BRPI0709694A2

BRPI0709694A2 - compostos orgánicos

Info

Publication number: BRPI0709694A2
Application number: BRPI0709694-1A
Authority: BR
Inventors: Petra Gisela Rigassi-Dietrich
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-03-28
Publication date: 2011-07-19
Also published as: AU2007233759A1; JP2009531383A; US20090202637A1; CA2644699A1; EP2004151A1; KR20080110876A; GB0606562D0; WO2007113187A1; MX2008012384A; CN101404983A

Abstract

<B>COMPOSTOS ORGáNICOS.<D> A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um agente farmaceuticamente ativo, um núcleo, um revestimento compreendendo um filme interno compreendendo acetato de celulose e hidroxipropil metilcelulose em uma proporção de acetato de celulose: hidroxipropil metilcelulose de 80% até 99,5%: 0,5% até 20%, e um filme externo compreendendo etilcelulose e hidróxipropilcelulose em uma proporção de etilcelulose: hidróxipropilcelulose de 50% até 80%: 20% até 50%.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS".

A invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral dedesprendimento controlado, e mais particularmente a um sistema de des-prendimento pulsátil para fornecimento de medicamento.

Formulações de desprendimento controlado podem ser formula-das para controlar o tempo até o desprendimento do agente ativo, tambémdenominado espaço de tempo de defasagem (lag time) ou tempo de retardo(delay time), a taxa de desprendimento do agente ativo, por exemplo lentaou rápida, e a duração do desprendimento do agente tenso ativo, por exem-plo longo ou curto. Tais aspectos podem ser observados em testes de disso-lução in vitro padrão, por exemplo em água ou se desejado em fluidos docorpo, por exemplo, sucos gástricos artificiais.

Existem publicações sobre formulações de desprendimento con-trolado no tempo que permitem um desprendimento com tempos defasagemdefinidos, mas ainda existe uma necessidade de formulações aperfeiçoadasque sejam confiáveis e comercialmente aceitáveis.

Surpreendentemente, no contexto da presente invenção, encon-trou-se agora uma composição farmacêutica que é capaz de desprender, emum tempo específico, isto é, com um retardo no tempo ou defasagem notempo (lag time), um agente farmaceuticamente ativo ou uma mistura deagentes tenso ativos, por exemplo substancialmente independentes dá con-centração e do tipo de íons presentes no ambiente gastro-intestinal, por e-xemplo íons de hidrogênio e íons hidroxila, por exemplo, independentementedo pH, independentemente de íons fosfato, e também independentementedas enzimas, presentes nos fluidos corporais envolventes.

A presente invenção fornece, em um aspecto, uma composiçãofarmacêutica, de preferência um comprimido, compreendendo um agentefarmaceuticamente ativo, um núcleo e um revestimento compreendendo umfilme interno e um filme externo. O filme interno pode compreender acetatode celulose e hidroxipropil metilcelulose e uma proporção de acetato de ce-lulose: hidroxipropilmetilcelulose de cerca de 80% até cerca de 99,5%: cercade 0,5% até cerca de 20%, e o filme externo pode compreender etilcelulosee hidróxipropilcelulose em uma proporção de etilcelulose: hidróxipropilcelu-lose de cerca de 50% até cerca de 80%: cerca de 20% até cerca de 50%. Depreferência, o filme interno pode compreender por exemplo acetato de celu-lose e hidroxipropil metilcelulose em uma proporção de etilcelulose: hidróxi-propil celulose de cerca de 98%: cerca de 2%, por exemplo, cerca de 95%:cerca de 5%. De preferência, o filme externo pode compreender etilcelulosee hidróxipropilcelulose em uma proporção de por exemplo, etilcelulose: hi-dróxipropilcelulose de cerca de 70% até cerca de 30%, por exemplo cercade 60% até cerca de 40%. No contexto da presente invenção verificou-seque uma pequena variação do tempo de defasagem pode ser obtida com umtal modo de execução. O filme interno pode estar diretamente em contactocom o núcleo e pode ser uma membrana semi-permeável, somente permeá-vel a água ou a fluido corporal, mas não a outras substâncias. O filme inter-no quebradiço pode ser rompido, levando a uma abertura do sistema e inici-ando o desprendimento do medicamento do núcleo. O filme interno pode seraplicado como, por exemplo uma suspensão 7% em um sistema de solventeacetona/etanol/água. O filme externo também pode ser semi-permeável bemcomo, por exemplo, permitindo a passagem de água, ou permeável. O filmeexterno pode controlar a permeação de água no núcleo, resultando em umtempo objetivado de abertura do sistema. O filme externo pode ser aplicadocomo uma suspensão 5% em um sistema de solvente de, por exemplo, ace-tona/etanol/ (60/40).

