BRPI0709660A2 - derivados de azabiciclo [3,1,0] hexila como moduladores dos receptores de dopamina d3 - Google Patents

derivados de azabiciclo [3,1,0] hexila como moduladores dos receptores de dopamina d3 Download PDF

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BRPI0709660A2
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Giorgio Bonanomi
Anna Maria Capelli
Anna Checchia
Fabio Romano Di
Gabriella Gentile
Fabrizio Micheli
Alessandra Pasquarello
Giovanna Tedesco
Silvia Terreni
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Abstract

DERIVADOS DE AZABICICLO [3, 1, O] HEXILA COMO MODULADORES DOS RECEPTORES DE DOPAMINA D3. A presente invenção está relacionada com novos compostos de fórmula (I)'ou um seu sal: onde G é selecionado de um grupo que consiste de: fenila, um grupo heteroarila monocíclico com 5 ou 6 membros, ou um grupo bicíclico heteroarila com 8 até 11 membros; A é um grupo P1 ou um grupo P2 onde p é um número inteiro variando de 0 até 5; R~ 1~ é halogênio, hidroxila, ciano, C~ 1-4~ alquila, halo C~ 1-4~ alquila, C~ 1-4~ alcoxila, halo C~ 1-4~ alcoxila, C~ 1-4~ alconoila e SF~ 5~; ou corresponde a um grupo R~ 6~; e quando p é um número inteiro variando de 2 até 5, cada R~ 1~ podendo ser o mesmo ou diferente; R~ 2~ é hidrogênio ou C~ 1-4~alquila; n é 3, 4, 5 ou 6; R~ 6~ é uma metade selecionada do grupo que consiste de: isoxazolila, -CH~ 2~ - N - pirrolila, 1,1 - dióxido - 2 - isotiazolidinila, tienila, tiazolila, piridiia, 2 - pirrolidinonila, e tal grupo R~ 6~ é opcionalmente substituida por um ou dois substituintes selecionados de: halogênio, ciano, C~ 1-4~ alquila, halo C~ 1-4~ alquila, C~ 1-4~ alcoxila, C~ 1-4~ alconoíla; R4 é selecionado no grupo que consiste de: hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, C~ 1-4~alquila, C~ 3-7~cicloalquila, halo C~ 1-4~alquila, C~ 1-4~ alcoxila, halo C~ 1-4~ alcoxila, C~ 1-4~ alconoila e NR'R"; ou R~ 4~ é um grupo fenila, um grupo heterocíclico com 5 - 14 membros; e qualquer de tal fenila ou grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de: halogênio, ciano, C~ 1-4~ alquila, halo C~ 1-4~ alquila, C~ 1-4~ alcoxila, C~ 1-4~ alconoila, halo C~ 1-4~ alcoxila e SF~ 5~; R~ 5~ é selecionado no grupo que consiste de: hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, C~ 1-4~alquila, halo C~ 1-4~alquila, C~ 3-7~cicloalquila, halo C~ 1-4~alquila, C~ 1-4~alcoxila, halo C~ 1-4~alcoxila, C~ 1-4~ alconoila e NR'R"; ou R~ 5~ é um grupo fenila, um grupo heterocíclico com 5 - 14 membros; e qualquer um de tais grupos fenila ou heterocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de: halogênio, ciano, C~ 1-4~ alquila, halo C~ 1-4~alquila, C~ 1-4~alcoxila, C~ 1-4~alconoíla e SF~ 5~; R~ 7~ é hidrogênio ou C~ 1-2~alquila; R' é H, C~ 1-4~ alquila ou C~ 1-4~ alconoíla; R" é definido como R'; R' e R" tomados juntos com o átomo de nitrogênio intercomunicante pode formar um anel heterocíclico insaturado ou saturado com 5-, 6- membros; onde no mínimo um de R~ 4~ e R~ 5~ é hidrogênio; e onde somente um do grupo R~ 2~ pode ser diferente de hidrogênio; processos para a sua preparação, intermediários utilizados nesses processos, composições farmacêuticas contendo as mesmas e o seu uso na terapia, como moduladores dos receptores de dopamina D~ 3~, por exemplo, para tratar dependência de drogas, como agentes anti-psicóticos, para tratar distúrbios do espectro compulsivo obsessivo, ou ejaculação precoce.

Description

"DERIVADOS DE AZABICICLO [3, 1, 0] HEXILA COMO MODULADORES DOSRECEPTORES DE DOPAMINA D3"
A presente invenção refere-se a novos compostos, processos para sua preparação,intermediários utilizados nestes processos, composições farmacêuticas contendo-os e seuuso em terapia, como moduladores de receptores de dopamina D3,
Recentemente, um pedido de patente foi publicado como W02005/080382 edescreve os compostos da seguinte fórmula ou sais destes:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
•G é selecionado de um grupo que consiste de: fenila, piridila, benzotiazolila,indazolila;
•p é um número inteiro variando de 0 até 5;
"R1 é selecionado independentemente de um grupo que consiste de: halogênio,hidróxi, ciano, C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alccixi, haloC1--4alcóxi, C1-4alcanoila; oucorresponde a um grupo R5;
• R2 é hidrogênio ou C1-4alquila;
• R3 é C1-4alquila;
R4 é hidrogênio, ou um grupo fenila, um grupo heterociclila, um grupoheteroaromático de 5- ou 6- membros, ou um grupo bicíclico de 8- a 11- membros, qualquerdentre cujos grupos são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de: halogênio, ciano, C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1.4alcóxi, C1-4alcanoila;
R5 é uma porção selecionada do grupo que consiste de: isoxazolila, -CH2-N-PirroIiIa,1,1-dióxido-2-isotiazolidinila, tienila, tiazolila, piridila, 2-pirrolidinonila, e um tal grupo éopcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados de: halogênio, ciano,C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcoxi, C1-4alcanoila;
e quando R1 é cloro e ρ é 1, tal R1 não está presente na posição orto com respeito àligação de união ao restante da molécula; e quando R1 corresponde a R5, ρ é 1,
Uma nova classe de compostos que têm afinidade para receptores de dopamina,em particular, o receptor de dopamina D3 foi encontrada. Estes compostos têm potencial notratamento de condições em que a modulação, especialmente antagonismo/inibição, doreceptor de D3 é benéfica, por exemplo, para tratar a dependência de droga ou comoagentes antipsicóticos.A presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal deste: 1
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
•G é selecionado de um grupo que consiste de: fenila, um grupo heteroarilamonocíclico de 5- ou 6- membros, ou um grupo heteroarila bicíclico de 8- a 11- membros;•A é um grupo P1 ou um grupo P2 em queP1 é
<formula>formula see original document page 3</formula>
•p é um número inteiro variando de O até 5;
•Ri é halogênio, hidróxi, ciano, C1-4alquila1 haloC1-4alquila, C1-4alcoxi, haloC1-4alcóxi,C1-4alcanoila e SF5; ou corresponde a um grupo R6; e quando ρ for um número inteirovariando de 2 a 5, cada R1 pode ser o mesmo ou diferente;
• R2 é hidrogênio ou C1-4alquila;
• η é 3, 4, 5 ou 6;
•R6 é uma porção selecionada do grupo que consiste de: isoxazolila, -CH2-N-pirrolila, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinila, tienila, tiazolila, piridila, 2-pirrolidinonila, e tal grupo R6é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de:halogênio, ciano, C1^alquila, haloC^alquila, C1-4alcoxi, C1-4alcanoila;
• R4 é selecionado no grupo que consiste de: hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano,C1-4alquila, C3-7 cicloalquila, haloC1-4alquila, C1^alcoxi, haloC1-4alcóxi, CMalcanoíla e NR'R";ou Rt é um grupo fenila, um grupo heterocíclico de 5-14 membros; e qualquer de tal grupofenila ou heterocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de: halogênio, ciano, C1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alcanoila, haloC1-4alcóxi e SF5;•R5 é selecionado no grupo que consiste de: hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano,C1-4alquila, C3.7 cicloalquila, haloC1-4alquila, Ci-4alcóxi, haloC1-4alcóxi, C1-4alcanoila e NR'R";ou R5 é um grupo fenila, um grupo heterocíclico de 5 - 14 membros; e qualquer dentre taisgrupos fenila ou heterocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintesselecionados do grupo que consiste de: halogênio, ciano, C1-4alquila, haloC^alquila, C1.4alcóxi, C1^alcanoila e SF5;
•R7 é hidrogênio ou C1-4alquila;
•R' é H, C1-4 alquila ou C1-4alcanoíla;
•R" é definido como R; R' e R" empregados juntos com o átomo de nitrogênio deinterconexão pode formar um anel heterocíclico insaturado ou saturado de 5-, 6- membros;
em que pelo menos um dentre R4 e R5 é hidrogênio; e em que apenas um grupo R2pode ser diferente de hidrogênio.
Por causa da presença do ciclopropano fundido, compostos de fórmula (I) sãoacreditados ter uma disposição "eis" dos substituintes (ambos os grupos ligados ao sistemade anel bicíclico estão na mesma face deste sistema de anel bicíclico).
Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de fórmula (I)', sãofornecidos os quais correspondem aos compostos de fórmula (I), ou sais destes, tendo adisposição "eis", representada pelo negrito destacado das ligações
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que G, A, p, n, R1, R2, e R7 são definidos como anteriormente para compostosde fórmula (I). Ficará evidenciado que compostos de fórmula (I)' possuem dois centrosquirais pelo menos na posição 1 e 5 na porção 3-azabiciclo[3.1.0]hexano da molécula. Porcausa da disposição eis fixada, os compostos podem existir em dois estereoisômeros quesão enantiômeros com respeito aos centros quirais no ciclopropano. Será da mesma formaevidenciado, em comum com moléculas biologicamente ativas que o nível de atividadebiológica pode variar entre os estereoisômeros individuais de uma determinada molécula. Épretendido que o escopo da invenção inclui todos os estereoisômeros individuais(diastereoisômeros e enantisômeros) e todas as misturas destes, incluindo porém nãolimitadas às misturas racêmicas que demonstram atividade biológica apropriada comreferência aos procedimentos descritos aqui.
Em compostos de fórmula (I)' há pelo menos dois centros quirais, que ficamsituados na porção de ciclopropano, como descrito abaixo (o negrito destacado das ligaçõessignifica a configuração "eis"); através da resolução ótica de uma mistura que contém osdois estereoisômeros que são enantiômeros com respeito aos centros quirais nociclopropano, esteroisômeros simples de compostos de fórmula (I)' podem ser obtidos comomostrado no esquema abaixo:
Configuração absoluta do centro quiral na posição designada 1 e 5 pode sernomeada utilizando a nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog com base nas prioridades dos grupos.
Em uma modalidade da presente invenção, compostos da fórmula (IA) sãofornecidos os quais correspondem aos isômeros estereoquímicos dos compostos de fórmula(I)', enriquecidos na configuração mostrada no quadro abaixo em centros quirais na posiçãodesignada 1 e 5:
em que G, A, p, n, R1, R2, e R7 são definidos como anteriormente para compostosde fórmula (I), ou um sal destes. É pretendido no contexto da presente invenção queisômeros estereoquímicos de fórmula (IA) enriquecidos em uma configuração nos centrosdesignados 1 e 5, correspondam em uma modalidade a pelo menos 90% de e.e. (excessoenantiomérico). Em outra modalidade, os isômeros correspondem a pelo menos 95% dee.e. Em outra modalidade, os isômeros correspondem a pelo menos 99% de e.e.
Resoloção
(IA)Em outra modalidade da presente invenção, compostos de fórmula (IH) sãofornecidos os quais correspondem a isômeros estereoquímicos de compostos de fórmula(I)', enriquecidos na configuração (1S,5R) ou (1R.5R)
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que G, A, p, n, R1 e R2 são definidos como anteriormente para compostos defórmula (I) e R7 é hidrogênio, ou um sal deste.
A nomenclatura diferente para configuração absoluta nomeada em centro quiraldesignada 1 [(1R) ou (1S)] pode ser gerada através de significados diferentes para grupo G.
Por exemplo, quando o grupo G é um grupo fenila, a nomenclatura de configuraçãoabsoluta para compostos de fórmula (IH) é (1S,5R).
É pretendido no contexto da presente invenção que isômeros estereoquímicosenriquecidos na configuração (1S,5R) ou (1R,5R) de fórmula (IH) correspondam em umamodalidade a pelo menos 90% de e.e. (excesso enantiomérico). Em outra modalidade, osisômeros correspondem a pelo menos 95% de e.e. Em outra modalidade, os isômeroscorrespondem a pelo menos 99% de e.e.
Em outra modalidade da presente invenção, os isômeros estereoquímicosenriquecidos na configuração (1R,5S) são fornecidos.
Em outra modalidade dos compostos da presente invençãos de fórmula (IL) sãofornecidos os quais correspondem aos isômeros estereoquímicos dos compostos de fórmula(I)', enriquecidos na configuração mostrada no quadro abaixo nos centros quirais na posiçãodesignada 1 e 5:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que G, A, p, n, R1, R2 e R7 são definidos como anteriormente para compostos defórmula (I), ou um sal destes.
O termo 'C1-4alquila' quando aqui utilizado como um grupo ou uma parte do grupose refere a um grupo alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono;exemplos de tais grupos incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, tercbutila.
O termo 'grupo C3-7 cicloalquila' quando aqui utilizado significa um anel dehidrocarboneto monocíclico não aromático de 3 a 7 átomos de carbono tal como, porexemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila; enquanto ascicloalquilas insaturadas incluem ciclopentenila e cicloexenila, e similares.
O termo 'grupo C1-4 alcóxi' quando aqui utilizado pode ser um grupo alcóxi decadeia linear ou ramificada, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2-óxiou metilprop-2-óxi e similares.
O termo 'grupo C1-4 alcanoíla' quando aqui utilizado pode ser um grupo grupoalcanoíla de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, acetila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, /'-propil carbonila, π-butilcarbonila ou f-butilcarbonila e similares.
O termo 'halogênio' quando aqui utilizado refere-se a um átomo flúor, cloro, bromoou iodo.
O termo 'haloC1-4alquila' quando aqui utilizado significa um grupo alquila que temum ou mais átomos de carbono e em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituídocom halogênio tal como, por exemplo, um grupo trifluorometila e similares.
O termo 'grupo haloC1-4alcóxi' quando aqui utilizado pode ser um grupo C1-4 alcóxicomo definido antes de substituído com pelo menos um halogênio, preferivelmente flúor, talcomo OCHF2 ou OCF3.
O termo 'arila' quando aqui utilizado significa uma porção carbocíclica aromática talcomo fenila, bifenila ou naftila.
O termo 'heteroarila monocíclica de 5,6 membros' quando aqui utilizado significaum anel de heterociclo monocíclico aromático de 5 ou 6 membros e tendo pelo menos umheteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e contendo pelo menos 1átomo de carbono. Grupos heteroarila monocíclicos de 5, 6 membros representativosincluem (porém não são limitados a): furila, tiofenila, pirrolila, piridila, oxazolila, isooxazolila,pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila,triazolila e tetrazolila.
O termo 'heteroarila bicíclica de 8,11 membros' quando aqui utilizado significa umanel de heterociclo bicíclico aromático de 8 a 11 membros e tendo pelo menos umheteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e contendo pelo menos 1átomo de carbono.
Grupos heteroarila bicíclicos de 8 a 11 membros representativos incluem (porémnão são limitados a): benzofuranila, benzotiofenila, indolila, isoindolila, azaindolila,quinolinila, isoquinolinila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, quinazolinila eftalazinila.O termo heterociclo de 5-14 membros significa um anel de heterociclo de 5 a 7membros monocíclico ou 7 a 14 membros policíclico que ou é saturado, insaturado ouaromático e que contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados denitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que o nitrogênio e os heteroátomos de enxofre podemser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmentequaternizado, incluindo anéis bicíclicos nos quais qualquer dos heterociclos anteriores éfundido em um anel de benzeno bem como anéis tricíclicos (e superiores) heterocíclicos. Oheterociclo pode ser ligado por qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. Heterociclosincluem heteroarilas como definido anteriormente. Desse modo, além das heteroarilasaromáticas listadas anteriormente, heterociclos tambpem incluem (porém não é limitados a)morfolinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, piperidinila, hidantoinila, valerolactamila, oxiranila,oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidropirimidinila,tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila, tetraidropirimidinila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila,e similares.
Qualquer destes grupos podem ser ligado ao restante da molécula em qualquerposição adequada.
Quando aqui utilizado, o termo "sal" refere-se a qualquer sal de um composto deacordo com a presente invenção preparado de uma base ou ácido inorgânico ou orgânico,sais de amônio quaternário e sais internamente formados. Sais farmaceuticamenteaceitáveis são particularmente adequados para aplicações médicas por causa de sua maiorsolubilidade aquosa relativo aos compostos de origem. Tais sais devem ter claramente umcátion ou ânion fisiologicamente aceitável. Sais adequadamente farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da presente invenção incluem sais de adição de ácido formadoscom ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, hidroiódico, fosfórico,metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e com ácidos orgânicos, tais como tartárico, acético,trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, fórmico, propiônico, glicólico,glicônico, maléico, sucínico, canforsulfúrico, isotiônico, múcico, gentísico, isonicotínico,sacárico, glicurônico, furóico, glutâmico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético,mandélico, embônico (pamóico), metanossulfônico, etanossulfônico, pantotênico, esteárico,sulfinílico, algínico, galacturônico e arilsulfônico, por exemplo, ácidos benzenossulfônico e p-toluenossulfônico; sais de adição de base formaram com metais de álcali e metais alcalinosterrosos e bases orgânicas tais como Ν,Ν-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina,dietanolamina, etilenodiamina, meglumaína (N-metilglicamina), lisina e procaína; e saisinternamente formados. Sais que têm um cátion ou ânion não farmaceuticamente aceitávelestão dentro do escopo da invenção como intermediários úteis para a preparação de saisfarmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em situações não terapêuticas, por exemplo, invitro.Em uma modalidade, R1 é halogênio, ciano, acetila, trifluorometila outrifluorometóxi.
Em outra modalidade, R1 é trifluorometila.
Em uma modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é C11-4 alquila (porexemplo, metila).
Em uma modalidade, R4 é hidrogênio, C1-1alquila, haloC1alquila, C14alcoxi, haloC1-4alcóxi, C1-4alcanoila, halogênio, fenila ou hidróxi.
Em outra modalidade, R4 é hidrogênio, C1-4alquila (por exemplo, metila), halogênio(por exemplo, flúor), haloC1alquila (por exemplo, trifluorometila), um heterociclo de 5-14membros opcionalmente substituído (por exemplo, tiofenila opcionalmente substituída,pirrolidinila, piridinila, isoxazolila, piridazinila, oxazolila, pirazinila), fenila opcionalmentesubstituída, ciano ou C3-7 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila).
Em uma outra modalidade, R4 é uma fenila opcionalmente substituída ou grupoheteroarila de 5,6 membros (por exemplo, tiofenila opcionalmente substituída, piridinila,isoxazolila, piridazinila, oxazolila, pirazinila).
Em uma modalidade, R5 é hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-alquila, C1-4alccixi, halo-C1-4alcoxi, C1-4alcanoila, fenila, hidróxi ou halogênio.
Em outra modalidade, R5 é hidrogênio.
Em uma modalidade, R6 é um grupo selecionado a partir de: isoxazolila, 2-pirrolidinonila, -CH2-N-pirrolila, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinila, 2-tienila, 2-piridila, 2-tiazolila quesão opcionalmente substituídas por um ou dois substituíntes selecionados a partir de:halogênio, ciano, C1-4alquila (por exemplo, metila), haloC1alquila (por exemplo,trifluorometila), C1-4alcoxi (por exemplo, metóxi), C1-4alcanoíla (por exemplo, acetila).
Em uma modalidade, G é fenila.
Em uma modalidade, R7 é hidrogênio ou metila.
Em outra modalidade, R7 é hidrogênio.
Em uma modalidade, ρ é 0, 1 ou 2.
Em outra modalidade, ρ é 1.
Em uma modalidade, η é 3 ou 4.
Em outra modalidade, R4 é hidrogênio, metila, hidróxi, fenila ou flúor.
Em outra modalidade, R5 é hidrogênio.
Em outra modalidade, R6 é isoxazolila, 2-pirrolidinonila, -1,1-dióxido-2-isotiazolidinila.
Em outra modalidade, R7 é hidrogênio.
Em uma modalidade, A é um grupo P1.
Em outra modalidade, ρ é 1 e R1 é trifluorometila.Em uma modalidade, um composto de fórmula (IB) ou um sal deste é fornecido, emque R1l R2, R4, R5, p, n, e R7 são como definidos para fórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
Na Fórmula (IB)1 em uma modalidade, η é 3 ou 4, ρ é 1, R1 é trifluorometila, R2 éhidrogênio, R4 é hidrogênio, metila, hidróxi, flúor ou uma fenila opcionalmente substituída ougrupo heteroarila de 5,6 membros, R5 é hidrogênio e R7 é hidrogênio.
Em outra modalidade, um composto de fórmula (IG) ou um sal deste é fornecido,em que R1, R2, R4, R5, p, n, e R7 são como definidos para fórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
Na Fórmula (IG), em outra modalidade, η é 3 ou 4, ρ é 1, R1 é trifluorometila, R2 éhidrogênio, R4 é hidrogênio, metila, hidróxi, fenila ou flúor, R5 é hidrogênio e R7 é hidrogênio.
A configuração absoluta dos compostos da presente invenção pode ser nomeadade acordo com o método descrito na Publicação Internacional PCT W02005/080382.
Outras modalidades da presente invenção são compostos de fórmula (IB)' quecorrespondem aos isômeros estereoquímicos de compostos de fórmula (IB) como definidoanteriormente enriquecido na configuração (1S, 5R).
Em uma modalidade, um isômero estereoquímico de fórmula (IB)' ou um sal deste éfornecido, enriquecido na configuração mostrada no quadro abaixo em centros quirais naposição nomeada 1 e 5, em que R1, R2, R4, R5, p, n, e R7 são como definidos para fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>Na Fórmula (IB)', em uma modalidade, η é 3 ou 4, ρ é 1, R1 é trifluorometila, R2 éhidrogênio, R4 é hidrogênio, metila, hidroxila, flúor ou uma fenila opcionalmente substituídaou grupo heteroarila de 5,6 membros, R5 é hidrogênio e R7 é hidrogênio.
Em outra modalidade, um isômero estereoquímico de fórmula (IG)' ou um sal desteé fornecido, enriquecido na configuração mostrada no quadro abaixo em centros quirais naposição designada 1 e 5, em que R1, R2, R4, R5, p, n, e R7 são como definidos para fórmula (I):
<formula>formula see original document page 11</formula>
Na Fórmula (IG)', em uma modalidade, η é 3 ou 4, ρ é 1, R1 é trifluorometila, R2 éhidrogênio, R4 é hidrogênio, metila, hidroxila, fenila ou flúor, R5 é hidrogênio e R7 éhidrogênio.
Em uma outra modalidade, um isômero estereoquímico enriquecido naconfiguração (1S,5R) de fórmula (IM) ou um sal deste é fornecido, em que R4 e η são comodefinidos para fórmula (I):
<formula>formula see original document page 11</formula>
Na Fórmula (IM), em uma modalidade, η é 3 ou 4, ρ é 1 e R4 é uma fenilaopcionalmente substituída ou grupo heteroarila de 5,6 membros (por exemplo, tiofenilaopcionalmente substituída, piridinila, isoxazolila, piridazinila, oxazolila, pirazinila).
Certos compostos da invenção podem formar sais de adição de ácido com um oumais equivalentes ácidos. A presente invenção inclui dentro de seu escopo todos aspossíveis formas estequiométricas e não estequiométricas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem da mesma forma ser preparados a partirde outros sais, incluindo outros sais farmaceuticamente aceitáveis, do composto de fórmula(I) utilizando-se os métodos convencionais.Aqueles versados na técnica da química orgânica evidenciarão que muitoscompostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais eles são reagidosou dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como"solvatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um "hidrato". Solvatosdo composto da invenção estão dentro do escopo da invenção. Os compostos de fórmula (I)podem ser isolados facilmente em associação com moléculas solventes através decristalização ou evaporação de um solvente apropriado para produzir o solvatoscorrespondentes.
Além disso, pró-fármacos são da mesma forma incluídos dentro do contexto destainvenção. Quando aqui utilizado, o termo "pró-fármaco" significa um composto que éconvertido dentro do corpo, por exemplo, através de hidrólise no sangue, em sua forma ativaque tem efeitos médicos. Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis são descritos em T.Higuchi e V. Stella, Pró-fármacos as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A.C.S. SymposiumSerie, Edward B. Roche1 ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, e em D. Fleisher, S. Ramon e H.Barbra "Improved oral drug delivery: solubility Iimitations overcome by the use of pró-fármacos", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada dos quais sãoincorporado aqui através de referência.
Pró-fármacos são quaisquer portadores covalentemente ligados que liberam umcomposto de estrutura (I) em vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um paciente.Pró-fármacos geralmente são preparados modificando-se os grupos funcionais de certomodo tal que a modificação é clivada, ou através de manipulação rotineira ou em vivo,produzindo o composto de origem. Pró-fármacos incluem, por exemplo, compostos destainvenção em que grupos hidróxi, amina ou sulfidrila são ligados a qualquer grupo que,quando administrados a um paciente, clivam-se para formar os grupos hidróxi, amina ousulfidrila. Desse modo, exemplos representativos de pró-fármacos incluem (porém, não sãolimitados a) acetato, formato e derivados de benzoato de álcool, grupos funcionais sulfidrilae amina dos compostos de estrutura (I). Além disso, no caso de um ácido carboxílico(-COOH), ésteres podem ser empregados, tais como metilésteres d, etilésteres, esimilares. Ésteres podem ser ativos por sua própria conta e ser hidrolisáveis sob condiçõesin vivo no corpo humano. Grupos éster hidrolisável iri vivo farmaceuticamente adequadosaceitáveis incluem aqueles que se decompõem facilmente no corpo humano para deixar oácido de origem ou seu sal.
Além disso, algumas formas cristalinas dos compostos da estrutura (I) ou saisdestas, podem existir como polimorfos, que são incluídos na presente invenção.Em seguida, compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,solvatos e pró-fármacos definidos em qualquer aspecto da invenção (exceto compostosintermediáriom em processos químicos) são referidos como "compostos da invenção".
Aqueles versados na técnica apreciarão que na preparação dos compostos dainvenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger um ou mais grupos sensíveis namolécula para prevenir reações laterais indesejáveis. Grupos protetores adequados parauso de acordo com a presente invenção são bem conhecidos por aqueles versados natécnica e podem ser utilizados de uma maneira convencional. Veja, por exemplo, "Protectivegroups in organic synthesis" por T.W. Greene e P. G. M. Wuts (John Wiley & Sons 1991) ou"Protecting Groups" por P.J. Kocienski (Georg Tieme Verlag 1994). Exemplos de gruposprotetores de amino adequados incluem grupos protetores tipo acila (por exemplo formila,trifluoroacetila, acetila), grupos protetores tipo uretano aromático (por exemplo,benziloxicarboniia (Cbz) e Cbz substituída), grupos protetores uretano alifáticos (porexemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), t- butiloxicarbonila (Boc), isopropiloxicarbonila,cicloexiloxicarbonila) e grupos protetores tipo alquila (por exemplo, benzila, tritila, clorotritila).
Exemplos de grupos protetores de oxigênio adequados podem incluir, por exemplo, gruposalquila silila, tal como trimetilsilila ou terc-butildimetilsilila; alquila éteres tal comotetraidropiranila ou terc-butila; ou ésteres tal como acetato.
A presente invenção da mesma forma inclui compostos isotopicamente rotuladosque são idênticos àqueles relacionados na fórmula (I) e seguindo, porém para o fato que umou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número demassa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado emnatureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção esais farmaceuticamente aceitáveis destes incluem isótopos de hidrogênio, carbono,nitrogênio, oxigênio, fosforoso, enxofre, flúor, iodo, e cloro, tais como 2H1 3H, 11C1 13C, 14C,15N, 170,180,31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123I e 125I.
Compostos da presente invenção e sais não farmaceuticamente aceitáveis destesque contêm os isótopos anteriormente mencionados e/ou outros isótopos de outros átomosestão dentro do escopo da presente invenção. Compostos isotopicamente rotulados dapresente invenção, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos tais como 3H, 14Cestão incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/oufármnac. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmentepreferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Isótopos 11C e 18F sãoparticularmente úteis em PET (tomografia por emissão de pósitrons), e isótopos 125I sãoparticularmente úteis em SPECT (tomografia computadorizada por emissão fotônica única),todos úteis no imageamento do cérebro. Além disso, substituição com isótopos maispesados tal como deutério, isto é, 2H1 pode proporcionar certas vantagens terapêuticas queresultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ouexigências de dosagem reduzida e, conseqüentemente, pode ser preferida em algumascircunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados da presente invenção e sais nãofarmaceuticamente aceitáveis destes podem geralmente ser preparados realizando-se osprocedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo-se umreagente isotopicamente rotulado facilmente disponível por um reagente não isotopicamenterotulado.
Certos grupos/substituintes incluídos na presente invenção podem estar presentescomo isômeros. A presente invenção inclui dentro de seu escopo, todos os tais isômeros,incluindo racematos, enantiômeros, tautômeros e misturas destes. Certos gruposheteroaromáticos substituídos incluídos em compostos de fórmula (I) podem existir em umaou mais formas tautoméricas. A presente invenção inclui dentro de seu escopo, todas as taisformas tautoméricas, incluindo misturas.
Será apreciado pela pessoa versada na técnica que os compostos de fórmula (I)podem existir nas formas tautoméricas (IC) e (ID) como abaixo descrito:
<formula>formula see original document page 14</formula>
desta invenção.
Será apreciado pela pessoa versada na técnica, que os compostos de fórmula (I)podem existem nas formas tautoméricas (IE) e (IF) como abaixo descrito:
<formula>formula see original document page 14</formula>
desta invenção.
Em uma modalidade, compostos de exemplo da presente invenção incluem:1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-metil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifIuorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(4-{(1S,5R/1R5S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1 -(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-fluoro-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(5-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pentil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona; ou um sal destes.
Em outra modalidade, os compostos de exemplo da presente invenção incluem:
1 -(3-{( 1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1 -(4-{(1S, 5R/1R,5S)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-fluoro-1-(3-{(1S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(54(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pentil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-fenil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-tienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(1-pirrolidinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-ciclopropil-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-(2-tienil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-(trifluorometil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azábiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2l4(1H, l3H)-pirimidinadiona;
5-(trifluorometil)-1-(4-{(1S,5/R)-1-[(trifluorometil)fenil]-3-azabiciil}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-metil-2-tienil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-metil-2-tienil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicidil}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
2,dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo;
2-dioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-i1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo;
5-(2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-3-piridinil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabidil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluorofenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3^O2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-piridazinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifiuorometil)feníl]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-4-piridinil)-1 -(4-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-3-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-(2-metilfenil)-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenit]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-2-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic^^il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
4-tioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3-il}diidro-2(1 H)-pirimidinona;
5-(2,6-difluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-[2-(metilóxi)-3-piridinil]-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1-(3-{(1R,5R)-1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propiO(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-3-piridinil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabid il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(4-{(1S,5/R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1h,3H)-pirimidinadiona; ou um sal destes.
Em uma modalidade adicional, os compostos de exemplo da presente invençãoincluem:
1-(3-{(1S,5tf)-1-[4-(trifluorometil)fenil-pirimidinadiona;
5-metil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(4-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(4-{(1 S.5R/1R,5S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3-il}butil)-2,pirimidinadiona;5-fluoro-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(5-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pentil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-fenil-1-(3-{(1 S,SR)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-tienil)-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(1-pirrolidinil)-l-(3-{(1 S.S/^J-l-^-ítrifluorometilJfenill-S-azabicicloIS.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-ciclopropil-1-(3-{(1S,5^)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3-i2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
1-(34(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pr^(2-tienil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(trifluorometil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(trifluorometil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciil}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-metil-2-tienil)-1 -(3-{(1 S,5/?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-metil-2-tienil)-1-(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometii)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifIuorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propi1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo;
2,4-dioxo-1-(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo;
5-(2-metil-3-piridinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-30 il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluorofenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3^il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-4-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-(4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinacliona;
5-(2-fIuoro-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1 ,0]ex-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-piridazinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)feni]]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-4-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-3-piridinil)-1-(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}butil)-2,4(1N,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicicil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metilfenil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-
il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-(6-metil-2-piridinil)-1-(^{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabidil}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
4-tioxo-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}butil)-3,4-diidro-2(1H)-pirimidinona;
5-(2,6-difluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3JO]hex-3-il}propil)-2,4(1H3W)-pirimidinadiona;
5-[2-(metilóxi)-3-piridinil]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1-(3-{(1R,5R)-1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3H(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenii]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(5-cloro-2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-fluoro-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicid-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
6-[2,4-d ioxo-1-(3-{( 1S, 5R)-1-[4-(trifluo1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R/1R5S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1 -{3-[(1 S,5R/1R,5S)-1-(4-ciorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-[2-(1 -metiletil)fenil]-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirinnidinadiona;
5-{2-[(trifluorometil)óxi]fenil}-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirinnidinadiona; ou um sal destes.
Em uma outra modalidade, os compostos de exemplo da presente invençãoincluem:
1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-metil-1-(4-{(1S,5R/1 R,5S)-1-[3-(trifIuorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-i l}butil )-2,4( 1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-fluoro-1-(3-{(1 S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H-piriinidinadiona;
5-metil-1-(54(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3-il}penti2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-fenil-1-(34(1S,5R)-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-tienil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propiO2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(1-pirrolidinil)-1-(3{(1S,5R)-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-ciclopropil-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3-il}pro2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fIuoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-(2-tienil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(trifluorometil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4(trifluorometil)fenil]-3-azabidil}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(trifluorometil)-1-(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-metil-24ienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-metil-2-tienil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiil}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo;
2,4-dioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) 101,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo;
5-(2-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ii}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(triflourometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluorofenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-3Ζ30ϊαοΙο[3.1.0]Μθχ-3-ϊΙ}ρΓορϊΙ)-2,4(1H,3H)-pirimidinanadiona;
5-(2-metil-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-iI}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-piridazinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoroil}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-piridinil)-1-(3-{(1 S.õ/^J-l-t^-ítrifluorometiOfenin-S-azabicicloIS.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-4-piridinil)-1-(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-3-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azaii}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metilfenil)-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-2-piridinil)-1-(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
4-tioxo-1 -(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-3,4-diidro-2(1 H)-pirimidinona;
5-(2,6-difluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3-il}propil)-2,4(1H3W)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-6-metil-3^iridinil)-1-(3-{(1S>5R)-1-[4-(trifluorometil)feniazabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)feniazabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-[2-(metilóxi)-3-piridinil]-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1-(3-{(1R,5R)-1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-i(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(5-fluoro-6-metil-2-piridiníl)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-(6-metil-3-piridinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(5-cloro-2-fluoro-3^iridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-fluoro-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciil}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
6-[2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5/^)-1-[^(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[2=fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R/1 R,5S)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1 -{3-[( 1 S.5R/1 f?,5S)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabid3-il}propil)-2,4(1/V,3H)-pirimidinadiona;
5-[2-( 1 -metiletil)fenil]-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabici3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-[2-(trifluorometil)fenil]-1-(3-{(1 S.õRJ-l-^-ítrifluorometilJfenill-S-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-{2-[(trifluorometil)óxi]fenil}-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicicbil}propil)-2,4(1H,3H)-pirímidinadiona;
5-(2-fluoro-5-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-(2-cloro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-cloro-3^iridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
3-[2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3-il}pro^1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
5-(4-metil-3-piridinil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicicbil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-pirazinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azil}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
ou um sal destes.
