BRPI0709638B1 - Dispositivo para implantar dentro da medula espinhal de um paciente, kit para tratar uma lesão na medula espinhal, e, artigo tubular polimérico eletricamente condutor biodegradável e/ou bioabsorvível - Google Patents
Dispositivo para implantar dentro da medula espinhal de um paciente, kit para tratar uma lesão na medula espinhal, e, artigo tubular polimérico eletricamente condutor biodegradável e/ou bioabsorvível Download PDFInfo
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Abstract
artigo tubular eletricamiente condutor biodegradável e/ou bioabsorvível, método para tratar uma lesão por compressão na medula espinhal, dispositivo para implantar dentro da medula espinhal de um paciente, artigo médico, método para tratar uma lesão na medula espinhal de ferimento aberto, e, kit para tratar uma lesão na medula espinhal. dispositivos e métodos para o tratamento de lesões da medula espinhal de ferimento aberto ou fechado são divulgados. por exemplo, são aqui descritos dispositivos e métodos para mitigar a lesão secundária às lesões primárias da medula espinhal e promover a sua recuperação. mais particularmente, certas formas de realização da presente invenção são direcionadas a minitubos poliméricos que podem ser usados para o tratamento de lesões da medula espinhal. além disso, outras formas de realização são direcionadas a bandagens de "enchimento" poliméricas que podem ser usadas para o tratamento de lesões da medula espinhal. por exemplo, uma forma erodível ou biodegradável do polímero biocompatível da presente invenção é fabricada para a implantação cirúrgica no sítio da lesão na medula espinhal.
Description
(54) Título: DISPOSITIVO PARA IMPLANTAR DENTRO DA MEDULA ESPINHAL DE UM PACIENTE, KIT PARA TRATAR UMA LESÃO NA MEDULA ESPINHAL, E, ARTIGO TUBULAR POLIMÉRICO ELETRICAMENTE CONDUTOR BIODEGRADÁVEL E/OU BIOABSORVÍVEL (51) Int.CI.: A61L 15/00 (30) Prioridade Unionista: 25/04/2006 US 60/794986 (73) Titular(es): MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY. CHILDREN'S MEDICAL CENTER CORPORATION (72) Inventor(es): ROBERT LANGER; RAJIV SAIGAL; YANG TENG
1/32 “DISPOSITIVO PARA IMPLANTAR DENTRO DA MEDULA ESPINHAL DE UM
PACIENTE, KIT PARA TRATAR UMA LESÃO NA MEDULA ESPINHAL, E, ARTIGO
TUBULAR POLIMÉRICO ELETRICAMENTE CONDUTOR BIODEGRADÁVEL E/OU
BIOABSORVÍVEL”
PEDIDO RELACIONADO [0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente U.S. No 60/794.986, depositado em 25 de abril de 2006, os conteúdos do qual são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0002] Muitas lesões da medula espinhal (SCIs) são um resultado da medula espinhal sendo comprimida, não cortada. O insulto à medula espinhal freqüentemente resulta no dano às vértebras, nervo e vasos sangüíneos. A hemorragia, acúmulo de fluido e inchaço podem ocorrer dentro da medula espinhal ou fora da medula espinhal mas dentro do canal vertebral. A pressão das estruturas ósseas e da meninge circundantes pode danificar ainda mais a medula espinhal. Além disso, o edema da própria medula espinhal pode adicionalmente acelerar a perda de tecido secundária. Existe evidência considerável de que a lesão mecânica primária inicia uma cascata de mecanismos de lesão secundária incluindo o acúmulo de neurotransmissor excitatório excessivo; formação de edema; mudanças de eletrólito, incluindo cálcio intracelular aumentado; produção de radical livre, especialmente radicais isentos de oxidante; e produção de eicosanóide. Portanto, as SCIs podem ser visualizadas como um processo de duas etapas. A lesão primária é mecânica, resultante do impacto, compressão ou algum outro insulto à coluna espinhal. A lesão secundária é celular e bioquímica, em que as reações celulares/moleculares causam a destruição de tecido. Pela interrupção deste processo secundário e difusão de qualquer compressão resultante da lesão mecânica primária, assim como qualquer edema da medula espinhal, a cura é acelerada.
[0003] Como debatido acima, a lesão na medula espinhal envolve não apenas a lesão tecidual inicial, mas também as lesões secundárias devastadoras. Estes
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2/32 eventos patológicos, causados pela excitotoxicidade, formação de radical livre e falta de suporte neurotrófico, incluem cicatrização glial, inibição do crescimento axonal relacionado com a mielina, desmielinização, morte celular secundária tal como apoptose. Por exemplo, a morte de oligodendrócito continua por semanas depois de muitas SCIs. Um ambiente antagonístico para a regeneração axonal é subsequentemente formado. Além dos caminhos de regeneração danificados, a hiperexcitabilidade reflexiva e espasticidade muscular, existem outras complicações da disfunção respiratória e da bexiga, por exemplo. Com o tempo, a massa muscular é perdida como um resultado da perda de inervações e não uso. O resultado final destes insultos da medula espinhal invariavelmente é a perda de função, o grau da qual é determinada pela gravidade da lesão primária da medula espinhal assim como pelas lesões secundárias. Mesmo no caso de perda de função motora incompleta, problemas comuns incluem postura, velocidade de caminhada reduzida, equilíbrio e passo anormais e falta da capacidade de carregar peso suficiente.
[0004] A descompressão cirúrgica da medula espinhal é freqüentemente usada para aliviar qualquer pressão do osso circundante (pela remoção das vértebras ou discos fraturados ou deslocados). Entretanto, a escolha do momento da descompressão cirúrgica tem sido um tópico controverso. Embora estudos em rato tenham mostrado a descompressão cedo para reduzir a lesão secundária, os resultados em testes clínicos humanos têm sido menos do que consistente. Tem sido difícil determinar uma janela de tempo para a aplicação eficaz de intervenção de descompressão cirúrgica no cenário clínico. Além disso, não existem tecnologias que possam ser usadas para controlar eficazmente o aumento na pressão intraparequimal resultante da SCI primária. A ausência de uma tal tecnologia torna a cirurgia de descompressão cirúrgica, em muitos casos, ineficaz. A remoção de estruturas ósseas e de tecido mole não trata o problema subjacente de pressão intrínseca primária no sítio de SCI. Portanto, existe uma necessidade para fornecer dispositivos e métodos alternativos para impedir o processo que direciona a lesão secundária no sítio de lesão primária na medula espinhal. Estes métodos alternativos podem ser usados para complementar os protocolos cirúrgicos de
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3/32 descompressão.
[0005] Tem havido atenção terapêutica escassa, se alguma, dada à natureza intrínseca da medula espinhal lesionada/comprimida (isto é, a própria medula espinhal lesionada/comprimida). Como mencionado acima, a cirurgia de descompressão é direcionada à natureza extrínseca da lesão (isto é, a remoção de osso ou fluido circundantes e causando, a lesão) na esperança de aliviar as conseqüências da formação de pressão intra-tecidual. A lesão secundária freqüentemente impedirá a regeneração de nervo e/ou o processo de retomada do crescimento de nervo. Conseqüentemente, existe uma necessidade quanto a dispositivos e métodos que aliviem a lesão primária na medula espinhal, por exemplo, da destruição tecidual secundária, formação de edema e um influxo de fatores inflamatórios.
[0006] Além disso, é bem conhecido que lesões penetrantes da medula espinhal (SCIs) são as mais extremamente neurotraumáticas encontradas pelas pessoas. Os relatos sobre o combate relacionado com as SCIs de ferimento aberto durante a guerra do Vietnam indicam que este tipo de lesão leva a quase 100% de letalidade. Embora tenham havido avanços na capacidade protetora de roupas a prova de balas, a região do pescoço de pessoas que usam muitas destas roupas hoje em dia é freqüentemente vulnerável a muitas armas de alta velocidade. Mais do que 90% das SCIs são inicialmente diagnosticados como “incompletas,” em que a lesão não resulta em severidade completa da medula espinhal. A tecnologia que pode proteger o tecido poupado e promover a cura endógena e o reparo mitigará os déficits funcionais resultantes de SCIs traumáticas tanto penetrantes quanto de contusão. SUMÁRIO RESUMIDA DA INVENÇÃO [0007] Certas formas de realização da presente invenção são direcionadas a materiais poliméricos biocompatíveis que podem ser fabricados em “minitubos,” ou “artigos tubulares.” Estes minitubos podem ser usados para tratar qualquer SCI localizada. Em uma forma de realização, o minitubo é inserido no epicentro da lesão, em que o tubo oco penetra através do sítio da lesão. Ver a Figura 1. O minitubo pode ser inserido através de uma incisão cirúrgica feita rostral ou caudal em relação
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4/32 á lesão a ser tratada. O minitubo cria uma nova interface dentro da parênquima da medula espinhal comprimida. Esta nova interface alivia o sítio de pressão e protege o tecido que foi poupado da lesão. A pressão resultante da força de compressão exercida sobre a medula espinhal é aliviada (1) pela difusão ou redirecionamento da força abaixo da superfície do minitubo e para fora do sítio comprimido inicial e (2) pela absorção da energia de compressão no material biocompatível do minitubo. Ver a Figura 1. Além disso, pelo fornecimento de uma estrutura entre o sítio lesionado e o tecido circundante (a interface nova), a inflamação pode ser mitigada na área adjacente onde o tecido da medula espinhal residual funcionalmente relevante pode ser poupado.
