BRPI0709579A2 - modificações de cristal - Google Patents

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BRPI0709579A2
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yloxy
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Neil Barnwell
Lars-Erik Briggner
Anders Eriksson
Andrea Cole
Jacob Perkins
Luis-Manuel Vaz
Andrew Wells
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Astrazeneca Ab
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Abstract

<B>MODIFICAçõES DE CRISTAL.<D> São descritas novas modificações do cristal da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-iIóxi)-piperidina-1-sulfonilmetiía]-5-metila-im idazolidina-2,4-diona, junto com processos para a preparação de tais modificações, composições farmacêuticas que compreendem uma tal modificação, e o uso de uma tal modificação em terapia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODIFICA-ÇÕES DE CRISTAL".
Camoo da Invenção
A presente invenção descreve novas modificações de cristal de(5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona, processos para a preparação de trais modificações,composições farmacêuticas compreendendo essa modificação, e o uso des-sa modificação em terapia.
Antecedentes da Invenção
A WO 02/074767, que é incorporada aqui, neste pedido de pa-tente por referência em sua totalidade, descreve uma classe de inibidores dametaloproteinase que são úteis em terapia.
A WO 02/074767 descreve ainda um composto específico inibi-dor da metaloproteinase identificado na mesma como a (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona,(pagina 65, linhas de 15 até 27; e pagina 120, linhas de 23 a 29).
Este composto é denominado aqui, neste pedido de patente co-mo o composto (I).
<formula>formula see original document page 2</formula>
A WO 02/074767 descreve também processos para a prepara-ção do composto (I).
Dessa forma, em uma modalidade, o composto (I) é preparadoatravés de um trajeto análogo aquele mostrado no esquema que se segue(WO 02/074767; páginas 87, 113 e 120) porém substituindo a amina apro-priada na etapa (d):
Esquema 1
<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>
Os reagentes e as condições para ο esquema 1: a) KCN1 (N-HLj)2C03, EtOHTH2O1 +90 °C, 3h. b) Separação quiral, CHIRALPAK AD,metanol como o eluente; c) Cl2 (g), Ac0H/H20, <+15 °C, 25 minutos; d) Dii-sopropiletilamina, THF, -209C, 30 minutos.
O composto (I) obtido é em seguida purificado tanto através deprecipitação e lavagem com etanol/água ou através de HPLC de preparação.
Em uma segunda modalidade, o racemato do composto (I), (5S)-S-K-íõ-cloro-piridin^-ilóxiJ-piperidina-l-sulfonilmetilal^-metila-imidazolidina-2,4-diona foi preparado através da reação de l-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-l-sulfonil]-propan-2-ona com um excesso de cianeto de potássio ecarbonato de amônio em etanol, e isolando o produto através de precipita-ção. O enanciômero (%S) do composto (I) foi em seguida obtido através deHPLC quiral (WO 02/074767; paginas 55 e 65).
Nenhuma forma cristalina do composto (I) está descrita na WO02/074767.
O composto (I) é um potente inibidor da metaloproteinase, espe-cificamente um potente inibidor da MMP12, e como tal é útil em terapia. Noentanto, quando fabricado de acordo com o processo descrito na WO02/074767, o comporto (I) exibe propriedades de estado sólido imprevisíveiscom relação à estabilidade termodinâmica. Para a preparação de formula-ções farmacêuticas quer contenham o composto (I) para administração aseres humanos de acordo com as exigências dos Estados Unidos e de ou-tras autoridades internacionais de registro de saúde existe a necessidade deproduzir o composto (I) em uma forma estável, tal como uma forma cristalinaestável, que tenha propriedades físicas constantes.
O polimorfismo pode ser caracterizado pela capacidade de umcomposto específico para se cristalizar em modificações de cristal diferentese mantendo ao mesmo tempo a mesma fórmula química. Os polimorfos deuma determinada substância são quimicamente idênticos em conter osmesmos átomos ligados um ao outro da mesma maneira, porém diferem emsuas modificações de cristal, que podem afetar uma ou mais propriedadesfísicas tal como a velocidade de dissolução, ponto de fusão, densidade em volume, estabilidade, propriedades de fluxo, etc. Na forma usada na especi-ficação com referência a um composto específico os termos "polimorfo","modificação de cristal", "forma de cristal", "modificação cristalina" e "Forma(cristalina)" são para serem entendidos como sinônimos.
A presente invenção proporciona um método para melhorar as propriedades termodinâmicas do composto (I) no estado sólido, e por meiodisso proporciona o composto (I) em uma modificação cristalina estável quetêm propriedades físicas consistentes e vantajosas.
Descrição Resumida dos Desenhos
A figura 1 é um diagrama de difração de raios X sobre pó do composto (I) Forma G;
A Figura 2 é um traço de calorimetria por varredura diferencial(DSC) e traço analítico térmico gravimétrico (TGA) do composto (I), FormaG;
A figura 3 é um diagrama de difração de raios X sobre pó docomposto (I) Forma A;
A figura 4 é um diagrama de difração de raios X sobre pó docomposto (I) Forma B;
A figura 5 é um diagrama de difração de raios X sobre pó docomposto (I) Forma C;
A figura 6 é um diagrama de difração de raios X sobre pó docomposto (I) Forma D;
A figura 7 é um diagrama de difração de raios X sobre pó docomposto (I) Forma Ε;
A figura 8 é um diagrama de difração de raios X sobre pó docomposto (I) Forma F.
Descrição da Invenção
Foi descoberto agora de forma surpreendente que a (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona, composto (I), pode existir em pelo menos sete modificações cristali-nas separadas (polimorfos).
Em um aspecto, a presente invenção proporciona sete formaspolimórficas do composto da fórmula (I).
Em uma modalidade, a invenção proporciona uma modificaçãocristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma G, caracterizada porter um padrão de difração de raios X sobre pó (XPRD) que compreende pi-cos específicos á 10,1, 16,2, 16,8 e 19.0 °2Θ e na qual o referido padrãoXPRD é medido com a utilização de radiação CuKa.
Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificaçãocristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma G, caracterizada porter um padrão de difração de raios X sobre pó (XPRD) que compreende pi-cos específicos á 9,7, 10,1, 11,5, 12,8, 14,1, 16,2, 16,8 e 19,0 °2Θ e na qualo referido padrão XPRD é medido com a utilização de radiação CuKa.
Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificaçãocristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma G, caracterizada porter um padrão de difração de raios X sobre pó (XPRD) substancialmente omesmo como aquele mostrado na Figura 1, e na qual o referido padrão X-PRD é medido com a utilização de radiação CuKa.
Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificaçãocristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma G, caracterizada porter um traço de calorimetria por varredura diferencial (DSC) substancialmen-te o mesmo como aquele mostrado na Figura 2.
Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificaçãocristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma A, caracterizada porter um padrão de difração de raios X sobre pó (XPRD) que compreende pi-cos específicos á 6,8, 9,8, 13,7, 14,1, 16,4, 18,4, 18,7, 20,4 e 22,6°2Θ. Emoutra modalidade, a invenção proporciona uma modificação cristalina da(5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma A e caracterizada por terum padrão de d if ração de raios X sobre pó, substancialmente idêntica aque-la que é mostrada na Figura 3.
Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificaçãocristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma B e caracterizadapor ter um padrão de difração de raios X sobre pó (XPRD) que compreendepicos específicos á 6,6, 7,1, 8,3, 9,0, 13,6, 14,3, 16,8, e 17,7°2Θ. Em outramodalidade, a invenção proporciona uma modificação cristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma B, caracterizada por ter um padrão de difra-ção de raios X sobre pó, substancialmente a mesma como aquela que émostrada na Figura 4.
Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificaçãocristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma C e caracterizadapor ter um padrão de difração de raios X sobre pó (XPRD) que compreendepicos específicos á 6,3, 12,8, 14,3, 16,6, 17,8, 19,4, 22,2 e 23,7 °2Θ. Emoutra modalidade, a invenção proporciona uma modificação cristalina da(5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma C, caracterizada por terum padrão de difração de raios X sobre pó, substancialmente a mesma co-mo aquela que é mostrada na Figura 5.
Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificaçãocristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma D e caracterizadapor ter um padrão de difração de raios X sobre pó (XPRD) que compreendepicos específicos á 6,6, 10,9, 11,2, 15,6, 15,9, 17,7, 18,2 e 18,4 °2Θ. Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificação cristalina da(5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma D, caracterizada por terum padrão de difração de raios X sobre pó, substancialmente a mesma co-mo aquela que é mostrada na Figura 6.
Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificaçãocristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma F e caracterizadapor ter um padrão de difração de raios X sobre pó (XPRD) que compreendepicos específicos á 7,4, 9,5, 13,9, 14,9, 17,3, 18,1, 20,0 ee 20,4 °2Θ. Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificação cristalina da(5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada como a Forma D, caracterizada por terum padrão de difração de raios X sobre pó, substancialmente a mesma co-mo aquela que é mostrada na Figura 8.
Será entendido que a intensidade relativa dos picos em um pa-drão de difração de raios X sobre pó (XPRD) pode variar de acordo com aorientação da amostra sob teste e do tipo e ajuste do instrumento usado, detal forma que as intensidades dos traços de XPRD incluídos aqui, neste pe-dido de patente são nesse contexto ilustrativos e não estão destinados a serem úteis para comparações absolutas.
As modificações cristalinas das Formas da invenção são de pre-ferência substancialmente puras o que significa que cada modificação crista-lina ou Forma do composto da fórmula (I) inclui menos do que 10%, de pre-ferência menos do que 3%, de preferência menos do que 1% em peso deimpurezas, incluindo outras modificações cristalinas ou Formas do compos-to.
Desse modo, em uma modalidade, a invenção proporciona umamodificação cristalina substancialmente pura da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designadacomo Forma G e caracterizada por ter um caracterizada por ter um padrãode difração de raios X sobre pó (XPRD) que compreende picos específicos á10,1, 16,2, 16,8 e 19.0 °2Θ e na qual o referido padrão XPRD é medido coma utilização de radiação CuKa.
Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificaçãocristalina substancialmente pura da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada comoa Forma G, caracterizada por ter um padrão de difração de raios X sobre pó(XPRD) que compreende picos específicos á 9,7, 10,1, 11,5, 12,8, 14,1,16,2, 16,8 e 19,0 °2Θ e na qual o referido padrão XPRD é medido com autilização de radiação CuKa.
Em outra modalidade, a invenção proporciona uma modificaçãocristalina substancialmente pura da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona designada comoa Forma G, caracterizada por ter um padrão de difração de raios X sobre pó(XPRD) substancialmente o mesmo como aquele mostrado na Figura 1, e naqual o referido padrão XPRD é medido com a utilização de radiação CuKa.
A Forma G do composto (I) é obtida como um pó cristalino bran-co compreendendo cristais que exibem um aspecto acicular. O material éessencialmente 100% cristalino como determinado através de medições pordifração de raios X sobre pó. A estrutura do cristal foi determinada atravésde difração única de raios X sobre cristal. No cristal, as moléculas estão a-juntadas em um grupo de espaço ortorrômbico (P21212i). Existem 4 molécu-las na unidade de célula assimétrica (a = 10,510 A, b = 11,169 A, c = 15,560A). O ajuntamento íntimo, resultando em uma falta de espaço interno é mani-festado em uma densidade relativamente alta de 1,46 g/ml.
O padrão de difração de raios X sobre pó (XPRD) simulado daForma G do composto (I) calculado com a utilização de um único dado dedifração de raios X sobre o cristal concorda bem com o padrão determinadode forma experimental mostrado na Figura 1. A posição dos picos na difra-ção tem uma igualdade muito próxima e a diferença nas intensidades relati-vas dos picos podem ser atribuídas a efeitos de preferência de orientação.
Quando preparado de acordo com o processo descrito na WO02/074767, a (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona é obtida em uma fase amorfa ou na Forma Aou Forma G ou em uma mistura das mesmas.
Não foi observado um ponto de fusão para a Forma A do com-posto (I) uma vez que quando do aquecimento do mesmo ele se transformana Forma B a cerca de 1759C.
A Forma B do composto (I) é produzida através de transições noestado sólido quando a Forma A é aquecida até cerca de 175eC. A forma Bse funde a cerca de 207eC e pode em seguida se recristalizar para a FormaC e em seguida se fundir de novo a cerca de 210-C.
A Forma C do composto (I) de funde a cerca de 210-C.
A Forma D do composto (I) é produzida quando o composto (I) épreparado através de cristalização a partir de um material fundido. Por e-xemplo, A Forma D é produzida pela fusão da Forma B (se iniciando com aForma A em temperatura ambiente) na temperatura de fusão da Forma B;em seguida resfriando por extinção para a temperatura ambiente produzindoum material amorfo, e em seguida aquecendo de novo a 59 por minuto. Du-rante o aquecimento, este material amorfo passa através da temperatura detransição para vidro e em seguida subseqüentemente se recristaliza como aForma D, A forma D se funde a cerca de 209-C.
A Forma E do composto (I) é produzida quando a Forma C é30 posta em suspensão em água em um pH de 3, por exemplo, em temperaturaambiente durante vários dias. Tal como a Forma A, a Forma E é submetida auma transformação térmica a cerca de 175-C, provavelmente para a FormaΒ.
A Forma F do composto (I) é produzida quando a Forma A ou aForma G é posta em suspensão em etanol, por exemplo, em temperaturaambiente durante vários dias. Tal como a Forma Aea Forma E1 a Forma F ésubmetida a uma transformação térmica a cerca de 175QC, provavelmentepara a Forma B.
A Forma G do composto (I) pode ser reproduzida quando a (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona é recristalizada a partir de etanol aquoso ou a partir de espíritosmetilados industriais aquosos. A forma G se funde a cerca de 2019C, e, de-pendendo das condições usadas, por exemplo, a taxa de aquecimento, podesem seguida se recristalizar parcialmente ou completamente para a Forma Cque em seguida é de novo fundida a cerca de 2109C.
Quando qualquer uma das formas de A a G do composto (I) éaquecida não é observada nenhuma perda de solvente ou qualquer outroevento térmico antes da fusão, exceto com relação a possíveis transforma-ções do estado sólido, tais como aqueles esboçadas acima, que possamocorrer a cerca de 175QC. Por esse motivo, cada uma das Formas de A a Gé termicamente estável.
As estabilidades termodinâmicas relativas das Formas de A a Gdo composto (I) foram avaliadas em experimentos em suspensão nos quaismisturas de Forma a até G foram co-incubadas em água durante 5 dias emtemperaturas que variaram a partir de 5 até 409C. Em todos os casos, osestudos de difração de raios X sobre pó (XPRD) demonstraram a conversãocompleta na Forma G. O mesmo resultado foi observado em seguida á incu-bação de suspensões da Forma A em diversos solventes orgânicos (etanol,metanol, 1-propanol, 2-propanol, acetona ou acetato de etila). Com basenesses resultados, pode ser concluído que a Forma G do composto (I) é atermicamente mais estável das sete modificações cristalinas na faixa detemperatura investigada.
Com a utilização dos procedimentos descritos aqui, neste pedidode patente, a Forma G do composto (I) pode ser fabricada de forma repro-duzível seguindo a síntese de pequena, intermediária ou grande escala.
Como pode ser antecipado a partir da determinação por raios Xda estrutura de um único cristal da Forma G do composto (I), que mostrouvirtualmente nenhum espaço interno para as moléculas de solvente, as me-dições de umidade com a utilização de sorção gravimétrica de vapor mos-trou que o material não tinha quase nenhuma absorção de umidade mesmoem umidades relativas elevadas (< 0,05% de absorção de umidade relativa a80% de RH). Por esse motivo o material é classificado de forma vantajosacomo não higroscópico de acordo com os critérios definidos na FarmacopéiaEuropéia.
A Forma G do composto (I) tem propriedades excelentes e alta-mente vantajosas no estado sólido. Ele é cristalino, não higroscópico, e étermicamente estável abaixo de 200QC, não mostrando nem perda de sol-vente nem qualquer outro evento térmico antes da fusão (vide os tacos deDCS e de TGA, Figura 2). A Fôrma G é também a mais estável termodina-micamente3 das sete modificações cristalinas do composto (I).
A estabilidade no estado sólido da Forma G do composto (I) foiestudada sob três conjuntos de condições: à 25-C/dessecado; à 25SC/ 60%de RH; e à 40SC/ 75% de RH. As amostras foram examinadas depois de 2,4, 8 e 12 semanas e a estabilidade química e física foi avaliada. Foi concluí-do que o material era quimicamente e fisicamente estável sob todas as con-dições de armazenamento uma vez que não foram observadas mudançasno conteúdo da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sutfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona com relação a quaisquer produtos de de-gradação (RPLC gradiente), na Forma G do composto (I) (XRPD); na morfo-Iogia do composto (I) (SEM); no teor do solvente (TGA); ou no comporta-mento de fusão (DSC). Por esse motivo a Forma G do composto (I) é consi-derada com tendo excelente e vantajosa estabilidade química e física noestado sólido sob condições relevantes de armazenamento farmacêutico.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona a Forma G da(5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona.Em aspecto adicional, a presente invenção proporciona proces-sos para a preparação da Forma G da .Desse modo, em um aspecto, a in-venção proporciona um processo para a preparação da Forma G da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona que envolve a cristalização ou a recristalização a partir de etanolaquoso. Em outro aspecto, a invenção proporciona um processo para a pre-paração da forma G da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona que envolve a cristalização oua recristalização a partir de espíritos metilados aquosos industriais.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um processo para apreparação da Forma G da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona que envolve as etapas que seseguem:
(i) adicionando a (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1- sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona a uma mistura de 2:1 de espí-ritos metilados industriais (IMS): água,
(ii) aquecendo a mistura até o refluxo para ser obtida uma solu-ção;
(iii) filtrando a solução quente;
(iv) aquecendo o material filtrado até o refluxo e em seguidapermitindo que ele se esfrie para cerca de 20QC em uma velocidade de cercade 0,5°C por minuto;
(v) recolhendo e secando a Forma G da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona a Forma Gda (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona para ser usada em terapia.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma modifi-cação cristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona para ser usada na fabricaçãode um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de doenças ou condi-ções nas quais a inibição do MMP é benéfica.Em outro aspecto, a presente invenção proporciona a Forma Gda (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona para uso na fabricação de um medicamento para otratamento ou a profilaxia de doenças ou de condições nas quais a inibição da atividade do MMP é benéfica.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um métodopara o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou de uma condição medi-adas pela atividade do MMP que compreende a administração a um pa-ciente que esteja necessitando da mesma de uma quantidade eficaz de uma modificação cristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um métodopara o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou de uma condição medi-adas pela atividade do MMP que compreende a administração a um pa-ciente que esteja necessitando da mesma de uma quantidade eficaz daForma G da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona.