O núcleo da composição farmacêutica pode compreender o a-gente ativo, opcionalmente um desintegrante e/ou opcionalmente um agenteosmótico. De preferência, o núcleo da composição farmacêutica pode com-preender o agente ativo, um desintegrante e opcionalmente um agente os-mótico. Em um aspecto da invenção, o agente ativo pode agir como o agen-te osmótico e/ou como desintegrante. O agente osmótico pode adsorver á-gua ou fluido do corpo através do filme externo e do filme interno. O desinte-grante incha na presença de água ou fluido corporal e cria uma pressão me-cânica que causa uma ruptura ou quebra do revestimento, ou uma aberturado sistema, por exemplo como uma tampa de uma caixa.

Por "tempo de abertura in vitro" queremos dizer o período detempo do primeiro contacto com água até a ruptura do revestimento do filmee desprendimento do agente ativo do comprimido.

Por "tempo de defasagem" queremos nos referir à duração dotempo entre a administração da composição e o desprendimento de umadose eficaz de agente ativo a partir do núcleo.

Por "membrana semi-permeável" queremos nos referir à mem-brana apropriada para a passagem da água, por exemplo do fluido do corpo,em um núcleo contendo agente ativo que é revestido com a referida mem-brana e impede a saída de um agente ativo dissolvido para fora do núcleo.

As vantagens da presente invenção são que aqueles tempos dedefasagem definidos podem ser obtidos pela quantidade do filme externoaplicado ao núcleo. Os revestimentos externos de etilcelulose e hidróxipropilmetilcelulose controlam a permeação da água no núcleo, resultando no tem-po objetivado de abertura do sistema. Ainda uma outra vantagem é que acombinação de ambos os revestimentos de filmes, o interno e o externo, le-vam a uma significativa redução do peso do filme total e a uma ruptura re-produzível do filme, se comparado somente a um revestimento de filme.

A composição de acordo com a presente invenção pode ser em-pregada para administrar uma ampla variedade de agentes ativos, tais comoingredientes sólidos, farmaceuticamente ativos, que podem ser inorgânicosou em particular substâncias ativas orgânicas, e devem ser usados de acor-do com sua indicação como analgésicos, antipiréticos, antiasmáticos, anti- reumáticos, sedativos, agentes hipnóticos, anti-epiléticos, depressivos e es-timulantes, anestésicos, neurolépticos, analgésicos, anti-histamínicos, agen-tes anti-hipertensivos, coagulantes, agentes anti-trombóticos, agentes psico-farmacológicos, psicolépticos, agentes quimioterápicos, por exemplo antibió-ticos, sulfonamidas, agentes antituberculose (agentes tuberculostáticos) outambém agentes quimioterapêuticos contra infecções tropicais, diuréticos,espasmolíticos, agentes cardiovasculares, por exemplo simpatomiméticos,agentes antihipertensivos, estimulantes cardíacos, por exemplo glicosídeoscardíacos e digitalóides, terapêutica de açúcar parenteral, analépticos queagem no sistema nervoso central, agentes geriátricos, tonolíticos (de múscu-los estriados), agentes anti-Parkinson, agentes citostáticos, imunosupressi-vos, tônicos e vitaminas, de acordo com B. Helwig (Medicamento moderno),1980, ou antibióticos, penicilina, tetraciclina, clorotetracilina, bacitracina, nis-tatina, estreptomicina, neomicina, polimicina, gramicidina, oxitetraciclina, clo-ramfenicol, eritromicina, rifampicina, cefazolina, cefoxitina, cefsulodina, cefo-tiam e mefoxina podem ser empregados, e usados, como agentes de sulfa-metazina quimioterapicos, sulfamerazina, sulfametizola e sulfisoxazola po-dem ser empregadas, como ingredientes ativos sólidos para a apresentaçãode acordo com a invenção. Além disso, por exemplo como sedativos e agen-tes hipnóticos podem ser usados cloral hidratos, pentabarbital, fenobarnital,secobarbital, codeina e carbromal, e como glucosídeos cardíacos e digitalói-des, digitoxina e digoxina, e como simpatomiméticos epinefrina pode ser u-sada como substância ativa sólida na forma solúvel em água ou na formainsolúvel em água.