[0008] Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a polímeros biocompatíveis fabricados em minitubos ou artigos tubulares ocos, tendo uma superfície interna, uma superfície externa e duas extremidades opostas. Os minitubos podem ser fabricados em qualquer forma ou tamanho geométricos. Por exemplo, o tamanho e a forma do minitubo podem ser variados de modo a liberar alivio mais eficaz. Um cilindro fino, alongado é uma configuração possível, mas outras formas, tais como tubos retangulares alongados, esferas, estruturas helicoidais e outras são possíveis. As alterações adicionais na configuração, tais como o número, orientação e forma dos minitubos podem ser variadas de modo a liberar alívio mais eficaz. Por exemplo, os minitubos podem ser retangulares ou qualquer outra forma útil e podem ser distribuídos ao longo e/ou em torno do epicentro da lesão na medula espinhal. O tamanho variará conseqüentemente com a lesão da medula espinhal a ser tratada. O minitubo pode ser menor do que, do mesmo tamanho como ou mais longo do que a lesão a ser tratada. Em forma de realização preferida, o minitubo será mais longo do que o comprimento do sítio lesionado. Em uma outra forma de realização preferida, o comprimento do minitubo a ser cirurgicamente implantado será de aproximadamente entre 1,2 e 3 vezes o comprimento do sítio lesionado ou lesão penetrando longitudinalmente ao longo da medula espinhal. Já em uma outra forma de realização preferida, o minitubo estender-se-á além dos lados caudal e rostral do sítio lesionado em uma distância
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5/32 de aproximadamente 1/4 do comprimento do sítio lesionado. Em uma forma de realização preferida o minitubo estender-se-á igualmente além dos lados caudal e rostral do sítio lesionado.
[0009] O diâmetro do minitubo (da superfície externa para a superfície externa; ou “diâmetro externo”) pode variar de 0,1 mícron a 10 milímetros. Em uma forma de realização preferida, o diâmetro global do minitubo (da superfície externa para a superfície externa) está entre cerca de 5 e 200 mícrons. Em outras formas de realização o diâmetro do minitubo (da superfície externa para a superfície externa) está entre cerca de 20 e 200 mícrons, entre cerca de 50 e 175 mícrons, entre cerca de 100 e 200 mícrons e entre cerca de 150 e 300 mícrons. Em uma outra forma de realização, o diâmetro do minitubo (da superfície externa para a superfície externa) está entre cerca de 0,5 milímetros e 20 milímetros. Em outras formas de realização, o diâmetro do minitubo (da superfície externa para a superfície externa) está entre cerca de 1 milímetro e 10 milímetros, entre cerca de 1 milímetro e 5 milímetros e entre cerca de 1 milímetro e 3 milímetros.
[0010] O diâmetro do minitubo (da superfície interna para a superfície interna; ou o “diâmetro do lúmen”) também pode variar de mícrons a milímetros. Em uma forma de realização preferida, o diâmetro do minitubo (diâmetro do lúmen) está entre cerca de 5 e 200 mícrons. Em outras formas de realização o diâmetro do minitubo (lúmen) está entre cerca de 20 e 200 mícrons, entre cerca de 50 e 175 mícrons, entre cerca de 100 e 200 mícrons e entre cerca de 150 e 300 mícrons. Em uma outra forma de realização, o diâmetro do minitubo (lúmen) está entre cerca de 0,5 milímetro e 15 milímetros. Em outras formas de realização, o diâmetro do minitubo (lúmen) está entre cerca de 1 milímetro e 10 milímetros, entre cerca de 1 milímetro e 5 milímetros e entre cerca de 1 milímetro e 3 milímetros.
[0011] Em uma outra forma de realização da presente invenção, materiais poliméricos biocompatíveis, formáveis, moldáveis são aqui divulgados. Vantajosamente, o material polimérico pode ser fabricado como uma pasta aderente. Por “pasta aderente” é intencionado que o material tenha uma consistência equivalente a massa de farinha que seja conformável ou moldável. Estes materiais
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6/32 são suficiente e facilmente moldáveis e podem ser formados em estruturas tridimensionais flexíveis ou formas complementares a um sítio alvo a ser tratado. [0012] Já em uma outra forma de realização, os materiais poliméricos biocompatíveis da presente invenção podem ser fabricados em bandagens ou neuroemplastros facilmente formáveis ou moldáveis. Em uma forma de realização, um SCI é localizado e a bandagem ou neuroemplastro é manualmente formado para complementar o sítio lesionado (por exemplo, uma medula espinhal semi-cortada). A bandagem formada à mão é depois implantada no epicentro da lesão, em que a bandagem preenche no sítio de lesão. A bandagem implantada estende-se sobre qualquer espaço vazio formado pela lesão na medula espinhal e funciona como um caminho artificial, estimulando os neurônios que retomam o crescimento, neurites em reorganização e ajudando a formar sinapses funcionais. Esta nova interface de bandagem permite as interações entre as células neurais endógenas (incluindo as células tronco neurais, se incorporadas na bandagem) e o ambiente de implante polimérico isento de molécula inibidora para promover a sobrevivência celular. Além disso, pelo fornecimento de uma estrutura entre o sítio lesionado e o tecido circundante (a interface nova), a inflamação pode ser mitigada na área adjacente onde o tecido da medula espinhal residual funcionalmente relevante pode ser poupado.
[0013] Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a bandagens poliméricas biocompatíveis, que podem ser facilmente fabricadas/formadas em qualquer forma e tamanho, compreendendo uma armação polimérica única tendo uma superfície interna e uma superfície externa. Ver o exemplo 15. As bandagens formadas podem ser fabricada em qualquer forma e tamanho geométricos. Por exemplo, o tamanho e a forma da bandagem podem ser variados de modo a liberar alívio mais eficaz. Uma bandagem fina, alongada é uma configuração possível, mas outras formas, tais como bandagens retangulares alongadas, esferas, estruturas helicoidais e outras são possíveis. Alterações adicionais na configuração, tais como a quantidade, orientação e forma das bandagens podem ser variadas de modo a liberar alívio mais eficaz. Por exemplo, as
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7/32 bandagens podem ser retangulares ou qualquer outra forma útil e podem ser distribuídas dentro e/ou em torno do epicentro da lesão na medula espinhal. Além disso, a bandagem pode ter uma superfície texturizada incluindo uma pluralidade de poros e/ou micro-ranhuras nas suas superfícies interna e/ou externa. Em uma forma de realização, os poros têm diâmetros entre cerca de 0,5 pm a 4 pm e profundidades de pelo menos 0,5 pm. As micro-ranhuras podem ter larguras dentre cerca de 0,5 pm e 4 pm e profundidades de pelo menos 0,5 pm. Os tamanhos da bandagem e os tamanhos e diâmetros de seus poros e micro-ranhuras, variará conseqüentemente com a lesão na medula espinhal a ser tratada. Os poros e/ou micro-ranhuras nas superfícies interna e/ou externa podem ser semeadas com um ou mais agentes medicinais, por exemplo células tronco neuronais humanas para fornecer a recolocação celular e suporte trófico. Em forma de realização preferida, a bandagem atuará como um enchedor (isto é, preencher a lesão) depois da implantação da bandagem dentro da área lesionada da medula espinhal, por exemplo. Em uma forma de realização, a superfície interna da bandagem está rente com a medula espinhal lesionada, isto é, contata a lesão, quando a mesma é implantada.
[0014] Os polímeros biocompatíveis para a fabricação dos minitubos e artigos de bandagem ou neuroemplastro formáveis aqui descritos são bem conhecidos na técnica. Em uma forma de realização preferida, os polímeros biocompatíveis são biodegradável (por exemplo, PLGA). Como aqui usados, biodegradável e erodível são usados intercambiavelmente. Os exemplos de polímeros biocompatíveis que são biodegradáveis incluem, mas não são limitados a, polímeros hidrofílicos biodegradáveis tais como polissacarídeos, polímeros proteináceos, derivados solúveis de polissacarídeos, derivados solúveis de polímeros proteináceos, polipeptídeos, poliésteres, poliortoésteres e outros. Os polissacarídeos podem ser poli-1,4-glucanos, por exemplo, glicogênio de amido, amilose e amilopectina e outros. Preferivelmente, polímeros hidrofílicos biodegradáveis são derivados solúveis em água de poli-1,4-glucano, incluindo amilopectina hidrolisada, derivados de hidroxialquila de amilopectina hidrolisada tal como hidroxietil amido (HES), hidroxietil amilase, dialdeído amido e outros. Os polímeros proteináceos e seus
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8/32 derivados solúveis incluem polipeptídeos sintéticos biodegradáveis formadores de gel, elastina, colágeno alquilado, elastina alquilada e outros. Os polipeptídeos sintéticos biodegradáveis incluem poli-(N-hidroxialquil)-L-asparagina, poli-(Nhidroxialquil)-L-glutamina, copolímeros de N-hidroxialquil-L-asparagina e Nhidroxialquil-L-glutamina com outros aminoácidos. Os aminoácidos sugeridos incluem L-alanina, L-lisina, L-fenilalanina, L-leucina, L-valina, L-tirosina e outros. [0015] As definições ou descrição adicional de qualquer uma das terminologias precedentes são bem conhecidas na técnica e podem ser encontradas recorrendose a qualquer texto de referência de bioquímica padrão tal como “Biochemistry” por Albert L. Lehninger, Worth Publishers, Inc. e “Biochemistry” por Lubert Stryer, W. H. Freeman e Company, ambas as quais são por meio deste incorporadas por referência.
[0016] Os polímeros hidrofílicos biodegradáveis anteriormente mencionados são particularmente adaptados para os métodos e composições da presente invenção por razões de sua toxicidade humana caracteristicamente baixa e biodegradabilidade virtualmente completa. Naturalmente, será entendido que o polímero particular utilizado não é crítico e uma variedade de polímeros hidrofílicos biodegradáveis podem ser utilizados como uma conseqüência dos novos métodos de processamento da invenção.