De modo específico, o composto (I) é útil para o tratamento deuma doença ou de uma condição mediada pelo MMP12 e/ou MMP13 e/ou MMP9 e/ou MMPP8 e/ou MMP3; especialmente para o tratamento de umadoença ou de uma condição mediada pelo MMP12 e/ou MMP9, mais espe-cialmente no tratamento de uma doença ou de uma condição mediada peloMMP12.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma com· posição farmacêutica que compreende uma modificação cristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um métodopara o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou de uma condição medi-adas pela atividade do MMP que compreende a administração a um pa-ciente que esteja necessitando da mesma de uma quantidade eficaz de umamodificação cristalina da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um métodopara o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou de uma condição medi-adas pela atividade da metaloproteinase, que compreende a administração
a um paciente que esteja necessitando da mesma de uma quan-tidade eficaz da Formas G da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso deformulação farmacêutica que compreende uma modificação cristalina da(5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona para o tratamento ou a profilaxia de doenças ou con-dições nas quais a inibição do MMP é benéfica.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso deuma formulação farmacêutica que compreende a Forma G da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona para o tratamento ou a profilaxia de doenças ou de condições nasquais a inibição da atividade do MMP é benéfica.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona o uso daForma G do composto (I) para a fabricação de um medicamento para o tra-tamento ou a profilaxia de doenças ou condições inflamatórias, e um métodopara o tratamento ou a redução do risco de doenças ou condições inflamató-rias que compreende a administração a uma pessoa sofrendo da ou em ris-co da referida doença ou condição, uma quantidade eficaz da forma G docomposto (I).
O composto (I) pode ser usado para o tratamento de doenças dotrato respiratório tais como as doenças obstrutoras das vias aéreas incluindoa asma, incluindo a asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzi-da por exercício, induzida por fármaco (incluindo a aspirina e induzida pelasNSAID) e induzida pela poeira, tanto intermitente como persistente e de to-das as gravidades, e outras causas da hiper resposta das vias aéreas, do-ença pulmonar obstrutora crônica (COPD); bronquite, incluindo a bronquiteinfecciosa e a esinófila; enfisema, bronquestasia; fibrose cística, sarcoidose;pulmão de fazendeiro e doenças relacionadas, pneumonite de hipersensibili-dade; fibrose do pulmão, incluindo a alveolite criotogênica fribosante, pneu-monias intersticiais idiopáticas; terapia anti neoplásica complicando com fi-brose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infec-ções por fungos; complicações de transplante de pulmão, distúrbios vasculí-ticos e trombóticos da vascularização do pulmão e hipertensão pulmonar;atividade anti tosse, incluindo o tratamento de tosse crônica associada comcondições inflamatórias e secretoras das vias aéreas, e tosse introgênica;rinite aguda e crônica incluindo a rinite medicamentosa, e a rinite vasomoto-ra; rinite alérgica perene e sazonal incluindo a rinite nervosa (febre do feno);polipose nasal; infecção virótica aguda incluindo o resfriado comum, e infec-ção devido ao vírus sincial respiratório, influenza, coronavirus (incluindoSARS) e adenovirus.
O composto (I) também pode ser usado para o tratamento dedoenças dos ossos e das articulações tais como as atrites associadas comou que incluem a osteoartrite/osteoartrose, ambas primarias e secundarias,som relação, por exemplo, a displasia congênita do quadril, espondilite cer-vical ou lombar, e dor na parte baixa das costas ou no pescoço; artrite reu-matóide e doença de Still1 espondiloartropatias soro negativas, incluindo aespondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reativa,e espondartropatiasnão diferenciadas, artrite séptica, e outras artropatias relacionadas com in-fecção e distúrbios ósseos tais como a tuberculose, incluindo a doença dePott e a síndrome de Poincet, sdinovites induzidas por cristais, incluindo agota úrica,doença da deposição do pirofosfato de cálcio, e apatite de tendãorelacionada com cálcio, inflamação da bursa e sinovial, doença de Behcet,síndrome de Sjogrenn primaria e secundária; esclerose sistêmica e esclero-derma limitado; lúpus eritematoso sistêmico, doença mista do tecido conecti-vo. miopatias inflamatórias incluindo a dermatomiosite e polimiosite; polimal-gia reumática, artrite juvenil, incluindo a artrite inflamatória idiopática dequalquer que seja a distribuição de articulação e as síndromes associadas, efebre reumática e as suas complicações sistêmicas, vasculitides i9ncluindoarterite de célula gigante, arterite de Takayasu, síndrome de Chug-Strauss,poliarterite nodosa, poliartrite microscópica e vasculitides associadas cominfecção virótica, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas e para proteí-nas; dor na parte inferior das costas, febre Familiar Mediterrânea,síndromede Muckle Wells, e Febre Familiar Hiberniana, doença de Kikuchi, artalgiasinduzidaas por medicamentos, tendonititides e miopatias.
O composto (I) também pode ser usado para o tratamento dador e na remodelação do tecido conectivo de distúrbios músculo esqueléti-cos devido a lesões [por exemplo, lesões em esportes] ou artitides de doen-ça (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, gota e artropatia de cris-tais), outra doença de articulação (talo como a degeneração de disco inter-vertebral ou degeneração da articulação temporomandibular), doença daremodelação de ossos (tais como a osteoporose, doença de Paget ou ós-teonecrose), policondrite, escleroderma, distúrbio misto do tecido conectivo,espondiloartropatias ou doença periodontal (ΤΑΜ como a periodontite).
O composto (I) também pode ser usado para o tratamento dedoenças da pele tais como a psoríase, dermatite atópica, dermatite de conta-to ou outras dermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade dotipo retardada; fito- e fotodermatites; dermatite seborréica, dermatite perperti-formis, Iichem planus, Iichen sclerosus et atrophica, pioderma grangenoso,sarcóide da pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, epidermo-Iise bulosa, urticaria, angioderma, vasculitides, eritemas tóxicos, esinofiliascutâneas, alopecia areata, calvície de padrão masculino, síndrome de Swe-et, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulites, ambas infec-ciosas e não infecciosas, paniculite, Iinfomas cutâneos, câncer de pele nãomelanoma e outras lesões displasicas; distúrbios induzidos por fármaco, in-cluindo erupções fixadas por fármacos.
O composto (I) também pode ser usado para o tratamento dedoenças dos olhos tais como a blefarite, conjuntivite, incluindo a conjuntivitealérgica perene e vernal, irite, uveite anterior e posterior, coroidites; distúrbiodegenerativo ou inmflamatório auer afetam a retina; oftalmite incluindo a of-talmite simpática, sarcoidose, infecções incluindo as viróticas, por fungos ebacterianas.O composto (I) também pode ser usado para o tratamento dedoenças do trato gastrointestinal tais como a glosite, gengivite, periodontite,esofagite, incluindo o refluxo, gastro enterite esinófila, mastocitose, doençade Chron, colite incluindo a colite ulcerativa, proctite, pruritis ani, doença cé-lica, síndrome do intestino irritável, diarréia não inflamatória e alergias rela-cionadas com alimentos que possam ter efeitos remotos a partir do intestino(por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema).
O composto (I) também pode ser usado para o tratamento dedoenças do sistema cardiovascular tais como a aterosclerose, afetando acirculação coronariana e periférica, pericardite, miocardite, cardiomiopatiasinflamatórias ou de auto imunização incluindo sarcóide do miocárdio; lesõesisquêmica da reperfusão; endocardite, e aortite incluindo a infecciosa (porexemplo, sifilítica), vasculitides, distúrbios das veias próximas e periféricasincluindo a flebite e trombose, incluindo a trombose de veia profunda e ascomplicações de veias varicosas.
De modo específico, o composto (I) pode ser usado para o tra-tamento da síndrome do desconforto respiratório adulto (ARDS), fibrose cís-tica, enfisema pulmonar, doença obstrutora pulmonar crônica (COPD), hiper-tensão pulmonar, asma, rinite, lesão isquêmica de reperfusão, artrite reuma-tóide, osteoartrite, câncer, aterosclerose e lesão da mucosa gástrica.
De modo mais específico, o composto (I) pode ser usado para otratamento da doença obstrutora pulmonar crônica (COPD), asma e rinite.
Ainda de modo mais específico, o composto (I) pode ser usadopara o tratamento da doença obstrutora pulmonar crônica (COPD).
A profilaxia é prevista como sendo especificamente relevantepara o tratamento de pessoas que tenham sofrido um episódio prévio de, ousão de outra forma consideradas como estando em risco de, da doença ouda condição em questão. As pessoas em risco do desenvolvimento de umadoença ou condição específica incluem em geral aquelas que tenham umahistoria familiar da doença ou da condição, ou aquelas que foram identifica-das através de teste ou triagem genética como estando especificamentesuscetíveis de desenvolver a doença ou a condição.Para as indicações terapêuticas acima mencionadas, a dose docomposto a ser administrada irá depender da doença que está sendo trata-da, da gravidade da doença, do modo de administração, da idade, peso esexo do paciente. Esses fatores podem ser determinados pelo medico assis-tente. No entanto, em geral, são obtidos resultados satisfatórios quando oscompostos são administrados a um ser humano em uma dosagem diária deentre 0,1 mg/kg até 100 mg/kg (medido como o ingrediente ativo).
Os compostos cristalinos da formula (I) podem ser usados naforma em que estão, ou na forma de formulações farmacêuticas apropriadasque compreendem o composto da invenção em combinação com um diluen-te, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. São de preferênciaespecífica as composições que não contenham material capaz de ocasionaruma reação adversa, por exemplo, uma reação alérgica. Os procedimentosconvencionais com relação a seleção e a preparação de formulações farma-ceuticamente aceitáveis estão descritos, por exemplo, no "Pharmaceuticals -The Science of Dosage Form Designs", Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone,1988.
De acordo com a invenção, é provido uma formulação farmacêu-tica que compreende de preferência menos do que3 95% em peso e de maispreferência menos do que 59% em peso de um composto da Forma G daformula (I) em mistura com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Também é provido um método para a preparação de tal formula-ção farmacêutica que compreende a mistura dos ingredientes.
Os compostos podem ser administrados de forma tópica aospulmões e/ou as vias aéreas, na forma de soluções, suspensões, aerossóisHFA ou formulações de pó seco, por exemplo, formulações no dispositivo deinalação conhecido como o Turbuhaler®; ou sistemicamente, por exemplo,através da administração oral na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas,xaropes, pós ou grânulos; ou através de administração parenteral (incluindoa injeção intraperitoneal, intravenosa, subcutânea ou intramuscular), por e-xemplo, na forma de soluções ou suspensões parenterais estéreis; ou atra-vés de administração retal, por exemplo, na forma de supositórios.
As formulações de pó seco e os aerossóis HFA pressurizadosdos compostos da invenção podem ser administrados através de inalaçãooral ou nasal. Para a inalação, o composto é desejavelmente finamente divi- dido. O composto finamente dividido tem de preferência um diâmetro médiode massa de menos do que 10 nm, e pode estar suspenso em uma misturapropelente com o auxilio de um dispersante, tal como um C8-C2O ácido graxoou um sal do mesmo (por exemplo, o ácido oléico), um sal de bile, um fosfo-lipídio, um sacarídio de alquila, um surfactante perfluorado ou polietoxilado, ou outro dispersante farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção também podem ser administradospor meio de um inalador de pó seco. O inalador pode ser um inalador de do-se única ou de doses múltiplas, e pode ser um inalados de pó seco atuadopor respiração.
Uma possibilidade é a de misturar o composto finamente divididocom uma substancia de veículo, por exemplo, um mono-, di- ou polissacarí-dio, um álcool de açúcar, ou outro poliol. Os veículos adequados são os a -çucares, por exemplo, a lactose, glicose, rafinose, melezitose, lactitol, malti-tol, trehalose, sacarose, manitol; e amido. De forma alternativa, o composto finamente dividido pode ser revestido por outra substância. A mistura de pótambém pode ser dispensada dentro de cápsulas de gelatina rígida, cadauma contendo a dose desejada co composto ativo.
Outra possibilidade é a de processar o pó finamente dividido emesferas que se rompam durante o procedimento de inalação. Esse pó em forma de esferas pode ser enchido dentro do reservatório de fármaco de uminalador de doses múltiplas, por exemplo, aquele conhecido como o Turbu-haler® no qual uma unidade de dosagem introduz a dose de desejada que éem seguida inalada pelo paciente. Com esse sistema o composto ativo, comou sem a substância de veículo, é suprido ao paciente.
Para a administração oral o composto ativo pode ser misturadocom um adjuvante ou um veículo, por exemplo, a lactose, sacarose, sorbitol,manitol, um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilo-pectina; um derivado da celulose, um aglutinante, por exemplo, gelatina oupolivinil pirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, o estearato de mag-nésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, uma cera, parafina e os seme-lhantes, e em seguida comprimido em comprimidos. Se forem exigidos com-primidos revestidos, os núcleos como os descritos acima, podem ser reves-tidos com uma solução concentrada de açúcar que pode conter, por exem-plo,goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio e os semelhantes. Alter-nativamente, o comprimido pode ser revestido com um polímero adequadodissolvido em um solvente orgânico facilmente volátil.
Para a preparação de cápsulas de gelatina macia, o compostopode der misturado com, por exemplo, um óleo vegetal ou polietileno glicol.As cápsulas de gelatina rígida podem conter grânulos do composto utilizan-do também os excipientes acima mencionados para os comprimidos. Tam-bém as formulações líquidas ou semi sólidas do fármaco podem ser enchi-das dentro de cápsulas de gelatina rígida.
As preparações líquidas para aplicação oral, podem estar naforma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o com-posto, o restante sendo açúcar ou uma mistura de etanol, água, glicerol epropileno glicol. Opcionalmente, essas preparações líquidas podem conteragentes de coloração, agentes de aromatização, sacarina e/ou carboximetil-celulose como um agente de espessamento ou outros excipientes conheci-dos das pessoas versadas na técnica.
Em um aspecto adicional da invenção, são providos novos pro-cessos para a síntese do composto (I). De modo específico, são descritosnovos processos para a síntese das modificações cristalinas do composto(I). Especificamente, são descritos novos processos para a síntese da For-ma G do composto (I).
Um processo de preferência para a síntese do composto (I) estámostrado no Esquema 2.Esquema 2
<formula>formula see original document page 21</formula>
No esquema 2 a parte de enxofre nos compostos (II)1 (III)1 e (IV)é protegida como um derivado de S-benzil. A pessoa versada na técnica iráobservar com facilidade de outros grupos de proteção adequados tais comot-butil podem ser usados de forma alternativa. Desse modo, embora porconveniência as reações subseqüentes sejam mostradas com a utilização decompostos protegidos com S-benzil, deve ser entendido que grupos de pro-teção alternativos adequados tais como o t-butil também possam ser usados.
A 5-Cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina (VI) é um sólido do tipo decera (ponto de fusão de cerca de 439C) e como tal, a cristalização e o isola-mento deste material, especificamente em uma grande escala não é ideal. Apreparação de um sal tal como o sal de acetato (VII) permite que o compostoseja isolado como um sólido que é manipulado de forma mais conveniente.Outros sais que não o acetato também podem ser usados. Esses sais inclu-em o fosfato, mono-cloridrato, di-cloridrato,trimetilacetato, tartarato, citrato,fumarato, maleato, benzoato, mono-bromidrato, di-bromidrato, carbonato ehemi-carbonato. Os sais de carbonato são especificamente úteis uma vezque eles são termicamente instáveis de tal mofo que a base livre pode serliberada in situ simplesmente através de aquecimento.
Assim, em um aspecto é descrito um procedimento aperfeiçoadopara o isolamento e a manipulação da 5-Cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina(VI) que envolve a intermediação do sal de acetato da 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)- piridina (VII).
Em outro aspecto, são descritos novos sais da 5-Cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina (VI) úteis como intermediários para a preparaçãodo composto (I).
Em um processo de preferência, a síntese do acetato da 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)- piridina (VII é executado de forma vantajosa em um sol-vente tal como o tolueno. O uso de tolueno como o solvente da reação per-mite que a reação da 2,5-dicloropiridina com a 4-hidróxipiperidina, as lava-gens aquosas subseqüentes e a formação do sal sejam executadas nomesmo recipiente de reação sem a necessidade de isolamento da base livreintermediária. Como a água é um parâmetro importante nesta reação (e a 4-hidroxipiperidina é higroscópica) o uso de tolueno para a remoção azeotrópi-ca da água antes do inicio da reação representa um aperfeiçoamento signifi-cativo e permite que rendimentos consistentes sejam isolados, mesmo emuma escala de quilogramas múltiplos.
A preparação da (RS)-5-metila-5-{ [(fenilmeti-la)tio]metila}imidazolidina-2,4-diona (III) a partir da benziltioacetona (II) estádescrita na WO 02/074767. Comparada as condições descritas mesma,descrevemos agora um processo aperfeiçoado no qual o solvente orgânico étrocado a partir de etanol para 2-propanol e a quantidade de cianeto de po-tássio usada é reduzida a partir de 2 equivalentes para cerca de 1,00 até1,02 equivalentes. Dessa forma, o cianeto de potássio é essencialmentecompletamente consumido na reação e a necessidade para a manipulação ea disposição de soluções que contenham grandes quantidades de cianeto depotássio não reagido é evitada. Também foi descoberto que é especifica-mente vantajosa a redução da quantidade de carbonato de amônio usado apartir de 5 equivalentes para cerca de 1,1 até 1,25 equivalentes. Desse mo-do, a pressão máxima de operação é reduzida a partir de cerca de 9 bargpara cerca de 1,5 até 2,5 barg, uma vantagem de segurança significativa,especificamente para o trabalho em escala maior. Com a utilização dessesparâmetros revisados, a síntese da (RS)-5-metila-5-{[(fenilmetila)tio]metila}-imidazolidina-2,4-diona (III) foi executada de forma rotineira em uma escalade múltiplos quilogramas.
