil, hidroxinaftil,hidroximetilfenil, (trifluorometil)fenil, alcoxifenil, 4-morfolina-4-ilfenil, 4-pirrolidina-1 -ilfenil, 4-pirazolilfenil, 4-triazolilfenil, e 4-{2-oxopirrolidina-1-il)fenil.
O termo "arila" refere-se a um anel aromático «m quecada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Anéis "aril"podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomosde carbono. Grupos "arila" podem ser opcionalmente substituídos.
O termo "heteroarila" refere-se a um heterocicloaromático. Anéis "heteroaril" podem ser formados por três, quatro, cinco, seis,sete, oito, nove ou mais de nove átomos. Heteroarilas podem seropcionalmente substituídos. Exemplos de grupos "heteroaril" incluem, mas nãoestão limitados a, grupos aromáticos hetero cíclicos C3-C8, compreendendo umátomo de oxigênio ou enxofre ou até quatro átomos de nitrogênio, ou umacombinação de um átomo de oxigênio ou enxofre e até dois átomos denitrogênio, e seus substitutos bem como derivações de benzo- e pirido-fundidos, por exemplo, ligados através de um dos átomos de formação do anelde carbono. Em certas configurações, grupos heteroaril são opcionalmentesubstituídos por um ou mais substituintes, independentemente selecionadosentre halo, hidróxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acil, Ci-C6-alquila, Ci-C6-hidroxialquila, Ci-C6-aminoalquila, Ci-C6-alquilamino, alquilsulfenil, alquilsulfinil,alquilsulfonil, sulfamoil òu trifluorometil. Exemplos de grupos heteroaril incluem,mas não estão limitados a, derivados não-substituídos e mono- ou di-substituídos do furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, indol,oxazol, benzoxazol, isoxazol, benzisoxazol, tiazol, benzotiazol, isotiazol,imidazol, benzimidazol, pirazol, indazol, tetrazol, quinolina, isoquinolina,piridazina, pirimidina, purina e pirazina, furazano* 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, triazol, benzotriazol, pteridina, fenoxazol, oxadiazol,benzopirazol, quinolizina, cinolina, ftalazina, quinazolina e quinoxalinas. Emalgumas configurações, os substituintes são halo, hidróxi, ciano, O-CrC6-alquila, CrC6-alquila, hidroxi-Ci-C6-alquila e amino-Ci-C6-alquila.
O termo "anel não-aromático" refere-se a um grupocompreendendo um anel covalente fechado que não é aromático.
O termo "alicíclico" refere-se a um grupo constituído porum anel não-aromático onde cada um dos átomos que formam o anel é umátomo de carbono. Anéis alicíclicos podem ser formado por três, quatro, cinco,seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos de carbono.
Em certas configurações, alicíclicos são opcionalmentesubstituídos. €m certas configurações, um alicíclico compreende uma ou maisligações insaturadas. Alicíclicos incluem cicloalquilas, cicloalquenilas ecicloalquinilas. Exemplos de alicíclicos incluem, mas não estão limitados a,ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno,ciclohexano, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, cicloheptano,e ciclohepteno. Em certas configurações, anéis alicíclicos são opcionalmentesubstituídos.
O termo "heterociclo não-aromático" refere-se a um grupoconstituído por um anel não-aromático onde um ou mais átomos formando oanel é um heteroátomo. Anéis heterocíclicos não-aromáticos podem serformados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos.Heterociclos não-aromáticos podem ser opcionalmente substituídos. Em certasconfigurações, heterociclos não-aromáticos compreendem um ou mais gruposcarbonil ou tiocarbonilo como, por exemplo, grupos contendo radicais oxo- etio-. Exemplos de heterociclos não-aromáticos incluem, mas não estãolimitados a, lactâmicos, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatoscíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina,1.3-dioxano, 1,4-Dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiino,1.4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida,ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracil,morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano,pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina,imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina,isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, e 1,3-oxatiolano.
O termo "arilalquila" refere-se a um grupo compreendendoum grupo aril ligado a um grupo alquila.
O termo "anel" refere-se a qualquer estrutura covalentefechada. Anéis incluem, por exemplo, carbociclos (por exemplo, arilas ealicíclicos), heterociclos (por exemplo, heteroarilas e heterociclos não-aromáticos), aromáticos (por exemplo, arilas e heteroarilas), e não aromáticos(por exemplo, alicíclicos e heterociclos não aromáticos). Anéis podem seropcionalmente substituídos. Anéis podem fazer parte de um sistema de anel.O termo "sistema de anel" refere-se a dois ou mais anéis,onde dois ou mais anéis são fundidos. O termo "fundido" refere-se a estruturasnas quais dois ou mais anéis compartilham uma ou mais ligações.
O termo "nulo" refere-se a um grupo estar ausente deuma estrutura. Por exemplo, na estrutura onde, em certascircunstâncias X é N, se X é N, R1 ou R" é nulo, o que significa que apenas trêsgrupos estão ligados a N.
O termo "ácido carboxílico bioisóstero" refere-se a umgrupo que é biologicamente equivalente a um ácido carboxílico. Por exemplo,ácidos carboxílicos bioisósteros incluem, mas não estão limitados a, tetrazol,NHSO2R15, OC(S)NR10Rn, SC(0)NR10Rn, tiazolidinadiona, oxazolidinadiona, e1-oxa-2,4-diazolidina-3,5-diona. Em certas configurações, um ácido carboxílicobioisóstero compreende a seguinte estrutura
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde A, B e C são selecionados independentementedentre 0, S e N.
O termo "espaçador" refere-se a um átomo ou grupo deátomos que separam dois ou mais grupos entre si por um número desejado deátomos. Por exemplo, em certas configurações, pode ser desejável separardois ou mais grupos por um, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais de seisátomos. Nestas configurações, qualquer átomo ou grupo de átomos pode serutilizado para separar tais grupos pelo número desejado de átomos. Cm certasconfigurações, espaçadores são opcionalmente substituídos. Cm certasconfigurações, um espaçador compreende um alifático. Em certasconfigurações, um espaçador compreende átomos que são parte de um anel.
Exclusivamente para efeitos de ilustração e sem limitar-seàs definições acima, alguns exemplos de espaçadores são fornecidos.Exemplos de um espaçador de 1-átomo incluem, mas não estão limitados a, osseguintes:
<formula>formula see original document page 13</formula>onde AeB representam grupos que são separados pelonúmero desejado de átomos. Exemplos de um espaçador de 2-átomosincluem, mas não estão limitados a, os seguintes:
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde AeB representam grupos que são separados pelonúmero desejado de átomos. Exemplos de um espaçador de 3-átomosincluem, mas não estão limitados a, os seguintes:
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde AeB representam grupos que são separados pelonúmero desejado de átomos.
Em certas configurações, um espaçador separa átomosem um anel. Por exemplo, na estrutura:
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde Q é um espaçador de 1-átomo, o anelresultante é um anel de três membros compreendendo A, B e Q, onde Q podeser opcionalmente substituído. Um exemplo deste tipo de estrutura inclui, masnão se limita a
Se Q é um espaçador de dois átomos, então resulta numanel de quatro membros; se Q é um espaçador de três átomos, então resultanum anel de cinco membros; se Q é um espaçador de quatro átomos, entãoresulta num anel de seis membros; se O é um espaçador de cinco átomos,então resulta num anel de sete membros; se Q é um espaçador de seisátomos, então resulta num anel de oito membros, e assim por diante. Emcertas configurações, um espaçador em um anel compreende um anel, tal queo anel formado pelo espaçador e o anel compreendido pelo -espaçador sãofundidos. Por exemplo, referindo-se à estrutura acima onde Q é um espaçadorde 3 átomos compreendendo um anel fundido inclui, mas não está limitado aestruturas tais como:
ligação do espaçador. Tal anel fundido pode ser opcionalmente substituídos epode ser heterocíclico ou carbocíclico.
de um espaçador que criam a separação desejada podem ser parte de umgrupo. Esse grupo pode ser, por exemplo, um alifático, heteroalifático,haloalifático, heterohaloalifático, alicíclico, arila, arilalquila, heteroarila,heterociclo não-aromático, ou alquila substituindo todos os que sejamopcionalmente substituídos. Desta forma, o termo "espaçador de 1,5 átomo" serefere a um espaçador que separa dois grupos por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos e nãoindica o tamanho total do grupo que constitui o «spaçador.
O termo "ligado para formar um anel" refere-se àcircunstância em que dois átomos que estão ligados ambos a um único átomoou a átomos que estejam, em última instância, ligados entre si, permanecendovinculados a uma ligação entre cada grupo, de modo a que a estruturaresultante forme um anel. Este anel resultante compreende os dois átomos, oátomo (ou átomos), que anteriormente conectou estes átomos, e o conector.Por exemplo, se A e B a seguir são "ligados para formar um anel",
AeB estão ligados e um grupo de ligação. Salvo indicação em contrário, essegrupo de ligação pode ser de qualquer tamanho e pode ser opcionalmentesubstituído. Referindo-se ao exemplo acima, estruturas resultantes incluem,mas não estão limitadas a:
onde o anel fundido pode ser fundido com qualquerComo é evidente a partir dos exemplos acima, os átomos
O anel resultante inclui A, Β, o átomo de carbono ao qual, e similares.Em certas configurações, os dois átomos que se unempara formar um anel não estão ligados ao mesmo átomo. Por exemplo, se A eB abaixo, estão relacionados para formar um anel:
o anel resultante compreende A, B, os trêsátomos de carbono que já conectam A e B, e um grupo de ligação. -Exemplosde estruturas resultantes incluem, mas não estão limitadas a:
e similares.
O substituinte "R" aparecendo sozinho e sem umadesignação de número refere-se a um substituinte selecionado dentre alquila,cicloalquila, arilo, heteroarilo {ligado através de um anel de carbono) eheterociclo não-aromáticos (ligado através de um anel de carbono).
O termo "O-carboxi" refere-se a um grupo de fórmulaRC(=0)0-.
O termo "C-carboxi" refere-se a um grupo de fórmula -C(=0)0R.
O termo "acetil" refere-se a um grupo de fórmula -C<=0)CH3.
O termo "trihalometanosulfonil" refere-se a um grupo defórmula X3CS(=0)2" onde X é um halogênio.
O termo "Ciano" refere-se a um grupo de fórmula -CN.
O termo "isocianato" refere-se a um grupo de fórmula -NCO.
O termo "tiocianato" refere-se a um grupo de fórmula -CNS.
O termo "isotiocianato" refere-se a um grupo de fórmula -NCS.
O termo "sulfonil" refere-se a um grupo de fórmula -S{=0)-R.
O termo "S-sulfonamido" refere-se a um grupo de fórmula -S{=0)2N R.O termo "N-sulfonamido" refere-se a um grupo de fórmula
RS(=O)2NH-.