[0017] Sinais elétricos na forma de potenciais de ação são os meios de sinalização para bilhões de células no sistema nervoso central. Numerosos estudos têm mostrado que esta atividade elétrica não é apenas um meio de comunicação, mas também necessário para o desenvolvimento normal do sistema nervoso e refinamento de circuitos neurais funcionais. No caso de lesão na medula espinhal, a comunicação de célula para célula pode ser interrompida e os mecanismos de desenvolvimento neurológico normal implicam que a atividade elétrica deva ser parte da restauração de conexões funcionais. Tal atividade é importante para a sobrevivência de células existentes e a incorporação de quaisquer células transplantadas (tais como as células tronco neurais) em circuitos de trabalho. Em uma forma de realização da presente invenção, as armações de camada única ou
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9/32 dupla e minitubos são fabricados de biomateriais sintéticos e são capazes de conduzir eletricidade e erodir naturalmente dentro do corpo. Em uma forma de realização exemplar, a armação única, armação dupla ou minitubo compreendem um polímero biocompatível capaz de conduzir eletricidade que é um polímero de polipirrol. Polianilina, poliacetilina, poli-p-fenileno, poli-p-fenileno-vinileno, politiofeno e hemosina são exemplos de outros polímeros biocompatíveis que são capazes de conduzir eletricidade e podem ser usados em conjunção com a presente invenção. Outros polímeros erodíveis, condutores são bem conhecidos (por exemplo, ver Zelikin et al., Erodible Conducting Polymers for Potential Biomedical Applications, Angew. Chem. Int. Ed. Ing., 2002, 41(1): 141-144). Qualquer um dos polímeros condutores elétricos precedentes pode ser aplicado ou revestido sobre um artigo maleável ou moldável. O artigo revestido também pode ser usado como uma bandagem ou neuroemplastro, como aqui descrito.
[0018] Em uma forma de realização preferida o polímero biodegradável e/ou bioabsorvível contém um monômero selecionado do grupo que consiste de um glicolídeo, lactídeo, dioxanona, caprolactona, carbonato de trimetileno, etileno glicol e lisina. Pela terminologia “contém um monômero” é intencionado um polímero que é produzido a partir de monômero(s) especificados ou contém a(s) unidade(s) monomérica(s) especificada(s). O polímero pode ser um homopolímero, copolímero ou heteropolímero aleatório ou de bloco contendo qualquer combinação destes monômeros. O material pode ser um copolímero aleatório, copolímero em bloco ou mistura de homopolímeros, copolímeros e/ou heteropolímeros que contém estes monômeros.
[0019] Em uma forma de realização, o polímero biodegradável e/ou bioabsorvível contém poliésteres alifáticos lineares bioabsorvíveis e biodegradáveis tais como poliglicolídeo (PGA) e seu copolímero aleatório poli(glicolídeo-co-lactídeo) (PGA-coPLA). O FDA aprovou estes polímeros para o uso em aplicações cirúrgicas, incluindo suturas médicas. Uma vantagem destes materiais absorvíveis sintéticos é a sua degradabilidade pela hidrólise simples da cadeia principal de éster em ambientes aquosos, tais como fluidos corporais. Os produtos de degradação são por
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10/32 fim metabolizados a dióxido de carbono e água ou podem ser excretados por intermédio dos rins. Estes polímeros são diferentes dos materiais com base em celulose, que não podem ser absorvidos pelo corpo.
[0020] O peso molecular (PM) dos polímeros usados nos artigos formáveis da invenção presentemente descritos pode variar de acordo com os polímeros usados e a taxa de degradação desejada a ser obtida. Em uma forma de realização, o PM médio dos polímeros na bandagem fabricada está entre cerca de 1.000 e cerca de 50.000. Em uma outra forma de realização, o PM médio dos polímeros na bandagem fabricada está entre cerca de 2.000 e 30.000. Já em uma outra forma de realização, o PM médio está entre cerca de 20.000 e 50.000 para PLGA e entre cerca de 1.000 e 3.000 para polilisina.
[0021] Os minitubos e artigos formáveis aqui descritos podem ser incorporados com qualquer número de substâncias medicamente úteis. Em uma forma de realização preferida, as superfícies interna e/ou externa do minitubo são semeadas com células tronco; por exemplo, células tronco mesenquimatosas e/ou neuronais, em que as células são depositadas nas superfícies interna (lúmen no caso dos minitubos) e/ou externa. Ver a figura 3. A incorporação de células tronco fornece suporte trófico e/ou reposição celular no sítio de lesão.
[0022] Em uma outra forma de realização, os artigos poliméricos descritos anteriormente são usados nos métodos para fornecer cura tecidual controlada. Estes métodos compreendem, por exemplo, implantar em um sítio de lesão de compressão alvo em um animal, um sistema para a cura tecidual controlada, o sistema compreendendo um tubo oco polimérico biodegradável e/ou bioabsorvível. O sítio de lesão alvo pode ser qualquer lesão que seja suscetível à lesão tecidual secundária, incluindo mas não limitado à: cicatrização glial, inibição de mielina, desmielinização, morte celular, falta de suporte neurotrófico, isquemia, formação de radical livre e excitotoxicidade. Em uma forma de realização, a lesão a ser tratada é uma lesão na medula espinhal, em que a medula espinhal é comprimida. Os métodos aqui descritos podem ser usados em conjunção com a cirurgia de descompressão; por exemplo, concomitante com a cirurgia de descompressão,
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11/32 antes da cirurgia de descompressão ou subsequente à cirurgia de descompressão. [0023] Em uma outra forma de realização, os artigos poliméricos anteriormente descritos são usados em métodos para tratar uma lesão de compressão na medula espinhal que compreende implantar em um sítio de lesão de compressão alvo em um animal um tubo oco polimérico biodegradável e/ou bioabsorvível. A lesão na medula espinhal pode ser suscetível à lesão tecidual secundária, incluindo mas não limitados a: cicatrização glial, inibição de mielina, desmielinização, morte celular, falta de suporte neurotrófico, isquemia, formação de radical livre e excitotoxicidade. Os métodos aqui descritos podem ser usados em conjunção com cirurgia de descompressão; por exemplo, concomitante com a cirurgia de descompressão, antes da cirurgia de descompressão ou subsequente à cirurgia de descompressão. DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS [0024] Figura 1. Duas representações esquemáticas (A e B) da armação de polipirrol inserida em torno do centro da área de lesão de modo a proteger os tecidos circundantes.
[0025] Figura 2. Eletrodeposição de PPy erodível para formar armações de minitubo.
[0026] Figura 3. Imagens SEM de tubos de Ppy microfabricados. A. células tronco neurais de murino semeadas dentro de um tubo de diâmetro interno de 600 pm (150X). B. Vista em ampliação alta (350X) de tubo com diâmetro interno de 25 pm. A textura de superfície rugosa é um resultado da temperatura de eletrodeposição baixa (4° C). C. Vista da ampliação mais baixa (150X) de um tubo com diâmetro interno de 25 pm criado com uma textura de superfície lisa pela eletrodeposição a 24° C. D. Vista da ampliação mais alta (500X) do mesmo tubo como em C.
[0027] Figura 4. MRI mostra a formação de cisto cheio de fluido reduzido (aparece branco brilhante na imagem de MR classificada de T2) em roedores tratados com uma armação de PPy (mostrada à direita) em relação ao controle não tratado (mostrado à esquerda).
[0028] Figura 5. Contagens de locomotor em campo aberto para ratos
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12/32 implantados com minitubo de polipirrol (n = 8) e ratos de controle com lesão (n = 11). [0029] Figura 6. Contagens de ambulante em campo aberto BBB para os quatro grupos no lado ipsilateral, lesionado tratados com bandagem de armação dupla (dois compartimentos). Os membros dianteiros foram avaliados independentemente para determinar o grau de assimetria. A taxa de melhora para o grupo tratado com a armação foi significantemente maior do que a taxa para os grupos de células tronco sozinhas (P < 0,001) e de controle de lesão (P < 0,004; medições repetidas de dois modos de ANOVA; N = 12 cada grupo).
[0030] Figura 7. Proteção tecidual da medula espinhal resultante da aplicação de armação polimérica de PLGA no sítio de lesão penetrante.
[0031] Figura 8. Resumo da análise de recuperação funcional para bandagemarmação. a, Montagens de imagens imóveis de ambulante em campo aberto de animal em “apenas lesão” (fileira de topo) e “esqueleto com doses altas de hNSC” (fileira de fundo). b, contagens de ambulante em campo aberto BBB no lado da lesão. As contagens absolutas de grupos tratados com hNSCs semeados em armações únicas (isto é, 16 a 17 em média) são significantemente mais altas do que o grupo de “apenas hNSCs” (contagem BBB de 9 em média; P = 0,004 para a dose regular, P < 0,001 para a dose alta), grupo de “apenas armação” (P = 0,004 para a dose regular, P = 0,001 para a dose alta; o grupo apenas de armação recebeu polímero PLGA em um planejamento de camada porosa única e grupo de “apenas lesão” (P < 0,001 para a dose regular, P = 0,001 para a dose alta, ANOVA, análise post hoc Bonferroni). A taxa de melhora também mostra um valor significantemente maior em hNSC semeada nos grupos de armação do que o grupo de “apenas hNSCs” (P = 0,004 para a dose regular, P < 0,001 para a dose alta, medições repetidas de dois caminhos de ANOVA), grupo de armação (P = 0,004 para a dose regular, P < 0,001 para a dose alta) e o grupo de “apenas lesão” (P = 0,004 para a dose regular, P < 0,001 para a dose alta). c, Teste de plano inclinado. Quando do revestimento a jusante, os ratos tratados com hNSC+armação podem estabilizar seus corpos nas pranchas inclinadas em ângulo nos graus significantemente mais altos (teste de Kruskal-Wallis, P < 0,001). A análise paramétrica e não paramétrica
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13/32 revelaram ambas resultados similares. d, Contagens de reflexo de retirada por dor. O painel em curva à esquerda é a porcentagem de animais na contagem de cada grupo 2, correspondente à resposta normal. O painel direito é a porcentagem de animais na contagem de cada grupo 3, indicando resposta hiperativa. Os dois painéis compativelmente indicam que os grupos que recebem hNSCs semeadas em armações únicas mostraram reflexo da pata dianteira significantemente melhorado que foi correlacionado com doses de hNSC (teste de Pearson de independência). e, Porcentagem de animais em cada grupo que demonstra reflexo de endireitamento do corpo normal. Os grupos que recebem hNSCs semeadas em armações únicas tiveram porcentagem significantemente mais altas de ratos que recuperaram seu reflexo de endireitamento do corpo comparando com outros grupos (teste de χ2 de Pearson).
