BRPI0711187A2 - compostos terapêuticos - Google Patents

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BRPI0711187A2
BRPI0711187A2 BRPI0711187-8A BRPI0711187A BRPI0711187A2 BR PI0711187 A2 BRPI0711187 A2 BR PI0711187A2 BR PI0711187 A BRPI0711187 A BR PI0711187A BR PI0711187 A2 BRPI0711187 A2 BR PI0711187A2
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Abstract

COMPOSTOS TERAPEUTICOS.Compostos de ciclopentano substituído terapêuticos, e composições, medicamentos, e métodos terapêuticos relacionados com eles são descritos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS TERAPÊUTICOS".ANTECEDENTES
Agentes hipotensivos oculares são úteis no tratamento de váriascondições hipertensivas oculares, tais como episódios hipertensivos ocula-res de trabeculectomia pós-cirúrgica e pós-laser, glaucoma, e como auxilia-res pré-cirúrgicos.
Glaucoma é uma doença do olho caracterizada por pressão in-tra-ocular aumentada. Com base em sua etiologia, o glaucoma foi classifica-do como primário ou secundário. Por exemplo, glaucoma primário em adul-tos (glaucoma congênito) pode ser de ângulo aberto ou de fechamento deângulo agudo ou crônico. O glaucoma secundário resulta de doenças ocula-res preexistentes tais como uveíte, tumor intra-ocular ou uma catarata au-mentada.
As causas adjacentes de glaucoma primário não são ainda co-nhecidas. A tensão intra-ocular aumentada é devido à obstrução de escoa-mento de humor aquoso. Em glaucoma de ângulo aberto crônico, a câmaraanterior e suas estruturas anatômicas parecem normais, porém drenagemdo humor aquoso é impedida. Em glaucoma de fechamento de ângulo agudoou crônico, a câmara anterior é rasa, o ângulo de filtração é estreito, e a írispode obstruir a malha trabecular na entrada do canal de Schlemm. A dilata-ção da pupila pode empurrar a raiz da íris para frente contra o ângulo, e po-de produzir bloqueio pupilar e desse modo precipitar um ataque agudo. O-Ihos com ângulos de câmara anterior estreita são predispostos a ataques deglaucoma de fechamento de ângulo agudo de vários graus de severidade.
Glaucoma secundário é causado por qualquer interferência como fluxo de humor aquoso da câmara posterior para dentro da câmara anteriore subseqüentemente, para dentro do canal de Schlemm. Doença inflamató-ria do segmento anterior pode prevenir escape aquoso causando completasinéquia posterior na bomba da íris, e pode obstruir o canal de drenagemcom exudatos. Outras causas comuns são tumores intra-oculares, cataratasaumentadas, oclusão de veia retinal central, trauma ao olho, procedimentosoperativos e hemorragia intra-ocular.
Considerando todos os tipos juntos, glaucoma ocorre em tornode 2% de todas as pessoas durante a idade de 40 anos e pode ser assimp-tótico durdante anos antes de progredir para rápida perda de visão. Em ca-sos onde a cirurgia não é indicada, antagonistas de β-adrenorreceptor tópi-cos têm sido tradicionalmente os fármacos de escolha para tratar glaucoma.
Certos eicosanóides e seus derivados são atualmente comerci-almente disponíveis para uso em controle de glaucoma. Eicosanóides e de-rivados incluem numerosos compostos biologicamente importantes tais co-mo prostaglandinas e seus derivados. As prostaglandinas podem ser descri-tas como derivados de ácido prostanóico que têm a seguinte fórmula estrutu-ral:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Vários tipos de prostaglandinas são conhecidos, dependendo daestrutura e substituintes continuados no anel alicíclico do esqueleto de ácidoprostanóico. Outra classificação é com base no número de ligações insatu-radas na cadeia lateral indicada por subscritos numéricos após o tipo genéri-co de prostaglandin [e.g. prostaglandina Ei (PGE-|), prostaglandina E2(PGE2)], e na configuração dos substituintes no anel alicíclico indicado por αou β [por exemplo, prostaglandina F2α (PGF2β)]-
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
É descrito aqui um composto tendo uma estrutura<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;em que Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou ésterdeste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou uméter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo fun-cional de tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-,em que 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituído por S ou O; ou A é-(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma dem e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
J é C=O1 CHOH, CHF, CHCI, CHBr, CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN;
B é heteroarila ou arila substituídacom a condição de que o composto não é
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que Y1 é CO2H ou uma amida deste.
Em outra modalidade, o composto não é
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que Y1 é CO2H ou uma amida deste.É também descrito aqui um ácido carboxílico ou um bioisósteredeste, o referido ácido carboxílico tendo a estrutura
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste,
em que A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituído por S ou O;ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, asoma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por Sou O;
J é C=O, CHOH, CHF1 CHCI1 CHBr1 CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN;
e
B é arila ou heteroarila substituída.