Em outra modalidade, os compostos de fórmula (I) são selecionados a partir dogrupo que consiste em sais de cloridrato, dos compostos listados abaixo,:
1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-5pirimidinadiona;
5-metil-1-(3-{(1 S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(4-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(4-{(1S,5R/1R,5S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3-il}butipirimidinadiona;
5-fluoro-1-(3-{(1S,SR)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-i IJpropiI)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-metil-1-(5-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pentil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-fenil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pro2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-tienil)-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(1-pirrolidinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-ciclopropil-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-(2-tienil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(trifluorometil)-1-(3-{(1 S,SR)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(trifluorometil)-1-(44(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciil}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-metÍI-2-tienil)-1-(3-{(1S,5ft)-1-[4-(triil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-metil-2-tienil)-1-(44(1S,5R)-1-[(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
2,4-dioxo-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propi1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo;
2,4-dioxo-1-(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-tetraidro-õ-pirimidinacarbonitrilo;
5-(2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic^il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluorofenil)-1 -(3-{( 1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-4-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiil}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-piridazinil)-1-(3-{(1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3-i2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-4-piridinil)-1-(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;5-(2-metil-3-piridinil)-1-(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-2^iridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(2-metilfenil)-1-(3-{(1 S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-2-piridinil)-1-(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
4-tioxo-1-(4-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3^O]hex-3-il}buti)-3-,4-diidro-2(1H)-pirimidinona;
5-(2,6-difluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidinadiona;
5-[2-(metilóxi)-3-piridinil]-1-(3-{(1 S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenii]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
1-(3-{(1/?,5/?)-1-metil-5-[4-(trifluorometil)fe^(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1H,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-[6-(triflourometil)-2-piridinil]-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(S-I(IS1SR)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(5-cloro-2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5/^)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-fluoro-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;6-[2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5/R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
5-(2-fluoro-3^iridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimídinadiona;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R/1R,5S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1-{3-[(1S,5f?/1f?,5S)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .OJhex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-[2-(1-metiletil)fenil]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabi^^il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-cloro-2-metilfenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/V,3/7)-pirimidinadiona;
5-[2-(trifluorometil)fenil]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-{2-[(trifluorometil)óxi]fenil}-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-5-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-144-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-cloro-6-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-cloro-3-piridinil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[(trifluorometil)fenil]-3-azabiciil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
3-[2,4-dioxo-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicíclo[3.1.0]hex-3-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
5-(4-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenit]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-pirazinil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifIuorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona.Em outra modalidade, os compostos de fórmula (I) são selecionados a partir dogrupo que consiste em sais de diidrocloreto, dos compostos listados abaixo:
5-(1-pirrolidinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-3piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifIuorometil)fenil]-3-azabicicbil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]heil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[il}propil)-2,4(1AV,3AY)-pirimidinadiona;
5-(3-piridazinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-4-piridiniiyi-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifíil}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-3-piridinil)-1-(44(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicicloil}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-2-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1^il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2,6-difluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-[2-(metilóxi)-3-piridinil]-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1-(3-{(1R,5R)-1<netil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-az(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1H,3AV)-pirimidinadiona;5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1 S,5/R)-1-[4-(trifIuorometil)feníl]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenii]-3-azabic^il}propil)-2I4(1fy,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(5-cloro-2-fIuoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifIuorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-0-pirimidinadiona;
5-(3-fluoro-4^iridinil)-1-(34(1S,5R)-1-[^(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hil}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(2-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-2-piridinil)-1-(3^(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]heil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
6-[2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)feni[]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R/1R,5S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
W3-[(1S,5/^1/?,5S)-1-(4^lorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-cloro-3-piridinil)-1-(34(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[^il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-5-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicÍclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1f/,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-cloro-6-meti l-3-pi rid i ? i I)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorGmetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[^il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
3-[2,4-dioxo-1-(34(1S,5/^)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
5-(4-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1?/,3/-0-pirimidinadiona;
5-(2-pirazinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoro2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifIuorometií)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona.
Em outra modalidade, os compostos de exemplo da presente invenção incluem:
5-(2-metil-3^iridinil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicidil}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicido[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5A?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-3-piridinil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicicbil}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(3-piridazinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidinadiona; ou um sal destes.
Em uma outra modalidade, os compostos de exemplo da presente invenção
incluem:
5-(2-tienil)-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3- iljpropil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-fenil-1-(34(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3/-/)-pirímidinadiona;
1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-(2-tienil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
1 -(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(trif Iuorometi I)-1-(3^( 1S, 1-[4-(trilourometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3H)-pirimidinadiona;
5-(3-metil-2-tienil)-1-(4-{(1 S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1/V,3/V)-pirimidinadiona;
2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3-il}p1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo;
2,4-dioxo-1-(4-{(1 S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo;
5-(2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenilJ-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-a^il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(4-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hil}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(2-fIuoro-3-piridinil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(3-piridazinil)-1-(34(1S,5R)-1-[^(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1Oil}propil)-2,4(1 H,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(3-piridinil)-1 -(3-{(1 S.õRJ-l-^-ítrifluorometilJfenill-S-azabiciclotS.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-4-piridinii)-1-(44(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabidil}butil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(2-metil-3-piridinil)-1-(44(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiil}butil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-2-piridinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicíclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(2-metilfenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-2-piridinil)-1-(4-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabi^il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
4-tioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3ndiidro-2(1/-/)-pirimidinona;
5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3JO]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidinadiona;
1-(3-{(1R,5f?)-1-metil-5-[^(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]hex-3-il}propi(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.^il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona;
5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1 S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H>3/-/)-pirimidinadiona;5-(2,4-dimetíl-1,3-oxazol-5-il)-1-(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(H,3H)-pirimidinadiona;
5-(5-cloro-2-fl uoro-3-pi rid ini I)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona; 5-(3-fluoro-4-piridinil)-1-(3-5 {(1 S,5R)-1-[4-(trifIuorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3-pirimidinadiona;
5-(2-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
6-[2,4-dioxo-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5f?)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
1-{3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-fIuoro-2-metilfenil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabi3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-cloro-2-metilfenil)-1 -(3-{(1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(6-cloro-3-piridinil)-1 -(3-{( 1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-fluoro-5-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(2-cloro-6-metil-3-piridinil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
5-(4-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azail}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona;
ou um sal destes.
Ainda em uma outra modalidade, um composto de exemplo da invenção é 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorom
2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona ou um sal destes.
Em outra modalidade, um composto de exemplo da invenção é cloridrato de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorom2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona.
Alguns dos compostos da presente invenção podem ser preparados seguindoalguns dos procedimentos descritos na Publicação Internacional PCT W02005/080382.
A presente invenção também fornece um processo para preparar um composto defórmula (I)' ou um sal deste como definido acima, que compreende as etapas de:a) reagir um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R1l R7l G e ρ são como definido para a fórmula (I)1 com um composto defórmula (III):
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que, R2, Aen são conforme definidos para a fórmula (I) e, X é um grupo desaída,
reagir um composto de fórmula (II) conforme definido acima com um composto defórmula (IV)
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R2, A e η são conforme definidos para a fórmula (I);
e depois disso opcionalmente para o processo (a) ou processo (b): (i) removerqualquer(quaisquer) grupo(s) de proteção; e/ou
(ii) formar um sal; e/ou
(iii) converter um composto de fórmula (I) ou um sal deste a outro composto defórmula (I)' ou um sal deste.
Processo (a) pode ser realizado utilizando-se os métodos convencionais para aformação de uma amina terciária. O grupo de saída X pode ser halogênio tal como cloro.Alternativamente, X pode ser um grupo sulfonilóxi tal C1-4alquilsulfoniloxi (por exemplo,metanossulfonilóxi), C1-4alquilsulfonilóxi ou haloC1-4alquilsulfonilóxi (por exemplo,trifluorometanossulfonilóxi); ou arilsulfonilóxi em que arila é fenila opcionalmente substituída,um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, ou um grupobicíclico opcionalmente substituído, por exemplo, fenila opcionalmente substituída, em queem cada caso os substituintes opcionais são um ou mais grupos C1^alquila; por exemplo,para-toluenossulfonilóxi. Quando X é um halogênio, a reação pode ser realizada utilizandouma base tal como carbonato de potássio na presença de uma fonte de iodeto tal comoiodeto de sódio em um solvente tal como N,N-dimetilformamida em uma temperaturaadequada, por exemplo, 60°C.Processo (b) pode ser realizado utilizando-se os métodos convencionais para aformação de uma amina terciária por meio de aminação redutiva. Por exemplo quando, paracompostos de fórmula (IV) R2 é hidrogênio, a reação pode ser realizada utilizando triacetoxiboroidreto de sódio em um solvente adequado tal como 1,2-dicloroetano a O°C.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparaçãode compostos de fórmula (Ia), isto é, um composto de fórmula (I)' em que ρ é 1 ou 2 e um R1é um grupo R6, compreende as seguintes etapas:
c) reagir um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R1, e R7 são como definidos para fórmula (I), Pg é um grupo protetor deamina adequado tal como, por exemplo, um grupo terc-butóxi carbonila, ρ é 0 ou 1 e Yéhalogênio, um grupo perfluoroalquilsulfonilóxi (por exemplo, trifluorometilsulfonilóxi), ou Y éum grupo M selecionado de um derivado de bóro (por exemplo, uma função de ácidoborônico B(OH)2) ou uma função de metal tal como trialquilestanila (por exemplo, SnBu3),haleto de zinco ou haleto de magnésio; com um composto de fórmula R6-Y1, em que R6 eum grupo piridila, tiazolila, tienila e isoxazolila opcionalmente substituídas, Y1 é halogênioquando Y for um grupo M; ou, quando Y for halogênio ou um grupo perfluoroalquilsulfonilóxi,Y1 é um grupo M como definido anteriormente ou hidrogênio que pode ser ativado por umabase adequada (por exemplo, Cs2CO3) na presença de um metal de transição adequado(por exemplo, Pd); "grupo de saída" é como entendido por um químico versado, isto é, umgrupo no qual pode ser deslocado por um nucleófilo, por exemplo, uma reação tipo SN2, SN1ou SnAr;
para formr um composto de fórmula (XXXIV)
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R1, e R7 são como definidos para fórmula (I), Pg é um grupo protetor deamina adequado tal como, por exemplo, grupo terc-butóxi carbonila, ρ é 0 ou 1 e R6 é umgrupo piridila, tiazolila, tienila, isoxazolila opcionalmente substituídas;d) remover o grupo Pg;
e) reagir o produto obtido com um composto de fórmula (III) ou (IV), comoanteriormente definido, sob as condições descritas para processos a) ou b);e conseqüentemente opcionalmente:
(i) remover qualqueri(quaisquer) grupo(s) protetor(es); e/ou
(ii) formar um sal; e/ou
(iii) converter um composto de fórmula (I) ou um sal deste em outro composto defórmula (Ia) ou um sal deste.
Reação de um composto de fórmula (V) com R1-Y1 de acordo com o processo (c)pode ser realizada na presença de um metal de transição, por exemplo, catalisador depaládio tais como dicloreto de bis-trifenilfosfinapaládio, tefrac/s-trifenilfosfinapaládio (0) ou ocomplexo formado in situ de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Quando M for uma função de ácido borônico tal como B(OH)2, a reaçãopode ser realizada sob condições básicas, utilizando carbonato de sódio aquoso, porexemplo, em um solvente adequado tal como dioxano. Quando M for trialquilestanila, areação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como xileno ou dioxano opcionalmentena presença de LiCI. Quando M for um zinco ou haleto de magnésio, a reação pode serrealizada em um solvente aprótico tal como tetraidrofurano. Quando M for hidrogênio quepode ser ativado por uma base adequada (por exemplo, Cs2CO3) na presença de um metalde transição adequado (por exemplo, Pd), a reação pode ser realizada em um solventeinerte tal como dioxano na presença de uma base adequada tal como Cs2CO3. Osubstituinte Y pode ser halogênio tal como bromo, ou um grupo sulfonilóxi tal comotrifluorometilsulfonilóxi; e Yi pode ser um grupo M, tal como hidrogênio que pode ser ativadopor uma base adequada (por exemplo, Cs2CO3) na presenla de um metal de transiçãoadequado (por exemplo, Pd).
Compostos de fórmula (II) podem ser preparados por métodos bem conhecidos natécnica (por exemplo, J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490 ou Publicação Internacional PCTW02005/080382). Interconversão de grupos Ri pode ser afetada por metodologia bemconhecida na técnica (por exemplo, desmetilação de um grupo metóxi que resulta em umgrupo hidróxi utilizando um reagente ácido de Lewis adequado tal como tribrometo de boroem um solvente inerte tal como diclorometano).
Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparaçãode compostos de fórmula (lia), isto é, um composto de fórmula geral (II) em que R7 éhidrogênio e G é um anel de fenila e R1 é definido tal como para os compostos de fórmula(I)·<formula>formula see original document page 36</formula>
O processo pode ser realizado convenientemente da mesma forma para prepararcompostos de fórmula (IIb)1 em que a porção fenila do composto (IIa) é substituída atravésde piridina. Este processo compreende as seguintes etapas:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que:
etapa (a') significa diazotização de uma anilina (VI) seguido através da reação commaleimida para produzir 3-arilmaleimida (VII);
etapa (b') significa ciclopropanação de (VII) para fornecer imida bicíclica (VIII);etapa (c') significa redução de imida (VIII) para produzir compostos de fórmula (lia).Etapa (a') pode ser realizada utilizando-se os métodos convencionais para a reaçãode Meerwein (por exemplo, J. Am. Chem. Soe. 1955, 77, 2313 descreve a formação dearilmaleimidas utilizando esta abordagem). Alternativamente, em muitos casos, esta etapa éadequadamente realizada aplicando-se um procedimento onde em uma mistura demaleimida, um sal cobre apropriado (II) tal como CuCI2 anidroso, e um organonitritoadequado, tal como nitrito de terc-butila, em um solvente compatível, tal como acetonitrilo, élentamente adicionada uma solução de um composto de fórmula (VI). Isto é seguidopermitindo o tempo reagir quando apropriado e uma preparação adequada.
Etapa (b') consiste na adição lenta de uma solução de composto purificado defórmula (VII), ou misturas que contêm um composto de fórmula (VII), dissolvido em umsolvente adequado tal como dimetilsulfóxido, a uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônioem um solvente adequado tal como dimetilsulfóxido e uma base adequada, tal como hidretode sódio. Isto é seguido permitindo o tempo reagir quando apropriado e uma preparaçãoadequada.
Etapa (c') pode ser realizada utilizando um agente redutor adequado em umsolvente compatível, tal como borano em tetraidrofurano ou Red-AI® em tolueno em umatemperatura apropriada, tal como por exemplo 65°C no caso de borano como o agenteredutor. Isto é seguido por uma preparação adequada. Em outro aspecto da presenteinvenção, um processo sintético alternativo para a preparação de compostos de fórmula (II),é fornecido. Este processo compreende as seguintes etapas:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que:
Ri, ρ e G são como definidos para fórmula (I), R9O é um grupo alcóxi adequado,PG é um grupo protetor apropriado e Y é halogênio tal como bromo, ou um grupo sulfonilóxital como trifluorometilsulfonilóxi; em que:
etapa (a") significa a reação de acoplamento de um (2,5-diidro-1 H-pirrol-3-il)boronato (IX) com o halogênio aromático ou derivado de sulfonilóxi (X);
etapa (b") significa cicloropanação de (XI) seguido por, se apropriado, deproteçãopara fornecer amina bicíclica (II).Etapa (a") pode ser realizado utilizando-se os métodos convencionais peloacoplamento de Suzuki, por exemplo, utilizando tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) como afonte de paládio(O) cataiítico na presença de fluoreto de césio em um solvente apropriadotal como tetraidrofurano em uma temperatura adequada. (R9O)2B pode ser adequadamente4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila e PG benzila, representando um composto deestrutura (X) como relatado em Synlett 2002, 5, 829-831.
Etapa (b") consiste em uma reação de ciclopropanação realizada, por exemplo,utilizando-se o reagente gerado de iodeto de trimetilsulfoxônio e uma base adequada talcomo hidreto de sódio. Isto é seguido por uma reação de deproteção.
Em outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para apreparação de compostos de fórmula (llc), isto é, compostos de fórmula geral (II) em que R7é C1-2 alquila e G é um grupo fenila. Este processo compreende as seguintes etapas:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que:
etapa (a") significa bromuracao de composto (XV) para produzir o composto (XVI);
etapa (b") significa a reação do composto (XVI) com uma amina benzílica com umaamina benzílica (suscetível para proporcionar a clivagem benzílica em condições ácidas)para produzir imida (XVII);
etapa (c") significa acoplamento do composto (XVII) com um ácido aril borônicopara produzir o composto (XVIII);
etapa (d") significa remoção do grupo protetor benzílico do composto (XVIII) paraproduzir composto (XIX);
etapa (e") significa ciclopropanação de (XIX) para fornecer a imida bicíclica (XX);etapa (f)significa redução de imida (XX) para produzir compostos de fórmula (llc).Etapa (a') pode ser realizada utilizando-se bromo na presença de AICI3l eaquecendo-se a mistura em alta temperatura, adequadamente 120°C.
Etapa (b") pode ser realizada aquecendo-se o composto (XVI) junto com umaamina benzílica apropriada (adequadamente como 3,4-(dimetóxi)benzilamina ou 2,4-(dimetóxi)benzilamina) na presença de AcONa e AcOH.
Etapa (c") pode ser realizada utilizando-se os métodos convencionais peloacoplamento de Suzuki, por exemplo, utilizando Pd(PPh3)2Cb como a fonte de paládio(O)catalítico na presença de fluoreto de césio, BnEt3NCI e um ácido arilborônico genérico emuma mistura apropriada de solventes, (tal como tolueno/H20 1:1) em uma temperaturaadequada (tal como 90°C).
Etapa (d") pode ser realizada através de um método apropriado para clivagemácida do grupo protetor benzílico, tal como um daqueles relatados em "Protective groups inorganic synthesis" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) ou "ProtectingGroups" por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Adequadamente, se o grupobenzílico é representado por 3,4-(dimetóxi)benzila, a proteção pode ser removida através dareação do composto (XVIII) com TFA e anisol na presença de ácido sulfórico.
Etapa (e") pode ser realizada através da adição lenta de uma solução do compostopurificado de fórmula (XIX), ou misturas que contêm um composto de fórmula (XIX),dissolvido em um solvente adequado tal como dimetilsulfóxido, a uma solução de iodeto detrimetilsulfoxônio em um solvente adequado tal como dimetilsulfóxido e uma base adequada,tal como hidreto de sódio. Isto é seguido permitindo o tempo reagir quando apropriado euma preparação adequada.
Etapa (f) pode ser realizada utilizando um agente redutor adequado em umsolvente compatível, tal como borano em tetraidrofurano ou Red-AI® em tolueno em umatemperatura apropriada, tal como por exemplo 65°C no caso de borano como o agenteredutor. Isto é seguido por uma preparação adequada. Um composto de fórmula (llla), istoé, compostos de fórmula (III) como acima definido em que A é um grupo P1, pode por simesmo ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (XXI):
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que R4 e R5 são como aqui anteriormente definido, com um composto defórmula (XIII):
L(CHR2)n X (XIII)em que R2 é definido tal como para a fórmula (I)1 X é como definido anteriormentepara compostos de fórmula (III) e L é um grupo de saída, por exemplo, um átomo de bromo.
O grupo de saída L pode ser halogênio, tal como cloro. Alternativamente, L podeser um grupo sulfonilóxi tal como C1-4alquilsulfoniloxi (por exemplo, metanossulfonilóxi), C1.4alquilsulfonilóxi ou haloC1-4alquilsulfonilóxi (por exemplo, trifluorometanossulfonilóxi); ouarilsulfonilóxi em que arila é fenila opcionalmente substituída, um grupo heteroaromático deou 6 membros opcionalmente substituído, ou um grupo bicíclico opcionalmentesubstituído, por exemplo, fenila opcionalmente substituída, em que em cada caso ossubstituintes opcionais são um ou mais grupos C1^alquila; por exemplo, para-toluenossulfonilóxi. Quando L é um halogênio, a reação pode ser realizada utilizando umabase tal como carbonato de potássio na presença de uma fonte de iodeto tal como iodeto desódio em um solvente tal como N,N-dimetilformamida em uma temperatura adequada, porexemplo, 60°C.
Um composto de fórmula (IVa)1 isto é, compostos de fórmula (IV) comoanteriormente definido em que A é um grupo P1, pode ser preparado:
f) reagindo-se um composto de fórmula (XXI):
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R4 e R5 são definidos tal como para compostos de fórmula (I), com umcomposto de fórmula (XXII)
em que R2 é definido tal como para a fórmula (I), X é como definido anteriormentepara compostos de fórmula (III) e M é um grupo protetor carbonílico apropriado (porexemplo, dimetilacetal ou dioxolano);
e, em seguida,
g) clivagem do grupo protetor.
Clivagem do grupo protetor pode ser realizada sob condições apropriadasconhecidas pelo homem versado na técnica. Por exemplo, quando M for dimetilacetal, aclivagem pode ser realizada através do tratamento com uma solução diluída de ácidoclorídrico em dioxano ou metanol sob aquecimento suave (por exemplo, 60°C).
Um composto de fórmula (IVa), como anteriormente definido, pode da mesmaforma ser preparado:
h) reagindo-se um composto de fórmula (XXI), como anteriormente definido:<formula>formula see original document page 41</formula>
com um composto de fórmula (XXIII)
NCR2(CHR2)n-I X(XXIII)
em que R2 é definido tal como para fórmula (I), X é como anteriormente definido e Né uma função alcoólica protegida (por exemplo: terbutildimetilsilila) para formar umcomposto de fórmula (XXXIII)
<formula>formula see original document page 41</formula>
e, em seguida,
i) clivagem do grupo protetor sob condições apropriadas conhecidas pelo homemversado na técnica e oxidação subseqüente da função alcoólica livre obtida para o grupocarbonila.
Por exemplo, quando N é um grupo protetor terc-butil dimetil silila, a clivagempodem ser realizada através do tratamento com uma solução de 1N de ácido clorídrico emdioxano a O0C durante 1 hora. Condições apropriadas para a etapa de oxidaçãocompreendem oxidação mediada por periodinano de Dess-Martin em THF seco comosolvente a O0C durante 1 hora.
Compostos de fórmula (XIII), (XXII) e (XXIII) estão comercialmente disponíveis oupodem ser preparados através de reações conhecidas na literatura.
Compostos de fórmula (XXI) estão comercialmente disponíveis ou podem serpreparados através de reações conhecidas na literatura ou através dos procedimentos aquianteriormente descritos.
Compostos (XXIa)1 isto é, compostos de fórmula (XXI) em que R5 é H e R4 é umafenila ou um grupo heteroarila monocíclico de 5,6 membros, podem ser preparados deacordo com o seguinte esquema sintético:<formula>formula see original document page 42</formula>
Etapa (m) significa ο acoplamento de compostos de fórmula (XXIV)(comercialmente disponível, em que Rx pode ser um grupo metila, benzila ou t-butila) comum éster ou ácido fenil ou heteroaril borônico para produzir compostos de fórmula (XXV)quando K for halogênio, isto é, bromo ou iodo.
Quando K é ácido borônico, etapa (m) significa o acoplamento com derivados defenil ou heteroarilalogênio, isto é, derivados de bromo ou iodo.
Etapa (n) significa clivagem do grupo protetor di Rx para produzir o composto(XXVI). Condições adequadas para clivagem de grupos protetores de metila ou t-butila sãocondições ácidas; condições adequadas para remoção de benzila compreendem o uso deMe3SiI em diclorometano.
Etapa (m) pode ser realizada utilizando-se o método convencional para oacoplamento de Suzuki, utilizando por exemplo, Pd(OAc)2 como a fonte de paládio catalítico(0), na presença de Na2CO3 como base e um ácido aril borônico adequado ou éster arilborônico em um solvente apropriado, tal como nPrOH.
Etapa (n) pode ser realizada tipicamente utilizando-se uma solução de 4N de ácidoclorídrico em dioxano como solvente a O0C durante 1 hora.
Um processo alternativo para a preparação de compostos de fórmula (Id)1 isto é,compostos de fórmula (I) em que G é um anel de fenila, R1 não é iodo, R2 e R7 sãohidrogênio, A é um grupo P1, R5 é hidrogênio e R4 é uma fenila ou um grupo heteroarilamonocíclico de 5,6 membros, é fornecido, que pode compreender as seguintes etapas:
<formula>formula see original document page 42</formula>Etapa (o) significa proteção da função N-3 uracílica de compostos de fórmula
(XXVII) com um grupo protetor adequado para produzir compostos de fórmula (XXVIII). Porexemplo, quando o grupo protetor for um grupo benzoíla, a reação pode ser realizadautilizando cloreto de benzoíla em piridina seca como solvente em temperatura ambientedurante 3 horas.
Etapa (p) significa alquilação da função N-5 uracílica de compostos de fórmula
(XXVIII) para produzir compostos de fórmula (XXIX), em que M é um grupo protetor decarbonila apropriado (por exemplo, dimetilacetal ou dioxolano). A reação pode seradequadamente realizada, por exemplo, utilizando 3-bromo-1,1-diimetoxipropano ou 3-bromo-1,1-dimetoxibutano comercialmente disponível e carbonato de potássio como baseem DMF seco.
Etapa (q) significa clivagem do grupo protetor de carbonila de compostos defórmula (XXIX) para produzir compostos de fórmula (XXX). Esta etapa pode ser tipicamenterealizada utilizando uma solução de 1N de ácido clorídrico em dioxano como solvente a60°C.
Etapa (r) significa aminação redutiva de compostos de fórmula (XXX) para produzircompostos de fórmula (XXXI). Esta etapa pode ser tipicamente realizada utilizando-setriacetoxiboroidreto de sódio como agente redutivo em 1,2-dicloroetano seco como solventea 0°C durante 1 hora.
Etapa (s) significa clivagem do grupo protetor de compostos de fórmula (XXXI) paraproduzir compostos de fórmula (XXXII). Quando o grupo protetor for um grupo benzoíla, aetapa pode ser realizada por meio de uma solução diluída de NH3 (3% em MeOH) emtemperatura ambiente durante 3 horas.
Etapa (t) significa o acoplamento do composto (XXXII) com uma fenila ou ácidoheteroaril borônico ou éster para produzir compostos (XXXIII). Esta etapa pode ser realizadautilizando-se o método de convencional para o acoplamento de Suzuki, utilizando porexemplo, Pd(OAc)2 como a fonte de paládio catalítico (0), na presença de Na2CO3 comobase e um ácido fenil ou heteroaril borônico adequado ou éster fenil ou heteroaril borônicoem um solvente apropriado, tal como nPrOH.
Alternativamente, compostos de fórmula (Id), como anteriormente definido, podemser preparados através das seguintes etapas:<formula>formula see original document page 44</formula>
Etapa (ο) significa proteção da função de N-3 uracílico de compostos de fórmula(XXVII) com um grupo protetor adequado para produzir compostos de fórmula (XXVIII). Porexemplo, quando o grupo protetor é um grupo benzoíla, a reação pode ser realizadautilizando cloreto de benzoíla em piridina seco como solvente em temperatura ambientedurante 3 horas.
Etapa (u) significa alquilação de N-5 uracílico de compostos de fórmula (XXVIII)para produzir compostos de fórmula (XXXIV). A reação pode ser adequadamente realizadautilizando-se 3-bromo-1-cloro-propano ou 3-bromo-1-cloro-butano comercialmentedisponíveis e carbonato de potássio como base em DMF seca.
Etapa (v) significa alquilação de compostos de fórmula (XXXIV) para produzircompostos de fórmula (XXXI). Esta etapa pode ser tipicamente realizada sob condições dealquilação clássicas conhecidas pelo homem versado na técnica. Por exemplo, a reaçãopode ser realizada em EtOH e na presença de DIPEA, através de irradiação pormicroondas.
Etapa (s) significa clivagem do grupo protetor de compostos de fórmula (XXXI) paraproduzir compostos de fórmula (XXXII). Quando o grupo protetor for um grupo benzoíla, aetapa pode ser realizada por meio de uma solução diluída de NH3 (3% em MeOH) emtemperatura ambiente durante 3 horas.
Etapa (t) significa acoplamento do composto (XXXII) com um éster ou ácido fenil ouheteroaril borônico para produzir compostos (XXXIII). Esta etapa pode ser realizadautilizando-se o método convencianal para o acoplamento de Suzuki, utilizando-se porexemplo Pd(OAc)2 como a fonte de paládio catalítico (O), na presença de Na2CO3 comobase e um ácido fenil ou heteroaril borônico adequado ou éster fenil ou heteroaril borônicoem um solvente apropriado, tal como nPrOH.
Compostos da fórmula (Ic), isto é compostos da fórmula (I)' onde R1, R2, R3, R4, R5,R6, R7, n, G e ρ são como anteriormente definido para fórmula (I) e A é um grupo P1, podemser preparados reagindo-se um composto da fórmula (XIV):<formula>formula see original document page 45</formula>
em que R1l R2, R7, G1 η e ρ são como definido para fórmula (I) e X é um grupo desaída, com um composto da fórmula (XXI):
em que R4 e R5 são como aqui acima definido.
Um composto da fórmula (XIV) em que R1, R7, G e ρ são como definido parafórmula (I), X é um grupo de saída e R2 é hidrogênio e η é 3, pode ser preparado poralquilação de um composto da fórmula (II) na presença de uma base adequada tal comouma amina terciária, por exemplo diisopropiletilamina, com um derivado de propilaconduzindo dois grupos de saída de reatividade preferivelmente diferencial nas posições 1 e3, por exemplo 1-bromo-3-cloropropano.
Reações de interconversão entre compostos da fórmula (I)' e sais destes podemser realizadas utilizando os métodos bem conhecidos na técnica. Exemplos incluem:
(i) converter um ou mais dentre Ri de alcóxi (por exemplo, metóxi) para hidróxi,
(ii) converter um ou mais dentre Ri de hidróxi para sulfonilóxi, tal comoalquilsulfonilóxi ou haloalquilsulfonilóxi, por exemplo metanossulfonilóxi ou alquilsulfonilóxiou trifluoro-metanossulfonilóxi,
(iii) converter um ou mais dentre R1 de halogênio ou perfluoroalquilsulfonilóxi paraciano; e opcionalmente depois disso formar um sal da fórmula (I)'.
Quando um enantiômero específico ou diastereoisômero de um composto dafórmula (I) ou sais destes, é requerido, isto pode ser obtido por exemplo através deresolução de uma mistura enantiomérica ou diastereosiomérica correspondente utilizando osmétodos convencionais.
Desse modo, por exemplo enantiômeros e diastereoisômeros específicos doscompostos podem ser obtidos a partir da mistura enantiomérica ou diastereoisoméricacorrespondente utilizando os métodos cromatográficos quirais tais como por exemplo HPLCquiral.Alternativamente um enantiômero específico ou diastereoisômero de um compostoda fórmula geral (I), ou sais destes, pode ser sintetizado a partir dos intermediáriosopticamente ativos apropriado utilizando quaisquer dos processos gerais descritos aqui.
Compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, foramconstatados exibir afinidade para receptores de dopamina, em particular o receptor de D3, esão esperados ser úteis no tratamento de estados de doença que requer modulação de taisreceptores, tais como condições psicóticas.
Muitos os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destesforam da mesma forma constatados ter maior afinidade para dopamina D3 do que parareceptores de D2. O efeito terapêutico de agentes antipsicóticos atualmente disponíveis(neurolépticos) é geralmente acreditado ser exercido por meio de bloqueio de receptores deD2; entretanto este mecanismo é da mesma forma acreditado ser responsável por efeitoscolaterais extrapiramidais indesejáveis (eps) associados com muitos agentes neurolépticos.Sugeriu-se que o bloqueio do receptor de dopamina D3 recentemente caracterizado podessedar origem à atividade antipsicótica benéfica sem eps significantes. (veja por exemplo,Sokoloff e outros, Nature1 1990; 347: 146-151; e Schwartz e outros, ClinicaiNeuropharmacology, Vol 16, No.4, 295-314, 1993). Em uma modalidade, compostos dafórmula (I) ou sais destes são fornecidos os quais têm afinidade mais alta (por exemplo,>10x ou >100x maior) para dopamina D3 do que receptores de dopamina D2 (tal afinidadepode ser medida utilizando metodologia padrão - veja aqui).
Compostos da invenção podem adequadamente ser utilizados como moduladoresseletivos de receptores de D3.
A partir da localização de receptores de D3, pode da mesma forma ser consideradoque os compostos poderiam da mesma forma ter utilidade para o tratamento de abuso desubstância onde foi sugerido que receptores de D3 estivessem envolvidos (por exemplo, vejaLevant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Exemplos de tal abuso de substância incluemálcool, cocaína, heroína e abuso de nicotina.
Outras condições que podem ser tratadas pelos compostos incluem transtornosRelacionados à Substância, transtornos discinéticos tais como doença de Parkinson,parkinsonismo induzido neuroléptico e discinesias tardias; depressão; ansiedade,comprometimento cognitivo incluindo transtorno memória tal como doença de Alzheimers,disfunção sexual, transtornos do sono, êmese, amnésia, agressão, vertigem, demência,transtornos do ritmo circadiano e transtornos de motilidade gástrica, por exemplo IBS.
Uma ampla faixa de transtornos psiquiátricos e neuropsiquiátricos parecem estarrelacionados a Transtorno Obsessivo-Compulsivo, e forma uma família de transtornosrelacionados referidos como transtornos de espectro obsessivo-compulsivo (OC). Oscompostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento de um transtorno deespectro obsessivo-compulsivo, incluindo transtorno somatiforme tal como transtornodismórfico corporal e hipercondriase, bulimia nervosa, anorexia nervosa, comer compulsivo,parafilia e adicção sexual não parafílica, coréia de Sideham, torcicolo, autismo, hoardingcompulsivo, e transtorno do movimento, incluindo a síndrome de Tourette. Quando aquiutilizado, a frase "transtorno de espectro Obsessivo-Compulsivo" é pretendido incluirTranstorno Obsessivo-Compulsivo.
Os compostos da invenção são da mesma forma úteis para o tratamento deejaculação precoce.
Os termos descrevendo as indicações utilizados aqui são classificados noDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edição, publicado pela AmericanPsychiatric Association (DSM-IV) e/ou a International Classification of Diseases, 10a Edição(ICD-10). Os vários subtipos dos transtornos mencionados aqui são considerados comoparte da presente invenção. Números em parênteses depois das doenças listadas abaixoreferem-se ao código de classificação em DSM-IV.
O termo "transtorno psicótico" inclui:
Esquizofrenia incluindo os subtipos Tipo Paranóide (295.30), Tipo Desorganizada(295.10), Tipo Catatônica (295.20), Tipo não diferenciada (295.90) e Tipo Residual (295.60);Transtorno Esquizofreniforme (295.40); Transtorno Esquizoafetivo (295.70) incluindo ossubtipos Tipo Bipolar e Tipo Depressivo; Transtorno Ilusional (297.1) incluindo os subtiposTipo Erotomaníaco, Tipo de Grandeza, Tipo Ciumento, Tipo Persecutório, Tipo Somático,Tipo Misto e Tipo Não Especificado; Transtorno Psicótico Breve (298.8); TranstornoPsicótico Compartilhado (297.3); Transtorno Psicótico Devido a uma Condição Médica Geralincluindo os subtipos Com Ilusões e Com Alucinações; Transtorno Psicótico Induzido porSubstância incluindo os subtipos Com Ilusões (293.81) e Com Alucinações (293.82); eTranstorno Psicótico Sem Outra Especificação (298.9).
