BRPI0709720A2 - compostos terapÊuticos - Google Patents

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Abstract

<B>COMPOSTOS TERAPEUTICOS<D>A presente invenção refere-se a compostos que tenham a estrutura Composições, métodos e medicamentos relacionados ao uso terapêutico desses compostos também estão descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOSTERAPÊUTICOS".
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
O glaucoma é uma doença do olho caracterizada por uma pres-são intra-ocular aumentada. Se deixada sem tratamento, ela pode levar aperda do campo visual ou a cegueira. O tratamento com medicações para aredução da pressão e uma maneira de impedir o desenvolvimento do glau-coma nas pessoas com pressão intra-ocultar elevada, ou impedir ainda aperda do campo visual em pessoas com o glaucoma.
Determinados eicosanóides e os derivados dos mesmos sãocorrentemente disponíveis comercialmente para uso no controle da pressãointra-ocular. Os eicosanóides e derivados incluem numerosos compostosbiologicamente importantes tais como as prostaglandinas e os derivados dasmesmas. As prostaglandinas podem ser descritas como derivados do ácidoprostanóico que têm a formula estrutural que se segue:
<formula>formula see original document page 2</formula>
São conhecidos diversos tipos de prostaglandinas, dependendoda estrutura e dos substituintes contidos no anel cíclico do esqueleto do áci-do prostanóico. Outra classificação é baseada no número de ligações nãosaturadas na cadeia lateral indicada pelos subscritos depois do tipo genéricode prostaglandina [como, por exemplo, prostaglandina E1 (PGE1), prosta-glandina E2 (PGE2)], e com relação à configuração dos substituintes no anelalicíclico indicados pela configuração dos substituintes no anel alicíclico, in-dicados por α u β [por exemplo, prostaglandina (PGF2β)].
Aqui, neste pedido de patente é descrito um composto que tem aestrutura<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco domesmo;
no qual Y é um grupo funcional de um ácido orgânico, ou umaamida ou éster do mesmo, que compreenda até 14 átomos de carbono, ou Yé hidroximetila ou um éster do mesmo que compreende até 14 átomos decarbono, ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, noqual 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituído por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- no qual Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma dem e de o é 1, 2, 3, ou 4, e no qual um de CH2 pode ser substituído por S ouO;
J é C=O, CHOH, CHF, CF2, CHCI, CCI2, CHBr, CBr2, CFCI, CF-Br, CCIBr, ou CHCN; e
B é arila substituída ou heteroarila substituída;com a condição de que o composto não tenha a estrutura
<formula>formula see original document page 3</formula>
Também é descrito aqui, neste pedido de patente, um ácido car-boxílico ou um "bioisoestéreo" do mesmo, o referido ácido carboxílico tendoa estrutura:
<formula>formula see original document page 3</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco domesmo;
na qual A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, no qual 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ouO; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- no qual Ar é interarileno ou heterointerarileno,a soma de m e de o é 1, 2, 3, ou 4, e no qual um de CH2 pode ser substituí-do por S ou O;
J é C=O, CHOH, CHF, CF2, CHCl, CCl2, CHBr, CBr2, CFCl, CF-Br, CClBr, ou CHCN; e
B é arila substituída ou heteroaríla substituída;com a condição de que o composto não tenha a estrutura
<formula>formula see original document page 4</formula>
Esses compostos são úteis para a redução da pressão intra-ocular, prevenindo ou retardando dessa forma o glaucoma naquelas pesso-as com hipertensão ocular, e prevenindo ou retardando também a perda devisão naquelas pessoas com glaucoma.
Os "bioisoetéreos são substituintes ou grupos que tem similari-dades químicas ou físicas, e que produzem propriedades amplamente simi-lares" Silverman1 Richard B., The Orqanic Chemistry of Drug Desiqn andDrug Action, 2nd Edition, Amsterdam: EIsevierAcademic Press, 2004, p. 29.
Embora não pretendendo ser Iimitativo1 os grupos funcionais deácidos orgânicos são bioisotéres de ácidos carboxílicos. Um grupo funcionalde ácido orgânico é um grupo funcional ácido ou uma molécula orgânica.Embora não pretendendo ser Iimitativo1 os grupos funcionais de ácidos or-gânicos podem compreender um óxido de carbono, enxofre ou fósforo. Des-se modo, embora não pretendendo limitar o âmbito da invenção de qualquermaneira, em determinados compostos Y é um grupo funcional de um ácidocarboxílico, um ácido sulfônico ou um ácido fosfônico.
Além disso, uma amida ou um éster de um dos ácidos orgânicosmostrados acima que compreenda até 14 átomos de carbono também é con-templada. Em um éster, uma parte de hidrocarbila substitui um átomo de hidrogênio de um ácido tal como em um éster de um ácido carboxílico, comopor exemplo, CO2Me, CO2Et, etc.
Em uma amida, um grupo de amina substitui um OH do ácido.Os exemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2,CON(CH2CH2OH)2, e CONH(CH2CH2OH) na qual R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila, ou bifenila. Partes tais como CONHSO2R2 tambémsão amidas de ácido carboxílico sem que se leve em conta o fato de queelas também podem ser consideradas como sendo amidas do ácido sulfôni-co R2-SO3H. As amidas que se seguem também são especificamente con-templadas, CONSO2-bifenila, CONSO2-fenila, CONSO2-heteroarila, e CON- SO2-naftila. Os bifenila, fenila, heteroarila, ou naftila pode ser substituída ounão-substituída.
Han et. al. (Biorganic e Medicinal Chemistry Letters 15 (2005)3487-3490) mostrou recentemente que os grupos exibidos abaixo são bioi-soésteres com relação a um ácido carboxílico. A atividade dos compostos com esses grupos na inibição da protease HCV/ NS3 foi comparável ou su-perior a compostos similares nos quais o grupo é substituído por CO2H.Dessa forma, Y pode ser qualquer um dos grupos representados abaixo.Bioisoésteres de ácido carboxílico de acordo com Han et. al.
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
Embora não pretendendo limitar de qualquer forma o âmbito dainvenção, Y também pode ser hidroximetila ou um éter do mesmo que com-preenda até 14 átomos de carbono. Um éter é um grupo funcional no qualum hidrogênio de uma hidroxila é substituído por carbono, como por exem-plo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. Esses grupos também são bioisoés-teres de ácido carboxílico.
" Até 14 átomos de carbono" significa que toda a parte Y, inclu-indo o carbono da carboxila de um éster de um ácido carboxílico ou amida, eambos os átomos de carbono no -CH2O-C de um éter têm O, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 átomos de carbono.
Finalmente, embora não pretendendo limitar de qualquer forma oâmbito da invenção, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila.
Embora não pretendendo serem limitativos, os exemplos doscompostos que tenham o Y identificado estão representados abaixo. Nessesexemplos R é H ou hidrocarbila, submetidos aos embargos definidos aqui,neste pedido de patente. Cada uma das estruturas abaixo representa umamodalidade específica que é individualmente contemplada, bem como ossais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos que estãorepresentados através das estruturas. No entanto são possíveis outros e-xemplos que podem não cair dentro do âmbito das estruturas mostradas a-baixo.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Um grupo funcional de tetrazolila é outro bioisoéster de um ácidocarboxílico. Um grupo tetrazolila não-substituído tem duas formas tautoméri-cas que podem rapidamente se interconverter em um meio aquoso ou bioló-gico, e são por esse motivo equivalentes um ao outroEsses tautômeros estão mostrados abaixo.
<formula>formula see original document page 8</formula>
Além disso, se R2 for C1-C6 alquila, fenila, ou bifenila, outrasformas isoméricas do grupo funcional tetrazolila tais como aquela mostradaabaixo também são possíveis, tetrazolila não-substituída e tetrazolila substi-tuída com hidrocarbila de até C12 são considerados como estando dentro doâmbito do termo "tetrazolila."
<formula>formula see original document page 8</formula>
Embora não pretendendo limitar de qualquer forma o âmbito dainvenção, em uma modalidade Y é CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R21CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2,SO2N(R2)2, SO2NHR2,
<formula>formula see original document page 8</formula>
no qual R é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não-substituída, oubifenila não-substituída.
De acordo com Silverman (p. 30), as partes mostradas abaixotambém são bioisósteres de um ácido carboxílico.
Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Silverman<formula>formula see original document page 9</formula>
Orlek et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) descreveu oxi-diazóis como bioisósteres para um ácido carboxílico. Esses substituintes deéster foram mostrados como sendo potentes agonistas muscarínicos tendoestabilidade metabólica aumentada. Os oxidiazóis também foram descritospor Anderson et al. (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425) como substituin-tes da carboxamida tendo uma eficácia in vivo aumentada no receptor dabenzodiazepina.
Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Orlek et al.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Kohara et al. (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) descreveuheteróciclos ácidos como bioisósteres adequados para um tetrazol. Essessubstituintes de ácido carboxílico foram mostrados como sendo antagonistaspotentes do receptor angiotensina Il tendo uma estabilidade metabólica au-mentada.Bioisósteres tetrazólicos de acordo com Kohara et ai.
<formula>formula see original document page 10</formula>
Drysdale et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581) descreveumímicos de ácido carboxílico de antagonistas do não-peptídio do receptorCCK-B. As afinidades de ligação de muitos dos bioisósteres são similares asdo ácido carboxílico de origem.Bioisoésteres de ácido carboxílico de acordo com Drysdale et. al.
<formula>formula see original document page 10</formula>
Com relação à identidade de A descrita nas estruturas químicasapresentadas aqui, neste pedido de patente, A é A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, no qual 1 ou 2 átomos de carbo-no podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- no qualAr é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e de o é 1, 2, 3, ou 4, eno qual um de CH2 pode ser substituído com S ou O.
Embora não pretendendo ser limitativo, A pode ser -(CH2)6-, c/s-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-.
Alternativamente, A pode ser um grupo que esteja relacionadocom uma dessas três partes nas quais qualquer átomo de carbono é substi-tuído com S e /ou O. Por exemplo, embora não pretendendo limitar o âmbitoda invenção de qualquer forma, A pode ser uma parte na qual S substitui umou dois átomos de carbono tais como um dos que se seguem ou similares.
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
Alternativamente, embora não pretendendo limitar o âmbito dainvenção de qualquer forma, A pode ser uma parte na qual O substitui.um oudois átomos de carbono tais como um dos que se seguem ou similares.
<formula>formula see original document page 11</formula>Alternativamente, embora não pretendendo limitar o âmbito dainvenção de qualquer forma, A pode ter um O substituindo um átomo de car-bono e um S substituindo outro átomo de carbono, tal como um dos que seseguem, ou similares.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Alternativamente, embora não pretendendo limitar o âmbito dainvenção de qualquer forma, em determinadas modalidades A é -(CH2)m-Ar-(Chfe)0- no qual Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e de o é1, 2, 3, ou 4, e no qual um de CH2 pode ser substituído com S ou O. Em ou-tras palavras, embora não pretendendo limitar de qualquer forma o âmbitoda invenção, em uma modalidade A compreende 1, 2, 3, ou 4 partes CH2 eAr, é, por exemplo -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, e os similares;
em outra modalidade A compreende: O; 0, 1, 2, ou 3 partes CH2; e Ar, é, porexemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, eos similares; ou
em outra modalidade A compreende: S; O, 1, 2, ou 3 partes CH2; e Ar, é, porexemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-S-Ar1 e os similares.
