JPH01313427A - ジヒドロピリジン類を含有する徐放性製剤 - Google Patents
ジヒドロピリジン類を含有する徐放性製剤Info
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- JPH01313427A JPH01313427A JP1107943A JP10794389A JPH01313427A JP H01313427 A JPH01313427 A JP H01313427A JP 1107943 A JP1107943 A JP 1107943A JP 10794389 A JP10794389 A JP 10794389A JP H01313427 A JPH01313427 A JP H01313427A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は芯及びこれに塗布した外被からなり且つジヒド
ロピリジンに対する長期持続性作用を有する固体薬剤調
製物及びその製造方法に関する。
ロピリジンに対する長期持続性作用を有する固体薬剤調
製物及びその製造方法に関する。
ジヒドロピリジン群の物質による活性化合物及び循環器
用薬剤としてのその用途はすでに開示されている（英国
特許第１，１７３，８６２号、英国特許第１，３５８，
９５１号、米国特許第４．２５［３．、７４９号、ドイ
ツ国特許出願公開明細書第３。
用薬剤としてのその用途はすでに開示されている（英国
特許第１，１７３，８６２号、英国特許第１，３５８，
９５１号、米国特許第４．２５［３．、７４９号、ドイ
ツ国特許出願公開明細書第３。
３１１、００３号及び米国特許停４．２６’４．６１１
号参照）。これらの有効な活性化合物のガレスス法（
ｇａ ｆｅｎ ｉｃａ ｌ ）調製において、度々困難
が生じ、その理由は、物質が極めて低い溶解性のみを有
し、度々光に敏感であり、そして生物系におけるその吸
収が問題をもたらすためである。
号参照）。これらの有効な活性化合物のガレスス法（
ｇａ ｆｅｎ ｉｃａ ｌ ）調製において、度々困難
が生じ、その理由は、物質が極めて低い溶解性のみを有
し、度々光に敏感であり、そして生物系におけるその吸
収が問題をもたらすためである。
これらの有効な活性化合物の生体利用性（ｂｉσａｖａ
ｉｌａｂｉ Ｉｉｔｙ）を改善する最適ガレスス法調製
物を製造するために多くの実験がなされた。かくして、
例えばある活性化合物を、作用の速い且つ効果的な開始
を確実にするために、特定の有機溶媒系に溶解し、そし
てゼラチンカプセル中に濾過注入した（英国特許第１，
３６２；６２７号参照）。
ｉｌａｂｉ Ｉｉｔｙ）を改善する最適ガレスス法調製
物を製造するために多くの実験がなされた。かくして、
例えばある活性化合物を、作用の速い且つ効果的な開始
を確実にするために、特定の有機溶媒系に溶解し、そし
てゼラチンカプセル中に濾過注入した（英国特許第１，
３６２；６２７号参照）。
また生体利用性を改善するために、水溶性重合体を用い
て、ジヒドロピリジン、例えばニフェジピン（ ｎｉｆ
ｅｄ’ｉｐｉｎｅ）の共沈澱物または「固溶体」への転
化が研究された（英国特許第１，５７９，８１８号参照
）。しかしながら、これらのガレスス法調製物を用いて
、なかでも、上記のジヒドロピリジンによって１日１回
乃至最大２回の摂取において整復を達成することができ
ない。
て、ジヒドロピリジン、例えばニフェジピン（ ｎｉｆ
ｅｄ’ｉｐｉｎｅ）の共沈澱物または「固溶体」への転
化が研究された（英国特許第１，５７９，８１８号参照
）。しかしながら、これらのガレスス法調製物を用いて
、なかでも、上記のジヒドロピリジンによって１日１回
乃至最大２回の摂取において整復を達成することができ
ない。
比較的長期間にわたって処置すべき病気、例えば高血圧
症及び狭心症の処置に対して、薬剤摂取の回数を可能な
限り低く保持することが望ましい。
症及び狭心症の処置に対して、薬剤摂取の回数を可能な
限り低く保持することが望ましい。
このことは患者に対してより適するのみならず、また処
置の安全性が増加し、不規則な摂取の欠点を減じ、そし
て体内に存在する活性化合物濃度を安定にする。この方
法で、望ましくない過−投薬量または低−投薬量の危険
が同時に最少限度にされる（活性化合物の最高血液レベ
ルが、不規則または忘れた摂取において、放出投与形態
による摂取後、或いは高い投与回数によって速かに起こ
る）。
置の安全性が増加し、不規則な摂取の欠点を減じ、そし
て体内に存在する活性化合物濃度を安定にする。この方
法で、望ましくない過−投薬量または低−投薬量の危険
が同時に最少限度にされる（活性化合物の最高血液レベ
ルが、不規則または忘れた摂取において、放出投与形態
による摂取後、或いは高い投与回数によって速かに起こ
る）。
患者の必要性に対応する活性化合物を放出する投与形態
が殊に有利である。
が殊に有利である。
かくして、例えば日週期が血圧の過程に対して記載され
ている［レンマー（Ｌｅｍｍｅｒ， Ｂ．） 、クロノ
ファーマコｂジー、日週期及び薬剤作用（Ｃｈｒ。
ている［レンマー（Ｌｅｍｍｅｒ， Ｂ．） 、クロノ
ファーマコｂジー、日週期及び薬剤作用（Ｃｈｒ。
ｎｏｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ，Ｔａｇｅｓｒｈｙｔ
ｈｍｓｎ ｕｎｄ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｉ
ｒｋｕｎｇ） 、Ｗｉｓｓ． Ｖｅｒｌ． ＧｍｂＨ，
Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９８４］ ：夜中、正常及び
緊張値の双方（収縮及び拡張期）が最小に降下しく０４
．００時に対して）、朝の早い時間後（また睡眠中）に
