RS50424B - Supstituisani indoli za moduliranje nfkb aktivnosti - Google Patents

Description

Opis pronalaska

U patentnoj prijavi WO 94/12478 opisuju se između ostalog derivati indofa, koji inhibiraju proces zgrušavanja krvi.

NFkB je heterodimerni faktor transkripcije, koji može da aktivira veliki broj gena, koji između ostalog kodiraju za proinflarnatorne citokine kao što su IL-1, IL-2, TNFct iliTL-6. NFkB se nalazi u citoplazmi ćelija kompleksiran sa IkB, koji se javlja kao njegov prirodni inhibitor. Stimulacija ćelija, na primer preko citolđna, dovodi do fosforilacije.i na kraju do proteoliučke razgradnje DcB-a. Ova proteolitieka razgradnja dovodi do aktiviranja NFkB, koji na kraju dospeva u jezgro ćelije i tamo aktivira veliki broj proinflamatornih gena.

U toku bolesti kao što je reumatski artritis (pri zapaljenju ), osteoartritis, astma, srčani infarkt, alzhejroerova bolest ili ateroskleroza je NFkB preko normalne mere aktiviran. Sputavanje NFkB je isto tako od koristi i pri lečenju raka, pošto se tamo uvodi radi pojačanja terapije citostaticima. Moglo je da se pokaže da se fekovi, kao što su glukokortikoidi, salicilati ili soli zlata, koji se koriste u terapiji reumatskih oboljenja, vezuju na razUčitim raestima u NFkB- aktivirajućem signalnom lancu dehijući inhibitorno ili interferiraju direktno sa transkrpcijom gena.

Prvi korak u takozvanoj signalnoj kaskadi je razgradnja IkB. Ova fosforilacija reguliše se pomoću specifične IkB-kinaze. Do sada nisu poznati inhibitori, koji inhibiraju specijalno IkB-kinazu.

U nastojanju da se dobiju jedinjenja koja su delotvorna za lečenje reumatskog artritisa ( pri zapaljenskom procesu), osteoartritisa, astme, srčanog infarkta, Alzhajrnerovih bolesti kanceroznih oboljenja ( pojačanje dejstva cito-terapije ) ili ateroskleroze, utvrđeno je sada, da su derivati indola, koji su u skladu sa pronalaskom, jaki i vrlo specifični inhibitori DcB-kinaze.

Pronalazak se odnosi zbog toga na jedinjenje Formule I

i / ili na stereoizomemi oblik jedinjenja Formule I i/ili neke fiziološki podesne soli jedinjenja Formule I, pri čemu jedan od substituenata R\ R<2>, R<3>i R<4>stoji umesto ostatka Formule II

gde D stoji za -0(0)-, -S(0> ili -S(0)z,

R<7>stoji za atom vodonika ili ^Cj-C^-aML,

R8 stoji za R<9>ili za karakterističan ostatak neke amino kiseline,

R<9>stoji za 1. aril, gde aril može da bude nesupstituisan ili supstituisan,

2. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu , gde heteroaril može da bude nesupstituisan ili supstituisan, 3. heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu, gde heterocikl nije supstituisan ili je supstituisan, ili 4. -(Ci-Q)-alkil, pri tome alkil može da bude linearan ili razgranat i

nesupstituisan ili supstituisan sa jednim-, dva- ili tri nezavisna

jedan od drugog sledeća supstituenta

4.1 aril, gde je aril nesupstituisan ili je supstituisan, 4.2 heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, gde heteroaril može

da bude nesupstituisan ili je supstituisan,

4.3 heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu, pri čemu heterocikl nije supstituisan ili je substituisan,

4.4 -O-R<10>,

4.5 =0,

4.6 halogen,

4.7 -CN,

4.8 -CF3

4.9 -S(0)x-R<10>, gde je x ceo broj nula, 1 ili 2, 4.10 -C(0>0-R<10>,

4.11 -C(O>N(R<10>)2,

4.12 -N(R10)2,

4.13 <C3-C6)-cikfoaIkil,

4.14 ostatak Formule

ili

4.15 ostatak formule

R<10>stoji za a) atom vodonika

b) -(Ci-OO-alkil, gde alkil može da bude nesupstituisan ili do tri puta supstituisan nezavisno jedno od drugog sa

1. aril

2. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu,

3. heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu,

4. halogen,

5. -N-CCi-Os^ , gde n označava ceo broj nula, 1 ili 2, a alkil je

nesupstituisan ili jednom, dva ili tri puta supstituisan nezavisno jedno od drugog sa halogenom ili -C(0)-OH ili 6. -C(0)-OH,

c) aril,

d) heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu ili

e) heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu i

za slučaj (R<10>>2ima R<10>nezavisno jedno od drugog značenje koje je

navedeno od a) do e).

Z stoji za 1. aril, pri čemu ari može da bude nesupstituisafi ili supstituisan,

2. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, pri tome heteroaril može da bude nesupstituisan ili supstituisan, 3. heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu, pri tome heterocikl je nesupstituisan ili supstituisan, ili

4. -C(0)-R<u>,gde

Ru stoji umesto 1. -O-R10 ili

2. -N(R<10>)2il<i>

R<7>i R<8>zajedno sa azotovim i ugljeničnim atomom, kadgod su na njega vezani stvaraju heterociklični prsten Formule Ha,

u kojem su D, Z i R11 definisani isto kao u Formuli II,

A stoji umesto azotovog atoma ili ostatka -CBV,

B stoji umesto atoma kiseonika, atoma sumpora, atoma azota ili ostatka

- CH. 2T >

X stoji umesto atoma kiseonika, atoma sumpora, atoma azota ili ostatka

-CH2-,

Y nedostaje ili stoji umesto atoma kiseonika, atoma sumpora, atoma azota ili

ostatka -CH2-, ili

X i Y zajedno grade jedan fenilni, 1,2-diazin-, 1,3-diazin- ili 1,4-diazin-ostatak,

pri tome sistem prstenova koji su napravili N, A, X, Y, B i ugljenični atom ne sadži više od jednog atoma kiseonika, X ne predstavlja atom kiseonika, atom sumpora ili atom azota, kada je A atom azota, onda sistem ne sadrži više od jednog atoma sumpora, sadrži 1, 2, 3, ili 4 atoma azota i pri tome nisu istovremeno prisutni atom kiseonika i atom sumpora, pri čemu sistem prstenova, koji su napravili N, A, X, B i ugljenični atom, nije supstituisan ili je supstituisan jedanput do tri puta nezavisno jedno od drugog sa -(Ci-C^-alkil, nesupstituisanog ili jednom do dva puta supstituisanog sa

1.1. -OR

1.2. -(Ci-Cg)- aBcoksi, 1.3. halogenom, 1.4. -NOi

1.5. -NHa,

1.6. -CF3>

1.7. metilen-dioksi 1.8. -C(0)-CH3, 1.9. -CH(O), 1.10. -CN,

1.11. -C(0)-OH, 1.12. -C(0>NH2, 1.13. <Ci-C4>alkoksikarbonil, 1.14. fenil,

1.15. fenoksi, 1.16. benzil, 1.17. benziloksi ili 1.18. tetrazolil, ili 1.19. -OH

R<8>i Z stvaraju zajedno sa atomom ugljenika, kadgod su na njega povezani, jedan heterociklični prsten Formule IIc,

u kojem suD,R7i R<10>definisani isto kao u Formuli EL,

T stoji na mestu za atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili

ostatak -CHr,

W stoji na mestu za atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili

ostatak -CH2-,

V nedostaje ili stoji umesto atoma kiseonika, atoma sumpora, atoma azota ili ostatka -CH2-, ili

T i V ili V i W zajedno stvaraju jedan fenil-, 1,2-diazin-, 1,3-diazin-ili 1,4-diazin- ostatak,

pri čemu sistem prstenova koji su napravili N, T, V, W i dva atoma ugljenika ne sadrži više od jednog atoma kiseonika, niti više od od jednog atoma sumpora i sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma azota, pri čemu nisu prisutni istovremeno jedan atom kiseonika ijedan atom sumpora, i pri čemu sistem prstenova koji stvaraju N, T, V, W i dva atoma ugljenika nije supstituisan ili je supstituisan nezavisno jedno od

drugog sa supstituentima definisanim pod 1.1. do 1.18., i

uvek drugi supstituentiR<1>,R2, R<3>i R<4>nezavisno jedan od drugog stoje na mestu za 1. atom vodonik

2. halogen,

3. aril, gde aril nije supstituisan, ili je supstituisan,

4. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, gde heteroaril ruje supstituisan,

ali može da bude supstituisan,

5. heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu, gde heterocikl može da bude nesupstituisan ili supstituisan,

6. -(CrC^-alkil

7. -CN,

8. -O-R<10>, 9. -N(R10)2,

10. -S(OVR10, gde je x ceo broj nula, 1 ili 2, ili

11. -CF3.

R<3>je 1. atom vodonika,

2. -OH ili

3. =0.

R<6>je 1. aril, pri čemu aril može, a ne mora da bude supstituisan,

2. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, gde heteroaril nije supstituisan, ili je jedan put do tri puta supstituisan ili 3. heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu, gde heterocikl nije supstituisan ili je jedan put do tri puta supstituisan.

Prioritet ima jedinjenje Formule I, u kojem jedan od supstituenata R<1>, R<2>, R<3>i R4 stoji umesto nekog ostatka Formule U, u kojoj

D stoji umesto -C(0)-.