O termo "trihalometanosulfonamido" refere-se a um grupode fórmula X3CSi=(D)2NR-.
O termo "O-carbamil" refere-se a um grupo de fórmula -OC(=O)-NR.
O termo "N-carbamil" refere-se a um grupo de fórmulaR0C(=0)NH-.
O termo Ό-tiocarbamil" refere-se a um grupo de fórmula -OC(=S)-NR.
O termo "N-tiocarbamil" refere-se a um grupo de fórmulaROC(=S)NH-.
O termo "C-amido" refere-se a um grupo de fórmula -C(=0)-NR2.
O termo "N-amido" refere-se a um grupo de fórmulaRC(=0)NH-.
O termo "éster" refere-se a um agrupamento com afórmula química -(R)n-COOR', onde R e R1 são selecionadosindependentemente dentre alquila, cicloalquila, arilo, heteroarilo (ligado por meio de um anel de carbono) e heterociclo não-aromáticos (ligado por meio deum anel de carbono), onde η é 0 ou 1.
O termo "amida" refere-se a um agrupamento com afórmula química -(R)n-C(O)NHR' ou -(R)n-NHC(O)R', onde R e R1 sãoselecionados independentemente dentre alquila, cicloalquila, arilo, heteroarilo(ligado por meio de um anel de carbono) e heteroalicíclico (ligado por meio deum anel de carbono), onde η é O ou 1. Em certas configurações, um amidopode ser um aminoácido ou um peptídeo.
Os termos "amina", "hidroxi" e "carboxila" incluir ditosgrupos que foram esterificados ou amidificados. Procedimentos e gruposespecíficos utilizados para atingir esterificação e amidificação são conhecidospelos especialistas no assunto e podem ser facilmente encontrados em fontesde referência, tais como Greene e Wuts, Grupos de proteção em SínteseOrgânica, 3ã ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque , NY, 1999, que -estáincorporado neste documento na sua total integridade.
Salvo indicação em contrário, o termo "opcionalmentesubstituído", refere-se a um grupo no qual nenhum, um ou mais do que um dosátomos de hidrogênio foi substituído com um ou mais grupo(s) selecionadosindependentemente a partir de: alquila, heteroalquila, haloalquila,heterohaloalquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heterociclo não-aromático, hidróxi, alcoxi, ariloxi, mercaptana, alquiltio, ariltio, ciano, halogênio,carbonila, tiocarbonila, O-carbamil, N-carbamil, O-tiocarbamil, N-tiocarbamil, Ο-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, U-carboxi,isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silil, trihalometanosulfinil, eaminoácidos, incluindo grupos amino mono e bi-substituídos, e os derivativosprotegidos de grupos amino. Tais derivativos protegidos (e grupos de proteçãoque podem formar tais derivativos protegidos) são conhecidos petosespecialistas no assunto e podem ser encontrados em fontes de referência, taiscomo Greene e Wuts, acima. Em configurações nas quais dois ou mais átomosde hidrogênio foram substituídos, os grupos substituintes podem ser ligadospara formar um anel.
O termo "substancialmente puro", significa que umaespécie objeto (por exemplo, composto) é a espécie predominante atual (ouseja, numa base molar é mais abundante do que quaisquer outras espéciesindividuais na composição). Em certas configurações, uma fração substancial éuma composição onde o objeto espécie compreende pelo menos cerca de 50por cento (numa base molar) de todas as espécies presentes. €m certasconfigurações, uma composição substancialmente pura compreenderá mais doque cerca de 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% de todas as espécies presentes nacomposição. Em certas configurações, a espécie objeto é purificada para ahomogeneidade essencial (espécies contaminantes não podem ser detectadasna composição por métodos de detecção convencionais) onde a composiçãoconsiste essencialmente de uma única espécie.
O termo "tecido-seletivo" refere-se à capacidade de umcomposto em modular uma atividade biológica em um tecido, em maior oumenor grau do que a que modula uma atividade biológica em outro tecido. Asatividades biológicas nos diferentes tecidos podem ser as mesmas, ou elaspodem ser diferentes. As atividades biológicas nos diferentes tecidos podemser mediadas pelo mesmo tipo de receptor-alvo. Por exemplo, em certasconfigurações, um composto tecido-seletivo pode modular o receptor mediadopela atividade biológica em um tecido e falhar ao modular, ou modular emmenor grau, o receptor mediado pela atividade biológica em outro tipo detecido.
O termo "monitoramento" refere-se a observar um efeitoou a ausência de qualquer efeito. Em certas configurações, pode-se monitorarcélulas após o contato destas com um composto da presente invenção.Exemplos de efeitos que podem ser monitorados incluem, mas não estãolimitados a, mudanças no fenótipo celular, a proliferação celular, atividade doreceptor ou a interação entre um receptor e um composto conhecido por ligar-se ao receptor.
O termo "fenótipo celular" refere-se a característicasfísicas ou biológicas de uma célula. Exemplos de características queconstituem o fenótipo incluem, mas não estão limitados a, o tamanho dascélulas, a proliferação celular, diferenciação celular, sobrevivência celular,apoptose (morte celular) ou a utilização de um nutriente metabólico (porexemplo, captação de glicose). Certas alterações ou a ausência de alteraçõesno fenótipo celular são facilmente monitoradas através de técnicas conhecidasno estado da técnica.
A expressão "proliferação celular" refere-se à taxa na qualas células se dividem. Em certas configurações, as células estão in situem umorganismo. Em certas-configurações, as células crescem in vitro. O número decélulas que crescem confinadas pode ser quantificado por um especialistacompetente no assunto (por exemplo, pela contagem de células de uma áreadefinida usando um microscópio ou pelo uso de aparelhos de laboratório quemedem a densidade de células em um suporte adequado). Um perito noassunto pode calcular a proliferação celular determinando-se o número decélulas em duas ou mais vezes.
O termo "contato" refere-se a trazer dois ou maismateriais em,estreita proximidade, o suficiente para que eles possam interagir.Em certas configurações, o .contato pode ser realizado em um recipiente, comoum tubo de ensaio, uma placa de Petri ou algo do gênero. Em certasconfigurações, o contato pode ser realizado na presença de materiaisadicionais. Em certas configurações, o contato pode ser realizado na presençade células. Em algumas destas configurações, um ou mais dos materiais queestão em contado podem estar dentro de uma célula. As células podem «starvivas ou não. As células podem-estar intactas ou não.
Certos Compostos TPO
Certos compostos que modulam uma ou mais atividadesTPO e/ou se ligam a receptores TPO desempenham um papel na saúde.Alguns desses compostos são úteis para o tratamento de algumas variedadesde doenças ou condições.
Em certas configurações, a presente invenção fornecemétodos de obtenção de moduladores seletivos de TPO e/ou agentesvinculantes de receptores TPO. Em certas configurações, moduladoresseletivos de TPO são agonistas, agonistas parciais e / ou antagonistas para osreceptores de TPO. Em algumas configurações, os compostos são descritosneste documento ou na Patente americana n9 11/256.572, depositada em 21de outubro de 2005 e intitulado "MÉTODOS E COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA"; WO 03/103686M,depositada em 6 de junho de 2003 e intitulado "TROMBOPOIETINAMIMÉTICA", e WO 01/21180, depositada em 22 de setembro de 2000, eintitulada "TROMBOPOIETINA MIMÉTICA",-cada um dos quais incorporado nasua totalidade neste documento, para todos os efeitos.
Em certas configurações, a presente invenção fornececompostos importantes na obtenção de moduladores seletivos de TPO e/ouagentes vinculantes de receptores TPO. Em certas configurações,moduladores seletivos de TPO são agonistas, agonistas parciais e / ouantagonistas para os receptores de TPO. Em certas configurações, importantesna obtenção de moduladores seletivos de TPO e/ou agentes vinculantes dereceptores TPO são intermediários em alternativas sintéticas.Em certas configurações, a presente invenção fornecemétodos para a obtenção dos compostos de Fórmula I, Il ou III:
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um equivalente farmacêutico aceitável para sal, éster,amida ou outro fármaco. Em certas configurações, a presente invenção fornececompostos intermediários úteis na obtenção dos compostos de Fórmula I, Ile/ou III.
Em certas configurações, R1 é selecionado dentrehidrogênio, CO2R10, -CONR10R11, SO3R10 ou um ácido carboxílico bioisostero.
Em certas configurações, em que R1 é um ácido carboxílico bioisostero, R1 éselecionado entre de tetrazol, NHSO2R15, OC(S)NR10R11, SC(O)NR10R11,tiazolidinadiona, oxazolidinadiona ou 1 -oxa-2,4-diazolidina-3,5-diona.
Em-certas configurações, R2 e R3 são selecionados cadaqual independentemente dentre hidrogênio, OR12, NR12R13, um alifático C1-C4substituído opcionalmente, um haloalifático C1-C4 substituído opcionalmente,um heteroalifático C1-C4 substituído opcionalmente, (CH2)mR14, um anelsubstituído opcionalmente ou um radical nulo. €m algumas destasconfigurações, R2 e R3 são selecionados cada qual independentemente dentreum alquila C1-C4 substituído opcionalmente, um haloalquila C1-C4 substituídoopcionalmente ou um heteroalquila Ci-C4 substituído opcionalmente. Emcertasconfigurações, R2 e R3, em conjunto, formam uma olefina substituídaopcionalmente. Em certas configurações, R2 e R3 são ligados para formar umanel C3-C8 substituído opcionalmente. Em certas configurações, R2 e R3 sãoligados para formar um carboxílico substituído opcionalmente, um heterociclosubstituído opcionalmente um aromático substituído opcionalmente ou um anelnão aromático substituído opcionalmente. Em algumas destas configurações,R2 e R3 são ligados para formar um arila substituído opcionalmente, umheteroarila substituído opcionalmente, um alicíclico substituído opcionalmenteou um heterocíclico não aromático substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R2 e R3 são ligados para formar um arila substituídoopcionalmente ou um heteroarila substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R2 e R3 são ligados para formar um arila substituídoopcionalmente. Em certas configurações, R2 e R3 são ligados para formar umarila.
Em certas configurações, R4 é selecionado entrehidrogênio, F, Cl, Br, um alifático CrC4 substituído opcionalmente, umhaloalifático Ci-C4 substituído opcionalmente, um heteroalifático Ci-C4substituído opcionalmente ou um anel substituído opcionalmente. Em algumasdestas configurações, R4 é selecionado dentre um alquila CrC4 substituídoopcionalmente, um haloalquila CrC4 substituído opcionalmente ou umheteroalquila CrC4 substituído opcionalmente.
Em certas configurações, R5 é selecionado entrehidrogênio, OR10, SR10, NHR11 ou CO2H.