O termo "transtorno relacionado à substância" inclui:
Transtornos Relacionados à Substância incluindo Transtornos do Uso deSubstância tal como Dependência de Substância, Desejo de Substância e Abuso deSubstância; Transtornos Induzidos por Substância tal como Intoxicação por Substância,Retirada de Substância, Delírio Induzido por Substância, Demência Persistente Induzida porSubstâncias, Transtorno Amnésico Persistente Induzido por Substância, TranstornoPsicótico Induzido por Substância, Transtorno do Humor Induzido por Substância,Transtorno de Ansiedade Induzido por Substância, Disfunção Sexual Induzida porSubstância, Distúrbio do Sono Induzido por Substância e Transtorno de PercepçãoPersistente por Alucinógeno (Retrospectos); Transtornos Relacionados ao Álcool tal comoDependência de Álcool (303.90), Abuso de Álcool (305.00), Intoxicação por Álcool (303.00),Retirada de Álcool (291.81), Delírio de Intoxicação por Álcool, Delírio da Retirada de Álcool,Demência Persistente Induzida por Álcool, Transtorno Amnéstico Persistente Induzido porÁlcool, Transtorno Psicótico Induzido por Álcool, Transtorno do Humor Induzido por Álcool,Transtorno de Ansiedade Induzido por Álcool, Disfunção Sexual Induzida por Álcool,Distúrbio do Sono Induzido por Álcool e Transtornos Relacionados ao Álcool Sem OutraEspecificação (291.9); Anfetamina (ou Tipo Anfetamina) Transtornos Relacionados taiscomo Dependência de Anfetamina (304.40), Abuso de Anfetamina (305.70), Intoxicação porAnfetamina (292.89), Retirada de Anfetamina (292.0), Delírio de Intoxicação por Anfetamina,Transtorno Psicótico Induzido por Anfetamina, Transtorno do Humor Induzido porAnfetamina, Transtorno de Ansiedade Induzido por Anfetamina, Disfunção Sexual Induzidapor Anfetamina, Distúrbio do Sono Induzido por Anfetamina e Transtornos Relacionados aAnfetamina Sem Outra Especificação (292.9); Transtornos Relacionados à Cafeína tal comoIntoxicação por Cafeína (305.90), Transtorno de Ansiedade Induzido por Cafeína, Distúrbiodo Sono Induzido por Cafeína e Transtornos Relacionados à Cafeína Sem OutraEspecificação (292.9); Transtornos Relacionados Canábis tal como Dependência deCanábis (304.30), Abuso de Canábis (305.20), Intoxicação por Canábis (292.89), Delírio deIntoxicação por Canábis, Transtorno Psicótico Induzido por Canábis, Transtorno deAnsiedade Induzido por Canábis e Transtornos Relacionados a Canábis Sem OutraEspecificação (292.9); Transtornos Relacionados a Cocaína tais como Dependência deCocaína (304.20), Abuso de Cocaína (305.60), Intoxicação por Cocaína (292.89), Retiradade Cocaína (292.0), Delírio de Intoxicação por Cocaína, Transtorno Psicótico Induzido porCocaína, Transtorno do Humor Induzido por Cocaína, Transtorno de Ansiedade Induzido porCocaína, Disfunção Sexual Induzida por Cocaína, Distúrbio do Sono Induzido por Cocaína eTranstornos Relacionados a Cocaína Sem Outra Especificação (292.9); TranstornosRelacionados a Alucinógeno tais como Dependência de Alucinógeno (304.50), Abuso deAlucinógeno (305.30), Intoxicação por Alucinógeno (292.89), Transtorno de PercepçãoPersistente por Alucinógeno (Retrospectos) (292.89), Delírio de Intoxicação porAlucinógeno, Transtorno Psicótico Induzido por Alucinógeno, Transtorno do Humor porAlucinógeno Alucinógeno, Transtorno de Ansiedade por Alucinógeno Alucinógeno eTranstornos Relacionados a Alucinógeno Sem Outra Especificação (292.9); TranstornosRelacionados a Inalante tais como Dependência de Inalante (304.60), Abuso de Inalante(305.90), Intoxicação por Inalante (292.89), Delírio de Intoxicação por Inalante, DemênciaPersistente Induzida por Inalante, Transtorno Psicótico Induzido por Inalante, Transtorno doHumor Induzido por Inalante, Transtorno de Ansiedade Induzido por Inalante e TranstornosRelacionados a Inalante Sem Outra Especificação (292.9); Transtornos Relacionados aNicotina tais como Dependência de Nicotina (305.1), Retirada de Nicotina (292.0) eTranstornos Relacionados a Nicotina Sem Outra Especificação (292.9); TranstornosRelacionados a Opióide tais como Dependência de Opióide (304.00), Abuso de Opióide(305.50), Intoxicação por Opióide (292.89), Retirada de Opióide (292.0), Delírio deIntoxicação por Opióide, Transtorno Psicótico Induzido por Opióide, Transtorno do HumorInduzido por Opióide, Disfunção Sexual Induzida por Opióide, Distúrbio do Sono Induzidopor Opióide e Transtornos Relacionado a Opióide Sem Outra Especificação (292.9);Transtornos Relacionados Fenciclidina (ou Tipo Fenciclidina) tais como Dependência deFenciclidina (304.60), Abuso de Fenciclidina (305.90), Intoxicação por Fenciclidina (292.89),Delírio de Intoxicação por Fenciclidina, Transtorno Psicótico Induzido por Fenciclidina,Transtorno do humor Induzido por Fenciclidina, Transtorno de Ansiedade Induzido porFenciclidina e Transtornos Relacionados a Fenciclidina Sem Outra Especificação (292.9);Transtornos Relacionados Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico tais como Dependência deSedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico (304.10), Abuso de Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico(305.40), Intoxicação por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico (292.89), Retirada de Sedativo,Hipnótico, ou Ansiolítico (292.0), Delírio de Intoxicação por Sedativo, Hipnótico, ouAnsiolítico, Delírio de Retirada de Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Demência Persistentepor Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Transtorno Amnéstico Persistente de Sedativo,Hipnótico, ou Ansiolítico, Transtorno Psicótico Induzido por Sedativo, Hipnótico, ouAnsiolítico, Transtorno do Humor Induzido por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Transtornode Ansiedade Induzido por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Disfunção Sexual Induzidapor Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Distúrbio do Sono Induzido por Sedativo, Hipnótico,ou Ansiolítico e Transtornos Relacionados a Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico Sem OutraEspecificação (292.9); Transtorno Relacionado Polisubstância tal como Dependência dePolisubstância (304.80); e Outros Transtornos Relacionados à Substância (ouDesconhecidos) tais como Esteróides Anabólicos, Inalantes de Nitrato e Óxido Nitroso.
Compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento de comprometimento decognição.
O termo "comprometimento de cognição" inclui comprometimento de cognição emoutras doenças tais como esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão, outros transtornospsiquiátricos e condições psicóticas associadas com comprometimento cognitivo, porexemplo doença de Alzheimer's.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar umacondição a qual a modulação de receptores de dopamina (especialmente receptores dedopamina D3) é benéfico, que compreende administrar a um mamífero (por exemplohumano) em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
Modulação, quando aqui utilizada, especialmente refere-se a inibição/antagonismo(que pode da mesma forma traduzir em agonismo inverso em sistemas de receptorconstitutivamente ativos).Em uma modalidade, a condição é um transtorno relacionado à substância, umtranstorno psicótico, um transtorno de espectro obsessivo-compulsivo ou ejaculaçãoprecoce.
A invenção da mesma forma fornece um composto da invenção para uso emterapia.
A invenção da mesma forma fornece um composto da invenção para uso notratamento de uma condição em um mamífero para qual modulação de receptores dedopamina (especialmente receptores de dopamina D3) é benéfico.
A invenção da mesma forma fornece o uso de um composto da invenção nafabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição em um mamífero a quala modulação de receptores de dopamina (especialmente receptores de dopamina D3) ébenéfica.
Em uma modalidade, compostos da invenção são utilizados no tratamento depsicoses tal como esquizofrenia, no tratamento de abuso de substância, no tratamento detranstorno de espectro Obsessivo-Compulsivo, no tratamento de ejaculação precoce.
Da mesma forma fornecido é o uso de um composto da invenção na fabricação deum medicamento para o tratamento de uma condição psicótica, abuso de substância em ummamífero, transtorno de espectro Obsessivo-Compulsivo, e ejaculação precoce.
Da mesma forma fornecido é um composto da invenção para uso no tratamento deuma condição psicótica (por exemplo esquizofrenia), abuso de substância, transtornos deespectro Obsessivo-Compulsivo, e ejaculação precoce em um mamífero.
Da mesma forma fornecido é um composto da invenção ou para uso como umasubstância terapêutica ativa em um mamífero, por exemplo para uso no tratamento dequaisquer das condições descritas aqui.
"Tratamento" inclui profilaxia onde isto é apropriado para as condição(ões)relevantes.
Para uso em medicina, os compostos da presente invenção são normalmenteadministrados como uma composição farmacêutica padrão. A presente invenção portantofornece em um outro aspecto uma composição farmacêutica compreendendo um compostoda invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica podeser para uso no tratamento de quaisquer das condições descritas aqui.
O composto da invenção pode ser administrado por qualquer método conveniente,por exemplo por administração oral, parenteral (por exemplo intravenosa), bucal, sublingual,nasal, retal ou transdérmica e as composições farmacêuticas adaptadas desta maneira.
O composto da invenção que é ativo quando dado oralmente pode ser formuladocomo líquidos ou sólidos, por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos,cápsulas e pastilhas.Uma formulação líquida geralmente consistirá em uma suspensão ou solução docomposto ou sal farmaceuticamente aceitável em um veículo(s) líquido adequado porexemplo um solvente aquoso tal como água, etanol ou glicerina, ou um solvente nãoaquoso, tal como polietileno glicol ou um óleo. A formulação pode da mesma forma conteragente de suspensão, preservativo, flavorizante ou agente de coloração.
Uma composição na forma de um comprimido pode ser preparado utilizandoqualquer veículo(s) farmacêutico adequado habitualmente utilizado para prepararformulações sólidas. Exemplos de tais veículos incluem estearato de magnésio, amido,lactose, sacarose e celulose.
Uma composição na forma de uma cápsula pode ser preparada utilizandoprocedimentos de encapsulação rotineiros. Por exemplo, péletes contendo o ingredienteativo podem ser preparadas utilizando veículos padrões e, em seguida, carregadas em umacápsula de gelatina dura; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode serpreparada utilizando qualquer veículo(s) farmacêutico adequado, por exemplo gomasaquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão em seguida carregadaem uma cápsula de gelatina macia.
Composições parenterais típicas consistem em uma solução ou suspensão docomposto ou sal farmaceuticamente aceitável em um veículo aquoso estéril ou óleoparenteralmente aceitável, por exemplo polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo deamendoim ou óleo de gergelim. Alternativamente, a solução pode ser Iiofilizada e, emseguida, reconstituída com um solvente adequado antes da administração.
Composições para administração nasal podem convenientemente ser formuladascomo aerossóis, gotas, géis e pós. Formulações de aerossol tipicamente compreendemuma solução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou não aquosofarmaceuticamente aceitável e são normalmente são apresentadas em quantidades únicasou de multidose na forma estéril em um recipiente selado, que pode tomar a forma de umcartucho ou refil para uso com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipienteselado pode ser um dispositivo distribuição unitário tal como um inalador nasal de doseúnica ou um distribuidor de aerossol equipado com uma válvula de dosagem que éplanejada para disposição uma vez que os teores do recipiente foi exaurido. Onde a formade dosagem compreende um distribuidor de aerossol, conterá um propelente que pode serum gás comprimido tal como ar comprimido ou um propelente orgânico tal como um fluoro-cloroidrocarboneto. As formas de dosagem em aerossol podem da mesma forma tomar aforma de uma bomba-atomizador.
Composições adequadas para administração bucal ou sublingual incluemcomprimidos, pastilhas em forma de losango e pastilhas, em que o ingrediente ativo éformulado com um veículo tal como açúcar e acácia, tragacanto, ou gelatina e glicerina.Composições para administração retal são convenientemente na forma desupositórios contendo uma base de supositório convencional tal como manteiga de cacau.
Composições adequadas para administração transdérmica incluem ungüentos, géise emplastros.
Em uma modalidade, a composição está na forma de dose unitária tal como umcomprimido, cápsula ou ampola.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém por exemplo de 1 a 250mg (e para administração parenteral contém por exemplo de 0,1 a 25 mg) de um compostoda invenção calculado como a base livre.
Os compostos da invenção normalmente serão administrados em um regime dedosagem diária (para um paciente adulto) de, por exemplo, uma dose oral dentre 1 mg e500 mg, por exemplo entre 10 mg e 400 mg, por exemplo, entre 10 e 250 mg ou uma doseintravenosa, subcutânea, ou intramuscular dentre 0,1 mg e 100 mg, for example dentre 0,1mg e 50 mg, por exemplo, dentre 1 e 25 mg do composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável destes calculado como a base livre, o composto sendoadministrado 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente os compostos serão administradosdurante um período de terapia contínua, por exemplo durante uma semana ou mais.
Métodos Teste Biológicos
Potência funcional de compostos desta invenção pode ser medida pelo seguinteensaio de proximidade de cintilação GTPS (GTPS-SPA). Células utilizadas no estudo sãoCélulas de Ovário de Hamster Chinês (CHO).
Linhagem celular
CHO_D2
CHO_D3
Dopamina CHO D3 (Biocat no 1060) transduzido com proteína GO G bacmam(Biocat no 97886)
Todas as etapas são realizadas a 4°C. Membranas celulares são preparadas comosegue. Péletes de células são ressuspensas em 10 volumes de 50 mM de HEPES, 1 mMde EDTA pH 7,4, utilizando KOH. As células são homogeneizadas dentro de um misturadorde artigo de vidro durante 2 explosões de 15 segundos em 200 mis de tampão (50 mM deHEPES, 1 mM de leupeptina, 25 μg/ml de bacitracina, 1 mM de EDTA, 1 mM de PMSF, 2μΜ de Pepstatina A), (os últimos 2 reagentes adicionados como matérias primas x100 e χ500 frescas respectivamente em etanol). O misturador é mergulhado em gelo durante 5minutos depois da primeira explosão e 10 - 40 minutos depois da explosão final para permitira espuma dissipar. O material é, em seguida, girado a 500 g durante 20 minutos e osobrenadante girado durante 36 minutos a 48.000 g. A pélete é ressuspensa no mesmotampão como acima porém sem PMSF e Pepstatina A. O material está em seguida forçadoatravés de uma agulha de 0,6 mm, preparada até o volume requerido, (normalmente x4 ovolume da pélete de célula original), aliquotada e armazenada congelada a -80°C.
A concentração topo final de fármaco de teste é 3 μΜ no ensaio e curvas dediluição serial de 11 pontos 1:4 em 100% de DMSO são realizados utilizando um BiomekFX. O fármaco teste a 1% (0,5 ul) volume de ensaio total (TAV) é adicionado a placa deensaio de 384 cavidades de polipropileno Greiner branco. 50% de TAV (25 μl) demembranas pré-acopladas (durante 60 minutos em RT), 5 μg/cavidade, e contas de Ensaiode Proximidade de Sintilação de Poliestireno de Aglutinina de Germe de Trigo (RPNQ0260,Amersham), 0,25 mg/cavidade, em 20 mM de HEPES (pH 7,4, 100 mM de NaCI, 10 mM deMgCI2), 60 μg/ml de saponina e 30 uM de GDP é adicionado. A terceira adição é umaadição de 20% de TAV(10 ul) de tampão, (formato de agonista) ou concentração de ensaiofinal EC80 de agonista, Quinelorano, preparado em tampão de ensaio (formato deantagonista). O ensaio é iniciado pela adição de 29% de TAV (15 ul) de GTP[35S] 0,38 nMfinal (37MBq/mL, 1160Ci/mmol, Amersham). Depois de todas as adições, as placas deensaio são rodopiadas durante 1 minuto em 1.000 rpm. O coquetel de ensaio final (45,5 μl)é incubado em temperatura ambiente para equilibrar durante 3-6 horas antes da leitura emum imageador de luminescência ViewLux™ (filtro 613/55) 5 minutos/placa.
O efeito do fármaco teste sobre o basal gera valores de fpKi de fármaco teste quesão calculados a partir de IC50 gerada por experiência de "formato de antagonista", enquantoutilizando equação de Cheng & Prusoff: fKi = IC50 / 1 +([A] / EC50) onde: [A] é aconcentração do agonista Quinelorane no ensaio e EC50 é o valor de EC50 Quineloraneobtido na mesma experiência. fpKi é definido como -IogfKi.
Resultados de pKi são apenas estimados a ser exatos em cerca de 0,3 - 0,5.
No contexto da presente invenção, pKi funcional (fpKi, correspondendo ao Iogaritmonegativo de fKi) é utilizado em vez de Ki funcional (fKi) e os compostos da fórmula (I) e saisdestes tipicamente mostram fpKi para receptores de D3 compreendidos entreaproximadamente 7,0 e 9,0.
Em uma modalidade, compostos da fórmula (I) ou sais destes são fornecidos osquais têm afinidade mais alta para dopamina D3 do que receptores de dopamina D2.
Na tabela abaixo, uma lista de exemplos é fornecida, a qual mostra pelo menos 100vezes para D3 sobre receptores de D2.
<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>
Aqui abaixo, uma lista de exemplos é fornecida a qual não mostrou atividade noensaio de D2 GTPS-SPA até que a concentração mais alta testada no ensaio (3 μΜ) edesse modo considerado seja seletiva para receptores D3 em D2:
E5, E12, E13, E17, E18, E19, E20, E23, E24, E25, E26, E29, E31, E32, E33, E35,E36, E38, E39, E40, E41, E42, E44, E45, E47, E48, E50, E51, E53, E59, E61, E63, E64.
Exemplos
A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.
Nos procedimentos que seguem, depois de cada material de partida, referência auma Preparação ou Exemplo por número é tipicamente fornecida. Isto é fornecidosimplesmente para ajuda ao químico versado. O material de partida pode nãonecessariamente ter sido preparado a partir da batelada referida.
Onde referência é feita ao uso de um procedimento "similar", visto que seráevidenciado por aqueles versados na técnica, um tal procedimento pode envolver variaçãomenor, por exemplo, temperatura de reação, quantidade de reagente / solvente, tempo dereação, condições de preparação ou condições de purificação cromatográficas.
Todas as temperaturas se referem a °C.
Espectros de Ressonância Magnética de Próton (NMR) podem tipicamente serregistrados em instrumentos de Varian em
300, 400 ou 500 MHz, ou em um instrumento de Bruker em 300 e 400 MHz. Trocasquímicas são expressas em partes de milhões (ppm, unidades δ). Constantes deacoplamento são em unidades de hertz (Hz) trocas químicas são relatadas em ppm ajusante (d) de Me4Si1 utilizadas como padrão interno, e são tipicamente designadas comosingletos (s), singletos amplos (bs), dubletos (d), dubletos de dubletos (dd), tripletos (t),quartetos (q) ou multipletos (m).
Espectros de massa (MS) podem ser tipicamente tomados em um Espectrômetrode Massa quadripolar triplo 4 Il (Micromass US) ou em um Espectrômetro de Massa AgilentMSD 1100, operando em modo de ionização ES (+) e ES (-) ou em um Espectrômetro deMassa Agilent LC/MSD 1100, operando em modo de ionização ES (+) e ES (-)acoplado comInstrumento de HPLC Agilent 1100 Series. Nos espectros de massa apenas um pico nogrupo de íon molecular é tipicamente relatado.
LCMS pode ser registrado sob as seguintes condições:
Traços cromatográficos de DAD, cromatogramas de massa e espectros de massapodem ser tomados em um sistema de UPLC/MS Acquiti™ acoplado com um espectrômetroMicromass ZQTM operando em ESI positivo. As fases utilizadas são: A) H20/ACN 95/5 +0,1% de TFA; B) H20/ACN 5/95 + 0,1% de TFA. O gradiente é: t=0min) 95% de A 5% de B,t=0,25) 95% de A 5% de B, t=3,30) 100% de B11=4,0) 100% de B1 seguido por 1 minuto derecondicionamento
Coluna: Acxiuity BEH C18 2,1x50mm 1,7um 35°C Flow: 600 uL/min.
Afinação de massa: Capilar 3,25 kV, cone 20V, temperatura da fonte 115°CDessolvatação T 350°C.
Purificações de LC-MS preparativa podem ser realizadas sob as seguintescondições: Instrumento: sistema de HPLC-MS preparativo Waters (2767 e 2525) acopladocom detector de disposição de fotodiodo e Micromass ZQ. Coluna: Waters XTerra MS C18(19x300 mm, 10 μΐη). Taxa de fluxo 20 ml/min. Fase móvel: fase A = água + 0,1% de TFA1fase B = acetonitrilo + 0,1% de TFA. 0-3,0 minutos (A: 90%, B: 10%), 3,0 minutos (A: 90%,B: 10%), 3,0 - 26,0 minutos (A: 5%, B: 95%), 26,0 minutos (A: 5%, B: 95%), 26,0 - 30,0minutos (A: 5%, B: 95%), 30,0 minutos (A: 5%, B: 95%), 30,0 - 30,5 minutos (A: 90%, B:10%), 30,5 minutos (A: 90%, B: 10%), 30,5 - 31,5 minutos (A: 90%, B: 10%). As fraçõescontendo o material puro são tipicamente coletadas e os solventes evaporados. Os sais detrifluoroacetato, desse modo, obtidos são tipicamente neutralizados através da passagemsobre o cartucho de SCX.
Purificações de HPLC preparativa podem ser realizadas sob as seguintescondições:
Instrumento: Shimadzu (LC/8A e SCL/10A) acoplado com detectorespectrofotométrico UV (SPD/6A). Coluna: Waters SymmetryPrep C18 19x30mmx7um;taxa de fluxo: 20ml/min; fase móvel: fase A = água/acetonitrilo 9/1 + 0,5% de TFA, fase de B= água/acetonitrilo 5/95 + 0,5% de TFA utilizando um gradiente de 30 minutos de 5-100% desolvente B.
As frações contendo o material puro são tipicamente coletadas e os solventesevaporados. Os sais de trifluoroacetato, desse modo, obtidos são tipicamente neutralizadospassando-se sobre o cartucho de SCX.
Rotações óticas podem ser tipicamente medidas utilizando um polarímetro (PerkinElmer Model 341) operando em 589 nm (fonte de sódio) [Medidas são feitas utilizando umamicrocélula de 1 decímetro regulada a 23°C. Concentrações são tipicamente 10 mg/ml(c=1)] ou utilizando um polarímetro (Perkin Elmer Model 241) operando em 589 nm (fonte desódio) [Medidas são feitas utilizando uma microcélula de 1 decímetro regulada a 23°C.Concentrações são tipicamente 10 mg/mL (c=0,01)]. Para determinações de OR ab initio, oDalton Quantum Chemistry Program é utilizado.
Determinação do ponto de fusão pode ser realizada em um mecanismo Buchi B-540.Compostos podem ser nomeados utilizando software de nome químico ACD/NamePRO 6,02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontário, M5H2L3, Canadá) ouISIS/Draw 2.5 SR 2 Autonom (Sistema de informação MDL1 Inc)
Para reações envolvendo irradiação de microondas, um Otimizador Personal
Chemistry EmrysTM pode ser utilizado.
Cromatografia de sílica gel flash pode ser realizada em sílica gel malha 230-400(fornecida por Merck AG Darmstadt, Germany) ou sobre cartuchos de sílica Biotage pre-empacotados.
Purificação pode da mesma forma ser realizada utilizando qualquer cromatografiaflash de manual Biotage (Flash+). Todos estes instrumentos funcionam com cartuchos deSílica Biotage.
A menos que de outra maneira declarado, toda a reação é tipicamente realizadasob atmosfera inerte (por exemplo, sob Nitrogênio).
As seguintes abreviações são utilizadas no texto: EtOAc = acetato de etila, Et2O =dietil éter, MeOH = metanol; NaBH(AcO)3 = triacetoxiboro hidreto de sódio, THF =tetraidrofurano, TLc se refere a cromatografia de camada fina em placas de sílica, e secadarefere-se a uma solução secada em sulfato de sódio anidroso, temperatura ambiente (RT)refere-se a temperatura ambiente, DMSO = dimetil sulfóxido; DMF = Ν,Ν'-dimetilformamida,DCM = diclorometano, TEA = trietilamina. DIPEA = diisopropiletilamina, DEAD =dietilazodicarboxilato, TFA = ácido trifluoroacético, n-PrOH = propanol normal, i-PrOH =isopropanol, I-Pr2O ou DIPE = diisopropiléter, DME = dimetoxietano, EtOH = etanol, AcOH =ácido acético, DCE = dicloroetano, IPA = álcool isopropílico, Pd(OAc)2 = diacetato dePaládio, Cartucho de SPE = Cartucho de Extração de Fase Sólida; Cartucho de SCX =Cartucho de Troca Catiônica.
Preparação 1: 3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona (Prep. 1)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma mistura de ácido clorídrico (37% em água, 285 ml) e água (190 ml) foiadicionada a 4-(trifluorometil)anilina (150 g, 116 ml) em temperatura ambiente com agitaçãovigorosa e o precipitado formado foi permitido agitar durante 30 minutos adicionais.
Temperatura foi reduzida a 0°C e nitrito de sódio (70,6 g) em 180 ml de água foi adicionadogota a gota à suspensão agitada. Ao término da diazotisação, uma solução amarela clarafoi obtida. Maleimida (180 g) em acetona (1,1 L) foi somada gota a gota a 0°C e, emseguida, o pH da solução foi ajustado em 3 - 3,5 adicionando-se acetato de sódio. Cloretode Cobre (II) (18,8 g) foi adicionado à mistura vigorosamente agitada. Depois que algunsminutos um gás começou a desenvolver (espumação evidente). A mistura reacional foipermitida agitar a OcC durante 1 h e durante a noite em temperatura ambiente. Acetona foiremovida em vácuo, o resíduo foi filtrado e secado durante a noite em vácuo para produzir ocomposto título (155 g) como um sólido marrom claro.
MS (ES) (m/z): 242.2 [MH]+.
Preparação 2: (1 R.5S/1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano-2,4-diona (Prep. 2)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Hidróxido de sódio moído (40 g) foi adicionado porção a porção pequenas a umasolução agitada de iodeto de trimetilsulfoxônio (219 g) em DMSO (anidroso, 2L). A misturaresultante foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 1,5 hora. 3-[4-(Trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona (Prep. 1, 120 g) dissolvido em DMSO (anidroso, 0,5L) foi, em seguida, adicionado gota a gota e a mistura resultante foi permitida agitar emtemperatura ambiente durante 20 minutos. Temperatura foi, em seguida, reduzida a O0C eNH4CI saturado aquoso (2 L) foi adicionado lentamente, seguido por Et2O (1 L). Depois daseparação das duas fases, a camada aquosa foi repetidamente extraída com Et2O (3x1 L).Camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x1 L) e, em seguida,secadas em Na2SO4. Evaporação do solvente produziu um sólido marrom claro que foisuspenso em 1 L de diclorometano e 1 L de ciclohexano. A mistura foi permitida agitar emtemperatura ambiente durante 45 minutos e, em seguida, filtrada para produzir o compostotítulo (116 g) como sólido branco.
MS (ES) (m/z): 256.1 [MH]+.
Preparação 3: (1 R.5S/1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano (Prep. 3)<formula>formula see original document page 58</formula>
Borano (1 M em tetraidrofurano, 1,4 I) foi carregado em um reator de 5 I sob N2 eresfriado a 0°C. (IR.SS/IS.õRJ-l-K-ítrifluorometiOfenill-3-azabiciclo[3,1,Olhexano-2,4-diona(Prep. 2, 101 g) dissolvido em THF anidroso (1 L) foi, em seguida, adicionado gota a gotacom agitação vigorosa pela qual a temperatura foi constantemente mantida abaixo de 5°C eevolução de gás foi monitorada. Ao término da adição, a mistura resultante foi permitidaagitar a O0C durante 1 h e, em seguida, em temperatura ambiente durante a noite. A misturafoi, em seguida, resfriada a 0°C e metanol (200 mL) seguido por solução de ácido clorídricoaquosa de 6M (0,8 L) foram cautelosamente adicionadas monitorando evolução de gás.THF foi, em seguida, removido em vácuo, o resíduo foi resfriado a O°C e uma solução dehidróxido de sódio aquosa de 5M foi adicionada até que pH 9-10 fosse alcançado. Acamada aquosa foi extraída com Et2O (3x1 L). Remoção do solvente em vácuo produziu ocomposto título (140 g) como óleo incolor.
MS(ES) (m/z): 228.1 [MH]+.
Preparação 4: (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano(Prep. 4)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Ácido (S)-(+)-mandélico (94 g) foi adicionado porção a porção a uma soluçãoagitada de (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Prep. 3, 140g) em 1,4 L de THF. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2horas até que um precipitado branco foi formado. A mistura foi, em seguida, aquecida atétemperatura de refluxo, agitada durante 45 minutos e, em seguida, lentamente resfriada atétemperatura ambiente. O sólido branco foi coletado através de filtração e secado em vácuo.Este material foi recristalizado 4 vezes a partir de THF (10 volumes) para produzir 32,5 g deum sólido branco. Este material foi, em seguida, suspenso em hidróxido de sódio (soluçãode 1M, 400 mL) e Et2O (400 mL) e permitido agitar em temperatura ambiente até adissolução completa. Depois da separação das duas fases, a camada aquosa foi extraídanovamente com Et2O (3 χ 250 mL). Camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1M de solução de hidróxido de sódio aquosa (3 χ 200 mL) e, em seguida, secadas emNa2SO4. Evaporação do solvente em vácuo produziu o composto título (19 g) como sólidobranco. A configuração absoluta dos isômeros ópticos foi designada como descrito naPublicação Internacional PCT W02005/080382.
1H-NMR (CDCI3): δ 7.51 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.20 (d, 1H), 3.0-3.1 (m, 3H), 1.69 (m, 1H),0.8-1.0 (m, 2H), NH não observado. MS (ES) (m/z): 228.1 [MH]+.Cromatografia analíticaColuna: chiralcel OD 10 um„ 250 χ 4,6 mmFase móvel: A: n-hexano; B: Isopropanol +0,1% de Isopropil amina:Gradiente: isocrático 2% BTaxa de fluxo: 1 mL/minFaixa de comprimento de onda UV: 200-400 nmTempo de análise 25 minutostempo de retenção (min) % a/a
16,5 0,4 (1 R,5S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano21,7 99,6 composto título
Rotação Óptica Específica: [<x]D = -IO0C (CDCI3, T = 20°C, c = 0,004 g/0,8 mL).Preparação 5: 3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenill-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-1 -propanol (Prep. 5)
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em uma solução de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano(Prep. 4, 151 mg) em THF seco (3,3 mL), TEA (0,112 mL) e 3-bromo-1-propanol (0,073 mL)foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 4 horas. Depoisde resfriar em temperatura ambiente foi diluída com EtAcO (20 mL), lavada com água,secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foipurificado através de um cartucho de SPE de sílica (10 g) eluindo com DCM/MeOH de 99/1a 96/4 para produzir o composto título como um óleo incolor (143 mg).1H-NMR (CDCI3): δ 7.50 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.85 (bs, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.58 (d, 1H), 3.33(d, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1,38 20(t,1H), 0.91 (dd, 1H). MS (ES) (m/z): 286 [MH]+.
Preparação 6: 1-(4-clorobutil)-5-metil-2,4(1H,3H)-pirimidinediona (Prep. 6)<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma mistura de 5-metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (timina, 500 mg,comercialmente disponível de Aldrich) e K2CO3 (546 mg) em DMSO seco (15 ml_) foi agitadadurante 1 hora em temperatura ambiente. 1-Bromo-4-clorobutano (0,46 ml_) foi, emseguida, adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.
Água foi, em seguida, adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtAcO. A faseaquosa foi acidificada em pH 7 com 2% de solução de HCI aquosa e extraída com DCM. Asfases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas emvácuo. O produto cru foi purificado por um cartucho de SPE de sílica (25 g) eluindo comtolueno/acetona de 95/5 a 75/25 para produzir o composto título como um óleo incolor (250 mg).
1H-NMR (CDCI3): δ 8.32 (bs, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.97-1.75 (m, 4H). MS (ES) (m/z): 217 [MH]+.
Preparação 7: 3-(fenilcarbonil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 7)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em uma solução de 3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenill-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-1-propanol (Prep. 5, 51 mg), 3-(fenilcarbonil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (39 mg, preparadade acordo com o procedimento relatado em J.Chem.Soc, Perkin Trans. 1, 2827 (1998)) ePPh3 (140 mg) em dioxano seco a 110°C, DEAD (40% de solução em tolueno, 0,243 mL) foiadicionado gota a gota. Depois de 3 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto cru foi purificado por um cartucho de SPE de sílica (10 g) eluindo comDCM/MeOH de 100/0 a 95/5 seguido por um cartucho de SCX (eluindo com MeOH e, emseguida, NH3 0,3M em metanol) para produzir o composto título como um óleo incolor (35 mg).
MS (ES) (m/z): 484 [MH]Preparação 8: 1-(4-clorobutil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 8)
<formula>formula see original document page 61</formula>
A mistura de 1-(4-clorobutil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (uracil, 500 mg,comercialmente disponível de Aldrich) e K2CO3 (1,23 g) em DMF seca (20 mL) foi agitadadurante 30 minutos em temperatura ambiente. 1-bromo-4-clorobutano (0,4 mL) foi, emseguida, adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.Água foi, em seguida, adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. A faseaquosa foi acidificada em pH 7 com uma solução de HCI aquosa a 2% e extraída com DCM.As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas emvácuo. O produto cru foi purificado por um cartucho de SPE de sílica (10 g) eluindo comDCM/MeOH de 100/0 a 99/1 para produzir o composto título como um óleo incolor (141 mg).
NMR (1H1 CDCI3): δ 9.6 (bs, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.95-1.75 (m, 4H). MS (ES) (m/z): 203 [MH]+.
Preparação 9: 1-(4-clorobutil)-4-fenil-2(1H)-pirimidinona (Prep. 9)
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto título foi preparado de acordo com um procedimento similar àqueledescrito na Publicação PCT W02004/080981.
MS (ES) (m/z): 207 [MH]+.
Preparação 10: 1-(3-cloropropil)-5-fluoro-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 10)
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura de 5-fluoro-2,4-bis[(trimetilsilil)óxi]pirimidina (1 g, comercialmentedisponível de Lancaster), 1-bromo-3-cloropropano (0,44 mL) e I2 (10 mg) em 1 ,2-dicloroetano (10 mL) foi aquecida em refluxo durante 30 horas. Em seguida, a misturareacional foi tratada com água e o pH foi trazido para 7 utilizando 6N de solução de NaOHaquosa, a mistura foi extraída duas vezes com DCM1 a fase orgânica secada em Na2SO4 e osolvente evaporado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografiafíash em sílica gel eluindo com DCM / MeOH 95/5 para produzir 35 mg do composto título.
MS (ES) (m/z): 264 [MH]+.
Preparação 11:1-(4-cloropentil)-5-metil-2,4(1H,3H)-pjrimidinadiona (Prep. 11)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma mistura de 5-metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (timina, 500 mg) e K2CO3 (548g) em DMF seca (15 mL) foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. 1-bromo-4-cloropentano (0,548 mL) foi, em seguida, adicionado e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 4 horas. Água foi, em seguida, adicionada e a mistura resultante foiextraída com diclorometano. A fase aquosa foi acidificada em pH 7 com solução de HCIaquosa a 2% e extraída com DCM. As fases orgânicas foram secadas e concentradas emvácuo. O produto cru foi purificado por cartucho de SPE de sílica eluindo com DCM / MeOHde 98/2 a 95/5 para produzir o composto título (100 mg).
1H-NMR (CDCI3): δ 8.03 (bs, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.93-1.40 (m, 6H). MS (ES) (m/z): 231 [MH]+.
Preparação 12: 1-(4-clorobutil)-4-metil-2(1H)-pirimidinona (Prep. 12)
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto título foi preparado de acordo com um procedimento similar àqueledescrito na patente W02004/080981.
MS (ES) (m/z): 201 [MH]+.
Preparação 13: (1 S,5R)-3-(3-Cloropropil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Prep. 13)
<formula>formula see original document page 62</formula>Em uma solução de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (P4,1,00 g) em THF seco (5 mL), DIPEA (2,4 mL) e 1-bromo-3-cloropropano (3,7 mL) foramadicionados e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Depois deresfriar em temperatura ambiente isto foi diluído com EtOAc (30 mL) lavada duas vezes comuma solução saturada de NH4CI em água (20 mL) e uma vez com um slução de NaHCO3aquosa saturada (20 mL), secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida.
O produto cru foi purificado através de cromatografia em sílica gel eluindo comcicloexano/EtOAc 7:3 para produzir o composto título como um óleo incolor (1,26 g).NMR CDCI3): 6 7.50 (d, 2H) 7.19 (d, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (d, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.58 (m,2H), 2.66 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1,67 (t, 1H), 0.81 (dd, 1H). MS(ES) (m/z): 304 [MH]+.
Preparação 14: 1-(3-cloropropil)-5-fenil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 14)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura de 5-fenil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (527 mg, comercialmentedisponível de Akos) e K2CO3 (386 mg) em DMF seca (10 mL) foi agitada durante 1 hora emtemperatura ambiente. 1-Bromo-3-cloropropano (0,28 mL) foi adicionado e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Mais uma porção de 1-bromo-3-cloropropano (0,14 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 20 horas. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato deetila. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradasem vácuo. O produto cru foi purificado por um cromatografia flash em sílica (eluindo com A:diclorometano, B: diclorometano/metanol=9/1 a relação A:B = 6:4) para produzir o compostotítulo como um óleo incolor (150 mg).
MS (m/z): 265 [MH]+.
Preparação 15: 1-(3-cloropropil)-5-(2-tienil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 15)
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto título foi preparado com um procedimento similar aquele iniciado maiscedo na Preparação 14 em 120 mg produz como óleo incolor de 5-(2-tienil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (400 mg, comercialmente disponível de Building Blocks for CombinatorialChemistry and Other Synthesis)
MS (ES) (m/z): 271 [MH]+.
Preparação 16: 1 -(3-cloropropil)-5-ciclopropil-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona(Prep. 16)
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto título foi preparado com um procedimento similar aquele iniciado maiscedo na Preparação 14 em 120 mg produziu como óleo incolor de 5-ciclopropil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (426 mg, comercialmente disponível de AKos Building Blocks)
MS (ES) (m/z): 4229 [MH]+.
Preparação 17: 1-(3-cloropropil)-5-(1-pirrolidinil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona(Prep. 17)
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura de 5-(1-pirrolidinil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (507 mg,comercialmente disponível a partir de Interchim lntermediates) e K2CO3 (386 mg) em DMFseca (10 mL) foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. 1-Bromo-3-cloropropano(0,28 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As fasesorgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Oproduto cru foi purificado através de uma cromatografia flash em sílica (eluindo com A:diclorometano, B: diclorometano/metanol=9/1 a relação A:B = 6:4) para produzir o compostotítulo como um óleo incolor (150 mg).
MS (ES) (m/z): 258 [MH]+.