R<7>stoji umesto atoma vođonika ili -(Ci-C4)-alkiL

R<8>stoji za 1. -(Ci-C4)-alkiL gde alkil može da bude linearan ili razgranat ijedan put do dva puta nezavisno jedno od drugog supstituisan sa

1.1 heteroarilom, koji ima od 5 do 14 članova u prstenu, gde

heteroaril nije supstituisan, ali može da bude supstituisan,

1.2 heterociklom sa 5 do 12 članova u prstenu, gde je heterocikl

nesupstituisan, ali može da bude supstituisan,

1.3 -O-R<10>,

1.4 -S(0)*-R10, gde je x ceo broj nula, 1 ili 2,

1.5 -N(R<10>)2,

1.6 ostatkom Formule

ffi

1.7 ostatkom Formule

ili

2. stoji umesto karakterističnog ostatka ammo kiseline,

R<9>je 1. R<8>,

2. -(Ci-C4)-alkiL gde aril može da bude linearan ili razgranat i nezavisno jedno od drugog supstituisan jedan put, dva ili tri puta sa 2.1 arifom, gde aril može da bude nesupstituisan ili supstituisan, 2.2 halogenom

2.3 -CNili

2.4 -CF3ili

3. aril, gde aril može da bude nesupstituisan ili supstituisan,

R<10>je a) atom vodonika

b) -(CrC^-alldl, gde je alkil nesupstituisan ili jednom do tri puta supstituisan nezavisno jedno od drugog sa

1. arilom,

2. heteroarilom sa 5 do 14 članova u prstenu,

3. heterocikličnim prstenom sa 5 do 12 članova u prstenu

4. halogenom,

5. -N(Q-Q)- alkil, gde n označava ceo broj nula, 1 ili 2 i alkil može da bude nesupstituisan ili jednom, dva ili tri puta supstituisan nezavisno jedno od drugog sa halogenom ili sa

-C(0)-OH ili

6. -C(0)-OH,

c) ariL

d) heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu ili

e) heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu

i u slučaju (R<10>)2ima R<10>značenje nezavisno jedno od drugog koje je

navedeno od a) do e),

Z stoji umesto 1. 1,3,4-oksidiazola, gde je 1.3.4-oksidiazol nesupstituisan ili jedan put do tri puta supstituisan sa -NH2, -OH ili -(CrG,)-alkil ili

2. -C(0)-R<u>, gde

Ru predstavlja 1. -O-R10 ili

2. -NCR<10>),,

R<7>i R<8>stvaraju zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika, kadgod su na njega vezani, prsten Formule Ha iz grupe pirol, pirolin, indol, pirolidin, piridin, piperiđin, piperilen, piradazin, pirim idin, pirazin, piperazin, pirazol,

imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolin, imidazolin, oksazol, purin, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, morfolin, izotiazol, tiazola,

tiadiazoL benzimidazol, tiomorfolin, isotiazoHdin, indazol, hinolin, triazoL ftalazm, hinazolin, hinoksalin, pteridin, tetraMdrohinolin, izohinilin, 1,2,3,5- oksauadiazol-2-oksid, tetrazol, oksadiazolon, izoksazolon, triazolon, oksadiazolidindion, triazol, koji su sa F, -CN, -CF3ili -C(0)-0-(C1-C4)-alkil supstituisani, 3-hidroks<q>)iro-2,4-dion, 5-okso-l,2,4-tiadiazol i tetrahidroizohinolin, ili

R<8>i Z zajedno sa atomima ugljenika, uvek kada su na njega vezani stvaraju prsten Formule IIc iz grupe piroi pirolin, pirohdin, piridin, piperiđin, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazoL, pirazolin, l,3,4,-oxadiazol, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazoL izoksazol, 2-izoksazoKđin, izoksazolidin, morfolin, izotiazol, tiazol, izotiazolidin, tetrazoL tiomorfolin, indazol, tiadiazol, benzimidazol, hinolin, triazol, ftalazin, hinazolin, hinoksalin, purin, pteridin, indol, tetrahidrobinolin, triazolon, tetrahiđrokohinolina,

l,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, oxsadiazolon, izoksazolon, oksadiazolindion, triazoL koji su sa F, -CN, -CF3ili sa -C(0)-0-(Ci-C4)-alkil supstituisani,

3-hidroksipiro-2,4-dion, 5-okso-l,2,4-tiadiazol i izohinolin, i

uvek drugi od supstituenata R1,R2, R<3>i R<4>nezavisno jedan od drugog stoje na mestu za

1. atom vodonika,

2. halogen

3. aril, u kojem aril može da bude nesupstituisan ili supstituisan,

4. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, u kojem hetearil m ože da bude nesupstituisan iH supstituisan, 5. heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu, u kojem heterocikl može da bude nesupstituisan ili supstituisan,

6. -(Ci-C^-allđL

7. -CN,

8. -CF3,

9. -OR<10>,

10. -NCR10): ili

11. - S( OX, u kojoj je n ceo broj nula, 1 ili 2,

R<3>stoji na mestu atoma vodonika i

R<6>stoji za 1. feniL jednom ili dva puta nezavisno jedno od drugog supstituisan sa 1.1 -CN,

1.2 -CF3,

1.3 halogenom,

1.4 -O-R<10>,

1.5 -NCR<10>)*

1.6 -NH-C(0)-R<u>,

1.7 -SCO^-R<10>, u kojoj je n ceo broj nula, 1 ili 2,

1.8 -C(0>Ru, ili

1.9 -(d-C^-alkil-NHi,

2. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, u kojem heteroaril može da bude nesupstituisan ili jedanput, dva i tri puta nezavisno jedno od drugog supstituisan sa supstituentima koji su definisani gore pod 1.1 do 1.9 ili 3. heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu, u kojem heterocikl

može da bude nesupstituisan ili jedanput, dva ili tri puta supstituisan sa supstituentima koji su definisani gore pod 1.1 do 1.9.

Naročito ima prednost jedinjenje Formule I, pri čemu jedan od supstituenataR<1>,R<2>,R<3>i R<4>stoji na mestu nekog ostatka iz Formule U, u kojoj

D stoji umesto -C(0)-

R<7>stoji umesto atoma vodonika,

Z stoji za -C(0)-OH ili -C(0)-NH2,

R<8>stoji za 1 .-(Ci-C^-aflđLu kojoj je alkil linearan ili razgranat i jednom ili dva puta nezavisno jedno od drugog supstituisan sa

1.1 -S(O)-R105 pri čemu je R<10>definisano isto kao dole,

1.2 -N(R<10>)2, pri čemu je R<10>definisano isto kao dole , ili 1.3 pirolom ili

2. stoji na mestu za karakteristični ostatak neke amino kiseline,

R<10>stoji za a) atom vodonika,

b) -(Cj-Qs)-alkil, gde alkil može da bude nesupstituisan ili jednom do tri puta nezavisno jedno od drugog supstituisan halogenom c) feniL gde fenil nije supstituisan ili jednom do tri puta nezavisno jedno od drugog supstituisan halogenom ili sa -(CrC„)-alkil,

u slučaju (R<10>)2tada R<10>ima nezavisno jedno od drugog

značenje kako je navedeno od a) do c),

svaki put drugi supstituenatiR<1>,R<2>,R<3>iR<4>stoje na mesni za atom vodonika,

R<3>stoji na mestu za atom vodonika,

R<6>stoji na mestu za fenil ili piridin i

R<9>za1. atom vodonika

2. -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil linearan ili razgranat i nezavisno jedno od drugog jedanput, dva ili tri puta supstituisan sa -C(0)-OH, -OH ili

-C(0)-NH2ili

3. fenil, gde fenil može da bude nesupstituisan ili jednom do tri puta nezavisno jedno od drugog supstituisan sa halogenom ili sa -(Ci-GO-alkil. Pod pojmom "halogen" podrazumeva se fluor, hlor, brom ili jod. Pod pojmovima "-(Ci-Q)-alkil ", "-(d-C6)-alkil " ili "-(d-C4>alkil " podrazumevaju se ostaci ugljovodoruka, čiji su ugljenični lanci ili linearni iH razgranati i sadrže 1 do 8, 1 do 6 odnosno 1 do 4 atoma ugljenika. Ciklični aflđlni ostaci su na primer 3- do 6-člani monocikli kao što su ciklopropiL ciklobutil, ciklopentil ili cikfoheksil Pod pojmom "R<7>i R<8>zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika na koji su vezani stvaraju neki heterocikličan prsten Formule Da" podrazumevaju se ostaci koji potiču od pirola, pirolina, pirolidina, imidazola, pirazola, oksazola, izoksazola, tetrazok, izoksazolinamorfolina, tiazola, izotiazola, izotiazolina, purina, izotiazoUdina, tiomorfolina, piridina, piperidina, pirazina, piperazina, pirim idina, piridazina, indola, izoindola, indazola, benzimidazola, ftalazina, hinolina, izohinolina, hinoksalina, hinazolina, kinolina, pteridina, triazobna, tetrazola, l,2,3,Soksatiadiazol-2-oksida, oksadiazolona, izoksazolona, oksadiazolidindiona, triazola, koji su sa F.-CN, -CF3ili sa -C(0)-0-(Ci-C4)-alkil supstituisani, 3-hidroks5)iro-2,4-diona, 5-okso-l,2,4-tiadiazola, imidazolidina, -karbolina i derivati izvedeni od ovih heterocikla vezivanjem benzola..

Pod pojmom "aril" podrazumevaju se ostaci aromatičnih ugljenika sa 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu. Ostaci od -(Cg-C^-aril su primera radi feniL nafti], na primer 1-naftil, 2-naftil, bifenilil, na primer 2-2-bifeniliL 3-bifenilil i 4-bifeniliL antril ili fluorenil. Bifenilil ostaci naftil ostaci i naročito fenil ostaci su prioritetni aril ostaci. Aril ostaci naročito fenil ostaci mogu da budu jednostruko ih' višestruko, prvenstveno jedan put, dva ili tri puta supstituisani sa istim ili različitim ostacima, prvenstveno imaju supstituente iz niza -(CrC8)-alkiL naročito -(Ci-C4)-alkil, -(Ci-Cgj-alkoksi, naročito -

(CrC4)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi hidroksi-(Ci-C4)-alkil kao što je hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi etilendioksi, formil,

acetil, ciano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, -(Ci-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benziL benziloksi, tetrazolil. Odgovarajuće važi primera radi i za ostatke kao što su arilalkil ili arilkarbonil Arilalkil ostaci su naročito benzil kao i 1- i 2-naftiknetiL 2-, 3- i 4-bifenililrnetil i 9-fluorenilmetii Supstituisani arilalkil ostaci su primera radi sa jednim ili više -(d-OO-alkil ostataka, naročito sa -(CrC4) alkil ostatkom u aril deki supstituisani benzil-ostaci i naftilmeul-ostaci, na primer 2-, 3- i 4-metilbenzil, 4-izobutilbenzil, 4-tert-butilbenzu, 4-oktilbenzil, 3,5-dimetiIbenziL pentametilbenzil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-metil-l-naftilmetil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-meul-2-naftilmetil, sa jednim ili više -(Cl-C8)-alkoksi ostataka, naročito sa -(Ci-C4)-alkoksi ostatkom, u aril delu supstituisani benzil-ostaci i naftilmetil-ostaci, naprimer 4-metoksibenzil, 4-neopentiloksibenzil, 3,5-dimetiloksibenzil, 3,4-metilendioksi-benziL 2.3.4-trimetoksibenzil, nitrobenzil-ostaci, naprimer 2-, 3- i4-nitrobenzil, halobenzin-ostaci, na primer 2-, 3- i 4-hlor i 2-, 3- i 4-fluorbenzil, 3,4,dihlorbenzil, pentafluorbenzil, trifluormetubenzil-ostaci, kao na primer 3- i 4- trifluormetifoenzilili 3,5-bis(trifluorm etil)benzil.