Desse modo, em outro aspecto são discutidas condições aper-feiçoadas para a preparação da (RS)-5-metila-5-{[(fenilmetila)tio]metila}- imi-dazolidina-2,4-diona (III) a partir de benzil acetona (II). Essas condições a-perfeiçoadas são especificamente vantajosas para a preparação em grande escala.
Como descrita na WO 02/074767, a separação da (RS)-5-metila-5- {[(fenilmetila)tio]metila}imidazolidina-2,4-diona (III) nos seus enanciômerosconstituintes é conseguida convenientemente através de HPLC quiral com autilização de uma coluna Chiralpack AD como a fase estacionaria e do me-tanol como o eluente. Como uma alternativa que é especificamente conveni-ente para o trabalho em grande escala, descrevemos a seguir um processono qual a separação quiral é executada sob essencialmente as mesmascondições, porém com a utilização de cromatografia de leito móvel simulada(SMB). Desse modo, a (S)-5-metila-5-{[(feniletil)tio]metila}imidazolidina- 2,4-diona (IV) pode ser obtida em uma escala de quilogramas múltiplos. O tiolnão protegido (RS)-5- metila-5-tiometila-imidazolidina-2,4-diona, é surpreen-dentemente estável e também pode ser convenientemente resolvido atravésde HPLC quiral com a utilização de uma coluna Chiralpack AD como a faseestacionaria e isohexano/etanol/ dietilamina como a fase móvel.
Como uma alternativa a cromatografia quiral, são descritos ou-tros trajetos para a imidazolidina-2,4-diona (IV) quiral.
O uso da (S)-a-metilbenzilamina na resolução de determinados5 derivados da hidantoína foi anteriormente descrito (WO 92/08702). Desco-brimos agora que a (RS)-5- metila-5-{[(fenilmetila)tio]metila}imidazolidina-2,4-diona (III) racêmica pode ser resolvida através de cristalização a partir deum solvente adequado na presença de uma amina quiral e de uma base talcomo o hidróxido de sódio. Os exemplos de conjuntos de aminas quirais in-cluem (IS)-(-)-a-metilbenzilamina, (IR)-(+)-a-metilbenzilamina, L-tirosinamida,(IS)-(-)-a-(l-naftil)etilamina, (IR)-(+)-a-(l-naftil)etilamina, L-(-)-cinchonidina, D-(+)-cinchonina, (-)-quinina, (+)-p-quinidina, (IR,2S)-(-)-efedrina, (2R)-(-)-2-amino-l-butanol, (2R)-l-amino-2-propanol (D-alaninol), (IR,2S)-(-)-2-amino-l,2-difeniletanol, N-metila-D-(-)-glucamina, (2S)-(+)-2-fenilglicinol, norefedrina, (-)-brucina, (-)-estriquinina, (+)-ioímbina, (IS,2S)-(+)-íreo-2-amino-l-(p-nitrofenil)-l,3-propanodiol, (L)-(+)-treo-2 -amino-1-fenil-1,3-propanodiol, cis-mirtanilamina, (1 R,2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano e (2R)-(-)-2-amino-2-feniletanol.
Em um procedimento de preferencia, a amina quiral é a (IS)-(-)-metilbenzilamina.
Dessa forma, em um aspecto descrevemos um processo para aresolução da (RS)-5-metila-5- {[(fenilmetila)tio]metila}imidazolidina-2,4-diona(III) com a utilização de (IS)-a-metilbenzilamina.
Em um procedimento de preferência, a amina quiral é a (IS)-a-metilbenzilamina (1,0 até 2,0 equivalentes), a base é o hidróxido de sódio(0,4 até 0,6 equivalentes) e o solvente é a água (4 até 8 volumes). A cristali-zação em seguida dá a (5S)-5-benziltiometila-5-metila-imidazolidina- 2,4-diona (S)-a-metila benzilamina de alta pureza enantiomérica, em geral de >95%. A conversão posterior desse material na (5S)-5-metila-5-{[(fenilmetiía)tio]metila}- imidazolidina-2,4-diona (IV), pode ser efetuada sobcondições padrão, por exemplo, com a utilização de em ácido clorídrico, ousimplesmente através da cristalização a partir de uma variedade de solven-tes adequados incluindo o acetato de isopropila, a metila isobutil cetona(MIBK), tolueno éter de t-butilometila (TBME) e as combinações de tais sol-ventes. A conversão da (5S)-5-benziltiometila-5-metila-imidazolidina- 2,4-diona (S)-a-metila benzilamina na (IV) também pode ser efetuada simples-mente pela suspensão do sólido em um solvente quente adequado tal comoo ciclohexano, éter de dibutil ou água. Desse modo, o ato de aquecer o co-cristal em solução, ou como uma suspensão espessa, ocasiona a liberaçãoda (5S)-5-metila-5-{[(fenilmetila)tio]metila}- imidazolidina-2,4-diona (IV) queem seguida se cristaliza quando do resfriamento. Outro aperfeiçoamentoquiral é observado quando é utilizado qualquer um desses métodos para aliberação de (IV).
Em outro aspecto, a 2-amino-3-benziltio-2-metilpropionamidaracêmica (VIII)
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pode ser resolvida através de cristalização a partir de um solvente adequadona presença de um ácido quiral adequado. Os exemplos do conjunto de áci-dos quirais incluem o ácido (L)-tartárico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido di-benzoil-(L)-tartárico [DBTA], ácido di-p-toluoil-(L)-tartárico [DTTA], ácido (L)-málico, ácido [(2 S)-(-)-2-hidróxi succínico], ácido (IS)-(+)-10-canforsulfônico,ácido [(D)-CSA], (IR,3S)-(+)-canfórico, [ácido cis-canforico], ácido (L)-glutâmico, ácido [(2S)-(+)-2- aminopentanodióico], ácido (L)-aspártico, [ácido(S)-(+)-aminosuccínico], ácido (L)-piroglutâmico [ácido (S)-(-)-2-pirrolidona-5-carboxílico], (L)- cloridrato de ornitina [ácido (2S)-(+)-2,5- diaminopentanói-co], (L)-histidina, (L)-Iisina [ácido (2S)-(+)-2,6-diaminohexanóico], (L)-arginina, N-acetil-(L)-fenilalanina, N-acetil-(L)-leucina, N-carbobenzilóxi-(L)-alanina [ácido (2S)-2-benzilóxicarbonilamino propiônico], ácido (-)-metóxiacético, N-acetil-(L)-tirosina e ácido (2R)-(+)-2-(4-hidróxifenóxi)propiônico.
Em um processo de preferência, o ácido quiral é o ácido (R)-(-)mandélico.
Em um aspecto, é descrito um processo para a resolução doácido racêmico 2-amino-3- 5 benziltio-2-metilpropionamida (VIII) com a utili-zação do ácido(R)-(-)-mandélico.
Em um processo de preferência, o ácido quiral é o ácido(R)-(-)-mandélico, e o solvente é uma mistura de metanol e de acetato de isopropi-la. A cristalização tem que ser executada na presença de água. Nesse mo-do, é obtido o hidrato do (R)- mandelato de (2S)-2-amino-3-benziltio-2-metilpropionamida de alta pureza enantiomérica. A pureza enantioméricadeste sal pode ser ainda aumentada através da recristalização a partir de umsolvente tal como o acetato de isopropila.
Em outro procedimento de preferência, o ácido quiral é o ácidoL-tartárico.
Em um aspecto, é descrito um processo para a resolução da2-amino-3-benziltio-2-metilpropionamida racêmica (VIII) com a utilização doácido L-tartárico.
Em outro procedimento de preferência, o ácido quiral é o ácidoL-tartárico e o solvente e o etanol. A recristalização do (l)-tartarato de (2S)-2-amino-3-benziltio-2-metilpropionamida a partir de um solvente adequado talcomo uma mistura de metanol e de metila isobutil cetona em seguida dá ummaterial de alta pureza enantiomérica.
A conversão adicional da (2S)-2-amino-3-benziltio-2-metilpropionamida na (5S)-5- 25 metila-5-{ [(fenilmeti-la)tio]metila}imidazolidina-2,4-diona (IV) pode ser conseguida com a utiliza-ção de métodos que se tornarão aparentes com facilidade a uma pessoaversada na técnica. Vide, por exemplo, Tetrahedron Asymm., 2001, 12, 101;
Tetrahedron, 1991, 47(12), 2133; e Cem. Ber., 1928, 1431.
Em outro aspecto, a 5-metila-5-{[(fenilmetila)tio] meti-la}imidazolidina-2,4-diona (IV) quiral pode ser preparada através de resolu-ção biocatalítica (enzimática) a partir de uma molécula precursora racêmicaadequada. Determinados trajetos possíveis estão esboçados no Esquema 3.Esquema 3
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Como indicado no esquema 3 tanto a (S)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metilpropionamida (IX) como o ácido (S)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila propiônico (X) podem servir como um precursor ade-quado para a hidantoína quiral (IV) desejada.
A resolução biocatalítica da amino amida racêmica (VIII) requero uso de uma amidase que seja capaz de aceitar este tipo bastante estéri-camente prejudicado de substrato. O uso das amidases Mycobacterium ne-oaurum ATC 25795 ou Ocrobacterium anthropi NCIMB 40321 para a resolu-ção das α-amino amidas C-tetra substituídas está descrito em Tetrahedron,2001, 57, 6567 - 6577. A Myeobaeterium neoaurum provou ser uma amidaseadequada para a resolução da amino amida(lll) específica, porém a Oero-baetrum anthropi surpreendentemente deu a hidrólise racêmica. Outras ami-dases que podem ser empregadas com sucesso na resolução de amino a-mida (VIII) incluem a Rhodococcus erthopiis e Pseudomonas fluoreseensAL45. A resolução da amino amida (VIII) com a utilização da Pseudomonasfluoresee™ AL45 está descrita na WO 2005/123932.
Como mostrado no esquema 4, os resultados dessas resoluçõesestéreo químicas podem ser controlados de forma conveniente através daescolha da amidase apropriada. Os procedimentos específicos típicos para aresolução bio catalítica da amino amida racêmica (VIII) são fornecidos naseção de exemplos do presente pedido de patente e esses processos repre-sentam os aspectos específicos da presente invenção.<formula>formula see original document page 28</formula>
Em uma abordagem bio catalítica alternativa, o ácido racêmicoα-ureído (XI), preparado através da hidrólise da hidantoína racêmica (III) oua partir do aminoácido racêmico correspondente, é submetido a um fecha-mento de anel catalisado por hidantoínase (Esquema 5). As hidantoínasesadequadas incluem a Hidantoynase 1 e a Hidantoynase 2 da Roche.
Em um aspecto é descrito um processo para a preparação da(S)-5-metila-5- {[(fenilmetila)tio]metila}imidazolidina-2,4-diona (IV), útil comoum intermediário para uma síntese da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-l-sulfonilmetila]-5- metila-imidazolidina-2,4-diona, que compreendeo uso de uma enzima hidantoínase para efetuar o fechamento do anel doácido (RS)-3-benzilsulfanil-2-metila-2-ureído-propiônico (XI). Em um outroaspecto, a enzima hidantoínase é a Hidantoynase 1 ou Hidantoynase 2 daRoche. Os métodos bio catalíticos alternativos para a resolução dos ácidosα-ureído estão descritos na EP O 175 312 (Kanegafuchi) e na WO 03/106689(Kaneka).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em uma abordagem bio catalítica alternativa, (Esquema 6), oracemato do aminoácido (X) é convertido no aminoácido (XII) corresponden-te protegido por trifluoroacetil que é em seguida submetido a hidrólise catali-sada por acilase de aminoácido. As acilases de aminoácido adequadas in-cluem a Aspergillus sp., Z-Hog acilase do rim e a L-acilase a partir da Peni-cillium sp. Outras acilases adequadas se tornarão aparentes com facilidadepara a pessoa versada na técnica.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 29</formula>
Surpreendentemente, os substratos mais tradicionais tais comoas N-acetil ou N-cloroacetil amidas correspondentes ao composto (XII) falha-ram em mostrar qualquer reação com a acilase do L-aminoácido. Uma pes-soa versada na técnica irá observar com facilidade que a trifluorometila ami- da (XII) pode ser substituída por outras amidas ativadas e que a seletividadeda resolução pode ser revertida através da substituição de uma acilase deum D-aminoácido, facilitando dessa forma a cristalização direta do (S)-aminoácido a partir da mistura de reação.
Em um aspecto, é provido um processo para a preparação do ácido (R)- ou (S)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila- propiônico, útil como in-termediário para a síntese da (R)- ou (S)-5-metila-5-{[fenilmetila)tio]metila}imidazolidina-2,4-diona, que compreende o tratamento da uma amida ativa-da do ácido (RS)-2-amino-3- benzilsulfanil-2-metila- propiônico com uma en-zima acilase apropriada. Em um aspecto específico, a amida ativada é umaamida de trifluoroacetil.
Em outro aspecto, a (S)-5-metila-5-{[(feniletil)tio]metila}imida-zolidina- 2,4-diona (IV) quiral pode ser preparada através de desimetrizaçãobio catalítica (enzimática) de uma molécula precursora aquiral (meso). Astransformações enzimáticas que foram descritas acima são todas resoluções por mio das quais o rendimento Máximo teórico do estereoisômero desejadoé de 50%. Em contraste, a desimetrização de simples compostos proquirais(meso) pode em teoria render 100% do estereoisômero desejado. Determi-nadas rotas possíveis estão delineadas no Esquema 7.Esquema 7
<formula>formula see original document page 30</formula>
Dessa forma, os precursores meso tais como a nitrila (XIII), aamida (XIV) ou um éster (XV) podem ser desimetrizados com a utilização deuma enzima adequada produzindo por meio disso os precursores da hidan-toína quiral mostrados acima. Os grupos R adequados com relação aos és-teres (XV) incluem C1 até 4 alquila.
Os precursores meso requeridos podem ser preparados com autilização de métodos análogos aqueles descritos na literatura. Vide, por e-xemplo, Vide, por exemplo, J. Org. Chem., 1995, 60(17), 5487; J Chem. Soe,Perkin Trans. 1, 1991, 4, 2589; Synth. Comm., 2001, 1323; and Inorg.Chem., 2003,42(9), 2950. Uma síntese de precursores meso específicosestá descrita na seção de exemplos.
As enzimas potenciais para a desimetrização da meso-nitrila (XI-II) estão descritas em, por exemplo, Tetrahedron Asym., 2004, 15, 2817; Te-trahedron Asym., 2001, 12, 3367; Tetrahedron Asym., 1993, 4, 1081; e J.Org. Chem., 2003, 68, 2479.
A desimetrização da meso-amida (XIV) foi conseguida com autilização da amidase do Rhodococcus erthoplis. A amida acida quiral resul-tante (XVI) foi em seguida ainda transformada em uma seqüência de frascoúnico para dar a hidantoína quiral (IV) com um ee excelente.
A desimetrização de um meso-S-t-butil metila éster com a utili-zação de estearato de Fígado de Porco foi anteriormente descrita (J. Org.Chem., 2003, 68 (13), 5403).
<formula>formula see original document page 31</formula>
Foi agora mostrado que o meso-S-benzil etil éster (XV1R = ET)também é um substrato para esta enzima. A desimetrização executada nalinha com a literatura precedente, dando (depois do rearranjo de Curtius doéter de ácido formado inicialmente (XVII) e a subseqüente hidrólise do és-ter), o (R) aminoácido (X) em 60 a 80% ee.
Foi também estabelecido que as transformações similares a de-simetrizaçã possam ser conseguidas com a utilização de representantes deduas classes de enzimas diferentes, a saber, a protease do Bacilus Iieheni- formis e uma acilase de aminoácido. No caso de uma desimetrizaçã com autilização da protease do Baeilus Iieheniformis a transformação continuoucom a estéreo seletividade reversa para dar o (S)-éster ácido. Esse (S)-ésterácido, foi ainda convertido no aminoácido correspondente, a configuraçãoabsoluta e a pureza quiral do qual foram determinadas através da compara-ção com uma amostra autentica. Seguindo métodos bem conhecidos na lite-ratura (vide, por exemplo, Chem. Vide. q950, 46, 403), o aminoácido dentroda (S)-5-metila-5-{[(feniletil)tio]metila}imidazolidina- 2,4-diona (IV).
Desse modo, em outro aspecto, é descrito um processo para asíntese da (S)-5-metila-5-{[(feniletil)tio]metila}imidazolidina- 2,4-diona (IV), útil como um intermediário para a síntese do composto (I), que compreendea desimetrização enzimática de uma meso-nitrila (XIII), ou uma meso amida(XIV) ou um meso éster (XV). Em um aspecto específico, é descrito um pro-cesso no qual a meso amida (XIV) é desimetrizada com a utilização de umaenzima amidase adequada. Em outro aspecto específico, a amidase é a a-midase de Rhodococcus erthoplis.
Nas resoluções bio cataiíticas acima, a enzima pode, quandoapropriado, ser usada como está ou em uma forma imobilizada (suportada).
Em outro aspecto, a (S)-5-metila-5-{[(feniletil)tio]metila}imi-dazolidina- 2,4-diona (IV) quiral pode ser preparada através da síntese assi-métrica.
A reação assimétrica de Streker é um método importante para asíntese de α,α-dialquil aminoácidos. O (R)-fenilglicinol é um auxiliar quiraltípico para uso nessas reações. (Tetrahedron, 2001, 57, 6383 - 6397). Dessa forma, a condensação da benziltioacetona (II) com (R)-(-)-fenilglicinol dá aoxazolidina (XVIII) como uma mistura de diastereômeros. A reação da oxa-zolidina (XVIII) com o cianeto de trimetilsilil em seguida dá a amino nitrilacomo uma mistura de diastereômeros em uma proporção de 85:15. A recris-talização desta mistura a partir de um solvente adequado tal como o iso-hexano aumenta a proporção diastereisomérica do composto (XIX) paramais do que 99:1 (Esquema 8).
Esquema 8
<formula>formula see original document page 32</formula>
O tratamento da amino nitrila (XIX) com um equivalente de águana presença de gás de cloreto de hidrogênio dá a Iactona (XX). A reaçãocom cianeto de potássio seguida pela remoção da cadeia lateral com a utili-zação de brometo de hidrogênio em ácido acético em seguida dá a hidantoí-na quiral (XXII).
Alternativamente o tratamento da amino nitrila (XIX) com isocia-nato de clorossulfonil deu uma mistura composta por hidantoína (XXi; R = H)e (XXI; R = CONH2), cuja mistura quando tratada com brometo de hidrogênioem ácido acético deu a (R) hidantoína quiral (XXII).