再び急こう配で上昇する（１０．００時で血圧最高）。
ｈｍｓｎ ｕｎｄ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｉ
ｒｋｕｎｇ） 、Ｗｉｓｓ． Ｖｅｒｌ． ＧｍｂＨ，
Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９８４］ ：夜中、正常及び
緊張値の双方（収縮及び拡張期）が最小に降下しく０４
．００時に対して）、朝の早い時間後（また睡眠中）に
再び急こう配で上昇する（１０．００時で血圧最高）。
従って、日週期に適する血圧用薬剤は、活性化合物を必
要きする場合、活性化合物を患者に供給する普通の徐放
性系と比較して利点を有するべきである。殊に、朝の早
い時間における血圧の急上昇を、血圧の降下によって必
要としない活性化合物をその時間に身体に供給すること
なく、患者の睡眠６代りに、活性化合物の不均衡に高い
量の放出によって安全にチエツクすることができる（例
えば：夕方（夜）摂取、血圧の降下中のプラシポオ期間
（ｐｌａｃｅｂｏ ｐｈａｓｅ） 、朝の早い時間に活
性化合物の放出開始）。
要きする場合、活性化合物を患者に供給する普通の徐放
性系と比較して利点を有するべきである。殊に、朝の早
い時間における血圧の急上昇を、血圧の降下によって必
要としない活性化合物をその時間に身体に供給すること
なく、患者の睡眠６代りに、活性化合物の不均衡に高い
量の放出によって安全にチエツクすることができる（例
えば：夕方（夜）摂取、血圧の降下中のプラシポオ期間
（ｐｌａｃｅｂｏ ｐｈａｓｅ） 、朝の早い時間に活
性化合物の放出開始）。
また狭心症にも同様なことが当てはまる・安全性の狭心
症またはプリンツメタル（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心
症をもつ患者において、ＥＣＧ及び開始期の回数におけ
る時間−依存性の差異をコルポリール（ｃｏｒｐａｒｅ
ａ＋）負荷の下で測定することができる。
症またはプリンツメタル（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心
症をもつ患者において、ＥＣＧ及び開始期の回数におけ
る時間−依存性の差異をコルポリール（ｃｏｒｐａｒｅ
ａ＋）負荷の下で測定することができる。
疫学敵な研究は、心梗塞発作の回数分布が日週期に対す
る主因であることを示した。かくして、心疫病率は朝の
早い時間に最大を示す。
る主因であることを示した。かくして、心疫病率は朝の
早い時間に最大を示す。
医師及び患者にとって、例えば心循環障害の長期治療の
ために、高度に活性なジヒドロピリジンを１日１回の投
与で病気の処置に十分である有効な形態にする必要性が
ある。活性化合物の比較的遅い放出を有する薬剤調製物
（徐放性型）がジヒドロピリジンに対してすでに述べら
れている。かくして、遅い放出性調製物の製造が、例え
ば結晶性活性化合物の特別な粒径分布によって、或いは
活性化合物結晶の選択的特定表面積によって研究された
（ドイツ国特許出願公開明細書第３，０３３．９１９号
参照）。更に、特定の錠剤調製物が提案され、該錠剤は
浸透ポンプの原理に従って、半浸透性のあるラッカー層
でとり囲まれた錠剤の内部から活性化合物をすでに定義
した穴を通して比較的長期間放出し、かくして、徐放性
効果が達成される（米国特許第３，９１６．８９９号参
照）。
ために、高度に活性なジヒドロピリジンを１日１回の投
与で病気の処置に十分である有効な形態にする必要性が
ある。活性化合物の比較的遅い放出を有する薬剤調製物
（徐放性型）がジヒドロピリジンに対してすでに述べら
れている。かくして、遅い放出性調製物の製造が、例え
ば結晶性活性化合物の特別な粒径分布によって、或いは
活性化合物結晶の選択的特定表面積によって研究された
（ドイツ国特許出願公開明細書第３，０３３．９１９号
参照）。更に、特定の錠剤調製物が提案され、該錠剤は
浸透ポンプの原理に従って、半浸透性のあるラッカー層
でとり囲まれた錠剤の内部から活性化合物をすでに定義
した穴を通して比較的長期間放出し、かくして、徐放性
効果が達成される（米国特許第３，９１６．８９９号参
照）。
活性化合物の比較的遅い放出を有する、殊にジヒドロピ
リジンに対するすでに公知の調製物は一連の欠点を示す
。その遅い放出作用は数時間にのみ限られ、従って、一
般の従来の如く、１日２回またはそれ以上の回数を患者
に投与しなければならない；数時間後、活性化合物の放
出速度がかなり遅くなり、従って、血液レベルを効果の
必要限界以下に落し得る。
リジンに対するすでに公知の調製物は一連の欠点を示す
。その遅い放出作用は数時間にのみ限られ、従って、一
般の従来の如く、１日２回またはそれ以上の回数を患者
に投与しなければならない；数時間後、活性化合物の放
出速度がかなり遅くなり、従って、血液レベルを効果の
必要限界以下に落し得る。
上記の浸透系においては、組織の局部的刺激が、活性化
合物の過剰濃度のために用いたカプセル充填に応して、
胃または腸管に起こり得る。
合物の過剰濃度のために用いたカプセル充填に応して、
胃または腸管に起こり得る。
浸透系の特質のために、活性化合物の一部が薬剤型に残
り、かくして、所望の吸収に対して利用し得ない。しか
しながら、この薬剤型の製造は極゛めて簡単であり、そ
の理由は、この場合に、有機溶媒を製造工程において使
用しなければならず、各錠剤のラッカー層をレーザービ
ームによって穴あけしなければならないためである。
り、かくして、所望の吸収に対して利用し得ない。しか
しながら、この薬剤型の製造は極゛めて簡単であり、そ
の理由は、この場合に、有機溶媒を製造工程において使
用しなければならず、各錠剤のラッカー層をレーザービ
ームによって穴あけしなければならないためである。