U jednostruko supstituisanim fenihim ostacima može supstituent da se nalazi u 2-poziciji, 3-poziciji ili 4-poziciji. Dvostruko supstituisani fenil može da bude supstituisan u 2,3-poziciji, 2,4-poziciji, 2,5-poziciji, 2,6-poziciji, 3,4-poziciji ili 3,5-poziciji. U trostruko supstituisanim fenihim ostacima mogu se supstituenti da nalaze u 2,3,4-poziciji, 2,3,5-poziciji, 2,4,5-poziciji, 2,4,6-poziciji, 2,3,6-poziciji ili 3,4,5-poziciji.

Objašnjenja data za aril ostatke važe odgovarajuće za arilen-ostatke, naprimer za fenilen ostatke, koji naprimer postoje kao 1,4-fenilen ili 1,3-fenilen. Fenilen-(Ci-C6)-alkil je naročito fenilenmetil (-C6H4-CH2-) i fenilenetiL (Ci-C6)-alkilen-fenil naročito metilenfeml (-CH2-C6H4-). Fenilen-(C2-C6)-alkenil je naročito fenilenetenil i fenilenpropenil.

Pojam "heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu" označava ostatak nekog mono-cikličnog ili policikličnog sistema sa 5 do 14 članova u prstenu, koji sadrži 1,2, 3, 4 ili 5 heteroatoma kao članove prstena. Primeri za heteroatome su N, O i S. Ako sadrži više heteroatoma, oni mogu da budu isti ali i različiti. Heteroaril-ostaci mogu isto tako da budu jednom ili višestruko, prvenstveno jednom, dvostruko i trostruko supstituisani sa istim ili različitim ostacima iz niza - -(CVC^-alkiL naročito -(Ci-C4)-alldL -(Ci-Cg)-alkoksi, naročito -(Ci-C4)-alkoksi, halogen, nitro, -N(R<10>)2, trifluormetil, hidroksi, Mdroksi-(Ci-Gt)-alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metifendioksi, formil, acetil, ciano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, -(Ca-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benzibksi, tetrazolil. Prioritet ima heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu za monociklični ili biciklični aromatski ostatak, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4, naročito 1, 2 ili 3 ista ili različita heteroatoma iz niza N, O i S i može da bude supstituisan sa različitim supstituentima iz niza -(Ct-C^-alkiL -(Ci-C^-alkoksi, fluor, hlor, nitro, - N(R.10)2, trifluormetil, hidroksi, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, -(CrC4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benziloksi i benzil. Naročiti prioritet ima heteroaril koji se odnosi na monociklični ili biciklični aromatski ostatak sa 5 do 10 članova u prstenu, osobito za 5-to člani i 6-to člani monocikličan aromatski ostatak, koji sadrži 1, 2 ili 3, naročito 1 ili 2, ista ili različita heteroatoma iz niza N, O i S i može da bude supstituisan sa 1 ili 2 ista ili različita supstituenta iz niza -(Ci-C4)-aIkil, halogen, hidroksi, -N(R<1D>)2, -(Ci-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi, benzibksi i benzil.

Pojam "heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu" odnosi se na monocikličan ili bicikličan 5-to člani do 12-to člani heterociklični prsten, koji može da bude delimično zasićen ili potpuno zasićen. Primeri za heteroatome su N, O i S. Heterocikličan prsten nije supstituisan ili je supstituisan na jednom ili više ugljeničnih atoma ili na jednom ili više heteroatoma sa istim ili različitim supstituentima. Ovi substituenti su definisani gore kod ostataka heteroarila. Od značaja je heterociklični prsten supstituisan jednom ili višestruko, na primer jednom, dvostruko, trostruko ili četvorostruko na atomima ugljenika sa istim ili različitim ostacima iz niza -(C1-C8)-alkil, naprimer -(Ci-C4)-alkil, -

(CrCg)-alkoksi, naprimer -(Ci-C4)-alkoksi kao što je metoksi, fenil-CCVGO-alkoksi, naprimer benziloksi, hidroksi, okso, halogen, nitro, amino ili trifluormetil i/ili je na atomu ili na atomima azota koji se nalaze u heterocikličnom prstenu supstituisan sa -

(C1-C8)-alkil, naprimer sa -(C^-GO-alkil kao što su meti ili etil, a u datom slučaju sa supstituisanim fenil ili fenil-(Ci-C4)-alkil, naprimer benzil.

Azotovi heterociklični prstenovi mogu da se nalazei i kao N-oksidi ili kvatemerne soli.

Primeri za pojmove heteroanl sa 5 đo 14 članova u prstenu ili heterociklični prsten sa 5 do 12 članova u prstenu su ostaci koji potiču od pirola, turana, tiofena, imidazola, pirazola, oksazola, izoksazola, tiazola, izotiazola, tetrazola, l,2,3,5-oksatiazol-2-oksida, triazolona, oksadiazolona, izoksazolona, oksadiazolidindiazola, triazola, koji su sa F, CN, -CF3ili -C(0)-0<CrC»)-alkil supstituisani, 3-hidroksipiro-2,4-diona, 5-okso-1,2,4-tiadiazola, piridina, pirazina, piritnidina, indola, izoindola, indazola, ftalazina, hinolina, izohinolina, hinoksalina, hinazolina, kinolina, -karbolina i benzo-adiranih, ciklopenta-, cikloheksa- ili cikbhepta-adiranih derivata ovih heterocikličnih prstenova. Naročito se daje prednost ostatku 2- ili 3-pirolila, fenibirolife kao 4- ili 5-fenil-2-pirolila, 2-furila, 2-tinila, 4-imidazolila, rnetil-imidazolila, na primer l-metil-2-, -4- ili - 5-imidazolila, l,3-tiazol-2-il, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-. 3- ili 4-piridil-N-oksida, 2-pirazinila, 2-, 4- ili 5-pirimidinila, 2-, 3- ili 5-indolila, supstituisanog 2-indoEla, na primer 1-metil-, 5-metiL 5-metoksi-, 5-benziloksi-, 5-hlor- ili 4,5-dimetil-2-indolila, 1-benzil-2- ili -3-indolila, 4,5,6,7-tetrahklro-2-indolila, cMoheptajoj-5-pirolila, 2-, 3- ili 4-hinolila, 1-, 3- ili 4- izohinolila, l-okso-l,2-dihklro-3-izohinolila, 2-hinoksalinila, 2-benzofuranila, 2-benzotienila, 2-benzoksazolila ili benzotiazolila ili dirudropiirdinila, pirohdinila, na primer 2- ili 3-(N-metitoiroUdinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetrahidrotinik iMbenzodioksolanila.

Opšta strukturna formula cc-amino kiseline je sledeća:

ot-Amino kiseline razlikuju se međusobno po ostatku R, koji se u okviru ove prijave označava kao "karakterističan ostatak" neke amino kiseline.

U slučaju, da R<8>označava karakteristični ostatak neke amino kiseline, podrazumevaju se prvenstveno karakteristični ostaci sledećih ouamino kiselina, koje se pojavljuju u prirodi, glicina, alanina, valina, leucina, izoleucina, fenilalanina, tirozina, triptofana, serina, treonina, cisterna, metionina, asparagina, ghitamina, lizina, histidina, arginina, glutaminske kiseline i asparaginske kiselme. Naročito su značajni histidin, triptofan, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, ghatamin, lizin, arginin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina. Dalje su podesni da se ugrađuju kao ostatak R<8>i karakteristični ostaci od nekih amino kiselina koje se ne pojavljuju u prirodi kao što su 2-ammoadipinska kiselina, 2-aminobutema kiselina, 2-amino-izobuterna kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, 2,4-diaminobuterna kiselina, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karbonska kiselina, l,2,3,4-tetraWdro-kohinolin-3-karbonska kiselina, 2-aminopimelinska kiselina, fenilglicin, 3-(2-tienu)-danin, 3-(3-tienil)-alanin, 2-(2-tieniT> glicin, 2-amino-heptanska kiselina, pipekolinska kiselina, hidroksilizin, sarkozin, N-metilizoleucin, 6-N-metiHizin, N-metilvalin, norvalin, norleucin, ornitin, alo-izoleucin, alo-treonin, ab-hidroksilizin, 4-hidroksiprolin, 3-hidroksq5roHn, 3-(2-naftiI)-alanin, 3-(1-naftil-alanin), homofenilanin, homocistein, homocisteinska kiselina, homotriptofen, cisteinska kiselina, 3-(2-piridil)-alanin, 3-(3-piridil)-alanin, 3-(4-piridil)-alanin, 2-amino-3- fenilamino-propionska kiselina, 2-amino-3-fenilaminoetil-propbnska kiselina, fosfinotricin, 4-fluorfenilalanin, 3-fluorfeniklanin, 2-fluorfenilalanin, 4-hlor-fenilalanin, 4- mtrofenilalanin, 4-aminofenilalanin, cikloheksiklanin, citrulin, 5-fluor-triptofana, 5-metoksftriptofan, metionin-sulfon, metbnin-sulfoksid ili -NH-NR10-C(O)N(R10)2, koji su u ovom slučaju i supstituisani Kod amino kiselina koje se pojavljuju u prirodi ali i kod onih sintetskih, koje sadrže neku funkcionalnu grupu kao što je amino, hidroksi karboksi merkapto, guanidiL imidazolil ili indoliL mogu ove grupe isto tako da budu zaštićene.