Em certas configurações, R6 é selecionado entrehidrogênio, OR12, NR12R13, F, Cl, Br, um alifático Ci-C4 substituídoopcionalmente, um haloalifático CrC4 substituído opcionalmente, umheteroalifático Ci-C4 substituído opcionalmente ou um anel substituídoopcionalmente. Em algumas destas configurações, R6 é selecionado dentre umalquila CrC4 substituído opcionalmente, um haloalquila CrC4 substituídoopcionalmente ou um heteroalquila CrC4 substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R6 é selecionado dentre um carboxílico substituídoopcionalmente, um heterociclo substituído opcionalmente, um aromáticosubstituído opcionalmente ou um anel não aromático substituídoopcionalmente. Em certas configurações, R6 é selecionado dentre um arilasubstituído opcionalmente, um heteroarila substituído opcionalmente, umalicíclico substituído opcionalmente ou um heterocíclico não aromáticosubstituído opcionalmente. Em certas configurações, R6 é selecionado dentreum arila substituído opcionalmente ou um heteroarila substituídoopcionalmente. Em certas configurações, R6 é selecionado a partir de um arilasubstituído opcionalmente. Em certas configurações, R6é um arila.
Em certas configurações, R7 é selecionado dentrehidrogênio, um alifático C1-C8 substituído opcionalmente, um haloalifático C1-C8substituído opcionalmente, um heteroalifático C1-C8 substituído opcionalmente,um heterohaloalifático C1-C8 substituído opcionalmente, um anel substituídoopcionalmente ou um (CH2)mR14- Em algumas destas configurações, R7 éselecionado dentre um alquilaC1-C8 substituído opcionalmente, um haloalquila C1-C8 substituído opcionalmente, um heteroalquila C1-C8 substituídoopcionalmente ou um heterohaloalquila C1-C8 substituído opcionalmente. Emcertas configurações, R7 é selecionado dentre um carboxílico substituídoopcionalmente, um heterociclo substituído opcionalmente, um aromáticosubstituído opcionalmente ou um anel não aromático substituídoopcionalmente. Em certas configurações, R7 é selecionado dentre um arilasubstituído opcionalmente, um heteroarila substituído opcionalmente, umalicíclico substituído opcionalmente ou um heterocíclico não aromáticosubstituído opcionalmente. Em certas configurações, R7 é selecionado dentreum arila substituído opcionalmente ou um heteroarila substituído opcionalmente. Em certas configurações, R7 é selecionado a partir de um arilasubstituído opcionalmente. EM cartas-configurações, R7 é selecionado a partirde um anel arila fundido opcionalmente a um ou mais anéis adicionais. £mcertas configurações, R7 é um arila. £m certas configurações, R7 é um anelfenil substituído opcionalmente.
Em certas configurações, R8 e R9 são selecionados cadaqual independentemente dentre hidrogênio, Cl, F, 6r, um alifático C1-C4substituído opcionalmente, um haloalifático C1-C4 substituído opcionalmente,um heteroalifático C1-C4 substituído opcionalmente, um heterohaloalifático CrC4 substituído opcionalmente ou um anel substituído opcionalmente. Emalgumas destas configurações, R8 e/ou R9 são selecionados cada qualindependentemente dentre um alquila CrC4 substituído opcionalmente, umhaloalquila Ci-C4 substituído opcionalmente, um heteroalquila CrC4 substituídoopcionalmente ou um heterohaloalquila C1-C4 substituído opcionalmente. Emcertas configurações, R8 e/ou R9 são selecionados dentre um carboxílicosubstituído opcionalmente, um heterociclo substituído opcionalmente umaromático substituído opcionalmente ou um anel não aromático substituídoopcionalmente. Em algumas destas configurações, R8 e/ou R9 sãoselecionados dentre um arila substituído opcionalmente, um heteroarilasubstituído opcionalmente, um alicíclico substituído opcionalmente ou umheterocíclico não aromático substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R8 e/ou R9 são selecionados dentre um arila substituídoopcionalmente ou um heteroarila substituído opcionalmente. Em certas configurações, R8 e/ou R9 são selecionados a partir de um arila substituídoopcionalmente. Em certas configurações, R8 e/ou R9 são um arila.
Em certas configurações, R10 é selecionado entrehidrogênio, um grupo de proteção, um alifático Ci-C4 substituído opcionalmente(por exemplo, metil), um haloalifático CrC4 substituído opcionalmente, um heteroalifático CrC4 substituído opcionalmente (por exemplo, -CH2OCH3), umheterohaloalifático Ci-C4 substituído opcionalmente ou um anel substituídoopcionalmente. Em algumas destas configurações, R10 é selecionado dentreum alquila CrC4 substituído opcionalmente, um haloalquila Ci-C4 substituídoopcionalmente, um heteroalquila CrC4 substituído opcionalmente ou um25 heterohaloalquila CrC4 substituído opcionalmente. Em -certas configurações,R10 é selecionado a partir de um anel substituído opcionalmente. €m certasconfigurações, R10 é selecionado dentre um carboxílico substituídoopcionalmente, um heterociclo substituído opcionalmente, um aromáticosubstituído opcionalmente ou um anel não aromático substituído30 opcionalmente. Em certas configurações, R10 é selecionado dentre um arilasubstituído opcionalmente, um heteroarila substituído opcionalmente, umalicíclico substituído opcionalmente ou um heterocíclico não aromáticosubstituído opcionalmente. Em certas configurações, R10 é selecionado dentreum arila substituído opcionalmente ou um heteroarila substituídoopcionalmente. Em certas configurações, R10 é selecionado a partir de um arilasubstituído opcionalmente. Em certas configurações, R10 é um arila.
Em certas configurações, R11 é selecionado entrehidrogênio, SO2R15, um alifático C1-C4 substituído opcionalmente, umhaloalifático C1-C4 substituído opcionalmente, um heteroalifático C1-C4substituído opcionalmente, um heterohaloalifático C1-C4 substituídoopcionalmente ou um anel substituído opcionalmente. Em algumas destasconfigurações, R11 é selecionado dentre um alquila C1-C4 substituídoopcionalmente, um haloalquila C1-C4 substituído opcionalmente, umheteroalquila C1-C4 substituído opcionalmente ou um heterohaloalquila C1-C4substituído opcionalmente. Em certas configurações, R11 é selecionado a partirde um anel substituído opcionalmente. Em certas configurações, R11 éselecionado dentre um carboxílico substituído opcionalmente, um heterociclosubstituído opcionalmente, um aromático substituído opcionalmente ou um anelnão aromático substituído opcionalmente. Em certas configurações, R11 éselecionado dentre um arila substituído opcionalmente, um heteroarilasubstituído opcionalmente, um alicíclico substituído opcionalmente ou umheterocíclico não aromático substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R11 é selecionado dentre um arila substituído opcionalmente ouum heteroarila substituído opcionalmente. Em certas configurações, R11 éselecionado a partir de um arila substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R11 é um arila.
Em certas configurações, R12 e R13 são selecionadoscada qual independentemente dentre hidrogênio, um alifático CrC4 substituídoopcionalmente, um haloalifático C1-C4 substituído opcionalmente, umheteroalifático C1-C4 substituído opcionalmente, um heterohaloalifático C1-C4substituído opcionalmente, um anel substituído opcionalmente ou (CH2)mR14.Em algumas destas configurações, R12 e/ou R13 são selecionados -cada qualindependentemente dentre um alquila C1-C4 substituído opcionalmente, umhaloalquila C1-C4 substituído opcionalmente, um heteroalquila C1-C4 substituídoopcionalmente ou um heterohaloalquila C1-C4 substituído opcionalmente. Emcertas configurações, R12 e/ou R13 são selecionados dentre um -carboxílicosubstituído opcionalmente, um heterociclo substituído opcionalmente umaromático substituído opcionalmente ou um anel não aromático substituídoopcionalmente. Em algumas destas configurações, R12 e/ou R13 sãoselecionados dentre um arila substituído opcionalmente, um heteroarilasubstituído opcionalmente, um alicíclico substituído opcionalmente ou umheterocíclico não aromático substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R12 e/ou R13 são selecionados dentre um arila substituídoopcionalmente ou um heteroarila substituído opcionalmente. Em -certasconfigurações, R12 e/ou R13 são selecionados a partir de um arila substituídoopcionalmente. Em certas configurações, R12 e/ou R13 são um arila. Em certasconfigurações, um dos dois, R12 e/ou R13, é um anel e o outro é um hidrogênio.
Em certas configurações, R12 e R13 são ligados paraformar um heterociclo C2-C8 substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R12 e R13 são ligados para formar um heteroarila C2-Ce substituído opcionalmente. Em certas configurações, R12 e R13 são ligados paraformar um heterociclo não aromático C2-Ce substituído opcionalmente.
Em certas configurações, R14 é selecionado a partir de umanel substituído opcionalmente. Em certas configurações, R14 é selecionadodentre um carboxílico substituído opcionalmente, um heterociclo substituídoopcionalmente, um aromático substituído opcionalmente ou um anel nãoaromático substituído opcionalmente. Em certas configurações, R14 éselecionado dentre um arila substituído opcionalmente, um heteroarilasubstituído opcionalmente, um alicíclico substituído opcionalmente ou umheterocíclico não aromático substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R14 é selecionado dentre um arila substituído opcionalmente ouum heteroarila substituído opcionalmente. Em certas configurações, R14 éselecionado a partir de um arila substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R14 é um arila.
Em certas configurações, R15 é selecionado entrehidrogênio, um alifático C1-C3 substituído opcionalmente, um haloalifáticoCi-C3substituído opcionalmente ou um anel substituído opcionalmente. Em algumasdestas configurações, R15 é selecionado dentre um alquila C1-C3 substituídoopcionalmente ou um haloalquila "C^C3 substituído opcionalmente. Em -certasconfigurações, R15 é um arila substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R15 é selecionado dentre um alquila, um haloalquila, umalicíclico ou um arila. Em certas configurações, R15 é selecionado a partir deum anel substituído opcionalmente. Em certas configurações, R15 éselecionado dentre um carboxílico substituído opcionalmente, um heterociclosubstituído opcionalmente, um aromático substituído opcionalmente ou um anelnão aromático substituído opcionalmente. Em certas configurações, R15 éselecionado dentre um arila substituído opcionalmente, um heteroarilasubstituído opcionalmente, um alicíclico substituído opcionalmente ou umheterocíclico não aromático substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R15 é selecionado dentre um arila substituído opcionalmente ouum heteroarila substituído opcionalmente. Em certas configurações, R15 éselecionado a partir de um arila substituído opcionalmente. Em certasconfigurações, R15 é um arila.