Em outra modalidade, a soma de m e de o é 2, 3 ou 4 em queum de CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e de o é 2, 3, ou 4 no qualum de CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e de o é 3 no qual um deCH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e de o é 2 no qual um deCH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e de o é 4 no qual um deCH2 pode ser substituído com S ou O.
Interarileno ou heterointerarileno se refere a qualquer anel ousistema de anel de arila ou um anel ou sistema de anel de heteroarila queliga duas outras partes de uma molécula, isto é, as duas partes são ligadasao anel em duas posições separadas do anel. O interarileno ou o heterointe-rarileno pode ser substituído ou não-substituído. O interarileno ou o heteroin-terarileno não-substituído não tem outros substituintes que não as duas par-tes da molécula que eles ligam. O interarileno ou o heterointerarileno substi-tuído têm substituintes além das duas partes da molécula que ele liga.
Em uma modalidade, Ar é interfenileno, intertienileno, interfurile-no, interpiridinileno, interoxazolileno, e intertiazolileno substituídos ou não-substituídos. Em outra modalidade Ar é interfenileno (Ph). Em outra modali-dade A é -(CH2)2-Ph-. Embora não pretendendo a limitação do âmbito dainvenção de qualquer forma, os substituintes podem ter 4 ou menos de áto-mos pesados, em que os átomos pesados são C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ou Iem qualquer combinação estável. Qualquer número de átomos de hidrogê-nio exigidos com relação a um substituinte específico também será incluído.Um substituinte deve bastante estável com relação ao composto para serutilizável para os compostos como os descritos aqui, neste pedido de paten-te. Além dos átomos relacionados acima, um substituinte também tem queter um cátion de metal ou qualquer outro cátion estável que tenha um átomonão relacionado acima se o substituinte for ácido e a forma de sal for está-vel. Por exemplo, -OH pode formar um sal de -CTNa+ ou CO2H pode formarum sal de C02"K+. Qualquer cátion do sal não é contado nos "4 ou menosátomos pesados". Desse modo, o substituinte pode ser:hidrocarbila que tenha até 4 átomos de carbono, incluindo alquila até C4,alquenila, alquinila, e os similares;hidrocarbilóxi até C3;
ácidos orgânicos tais como CO2H, SO3H, P(0)(0H)2, e os similares, e ossais dos mesmos;
CF3;
halo, tais como F, Cl, ou Br;
hidroxila;
NH2 e grupos funcionais de alquilamina até C3;outros substituintes que contenham N ou S tais como CNj NO2, e similares;e os similares.
Em uma modalidade A é -(Chh)m-Ar-(Chk)0- em que Ar é inter-fenileno, a soma de m e de o é 1, 2, ou 3, e em que um de CH2 pode sersubstituído com S ou O.
Em outra modalidade A é -CH2-Ar-OCH2-. Em outra modalidade
A é -CH2-Ar-OCH2- e Ar é interfenileno. Em outra modalidade, Ar está fixadonas posições 1 e 3, conhecido de outra forma como m-interfenileno, tal comoquando A tem a estrutura mostrada abaixo.
Em outra modalidade A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou—CH2C=C-(CH2)3-, nos quais 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituí-dos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph- no qual um de CH2 pode ser substituídocom S ou O.
Em outra modalidade A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou-CH2C=C-(CH2)3-, nos quais 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituí-dos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.
Em outras modalidades, A tem uma das estruturas que se se-guem, nas quais Y está fixado ao anel aromático ou heteroaromático.
Em outra modalidade A é -CH2OCH2Ar.
Em outra modalidade A é -CH2SCH2Ar.
Em outra modalidade A é -(CH2)3Ar.
Em outra modalidade A é -CH2O(CH2)4.
Em outra modalidade A é -CH2S(CH2)4.Em ou ra moda idade A é -(CH2)6-.Em ou ra moda idade A é -CH2CH=CH-(CH2)3-.Em ou ra moda idade A é -CH2C=C-(CH2)3-.Em ou ra moda idade A é -S(CH2)3S(CH2)2-.Em ou ra moda idade A é -(CH2)4OCH2-.Em ou ra moda idade A é cê -CH2CH=CH-CH2OCH2-.Em ou ra moda idade A é -CH2CHECH-CH2OCH2-,Em ou ra moda idade A é -(CH2)2S(CH2)3-.Em ou ra moda idade A é -CH2-Ph-OCH2-, no qual Ph é interfenileno,.Em ou ra moda idade A é -CH2-mPh-OCH2-, no qual mPh é m-interfenileno.Em ou ra moda idade A é -CH2-0-(CH2)4-.Em ou ra moda idade A é -CH2-O-CH2-Ar-, no qual Ar é 2,5-intertienileno.Em ou ra moda idade A é -CH2-O-CH2-Ar-, no qual Ar é 2,5-interfurileno.Em ou ra moda idade A é (3-metilfenóxi)metila.Em ou ra moda idade A é (4-but-2-inilóxi)metila.Em ou ra moda idade A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.Em ou ra moda idade A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.Em ou ra moda idade A é 3-metoximetil)fenila.Em ou ra moda idade A é 3-(3-propilfenila).Em ou ra moda idade A é 3-metilfenetila.Em ou ra moda idade A é 4-(2-etila)fenila.Em ou ra moda idade A é 4-fenetila.Em ou ra moda idade A é 4-metoxibutila.Em ou ra moda idade A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.Em ou ra moda idade A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.Em ou ra moda idade A é 5-(3-propila)furan-2-ila.Em ou ra moda idade A é 5-(3-propila)tiofen-2-ila.Em ou ra moda idade A é 6-hexila.Em ou ra moda idade A é (Z)-6-hex-4-enila.
Os compostos de acordo com cada uma das estruturas mostra-das abaixo, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e os pró-fármacos dos mesmos, são contemplados como modalidades individuais.Em outras palavras, cada uma das estruturas representa uma modalidadediferente.
<formula>formula see original document page 16</formula>
J é C=O1 CHOH, CHF, CF2, CHCI, CCI2, CHBr, CBr2, CFCI, CFBr, CCIBr, ouCHCN. Dessa forma, cada uma das estruturas mostradas abaixo representauma modalidade de composto que é contemplado individualmente. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis e os pró-fármacos dos compostos de acordocom as estruturas abaixo também são contemplados.
<formula>formula see original document page 17</formula>
A arila é um anel ou um sistema de anéis aromáticos tais comofenila, naftila, bifenila e os similares.
A heteroarila é uma arila que tem um ou mais átomos de Ν, O ouS no anel, isto é, um ou mais carbonos do anel são substituídos por Ν, O ouS. Embora não pretendendo ser limitativo, os exemplos de heteroarila inclu-em tienila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidazolila, indolila e ossimilares.Um substituinte da arila ou de heteroarila pode ter até 20 átomosde não-hidrogênio em qualquer combinação estável e tantos átomos de hi-drogênio quanto necessários, em que os átomos de não-hidrogênio são C1N1 O, S, P1 F, Cl, Br1 e/ou I em qualquer combinação estável. No entanto, onúmero total de átomos que de não-hidrogênio em todos os substituintescombinados tem que ser de 20 ou de menos. Um substituinte tem que sersuficientemente estável com relação ao composto para ser usado aqui, nes-te pedido de patente. Além dos átomos relacionados acima, um substituintetambém pode ter um cátion de metal ou outro cátion estável que tenha umátomo não relacionado acima se o substituinte for ácido e a forma de sal se-ja estável. Por exemplo, -OH pode formar um sal de -O-Na+ ou CO2H podeformar um sal de CO2K+. Desse modo, embora não pretendendo limitar oâmbito da invenção de qualquer forma, um substituinte pode ser:hidrocarbila, isto é, uma parte que consiste somente de carbono e hidrogêniotal como alquila, alquenila, alquinila, e os similares, incluindo hidrocarbilalinear, ramificado ou cíclico, e combinações dos mesmos;hidrocarbilóxi, significando O-hidrocarbila tal como OCH3, OCH2CH3, O-ciclohexila, etc., até 19 átomos de carbono;outros substituintes de éter tais como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2, e os si-milares;substituintes de tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substituintes de tioé-terhidroxidrocarbila, significando hidrocarbil-OH tais como CH2OH, C(CH3)2OH,etc, até 19 átomos de carbono;substituintes de nitrogênio tais como NO2, CN, e os similares, incluindoamino, tal como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3, e os similares até 19 átomosde carbono;substituintes de carbonil tais como CO2H, éster, amida, e os similares;haloqênio. tais como cloro, flúor, bromo, e os similaresfluorocarbila, tais como CF3, CF2CF3, etc.;substituintes fosforosos, tais como PO32", e os similares;substituintes de enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH1 SO3H1 SO2-hidrocarbila, S03-hidrocarbila, e os similares.
A arila ou heteroarila substituída podem ter tantos substituintesquanto o anel ou o sistema de anéis poderão conter, e os substituintes po-dem ser os mesmos ou diferentes. Assim, por exemplo, qualquer anel dearila ou de heteroarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH, eF; CN, NO2, e etila; e os similares incluindo qualquer substituinte ou combi-nação de substituintes possível que possam ser concebidos na luz destadescrição.
Arila substituída ou heteroarila substituída também inclui um sis-tema de anéis biliciclico e policíclico no qual um ou mais anéis são aromáti-cos e um ou mais anéis não são aromáticos. Por exemplo, indanonila, inda-nila, indanolila, tetralonila, e os similares são arila substituída. Para esse tipode sistema de anéis policíclicos, um anel aromático ou heteroaromático, nãoum anel não-aromático, tem que estar ligado ao restante da molécula. Emoutras palavras, em qualquer estrutura que represente -B aqui, neste pedidode patente, na qual - é uma ligação, a ligação é uma ligação direta a umanel aromático. Em uma modalidade, B é arila substituída ou heteroarila. Em outra modalidade B é fenila substituída. Em outra modalidade B não tem átomos de halogênio. Em outra modalidade B é A- 1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.Em outra modalidade B é A- 1-hidróxi-2-metilpropan-2-ila)fenila.Em outra modalidade B é A- 1 -hidróxi-2-metilpropil)fenila.Em outra modalidade B é A- 1-hidroxibutil)fenila.Em outra modalidade B é A- 1-hidroxiheptil)fenila.Em outra modalidade B é A- 1-hidroxihexil)fenila.Em outra modalidade B é A- 1-hidroxipentil)fenila.Em outra modalidade B é A- 1-hidroxipropil)fenila.Em outra modalidade B é A- 3-hidróxi-2-metilheptan-2-ila)fenila.Em outra modalidade B é A- 3-hidróxi-2-metiloctan-2-ila)fenila.Em outra modalidade B é 1-hidróxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ila. Em outra modalidade B é 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ila.Em outra modalidade B é 3-(hidróxi(1-propilciclobutil)metila)fenila.Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-5,5-dimetilhexil)fenila.Em outra modalidade B é 4-(hidróxi(1-propilciclobutil)metila)fenila.Em outra modalidade B é 4-terc-butilfenila.Em outra modalidade B é 4-hexilfenila.
Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2-feniletil)fenila.Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-3-fenilpropil)fenila.Em outra modalidade B é 4-(1-hidroxiciclobutil)fenila.Em outra modalidade B é 4-(2-ciclohexila-1-hidroxietil)fenila.Em outra modalidade B é 4-(3-ciclohexila-1-hidroxipropil)fenila.Em outra modalidade B é 4-(ciclohexila(hidróxi)metila)fenila.Em outra modalidade B é 4-(ciclohexilmetil)fenila.Em outra modalidade B é 4-(hidróxi(fenila)metila)fenila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura:
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo, na qual R é hidrogênio ou C-mo hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura:
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo, na qual R é hidrogênio ou C-mo hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura:<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo, na qual R é hidrogênio ou Cmo hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em outra modalidade R é n-pentila.
Outra modalidade é um composto que tem uma estruturamesmo,
na qual L é C3H6, C2H4O1 ou C2H4S linear;
Q é CH1 S, N, ou O; e
Q1 é S, N, ou O.
Que L é linear, significa que não existem grupos ramificados eas conexões com L estão em extremidades opostas, isto é, para L são con-templados os grupos que se seguem:<formula>formula see original document page 22</formula>
"C1-10" hidrocarbila, é hidrocarbila que tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, ou 10 átomos de carbono.
Hidrocarbila, é uma parte que consiste somente em carbono e hidrogênio talcomo alquila, alquenila, alquinila, e os similares, e em alguns casos arila eas combinações das mesmas.
Alquila é hidrocarbila que não tem ligações duplas ou triplas, incluindo:alquila linear tal como metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, e ossimilares;
alquila ramificada tal como isopropila, isômeros ramificados de butila (isto ésec-butila, terc-butila, etc), isômeros ramificados de pentila (isto é isopentila,etc), isômeros ramificados de hexila, e fragmentos altamente ramificados dealquila;
cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila, etc.; e
fragmentos de alquila consistindo em ambos componentes cíclicos e não-cíclicos, sejam lineares ou ramificados, que podem estar ligados ao restanteda molécula em qualquer posição disponível incluindo terminal, interna, áto-mos de carbono do anel.
Alquenila é hidrocarbila que tem uma ou mais ligações duplas incluindoalquenila linear, alquenila ramificada, alquenila cíclica, e combinações dasmesmas em analogia a alquila.
Alquinila é hidrocarbila tem uma ou mais ligações triplas incluindo alquinilalinear, alquinila ramificada, alquinila cíclica e combinações das mesmas emanalogia a alquila.
Arila é um anel ou um sistema de anéis aromáticos, não-substituídos ousubstituídos, tal como fenila, naftila, bifenila, e os similares. Arila pode ounão pode ser hidrocarbila, dependendo se ela tiver substituintes com hetero-átomos.
Arilalquila é alquila que é substituída com arila. Em outras palavras, a alquilaliga a arila à parte restante da molécula. Os exemplos são -CH2-Fenila, -Ch2-CH2-Fenila, e os similares. A arilalquila pode ou não ser hidrocarbila,dependendo se ela tiver substituintes com heteroátomos.
Dienos ou polienos não-conjugados têm uma ou mais ligaçõesduplas que não são conjugadas. Eles podem ser lineares, ramificados oucíclicos ou uma combinação dos mesmos.
As combinações dos compostos acima também são possíveis.
Em outra modalidade, o composto não é
<formula>formula see original document page 23</formula>
nem um sal do mesmo, nem um pró-fármaco do mesmo.
Em outra modalidade, o composto não é
<formula>formula see original document page 23</formula>
nem um sal do mesmo, nem um pró-fármaco do mesmo.;
na qual X é independentemente S, O ou CH2.
Desse modo, cada uma das estruturas abaixo é contemplada.Essas estruturas ou os sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas ou ospró-fármacos das mesmas, representam de forma individual um compostoque é uma modalidade contemplada aqui, neste pedido de patente. Em outraspalavras, cada uma das estruturas representa uma modalidade diferente.
<formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>
Exemplos hipotéticos de compostos úteis estão exibidos abaixo.
<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula>
Outros compostos úteis incluem:
(Z)-metila 7-((1 R,2S)-2-(4-(1 -hidroxihexil)fenila)-5-oxociclopentila)hept-5-enoato,
ácido (Z)-7-((1R,2S)-2-(4-(1-hidroxihexil)fenila)-5-oxociclopentila)hept-5-enóico,
heptanoato de metila 7-((1R,2S)-2-(4-(2-hidroxihexil)fenila)-5-oxociclopentila),
ácido 7-((1R,2S)-2-(4-(2-hidroxihexil)fenila)-5-oxociclopentila)heptanóico,heptanoato de metila 7-((1R,2S)-2-(3-(1-hidroxihexil)fenila)-5-oxociclopentila),
ácido 7-((1 R,2S)-2-(3-(1 -hidroxihexil)fenila)-5-oxociclopentila)heptanóico,heptanoato de metila 7-((1R,2R,5S)-2-flúor-5-(4-(1-hidroxihexil)fenila)ciclopentila),
ácido 7-((1R,2R,5S)-2-flúor-5-(4-(1-hidroxihexil)fenila)ciclopentila)heptanóico,heptanoato de metila 7-((1 R,2R,5S)-2-cloro-5-(4-(1 -hidroxihexil)fenila)ciclopentila),
ácido 7-((1 R,2R,5S)-2-cloro-5-(4-(1 -hidroxihexil)fenila)ciclopentila)heptanóico,
ácido 7-((1 R,2S)-2-(4-(1 -hidroxipentil)fenila)-5-oxociclopentila)heptanóico,7-((1R,2R,5S)-2-cloro-5-(4-(1-hidroxihexil)fenila)ciclopentila)heptan-1-ol,heptanoato de metila 7-((1R,2S)-2-(4-(1-hidroxipentil)fenila)-5-oxociclopentila),
heptanoato de metila 7-((1R,2R,5S)-2-cloro-5-(5-(1-hidroxihexil)tiofen-2-ila)ciclopentila),
ácido 7-((1R,2S)-2-(5-(1-hidroxihexil)tiofen-2-ila)-5-oxociclopentila)heptanóico,
heptanoato de metila 7-((5S)-5-(4-(1-hidroxihexil)fenila)ciclopent-1-enila),éster de metila do ácido (Z)-7-((1R,2S)-2-{3-[Hidróxi-(1-propila-ciclobutila)-metila]-fenila}-5-oxo-ciclopentila)-hept-5-enóico,
ácido (Z)-7-((1 R,2S)-2-{3-[Hidróxi-(1-propila-ciclobutila)-metila]-fenila}-5-oxo-ciclopentila)-hept-5-enóico,
éster de metila do ácido 7-((1R,2S)-2-{3-[Hidróxi-(1-propila-ciclobutila)-metila]-fenila}-5-oxo-ciclopentila)-heptanóico,
ácido 7-((1R,2S)-2-{3-[Hidróxi-(1-propila-ciclobutila)-metila]-fenila}-5-oxo-ciclopentila)-heptanóico,
éster de metila do ácido (Z)-7-((1R,2S)-2-{4-[Hidróxi-(1-propila-ciclobutila)-metila]-fenila}-5-oxo-ciclopentila)-hept-5-enóico,
ácido (Z)-7-((1 R,2S)-2-{4-[Hidróxi-(1-propila-ciclobutila)-metila]-fenila}-5-oxo-ciclopentila)-hept-5-enóico,
éster de metila do ácido (Z)-7-[(1 R,2S)-2-(4-terc-Butila-fenila)-5-oxo-ciclopentila]-hept-5-enóico,
ácido (Ζ)-7-[(1R,2S)-2-(4-terc-Butila-fenila)-5-oxo-ciclopentila]-hept-5-enoico,
ácido (Z)-7-((1R,2S)-2-{4-[hidróxi-(1-propila-ciclobutila)-metila]-fenila}-5-oxo-ciclopentila)-hept-5-enóico,
ácido (Z)-7-{(1 R,2S)-2-[4-(ciclohexila-hidróxi-metila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-hept-5-enóico,
éster de metila do ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(ciclohexila-hidróxi-metila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-hept-5-enóico,
éster de metila do ácido 7-{(1R,2S)-2-[4-(ciclohexila-hidróxi-metila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-heptanóico,
ácido 7-{(1R,2S)-2-[4-(ciclohexila-hidróxi-metila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-heptanóico,éster de metila do ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-hidróxi-ciclobutila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-hept-5-enóico,
ácido (Z)-7-{(1 R,2S)-2-[4-(1 -hidróxi-ciclobutila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-hept-5-enóico,
éster de metila do ácido 7-{(1R,2S)-2-[4-(1-hidróxi-ciclobutila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-heptanóico,
ácido 7-{(1 R,2S)-2-[4-(1 -hidróxi-ciclobutila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-heptanóico,
éster de metila do ácido 5-(3-{(1R,2R)-2-[4-(1-hidroxihexil)fenila]-3-oxociclopentila}propila)tiofeno-2-carboxílico,
ácido 5-(3-{(1 R,2R)-2-[4-(1-hidroxihexil)fenila]-3-oxociclopentila}propila)tiofeno-2- carboxílico,
éster de isopropila do ácido 5-(3-{(1R,2R)-2-[4-(1-hidroxihexil)fenila]-3-oxociclopentila}propila)tiofeno-2-carboxílico,
éster de metila do ácido 5-(3-{(1R,2R,5S)-2-Cloro-5-[4-(1-hidróxi-hexila)-fenila]-ciclopentila}-propila)-tiofeno-2- carboxílico,
ácido 5-(3-{(1 R,2R,5S)-2-Cloro-5-[4-(1 -hidróxi-hexila)-fenila]-ciclopentila}-propila)-tiofeno-2- carboxílico ,
éster de metila do ácido (Z)-7-{(1R,2R,5S)-2-Cloro-5-[4-(ciclohexila-hidróxi-metila)-fenila]-ciclopentila}-hept-5-enóico,
ácido (Z)-7-{(1R,2R,5S)-2-cloro-5-[4-(ciclohexila-hidróxi-metila)-fenila]-ciclopentilaJ-hept-5-enóico,
éster de metila do ácido 7-{(1R,2R,5S)-2-Cloro-5-[4-(ciclohexila-hidróxi-metila)-fenila]-ciclopentila}-heptanóico, e
ácido 7-{(1R,2R,5S)-2-Cloro-5-[4-(ciclohexila-hidróxi-metila)-fenila]-ciclopentilaj-heptanóico.