Kao podesne zaštitne grupe koriste se u tu svrhu prvenstveno N-zaštitne grupe koje se upotrebljavaju u herniji peptida, primera radi zaštitne grupe tipa uretana, benziloksikarbonil (Z), t-butiloksikarbonil (Boe), 9-fluoreniloksikarbonil (Fmoc), aliloksikarbonil (Aloc) ili tipa kiselina naročito formi], acetil ili trifhioracetil kao i tipa alkila primera radi benzil U slučaju kada je u R<8>ostatak imidazol onda, primera radi kao zaštitna grupa imidazotavog azota služi derivat sulfonske kiseline Formule IV dodat radi stvaranja sulfonamida, koji može naročito u prisustvu baza, kao što je natrijum-hidroksid, da se opet odcept Polazne supstance za hemijske konverzije su poznate ili mogu lako da se proizvedu po metodama poznatim u literaturi.

Pronalazak se dalje odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja Formule I i/ili stereoizomernog oblika jedinjenja Formule I i/ili fiziološki pogodnu so jedinjenja Formule I, koji je time naznačen, da se

a) jedinjenje Formule IV

gde Pg predstavlja podesnu zaštitnu grupu ( npr. metilester), neku amid-grupu ili hidroksi-grupu a Z, R<7>i R<8>su definisani isto kao u Formuli I, tretira sa hloridom kiseline ili aktiviranim estrom jedinjenja Formule III

pri čemu Dl označava -COOH ili sulfonilhalogen i R<5>, R<6>i R<7>kako je definisano u Formuli I, u prisustvu baze ili u datom slučaju u prisustvu dehidratacionog sredstva u rastvoru i posle izdvajanja zaštitne grupe prelazi u jedinjenje Formule I, ili

b) jedinjenje Formule IVa,

u kojem su R<7>i R<8>definisani isto kao u Formuli I i E predstavlja N-amino zaštitnu grupu, se spoji svojom karboksilnom grupom preko međulanca L na neku polimernu smolu opšte formule PS, pri čemu nastaje jedinjenje Formule V koje se posle selektivnog izdvajanja zaštitne grupe E pomoću jedinjenja Formule IH, pri čemu su R<5>, R<6>i R<9>definisani isto kao u Formuli I, u prisustvu neke baze ili u ovom slučaju u prisustvu dehidratacionog sredstva u rastvoru, konvertuje u jedinjenje Formule VI

i jedinjenje Formule VI posle izdvajanja nosača prevodi u jedinjenje Formule I, ili

c) jedinjenje Formule I se prevodi u neku so koja je fiziološki upotrebljiva.

Prema postupku varijante a) o kiselinskim funkcijama jedinjenja Formule IVa staraju se

zaštitne grupe Pg, ova selektivna derivatizacija karbonskih kiselina dešava se po metodama kako su one opisane u Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", knjiga 15/1. U postupku varijante b) o funkcijama amino-grupe polaznih jedinjenja navedenih formula staraju se zaštitne grupe E, ova selektivna derivatizacija amino-grupa odvija se po metodama koje su opisane u Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", knjiga 15/1. Kao pogodna zaštitna grupa Pg koristi se prvenstveno karboksi-zaštitne grupe koje se upotrebljavaju u herniji peptiđa, primera radi, zaštitne grupe tipa alkilestera, kao metil-, etil-, tert.-butil, izo-propil-, bezil-, fluorenilmetil-, alil-, tipa arilestera, kao fenil-, tipa amida, kao amid- ili benzhidrilamin. Kao pogodna zaštitna grupa E koristi se prvenstveno N-zaštitne grupe, koje se u istu svrhu upotrebljavaju u herniji peptida, primera radi zaštitne grupe tipa uretana, kao benziloksikarbonil (Z), t-butiloksikarbonil (Boe), 9-fluorenfloksikarbonil (Fmoc), aliloksikarbonil (Aloc) ili tipa amida kiselina naročito formil, acetil ili trifluoracetil ili alkil-tipa kao benziL Naročito je pogodna za to i (trimetil-silil)etoksikarbonil (Teoc) grupa ( P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994).

Dobijanje derivata indolkarbonske kiseline sledi po metodi kako je ona opisana u Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", knjiga E6-2A odnosno E6-2B. Radi dobijanja derivata indolkarbonske kiseline Formule III mogu se prvenstveno konvertovati hidrazinbenzoeva kiselina i aril- ili heteroalkilketoni, u prisustvu polifosforne kiseline kao rastvarača na 145°C. Sinteza potrebne hidrazinobenzoeve kiseline odvija se po metodama, koje stručnjak dobro poznaje, naprimer proizvodi se od odgovarajućih anilina benzoeve kiseline, aril ili heteroariflcetona isto tako po metodama, koje su poznate stručnjaku, naprimer od odgovarajućih hloriđa kiseline ili nitrila tretiranjem naprimer metaloorganskim jedinjenjima.

U cilju kondenzacije jedinjenja Formule IV sa jedinjenjima Formule HI koriste se na povoljan način metode kuplovanja iz hernije peptida koje su u potpunosti poznate stručnjacima (pogledati naprimer Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", knjiga 15/1 i 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Kao kondenzaciona sredstva ili reagenti kuplovanja dolaze u obzir jedinjenja kao što su karbonildiimidazol, karbodiimidi kao dicikloheksukarbodiimid ili diizoproptlkarbodiirnid (DIC), O-((ciano(etoksi-karboniI)-m eulen)am mo)N,N,N,N'-tetrametiluronijum -tetrafluoroborat

(TOTU) ili anhidrid propilfosfonske kiseline (PPA).

Kondenzacije mogu da se izvode pod standamim uslovima. Kod kondenzacija po pravilu je potrebno, da postojeće amino grupe, koje ne treba da reaguju, budu zaštićene sa reverzibilnim zaštitnim grupama. Isto važi i za one karboksilne grupe, koje ne treba da učestvuju u reakciji, koje za vreme kondenzacije treba da se nalaze prvenstveno kao -(Cj-C^-alkilester, benzilester ili tert-butilester. Zaštitnik amino grupa je suvišan, kada se amino grupe nalaze još u prvobitnom obliku kao nitrogrupe ili ciano grupe i tek posle kondenzacije se stvaraju putem hidriranja. Posle kondenzacije se prisutne zaštitne grupe na podesan način odvajaju. Primera radi mogu da se izhiđriraju N02-grupe (guanidinski zaštitnik u amino kiselinama), benziloksikarbonilne grupe i benzike grupe u benzilestrima. Zaštitne grupe tipa tert-butila teško se odvajaju, dok se 9-fluorenilmetiloksikarbonilni ostatak odstranjuje pomošu sekundarnih amina.

Polimemi nosač, koji je u Formulama V i VI označen sa PS, je umrežena polistirolna smola sa nekim lancem (Linker), koji je označen kao međulanac L. Ovaj međulanac poseduje neku pogodnu funkcionalnu grupu, primera radi amin, koji je poznat naprimer kao Rink-amidna smola, ili OH-grupu, poznat kao Wang-smola ili Kaiser-oksim-smola. Alternativno mogu da se koriste drugi polimerni nosači kao staklo, pamuk ili celuloza sa različitim međulancima L

Međulanac označen sa L je povezan kovalentnim vezama na polirrterni nosač i omogućava reversno amiđno ili estersko povezivanje sa jeđinjenjem Formule IVa, koji u toku dalje konverzije ostaje stabilno na vezanom jedinjenju Formule IVa, međutim u jako kiselim reakcionim uslovima, naprimer mešavina sa trifluorsirćetnorn kiselinom, grupa koja se nalazi na rneđukncu L se opet oslobađa. Oslobađanje željenog jedinjenja opšte Formule I od međulanca L može da se dogodi na različitim mestima tokom reakcije.

A. Opšti način postupanja u cilju vezivanja zaštićenih amino kiselina Formule IVa na čvsti nosač: Sinteza se izvodi u reaktorima, svaki je sa reakcionom zapreminom po 15 mL. Svaki od reaktora se napuni sa 0,179 g Rink-amid-AM smole (Fmoc-Rink-Arnid AM/ Nova-Biochem; Kapacitet 0,56 mmol/g; t.j. 0,1 mmol/reaktor). Da bi se odvajila Fmoc-zaštitna grupa od smole dozira se u svaki reaktor 30 % piperidin/DMF -rastvor i mešavina mućka u vremenu od 45 minuta (Min). Na kraju se filtrira i smola pere tri putasadimeitlformamidom (DMF).

Da bi se povezala zaštićena amino kiselina na tako pripremljenu smolu dozirano je po 0,5 molarni rastvor odgovarajuće Fmoc-amino kiseline (0,3 mmol u DMF); rastvor HOBt (0,33 mmol u DMF) i rastvor diizopropilkarbodiimida (DIC) (0,33 mmol u DMF) i mešavina je mućkana 16 sati (h) na 35°C. Na kraju je smola više puta prana sa DMF.

Da bi se ispitalo vezivanje izvađeno je nekoliko kuglica smole i ispitane su primenom KAISER-testa; u svim slučajevima je test bio negativan.

Odvajanje Fmoc-zaštitne grupe izvedeno je, kako je gore napomenuto, pomoću 30% piperidin/DMF -rastvora.

Da bi se vezala indol-karbonska kiselina doziran je 0,1 molarni rastvor odgovarajuće 4-ili 5- supstituisane kiseline (0,4 mmol u DMF); 0,5 molarni rastvor reagensa za vezivanje TOTU (0,44 mmol u DMF) i 0,5 molarni rastvor DIPEA (0,6 mmol u DMF) i mešavina je 16 sati mućkana na 40°C. Na kraju je više puta prano sa DMF. Da bi se kontrolisalo odvijanje reakcije izvađeno je opet nekoliko kuglica smole i ispitane su primenom KAISER-testa.