Em certas configurações, Y é um átomo-espaçador 1, 2,3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Em certas configurações, Y é um átomo-espaçador 1-4selecionado a partir de um alifático CrC6 substituído opcionalmente ou umheteroalifático C1-C6 substituído opcionalmente. Em algumas destasconfigurações, Y é um átomo-espaçador 1 -4 selecionado a partir de um alquilaC1-C6 substituído opcionalmente, um heteroalquila C1-C6 substituídoopcionalmente, um alquenila C2-C6 substituído opcionalmente ou umheteroalquenila C2-C6 substituído opcionalmente.
Em certas configurações, Y é um átomo-espaçador 1-4compreendendo um anel. Em certas configurações, Y é selecionado a partir-defenil substituído opcionalmente, heteroarila monocíclico substituídoopcionalmente, heterociclo C3-C5 substituído opcionalmente ou um alicíclicosubstituído opcionalmente, incluindo, mas não limitado a, cicloalquilasubstituída opcionalmente ou cicloalquenila substituída opcionalmente.
Em certas configurações, Y é um átomo-espaçador 2-6compreendendo ambos (1) um anel selecionado a partir de um fenil substituídoopcionalmente, heteroarila monocíclico substituído opcionalmente, heterocicloC3-C5 substituído opcionalmente ou um alicíclico substituído opcionalmente e(2) átomos 1-4 selecionados a partir de um alifático Ci-Ce substituídoopcionalmente ou um heteroalifático CrC6 substituído opcionalmente.
Em certas configurações, Y não é -N=CR6 orientado aformas o diidropirazol. Assim, nesta configuração, o anel que inclui Y não podeser:<formula>formula see original document page 28</formula>
Em certas configurações, Y é selecionado entre:<formula>formula see original document page 28</formula>
Em certas configurações, Ό é selecionado entre O ou S.
Em certas configurações, X é selecionado entre O, S,
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em certas configurações, Z é um átomo-espaçador 1 -5.Em certas configurações, Z é um átomo-espaçador 2-5 selecionado a partir deum arila C6-C10 substituído opcionalmente ou um heteroarila CrCe substituídoopcionalmente. Em certas configurações, Z é um átomo-espaçador 1-5selecionado a partir de um alquila CrC6 substituído opcionalmente, umheteroalquila C1-C6 substituído opcionalmente, um haloalquila CrCe substituídoopcionalmente, um alquenila C2-C6 substituído opcionalmente, umheteroalquenila C2-C6 substituído opcionalmente, um haloalquenila C2-C6substituído opcionalmente, um alquinila C2-C6 substituído opcionalmente ou umheteroalquila C2-C6 substituído opcionalmente.
Em certas configurações, m é 0, 1 ou 2.
Em certas configurações, η é -0 ou 1. Em configuraçõesnas quais η é 0, R1 conecta-se diretamente a Z e R2 e/ou R3 são nulos,conforme a conveniência. Por exemplo, se Z for um anel fenil e η é 0, então R1conecta-se diretamente ao anel fenil e ambos, R1 e R2, são nulos.
Em -configurações nas quais dois ou mais de um grupoem particular estiverem presentes, as identidades destes dois ou mais grupossão selecionadas independentemente e, desta forma, podem -ser iguais oudiferentes uma da outra. Por exemplo, certos componentes da invençãocompreendem dois ou mais grupos R14. As identidades destes dois ou maisgrupos R14 são selecionadas cada qual independentemente. Assim, emdeterminadas configurações, estes grupos R14 são iguais entre si; em certasconfigurações, estes grupos R14 são todos diferentes entre si; e, em certasconfigurações, alguns destes grupos R14 são iguais e alguns são diferentesentre si. Esta seleção independente se aplica a qualquer grupo presente emum composto mais do que uma vez.
Um especialista na área reconhecerá que a lista completade possíveis identidades para cada grupo listado acima (todos os grupos R, Y,Q, Z, m e n) pode se restringir a prover as listas mais curtas de identidadespossíveis. Por exemplo, dado que em certas configurações R1 é selecionadoentre hidrogênio, CO2R10, CONR10R11, SO3R10 ou um ácido carboxílicobioisostero, é compreensível que, em certas configurações, R1 possa serselecionado dentre CO2R10, CONR10R11, SO3R10, porque cada uma destaspossíveis identidades está incluída na maior lista de possíveis identidades. Umespecialista no assunto também reconhecerá que terminologias mais amplasincluem combinações de termos específicos, os quais podem ser substituídosou selecionados. Por exemplo, em certas configurações, R2 é selecionado apartir de um alifático C1-C4 opcionalmente substituído. Pelo fato de os alifáticosincluírem, mas não se limitarem a, alquilas e alcenos, em -certas configurações,R2 pode ser selecionado a partir de um alquila C1-C4 opcionalmente substituídoou um alquenila C1-C4 opcionalmente substituído. De modo similar, em certasconfigurações, R2 é selecionado a partir de um alquila C2-C3 opcionalmentesubstituído ou de um alquenila C2-C4 opcionalmente substituído, porque -estesalquilas e alquenilas estão incluídos na definição de alifáticos C1-C4.
Um especialista no assunto também compreenderá queos grupos listados acima podem ser selecionados em quaisquer combinações.Por exemplo, em certas configurações, R1 é selecionado entre CO2R10,CONR10R11, SO3R10 ou um ácido carboxílico bioisostero; e R2 é selecionadoentre hidrogênio, OR12, NR12R131 um alifático C1-C4 substituído opcionalmente,um haloalifático C1-C4 substituído opcionalmente, um heteroalifático C1-C4substituído opcionalmente, -(CH2)mR14, um anel substituído opcionalmente ouum radical nulo. No entanto, em certas configurações, R1 pode ser selecionadoentre hidrogênio ou CO2R10; e, ao mesmo tempo, R2 pode ser selecionadoentre hidrogênio, OR12, NR12R13 ou um alifático C1-C4 substituídoopcionalmente, porque estas listas de possíveis identidades estão contidas naslistas anteriores de possíveis identidades. Tal seleção de combinações estáincluída neste documento para todos os grupos.
Em certas configurações, um composto de fórmula I, Il ouIll é um modulador seletivo de TPO. Em certas configurações, um composto defórmula I, Il ou Ill é um receptor seletivo de TPO agonista. Em certasconfigurações, um composto de fórmula I, Il ou Ill é um receptor seletivo deTPO antagonista. Em certas configurações, um composto de fórmula I, Il ou Illé um receptor seletivo parcial de TPO agonista. Em certas configurações, umcomposto de fórmula I, Il ou Ill é um modulador seletivo de TPO tecido-específico. Em certas configurações, um composto de fórmula I, Il ou Ill é umreceptor seletivo de TPO vinculante de composto. Em certas configurações, umcomposto de fórmula I, Il ou Ill é uma imitação de TPO.
Em certas configurações, a presente invenção provêmétodos de produção de compostos químicos, incluindo, mas não se limitandoa:
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico -(Composto 101);
2,-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-<4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 1€2);
2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-etil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 1-03);
2,-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1 -(4-trifluorometoxi-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 104);
3'-{N'-[1 -(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 1Ό5);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-ácido carboxílico (Composto 106);
2'-hidroxi-3'-{N,-[2-oxo-1 -<4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-4-ácido-carboxílico-(Composto 1Ό7);2'-hidroxi-3'-{N'-i2-oxo-1 -(4-etil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-4-ácido carboxílico (Composto 108);
3'-{N'-[1 -(4-terc-butil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 109);
2,-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1 -(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 110);
3'-[N'-(1 -benzil-5-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido-carboxílico ^Composto 111);
3'-[N'-(1-benzil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 112);
3'-[N'-(1 -benzil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 113);
2,-hidroxi-3'-{N'-I2-oxo-1 -(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-4-ácido carboxílico {Composto 114);
3'-{N'-{1 -(3,4-dicloro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico <Composto 115);
2l-hidroxi-3,-{N'-[1-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 116);
3'-{N'-{1 -(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 117);
3'-{N'-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 118);
3'-{N'-{3-(3,4-dimetil-fenil)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidina-5-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico tComposto 119);
2'-hidroxi-3-{N'-{1 -(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido-carboxílico (Composto 120);
3'-{N'-t1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 121);
3'-{N'-{1-(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 122);
3'^N'-[1 -<4-cloro-4-trifluorometil-fenil)^2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico tComposto 123);3'-{N'-[1 -(4-butil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 124);
3'-{N'-[1-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-S-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 125);
2'-hidroxi-3,-[N'-(2-oxo-1 -m-tolil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 126);
3'-{N'-[1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 127);
3'-[N'-(1-benzil-5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 128);
2,-hidroxi-3,-{N'-[2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 129);
3,-{N'-[5-cloro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 130);
3'-{N,-[6-cloro-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 131);
3'-{N'-[5-fluoro-1 -(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 132);
3'-{N'-[5-metoxi-1 -(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 133);
3'-{N'-[1dimetil-fenil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico <Composto 134);
3,-{N,-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 135);
3'-{N'-[1S-dicloro-fenil)-5-fluoro-5-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 136);
3,-{N'-[1-(4-propil-fenil)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 137);
(±)-2'-hidroxi-3'-(N,-{2-oxo-1 -[4-t2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-ilideno}-hidrazino)-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 138);(±)-2,-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1 -[4-(2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-ilideno}-hidrazino)-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 139);
2,-hidroxi-3,-(N'-{2-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-ilideno}-hidrazino)-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 140);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-4,5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 141);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-5-fluoro-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 142);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-5-fluoro-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico
(Composto 143);
5-(4-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidroHndol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-db(Composto 144);
5-(4-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Composto 145);
5-(4-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 146);
3-{N,-[4-cloro-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indoi-3-ilideno]-hidrazino}-2,-hidroxi-bifenil-3-ácido -carboxílico(Composto 147);
5-(4-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3Mlideno]-hidrazino}-3-hidroxi^enzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Composto 148);
5-(4-{N,-[4-cloro-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-B-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4diona (Composto 149);
3-(4-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifliiorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-fenil)-ácido acrílico {Composto 1*50);1-(3,4-dimetil-fenil)-3-{[2-hidroxi-4-(4-oxo-2-tioxo-tiazolidina-5-ilidenemetil)-fenil]-hidrazono}-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona (Composto 151);
1-(3,4-dimetil-fenil)-4-fluoro-3-{[2-hidroxi-4-<4-oxo-2-tioxo-tiazolidina-5-ilidenemetil)4enil]-hidrazono}-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona (Composto 152);
5-(3-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2-hidroxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona(Composto 153);
3'-{N'-[5-cloro-2-oxo-1 -<4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico <Composto 154);
2,-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metilsulfanil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno}-hidrazino)-bifenil-3-ácido carboxílico -(Composto 155);
2'-hidroxi-3'-{N,-[1-(4-metoximetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno}-hidrazino)-bifenil-3-ácido carboxílico-(Composto 156);
(±)-2,-hidroxi-3l-(N'-{2-oxo-1 -{4-t2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-ilideno}-hidrazino)-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 157);
3'-{N'-{5-cloro-1 -(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico
(Composto 158);
2,-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1 -[4-{2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-1 -metil-etil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-ilideno}-hidrazino)-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 159);
3'-{N'-{1 -(3,4-dimetil-fenil)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 1-60);
S'-{N-[6-fluoro-l-(4-isopropil-feniO^-oxo-l^-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 161);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-5-trifluorometil-1,2-30 dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido-carboxílico(Composto 162);
3'-{N'-[6-fluoro-2<>xo-H4^ropil-fenil)-1 ,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 163);2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1 -(4-propil-fenil)-5-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno}-hidrazino)-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 164);
3-N-{[4,5-difluoro-l -(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 165);2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1 -piperidina-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 166);
3,-{N'-t5-fluoro-1-(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 167);
2'-hidroxi-3'-[N'-(1 -metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 168);
3'-[N'-(1 -ciclopentil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 169);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-f€nil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 170);
2,-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1 -fenil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 171);
3'-[N'-(6-fluoro-2-oxo-1 -fenil-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico ^Composto 172);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-6-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácidocarboxílico {Composto 173);
3'-{N'-t1 -{3,4-dimetil-fenil)-4-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-S-ilidenoj-hidrazinoJ^^hidroxi-bifenil-S-ácido carboxílico ^Composto 174);
3'-{N41 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 175);
5'-CLORO-3'{N'-[3,4-dimetil-feniO^-oxo-e-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-4-fluoro-2,-hidroxi-bifenil-3-ácidocarboxílico (Composto 176);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-6-fluoro-2'-N^ carboxílico
(Composto 177);3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-4,5-difluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 178);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-S-ilidenol-hidrazinoJ^^hidroxi-S-metil-bifenil^-ácido carboxílico(Composto 179);