Através da utilização de (S)-fenilglicinol como o auxiliar quiral, a(s)-hidantoína enantiomérica é obtida.
Em um aspecto, é descrito um processo para a síntese de (R)-ou (S)-5-metila-5- {[(fenilmetila)tio]metila}imidazolidina-2,4-diona que com-preende a abertura de anel de uma oxazolidina auxiliar quiral marcada (XVII-
Também é descrito a síntese de hidantoínas quirais com a utili-zação da catálise de transferência de fase assimétrica. Os processos catalí-ticos assimétricos são especialmente atraentes nesse caso uma vez queeles permitem o uso de quantidades estequiométricas do elemento de con-trole quiral, que é quase sempre o regente mais oneroso no processo. A ca-tálise quiral de transferência de fase oferece outras vantagens devido a queela envolve tipicamente condições brandas, procedimentos de reação sim-ples, reagentes e solventes seguros e baratos, o uso de catalisadores orgâ-nicos (catalisadores sem metais)e a possibilidade da execução das reaçõestanto em pequena como em grande escala. No entanto, a construção decompostos que contenham centros estereogênicos quaternários (carbonoscom quatro grupos diferentes não hidrogênio) através de processos catalíti-cos enancio-seletivos continua a ser um desafio. Uma via adequada de tornapossível a construção de um centro esterogênico quaternário está esboçadano Esquema 9.Esquema 9
<formula>formula see original document page 34</formula>
R = Pri ou But
Ar = Ph1 2-naftila ou Cl-Ph
Em uma fase inicial o alaninato de t-butil(DL) ou o alaninato deisopropila (DL) é condensado com um derivado de carbonil adequado talcomo o benzaldeído ou cloro benzaldeído ou 2-naftaldeído para dar um ésterde imina (XXIII). De preferência, é usado o éster de t-butil. Esta imina e emseguida alquilada com bromoetilsulfanilmetilbenzeno na presença de umabase adequada e um catalisador de transferência de fase quiral adequadopara dar a imina (XXIV). As bases adequadas incluem, por exemplo, hidróxi-do de potássio, hidreto de sódio, hidróxido de césio e hidróxido de rubídio.Os catalisadores de transferência de fase adequados incluem, por exemplo,o brometo de (-)-0-alil-N-(9-antracenilmetila)cinchonidínio e o brometo de(+)-0-alil-N-(9- antracenilmetila)cinchonidínio. A seleção do pseudo catalisa-dor de transferência de fase enantiomérico correto (antípoda) permite que aestéro química absoluta da imina resultante (XXIV) seja controlada. Outroscatalisadores quirais de transferência de fase adequados se tornarão facil-mente aparentes aos versados na técnica.
A hidrólise da imina (XXIV) em seguida dá o α-aminoácido (X).Através da escolha dos reagentes corretos e das condições de reação corre-tas, o α-aminoácido quiral (X) ou o enanciômero do mesmo, é obtido emuma elevada pureza enantiomérica. Em um aspecto específico, os procedi-mentos específicos descritos nos exemplos que acompanham esta descri-ção são especificamente reivindicados.Em um aspecto, é provido um processo para a preparação doácido (R)- ou (S)-2-amino-3- benzilsulfanil-2-metila-propionico, útil como umintermediário em uma síntese da (R)- ou (S)-5-metila-5-{[(fenilmetila)tio]metila}imidazolidina-2,4-diona, que compreende a alquilação de um éster de imina (XIII) na presença de um catalisador de transferênciade fase quiral. Em um aspecto específico, o catalisador de transferência defase é o brometo de (-)-0-alil-N-(9- antracenilmetila)cinchonidínio ou o bro-meto de (+)-0-alil-N-(9-antracenilmetila)- cinchonidínio. A pessoa versada natécnica irá observar com facilidade que no processo acima a átomo de enxo-fre pode ser alternativamente protegido por outro grupo que não o benzil.
O α-aminoácido quiral (X) pode em seguida ser ainda convertidona hidantoína quiral (IV) com a utilização der procedimentos da literatura.Vide, por exemplo, Chem. Rev. 1950, 46, 403.
A preparação do cloreto de ((S)-4-metila-2,5-dioxo-imidazolidin- 4-il)-metanossulfonil (V) a partir de (S)-5-metila-5-{[(fenilmetila)tio]metila}imidazolidina-2,4-diona (IV) através de cloração diretaem ácido acético aquoso está descrita na WO 02/074767. Novos processosalternativos para a preparação do cloreto de sulfonil (V) estão descritos noPedido de Patente co-pendente US 60/782892.
Para o acoplamento dom o cloreto de sulfonil (V) o sal de aceta-to do éter do piperidinil (VIII) tem que ser primeiro reconvertido para a baselivre correspondente (VI). Essa conversão pode ser conseguida com a utili-zação de uma base tal como o carbonato de sódio na presença de um sol-vente de éster tal como o acetato de etil ou acetato de isopropila. Em umprocesso de preferência, a conversão é conseguida em um sistema bifásicoatravés da suspensão do sal de acetato em tolueno e usando o hidróxido desódio aquoso como a base. O uso de tolueno permite a secagem mais efici-ente da solução da base livre (V) através de destilação azeotrópica. Essa éuma vantagem importante uma vez que a reação de acoplamento do com-posto (VI) com o cloreto de sulfonil (V) é especificamente sensível a presen-ça de água. Em qualquer dos casos, a solução obtida da base livre (VI) tantoem acetato de isopropila como em tolueno é em seguida reagida diretamen-te com o cloreto de sulfonil (VB) na presença de uma base adequada tal co-mo a diisopropila etilamina e usando o tetraidrofurano como o c-solvente.Dessa forma, o composto (I) é preparado de modo conveniente e eficientemesmo em uma escala de quilogramas múltiplos.
Em um aspecto, é descrito um processo para a preparação docomposto (I) que envolve a reação da reação da 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina (VI) com o cloreto de ((S)-4-metila-2,5-dioxo- imidazolidin-4-il)-metanossulfonil (V) no qual o composto (VI) é preparado através da libera-ção da base livre a partir do sal correspondente. Em um aspecto mais espe-cífico, o composto (VI) é preparado através da liberação da base livre a partirdo sal de acetato da 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)- piridina (VII).
Nenhuma nidificação cristalina do composto (I) está descrita naWO 02/074767. Foi descoberto agora que o composto (I), preparado atravésde qualquer método de síntese, pode ser cristalizado com a utilização deetanol ou espíritos metilados industriais aquosos como solvente para dar deforma reproduzível a modificação G do composto (I), sem levar em conta amodificação polimórfica do material de entrada.
A identificação das modificações polimórficas diferentes e a suacristalinidade foram investigadas com a utilização dos seguintes instrumen-tos e métodos:
Difração de Raios X sobre Pó (XPRD)
As medições de XRPD foram feitas usando tanto:
(i) Um instrumento Scintag Inc. XDS 2000 com os seguintes pa-râmetros:
CuKa (1,5418Á)45 kV e 30 m2 o <20 <35°1 °/min. aumentando 0,03°
Disco de quarto giratório
Condições ambientes.
Aproximadamente 10 mg da amostra em teste foram colocadosno suporte de amostra e espalhada na superfície de quartzo com a utilizaçãode uma barra chata de Teflon;ou
(ii) Um instrumento Panalytical X1Pert PRO MPD com os seguin-tes parâmetros:
CuKa (1,5418Á)
45 kV e 30 mA
2 ° < 2Θ < 35°
4°/min. aumentando 0,016°
Pastilha de sílica giratória
Condições ambientes.
Aproximadamente 2 mg da amostra em teste foram colocadosno suporte de amostra e espalhada na superfície de sílica com a utilizaçãode uma barra chata de Teflon.
Calorimetria (DSC)
A resposta calorimétrica de uma amostra em teste com relaçãoao aumento de temperatura foi investigada com a utilização de um QIOOOModulated Temperature Differential Scanning Calorimeter (MTDSC) (TA Ins-truments), as principais características sendo:
Modo normalmente modulado ("somente calor") com uma taxade elevação de 5SC/ minuto (porém também 1 e 20SC/ minuto foram usadossem modulação). A faixa de temperatura foi a partir de imediatamente abaixoda temperatura ambiente até acima de 2009C.
Aproximadamente 2 mg da amostra em teste foram colocadosem copos de alumínio com uma tampa (sem franzido).
Análise Gravimétrica (TGA)
A resposta gravimétrica das amostras em teste com relação atemperaturas crescentes foi investigada com a utilização de um Q500 Ther-mal Gravimetric Analyser (TGA) (TA Instruments), com a utilização dos se-guintes parâmetros:
Taxa de aquecimento (normalmente): 5°C por minutoAproximadamente 2 a 5 mg da amostra em teste foram coloca-das no copo e aquecidas até quase acima de 200eCInteração com a UmidadeAs respostas gravimétricas das amostras em teste com relaçãoàs mudanças na umidade foram investigadas com a utilização tanto de uminstrumento SGA 100 (VTI Corporation) ou um instrumento DVS 2 (SurfaceMeasurement System) Gravimetrical Vapour Sorption (GVS) com as seguin-tes características: Seco até 90% RH e de volta nas etapas de, por exemplo,10% RH. Condição de equilíbrio: <0.01 % em peso durante 10 minutes (<0,001 % em peso/minuto).
Aproximadamente 5 mg da amostra em teste foram colocadosno copo e avaliadas.
Morfoloqia
A morfologia do composto em teste foi investigada com a utiliza-ção de um Jeol JSM-5200 Scanning Electron Micoroscope (SEM) usandoum aumento de até 500 vezes. Umas poucas partículas foram salpicadaspor cima do suporte de amostra com uma fita pegajosa de carbono e reves-tidas com uma camada delgada de ouro e investigadas.
Métodos Químicos Gerais
Os espectros de 1H RMN e de 13C RMN foram registrados emum instrumento 300 MHz Varian Unity Inova ou um instrumento 400 MHzVarian Unity Inova. Os picos centrais de clorofórmio-d (Õh 7,27 ppm), sulfó-xido de dimetila-de (δΗ 2,50 ppm), acetonitrila-d3 (δΗ 1,95 ppm) ou metanol-d4(δΝ 3,31 ppm) foram usados como referências internas. A cromatografia decoluna foi executada com a utilização de gel se sílica (0,040 mm. Merck). Osmateriais de partida foram os comercialmente disponíveis a não ser que de-clarados de outra forma. Todos os solventes e reagentes comerciais foramde qualidade de laboratório e foram usados como recebidos. A não ser quedeclarado de outra forma, as operações foram realizadas em temperaturaambiente, tipicamente de 20 a 259C.
A análise LC foi realizada com a utilização de instrumentos Agi-Ient HPLC. Diversos métodos de LC foram usados para a análise do produto.
A análise LCMS foi realizada com a utilização de WATERS 2790HPLC com um 996 Foto Diode Array Detector e MicoroMass ZMD, SingleQuadrupole Mass Spectrometer, com uma interface de z-spray.Abreviaturas:
vol. eq. gramas de substância Iimitativa expressa como um volume
Ac acetil
DCM diclorometano
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetila
ep pureza enantiomérica
eq. equivalente
IMS espíritos metilados industriais
LDA diisopropila amida de lítio
IBK metila isobutil cetona
RT temperatura ambiente
TBME éter de terc-butil metila
I5THF tetraidrofurano
TFA ácido trifluoracético.
Exemplo 1
Acetato de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina.
4-hidróxipiperidina (12,1 g, 0,12 mol, 1,18 mol eq.) foi suspensaem tolueno (120 ml) para dar uma suspensão cor de laranja. A mistura resul-tante foi aquecida até o refluxo durante 15 minutos (temperatura da camisa115 °C). Uma solução cor de laranja se formou entre 85 - 90 0C e foi obser-vada alguma formação de óleo na haste do agitador e na sonda de tempera-tura. O tolueno (26 ml) foi removido por destilação. A mistura de reação foiresfriada para 20 0C durante 15 minutos. Um sólido branco se precipitou acerca de 30 até 35 °C. Em um frasco separado terc-BuOK (13,4 g, 0,12 mol,1,18 mol eq.) foi suspenso em tolueno (150 ml). Esta suspensão foi adicio-nada a mistura de 4-hidróxipiperidina acima a 20 °C. Uma lavagem em linhade tolueno (11 ml) foi realizada em seguida. A suspensão espessa resultantefoi aquecida para até 50 0C durante 30 minutos com agitação vigorosa. Umasolução de 2,5-dicoloropiridina (15 g, 0,10 mol, 1 mol eq.) em tolueno (45ml), foi adicionada à suspensão espessa a 50 0C durante aproximadamente1 hora, seguida por uma lavagem em linha de tolueno (11 ml). A mistura dereação foi aquecida até o refluxo (cerca de 105 - 107 °C) durante 70 minutose foi em seguida aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura de reaçãofoi resfriada para a temperatura ambiente durante 30 minutos e agitada deum dia para o outro. A mistura de reação foi lavada com água (2 χ 75 ml) emseguida aquecida para 90 °C durante 1 h. Uma solução de ácido acéticoglacial (6,1 g, 0,10 mol, 1 mol eq.) em tolueno (60 ml) foi adicionada á mistu-ra à 90 °C em uma porção, seguida por uma lavagem em linha com tolueno(15 ml). Depois que a adição foi completada, a solução foi resfriada para atemperatura ambiente durante 70 minutos. O acetato de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina requerido se precipitou durante o resfriamento. Depois deagitação durante 1 h em temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada e atorta de filtrado foi lavada com tolueno (2 χ 75ml). Depois da secagem emuma estufa a vácuo á 50°C de um dia para o outro, o produto foi obtido emum rendimento de 85 a 95%. 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 8,1 (1H, d), 7,8 (1H,dd), 6,9 (1H, d), 5,0 (1H, m), 3,4 (4H, m), 2,2 (4H, m), 1,9 (3H, s).Sais Alternativos da 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina
O ácido apropriado (tanto em um solvente para os ácidos mine-rais ou como um sólido para ácidos orgânicos; ou, para o sal de carbonato,gás de CO2 foi borbulhado dentro da solução) foi adicionado a uma soluçãode 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina em tolueno em temperatura ambiente.Tolueno adicional foi adicionado e a solução resultante foi agitada que ocor-reu a cristalização. O sólido formado foi recolhido por filtragem e lavado comiso-hexano.
Os exemplos de ácidos usados para este processo incluem:
• Ácido fosfórico aquoso
1H RMN (D2O) δ 2,10 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,45 (2H, m), 5,15(1H, m), 5 6,91 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,78 (1H, d, 8,8 Hz), 8,10(1 H, s).
• Ácido clorídrico (em propanol) - usado para fazer s sais de mo- no- e de di-cloridrato.
Mono-HCI. 1H RMN (d6-DMSO) δ 1,91 (2H, m), 2,14 (2H, m),3,07 (2H, m), 3,21 (2H, m), 5,19 (1H, m), 6,90 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,83 (1H, d,J 9,6 Hz), 8,21 (1Η, s), 9,17 (2Η, bs). Ρ. f. 156 °C.
Di-HCI, 1H RMN (Cl6-DMSO) δ 1,93 (2Η, m), 2,16 (2Η, m), 3,08(2H, m), 3,20 (2H, m), 5,20 (1H, m), 5,27 (1H, bs), 6,91 (1H, d, J 9,2 Hz),7,83 (1H, d, J 9,2 Hz), 8,21 (1H, s), 9,35 (2H, bs). P. f. 131°C.
Ácido trimetila acético
1H RMN (d6-DMSO) δ 1,10 (9H, s), 1,48 (2H, m), 1,93 (2H, m),2,58 (2H, m), 2,95 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,83 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,77 (1H, d,J 8,8 Hz), 8,18 (1H1 s). P. f. 91 a 96°C.
• Ácido tartárico
1H RMN (D2O) δ 2,10 (2H, m), 2,21 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,46(2H, m), 4,53 (2H, s), o 5,17 (1H, m), 6,93 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,80 (1H, d, J9,2 Hz), 8,12(1 H,s).
• Ácido cítrico
Hemi-citrato, 1H RMN (D2O) δ 2,10 (2H, m), 2,21 (2H, m), 2,64(1H, d, J 15,2 Hz), 2,73 (1H, d, J 15,2 Hz), 3,28 (2H, m), 3,46 (2H, m), 5,16(1H, bs), 6,915 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J 8,8 Hz), 8,10 (1H, s). P. F.88°C.
• Ácido fumárico
1H RMN (CD3OD) δ 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,23 (2H, m),3,39 (2H, m), 5,30 (1H, m), 6,72 (2H, s), 6,83 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,70 (1H, d, J8.8 Hz), 8,11 (1H, s). P. f. 128°C.
• Ácido maléico
1H RMN (d6-DMSO) δ 1,85 (2H, m), 2,13 (2H, m), 3,13 (2H, m),3,27 (2H, m), 5,20 (1H, 0 m), 6,12 (2H, s), 6,90 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,83 (-1H, d,J 9,2 Hz), 8,21 (1H1 s), 8,48 (2H, bs). P. f. 96 a 104°C.
• Ácido benzóico
1H RMN (d6-DMSO) δ 1,66 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,80 (2H, m),3.09 (2H, m), 5,08 (1H, m), 6,86 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,40 (2H, t, J 9,6), 7,48(IH3 d, J 9,6 Hz), 7,79 (1H, d, 8,8 Hz), 5 7,91 (2H, d, J 9,6 Hz), 8,19 (1H, s).P. f. 140°C
• Ácido bromídrico (aquoso) - usado para fazer os sais de mono-e di- bromidrato.Μοηο-HBr. 1H RMN (d6-DMSO) δ 1,90 (2H, m), 2,15 (2H, m),3,12 (2H, m), 3,25 (2H, m), 5,19 (1H, m), 6,91 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,85 (1H, d,J 8,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,80 (2H, bs). P. f. 198°C.
Di-HBr. 1H RMN (d6-DMSO) δ 1,91 (2H, m), 2,16 (2H, m), 3,15(2H, m), 3,26 (2H, m), 5,21 (1H, m), 6,92 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,84 (1H, d, J 9,2Hz), 8,21 (1H, s), 8,76 (2H, bs). P. f. 183°C.
• Ácido carbônico (gás CO2)
Hemi-carbonato, 1H RMN (d6-DMSO) δ 1,53 (2H, m), 1,94 (2H,m), 2,59-3,02 (4H), 5,04 (1H), 6,84 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,77 (1H, d, J 8,7 Hz),8,17 (1H,s).