Exemplos de compostos:
O que se segue não exemplos hipotéticos de compostos úteis:
Exemplo de composto 1. Um composto que tenha uma estrutura
<formula>formula see original document page 33</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco domesmo;
no qual Y é um grupo funcional de um ácido orgânico, ou uma amida ou uméster do mesmo que compreenda até 14 átomos de carbono; ou Y é hidro-ximetila ou um éter do mesmo que compreenda até 14 átomos de carbono;ou Y é um grupo funcional de tetrazolila;
A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, no qual 1 ou 2átomos de carbono podem ser substituído por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- no qual Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e de o é1, 2, 3, ou 4, e no qual um de CH2 pode ser substituído por S ou O;J é C=O1 CHOH, CHF, CF2, CHCl, CCI2, CHBr, CBr2, CFCl, CFBr, CCIBr, ouCHCN; e
B é arila substituída arila ou heteroarila substituída;com a condição de que o composto não tenha a estrutura
<formula>formula see original document page 34</formula>
Exemplo de Composto 2. O composto de acordo com o exemplo de compos-to 1 no qual Y é selecionado a partir de CO2R21 CON(R2)2l CON(OR2)R21CON(CH2CH2OH)2l CONH(CH2CH2OH)1 CH2OH1 P(O)(OH)2l CONHSO2R21SO2N(R2)2l SO2NHR21
<formula>formula see original document page 34</formula>
no qual R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não-substituída, oubifenila não-substituída.
Exemplo de Composto 3. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual B é fenila substituída.Exemplo de Composto 4. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 que tem a estrutura
<formula>formula see original document page 35</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco domesmo;R é hidrogênio ou Cmo hidrocarbila.Exemplo de composto 5. O composto de acordo com o composto do exem-plo de composto 4 no qual R é alquila.Exemplo de composto 6. O composto de acordo com o composto do exem-plo de composto 4 no qual R é arilalquila.Exemplo de composto 7. O composto de acordo com o composto do exem-plo de qualquer um dos exemplos de composto de 1 até 6 que tenha a estru-tura
<formula>formula see original document page 35</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco domesmo;R é hidrogênio ou C-mo hidrocarbila.Exemplo de composto 8. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é (3-metilfenóxi)metila.Exemplo de composto 9. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é (4-but-2-inilóxi)metila.Exemplo de composto 10. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.Exemplo de composto 11. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 2-(3-propila)tiazol-5-ila.
Exemplo de composto 12. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 3-metoximetil)fenila.
Exemplo de composto 13. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 3-(3-propilfenila).
Exemplo de composto 14. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 3-metilfenetila.
Exemplo de composto 15. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 4-(2-etila)fenila.
Exemplo de composto 16. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 4-fenetila.
Exemplo de composto 17. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 4-metoxibutila.
Exemplo de composto 18. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.
Exemplo de composto 19. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Exemplo de composto 20. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 5-(3-propila)furan-2-ila.
Exemplo de composto 21. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 5-(3-propila)tiofen-2-ila.
Exemplo de composto 22. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é 6-hexila.
Exemplo de composto 23. O composto de acordo com os exemplos de com-posto 1 ou 2 no qual A é (Z)-6-hex-4-enila.
Exemplo de composto 24. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Exemplo de composto 25. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ila)fenila.Exemplo de composto 26. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Exemplo de composto 27. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidroxibutil)fenila.
Exemplo de composto 28. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidroxiheptil)fenila.
Exemplo de composto 29. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidroxihexil)fenila.
10 Exemplo de composto 30. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidroxipentil)fenila.
Exemplo de composto 31. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidroxipropil)fenila.
Exemplo de composto 32. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(3-hidróxi-2-metilheptan-2-ila)fenila.
Exemplo de composto 33. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(3-hidróxi-2-metiloctan-2-ila)fenila.
Exemplo de composto 34. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 1-hidróxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ila.
Exemplo de composto 35. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 2,3-dihidro-1H-inden-5-ila.
Exemplo de composto 36. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 3-(hidróxi(1-propilciclobutil)metila)fenila.
Exemplo de composto 37. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidróxi-5,5-dimetilhexil)fenila.
Exemplo de composto 38. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(hidróxi(1-propilciclobutil)metila)fenila.
Exemplo de composto 39. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-terc-butilfenil.
Exemplo de composto 40. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-hexilfenila.
Exemplo de composto 41. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Exemplo de composto 42. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidróxi-3-fenilpropil)fenila.
Exemplo de composto 43. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(1-hidroxiciclobutil)fenila.
Exemplo de composto 44. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(2-ciclohexila-1-hidroxietil)fenila.
Exemplo de composto 45. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(3-ciclohexila-1-hidroxipropil)fenila.
Exemplo de composto 46. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(ciclohexila(hidróxi)metila)fenila.
Exemplo de composto 47. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(ciclohexilmetil)fenila.
Exemplo de composto 48. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1, 2, e 8-23 no qual B é 4-(hidróxi (fenila)metila)fenila.
Exemplo de composto 49. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1 até 7, com a condição adicional de que o compostonão tenha a estrutura<formula>formula see original document page 39</formula>
nem um sal do mesmo, nem um pró-fármaco do mesmo.
Exemplo de composto 50. O composto de acordo com qualquer um dos e-xemplos de composto 1 até 7, com a condição adicional de que o compostonão tenha a estrutura
<formula>formula see original document page 39</formula>
nem um sal do mesmo, nem um pró-fármaco do mesmo.;no qual X é independentemente S, O ou CH2.
O que se segue são exemplos hipotéticos de composições, kits,métodos, usos e medicamentos que empregam os exemplos de compostoshipotéticos.
Exemplo de Composição:
Uma composição que compreende um composto de acordo comqualquer um dos exemplos de compostos de 1 até 48, em que a referidacomposição é um líquido que seja oftalmicamente aceitável.
Exemplos de Medicamento:
O uso de um composto de acordo com qualquer um dos exem-plos de compostos de 1 até 48, para a fabricação de um medicamento parao tratamento do glaucoma ou da hipertensão ocular em um mamífero.
Um medicamento que compreenda um composto de acordo comqualquer um dos exemplos de compostos de 1 até 48, em que a referidacomposição é um líquido que seja oftalmicamente aceitável.Exemplo de Método:
Um método que compreende a administração de um compostode acordo com qualquer um dos exemplos de compostos de 1 até 48 a ummamífero para o tratamento do glaucoma ou da hipertensão ocular.
Exemplo de kit:
Um kit compreendendo uma composição que compreende umcomposto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostos de 1 a48, um recipiente, e instruções para a administração da referida composiçãoa um mamífero para o tratamento do glaucoma ou da hipertensão ocular.
Para as finalidades desta descrição, "tratar", "tratando" ou "tra-tamento" se refere ao uso de um composto, composição agente terapeuti-camente ativo ou fármaco no diagnostico, cura, mitigação, tratamento, ouprevenção de doença ou outra condição indesejável.
Uma pessoa versada na técnica entende o tratamento estereo-químico associado com as características estruturais "cunha tracejada/cunhasólida". Por exemplo, um manual introdutório de química orgânica (FrancisA. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-HiII Book Company 1987,p. 63) declara "uma cunha indica uma ligação que vem a partir do plano dopapel na direção do observador" e a cunha tracejada indicada como uma"linha tracejada" representa uma ligação que se afasta do observador".
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é um sal que retenha aatividade do composto de origem e não confere nenhum efeito deletério ouadverso sobre o sujeito ao qual ele é administrado e no contexto ele é admi-nistrado comparado ao composto de origem. Um sal farmaceuticamente a-ceitável também se refere a qualquer sal que possa formar se in vivo como oresultado da administração de um ácido, outro sal, ou pró-fármaco que sejaconvertido em um ácido ou sal.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais áci-dos podem ser derivados a partir de bases orgânicas ou inorgânicas. O salpode compreender um íon mono- ou polivalente. São de interesse específicoos íons inorgânicos lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais orgâni-cos podem ser feitos com aminas, especificamente sais de amônio tais comoas mono-, di- e trialquilaminas ou aminas de etanol. Os sais também podemser formados com cafeína, trometamina e moléculas similares. O ácido clorí-drico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um salcom um composto que inclua um grupo básico, tal como uma amina ou umanel de piridina.
Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido para umcomposto terapeuticamente ativo depois da administração e o termo deveser interpretado de forma mais ampla aqui, neste pedido de patente, na for-ma em que é geralmente entendido na técnica. Embora não pretendendolimitar o âmbito da invenção, a conversão pode ocorrer através da hidrólisede um grupo de éster ou algum outro grupo biologicamente instável. Em ge-ral, porém não necessariamente, um pró-fármaco é inativo ou menos ativodo que o composto terapeuticamente ativo ao qual ele é convertido. Os pró-fármacos de éster dos compostos descritos aqui, neste pedido de patentesão especificamente contemplados. Um éster pode ser derivado a partir deum ácido carboxílico de C1 (isto é, o ácido carboxílico terminal de uma pros-taglandina natural), ou um éster pode ser derivado a partir de um grupo fun-cional de ácido carboxílico ou de outra parte da molécula, tal como em umanel de fenila. Embora não pretendendo ser limitativo, um éster pode serqualquer éster de alquila, um éster de arila ou um éster de heteroarila. Otermo alquila tem o significado geralmente entendido por aquelas pessoasversadas na técnica e se refere a partes de alquila lineares, ramificadas oucíclicas. Os ésteres de C-i-6 alquila são especificamente úteis, quando a par-te de alquila do éster tem a partir de 1 até 6 átomos de carbono e inclui, po-rém não está limitado a metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, t-butila, isômeros de fenila, isômeros de hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, ciclohexila e as combinações dos mesmos que tenham a partir de 1a 6 átomos de carbono, etc.
Aquelas pessoas versadas na técnica irão entender com facili-dade que para a administração ou a fabricação de medicamentos os com-postos descritos aqui, neste pedido de patente, podem ser misturados comexcipientes farmaceuticamente aceitáveis que per se são bem-conhecidosna técnica. Especificamente, para um fármaco ser administrado de formasistêmica, ele pode ser confeccionado como um pó, pílula, comprimido ousimilar, ou como uma solução, emulsão, suspensão, aerossol, xarope ouelixir adequado para a administração parenteral ou inalação.