[0032] Figura 9. Recuperação funcional em ratos com lesão penetrante na medula espinhal T9-10 depois do tratamento com implante de PLGA de armação dupla.
[0033] Glossário de termos [0034] Pelo termo biodegradável é intencionado um material que seja decomposto (usualmente de modo gradual) pelo corpo de um animal, por exemplo, um mamífero, depois da implantação.
[0035] Pelo termo bioabsorvível é intencionado um material que é absorvido ou reabsorvido pelo corpo de um animal, por exemplo, um mamífero, depois da implantação, tal que o material eventualmente se torne essencialmente não detectável no sítio de implantação.
[0036] Pela terminologia “artigo ou minitubo biodegradável e/ou bioabsorvível” é intencionado qualquer material que seja biocompatível, assim como biodegradável e/ou bioabsorvível e capaz de ser formado em tubos, como descrito mais completamente aqui. O material também é capaz de ser formado em artigos que sejam adequados para a implantação em um animal e capazes de serem biodegradados e/ou bioabsorvidos pelo animal.
[0037] Os artigos biodegradáveis e/ou bioabsorvíveis da presente invenção são
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14/32 preferivelmente polímeros biodegradáveis e bioabsorvíveis. Os exemplos de polímeros adequados podem ser encontrados em Bezwada, Rao S. et al. (1997) Poli(p-Dioxanona) e seus copolímeros, no Handbook of Biodegradable Polymers, A. J. Domb, J. Kost e D. M. Wiseman, editores, Hardwood Academic Publishers, Países Baixos, pp. 29-61, a divulgação dos quais é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[0038] Os “minitubos” e “artigos tubulares” são usados intercambiavelmente na presente descrição.
[0039] “Moldáveis” e “conformáveis” são usados intercambiavelmente na presente descrição.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0040] São aqui descritos dispositivos e métodos para mitigar a lesão secundária às lesões primárias da medula espinhal e promover a sua recuperação. Mais particularmente, certas formas de realização da presente invenção são direcionadas a minitubos poliméricos que podem ser usados para o tratamento de lesões da medula espinhal. Além disso, outras formas de realização são direcionadas a bandagens de “enchimento” poliméricas que podem ser usadas para o tratamento de lesões da medula espinhal. Por exemplo, uma forma erodível ou biodegradável, de polímero biocompatível da presente invenção é fabricada para a implantação cirúrgica no sítio de lesão na medula espinhal.
[0041] Certas formas de realização da presente invenção são direcionadas a materiais poliméricos biocompatíveis que podem ser fabricados em “minitubos.” Estes minitubos podem ser usados para tratar a SCI uma vez que a mesma tenha sido localizada. Em uma forma de realização, o minitubo é inserido no epicentro da lesão, em que o tubo oco penetra através do sítio de lesão. Ver a Figura 1. O minitubo cria uma nova interface dentro da parênquima comprimida da medula espinhal. Esta nova interface alivia o sítio de pressão e protege o tecido que foi poupado da lesão. A pressão resultante da força de compressão exercida na medula espinhal é aliviada (1) pela difusão ou redirecionamento da força abaixo da superfície do minitubo e para fora do sítio inicialmente comprimido e (2) pela
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15/32 absorção da energia de compressão no material de minitubo biocompatível. Ver a
Figura 1. Além disso, pelo fornecimento de uma estrutura entre o sítio lesionado e o tecido circundante (a nova interface), a inflamação pode ser mitigada na área adjacente onde o tecido da medula espinhal residual funcionalmente relevante pode ser poupado.
[0042] Uma forma erodível ou biodegradável, de polímero biocompatível da presente invenção é fabricada em um minitubo para implantação cirúrgica no sítio da lesão na medula espinhal. A implantação cirúrgica resulta em uma área alvo, por exemplo uma seção necrótica da medula espinhal, que é encapsulada pelo polímero. Em uma forma de realização, a cirurgia resulta na encapsulação completa da área alvo ou apenas na área necrótica central. Ver a figura 1. A encapsulação da área necrótica central minimiza a lesão secundária pela inibição da sinalização de célula para célula com citocinas inflamatórias. Desviar o cisto cheio de fluido reduz a formação de pressão dentro da medula espinhal e diminui a lesão aos neurônios. Construir uma ponte sobre o espaço vazio formado pelo cisto permite um caminho para que os neurônios que retomam o crescimento atinjam o lado caudal e formar sinapses funcionais.
[0043] Em uma forma de realização preferida da presente invenção, o polímero biocompatível é um material eletricamente condutível. Este material permite a condução de atividade elétrica endógena dos neurônios sobreviventes, promovendo deste modo a sobrevivência celular. Qualquer um de tal material deve ser biorreabsorvível in situ, tal que o mesmo sofra erosão naturalmente uma vez que a sua função tenha sido realizada. Finalmente, uma armação tridimensional cria um substrato pelo qual as células podem ser cultivadas in vitro e depois implantadas in vivo. Uma armação cilíndrica oca (minitubo) fabricado de polipirrol (PPy), por exemplo, atinge todas estas exigências de projeto. Um esquemático do planejamento in situ é mostrado na Figura 1. Em uma forma de realização exemplar, o polímero biocompatível capaz de conduzir eletricidade é um polímero de polipirrol. Polianilina, poliacetilina, poli-p-fenileno, poli-p-fenileno-vinileno, politiofeno e hemosina são exemplos de outros polímeros biocompatíveis que são capazes de
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16/32 conduzir eletricidade e podem ser usados em conjunção com a presente invenção. Outros polímeros erodíveis, condutores são bem conhecidos (por exemplo, ver Zelikin et al., Erodible Conducting Polymers for Potential Biomedical Applications, Angew. Chem. Int. Ed. Ingl., 2002, 41(1): 141-144).
[0044] Os minitubos poliméricos da presente invenção não são limitados aos polímeros condutores elétricos, tais como PPy. Os minitubos poliméricos da presente invenção podem compreender um ou mais monômeros selecionados do grupo que consiste de um glicolídeo, lactídeo, dioxanona, caprolactona, carbonato de trimetileno, etileno glicol e lisina, por exemplo. Além disso, é possível para as bandagens poliméricas compreenderem um ou mais poliésteres alifáticos lineares biodegradáveis e/ou bioabsorvíveis, copolímero de poli(glicolídeo-co-lactídeo) e/ou material derivado de tecido biológico. O material derivado de tecido biológico pode ser, mas não é limitado a, células tronco neuronais e/ou mesenquimatosas que podem ser usadas como agentes medicinais.
[0045] Como descrito em mais detalhes abaixo, um artigo tubular polimérico biodegradável e/ou bioabsorvível da presente invenção pode ser formado pela eletrodeposição de um polímero condutor elétrico sobre um fio condutivo padrão, em que o polímero é liberado do fio pela aplicação de um potencial reverso ao fio condutivo padrão em uma solução salina. Os minitubos poliméricos da presente invenção não são limitados aos polímeros condutores elétricos, tais como PPy. Os minitubos poliméricos da presente invenção podem compreender um ou mais monômeros selecionados do grupo que consiste de um glicolídeo, lactídeo, dioxanona, caprolactona, carbonato de trimetileno, etileno glicol e lisina, por exemplo. Além disso, é possível para os minitubos poliméricos compreenderem um ou mais poliésteres alifáticos lineares biodegradáveis e/ou bioabsorvíveis, copolímero de poli(glicolídeo-co-lactídeo) e/ou material derivado de tecido biológico. O material derivado de tecido biológico pode ser, mas não é limitado a, células tronco neuronais e/ou mesenquimatosas que podem ser usadas como agentes medicinais. Ver a figura 3, por exemplo.
[0046] Um exemplo de um tipo de método usado para fabricar os polímeros de
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17/32 minitubo aqui descritos é mostrado na Figura 2. O padrão do padrão condutivo para a eletrodeposição de polipirrol (PPy), por exemplo, controla a forma da armação de PPy que é criada. Controlando-se o padrão, a armação polimérica pode ser fabricada em formas e tamanhos diferentes, variando de linhas finas a implantes planares retangulares, por exemplo. Ver o Exemplo 5. As armações de PPy do tipo tubo podem ser produzidas revestindo-se o PPy sobre um fio condutivo. Para a remoção da armação do padrão, um potencial reverso é aplicado ao padrão em uma solução salina. Quando aplicado por tempo e força suficientes, a armação é retirada por deslizamento do molde de fio com um puxão leve. Ver o Exemplo 1. Este método alivia o fabricante de ter que usar produtos orgânicos severos para corroer o padrão de fio interno, resultando deste modo em dispositivos poliméricos que são adequados à doença para o uso in vivo.
[0047] Como descrito acima, os minitubos podem ser fabricados em qualquer forma ou tamanho geométricos. Por exemplo, o tamanho e a forma do minitubo podem ser variados de modo a liberar alívio mais eficaz. Um cilindro fino, alongado é uma configuração possível, mas outras formas, tais como tubos retangulares alongados, esferas, estruturas helicoidais e outras são possíveis. Alterações adicionais na configuração, tais como a quantidade, orientação e forma dos minitubos podem ser variadas de modo a liberar alívio mais eficaz. Por exemplo, os minitubos podem ser retangulares ou de qualquer outra forma útil e podem ser distribuídos ao longo e/ou em torno do epicentro da lesão na medula espinhal. O tamanho (comprimento e diâmetro) variará conseqüentemente com a lesão na medula espinhal a ser tratada. Por exemplo uma lesão na medula espinhal que seja de 10 mícrons no comprimento (introduzindo ao longo do comprimento da medula espinhal) e 3 mícrons de profundidade, pode requerer um minitubo polimérico de 15 mícrons no comprimento e tendo um diâmetro global de 2,5 mícrons. O minitubo polimérico é cirurgicamente inserido através da lesão tal que a seção central da lesão seja encapsulada pelo tubo. Neste exemplo, o tubo estender-se-á aproximadamente 2,5 mícrons além de cada uma das extremidades caudal e rostral da área lesionada alvo. Os artigos tubulares poliméricos da presente invenção são
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18/32 preferidos ter diâmetros globais dentre cerca de 0,1 mícron e 10 milímetros. Mais preferidos são artigos tendo diâmetros globais dentre cerca de 50 e 175 mícrons.