Exemplo 2
(RS)-5-metila-5-(ffenilmetila)tio1metila) imidazolina-2,4-diona
Um reator de pressão adequado de tamanho classificado foi car-regado com benziltioacetona (95% de pureza) (85,26 g, 450 mmol, 1 moleq.), água (413 ml) e 2-propanol (146 ml). A mistura foi agitada durante cer-ca de 15 minutos para chegar a homogeneidade. Carbonato de amônio(49,56 g, 509 mmol, 1,13 mol eq.) e cianeto de potássio (30,54 g, 460 mmol,1,02 mol eq.) foram em seguida carregados. A mistura de reação foi aqueci-da para 90 °C, o que induziu uma pressão de cerca de 2,5 barg. A reação foiresfriada e analisada através LC com relação ao desaparecimento do mate-rial de partida. Depois da reação ter sido completada, o produto requerido foideixado se cristalizar. Se necessário, a cristalização pode ser induzida porsemeadura. Depois da cristalização, água (971,9 ml) e ácido clorídrico con-centrado (96,7 g) foram carregados para a mistura de reação. Isso ocasio-nou uma mudança de pH a partir de cerca de 11,9 para 7,4. A massa crista-lina foi removida por filtragem e em seguida lavada com acetato de isopropi-la. Depois de secagem, o composto do título foi obtido como um sólido bran-co cristalino em 86% de rendimento.
1H RMN (d6-DMSO) δ 10,74 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,35-7,20 (5H,m), 3,76 (2H9 s), 2,72, 2,262 (2xlH cada um Abq), 1,29 (3H, s).
Exemplo 3
(S)-5-metila-5-([fenilmretil)tiolmetila) imidazolina-2,4-dionaA (RS)-5-metila-5-{[fenilmretil)tio]metila} imidazolina-2,4-diona foiseparada em seus enanciômeros componentes com a utilização de croma-tografia de preparação quiral de leito móvel simulado (SMB).A mesma fasequiral estacionária e a fase móvel foram usadas como descrito na WO02/074767 (página 89). Os enanciômeros foram recuperados em um rendi-mento essencialmente quantitativo.
A solução resultante de (S)-5-benzilsulfanilmetila-5-metila-imidazolidina-2,4-diona (5 g) em solução metanólica foi reduzida em volume(até cerca de 20 ml) sob pressão reduzida à 35 0C. Água (40 ml) foi adicio-nada à solução gota a gota, mantendo a temperatura interna em 35 °C. De-pois de que cerca da metade da água tinha sido adicionada, o produto co-meçou a se precipitar. A mistura foi deixada se resfriar lentamente para atemperatura ambiente e em seguida foi resfriada em um banho de gelo para2°C. O produto (4,56 g, 91% da teoria depois da separação SMB) foi reco-Ihida por filtragem à 2 0C como um sólido branco cristalino. Em uma escalade 5,86 kg, o produto a partir desta etapa de recristalização foi isolado em98% de rendimento (5.73 kg).
A (S)-5-metila-5-{[fenilmetila)tio]metila} imidazolina-2,4-dionatambém pode ser cristalizada a partir de outras misturas de metanol incluin-do metanol e tolueno ou metanol/ éter de dibutil. Ela pode ser recristalizadaa partir de uma faixa de solventes, incluindo tolueno, éter de diisopropila,éter de dibutil e água.
1H RMN (300 MHz1 d6-DMSO) δ 10,74 (1H, s), 8,00 (1H, s),7,35-7,20 (5H, m), 3,76 (2H, s), 2,72, 2,262 (2xlH cada uma, ABq), 1,29 (3H, s).
A pureza quiral do produto foi estabelecida através de LC, com autilização de LC usando HPLC Hewlett Packard 1100 série 25, equipadocom um conjunto detector de diodo; uma coluna Astec Chirobiotic V 50 mm χ4.6 mm; 70:30 de iso-hexano:etanol como a fase móvel; temperatura da es- tufa 55 0C; velocidade de fluxo 1,0 ml/minuto; detecção à 210 nm; volume deinjeção 1 μΙ; e tempo de operação 5 minutos. Os tempos de retenção comrelação aos isômeros (S)- e (R)- foram de 2,6 e 3,8 minutos respectivamen-te.
Exemplo 4
Cloreto de ((S)-4-metila-2.5-dioxo-imidazolidin-4-il) metanossulfonil.
Método 1
(S)-5-benzilsulfanilmetila-5-metila-imidazolidina-2,4-diona (106,9g, 427,1 mmol, 1.000 mol eq.) foi dissolvida em uma mistura de ácido acéticoglacial (8 vol. eq.) e água (1 vol. eq.) e resfriada até cerca de 4°C. Gás decloro (96,9 g, 3.2 mol eq.) foi em seguida passado dentro da solução bemagitada em uma velocidade constante durante aproximadamente 1 h de talforma que a temperatura da mistura de reação foi mantida entre 12 e 15°Catravés da maior parte da adição (a temperatura da camisa foi mantida em4°C durante todo o tempo). Depois da reação ter sido completada (a misturase tornou de uma cor verde característica e a temperatura caiu rapidamen-te). A mistura foi borrifada com nitrogênio e aquecida até cerca de 30°C paradar uma suspensão espessa branca. Um volume do solvente foi em seguidaremovido através de destilação a vácuo. Tolueno (534,5 ml) foi adicionado eum volume similar do solvente foi removido através de destilação sob vácuo.
A adição/destilação do tolueno foi repetida mais uma vez. Iso-hexano (534,5ml) foi em seguida adicionado ao resíduo e a mistura resfriada para 20°C.Depois de agitação, o produto foi recolhido por filtragem. O sólido recolhidofoi lavado com iso-hexano (213,8 ml) e secado até um peso constante emvácuo a 40°C para dar o requerido cloreto de sulfonil como um sólido brancocristalino (95,5 g, 98,7%).
1H RMN (300 MHz, d8-THF) δ, 9,91 (1H, bs), 7,57 (1H, s), 4,53,4,44 (2 χ 1H, cada um ABq), 1,52 (3H, s).
Método 2
S)-5-benzilsulfanilmetila-5-metila-imidazolidina-2,4-diona (50 g,199,74 mmol) foi dissolvida em uma mistura de ácido acético glacial (8 vol.eq.) e água (4 mol eq.) e resfriada para cerca de 4°C. Gás de cloro foi emseguida passado por dentro da solução bem agitada em uma velocidadeconstante durante aproximadamente 1 hora de tal forma que a temperaturada mistura de reação foi mantida em aproximadamente 12°C durante toda amaioria da adição (o controlador Huber foi ajustado para manter a tempera-tura da reação em 12 0C). Depois que a reação foi completada (a mistura setornou de uma cor verde característica e a temperatura caiu rapidamente), amistura foi aspergida com nitrogênio e aquecida até cerca de 20°C para daruma suspensão espessa branca. Entre a metade e dois terços do solventeforam em seguida removidos destilação a vácuo (em uma pressão de 100mbar). Iso-octano (250 ml, 5 vol. eq.) foi em seguida adicionado ao resíduo ea mistura foi resfriada para 20 °C. Depois de agitação, o produto foi recolhidopor filtragem. O sólido recolhido foi lavado com Iso-octano (2 χ 100 ml) e se- cado até um peso constante, em vácuo a 40 - 50°C para dar o requerido clo-reto de sulfonil como um sólido branco cristalino (41,37 g, 91%).
1H RMN (300 MHz, d8-THF) δ, 9,91 (1H, bs), 7,57 (1H, s), 4,53,4.44 (2 χ 1H, cada um ABq), 1,52 (3H, s).
Exemplo 5
(S)-5-f4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-l-sulfonilmetila1-5-metila-imidazolidina-2,4-diona - Processo 1a) Acetato de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina.
Acetato de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina (40 g, 0,146 mol)foi posto em suspensão em iso-PrOAc (664 ml) a 30°C. A esta suspensão espessa foi adicionado Na2CO3 (1,5 mol por litro; 196 ml, 2 mol eq.). A sus-pensão espessa foi em seguida rapidamente agitada a 30 0C durante 15 mi-nutos. A mistura bifásica foi deixado se assentar, e a fase aquosa do fundofoi separada e descartada. O procedimento da lavagem de base acima foirepetido mais duas vezes. A fase orgânica foi em seguida lavada uma vezcom água (200 ml). A solução de iso-PrOAc resultante foi reduzida em volu-me para aproximadamente 300 ml através de destilação sob pressão reduzi-da. A solução foi em seguida diluída com iso-PrOAc (400 ml) e de novo des-tilada para aproximadamente 300 ml. Esse procedimento foi repetido maisuma vez. Uma amostra foi removida para análise do conteúdo de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina e de água. O peso ou o volume da solução foi me-dido com a finalidade de calcular a concentração de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina na solução de /-PrOAc.b) _(S)-5-f4-(5-cloro-piridin-2-ilóxpiperidina-l-sulfonilmetila-5-metila-imidazolidina-2.4-diona.
Diisopropila etilamina (24,3 ml, 0,139 mol, 1 mol eq.) foi adicio-nada a solução de iso-PrOAc preparada na parte (a) [cerca de 300 ml; equi-valente a 31,2 g, 0,146 mol, 1,05 mol eq. de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina] em uma porção em temperatura ambiente. Te solução foi em segui-da resfriada para -15 °C.
Cloreto de ((S)-4-metila-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-metanossulfonil (31,65 g, 0,139 mol, 1 mol eq.) foi dissolvido em THF seco(285 ml) em temperatura ambiente com agitação. A solução resultante foi emseguida adicionada à solução de iso-PrOAc de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)piridina, gota a gota á -15 °C durante cerca de 1,5 h. Um precipitado foi ob-servado durante a adição do cloreto de ((S)-4-metila-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-metanossulfonil. No final da adição, THF seco (32 ml) foi adicionado àmistura de reação para lavar a linha e a mistura foi agitada durante 1 h a —15°C. Ela foi em seguida aquecida apara 20 °C durante 1 h e agitada á 20°Cdurante mais 1 hora. A reação foi extinta com 10% em peso de NaHSO4(157 ml) com agitação rápida. Depois de cerca de 15 minutos, a mistura bi-fásica foi deixado se assentar, e a fase aquosa do fundo foi separada e des-cartada. Este procedimento de lavagem com ácido foi repetido mais umavez. A fase orgânica foi em seguida lavada com água (157 ml) com a utiliza-ção de agitação rápida e permitindo a completa separação das fases antesda divisão em partes iguais. A solução da reação foi em seguida aquecidapara 40 °C e lavada de novo com água (157 ml). THF (95 ml) foi adicionadoa camada orgânica que foi em seguida aquecida para 40 °C e filtrada a 40°C para a remoção de qualquer matéria particulada. O volume do solventefoi em seguida reduzido até cerca de 157 ml através de destilação sob pres-são reduzida com a temperatura da camisa à 55 °C. iso-PrOAc (317 ml) foiem seguida adicionado e o volume foi de novo reduzido até cerca de 157 ml.Duas mais adições e retiradas do iso-PrOAc (317 ml) foram executadas. Ossólidos começaram a se precipitar durante as destilações e resultou umasuspensão. O volume foi reduzido até cerca de 157 ml cada vez e depois dadestilação final uma amostra pequena do solvente foi em seguida removidaa partir da mistura de reação para a análise do THF residual. A 1H RMN nãomostrou picos de THF. O conteúdo da reação foi em seguida resfriado para0°C e o produto foi recolhido por filtragem. O frasco da reação foi lavadocom iso-PrOAc (63 ml) e este enxágüe foi usado para a lavagem do produtono filtro. O produto foi secado de um dia para o outro em uma estufa a vácuoa 40°C. A (S)-5-[4- (5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-l-sulfonilmetila]-5-metila-midazolidina-2,4-diona requerida foi isolada como um sólido brancoem 71% de rendimento (41,8 g).
1H RMN (300MHz, d6-DMSO) δ 10,74 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,01(1H, s), 7,81 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 5,09 (1H, m), 3,52-3,35 (4H, m), 3,13(2H, m), 2,02 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,33 (3H, s).
Exemplo 6
(S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ílóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila1-5-metila-inidazoliuna02,4-diona - Processo 2.
a) 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina
a) O acetato de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina
O acetato de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina (70 g, 257mmol) foi posto em suspensão em tolueno(560 ml) em temperatura ambien-te. 1 M NaOH (420 ml) foi adicionado e a suspensão espessa foi em seguidarapidamente agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistu-ra bifásica foi deixada se assentar, e a fase aquosa do fundo foi separada edescartada. A fase orgânica foi em seguida lavada com água (2 χ 420 ml),
Uma amostra foi removida a partir da fase orgânica e analisada com relaçãoa 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina. A solução em tolueno resultante foi emseguida reduzida em volume através de destilação sob pressão reduzida,para aproximadamente 168 ml (2,4 vol. eq. com relação a carga de acetatode 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina). A solução foi em seguida diluída comtolueno (420 ml) e de novo destilada para aproximadamente 168 ml (2,4 vol.eq.). Uma amostra foi removido para a análise do conteúdo de água.
b]_ (S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-l-sulfonilmetila-5-metila-imidazolidina-2,4-diona.Diisopropiletilamina (38.4 ml, 220 mmol) foi adicionada à soluçãode tolueno da 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina obtida na etapa (a) (con-tendo 236 mmol) em uma porção seguida por THF seco (151 ml) como umalavagem de linha. Cloreto de ((S)-4-Metil-2,5-dioxo- imidazolidin-4-il)-metanossulfonil (48.7 g, 215 mmol) foi dissolvido em THF seco (352 ml) emtemperatura ambiente com agitação. A solução resultante de cloreto de sul-fonil foi em seguida adicionada gota a gota à solução de tolueno/THF da 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina e diisopropiletilamina em temperatura am-biente durante 1 até 2 horas. Um precipitado foi observado na adição do clo-reto de sulfonil. No final da adição, THF seco (50 ml) foi adicionado a misturade reação como uma lavagem em linha. Depois da adição ter sido completa-da a reação foi agitada durante cerca de 30 minutos em temperatura ambiente.
A reação foi extinta com 10% em peso de NaHSO4 (251 ml) comagitação rápida durante aproximadamente 15 minutos. A mistura bifásica foideixado se assentar, quando a fase aquosa do fundo foi separada e descar-tada. Este procedimento de lavagem com ácido foi repetido mais uma vez. Ovolume do solvente volume foi em seguida reduzido para cerca de 220 mlatravés de destilação sob pressão reduzida. Tolueno (300 ml) foi em seguidaadicionado e o volume foi reduzido para cerca de 245 ml. Os sólidos come-çaram a se precipitar durante as destilações e resultou uma suspensão. De-pois de da destilação final uma pequena amostra do solvente foi em seguidaremovida da mistura de reação para a análise do THF residual.
O conteúdo da mistura de reação foi em seguida resfriado to0°C, agitado durante cerca de 30 minutos nessa temperatura e o produto foirecolhido por filtragem. O frasco da reação foi lavado com tolueno (100 ml) eeste enxágüe foi usado para lavar o produto no filtro. O produto foi secadoem uma estufa a vácuo á 40 0C até um peso constante. A (S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-l-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona foiisolada como um sólido branco em tipicamente 85 a 88% de rendimento du-rante as duas etapas.
Exemplo 7Forma G da (S)-5-r4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-l-sulfonilmetila1-5-metila-imidazolidina-2,4-diona
Uma mistura de 2:1 de espíritos metilados industriais (IMS):água(10 vol. eq.) foi adicionada a (S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-l-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona. A mistura foi aquecida até orefluxo (cerca de 80 a 82-C) para ser obtida uma solução. Essa solução foimantida em refluxo durante 15 minutos e em seguida filtrada. O material fil-trado foi aquecido até o refluxo e mantido nessa temperatura durante 15 mi-nutos. A solução foi em seguida resfriada para 209C em uma taxa de 0,59Cpor minuto. Depois de ser agitada a 20QC durante de 2 a 3 horas a Forma Gda (S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-l-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona foi coletada por filtragem, lavada com IMS:água2:1(2,5 eq. vol.) e secada. O produto foi isolado em um rendimento de 80 a 87%.
Este método foi mostrado como podendo ser reproduzido paradar o polimorfo G sem levar em conta a modificação do material de partida.Os polimorfos A, C, F e as misturas polimórficas foram todas recristalizadaspara dar a Forma G com a utilização deste método.
Exemplo 8
Resolução da (RS)-5-benzilsulfanilmetila-5-metila-imidazolidina-2.4-diona.com a utilização da (1SH-)- α-metila benzilamina.
Uma solução de NaOH (0,45 eq.) em água (4 vol. eq.) foi adicio-nada a (IS)-a-metila benzilamina (1,7 eq.) e (RS)-5-benzilsulfanilmetila-5-metila-imidazolidina-2,4-diona (50 g). A suspensão resultante foi aquecidapara 83 0C. A mistura foi resfriada lentamente e semeada acima da tempera-tura ambiente (36 0C). A semeadura não é essencial porém auxilia a facili-dade com a qual a mistura de reação pode ser agitada e filtrada. Mais água(3 vol. eq.) foi adicionada durante o ciclo de resfriamento. A reação foi agita-da a 20°C de um dia para o outro antes do produto ser recolhido por filtra-gem e lavado com ciclohexano para dar o sal de (5S)-5-benzilsulfanilmetila-5-metila-imidazolidina-2,4-diona (IS)-a-metila benzilamina em 45% de rendimento.LC (a mesma condição como para o Exemplo 3) indicou que oproduto tinha 94,5% de pureza enantiomérica.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,23 (3H, d, J= 6,7 Hz), 1,28(3H, s), 2,61 (1H, d, J 14,1 Hz) 2,72 (1H, d, J 14,1 Hz), 3,76 (2H, s), 3,96(1H, q, J= 6,7 Hz), 7,37 -7,15 (10H, m), 7,97 (1H,s).2-Amino-3-benziltio-2-metilpropionamida (VIII)
Cianeto de potássio (1,07 Kg) e uma solução de hidróxido deamônio (4,46 Kg de uma solução a 28%) foram carregados em um frasco delitros. A esta mistura foi adicionada a uma solução pré formada de cloreto10 de amônio (1 Kg em 3.47 Kg água) durante cerca de 0,5 h com agitação. I-(Benziltio)-2-propanona (2,71 Kg) foi em seguida adicionada. A mistura foiagitada a cerca de 40 0C durante 65 h. Água deionizada (1 I) foi adicionada eas fases foram separadas. A fase orgânica separada (3,13 Kg) foi usada di-retamente na etapa seguinte.