Para formas de dosagem sólidas de medicamentos, os veículossólidos não-tóxicos incluem porém não estão limitados aos tipos farmacêuti-cos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, ospolialquileno glicóis, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de mag-nésio. As formas sólidas de dosagem podem ser não revestidas ou elas po-dem ser revestidas através de técnicas conhecidas para retardar a desinte-gração e a absorção no trato gastrointestinal, e por meio disso prover umaação retardada durante um período mais longo. Por exemplo, um material deretardo de tempo tal como o monoesterarato de glicerila ou o diestearato deglicerila pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos através datécnica descrita nas Patentes U.S. N0S 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874para a formação de comprimidos terapêuticos osmóticos para o controle deliberação. As formas de dosagem líquidas que podem ser administradasfarmaceuticamente podem compreender, por exemplo uma solução ou umasuspensão de um ou mais dos compostos, presentemente úteis e adjuvantesfarmacêuticos opcionais em um veículo, tal como, por exemplo, água, solu-ção salina, dextrose, glicerol, etanol e os similares, para por meio disso for-mar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica aser administrada também pode conter quantidades menores de substânciasauxiliares não-tóxicas tais como agentes de umidificação ou de emulsão,agentes de tamponamento de pH e os similares. Os exemplos típicos de taisagentes auxiliares são o acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, trieta-nolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina, etc. Os métodos apro-priados para a preparação dessas formas de dosagem são conhecidos ou setornarão aparentes para aquelas pessoas versadas na técnica, por exemplo,vide Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eas-ton, Pa., 16th Edition, 1980. A formulação da composição a ser administradaem qualquer evento contém uma quantidade de um ou mais dos compostospresentemente úteis em uma quantidade efetiva para prover o efeito tera-pêutico desejado.
A administração parenteral é em geral caracterizada por injeção,tanto por via subcutânea ou via intravenosa. Os injetáveis podem ser prepa-rados em formas convencionais, tanto como soluções como suspensões lí-quidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquidoantes da injeção, ou como emulsões. Os excipientes adequados são, porexemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol e os similares. Alémdisso, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis a serem admi-nistradas também podem conter quantidades menores de substâncias auxi-liares não-tóxicas, tais como agentes de umidificação e de emulsificação,agentes de tamponamento de pH e os similares.
A quantidade dos presentes compostos ou composições presen-temente úteis administradas é dependente do efeito ou dos efeitos terapêuti-cos desejados, no mamífero específico que está sendo tratado, da gravidadee natureza da condição do mamífero, da maneira de administração, da po-tência e farmacodinâmicas do composto ou dos compostos específicos em-pregados e do julgamento do médico que está receitando. A dosagem tera-peuticamente efetiva do composto ou dos compostos presentemente úteispode estar na faixa de cerca de 0,5 ou cerca de 1 até cerca de 100 mg/kg/dia.
Um líquido que seja oftalmicamente aceitável é formulado de talforma que ele possa ser administrado topicamente ao olho. O conforto deveser o máximo, tanto quanto possível, embora algumas vezes consideraçõesde formulação (como por exemplo, estabilidade do fármaco) possam neces-sitar menos do que o conforto otimização. No caso em que o conforto nãopossa ser tornado o máximo, o líquido deve ser formulado de tal forma que olíquido seja tolerável para o paciente para o uso oftálmico tópico. Além disso,um líquido oftalmicamente aceitável deve tanto ser embalado para uso úni-co, ou conter um conservante para impedir a contaminação durante os usosmúltiplos.
Para aplicação oftálmica, as soluções ou medicamentos sãoquase sempre preparados com a utilização de uma solução fisiológica salinacomo o veículo principal. As soluções oftálmicas devem ser mantidas de pre-ferência em um pH confortável com um sistema de tampão apropriado. Aformulação também pode conter conservantes, estabilizadores e tensoativosconvencionais, farmaceuticamente aceitáveis.
Os conservantes que podem ser usados nas composições far-macêuticas da presente invenção incluem porém não estão limitados a, clo-reto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenila mercúrico e nitra-to fenila mercúrico. Um conservante útil é, por exemplo, o Tween 80. Damesma forma diversos veículos úteis podem ser usados na preparação of-tálmica da presente invenção. Esses veículos incluem, porém não estão limi-tados a álcool, povidona, hidroxipropil metila celulose, poloxâmeros, carbo-ximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.
Ajustadores de tonicidade também podem ser adicionados namedida em que necessários ou convenientes. Eles incluem porém não estãolimitados a sais, especificamente o cloreto de sódio, cloreto de potássio, ma-nitol e glicerina, ou qualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamenteadequado.
Diversos tampões e meios para o ajuste do pH podem ser usa-dos contanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Porconseqüência, os tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato,tampões de fosfato, e tampões de borato. Os ácidos ou as bases podem serusados para o ajuste do pH dessas formulações, se necessários.
Em uma disposição similar, um antioxidante oftalmicamente a-dequado para ser usado na presente invenção inclui porém não está limitadoa metabissulfeto de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidróxi anisolabutilada e hidróxi tolueno butilado.
Outros componentes excipientes que podem ser incluídos naspreparações oftálmicas são os agentes de quelação. Um agente de quela-ção útil e o edetato de dissódio, embora outros agentes de quelação tambémpossam ser usados no lugar ou em conjunto com o mesmo.
Os ingredientes são usualmente usados nas quantidades que seseguem:
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Para uso tópico, são empregados, cremes, ungüentos, géis, so-luções ou suspensões que contenham o composto descrito aqui, neste pedi-do de patente. As formulações tópicas podem ser compostas em geral deum veículo farmacêutico, co-solvente, emulsificante, aumentador de pene-tração, sistema conservante e emoliente.
A dose real dos compostos ativos da presente invenção depen-de do composto específico, e da condição a ser tratada, da seleção da doseapropriada está bem dentro do conhecimento do artesão versado.
Os compostos descritos aqui, neste pedido de patente, tambémsão úteis em combinação com outros fármacos úteis para o tratamento doglaucoma e de outras condições.
Para o tratamento do glaucoma, o tratamento de combinaçãocom as classes que se seguem de fármacos são contemplados:
Bloqueadores β (ou antagonistas β-adrenérgicos) incluindo carteolol, Ievo-bunolol, metiparanolol, timolol hemihidrato, maleato de timolol, antagonistasseletivos βΐ-tais como betaxolol, e os similares, ou sais farmaceuticamenteaceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;
Agonistas adrenérgicos incluindoagonistas adrenérgicos não-seletivos tais como o borato de epinefri-na,cloridrato de epinefrina, e dipivefrin, e os similares, ou sais farmaceutica-mente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos; eaqonistas adrenérqicos seletivos para a? tais como apraclonidina, brimonidi-na, e os similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacosdos mesmos;Inibidores da Anidrase Carbônica incluindo acetazolamida, diclorfenamida,metazolamida, brinzolamida, dorzolamida, e os similares, ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;Aqonistas Colinérgicos incluindoaqonistas colinérqicos de ação direta tais como carbacol, cloridrato de pilo-carpina, nitrato de pilocarbina, pilocarpina, e os similares, ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;inibidores da clolinesterase tais como demecarium, ecotiofato, fisostigmina, eos similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dosmesmos;Antaqonistas de Glutamato e outros agentes neuroprotetores tais como osbloqueadores de canal de Ca^2+ tais como memantina, amantadina, rimanta-dina, nitroglicerina, dextrofan, detrometorfan, CGS-19755, diídropiridinas,verapamil, emopamil, benzotiazepinas, bepridil, difenilbutilpiperidinas, dife-nilpiperazinas, HOE 166 e fármacos relacionados, fluspirilena, eliprodil, ifen-prodil, CP-101,606, tibalosina, 2309BT, e 840S, flunarizina, nicardipina, nife-dimpina, nimodipina, barnidipina, verapamil, lidoflazina, Iactato de prenilami-na, amilorida, e os similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;Prostamidas tais como bimatoprost, ou sais farmaceuticamente aceitáveis oupró-fármacos dos mesmos; eProstaqlandinas incluindo travoprost, UFO-21, cloprostenol, fluprostenol,13,14-diídro-cloprostenol, isopropila unoprostona, Iatanoprost e os similares.Canabinóides incluindo agonistas CB1 agonistas tais como WIN-55212-2 eCP-55940 e os similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos.
Para o tratamento de doenças que afetam o olho, incluindo oglaucoma, esses compostos podem ser administrados topicamente, por viaperiocular, intra-ocular, ou através de quaisquer outros meios efetivos co-nhecidos na técnica.
Além do tratamento do glaucoma, os agonistas seletivos daprostaglandina EP2 são considerados como possuindo diversos usos médi-cos. Por exemplo, a Patente U.S. 6.437.146 ensina o uso dos agonistas se-letivos da prostaglandina EP2 "para o tratamento ou a prevenção de inflama-ção e de dor em articulação e músculo (como por exemplo, artrite reumatói-de, espondilite reumatóide, ósteoartrite, artrite gotosa, artrite juvenil, condi-ção inflamatória da pele (como por exemplo, queimaduras de sol, queimadu-ras, eczema, dermatite, etc.), condição inflamatória do olho (como por e-xemplo, conjuntivite, etc.), distúrbio do pulmão no qual a inflamação estáenvolvida (como por exemplo, asma, bronquites, doença do admirador depombos, pulmão de fazendeiro, etc.), condição do trato gastrointestinal as-sociada com inflamação (como por exemplo úlcera aftosa, doença de C-hrohn, gastrite atrófica, gastrites varialoforme, colite ulcerativa, doença docólon, ileite regional, síndrome do intestino irritável, etc.), gengivite, inflama-ção, dor e tumescência depois de operação ou lesão, pirexia, dor e outrascondições associadas com inflamação, doença alérgica, Iupus eritematososistêmico, escleroderma, polimiosite, tendinite, bursite, periarterite nodosa,febre reumática, síndrome de Sjgren, doença de Behcet, tireoidite, diabetesdo tipo I, complicação diabética (microangiopatia diabética, retinopatia diabé-tica, nefropatia diabética, etc.), síndrome nefrótica, anemia aplástica, mias-tenia grave, uveíte, dermatite de contato, psoríase, doença de Kawasaki,sarcoidose, doença de Hodgkin, doença de Alzheimer, disfunção renal (nefri-te, síndrome neurítica, etc.), disfunção do fígado (hepatite, cirrose, etc.), dis-função gastrointestinal (diarréia, doença inflamatória do intestino, etc.) cho-que, doença dos ossos caracterizada por metabolismo ósseo anormal ab-normal tal como osteoporose (especialmente, a osteoporose pós-menopausa), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, doenças óssea de Paget,osteólise, hipercalcemia maligna com ou sem metástase nos ossos, artritereumatóide, periodontite, osteoartrite, ostealgia, osteopenia, câncer, caque-xia, calculose, litíase (especialmente, urolitiase), carcinoma sólido, glumeru-Ionefrite mesangial proliferativa, edema (como por exemplo, edema cardía-co, edema cerebral, etc.)> hipertensão tal como hipertensão maligna ou simi-lar, tensão pré-menstrual, cálculos urinários, oligúria tal como a ocasionadapor insuficiência aguda ou crônica, hiperfosfatúria, ou similares."