Em particular, antipiréticos, analgésicos e anti-reumáticos podemser empregados como o único ingrediente ativo sólido na apresentação deacordo com a invenção em uma forma apropriada solúvel em água ou naforma insolúvel na água, por exemplo, propifenazona, aminofenazona, aspi-rina (ASA), antipirina, metil nifenazina, melaminsulfona, sulfenazona, fenace-tina, pentazocina, lactofenina, paracetamol, quinina, ácido flufenâmico, ácidomefenâmico, ácido tolfenâmico, ácido meclofenâmico, ácido niflúmico, cloni-xina ou clonixidina, flunixina, ibuprofen, suprofen, cetoprofen, fenoprofen,pirprofen, diclofenac, ibufenac, ácido proctícico, naproxeno, cicloprofeno,tolmetina, clopirac, ácido tiaprofênico, oxaprozina, ácido fenclózico, fentia-zac, clidanac, fenclonac, fenoprofen, flurbiprofen, carprofen, sulindac, cinme-tacina, fenbuten, etodolac, butifufen.

Mais vantajosamente, agentes psicofarmacológicos podem serempregados como o ingrediente ativo sólido de acordo com a invenção, porexemplo neurolépticos, antidepressivos, timolépticos, medicamentos timeré-ticos e tranqüilizantes na forma solúvel em água ou insolúvel em água, talcomo tioridazina, imipramina, desimipramina, clomipramina e, cetimipramina,opipramol, amitriptilina, nortriptilina, reserpina, aromazina, cloropromazina,fluopromazina, metopromazina, trimeprazina, dietazina, prometazina, amino-promazina, mepazina, pipamazina, maprotilina e rivastigmina.

Além disso, agentes antihipertensivos, tais como oxprenolol emetoprolol podem ser usados como o ingrediente ativo sólido nas composi-ções da invenção.

O agente ativo da presente invenção pode ter uma solubiliadeem água de cerca de 0,1 mg/ml, por exemplo, 0,5 mg/ml, por exemplo, 1mg/ml até cerca de 750 mg/ml, de preferência de cerca de 9 mg/ml até cercade 500 mg/ml.

A quantidade do agente ativo de acordo com a presente inven-ção pode ser de cerca de 1 mg até cerca de 150 mg, de preferência de cercade 1 mg até cerca de 100 mg, mais preferentemente cerca de 1,5 mg atécerca de 81 mg do composto por unidade de dosagem.

O núcleo da composição da presente invenção pode conter umaglutinante. Aglutinantes apropriados são polisacarídeos, por exemplo amidode batata, amido de trigo, amido de milho, celulose e seus derivados, porexemplo, celulose microcristalina, por exemplo, um produto conhecido sobas marcas registradas Avicel PH (Fiedler, loc.cit., pág.275), hidróxipropil ce-lulose, hidróxietil celulose, hidróxipropil metilcelulose, sucrose, dextrose egelatina. O aglutinante pode estar presente em uma quantidade de cerca de0% até cerca de 50%, por exemplo cerca de 0,5% até cerca de 20%, ou cer-ca de 0,7% até cerca de 15%, por exemplo cerca de 0,7% até cerca de14,6% em peso da composição.

O núcleo da presente invenção ainda pode compreender um de-sintegrante. Como desintegrante a composição pode compreender amido,argila, celulose, goma, um polímero reticulado ou não-reticulado, por exem-plo, polivinil polipirrolidona, polivinil polipirrolidona reticulada ou crospovido-na, por exemplo, Poliplasdona XL da International Speciality Products (Way-ne, NJ), carboximetilcelulose de sódio reticulada ou croscarmelose de sódio,por exemplo, AC-DI-SOL da FMC, e carboximetilcelulose de cálcio reticula-da, polissacarídeos de soja, e goma guar. O desintegrante pode estar pre-sente em uma quantidade de cerca de 1% até cerca de 75%, de preferênciade cerca de 50% até cerca de 60% em peso de uma composição.

O núcleo da composição ainda pode compreender uma substân-cia ou agente osmótico, por exemplo qualquer sal, de preferência cloreto desódio. O próprio agente ativo pode conter propriedades osmóticas e podeservir como a substância osmótica. O agente osmótico pode estar presenteem uma quantidade de cerca de 1 % até cerca de 50%, de preferência decerca de 20% até cerca de 30% em peso da composição.