S^íN^tl-ÍS^-dimetil-feniO^-oxo-e-trifluorometil^.S-dihidro-1H-indol-3-il]-hidrazino}-2-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-4-ácido carboxílico(Composto 180);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 181);
õ^cloro-S^tN^tl-ÍS^-dimetil-feniO^-fluoro^-oxo-e-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifeniácido carboxílico (Composto 182);
3-[(3'-carboxi-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ácido carboxílico metil éster(Composto 183);
S-tíS^carboxi^-fluoro^-hidroxi-bifenil-S-iO-hidrazonol-l-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ácido carboxílico metil éster(Composto 184);
3-[(3'-carboxi-4'-fluoro-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-ácido carboxílico metil éster(Composto 185);
3-[<3'-carboxi-5-cloro-4'-fluoro-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1 -(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-€-ácido carboxílicometil éster (Composto 186);
3'-{N'-[1 -(2-ciano-tiofeno-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 187);
2,-hidroxi-3,-{N'-(2-oxo-1 -tiofeno-3-il-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 188);3-[(3'-carboxi-2-hidroxi-bifenil-3-il)-hidrazono]-1 -{3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ácido carboxílico metil éster(Composto 189);
3'-{N'-[1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-6-ciano-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 190);
5'-cloro-3'-{N'-[6-ciano-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 191);
3'-{N'-[6-ciano-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-4-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 192);
(±)-1 -(3,4-dimetil-fenil)-3-{[2-hidroxi-3'-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil)-bifenil-3-il]-hidrazono}-6-metanosulfonil-1,3-dihidro-indol-2-ona(Composto 193);
3'-{N'-[6-ciano-1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 194);
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-nitro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 195);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-6-metanosulfonil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 196);
3'-{N'-[6-ciano-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 197);
3'-{N'-[1-(5-ciano-piridina-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 198);
3'-[N'-(1 -furano-3-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 199);
3'-[N'-(1 -benzo[1,3]dioxoi-5-il-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 200);
2,-hidroxi-3'-{N'-[1 -(3-metil-tiofeno-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 201);2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1 -tiofeno-2-il-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 202);
2,-hidroxi-3,-{N'-[1-<4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico tComposto203);
2'-hidroxi-3'-{N'-í2-oxo-1-(4-propil-fenil)-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico ^Composto 204);
3'-{N'-[1-(4-etil-fenil)-5,7-difluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico-(Composto 205);
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-57-difluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 206);
3'-{N'-[1-(5,7-difluoro-2-oxo-l -(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico -(Composto207);
3'-{N'-[5,7-difluoro-1 -(4-propil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 208);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trfluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto .209);
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-6-etil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico <Composto 210);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-6-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 211);
3'-{N'-[5-cloro-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 212);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-6,7-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 213);
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-e-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-2-metil-ácido propiônico(Composto 214);
(-)-2-<3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-ácido propiônico
(Composto 215) e (+)-2-(3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-il)-ácW propiônico(Composto 215a);
(±)-(3'-{N'-[1--(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-5'-m propiônico(Composto 216);
(±)-2-(3,-{N,-{1-(3I4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-4-i0propiônico (Composto 217);
5-(4-{N'-{1 -(3,4-dimetil-fenil)-S,7-difluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona(Composto 218);
5-(4-{N'-[1-(4-etil-fenil)-5,7-difluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Composto 219);
5-(4-{N'-[5,7-difluoro-2-oxo-1 -<4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona(Composto 220);
5-(3-hidroxi-4-{N'-[1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-iliderra]-hi^diona (Composto 221);
õ-ÍS-hidroxi^-ÍN^tl^-isopropil-feniO^-oxo-Sy-difluoro-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona(Composto 222);
3'-{N'-[1 -(S^-dimetil-feniO^-oxo-e-trifluorometil-l ,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 223);
S^cloro-^-ÍN^ÍI-ÍS^-dimetil-feniO^-oxo-e-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 224);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-5'metil-bifenH-3-ácido carboxílico(Composto 225);2'-hidroxi-3,-{N'-[2-oxo-6-trifluorometil-1-<4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 226)
3'-{N'-[1 -(4-etil-3-metil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 227);
3'-{N'-[1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácWcarboxílico (Composto 228);
3'-{N'-[1 -(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 229);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-4,5'-difluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-ácidocarboxílico (Composto 230);
3'-{N'-[1 -(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-4,5'-difluoro-2'-hidroxi-bifenil-3-ácidocarboxílico (Composto 231);
4,5'-difluoro-2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-6-trifluorometil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácidocarboxílico (Composto 232);
3'-{N'-[1-(4-fluoro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 233);
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 234);
3'-{N'-[1 -(4-fluoro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico -(Composto 235);
3'-{N'-[1 -(3,5-dimetoxi-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido -carboxílico(Composto 236);3'-{N'-[1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 237);
3'-{N'-[1 -(3,5-difluoro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 238);
5'-fluoro-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil·carboxílico (Composto 239);
4,5'-difluoro-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2<iihidroHndol-3-ilideno]-htà^carboxílico (Composto 240);
2'-hidroxi-3'-{N'-Í1 -(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido -carboxílico(Composto 241);
2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo--6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 242);
3'-{N'-[1 -(4-ciclohexil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 243);
2'-hidroxi-3'-[N'-<2-oxo-1 -piridina-2-il-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 244);
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-1-piridina-3-il-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 245);
3'-{N'-{1 -.(4-etil-fenil)-2-oxo-€-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido^carboxílico (Composto 246);
3'-{N'-[1 -(4-etil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 246);
3'-{N'-[1 -(4-etil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboXilico(Composto 247);S-fíS^carboxi^-hidroxi-bifenil-S-iO-hidrazonol-I^S.S-dimetil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1-H-indol-5-ácido carboxílico metil éster(Composto 248);
3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihídro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 249);
5-(4-{N'-[1 -(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona(Composto 250);
2*-hidroxi-3'-(N'-{2-oxo-1 -[4-(4,4,4-trifluoro-butil)-fenil]-1,2-dihidro-indol-3-ilideno}-hidrazino)-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 251);
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 252);
3'-{N'-[1 -(4-terc-butil-fenil)-2-oxo-6-trif luorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 253);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-ácido carboxílico(Composto 254);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-bromo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico <Composto 255);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-fluoro-2'-hidroxi-bifenil-4-ácido carboxílico(Composto 256);
3'-{N'-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 257);
3'-{N'-[1 -(3,4-dicloro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 258);3'-{N'-[1 -(3,5-dicloro-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 259);
3-(4-{N'-[1 -(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-fenil-2-metil-ácido acrílico(Composto 260);
3-<4-{N'-í1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-S-ilidenol-hidrazinoJ-S-hidroxi-fenil^-metil-ácido acrílico(Composto 261);
2'-hidroxi-3'-[N'-(2-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-hidrazino]-3-ácido carboxílico {Composto 262);
3'-{N'-[1 -{3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometoxi-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 263);
3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-B-<1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenH-3-ácido carboxílico(Composto 264);
3'-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 265);
3'-{N'-[1 -(4-isopropil-fenil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-S-ilidenol-hidrazinoJ^^hidroxi-bifenil-S-ácido-carboxílico {Composto 266);
3'-{N'-{1-(3,4-dimetil-fenil)--6-fenil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico «(Composto 267);
-{N^tl-KS-trifluorometil-feniO-B-trifluorometil^-oxo-l^-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 268);
3'-{N'-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-5-trifluorometoxi-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 269);
3'-,{N'-[1 ^3,5<limetil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1 ,2-dihidro-indoí-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 270);3'-{N'-[1 -(3-trifluorometil-fenil)-4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 271);
3'-{N'-[1 -{3-trifluorometil-fenil)-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 272);
3'-{N'-[1 -(3,5-dimetil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidrox^carboxílico (Composto 273);
3'-{N'-[1 -(3,5-dimetil-fenil)-6-trifluorometil-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-4-fluoro-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 274);
3'-{N'-[6-cloro-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 275);
3'-{N'-[5-fluoro-2-oxo-1-.(4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico <Composto 276);
3'-{N'-[5-ciano-1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 277);
3'-{N'-[6-cloro-1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 278);
4-fluoro-3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-acidocarboxílico (Composto 279);
3'-{N'-[1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 280);
3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)4-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-4-fluoro-3-ácid^carboxílico (Composto 281);
3'-{N'-[1 -benzo[1,3]dioxo-5-il-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 282);3'-{N'-[1 -benzo[1,3]dioxo-5-il-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3Mlideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-2-fluoro-3-ácid^ carboxílico(Composto 283);
3'-{N'-[1 -(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-5 dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-2-hidroxi-3-ácido carboxílico(Composto 284);
3'-{N'-[1-(3-metoxi-carbonil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 285);
3'-{N'-[3-metoxi-carbonil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-
dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido -carboxílico(Composto 286);
3'-{N'-[7-aza-1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico {Composto 287);
3'-{N'-[1 -(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-6-trifluorometil-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-(2-metil-2-ácido propiônico)(Composto 288);
3'-{N'-[1,3-N,N-dimetil-barbitur-5-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 289);
3'-{N'-1 -(4-trifluorometilbenzil)-2,8-dioxo-1,2,7,8-tetrahidriisoquinolim-7-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 290);
3'-{N'-[1 -N-(4-metil-benzil)-2,8-dioxo-1,2,7,8-tetrahidroisoquinolim-7-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 291);
3'-{N'-[1 -N-benzil-2,8-dioxo-1,2,6,8,-tetrahidroisoquinolim-7-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 292);
3'-{N'-[1 -N-(4-trifluorometil-fenil)-2,8-dioxo-1,2,7,8-terahidroisoquinolim-7-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Composto 293);
3'-{N'-{1 -N-(3,5-dimetil-fenil)-2,8-dioxo-1,2,7,8-terahidroisoquinolim-7-ilid€no]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico(Com posto 594);3'-{N'-[1 -N-(3,5-dimetil-fenil)-2,8-dioxo-1,2,7,8-terahidroisoquinolim-7-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácid carboxílico(Composto 295);
3'-{N'-[1 -N-fenil-2,8-dioxo-1,2,7,8-terahidroisoquinolim-7-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico (Composto 296);
3'-{N'-[1 -N-(3,4-dimetil-fenil)-2,8-dioxo-1,2,7,8-terahidroisoquinolim-7-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido -carboxílico(Composto 297);
3-(3-{N'-[1-N-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-fenil)-2(Z)-ácido propenóico(Composto 299);
3-(3-{N'-[1-N-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-4-fluoro-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-fenil)-2(Z)-ácidopropenóico (Composto 300);
5-(3-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-4-fluoro-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidrox^diona (Composto 301);
2-cloro-3-(4-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-fenil)-2-ácido propenóico(Composto 302);
2-etil-3-(4-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-fenil)-2-ácido propenóico(Composto 303);
1 -N-metil-5-(4-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-benzilideno)-1,3-diazolidina-2,4-diona (Composto 304);
5-(4-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-benzilideno)-1,3-diazolidina-2,4-diona (Composto 305);
2-fluoro-3-<4-{N'-[1-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-«-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-fenil)-2-ácido propenóico(Composto 306);(±)-2-metoxi-3-(4-{N'-[1 -(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-fenHpropanóico (Composto 307);
4-(3-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil)-ácido butanóico (Composto 308);
3-(2-{N'-[1 -(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo^6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-fenoxi)-ácido propanóico (Composto 309);
4-(4-{N'-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo^6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-3-hidroxi-fenil)-ácido butanóico ^Composto310); e um farmaceuticamente aceitável sal, éster, amido ou outro fármacodecorrente destes compostos. Estruturas e dados NMR destes compostospodem ser encontrados em USSN 11/256.572.