A Patente U.S. N0 6.710.072 ensina o uso dos agonistas EP2para o tratamento ou a prevenção de "osteoporose, constipação, distúrbiosrenais, disfunção sexual, calvície, diabetes, câncer e em distúrbio de regula-ção de imunização, diversas doenças patofisiológicas incluindo infarto agudodo miocárdio, trombose vascular, hipertensão, hipertensão pulmonar, doen-ça isquêmica do coração, insuficiência cardíaca congestiva, e angina pecto-ris"
Esses compostos também podem ser usados para o tratamentoou a prevenção de condições que afetam a parte posterior do olho incluindoas maculopatias/degeneração da retina tais como a degeneração macularcom não-exsudação relacionada com a idade (ARMD), degeneração macu-lar com exsudação relacionada com a idade (ARMD), neovascularização dacoróide, retinopatia diabética, neuroretinopatia macular aguda, corioretinopa-tia serosa central, edema macular cistóide, e edema macular diabético, uveí-te/ retinite/ cocoidites tais como a epiteliopátia multifocal do pigmento placói-de, doença de Behcet, "birdshot" retinocoroidopatia, infecciosas (sifilis, "ly-me", tuberculose, toxoplasmose), uveite intermediária (pars planitis), coroidi-te multifocal, síndrome do ponto branco múltiplo evanescente (mewds), ocu-Iar sarcoidose, esclerite posterior, coroidite serpiginosa, síndrome de fibrosesubretinal e uveite, síndrome de Vogt-Koyanagi-e Harada; doenças vascula-res/ doenças com exsudação tais como doença arterial oclusiva da retina,oclusão da veia central da retina, coagulopatia intravascular disseminada,oclusão de ramo da veia da retina, mudanças hipertensoras do fundo, sín-drome isquêmica ocular, micro aneurismas arteriais da retina, doença deCoat, parafoveal telangiectasis, oclusão da veia hemi-retinal, papilloflebite,oclusão da artéria central da retina, oclusão de ramo da artéria da retina,doença da artéria carótida (CAD), "frosted branch angiitis", retinopatia decélula falciforme e outras hemoglobinopatias, "angioid streaks", vitreoretino-patia familiar com exsudação, e doença de Eales; condições traumaticas/cirúrgicas tais como oftalmia simpática, doença uveítica da retina, desloca-mento da retina, trauma, condições ocasionadas por laser, condições cau-sadas por terapia fotodinâmica, fotocoagulação, hipoperfusão durante cirur-gia, retinopatia de radiação, e retinopatia de transplante de medula óssea;
distúrbios de proliferação tais como retinopatia proliferativa do vítreo e demembranas epiretinais, e retinopatia diabética proliferante; distúrbios infec-ciosos tais como histoplasmose ocular, toxocariase ocular, síndrome de his-toplasmose ocular presumida(POHS), endoftalmite, toxoplasmose, doençasda retina associadas com infecção por HIV, doença da coróide associadacom a infecção por HIV, doença uveítica associada com a infecção por HIV,retinite viral, necrose aguda da retina, necrose progressiva externa da retina,doenças fúngicas da retina, sífilis ocular, tuberculose ocular, neuroretiniteunilateral difusa sub aguda, e miase; distúrbios genéticos tais como retinitispigmentosa, distúrbios sistêmicos com distrofias acosiadas da retina, ceguei-ra noturna congênita estacionária, distrofias do cone, doença de Stargardt efundus flavimaculatus, doença de Best, distrofia de padrão do epitélio pig-mentado da retina, retinosquise ligada ao X, distrofia de fundo de Sorsby,maculopatia concêntrica benigna, distrofia do cristalino de Biettij e pseudo-xantoma elástico; lágrimas da retina/ orifícios tais como deslocamento daretina, furo macular, e lagrima gigante da retina; tumores tais como doençada retina associada com tumores, hipertrofia congênita do epitélio pigmenta-do da retina, melanoma uveático posterior, hemangioma da coróide, osteo-ma da coróide, metástase da coróide, hamartoma combinado da retina e doepitélio pigmentado da retina, retinoblastoma, tumores vaso proliferativos dofundo ocular, astrocitoma da retina, e tumores linfóides intra-oculares; e ou-tras doenças miscelâneas que afetam a parte posterior do olho, tais comocoroidopatia puntata interna, epiteliopatia aguda do pigmento placóide multi-focal posterior, degeneração miópica da retina, e epitelite aguda do pigmentoda retina. De preferência, a doença ou condição é a retinitis pigmentosa, re-tinopatia proliferativa do vítreo (PVR), degeneração macular relacionada coma idade (ARMD), retinopatia diabética, edema macular diabético, desloca-mento da retina, lágrima da retina, uveíte ou retinite por citomegalovírus.Esses compostos também são úteis para o tratamento da asma.
Esquema 1.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Os compostos que aparecem nas anotações de 1 a 21 na tabela1 foram preparados em um método análogo aquele descrito abaixo e comomostrado no esquema 1. A preparação de intermediários tais como o com-posto 1 (esquema 1) está descrita no Pedido de Patente dos Estados Unidosde Série N0 11/009.298, depositado em 10 de dezembro de 2004, incorpora-do aqui, neste pedido de patente, por referência.
Éster de metila do ácido (Z)-7-((1R,3R)-3-(terc-Butila-dimetil-silanilóxi)-2-{4-[(terc-butila-dimetil-silanilóxi)-ciclohexila-metila]-fenila}-5-oxo-ciclopentila)-hept-5-enóico (1). A síntese de 1 foi descrita no Pedido de Patente dos Es-tados Unidos de Série N0 11/009.298.
Éster de metila do ácido (Z)-7-((R)-2-{4-[(terc-Butila-dimetil-silanilóxi)-ciclohexila-metila]-fenila}-5-oxo-ciclopent-3-enila)-hept-5-enóico (2). A -78°THF (50 ml) de solução de 1 (176 mg, 0,27 mmol) foi tratado com LDA ( 0,67ml, 1,34 mmol, 2M em heptano/THF/etilbenzeno). A reação foi agitada du-rante 2 h à -78°C e durante 2 h em temperatura ambiente. Uma solução sa-turada de NH4Cl foi em seguida adicionada e a mistura resultante foi extraí-da com diclorometano (3 χ). A solução combinada de diclorometano foi emseguida secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado porcromatografia de cintilação sobre sílica-gel (10% acetato de etila /hexanos)que deu o 2 (76 mg, 54%).
Éster de metila do ácido (Z)-7-((1R,2S)-2-{4-[(terc-Butila-dimetil-silanilóxi)-ciclohexila-metila]-fenila}-5-oxo-ciclopentila)-hept-5-enóico (3). Uma soluçãode 2 (76 mg, 0,15 mmol) em tolueno (1 ml) foi adicionada, através de cânula,a uma mistura a -40°C de [Ph3PCuH]6 (150 mg, 0,077 mmol) em tolueno (6ml), enxaguando com 0,5 ml de tolueno. A mistura foi agitada durante 1 h a -40°C e em seguida em temperatura ambiente de um dia para o outro. A re-ação foi em seguida extinta através da adição de uma solução saturada deNH4Cl e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 X). A solu-ção orgânica combinada foi em seguida secada (Na2SO4), filtrada e evapo-rada. A purificação através de cromatografia de lampejo sobre sílica-gel (8%acetato de etila/hexanos) deu 3 (72 mg, 94%).
Éster de metila do ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(Ciclohexila-hidróxi-metila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-hept-5-enóico (4). HF piridina (800 μΙ) foi adiciona-da a uma solução gelada de 3 (72 mg, 0,14 mmol) em CH3CN. A reação dei-xada em agitação durante 1 h e em seguida foi extinta através da adição deuma solução saturada de NaHCO3. A mistura resultante foi extraída com di-clorometano (3 χ 30 ml) e a solução combinada de diclorometano foi secada(Na2SO4), filtrada e evaporada. Cromatografia de lampejo sobre sílica-gel(20% acetato de etila/hexanos) deu 4 (47 mg, 83%).
Ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(Ciclohexila-hidróxi-metila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-hept-5-enóico (5). LiOH (1 ml, 1 mmol, 1 M) foi adicionado auma solução de 4 (43 mg, 0,10 mmol) em THF (5,5 ml). A mistura foi agitadade um dia para o outro e em seguida HCI a 1 M foi adicionado. A misturaresultante foi extraída com diclorometano (3 χ 25 ml) e a solução orgânicacombinada foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. A cromatografia delampejo sobre sílica-gel (3% metanol/diclorometano) deu 5 (41 mg, 100%).Éster de metila do ácido (Z)-7-{(1R,2R,5S)-2-Cloro-5-[4-(ciclohexila-hidróxi-metíla)-fenila]-ciclopentila}-hept-5-enóico (6). A cetona C9 foi convertida parao cloreto C9 com a utilização de um procedimento similar àquele descrito noPedido de Patente dos Estados Unidos de Série N0 11/009.298.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 52</formula>
condições: (a) 8,teroBuLi, THF -78°C; 2-tienil CuCNLi17; (b) LDA, THF; (c) [Ph3PCuHl6;(d) DDQ; 9e) LiOH aquoso, THF.
Éster de metila do ácido 5-{3-[(R)-3-(ferc-Butila-dimetil silanilóxi)-5-oxo-ciclopent-1-enila]-propila}-tiofeno-2-carboxílico (7). O composto 7 foi prepa-rado como descrito para O composto 1-8 no Pedido de Patente ProvisórioU.S. N0 60/742.779, depositado em 10 de dezembro de 2005, incorporadopor referência aqui, neste pedido de patente, (Esquema 1).
Éter de 1-(4-Bromo-fenila)-hexan-1-ol 4-metoxibenzil (8). O composto 8 foipreparado pela do álcool correspondente (O composto 1-4, Pedido de Paten-te Provisório U.S. N0 60/742.779,) com o cloreto de 4-metoxibenzila com autilização do procedimento descrito no Pedido de Patente dos Estados Uni-dos de Série N0 11/009.298 para o composto 7-2.
Éster de metila do ácido 5-[3-((1 R,2S,3R)-3-(íe/-c-Butila-dimetil silanilóxi)-2-Ácido {4-[1-(4-metóxi-benzilóxi)-hexila]-fenila}-5-oxo-ciclopentila)-propila]-tiofeno-2-carboxílico (9). O composto 9 foi preparado com a utilização doprocedimento geral para o acoplamento de 2 componentes descrito no Pedi-do de Patente dos Estados Unidos de Série N0 11/009.298.
Éster de metila do ácido 5-[3-((1R,2S)-2-{4-[1-(4-Metoxi-benzilóxi)-hexila]-fenila}-5-oxo-ciclopent-3-enila)-propila]-tiofeno-2- carboxílico (10). O compos-to 10 foi preparado com a utilização de um procedimento similar aquele des-crito para 2.
Éster de metila do ácido 5-[3-((1R,2S)-2-{4-[1-(4-Metoxi-benzilóxi)-hexila]-fenila}-5-oxo-ciclopentila)-propila]-tiofeno-2- carboxílico (11). O composto 11foi preparado com a utilização de um procedimento similar aquele descritopara 3.