O núcleo da composição da presente invenção ainda pode com-preender um lubrificante. Exemplos de lubrificantes incluem estearato demagnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, carbonato de magné-sio, óxido de magnésio, benzoato de sódio, glicerina, glicerina de ácido mo-no graxo, por exemplo contendo um peso molecular de 200 até 800 Daltons, por exemplo monoestearato de glicerina (por exemplo Danisco UK), dibeha-nato de glicerina (por exemplo CompritolAT0888TM, Gattefossé France),glicerina de éster palmito-esteárico (por exemplo PrecirolTM, GattefosséFrance), polietileno glicol, óleo de semente de algodão hidrogenado (Lubi-trab, Edward Mendell Co Inc), óleo de semente de mamona (Cutina HR, Henkel). O lubrificante pode estar presente em uma quantidade de cerca de0,1% até cerca de 5%, por exemplo de cerca de 0,1% até cerca de 3%, oupor exemplo de cerca de 0,2% até cerca de 1% em peso da composição.

O núdeo da composição da presente invenção ainda pode com-preender um agente de deslizamento. Exemplos de agentes de deslizamen-to incluem dióxido de silicone coloidal, por exemplo, como conhecidos sob amarca registrada Aerosil (Fiedler loc.cit. p. 161) e talco. O agente de desli-zamento pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% até cer-ca de 10%, por exemplo de cerca de 2 até cerca de 6% em peso da compo-sição.

Outros excipientes divulgados na literatura, como por exemplono dicionário de Fiedler "Lexikon der Hilfstoffe", 5a edição, ECV Aulendorf2002 e "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade e Weller, 4a edição2003, cujos conteúdos estão anexados aqui como referência, podem serempregados nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção.

De acordo com a presente invenção o núcleo pode ser revestidopor revestimento de filme, por exemplo por um filme interno que é semi-permeável a água e fluido corporal, e um filme externo que é permeável. Acombinação dos dois revestimentos pode fornecer o desprendimento pulsátildo agente ativo.

O filme interno pode compreender acetato de celulose e hidróxi-propil metilcelulose. O acetato de celulose pode ser, por exemplo acetato decelulose E320 ou 398-10 (Manual de Excipientes Farmacêuticos loc.cit. pág.117). A hidroxipropil metilcelulose tem de preferência uma viscosidade decerca de 3 cps (2% (p/p) de solução aquosa).

O revestimento de filme externo pode compreender etilcelulose ehidróxipropilmetilcelulose. A etilcelulose pode ser, por exemplo etilceluloseconhecida e registrada como Aqualon N10 (disponível na Dow ChemicalsCompany). A hidroxipropil metilcelulose tem de preferência uma viscosidadede cerca de 3 cps (2% (p/p) de solução aquosa).

O peso do revestimento do filme interno de acetato de celulosepode estar em uma faixa de cerca de 1 até cerca de 20 mg/cm2, e o revesti-mento do filme externo pode estar em uma faixa de cerca de 1 até 15mg/cm2.

Em um modo de execução a presente invenção fornece umcomprimido de forma oval ou um mini-comprimido de forma oval com umtamanho de comprimido de 5 χ 1,9 millímetros até 22 χ 8,7 milímetros, depreferência 10 χ 5,2 milímetros, 14 χ 5,5 milímetros, e 17,5 χ 7 milímetros.Minitabletes podem ser preenchidos em um sachet ou uma cápsula.

O carregamento de medicamento de um núcleo de comprimidoda presente invenção pode variar de cerca de 0,01% até cerca de 10% paranúcleos de comprimido com dose baixa, e de cerca de 10% até cerca de50% para núcleos de comprimido com doses moderadas. O carregamentode medicamento pode ser de até cerca de 96%, se a substância do medica-mento trabalha como um desintegrante.O tempo de abertura do comprimido pode ser determinado portestes de dissolução padrão usando uma medição conductométrica. Oscomprimidos podem estar em um aparelho de dissolução padrão preenchidocom 1 litro de água desmineralizada a 37 graus Celsius, incluindo uma pá deagitação rotativa a uma taxa de 50 rpm. Um eletrodo pode continuamentemedir a condutividade do meio de dissolução. Os comprimidos da presenteinvenção podem conter cloreto de sódio ou qualquer outra substância condu-tora no núcleo, à medida que o agente osmótico pode ser desprendido nomeio de dissolução após a abertura do comprimido. O cloreto de sódio dis-solvido pode aumentar a condutividade do meio de dissolução. Este aumen-to é medido e o tempo do aumento é registrado.