Da bi se odvojila željena supstanca od čvrstog nosača smola je više puta isprana dihlormetanom. Na kraju je doziran rastvor za odvajanje (50% dihlormetan i 50% jedne mešavine od 95 % TFA, 2 % H20, 3 % triizopropiMan) i mešavina je mućkana 1 h na sobnoj temperaturi Mešavina je zatim filtrirana i fntrat je uparavan do suva. Ostatak je staložen sa dietiletrom i filtriran.

Čvrsti taloži sadrže željeni produkt često uglavnom velike čistoće ili su primera radi frakcionisani primenom preparativne tečne hromatografije pod povišenim pritiskom na nekoj reverznoj fazi (ekienti: A: H20/ 0,1% TFA, B: acetonitril / 0,1 % TFA)..

Lbfilizacija dobijenih frakcija dala je željeni prođukat

Proizvodnja fiziološki podesnih soli uključujući i njihove stereoizomeme oblike, iz jedinjenja Formule I, koja su osposobljena za stvaranje soli odvija se na poznati način.. Karbonske kiseline stvaraju sa baznim reagensima kao što su hidroksidi karbonati hidrogenkarbonati, alkoholati kao i amonijak ili organske baze, primera radi trimetil- ili trietilamin, etanolamin ili trietanolamin ili isto tako bazne amino kiseline, kao lizin, ornitin ili arginin, stabilne alkahe, zemnoaBcalne ili u ovom slučaju supstituisane amonijumove soli. Ukoliko jedinjenja Formule I poseduju bazne grupe, onda se pomoću jakih kiselina mogu da proizvedu stabilne soli sa adiranom kiselinom. Ovde dolaze u obzir kako neorganske tako i organske kiseline, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična, sumporna, fosforna, metansulfonska, benzoibulfonska, p-toluolsulfonska, 4-brombenzol-sulfonska, cikloheksilamidosulfonska, trifluormetil-sulfonska, sirćetna, oksaka, vinska, ćilibarna ili trifluorsirćetna kiselina.

Pronalazak se odnosi i na lekove, koji su naznačeni time, što imaju jedan aktivni sastojak koji sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule I i/ili jednu fiziološki podesnu so jedinjenja Formule I, zajedno sa nekim farmaceutski podesnim i fiziološki upotrebljivim nosačem, dodatnom supstancom i/ili drugim aktivnim i pomoćnim supstancama.

Na osnovu njihovih farmakoloških karakteristika ova jedinjenja, koja su u skladu sa pronalaskom, pogodna su za preventivu i lečenje svih takvih bolesti na čiji tok utiče pojačana akivnost IkB-kinaze. U tu grupu spadaju hronična obolenja sistema za kretanje kao što su zapaljiva, akutna i hronična oboljenje zgloba koja su uslovljena imunitetom i razmenom materija, bolovi u zglobovima, reumaticni artritis, ili degenerativna oboljenja zglobova kao osteoartroze, spondiloze, atrofija hrskavice posle povrede zgloba ili dužeg vremena mirovanja zglobova posle povrede meniskusa ili povrede čašice u kolenu ili kidanja ligamenata ili oboljenja tkiva ligamenata kao kolagenoze ili periodontaha oboljenja, bolovi u mišićima i smetnje u razmeni materije u kostima, ili bolesti koje su uslovljene preteranom ekspresijom Tumor Nekroze Faktor alpfa (TNFa) ili povećanom koncentracijom TNFa kao što su kaheksija, mukipleks skleroza, trauma lobanje-mozga, Crohnova bolest i čir u crevu, ili bolesti kao što su ateroskleroze, stenoze, ulceracija, Alzheimerove bolesti razgradnja mišića, kancerogene bolesti (pojačava dejstvo citostatika), srčani infarkt, giht, sepsa, septiČni šok, endotoksični šok, virusne infekcije kao što su grb, hepatitis, HlV-infekcije, ATDS, ili bolesti koje prouzrokuju adeno virusi ili virusi herpesa, infekcije koje su prouzrokovane parazitima kao što je malarija ili lepra, gljivične ili kvasne infekcije, meningitisi hronične zapaljenske bolesti pluća kao što je hronični bronhitis ili astma, sindrom akutnih respiratornih smetnji akutna sinovitija, tuberkubza, psoriaza, diabetis, lečenje primaoca organa od akutnog ili hroničnog odbacivanja presađenih organa, Graft-versus-Host bolesti i zapaljenska vaskularna oboljenja.

Lekovi koji su u skladu sa ovim pronalaskom, daju se uopšteno oralno ili van digestivnog trakta. Moguća je isto tako primena lekova kroz rektum ili kroz kožu.

Pronalazak se odnosi isto tako na postupak za proizvodnju lekova, koji je naznačen time, što se najmanje jedno jedinjenje Formule I zajedno sa farmaceutski podesnim i fiziobški upotrebljivim nosačem i u ovom slučaju drugim podesnim aktivnim supstancama, dodacima ili pomoćnim supstancama oblikuje tako da bude podesan za davanje.

Podesni čvrsti ili galenski oblici u kojima se lek priprema su granulati prašak, dražeje,

tablete, (mikro)kapsule, supozitonji, sirupi, sokovi, suspenzije, emulzije, kapi ili ubrizgljivi rastvori (za injekcije) kao i preparati sa razblaženom aktivnom supstancom za slobodno davanje, pri čijoj proizvodnji se primenjuju uobičajena pomoćna sredstva, kao što su noseći materijal, sredstva za lako razarenje tableta, veziva, prelivna sredstva, sredstvo za bubrenje, sredstva za poboljšanje klizavosti ili maziva, supstance koje daju ukus, zaslađivači i rastvarački posrednici. Kao najčešće primenjivana pomoćna sredstva mogla bi da budu navedena magnezijum-karbonat, titan-dioksid, laktoza, manit i drugi šećeri, talk, kazein (mlečne belančevine), želatin, škrob, celuloza i njeni derivati, životinjska i biljna ulja kao što su riblje ulje, suncokretovo ulje, orahovo ulje ili susamovo ulje, polietilenglikol i rastvarači kao što je sterilna voda ili jedno- ili višefunkcionalni alkoholi kao što je glicerin. Farmaceutski preparati se prevashodno proizvode u dozirajućim jedinicama spremnim za davanje, pri čemu svaka jedinica sadrži kao aktivnu komponentu određenu količinu jedinjenja Formule I, koje je u skladu sa ovim otkrićem. Kod čvrstih lekova, kao što su to tablete, kapsule, dražeje ili supozitorije, ova jedinična doza može da iznosi i do 1000 mg, ali prednost imaju količine od 50 do 300 mg, a u slučaju rastvora koji se daju injekcijama u jednoj ampuli može da bude i do 300 mg, ali su optimalne količine od 10 do 100 mg. Za lečenje odrasle osobe, npr. jednog pacijenta sa težinom od 70 kg, u zavisnosti od aktivnosti jedinjenja naznačenog Formulom I, dnevne doze mogu biti od oko 20 mg do 1000 mg aktivne komponente, ali prednost su pokazale doze od 100 do 500 mg. Pod specifičnim okolnostima moguće je da se ipak daju kako veće, tako i manje dnevne dose. Davanje dnevne doze je moguće ostvariti kako sa jednim davanjem u obliku pojedinačne doze ili pak sa više manjih jediničnih doza, kao i davanjem delova podeljene doze u više navrata u određenim intervalima vremena.

Krajnji produkti se po pravilu određuju primenom spektrofotometrijskih metoda (FAB, ESI-MS). Temperatura se navodi u stepenima celzijusa, RT označava sobnu temperaturu ( 22°C do 26°C ). Primenjene skraćenice su ili već razjašnjene ili odgovaraju uobičajenim konvencijama.

Primeri

Prikaz dobijanja supstituisanih indolkarbonskih kiselina

Varijanta postupka A) 2,3-difenil-1 H-indol- 5 -karbonska kiselina:

U avanu se usitni i umeša 1,96 g (10 mMol) deoksibenzoina i 1,52 g 4-hidrazmo-benzoeve kiseline i potom u otvorenom kolbenu se stopi tokom 15 minuta (min) pri temperaturi od 160°C. Ohlađenom rastopu se dodaje 100 mL sirćetne kiseline i 30 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline i zagreva tri časa (h) pod refluksom. Pri mešanju ohlađenog rastvora sa vodom istaloži se produkt 2,3-difenil-lH-indol-5-karbonska kiselina. Dobij eni talog se odvaja filtriranjem ispira vodom i suši. Da bi se prečistio sirovi produkt je mešan sa vrućim toluolom, zatim je odvojen fikracijom i ponovo sušea Dobijenaje 2,3-difenil-lH-indol-5-karbonska kiselina

Varijanta postupka B)

2-piridin-4-il-lH-indol-5-karbonska kiselina:

Tretirano je 20 g P205sa 12,5 mL H3P04(85 %) pri čemu se nastala reakciona smeša jako zagreje. Posle toga je reakciona smeša ohlađena na temperaturu od 60<*>C i u nju je dodato 8,90 g (65,84 mMol) 4-propionilpiridina i 4,20 g (27,60 mMol) 4-hidrazinobenzoeve kiseline. Zatim je mešano 45 min pri temperaturi od 145<4>C. Reakciona smeša je izlivena u vodu, pri čemu se istaložiJa 2-piridin-4-il-]H-indol-5-karbonska kiselina u obliku žuto obojenog taloga. Nastali talog je odvojen filtracijom i ispiran je vodom do neutralne reakcije. Dobijen je produkt 2-piridin-4-il-lH-indol-5-karbonska kiselina sa kvantitativnim prinosom i korišćen je tako bez daljeg prečišćavanja za vezivanje sa derivatima aminokiselma.