Preparação 19: 1-[3-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-propil]-5-trifluorometil-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 19)<formula>formula see original document page 65</formula>
Em uma suspensão de 50% de NaH (0,42 g, 8,7 mmol) em DMF (5 mL), umasolução de 5-trifluorometil-1H-pirimidina-2,4-diona (1,2 g, 6,66 mmols) foi adicionada gota agota mantendo a temperatura a 0°C. A mistura foi, em seguida, aquecida a 100°C durante 1hora. Depois de resfriar em temperatura ambiente, (3-bromo-propóxi)-terc-butil-dimetil-silano (2 mL, 8,7 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. O solvente foievaporado e o cru foi dissolvido em uma solução aquosa a 25% de ácido cítrico e extraídocom Et2O. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado atravésde cromatografia flash com acetato de etila-éter de petróleo (2-8) para produzir 0,87 g de 1-[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-propil]-5-trifluorometil-1 H-pirimidina-2,4-diona (37% derendimento).
MS (ES) (m/z) 353.4 [M+H]+.
1H-NMR (CDCI3) δ\ 8.75 (br. s., 1 H), 7.75 - 7.78 (m, 1 H), 3.96 (dd, 2 H), 3.67 (t, 2 H), 1.93(ddd, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H).
Preparação 20: 1-(3-Hidróxi-propil)-5-trifluorometil-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 20)
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma solução de 1-[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-propil]-5-trifluorometil-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 19, 0,86 g, 2,4 mmols) em DCM (10 mL) foi resfriada a 0°C e,em seguida, TFA (2,8 mL, 36 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 horaem temperatura ambiente e, em seguida, o solvente foi evaporado. O cru foi purificadoatravés de cromatografia flash com acetato de etila-éter de petróleo (7-3) para proporcionaro composto título (0,33 g, 57% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 239.1 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 11.76 (br. s„ 1 H), 8.26 - 8.38 (m, 1 H), 4.56 (t, 1 H), 3.82 (dd, 2 5H),3.40 - 3.47 (m, 2 H), 1.71 -1.81 (m, 2 H).Preparação 21: 3-(5-Trifluorometil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il)-propionaldeído (Prep. 21)
<formula>formula see original document page 66</formula>
1-(3-Hidróxi-propil)-5-trifluorometil-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 20, 100 mg, 0,42mmol) foi dissolvido em THF seco (5 mL), a solução foi, em seguida, resfriada a O0C eperiodinano de Dess-Martin (300 mg, 0,71 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a O0Cdurante 1,5 hora. Et2O foi adicionado e a mistura foi lavada com solução de NaHCO3saturada aquosa. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificadoatravés de cromatografia flash com acetato de etila-éter de petróleo (1-1) para produzir 50mg do composto título (68% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 237.2 [M+H]+.
Preparação 22: 1 -[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-butil]-5-trifluorometil-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 22)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em uma solução de 5-trifluorometil-1H-pirimidina-2,4-diona (comercialmentedisponível a partir de Matrix, 1,07 g, 5,95 mmols) em DMF seca (10 mL), 50% de NaH (371mg, 7,7 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi, em seguida, aquecida a 100°C eagitada nesta temperatura durante 1 hora. Depois de resfriar em temperatura ambiente, (3-iodo-botóxi)-terc-butil-dimetil-silano (2 mL, 7,7 mmol) foi adicionado e a reação foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o cru foi dissolvidoem uma solução aquosa a 25% de ácido cítrico e extraída com Et2O. A fase orgânica foisecada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de cromatografia flash comacetato de etila-éter de petróleo (2-8) para produzir 0,78 g do composto título como umsólido branco (36% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 367.5 [M+H]+.1H-NMR (CDCI3) δ: 8.11 (br. s., 1 Η), 7.67 - 7.76 (m, 1 Η), 3.87 (dd, 2 Η), 3.69 (dd, 2 Η), 1.75-1.89 (m, 2 Η), 1.52 - 1.62 (m, 2 Η), 0.91 (s, 9 Η), 0.07 (s, 6 Η)
Preparação 23: 1 -(4-Hidróxi-butil)-5-trifluorometil-1 H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 23)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma solução de 1-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-butil]-5-trifluorometil-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 22, 260 mg, 0,71 mmol) em DCM (15 mL) foi resfriada a 0°C e, em seguida,TFA (820 μΙ, 1,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperaturaambiente e o solvente foi evaporado. O cru foi purificado através de cromatografia flashcom acetato de etila-éter de petróleo (7-3) para produzir o composto título (132 mg, 74% derendimento).
MS (ES) (m/z): 253.1 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.77 (br. s„ 1 H), 8.39 (s, 1 H), 4.42 (t, 1 H), 3.75 (dd, 2 H), 3.35 -3.45 (m, 2 H), 1.54 - 1.72 (m, 2 H), 1.33 -1.46 (m, 2 H).
Preparação 24: 4-(5-Trifluorometil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1 - il)-butiraldeído (Prep. 24)
<formula>formula see original document page 67</formula>
1-(4-Hidróxi-butil)-5-trifluorometil-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 23, 44 mg, 0,17mmol) foi dissolvido em THF seco (5 mL), a solução foi resfriada a 0°C e periodinano deDess-Martin (127 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 1,5hora. Et2O foi adicionado e a solução foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso. A faseorgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de cromatografiaflash com acetato de etila-éter de petróleo (1-1) para produzir 22 mg do composto título(50% de rendimento).
MS (ES) m/z 251.1 [M+H]+.
Preparação 25: 2,4-Di-terc-butóxi-5-(3-metil-tiofen-2-il)-pirimidina (Prep. 25)<formula>formula see original document page 68</formula>
Ácido 2,4-di-terc-butóxi-pirimidina-5-borônico (500 mg, 1,75 mmol) foi dissolvido emn-PrOH (5 ml_) e, em seguida, 2-bromo-3-metiltiofeno (236 μΙ, 2,1 mmols), Na2CO3 (556 mg,5,25 mmols), PPh3 (133 mg, 0,52 mmol) e Pd(OAc)2 (40 mg, 0,17 mmol) foi adicionado. Asuspensão foi agitada em refluxo durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado e o cru foidissolvido em água e extraído com Et2O. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada.O cru foi purificado através de cromatografia flash com acetato de etila-éter de petróleo (1-99) para produzir 170 mg do composto título como um sólido branco (32% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 321.5 [M+H]+.
1H-NMR (CDCI3) δ\ 8.20 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.59 (s, 9 H), 1.56(s, 9 H)
Preparação 26: 5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 26)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Em uma solução de 2,4-di-terc-butóxi-5-(3-metil-tiofen-2-il)-pirimidina (Prep. 25,165 mg, 0,52 mmol) em dioxano (5 mL) 4N de HCIaq em dioxano (1 mL) foi adicionado aO0C. Depois de agitar durante 8 horas, a mistura foi evaporada para produzir 110 mg docomposto título como sólido branco (rendimento quantitativo)
MS (ES) (m/z): 209.2 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.27 (br. s„ 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 2.13 (s, 3 H)
Preparação 27: 1-[3-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-propil]-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 27)<formula>formula see original document page 69</formula>
Em uma suspensão de 5-(3-metil-tiofen-2H'l)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 26, 110mg, 0,52 mmol) em DMF seca (10 mL), 60% de NaH (31 mg, 0,78 mmol) foi adicionado. Amistura foi, em seguida, aquecida a 100°C durante 1 hora. (3-bromo-propóxi)-terc-butil-dimetil-silano (180 μΙ, 0,7 mmol) foi, em seguida, adicionado em temperatura ambiente e areação foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o cru foi dividido entreNaHCO3 e Et2O. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificadoatravés de cromatografia flash com acetato de etila-éter de petróleo (2-8) para produzir ocomposto título como um sólido branco (73 mg, 37% de rendimento).
(ES) (m/z): 381.6 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 11.45 (br. s., 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 3.74 -3.88 (m, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 2.15 (d, 3 H), 1.82 (t, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.01 (s, 6 H).
Preparação 28: 1 -(3-Hidróxi-propil)-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 28)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma solução de 1-[3-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-propil]-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 27, 73 mg, 0,2 mmol) em dioxano (8 mL) foi resfriada a O0C e,em seguida, 4N de HCI em dioxano (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1hora em temperatura ambiente e, em seguida, o solvente foi evaporado. O cru foi purificadoatravés de trituração com diisopropiléter para proporcionar o composto título como um sólidobranco (36 mg, 72% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 267.3 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 11.48 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 4.47 (br. 5s„1 H), 3.80 (dd, 2 H), 3.45 (dd, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.77 (dt, 2 H)
Preparação 29: 3-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 29)<formula>formula see original document page 70</formula>
1-(3-Hidróxi-propil)-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 28,36 mg,0.13 mmol) foi dissolvido em THF seco (5 ml_), a solução foi resfriada a 0°C e, em seguida,periodinano de Dess-Martin (97 mg, 0,22 mmol) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Acetato de etila foi adicionado e asolução foi lavada com solução de NaHCO3 saturada aquosa. A fase orgânica foi secada(Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de cromatografia flash com acetato deetila-éter de petróleo (7-3) para produzir 17 mg do composto título (50% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 265.3 [M+H]+.
Preparação 30: 1 -[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-butil]-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 30)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Em uma solução de 5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 26, 250mg, 1,2 mmol) em DMF (10 mL), 60% de NaH (58 mg, 1,44 mmol) foi adicionado porção aporção. A reação foi, em seguida, aquecida a 70°C e nesta temperatura foi mantida durante1,5 hora. Depois de resfriar em temperatura ambiente, (4-iodo-butóxi)-terc-butil-dimetil-silano (452 mg, 1.44 mmol) foi, em seguida, adicionado gota a gota e a reação foi agitadadurante 24 horas. Água (30 ml.) foi adicionada e o produto foi extraído com Et2O. A faseorgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de cromatografiaflash com acetato de etila-éter de petróleo (15-85) seguido por DCM/MeOH (70:30) paraproduzir o composto título como um óleo amarelo (110 mg, 23% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 395.6 [M+H]+.
Preparação 31: 1-(4-Hidróxi-butil)-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 31)Uma solução de 1-[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-butil]-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (P30, 110 mg, 0,27 mmol) em dioxano (2 mL) foi resfriada a 0°C e, emseguida, 4N de HCI em dioxano (1 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitadadurante 30 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, o solvente foi evaporado. Ocru foi purificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH (95-5) para proporcionar ocomposto título (31 mg, 41% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 281.3 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.46 (br. s„ 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 4.42 (t, 1H), 3.75 (t, 2 H), 3.36 - 3.45 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.53 -1.71 (m, 2 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H)Preparação 32: 4-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1 —íl]-butiraldeído (Prep. 32)
<formula>formula see original document page 71</formula>
1-(4-Hidróxi-butil)-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 31, 30 mg,0,11 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2 mL), a solução foi resfriada a 0°Ç e periodinanode Dess-Martin (113 mg, 0,26 mmol) foi adicionado porção a porção sob nitrogênio. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Acetato de etila foiadicionado e a solução foi lavada com Na2S2O3 saturado aquoso (3 mL) e NaHCO3 (3 mL).A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada para produzir 30 mg do composto títuloque foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação (98% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 279.3 [M+H]+.
Preparação 33: Etil éster de ácido (2-Ciano-3-etóxi-acriloil)-carbâmico (Prep.33)<formula>formula see original document page 72</formula>
N-(Cianoacetil)uretano (5 g, 32 mmols), etilortoformiato (4,74 g, 32 mmols) eanidrido acético (8 mL, 85 mmols) foram fervidos sob refluxo a 160°C durante 1 hora. Oproduto cristalino separado em resfriamento foi lavado com éter de petróleo e cristalizado apartir de benzeno para produzir o composto título como um sólido rosa (4,35 g, 62% derendimento)
MS (ES) (m/z): 213.2 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (s, 1 H), 7.82 (br. s„ 1 H), 4.41 (q, 2 H), 4.28 (q, 2 H), 1.47 (t, 203 H), 1.34 (t, 3 H).
Preparação 34: 1 -(3,3-Dietóxi-propil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-pirimidina-5-carbonitrilo (Prep. 34)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etil éster de ácido (2-Ciano-3-etóxi-acriloil)-carbâmico (Prep. 33, 300 mg, 1,42mmol) foi suspenso em água (20 mL); 3,3-dietoxipropilamina (460 μΙ, 2,84 mmols) foiadicionado e a mistura aquecida a 80°C durante 10 minutos. A mistura reacional foiIiofilizada e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash com acetato de etila - étede petróleo (1-1) para produzir 350 mg do composto título (91% de rendimento)
MS (ES) (m/z): 268.3 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de) 511.93 (br. s„ 1 H), 8.63 (s, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.79 (t, 2 H), 3.49 - 3.60(m, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 1.09 (t, 6 H).
Preparação 35: 2,4-Dioxo-1 -(3-oxo-propil)-1,2,3,4-tetraidro-pirimidina-5-carbonitrilo (Prep. 35)<formula>formula see original document page 73</formula>
1-(3,3-dietóxi-propil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-pirimidina-5-carbonitrilo (Prep. 34,50 mg, 0.21 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL) e 1N de HCIaq (500 μΙ) foi adicionado. Amistura foi aquecida a 60°C durante 15 minutos. Os solventes foram evaporados e oresíduo submetido à liofilização para produzir 53 mg do composto título (rendimentoquantitativo).
MS (ES) (m/z): 194.2 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 11.96 (s, 1 H), 9.63 (t, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 3.97 (t, 2 H), 2.90 (t, 2 H).Preparação 36: 3-Benzoil-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 36)
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma solução de 5-iodouracila (comercialmente disponível a partir de Aldrich, 2 g,8,4 mmols) em piridina seca (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de cloreto debenzoila (3,5 g, 25,3 mmols) em piridina (10 mL). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 3 horas. Água (70 mL) foi adicionada e o produto extraído com acetato deetila. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NH4CI e, em seguida, com2% de HCIaq (40 mL χ 4 vezes). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi trituradocom I-Pr2O para produzir o composto título como sólido branco (2,6 g, 90% de rendimento).MS (ES) (m/z): 343.2 [M+Hf.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.90 (br. s., 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.95-8.01 (m, 2 H), 7.75 - 7.82 (m,1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H)
Preparação 37: 3-Benzoil-1 -(3,3-dimetóxi-propil)-5-iodo-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 37)
<formula>formula see original document page 73</formula><formula>formula see original document page 74</formula>
3-Benzoil-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 36, 2,1 g, 6,13 mmols), K2CO3 (846mg, 6,13 mmols) e 3-bromo-1,1dimetóxi-propano (1 mL, 7,4 mmols) foram dissolvidos emDMF seca sob Nitrogênio (8 mL). Depois de agitar a reação em temperatura ambientedurante 48 horas, água foi adicionada e o produto extraído com dietiléter. A fase orgânicafoi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de cromatografia flash comacetato de etila-éter de petróleo (35-65) para produzir 2,5 g do composto título (91% derendimento).
MS (ES) (m/z): 445.2 [M+H]+.
Preparação 38: 3-(3-Benzoil-5-iodo-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1 - il)-propionaldeído (Prep. 38)
<formula>formula see original document page 74</formula>
Método a)
3-Benzoil-1-(3,3-dimetóxi-propil)-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 37, 2,6 g,5,63 mmols) foi dissolvido em dioxano (10 mL) e 1 N de HCIaq (22,5 mL) foi adicionado. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas. Água foi adicionada e oproduto extraído com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com uma solução a 5% deNaHCO3. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), evaporada e o cru foi redissolvido emdioxano (10 mL) e tratado com uma solução de 2M de HCI. Depois da preparação comoacima descrito, o cru foi purificado através de cromatografia flash com acetato de etila-éterde petróleo (3-7) para produzir o composto título como um sólido branco (1,48 g, 66% derendimento).
MS (ES) (m/z): 399.2 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.65 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 7.75 - 7.82 (m, 1 5H),7.57 - 7.63 (m, 2 H), 4.01 (t, 2 H), 2.91 (td, 2 H)
Método b)1-[3,3-bis(metilóxi)propil]-5-iodo-3-(fenilcarbonil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (5,77 g,12,99 mmols) foi dissolvido em 1,4-dioxano (33 ml), em seguida 1 N de HCIaq (26,0 ml, 26,0mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora 30 minutos. 5 ml_ de 6Nde HCIaq (30 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C. Depois de 2 horas outros5 mL de 6N de HCIaq (30 mmols) foi adicionado e a solução agitada durante 1,5 horaadicional (um precipitado branco foi formado). A mistura reacional foi, em seguida,concentrada sob pressão reduzida e dividida entre água e AcOEt. Fase orgânica foi lavadacom uma solução saturada de NaHCO3, secada em Na2SO4 e solvente foi eliminado sobpressão reduzida produzindo o composto título (4,85 g, 12,20 mmols, 94% de rendimento)como um sólido branco.
MS (ES) (m/z): 398.95 [M+H>.
1H-NMR (DMSO-Cl6) δ: 9.65 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 7.59 -7.63 (m, 2 H), 4.02 (t, 2 H), 2.92 (t, 2 H)
Preparação 39: 3-Benzoil-5-iodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 39)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Em uma solução de 3-(3-benzoil-5-iodo-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il)-propionaldeído (Prep. 38, 700 mg, 1,7 mmol) em diclorometano (20 mL), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 399 mg, 1,7 mmol), AcOH (158 mg,2,5 mmols) e NaBH(AcO)3 (410 mg, 1,9 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada aO0C durante 1 hora adicional. Água foi adicionada e o solvente foi evaporado sob vácuo, oresíduo re-dissolvido em acetato de etila e a mistura lavada com uma solução a 5% deNaHCO3 aquoso. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificadoatravés de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (97-3-1) para produzir o compostotítulo como um sólido branco (880 mg, 83% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 610.2 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-dg) ó: 8.42 (s, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 2 H), 7.73 - 7.83 (m, 1 H), 7.56 - 7.67(m, 4 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 3.83 (t, 2 H), 3.33 - 3.49 (m, 2 H), 3.06 (d, 1 H), 2.54 (t, 2 H),2.41 (dd, 1 H), 1.93 (dt, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 1.43 (dd, 1 H), 0.87 (dd, 1 H)
Preparação 40: 5-lodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40)<formula>formula see original document page 76</formula>
3-Benzoil-5-iodo-1 -{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 39, 840 mg, 1,38 mmol) foi dissolvido em 10% de NH3em solução de MeOH (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora, o solvente foi, em seguida, evaporado sob vácuo e o cru purificado através decromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-1) para produzir o composto título comoum sólido branco (515 mg, 74% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 506.3 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-ds) δ\ 11.56 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H),3.73 (t, 2 H), 3.34 (d, 1 H), 3.02 (d, 1 H), 2.51 - 2.54 (m, 1 H), 2.46 (t, 2 H), 2.38 (dd, 1 H),1.91 (ddd, 1 H), 1.70 - 1.82 (m, 2 H), 1.42 (dd, 1 H), 0.85 (dd, 1 H)
Preparação 41: 3-Benzoil-1-(3-cloro-propil)-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 41)
<formula>formula see original document page 76</formula>
3-Benzoil-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 36, 3 g, 8,77 mmols) e K2CO3 (1,2g, 8,77 mmols) foi suspenso em DMF seca (45 ml_) e agitado em temperatura ambientedurante 1 hora. Em seguida, bromo-cloro-propano (2,7 mL, 17,5 mmols) foi adicionado gotaa gota e a mistura agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada ea mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada eevaporada para produzir o composto título como um óleo amarelo pálido (3,6 g, 98% derendimento).
MS (ES) (m/z): 418.6 [M+H]+.
Preparação 42: 3-Benzoil-1 -(3-cloro-propil)-5-piridin-3-il-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 42)
<formula>formula see original document page 76</formula><formula>formula see original document page 77</formula>
3-Benzoil-1-(3-cloro-propil)-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 41, 500 mg, 1,2mmol) foi dissolvido em solução de DME-água desgaseificada (5-1, 35 mL). Ácido piridina-3-borônico (629 mg, 1,8 mmol), Na2CO3 (380 mg, 3,6 mmols), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila(84 mg, 0,24 mmol) e Pd(PPh3)4 (250 mg, 0,24 mmol) foram adicionados e a mistura foirefluxada durante 3 horas. Os solventes foram evaporados sob vácuo e o resíduo foi filtradoem um cartucho de SCX lavando com MeOH e eluindo com MeOH/NH3 95:5. O cru foipurificado através de cromatografia flash com DCM-Me0H-NH40H (de 98-2-0.2 a 95:5:05)para produzir o composto título (90 mg, 20% de rendimento).MS (ES) (m/z): 370.8 [M+H]+.
Preparação 43: 1-(3-Cloro-propil)-5-piridin-3-il-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep.43)
<formula>formula see original document page 77</formula>
3-Benzoil-1-(3-Cloro-propil)-5-piridin-3-il-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 42, 90 mg,0,24 mmol) foi dissolvido em uma solução de 3% de NH3 em MeOH (5 mL). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante noite, o solvente foi, em seguida, evaporado sobvácuo e o resíduo foi passado em um cartucho de SCX para produzir 42 mg do compostotítulo que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação (66% de rendimento)MS (ES) (m/z): 266.7 [M+H]+.
Preparação 44: 3-Benzoil-1-(4-cloro-butil)-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 44)<formula>formula see original document page 78</formula>
3-Benzoil-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 36, 2,5 g, 7,3 mmols), K2CO3 (1 g,7,3 mmols) e 1-bromo-4-cloro-butano (2,10 mL, 18 mmols) foi suspenso em DMF seca (10mL). Depois de agitar a reação durante a noite em temperatura ambiente, água foiadicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada(Na2SO4), filtrada e evaporada; o cru foi purificado através de cromatografia flash com éterde petróleo - acetato de etila (7-3) para produzir o composto título como um sólido branco (3g, 98% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 433.6 [M+H]+.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7.89 - 7.93 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 3.84 (t, 2 H), 3.60 (t, 2 H), 1.81-1.98 (m, 4 H)
Preparação 45: 3-Benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-4-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 45)
<formula>formula see original document page 78</formula>
3-Benzoil-1-(4-cloro-butil)-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 44, 433 mg, 1mmol) foi dissolvido em solução de DME-água desgaseificada (5-1, 30 mL). ácido 2-meti-piridina 4-borônico (205 mg, 1,5 mmol), Na2CO3 (212 mg, 2 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (70 mg, 0,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (231 mg, 0,2 mmol) foi adicionadoe a mistura foi refluxada durante 6 horas. Os solventes foram evaporados sob vácuo e o crufoi dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada;o cru foi purificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) ecartucho de SCX lavando com MeOH e eluindo com MeOH/NH3 95:5 para produzir ocomposto título (100 mg, 25% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 398.5 [M+H]+.Preparação 46: 1 -(4-Cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-4-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 46)
<formula>formula see original document page 79</formula>
3-Benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-4-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 45,100 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em uma solução de 3% de NH3 em MeOH (5 mL). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, o solvente foi, em seguida,evaporado sob vácuo para produzir o composto título que foi utilizado na próxima etapa semoutra purificação.
MS (ES) (m/z): 294.7 [M+H]+.
Preparação 47: 3-Benzoil-1-(4-cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 47)
3-Benzoil-1-(4-cloro-butil)-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 44, 541 mg, 1,25mmol) foi dissolvido em solução de DME-água desgaseificada (5-1, 37,5 mL). Ácido 2-meti-piridina 3-borônico (325 mg, 1,9 mmol), Na2CO3 (265 mg, 2,5 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (52 mg, 0,15 mmol) e Pd(PPh3)4 (288 mg, 0,25 mmol) foramadicionados e a mistura foi refluxada durante 3 horas. Uma segunda batelada foi conduzidaem paralelo nas mesmas condições de reação em 3-Benzoil-1-(4-cloro-butil)-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 44, 108 mg, 0,25 mmol) utilizando ácido 2-Meti-piridina 3-borônico (65 mg, 0,375 mmol), Na2CO3 (53 mg, 0,5 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (17,5mg, 0,05 mmol) e Pd(PPh3)4 (57,75 mg, 0,05 mmol) dissolvido em solução de DME-águadesgaseificada (5-1, 7,5 mL). Os crus foram em seguida misturados e os solventes foramevaporados sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânicafoi secada (Na2SO4) e evaporada; o cru foi purificado através de cromatografia flash comDCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) e, em seguida, carregada em cartucho de SCX lavando comMeOH e eluindo com MeOH/NH3 95:5 para produzir o composto título (330 mg, 56% derendimento).
MS (ES) (m/z): 398.5 [M+H]+.
Preparação 48: 1 -(4-Cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 48)
<formula>formula see original document page 80</formula>
3-Benzoil-1-(4-cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 47,330 mg, 0,8 mmol) foi dissolvido em uma solução de 3% de NH3 em MeOH (15 ml_). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, o solvente foi, em seguida,evaporado sob vácuo. O resíduo foi redissolvido em MeOH e filtrado em um cartucho deSCX para produzir 220 mg do composto título como um óleo amarelo (90% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 294.7 [M+H]+.
Preparação 49: 2,4-Dimetóxi-5-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina (Prep. 49)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Ácido 2,4-Di-metóxi-pirimidina-5-borônico (500 mg, 2,72 mmols) foi dissolvido em n-PrOH desgaseificado (40 mL) e, em seguida, 2-bromo-6-metilpiridina (660 mg, 3,8 mmols),Na2CO3 (865 mg, 8,16 mmols), PPh3 (215 mg, 0,8 mmol) e Pd(OAc)2 (50 mg, 0,22 mmol)foram adicionados. A suspensão foi agitada em refluxo durante 4 horas. O solvente foievaporado e o cru foi dividido entre água e Et2O. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada. O cru foi purificado através de cromatografia flash com acetato de etila-éter depetróleo (2-8) para produzir 300 mg do composto título (47% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 232.3 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6) 0: 8.83 (s, 1 H), 7.62 - 7.78 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.97(s, 3 H), 2.52 (s, 3 H).Preparação 50: cloridrato de 5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 50)
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em uma solução de 2,4-dimetóxi-5-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina (Prep. 49, 300 mg,1,3 mmol) em MeOH (8 mL) 2N de HCIaq (2 mL) foi adicionado. Depois de agitar durante 8horas em temperatura ambiente, os solventes foram evaporados. O cru foi triturado comacetato de etila para produzir 195 mg do composto título (74% de rendimento)MS (ES) (m/z): 205.2 [M+H]+.
1H-NMR (CDCI3) δ: 11.28 (br. s„ 2 H), 8.24 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.11 (d, 1 H),2,47 (s, 3 H).
Preparação 51: 1-(4-Cloro-butil)-5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 51)
<formula>formula see original document page 81</formula>
Cloridrato de 5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 50, 50 mg, 0,208mmol) e K2CO3 (43 mg, 0,312 mmol) foi suspenso em DMF seca (2 mL) e agitado durante 1hora em temperatura ambiente. Em seguida uma solução de bromo-cloro-butano (71,3 mg,0,416 mmol) em DMF seca (0,5 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada durante48 horas em temperatura ambiente. Um segundo ciclo de reação foi realizado utilizando 5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (135 mg, 0,563 mmol), K2CO3 (116 mg, 0,8445mmol) e bromo-cloro-butano (193 mg, 1,126 mmol). Depois de agitar as reações emtemperatura ambiente durante 48 horas as duas misturas foram misturadas. Água foiadicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada(Na2SO4), filtrada e evaporada; o cru foi purificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) para produzir o composto título como um sólido amarelo pálido (96mg, 43% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 294.7 [M+H]+.1H-NMR (DMSO-de) δ\ 11.50 (br. s„ 1 Η), 8.47 (s, 1 Η), 8.03 (d, 1 Η), 7.67 (dd, 1 Η), 7.13 (d,1 Η), 3.83 - 3.93 (m, 2 Η), 3.63 - 3.73 (m, 2 Η), 2.50 (s, 3 Η), 1.72 - 1.82 (m, 4 Η).
Preparação 52: 2,4-Dimetóxi-5-o-tolil-pirimidina (Prep. 52)
<formula>formula see original document page 82</formula>
5-lodo-2,4-dimetóxi-pirimidina (1 g, 3,75 mmols) foi dissolvido em n-PrOHdesgaseificado (25 mL) e, em seguida, ácido 2-metilfenil borônico (766 mg, 3,8 mmol),Na2CO3 (865 mg, 8,16 mmols), PPh3 (215 mg, 0,8 mmol) e Pd(OAc)2 (50 mg, 5,67 mmols)foi adicionado. A suspensão foi agitada em refluxo durante 3 horas. O solvente foievaporado e o cru foi dividido entre água e DCM. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada. O cru foi purificado através de cromatografia flash com acetato de etila-éter depetróleo (1-9) para produzir 400 mg do composto título (46% de rendimento).
MS (ES) m/z 231.2 [M+H]+.
Preparação 53: 5-o-Tolil-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 53)
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em uma solução de 2,4-dimetóxi-5-o-tolil-pirimidina (Prep. 52, 400 mg, 1,7 mmol)em MeOH (10 mL) 2N de HCIaq (3 mL) foi adicionado. Depois de refluxar durante 48 horas,os solventes foram evaporados. O cru foi triturado com acetato de etila para produzir 310mg do produto desejado (90% de rendimento) que foi utilizado na próxima etapa sem outrapurificação.
MS (ES) (m/z): 203.2 [M+H]+.
Preparação 54: 1-(3,3-Dietóxi-butil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetraidro-pirimidina-5-carbonitrilo (Prep. 54)<formula>formula see original document page 83</formula>
Etil éster de ácido (2-Ciano-3-etóxi-acriloil)-carbâmico (Prep. 32, 500 mg, 2,3mmols) foi suspenso em água (20 mL) e 3,3-dietoxibutilamina (816 μl, 4,7) foi adicionado e amistura aquecida a 80°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi Iiofilizada e o resíduofoi purificado através de cromatografia flash com acetato de etila - éte de petróleo (1-1) paraproduzir 553 mg do composto título como um sólido branco (83% de rendimento).MS (ES) (m/z): 282.3 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-Cl6) δ: 11.92 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 3.71 (t, 2 H), 3.37 - 3.60 (m,4 H), 1.57 - 1.70 (m, 2 H), 1.46 - 1.56 (m, 2 H), 1.10 (t, 6 H)
Preparação 55: 2,4-Dioxo-1 -(4-oxo-butil)-1,2,3,4-tetraidro-pirimidina-5-carbonitrilo (Prep. 55)
<formula>formula see original document page 83</formula>
1 -(3,3-Dietóxi-butil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-pirimidina-5-carbonitrilo (Prep. 54,200 mg, 0,71 mmol) foi dissolvido em dioxano (8 mL) e 1N de HCIaq (1 mL) foi adicionado. Amistura foi aquecida a 60°C durante 20 minutos. Os solventes foram evaporados, o resíduofoi submetido à liofilização, para produzir 150 mg do composto título que foi utilizado napróxima etapa sem outra purificação (rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 207.2 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-Cl6) δ: 11.93 (s, 1 H), 9.64 (t, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 3.73 (t, 2 H), 2.53 - 2.56 (m,2H), 1.79- 1.92 (m, 2 H).
Preparação 56: 2,4-Dimetóxi-5-(6-metil-piridin-3-il)-pirimidina (Prep. 56)<formula>formula see original document page 84</formula>
Ácido 2,4-Dimetóxi-pirimidina-5-borônico (comercialmente disponível de Aldrich1830 mg, 4,5 mmol) foi dissolvido em n-PrOH desgaseificado (10 mL) e, em seguida, 3-bromo-6-metilpiridina (600 mg, 3,5 mmols), Na2CO3 (956 mg, 9 mmols), PPh3 (90 mg, 0,35mmol) e Pd(OAc)2 (78 mg, 0,35 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada em refluxodurante 1,5 hora. O solvente foi evaporado sob vácuo e o cru foi dividido entre água eacetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado porcartucho de SCX lavando com MeOH e, em seguida, coletando o produto com MeOH-NH4OH (95-5) para produzir 500 mg do composto título (62% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 232.3 [M+H]+.
Preparação 57: Cloridrato 5-(6-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 57)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Em uma solução de 2,4-dimetóxi-5-(6-metil-piridin-3-il)-pirimidina (Prep. 56, 500 mg,2,1 mmol) em MeOH (8 mL), 1 N de HCIaq (6 mL) foi adicionado. Depois de refluxar amistura durante 6 horas, os solventes foram evaporados para produzir 400 mg do compostotítulo (90% de rendimento)
MS (ES) (m/z): 205.2 [M+H]+.
Preparação 58: 1 -(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(6-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 58)<formula>formula see original document page 85</formula>
Cloridrato de 5-(6-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 57, 385 mg, 1,62mmol), K2CO3 (224 mg, 1,62 mmol) e 3-bromo-1,1-dimetóxi-propano (comercialmentedisponível de Aldrich, 183 mg, 1,0 mmol) foram suspensos em DMF seca (8 mL). Depois deagitar a reação em temperatura ambiente durante 24 horas, 3-bromo-1,1dimetóxi-propanoadicional (180 mg, 0,98 mmol) foi adicionado porção a porção durante um período de 96 h.Água foi adicionada e a mistura foi lavada com dietil éter. A camada aquosa foi, emseguida, extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporadapara produzir 320 mg do composto final que foi utilizado sem outra purificação na próximaetapa (48% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 410.4 [M+H]+.
Preparação 59: 3-[5-(6-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1 -il]-propionaldeído (Prep. 59)
<formula>formula see original document page 85</formula>
1-(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(6-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 58, 240mg, 0,78 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL) e solução de 1N de HCIaq (1,5 mL) foiadicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida,aquecida a 45°C e agitada durante uma hora adicional nesta temperatura. Depois daneutralização com uma solução a 5% de NaHCO3, a mistura foi extraída com acetato deetila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada para produzir o composto títulocomo espuma (90 mg, 45% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 260.3 [M+H]+.
Preparação 60: 5-iodo-2,4-dimetil oxazol (Prep. 60)<formula>formula see original document page 86</formula>
Em uma solução de 2,4-dimetil-oxazol (comercialmente disponível de Aldrich1 1g,0,01 mol) em DMSO seco (10 mL) resfriada a O0C1 iodo (3,8 g, 0,015 mol) foi adicionadoporção a porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias em seguidauma solução a 10% de Na2S2O5 foi adicionada. A mistura foi basificada com uma soluçãosaturada de NaHCO3, extraída com dietiléter e evaporada sob vácuo para obter 850 mg docomposto título como sólido amarelo. (38%)
MS (ES) (m/z): 224.2 [M+H]+.
Preparação 61: 5-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 61)
<formula>formula see original document page 86</formula>
Ácido 2,4-Dimetóxi-pirimidina-5-borônico (840 mg, 4,6 mmol) foi dissolvido em n-PrOH desgaseificado (40 mL) e, em seguida, 5-iodo-2,4-dimetil-oxazol (Prep. 60, 850 mg,3,8 mmols), Na2CO3 (848 mg, 8 mmols), PPh3 (332 mg, 1,3 mmol) e Pd(OAc)2 (85 mg, 0,38mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada em refluxo durante 4 horas. O solvente foievaporado sob vácuo e o cru foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foisecada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de cartucho de SCX paraproduzir 600 mg do composto título (66% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 236.2 [M+H]+.
Preparação 62: 5-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 62)
<formula>formula see original document page 86</formula>Em uma solução de 5-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 61, 600mg, 2,5 mmols) em MeOH (40 mL) 2N de HCIaq (10 mL) foi adicionado. Depois de refluxar amistura durante 3 horas, os solventes foram evaporados. O cru foi triturado com acetona efiltrado para produzir 480 mg de 5-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-1H-pirimidina-2,4-diona como umpó marrom claro (92% de rendimento)
MS (ES) (m/z): 208.2 [M+H]+.
Preparação 63: 1 -(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 63)
<formula>formula see original document page 87</formula>
5-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 62, 480 mg, 2,32 mmols) eK2CO3 (320 mg, 2,32 mmols) foi suspenso em DMF seca (6 ml) e agitado em temperaturaambiente durante 1 hora. Uma solução de 3-bromo-1,1dimetóxi-propano (467 mg, 2,55mmols) em DMF seca (2 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura agitada em temperaturaambiente durante 72 horas. Água (80 mL) foi adicionada e o produto extraído com acetatode etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada para produzir 377 mg docomposto final que foi utilizado sem qualquer outra purificação na próxima etapa (53% derendimento).
MS (ES) (m/z): 310.3 [M+H]+.
Preparação 64: 3-[5-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 64)
<formula>formula see original document page 87</formula>
1 -(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 63,150 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e 1N de HCIaq (3 mL) foi adicionado. Amistura foi agitada a 45°C durante 1 hora. Depois de resfriar e neutralização com umasolução saturada de NaHCO3 o produto foi extraído com DCM. A fase orgânica foi secada(Na2SO4) e evaporada para produzir 74 mg do composto título (58% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 264.3 [M+H]+.
Preparação 65: 1-(4-Cloro-butil)-5-(2l4-dimetil-oxazol-5-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 65)
<formula>formula see original document page 88</formula>
5-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 61, 300 mg, 1.45 mmol) foidissolvido em DMF seca (4 ml) e K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) foi adicionado. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida uma solução de 1-bromo-4-cloro-butano (comercialmente disponível de Aldrich, 496 mg, 2,9 mmols) em DMF seca (1ml) foi adicionada. Depois de agitar a reação em temperatura ambiente durante 48 horas,água foi adicionada e a mistura foi extraída com dietiléter. A camada aquosa foi, emseguida, extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada eevaporada; o cru foi utilizado sem outra purificação na próxima etapa (200 mg, 47% derendimento).