全て上記の徐放性薬剤型においては、日週期的生物事象
（例えば血圧）及び病理学的事象（病理学的ＥＣＧ変化
、狭心症発作）に対して活性化合物の放出の調節が不可
能である（−回の投与において）。胃から離れた後、薬
剤型から放出すべき一部または全体の投薬量をもたらす
胃液−耐性コーティングによるラッカ塗布（不均衡に放
出する徐放性型）は活性化合物遊離がｐＨ依存性である
ために、すでに信頼できず、その理由は、胃の停滞時間
が患者毎にはなはだしく変わり、更に、栄養の吸収に依
存するためである（胃における停滞時間約０．２〜１２
時間）。かかる薬剤型によって、薬剤物質の一部の放出
を一時的に遅らせることができる：しかしながら、この
遅れ時間の再現性は上記の理由によって得られず、従っ
て、例えば日週期−依存生物工程に対するより安全な吸
収を達成することができない。
（例えば血圧）及び病理学的事象（病理学的ＥＣＧ変化
、狭心症発作）に対して活性化合物の放出の調節が不可
能である（−回の投与において）。胃から離れた後、薬
剤型から放出すべき一部または全体の投薬量をもたらす
胃液−耐性コーティングによるラッカ塗布（不均衡に放
出する徐放性型）は活性化合物遊離がｐＨ依存性である
ために、すでに信頼できず、その理由は、胃の停滞時間
が患者毎にはなはだしく変わり、更に、栄養の吸収に依
存するためである（胃における停滞時間約０．２〜１２
時間）。かかる薬剤型によって、薬剤物質の一部の放出
を一時的に遅らせることができる：しかしながら、この
遅れ時間の再現性は上記の理由によって得られず、従っ
て、例えば日週期−依存生物工程に対するより安全な吸
収を達成することができない。
難溶性ジヒドロピリジン活性化合物、殊に一般式Ｉ
式中、Ｒ１はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルま
たは○ＣＨＦ、よりなる群からの１個または２個の同一
もしくは相異なる置換基を表わすか、或いは を表わし、 Ｒ２はニトロ基または基Ｃ０ＯＲ’を表わし、ここで、 Ｒ６は炭素原子１−１０個を有するアルキルを表わし、
該アルキル基は随時炭素原子１〜４個を有するアルコキ
シでまたは１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換され
ていてもよく、或いは Ｒ２はＲ５と一緒になってラクトン基−ｃｏ−〇−ＣＨ
’、−を表わし、 Ｒ３は炭素原子１−１０個を有するアルキルを表わし、
該アルキル基は随時炭素原子１〜４個を有するアルコキ
シでまたは１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換され
ていてもよく、そして Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なるものであり、各々
の場合に炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わし、
該アルキル基は随時ヒドロキシルで置換されていてもよ
い、 の化合物を含み、芯−外被投与形態が ａ）徐放性型において少なくとも１種の上記ジヒドロピ
リジンを含む芯からなり、 ｂ）非活性化合物を含み且つ徐々にのみ溶解する芯の周
りをとりまく外被からなり、 Ｃ）望ましいならば、直径０．５乃至１５ｍｍを有する
外被に活性化合物の速い放出投与量を追加的に含む 長期間持続作用を有する芯及びこれに適用した外被かも
なる固体薬剤調製物は驚くほど有効性を示すことが見い
出された。
たは○ＣＨＦ、よりなる群からの１個または２個の同一
もしくは相異なる置換基を表わすか、或いは を表わし、 Ｒ２はニトロ基または基Ｃ０ＯＲ’を表わし、ここで、 Ｒ６は炭素原子１−１０個を有するアルキルを表わし、
該アルキル基は随時炭素原子１〜４個を有するアルコキ
シでまたは１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換され
ていてもよく、或いは Ｒ２はＲ５と一緒になってラクトン基−ｃｏ−〇−ＣＨ
’、−を表わし、 Ｒ３は炭素原子１−１０個を有するアルキルを表わし、
該アルキル基は随時炭素原子１〜４個を有するアルコキ
シでまたは１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換され
ていてもよく、そして Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なるものであり、各々
の場合に炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わし、
該アルキル基は随時ヒドロキシルで置換されていてもよ
い、 の化合物を含み、芯−外被投与形態が ａ）徐放性型において少なくとも１種の上記ジヒドロピ
リジンを含む芯からなり、 ｂ）非活性化合物を含み且つ徐々にのみ溶解する芯の周
りをとりまく外被からなり、 Ｃ）望ましいならば、直径０．５乃至１５ｍｍを有する
外被に活性化合物の速い放出投与量を追加的に含む 長期間持続作用を有する芯及びこれに適用した外被かも
なる固体薬剤調製物は驚くほど有効性を示すことが見い
出された。
芯中に投与形態のジヒドロピリジン活性化合物の合計ｌ
Ｏ％〜１００％を含む調製物を好ましいものとして挙げ
ることができる。
Ｏ％〜１００％を含む調製物を好ましいものとして挙げ
ることができる。
活性化合物のタイプに応じて、本発明における調製物は
好ましくは、少なくとも１種のジヒドロピリジン群から
の活性化合物の合計１〜２００ｍ７、殊に１０〜１５０
ｍｊｌを含有する。
好ましくは、少なくとも１種のジヒドロピリジン群から
の活性化合物の合計１〜２００ｍ７、殊に１０〜１５０
ｍｊｌを含有する。
調製物の徐放性心は好ましくは、細かく粉砕したまたは
微粉細した結晶形態における活性化合物を含有する。