Entretanto, qualquer tamanho, diâmetro, comprimento podem ser fabricados de acordo com os métodos aqui descritos de modo a acomodar qualquer lesão da medula espinhal.
[0048] Os minitubos poliméricos biocompatíveis e biodegradáveis da presente invenção podem conter substâncias ativas farmacêutica ou biologicamente ativas tais como, por exemplo, antiinflamatórios, fatores do crescimento e células tronco. [0049] Em uma outra forma de realização, a presente invenção é direcionada a bandagens de “enchimento” poliméricas que podem ser usadas para o tratamento de lesões da medula espinhal. Por exemplo, uma forma erodível ou biodegradável de polímero biocompatível da presente invenção é fabricada para implantação cirúrgica no sítio da lesão na medula espinhal. A implantação pode ser realizada imediatamente depois da moldagem da bandagem para se conformar ao sítio lesionado. A área alvo, por exemplo uma seção necrótica da medula espinhal, pode ser encapsulada pelo polímero ou alternativamente, enchida com o polímero formado. A implantação pode resultar na encapsulação completa da área alvo ou apenas da área necrótica central; ou pode resultar em uma área lesionada anteriormente aberta sendo enchida com o polímero formado. A encapsulação da área necrótica central minimiza a lesão secundária pela inibição da sinalização de célula para célula com citocinas inflamatórias. A ligação em ponte do espaço vazio formado pela lesão permite um caminho para que os neurônios que retomam o crescimento atinjam o lado caudal e a formação de sinapses funcionais.
[0050] Opcionalmente, um material polimérico eletricamente condutivo conformável e biocompatível pode ser usado para permitir a condução de atividade elétrica endógena dos neurônios sobreviventes, promovendo deste modo a sobrevivência celular. Qualquer um de tal material deve ser biorreabsorvível in situ, tal que o mesmo sofra erosão naturalmente uma vez que a sua função foi realizada. Finalmente, uma armação tridimensional cria um substrato pelo qual as células podem ser cultivadas in vitro e depois transplantadas in vivo. Uma armação de
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19/32 bandagem fabricada de polipirrol (PPy), por exemplo, atinge todas estas exigências de planejamento. Um esquemático do planejamento in situ é mostrado na Figura 1. [0051] As bandagens poliméricas da presente invenção não são limitadas aos polímeros condutores elétricos, tais como PPy. As bandagens poliméricas da presente invenção podem compreender um ou mais monômeros selecionados do grupo que consiste de um glicolídeo, lactídeo, dioxanona, caprolactona, carbonato de trimetileno, etileno glicol e lisina, por exemplo. Além disso, é possível para as bandagens poliméricas compreenderem um ou mais poliésteres alifáticos lineares biodegradáveis e/ou bioabsorvíveis, copolímero de poli(glicolídeo-co-lactídeo) e/ou material derivado de tecido biológico. O material derivado de tecido biológico pode ser, mas não é limitado às células tronco neuronais e/ou mesenquimatosas que podem ser usadas como agentes medicinais.
[0052] As bandagens poliméricas biocompatíveis e biodegradáveis da presente invenção podem conter substâncias farmacêutica ou biologicamente ativas tais como, por exemplo, antiinflamatórios, fatores de crescimento e células tronco. Como descrito acima, as bandagens poliméricas podem ser fabricadas em estruturas em que a superfície externa é uma armação externa tendo poros longos, axialmente orientados para a orientação axonal e/ou poros radiais para permitir o transporte de fluido e inibir o crescimento para dentro de tecido cicatricial. Ver o Exemplo 7, abaixo. A superfície interna ou armação interna, podem ser porosas e semeadas com um ou mais agentes medicinais, por exemplo células tronco neuronais humanas para a reposição celular e suporte trófico. Portanto, nesta forma de realização particular, a bandagem fabricada e formada compreende duas armações (uma armação dupla) e simula a arquitetura de uma medula espinhal saudável através de um implante que consiste de uma armação polimérica, talvez semeada com células tronco neuronais. A armação interna imita a matéria cinzenta; a porção externa imita a matéria branca. A bandagem pode ser facilmente planejada para ser feita sob medida para ajustar em uma variedade de cavidades.
[0053] Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a bandagens poliméricas biocompatíveis, que podem ser facilmente
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20/32 fabricadas/formadas em qualquer forma e tamanho, que compreende uma única armação polimérica tendo uma superfície interna e uma superfície externa, em que as bandagens formadas podem ser fabricadas em qualquer forma e tamanho geométricos. Esta única armação polimérica pode compreender poros (por exemplo, na superfície fazendo contato com a lesão) para incorporar agentes medicinais e/ou depositar células tronco neurais. Esta única armação porosa é fabricada como descrito no Exemplo 15.
[0054] Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a um artigo médico adequado para implantar dentro da medula espinhal do paciente. O artigo compreende um material biocompatível moldável que compreende uma mistura de 50:50 de (1) poli(ácido láctico-co-glicólico) e (2) um copolímero em bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina. O poli(ácido láctico-co-glicólico) (1) é 75% poli(ácido láctico-co-glicólico) e em que o peso molecular médio é Mn ~ 40.000. O copolímero em bloco (2) de poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina é 25% copolímero de poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina e em que o peso molecular médio do bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico) é Mn ~ 30.000 e o peso molecular médio do bloco de polilisina é Mn ~ 2.000. Em uma forma de realização alternativa, o artigo compreende um único bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico). É preferido que qualquer um dos artigos precedentes tenha uma taxa de degradação entre cerca de 30 e 60 dias; entretanto, a taxa pode ser alterada para fornecer um nível desejado de eficácia de tratamento. O artigo pode compreender ainda células tronco em associação com qualquer um dos materiais poliméricos. Por exemplo, as células tronco podem ser semeadas sobre o polímero ou, mais especificamente, semeadas dentro dos poros sobre a superfície do polímero. Qualquer tipo de célula tronco pode ser usado. É preferível, para o tratamento de lesão na medula espinhal, que as células tronco sejam selecionadas de células tronco neuronais e/ou células tronco mesenquimatosas.
[0055] Já em uma outra forma de realização, o artigo compreende uma única armação de um polímero eletricamente condutor, tal como polipirrol. É preferido que qualquer um dos artigos precedentes tenha uma taxa de degradação entre cerca de
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21/32 e 60 dias; entretanto, a taxa pode ser alterada para fornecer um nível desejado de eficácia de tratamento. O artigo pode compreender ainda células tronco em associação com qualquer um dos materiais poliméricos. Por exemplo, as células tronco podem ser semeada sobre o polímero ou, mais especificamente, semeada dentro dos poros sobre a superfície do polímero. Qualquer tipo de célula tronco pode ser usado. É preferível, para o tratamento de lesão na medula espinhal, que as células tronco sejam selecionadas a partir de células tronco neuronais e/ou células tronco mesenquimatosas.
[0056] Em uma outra forma de realização da presente invenção, um método é divulgado para tratar uma lesão de ferimento aberto na medula espinhal, que compreende (a) moldar um material biocompatível que compreende uma mistura 50:50 de (1) poli(ácido láctico-co-glicólico) e (2) um copolímero em bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina para conformar-se a uma área lesionada da lesão na medula espinhal; e (b) encher na área lesionada com o material biocompatível. O poli(ácido láctico-co-glicólico) (1) é 75% poli(ácido láctico-coglicólico) e em que o peso molecular médio é Mn ~40.000. O copolímero em bloco (2) do poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina é 25% copolímero de poli(ácido láctico-co-glicólico)polilisina e em que o peso molecular médio do bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico) é Mn ~30.000 e o peso molecular médio do bloco de polilisina é Mn ~2.000. É preferido que o material tenha uma taxa de degradação entre cerca de 30 e 60 dias; entretanto, a taxa pode ser alterada para fornecer um nível desejado de eficácia de tratamento. O material pode compreender ainda células tronco em associação com qualquer um dos materiais poliméricos. Por exemplo, as células tronco podem ser semeadas sobre o polímero ou, mais especificamente, semeada dentro de poros sobre a superfície do polímero. Qualquer tipo de célula tronco pode ser usada. É preferível, para o tratamento de lesão na medula espinhal, que as células tronco sejam selecionadas de células tronco neuronais e/ou células tronco mesenquimatosas.
[0057] Já em uma outra forma de realização da presente invenção, um método é divulgado para tratar uma lesão de ferimento aberto na medula espinhal, que
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22/32 compreende a armação dupla de polipirrol para se conformar a uma área lesionada da lesão na medula espinhal; e (b) preencher na área lesionada com o material de polipirrol biocompatível. A superfície interna ou armação interna, podem ser porosas e semeadas com um ou mais agentes medicinais, por exemplo células tronco neuronais humanas para a reposição celular e/ou suporte trófico. Portanto, nesta forma de realização particular, a bandagem fabricada e formada compreende duas armações e simula a arquitetura de uma medula espinhal saudável através de um implante que consiste de uma armação polimérica, talvez semeada com células tronco neuronais. A armação interna imita a matéria cinzenta; a armação externa (a segunda armação) imita a matéria branca por ter, por exemplo, poros longos, axialmente orientados para a orientação axonal e porosidade radial para permitir o transporte de fluido e inibir o crescimento para dentro de tecido cicatricial. A bandagem pode ser facilmente planejada para ser feita de encomenda para se ajustar em uma variedade de cavidades.