O tempo de abertura do comprimido pode variar entre um tempode abertura mínimo de 1 hora e um tempo de abertura máximo de 14 horas.O tempo de abertura depende do medicamento carregado do núcleo e dopeso do revestimento do filme interno e do filme externo.

Em um outro aspecto a presente invenção fornece um processopara a preparação de uma composição da invenção.Processo

A composição da invenção pode ser obtida por

(i) dissolução do agente ativo em água purificada

(ii) misturação do desintegrante, aglutinante, agente osmótico e o agentede deslizamento, se presentes,

(iii) misturação da mistura (i) com a mistura (ii)

(iv) secagem dos grânulos, por exemplo em leito fluidizado

(v) peneiramento dos grânulos secos, por exemplo através de uma peneirade 800 micrômetros

(vi) misturação dos grânulos secos da etapa (v) com o lubrificante e o agen-te de deslizamento

(vii) formação da composição.

De preferência, a composição da invenção pode ser obtida por

(i) dissolução do agente ativo em água purificada

(iii) misturação da mistura (i) com a mistura (ii)

(iv) secagem dos grânulos, por exemplo em leito fluidizado

(vii) formação de comprimidos, por exemplo por compressão direta.

Alternativamente uma composição da invenção pode ser obtidapelo seguinte processo

(i) misturação seca da substância ativa, do desintegrante, aglutinante, a-gente osmótico e o agente de deslizamento, se presentes,

(ii) adição de um líquido de granulação

(iii) secagem dos grânulos, por exemplo em leito fluidizado

(iv) peneiramento dos grânulos secos, por exemplo através de uma peneirade 800 micrômetros

(v) misturação dos grânulos secos da etapa (iv) com o lubrificante e o a-gente de deslizamento

(vi) formação da composição.

De preferência, alternativamente a composição da invenção podeser obtida pelo seguinte processo

(i) misturação seca da substância ativa com o desintegrante, aglutinante,agente osmótico, e o agente de deslizamento, se presentes,

(ii) adição de um líquido de granulação

(iii) secagem dos grânulos, por exemplo em leito fluidizado

(vi) formação de comprimidos, por exemplo por compressão direta.

A composição final, em particular comprimidos, de preferênciacomprimidos comprimidos que foram preparados por esses processos, podeser revestida por um revestimento interno e um revestimento externo.

Composição preferida de acordo com a presente invenção podecompreender como um agente ativo, por exemplo rivastigmina, por exemplo,(% peso):

Núcleo

Hidrogênio tartarato de rivastigmina 0,5 até 25%

Cloreto de sódio 10 até 35%

Avicel PH 102 0,5 até 25%

PVPP-XL 20 até 70%

Aerosil 200 1 até 10%

Estearato de magnésio 0,1 até 5%

Revestimento do filme interno:

Acetato de celulose 80 até 99,5%

HPMC 0,5 até 20%

Revestimento do filme externo:

Etilcelulose 50 até 80%

HPMC 20 até 50%

As composições da invenção com um desprendimento de medi-camento pulsado podem ser úteis para se obter uma dosagem de agentesativos uma vez ao dia. As composições da invenção ainda podem ser úteispara o tratamento de infarto coronariano, ataques de angina pectoris, asmabronquial, dores reumáticas ou demência suave até moderadamente severado tipo Alzheimer, também conhecida como doença de Alzheimer.

Os seguintes exemplos são ilustrativos, mas não servem paralimitar o âmbito da invenção descrita aqui. Os exemplos são apenas parasugerir um método de preparação da prática da presente invenção.

Exemplo 1

A. Preparação do núcleo:

A massa para 60.000 núcleos é preparada como se segue. 144g de rivastigmina hta são dissolvidos em cerca de 9300 g de água purificada.5947 g de Poliplasdona-XL, 1576 g de celulose microcristalina, 2652 g decloreto de sódio (previamente triturado), e 274 g de dióxido de silicone coloi-dal (Aerosil 200) são transferidos a um misturador de alto cisalhamento de 75L Collette Gral High Shear Mixer. No misturador Collette Gral High Shear Mi-xer, os pós secos são misturados por três minutos com hélices a baixa veloci-dade e com triturador desligado. Depois disso, a solução de rivastigmina é adicionada lentamente (taxa de dosagem de 2 l/min) com o hélice e o tritura-dor ambos trabalhando a uma velocidade fixa. O Collette Gral é operado portrês minutos com o hélice e triturador a velocidades baixas. Depois os grânu-los são secados no secador de leito fluidizado com temperatura de entrada dear de cerca de 70°C, até que uma perda na secagem menor do que 3% é ob-tida. Depois disso os grânulos secos são peneirados através de uma peneirade 800pm e misturados com estearato de magnésio e dióxido de silício coloi-dal (Aerosil 200) (ambos previamente peneirados através de um tamanho depeneira de 0,5 mm) a 120 rotações em um misturador de queda livre.