É também descrito aqui um composto tendo a estrutura
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;
em que Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma ami-da ou éster deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidro-ximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y éum grupo funcional de tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-,em que 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituído por S ou O; ou A é-(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma dem e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
J é C=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2, ou CHCN;
eB é C-MO heteroarila ou arila substituída por oxoalquila.
É também descrito aqui um ácido carboxílico ou um bioisósteredeste, o referido ácido carboxílico tendo a estrutura
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;em que A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-,
em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituído por S ou O; ou A é-(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma dem e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
J é C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr, CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN;
e
B é C1-10 heteroarila ou arila substituída por oxoalquila.
"Bioisósteres são substituintes ou grupos que têm similaridadesquímicas ou físicas, e que produzem propriedades biológicas amplamentesimilares". Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design eDrug Action, 2a Edição, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29.
Ao mesmo tempo que não pretendendo ser limitantes, gruposfuncionais de ácido orgânico são bioisósteres de ácidos carboxílicos. Umgrupo funcional de ácido orgânico é um grupo funcional acídico em uma mo-lécula orgânica. Ao mesmo tempo que não pretendendo ser limitantes, gru-pos funcionais de ácido orgânico podem compreender um oxido de carbono,enxofre, ou fósforo. Desse modo, ao mesmo tempo que não pretendendolimitar o escopo da invenção de modo algum, em certos compostos Y é umgrupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfônico, ou fosfônico.
Adicionalmente, uma amida ou éster de um dos ácidos orgâni-cos mostrados acima compreendendo até 14 átomos de carbono é tambémcontemplado. Em um éster, uma porção de hidrocarbila substitui um átomode hidrogênio de um ácido tal como em um éster de ácido carboxílico, porexemplo, CO2Me, CO2Et, etc.Em uma amida, um grupo amina substitui um OH do ácido. E-xemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R21 CON(CH2CH2OH)2, eCONH(CH2CH2OH) onde R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila,ou bifenila. Porções tais como CONHSO2R2 são também amidas do ácidocarboxílico, não obstante o fato de que elas podem também serem conside-radas ser amidas do ácido sulfônico R2-SOsH. As seguintes amidas sãotambém especificamente contempladas, C0NS02-bifenila, C0NS02-fenila,CONS02-heteroarila, e C0NS02-naftila. A bifenila, fenila, heteroarila, ou naf-tila pode ser substituída ou não-substituída.
Han e outro (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005)3487-3490) mostraram recentemente que os grupos mostrados abaixo sãobioisósteres adequados para um ácido carboxílico. A atividade de compostoscom estes grupos na inibição de HCV ns3 protease foi comparável a com-postos superiores ou similares onde o grupo é substituído por CO2H. Dessemodo, Y pode ser qualquer grupo representado abaixo.Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Han e outro
<formula>formula see original document page 8</formula>
Ao mesmo tempo que não pretendendo limitar o escopo da in-venção, de modo algum, Y pode também ser hidroximetila ou um éter destecompreendendo até 14 átomos de carbono. Um éter é um grupo funcionalem que um hidrogênio de uma hidroxila é substituído por carbono, por e-xemplo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. Estes grupos são também bioi-sósteres de um ácido carboxílico.
"Até 14 átomos de carbono" significa que toda a porção Y, inclu-indo o carbono de carbonila de uma amida ou éster de ácido carboxílico, eambos os átomos de carbono no -CH2O-C de um éter tem O, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 átomos de carbono.Finalmente, ao mesmo tempo que não pretendendo limitar o es-copo da invenção de modo algum, Y pode ser um grupo funcional de tetrazo-lila.
Ao mesmo tempo que não pretendendo ser limitantes, exemplosde compostos tendo o Y identificado são representados abaixo. Nestes e-xemplos, R é H ou hidrocarbila, submetido a restrições definidas aqui. Cadaestrutura abaixo representa uma modalidade específica que é individualmen-te contemplada, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos de compostos que são representados pelas estruturas. Entretanto,outros exemplos são possíveis que não podem incluir-se no escopo das es-truturas mostradas abaixo.
<table>table see original document page 9</column></row><table>
Um grupo funcional de tetrazolila é outro bioisóstere de um ácidocarboxílico. Um grupo funcional tetrazolila não-substituída tem duas formastautoméricas, que podem rapidamente interconverter meios aquosos ou bio-lógicos, e são desse modo equivalentes entre si. Estes tautômeros são mos-trados abaixo.
<formula>formula see original document page 10</formula>
Adicionalmente, se R2 é C1-C6 alquila, fenila, ou bifenila, outrasformas isoméricas do grupo funcional tetrazolila tal como aquele mostradoabaixo são também possíveis, e hidrocarbila não-substituída e tetrazolilasubstituída até C12 são considerados incluirem-se no escopo do termo "te-trazolila".
<formula>formula see original document page 10</formula>
Ao mesmo tempo que não pretendendo limitar o escopo da in-venção de modo algum, em uma modalidade, Y é CO2R2, CON(R2)2,CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2,CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não-substituída, oubifenila não-substituída.