[0058] É preferido que o polipirrol tenha uma taxa de degradação entre cerca de 30 e 60 dias; entretanto, a taxa pode ser alterada para fornecer um nível desejado de eficácia de tratamento. O material pode compreender ainda células tronco em associação com qualquer um dos materiais poliméricos. Por exemplo, as células tronco podem ser semeadas sobre o polímero ou, mais especificamente, semeada dentro dos poros sobre a superfície do polímero. Qualquer tipo de célula tronco pode ser usado. É preferível, para o tratamento de lesão na medula espinhal, que as células tronco sejam selecionadas de células tronco neuronais e/ou células tronco mesenquimatosas.
[0059] Em uma outra forma de realização da presente invenção, um kit para tratar cirurgicamente lesões da medula espinhal é descrito. O kit pode incluir qualquer combinação dos componentes, dispositivos e artigos poliméricos, debatidos acima, em um ou mais recipientes, incluindo mas não limitados a: uma ou mais armações polimérica de bandagem pré cortadas e/ou armações de minitubo, um ou mais dura-máter artificiais, uma ferramenta de corte, uma ferramenta de alinhamento, cortinas e instruções para o uso do kit e componentes nele. Os
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23/32 componentes do kit podem ser embalados em uma maneira estéril como conhecido na técnica relevante.
Exemplos [0060] Os seguintes exemplos não limitantes foram realizados para ilustrar formas de realização preferidas da invenção.
Exemplo 1: Fabricação de minitubo de polipirrol (I).
[0061] As armações de tubo de polipirrol são criadas pela eletrodeposição de PPy erodível a 100 ,uA por 30 minutos sobre fio de platina de 250 pm de diâmetro. Ver a figura 2. Isto é seguido pela deposição reversa a 3 V por 5 minutos, permitindo a remoção da armação. Ver a Figura 3 (C e D).
Exemplo 2: Os minitubos PPy impedem a formação de cavidade pós-lesão primária na medula espinhal lesionada (n = 13, ratos SCI e de controle, respectivamente). [0062] Imagens de MRI do desenvolvimento de cavidade pós lesão, estudou dois meses após lesão, mostram a formação de cavidade grande na medula espinhal de controle (em que a medula espinhal lesionada não foi tratada com minitubo cirurgicamente implantado), quando comparada com a medula espinhal tratada com PPy. Ver a Figura 4.
Exemplo 3: Contagens de locomotor em campo aberto para ratos implantados com polipirrol e ratos de controle de lesão.
[0063] Os resultados da armação de minitubo de polipirrol mostrou melhora locomotora funcional tão cedo quanto 2 semanas após a lesão. A quantidade de recuperação funcional em relação aos controles não tratados continua aumentar por até 6 semanas. Ver a figura 5. Os animais tratados são capazes de carregar peso e andadura funcional, onde os animais não tratados mostram função de membro dianteiro enormemente diminuída. As imagens de ressonância magnética mostram que o cisto cheio de fluido é reduzido com um implante aqui descrito. Como mostrado na Figura 4, a medula espinhal é mais intacta e o cisto é escassamente visível quando tratada com polipirrol. Os polímeros biodegradáveis e/ou biocompatíveis são bem conhecidos na técnica e podem ser usados na presente invenção.
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Exemplo 4: SCIs tratadas com minitubo polimérico de polipirrol.
[0064] Os minitubos poliméricos de polipirrol biocompatíveis demonstraram alta afinidade com as células tronco neuronais humanas. Ver as figuras 3A e 3B, por exemplo. Em um estudo in vivo, uma lesão de contusão de 25 mm foi liberada por intermédio do NYU Impactor sobre ratos Sprague-Dawley. Imediatamente a seguir da lesão nos dois grupos de tratamento, as meninges da medula espinhal foram cortadas com um corte curto (aproximadamente 1 a 3 mm), permitindo a descompressão neurocirúrgica e criando um espaço para a inserção do tubo. Em grupos de tratamento com armação, os implantes foram inseridos na medula espinhal, alvejando o canal central e a parênquima circundante. Depois da implantação, a dura máter foi coberta e selada usando a matriz de colágeno Duragen e cobrindo os tecidos suturados fechados.
Exemplo 5: Fabricação de minitubos de PPy (II).
[0065] As armações de PPy como tubo foram produzidas revestindo-se o PPy sobre um molde de fio condutivo. Esta técnica pode ser dimensionada para produzir armações de qualquer comprimento, diâmetro interno e diâmetro externo. Além disso, a rugosidade da superfície pode ser controlada com a temperatura da eletrodeposição (figura 2). A extração da armação do padrão pela aplicação de um potencial negativo em uma solução salina. O potencial negativo causa a redução eletroquímica e aumenta levemente o tamanho da armação. Esta pode ser depois mecanicamente dissociada do molde de fio de platina com força aplicada mínima, que não resulte em nenhum dano ao material. Esta técnica é um melhoramento do método anterior de corroer o fio interno com produtos orgânicos severos, tornando qualquer dispositivo resultante inadequado para implantação. Para os testes in vivo em roedores, as armações em tubo de PPy foram criadas pela eletrodeposição de PPy erodível a 100 ,uA por 40 min sobre fio de platina de 250 pm de diâmetro. Isto foi seguido pela deposição reversa a 3V por 20 segundos, permitindo a remoção da armação. Os tubos resultantes de 10 a 15 mm de comprimento foram cortados em pedaços de 3 mm de comprimento para a implantação.
Exemplo 6: Manutenção de Célula e Semeadura sobre Minitubos Poliméricos.
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25/32 [0066] NSCs de murino (células tronco neuronais) foram mantidas em meio contendo soro. As armações foram embebidas em etanol a 70% por 24 horas, enxaguadas três vezes em PBS e semeadas em um agitador orbital com 5 X 105 células/ml a 37° C em um incubador de CO2 a 5%/ar umidificado. O meio foi trocado no dia seguinte e os implantes foram incubados por mais 4 dias antes da implantação.
Exemplo 7: Fabricação de Armação Dupla.
[0067] Armações tanto internas quanto externas foram fabricadas a partir de uma mistura 50:50 de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) (75%, peso molecular médio numérico, Mn ~ 40.000) e um copolímero em bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico)polilisina (25%, bloco de PLGA Mn ~ 30.000, bloco de polilisina Mn ~ 2.000). O PLGA foi escolhido para se obter uma taxa de degradação de cerca de 30 a 60 dias e o polímero funcionalizado foi incorporado para fornecer sítios para possíveis modificações de superfície. A armação interna foi fabricada usando um processo de lixiviação salina: uma solução a 5% (p/vol) da mistura de polímero em clorofórmio foi moldada sobre sal com uma faixa de diâmetro de 250 a 500 pm e o solvente foi deixado evaporar. O sal foi depois lixiviado em água. A armação externa orientada foi fabricada usando uma técnica de separação de fase sólida-líquida nos seguintes modos: Uma solução a 5% (p/vol) dos polímeros foi filtrada e injetada em tubos de silicona que foram abaixadas a um razão de 2,6 x 104 m/s em um banho de etanol/gelo seco. Uma vez congelado, o dioxano foi sublimado usando um secador por congelamento controlado pela temperatura de prateleira (VirTis). As armações foram depois removidas, cortadas, montadas e armazenadas em um dessecador a vácuo até o uso. O produto resultante é um em que a armação interna imita a matéria cinza por intermédio de uma camada polimérica porosa que pode ser semeada com células tronco, por exemplo; e a armação externa imita a matéria branca com poros longos, axialmente orientados para a orientação axonal e porosidade radial para permitir o transporte de fluido enquanto inibe o crescimento para dentro de tecido cicatricial.
Exemplo 8:
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26/32 [0068] A proteção da parênquima da medula espinhal dramática é observada tanto na patologia ao nível grosseiro (Fig. 7A) quanto ao microscópico (Fig. 7B) no tecido de epicentro de lesão penetrante coletado 8 semanas depois da lesão (n = 8) ou na implantação de emplastro polimérico de PLGA (n = 8). Os painéis superiores de 7A e 7B mostram as morfologias de epicentro de lesão penetrante apresentadas na patologia grosseira (painel superior 7A) e imagens microscópicas (painel superior 7B). Oito semanas depois da lesão de ferimento aberto inicial (isto é, a remoção segmentar T9-T10 de metade da medula espinhal a partir da linha central), apenas pouca quantidade de tecido cicatricial foi deixado ligar a medula espinhal. Ao contrário, a medula espinhal com emplastro polimérico (inserido imediatamente depois da lesão) demonstrou proteção da parênquima significante para o lado inicialmente intacto da medula espinhal; o tecido poupado foi clfionte discernível em 8 semanas depois do insulto de lesão penetrante aos níveis tanto da patologia grosseira (painel inferior 7A) quanto da examinação microscópica (painel inferior 7B).
Exemplo 9: As contagens de locomotor em campo aberto para os ratos implantados com polipirrol e ratos com controle de lesão.
[0069] Os resultados da armação de polipirrol mostrou melhora locomotora funcional tão cedo quanto 2 semanas após a lesão. A quantidade de recuperação funcional em relação aos controles não tratados continua a aumentar por até 6 semanas. Ver a figura 5. Os animais tratados são capazes de carregar peso e andadura funcional, onde os animais não tratados mostram função de pata dianteira enormemente diminuída. As imagens de ressonância magnética na Figura 4 mostram que o cisto cheio de fluido é reduzido com um implante aqui descrito. Como mostrado na figura, a medula espinhal é mais intacta e o cisto é escassamente visível quando tratada com armação de minitubo de polipirrol. Os polímeros biodegradáveis e/ou biocompatíveis são bem conhecidos na técnica e podem ser usados na presente invenção.
Exemplo 10: Recuperação funcional a partir da implantação de armações de PLGA configuradas para tratar SCIs.