Vezivanje derivata aminokiselina sa supstituisanim derivatima indol-karbonske kiseline Varijanta postupka C)

Primer 1

2,3-difenil-lH-inđol-5-karbonska kiselina (l-karbamoil-3-fenil-propil)-amid: Rastvoreno je 0,16 g (0,5 mMol) 2,3-difenil-lH-indol-5-karbonske kiseline (videti varijantu postupka A) u 10 mL osušenog dimetilformamida (DMF) pri RT i zatim je rastvor tretiran jedno za drugim sa OJ1 g (0,5 mMol) L-hornofenilalaninamid hidrohloriđa, 0,16gTOTU (0-[(ciano(etoksikarborul)metiliden)amino-l,l,3,3-tetrametiljuronijum-tetrafluoro-borata i 0,14 mL (1 mMol) diizopropilamina. Mešano je 6 h pri RT. Reakcionoj smeli je zatim pri smanjenom pritisku smanjena zapremina i ostatak je rastvoren u etilestru sirćetne kiseline. Organska faza je oprana jedno za drugim sa vodom, zasićenim rastvorom natnjum-karbonata, ponovo sa vodom i na kraju sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, i osušena iznad magnezijum-sulfata,

filtriranai pod smanjeriim pritiskom joj je smanjena zapremina. Dobijen je 2,3-difenil-lH-indol-5-karbonska kiselina (l-karbamoil-3-fenil-propil)-amid sa temperaturom topljenja ođ 120°C do 125°C.

Primer 7:

3-metO-2-piridin-4-il-lH-indol-5-karboksilna kiselina (1 -karbamoil-3-pirol-1 -il-propil> aimd

Rastvoreno je 0,13 g (0,5 rnMol) 3-metil-2-piridm-4-il-lH-indol-5-karboksilne kiseline (videti varijantu postupka A) u 10 mL osušenog dimetuforrnairdda (DMF) i u rastvor je dodato jedno za drugim 0,083 g (0,5 mMol) 4-(l-pirolu>L-2-benzuoksi-karbordlarxino-amida buteme kiseline, 0,16 g (0,5 mMol) TOTU (O- [(ciano(etoksikarbonil)-meriliden)arnino-l,l,3,3-tetrametil] uronijum-tetrafluoro-borata) i 0,14 mL (1 mMol) etil-diizopropilarnina. Zatim je mešano 6 h pri RT. Reakcionoj smeši je pri smanjenom pritisku smanjena zapremina i ostatak je rastvoren u etilestru sirćetne kiseline. Organska faza j e opranajedno za drugim vodom, zasićenim rastvorom natrij um-karbonata, ponovo vodomi na kraju sa zasićemmmtvoromnatrijurn-hloriđa, sušena je iznad magnezijum-sulfata, filtrirana je i pod smanjenim pritiskom joj je smanjena zapremina Prečišćavanje je izvedeno pomoću preparatvne HPLC.

a; 4-(l-pirolu>L-2-bmzuoMkarbordlarrino-buterna kiselina

U rastvor 1,25 g (5,0 mMol) Na-Z-L-2,4-điarrrinobuteme kiseline u 60 mL vode, koji je ispiran argonom, je dodato 0,66 g (5,0 mMol) 2,5-dimetoksiterramdrofurana, a odmah zatim 1,7 mL sirćetne kiseline i reakciona3meša je mesana 12 h pri temperaturi od 20°C. Reakciona smeša je više puta ekstrahovana sa etilacetatom, organske faze su spojene, osušene su sa natrijum-sulfatom i filtratu je pri sniženom pritisku smanjena zapremina. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatograflje na silikagelu (CH2C12 / CH3OH/CH3COOH : 100 / 5 / 1 ). Posle uklanjanja eluađonog sredstva dobij eno je 1,3 g (87 %) 4-(l-pirolil)-L-2-benzUoksikarbomlanino-buterne kiseline.

b: 4-(l-pirolil)-L-2-benzUoksikarbomlarnino-amid buteme kiseline Rastvoreno je zajedno 1,2 g (4,0 mMol) 4-(l-pirolil)-L-2-benzUoksikarbordlarrdno-buterne kiseline i 0,61 g (4,0 mMol) N-Wdroksibenzotirazol-amonijumove soli u 10 mL DMF, pri temperaturi od 0°C dodato je 0,82 g (4,0 mMol) N,N'-didkloheksil-karbodiamida i 0,68 mL (4,0 mMol) N-eril-diizopropilarrnria, i mešano je 30 min pri 0°C i 3 h pri 20°C. Istaloženi

karbamid je otfiltriran i filtrat je u vakuumu uparen do suva Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na silikagelu (CH2C12 / CH3OH / CH3COOH : 100/5/1 ). Prinos: 0,89 g (74%).

c. 4-(l -pirolil)-L-2-arnino-arnid buteme kiseline

Rastvoreno je 0,80 g (2,66 mMol) 4-(l-pirolil)-L-2-benznoksikarborularrdno-amida buteme kiseline u 20 mL metanola i u atmosferi inrtnog gasa dodato j e u taj rastvor 80 mg katalizatora (10 % Pd-C) i na kraju j e uvođen vodonik do potpunog ouđdanj a Z-zaštitne grupe. Posle uklanj anj a katalizatora fiitriranj em i uparavanj a filtrata dobijeno j e 0,4 g (90,5%) 4-(l-pirolil)-L-2-armno-amid buteme kiseline

2. Varijanta postupka D)

Primer 3:

2-riridin-4-il-lH-indol-54carbonska kiselina (l-karbamoil-2-femlsulfanil-etu)-arnid

U 0,20 g (0,84 mMol) 2-piridin-4-il-lH-indol-5-karbonske kiseline je dodato 0,21 g (1,07 mMol) 2-amino-3-fenilsxdfardl-propiortske kiseline u 40 mL DMF i zatim je pri 0°C dodato 0,66 g (1,27 mMol) benzotriazol-141oksi-tripiroM<ft^^ i 0,37 mL (2.12 mMol) N-etil-N,N-diizopropilarnina i mešano je 2 h. pri temperaturi od 20°C. Rastvoru je tada pri sniženom pritisku smanjena zapremina i prečišćen je pomoću hromatografske kolone srednjeg pritiska ( CH2C12/ CH3OH kao 9 : 1). Dobijeno je na taj način 0,19 g (54 %) 2-piridin-4-il-lH-indol-5-karbonska kiselina(14iarbamoil-2-feriilsulfanil-etil)-arrtida

Primer 9: 3-femlanTmoetil-2-[(2-piridui-441-lH-inđol-54s:arbonil)- arrdnolamid

propionske kiseline

a) L-2-anuno-3-fenilaminoetilpropionska kiselina Napravljena je suspenzija od 54,8 g (0,209 Mol) trifenilfosfina u 600 mL acetonitrila i u potpuno suvoj atmosferi je ohlađena na temperaturu od -35°C do -45°C. Zatim je u tu suspenziju pri toj temperaturi u toku 50 min ukapano 36,4 g (0,209 Mol) dietilestra-azodikarbonske kiseline. Mešano je još 15 min pri temperaturi od -35°C. U nastalu smešu je ukapavan rastvor od 50 g (0,209 Mol) N-benziloksikarbonil-L-serina u 500 mL acetonitrila, pri tome temperatura ne srne da se podigne iznad -35°C. Zatim je ostavljeno 12 h pri temperaturi od 5°C da se završi odvijanje reakcija i onda je smeša zagrejana na RT. Iz reakđone smeše je pod smanjenim pritiskom udaljen rastvarač i dobijeni sirovi produkt je prečišćen pomoću hromatografije srednjeg pritiska na silikagelu. (ĐCM / AcCN : 25 / 1). Posle iManjanja rastvarača dobij eno je 20,8 g

(prinos 45 %) čistog N-berjaloksi-karbonil-L-serin-p-laktona u obliku finih iglica ( videti isto tako Org. Synth. 1991 (70) lfF.). Brato formula C„H„N04; molama masa = 221,2; MS(M+H) 222,1.

U 7,3 mL (57,36 mmol) N-eolanikna u 250 mL acetonitrila dodato je pod argonom Jkao zaštitnom atmosferom, 15,5 mL (63,51 mmol) N,0-bis(tamealsuU)acetarrdda i mešano je 3 h pri temperaturi od 50°C. Zatim je pri temperaturi od 20°C dodat rastvor gornjeg laktona (10,7 g, 48,37 mmol) rastvorenog u 250 mL acetonitrilai 17 h je zagrevano uz refluks. Posle udaljavanja rastvarača ostataku je dodat zasićen rastvor natrijum-karbobata pri četnu pH rastvora ne prelazi vrednost 9. Vodena suspenzija je prana sa malo dietiletra, a zatim je sa koncmtrovanomhlorovođomčriomkisdinomzakišeljena do vrednosti pH od 6 do 7 i sa NaHP04 puferom je podešena pH vrednost na 5. Vodeni rastvor je tada ekstrahovan u više navrata sa estrom sirćetne kiseline. Posle otparavanja rastvarača dobijen je željeni produkt sa prinosom ođ 45 % (7,4 g). Bruto formula je C19H22N204; Molekulska masa = 342,4; MS(M+H) 343,2.

U 75 mL metanola je pri temperaturi od -10°C ukapano 6,5 mL (89,1 mmol) tionilhlorida i mešano je 30 minuta. Zatim je dodato 8,6 g (25,12 mmol) L-2-aranoetil-3-feralarrdno propionske kiseline rastvorene u 75 mL metanola, mešano je 30 rrtinuta pri terrperaturi od - 10°C i još 3 h pri sobnoj temperaturi. Posle otparavanja rastvarača ostatak je unet u estar sirćetne kiseline i opran j e sa rastvorom natrijum4sarbonata Posle otparavanja rastvarača i prečišćavanja pomoću hromatografije (n-heptan / estar sirćetne kiseline 7 :3) dobijeno je 4,43 g (50 % iskorišćenje) L-2-atrrinoetil-3- metilester fenilaninopropionske kiseline. Bmto formula C20H24N2O4; Molekulama masa =356,4; MS (M+H) 357,3

Da bi se otkinula zaštitna grupa rastvarano je 4,4 g (12,35 mmol) Z-zaštićenog derivata u 500 mL metanola, tome je u atmosferi inertnog gasa dodato 100 mg katalizatora (10 % ?d( OH) r C) i uvođenje vodonik sve do potpunog otki danja Z-zaštitne grupe. Posle odvajanja katalizatora filtriranjem i uparavanja filtarata dobijeno je 2,8 g L-2-armnoetil-3-ferdlarnino-propionske kiseline (kvantitativno).