MS (ES) (m/z): 298.2 [M+H]+.
Preparação 66: 5-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 66)
<formula>formula see original document page 88</formula>
5-lodo-2,4-dimetóxi-pirimidina (comercialmente disponível de Matrix, 905 mg, 3,4mmols) foi dissolvido em n-PrOH desgaseificado (24 ml) e, em seguida, ácido 3-fluoropiridina-4-borônico (715 mg, 5,1 mmols), Na2CO3 (721 mg, 6,8 mmols), PPh3 (84 mg,0,34 mmol) e Pd(OAc)2 (40 mg) foi adicionado. A suspensão foi agitada em refluxo durante1,5 hora. O solvente foi evaporado sob vácuo e o cru foi dividido entre água e acetato deetila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através decromatografia flash com DCM-MeOH 98-2 e através do cartucho de SCX lavando comMeOH em seguida coletando o produto com MeOH-NH4OH (95-5) para produzir 750 mg docomposto título (93% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 236.2 [M+H]+.
Preparação 67: cloridrato de 5-(3-Fluoro-piridin-4-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 67)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Em uma solução de 5-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 66, 725mg, 3,1 mmols) em MeOH (50 ml) 2N de HCIaq (20 ml) foi adicionado. Depois de refluxar amistura durante 1 hora, os solventes foram evaporados e o cru foi triturado com hexano emseguida com iPrOH e finalmente com DCM para produzir 550 mg do composto título (85%de rendimento)
MS (ES) (m/z): 208.2 [M+H]+.
Preparação 68: 1 -(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(3-fluoro-piridin-4-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 68)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Cloridrato de 5-(3-Fluoro-piridin-4-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 67, 243 mg, 1,1mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml). K2CO3 (153 mg, 1,1 mmol) foi adicionado e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. 3-Bromo-1,1dimetóxi-propano (225mg, 1,11 mmol) foi, em seguida, adicionado e depois de agitar a reação em temperaturaambiente durante 48 horas, a reação foi deixada a 4°C durante 17 dias. Acetato de etila foi,em seguida, adicionado e a mistura foi lavada com água e salmoura. A fase orgânica foisecada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash comDCM-MeOH-NH4OH 98-2-0,2 para proporcionar 75 mg do composto título (22% derendimento).
MS (ES) (m/z): 310 [M+H]
Preparação 69: 3-[5-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 69)
<formula>formula see original document page 90</formula>
1-(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(3-fluoro-piridin-4-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 68, 75mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e 1 N de HCIaq (500 μl) foi adicionado. A10 mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. MeOH foi evaporado sobvácuo e dioxano foi adicionado. Depois de aquecer a mistura a 60°C durante 6 horas ossolventes foram evaporados para produzir o composto título que foi utilizado na próximaetapa sem outra purificação (63 mg, rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 264 [M+H]+.
Preparação 70: 5-(2-Cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep.70)
5-lodo-2,4-dimetóxi-pirimidina (868 mg, 3,3 mmols) foi dissolvido em n-PrOHdesgaseificado (30 ml) e, em seguida, ácido 2-cloro-5-fluoropiridina-3-borônico (858 mg, 4,9mmols), Na2CO3 (700 mg, 6,6 mmols), PPh3 (88 mg, 0,33 mmol) e Pd(OAc)2 (90 mg) foiadicionado. A suspensão foi agitada em refluxo durante 4 horas. O solvente foi evaporadosob vácuo e o cru foi dividido entre salmoura e acetato de etila. A fase orgânica foi secada(Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de cromatografia flash com acetato deetila-éter de petróleo 2-8 proporcionando 240 mg do composto título (27% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 270 [M+H]+.Preparação 71: Ccloridrato de 5-(2-Cloro-5-fluoro-piridin-3-ii)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 71)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Em uma solução de 5-(2-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep.70, 240 mg, 0,89 mmol) em MeOH (20 ml) 10% de HCIaq (15 ml) foi adicionado. Depois derefluxar a mistura durante 8 horas, os solventes foram evaporados e o cru foi triturado comacetato de etila para produzir 249 mg do composto título (97% de rendimento)
MS (ES) (m/z): 242 [M+H]+.
Preparação 72: 1-(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(2-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 72)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Cloridrato de 5-(2-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 71, 249mg, 0,9 mmol), K2CO3 (124 mg, 0,9 mmol) e 3-bromo-1,1dimetóxi-propano (205 mg, 1,1mmol) foi suspenso em DMF (3 ml). Depois de agitar a reação em temperatura ambientedurante 18 horas, água foi adicionada. A camada aquosa foi lavada com dietiléter e, emseguida, o produto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada para produzir 150 mg do composto final que foi utilizado sem outra purificação napróxima etapa (48% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 344 [M+H]+.
Preparação 73: 3-[5-(2-Cloro-5-fluoro-pirídin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 73)<formula>formula see original document page 92</formula>
1 -(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(2-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep.72, 100 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml) e 2N de HCIaq (0,5 ml) foi adicionado.A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. THF foi evaporado sobvácuo e o resíduo aquoso foi Iiofilizado para produzir 90 mg de um sólido amarelo que foiutilizado na próxima etapa sem outra purificação (93% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 298 [M+H]+.
Preparação 74: 5-(6-Fluoro-piridin-2-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 74)
<formula>formula see original document page 92</formula>
Ácido 2,4-dimetóxi-pirimidina-5-borônico (966 mg, 5,3 mmols) foi dissolvido em n-PrOH desgaseificado (60 ml) e, em seguida, 2-bromo-6-fluoropiridina (850 mg, 4,8 mmols),Na2CO3 (1,676 g, 15,8 mmols), PPh3 (400 mg, 1,52 mmol) e Pd(OAc)2 (116 mg) foramadicionados. A suspensão foi agitada em refluxo durante 3 horas. O solvente foi evaporadosob vácuo e o cru foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi secada(Na2SO4) e evaporada. O cru foi triturado com iPrOH para produzir 650 mg do compostotítulo como um pó branco (52% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 236.2 [M+H]+.
Preparação 75: Cloridrato de 5-(6-Fluoro-piridin-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep, 75)<formula>formula see original document page 93</formula>
5-(6-Fluoro-piridin-2-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 74, 230 mg, 0,98 mmol) foidissolvido em uma solução de 4N de HCI em dioxano (4 ml). Depois de refluxar a misturareacional durante 1 hora, o solvente foi removido sob vácuo para produzir 200 mg docomposto título (84% de rendimento)
MS (ES) (m/z): 208.2 [M+H]+.
Preparação 76: 1 -(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(6-fluoro-piridin-2-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 76)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma mistura de cloridrato de 5-(6-Fluoro-piridin-2-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep.75, 200 mg, 0,82 mmol), e K2CO3 (169 mg, 1,23 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada 1 hora emtemperatura ambiente. 3-Bromo-1,1dimetóxi-propano (165 mg, 0,90 mmol) foi adicionado eagitação foi continuada durante 48 horas. Água (50 ml) foi adicionada e o produto foiextraído com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foitriturado com iPr20 para produzir 179 mg do composto final como um sólido branco (70% derendimento).
MS (ES) (m/z): 310.3 [M+HJ+.
Preparação 77: 3-[5-(6-Fluoro-piridin-2-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 77)<formula>formula see original document page 94</formula>
1 -(S.S-Dimetóxi-propil]-5-(6-fluoro-piridin-2-il)-1H-pirimidina-214-diona (Prep. 76, 179mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml) e 2N de HCIaq (0,5 ml) foi adicionado. Asolução foi, em seguida, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. THF foievaporado sob vácuo e o resíduo aquoso foi Iiofilizado para produzir 170 mg de um póamarelo que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação (rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 264.2 [M+H]+.
Preparação 78: 6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 78)
<formula>formula see original document page 94</formula>
5-lodo-2,4-dimetóxi-pirimidina (500 mg, 1,88 mmol) foi dissolvido em n-PrOHdesgaseificado (40 ml) e, em seguida, pinacol éster de ácido 6-ciano-piridina-2-borônico(650 mg, 2,82 mmols), Na2CO3 (598 mg, 5,64 mmols), PPh3 (164 mg, 0,62 mmol) ePd(OAc)2 (42 mg, 0,19 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada em refluxo durante 3horas. O solvente foi evaporado e o cru foi dividido entre água e acetato de etila. A faseorgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi triturado com iPrOH para produzir 200mg do composto título (44% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 243 [M+H]+.
Preparação 79: Cloridrato de 6-(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetraidro-pirimidin-5-il)-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 79)<formula>formula see original document page 95</formula>
Em uma solução de 6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 78,200 mg, 0,82 mmol) em MeOH (30 ml), 10% de HCIaq (15 ml) foi adicionado. Depois deagitar durante 2 horas em refluxo, os solventes foram evaporados. O cru foi triturado comacetato de etila para produzir 200 mg do composto título (97% de rendimento)MS (ES) (m/z): 215[M+H]+.
Preparação 80: (1R,5S/1S,5R) 1-{3-[1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-5-iodo-3-(fenilcarbonil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 80)
<formula>formula see original document page 95</formula>
1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (racemato, procedimento de referênciapara preparação relatada em W02005/080382, 136 mg, 0,703 mmol), acético de ácido(0,060 mL, 1,055 mmol), e triacetoxiboroidreto de sódio (164 mg, 0,774 mmol) foramadicionados a 0°C em uma solução de 3-[5-iodo-2,4-dioxo-3-(fenilcarbonil)-3,4-diidro-1(2H)-pirimidiniljpropanal (P38, 280 mg, 0,703 mmol) em 1,2-Dicloroetano (DCE) (8,7 ml). Amistura foi agitada a 0°C durante 4 horas adicionais. Água foi adicionada e a misturareacional foi concentrado removendo o solvente sob vácuo. O resíduo foi re-dissolvido emacetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 saturada aquosa.A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas foramcoletadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O cru foi purificado através decromatografia (SPE Si 10 g) com tolueno / acetona 8/2. O composto título foi recuperadocomo um óleo amarelo claro (190 mg).
MS (ES) (m/z): 576.2 [M+Hf.
Preparação 81: (1R,5S/1S,5R) 1-{3-[1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}-5-iodo-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 81)<formula>formula see original document page 96</formula>
(1R,5S/1S,5R)-(1-{3-[1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-5-iodo-3-(fenilcarbonil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 80, 190 mg, 0,330 mmol) foi dissolvido em3% em de amônio MeOH (4 ml, 5,55 mmols). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 3 horas, o solvente foi, em seguida, evaporado sob vácuo e o crupurificado através do cartucho de SPE Si (20 g) eluindo com Tolueno/acetona 80/20 paraproduzir um óleo que foi, em seguida, carregado através do cartucgo de SCX (5g) pararecuperar o composto título (130 mg, 0,276 mmol, 4,97% de rendimento) como um óleoamarelo claro.
MS (ES) (m/z): 472.2 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-(J6) δ ppm 11.54 (br. s„ 1 H) 8.13 (br. s„ 1 H) 7.21 - 7.48 (m, 2 H) 7.11 -7.19.(m, 2 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 3.22 - 3.33 (m, 2 H), 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 2.27 - 2.46 (m, 3H) 1.65 - 1.85 (m, 3 H) 1.27 - 1.38 (m, 1 H) 0.68 -0.78 (m, 1 H)
Preparação 82: (1R,5S/1S,5R) 5-iodo-3-(fenilcarbonil)-1-(3-{1-[3(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 82)
<formula>formula see original document page 96</formula>
Em uma solução de 3-[5-iodo-2,4-dioxo-3-(fenilcarbonil)-3,4-diidro-1(2H)-pirimidinil]propanal (P38, 350 mg, 0,88 mmol) e (1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (racemato, procedimento de referência para preparação relatada emW02005/080382, 200 mg, 0,88 mmol) em DCE seco (10 ml), AcOH foi adicionado e amistura reacional resfriada a 0°C. Triacetoxiboroidreto de sódo (224 mg, 1,055 mmol) foiadicionado e a reação foi deixada a O0C durante 4 horas. A reação monitorada por LC/MS.A mistura foi diluída com uma solução saturada de NaHCO3 e exctraída com DCM. Osolvente foi evaporado e o cru purificado através de coluna de SPE em sílica (20 g) eluindocom acetona/tolueno 20:80. Depois da evaporação, 250 mg do composto título foramobtidos.
MS (ES) (m/z): 610.01 [M+H]+.
Preparação 83: (1R,5S/1S,5R) 5-iodo-1-(3-{1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 83)
<formula>formula see original document page 97</formula>
(1R,5S/1S,5R) 5-iodo-3-(fenilcarbonil)-1-(3-{1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 82, 250 mg, 0 410 mmol)foi dissolvido em 3% de amônia em MeOH1 (4 mL, 5,55 mmols) A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas, o solvente foi, em seguida, evaporado sob vácuo e ocru purificado através de SPE Si (20 g) com Tolueno/acetona 80/20 para produzir um sólidoque foi, em seguida, carregado através de um cartucho de SCX (5 g) para recuperar ocomposto título (168 mg, 0,332 mmol, 81% de rendimento) como um sólido brancoMS (ES) (m/z): 506.2 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 11.61 (br. s„ 1 H) 8.07 - 8.24 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H) 7.36 -7.48 (m, 2 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 3.23 - 3.40 (m, 2H) 2.93-3.05 (m, 1 H) 2.26-2.49 (m, 3 H)1.83 - 1.97 (m, 1 H) 1.69-1.83 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 1 H) 0.75 - 0.88 (m, 1 H)
Preparação 84: 1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-iodo-3-(fenilcarbonil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona(Prep. 84)
<formula>formula see original document page 97</formula>
Ο composto título foi preparado utilizando um procedimento similar aquele iniciadomais cedo na Preparação 82, de (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (procedimento de referência para preparação relatada emW02005/080382, 200 mg, 0,88 mmol)MS (ES) (m/z): 628 [M+H]+.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm 7.90 - 7.96 (m, 2 H) 7.88 - 7.91 (m, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.48 -7.56 (m, 2 H) 7.15 - 7.40 (m, 3 H) 3.90 (t, 2 H) 3.30 (dd, 1 H) 3.15 (d, 1 H) 2.63 (dd, 1 H)2.50-2.61 (m, 3 H) 1.82 - 1.95 (m, 3 H) 1.38 -1.44 (m, 1 H) 0.87-0.95 (m, 1 H)
Preparação 85: 1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-iodo-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 85)
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto título foi preparado utilizando um procedimento similar aquele iniciadomais cedo na Preparação 83, de 1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-iodo-3-(fenilcarbonil)-2,4(1H, 3H)-pirimidinadiona (Prep. 84).
MS (ES) (m/z): 524 [M+H]+.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm 8.37 (br. s„ 1 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 7.26 - 7.32(m, 1 H) 3.85 (t, 2 H) 3.28 (dd, 1 H) 3.12 (d, 1 H) 2.61 (dd, 1 H) 2.48 - 2.56 (m, 3 H) 151.81 -1.91 (m, 3 H) 1.36 -1.42 (m, 1 H) 0.90(dd, 1 H)
Preparação 86: 5-bromo-2,4-bis(metilóxi)pirimidina (Prep. 86)
<formula>formula see original document page 98</formula>
Em uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (5 g, 21,94 mmols) emTetraidrofurano seco (THF) (100 ml) resfriada a 0°C, metóxido de sódio (2,96 g, 54,9 mmols)foi adicionado porção a porção.
Metanol seco (8 ml) foi adicionado e a lama foi deixada alcançar temperaturaambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida solução saturadade NaHCO3 (50 mL) foi cautelosamente adicionada e a mistura concentrada sob pressãoreduzida em um volume pequeno. A mistura residual foi absorvida com água (30 mL) eextraída com DCM (2 χ 100 mL). Orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 eevaporados até a secura, absorvida com pentano e re-evaporados até a secura para adquiriro composto título como um sólido quase branco (4 g).MS (ES) (m/z): 219; 221 [M+H]+.
Preparação 87: 5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4-bis(metilóxi)pirimidina (Prep. 87)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Em uma mistura de 5-bromo-2,4-bis(metilóxi)pirimidina (Prep. 86, 3 g, 13,70mmols), ácido 2-fIuoropiridina-3-borônico (1,930 g, 13,70 mmols) e Pd(PPh3)4 (0,791 g,0,685 mmol), 1,4-dioxano seco (45 ml) foi adicionado seguido por solução de 1M decarbonato de potássio (27,4 ml, 27,4 mmols). A mistura foi desgaseificada com Argônio e,em seguida, aquecida a 100°C durante 1 hora (T interna ~90°C). Em seguida a mistura foiresfriada até ambiente, além disso 1eq de ácido de borônico (1,930 g, 13,70 mmols) seguidopor 5% em mol de PdTetracis (0,791 g, 0,685 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a100°C durante duas 2 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente,absorvida com água e AcOEt. A camada aquosa foi outra vez extraída com AcOEt. Osorgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e evaporados até a secura. O materialcru foi purificado através de cromatografia flash SiO2 eluindo com Cy/EA 8/2 para adquirir ocomposto título como sólido branco (3 g).
MS (ES) (m/z): 236.0 [M+H]+.
Preparação 88: cloridrato de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona(Prep. 88)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solução de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4-bis(metilóxi)pirimidina (Prep. 87, 2,8 g,11,90 mmols) em 4M de HCI em 1,4dioxano (42 mL, 168 mmols) foi aquecida a 90°Cdurante 1 hora. Um precipitado branco precipitou-se a partir da solução. Voláteis foramevaporados sob pressão reduzida para produzir composto título, sólido amarelo pálido (2,75 9).
MS (ES) (m/z): 208 [M+H]+.
Preparação 89: 1-[3,3-bis(metilóxi)propil]-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 89)
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma mistura de cloridrato de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona(Prep. 88, 1 g, 4,10 mmols) e carbonato de potássio (0,851 g, 6,16 mmol) em N,N-Dimetilformamida seco (DMF) (20 ml) foi agitada 1 hora em temperatura ambiente sob umaatmosfera de Argônio.
3Br-1,1-dimetóxi-propano (0,826 g, 4,52 mmols) foi adicionado e agitação foicontinuada durante 20 horas. Água (100 ml_) foi adicionada e o produto foi extraído comAcOEt (2 χ 100 mL). A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e evaporada até a secura.Material cru foi triturado com IPA (5 vol) para adquirir composto título como sólido branco(630 mg).
MS (ES) (m/z): 310 [M+H]+.
Preparação 90: 5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 90)
<formula>formula see original document page 100</formula>
Ácido 2,4-Dimetóxi-pirimidina-5-borônico (1,14 g, 6,26 mmols) foi dissolvido em n-PrOH desgaseificado (20 ml) e, em seguida, 2-cloro-5-iodopiridina (1 g, 4,2 mmols), Na2CO3(884 mg, 15,8 mmols), PPh3 (109 mg, 0,42 mmol) e Pd(OAc)2 (46 mg) foram adicionados. Asuspensão foi agitada em refluxo durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo eo cru foi dividido entre água e DCM. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada paraproduzir o composto título que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação(rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 252.2 [M+H]+.
Preparação 91: cloridrato de 5-(6-Cloro-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 91)
<formula>formula see original document page 101</formula>
5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 90, 4,17 mmols) foi dissolvidoem MeOH (30 ml) e, em seguida, 2N de HCIaq (10 ml) foi adicionado. Depois de refluxar amistura reacional durante 4 horas, o solvente foi removido sob vácuo para produzir 1,05 g docomposto título (rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 224.1 [M+H]+.
Preparação 92: 5-(6-Cloro-piridin-3-il)-1 -(3,3-dimetóxi-propil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 92)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma mistura de cloridrato de 5-(6-cloro-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep.91, 1,05 g, 4,10 mmols), e K2CO3 (565 mg, 4,10 mmols) em DMF (20 ml) foi agitada 20minutos em temperatura ambiente. 3-Bromo-1 ,Idimetóxi-propano (635 μΙ, 4,65 mmols) foiadicionado em três porções durante 6 dias. Solvente foi, em seguida, removido sob vácuo a40°C e o resíduo foi lavado uma vez com éter de petróleo e duas vezes com acetato deetila. Fase de acetato de etila foi secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada. O cru foi purificadoatravés de cromatografia flash eluindo com DCM-MeOH-NH4OH (98:2:0,2) para produzir 534mg do composto título como um sólido branco (40% de rendimento).MS (ES) (m/z): 326.3 [M+H]+.
Preparação 93: 3-[5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 93)
<formula>formula see original document page 102</formula>
5-(6-Cloro-piridin-3-il)-1-(3,3-dimetóxi-propil)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 92, 267mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml_) e, em seguida, 1N de HCIaq (0,82 ml_) foiadicionado. A solução foi agitada a 40°C durante 1,5 hora. TEA (116 μΙ, 0,83 mmol) foiadicionada e o solvente foi removido em vácuo em temperatura ambiente. O resíduo foiIiofilizado para produzir um pó branco que foi empregado na próxima etapa sem outrapurificação (rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 280.2 [M+H]+.
Preparação 94: 5-(2-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 94)
<formula>formula see original document page 102</formula>
2,4-Dimetóxi-5-iodo-pirimidina (1g, 3,76 mmol) foi dissolvido em n-PrOHdesgaseificado (20 mL) e, em seguida, ácido 2-Cloropiridina-3-borônico (882 mg, 5,61mmol), Na2CO3 (800 mg, 7,6 mmol), PPh3 (98 mg, 0,37 mmol) e Pd(OAc)2 (40 mg, 0,19mmol) foram adicionados. A suspensão foi agitada em refluxo durante 4 horas. O solventefoi evaporado sob vácuo e o cru foi dividido entre água e DCM. A fase orgânica foi secada(Na2SO4) e evaporada para produzir o composto título que foi empregado sem outrapurificação na próxima etapa (rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 252.2 [M+H]+.
Preparação 95: Cloridrato de 5-(2-Cloro-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 95)<formula>formula see original document page 103</formula>
5-(2-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 94, 3,76 mmol) foi dissolvidoem MeOH (10 mL), em seguida 2N de HCIaq (8 mL) foram adicionados. Depois de refluxar, amistura reacional durante 4 horas, o solvente foi removido sob vácuo para produzir ocomposto título (rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 224.1 [M+H]+.
Preparação 96: 5-(2-Cloro-piridin-3-il)-1 -(3,3-dimetóxi-propil)-1 H-pirimidina -2,4-diona (Prep. 96)
<formula>formula see original document page 103</formula>
Em uma suspensão de sal de cloridrato de 5-(2-Cloro-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 95, 803 mg, 3,10 mmol) e K2CO3 (428 mg, 3,10 mmol) em DMF (15 mL), 90%de 3-bromo-1-dimetóxi-propano (516 μΙ, 3,41 mmol) foram adicionados em três porçõesdurante 5 dias. A mistura foi contemporaneamente agitada em temperatura ambiente. Osolvente foi, em seguida, removido em vácuo a 40°C. O resíduo foi lavado com éter depetróleo e, em seguida, com acetato de etila. Fase de acetato de etila foi secada (Na2SO4),filtrada e evaporada. O cru foi purificado através de cromatografia flash eluindo com DCM-MeOH-NH4OH (98:2:0,2) para produzir 400 mg do composto final como um sólido branco(40% de rendimento)
MS (ES) (m/z): 326.3 [M+H]+.
Preparação 97: 3-[5-(2-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1 -il]-propionaldeído (Prep. 97)<formula>formula see original document page 104</formula>
5-(2-Cloro-piridin-3-il)-1-(3,3-dimetóxi-propil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 96, 150mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em THF (5,6 mL) e 1N de HCIaq (0,46 mL) foi adicionado. Asolução foi, em seguida, agitada a 40°C durante 1,5 hora. TEA (0,067 mL, 0,48 mmol) foiadicionada e o solvente foi cuidadosamente removido em vácuo em temperatura ambiente.O resíduo foi Iiofilizado para produzir um pó branco que foi empregado na próxima etapasem outra purificação (rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 280.2 [M+H]+.
Preparação 98: 5-(2-Fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep.98)
<formula>formula see original document page 104</formula>
Ácido 2,4-dimetóxi-pirimidina-5-borônico (842 mg, 4,60 mmol) foi dissolvido em n-PrOH desgaseificado (55 mL) e, em seguida, 2-fluoro-3-bromo-5-metilpiridina (800 mg, 4,21mmol), Na2CO3 (1,46 g, 13,77 mmol), PPh3 (348 mg, 1,33 mmol) e Pd(OAc)2 (101 mg, 0,45mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada em refluxo durante 2 horas. Depois deresfriar, o solvente foi evaporado sob vácuo e o cru foi dividido entre água e acetato de etila.A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi triturado com Et2O paraproduzir 350 mg do composto título como um pó cinza (31% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 250.2 [M+H]+.
Preparação 99: Cloridrato de 5-(2-fluoro-5-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 99)5-(2-Fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 98, 350 mg, 1,4 mmol)foi dissolvido em uma solução de 4N de HCI em solução de dioxano (5 mL). Depois derefluxar a solução durante 30 minutos, o solvente foi removido sob vácuo para produzir 300mg do composto título como um pó branco (83% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 222.1 [M+H]+.
Preparação 100: 5-(2-Fluoro-5-metil-piridin-3-il)-1 -(3,3-dimetóxi-propil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 100)
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma mistura de cloridrato de 5-(2-fluoro-5-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 99, 300 mg, 1,16 mmol), e K2CO3 (241 mg, 1,7 mmol) em DMF (5 mL) foi agitadadurante uma hora em temperatura ambiente. 3-Bromo-1,1-dimetóxi-propano (234 mg, 1,3mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada durante três dias. Água foi adicionada e oproduto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada eevaporada. O cru foi purificado através de cromatografia flash eluindo com DCM-MeOH-NH4OH (95:5:0,5) para produzir 200 mg do composto final como óleo (53% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 324.2 [M+H]+.
Preparação 101: 3-[5-(2-Fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 101)
<formula>formula see original document page 105</formula>5-(2-Fluoro-5-metil-piridin-3-il)-1-(3,3-dimetóxi-propil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep.100, 200 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em THF (5ml) e 2N de HCIaq (1 mL) foramadicionados. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A misturareacional foi neutralizada com TEA (278 μΙ, 2 mmol). Água foi adicionada e o produtoextraído com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada paraproduzir 150 mg de um óleo incolor (88% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 278.2 [M+H]+.
Preparação 102: 3-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 102)
<formula>formula see original document page 106</formula>
Ácido 2,4-dimetóxi-pirimidina-5-borônico (1 g, 5,46 mmol) foi dissolvido em n-PrOHdesgaseificado(30 mL) e, em seguida, 2-ciano-3-bromopiridina (950 mg, 5,19 mmol),Na2CO3 (1,65 g, 15,56 mmol), PPh3 (393 mg, 1,5 mmol) e Pd(OAc)2 (114 mg, 0,51 mmol)foram adicionados. A suspensão foi agitada em refluxo durante 3 horas. Depois de resfriar, osolvente foi evaporado sob vácuo e o cru foi dividido entre água e acetato de etila. A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi trituradocom iPrOH para produzir 1 g do composto título como um pó branco (76% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 243.2 [M+H]+.
Preparação 103: Cloridrato de 3-(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetraidro-pirimidin-5-il)-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 103)
<formula>formula see original document page 106</formula>
3-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 102, 1 g, 4,13 mmol) foidissolvido em uma solução de 4N de HCI em dioxano (20 mL). A mistura foi refluxadadurante 45 minutos. O solvente foi removido sob vácuo para produzir 1 g do composto título(97% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 215.1 [M+H]+.Preparação 104: 3-[1-<3,3-Dimetóxi-propil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-pirimidin-5-il]-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 104)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma mistura de cloridrato de 3-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-pirimidin-5-il)-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 103, 500 mg, 2 mmol), e K2CO3 (413 mg, 3 mmol) em DMF (7 mL) foiagitada durante uma hora em temperatura ambiente. 3-Bromo-1,1-dimetóxi-propano (402mg, 2,2 mmol) foi adicionado e agitação continuada durante 48 horas. Água foi adicionada eo produto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporadapara produzir 210 mg de um óleo amarelo (33% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 317.1 [M+H]+.
Preparação 105: 3-[2,4-Dioxo-1 -(3-oxo-propil)-1,2,3,4-tetraidro-pirimidin-5-il]-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 105)
<formula>formula see original document page 107</formula>
3-[1-(3,3-Dimetóxi-propil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-pirimidin-5-il]-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 104, 210 mg, 0,66 mmol) foi dissolvido em THF (5ml) e 2N de HCIaq (1mL) foram adicionados. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Amistura reacional foi neutralizada com TEA. Água foi adicionada (1 mL) e o produto extraídocom acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada para produzir 130mg de um óleo amarelo (73% de rendimento)
MS (ES) (m/z): 271.2 [M+H]+.
Preparação 106: 5-(2-Cloro-6-metil-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 106)<formula>formula see original document page 108</formula>
2,4-Dimetóxi-5-iodopirimidina (957 mg, 3,59 mmol) foi dissolvido em n-PrOHdesgaseificado (18 ml_) e, em seguida, ácido 2-cloro-6-metilpiridina-3-borônico (923 mg,5,39 mmol), Na2CO3 (761 mg, 7,2 mmol), PPh3 (94 mg, 0,35 mmol) e Pd(OAc)2 (40 mg)foram adicionados. A suspensão foi agitada em refluxo durante 3 horas. O solvente foievaporado sob vácuo e o cru foi dividido entre água e DCM. A fase orgânica foi secada(Na2SO4) e evaporada para produzir o composto título que foi empregado sem outrapurificação na próxima etapa (rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 266.2 [M+H]+.
Preparação 107: Cloridrato de 5-(2-cloro-6-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 107)
<formula>formula see original document page 108</formula>
5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 106, 3,59 mmol) foi dissolvidoem MeOH (10 mL); e 2N de HCIaq (8 mL) foram adicionados. Depois de refluxar a misturareacional durante 4 horas, o solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto títuloem rendimento quantitativo.
MS (ES) (m/z): 238.1 [M+H]+.
Preparação 108: 5-(2-Cloro-6-metil-piridin-3-il)-1 -(3,3-dimetóxi-propil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 108)<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma mistura de cloridrato de 5-(2-cloro-6-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 107, 345 mg, 1,27 mmol), K2CO3 (174 mg, 1,27 mmol) e 3-bromo-1,1-dimetóxi-propano (86 μL, 0,63 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. 3-Bromo-1,1-dimetóxi-propano (86 μl, 0,63 mmol) foi, em seguida, adicionado e amistura reacional agitada durante 2 dias adicionais. Água foi adicionada e a camada aquosafoi lavada com dietiléter e, em seguida, o produto extraído com acetato de etila. A faseorgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada. O cru foi purificado através decromatografia flash eluindo com acetato de etila-NH4OH (100-0,25) para produzir 90 mg docomposto título (21% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 340.3 [M+H]+.
Preparação 109: 3-[5-(2-Cloro-6-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 109)
<formula>formula see original document page 109</formula>
5-(2-Cloro-6-metil-piridin-3-il)-1 -(3,3-dimetóxi-propil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep.108, 90 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL) e 1N de HCIaq (265 μl) foi adicionado.A solução foi, em seguida, agitada em temperatura ambiente durante uma hora e, emseguida, aquecida a 40°C durante 2,5 horas. TEA (45 μΙ) foi adicionada e o solvente foicuidadosamente removido em vácuo em temperatura ambiente. O resíduo foi Iiofilizado paraproduzir um pó branco que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação(rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 294.2 [M+H]+.
Preparação 110: 5-(4-metil-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 110)<formula>formula see original document page 110</formula>
Ácido 2,4-dimetoxipirimidina-5-borônico (1,3 g, 7,23 mmol)foi dissolvido em n-PrOHdesgaseificado(20 mL) e, em seguida, 4-metil-3-bromo-piridina (830 g, 4,82 mmol), Na2CO3(1,02 g, 9,64 mmol), PPh (126 mg, 0,48 mmol) e Pd(OAc)2 (40 mg) foram adicionados. Asuspensão foi agitada em refluxo durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e ocru foi dividido entre água e DCM. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada paraproduzir o composto título que foi empregado sem outra purificação na próxima etapa(rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 232.2 [M+H]+.
Preparação 111: Cloridrato de 5^4-metil^iridin-3-il)-1H^irimidina-2,4-diona(Prep. 111)
<formula>formula see original document page 110</formula>
5-(4-metil-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 110, 4,82 mmol) foi dissolvidoem MeOH (10 mL) e, em seguida, 2N de HCIaq (8 mL) foram adicionados. Depois de refluxara mistura reacional durante 4 horas, os solventes foram removidos sob vácuo para produziro composto título em rendimento quantitativo.
MS (ES) (m/z): 204.1 [M+H]+.
Preparação 112: 1 -(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(4-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 112)
<formula>formula see original document page 110</formula>Em uma mistura de cloridrato de 5-(4-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 111, 605 mg, 2,53 mmol) e K2CO3 (349 mg, 2,53 mmol) em DMF (10 ml_), 3-bromo-1,1-dimetóxi-propano (399 μΙ, 2,78 mmol) foi adicionado em duas porções durante 2 dias e amistura foi contemporaneamente agitada em temperatura ambiente. Água foi, em seguida,adicionada e lavada com Et2O, o produto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânicafoi secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada. O cru foi purificado através de cromatografia fíasheluindo com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-02) para produzir 100 mg do composto título (27%de rendimento).
MS (ES) (m/z): 306.3 [M+H]+.
Preparação 113: 3-[5-(4-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1 —SlJ-propionaldeído (Prep. 113)
<formula>formula see original document page 111</formula>
1-(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(4-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 112,100 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e 1N de HCIaq (327 mi I) foi adicionado. Asolução foi, em seguida, agitada a 40°C durante 1,5 hora. TEA (45 μΙ) foi adicionada e osolvente foi cuidadosamente removido em vácuo em temperatura ambiente. O resíduo foiIiofilizado para produzir o composto título que foi empregado na próxima etapa sem outrapurificação (rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 260.2 [M+H]+.
Preparação 114: 5-(2-Fluoro-6-metil-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 114)
<formula>formula see original document page 111</formula>
Ácido 2,4-dimetóxi-pirimidina-5-borônico (1,16 g, 6,32 mmol) foi dissolvido em n-PrOH desgaseificado (22 mL) e, em seguida, 2-fluoro-6-metil-3-iodopiridina (870 mg, 3,67mmol), Na2CO3 (778 mg, 7,34 mmol), PPh3 (96 mg, 0,37 mmol) e Pd(OAc)2 (41 mgadicionados em três porções) foram adicionados. A suspensão foi agitada em refíuxodurante 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o cru foi dividido entre água eDCM. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi triturado com iPrOH paraproduzir 691 mg do composto título (75% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 250.1 [M+H]+.
Preparação 115: Cloridrato de 5-(2-fíuoro-6-metH-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 115)
<formula>formula see original document page 112</formula>
5-(2-Fluoro-6-metil-piridin-3-il)-2,4-dimetóxi-pirimidina (Prep. 114, 691 mg, 2,76mmol) foi dissolvido em 4M de HCI em solução de dioxano (7ml). Depois de refluxar amistura reacional durante 45 minutos, o solvente foi removido sob vácuo para produzir 667mg do composto título (93% de rendimento)MS (ES) (m/z): 222.1 [M+H]+.
Preparação 116: 1-(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(2-fluoro-6-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 116)
Uma mistura de cloridrato de 5-(2-fluoro-6-metil-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 115, 667 mg, 2,59 mmol), e K2CO3 (358 mg, 2,59 mmol) em DMF (25 mL) foi agitada30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida 90% de 3-Bromo-1,1-dimetóxi-propano(432 μl, 2,85 mmol) foi adicionado em três porções durante 3 dias. O solvente foi, emseguida, removido sob vácuo a 40°C e o resíduo foi lavado com acetato de etila. A faseorgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O cru foi purificado através decromatografia flash eluindo com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) para produzir 291 mg docomposto título como um sólido branco (35% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 324.3 [M+H]+.<formula>formula see original document page 113</formula>
Preparação 117: 3-[5-(2-Fluoro-6-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 117)
1 -(3,3-Dimetóxi-propil)-5-(2-fluoro-6-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep.116, 150 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL) e, em seguida, 1N de HCIaq (0,46 mL)foi adicionado. A solução foi agitada a 40°C durante 1 hora. TEA (65 μL, 0,47 mmol) foiadicionada e o solvente foi removido em vácuo em temperatura ambiente. O resíduo foiIiofilizado para produzir um pó branco que foi empregado na próxima etapa sem outrapurificação (rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 278.2 [M+H]+.Preparação 118: 3-Cloro-piridazina (Prep. 118)
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma mistura de piridazin-3-ol (1,9 g, 19,8 mmol) em POCI3 (19 mL) foi aquecida a60°C durante 90 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a reação foiextinguida em gelo/água e neutralizada com NaHCO3 sólido. O produto foi extraído comacetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporadapara produzir 2,1 g do composto título como um sólido marrom (92% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 115.1 [M+H]+.Preparação 119: 3-lodo-piridazina (Prep. 119)
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma mistura de 3-Cloro-piridazina (Prep. 118, 2,1 g, 18,4 mmol) e Nal, (4 g, 26,8mmol) em 57% de Hlaq (16 mL) foi aquecida a 50°C durante 24 horas. Depois doresfriamento, a solução foi basificada com NaHCO3 sólido e extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada para produzir 2,1 g do composto título comoum pó marrom claro (55% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 207.2 [M+H]+.Preparação 120: 3-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-piridazina (Prep. 120)
<formula>formula see original document page 114</formula>
Ácido 2,4-dimetóxi-pirimidina-5-borônico (2,05 g, 11,21 mmol) foi dissolvido em n-PrOH desgaseificado (80 mL) e, em seguida, 3-iodo-piridazina (Prep. 119, 2,1 g, 10,19mmol), Na2CO3 (3,24 g, 30,57 mmol), PPh3 (890 mg, 3,40 mmol) e Pd(OAc)2 (180 mg, 0,8mmol) foram adicionados. A suspensão foi agitada em refluxo durante 5 horas. O solventefoi evaporado sob vácuo e o cru foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foilavada com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi triturado com iPrOH paraproporcionar 750 mg do composto título como um pó branco (34% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 219.2 [M+H]+.