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27/32 [0070] A contagem de Basso-Beattie-Bresnahan (BBB), a métrica quantitativa padrão no campo da pesquisa de lesão na medula espinhal, foi usada para avaliar a locomoção em campo aberto em um dia após a cirurgia e em pontos de tempo semanalmente durante o curso de 6 semanas após a lesão. Os resultados da armação dupla de PLGA configuradas para tratar SCI mostraram melhora locomotora funcional tão cedo quanto 2 semanas após a lesão. Ver a figura 6. A quantidade de recuperação funcional em relação aos controles não tratados continuou a aumentar por até 8 a 10 semanas. O estudo foi terminado no final da semana 8 ou 10. Em estudos adicionais, roedores foram mantidos por mais de um ano e demonstraram recuperação funcional sustentável assim como nenhuma patologia em reação ao produto. Porque a média de vida de um rato é de 2 anos, o estudo de “um ano extra” demonstra eficácia das armações aqui descritas.
Exemplo 11: Contagens BBB de ambulante em campo aberto.
[0071] Contagens BBB de ambulante em campo aberto para os quatro grupos no lado ipsilateral, lesionado. Ver a Figura 9. Os membros dianteiros foram avaliados independentemente para determinar o grau de assimetria. A taxa de melhora para o grupo da armação mais células foi significantemente maior do que a taxa para as células sozinhas (P < 0,001) e grupos de controle da lesão (P < 0,004; medições repetidas de dois caminhos de ANOVA). Adicionalmente, o grupo tratado apenas com a armação mostrou melhora significante na locomoção em campo aberto comparado com o grupo de controle da lesão (P < 0,05) (P < 0,05) para todos os pontos de tempo de 14 dias depois da SCI no grupo apenas de células (P < 0,05) em 21, 35 e 42 dias após a lesão (ANOVA, análise post hoc de Bonferroni).
Exemplo 12: Manutenção e Semeadura de Célula.
[0072] NSCs de murino e ser humano (células tronco neuronais) foram mantidas em meio contendo soro. As armações foram embebidas em etanol a 70% por 24 horas, enxaguadas três vezes em PBS e semeadas em um agitador orbital com 5 X 105 células/ml a 37° C em um incubador de CO2 a 5%/ar umidificado. O meio foi mudado no dia seguinte e os implantes foram incubados por mais 4 dias antes da implantação.
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Exemplo 13: Histopatologia.
[0073] A análise histopatológica convencional foi realizada no tecido da medula espinhal para determinar mudanças de escala de lesão, eventos secundários à lesão e processos de cura. As imagens microscópicas provaram que a área de lesão foi significantemente reduzida com nosso tratamento de implante. A medula espinhal também demonstrou cicatrização mitigada como indicado pela astrogliose reduzida, uma patologia que foi impedida tanto pelo polímero mais células tronco quanto também pelo polímero sozinho, é mais intacta e o cisto é escassamente visível quando tratado com polipirrol.
Exemplo 14:
[0074] O nível de recuperação funcional depois do mesmo modelo de lesão é ainda levantado pelo tratamento com polímero de PLGA semeado com NSCs humanas como demonstrado na Figura 9. 100% dos animais tratados foram capazes de carregar peso e andadura funcional. Como mostrado na figura (figura 9), 50% dos animais tratados atingem o critério rigoroso de Andadura plantar consistente e Coordenação FL-HL consistente durante a andadura; e a liberação de dedo do pé ocorre freqüentemente durante o avanço do membro traseiro; a posição da pata predominante é paralela no contato inicial e girou no lançamento, correspondendo a uma contagem BBB de 16 ou mais alta. Nenhum dos animais de controle não tratados atingiu este padrão alto de recuperação, mas ao invés exibiu função de membro dianteiro enormemente diminuída.
Exemplo 15: Fabricação de armação única.
[0075] A armação única foi fabricada a partir de uma mistura 50:50 de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) (75%, peso molecular médio numérico, Mn, ~ 40.000) e um copolímero em bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina (25%, bloco de PLGA Mn ~ 30.000, bloco de polilisina Mn ~ 2.000). O PLGA foi escolhido para se obter uma taxa de degradação de cerca de 30 a 60 dias e o polímero funcionalizado foi incorporado para fornecer sítios para possíveis modificações de superfície. A armação única foi fabricada usando-se um processo de lixiviação salina: uma solução a 5% (p/vol) da mistura de polímero em clorofórmio foi moldada sobre sal
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29/32 com uma faixa de diâmetro de 250 a 500 pm e o solvente foi deixado evaporar. O sal foi depois lixiviado em água. O produto é uma camada única de polímero poroso que pode ser semeada com células tronco, por exemplo.
Exemplo 16: Análise de tecido da medula espinhal.
[0076] As análises de patologia, histologia e imunocitoquímica de tecido da medula espinhal (por intermédio do manchamento com GFAP e DAPI de células gliais a 2 mm rostral ao epicentro da lesão) revelou que a armação de PLGA sozinha e especialmente a armação de PLGA semeada com células tronco neurais humanas acentuadamente reduziram a formação de cicatriz na área lesionada. O manchamento de Wright de leucócitos polimorfonucleicos (PNLs) infiltrados nos tecidos de medula espinhal 2 mm rostral ao epicentro da lesão mostra que a armação de PLGA sozinha e especialmente a armação de PLGA semeada com células tronco neurais humanas acentuadamente impediram a infiltração de PNLs, um carregador de iNOs principal (indutível pela óxido nítrico sintase), na medula espinhal.
Exemplo 17: Procedimentos cirúrgicos em lesão na medula espinhal (SCI) e cuidado de animal.
[0077] Procedimentos Cirúgicos e Cuidado de Animal. Cinqüenta ratos SpragueDawley fêmeas adultos foram usados. Os animais foram anestesiados com uma solução a 4% de hidrato de cloral (360 mg/kg i.p.). Usando um microscópio de dissecação, uma laminectomia foi feita na 9a para a 10a vértebras espinhais toráxicas (T9-T10), seguida por uma semi-seção lateral ao nível T9-T10 criando-se um corte longitudinal de 4 mm de comprimento ao longo da linha intermediária da medula espinhal com uma lâmina cirúrgica No 11, seguido pelos cortes laterais nas extremidades rostral e caudal e remoção do tecido por aspiração. A lâmina cirúrgica foi repetidamente raspada ao longo da superfície ventral do canal vertebral, seguido pela aspiração para remover quaisquer fibras residuais no sítio de lesão. Depois que a hemostase deflagrada por espuma de gel ocorreu, um observador cego independente confirmou a suficiência do comprimento e largura da lesão. Apenas neste momento que o cirurgião foi informado do tratamento (anteriormente
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30/32 preparado) a ser administrado à lesão. A lesão foi confirmada a priori ser similar em todos os grupos e animais experimentais. O tratamento completo, que consiste da inserção da armação semeada com NSC (“armação mais células,” n = 13) ou um de três tratamentos de controle foi realizado: (a) implante de polímero sem NSCs (“apenas armação,” n = 11; (b) NSCs colocadas em suspensão em meio (“apenas células,” n = 12); ou (c) apenas semi-seção (“controle de lesão,” n = 12). As cirurgias foram realizadas em um planejamento de bloco randomizado. As cirurgias para o implante mais os controles foram realizados do mesmo modo dia para minimizar diferenças entre os grupos que surgem de qualquer refinamento na técnica cirúrgica durante o estudo e a ordem foi variada a cada dia para reduzir tendências cirúrgicas. As semi-seções foram alternadas entre os lados direito e esquerdo para reduzir ainda mais as tendências. A seguir do tratamento completo ou de controle, a musculatura foi suturada, a pele fechado e o animal recuperado em uma gaiola limpa em uma almofada aquecida. Solução de lactato de Ringer (10 ml) foi dada diariamente por 7 dias pós-op e as bexigas foram evacuadas duas vezes ao dia até que a função reflexiva da bexiga fosse estabelecida.
[0078] Porque os agentes imunossupressivos tais como ciclosporina A têm sido mostrados serem neuroprotetores por si só, estes experimentos foram realizados sem tais neuroimunofilinas para evitar esta variável confusa. As células doadoras não obstante estavam presentes no final do estudo. Um grupo separado de animais com armação mais células passaram pelos mesmos procedimentos como acima e foram mantidos por um ano.
[0079] Todos os procedimentos foram revisados e aprovados pelo Animal Care and Use Committee de nossas instituições.
Exemplo 18: Resumo da análise de recuperação funcional para bandagem-armação. [0080] Ver a Figura 8, em que a, Montagem de imagens imóveis de andadura em campo aberto do animal em “apenas lesão” (fileira de topo) e “armação com dose alta de hNSCs” (fileira de fundo). b, contagens BBB de lesão lateral de andadura em campo aberto. As contagens absolutas de grupos tratados com hNSCs semeadas em armações únicas (isto é, 16 a 17 em média) são significantemente mais altos do
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31/32 que no grupo “apenas hNSCs” (contagem BBB de 9 em média; P = 0,004 para a dose regular, P < 0,001 para a dose alta), grupo “apenas armação” (P = 0,004 para a dose regular, P = 0,001 para a dose alta e grupo “apenas lesão” (P < 0,001 para a dose regular, P = 0,001 para a dose alta, ANOVA, análise post hoc de Bonferroni). O grupo apenas de armação recebeu polímero PLGA em um planejamento de camada porosa única. A taxa de melhora também mostra um valor significantemente maior em hNSC semeada nos grupos de armação do que no grupo “apenas hNSCs” (P = 0,004 para a dose regular, P < 0,001 para a dose alta, medições repetidas de dois caminhos de ANOVA), grupo de armação (P = 0,004 para a dose regular, P < 0,001 para a dose alta) e grupo “apenas lesão” (P = 0,004 para a dose regular, P < 0,001 para a dose alta). c, Testes de plano inclinado. Quando voltados para baixo, os ratos tratados com hNSC+armação puderam estabilizar os seus corpos nas pranchas inclinadas em ângulos de graus significante mais altos (teste de Kruskal-Wallis, P < 0,001). As análises paramétricas e não paramétricas revelaram resultados similares. d, Contagens de reflexo de retirada de dor. O painel curvo à esquerda é a porcentagem de animais em cada grupo com contagem de 2, correspondendo à resposta normal. O painel direito é a porcentagem de animais em cada grupo com contagem de 3, indicando resposta hiperativa. Os dois painéis compativelmente indicam que os grupos que recebem hNSCs semeadas em armações únicas mostraram reflexo de membro dianteiro significantemente melhorado que foi correlacionado com doses de hNSC (teste χ2 de Pearson de independência). e, Porcentagem de animais em cada grupo que demonstram reflexo de endireitamento do corpo normal. Os grupos que recebem hNSCs semeadas em armações únicas tiveram porcentagem significantemente mais altas de ratos que recuperaram os seus reflexos de endireitamento do corpo comparando com outros grupos (teste χ2 de Pearson).