微粉細した結晶形態における活性化合物を含有する。
徐放性を有する心は好ましくは、遅延放出型において活
性化合物を含有し、そして活性化合物の固体調製物、例
えばニフェジピン、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉ
ｐｉｎｅ） 、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）及
びニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）に対する詳
細記述に対応した試験条件下当り、１時間に７５％以下
を放出する心を意味するものとする：下記の一条件に従
う： 条件Ａ ： ＵＳＰバドル（ｐａｄｄｌｅ） 、ペグシ
ンを含まぬ合成胃液４（２＋０．１％ツウィーン（Ｔｗ
ｅｅｎ） ８０、ｌ ００ｒｐｍ、 ３７°Ｃ条件Ｂ
： Ｕ Ｓ ＰハＦノｕ、 ０ 、Ｉ Ｎ塩ａ０．９Ｑ
＋テキサポン（Ｔｅｘａｐｏｎ） Ｋ ｌ ２の０．
２５％、１００ｒｐｍ、 ３７℃、 条件Ｃ：ＵＳＰバドル、メタノール／見ず（４０： ６
０） ０．９Ｑ、 ５０ｒｐｍ、３７℃。
性化合物を含有し、そして活性化合物の固体調製物、例
えばニフェジピン、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉ
ｐｉｎｅ） 、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）及
びニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）に対する詳
細記述に対応した試験条件下当り、１時間に７５％以下
を放出する心を意味するものとする：下記の一条件に従
う： 条件Ａ ： ＵＳＰバドル（ｐａｄｄｌｅ） 、ペグシ
ンを含まぬ合成胃液４（２＋０．１％ツウィーン（Ｔｗ
ｅｅｎ） ８０、ｌ ００ｒｐｍ、 ３７°Ｃ条件Ｂ
： Ｕ Ｓ ＰハＦノｕ、 ０ 、Ｉ Ｎ塩ａ０．９Ｑ
＋テキサポン（Ｔｅｘａｐｏｎ） Ｋ ｌ ２の０．
２５％、１００ｒｐｍ、 ３７℃、 条件Ｃ：ＵＳＰバドル、メタノール／見ず（４０： ６
０） ０．９Ｑ、 ５０ｒｐｍ、３７℃。
心の放出の遅延を普通の方法（例えば１９８１年８月２
０日に提出された米国特許出願Ｓ、Ｎ。
０日に提出された米国特許出願Ｓ、Ｎ。
２９４．６０８号、今は放棄（ＥＰ−８４７８９９）、
に従って）、或いは当該分野において公知の方法に対応
する他の方法によって行うことができる。
に従って）、或いは当該分野において公知の方法に対応
する他の方法によって行うことができる。
外被は活性化合物を含まない。製薬学的に普通の補助剤
、例えばラクトース、澱粉、セルロース及びクエン酸、
そしてなかでも、潤滑剤としてステアリン酸マダイ・シ
ウムと混合し、外被物質は疎水性ゲル−生成重合体を生
成する。この疎水性重合体は溶解速度及び外被の腐食を
調節する。コーティング物質の溶解／腐食速度に対する
調節因子は、なかでも、外被の層厚さを及び重合体（複
数）／残りの補助剤の比である。
、例えばラクトース、澱粉、セルロース及びクエン酸、
そしてなかでも、潤滑剤としてステアリン酸マダイ・シ
ウムと混合し、外被物質は疎水性ゲル−生成重合体を生
成する。この疎水性重合体は溶解速度及び外被の腐食を
調節する。コーティング物質の溶解／腐食速度に対する
調節因子は、なかでも、外被の層厚さを及び重合体（複
数）／残りの補助剤の比である。
適当な疎水性ゲル−生成重合体は例えば変性澱粉及び／
またはセルロース様物質、例えばメチルセルロース、′
ヒドロキシグロビルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムである。
またはセルロース様物質、例えばメチルセルロース、′
ヒドロキシグロビルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムである。
また心の腐食及び溶解速度を重合体粘度の異なる程度を
介して調節することができ、この場合、速度は低粘度質
を用いた場合に増加し、高粘度タイプの使用により低下
する。通常、コーティング物質中の重合体の濃度は５〜
１００％、好ましくは２５〜９０％である。用いる濃度
は重合体（複数）の粘度の程度並びに用いる補助財の溶
解性／疎水性及びその量に依存する。
介して調節することができ、この場合、速度は低粘度質
を用いた場合に増加し、高粘度タイプの使用により低下
する。通常、コーティング物質中の重合体の濃度は５〜
１００％、好ましくは２５〜９０％である。用いる濃度
は重合体（複数）の粘度の程度並びに用いる補助財の溶
解性／疎水性及びその量に依存する。
勿論、通常公知のガレメス法計量、例えば胃液−耐性層
または他のラッカーによる心のラッカー塗布、風味剤及
び芳香物質の使用、並びにガレヌス法の専門家にはよく
知られた普通の補助剤を用いることができ、そして本発
明における調製物に用いる。
または他のラッカーによる心のラッカー塗布、風味剤及
び芳香物質の使用、並びにガレヌス法の専門家にはよく
知られた普通の補助剤を用いることができ、そして本発
明における調製物に用いる。
本発明における心−外被：原理に対して適する固体投与
形態は例えばペレット及び圧縮−被覆した錠剤である。
形態は例えばペレット及び圧縮−被覆した錠剤である。
調製物の大きさは０．５〜１５ｍｍに変えることができ
る。
る。
ベレットの使用における特別な利点は活性化合物の全投
薬量を多数の亜学位（いわゆる複数投薬量）に分割する
ことであり、これは全投薬量を含む投与形態（例えばカ
プセル剤）のほぼ望ましいほぼ望ましい放出プロフィー
ルを、例えば活性化合物の直線的放出または活性化合物
の放出速度の連続的増加或いは脈動的活性化合物の放出