Preparação 121: Cloridrato de 5-piridazin-3-if-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 121)
<formula>formula see original document page 114</formula>
3-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-piridazina (Prep. 120, 0,75 g, 3,44 mmol) foi dissolvidoem MeOH (40 mL) e, em seguida, 10% de HCIaq (18 mL) foi adicionado. Depois de refluxar amistura reacional durante 30 minutos, o solvente foi removido sob vácuo e o cru foi trituradocom MeOH para produzir 0,6 g do composto título (77% de rendimento)
MS (ES) (m/z): 191.2 [M+H]+.
Preparação 122: 1 -(3,3-Dimetóxi-propil)-5-piridazin-3-il-1 H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 122)
<formula>formula see original document page 114</formula>Uma mistura de cloridrato de 5-piridazin-3-il-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 121, 656mg, 2,89 mmol), 3-bromo-1,1-dimetóxi-propano (609 mg, 3,33 mmol) e K2CO3 (400 mg, 2,89mmol) em DMSO (10 mL) foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. 3-Bromo-1,1-dimetóxi-propano (100 mg, 0,55 mmol) foi, em seguida, adicionado e a reação foideixada durante 11 dias em temperatura ambiente. 3-Bromo-1,1-dimetóxi-propano (100 mg,0,55 mmol) foi também adicionado e a agitação continuada durante 6 dias adicionais. Amistura foi Iiofilizada e o resíduo foi lavado com dietiléter e filtrado. O sólido foi lavado comacetato de etila. Depois da evaporação da fase orgânica, 200 mg do composto título foramobtidos como um pó marrom claro (24% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 293.2 [M+H]+.
Preparação 123: 3-(2,4-Dioxo-5-piridazin-3-il-3,4-diidro-2H-pirimidin-1 -il)-propionaldeído (Prep. 123)
<formula>formula see original document page 115</formula>
1-(3,3-Dimetóxi-propil)-5-piridazin-3-il-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 122, 200 mg,0,68 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e, em seguida, 2N de HCIaq (1 mL) foramadicionados. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foiremovido sob vácuo em temperatura ambiente e o resíduo foi Iiofilizado para produzir 185mg do composto título como sal de cloridrato (95% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 247.2 [M+H]+.
Preparação 124: 2,4-Dimetóxi-5-pirazin-2-il-pirimidina (Prep. 124)
<formula>formula see original document page 115</formula>
Ácido 2,4-dimetóxi-pirimidina-5-borônica (1,33 g, 7,27 mmol) foi dissolvido em n-PrOH desgaseificado (20 mL) e, em seguida, 2-iodo-pirazina (1,0 g, 4,85 mmol), Na2CO3(1,02 g, 9,70 mmol), PPh3 (127 mg, 0,48 mmol) e Pd(OAc)2 (54 mg) foram adicionados. Asuspensão foi agitada em refluxo durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e ocru foi dividido entre água e DCM. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O crufoi purificado através de cromatografia flash eluindo com DCM-MeOH-NH4OH (99-1-0,1)para produzir 481 mg do composto título (45% de rendimento).MS (ES) (m/z): 219.1 [M+H]+.
Preparação 125: Cloridrato de 5-pirazin-2-il-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 125)
<formula>formula see original document page 116</formula>
2,4-Dimetóxi-5-pirazin-2-il-pirimidina (Prep. 124, 481 mg, 2,19 mmol) foi dissolvidoem 4M de HCI em solução de dioxano (7ml). Depois de refluxar a mistura reacional durante1 hora, o solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto título (rendimentoquantitativo)
MS (ES) (m/z): 191.1 [M+H]+.
Preparação 126: 1 -(3,3-Dimetóxi-propil)-5-pirazin-2-il-1 H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 126)
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de cloridrato de 5-pirazin-2-il-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 125, 2,19mmol), e K2CO3 (302 mg, 2,19 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada 30 minutos emtemperatura ambiente. 90% de 3-Bromo-1,1-dimetóxi-propano (365 μΙ, 2,41 mmol) foramadicionados em duas porções durante 2 dias. Água foi adicionada e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O cru foipurificado através de cromatografia flash eluindo com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) paraproduzir 221 mg do composto título (35% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 293.2 [M+H]+.
Preparação 127: 3-(2,4-Dioxo-5-pirazin-2-il-3,4-diidro-2H-pirimidin-1 -il)-propionaldeído (Prep. 127)<formula>formula see original document page 117</formula>
1-(3,3-Dimetóxi-propil)-5-pirazin-2-il-1H-pirimidina-2,4-cliona (Prep. 126, 111 mg,0,38 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL) e, em seguida, 1N de HCIaq (0,38 mL) foiadicionado. A solução foi agitada a 40°C durante 4 horas. TEA (55 μΙ, 0,39 mmol) foiadicionado e o solvente foi removido em vácuo em temperatura ambiente. O resíduo foiIiofilizado para produzir um pó branco que foi empregado na próxima etapa sem outrapurificação (rendimento quantitativo).
MS (ES) (m/z): 247.2 [M+H]
Preparação 128: 3-Benzoil-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 128)
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma solução de 5-iodouracila (2 g, 8,4 mmol) em piridina seca (20 mL) foiadicionada gota a gota a uma solução de cloreto de benzoíla (3,5 g, 25,3 mmol) em piridina(10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água (70 mL) foiadicionada e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma soluçãosaturada de NH4CI e, em seguida, com 2% de HCI (40 mL χ 4). O solvente foi removido sobvácuo e o resíduo foi triturado com I-PR2O para produzir o composto título como um sólidobranco (2,6 g, 90% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 342.2 [M+H]+.
Preparação 129: 3-Benzoil-1 -(4-Cloro-butil)-5-iodo-1 H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 129)
<formula>formula see original document page 117</formula>
3-Benzoil-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 128, 2,5 g, 7,3 mmol), K2CO3 (1 g,7,3 mmol) e 1-bromo-4-Cloro-butano (1,26 mL, 10,95 mmol) foram suspensos em DMF seco(10 mL). Depois de agitar a reação em temperatura ambiente durante a noite, 1-bromo-4-cloro-butano adicional (840 μΙ, 7,3 mmol) foi adicionado. Água foi adicionada e a mistura foiextraída com etil éter. A fase orgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada; o cru foipurificado através de cromatografia flash com éter de petróleo-acetato de etila (7-3) paraproduzir o composto título como um sólido branco (3 g, 98% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 433.6 [M+H]+.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7.89 - 7.93 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 3.84 (t, 2 H), 3.60 (t, 2 H), 1.81-1.98 (m, 4 H)
Preparação 130: 3-Benzoil-1 -(4-Cloro-butil)-5-(2-fluoro-piridin-3-il)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 130)
<formula>formula see original document page 118</formula>
3-Benzoil-1-(4-Cloro-butil)-5-iodo-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 129, 614 mg, 1,42mmol) foi dissolvido em solução de DME desgaseificado-água (5-1, 35 mL). Ácido 2-Fluoro-piridina-3-borônico (250 mg, 1,77 mmol), Na2CO3 (301 mg, 2,84 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (99 mg, 0,28 mmol) e Pd(PPh3)4 (328 mg, 0,28 mmol) foramadicionados e a mistura foi refluxada durante 3 horas. Os solventes foram evaporados sobvácuo e o cru foi dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4)e evaporada; o cru (0,9 g, óleo amarelo) foi purificado através de cromatografia flash comacetato de etila-éter de petróleo (1-1) para produzir o composto título como óleo de amarelo(310 mg, 54% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 402.1 [M+H]+.
Preparação 131: 1-(4-Cloro-butil)-5-(2-fluoro-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 131)
<formula>formula see original document page 118</formula>
3-Benzoil-1-(4-Cloro-butil)-5-(2-fluoro-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (310 mg,0,77 mmol) foi dissolvido em uma solução de 3% de NH3 em MeOH (10 mL). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 3 horas, o solvente foi, em seguida, evaporadosob vácuo para produzir 260 mg de um cru que foi utilizado sem outra purificação napróxima etapa.
MS (ES) (m/z): 298.2 [M+H]+.Exemplo 1: Cloridrato de 1-(3-{(1S, 5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E1)
<formula>formula see original document page 119</formula>
Em uma solução de 3-(fenilcarbonil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 7, 35 mg) em MeOH (3mL), hidróxido de amônio (28% em água, 0,75 mL) foi adicionado. Depois de 2 horas, amistura reacional foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por um cartucho deSPE de sílica (1 g) eluindo com DCM/MeOH de 100/0 a 98/2 para produzir 17 mg da baselivre do composto título. Em uma solução deste material em DCM (1 mL) 0,045 mL de HCI(solução de 1M em Et2O) foi adicionado, o solvente foi evaporado em vácuo e o materialdesse modo obtido triturado com Et2O para produzir 15 mg do composto título como umsólido higroscópico ligeiramente branco.
1H NMR (DMSO-de) (base livre do composto título): δ 11.05 (bs, 1 H), 7.55 (m, 3 H), 7.25 (m,2 H), 5.49 (m, 1 H), 3.64 (m, 2 H), 3.27 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 2.36-2.55 (m, 2 H), 2.32 (m, 1H), 1.86 (m, 1 H), 1.69 (m, 2 H), 1.37 (m, 1 H), 0.78 (m, 1 H). MS (ES)(m/z): 380 [MH]+.
Exemplo 2: Cloridrato de 5-metil-1 -(S^(IS1SR)-I -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E2)
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma mistura de 5-metil-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (timina, 29 mg) e K2CO3 (32 mg)em DMSO seco (0,45 mL) foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Umasolução de (1 S,5R)-3-(3-Cloropropil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano(Prep. 13, 70 mg) em 0,8 mL de DMSO foi, em seguida, adicionada e a mistura foi agitada a60°C durante 18 horas. Água foi, em seguida, adicionada e a mistura resultante foi extraídacom EtOAc e DCM. As fases orgânicas foram secadas Na2SO4 e concentradas sob pressãoreduzida. O produto cru foi purificado por um cartucho de SPE de sílica (2 g) eluindo comdiclorometano/metanol a partir de 100/0 a 98/2, seguido por uma HPLC preparativa (coluna:Gemini C18, 100x21 mm, 5um, fase móvel A: sol. de NH4HCO3, 10 mM, pH 10, B:acetonitrilo, gradiente: 35% (B) em 1 min, de 35% (B) a 60% (B) em 9 min, de 60% (B) a100% (B) em 2 min, 100% (B) a 4 min, taxa de fluxo: 17 mL/min, faixa de comprimento deonda UV: 210-350 nm, ionização: ES+, faixa de massa: 100-900 amu (ES+)). O produtodesse modo obtido foi dissolvido em DCM e lavado com água. A fase orgânica foi secadaem Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir 19 mg da base livre do composto título.
Em uma solução deste material em DCM (1 mL) 0,048 mL de HCI (1M de solução em Et2O)foi adicionado, o solvente foi evaporado em vácuo e o material desse modo obtido trituradocom Et2O para produzir 20 mg do composto título como um sólido higroscópico ligeiramentebranco.
1H-NMR (CDCI3) (base livre do composto título): 6 9.0 (bs, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H),7.07 (s, 1H), 3.78 (m, 2 H), 3.34 (d, 1 H), 3.11 (d, 1 H), 2.67-2.45 (m, 4 H), 1.95 (s, 3H), 1.95-1.81 (m, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 0.92 (m, 1 H). MS (ES) (m/z): 394 [MH]+.
Exemplo 3: Cloridrato de 5-metN-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometiofenin-S-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E3)
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma mistura de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4,70 mg), 1-(4-clorobutiI)-5-metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 6, 65 mg), K2CO3 (47 mg) eNal em DMF (1,5 mL) foi aquecida a 80°C durante 24 horas. Água foi, em seguida,adicionada e a solução foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura,secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por um cartuchode SPE de sílica (2 g) eluindo com DCM/MeOH de 100/0 a 98/2, seguido por um cartuchode SPE de amino (1 g) eluindo com cicloexano/EtOAc de 50/50 a 0/100 e uma HPLCpreparativa (coluna: ABZ plus 20x100 mm, 5uM, fase móvel A: H2O + 0,1% de ácidofórmico, fase móvel B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: de 1 a 20% (B) em 10min, taxa de fluxo: 20 mL/min, faixa de comprimento de onda UV: 210-350 nm, ionização:ES+, faixa de massa: 100-900 amu (ES+)). O produto desse modo obtido foi dissolvido emDCM e lavado com água. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada em vácuopara produzir 5 mg da base livre do composto título. Em uma solução deste material emdiclorometano (1 mL) 0,012 mL de HCI (1M de solução em Et2O) foi adicionado, o solventefoi evaporado em vácuo e o material desse modo obtido triturado com Et2O para produzir 7mg do composto título como um sólido higroscópico ligeiramente branco.
1H-NMR (CDCI3) (base livre do composto título): δ 8.32 (bs, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.30 (d, 2 H),7.04 (s, 1H), 4.01 (s, 1 H), 3.80-3.66 (m, 3 H), 3.15-2.98 (m, 4 H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (s, 3H),1.76 (m, 4H), 1.68 (m, 1 H), 1.12 (m, 1 H). MS (ES) (m/z): 408 [MH]+.Exemplo 4: Cloridrato de 5-metil-1-(4-{(1S,5R/1R,5S)-1-[3-(trifluorometil)feniq-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E4)
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto título foi preparado com um procedimento similar àquele apresentadoanteriormente no Exemplo 1, aquecendo a 90°C durante 5 h, em 23 mg produzido como umsólido higroscópico ligeiramente branco (y=18%) de (1S,5R/1R,5S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (procedimento de referência para preparação relatada emW02005/080382, 40 mg).
1H NMR (DMSO-de) δ ppm 1.12 -1.18 (m, 1 H) 1.49 - 1.70 (m, 5 H) 1.69 - 1.73 (m, 3 H) 2.22- 2.23 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.51 - 3.69 (m, 2 H) 3.60 (t,2 H) 3.99(dd, 1 H) 7.47- 7.65 (m, 4 H) 7.53-7.56 (m, 1 H) 10.25 (br. s„ 1 H) 11.14 - 11.24 (m, 1 H).MS (ES) (m/z): 391 [MH]+.
Exemplo 5: Cloridrato de 1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E5)
<formula>formula see original document page 121</formula>
Uma mistura de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.OJhexano (Prep. 4,80 mg), 1-(4-clorobutil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 8, 72 mg), TEA (0,098 mL) emDMF (3 mL) foi aquecida às IOO0C durante 24 horas. Água foi, em seguida, adicionada e asolução foi extraída com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada em pH 7 com 2% de soluçãode HCI aquosa e extraída com DCM. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura,secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por um cartuchode SPE de sílica (5 g) eluindo com DCM/MeOH de 100/0 a 95/5, seguido por uma coluna deSPE de amino (20 g) eluindo com cicloexano/EtOAc de 50/50 a 0/100 e duas HPLCpreparativas . Condições da primeira purificação de HPLC: coluna: ABZ plus 20x100 mm,5uM, fase móvel A: H2O + 0,1% de ácido fórmico, fase móvel B: acetonitrilo + 0,1% de ácidofórmico, gradiente: de 1 a 20% (B) em 10 min, taxa de fluxo: 20 mL/min, faixa decomprimento de onda UV: 210 - 350 nm, ionização: ES+, faixa de massa: 100-900 amu(ES+). Condições da segunda purificação de HPLC: coluna: Gemini C18, 100x21 mm, 5um,fase móvel A: sol. de NH4HCO3, 10 mM, pH 10, B: acetonitrilo, gradiente: 40% (B) em 1 min,de 40% (B) a 75% (B) em 9 min, de 75% (B) a 100% (B) em 1 min, 100% (B) a 4 min, taxade fluxo: 17 mL/min, faixa de comprimento de onda UV: 210-350 nm, ionização: ES+, faixade massa: 100-900 amu (ES+). O produto desse modo obtido foi dissolvido em DCM elavado com água. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo paraproduzir 20 mg da base livre do composto título. Em uma solução deste material em DCM (1mL) 0,050 mL de HCI (1M de solução em Et2O) foi adicionado, o solvente foi evaporado emvácuo e o material desse modo obtido triturado com Et2O para produzir 22 mg do compostotítulo como um sólido higroscópico ligeiramente branco.
1H-NMR (CDCI3) (base livre do composto título): δ 9.22 (bs, 1 H), 7.55 (d, 2 H),7.25-7.15 (m, 3 H), 5.71 (d, 1H), 3.78 (t, 2 H), 3.38 (d, 1H), 3.12 (d, 1 H), 2.62-2.44 (m, 4 H),1.82-1.69 (m, 3H), 1.60-1.44 (m, 3H), 0.85 (m, 1 H). MS (ES) (m/z): 394 [MH]+.
Exemplo 6: Cloridrato de 5-fluoro-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E6)
<formula>formula see original document page 122</formula>
O composto título foi preparado com um procedimento similar àquele apresentadoanteriormente no Exemplo 6 de (1S,5R)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano(Prep. 10, 18 mg) e 1-(3-cloropropil)-5-fluoro-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (20 mg) em 12 mgproduzido como um sólido higroscópico ligeiramente branco (y=35%)1H NMR (DMSO-dg) δ ppm 1.13-1.22 (m, 1 H) 1.58- 1.70 (m, 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 2 H) 2.23- 2.33 (m, 1 H) 3.09 - 3.28 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.65 - 3.78 (m, 3H) 3.91 -4.11 (m, 1 H) 7.46 (d, 2 H) 7.70 (d, 2 H) 8.10 (d, 1 H) 10.33 (br. s„ 1H) 11.67 -11.92 (m, 1 H). MS (ES) (m/z): 398[MH]+.
Exemplo 7: Cloridrato de 5-metil-1-(5-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}pentil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E7)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma mistura de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (41 mg),1-(4-cloropentil)-5-metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 11, 50 mg) e TEA (50 mi I) emDMF (0,5 mL) foi aquecida a 100°C durante a noite. Cloreto de amônio foi, em seguida,adicionado e a solução foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada econcentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por um cartucho de SCX seguido poruma HPLC preparativa [coluna: ABZ plus 20x100 mm, 5uM, fase móvel A: H2O + 0,1% deácido fórmico, fase móvel B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: de 1 a 20% (B)em 10 min, taxa de fluxo: 20 mL/min, faixa de comprimento de onda UV: 210-350 nm,ionização: ES+, faixa de massa: 100-900 amu (ES+)], para produzir 29 mg do compostotítulo que foi também purificado através de cromatografia flash eluindo comDCM/MeOH/NH4OH de 99/1/0,1, a 98/2/0,1, a 97/3/0,1 para produzir a base livre docomposto título (25 mg). Em uma solução deste material em DCM (1 mL), HCI (1M desolução em Et2O) foi adicionado, o solvente foi evaporado em vácuo e o material dessemodo obtido triturado com Et2O para produzir 24 mg do composto título como um sólidobranco.
1H-NMR(CDCI3): δ 11.23 (m, 1 H), 10.35 (bs, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, 2H),4.02 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1 H), 3.60 (m, 3 H), 3.47 (m, 1 H), 3.15 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.74(m, 3H), 1.71 (m, 4 H), 1.58 (m, 1 H), 1.26 (m, 2 H) 1.18 (m, 1 H). MS (ES)(m/z): 421 [MH]+.
Exemplo 8: Cloridrato de 5-(2-tienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E8)
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma mistura de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4,40 mg), 1-(3-Cloropropil)-5-(2-tienil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 15, 57 mg),quantidade catalítica de Nal e TEA (0,050 mL) em DMF (0,5 mL) foi aquecida a IOO0Cdurante 24 horas. Solução de NH4CI saturada aquosa foi, em seguida, adicionada à misturae, em seguida, foi extraída com DCM. As fases orgânicas foram secadas e concentradas emvácuo. O produto cru foi purificado por um cartucho de SCX e, em seguida, através deHPLC preparativa [(coluna: XTerra Prep MS C18 30x150mm, 10uM; fase móvel A: H2O +0,1% de ácido fórmico, fase móvel B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: de 1 a25% (B) em 10 min, de 25 a 90% em 4,50 min, de 90 a 100% em 0,50 min; taxa de fluxo: 40mL/min; faixa de comprimento de onda UV: 210-400 nm, ionização: ES+ e ES-; faixa de30 massa: 150-900 amu (ES+)], para produzir 52 mg do composto título como base livre. HCI (1M em dietiléter) foi adicionado a uma solução da base livre em diclorometano. A mistura foievaporada e o resíduo triturado com dietiléter para produzir o composto título (40 mg).1H NMR (DMSO-Ci6) : δ 11.64 (bs, 1Η), 10.26 (bs, 1Η), 8.41-8.20 (m, 2Η), 7.77-7.24 (m, 5Η),7.04 (t, 1 Η), 4.23-2.86 (m, 9Η), 2.42-1.40 (m, 2Η), 1.37-0.99 (m, 2Η). MS (ES) (m/z): 462[MH]+.
Exemplo 9: Cloridrato de 5-fenil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E9)
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma mistura de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4,40 mg), 1-(3-Cloropropil)-5-fenil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 14, 55 mg), TEA (0,050mL) e Quantidade cat. de Nal em DMF (0,5 mL) foi aquecida a IOO0C durante 24 horas.
Solução de NH4CI saturada aquosa foi, em seguida, adicionada à mistura e, em seguida, foiextraída com DCM. A fase orgânica foi secada e concentrada em vácuo. O produto cru foipurificado por um cartucho de SCX para produzir 77 mg do composto título como base livre.HCI (1M em dietiléter) foi adicionado a uma solução da base livre em diclorometano. Amistura foi evaporada e o resíduo triturado com dietiléter para produzir o composto título (78 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ 11.52 (s, 1H), 10.47 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.29 (t, 1H) 4.03 (dd, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.71 (dd, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.48(m, 1H), 3.23 (m, 2 H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.68 (t, 1H), 1.18 (t, 1 H).
MS (ES) (m/z): 456 [MH]+.
Exemplo 10: Cloridrato de 5-(1-pirrolidinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E10)
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma mistura de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.OJhexano (Prep. 4,11 mg, preparada seguindo um procedimento similar àquele relatado em WO 2005080382),5-(1 -pirrolidinil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 17, 15 mg) e TEA (0,014 mL) em DMF(0,5 mL) foi aquecida a 100°C durante 24 horas. Água foi, em seguida, adicionada e asolução foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 econcentrada em vácuo. O cru obtido foi carregado em um cartucho de SCX e eluído comamônio (1 M em metanol). O produto resultante foi também purificado através de HPLCpreparativa (coluna: XTerra Prep MS C18 30x1 50mm, 10uM; fase móvel A: H2O + 0,1% deácido fórmico, fase móvel B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: de 1 a 25% (B)em 10 min, de 25 a 90% em 4,50 min, de 90 a 100% em 0,50 min; taxa de fluxo: 40 mL/min;faixa de comprimento de onda UV: 210-400 nm, ionização: ES+ e ES-; faixa de massa: 150-900 amu (ES+)). Em uma solução do produto recuperado a partir da HPLC preparativa (5mg) em diclorometano (1 mL), HCI (1M em Et2O, 1eq) foi adicionado, o solvente foievaporado em vácuo e o material desse modo obtido triturado com Et2O para produzir 3 mgdo composto título como um sólido higroscópico ligeiramente branco.
1H-NMR (CDCI3) (formiato do composto títu): δ 8.20 (bs, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H),6.38 (s, 1H), 3.81 (m, 3 H), 3.60 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 4 H), 2.14 (m, 1 H), 1.91-1.97 (m,5H), 1.75 (m, 1H), 1.09 (m, 1 H). MS (ES) (m/z): 394 [MH]+.
Exemplo 11: Cloridrato de 5-ciclopropil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E11)
Uma mistura de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.OJhexano (Prep. 4,35 mg, preparada seguindo um procedimento similar àquele relatado em WO 2005080382),1-(3-Cloropropil)-5-ciclopropil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 16, 46 mg) e TEA (0,042mL) em DMF (0,5 mL) foi aquecido a IOO0C durante 24 horas. Água foi, em seguida,adicionada e a solução foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada emNa2SO4 e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado através de HPLC preparativa(coluna: XTerra Prep MS C18 30x150mm, 10uM; fase móvel A: H2O + 0,1% de ácidofórmico, fase móvel B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: de 1 a 25% (B) em 10min, de 25 a 90% em 4,50 min, de 90 a 100% em 0,50 min; taxa de fluxo: 40 mL/min; faixade comprimento de onda UV: 210-400 nm, ionização: ES+ e ES-; faixa de massa: 150-900amu (ES+)). O produto desse modo obtido foi carregado em um cartucho de SCX e eluídocom metanol para produzir 54 mg do formiato do composto título. Em uma solução destematerial em diclorometano (1 mL), HCI (1M em Et2O, 1eq) foi adicionado, o solvente foievaporado em vácuo e o material desse modo obtido triturado com Et2O para produzir 41 mg do composto título como um sólido higroscópico ligeiramente branco.
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.28 - 11.29 (m, 1 H) 10.34 (br. s„ 1 H) 7.69 (d, 2 H) 7.47 (d, 2H) 7.31 - 7.34 (m, 1 H) 4.03 (dd, 1 H) 3.65 - 3.73 (m, 3 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H) 3.47 -3.47 (m,1 H) 3.13-3.22 (m, 2 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 1.96-2.07 (m, 2 H) 1.62 - 1.68 (m, 1 H) 1.52 -1.60 (m, 1 Η) 1.15 - 1.21 (m, 1 Η) 0.65 - 0.74 (m, 2 Η) 0.50 - 0.56 (m, 2 Η). MS (ES) (m/z):420 [MH]+.
Exemplo 12: Cloridrato de 1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-(2-tienil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E12)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma mistura de (1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano(29 mg, preparada seguindo um procedimento similar àquele relatado em WO 2005080382),1-(3-Cloropropil)-5-(2-tienil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 15, 35mg) e TEA (0,034 mL)em DMF (1,5 mL) foi aquecido a 100°C durante 24 horas. Água foi, em seguida, adicionadae a solução foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 econcentrada em vácuo. O cru obtido foi carregado em um cartucho de SCX e eluído comamônio (1 M em metanol). O produto resultante foi também purificado através decromatografia flash de sílica (DCM/MeOH 98:2) para obter 13 mg do composto título comobase livre. Em uma solução deste produto (13mg) em diclorometano (0,5 mL), HCI (1 M emEt2O, 1eq) foi adicionado, o solvente foi evaporado em vácuo e o material desse modoobtido triturado com Et2O para produzir 13 mg do composto título como um sólido amarelo.
1H-NMR (CDCI3) (ácido fórmico do composto título): δ 8.20 (bs, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.28 (d, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.81 (m, 3 H), 3.60 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 4 H), 2.14 (m, 1 H), 1.91-1.97 (m,5H), 1.75 (m, 1H), 1.09 (m, 1 H). MS (ES) (m/z): 394 [MH]+.
Exemplo 13: Cloridrato de 5-(trifluorometil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E13)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Em uma solução de 3-(5-triflurometil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il)-propionaldeído (Prep. 21, 0,05 g, 0,21 mmol) em DCE (1 mL), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .OJhexano (Prep. 4, 0,08 g, 0,35 mmol) em DCE (1 mL), AcOH (20 μί,0,36 mmol) e NaBH(AcO)3 (0,09 g, 0,42) foram adicionados e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila foi adicionado e a solução foi lavadacom NaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foipurificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (97-3-1) para produzir ocomposto título (0,04 mg, 51% de rendimento) como uma base livre. 5-(tfluorometil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano (200 μΙ_) paraproduzir o composto título como um sólido branco. O sal foi também purificado através decristalização com IPA/DIPE para produzir depois da filtração 26 mg de composto título.MS (ES) (m/z): 448.1 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de, TFA) δ\ 11.85 (s, 1 H), 10.31 (br. s„ 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.66 - 7.74(m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 4.05 (d, 1 H), 3.84 (dd, 2 H), 3.46 - 3.76 (m, 3 H), 3.13 -3.33(m, 2 H), 2.29 (ddd, 1 H), 1.97-2.18 (m, 2 H), 1.55-1.69 (m, 1 H), 1.14-1.27 (m, 1 H).
Exemplo 14: Cloridrato de 5-(trifluorometil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E14)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Em uma solução de 4-(5-trifluorometil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il)-butiraldeído (Prep. 24, 22 mg, 0,09 mmol) em dicloroetano (1 mL), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 204 mg, 0,09 mmol), AcOH (7,9 mg,0,13 mmol) e NaBH(AcO)3 (22 mg, 0,18) foram adicionados e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila foi adicionado e a solução foi lavadacom NaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foipurificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (95-5-1) para produzir ocomposto título (31 mg, 76% de rendimento) como uma base livre. 5-(trifluorometil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirifoi tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano (200 μΙ) para produzir o compostotítulo como um sólido amarelo.MS (ES) (m/z): 462.2 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de, TFA) δ: 11.80 (s, 1 H), 10.43 (br. s„ 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.67 - 3.81 (m, 3 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.45 - 3.55(m, 1 H), 3.10 - 3.31 (m, 2 H), 2.29 (dt, 1 H), 1.59 -1.77 (m, 5 H), 1.13 -1.30 (m, 1 H)
Exemplo 15: Cloridrato de 5-(3-metil-2-tienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadionaEm uma solução de 3-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 29, 16 mg, 0,04 mmol) em DCE (3 mL), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 20 mg, 0,05 mmol) em DCE (1 mL), AcOH (6 μΙ,0,05 mmol) e NaBH(AcO)3 (30 mg, 0,08 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. Dietiléter foi, em seguida, adicionado e a mistura foilavada com 1N de solução de HCI, em seguida com NaHCO3 saturado aquoso. A faseorgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de cromatografiaflash com DCM-MeOH-NH4OH (97-3-1) para produzir o composto título (8 mg, 42% derendimento) como uma base livre. 5-(3-metil-2-tienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi tratado com uma solução de4N de HCI em dioxano (200 μΙ) para produzir o composto título como um sólido branco.
MS (ES) (m/z): 476.05 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de) ó\ 7.48 - 7.68 (m, 4 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 15H), 3.79 (t, 2 H), 3.34 (d, 1 H), 3.06 (d, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.80 - 1.90(m, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 0.84 (dd, 1 H)
Exemplo 16: Cloridrato de 5-(3-metil-2-tienil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E16)
<formula>formula see original document page 128</formula>
Em uma solução de 4-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-butiraldeído (Prep. 32, 30 mg, 0,11 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 21 mg, 0,09 mmol), AcOH (6 μΙ, 0,1 mmol) em dicloroetano(1,5 mL) e NaBH(AcO)3 (24 mg, 0,11 mmol) foram adicionados a O0C. A reação foi agitadadurante 30 minutos em temperatura ambiente, em seguida, 2N de NaOH (1 mL) foiadicionado e o produto extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada comsalmoura, secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de cromatografia flashcom DCM-MeOH-NH4OH (95-5-0,5) para produzir o composto título (26 mg, 48% derendimento) como uma base livre. 5-(3-metil-2-tienil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi tratado com uma solução de4N de HCI em dioxano (200 μΙ) para produzir o composto título como um sólido branco.
MS (ES) (m/z): 490.02 [M+H]+.1H-NMR (DMSO-(J6) δ: 11.52 (s, 1 H), 10.56 (br. s„ 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 2 H),7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 3.57 - 3.84 (m, 4 H),3.44-3.55 (m, 1 H), 3.09-3.28 (m, 2 H), 2.25-2.32 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.54 - 1.82 (m, 5H), 1.14-1.28 (m, 1 H)
Exemplo 17: Cloridrato de 2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo.
<formula>formula see original document page 129</formula>
Em uma solução de 2,4-dioxo-1-(3-oxo-propil)-1,2,3,4-tetraidro-pirimidina-5-carbonitrilo (Prep. 35, 90 mg, 0,47 mmol) em dicloroetano (8 mL), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.Ojhexano (Prep. 4, 106 mg, 0,47 mmol), AcOH (42 mg, 0,7 mmol) eNaBH(AcO)3 (198 mg, 0,94 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo redissolvido emacetato de etila e a mistura obtida lavada com solução de NaHCO3 saturada aquosa. A faseorgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de cromatografiaflash com DCM-MeOH-NH4OH (97-3-1) para produzir a base livre do composto título comoum sólido branco (70 mg, 38% de rendimento).
O composto obtido foi também purificado em coluna isolute flash de sílica comDCM/MeOH/NH3 9:1:1% e, em seguida, 2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo foi tratado com umasolução de 4N de HCI em dioxano (200 μΙ) para produzir o sal de cloridrato correspondente.O sal foi, em seguida, re-suspenso em AcOEt e lavado com uma solução a 5% de NaHCO3.Depois da evaporação do solvente, a base livre foi tratada com uma solução de 4N de HCIem dioxano para produzir o composto título como um sólido amarelo pálido. (31 mg)MS (ES) (m/z): 405.24 [M+H]+.1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.01 (s, 1 H), 10.66 (br. s., 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 2 H),7.45 - 7.55 (m, 2 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.83 (t, 2 H), 3.56 - 3.75 (m, 2 H), 3.40 - 3.53 (m, 1 H),3.14-3.26 (m, 2 H), 2.24-2.35 (m, 1 H), 1.96 - 2.18 (m, 2 H), 1.75 (dd, 1 H), 1.19 (dd, 1 H)Exemplo 18: Cloridrato de 2,4-dioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo (E18)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Em uma solução de 2,4-dioxo-1-(4-oxo-butil)-1,2,3,4-tetraidro-pirimidina-5-carbonitrilo (Prep. 55, 70 mg, 0,34 mmol) em dicloroetano (5 mL), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.OJhexano (Prep. 4, 76 mg, 0,34 mmol) foi adicionado. A suspensão foiresfriada a O0C e, em seguida, AcOH (30 mg, 0,68 mmol) e NaBH(AcO)3 (79 mg, 0,38 mmol)foram adicionados e a mistura agitada a O0C durante 4 horas. Água foi adicionada e osolvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo re-dissolvido em acetato de etila e a misturalavada com solução de NaHCO3 saturada aquosa. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada. O cru foi purificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (97-3-1) para produzir o composto título como um sólido branco (86 mg, 53% de rendimento)como base livre
2,4-dioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinacarbonitrilo foi tratado com uma solução de 4N de HCI emdioxano (200 μΙ) para produzir o composto título como um sólido amarelo pálido. (76mg).MS (ES) (m/z): 419.2 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 11.97 (s, 1 H), 10.99 (br. s„ 1 H), 8.74 (s, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H),7.43 - 7.53 (m, 2 H), 4.02 (dd, 1 H), 3.56 - 3.78 (m, 4 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.06 - 3.25 (m,2 H), 2.27 (dt, 1 H), 1.88 (dd, 1 H), 1.58 -1.81 (m, 4 H), 1.17 (dd, 1 H)
Exemplo 19: Dicloridrato de 5-(2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicido[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E19)
<formula>formula see original document page 130</formula>
5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 100 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em solução de DMEdesgaseificado-água (6-1, 3,5 mL). Ácido 2-metilpiridina-3-borônico (69 mg, 0,4 mmol),Na2CO3 (67 mg, 0,6 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (14 mg, 0,04 mmol) e Pd(PPh3)4 (46mg, 0,04 mmol) foram adicionados e a mistura agitada durante 12 horas a 90°C. 2-(Dicicloexilfosfino)bifenila fresco (14 mg, 0,04 mmol) e Pd(PPh3)4 (46 mg, 0,04 mmol) foramadicionados e a reação agitada a 90°C durante 2,5h. A reação foi diluída com acetato deetila, e lavada com água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada; o cru foipurificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-1) para produzir abase livre do composto título como um sólido amarelo (30 mg, 30% de rendimento). 5-(2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorom2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (30 mg) foi tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano(2 eq) para produzir o sal de dicloridrato correspondente que foi purificado através detrituração com IPA/Et20. Depois da filtração, 17mg do composto título foram recuperadoscomo um sólido branco.