[0081] Embora os aspectos particulares da invenção tenham sido descritos, estará óbvio a uma pessoa de habilidade na técnica que várias outras modificações podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção. É, portanto, intencionado que todas de tais mudanças e modificações estejam dentro do escopo
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32/32 das reivindicações anexas.
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Claims (18)
- REIVINDICAÇÕES1. Dispositivo para implantar dentro da medula espinhal de um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende uma armação polimérica de camada única compreendendo (1) poli(ácido láctico-co-glicólico) e (2) um copolímero em bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina.
- 2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o (1) poli(ácido láctico-co-glicólico) tem um peso molecular médio de entre Mn 20.000 e 50.000.
- 3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o (1) poli(ácido láctico-co-glicólico) tem um peso molecular médio de Mn 40.000.
- 4. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a armação compreende uma (1) mistura de 50:50 de poli(ácido láctico-coglicólico) e (2) um copolímero em bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina.
- 5. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o (2) copolímero em bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina compreende um bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico) tendo um peso molecular médio de entre Mn 20.000 e 50.000; e um bloco de polilisina tendo um peso molecular médio de entre Mn 1.000 e 3.000.
- 6. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que (2) o copolímero em bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina compreende um bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico) tendo um peso molecular médio de Mn 40.000 e um bloco de polilisina tendo um peso molecular médio de Mn 2.000.
- 7. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a armação degrada in vivo em 30 a 60 dias.
- 8. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a armação é um cilindro.
- 9. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a armação é moldável.
- 10. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatoPetição 870180030485, de 16/04/2018, pág. 46/482/2 de que a armação tem um diâmetro médio de entre 0,1 mícron a 10 milímetros.
- 11. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a armação tem um diâmetro médio de entre 1 milímetro e 6 milímetros.
- 12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes medicinais depositados na armação.
- 13. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes medicinais são selecionados do grupo consistindo de agentes antiinflamatórios, fatores do crescimento e células tronco.
- 14. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que células tronco são selecionadas do grupo consistindo de células tronco neuronais e/ou células tronco mesenquimatosas.
- 15. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a armação é biodegradável e/ou bioabsorvível.
- 16. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, para implantar dentro da medula espinhal de um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende uma armação polimérica de camada única de (1) poli(ácido láctico-co-glicólico) e (2) um copolímero em bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina.
- 17. Kit para tratar uma lesão na medula espinhal, caracterizado pelo fato de que compreende em um ou mais recipientes um dispositivo para implantar dentro da medula espinhal de um paciente compreendendo uma armação polimérica porosa de camada única compreendendo (1) poli(ácido láctico-co-glicólico) e (2) um copolímero em bloco de poli(ácido láctico-co-glicólico)-polilisina.
- 18. Artigo tubular polimérico eletricamente condutor biodegradável e/ou bioabsorvível, caracterizado pelo fato de que é adequado para inserção no epicentro da lesão no sítio de uma lesão de compressão da medula espinhal em um humano, em que o artigo compreende uma armação de poliéster alifático linear única camada tendo taxa de degradação de 30 a 60 dias.Petição 870180030485, de 16/04/2018, pág. 47/481/10
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| US8652506B2 (en) * | 2008-06-05 | 2014-02-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bio-degradable block co-polymers for controlled release |
| KR20110052685A (ko) * | 2008-08-05 | 2011-05-18 | 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 | 척수에 영향을 미치는 과증식 질병의 치료에 사용하기 위한 의료용 장치 |
| WO2011014887A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | The Ohio State University | Electrically conducting polymer and copolymer compositions, methods for making same and applications therefor |
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| US20110135706A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Lifecell Corporation | Nerve treatment devices and methods |
| SG185062A1 (en) * | 2010-04-26 | 2012-12-28 | Univ Keio | Self-renewal promoter for neural stem cells and method for using same |
| JP5718459B2 (ja) | 2010-06-17 | 2015-05-13 | ワシントン・ユニバーシティＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 整列した繊維を有する生物医学的パッチ |
| WO2012125020A1 (en) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | N.V. Nutricia | Method for treating neurotrauma |
| CA2885682C (en) | 2012-09-21 | 2020-03-10 | Washington University | Biomedical patches with spatially arranged fibers |
| CN103127552B (zh) * | 2013-02-05 | 2015-01-21 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 一种用于修复脊髓损伤的圆柱体支架及其应用方法 |
| US8916339B1 (en) * | 2013-10-31 | 2014-12-23 | Vivex Biomedical, Inc. | Spinal cord tissue dehydrated and micronized |
| RU2564558C1 (ru) * | 2014-05-14 | 2015-10-10 | Дмитрий Андреевич Журавлёв | Искусственный нерв |
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| US20180008645A1 (en) * | 2015-02-02 | 2018-01-11 | Technion Research & Deveiopment Foundation Limited | SCAFFOLDS FOR THE TReATMENT OF SPINAL CORD INJURIES AND DISEASES |
| EP3253394A4 (en) * | 2015-02-02 | 2018-10-10 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Scaffold-seeded oral mucosa stem cells |
| US10632228B2 (en) | 2016-05-12 | 2020-04-28 | Acera Surgical, Inc. | Tissue substitute materials and methods for tissue repair |
| AU2016406314B2 (en) * | 2016-05-12 | 2021-09-23 | Acera Surgical, Inc. | Tissue substitute materials and methods for tissue repair |
| US12364609B2 (en) * | 2016-12-12 | 2025-07-22 | The Regents Of The University Of California | Biomimetic implants |
| KR20200043972A (ko) * | 2017-06-13 | 2020-04-28 | 아나톨리 디. 도스타 | 보철용 임플란트 및 손상된 신경 조직의 외과적 치료 방법, 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌 사용 |
| IT201900003299A1 (it) * | 2019-03-07 | 2020-09-07 | Telea Biotech S R L | Metodo di preparazione alla rivitalizzazione di un tessuto acellulare |
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| CA3227438A1 (en) | 2021-07-29 | 2023-02-02 | Acera Surgical, Inc. | Combined macro and micro-porous hybrid-scale fiber matrix |
| CN115956496B (zh) * | 2023-01-10 | 2024-08-16 | 四川中农木林森光生物科技有限公司 | 一种防止发霉过程的培育装置及方法 |
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Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5670151A (en) * | 1986-04-28 | 1997-09-23 | Chiron Corporation | Method for controlling hyperproliferative diseases |
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| US4955893A (en) * | 1988-05-09 | 1990-09-11 | Massachusetts Institute Of Technologh | Prosthesis for promotion of nerve regeneration |
| US5226914A (en) * | 1990-11-16 | 1993-07-13 | Caplan Arnold I | Method for treating connective tissue disorders |
| US6095148A (en) * | 1995-11-03 | 2000-08-01 | Children's Medical Center Corporation | Neuronal stimulation using electrically conducting polymers |
| WO1999018892A1 (en) | 1997-10-09 | 1999-04-22 | Cambridge Scientific, Inc. | Biodegradable, biopolymeric bioelectret implant for tissue regeneration |
| US6221109B1 (en) | 1999-09-15 | 2001-04-24 | Ed. Geistlich Söhne AG fur Chemische Industrie | Method of protecting spinal area |
| ES1044852Y (es) | 1999-10-29 | 2000-11-16 | Fernandez Daniel Serrano | Retrovisor para grandes vehiculos perfeccionado. |
| US20020137706A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-09-26 | Evans Gregory R.D. | Regulated growth factor delivery for engineered peripheral nerve |
| US6613089B1 (en) * | 2000-10-25 | 2003-09-02 | Sdgi Holdings, Inc. | Laterally expanding intervertebral fusion device |
| AU2002258637A1 (en) * | 2001-03-27 | 2002-10-08 | Board Of Regents The University Of Texas System | Biodegradable, electrically conductiong polymer for tissue engineering applications |
| US7147647B2 (en) * | 2002-04-26 | 2006-12-12 | Medtronic, Inc. | Sintered titanium tube for the management of spinal cord injury |
| US20050251267A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | John Winterbottom | Cell permeable structural implant |
| JP4605985B2 (ja) * | 2002-12-27 | 2011-01-05 | ニプロ株式会社 | 神経再生誘導管 |
| US7666177B2 (en) * | 2003-09-15 | 2010-02-23 | James Guest | Method and system for cellular transplantation in the spinal cord |
| US7846466B2 (en) * | 2004-06-10 | 2010-12-07 | Northwestern University | Biodegradable scaffolds and uses thereof |
| EP1799134A4 (en) * | 2004-09-14 | 2011-03-09 | Spineco Inc | IMPLANT DEVICE |
| CA2637606C (en) | 2006-01-19 | 2013-03-19 | Osteotech, Inc. | Porous osteoimplant |
| US20070213701A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-09-13 | Mark Kraft | Implanting devices and methods thereof |
| US7741273B2 (en) * | 2006-04-13 | 2010-06-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depot implant designs |
| US8377463B2 (en) | 2006-04-25 | 2013-02-19 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for the treatment of open and closed wound spinal cord injuries |
| US20080183292A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compliant intervertebral prosthetic devices employing composite elastic and textile structures |
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