に設定し得るように、結合すべき異なる厚さまたは異っ
て構成されたコーティングをもつベレットを可能にする
。最初の投薬量を例えば外被もたぬ活性化合物心に導入
することができる。
薬量を多数の亜学位（いわゆる複数投薬量）に分割する
ことであり、これは全投薬量を含む投与形態（例えばカ
プセル剤）のほぼ望ましいほぼ望ましい放出プロフィー
ルを、例えば活性化合物の直線的放出または活性化合物
の放出速度の連続的増加或いは脈動的活性化合物の放出
に設定し得るように、結合すべき異なる厚さまたは異っ
て構成されたコーティングをもつベレットを可能にする
。最初の投薬量を例えば外被もたぬ活性化合物心に導入
することができる。
圧縮−被覆した錠剤の場合、最初の投薬量を不連続の脈
動放出を達成するようにブラシポー外被＝１５− に塗布するこ七ができる。
動放出を達成するようにブラシポー外被＝１５− に塗布するこ七ができる。
コーテイング物質の侵食によって心中の活性化合物の放
出が所望の遅延放出効果をもたらすまで、停滞時間を設
定する。この場合、コーティングの侵食／溶解による停
滞時間はｐＨによって決定的に影響されない。
出が所望の遅延放出効果をもたらすまで、停滞時間を設
定する。この場合、コーティングの侵食／溶解による停
滞時間はｐＨによって決定的に影響されない。
このことから、本発明における徐放性調製物はコーティ
ングが非活性化合物を含む従来公知の心−外被調製物と
異なることを明白に示すことができる。
ングが非活性化合物を含む従来公知の心−外被調製物と
異なることを明白に示すことができる。
本調製物の心は公知の方法によって、例えばヨーロッパ
特許出願公告第４７，８９９号に記載された如くして、
比表面積１〜４ｍ２／ｇを有するニアニジピン結晶を適
当な担体と混合して製造することができる。
特許出願公告第４７，８９９号に記載された如くして、
比表面積１〜４ｍ２／ｇを有するニアニジピン結晶を適
当な担体と混合して製造することができる。
従来の方法から、カゼインマトリックスに基ずく多層錠
剤がすでに述べられており、該錠剤はまた各々の場合に
活性化合物を含み得る２または３層を含有する（米国特
許第３．１８４，３８６号参照）。これに記載された錠
剤は、本発明と対比し＝１６− て、外側のコーティングに活性化合物を含有する。
剤がすでに述べられており、該錠剤はまた各々の場合に
活性化合物を含み得る２または３層を含有する（米国特
許第３．１８４，３８６号参照）。これに記載された錠
剤は、本発明と対比し＝１６− て、外側のコーティングに活性化合物を含有する。
被覆された錠剤はまた米国特許第３．５５８．７６８号
に記載されており、該錠剤は心及びコーティングの双方
に徐放性型において活性化合物を含有する。
に記載されており、該錠剤は心及びコーティングの双方
に徐放性型において活性化合物を含有する。
またコーテイング物質に活性化合物を含まぬ被覆された
錠剤がアイエル・ファーマコ（ＩＬ Ｆａｒｍａｃｏ
） 、Ｎｏ ３、Ｍａｒｃｈ ８４．６７ｆ［コンテ
（Ｃｏｎｔｅ）等］に記載されている。しかしながら、
これらの錠剤の放出キネティクは本明細書に述べた本発
明における心−外被原理とは異なる：停滞時間後、活性
化合物がＯオーダーのキネティクスによって長時間にわ
たって連続的に放出される。ここでは、外被物質が拡散
障害物としての役を果すか、しかし、活性化合物の不均
衡的に起こる放出を設定しない。本発明における心−コ
ーティング原理と対比して、「貯蔵被覆された錠剤」は
ある最小の水溶解性を有する活性化合物にのみ用いるこ
とができる。
錠剤がアイエル・ファーマコ（ＩＬ Ｆａｒｍａｃｏ
） 、Ｎｏ ３、Ｍａｒｃｈ ８４．６７ｆ［コンテ
（Ｃｏｎｔｅ）等］に記載されている。しかしながら、
これらの錠剤の放出キネティクは本明細書に述べた本発
明における心−外被原理とは異なる：停滞時間後、活性
化合物がＯオーダーのキネティクスによって長時間にわ
たって連続的に放出される。ここでは、外被物質が拡散
障害物としての役を果すか、しかし、活性化合物の不均
衡的に起こる放出を設定しない。本発明における心−コ
ーティング原理と対比して、「貯蔵被覆された錠剤」は
ある最小の水溶解性を有する活性化合物にのみ用いるこ
とができる。
またサロモン（Ｓ ａｌｏｍｏｎ）等（Ｐ ｈａｒｍ、
Ｉ ｎｄ。
Ｉ ｎｄ。
４１、Ｎｏ、８、ｐ、７９９ ｆ、１９７９）は外被
物質に非活性化合物を含む被覆された錠剤を述べている
。これの錠剤はまた［貯蔵被覆された錠剤」である。原
則として、上記のことが適用される。
物質に非活性化合物を含む被覆された錠剤を述べている
。これの錠剤はまた［貯蔵被覆された錠剤」である。原
則として、上記のことが適用される。
上記の例に述べた拡散原理は難溶性ジヒドロピリジンに
対しては適当でない。拡散原理に基ずく遅延放出方法は
、難溶性ジヒドロピリジンの場合、活性化合物の極めて
徐々な放出及びその結果による薬剤の比較的低レベルを
もたらす。
対しては適当でない。拡散原理に基ずく遅延放出方法は
、難溶性ジヒドロピリジンの場合、活性化合物の極めて
徐々な放出及びその結果による薬剤の比較的低レベルを
もたらす。
ブソラレンの侵透可能な最初の通過効果に特異的に好ま
しい影響を及ぼす更に投与形態がドイツ国特許出願公開
明細書第３，１１５．０３３号に記載されている。しか
しながら、この場合の外被物質は活性化合物を含有する
。更に、被覆された錠 剤またはペレットの心か
ら活性化合物の放出までの遅れは外被中の疎水性ゲル−
生成重合体の高含有量の適用によって達成されず、心／
ペレントのラッカリング（薄いラッカーフィルム）によ
って達成される。
しい影響を及ぼす更に投与形態がドイツ国特許出願公開
明細書第３，１１５．０３３号に記載されている。しか
しながら、この場合の外被物質は活性化合物を含有する
。更に、被覆された錠 剤またはペレットの心か