Certos compostos da presente invenção podem existircomo estereoisômeros, incluindo isômeros ópticos. A presente divulgaçãodestina-se a incluir todos os estereoisômeros e ambas as misturas racêmicasde tais estereoisômeros, bem como os enantiômeros individuais, que podemser separados por meio de métodos que são conhecidos no estado da técnicaou podem ser excluídos por processos de síntese, também conhecidos noestado da técnica, desenvolvidos com a finalidade de produzirpredominantemente um enantômero com relação a outro.Alguns Métodos de Síntese
Processo 1
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em certas configuração do processo I, W é um halogênio.Em algumas destas configurações, o processo do diagrama I inicia pelotratamento de um halo substituído aminofenil (1), por exemplo, 6-bromo-4-aminofenol, com nitrito de sódio em HCI, seguido de tratamento com umnitróxido contendo heterociclo tais como um oxindol (2) (por exemplo, 6-(trifluorometil)-1-(3,5-dimetilfenil)-oxindol). O composto resultante (IV) podeentão ser tratado com um derivado do ácido borônico carboxifenil (3) sob acondição de um metal catalisado, por exemplo 3-ácido borônico carboxifenil,para gerar o produto final (VII).
ácido borônico ou Trialkylstannane. Quando W é um metal, o composto (I) podeser tratado com um agente oxidante tal-como o nitrito de sódio em HCI seguidopor um tratamento com um nitróxido contendo heterociclo i2) tal como umoxindol. O composto resultante (IV) pode então ser tratado com um 3-ácidohalobenzóico derivativo (3) sob uma condição de metal catalisado, porexemplo, 3-ácido bromobenzóico, a fim de gerar o produto final (VII).
Em certas configurações do Processo 1, R5 é umhidróxido protegido por um grupo de proteção tal como metil, acetato ou um
Em certas configurações, W é um metal, por exemplo, umgrupo -CH2OCH3. O grupo de proteção pode ser opcionalmente introduzidosobre os compostos da estrutura (I). Como alternativa, o grupo de proteçãopode ser introduzido sobre os compostos da estrutura <IV) antes da conversãopara uma versão protegida da (VII), após a qual a versão desprotegida daestrutura (VII) pode ser formada pela desproteção do hidróxido. A proteção deR5 quando o mesmo é um hidróxido pode ser realizada por métodosconhecidos no estado da técnica (por exemplo, pela reação com CH3OCH2CI).
Um especialista no assunto reconhecerá que processosde síntese análogos podem ser utilizados para sintetizar compostossemelhantes. Em certas configurações, a invenção provê um salcorrespondente a qualquer dos compostos aqui fornecidos.
Em certas configurações, a invenção fornece um salcorrespondente a um modulador de TPO seletivo. Em certas configurações, ainvenção fornece um sal correspondente a um agente vinculante receptor deTPO seletivo. Em certas configurações, um sal é obtido pela reação de umcomposto com um ácido, tal como o ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácidoetanosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido salicílico e similares . Em certasconfigurações, um sal é obtido pela reação de um composto -com uma basepara formar um sal, tal como um sal de amônio, um sal de metal alcalino, taiscomo um sal de potássio ou sódio, um metal alcalino-terroso, tal como sal decálcio ou magnésio, um sal de bases orgânicas tal como -colina,diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris{hidroximetil)metilamina, 4-(2-hidroxietil)morfolina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, etanolamina e sais deaminoácidos como a arginina, lisina, e coisas do gênero. Em certasconfigurações, um sal é obtido pela reação de ácido livre «m forma de ummodulador de TPO seletivo ou agente vinculante de TPO seletivo com múltiplosequivalentes molares de uma base, tal como bis-sódio, bis-etanolamina esimilares.
Em certas configurações, um sal -correspondente a umdos compostos da presente invenção é selecionado a partir de acetato,amônio, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato,borato, brometo, edetato de cálcio, canforsulfonato, carbonato, cloreto, colinato,clavulanato, citrato, diidrocloridrato, difosfato, edetato, 1,2-etanodisulfonato,estolato, etanosulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,glicoliarsenilato, hexilresorcinato, hidrabanino, hidrobrometo, hidrocloreto,hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio,malato, maleato, mandelato, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina,oxalato, pamoate (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato,poligalacturonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, subaceatato, succinato,sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodido , trometamina,trimetilamônio e sais de valerato.
Alguns produtos intermediários
Algumas configurações incluem produtos intermediáriosobtidos durante os processos sintéticos acima descritos. Em uma configuração,um produto intermediário com a seguinte estrutura é fornecido:
<formula>formula see original document page 50</formula>
onde W é selecionado a partir de um halogênio, B (OH)2,B(ORa)2, Sn(R8)3 onde cada Ra é selecionado a partir de um alifátfco CrC6opcionalmente substituído; ou os dois grupos ORa juntos formam um anelopcionalmente substituído; e Rb é selecionado a partir de um alifático Ci-C6opcionalmente substituído, ou um fenil opcionalmente substituído ou umheteroarila opcionalmente substituído:<formula>formula see original document page 51</formula>
onde R8 e R9 são como definido acima. Em uma destasconfigurações, a invenção fornece um composto com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em certas configurações, tais compostos são úteis comointermediários para a produção de moduladores de TPO. Em certasconfigurações, tais compostos podem, por si próprios, ser úteis comomoduladores de TPO, imitadores de TPO e/ou agentes vinculantes de TPO.
Em certas configurações, um ou mais átomos de carbonode um composto da presente invenção são substituídos -com silício. Ver, porexemplo, WO 03/037905A1; Tacke e Zilch, Endeavor, New Series, 10, 191-197(1986); e Bains e Tacke, Curr. Opin. Drug Discov Devei, Jul: 6 <4):526-43(2003). Em certas configurações, compostos da presente invençãocompreendendo um ou mais átomos de silício possuem certas propriedadesdesejadas, incluindo, mas não se limitando a, maior estabilidade e/ou de maiormeia-vida em um paciente, quando comparado aos mesmos compostos nosquais nenhum dos átomos de carbono foram substituídos por um átomo desilício.Alguns Ensaios
Em certas configurações, compostos da presenteinvenção e compostos produzidos utilizando-se os métodos da presenteinvenção podem ser utilizados em qualquer um de uma série de ensaios. Porexemplo, compostos da presente invenção podem ser testados pela potênciacomo moduladores de TPO seletivos por meio de um ensaio de luciferase, taiscomo aqueles descritos no Lamb, et al., Pesquisa com Ácidos Nucléicos, 23:3283-3289 (1995) e/ou Seidel, et al., Proc. Nat. Acad. Sci., E.U.A., 92: 3041-3045(1995).
Alguns compostos da presente invenção podem serutilizados em multiplicações in vitro e/ou ensaios de diferenciação, tais como osdescritos por Bartley et al., Cell, 77: 1117-1124 (1994) e/ou Cwirla, et al .,Science, 276: 1696-1699 (1997).
Exemplos:
Os exemplos seguintes, incluindo as experiências e osresultados alcançados, são fornecidos apenas para fins ilustrativos e nãodevem ser interpretados como Iimitantes do escopo da presente invenção.
EXEMPLO 1
Síntese de 6-Trifluorometiloxindol
<formula>formula see original document page 52</formula>
Para preparar 6-trifluorometiloxindol, primeiro um balão de2L com uma barra de agitar foi carregado com 45,8ml -(4<)0mmol) dedimetilmalonato e 500ml de DMSO anidro. Em seguida, 15,€g *(391mmol) deNaH foi adicionado à solução em porções, por mais de 10 minutos, agitando-avigorosamente sob uma atmosfera de N2. Esta solução foi aquecida a 10O0C eagitada por 1h e, em seguida, deixada em repouso para esfriar até atemperatura ambiente. Em seguida, 26ml (186mmol) de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluorido (CAS# 367-86-2) foi adicionado, utilizando-se uma seringa,a uma porção, a qual resultou na transformação da solução incolor anteriorpara castanho/vermelho escuro. Esta solução colorida foi novamente aquecidaa 100°C, agitada durante 1 hora e deixada para esfriar até a temperaturaambiente. A solução foi então vertida em 1,3L de uma solução saturada deNH4CI. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil seguida porsecagem (utilizando MgSO4) e concentração in vácuo, resultando em um óleovermelho/laranja cristalizado durante a noite. Uma parte do excesso dedimetilmalonato foi removido por decantação a partir do produto sólidocristalizado. O produto sólido cristalizado foi então pulverizado utilizando-se umalmofariz e um pilão, suspenso em hexanos e filtrado para remover odimetilmalonato restante.