MS (ES) (m/z): 471.22 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de, TFA) ó: 11.78 (s, 1 H), 10.98 (br. s„ 1 H), 8.79 (dd, 1 H), 8.43 (dd, 1 H),8.09 (s, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 2 H), 7.39 - 7.54 (m, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.87 (t,2 H), 3.46 - 3.75 (m, 3 H), 3.17 - 3.34 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.23 - 2.36 (m, 1 H), 2.06 - 2.23(m, 2 H), 1.81 (dd, 1 H), 1.18 (dd, 1 H)
Exemplo 20: Dicloridrato de 5-(6-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E20)
<formula>formula see original document page 131</formula>
5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 30 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em solução de 5-1 de DME-água desgaseificada (5-1; 3 mL). Ácido 6-fluoropiridina-3-borônico (17 mg, 0,12 mmol),Na2CO3 (14 mg, 0,13 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (4 mg, 0,01 mmol) e Pd(PPh3)4 (14mg, 0,01 mmol) foram adicionados e a mistura agitada durante 16 horas a 90°C. A reação foidiluída com acetato de etila, e lavada com água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada; o cru foi purificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (94-6-1) para produzir o composto título (10 mg, 35% de rendimento) como uma base livre.
5-(6-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(triflurometil)fenil]-3-azabiclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano(2 eq) para produzir o sal de dicloridrato correspondente como um sólido amarelo que foitambém purificado através de trituração com IPA/Et20. Depois da filtração, 33mg docomposto título foram obtidos.
MS (ES) (m/z): 475.12 [M+H]+.1H-NMR (MeOD) â: 8.42 (d, 1 H), 8.20 (td, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 2 H), 7.41 -7.59 (m, 2 H), 7.13 (dd, 1 H), 4.07 - 4.27 (m, 1 H), 4.00 (t, 2 H), 3.82 - 3.95 (m, 1 H), 3.55 -3.81 (m, 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H), 2.19 - 2.40 (m, 3 H), 1.29 -1.56 (m, 2 H)
Exemplo 21: Cloridrato de 5-(2-fluorofenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E21)
<formula>formula see original document page 132</formula>
5-lodo-1 -{3-[( 1 S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 80 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em solução de DMEdesgaseificado-água (5-1, 10 mL). Ácido 2-fluorofenil-borônico (33 mg, 0,23 mmol), Na2CO3(34 mg, 0,32 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (14 mg, 0,04 mmol) e Pd(PPh3)4 (46 mg,0,04 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 3 horas a 90°C. Os solventes foramevaporados sob vácuo e o cru foi re-dissolvido em acetato de etila, e lavado com água. Afase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada; o cru foi purificado através de cromatografiaflash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) seguido por cartucho de SCX lavando com MeOHe eluindo com MeOH/NH3 95:5 para produzir o composto título (58 mg, 76% de rendimento)como base livre. 5-(2-fluorofenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi tratado com uma solução de4N de HCI em dioxano (500 μΙ) para produzir o composto título como um sólido branco.MS (ES) (m/z): 474.18 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) δ: 11.06 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H), 7.49 - 7.55(m, 2 H), 7.35 - 7.48 (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 3.94 - 4.08 (m, 1 H), 3.87 (t, 2 H), 3.56 -3.79 (m, 3 H), 3.26 - 3.34 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 1.56 - 1.62 (m,1 H), 1.21 -1.35 (m, 1 H)
Exemplo 22: Cloridrato de 5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E22)<formula>formula see original document page 133</formula>
5-lodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 150 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em solução de DMEdesgaseificado-água (5-1, 6 mL). Ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-borônico (85 mg, 0,6 mmol),Na2CO3 (70 mg, 0,66 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (21 mg, 0,06 mmol) e Pd(PPh3)4 (70mg, 0,06 mmol) foram adicionados e a mistura foi refluxada durante 5 horas. Em seguida, amistura foi irradiada em um forno de microondas a 120°C durante 30 minutos. Os solventesforam evaporados sob vácuo e o cru foi re-dissolvido em acetato de etila, e lavado comágua. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada; o cru foi purificado através decromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) para produzir a base livre decomposto título (16 mg, 11% de rendimento). O composto foi também purificado em SCX,lavando com MeOH e eluindo com MeOH/NH3 95:5, 5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano (500 μΙ) para produziro composto título como um sólido branco.
MS (ES) (m/z): 475.19 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de, TFA) δ: 11.11 (br. s„ 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H),4.01 (br. s., 1 H), 3.86 (t, 2 H), 3.57 - 3.81 (m, 3 H), 3.30 (dd, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.23 - 2.31(m, 1 H), 2.09-2.21 (m, 5 H), 1.60- 1.67 (m, 1 H), 1.19-1.35 (m, 1 H)
Exemplo 23: Cloridrato de 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3AV)-pirimidinadiona
<formula>formula see original document page 133</formula>
5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40,123 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em solução de DME(E23)
<formula>formula see original document page 133</formula>desgaseificado-água (5-1, 5 mL). Ácido 2-metilpiridina-4-borônico (66 mg, 0,49 mmol),Na2CO3 (51 mg, 0,49 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (20 mg, 0,05 mmol) e Pd(PPh3)4 (57mg, 0,05 mmol) foram adicionados e a mistura agitada durante 3 horas a 90°C. AcOEt foiadicionado e a mistura lavada com água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada;o cru foi purificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) paraproduzir o composto título (30 mg, 27% de rendimento) como base livre
5-(2-metil-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1O]heil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano(1 eq) para produzir o composto título como um sólido branco. (32mg)
MS (ES) (m/z): 471.15 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) δ: 11.90 (s, 1 H), 10.95 (br. s„ 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H),8.34 (d, 1 Ή), 8.30 (dd, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 2 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 4.05 (d, 1 H), 3.96 (t,2 H), 3.45 - 3.76 (m, 3 H), 3.19 - 3.34 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.12 - 2.32 (m, 3 H), 1.82 (dd, 1H), 1.18 (dd, 1 H)
Exemplo 24: Dicloridrato de 5-(4-piridinil)-1-(S-(CIS1SR)-I-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E24)
<formula>formula see original document page 134</formula>
5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep 40, 46 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em solução de DMEdesgaseificado-água (5-1, 1 mL). Ácido 4-borônico de piridina (22 mg, 0,18 mmol), Na2CO3(20 mg, 0,18 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (7 mg, 0,02 mmol) e Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02mmol) foram adicionados, e a mistura foi colocada em um forno de microondas e aquecido a150°C durante 20 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila, e lavada com água. Afase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada; o cru foi dissolvido em MeOH e carregadoem cartucho de SCX, lavando com MeOH e eluindo com MeOH/NH3 95:5, O resíduo foipurificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (99-1-0,1) para produziro composto título (13 mg, 32% de rendimento) como base livre.
5-(4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicíclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano(2 eq) para produzir o composto título como um sólido branco. (13mg, 32%)
MS (ES) (m/z): 457.21 [M+H]+.1H-NMR (DMSO-d6> TFA) δ: 11.92 (s, 1 Η), 11.01 (br. s., 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.86 (d, 2 H),8.48 (d, 2 H), 7.66 - 7.73 (m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 3.89 - 4.12 (m, 3 H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.57 - 3.65 (m, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 1 H), 3.17 - 3.33 (m, 2 H), 2.11 - 2.32 (m, 3 H), 1.84(dd, 1 H), 1.14-1.27 (m, 1 H)
Exemplo 25: Dicloridrato de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E25)
<formula>formula see original document page 135</formula>
Etapa a) 5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep.40, 80 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em MeOH desgaseificado (2 mL). Ácido 2-fluoro-piridina-3-borônico (45 mg, 0,32 mmol), KF (18 mg,0,32 mmol), e Pd(OAc)2 (8 mg, 10% em peso) foram adicionados, e a mistura foi irradiadaem um forno de microondas a 120°C durante 20 minutos. O solvente foi evaporado sobvácuo, e o cru foi re-dissolvido em acetato de etila, e lavado com água. A fase orgânica foisecada (Na2SO4) e evaporada. Uma segunda batelada deste composto foi preparada apartir de 5-iodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidina-2,4-diona (50 mg, 0,1 mmol), e utilizando-se o mesmo procedimento sintético. Oscrus que derivam a partir das duas bateladas foram misturadas e purificadas através decromatografia flash com DCM-MeOH (98-2) para produzir o composto título (22 mg, 27% derendimento) como base livre.
Etapa b)
5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicicbil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (22 mg) foi dissolvido em dioxano e, em seguida,tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano (2 eq) para produzir o composto títulocomo um sólido branco. (21 mg)
MS (ES) (m/z): 475.12 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de, TFA) 8: 11.20 (br. s„ 1 H), 8.19 (ddd, 1 H), 8.02 (ddd, 1 H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.37 (ddd, 1 H), 3.94 - 4.08 (m, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.61 - 3.76(m, 2 H), 3.27 - 3.34 (m, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.10-2.20 (m, 2 H), 1.54-1.61 (m, 1 H),1.27- 1.36 (m, 1 H)Exemplo 26: cloridrato de 5-{3-piridazinil)-1 -(3-{(1S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E26)
<formula>formula see original document page 136</formula>
5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 200 mg, 0,4 mmol) foi dissolvido em DMF secadesgaseificada (10 mL). 3-(Tributilestanil)piridazina (147 mg, 0,4 mmol) e Pd(PPh3)4 (92 mg,0,08 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 4 horas a 90°C. Uma soluçãoaquosa a 5% de NaHCO3aq foi adicionada, e a mistura reacional foi lavada com Et2O e oproduto foi extraído finalmente com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada; o cru foi purificado através de HPLC preparativa/MS para produzir o compostotítulo como sal de trifluroacetato, que foi também purificado através de cromatografia flashcom DCM-MeOH-NH4OH (95-5-1) para produzir o composto título como base livre (12 mg,8% de rendimento). 5-(3-piridazinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidinadiona foi dissolvido em dioxano e, emseguida, tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano (500 μΙ) para produzir ocomposto título como um sólido amarelo pálido. (15mg, 7%)
MS (ES) (m/z): 458.16 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6) TFA) δ: 11.87 (s, 1 H), 11.29 (br. s„ 1 H), 9.72 (dd, 1 H), 9.32 (dd, 1 H),8.83 (s, 1 H), 8.38 (dd, 1 H), 7.64 - 7.77 (m, 2 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 3.43 -3.76 (m, 4 H), 3.19 - 3.35 (m, 2 H), 2.15 - 2.32 (m, 3 H), 1.96 (dd, 1 H), 1.16 (dd, 1 H).
Exemplo 27: dicloridrato de 5-(3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E27)
<formula>formula see original document page 136</formula>
Uma solução de 1-(3-cloro-propil)-5-piridin-3-il-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 43, 92mg, 0,34 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 68 mg,0,34 mmol), e DIPEA (134 μΙ, 1 mmol) em EtOH absoluto (3 mL), foi colocada em um fornode microondas e irradiada a 130°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo, e oresíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4)1filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado através de LC-MS preparativa. Depois dotratamento com 4N de HCI em dioxano (2 eq), o composto título foi obtido (5 mg, 4% derendimento)
ESMS m/z 457,21 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de, TFA) δ: 11.83 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.81 (d, 1 H), 8.74 (dt, 1 H), 8.50(s, 1 H), 8.03 (dd, 1 H). 7.64 - 7.77 (m, 2 H), 7.40 - 7.53 (m, 2 H), 4.06 (d, 1 H), 3.90 (t, 2 H),3.45 - 3.76 (m, 3 H), 3.17 - 3.32 (m, 2 H), 2.22 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.22 (m, 2 H), 1.65 -1.82 (m, 1 H), 1.15- 1.26 (m, 1 H)
Exemplo 28: dicloridrato de 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(4-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E28)
<formula>formula see original document page 137</formula>
Uma solução de 1-(4-Cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-4-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 46, 74 mg, 0,25 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.OJhexano(Prep. 4, 57 mg, 0,25 mmol), e TEA (101 μΙ, 1 mmol) em EtOH absoluto (3 mL), foi refluxadadurante 48 horas. A reação foi em seguida evaporada sob vácuo, e o resíduo foi dissolvidoem 2N de HCIaq., e lavada com acetato de etila. A fase aquosa foi em seguida basificadacom NaHCO3 sólido e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada; o resíduo foi dissolvido em DCM e tratado com resina de PS-isocianato (250 mg)sob agitação durante 2 horas. Depois de filtração e evaporação do solvente, o cru foipurificado através de LC-MS preparativa e, em seguida, carregado em cartucho de SCX,lavando com MeOH e eluindo com MeOH/NH3 95:5 para produzir 30 mg do composto títulocomo base livre (33%, rendimento). 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1/-/,3H)-pirimidinadiona foi dissolvidoem dioxano e, em seguida, tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano (2 eq) paraproduzir o composto título como um sólido amarelo pálido. (33 mg, 23,5%)
MS (ES) (m/z): 485.22 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de, TFA) δ: 11.87 (s, 1 H), 10.80 (br. s., 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.31 (dd, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H), 7.46 - 7.59 (m, 2 H), 4.04 (dd, 1 H),3.87 (t, 2 H), 3.43 - 3.74 (m, 4 H), 3.14 - 3.30 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.28 (dt, 1 H), 1.66 -1.86 (m, 4 H), 1.13- 1.28 (m, 1 H).Exemplo 29: dicloridrato de 5-(2-metil-3-piridinil)-1-{4-{(1S,5R)-1-[4-(trifIuorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)^irimidinadiona (E29)
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma solução de 1-(4-cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 48, 100 mg, 0,34 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano(Prep. 4, 77 mg, 0,34 mmol), e DIPEA (132 μΙ, 1 mmol) em EtOH absoluto (3 mL), foiaquecida a 125°C durante 3 horas em um forno de microondas. O solvente foi removido sobvácuo, e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi secada(Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM e tratado com resina de PS-isocianato (250 mg) sob agitação durante 3 horas. Depois de filtração e evaporação dosolvente, o cru foi purificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) para produzir o composto título (60 mg, 36% de rendimento) como base livre. 5-(2-metil-3-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidinadiona foi tratado com 4N de HCI em dioxano (2 eq), para produzir o composto título como um pó branco. (68 mg, 36% de rendimento)
1H-NMR (CDCI3) δ:8.72 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.77 - 7.92 (m, 1 H), 7.70 (d, 2H), 7.49 (d, 2 H), 3.99 (t, 1 H), 3.73 - 3.89 (m, 2 H), 3.58 - 3.73 (m, 2 H), 3.28 - 3.55 (m, 2 H),3.14-3.24 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.18-2.36 (m, 1 H), 1.92-2.05 (m, 1 H), 1.58- 1.90 (m, 4H), 1.10 -1.22 (m, 1 Η)[σ]25Δ-47.2 (c= 0.4, MeOH)
Exemplo 30: dicloridrato de 5-(6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona) (E30)
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma solução de cloridrato de 5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep.50, 171 mg, 0,72 mmol), (1S,5R)-3-(3-Cloro-propil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 13, 240 mg, 0,79 mmol), e DIPEA (278 μl, 2,2 mmols) em DMSO(3 mL) foi aquecida a 125°C durante 3 horas em um forno de microondas. Água foiadicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila. O cru foi purificado por LC/MSpreparativa seguido por cartucho de SCX1 lavando com MeOH e eluindo com MeOH/NH395:5. A base livre obtida foi tratada com 4N de HCI em dioxano (2 eq), para produzir ocomposto título como um pó branco. (40 mg)
MS (ES) (m/z): 471.22 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) ó: 11.46 (br. s„ 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 7.67(d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 3.97 (t, 2 H), 3.49 - 3.86 (m, 3 H),3.25-3.38 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.17-2.30 (m, 3 H), 1.73- 1.86 (m, 1 H), 1.16-1.27 (m, 1 H).
[a]20D-47.5 (c= 0.4, MeOH)
Exemplo 31: cloridrato de 5-(2-metilfenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E31)
<formula>formula see original document page 139</formula>
5-Fenil-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 53, 52 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido emMeCN-DMSO (3:1, 3 mL). Etil-diisopropil-amina (132 μΙ, 0,8 mmol) e (1S,5R)-3-(3-Cloro-propil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 13, 69 mg, 0,3 mmol) foiadicionado. A mistura foi colocada em um forno de microondas e, em seguida, irradiada a150°C durante 6 horas (3 ciclos χ 1 hora). Um segundo ciclo foi realizado em 5-fenil-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 53, 123 mg, 0,43 mmol), etil-diisopropil-amina (0,2 μΙ, 1,2 mmol)e (1S,5R)-3-(3-Cloro-propil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 13,130 mg, 0,43 mmol) nas mesmas condições. As duas misturas foram misturadas eevaporadas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. Ocru foi purificado através de LC-MS preparativa para produzir 79 mg do composto títulocomo sal de trifluoroacetato. O composto foi carregado em cartucho de SCX, lavando comMeOH e, em seguida, eluindo com MeOH/NH3 95:5, A base livre obtida foi tratada com 4Nde HCI em dioxano (2 eq), para produzir o composto título como um pó branco (32 mg).
MS (ES) (m/z): 470.51 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de, TFA) δ: 11.44 (s, 1 H), 10.67 (br. s„ 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H),7.49 (d, 2 H), 7.14 - 7.29 (m, 4 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.82 (t, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.57 - 3.68 (m,1 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 3.15 - 3.35 (m, 2 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.05 - 2.17(m, 2 H), 1.74 (dd, 1 H), 1.14-1.25 (m, 1 H)Exemplo 32: dicloridrato de 5-(6-metil-2-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 W,3W)-pirimidinadiona (E32)
<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma solução de 1-(4-cloro-butil)-5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 51, 95 mg, 0,32 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano(Prep. 4, 74 mg, 0,32 mmol), e TEA (98 μΙ, 1 mmol) em EtOH absoluto (4 mL), foi refluxadadurante 48 horas. Em seguida DIPEA seco (83,6 mg, 0,64 mmol) foi adicionado, e a misturacolocada em um forno de microondas e irradiada a 125°C C durante 4 horas. O solvente foiremovido sob vácuo, e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânicafoi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM e tratado comresina de PS-isocianato (250 mg) sob agitação durante 2 horas. Depois de filtração eevaporação do solvente, o cru foi purificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) para produzir o composto título como base livre.
5-(6-metil-2-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0il}butil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona foram tratados com 4N de HCI em dioxano (2 eq), paraproduzir o composto título como um pó branco. (55 mg, 31% de rendimento).MS (ES) (m/z): 485.15 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) ó: 12.04 (s, 1 H), 10.57 (br. s„ 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.30 (dd, 1 H),8.11 (d, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 3 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 4.05 (d, 1 H), 3.81 - 3.96 (m, 2 H),3.47 - 3.78 (m, 3 H), 3.13 - 3.33 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.29 (ddd, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 5 H),1.11 -1.25 (m, 1 H)
<formula>formula see original document page 140</formula>
Exemplo 33: cloridrato de 4-tioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-3,4-diidro-2(1 H)-pirimidinona (E33)
<formula>formula see original document page 140</formula>Uma solução de 1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butii)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E5, 110 mg, 0,3 mmol), e o reagente de Lawesson (184mg, 0,5 mmol) em DME (2 mL) foi agitado em refluxo durante 2 horas. O solvente foievaporado sob vácuo. O cru foi re-dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A faseorgânica foi secada (Na2SO4) filtrada e evaporada; o cru foi purificado através decromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) para produzir o composto títulocomo um óleo amarelo (80 mg, 63% de rendimento).
4-tioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butidiidro-2(1H)-pirimidinona foi dissolvido em dioxano e, em seguida, tratado com uma soluçãode 4N de HCI em dioxano (500 μΙ) para produzir o composto título como um óleo amarelo.MS (ES) (m/z): 410.15 [M+H]+.
1H-NIVIR (DMSO-de, TFA) δ: 12.63 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 6.27(dd, 1 H), 4.03 (dd, 1 H), 3.72 (t, 2 H), 3.57 - 3.69 (m, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.20 (br. s.,2 H), 2.28 (ddd, 1 H), 1.56 -1.81 (m, 5 H), 1.09 -1.28 (m, 1 H).
Exemplo 34: dicloridrato de 5-(2,6-difluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E34)
<formula>formula see original document page 141</formula>
5-lodo-1 -{3-[( 1 S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 100 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em THF seco edegaseificado (2 mL). Ácido 2,6-difluoro-piridina-3-borônico (80 mg, 0,5 mmol), KF (17 mg,0,3 mmol) e Pd(OAc)2 (5 mg, 5% em peso) foram adicionados, e a mistura foi irradiada emum forno de microondas a 90°C durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob vácuo, eo cru foi re-dissolvido em acetato de etila, e lavado com salmoura. A fase orgânica foisecada (Na2SO4) e evaporada; o cru foi purificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (99-1-0,1) para produzir o composto título (12 mg, 12% de rendimento) comobase livre
5-(2,6-difluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi dissolvido em dioxano e, emseguida, tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano (2 eq) para produzir ocomposto título como um sólido branco (12,7 mg)MS (ES) (m/z): 493.17 [M+H]+.1H-NMR (DMSO-de, TFA) δ: 11.68 (s, 1 Η), 10.49 (br. s„ 1 H), 8.20 (dt, 1 H), 8.05 (s, 1 H),7.70 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 7.26 (dd, 1 H), 4.06 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.62(dd, 1 H). 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.18 - 3.34 (m, 2 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H),1.67 (dd, 1 H), 1.20 (dd, 1 H).
Exemplo 35: dicloridrato de 5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1AY,3H)-pinmidinadiona (E35)
<formula>formula see original document page 142</formula>
Método a): 5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 150 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em MeOHdesgaseificado (4 mL). Ácido 2-fluoro-6-metil-piridina-3-borônico (140 mg, 0,9 mmol), KF(140 mg, 2,4 mmols) e Pd(OAc)2 (15 mg, 10% em peso) foram adicionados, e a mistura foiaquecida em refluxo vigoroso durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo, e o crufoi dividido entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada; o cru foi purificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) para produzir o composto título (23 mg, 16% de rendimento) como base livre
5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi dissolvido em dioxano e, emseguida, tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano (2 eq) para produzir ocomposto título como um sólido branco.
MS
(ES) (m/z): 489.19 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de) 6: 11.61 (s, 1 H), 10.16 (br. s„ 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.70(m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.98 - 4.15 (m, 1 H), 3.83 (dd, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.21 - 2.38(m, 1 H), 1.95-2.21 (m, 2 H), 1.47- 1.68 (m, 1 H), 1.15-1.28 (m, 1 H).
Método b):
5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E65, 90 mg, 0,18 mmol) foidissolvido em 2 mL de dioxano e, em seguida, 4M de HCI em solução de dioxano (92 μΙ,0,36 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5minutos, e, em seguida, o solvente foi removido em vácuo para produzir 99 mg do compostotítulo como um sólido branco (96%, rendimento).
MS (ES) (m/z): 489.19 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.61 (s, 1 H), 10.16 (br. s„ 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 307.70 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.98 - 4.15 (m, 1 H), 3.83 (dd, 2 H), 3.69 - 3.79(m, 1 H), 3.57 - 3.69 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.21 -2.38 (m, 1 H), 1.95 - 2.21 (m, 2 H), 1.47 - 1.68 (m, 1 H), 1.15 -1.28 (m, 1 H).
Exemplo 36: dicloridrato de 5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3W)-pirimidinadiona (E36)
<formula>formula see original document page 143</formula>
5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(^trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 150 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em MeOH desgaseificado (4mL). Ácido 6-fluoro-2-metil-piridina-3-borônico (140 mg, 0,9 mmol), KF (140 mg, 2,4 mmol) ePd(OAc)2 (15 mg, 10% em peso) foram adicionados, e a mistura foi aquecida em refluxovigoroso durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo, e o cru foi dividido entreacetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada; o cru foipurificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) para produziro composto título (7 mg) como uma base livre.
5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona (7 mg) foi dissolvido em dioxanoe, em seguida, tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano (2 eq) para produzir ocomposto título como um pó quase branco (8 mg, 5% de rendimento)MS (ES) (m/z): 489.19 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 11.57 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.48 (m, 2H), 7.03 (dd, 1 H), 3.96 - 4.17 (m, 1 H), 3.82 (t, 2 H), 3.46 - 3.78 (m, 4 H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 2.35 (s, 3 H), 2.22 - 2.30 (m, 1 H), 2.10 (dt, 2 H), 1.49 -1.74 (m, 1 H), 1.11 -1.32 (m, 1 H).
Exemplo 37: 5-[2-(metilóxi)-3-piridinil]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E37)<formula>formula see original document page 144</formula>
5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 150 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em MeOH desgaseificado (4ml_). Ácido 2-metóxi-piridina-3-borônico (136 mg, 0,9 mmol), KF (155 mg, 2,7 mmols) ePd(OAc)2 (15 mg, 10% em peso) foram adicionados, e a mistura foi aquecida em refluxovigoroso durante 2,5 horas. A mistura foi diluída com MeOH, carregada em cartucho deSCX, lavando com MeOH e MeOH/NH3 95:5, O solvente foi evaporado sob vácuo, e oresíduo foi purificado através de cromatografia flash com acetato de etila para produzir ocomposto título como base livre (70 mg, 48% de rendimento).MS (ES) (m/Z): 487.14 [M+H]+.
1H-NMR (MeOD) δ: 8.13 (dd, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H),7.01 (dd, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.91 (t, 2 H), 3.42 (d, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 3 H),2.55 (dd, 1 H), 1.77 - 2.06 (m, 3 H), 1.38 -1.51 (m, 1 H), 0.87 (dd, 1 H)
Exemplo 38: dicloridrato de 1-(3-{(1/y,5/y)-1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E38)
<formula>formula see original document page 144</formula>
5-lodo-1 -{3-[( 1 S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 150 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em MeOH desgaseificado (4ml_). Éster de pinacol de ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-borônico (243 mg, 0,9 mmol), KF(155 mg, 2,7 mmols) e Pd(OAc)2 (15 mg, 10% em peso) foram adicionados, e a mistura foiaquecida em refluxo vigoroso durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo, e ocru foi dividido entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada; o cru foi purificado através de cromatografia flash com acetato de etila-NH4OH(0,25%) para produzir o composto título (23 mg, 13% de rendimento) como base livre.
1-(3-{(1R,5R)-1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi dissolvido em dioxano e, emseguida, tratado com uma solução de 4N de HCI em dioxano (2 eq), para produzir ocomposto título como um óleo marrom (23 mg, 15%).
MS (ES) (m/z): 525.08 [M+H]+.
1H-NMR (MeOD) δ: 8.57 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.61 - 7.74 (m, 3 H), 7.50 (m,2 H), 4.11 - 4.26 (m, 1 H), 4.07 (dd, 2 H), 3.81 - 3.95 (m, 1 H), 3.57 - 3.77 (m, 3 H), 3.36 -3.45 (m, 1 H), 2.15-2.41 (m, 3 H), 1.27 - 1.46 (m, 3 H)
Exemplo 39: dicloridrato de 5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E39)
<formula>formula see original document page 145</formula>
Etapa a
5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 150 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em MeOH desgaseificado (4mL). Éster de pinacol de ácido 5-fluoro-6-metil-piridina-2-borônico (220 mg, 0,9 mmol), KF(155 mg, 2,6 mmols) e Pd(OAc)2 (20 mg, 10% em peso) foram adicionados, e a mistura foiaquecida a 85°C durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo, e o cru foi divididoentre acetato de etila e água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada; o resíduofoi carregado em cartucho de SCX, lavando com MeOH e eluindo com MeOH/NH3 99,5:0,5,O cru foi purificado em seguida através de cromatografia flash com acetato de etila-NH4OH(0,25%) para produzir o composto título (8 mg, 5%) como base livre.
Etapa b
5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona (8 mg) foi dissolvido em dioxanoe, em seguida, uma solução de 4N de HCI em dioxano (2 eq) foi adicionada para produzir ocomposto título como sólido amarelo pálido (8 mg, 5% de rendimento)MS (ES) (m/z): 489.12 [M+H]+.
1H-NMR (MeOD) ó: 8.76 (s, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H),4.19 (d, 1 H), 4.09 (t, 2 H), 3.91 (d, 1 H), 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 3.38 - 3.52 (m, 2 H), 2.69 (d, 3H), 2.25 - 2.41 (m, 3 H), 1.58 (dd, 1 H), 1.25 - 1.40 (m, 1 H)Exemplo 40: dicloridrato de 5-(6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E40)
<formula>formula see original document page 146</formula>
Em uma solução de 3-[5-(6-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 59, 90 mg, 0,35 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 71 mg, 0,31 mmol) e AcOH (21 mg, 0,35 mmol) emdicloroetano (2 ml_), NaBH(AcO)3 (77 mg, 0,36 mmol) foram adicionados porção a porção aO0C. A mistura foi agitada a 0°C durante mais 45 minutos, em seguida uma solução de 1Nde NaOH foi adicionada, e a mistura extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada eevaporada, o resíduo re-dissolvido em DCM e tratado com resina de PS-isocianato (400 mg)sob agitação durante 4 horas. Depois de filtração, o solvente foi evaporado sob vácuo, e ocru foi purificado através de cromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (95-5-0,5) paraproduzir o composto título (65 mg, 40% de rendimento) como base livre.
5-(6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3il}propil)-2,4(1/-/,3H)-pirimidinadiona foi dissolvido em dioxano e tratado com 4N de HCI emdioxano (2 eq), para produzir o composto título como um pó branco (65 mg, 34,4% derendimento)
MS (ES) (m/z): 471.08 [M+H]+.
1H-NMR (MeOD) ó: 9.10 (d, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.67 (m, 2 H),7.51 (m, 2 H), 4.19 (d, 1 H), 4.04 (t, 2 H), 3.91 (d, 1 H), 3.61 - 3.80 (m, 2 H), 3.37 - 3.45 (m, 2H), 2.79 (s, 3 H), 2.26 - 2.37 (m, 3 H), 1.45 - 1.62 (m, 1 H), 1.25 -1.44 (m, 1 H).
Exemplo 41: cloridrato de 5-(2,4-dimetiM,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 W,3H)-pirimidinadiona (E41)
<formula>formula see original document page 146</formula>
Em uma solução de 3-[5-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimídin-1-il]-propionaldeído (Prep. 64, 74 mg, 0,28 mmol) em dicloroetano (2 ml_), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 57,4 mg, 0,25 mmol), AcOH (18,5mg, 0,28 mmol) e NaBH(AcO)3 (65 mg, 0,31 mmol) foram adicionados porção a porção a0°C. A mistura foi agitada a O0C durante mais 30 minutos. Uma solução de 1N de NaOH foiadicionada, e a mistura extraída com EtOAc. A fase orgânica foi tratada com resina de PS-isocianato, filtrada e evaporada sob vácuo. O cru foi purificado através de cromatografiaflash (DCM/Me0H/NH40H 95:5:05) para produzir o composto título como base livre. A baselivre foi dissolvida em dioxano e tratada com 4N de HCI em dioxano (1 eq), para produzir ocomposto título como um pó branco. (38 mg, 24%)MS (ES) (m/z): 475.12 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) δ: 11.61 (s, 1 H), 10.44 (br. s„ 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H),7.49 (d, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H),3.16 - 3.33 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 2.03 - 2.17 (m, 2 H),1.66 (dd, 1 H), 1.15-1.31 (m, 1 H)
Exemplo 42: cloridrato de 5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1W,3W)-pirimidinadiona (E42)
<formula>formula see original document page 147</formula>
Uma solução de 1-(4-cloro-butil)-5-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 65, 100 mg, 0,34 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano(Prep. 4, 68 mg, 0,3 mmol) e DIPEA (130 mg, 1 mmol) em EtOH absoluto (3 ml_), foicolocada em um forno de microondas e irradiada a 130°C durante 3 horas. O solvente foiremovido sob vácuo, e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânicafoi evaporada, o cru dissolvido em diclorometano e tratado com resina de PS-isocianato(400 mg) sob agitação durante 3 horas. Depois de filtração, o solvente foi evaporado e o crupurificado através de LC-MS preparativa. O resíduo foi carregado em um cartucho de SCX eluindo com MeOH, e o produto obtido foi tratado com 4N de HCI em dioxano (1 eq), paraproduzir o composto título como um pó branco. (43 mg, 24% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 489.15 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de, TFA) δ: 11.56 (s, 1 H), 10.71 (br. s„ 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H),7.49 (d, 2 H), 4.03 (dd, 1 H), 3.76 (t, 2 H), 3.57 - 3.73 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.10 -3.28 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 - 2.31 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.61 -1.81 (m, 5 H), 1.18 (dd,1 H).M20d -41 (c= 0.4, MeOH)Exemplo 43: dicloridrato de 5-(5-Cloro-2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E43)
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma mistura de 5-iodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep 40, 150 mg, 0,3 mmol), ácido 2-fluoro-5-cloropiridina-3-borônico (142 mg, 0,9 mmol), KF (157 mg, 2,7 mmols) e Pd(OAc)2 (20 mg)em MeOH desgaseificado (4 mL) foi colocado em um forno de microondas e aquecida a120°C durante 25 minutos. A mistura foi filtrada, MeOH foi evaporado e o cru dividido entresalmoura e acetato de etila. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada; o cru foipurificado através de cromatografia flash com acetato de etila-NH4OH (0,5%) para produzir ocomposto título (10 mg, 6% de rendimento). 5-(5-Cloro-2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona foi tratadocom uma solução de 4N de HCI em dioxano (2 eq) para produzir o composto título.
MS (ES) (mlz): 509.15 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de, TFA) δ: 11.72 (s, 1 H), 8.31 (dd, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.70(d, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 3.99 - 4.11 (m, 1 H), 3.78 - 3.90 (m, 2 H), 3.44 - 3.77 (m, 4 H), 3.19 -3.28 (m, 1 H), 2.23 - 2.34 (m, 1 H), 2.01 -2.17(m, 2 H), 1.53- 1.68 (m, 1 H), 1.16-1.30 (m, 2 H).
Exemplo 44: dicloridrato de 5-(3-fluoro-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3Af)-pirimidinadiona (E44)
<formula>formula see original document page 148</formula>
3-[5-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído(Prep. 69, 63 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em DCM-MeOH 1-1 (2 mL). A solução resultantefoi resfriada a 0°C e, em seguida, (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano(54 mg, 0,24 mmol), AcOH (17 μΙ) e NaBH(AcO)3 (55 mg, 0,26 mmol) foram adicionados. Amistura foi deixada alcançar a temperatura ambiente e a agitação foi prolongada durantemais 18 horas. 1 N de NaOH foi adicionado, e o produto foi extraído eom DCM. A faseorgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi re-dissolvido em DCM e tratado comPS-isocianato (300 mg) durante a noite. O resíduo foi finalmente purificado com cartucho deSCX1 lavando com MeOH e em seguida coletando o produto com MeOH-NH4OH (95-5) paraproduzir 17 mg do composto título (16% de rendimento).
5-(3-fluoro-4-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3H)-pirimidinadiona foi dissolvido em dioxano e tratado com 4N de HCI emdíoxano (2 eq), para produzir o composto título como um pó branco.
MS (ES) (m/z): 475.34 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-Cl6, TFA) 6: 11.72 (s, 1 H), 10.48 (br. s„ 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1 H),8.14 (s, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 4.06 (dd, 1 H), 3.87 (t, 2 H), 3.47 -3.80 (m, 3 H), 3.20 - 3.36 (m, 2 H), 2.26 - 2.38 (m, 1 H), 2.00 - 2.22 (m, 2 H), 1.59 - 1.76 (m,1 H), 1.10-1.30 (m, 1 H)
Exemplo 45: dicloridrato de 5-(2-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E45)
<formula>formula see original document page 149</formula>
3-[5-(2-Cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 73, 90 mg, 0,27 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (61 mg, 0,27 mmol) e AcOH (16 mg, 0,27 mmol) em dicloroetano-MeOH1-1 (4 mL), foram agitados até a dissolução completa, NaBH(AcO)3 (86 mg, 0,40 mmol),foram adicionados porção a porção, em seguida, a O0C. A mistura foi agitada a O0C durantemais 1 hora, basificada com 2N de NaOH e, em seguida, extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de LC-MSpreparativa. O sal de trifluoroacetato desse modo obtido foi também purificado através decromatografia flash com DCM-MeOH-NH4OH (95-5-0,5) para proporcionar 4,5 mg docomposto título (3% de rendimento).
5-(2-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi dissolvido em dioxano etratado com 4N de HCI em dioxano (2 eq), para produzir o composto título como um póbranco.