ら活性化合物の放出までの遅れは外被中の疎水性ゲル−
生成重合体の高含有量の適用によって達成されず、心／
ペレントのラッカリング（薄いラッカーフィルム）によ
って達成される。
ドイツ国特許出願公告明細書第２，６５１，１７６号に
おいて、活性化合物の調節された放出を有するペレット
が記載されている。これに記載された調製物は本発明に
おける被覆された調製物とはすでに異なり、このペレッ
トは外被に活性化合物を含んでいる。更に、またこれに
記載された調製物は多くの層を連続的に塗布する複雑な
方法によってのみ得られ、一方、本発明における圧縮−
被覆された錠剤は簡単な圧縮によって製造され、そして
被覆されたペレットの場合、単に一層を徐放柱心に連続
的に塗布するのみである。
おいて、活性化合物の調節された放出を有するペレット
が記載されている。これに記載された調製物は本発明に
おける被覆された調製物とはすでに異なり、このペレッ
トは外被に活性化合物を含んでいる。更に、またこれに
記載された調製物は多くの層を連続的に塗布する複雑な
方法によってのみ得られ、一方、本発明における圧縮−
被覆された錠剤は簡単な圧縮によって製造され、そして
被覆されたペレットの場合、単に一層を徐放柱心に連続
的に塗布するのみである。
本発明における調製物の原理によって、普通の徐放性錠
剤またはペレット並びにまた従来公知の多層または圧縮
−被覆された錠剤またはペレット或いは浸透原理に基ず
く調製物形態の普通の欠点が避けられる。
剤またはペレット並びにまた従来公知の多層または圧縮
−被覆された錠剤またはペレット或いは浸透原理に基ず
く調製物形態の普通の欠点が避けられる。
殊に、日週期−依存生物過程、例えば血圧に対する活性
化合物の放出の順応を、本発明における被覆された投与
形態を用いて、１日の内の習慣的な時間外に該形態物を
投与させずに行うことができる。更にこの形態物の利点
として、胃における吸収と比較して、胃腸管の低部での
吸収において増加した生体利用性を示す活性化合物にお
いて、本投与形態は投与した活性化合物の生体利用性の
改善をもたらすことを挙げることができる。更に、ｐＨ
と無関係に起こる外被の侵食によるこの徐放性形態の非
連続的放出を強調しなければならない。
化合物の放出の順応を、本発明における被覆された投与
形態を用いて、１日の内の習慣的な時間外に該形態物を
投与させずに行うことができる。更にこの形態物の利点
として、胃における吸収と比較して、胃腸管の低部での
吸収において増加した生体利用性を示す活性化合物にお
いて、本投与形態は投与した活性化合物の生体利用性の
改善をもたらすことを挙げることができる。更に、ｐＨ
と無関係に起こる外被の侵食によるこの徐放性形態の非
連続的放出を強調しなければならない。
この方法において、また本発明における離溶性ジヒドロ
キシピリジンの放出を適当な方法で遅らせることもでき
る。
キシピリジンの放出を適当な方法で遅らせることもでき
る。
被覆されたペレット（薬剤形態、例えばカプセル剤）の
場合、活性化合物のいずれかの放出キネティクの設定（
異なる被覆されたペレットの組合すによる）を更に追加
の利点として挙げることができる。この方法において、
かかる徐放性調製物を「計量」するようにすでに示した
活性化合物の必要性に対応させることができる。
場合、活性化合物のいずれかの放出キネティクの設定（
異なる被覆されたペレットの組合すによる）を更に追加
の利点として挙げることができる。この方法において、
かかる徐放性調製物を「計量」するようにすでに示した
活性化合物の必要性に対応させることができる。
長期間持続作用を有する薬剤調製物形態に関する長い間
の要求について、製造の簡単さ及び本発明における徐放
柱心を有する極めて有効な被覆された薬剤形態をこれま
でだれも述べず或いは製造しなかったことは極めて驚く
べきことである。本発明によって、患者が１日１回の該
薬剤の投与のみの状態に置かれ、このことは殊に長期治
療に対して処置の安全且つより意にかなったタイプを表
わすものである。
の要求について、製造の簡単さ及び本発明における徐放
柱心を有する極めて有効な被覆された薬剤形態をこれま
でだれも述べず或いは製造しなかったことは極めて驚く
べきことである。本発明によって、患者が１日１回の該
薬剤の投与のみの状態に置かれ、このことは殊に長期治
療に対して処置の安全且つより意にかなったタイプを表
わすものである。
第１図のカーブは実施例１に対する活性化合物の不連続
放出の原理を示す。
放出の原理を示す。
実施例１
心二ニフェジピン５〜５０μｍ ２０．０ｇ
アビセル（Ａ ｖｉｃｅｌ） ３４．
８ｇトウモロコシ澱粉 １２．０ｇラ
クトース １０．０ｇを混合し
、そして トウモロコシ澱粉 ２ｇツウイーン８
０１ｇ を水３０ｍ（２中で造粒し、乾燥後、 ステアリン酸マグネシウム ０．２ｇを配合し
た。
アビセル（Ａ ｖｉｃｅｌ） ３４．
８ｇトウモロコシ澱粉 １２．０ｇラ
クトース １０．０ｇを混合し
、そして トウモロコシ澱粉 ２ｇツウイーン８
０１ｇ を水３０ｍ（２中で造粒し、乾燥後、 ステアリン酸マグネシウム ０．２ｇを配合し
た。
混合物を適当なプレスで圧縮し、重量８０ｍｇ。
直径６ｍｍを有する心を得た。
セルロースタイプＭ １０６．０ｇラクトース、微
粉 １１１．５ｇ を水１５０ｍ＜１を用いて造粒し、次に混合物を乾燥し
ｔこ。
粉 １１１．５ｇ を水１５０ｍ＜１を用いて造粒し、次に混合物を乾燥し
ｔこ。
ステアリン酸マグネシウム １．５ｇと配合し
た。
た。
混合物をプレス−コーター錠剤プレスで圧縮し、直径９
ｍｍ（合計錠剤重量３３０ ｍｇ）のプレス−被。
ｍｍ（合計錠剤重量３３０ ｍｇ）のプレス−被。
覆された錠剤を得た。
実施例２
実施例１の如くして、但し、フィルム−ラッカー塗布に