O composto resultante 2-(2-Nitro-4-trifluorometil-fenil)-ácido malônico dimetil éster (56,1g) foi suspenso -em 200ml de 6N HCI eagitado em refluxo durante a noite. Essa solução foi resfriada, diluída em 500mlde água e filtrada. Os sólidos filtrados foram pulverizados, utilizando-se umalmofariz e um pilão, suspensos em água e filtrados novamente, lavando-secom água abundante para eliminar vestígios de HCI. Após a secagem in vácuo,o sólidos resultante (2-Nitro-4-trifluorometil-fenil)-ácido acético foi dissolvido-em200ml de AcOH ao qual foi adicionado 5,4 gramas de Paládio <1Ό%) sobreCarbono. A suspensão resultante foi submetida a uma atmosfera de hidrogênio(60 psi, aparelho Parr) por 4 horas. A suspensão foi filtrada em Oelite, lavadacom MeOH e CH2CI2, e concentrada in vácuo. A recristalização de acetato deetil/hexanos resultou em 27,19g da primeira cultura e 1,1g de uma segundacultura, para uma produção total de 28,29 g (76%, 3 etapas) de 6-trifluorometiloxindol (CAS # 1735-89-3) como prismas brancos.EXEMPLO 2
Síntese de 1-(3,5-dimetil-fenil)-6-Trifluorometil-1,3-dihidro-
<formula>formula see original document page 54</formula>
Para preparar 1-(3,5-Dimetil-fenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona, um forno seco de 3-pescoços, um balão de 5L com fundoredondo equipado com um condensador de refluxo e um agitador de topo foicarregado com nitrogênio. O balão, enquanto permanecia sob uma atmosfera de nitrogênio, foi então carregado com 6-trifluorometiloxindol (do Exemplo I),acetonitrila, 5-iodo-m-xileno <CAS# 22445-41-6), iodeto de cobre, diamina ecarbonato de potássio, nesta ordem. O condensador de refluxo e o pescoçosem equipamentos do balão foram equipado com septos de borracha e todo osistema foi cuidadosamente evacuado. A evacuação foi monitorada de modo a não permitir que a solução transbordasse pelo pescoço do condensador.Depois de aproximadamente 10-20 segundos sob vácuo, o sistema foi entãocarregado com nitrogênio. Este processo de evacuação e-carga de nitrogêniofoi repetido mais duas vezes. A solução foi, em seguida, aquecida levementede modo a permitir um suave refluxo e acompanhada de perto por uma fina camada de cromatografia. Após quatro horas, a solução foi removida do mantode aquecimento e foi deixada para esfriar à temperatura ambiente. £m seguida,500ml de 1 M HCI foi acrescentado e a solução resultante foi diluído em 800mlde acetato de etila.
€ssa solução foi, em seguida, diluída em um funil de separação com 4L -de capacidade. Uma vez separadas as camadas, ascamadas aquosas foram retiradas e, em seguida, a camada orgânica foiextraída duas vezes com acetato de etila. As -camadas orgânicas extraídasforam combinadas -e então concentradas por cerca de 80% e deixadas emrepouso até ao dia seguinte a O9C. A solução foi então filtrada em um filtro deBuchner para obter o precipitado sólido. O precipitado sólido foi lavado com200ml de acetato etílico/hexanos a 10% e, em seguida, transferido para umcopo e suspenso em 200mL de acetato etílico/hexanos a 10% e filtradonovamente em um filtro de Buchner para conferir ao produto final um begesólido (48g, uma das culturas, 80%). Puro por HPLC e 1H NMR; R, (TLC, 20%EtOAc/Hexanos): 0,46.
EXEMPLO 3
Síntese de 3-[(3-bromo-2-hidroxi-fenil)-hidrazono]-1-(3,5-dimetil-fenil)-6-Trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Para preparar 3-[(3-Bromo-2-hidroxi-fenil)-hydrazono]-1-(3,5-dimetil-fenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona, em primeiro lugar umbalão de fundo redondo com 25mL de capacidade, equipado com uma barra deagitar, foi carregado com 230mg (1,2 mmol) de 2-amino-6-bromofenol (CAS#28165-50-6), 5ml de etanol e 2,4ml de ácido clorídrico em solução aquosa 1M.
Essa solução foi agitada enquanto 1ml de uma solução contendo 99mg(1,4mmol) de nitrito de sódio em água foi adicionada lentamente. Após 10minutos, 374mg (1,2 mmol) de 1-(3,5-dimetil-fenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona (a partir do Exemplo 2) em etanol/tetrahidrofurano -(5ml/3ml) foiadicionado em uma porção para desequilibrar a solução. Excesso de-carbonatode potássio foi adicionado até que o pH da mistura atingisse aproximadamente10. A mistura foi então agitada durante 30 minutos, e então vertida em ácidohidroclórico diluído em gelo. O produto foi extraído-com acetato <Je etila, secosobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para prover o produtodesejado (486mg, 96%), que não exigiu nenhuma purificação suplementar.NMR foi realizada e os seguintes dados foram obtidos:
H NMR (500 MHz, acetona-d6) δ 13.24 {s, NH), 8.80 <s,OH), 7.93 (d,J = 8.1 Hz1 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8,0.7 Hz, IH), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 3H), 7.11(d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 0.7 Hz, 6H).
EXEMPLO 4
Síntese de 3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácidocarboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Para preparar 3'-{N'-[1-(3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-6-trifluorometil-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hydrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-ácido carboxílico, em primeiro lugar, um tubo selado por capa de parafuso, comcapacidade de 35 mL e equipado com uma barra de agitar, foi carregado com120mg (0,24mmol) de 3-[(3-Bromo-2-hidroxi-fenil)-hydrazono]-1-<3,5-dimetil-fenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona (do Exemplo 3), 8mg-(0,0306mmol,15 mol%) de acetato de paládio, 34mg (0,072mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6-triisopropil-bifenil (Stream Chemicals, Inc. Newburyport, Massachusetts);118mg (0,71 mmol) de 3-carboxil-fenil-ácido borônico <CAS# 14047-29-1), e41 mg (0,71 mmol) de fluoreto de potássio. O tubo carregado foi evacuado erecarregado com nitrogênio por três vezes; em seguida adicionou-se -2ml dedioxano. O tubo foi selado e a mistura foi aquecida a 1309C por 18 horas. Amistura foi «ntão resfriada, diluída com 10ml de éter dietil, lavada com 5ml desolução aquosa de ácido clorídrico 1M, e, em seguida, seca com sulfato demagnésio, filtrada, evaporada com sílica gel e purificada por cromatografia(gradiente de 10% acetato etílico/90% hexanos a 40% acetato etílico/60%hexanos, misturado com 1% de ácido acético) para prover o produto desejadocom 30% de rendimento (60% recuperação do material inicial). NMR foirealizada e os seguintes dados foram obtidos:
1H NMR (500 MHz, DMSOd6) 513,24 (s, 1H), 13,05<s,1H), 9,43 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz, 1H),7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz1 1H), 7,78 (dd, J = 7.7,1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (dq, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.18-7.16(m, 3H), 7,14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.Ό7 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.98 <m, 1H),2.37 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ167.4 , 161.3, 141.8,141.1, 139.7, 138.4, 133.9, 133.6, 133.3, 131.4, 130.8, 130.«, 130.4, 129.3,128.6, 128.0 (J = 31.8 Hz), 125.8, 124.9, 124.8, 123.6 (J = 272.3 Hz) , 122.4,120.1 (J = 3.3 Hz), 119.4,113.5, 106.0 A = 3.8 Hz), 21.3.
EXEMPLO 5
Síntese de 3'-[(3-bromo-2-hidroxi-fenil)-hidrazono]-1-{4-propil-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Para preparar 3-[(3-Bromo-2-hidroxi-fenil)-hydrazono]-1-(4-propil-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona, cerca de 120mg de 2-amino-6-bromofenol (CAS# 28165-50-6) é adicionado a um balão de fundoarredondado, com capacidade de 25 mL e equipado com uma barra de agitar,junto com 5 ml de etanol e 2,5 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 1M. Asolução é agitada enquanto 1ml de uma solução contendo 100 mg de nitrito desódio em água é adicionada lentamente. Após 10 minutos, 302 mg de 1-(4-propil-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona em etanol/tetrahidrofurano é adicionado em5 uma porção para a mistura da solução. Excesso de -carbonato de sódio éadicionado até que o pH da mistura seja aproximadamente 1Ό. A mistura éentão agitada por 30 minutos e, em seguida, vertida em ácido-clorídrico diluídoem gelo. O produto é extraído com acetato etílico, seco com sulfato demagnésio, filtrado e concentrado para prover o produto desejado
EXEMPLO 6
Síntese de 2'-hidroxi-3'{N'-{2-oxo-1 -<4-propil-fenil)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno]-hidrazino}-bifenil-4-ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
Para preparar 2,-hidroxi-3'-N'-<[2-oxo-1 -(4-propil-fenÍI)-1,2-dihidro-indol-3-ilideno])-hydrazino-bifenil-4-ácido carboxílico, cerca de 112 mgde 3-[(3-Bromo-2-hidroxi-fenil)-hydrazonoj-1 -(4-propil-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (do Exemplo 5) é adicionado a um tubo selado por capa de parafuso,-comcapacidade de 35mL e equipado com uma barra de agitar, junto com 8mg(0.0306mmol, 15mol%) acetato de paládio, 33mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4\6"-triisopropil-bifenil (Strem Chemicals, Inc. Newburyport,Massachusettes), 114 mg de ácido 4-carboxi-fenil-ácido borônico e 38 mg defluoreto de potássio. O tubo carregado foi evacuado e recarregado comnitrogênio por três vezes; em seguida adicionou-se 2ml de dioxano. O tubo foiselado e a mistura foi aquecida a 1309C por 18 horas. A mistura foi entãoresfriada, diluída com 10ml de éter dietil, lavada com 5ml de solução aquosa deácido clorídrico 1M, e, em seguida, seca com sulfato de magnésio, filtrada,evaporada com sílica gel e purificada por cromatografia (gradiente de 10%acetato etílico/90% hexanos a 40% acetato etílico/60% hexanos, misturadocom 1% de ácido acético) para prover o produto desejado.