Brato formula C12Hj8N202; Molekulama masa = 223,3; MS (M+H) 223,1

Stupanj b) postupka

Napravljena je suspenzija od 0,63 g (2,64 mmol) 2-piridin-4-il-lH-indol-5-karbonske kiseline, koja je sintetizovana isto kao u varijanti postupka B), u 150 mL DMF i u nju je dodato jedno za drugim 1,01 g (3,08 mmol) TOTU i 0,63 mL (3,71 mmol) etildrizopropilanina. Mešano je 20 minuta pri RT i u nastali prozračan rastvor dodato je 0,73 g (3,28 mmol) (S>2-amino-3-inetUestar-fenuaminetilpropionske kiseline, koja je sintetizovana u skladu sa a). Posle 15 h mešanja ugušćeno je pod srdženim pritiskom i izolovan je metilestar jedinjenja navedenog u naslovu pomoću hromatografije na silikagelu (DCM:MeOH = 19:1). Prinos: 0,44 g. Bruto formula C^H^N^;Molekularna masa =. 442,2; MS (M+H) 443,3.

0,22 g (0,497 mmol) tako dobijenog metilestra je rastvoreno u 100 mL metanola, ohlađeno je na temperaturu od 0°C i tada je uvođen amonijak tokom 1,5 h. Rastvor je ostavljen da stoji preko noći pri sobnoj temperaturi, a zatim je otparen metanol. Sirovi produkt je prečišćavan pomoću hromatografije na silikagelu (DCM : MeOH = 19 :1). Prinos: 0,096 g (45,2 %). Bruto formula C^ H^^ O^ Molekulama masa = 427,2; MS (M+H) 428,3.

U sledećoj tabeli 1 su prikazana jedinjenja koja su proizvedena na isti način kao u postupcima A) do D). Aktivnost IkB-kinaze je određena pomoću ELISA, koja se sastoji od jednog biotinovanog peptidnog supstrata, koji sadrži u proteinu IkB sekvence aminokiselina serina 32 do 36, i jednog specifično poli- ili monoklonalnog antitela ( npr. iz New England Biolabs, Beverry, MA, USA, Kat.: 9240), koje se vezuje samo na fosforilovan oblik proteina IkB. Ovaj kompleks se imobilizuje na jednu ploču sposobnu da veže antitela ( presvučena sa proteinom A) i detektuje se jednim konjugatom od proteina povezanog sa biotinom i HRP ( npr. streptavidin-HRP). Bilo je moguće da se preko standardne krive sa fosfopeptidnim supstratom odredi kvantitativno aktivnost

Izvođenje:

Da bi se napravio kompleks kinaze razblaženo je 10 mL HeLa S3- ćelijskog ekstrakta SI00 sa 40 mL 50 mM HEPES, pH 7,5, preneto na 50% amonijum-sulfat i na ledu 30 minuta inkubirano. Staložena pasula je rastvorena u 5 mL SEC pufera (50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 10 mM 2-glizerofosfat), pri 20,000 xg tokom 15 minuta je centrifugirano i profiltrirano kroz filter od 0,22 um. Uzorak je nanet na FPLC punjenje kolone od 320 mL Superose-6 (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Švedska), koja je bik uravnotežena sa SEC puferom i radila je pri zapreminskoj brzini od 2 mL/min pri temperaturi od 4°C. Frakcije , koje su imale isto vreme protoka kao što je imao standard molekulske težine od 670 kDa sakupljene su za aktivaciju. Aktivacija je postignuta 45-minutnom inkubacijom sa 100 nM MEKK1A, 250 uM MgATP, 10 mM MgCl2, 5 mM ditiotreitol (DTT), 10 mM 2-glizerofosfat, 2,5 uM mikrocistin-LR pri temperaturi od 37°C. Aktivirani enzim je čuvan na -80°C.

Predinkubacija supstance za testiranje rastvorene u DMSO (2 uL) izvršena je tokom 30 minuta pri temperaturi od 25<*>C sa 43 uL aktiviranog enzima (1:25 razblažen u reakcionom puferu 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCL 5 mM DTT, 10 mM p-glicerofosfata, 2,5 uM mikrocistin-LR). Onda je dodato 5uL peptidnog substrata (biotin-(CH2VDRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 uM), jedan sat je vršena inkubacija, koja je onda naglo zaustavljena dodavanjem 150 uL 50 mM HEPES pH 7,5, 0,1 % BSA, 50 mM EDTA, antitela [1:200]. Po lOOuL reakcione smeše posle zaustavljanja inkubacije, odnsno jednog niza razblaženja standardnog fosforpeptida

(biotm<CH2>DRHDS[PC^pLDSMKD-CONH2) naneti su na ploču prevučenu proteinom A (Pierse Chemical Co., Rockford, IL, USA) i dva sata su inkubirani uz mućkanje. Posle trostrukog pranja sa PBS, dodato je lOOuL 0,5 ug/mL Streptavidin-HRP (peroksidaza iz rena) (razblažen u 50 mM HEPES / 0,1 % BSA) za 30 minuta. Posle petostrukog pranja sa PBS dodato je 100 uL TMB-substrata ( Kirkegaarđ & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) i dodavanjem 100 uL 0,18 M sumporne kiseline naglo je zaustavljen razvoj boje. Absorpcija je merena pri 450 nm. Standardna kriva je napravljena primenom linearne regresije koja odgovara zavisnosti 4-parametrs količina- dejstvo. Na osnovu ove standardne krive određena je kvantitativno aktivnost enzima odnosno njihovo inhibiranje pod dejstvom testiranih supstanci.

Metode PKA, PKC, CK H

Proteinkinaza koja zavisi od cAMP (PKA), proteinkinaza C (PKC) i kazeinkinaza II (CK II) određene su sa odgovarajućim test-supstancama iz Upstate Biotechnologie prema propisima proizvođača pri ATP-koncentraciji od 50 uM. Odstupljeno je u tome što su umesto fosfocehloznih filtera korišćene mum-screen-ploče (Millipore; fosfoceluloze MS-PH, Kat. MAPHNOB10) sa odgovarajućim sistemom za isisavanje.. Ploče su na kraju premerene u WalkcBeta scintilacionim brojaču. Uvek je stavljano po 100 uM supstance koja se testira. Svaka supstanca je dva puta testirana. Od srednjih vrednosti (enzim sa i bez supstance) oduzimana je srednja vrednost za šlepu probu (bez enzima ) i izračunat je % inhibicije. ICso-proračuni izvedeni su softver paketom GraFit 3.0. Sledeća Tabela 2 pokazuje dobijene rezultate.

Claims (7)

1. Jedinjenje Formule I i / ili stereoizomerni oblik jedinjenja Formule I i/ili fiziološki prihvatljiva so jedinjenja Fonnule I, naznačeno time, stoje R<3>, radikal formule II u kojoj Dje -C(O)-, R7 je vodonik ili -(Ci-C4)-alkil R8 je 1. -(C|-C4)-alkil, gde je alkil sa razgranatim ili ravnim lancen i mono- ili disupstituisan je, nezavisno jedan od drugog, sa 1.1 heteroarilom sa 5 do 14 članova u prstenu ili heterociklom sa 50 do 12 članova u prstenu, pri čemu su heteroaril i heterocikl odabrani iz grupe koju čine pirol, piridin, pirazin, furan, tiofenm imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, triazoloni, 1,2,3,5-oksatiadiazoI 2-oksidi, oksadiazoloni, izoksazoloni, oksadiazolidindioni, triazoli, koji su supstituisan sa F, -CN, -CF3 ili -C(0)-0-(Cl-C4)-alkil, 3-hidroksipirol-2,4-dioni, 5-okso-l,2,4-tiadiazoli, pirimidin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, hinolin, izohinolin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, karbolin i benzo-koncenzovan, ciklopenta-, cikloheksa- i ciklohepta-koncenzovani derivati ovih heterocikala 1.2 -O-R<10>, 1.3 -S(O)x-R<10>;gde x je nula, 1 ili 2, 1.4 -N(R<10>)2, 1.5 Radikal formule ili 1.6 Radikal formule ili

2. je karakterističan radikal amino kiseline iz grupe koju čine glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, tirozin, serin, triptofan, treonin, cistein, metionin asparagin, glutamin, lizin, histidin, arginin, glutaminska kiselina, asparaginska kiselina, 2-aminoadipinska kiselina, 2-aminoizobuterna kiselina, 2-aminobutema kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, 2,4-diaminobuterna kiselina, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-l -karboksilna kiselina, l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksilna kiselina, 2-aminopimelna kiselina, fenilglicin, 3-(2-tieil)alanin, 3-(3-tienil)alanin, 3-(3-tienil)glicin, 2-aminoheptanska kiselina, pipekolinska kiselina, hidroksilizin, sarkozin, N-metilizoleucin, 6-N-metil-lizin, N-metilvalin, norvalin, norleucin, ornitin, alo-izoteucin, alo-treonin, alo-hidroksilizin, 4-hidroksiprolin, 3-hidroksiprolin, 3-(2-naftalin)alanin, 3-(1-naftilalanin), homoofenilalanin, homocistein, homocisteinska kiselina, homotriptofan, cisteinska kiselina, 3-(2-piriđil)alanin, 3-(3-piridil)alanin, 3-(4-piridil)alanin, 2-amino-3-ienilaminopropinska kiselina, 2-amino-3-fenilaminoetilpropionska kiselina, fosfinotricin, 4-fluorfenilalanin, 3-fluorfenilalanin, 2-fluorfenilalanin, 4-hlorfenilalanin, 4-nitrofenilalanin, 4- aminofenilalanin, citrulin, cikloheksilalanin, 5-fluortriptofan, 5- metoksitriptofan, metionin sulfon, metionin suloksid i -NH-NR<10->CON(R<10>)2) R9 je 1. R82. -(CrC4)-alkil, gde je alkil sa pravim ili razgranatim lancem i nezavisno jedan od drugog je mono-, di- ili trisupstituisan sa 2.1arilom, gde je aril radikal iz grupe koju čine fenil, naftil, bifenil, antril ili fluorfenil i aril radikal je nesupstituisan ili monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan, istim ili različitim radikalima iz grupe koju čine (Ci-C4)-alkil, (Ci-Cg)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, hidroksi-(Cj-C4)-alkil kao što je hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, -(Ci-C4)-alkoksi-karbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi ili tetrazolil, 2.2. halogen, 2.3- CN ili 2.4- CFa,