通常用いられる補助剤の混合物（ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースＨＰＭＣＳ ＰＥＣ；４０００）中のニ
フェジピンｌｏｍｇの速かに放出する最初の投薬量をプ
レス−被覆した錠剤に塗布した。次に軽い保護機能を有
するフィルムラッカー （ＨＰＭＣＳＰＥＧ、酸化鉄、
レッド）を塗布しｌこ。
通常用いられる補助剤の混合物（ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースＨＰＭＣＳ ＰＥＣ；４０００）中のニ
フェジピンｌｏｍｇの速かに放出する最初の投薬量をプ
レス−被覆した錠剤に塗布した。次に軽い保護機能を有
するフィルムラッカー （ＨＰＭＣＳＰＥＧ、酸化鉄、
レッド）を塗布しｌこ。
実施例３
実施例２同様、但し、ニフェジピンの代りにニソルジピ
ンを含有する。
ンを含有する。
実施例４
実施例１同様、但し、ニフェジピンの代りにニトレンジ
ピンを含有する。
ピンを含有する。
実施例５
実施例４と同様にして、但し、ニフェジピンの代りにニ
モジピンを含有させた。追加的に、ニモジピン３０ｍｇ
の最初の投薬量を固溶体の形態に圧縮した（共沈澱物）
（２層被覆された錠剤、ラッカー塗布しなかった）。追
加の軽い保護層は不必要であった。
モジピンを含有させた。追加的に、ニモジピン３０ｍｇ
の最初の投薬量を固溶体の形態に圧縮した（共沈澱物）
（２層被覆された錠剤、ラッカー塗布しなかった）。追
加の軽い保護層は不必要であった。
実施例６
ａ） ｂ） ｃ）
心：ニモジピン、微結晶 ７８ｇ ９０ｇ
８８ｇポリビニルピロリドン２５ − ５ｇ
５ｇラウリル硫酸ナトリウム ２ｇ
２ｇ ２ｇＮａ２ Ｓ Ｏ４−−５ｇ 粉末にした糖 −３ｇ −を混合
し、造粒液として水によるベレット化によって、直径０
．１乃至１．５ｍｍ間の範囲の球状粒子に変えた。
８８ｇポリビニルピロリドン２５ − ５ｇ
５ｇラウリル硫酸ナトリウム ２ｇ
２ｇ ２ｇＮａ２ Ｓ Ｏ４−−５ｇ 粉末にした糖 −３ｇ −を混合
し、造粒液として水によるベレット化によって、直径０
．１乃至１．５ｍｍ間の範囲の球状粒子に変えた。
庄員
ニモジピン心及びコーティング粉末を同時に混合し、連
続的に動いているロータル造粒機に計量導入し、造粒液
として水を噴霧した。コーティング粉末混合物は次の組
成からなる。
続的に動いているロータル造粒機に計量導入し、造粒液
として水を噴霧した。コーティング粉末混合物は次の組
成からなる。
実施例６ａ
コメ澱粉 ２０％ヒマシ油
、水素添加した ５０％ヒドロキシプロピル
セル ロースタイプＭ ３０％実施例６
ｂ トウモロコシ澱粉、 予備ゼラチン化した ３０％ヒドロキシ
プロピルセル ロースタイプＭ ４０％水素添
加したヒマシ油 ３０％実施例６ｃ 水素添加したヒマシ油 ７０％実施例６ａ
〜６ｃによるコーティング粉末混合物を次の量で心に塗
布した： 実施例６ａ 心重量の２５０％ 実施例６ｂ 心重量の３００％ 実施例６ｃ 心重量の１５０％。
、水素添加した ５０％ヒドロキシプロピル
セル ロースタイプＭ ３０％実施例６
ｂ トウモロコシ澱粉、 予備ゼラチン化した ３０％ヒドロキシ
プロピルセル ロースタイプＭ ４０％水素添
加したヒマシ油 ３０％実施例６ｃ 水素添加したヒマシ油 ７０％実施例６ａ
〜６ｃによるコーティング粉末混合物を次の量で心に塗
布した： 実施例６ａ 心重量の２５０％ 実施例６ｂ 心重量の３００％ 実施例６ｃ 心重量の１５０％。
本明細書及び添付の特許請求の範囲は説明のために示し
たものであり、範囲を限定するものではなく、種々に変
更及び変化を本発明の精神及び範囲から逸脱せずに行い
得ることが理解されよう。
たものであり、範囲を限定するものではなく、種々に変
更及び変化を本発明の精神及び範囲から逸脱せずに行い
得ることが理解されよう。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
■、投与形態が心−外被構造を有し、心が徐放性形態に
おいて少なくとも１種の一般式式中、Ｒ’はニトロ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたは０ＣＨＦ２からなる
基の１個または２個の同一もしくは相異なる置換基を表
わすか、或いは を表わし、 Ｒ２はニトロ基または基ＣＯＯＲ６を表わし、ここで、 Ｒ６は炭素原子１−１０個を有するアルキルを表わし、
該基は随時炭素原子１〜４個を有するアルコキシまたは
１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよ
く、或いはＲ２はＲ５と一緒になってラクトン基−ＣＯ
−〇−ＣＨ２−を表わし、 Ｒ３は炭素原子１−１０個を有するアルキルを表わし、
該基は随時炭素原子１〜４個を有するアルコキシまたは
１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよ
く、モしてＲ４及びＲ５は同一もしくは相異なるもので
あり、各々の場倉に炭素原子１〜４個を有するアルキル
を表わし、該基は随時ヒドロキシルで置換されていても
よい、 の離溶性ジヒドロピリジン活性化合物を含み、心の周り
をとりまく外被は非活性化合物を含み、そして徐々にの
み溶解し、そして望ましいならば、活性化合物の速い放
出の初期投薬量をコーティングに追加的に塗布すること
を特徴とする上記一般式（Ｉ）の難溶せいジヒドロピリ
ジン活性化合物を含有する長期持続性作用を有する固体
薬剤調製物。
おいて少なくとも１種の一般式式中、Ｒ’はニトロ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたは０ＣＨＦ２からなる
基の１個または２個の同一もしくは相異なる置換基を表
わすか、或いは を表わし、 Ｒ２はニトロ基または基ＣＯＯＲ６を表わし、ここで、 Ｒ６は炭素原子１−１０個を有するアルキルを表わし、