B. Formação de comprimidos

Esta mistura é então comprimida para formar comprimidos de178 mg usando instrumentos oblongos de tamanho 10x5,2 mm usando umaprensa de comprimidos apropriada. A dureza do núcleo é de 130 N.

C. Revestimento do Filme:

Primeiramente as duas soluções para os dois filmes são prepa-radas. 428 g de acetato de celulose 398-10, 428 g de acetato de celulose320S e 45 g de 3 cps HPMC são dissolvidos em uma mistura de solvente de70% de acetona, 20% de etanol e 10% de água purificada para formar umasolução de 7,5% em peso de componentes sólidos. 216 g de etil celulose 10cps e 144 g de HPMC 3 cps são dissolvidos em uma mistura de solvente de60% de acetona e 40% de etanol para formar uma solução 5% em peso doscomponentes sólidos. Até 20% de solução extra podem ser preparados paralevar em conta a perda da secagem por borrifo durante o processo de reves-timento. Os comprimidos preparados acima são revestidos em uma panelade revestimento perfurada apropriada por borrifamento primeiro de uma so-lução de acetato de celulose, e então de uma solução de etil celulose, paraos pesos de filme objetivados. Outros sistemas de solvente tais como cloretode metileno/metanol também podem ser empregados.<table>table see original document page 13</column></row><table>

Exemplo 2

Composição dos núcleos do comprimido

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Claims

1. Composição farmacêutica compreendendo um agente farma-ecuticamente ativo, um núcleo, um revestimento compreendendo um filmeinterno compreendendo acetato de celulose e hidroxipropil metilcelulose emuma proporção de acetato de celulose: hidroxipropil metilcelulose de 80%até 99,5%: 0,5% até 20%, e um filme externo compreendendo etilcelulose ehidróxipropilcelulose em uma proporção de etilcelulose: hidróxipropilcelulosede 50% até 80%: 20% até 50%.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o núcleo compreende o agente ativo.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,em que o núcleo ainda compreende um desintegrante.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 ou-3, em que o núcleo ainda compreende um agente osmótico.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer reivindica-ção precedente, em que a quantidade de agente ativo é de 1 até 150 mg porforma de dosagem baseado no peso total da forma de dosagem.

6. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações anteriores, em que a solubilidade do agente ativo em água é de-0,5 até 750 mg/ml.

7. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações de 3 até 6, em que o desintegrante é polivinil pirrolidona.

8. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações de 4 até 7, em que o agente osmótico é um sal.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8,em que o agente osmótico é cloreto de sódio.

10. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações anteriores, em que o núcleo compreende um aglutinante.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10,em que o aglutinante é celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, hidró-xietil celulose, ou hidroxipropil metilcelulose.

12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o núcleo compreende um agente deslizante.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,em que o agente deslizante é dióxido de silício coloidal.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicaçãoanterior, em que o núcleo compreende um lubrificante.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,em que o lubrificante é estearato de magnésio.

16. Processo para a preparação de uma composição de acordocom quaisquer das reivindicações anteriores, que compreende(i) dissolução do agente ativo em água purificada(ii) misturação do desintegrante, aglutinante, agente osmótico e o agentede deslizamento, se presentes(iii) misturação da dissolução (i) com a mistura (ii)(iv) secagem dos grânulos, por exemplo em leito fluidizado(v) peneiramento dos grânulos secos, por exemplo através de uma peneirade 800 micrômetros(vi) misturação dos grânulos secos da etapa (v) com o lubrificante e o agen-te de deslizamento(vii) formação da composição.

17. Processo para a preparação de uma composição de acordocom o reivindicado em quaisquer das reivindicações de 1 até 15, que com-preende(viii) misturação a seco do agente ativo com, se presentes, o desintegrante,aglutinante, agente osmótico e o agente de deslizamento (ix) adição de um líquido de granulação(x) secagem dos grânulos, por exemplo em um leito fluidizado(xi) peneiramento dos grânulos secos, por exemplo através de uma peneirade 800 micrômetros(xii) misturação dos grânulos secos da etapa (iv) com o lubrificante e o a- gente de deslizamento(xiii) formação da composição.