Ácido 5-(3-{(1 R,2R,5S)-2-Cloro-5-[4-(1-hidróxi-hexila)-fenila]-ciclopentila}-propila)-tiofeno-2-carboxílico (12). O composto 12 foi preparado com a utili-zação de uma seqüência similar àquela descrita no Pedido de Patente dosEstados Unidos de Série N0 11/009.298.
Éster de metila do ácido 5-(3-{(1R,2S)-2-[4-(1-Hidróxi -hexila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-propila)-tiofeno-2-carboxílico (13). O composto 13 foi preparadocom a utilização do procedimento geral de desproteção DDQ descrito noPedido de Patente dos Estados Unidos de Série N0 11/009.298Ácido 5-(3-{(1 R,2S)-2-[4-(1 -Hidróxi -hexila)-fenila]-5-oxo-ciclopentila}-propila)-tiofeno-2-carboxílico (14). O composto 14 foi preparado com a utili-zação do procedimento geral LiOH descrito no Pedido de Patente dos Esta-dos Unidos de Série N0 11/009.298.Esquema 3
<formula>formula see original document page 54</formula>
Composto 303. nBuLi (3,37 ml, 5,4 mmols) foi adicionado a uma solução do301 (2,Og, 5,4 mmols) em éter (10ml) a 0°C. Depois de 30 minutos a 0°C, amistura foi resfriada para -78°C, uma solução de Cul (1,0,g, 5,27 mmols) emDMS (2,5ml) foi adicionada, e a mistura se tornou amarelo para laranja paramarrom escuro dentro de 5 minutos e a mistura foi aquecida lentamente para-30°C depois de 50 min. em cujo ponto a mistura de reação se tornou emuma solução quase preta. Uma solução de 302 (1,84,g, 5,2 mmols) emDMS/éter (3/3 ml) foi adicionada gota a gota à -78°C e agitada durante 40minutos na temperatura. A mistura de reação foi em seguida aquecida para -30°C e agitada durante 16 horas (a mistura tinha um ppt amarelo). NH4Cl(sat.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura azul foiconcentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi diluído comNH4Cl (Sat.) e extraído com éter (x 3). Os orgânicos combinados foram la-vados com salmoura, secados (Na2S04), concentrados e purificados porFCC (9:1 hexano : acetato de etila) para dar 1,82g do produto.Composto 304. LDA (1,88 ml, 2,82 mmols; 1,5M) foi adicionado a uma solu-ção do 303 (1,82 g, 2,82 mmols) em THF (40ml) a O°C. Depois de agitaçãodurante 20 minutos a 0°C, a mistura de reação foi extinta com NH4CI (sat) econcentrada. O material em bruto foi diluído com NH4CI (sat) e extraído comacetato de etila (3 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmou-ra, secados (Na2S04), concentrados e purificados por FCC (100% hex -> 9:1hex : acetato de etila) para dar 844,5 mg.
Composto 305. Catalisador de Wilkinson (291 mg, 0,318 mmol) foi adiciona-do à uma solução do 304 (844 mg, 1,64 mmol) em EtOH (20ml) em tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi carregada com gás de H2 e agitadadurante 16 horas. A mistura foi em seguida concentrada e purificada porFCC (100% hex -> 9.4:0.6 hex : acetato de etila) para dar 735 mg do produ-to.
Composto 306. TBAF (2,76 ml, 2,76 mmols) foi adicionada a uma solução do305 (735 mg, 1,42 mmol) em THF (40 ml) em temperatura ambiente. A mis-tura foi agitada durante 16 horas e concentrada. O material bruto foi diluídocom salmoura e extraído com acetato de etila (3 x). Os orgânicos combina-dos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), concentrados e purifi-cados por FCC (3:1 hex : acetato de etila) para dar 486 mg do produto.
Composto 307. LiOH (2,8 mg, 0,066 mmol) foi adicionado a uma solução do306 (14 mg, 0,035 mmol) em THF/H20 (2/1 ml). A mistura foi agitada durante16 horas em temperatura ambiente e concentrada. O material bruto foi purifi-cado por FCC (3:2 hex : acetato de etila) para dar 4,1 mg do produto.Esquema 4
<formula>formula see original document page 56</formula>Composto 308. DHP (780 mg, 9,28 mmols) foi adicionado a uma mistura de306 (486 mg, 1,27 mmol) e ppts (97 mg, 0,38 mmol) em DCM (20ml). Depoisde 16 h em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada porFCC (100% hex ->7:1 hex :acetato de etila) para dar 535 mg do produto.
Composto 309. L-seletrida (687 mmol, 687 microl) foi adicionada a uma so-lução do 308 (220 mg, 0,45 mmol) em THF (10 ml) a -78°C. Depois de 30minutos, H2O2 (430 microl) foi adicionada e a mistura foi aquecida para 0°C.Depois de 20 minutos a 0°C, a mistura foi em seguida extinta com HCI a 2N(430 microl) e concentrada. O material bruto foi diluído com salmoura e ex-traído com acetato de etila (3x). Os orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secados (Na2SO4)1 concentrados e purificados por FCC(100% hex -> 4:1 hex : acetato de etila) para dar 160mg produto.
Composto 310. MsCl (22,7 microL x 2, 0,288 mmol x 2) foi adicionado a umamistura de 309 (116 mg, 0,24 mmol) e TEA (50 microl x 2, 0,36 mmol x 2)em DCM (5 ml) em temperatura ambiente. Depois de 1 h, a mistura se tor-nou uma solução amarela e a TLC não indicou nenhuma mudança; a misturafoi deixada em agitação durante 16h. a mistura foi extinta com NaHCO3 (sat)e lavada com acetato de etila (2x) + hexanos (1x). Os orgânicos combinadosforam lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados. A FCC (4:1hex : acetato de etila) deu 96 mg produto.
Composto 311. TBAC (420 mg, 1,51 mmol) foi adicionado a uma solução de310 (86 mg, 0,151 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura foi aquecida para40°C e agitada durante 16 h. A mistura foi diluída com água e salmoura, eextraído com acetato de etila (3x). Os orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secados (Na2S04), concentrados e purificados por FCC(100% hex -> 9:1 hex : acetato de etila) para dar 47 mg produto.Composto 312. O éter 311 (45 mg, 0,089,mmol) e ppts (22,3 mg, 0,084mmol) foram misturados e agitados em MeOH (5 ml) durante 16 horas. Amistura foi concentrada e purificada por FCC (9:1 -> 7:1 hex : acetato de eti-la) para dar 27mg do produto.
Composto 313. LiOH (5 mg, 0,118 mmol) foi adicionado a uma solução deéster (25 mg, 0,059,mmol) em THF/H2O (2/2ml). Depois de 16 horas, a mis-tura foi concentrada e purificada por FCC (3:2 hex: acetato de etila) para dar16,6 mg do produto.Composto 314. DAST (26.4 mg, 0,164 mmol) foi adicionado a uma soluçãodo 309 (40 mg, 0,0 819 mmol) em DCM (5 ml) a -78°C. Depois de 20 minu-tos a -78°C a mistura foi extinta com NaHCO3 (aquoso) e aquecida para atemperatura ambiente. A mistura foi extraída com DCM (3 x) e os orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secados (Na2S04), concentradose purificados por TLC de preparação para dar 16 mg de 317 e 15,6 mg de314.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 58</formula>
condições: (a) 2, terc-BuLi, THF -78°C; 501; (b) Bu2NF1 THF; (c) LiOH aquoso, THF.
Os compostos do esquema 5 foram preparados com a utilizaçãode procedimentos similares aqueles descritos acima.Dados de Ligação
Ki
Experimentos de competição de ligação foram realizados em ummeio que continha uma solução balanceada de sal de Hank, Hepes 20 mM,pH 7,3, membranas (-60 pg proteína) ou 2 x 10^5 células a partir de célulasHEK 293 expressando de forma estável os receptores EP2 humanos,[3H]PGE2 (10 nM) e diversas concentrações de compostos de teste em umvolume total de 300 μΙ. Misturas de reação foram incubadas a 23 0C durante60 minutos, e foram filtradas sobre filtros Whatman GF/B a vácuo. Os filtrosforam lavados três vezes com 5 ml de tampão gelado que continha 50 mM Tris/HCI (pH 7,3). A ligação não específica foi calculada na presença de umexcesso de PGE2 não marcado (10 μΜ). Os dados de ligação se ajustaramao modelo de ligação para uma única classe de sítios de ligação, com a utili-zação de análise de regressão não linear. Os valores de IC5o obtidos dessaforma foram convertidos para Ki com a utilização da equaçãoKi=(IC50/(1 +[L]/Kd) na qual [L] representa a concentração de PGE2 (10 nM) eKd representa a constante de dissociação com relação ao [3H]PGE2 em re-ceptores EP2 humanos (40 nM).
Células Expressando de Forma Estável os receptores EP1, EP?, EP4 e FP.
Células HEK 293, expressando de forma estável o receptor FP humano ou felino, ou os receptores EP1, EP2 e EP4 foram lavadas com tam-pão TME, raspadas do fundo dos frascos, e homogeneizadas durante 30segundos com a utilização de um politron Brinkman PT 10/35. O tampãoTME para ser alcançado um volume final de 40 ml nos tubos da centrífuga (acomposição de TME é 100 mM de base de TRIS, 20 mM MgCI2, EDTA a 2M;HCI a 10N é adicionado para alcançar a um pH de 7,4).
O homogenado de células foi centrifugado a 19000 r.p.m. duran-te 20 minutos a 4°C com a utilização de um rotor Beckman Ti-60. O péleteresultante foi ressuspenso em tampão TME para dar uma concentração finalde 1 mg/ml de proteína, como determinado pela análise Biorad. As análisesde competição de radioligantes vs. [3H-]17 -fenila PGF2a (5 nM) foram exe-cutadas em um volume de 100μΙ durante 60 min. As reações de ligação fo-ram iniciadas através da adição de fração de membrana do plasma. A rea-ção foi terminada através da adição de 4 ml de tampão TRIS-HCI gelado efiltragem rápida através de filtros GF/B de fibra de vidro com a utilização deum colhedor de células Brandel. Os filtros foram lavados três vezes comtampão gelado e secados em estufa durante uma hora.
O [3H-] PGE2 (atividade específica 180 Ci mmol) foi usado comoo radioligante para os receptores EP. O [3H] 17-fenila PGF2a foi empregadopara os estudos de ligação do receptor FP. Os estudos de ligação que em-pregaram os receptores ΕΡ-ι, EP2, EP4 e FP foram executados em duplicataem pelo menos três experimentos separados. Um volume de analise de200μΙ foi usado. As incubações foram durante 60 minutos a 25°C e foramterminadas através da adição de 4 ml 50 mM TRIS-HCI gelado, seguida ape-la filtragem rápida através de filtros Whatman GF/B e três lavagens adicio-nais de 4 ml em um colhedor de células (Brandel). Os estudos de competi-ção foram executados com em uma concentração final de 5 nM [3H]-PGE2,ou 5 nM [3H] 17-fenila PGF2« e a ligação não específica com 10"5M de PGE2não marcado, ou 17-fenila PGF2a, de acordo com o sub tipo de receptor es-tudado.