Não obstante a presente invenção tenha sido descritacom referência às configurações e exemplos citados, deve ficar entendido queinúmeras e diversas modificações podem ser feitas sem se prejudicar o escopoe o espírito da invenção. Assim sendo, a invenção é limitada somente pelasreivindicações a seguir.

Claims (36)

1. - "PROCESSO DE SÍNTESE DECOMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", caracterizado porincluir um composto químico possuindo a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 60</formula>onde:R4 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio, F,Cl, Br, um alifático C1-4) um halo alifático C1-4, um heteroalifático C1-4 ou umanel;R5 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,OR10, SR10, NHR11 ou CO2H;R7 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio, umalifático C1-8, um halo alifático C1-8, um heteroalifático C1-8, umheterohaloalifático C1-8, um anel ou (CH2)mR14;R10 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,um grupo de proteção, um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, umheteroalifático C1-4 ou um anel;R11 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,SO2R15, um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, um heteroalifático C1-4 ou umanel;R14 pode ser substituído opcionalmente por um arilo ouum heteroaril;R15 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,um alifáticoC1-3, um halo alifático C1-3 ou um anel;Y é um átomo espaçador 1 -4 compreendendo um ou maisgrupos substituídos opcionalmente por um alifático C1-6, um heteroalifático C1-6,um fenil, um heteroaril, um heterociclo C3-5 ou um ali cíclico;W pode ser opcionalmente substituído por um halogênio,B(OH)2, B(ORa)2, Sn(R8)3, onde cada Ra pode ser opcionalmente substituídopor um C1-C6 alifático; ou os dois grupos ORa juntos formam um anelsubstituído opcionalmente; e Rb pode ser opcionalmente substituído por um C1-C6 alifático, ou um fenil ou um heteroaril; em pode ser igual a O, 1 ou 2.
2.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 1, caracterizado por Y ser um átomo-espaçador 1-4compreendendo ao menos um dos seguintes componentes:um alquila C1-6 ou um heteroalquilo C1-6 ou um alqueniloC2-6 ou um heteroalquenilo C2-6; ealém destes, ao menos um dos seguintes componentes:um fenil ou um heteroaril ou um heterociclo C3-5 ou umciclo alquilo; e um ciclo alquenilo.
3.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 1, caracterizado por:Y poder ser substituído opcionalmente pelos seguintescomponentes:<formula>formula see original document page 61</formula>Q pode ser O ou S;A pode ser substituído opcionalmente por O, S, NR10 ouCR10R10; eR8 e R9 podem ser substituídos opcional eindependentemente por Hidrogênio, F, Cl, Br, CO2R10, NO2, CN, SO2R10,(CH2)mR14, um alifático C1-4, um halo alifático C1-4) um heteroalifático C1-4, umheterohaloalifático C1-4OU um anel.
4.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 3, caracterizado pela estrutura Y:<formula>formula see original document page 62</formula>onde ao menos um dos R8 ou R9 é um halo alifático C1-4.
5.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 1, caracterizado por R4 ser Hidrogênio.
6.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 1, caracterizado por R5 ser OR10.
7.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 6, caracterizado por R10 poder ser opcionalmente substituído porHidrogênio, um alquila C1-4 ou um heteroalquila C1-4.
8.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 1, caracterizado por R7 ser (CH2)mR14, m ser 0 e R14 ser um arilasubstituído opcionalmente.
9.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 8, caracterizado por R14 ser um fenil substituído opcionalmente.
10.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 1, caracterizado por incluir um composto químico possuindo aseguinte estrutura:<formula>formula see original document page 63</formula>onde R8 e R9 podem ser substituídos opcional eindependentemente por Hidrogênio, F, Cl, Br, CO2R10, NO2, CN, SO2R10,(CH2)mR14, um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, um heteroalifático C1-4, umheterohaloalifático C1-4 OU um anel.
11.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 1, caracterizado por incluir um composto químico possuindo aseguinte estrutura:
12. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 10, caracterizado por R4 ser Hidrogênio.
13. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 1O, caracterizado por R5 ser um hidróxido ou um éter.
14. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 10, caracterizado por R7 poder ser substituído opcionalmente porum fenil.
15.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", caracterizado porcompreender a reação de um composto com a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 64</formula>por meio da reação envolvendo o composto com aseguinte estrutura:com um nitrito e um composto com a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 64</formula>onde:R4 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio, F,Cl, Br, um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, um heteroalifático C1-4 ou umanel;R5 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,OR10, SR101 NHR11 ou CO2H;R7 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio, umalifático C1-8, um halo alifático C1-8 um heteroalifático C1-8, umheterohaloalifático C1-8, um anel ou (CH2)mR14;R10 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,um grupo de proteção, um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, umheteroalifático C1-4 ou um anel;R11 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,SO2R151 um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, um heteroalifático C1-4 ou umanel;R14 pode ser substituído opcionalmente por um arilo ouum heretoarilo;R15 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,um alifático C1-3, um halo alifático C1-3 ou um anel;Y é um átomo espaçador 1-4 compreendendo um ou maisgrupos substituídos opcionalmente por um alifático C1-6, um heteroalifático C1-6,um fenil, um heteroaril, um heterociclo C3-5 ou um ali cíclico;W pode ser opcionalmente substituído por um halogênio,B(OH)2, B(ORa)2, Sn(R8)3, onde cada Ra pode ser opcionalmente substituídopor um C1-C6 alifático; ou os dois grupos ORa juntos formam um anelsubstituído opcionalmente; e Rb pode ser opcionalmente substituído por um C1-C6 alifático, ou um fenil ou um heteroaril; em pode ser igual a O, 1 ou 2.
16.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 15, caracterizado por:Y poder ser substituído opcionalmente pelos seguintescomponentes:<formula>formula see original document page 65</formula>Q poder ser O ou S;A poder ser substituído opcionalmente por O, S, NR10 ouR8 e R9 poderem ser substituídos opcional eindependentemente por Hidrogênio, F, Cl, Br, CO2R10, NO2, CN, SO2R10,(CH2)mR14, um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, um heteroalifático C1-4, umheterohaloalifático C1-4 ou um anel.
17. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 16, caracterizado pela estrutura Y:<formula>formula see original document page 66</formula>onde ao menos um dos R8 ou R9 é um halo alifático C1-4.
18. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 15, caracterizado por R4 ser Hidrogênio.
19. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 15, caracterizado por R5 ser OR10.
20. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 19, caracterizado por R10 poder ser opcionalmente substituído porHidrogênio ou um heteroalquila C1-4.
21. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 15, caracterizado por R7 ser (CH2)mR14, m ser 0 e R14 ser um arilasubstituído opcionalmente.
22. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 21, caracterizado por R14 ser um fenil substituído opcionalmente.
23. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 15, caracterizado por compreender a reação de um compostocom a seguinte estrutura:com o composto com a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 67</formula>
24.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 15, caracterizado pelo referido nitrito consistir em um nitrito desódio.
25.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 24, caracterizado pelo referido nitrito de sódio ser dissolvido emuma solução ácida.
26.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 25, caracterizado pela solução ácida ser uma solução de HCI.
27,- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", caracterizado por umprocesso de obtenção de um composto com a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 68</formula>compreendendo a reação de um composto com aseguinte estrutura:<formula>formula see original document page 68</formula>com um composto possuindo a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 68</formula>onde:R1 é substituído por CO2R101 CONR10R11, SO3R10 ou umácido carboxílico bioisostero;R4 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio, F,Cl, Br, um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, um heteroalifático C1-4 ou umanel;R5 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,OR101 SR10, NHR11 ou CO2H;R6 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,OR121 NR12R13, F, Cl, Br, um alquila C1-4, um halo alquila C1-4, um heteroalquilaC1-4 ou um anel;R7 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio, umalifático C1-8, um halo alifático C1-8, um heteroalifático C1-S, umheterohaloalifático C1-8) um anel ou (CH2)mR14;R10 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,um grupo de proteção, um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, umheteroalifático C1-4 ou um anel;R11 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,SO2R151 um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, um heteroalifático C1-4 ou umanel;R12 e R13 podem ser substituídos opcional eindependentemente por Hidrogênio, um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, umheteroalifático C1-4, um anel ou (CH2)mR14; ou um dos R12 ou R13 é substituídoopcionalmente por um alifático C2-6 ou um anel, sendo nulo o outro R12 ou R13;ou R12 e R13 são ligados de modo a formar um anel C3-8 substituídoopcionalmente;R14 pode ser substituído opcionalmente por um arilo ouum heretoarilo;R15 pode ser substituído opcionalmente por Hidrogênio,um alifático C1-3, um halo alifático C1-3 ou um anel;Y é um átomo espaçador 1 -4 compreendendo um ou maisgrupos substituídos opcionalmente por um alifático C1-6, um heteroalifático C1-6)um fenil, um heteroaril, um heterociclo C3-5 ou um ali cíclico;W pode ser opcionalmente substituído por um halogênio,B(OH)2, B(ORa)2, Sn(R8)3, onde cada Ra pode ser opcionalmente substituídopor um CrC6 alifático; ou os dois grupos ORa juntos formam um anelsubstituído opcionalmente; e Rb pode ser opcionalmente substituído por um C1-C6 alifático, ou um fenil ou um heteroaril; em pode ser igual a O, 1 ou 2.
28.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 27, caracterizado por:Y poder ser substituído opcionalmente pelos seguintescomponentes:Q pode ser O ou S;A pode ser substituído opcionalmente por O, S, NR10 ouCR10R10; eR8 e R9 podem ser substituídos opcional eindependentemente por Hidrogênio, F, Cl, Br, CO2R101 NO2, CN1 SO2R10,(CH2)mR14, um alifático C1-4, um halo alifático Ci-4, um heteroalifático C1-4, umheterohaloalifático Ci-4ou um anel.
29.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 28, caracterizado por R4 ser Hidrogênio.
30.- "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 27, caracterizado pela estrutura Y:onde ao menos um dos R8 ou R9 é um halo alifático C1-4.
31. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 27, caracterizado por R5 ser OR10.
32. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 31, caracterizado por R10 poder ser opcionalmente substituído porHidrogênio ou um heteroalquila Ci-4.
33. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 27, caracterizado por R7 ser (CH2)mR14, m ser 0 e R14 sersubstituído opcionalmente por um arila.
34. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 33, caracterizado por R14 ser um fenil substituído opcionalmente.
35. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 27, caracterizado por compreender a reação de um compostocom a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 71</formula>possuindo o composto a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 71</formula>onde R10 pode ser substituído opcionalmente porHidrogênio, um grupo de proteção, um alifático C1-4, um halo alifático C1-4, ouum heteroalifático C1-4.
36. - "PROCESSO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS PARAMODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA TROMBOPOIETINA", de acordo com areivindicação 27, caracterizado pelo fato de a referida reação ser conduzida napresença de um catalisador de paládio.
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