該基は随時炭素原子１〜４個を有するアルコキシまたは
１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよ
く、或いはＲ２はＲ５と一緒になってラクトン基−ＣＯ
−〇−ＣＨ２−を表わし、 Ｒ３は炭素原子１−１０個を有するアルキルを表わし、
該基は随時炭素原子１〜４個を有するアルコキシまたは
１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよ
く、モしてＲ４及びＲ５は同一もしくは相異なるもので
あり、各々の場倉に炭素原子１〜４個を有するアルキル
を表わし、該基は随時ヒドロキシルで置換されていても
よい、 の離溶性ジヒドロピリジン活性化合物を含み、心の周り
をとりまく外被は非活性化合物を含み、そして徐々にの
み溶解し、そして望ましいならば、活性化合物の速い放
出の初期投薬量をコーティングに追加的に塗布すること
を特徴とする上記一般式（Ｉ）の難溶せいジヒドロピリ
ジン活性化合物を含有する長期持続性作用を有する固体
薬剤調製物。
２ 心か合計ｌＯ〜１００％のジヒドロピリジン活性化
合物を含む上記ｌに記載の薬剤調製物。
合物を含む上記ｌに記載の薬剤調製物。
３、心が合計５０〜１００％のジヒドロピリジン活性化
合物を含む上記１に記載の薬剤調製物。
合物を含む上記１に記載の薬剤調製物。
４、合計１〜２００ｍ７のジヒドロピリジン活性化合物
を含む上記■に記載の薬剤調製物。
を含む上記■に記載の薬剤調製物。
５、徐放性芯か徐放性型において活性化合物を含有する
上記ｌに記載の薬剤調製物。
上記ｌに記載の薬剤調製物。
６、活性化合物を含まぬ外被が疎水性のゲル−生成重合
体及び望ましいならば、更に普通の補助剤を含む上記１
に記載の薬剤調製物。
体及び望ましいならば、更に普通の補助剤を含む上記１
に記載の薬剤調製物。
７、活性化合物を含まぬ外被が疎水性のゲル−生成重合
体として、変性澱粉及び／またはセルロース様物質、例
えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキ
シメチルセルロースナトリウムを含有する上記ｌに記載
の薬剤調製物。
体として、変性澱粉及び／またはセルロース様物質、例
えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキ
シメチルセルロースナトリウムを含有する上記ｌに記載
の薬剤調製物。
第１図は活性化合物の不連続放出曲線を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、投与形態が芯−外被構造を有し、芯が徐放性形態に
おいて少なくとも１種の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル
またはＯＣＨＦ＿２よりなる群からの１個または２個の
同一もしくは相異なる置換基を表わすか、或いは ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ を表わし、 Ｒ＾２はニトロ基または基ＣＯＯＲ＾６を表わし、ここ
で、 Ｒ＾６は炭素原子１〜１０個を有するアルキルを表わし
、該アルキル基は随時炭素原子１〜４個を有するアルコ
キシでまたは１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換さ
れていてもよく、或いは Ｒ＾２はＲ＾５と一緒になつてラクトン基−ＣＯ−Ｏ−
ＣＨ＿２−を表わし、 Ｒ＾３は炭素原子１〜１０個を有するアルキルを表わし
、該アルキル基は随時炭素原子１〜４個を有するアルコ
キシでまたは１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換さ
れていてもよく、そして Ｒ＾４及びＲ＾５は同一もしくは相異なるものであり、
各々の場合に炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わ
し、該アルキル基は随時ヒドロキシルで置換されていて
もよい、 の難溶性ジヒドロピリジン活性化合物を含み、芯の周り
をとりまく外被は非活性化合物を含み、そして徐々にの
み溶解し、そして望ましいならば、活性化合物の速い放
出の初期投薬量をコーテイングに追加的に適用すること
を特徴とする上記一般式（ I ）の難溶せいジヒドロピ
リジン活性化合物を含有する長期持続性作用を有する固
体薬剤調製物。 ２、徐放性芯が徐放性型において活性化合物を含有する
特許請求の範囲第１項記載の薬剤調製物。 ３、活性化合物を含まぬ外被が疎水性のゲル−生成重合
体として、変性澱粉及び／またはセルロース様物質、例
えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキ
シメチルセルロースナトリウムを含有する特許請求の範
囲第１項記載の薬剤調製物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3814532.4 | 1988-04-29 | ||
| DE3814532A DE3814532A1 (de) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Dhp-retard-zubereitung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01313427A true JPH01313427A (ja) | 1989-12-18 |
Family
ID=6353201
Family Applications (1)
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