MÉTODOS PARA OS ESTUDOS DE FLIPR™
(a) CULTURA DE CÉLULAS
Células HEK-293(EBNA), expressando de forma estável um tipouu um subtipo de receptores recombinantes da prostaglandina humana (re-ceptores da prostaglandina expressos: hDP/Gqs5; hEP-ι; hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5; hEP^Gqsõ; hFP; hIP; hTP), foram cultivadas em pratos de cul-tura de 100 mm em meio DEM de alta glicose que continha 10% de soro fe-tal bovino, 2 mM l-glutamina, 250 μg/ml de geneticina (G418) e 200 μg/ml dehigromicina B como marcadores de seleção, e 100 unidades/ml de penicilinaG, 100 μg/ml de estreptomicina e 0,25 μg /ml de amfotericina B.
(b) ESTUDOS DO SINAL DE CÁLCIO NO FLIPR™
Células foram semeadas em uma densidade de 5 χ 104 célulaspor cavidade em pratos de 96 cavidades Biocoat® Poli-D-revestidos de Iisinaparede preta, fundo transparente 96 (Becton-Dickinson) e deixadas se ligarde um dia para o outro em um incubador a 37 °C. As células foram em se-guida lavadas duas vezes com tampão HBSS-HEPES (Hanks Balanced SaltSolution sem bicarbonato e fenol vermelho, 20 mM HEPES, pH 7,4) com autilização de um lavador de pratos Denley Cellwash (Labsystems). Depoisde 45 minutos de carregamento de corante no escuro, com a utilização docorante sensível ao cálcio Fluo-4 AM em uma concentração final de 2 μΜ, ospratos foram lavados quatro vezes com o tampão HBSS-HEPES para a re-moção do excesso de corante deixando 100 μl em cada cavidade. Os pratosforam reequilibrados para 37°C durante alguns minutos.
As células foram excitadas com um laser de Argônio a 488 nm, ea emissão foi medida através de um filtro de emissão de largura de onda de510 a 570 nm (FLIPR™, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A solução dofármaco foi adicionada em um volume de 50 μl em cada cavidade para dar aconcentração final desejada. O aumento do pico na intensidade da fluores-cência foi registrado para cada cavidade. Em cada prato, quatro cavidadesserviram como controles negativos (tampão HBSS-HEPES buffer) e positi-vos (agonistas padrão: BW245C (hDP); PGE2 (IiEP1; hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5; hEP^Gqsõ); PGF2a (hFP); carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP),dependendo do receptor). A mudança de fluorescência do pico em cada ca-vidade que continha o fármaco foi expressa em seguida com relação aoscontroles.
Os compostos foram testados em um formato de alta produção(HTS) ou de resposta a concentração (CoRe). No formato HTS1 quarenta equatro compostos por prato foram examinados em duplicatas em uma con-centração de 10"5 M. Para gerar curvas de resposta de concentração, quatrocompostos por prato foram testados em duplicatas em uma faixa de concen-tração entre 10"5 e 10"11 M. Os valores em duplicata foram tomados em mé-dia. Em cada um dos formatos, HTS ou CoRe o composto foi testado empelo menos 3 pratos separados com a utilização de células de passagensdiferentes para dar um η > 3.
Os resultados dos estudos de ligação e de atividade, apresenta-dos nas Tabelas de 1 a 3 demonstram que os compostos descritos aqui,neste pedido de patente, são agonistas seletivos da prostaglandina EP2, eque são dessa forma úteis para o tratamento do glaucoma, hipertensão ocu-lar, e as outras doenças ou condições descritas aqui, neste pedido de patente.<table>table see original document page62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>Continuacao
<table> table see orginal document page 66 </column></row><table>Continuacao
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>O tratamento da doença inflamatória do intestino pode ser con-seguido através da administração dos compostos descritos aqui, neste pedi-do de patente ao mamífero que estiver sofrendo. A doença inflamatória dointestino descreve uma variedade de doenças caracterizadas pela inflama-ção dos intestinos incluindo porém não limitada a colite ulcerativa e doençade Crohn. O tratamento pode ser conseguido através da administração oral,por supositório ou a administração parenteral, ou algum outro método ade-quado.
Embora não pretendendo limitar de qualquer modo o âmbito dainvenção, o suprimento do composto descrito aqui, neste pedido de patentepara o cólon através de formas de dosagem orais pode ser conseguido atra-vés de qualquer um de uma quantidade de métodos conhecidos na técnica.Por exemplo, as revisões por Chourasia e Jain in J Pharm Pharmaceut Sci 6(1): 33-66, 2003 e Shareef et. al (AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17)descrevem uma quantidade de métodos úteis. Embora não pretendendo limi-tar de qualquer modo o âmbito da invenção, esses métodos incluem 1) aadministração de um pró-fármaco, incluindo um pró-fármaco com base emazo ou carboidrato; 2) revestindo o fármaco com, ou encapsulando o fárma-co dentro de um polímero projetado para o suprimento ao cólon; 3) supri-mento de liberação com o tempo do fármaco; 4) uso de um sistema de bioa-desivo, e os similares.
Embora não pretendendo ficar ligado de qualquer modo a títulode teoria, acredita-se que a microflora intestinal é capaz de clivagem reduto-ra de uma ligação azo deixando os dois átomos de nitrogênio como gruposfuncionais de amina. Embora não pretendendo limitar de qualquer modo oâmbito da invenção, a abordagem da pró-fármaco de azo tem sido usadapara o suprimento do ácido 5-amino salicílico aos cólons de seres humanosem testes clínicos com relação ao tratamento da doenças inflamatória dosintestinos. Também se acredita que as bactérias do Gl inferior também te-nham enzimas que podem digerir os glicosídeos, as glicoronidas, ciclodextri-nas, dextrinas e outros carboidratos, e os pró-fármacos de éster formados apartir desses carboidratos tem demonstrado o suprimento dos fármacos ati-vos de origem de forma seletiva para o cólon. Por exemplo, estudos in vivo ein vitro em ratos e porquinhos-da-índia com pró-fármacos de dexametazona,prednisolona, hidrocortisona, e fluorcortisona, sugerem que os conjugadosde glicosídeos podem ser úteis para ρ suprimento de esteróides ao cólonhumano. Outros estudos in vivo têm sugerido que os pró-fármacos de glu-couronida, ciclodextrina, e dextrano de esteróides ou de não esteróides defármacos antiinflamatórios são úteis para o suprimento desses fármacos pa-ra o trato Gl inferior. Uma amida de ácido salicílico e de ácido glutâmico temsido mostrada como sendo útil para o suprimento de ácido salicílico para ocólon de coelhos e de cães.
Embora não pretendendo de qualquer forma limitar o âmbito dainvenção, os polímeros de carboidratos tais como a amilase, arabinogalacta-no, quitosano, sulfato de condroitona, dextran, goma guar, pectina, xilina, eos similares, ou do grupo azo que contenham polímeros podem ser usadospara o revestimento de um composto do fármaco, ou um fármaco pode serimpregnado ou encapsulado no polímero. Acredita-se que depois da admi-nistração moral, o polímero se manter intacto no trato do Gl superior, porémsão digeridos pela microflora do Gl inferior, liberando dessa forma o fármacopara o tratamento.
Os polímeros que são sensíveis ao pH também podem ser usa-dos, uma vez que o cólon tem um pH mais alto do que o do trato Gl superior.Esses polímeros estão comercialmente disponíveis. Por exemplo, a RohmPharmaceuticals, Darmstadt, Germany, provê comercialmente polímeros ecopolímeros com base em metacrilato dependentes do pH que têm solubili-dades variáveis com relação a faixas de pH diferentes com base no númerode grupos de carboxilatos livres no polímero sob o nome comercial de Eu-dragit®. Diversas formas de dosagem do Eudragit® são usadas atualmentepara o suprimento de salsalazina para o tratamento da colite ulcerativa e dadoença de Cronh. Os sistemas de liberação prolongada, sistemas de bioa-desivos e outros sistemas de suprimento também têm sido estudados.
A descrição precedente detalha métodos e composições especí-ficos que podem ser empregados na prática da presente invenção, e repre-senta o melhor modo contemplado. No entanto, se torna aparente para umapessoa versada na técnica que outros compostos com as propriedades far-macológicas podem ser preparados de uma maneira análoga, e que oscompostos descritos também podem ser obtidos a partir de compostos departida diferentes, através de reações químicas diferentes. Similarmente,composições farmacêuticas diferentes podem ser preparadas e usadas comsubstâncialmente o mesmo resultado. Desse modo, o quanto detalhado otexto precedente possa parecer, ele não deve ser considerado como limitan-do o âmbito total aqui, deste pedido de patente, e ao contrário, o âmbito dapresente invenção é para ser governado somente através da construção le-gal das reivindicações.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto tendo a estrutura<formula>formula see original document page 77</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo; na qual Y é um grupo funcional de ácido orgânico ou uma amida ouum éster do mesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hi-droximetila ou um éter do mesmo que compreende até 14 átomos de carbo-no; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, noqual 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituído por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- no qual Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma dem e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um de CH2 pode ser substituído por S ou O;J e C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr,ou CHCN; eB e arila substituida ou heteroarila substituida;com a condicao de que o composto nao tenha a estrutura<formula>formula see original document page 77</formula>
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual Y é selecio-nado a partir de CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CO-NH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,<formula>formula see original document page 77</formula>no qual R2 é independentemente H, C1-C6 alquilfenil não-substituída, ou bi-fenila não-substituída.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1, ou 2 no qual B é fenilã substituída.
4. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, tendo aestrutura<formula>formula see original document page 78</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo;no qual R é hidrogênio ou C-mo hidrocarbila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, no qual R é alquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, no qual R é arilalquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, no qual R é n-pentila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 até 7, tendo a estruturaBou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo;no qual L é C3H6, C2H4O1 ou C2H4S linear;Q é CH1 S, N1 ou O; eQ1 é S, N, ou O.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 até 8, com a condição adicional de que o composto não tenha a estrutura<formula>formula see original document page 79</formula>nem um sal do mesmo, nem uma pró fármaco do mesmo.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 até 8, com a condição adicional de que o produto não tenha a estrutura<formula>formula see original document page 79</formula>nem um sal do mesmo, nem um pró-fármaco do mesmo;no qual X seja independentemente S1 O, ou CH2.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 até 10 na fabricação de um medicamento para o trata-mento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.
12. Kit que compreende uma composição compreendendo ocomposto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 até 10,um recipiente, e instruções para a administração da referida composição aum mamífero para o tratamento de glaucoma ou de hipertensão ocular.
13. Composição compreendendo um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 até 10, em que a referida compo-sição seja um líquido que seja oftalmicamente aceitável.
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