3. aril, gde je aril kao što je prethodno definisano i nesupstituisan je ili supstituisan kao stoje prethodno dato, R<10>je a) vodonik b) ~(Ci-C6)-alkil,gde je alkil nesupstituisan ili mono-do trisupstituisan nezavisno jedno od drugog sa 1. arilom, gde je atil kao što je prethodno definisano, 2. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, gde je heteroaril kao što je prethodno definisano, 3. heterocikl sa 5 do 12 članova u prstenu, gde je heterocikll kao što je prethodno definisano, 4. halogen, 5. -N-(Ci-C6)n-alkil, gde nje ceo broj nula, 1 ili 2 i alkil je nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan nezavisno jedno od drugog sa halogenom ili sa -C(0)OH ili 6. -C(0)OH, c) aril, gde je aril kao što je prethodno definisano d) heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, gde je heteroaril kao što je prethodno definisano e) heterocikl sa 5 do 12 članova u prstenu gde je heterocikl kao što je prethodno definisano i u slučaju (R<10>)2tada R<10>nezavisno jedno od drugog ima isto značenje koje je navedeno od a) do e). Zje 1. 1,3,4-oksadiazol gde 1,3,4-oksadiazol je nesupstituisan ili mono- do trisupstituisan sa -NH2, OH ili -(Ci-GO-alkilom ili 2. -C(0)-R<u>,gde R<n>je 1. -O-R<10>ili 2. -N(R10)2 ili R<7>i R<8>formiraju, zajedno sa azotovim i ugljenikovim atomima za koje su vezani, stvaraju prsten Formule Ha, odabrani iz grupe koju čine pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperiđin, piperilen, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazol, tetrazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol 2-oksidi, triazoloni, oksadiazoloni, izoksazoloni, oksadiazilidindioni, triazoli, koji su nesupstituisani ili supstituisani sa F, - CN, -CF3, ili C(0)-(0) -(Ct-C4)-alkil, 3-hidroksipirol-2,4-dioni, 5-okso-1,2,4-tiadiazoli, izoksazoli, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, morfolin, izotiazol, tiazol, izotiazoliđin, timorfolin, indazol, tiadiazol, benzimidazol, hinolin, triazol, ftalazin, hinazolin, hinoksalin, purin, pteridin, indol, izohinolin, tetrahidrohinolin, i tetrahidroizohinolin ili R<8>i Z zajedno sa atomom ugljenika, za koji su vezani formiraju prsten Fonnule IIc, odabran od iz grupe koju čine pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperiđin, piperilen, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazol, tetrazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol 2-oksidi, triazoloni, oksadiazoloni, izoksazoloni, oksadiazilidindioni, triazoli, koji su nesupstituisan ili supstituisani sa F, -CN, -CFj, ili C(0)-(0) -(Ci-C4)-alkil, 3-hidroksipirol-2,4-dioni, 5-okso-l,2,4-tiadiazoli, hinazolin, hinoksalin, purin, pteridin, indol, izohinolin, tetrahidrohinolin, tetrahidroizohinolin i i izohinolin, i R<1>, R<2>i R<4>su u svakom slučaju vodonik, R<5>je vodonik i R<6>je 1. fenil, mono-ili di-supstituisan nezavino jedan od drugog sa 1.1 -CN, 1.2. -CF31.3. halogen, 1.4 -O-R<10>, 1.5. -N(R<10>)2, 1.6 -NH-C(0)-R<u>, 1.7 -S(0)x-R<10>, gde je x ceo broj nula, 1 ili 2, ili 1.8 -C(0)-R<n>ili 1.9 -(Ci-C4)-alkil-NH22. heteroaril sa 5 do 14 Članova u prstenu, gde je heteroaril kao što je prethodno definisano i nesupstituisan je ili je mono-, di- ili trisupstituisan, nezavisno jedan od drugog supstituentima kao što je prethodno definisano pod 1.1 do 1.9 ili 3. heterocikl sa 5 do 12 članova u prstenu, gde je heterocikl kao što je prethodno definisano i nesupstituisan je ili je mono-, di-, ili trisupstituisan nezavisno jedan od drugog prethodno definisanim supstituentima pod 1.1 do 1.9. 2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<3>je radikal formule II, gde Dje -C(O)-, R je vodonik , Z je -C(0)-OH ili -C(I)-NH2) R je 1. -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil linearan ili razgranat i mono- ilidi supstituisan nezavisno jedno od drugog sa 1.1 -S(0)-R<10>, gde je R<10>kao što je definisano u daljem tekstu, 1.2 -N(R<10>)2, gde je R<10>kao što je definisano u daljem tekstu, ili 1.3 Pirol ili 2. je karakterističan radikal amino kiseline iz grupe koju čine histidin, triptofan, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, arginin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina, R<9>je 1. vodonik 2. -(Ci-C4)-alkil, gde je alkil linearan ili razgranat i nezavisno jedan od drugog, mono- , di- ili trisupstituisan sa -C(0)-OH,-OH ili -C(0)-NH2, ili 3. fenil, gde je fenil nesupstituisan ili nezavino jedan od drugog, mono- do trisupstituisan halogenom ili -(Ci-C4)-alkilom, R<l0>je a) vodonik b) -(Ci-C<s)-alkil, gde je alkil nesupstituisan ili je nezavisno jedno od drugog mono- do trisupstituisan halogenom c) fenil, gde je fenil nesupstituisan ili nezavino jedan od drugog, mono- do trisupstituisan halogenom ili -(C|-C4)-alkilom R<1>, R<2>i R4 su u svakom slučaju, vodonik, R<5>je vodonik, i R<6>je fenil ili piridin. 3. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule I prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što obuhvata a) reakciju jedinjenja Fonnule IV, Gde Pg je odgovarajuća zaštitna grupu (na primer metilestar), amidna grupa ili hidroksilna grupa i Z, R<7>i R<8>su definisani isto kao u Formuli I, sa hloridorn kiseline ili aktiviranim estrom jedinjenja Formule III, gde Dl je -COOH ili sulfonilhalogen iR5,R<6>iR<9>su kao što je đefinisnao u Formuli I, u prisustvu baze ili upo izboru, dehidratacionog sredstva u rastvora i posle uklanjanja zaštitne grupe, konverziju u jedinjenje Formule I, b) reakciju jedinjenja formule IVa gde su R 7 i R JI kao što je definisano u Formuli I i E je N-amino zaštitna grupu, sa svojom karboksilnom grupom vezana preko intermedijernog lanca L za polimernu smolu opšte formule PS, pri čemu nastaje jedinjenje Formule V koje posle selektivnog uklanjanja zaštitne grupe E, u prisustvu baze ili u datom slučaju u prisustvu dehidratacionog sredstva, reaguje sa jedinjenjem Formule III, gde R<5>, R<6>i R<9>su kao što je definisano u Formuli I, pri čemu se dobija jedinjenje Formule VI, i posle odvajanja nosača, jedinjenje VI se konvertuje u jedinjenje Formule I, ili c) jedinjenje Formule I se konvertuje u fiziološki prihvatljivu so.

4. Lekovi koji sadrže delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule I, prema zahtevima 1 ili 2, zajedno sa farmaceutski pogodnim i fiziološki prihvatljivim eksipijensom, aditivom i/ili drugim aktivnim jedinjenjima i pomoćnim supstancama.

5. Upotreba najmanje jednog od jedinjenja Formule I, prema zahtevima 1 ili 2 za proizvodnju lekova za profilaksu i lečenje poremećaja na čiji tok utiče pojačana NFkB -aktivnost.

6. Upotreba prema zahtevu 5, za lečenje hroničnih poremećaja lokomotornog sistema, kao što su inflamatorna (upalno), imunološka ili metabolička akutna i hronična artritična oboljenja artropatije, reumatoidni artritis ili degenerativna oboljenja zglobova, kao što su osteoartroze, spondiloze, atrofija hrskavice posle povrede zgloba ili duže imobilizacije posle povrede meniskusa ili povrede patele (čašice) kolena ili kidanja ligamenata ili oporemećaja vezivnog tkiva kao što su kolagenoze ili periodontalni poremećaji miojalgije i smetnje u metaobolizmu kostiju, ili poremećaji izazvani preteranom ekspresijom Tumor Nekrozis Faktora alpha (TNFa) ili povećanom koncentracijom TNFa kao što su kaheksija, multipla skleroza, traume lobanje-mozga, Crohn-ova bolest i intestinalni tumori, ili ateroskleroza, stenoze, ulceracija, Alzheimer-ova bolest, razgradnja mišića, kancerozni poremećaji (pojačava dejstvo terapija sa citotoksičnim jedinjenjima), infarkt miokarđa, giht, sepsa, septični šok, endotoksični šok, virusne infekcije kao što su grip, hepatitis, HlV-infekcije, AIDS, ili poremećaji izazvani adenovirusima ili herpes virusima, parazitske i nfekcije, kao što su malarija ili lepra, gljivične infekcije ili kvasne infekcije, meningitis, hronične inflamatrone bolesti pluća kao što je hronični bronhitis ili astma, akutni respiratorni distres sindrom, akutni sinovit, tuberkuloza, psorijaza, dijabetis, lečenje akutnog ili hroničnog odbacivanja presađenih organa kod primaoca, hronični Graft-versus-Host poremećaji i inflamatorni vaskularni poremećaji.

7. Postupak za proizvodnju leka, koji obuhvata pretvaranje najmanje jednog jedinjenja Formule I, prema zahtevima 1 ili 2 u oblik pogodan za administraciju pomoću farmaceutski pogodnog i fiziološki prihvatljivog eksipijensa i po potrebi, dodatnih pogodnih aktivnih jedinjenja, aditiva ili pomoćnih sredstava.