A uma mistura de 37% ácido clorídrico (13,3 Kg) e 48% de ácidobromídrico (1,26 Kg) foi adicionada a metade do material acima durante cer-ca de 1 h a cerca de 5 °C. A mistura foi em seguida agitada durante 2 h a 5°C e em seguida aquecida até cerca de 30°C e agitada de um dia para o ou-tro. A mistura foi em seguida resfriada e o produto foi recolhida por filtragem.A torta de filtrado foi lavada com ácido clorídrico gelado concentrado e ace-tona. O material resultante foi ressuspenso em acetona (10 I) e aquecido emrefluxo durante um espaço de tempo curto. O produto foi em seguida reco-lhido por filtragem e secado de um dia para o outro sob vácuo. Este proce-dimento foi repetido com relação à segunda metade do material de partida.Às bateladas combinadas do material preparado acima (1,66 Kg e 1,51 Kg)foi adicionado acetato de etila (9 Kg) e uma solução pré-formada de carbo-nato de potássio (9 Kg de 50% em peso em água). A mistura foi agitada du-rante 1 hora e as fases foram em seguida separadas. A fase aquosa foi ex-traída com acetato de etila (3 Kg). As fases orgânicas combinadas foramextraídas com uma solução de carbonato de potássio (3,1 Kg de 50% empeso em água). A fase orgânica resultante foi secada sobre carbonato desódio, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi posto em suspensão eaquecida em refluxo em TBME durante um curto período de tempo. Depoisde resfriado, o produto foi recolhido por filtragem e secado de um dia para ooutro sob vácuo. 2-amino-3-benziltio-2-metilpropionamida (VIII) (2,4 Kg173,2% do total) foi isolada.
Exemplo 9
Resolução de (RS)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida com autilização de (R)-(-)- ácido mandélico·
(R)-mandelato de (2S)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida
Metanol (20 ml, 4 vol. eq.) e acetato de isopropila (80 ml, 16 vol.eq.) foram misturados para dar uma solução a 20% v/v de metanol em ace-tato de isopropila. (RS)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida (5 g,22,2 mmol) foi dissolvida em uma solução pré misturada de MeOH/'PrOAc(13 vol. eq.) e água (0,4 ml, 1 mol eq.). A solução resultante foi aquecidapara 50°C. (R)-(-)-ácido mandélico (3,39 g, 22,2 mmol, 1,0 mol éq.) foi dis-solvido na solução pré misturada de MeOH/'PrOAc (30 ml, 6 vol. eq.) e emseguida adicionado á solução de amida de uma forma controlada durante 1hora. Durante a adição a temperatura de reação foi mantida em aproxima-damente 50°C. A precipitação do produto pode ter se iniciado durante a adi-ção. O restante da solução pré misturada de MeOH/'PrOAc (cerca de 1 vol.eq.) foi usada como uma lavagem de linha.
A suspensão foi em seguida resfriada lentamente para 0°C edepois de um período de agitação nessa temperatura o produto foi recolhidopor filtragem. O frasco da reação foi levado de volta para 20°C e lavado com'PrOAc (25 ml, 5 vol. eq.) durante cerca de 5 até 10 minutos. Esta solução foiem seguida usada para a lavagem do produto no filtro. O produto foi secadoem uma estufa a vácuo à 40°C até atingir um peso constante. O (R)- hemii-drato do mandelato de (2S)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila- propionamidafoi isolado como um sólido branco em um rendimento tipicamente de 47 até48% e em uma pureza enantiomérica de 97 até > 99%. O (R)- hemiidrato domandelato de (2S)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila- propionamida de pure-za enantiomérica de mais do que 90% pode ser melhorado de modo enanti-omérico através de cristalização a partir de iPrOAc (35 vol. eq.) para produzirmaterial de > 99.35% de pureza enantiomérica com > 87% de recuperação.
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,28 (s, 3H, C3), 2,79 (AB q, J=140,5, 13,8 Hz1 2H SC2Cq), 3,76 (AB q, J= 16,4, 13,1 Hz, 2H, ArC2S)5 4,79(s, 1H ArCOH), 7,41 - 7,18 (m, 1 IH5 ArH e C0NHAHB), 7,56 (s, IH5 CO-NHaHb).
A pureza quiral do produto foi estabelecida através de LC com autilização de um HPLC Hewlett Packard 1100 série equipado com um detec-tor de conjunto de diodos; uma coluna Chirac El QuiraIPak AD 25cm χ0.46cm ID χ 10 pm; solvente - 0.1% v/v dietilamina em etanol; método iso-crático; temperatura da estufa 20 °C; velocidade de fluxo 1,0 ml/minuto; dilu-ente da amostra - água purificada; detecção à 210 nm; volume de injeção5.0 μl; e tempo de operação 15 minutos. Os tempos de retenção com rela-ção às (S)- e (R)- amino amidas foram de aproximadamente 5,4 e 11,8 minu-tos respectivamente.
Exemplo 10
Resolução do (RS)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida com autilização do ácido L-tartárico.
(2R.3S)-Tartarato de (2S)-2-amino-3- benzilsulfanil-2-metila-propionamida.Método 1.
Soluções de (RS)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida e ácido L-tartárico ((0,25-1,0 eq.) em etanol (11,75 — 90 vol.eq.) foram misturados. O sólido resultante que se precipitou foi recolhido porfiltragem. Isso produziu o tartarato de (2S)-2-amino-3- benzilsulfanil-2-metila-propionamida em tipicamente 45 até 90% de rendimento e de 50 até 92% depureza enantiomérica (ep). Outros solventes que não o etanol (vide sob oMétodo 2)também podem ser usados.
Com a utilização do ácido L-tartárico (1 eq.) e EtOH (90 vol. eq.),o produto foi isolado como um sal de 1:1 em um rendimento de 44% e comuma pureza enantiomérica de 92,2%.
Método 2.
Uma mistura de (RS)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida ácido L-tartárico (0,25-1,0 eq.) foi posta em suspensão em umvolume mínimo de um solvente (os solventes adequados incluem, porémnão estão limitados a, metanol, etanol, iso-propanol, n-butanol, acetato deiso-propila, acetato de etila, tolueno, acetonitrila e IMS). Essas suspensõesforam em seguida aquecidas para uma temperatura acima da temperatura ambiente e solvente adicional foi adicionado com a finalidade de completaras soluções em várias temperaturas. Se as soluções completas não foramformadas em 35 vol. eq. de solvente em refluxo, água suficiente foi adiciona-da para criar uma solução. Essas soluções foram em seguida resfriadas pa-ra a temperatura ambiente e o sólido resultante foi recolhido por filtragempara a produção do tartarato de 2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida em um rendimento de 78 até 100% (com relação a entrada doácido L-tartárico input e corrigindo com relação a formação tanto de sais de1:1 ou 2:1), com purezas enantioméricas na faixa de 50 até 60%.
Esses sais do L-tartarato de 2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila- propionamida puderam ser recristalizados a partir de vários solventes (osexemplos de solventes adequados incluem, porém não estão limitados a, (i)recristalizações com solventes misturados tanto com Mil como com águacomo um solvente, e ainda com iso-propanol, n-butanol, acetato de etila,acetato de iso-propila, tolueno, acetonitrila, acetona, THF, TBME, DCM,MIBK, éter de dietil, 2,2,4-trimetilpentano ou IMS como co-solventes; ou (ii)recristalização direta a partir de etanol, metanol, IMS ou água).
A recristalização deu tipicamente rendimentos na faixa de 1 até99% com purezas enantioméricas na faixa de 50 até 96%.
A recristalização a partir de MeOH/MIBK (20/29.5 vol. eq. res-pectivamente) deu o (2R,3R)-tartarato de (2S)-2-amino-3- benzilsulfanil-2 -metila-propionamida em 75% de rendimento com uma pureza enantioméricade 96,63% (te material de partida foi de cerca de cerca de 50% ep).
A pureza quiral foi estabelecida através de LC, como para o e-xemplo 9. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,35 (3H, s, C3), 2,69 (1H, d, J 13,7 Hz, S-C2), 3,00 (1H, d, J 13,7 Hz, S-C2), 3,79 (2H, s, S-C2), 3,98 (2H, s,COH), 7,22-7,36 (5H, m, Ar- H), 7,44 (1H, s, NH), 7,63 (1H, s, NH).
Exemplo 11Resoluções Biocatalíticas .
1. Com a utilização da amidase de Rhodoccocus etoplis.
O sal de cloridrato de (RS)-2-amino-3-benzilsulfanil-propionamida (5 g, 0,019 mol) foi dissolvido em um tampão de borato 0,1 NpH 8,00 (100 ml) para dar uma solução com um pH de cerca de 4,0. O pH foiajustado para 7,00 com uma solução 2N de KOH e a amidase do Rhodoeeo-cus erthoplis foi adicionada como um agregado de enzima reticulada (CLEA)(1 ml de uma suspensão em tampão, atividade específica de 25 unidades /ml). A mistura de reação foi agitada a 35 0C durante 1,5 h. HPLC mostrou de25 até 30% de conversão da amida para o aminoácido correspondente. OpH foi ajustado para to 1,00 com ácido clorídrico concentrado e em seguidafiltrado to a remoção da enzima CLEA. O pH foi ajustado para 11 com umasolução 2N KOH e extraída com DCM (1 χ 100 ml; 1 χ 40 ml). Os extratoscombinados de DCM foram secados e evaporados para dar (R)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida como um sólido branco (2,67 g) em62% de rendimento. A pureza enantiomérica foi encontrada como sendo de67% (R)-ent HPLC quiral (34% ee). A camada aquosa foi tratada com ácidoclorídrico concentrado para o pH 6,80 e mantida em aproximadamente nopH 6,80 durante 1 h através da adição ocasional de uma solução 2N KOH.Os cristais brancos resultantes foram recolhidos por filtragem, lavados comtampão de pH 7,00 e secados á 40 0C de um dia para o outro para dar o áci-do (S)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila- propiônico (1,2 g, 27% de rendi-mento). A pureza enantiomérica foi encontrada como sendo de 99% (P)-ent(98% ee).
2. Usando a amidase da Pseudômonas fluoreseens AL45 (WO2005/123932) a) Cultura do microorganismo
A Ps fluoreseens AL45 foi cultivada em um fermentador de 10litros em um meio de 5 litros de meio de sais minerais pH 7,2 suplementadocom extrato de levedura (2 g/l) e Iactamida (2,5 g/l) e mantida em aproxima-damente a 28 0C. O fermentador foi aerado á 5 litros/ minuto e agitado à 400rpm durante 24 h. As células foram colhidas por centrifugação e as célulasrecuperadas foram lavadas por re-suspensão em 100 mM de tampão de fos-fato, pH 7,2 e re-centrifugadas. As células recuperadas foram armazenadasa 4 0C de um dia para o outro antes de serem usadas na biotransformação.b)Condições da biotransformação. A pélete de células foi re-suspensa emtampão de fosfato (100 mM, pH 7,2, 1 litro) e a isso foi adicionada (RS)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida (5 g). A mistura foi agitada eincubada a 28 0C e amostras foram removidas periodicamente para a análi-se. Depois de 8,5 h, a HPLC quantitativa indicou que a reação tinha alcan-çado 50% de hidrólise. A análise quiral (LC) indicou (R)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida 96% ee; e ácido (S)-2-amino-3- benzilsulfanil-2-metila-propiônico 97,5% ee.
c) Operação da reação.
As células foram removidas a partir da calda de biotransforma-ção por centrifugação e o sobrenadante (aproximadamente 1000 ml) foi ajus-tado para o pH 10,5 com a utilização de uma solução a 20% de carbonato de sódio (volume final aproximadamente 1200 ml). O sobrenadante alcalino foiextraído com TBME (750 ml), qualquer emulsão ficando retida com a faseorgânica. A fase de TBME foi misturada com acetona (aproximadamente 250ml) o que resultou na formação de um precipitado. Enquanto isso a fase a-quosa foi re-extraída com TBME (750 ml) e de novo a fase orgânica foi mis-turada com acetona (aproximadamente 250 ml). Isso resultou na separaçãode uma pequena camada aquosa que foi combinada com o resto da faseaquosa. As duas fases de TBME/acetona foram combinadas, secadas(Na2S04), filtradas e o solvente foi removido para dar (R)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida como um sólido cristalino de cor branca indefinida, (1,7 g) em 68% de rendimento. A pureza enantiomérica foi > 99%(R)- ent. A fase aquosa foi ajustada para o pH 6,8 com a utilização de 2MHCI e concentrada por secagem por congelamento em um frasco de aproxi-madamente 300 ml. Na ocasião do descongelamento foi produzida umasuspensão branca espessa. O sólido cristalino foi recuperado por filtragem esecado de um dia para o outro a 37 0C para dar o ácido (S)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propiônico como cristais brancos finos (1,8 g) em 72%de rendimento, 98% de pureza por HPLC. A pureza enantiomérica foi > 99%(S)-ent.
3. Usando a L-amidase da Mvcobacterium neoarum.
Usando um procedimento análogo aquele descrito para o Rho-dococcus erthoplis, a (RS)-2-amino- 3-benzilsulfanil-2-metila-propionamidapode ser resolvido usando uma amidase L-específica da Mycobacterium ne-oarum. Este método é complementar àqueles descritos em (1) e (2) acimaem que o ácido (R)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propiônico e a (S)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila-propionamida são produzidas em ~ 99% ee.
4. (S)-5-Benzilsulfanilmetila-5-metila-imidazolidina-2.4-diona através da reso-lucão do ácido (RS)-3-benzilsulfanil-2-metil-2-ureído-propiônico.Ácido (RS)-3-benzilsulfanil-2-metil-2-ureído-propiônico<formula>formula see original document page 56</formula>
ácido (RS)-3-benzilsulfanil-2-metil-2-ureído-propiônico (350 g)foi suspenso em água (2,6 I) e THF (2,6 I), foi adicionado cianeto de potássio(504 g) e a reação foi agitada á 25eC de um dia para o outro. Cianeto de po-tássio adicional (75g) foi em seguida adicionado e a reação foi agitada du-rante um adicional de 6 h. A agitação foi em seguida parada e a reação foiresfriada para 0 °C de um dia para o outro. A suspensão espessa resultantefoi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O concentradofoi acidificado para o pH 2 com uma solução a 6% de HCI aquoso com agita-ção rápida. Depois de 1 h o sólido resultante foi recolhido por filtragem e foiem seguida seqüencialmente reposto em suspensão em água (4 I) e metanol(4 I). Depois de secagem sob vácuo, o produto foi purificado usando croma-tografia sobre sílica. As impurezas foram decantadas com a utilização deDCM/THF enquanto o produto foi decantado usando THF/AcOH seguido porMeOH. A remoção do solvente seguida péla trituração com TBME deu o áci-do 3-benzilsulfanil-2-metila-2-ureído-propiônico (151 g) como um sólido decor branca indefinida.
O ácido (RS)-3-benzilsulfanil-2-metila-2-ureído-propiônico (9 g,cerca de 90% puro, equivalente para 30 mmol) foi adicionado á solução desulfito de sódio (5 mmol, 100 ml). KOH (2.5 g, 44 mmol) foi adicionado. Asolução foi agitada até o acido9 ter sido dissolvido e foi em seguida filtrada,o pH foi ajustado de 12,5 para 7,00 com ácido acético glacial. Uma soluçãode MnCMH2O foi adicionada (10 mmolar, 10 ml). A solução foi aquecidapara 40°C sob N2 e hidantoína D-específica foi adicionada (1 ml suspensãoem tampão, Roche Hydantoinase 2 recombinante em E.colli, 300 unidadespor mg, total de proteína 70 mg). A mistura de reação foi agitada a 40°C sobN2. Durante a reação o pH foi mantido em aproximadamente 7,0 pela titula-ção de solução a 5% de ácido acético.
Tempo pH Tituladoradicionado Conversão por HPLC
1.0 h 7,00 10 ml 32%
14 h 7,00 17 ml 44%
Durante a reação se formou um precipitado branco espesso. Amistura foi resfriada para a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas,e em seguida filtrada e lavada com 0,1 N tampão de fosfato de potássio pH7. O sólido foi secado de um dia para o outro à 40QC. O produto foi isoladocomo um pó branco (3,3 g) em um rendimento de 42%, pureza química de100% por HPLC. A análise por HPLC quiral mostrou o produto como sendo100% (S)-ent.
A pureza quiral dói estabelecida com a utilização de uma colunaChiraIPack AD, 30eC, eluente MeoH + 0,1% em volume de HCO2H, fluxo 1ml min'1, detecção UV á 220 nM. Rt(S)- enanciômero 4,42 minutos; Rt(R)-enanciômero 9,21 minutos.
5. Resolução do ácido (RS)-3-benzilsulfanil-2-metila-2-(2.2.2-trifluoro-acetilamino)- propiônico usando L-Acilase da Aspergillus sp.
Ácido (RS)-3-benzilsulfanil-2-metila-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- propiônico.
<formula>formula see original document page 57</formula>
O ácido (RS)-3-benzilsulfanil-2-metila-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- propiônico (5 g, 0,022 mol) foi posto em suspensão em anidridotrifluoracético (15 ml) e DCM (15 ml). A suspensão foi resfriada para -20 0C etrietilamina (2,5 g, 0,025 mole) foi adicionada gota a gota. A reação foi dei-xada se aquecer para a temperatura ambiente. HPLC mostrou a conversãocompleta para a amida. A mistura foi diluída com água (30 ml) e DCM (30ml). A camada aquosa foi descartada e a camada orgânica foi lavada comágua (3 χ 50 ml). A camada orgânica foi separada e evaporada para deixarum óleo. Este material foi dissolvido em acetonitrila e o solvente foi evapora-do em vácuo. Rendimento 7,2 g de um óleo amarelo claro. (-100% de rendi-mento). MS M+, 321 (100%).
1H RMN (CDCI3) δ 7,4 (1H, brs), 7,30 (5H, m), 3,85 (2H, m), 3,4(1H, d), 3,05 (1H, d),1,75 (3H, s).