MS (ES) (m/z): 509.15 [M+H]+.1H-NMR (DMSO-d6> TFA) δ: 11.71 (s, 1 Η), 10.35 (br. s„ 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H),7.89 (dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 4.08 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.63(dd, 1 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 3.18 - 3.36 (m, 2 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H),1.63 (dd, 1 H), 1.14-1.30 (m, 1 H)
Exemplo 46: dicloridrato de S-(S-Auoro^-PiridiniI)-I-(S-KIS1Sfl)-I-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E46)
<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma solução de 3-[5-(6-fluoro-piridin-2-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirirriidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 77, 170 mg, 0,57 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (115 mg, 0,51 mmol) e AcOH (34 mg, 0,57 mmol) em dicloroetano (4mL), foi resfriada a 0°C. NaBH(AcO)3 (180 mg, 0,85 mmol) foi adicionado porção a porção. Amistura foi agitada a O0C durante mais 1 hora e, em seguida, basificada com 1 N de NaOH.Salmoura foi adicionada, e o produto extraído com acetato de etila. A fase orgânica foisecada (Na2SO4) e evaporada. O cru foi purificado através de LC-MS preparativa. O sal detrifluoroacetato desse modo obtido, foi passado em um cartucho de SCX para produzir 18mg do composto título (8% de rendimento).
5-(6-fluoro-2-piridinil)-1-(3-{(1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi dissolvido em dioxano e tratado com 4N de HCI emdioxano (2 eq), para produzir o composto título como um pó quase branco.MS (ES) (m/z): 475.14 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) δ: 11.67(s, 1 H), 10.71 (br. s„ 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.20 - 8.29 (m, 1H), 7.99 (dt, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.85 -3.99 (m, 2 H), 3.54 - 3.80 (m, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.19 - 3.35 (m, 2 H), 2.22 - 2.37 (m,1 H), 1.97 - 2.22 (m, 2 H), 1.74 (dd, 1 H), 1.18 (dd, 1 H)
Exemplo 47: dicloridrato de 6-[2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil]-2-piridinacarbonitrilo(E47)<formula>formula see original document page 151</formula>
Uma solução de cloridrato de 6-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-pirimidin-5-il)-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 79, 106 mg, 0,42 mmol), (1S,5R)-3-(3-cloro-propil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (133 mg, 0,44 mmol), Kl (1 mg) e DIPEA (103 mg, 0,8 mmol) emDMSO (1 mL), foi aquecida a 125°C durante 3 horas em um forno de microondas. Água foiadicionada e o produto foi extraído com dietiléter. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado através de LC/MSpreparativa. O sal de trifluoroacetato desse modo obtido, foi passado em um cartucho deSCX para proporcionar o composto título.
6-[2,4-dioxo-1-(34(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinil]-2-piridinacarbonitrilo foi dissolvido em dioxano e tratado com4N de HCI em dioxano (2 eq), para produzir 68 mg do composto título como um pó branco(29% de rendimento)
MS (ES) (m/z): 482.05 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-Cl6, TFA) ó\ 1.74 (s, 1 H), 10.64 (br. s„ 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.53 (dd, 1 H),8.00 - 8.12 (m, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.97 (t, 2H),3.72 (dd, 1 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.19 - 3.33 (m, 2 H), 2.23 -2.35 (m,1 H), 2.04-2.23 (m, 2 H), 1.68-1.82 (m, 1 H), 1.13-1.23 (m, 1 H)
Exemplos 48-50
Os seguintes exemplos (E48-E50) foram preparados utilizando-se um procedimentosimilar como mencionado mais cedo no Exemplo 25 (etapa a) para Bases Livres e Etapa b)para sais de cloridrato) a partir de ácido 2-fluoro-piridina-3-borônico e do derivado de iodoapropriado (SM).
<table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table>Exemplo 51: 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E51)
<formula>formula see original document page 153</formula>
5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40, 75 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (DME)(4 mL) e água (0,80 mL). Ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borônico (32 mg, 0,21 mmol) (fontecomercial Aldrich), carbonato de sódio (31,5 mg, 0,297 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila(13,01 mg, 0,037 mmol) e Pd(PPh3)4 (42,9 mg, 0,037 mmol) foram adicionados e a misturafoi aquecida a 90°C durante 18 horas. A reação foi extinguida com água (3ml) e as camadasorgânicas foram extraídas com DCM (3x4 mL). As camadas orgânicas foram combinadas,secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru foi passado atravésde cartucho de SCX (2g) (eluindo com metanol seguido por solução de 2N de amônia emmetanol) e, em seguida, purificado através de cromatografia de HPLC preparativa utilizandoum MDAP Waters FractionLinx Autopurification System™ equipado com uma coluna GeminiC18 AXIA, 50 χ 21 mm, 5 μίτι (Phenomenex(R)); fase móvel (A: NH4HCO3 10 mM. de sol.aq., pH=10; B: CH3CN), taxa de fluxo = 17 mL/min; faixa de comprimento de onda UV: 210-350 nm; gradiente 35% (B) a 40% (B) em 1 min, 40% (B) a 70% (B) em 7 min, 70% (B) a100% (B) em 1 min, 100% (B) a 1,5 min). Depois da evaporação do solvente, o compostorecuperado (23 mg, 0,047 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e tratado com HCI (0,041 mLde uma solução de 1,25 M em metanol, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 0,5 hora. Evaporação do solvente e trituração com dietiléter(2x3 mL) produziu o sal de cloridrato do composto título. O composto título foi, em seguida,recuperado (13 mg, 0,027 mmol, 6%) depois da passagem através de cartucho de SCX (2g)(eluindo com metanol seguido por solução de 2N de amônia em metanol).
MS (ES) (m/z): 488 [MH+]; C26H25F4N3O2 requer 488.5
1H-NMR (CDCI3) δ ppm 8.15 (br. s„ 1 H) 7.54 (d, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 3 H) 7.11 (dd, 1 H)6.99 (dd, 1 H) 6.93 (td, 1 H) 3.87 (t, 2 H) 3.31 (d, 1 H) 3.07 (d, 1 H) 2.56 - 2.64 (m, 3 H) 2.45- 2.54 (m, 1 Η) 2.26 - 2.29 (m, 3 Η) 1.89 - 1.99 (m, 2 Η) 1.75 - 1.83 (m, 1 Η) 1.33 -1.41 (m, 1Η) 0.80-0.89 (m, 1 Η)
Exemplos 52 - 55
Os seguintes exemplos (Ε52-Ε55) foram preparados utilizarido-se umprocedimento similar como apresentado no (Exemplo 51) a partir do ácido borônicoapropriado e 5-iodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40). Ácidos borônicos utilizados são todos comercialmentedisponíveis (de Aldrich ou Alfa Aesar)
<table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table>
Exemplo 56: 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trjfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirmidinadiona (E56)
<formula>formula see original document page 155</formula>
Em uma solução de 1-[3,3-bis(metilóxi)propil]-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (Prep. 89, 133 mg, 0,430 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 mL) emtemperatura ambiente sob uma atmosfera de Argônio, solução de 2M de ácido clorídrico (0,5mL, 1,000 mmol) foi adicionada e a mistura reacional agitada durante 5h. Os voláteis foramevaporados em giratório (banho frio) e o resíduo foi apreendido com trietilamina (0,240 mL,1,720 mmol) e 4 mL de THF e a suspensão foi re-evaporada até a secura. O cru obtido foidiretamente utilizado na próxima etapa sem qualquer outra purificação. Foi diluído comAcetonitrilo (4,00 mL) e à mistura foi adicionado ácido acético (0,025 mL, 0,430 mmol)seguido por (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 98 mg,0,430 mmol). A mistura resultante agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera deArgônio durante 20 minutos, em seguida, a mistura foi arrefescida a O0C etriacetoxiboroidreto de sódio (137 mg, 0,645 mmol) foi adicionado em uma porção. A misturareacional foi agitada durante a noite permitindo a Temperatura alcançar gradualmente aambiente. Mistura reacional foi diluída com solução de NaHCO3 saturada (5mL) e extraídacom AcOEt (3x20mL). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e evaporadosaté a secura para adquirir o material cru como óleo amarelo espesso (300mg) que foipurificado por cromatografia flash de SiO2 eluindo com AcOEfNH4OH de 100/0 a 96/4 (TLCRf=0,35 AcOEt/NH4OH 96/4). A evaporação do solvente proporcionou o composto título(190 mg) como espuma branca.
MS (ES) (m/z): 475.1 [M+H]+.
1H-NMR (CDCI3, 500 MHz) δ: 8.69 (s, 1 H), 8.20 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.28(m, 1 H), 7.20 (d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.34 (d, 1 H), 3.10 (d, 1 H), 2.59 (m, 3 H), 2.49 25(dd, 1H), 1.95 (m, 2 H), 1.79 (m, 1H), 1.43 (t, 1 H), 0.87 (dd, 1 H).
Exemplo 57: Dicloridrato de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E57)
<formula>formula see original document page 156</formula>
2,0 g de 5-lodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclota[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidina-2,4-diona (Prep. 40) foram divididos em 10 bateladas de 200mg de 5-iodo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3Hl}propirimidinadiona cada.
Para cada batelada 5-iodo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (200 mg, 0,396mmol), ácido (2-fluoro-3-piridinil)borônico (335 mg, 2,375 mmol) e fluoreto de potássio (207 mg, 3,56 mmol)foram dissolvidos em MeOH desgaseificado (5 ml_). Em seguida, em cada batelada acetatode paládio(ll) (25 mg, 12,5% em peso) foi adicionado e a mistura foi submetida à irradiaçãode microondas durante 15 minutos a 100°C. As misturas de reação foram submetidasnovamente à irradiação de microondas (5 minutos a 100°C).
Em seguida, todos as bateladas foram filtradas em um bloco de celite e combinadasem um único grupo. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi divididoentre AcOEt e salmoura, filtrado para remover a emulsão e separado. A fase orgânica foisecada em Na2SO4. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadocom cartucho de SCX que fornece 1,6 g de espuma amarela que foi também purificadaatravés de cromatografia flash (eluente: AcOEt com 0,25% de NH4OH) fornecendo (5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorom2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (712 mg, 1,501 mmol, 37,9% de rendimento) como um póbranco.1H-NMR (CDCI3) δ: 8.20 (m, 3 Η), 7.70 (s, 1Η), 7.54 (d, 2Η), 7.22 (d, 2Η), 3.94 (m, 2H), 3.34(d, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.80 ( m, 1H), 1.43 (m, 1H),0.87 (m, 1H)
O último foi dissolvido em 1 ,4-dioxano e 2,2 eq (825 μΙ) de HCI 4,OM em 1,4-dioxano foram adicionados à solução. O solvente foi eliminado sob pressão reduzidaproduzindo um pó laranja que foi, em seguida, triturado com Et2O e filtrado. O sal foitambém purificado dissolvendo-o em MeOH e convertendo-o novamente em base livre comcartucho de SCX. O sólido branco, desse modo, obtido foi dissolvido em Et2O e 1,4-dioxanoe 2,2 eq de HCI (solução de 1 N em Et2O; 3,3 mL) foram adicionados gota a gota. A solução foi filtrada fornecendo 629,6 mg do composto título (29% de rendimento) como um póbranco.
MS (ES) (m/z): 475 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.21 (m, 1 H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.48 (d, 2H),7.42 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 ( m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.14 (m, 1H)[a]240 -51.11 (c= 1, MeOH)
Exemplo 58: 5-(6-Cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E58).
Uma solução de 3-[5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 93, 0,82 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 186 mg, 0,82 mmol), e AcOH (58 μΙ) em dicloroetano-MeOH(10-0,1, 8 mL) foi resfriada a O0C. NaBH(AcO)3 (182 mg, 0,86 mmol) foi adicionado porção aporção. A mistura foi agitada a O0C durante mais uma hora e, em seguida, basificada com 1 N de NaOH. Salmoura foi adicionada e o produto extraído com DCM. A fase orgânica foisecada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi re-dissolvido em DCM e agitada durante a noitena presença de PS-isocianato. A mistura foi filtrada e o solvente evaporado. O cru foipurificado através de cromatografia flash eluindo com DCM-MeOH-NH4OH (98:2:0,2) paraproduzir 140 mg do composto título (34% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 491.17 [M+H]+.1H-NMR (DMSO-de, TFA) «511.67 (s, 1 H), 9.72 (br. s„ 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09(dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 4.01 - 4.25 (m, 1 H), 3.86 (t, 2H), 3.70 -3.81 (m, 1 H), 3.66 (dd, 1 H), 3.45 - 3.58 (m, 1 H), 3.19 - 3.44 (m, 2 H), 2.22 - 2.41 (m, 1 H),1.90 - 2.22 (m, 2 H), 1.39 (dd, 1 H), 1.24 (dd, 1 H).
Exemplo 59: Dicloridrato de 5-(6-Cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E59)
<formula>formula see original document page 158</formula>
5-(6-Cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-a2abiciclo[3il}propil)-2,4(1/-/,3H)-pirimidinadiona (E58, 31 mg, 0,06 mmol) foi suspenso em 1 ml_ dedioxano e 4M de HCI em solução de dioxano (31 μΙ, 0,12 mmol) foram adicionados. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, e, em seguida, o solventefoi removido em vácuo para produzir 33 mg do composto título como um pó quase branco(94%, rendimento).
MS (ES) (m/z): 491.17 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.66 (s, 1 H), 10.34 (br. s„ 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.10(dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 4.06 (dd, 1 H), 3.87 (t, 2 H), 3.39 - 3.79(m, 5 H), 2.22 - 2.37 (m, 1 H), 1.99 - 2.22 (m, 2 H), 1.66 (dd, 1 H), 1.06 -1.32 (m, 1 H).
Exemplo 60: Dicloridrato de 5-(2-Cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trlfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E60)
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma solução de 3-[5-(2-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 97, 128 mg, 0,46 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .Ojhexano (Prep. 4, 104 mg, 0,46 mmol), e AcOH (32 μΙ) em dicloroetano-MeOH(10-01, 4 ml_) foi resfriada a 0°C. NaBH(AcO)3 (102 mg, 0,48 mmol) foi adicionado porção aporção. A mistura foi agitada a O0C durante mais 1 hora e, em seguida, basificada com 1 Nde NaOH. O produto foi extraído com DCM. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada. O cru foi purificado através de cromatografia flash eluindo com DCM-MeOH-NH4OH (98:2:0,2) para produzir 77 mg da base livre do composto título (34% derendimento).
5-(2-Cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabicicloil}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi dissolvido em dioxano (1 mL) e tratado com 4N deHCI em solução de dioxano (78 μΙ 0,31 mmol), para produzir 86 mg do composto título comoum pó quase branco (98% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 491.10 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-Cl6) δ: 11.63 (s, 1 H), 10.71 (br. s„ 1 H), 8.42 (dd, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85(dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 4.06 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.73(dd, 1 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.10 - 3.31 (m, 2 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H),2.02 - 2.22 (m, 2 H), 1.77 (dd, 1 H), 1.19 (dd, 1 H).
Exemplo 61: Dicloridrato de 5-(2-fluoro-5-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E61).
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma solução de 3-[5-(2-fluoro-5-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 101, 150 mg, 0,54 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 104 mg, 0,46 mmol), e AcOH (32 mg) em dicloroetano (3 mL)foi resfriada a 0°C. NaBH(AcO)3 (172 mg, 0,81 mmol) foi adicionado porção a porção. Amistura foi agitada a 0°C durante uma hora e, em seguida, basificada com 2N de NaOH. Oproduto foi extraído com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada(Na2SO4) e evaporada para produzir 150 mg de um óleo incolor. O cru foi purificado atravésde LC-MS preparativa. O sal de trifluoroacetato desse modo obtido, foi passado em umcartucho de SCX para produzir 48 mg do composto título (19% de rendimento).
5-(2-fluoro-5-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi dissolvido em dioxano (1 mL)e tratado com 4N de HCI em solução de dioxano (2 eq), para produzir 59 mg do compostotítulo.
MS (ES) (m/Z): 489.22 [M+H]+.1H-NMR (DMSO-de, TFA) «M1.62 (s, 1 H), 10.84 (br. s„ 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 8.01(s, 1H), 7.83 (dd, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.72 (dd, 1 H),3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.17 - 3.34 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 2.22 (m, 2 H), 1.80 (dd, 1 H), 1.18 (dd, 1 H)
Exemplo 62: 3-[2,4-dioxo-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetraidro(E62).
<formula>formula see original document page 160</formula>
Uma solução de 3-[2,4-dioxo-1-(3-oxo-propil)-1,2,3,4-tetraidro-pirimidin-5-il]-piridina-2-carbonitrilo (Prep. 105, 130 mg, 0,48 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 87 mg, 0,38 mmol), e AcOH (29 mg, 0,48 mmol) emdicloroetano (3 mL) foi resfriada a 0°C. NaBH(AcO)3 (153 mg, 0,72 mmol) foi adicionadoporção a porção. A mistura foi agitada a 0°C durante uma hora e, em seguida, basificadacom 1 N de NaOH. O produto foi extraído com acetato de etila, a fase orgânica foi lavadacom salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada para produzir 180 mg de um óleo. O cru foidissolvido em DCM e tratado com PS-isocianato (250 mg) em temperatura ambiente durantea noite, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash eluindocom DCM-MeOH-NH4OH (95-5-05) para produzir 40 mg de um óleo que foi tambémpurificado através de LC-MS preparativa. O sal de trifluoroacetato desse modo obtido, foipassado em um cartucho de SCX para produzir 13 mg do composto título (7% derendimento).
MS (ES) (m/z): 482.2 [M+H]+
Exemplo 63: Dicloridrato de 5-(2-Cloro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E63).
<formula>formula see original document page 160</formula>Uma solução de 3-[5-(2-Cloro-6-metilpiridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H^irimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 109, 78 mg, 0,26 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.OJhexano (Prep. 4, 60 mg, 0,26 mmol), e AcOH (19 μΙ) em dicloroetano (4 mL) foiresfriada a 0°C. NaBH(AcO)3 (58 mg, 0,26 mmol) foi adicionado porção a porção. A misturafoi agitada a O0C durante mais 2 horas e, em seguida, basificada com 1 N de NaOH. Oproduto extraído com DCM, a fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foire-dissolvido em DCM e agitado durante a noite na presença de PS-isocianato. A mistura foifiltrada e o solvente foi evaporado. O cru foi purificado através de cromatografia flash eluindocom DCM-MeOH-NH4OH (98:2:0,2) e, em seguida, foi passado em um cartucho de SCXpara produzir 20 mg da base livre do composto título (15% de rendimento).
5-(2-Cloro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi tratado com 4N de HCI emsolução de dioxano (2 eq) para produzir 22 mg do composto título.
MS (ES) (m/z): 505.18 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6> TFA) δ: 11.59 (s. 1 H), 10.55 (br. s., 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.63 - 7.78 (m, 3H), 7.50 (m, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.83 (t, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.14 - 3.33 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.23 - 2.35 (m, 1 H), 2.12 (quin, 2H), 1.72 (dd, 1 H), 1.19 (dd, 1 H)(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E64).
Uma solução de 3-[5-(4-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 113, 84 mg, 0,32 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 74 mg, 0,32 mmol), e AcOH (23 μΙ) em dicloroetano (4 mL) foi resfriada a 0°C. NaBH(AcO)3 (72 mg, 0,34 mmol) foi adicionado porção a porção. A misturafoi agitada a 0°C durante 2 horas e em temperatura ambiente durante 30 minutos e, emseguida, basificada com 1 N de NaOH. O produto foi extraído com DCM, a fase orgânica foisecada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi re-dissolvido em DCM e agitado durante 5horas na presença de PS-isocianato. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. O cru foi purificado através de cromatografia flash eluindo com DCM-MeOH-NH4OH (98:2:0,2)para produzir 41 mg da base livre do composto título (27% de rendimento).
Exemplo 64: Dicloridrato de 5-(4-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-5-(4-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi suspenso em dioxano (2 mL) e tratado com um 4Nde HCI em solução de dioxano (2 eq) para produzir o composto título como um sólidobranco.
MS (ES) (m/z): 471.22 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 11.57 (s, 1 H), 10.67 (br. s„ 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.87 (s,1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 4.06 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.73 (dd, 1 H),3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.38 - 3.56 (m, 3 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.02 - 2.20 (m, 2H), 1.76 (dd, 1 H), 1.19 (dd, 1 H)
Exemplo 65: 5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (E65)
<formula>formula see original document page 162</formula>
Uma solução de 3-[5-(2-fluoro-6-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il]-propionaldeído (Prep. 117, 0,46 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .OJhexano (Prep. 4, 104 mg, 0,46 mmol), e AcOH (32 μΙ) em dicloroetano-MeOH(10-0,5, 4 mL) foi resfriada a 0°C. NaBH(AcO)3 (102 mg, 0,48 mmol) foi adicionado porção aporção. A mistura foi agitada a 0°C durante uma hora e, em seguida, basificada com 1 N deNaOH. O produto foi extraído com DCM. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada.
O resíduo foi re-dissolvido em DCM e agitado durante a noite na presença de PS-isocianato(300 mg). A mistura foi filtrada e o solvente evaporado. O cru foi purificado através decromatografia flash eluindo com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) e, em seguida, cartucho deSCX para produzir 90 mg do composto título (40% de rendimento).
MS (ES) (m/Z): 489.19 [M+H]+.
Exemplo 66: Dicloridrato de 5-(3-piridazinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona)(E66).<formula>formula see original document page 163</formula>
Uma solução de cloridrato de 3-(2,4-dioxo-5-piridazin-3-il-3,4-diidro-2H-pihmidin-1-il)-propionaldeído (Prep. 123, 100 mg, 0,35 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 80 mg, 0,35 mmol), e AcOH (21 mg, 0,35 mmol) emdicloroetano-MeOH (1-1, 4 mL) foi resfriada a 0°C. NaBH(AcO)3 (83 mg, 0,39 mmol) foiadicionado porção a porção. A mistura foi agitada a O0C durante mais uma hora e, emseguida, basificada com 1 N de NaOH. O produto foi extraído com acetato de etila. A faseorgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi re-dissolvido em DCM e agitadodurante 72 horas na presença de PS-isocianato (300 mg). A mistura foi filtrada e o solventeevaporado. O cru foi triturado com dietiléter para produzir 20 mg de base livre do compostotítulo (12% de rendimento).
5-(3-piridazinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona foi dissolvido em MeOH e tratado com 4N de HCI emsolução de dioxano (2 eq). O solvente foi evaporado e o resíduo triturado com dietiléter paraproporcionar 31 mg do composto título.
MS (ES) (m/z): 458.16 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) δ: 11.87 (s, 1 H), 11.29 (br. s., 1 H), 9.72 (dd, 1 H), 9.32 (dd, 1 H),8.83 (s, 1 H), 8.38 (dd, 1 H), 7.64 - 7.77 (m, 2 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 3.43 -3.76 (m, 4 H), 3.19 - 3.35 (m, 2 H), 2.15 - 2.32 (m, 3 H), 1.96 (dd, 1 H), 1.16 (dd, 1 H).
Exemplo 67: 5-(2-pirazinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E67)
Uma solução de 3-(2,4-dioxo-5-pirazin-2-il-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il)-propionaldeído (Prep. 127, 0,38 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep. 4, 86 mg, 0,38 mmol), e AcOH (26 mi I) em dicloroetano-MeOH(10-0,5, 4 mL) foi resfriada a 0°C. NaBH(AcO)3 (84 mg, 0,40 mmol) foi adicionada porção aporção. A mistura foi agitada a OcC durante mais uma hora e, em seguida, basificada com 1N de NaOH. O produto foi extraído com DCM. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada. O resíduo foi re-dissolvido em DCM e agitado durante a noite na presença dePS-isocianato. A mistura foi filtrada e o solvente evaporado. O cru foi purificado através de cromatografia flash eluindo com DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0,2) para produzir 78 mg docomposto título (45% de rendimento).
MS (ES) (m/z): 458.17 [M+H]+.
Exemplo 68: Dicloridrato de 5-(2-pirazinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona) (E68)
5-(2-pirazinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona (E67, 78 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em 2 ml_ dedioxano e, em seguida, 4N de HCI em solução de dioxano (85 μΙ, 0,34 mmol) foramadicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, e, emseguida, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi triturado com éter de petróleo paraproduzir 81,2 mg do composto título como um sólido amarelo (90%, rendimento).MS (ES) (m/z): 458.17 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-d6, TFA) δ: 11.75 (s, 1 H), 10.74 (br. s., 1 H), 9.40 (d, 1 H), 8.64 (dd, 1 H),8.59 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.95 (t, 2 H), 3.71 (dd, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.18 - 3.37 (m, 2 H), 2.23 - 2.29 (m, 1 H), 2.06- 2.23 (m, 2 H), 1.76 (dd, 1 H), 1.18 (dd, 1 H)
Exemplo 69: Dicloridrato de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(4-{(1S>5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (E69)Uma solução de 1-(4-Cloro-butil)-5-(2-fluoro-piridin-3-il)-1H-pirimidina-2,4-diona(Prep. 131, 185 mg, 0,62 mmol), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano(Prep. 4, 141 mg, 0,62 mmol), e DIPEA (241 mg, 1,87 mmol) em EtOH absoluto (4 mL) foiaquecida a 130°C durante 4,5 horas em um forno de microondas. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash (DCM-MeOH-NH4OH(95-5-0,5) para produzir 140 mg de um composto que foi também purificado através de LC-MS preparativa. O sal de trifluoroacetato obtido foi passado em cartucho de SCX paraproduzir 40 mg do composto título (13% de rendimento) como uma base livre.5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(4-{(1S)-1-[4-(trifIuil}butil)-2,4(1/-/ ,3H)-pirimidinadiona foi tratado com 4N de HCI em dioxano (2 eq).
Depois da evaporação do solvente e trituração com dietiléter, 41 mg do composto título foram obtidoscomo um pó branco. (89% de rendimento)MS (ES) (m/z): 489.22 [M+H]+.
1H-NMR (CDCI3) δ: 11.61 (s, 1 H), 10.55 (br. s., 1 H), 8.21 (ddd, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.02 30(ddd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.40 (ddd, 1 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.77 (t, 2 H), 3.71
Todas as publicações, incluindo porém não limitas à patentes e pedidos de patente,citados nesta especificação estão aqui incorporados através de referência como se cadapublicação individual fosse especificamente e individualmente indicada a ser incorporadaaqui através de referência como se completamente mencionada.
Deve ser entendido que a presente invenção abrange todas as combinações degrupos particulares descritos aqui anteriormente.
O pedido do qual esta descrição e reivindicações formam parte pode ser utilizadocomo uma base para prioridade em relação a qualquer pedido subseqüente. Asreivindicações de tal pedido podem ser direcionadas a qualquer aspecto ou combinação deaspectos descritos aqui. Ele pode tomar a forma de produto, composição, processo, oureivindicações de uso e pode incluir, por meio de exemplo e sem limitação, as seguintesreivindicações:

Claims (12)

1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal:<formula>formula see original document page 166</formula>CARACTERIZADO pelo fato de G ser selecionado de um grupo que consiste de:fenila, grupo heteroarila monocíclico com 5- ou 6- membros, ou um grupo bicíclico heteroari-la com 8- até 11- membros; A ser um grupo P1 ou um grupo P2onde P1 é<formula>formula see original document page 166</formula>ρ sendo um número inteiro variando de 0 até 5; R1 é halogênio, hidroxila, ciano, C1-4alquila, halo C1-4 alquila, C1-4 alcoxila, halo C1-4 alcoxila, Cm alconoíla e SF5; ou correspondea um grupo R6; e quando ρ é um número inteiro variando de 2 até 5, cada Ri podendo ser omesmo ou diferente; R2 é hidrogênio ou C1-4 alquila; η é 3, 4, 5 ou 6; R6 é uma metade sele-cionada do grupo que consiste de: isoxazolila, -CH2 -N- pirrolila, 1,1 - dióxido - 2 - isotia-zolidinila, tienila, tiazolila, piridila, 2 - pirrolidinonila, e tal grupo R6 é opcionalmente substitu-ída por um ou dois substituintes selecionados de: halogênio, ciano, Cm alquila, halo C1-4al-quila, Cm alcoxila, Cm alconoíla; R4 é selecionado no grupo que consiste de: hidrogênio,halogênio, hidroxila, ciano, Cm alquila, C3-7 cicloalquila, halo Cm alquila, Cm alcoxila, haloC1^alcoxila, Cm alconoíla e NR'R"; ou R4 é um grupo fenila, um grupo heterocíclico com 5 -14 membros; e qualquer de tal fenila ou grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de: halogênio, ciano, CMalqui-la, halo Cm alquila, Cm alcoxila, Cm alconoíla, halo Cm alcoxila e SF5; R5 é selecionado noe P2égrupo que consiste de: hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, C1^ alquila, halo C-m alquila,C3-7cicloalquila, halo C1^alquila, C1^alcoxilal halo C1^alcoxilal C1^alconoila e NR'R"; ou R5é um grupo fenila, um grupo heterocíclico com 5-14 membros; e qualquer um de tais gru-pos fenila ou heterocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecio-nados do grupo que consiste de: halogênio, ciano, C1^alquilal halo C1^alquilal C1^alcoxilalC^alconoíla e SF5; R7 é hidrogênio ou C1^alquila; R' é H, C1^alquila ou C1^alconoila; R" édefinido como R'; R' e R" tomados juntos com o átomo de nitrogênio intercomunicante podeformar um anel heterocíclico insaturado ou saturado com 5-, 6- membros; onde no mínimoum de R4C R5 é hidrogênio; e onde somente um do grupo R2 pode ser diferente de hidrogê-nio.
2. Composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, que é um composto de fór-mula (IA)<formula>formula see original document page 167</formula>CARACTERIZADO pelo fato de G, A1 p, n, R1, R2 e R7 serem conforme definidospara compostos de fórmula (I)'; ou seus sais.
3. Composto, conforme reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2, que éum composto de fórmula (IM)<formula>formula see original document page 167</formula>CARACTERIZADO pelo fato de R4 e η serem conforme definidos para compostosde fórmula (I), ou seus sais.
4. Composto de fórmula (I), conforme reivindicado em qualquer uma das reivindica-ções de 1 até 3, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado no grupo que consiste de:-1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II}propil) - 2, 4 (1H1 3H) - pirimidinadiona;-5 - metil -1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3,1,0] hex- 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - metil - 1 - (4 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex- 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - metil - 1 - (4 - {(1S, 5R/1R, 5S) - 1 - [3- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3,1,0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-1 - (4 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II}propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - fluoro - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0]hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H1 3H) - pirimidinadiona;-5 - metil -1 - (5 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex- 3 - II} propil) - 2, 4(1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - fenil - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex- 3 - II} propil) - 2, 4 (1H1 3H) - pirimidinadiona;-5 -(2 _ tienil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3,1,0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (1 - pirrolidinil) -1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3,1,0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - ciclopropil - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3,1,0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-1 _ (3 _ {(1S, 5R) - 1 - [2 - fluoro - 4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0]hex - 3 - II} propil) -2,4(1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (trifluorometil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3,1,0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (trifluorometil) - 1 - (4 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3,1,0] hex-3- II} propil) - 2, 4 (1H1 3H)- pirimidinadiona;-5 - (3 - metil - 2 - tienil) -1 - (3 - {(1S1 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - aza-biciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H1 3H) - pirimidinadiona;-5 - (3 - metil - 2 - tienil) -1 - (4 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - aza-biciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H1 3H) - pirimidinadiona;-2, 4 - dioxo - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0]hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H1 3H) - pirimidinadiona;-2, 4 - dioxo - 1 - (4 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0]hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H1 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - metil - 3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex-3- II} propil)-2, 4(1 H1 3H) - pirimidinadiona;-5 - (6 - fluoro - 3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex-3- II} propil)-2, 4(1 H1 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 -fluorofenil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3,1,0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (3, 5 - dimetil - 4 - isoxazolil) -1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] --3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) -2,4(1 H1 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - metil - 4 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (4 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3,1,0] hex-3- II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - fluoro - 3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S1 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex-3- II} propil)-2, 4(1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (3 - piridazinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3,1,0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - metil - 4 - piridinil) - 1 - (4 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H, 3H)- pirimidinadiona;-5 - (2 - metil - 3 - piridinil) - 1 - (4 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (6 - metil - 2 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - metilfenil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3,1,0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (6 - metil - 2 - piridinil) - 1 - (4 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex-3- II} butil) — 2, 4(1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-4 - tioxo -1 - (4 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex- 3 - II} butil) - 3, 4 - diidro - 2 (1H) - pirimidinona;-5 - (2,6 - difluoro - 3 - piridinil) -1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3- azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - fluoro - 6 - metil - 3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil)fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (6 - fluoro - 2 - metil - 3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil)fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - [2 - (metoxi) - 3 - piridinil] -1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex-3- II} propil)-2, 4(1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-1 — (3 — {(1S, 5R) — 1 metil - 5 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex --3 - II} propil) - 5 - [6 - (trifluorometil) - 2 - piridinil] - 2, 4 (1H1 3H) - pirimidinadiona;-5 - (5 - fluoro - 6 - metil - 2 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil)fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex-3-II} propil)-2, 4(1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (6 - metil - 3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex- 3 - II} propil) - 2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2, 4 - dimetil -1,3- oxazol - 5 - il) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil)fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2, 4 - dimetil -1,3- oxazol - 5 - il) - 1 - (4 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil)fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} butil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (5 - cloro - 2 - fluoro - 3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil)fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) -2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (3 - fluoro - 4 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - cloro - 5 - fluoro - 3 - piridinil) -1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fe-nil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex-3- II} propil) - 2, 4 (1H, 3H)- pirimidinadiona;-5 - (6 - fluoro - 2 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex-3- II} propil)-2, 4(1H, 3H) - pirimidinadiona;-6 - [2, 4 - dioxo - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3,1,0] hex - 3 - II} propil) - 1, 2, 3, 4 - tetraidro - 5 pirimidinil] - 2 - piridinacarbonitrila;-5 - (2 - fluoro - 3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - fluoro - 3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S1 5R/1R, 5S) - 1 - [3- (trifuorometil) fenil]- 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-1- {3 - [(1S, 5R/1R, 5S) - 1 - (4- (clorofenil) - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II]propil} - 5 - (2 - fluoro - 3 - piridinil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (4 - fluoro - 2 - metilfenil) -1 - (3 - {(1S, 5R/ÍR, 5S) - 1 - [3- (trifuorometil) fenil]- 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3- II} propil)-2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - [2 - (1 - metiletil) fenil] -1 - (3 - {(1S, 5R/1R, 5S) - 1 - [3- (trifuorometil) fenil] --3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (4 - cloro - 2 - metilfenil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - [2 - (trifluorometil) fenil] -1 - (3 - {(1S, 5R/1R, 5S) - 1 - [3- (trifuorometil) fenil] --3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - {[2 - [(trifluorometil) oxi] fenil} -1 - (3 - {(1S, 5R/1R, 5S) - 1 - [3- (trifuorometil)fenil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - cloro - 3 - piridinil) -1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - a-zabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - fluoro - 5 - metil - 3 - piridinil) -1 - (3 - {(1S1 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fe-nil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex-3- II} propil)-2, 4(11-1, 3H)- pirimidinadiona;-5 - (2 - cloro - 6 - metil - 3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S1 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fe-nil] - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) -2,4(1 Η, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (6 - cloro - 3 - piridinil) -1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - a-zabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H, 3H)- pirimidinadiona;-5 - (6 - cloro - 3 - piridinil) -1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - a-zabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-3 - [2, 4 - dioxo - 1 - (3 - {(1S1 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3.1.0] hex - 3 - II} propil) -1,2,3,4- tetraidro - 5 pirimidinil] - 2 - piridinacarbonitrila;-5 - (4 - metil - 3 - piridinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - a-zabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} propil) - 2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - pirazinil) - 1 - (3 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 - azabiciclo[3.1.0] hex-3- II} propil) -2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona;-5 - (2 - fluoro - 3 - piridinil) - 1 - (4 - {(1S, 5R) - 1 - [4- (trifuorometil) fenil] - 3 -azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - II} butil) - 2, 4 (1H, 3H) - pirimidinadiona; e seus sais.
5. Composto, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 até-4, CARACTERIZADO pelo fato de ser um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso naterapia.
6. Composto, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 até-4, CARACTERIZADO pelo fato de ser um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso notratamento de uma condição em um mamífero para a qual a modulação de receptores dedopamina D3 é benéfica.
7. Composto, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 até-4, CARACTERIZADO pelo fato de ser um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso notratamento de psicose ou uma condição psicótica, de substância de abuso, de ejaculaçãoprecoce.
8. Uso de um composto, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindica-ções de 1 até 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser um seu sal farmaceuticamente aceitá-vel, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição em um mamíferopara a qual a modulação de receptores de dopamina D3 é benéfica.
9. Uso, conforme reivindicado na reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato dacondição ser psicose ou uma condição psicótica, substância de abuso, ou ejaculação preco-ce.
10. Método de tratamento de uma condição para a modulação de receptores de do-pamina D3 é benéfica, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração a ummamífero (por exemplo, humano) com tal necessidade de uma quantidade eficaz de umcomposto, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 até 4.
11. Método, conforme reivindicado na reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fa-to da condição ser psicose ou uma condição psicótica, substância de abuso, ou ejaculaçãoprecoce.
12. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender umcomposto, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 até 4, ou um seusal farmaceuticamente aceitável, em associação com um carreador farmaceuticamente acei-tável.
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