<formula>formula see original document page 58</formula>
CoCI2.6H20 (0.25 g, 0.001 mol) foi dissolvido em tampão de borato (100 ml,pH 8,0, 0,1 Ν). A solução foi desgasificada e a (RS)-trifluoracetamida (7,00 g)foi adicionada como um óleo. A mistura foi agitada sob N2 á 45 0C sendo adicionada uma solução saturada de Na2CO3 até que o pH alcançou 8,00(cerca de 35 ml adicionados). A acilase do L-aminoácido (0,7 grama, de L-acilase de Aspergillus sp., 30.000 unidades g°1) foi dissolvida em tampão depH 8,00 (5 ml) e adicionada á reação. A reação foi agitada durante 30 h á 450C sob N2, mantendo o pH de ~ 7,50. O pH foi ajustado para 7,00 com HOAce um sólido que se precipitou foi recolhido por filtragem, lavado com tampãode pH 7,00 e secado sob vácuo. O (R)-aminoácido (1,7 g, 34%) foi isoladocomo um sólido de cor branca indefinida. O HPLC quiral mostrou materialcomo sendo 98% do (R)- enanciômero (96% ee). Alguma quantidade do a-minoácido não cristalizada permaneceu no filtrado. O filtrado foi ajustado para o pH 1 com HCI concentrado e extraído com DCM (2 χ 75 ml). A HPLCmostrou os extratos de DCM como não contendo nenhum (R)-aminoácido. ODCM foi secado (Na2SO4) e evaporado para deixar o ácido (S)-3-benzilsulfanil-2-metila-2- (2,2,2-trifluor-acetilamino)-propiônico (2,5 g, 35%)como um sólido do tipo de cera branco indefinido. Este material foi hidrolisa-do para o (S)-aminoácido usando MeOH/água/KOH em 98% de rendimento.O produto de (S)-aminoácido foi mostrado por HPLC como sendo 96% ee.
Exemplo 12
Resolução biocatalítica com a utilização de desimetrizacão.
Éster de dietil do ácido 2-benzilsulfanil-2-metila malônico.
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução resfriada de metila malonato de dietil (79,9 g) ebenziltiobromometano (110,4 g) em 2-metila-THF (480, ml) foi adicionadobutóxido de potássio (53,6 g) em porções durante cerca de 2 horas enquantoa temperatura era mantida abaixo de O-C. A mistura foi em seguida deixadase aquecer para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Areação foi diluída com água (320 ml) e as fases foram separadas. A faseorgânica foi secada (NaaSO4)1 filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. Oóleo resultante foi purificado com a utilização de cromatografia de coluna(eluente DCM/hexano) dando o composto do titulo como um óleo amarelo(109 g, 78%).
1HR RMN (CDCI3) δ 1,23 (6H, t), 1,47 (3H, s), 2,98 (2H5 s), 3,72(2H, s), 4,17 (4H, q), 7,2- 7,3 (5HS m).2-benzilsulfanilmetila-2-metila malonamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma mistura de metilmalonitrila (6,6 g) e brometo de tetrabutilamônio (1,06 g) em DCM (50 ml) foi resfriada apara cerca de 0°C. A estamistura foi adicionado t-butóxido de potássio (9,2 g) seguida pela adição len-ta de benziltio bromometano (17,89 g).A reação foi deixada se aquecer paraa temperatura ambiente de um dia para o outro quando ela foi diluída comsalmoura (100 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraídamais três vezes com DCM (3 χ 25 ml). A fase orgânica combinada foi secada(MgS04), filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo marrom resultante foi pu-rificado com a utilização de cromatografia de coluna (eluente acetato de eti-Ia/ hexano). A 2-benzilsulfanilmetila-2-metila malonitrila foi isolada como umsólido incolor (9,76 g, 52%).
1H RMN (CDCI3) δ 1,82 (3H, s), 2,89 (2H, s), 4,00 (2H, s), 7,26-7,37 (5H, m).
A 2-benzilsulfanilmetila-2-metila malonitrila (2,3 g) foi disssolvidaem t-butanol (30 ml). A solução foi aquecida para 60QC quando foi adiciona-do hidróxido de potássio em forma de pó (10 g) em porções. Depois de a-quecimento para 60SC de um dia para o outro, a reação foi diluída com sal-moura e extraída com DCM ( 3 χ 25 ml). A fase orgânica combinada foi se-cada (MgSO^1 filtrada e concentrada sob vácuo, para dar o composto dotitulo como um sólido de cor branca indefinida.
1H RMN (d6-DMSO) δ 1,38 (3H, s), 2,98 (2H, s), 3,78 (2H, s),6,94 (4H, s), 7,15-7,43 (5H, m).
Preparação alternativa com a utilização da hidratase de nitrila.
A (RS)-2-benzilsulfanilmetila-2-metila malonitrila (4 g, 19 mol) foidissolvida em DSMO (15 ml). As células secadas por congelamento (0,75 g)que continham a hidratase de nitrila (0,75 g) (Zyanotase™) foram postas emsuspensão em 0,1 N de tampão de fosfato, pH 7 (120 ml) e a solução deDMSO da dinitrila foi adicionada. A reação foi sacudida à 38SC durante 2dias e em seguida filtrada. O produto cristalizado foi dissolvido em acetonitri-Ia (70 ml) e filtrado para a remoção das células. O solvente foi removido porevaporação e o produto cristalizado foi lavado com água e secado para dar a2-benzilsulfanilmetila-2-metila malonimida (3 g, 65%). A extração do filtradoaquoso a partir da reação com DCM (100 ml), seguida pela evaporação deuuma outra colheita do produto (750 ml, 16%).
Ácido (S)-2-amino-3-benzilsulfanil-2-metila propiônico através da desimetri-zacão.
<formula>formula see original document page 60</formula>O éster de dietil do ácido 2-benzilsulfanilmetila-2-metila-malônico
(5 g) foi posto em suspensão em 0,1 M de tampão de fosfato de pH 7, e aprotease de Bacillus Iicheniformis (1 g) foi adicionada e a mistura de reaçãofoi agitada a 35°C. O pH foi mantido pela adição de 2M amônia via pH stat.
Depois de 4 dias, a reação foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml) paraa remoção do diéster não reagido, acidificada para o pH 4 com HCI diluído eextraída com 1,2-dicloroetano (2 χ 50 ml). A fase de dicloroetano que conti-nha o produto foi secada (Na2SO4) e filtrada. À fase de dicloroetano, foi adi-cionada trietilamina (1,6 g) seguida pela azida de difenilfosforil (PhO)2P(O)N3(4,4 g). A reação foi aquecida em refluxo de um dia para o outro, misturadacom 5M HCI (50 ml) e aquecida em refluxo durante um adicional de 6 horas.
A análise por HPLC quiral da fase aquosa acida dentro da qual o produto de(S)-aminoácido foi extraído, mostrou que o (S)- aminoácido estava presentee que o ee foi de 100%. Isto é, não pode ser detectada a presença de ne-nhum (R) aminoácido. A pureza quiral foi estabelecida com a utilização deuma coluna Chirobiotic T, 25 cm χ 4.6 mm, 30 °C, eluente 20% em volumede água em EtOH, fluxo de 1 ml mm'1, detecção de UV à 220 nM. Rt(R)- e-nanciômero 6,86 minutos; Rt(S)-enanciômero 8,21 minutos.
(S)-5-benzilsulfanilmetila-2-metila-imidazolina-2,4-diona através de desime-trizacão.
<formula>formula see original document page 61</formula>
2-benzilsulfanilmetila-2-metila-malonamida (2 g) foi dissolvidaem DMSO (10 ml) a 50°C. A solução resultante foi adicionada a 0,1 M detampão de fosfato de pH 7 (100 ml). A isso foi adicionada amidase de Rho-docuccus erthopiis (2 ml de uma suspensão de 25 unidades/ml de agrega-dos de enzima reticulados (CLEA)). Depois de agitação a 35°C durante 4dias, o CLEA foi removido por filtragem, o filtrado foi acidificado para o pH 4com HCI concentrado e o produto ácido/amida foi extraídas com acetato deiso-propila (3 χ 50 ml). HPLC quiral mostrou que o mono ácido tinha um eede 93%. O solvente foi removido sob vácuo e substituído com 1,2-dicloroetano (50 ml). A esta solução foi adicionada trietilamina (0,79 g) se-guida por difenilfosforilazida (2,2 g). A reação foi aquecida em refluxo duran-te 18 h, resfriada, lavada com HCI diluído (0,1 M, 2 χ 25 ml) e concentradasob vácuo. O produto em bruto foi mostrado como sendo o (S)-enanciômeroe de 93% ee através de HPLC quiral. O produto hidantoína foi purificado u-sando cromatografia de coluna (eluente acetato de etila) e foi recristalizado apartir de etanol para dar o composto do título (1 g, 49%) como um sólido in-color. O ee foi melhorado para 97%. A pureza quiral foi estabelecida com autilização de uma Coluna Chiralpack AD 25 cm χ 4,6 mm, 30 0C, eluente MeOH + 0,1% em volume de HCO2H, fluxo 1 ml min"1, detecção de UV a 220nM. Rt(S)- enanciômero 4,42 minutos; Rt (R)-enanciômero 9,21 minutos.
Exemplo 13
a) (R)-2-benzilsulfanilmetila-2-metila-4-fenil- oxazolidina
<formula>formula see original document page 62</formula>
Peneiras moleculares 4Á(3,6 g) e benziltioacetona (10,0 mmol,1,65 ml, 1,80 g) foram adicionadas a uma solução de (R)-(-)-fenilglicinol(1,00 eq. 10,0 mmol, 1,37 g) em tolueno (170 mmol, 18,0 ml, 15,7 g) emtemperatura ambiente. A mistura foi aquecida para 50 0C e agitada nessatemperatura durante 24 h. Em seguida a filtragem através de um funil de sin-terização no. 3 de 50 mm no. 3, a solução da oxazolidina requerida foi obti-da. Esta solução foi usada nos experimentos que se seguiram sem outrapurificação. Para finalidades analíticas uma pequena amostra desta soluçãofoi evaporada até a secagem total para dar um óleo de coloração clara. Essematerial foi analisado através de espectroscopia 1H RMN (CDCI3, 400MHz)mostrando que a oxazolidina existia como uma mistura de 54:4 de isômeros(2R.4R)-e (2S.4R)-.
H RMN (CDCI3l 400MHz):isômero (2R.4R)-: δ 1,43 (3H, s); 2,83 (2H, AB, J 14,5Hz, Δ119,5Hz); 3,65 (1H, t, J 7,5Hz); 3,86 (2H, AB, J 13,1Hz, Δ 40,7Hz); 4,24 (1H,t, J 7,5Hz); 4,51 (1H, brt, J'7,5Hz); 7,2-7,5 (10H, m).
isômero (2S,4R)-i: δ 1,50 (3H, s); 2,70 (2H, AB, J 13,7Hz, Δ43,1 Hz); 3,65 (1H, t, J7,5Hz); 3,86 (2H, AB, J 12,8Hz, Δ 11,3Hz); 4,24 (1H, t,J7,5Hz); 4,46 (1H, brt, J 7,5Hz); 7,2-7,5 (1OH, m).
b) (R)-3-benzilsulfanil-2-metila-2-((R)-l-fenil-2-trimetilsilanilóxi-etilamino)- pro-pionitrila.
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução de (R)-2-benzilsulfanilmetila-2-metíla-4-fenil- o-xazolidina (1,00 eq, 100 mmol, 29,9 g) em tolueno (4,25 mol, 449 ml, 391 g)à
-20°C foi adicionado dietil eterato de brometo de magnésio (99 % peso porpeso, 5,00 mmol, 1,30 g) seguida por cianeto de trimetilsilil (105 mmol, 14,1ml, 10,4 g). A mistura foi agitada à -20 °C durante 18 h e foi em seguida dei- xada se aquecer para 0 °C e foi lavada com água (60 ml, 2 vol. eq.)· O sol-vente foi removido usando a evaporador rotativo (temperatura do banho 44°C) para um volume de 60 ml (2 vol. eq.) e foi em seguida diluída com iso-hexano (240 ml, 8 vol. eq.). A mistura foi aquecida até o refluxo para daruma solução transparente amarela e em seguida deixada se resfriar comagitação de um dia para o outro. O produto sólido foi recolhida por filtragem,lavado com iso-hexano (30 ml, 1 vol. eq.) e secado para dar o composto dotítulo (21,5 g, 54,0 mmol, 54%).
1H RMN (CDCI3, 400MHz): δ 0,16 (9H, s); 0,98 (3H, s); 2,69 (2H,AB, J 14,2Hz, Δ 43,1 Hz); 3,33 (1H, brs); 3,42 (1H, dd, J 10,6, 9,8Hz); 3,66(1H, dd, J 10,6, 4,2Hz); 3,99 (2H, AB, J 13,5Hz, Δ 32,4Hz); 4,03 (1H, dd, J9,8, 4,2Hz); 7,0-7,5 (10H, m).
c) (3R,5R)-3-Benzilsulfanilmetila-3-metila-5-fenil-morfolin-2-ona.<formula>formula see original document page 64</formula>
Gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhado durante 15 minutosatravés de uma solução de (R)-3- benzilsulfanil-2-metila-2-((R)-l-fenil-2-trimetilsilanilóxi-etilamino)- propionitrila (1,00 eq., 10,0 mmol, 3,99 g) emDCM (622 mmol, 39,9 ml, 52,8 g) mantida à -20 °C. Água (10,0 mmol, 180μL, 180 mg) foi adicionada, e o cloreto de hidrogênio foi borbulhado atravésda solução durante um adicional de 20 minutos. A mistura foi deixada se a-quecer para a temperatura ambiente e em seguida agitada em ambientetemperatura durante 12 h antes de ser evaporada até a secagem total sobpressão reduzida. A mistura foi dispersa em DCM (50 ml) e agitada com car-bonato de sódio hidrogênio aquoso saturado (50 ml) durante 30 minutos. Acamada orgânica foi separada, secada (IV^SO4) e evaporada até a seca-gem total sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sóli-do cristalino marrom claro.
1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz); δ 1,66 (s, 3H); 2,80 (AB, J13,1 Hz, Δ 71,1 Hz, 2H); 3,02 (brs, 1H); 3,91 (s, 2H); 4,15 (t, J 10,4 Hz, 1H);4,30 (1H, dd, J 10,3, 2,8 Hz); 4,40 (dd, J 10,8, 2,8 Hz, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H).
13C RMN (de-DMSO, 100 MHz); δ 25,4; 37,1; 42,7; 51,8; 62,6;74,8; 126,7; 127,3; 128,0; 128,4; 128,4; 128,8; 138,5; 138,9; 172,0).
IR (líquido sólido) 3312, 3061, 3030, 2978, 2921, 2322 (w), 1730(s), 1494, 1453, 1405, 1369, 1325, 1289, 1276, 1237, 1202 (m), 1167 (s),1071, 1053 (m), 1029, 758, 733, 697 (s) cm"1.
MS (Cl), m/z (%); 350 (M+Na, 30), 328 (M+H, 100).
d) (R)-5-Benzilsulfanilmetila- 1 -((R)-2-hidróxi- 1 -fenil-etil)-5-metila- imidazo-lidina-2.4-diona e 2-fenil-etil ester do ácido (R)-2-((R)-5-benzilsulfanilmetila-5-metila- 2.4-dioxo-imidazolidin-l-il) carbâmico<formula>formula see original document page 65</formula>
R = H,n = 1
R = H,n = 2
R = CONH2, η = 1
R = CONH2, η = 2
Isocianato de clorossulfonil (2,26 mmol, 197 pL, 320 mg) foi adi-cionado a uma solução de (R)-3- i o benzilsulfanil-2-metila-2-((R)- 1 -fenil-2-trimetilsilanilóxi-etilamino)-propionitrila (2,26 mmol, 900 mg) em DCM (9.00ml) à -55 °C. A mistura foi agitada à -55 to -40°C durante 2 h, e em seguidadeixada se aquecer para a temperatura ambiente e o solvente foi removidopor evaporação sob pressão reduzida para dar uma espuma de cor laranja.Este material foi aquecido em refluxo em 1M ácido clorídrico (9,0 ml) durante2 h, em seguida deixado se resfriar para a temperatura ambiente e extraídocom DCM (10 ml). O extrato de DCM foi secado (Na2SO4) e evaporado até asecagem total sob pressão reduzida para dar uma espuma de cor laranjaamarronzada. A purificação através de cromatografia em uma coluna biotage40M (gradiente de eluição 90:10 de iso-hexano : acetato de etila to acetatode etila) deu uma espuma incolor que foi endurecida sob secagem em altovácuo para sólido vítreo. A cristalização a partir de tolueno (1,8 ml) deu umamistura da hidantoína (XV; 20 R = Η, η = 1) e do análogo de dissulfeto (XV;R = Η, η = 2), junto com os uretanos correspondentes (XV; R = CONH2, η =1) e (XV; R = CONH2, η = 2) em ume proporção de 60:25:13:2 como um só-lido branco (150 mg, aprox. 0,41 mmol, 18%).
Hidantoína (XV; R = Η, η = 1)
1H RMN (CDCI3, 300 MHz); δ 1.52 (3H, s); 2.50 (2H, AB, J14.4Hz, Δ 51.0Hz); 3.02 (1H, t, J 6.0Hz); 3.41 (2H, AB1 J 13.3Hz, Δ 44.4Hz);3.89 (1H, ddd, J 11.5, 6.0, 4.5Hz); 4.26 (1H, dd, J 9.0, 4.5Hz); 4.55 (1H, ddd,J 11.5, 9.0, 6.0Hz); 7.1-7.5(10H, m); 8.50 (1H1 brs).13C RMN (CDC13, 75MHz); δ 21.7; 36.5; 37.3; 60.6; 63.4; 68.8;127 to 140 (12 picos); 156,9; 175,9.
IR 3189 (br); 3061 (m); 1765 (m); 720 (s); 1495 (w); 1432; 1374(m); 1265; 1242; 1199; 1130; 1070; 1045; 851; 764 (w); 699 (m) cm"1.
MS (Cl), m/z(%); 371 (M+H, 70); 251 (M-PhCH2OH, 100).
e) 5-Benzilsulfanilmetila-1 -((R)-2-hidróxi-1 -fenil-etil)-5-metila-imidazolidina-2,4-diona.
<formula>formula see original document page 66</formula>
(3R,5R)-3-benzilsulfanilmetila-3-metila-5-fenil-morfolin-2-ona(1,00 eq., 2,69 mmol, 880 mg) foi dissolvida em ácido acético (9 ml) e carre-gada em um frasco tipo "bomba" de aço inoxidável. Cianeto de potássio(26,9 mmol, 2,18 g) foi carregado, o frasco foi vedado imediatamente e oconteúdo agitado em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi ver-tida dentro de água (18 ml) e extraída duas vezes com DCM (18 ml). Os ex-tratos orgânicos foram secados (Na2SO^ e evaporados até a secagem totalsob pressão reduzida para dar óleo marrom. A análise deste material porLC-MS mostrou uma mistura de (R)-5-benzilsulfanilmetila-l-((R)-2-hidróxi-1-fenil-etil)-5-metila-imidazolidina-2,4-diona e (3R,5R)-3 -benzilsulfanilmetila-3-metila-5-fenil-morfolin-2-ona em uma proporção aproximada de 40:60.
f) (R)-5-benzilsulfanilmetila-5-metila-imidazolidina-2,4-diona
<formula>formula see original document page 66</formula>
(R)-5-benzilsulfanilmetila-l-((R)-2-hidróxi-1-fenil-etil)-5-metila-imidazolidina-2,4-diona, 1,00 eq., 1,00 mmol, 370 mg) foi dissolvido em ácidoacético (140 mmol, 8,00 ml, 8,38 g). Ácido bròmídrico a 48% (133 mmol,15,0 ml, 22.5 g) foi adicionado e mistura foi aquecida em refluxo durante 4 h.A mistura foi resfriada para 0 °C, gelo (100 g) foi adicionado, a mistura foineutralizada para o pH 7 através da adição de 0,880 SG amônia aquosa eextraída com DCM (100 ml). O extrato orgânico foi secado (Na2SO4) e eva-porado até a secagem total sob pressão reduzida para dar o composto dotítulo como uma goma marrom (100 mg, 0,.624 mmol, 62%).
Exemplo 14
a) Alaninato de terc-butil /V-benzilideno.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Cloridrato de t-butil (DL)-alaninato (5 g, 27 mmol) foi posto emsuspensão em DCM (100 ml) e sulfato de magnésio (6.50 g, 51 mmol), ben- zaldeído (2,86 g, 27 mmol) e trietilamina (2,.73 g, 27 mmol) foram adiciona-dos. Esta mistura foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente sobuma atmosfera de nitrogênio. Sulfato de magnésio (0,81 g, 0,67 mmol) foiadicionado a mistura e a reação foi agitada durante outras 24 h. A mistura foifiltrada e o filtrado lavado com água (2 χ 50 ml). A camada orgânica foi se- cada (MgSO4) e evaporada para dar o composto do título como um óleo in-color (5,54 g, 83%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,47 (9H, s), 1,50 (3H, s), 4,01-4,08(1 H, q), 7,39-7,43 (3H, m), 7,76-7,79 (2H, m), 8,31 (1H, s).
b) Cisteinato de terc-butil S-benzil-n-benzilideno-2-metila
<formula>formula see original document page 67</formula>
Hidreto de sódio n(0,17 g, 4,3 mmol) foi adicionado a uma solu-ção de alaninato de terc-butil /V-benzilideno (0,5 g, 2 mmol) em THF (5 ml)em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos e emseguida bromometilsulfanilmetila-benzeno (0,52 g, 2.4 mmol) foi adicionado.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h e em seguidaextinta com água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila(2 χ 50 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com água (10 ml), seca-da (MgSO4) e evaporada até a secagem total para dar o composto do títulocomo um óleo amarelo (0.60 g, 86%).
A análise de HPLC quiral mostrou a presença de uma mistura de
1 : 1 dos enanciômeros.
<table>table see original document page 68</column></row><table>
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,47 (9H, s), 1,48 (3H, s), 2,89-3,05(2H, m), 3,78 (2H,s), 7,2-7,50 (5H, m), 7,39-7,43 (3H, m), 7,76-7,79 (2H, m),8,31 (1H, s).
c) Cisteinato de terc-butil S-benzil-A/-benzilideno-2-metila D(R)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Hidróxido de potássio em pó (5,90 g, 105 mmol) e o catalisadorde transferência de fase quiral brometo de (-)-0-alil-N-(9-antracenilmetila)cinconidínio (1,27 g, 2,1 mmol) foram adicionados ao alani-nato de terc-butil N-benzilideno (5 g, 21 mmol) em tolueno (50 ml) à -20 °C.A mistura foi agitada nessa temperatura durante 1 h. A mistura de reação foiem seguida resfriada para -30 °C e uma solução de bromometilsulfanilmetila-benzeno (11,6 g, 53 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionada gota a gotadurante 1 h. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 1 h e em se-guida deixada voltar para a temperatura ambiente. A reação foi filtrada atra-vés de celite e lavada com tolueno (100 ml). O solvente foi evaporado paradar um resíduo em bruto (19 g) que foi tomado em tolueno (100 ml) e lavadocom água (2 χ 25 ml). A camada orgânica foi evaporada para dar o compos-to do título. A pureza enantiomérica nesta etapa não foi determinada. Estematerial foi usado diretamente na etapa seguinte.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,47 (9H, s), 1,48 (3H, s), 2,89-3.05(2Η, m), 3,78 (2Η, s), 7,2-7,50 (5Η, m), 7,39-7.43 (3Η, m), 7,76-7,79 (2Η, m),8,31 (1 Η, s).
d) Cloridrato de S-benzil-2-metila-D(R)-cisteína.
<formula>formula see original document page 69</formula>
THF (50 ml) e 6M ácido clorídrico (50 ml) foram adicionados aoproduto em bruto da etapa (c). A mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 1 h. O solvente orgânico foi removido através de evaporação e acamada aquosa restante foi lavada com acetato de etila (3 χ 50 ml). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com 6M ácido clorídrico (50ml). As camadas aquosas foram aquecidas para 60 0C durante 24 h. O sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida e o material resultante foi postoem suspensão em DCM (100 ml) e o sólido foi recolhido por filtragem. Estesólido foi lavado com DCM (100 ml) para dar o composto do título como umsólido (3,6 g, 64% de rendimento durante as duas etapas). A análise porHPLC quiral mostrou o produto como tendo 96,90% pureza enantiomérica.
Método LC:<table>table see original document page 69</column></row><table>
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 1,44 (3H, s), 2,87 (1H, d), 2,98(1H, d), 3,8-3,85 (2H, m), 7,3-7,39 (5H, m), 8,50 (3H, s).MS m/z, 226 [MH]+.
Exemplo 15
a) Cisteinato de terc-butil S-benzil-N-benzilideno-2-metila-L(S).
<formula>formula see original document page 69</formula>
Hidróxido de potássio em pó (1,17 g, 21 mmol) e o catalisadorde transferência de fase quiral brometo de (+)-0-alil-N-(9-antracenilmetila)cinconidínio (1,27 g, 2,1 mmol) foram adicionados ao alaninato de terc-butilN-benzilideno (1 g, 4,2 mmol) em tolueno (15 ml) à -30 0C. Uma solução ofbromometilsulfanilmetila-benzeno (4,65 g, 21 mmol) em tolueno (5 ml) foiadicionada a esta mistura á -30 °C. A reação foi agitada á -15 cC durante 16h. A mistura foi filtradas através de celite e lavada com tolueno (40 ml). Ofiltrado foi lavado com água (5 ml) e a camada orgânica foi evaporada até asecagem total para dar um óleo marrom escuro. A pureza enantiomérica foiencontrada como sendo de aproximadamente 91,8% (S)-ent nesta etapa. Omaterial em bruto foi usado diretamente na etapa seguinte.
b) Cloridrato de S-benzil-2-metila-ÚS)-cisteína.
<formula>formula see original document page 70</formula>
THF (20 ml) e 6M ácido clorídrico (20 ml) foram adicionados aoproduto em bruto da etapa (a). A mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 1 hora. O solvente orgânico foi removido por evaporação e a ca-mada aquosa restante foi lavada com éter (3 χ 20 ml). As camadas orgâni-cas combinadas foram retro extraídas com 6M ácido clorídrico (20 ml). Asfases aquosas combinadas foram aquecidas em refluxo durante 16 horas. Osolvente ou evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do titilocomo um sólido de cor creme (1,10 g, 100%). A pureza enantiomérica foimostrada como sendo de 90,12% (S)-ent (LC; o mesmo método como o doExemplo 14d).
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 1,48 (3H, s), 2,87 (1H, d), 2,98(1H, d), 3,82 (2H, m), 7,3- 7,39 (5H, m), 8,48 (3H, s).
Exemplo 16
a) Cloridrato de alaninato de iso-propila
<formula>formula see original document page 70</formula>
Cloreto de tionila (26,70 g, 224 mmol) foi adicionado gota a gotaa uma solução de DL-alanina (10 g, 112 mmol) em iso-propanol (400 ml) á -20-C. A mistura foi deixada voltar para a temperatura ambiente e em segui-da aquecida em refluxo durante 4 horas. O solvente foi evaporado para dar ocomposto do titulo (18,8 g, 100%).
1H-RMN (300 MHz) δ 1,20-1.22 (6H+3H, cada um de d), 3,.46-3,50 (1H, q), 4,01-4,06(1 H, m).
b) Alaninato de iso-propila N-benzilideno.
<formula>formula see original document page 71</formula>
Sulfato de magnésio (13,50 g, 112 mmol) e benzaldeído (4,76 g,44m8 mmol) foram adicionados a uma suspensão de cloridrato de iso-propilaalaninato (9,40 g, 56 mmol) em DCM (200 ml). Foi adicionada trietilemina(5,6 g, 56 mmol) a esta mistura que foi em seguida agitada durante 16 horassob uma atmosfera de nitrogênio. Foram adicionados mais sulfato de mag-nésio (3,30 g, 28 mmol) e trietilamina (0,56 g, 5,6 mmol). A mistura foi agita-da durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com água (2χ 50 ml), O camada orgânica foi secada (MgSO4) e o solvente foi evaporadopara dar o produto como um óleo incolor (9 g, 76%).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3,) δ 1,23-1,26 (6H, m), 1,51 (3H, d),4,08-4,13 (1H, q), 5:03- 5,09 (1H, m), 7,36-7,45 (3H, m), 7,76-7,79 (2H, m),8,31 (1H,s).
c) Cloridrato de S-benzil-2-metila-(D(F0- cisteína
<formula>formula see original document page 71</formula>
Hidróxido de césio em pó (3,82 g, 22,8 mmol) e catalisador detransferência de fase quiral brometo de (-)-0-alil-N-(9-antracenilmetila)cinchonidínio (0,27 g, 0,45 mmol) foram adicionados ao ala-ninato de iso-propila N-benzilideno (1 g, 4,5 mmol) em tolueno (10 ml) à -10°C. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 1 h. A mistura de reaçãofoi resfriada para -30°C e uma solução de bromometilsulfanilmetila-benzeno(2,47 g, 11.4 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionada gota a gota. A reaçãofoi agitada nessa temperatura for 1 h and em seguida deixada voltar para atemperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celite elavada com tolueno (10 ml). O solvente foi evaporado para dar o produto embruto como uma goma. Este material foi tomado em THF (20 ml) and 6Mácido clorídrico (20 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 16 h e em seguida aquecida em refluxo durante 4 h. Amistura foi resfriada para a temperatura ambiente e lavada com acetato deetila (20 ml). A camada aquosa foi evaporada até a secagem total sob pres-são reduzida. O resíduo foi tomado em tolueno (2 χ 20 ml) e em seguida e-vaporado até a secagem total sob pressão reduzida para dar o composto dotítulo como um sólido de cor creme (1,20 g, 100%). A análise por HPLC qui-ral mostrou o produto como tendo 91.72% de pureza enantiomérica.
1H-RMN (400 MHz1 dmso-d6) δ 1,44 (3H, s), 2,87 (1H, d), 2,98(1H, d), 3,8-3,85 (2H, m), 7,3-7,39 (5H, m), 8,50 (3H, s).
MS m/z 226 [MH]+.
Exemplo 17
a) Alaninato de terc-butil N-(naftalen-2-il)-metilideno)
Sulfato de magnésio (2,65 g, 22 mmol), aldeído de 20naftaleno(1,63 g, 20 mmol) e trietilamina (1,1 g, 120 mmol) foram adicionados a umasuspensão de cloridrato de alaninato de t-butil (DL) (2 g, 11 mmol) em DCM(40 ml). A mistura foi agitada durante 24 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. Sulfato de magnésio (1,32 g, 11 mmol) foi adicionado e a reação foiagitada durante outras 16 horas. Depois da análise, mais sulfato de magné-sio (2,65 g, 22 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 dias emtemperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com água(2 χ 100 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtradae o solvente foi evaporado para dar o composto do título como um sólidobranco (2,43 g, 78%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,46 (9H, s), 1,56 (3H, s), 4,07-4,14(1 Η, q), 7,48-7,55 (2Η, m), 7,84-7,91 (3H, m), 8,02-8,09 (2H, m), 8,45 (1H,s).
b) Cloridrato de S-benzil-2-metila-D(R)- cisteína
<formula>formula see original document page 73</formula>
Monoidrato de hidróxido de rubídio em pó (1,79 g, 17,5 mmol) e o catalisador de transferência de fase quiral brometo de (-)-0-alil-N-(9-antracenilmetila)cinchonidínio (0,21 g, 0,35 mmol) foram adicionados á terc-butil N-(naftalen-2-il-metilideno) alaninato (1 g, 3,5 mmol) em tolueno (10 ml)à -30-C. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 30 minutos. Umasolução de bromometilsulfanilmetila-benzeno (1,91 g, 8,8 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionada gota a gota a esta mistura. A reação foi agitada nessatemperatura durante 1 hora e em seguida agitada em temperatura ambientedurante 3 dias. A mistura foi filtrada através de ceíite e lavada com tolueno(50 ml). O solvente foi evaporado para dar a metila cisteína protegida comouma goma. Esse material foi usado diretamente sem isolamento ou caracte- rização. O produto em bruto foi tomado em uma mistura de THF (20 ml) e6M ácido clorídrico (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 16 horas. O solvente orgânico foi removido por evaporação e o resí-duo foi lavado com acetato de etila (20 ml). A camada de acetato de etila foiretro extraída com 6M ácido clorídrico (20 ml). As fases aquosas combina- das foram em seguida aquecidas á 709C durante 10 horas. A camada aquo-sa foi lavada com acetato de etila (50 ml) antes de ser evaporada até a se-cagem total sob pressão reduzida. O resíduo foi azo-secado com a utilizaçãode tolueno (50 ml) para dar o composto do título como um sólido de cor cre-me (0,90 g, 83%). A análise através de HPLC quiral mostrou o produto como tendo 94,3% de pureza enantiomérica.
1H-RMN (300 MHz, dmso-d6) δ 1,50 (3H, s), 2,90 (1H, d), 3,20(1H, d), 3,82 (2H, s), 7,3- 7,39 (5H, m), 8,52(3H, s),.MS (ES), m/z 226 [MH]+.

Claims (19)

1. Forma G da (5S)-5-[4-(5-Cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona, caracterizada pelo fato deque apresenta um padrão de difração de Raios X sobre pó que compreendepicos específicos à 10,1, 16,2, 16,8 e 19,0 °2Θ e na qual o referido padrãoXPRD é medido com a utilização de radiação de CuK0.
2. Forma G da (5S)-5-[4-(5-Cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona, caracterizada pelo fato de queapresenta um padrão de difração de Raios X sobre pó que compreende picosespecíficos à 9,7,10,1, 11,5, 12,8, 14,1, 16,2, 16,8 e 19.0 °2Θ e na qual o referi-da padrão XPRD é medido com a utilização de radiação de CuKa.
3. Forma G da (5S)-5-[4-(5-Cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona, caracterizada pelo fato deque apresenta um padrão de difração de Raios X sobre pó substancialmenteo mesmo como aquele mostrado na Figura 1 e na qual o referida padrãoXPRD é medido com a utilização de radiação de CuKa.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, que é a Forma G da (5S)-5- [4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona substancialmente pura.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, que é pelo menos99% puro.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, que é pelo menos95% puro.
7. Forma G do composto (I) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, para uso em terapia.
8. Uso da forma G do composto (I) de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 6, para a fabricação de um medicamento utilizável notratamento ou na profilaxia de uma doença ou condição na qual a inibição daatividade do MMP é benéfica.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, no qual a doença ou acondição é uma doença ou uma condição inflamatória.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, no qual a doença é aCOPD.
11. Composição farmacêutica que compreende a Forma G da(5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona Forma G de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 1 até 6 em mistura com um diluente ou um veículo farmaceutica-mente aceitável.
12. Método para o tratamento de uma doença ou de uma condi-ção mediada pela atividade da metaloproteinase que compreende a adminis-tração a um paciente que esteja necessitando da mesma de uma quantidadeeficaz de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 11.
13. Processo para a preparação da Forma G do composto (I), deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que compreende a cris-talização da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetíla]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona a partir de um álcool aquoso ou de espíritosmetilados industriais.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13 no qual a (5S)-- 5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-- 2,4-diona é preparada através da reação de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilóxi)-piridina (VI) com o cloreto de((S)-4-metila-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-metanossulfonila (V) e na qual o composto (VI) é preparado através da libe-ração da base livre a partir de um sal correspondente.
15. Processo para a preparação da (S)-5-metila-5-{ [(fenilmeti-la)tio]metila}- imidazolidina-2,4-diona (IV), útil como um intermediário para asíntese da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1 -sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona, que compreende o uso de uma enzima hidan-toínase para efetuar o fechamento do anel do ácido (RS)-3 benzilsulfanil-2-metila-2-ureído- propiônico (XI).
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15 no qual a enzi-ma hidantoínase é a Hydantoinase 1 ou a Hydantoinase 2 da Roche.
17. Processo para a preparação do hemiidrato do (R)-(-)-mandelato de (2S)-2-amino-3 -benziltio-2-metilpropionamida, útil como umintermediário para a síntese da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona, que compreende a cristaliza-ção de 2-amino-3-benziltio-2-metilpropionamida racêmica e do (R)-(-)ácidomandélico na presença de água.
18. Processo para a preparação de (S)-5-metila-5-{[(fenilmetila)tio]metila}imidazolidina-2,4-diona, útil como um intermediáriopara a síntese da (5S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-piperidina-1-sulfonilmetila]-5-metila-imidazolidina-2,4-diona, que compreende a desimetrização enzimá-tica de uma meso-amida (XIV) com a utilização de uma amidase de enzimaadequada.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18 no qual a ami-dase é a amidase da Rhodococcus erthoplis.
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