De acordo com Silverman (p. 30), as porções mostradas abaixosão também bioisósteres de um ácido carboxílico.bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Silverman<formula>formula see original document page 11</formula>
Orlek e outro (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) descreve-ram oxadiazóis como bioisósteres adequados para um ácido carboxílico.Estas substituições de éster foram mostradas serem potentes agonistasmuscarínicos tendo estabilidade metabólica melhorada. Oxadiazóis foramtambém descritos por Anderson e outro (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425) como substituições de carboxamida tendo eficácia in vivo melhorada noreceptor de benzodiazepina.
Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Orlek e outro
<formula>formula see original document page 11</formula>Kohara e outro (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) descreve-ram heterociclos acídicos como como bioisósteres adequados para um te-trazol. Estas substituições de ácido carboxílico foram mostradas serem po-tentes antagonistas de receptor de angiotensina II tendo estabilidade meta-bólica melhorada.
Bioisósteres de tetrazol de acordo com Kohara e outro
<formula>formula see original document page 12</formula>
Drysdale e outro (J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581) descre-veram mímicas de ácido carboxílico de antagonistas de receptor CCK-B denão-peptídeo. As afinidades de ligação de muitos dos bioisósteres são simi-lares ao ácido carboxílico origem.
Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Drvsdale e outro
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em relação à identidade de A descrita nas estruturas químicasapresentadas aqui, A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C≡C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ouO; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)o- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, asoma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído com Sou O.
Ao mesmo tempo que não pretendendo ser limitantes, A podeser -(CH2)6-,cis-CH2CH≡CH-(CH2)3-,ou-CH2C≡C-(CH2)3-.
Alternativamente, A pode ser um grupo que está relacionado auma destas três porções em que qualquer carbono é substituído com S e/ouO. Por exemplo, ao mesmo tempo que não pretendendo limitar o escopo dainvenção de modo algum, A pode ser uma porção onde S substitui um oudois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou similares.<formula>formula see original document page 13</formula>
Alternativamente, ao mesmo tempo que não pretendendo limitaro escopo da invenção de modo algum, A pode ser uma porção onde O subs-titui um ou dois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou similares.<formula>formula see original document page 14</formula>
Alternativamente, ao mesmo tempo que não pretendendo limitaro escopo da invenção de modo algum, A pode ter um O substituindo um á-tomo de carbono e um S substituindo outro átomo de carbono, tal como umdos seguintes ou similares.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Alternativamente, ao mesmo tempo que não pretendendo limitaro escopo da invenção de modo algum, em certas modalidades A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e oé 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído com S ou O. Emoutras palavras, ao mesmo tempo que não pretendendo limitar o escopoda invenção de modo algum, em uma modalidade A compreende 1, 2, 3,ou 4 porções de CH2 e Ar, por exemplo, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2-,-CH2Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, e similares;
Em outra modalidade A compreende: O; 0, 1, 2, ou 3 porçõesde CH2; e Ar, por exemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-,-O-CH2-Ar-(CH2)2, e similares; ou
Em outra modalidade A compreende: S; O, 1, 2, ou 3 porçõesde CH2; e Ar, por exemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-,-S-CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-S-Ar, e similares.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 2, 3, ou 4 em que umCH2 pode ser substituído com S ou O.Em outra modalidade, a soma de m e o é 3 em que um CH2 po-de ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 2 em que um CH2 po-de ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 4 em que um CH2 po-de ser substituído com S ou O.
Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um anel ou sistemade anel arila ou um anel ou sistema de anel heteroarila que conecta duasoutras partes de uma molécula, isto é, as duas partes são ligadas ao anelnas duas posições de anel distintas. Interarileno ou heterointerarileno podemser substituídos ou não-substituídos. Interarileno ou heterointerarileno não-substituído não tem nenhum substituinte exceto as duas partes da moléculaque ele conecta. Interarilene ou heterointerarileno substituído tem substi-tuintes além das duas partes da molécula que ele conecta.
Em uma modalidade, Ar é interfenileno substituído ou não-substituído, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno, eintertiazolileno. Em outra modalidade Ar é interfenileno (Ph). Em outra moda-lidade A é -(CH2)2-Ph-. Ao mesmo tempo que não pretendendo limitar o es-copo da invenção de modo algum, substituintes podem ter 4 ou menos áto-mos pesados, em que os átomos pesados são C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ouI em qualquer combinação estável. Qualquer número de átomos de hidrogê-nio requerido para um substituinte particular também será incluído. Um subs-tituinte deve ser estável o suficiente para o composto ser útil como descritoaqui. Além dos átomos listados acima, um substituinte pode também ter umcátion de metal ou qualquer outro cátion estável tendo um átomo não listadoacima se o substituinte for acídico e a forma de sal for estável. Por exemplo,-OH pode formar um sal de -O Na+ ou CO2H pode formar um sal de CO2 K+.Qualquer cátion do sal não é contado nos "4 ou menos átomos pesados".Desse modo, o substituinte pode ser:
hidrocarbila tendo até 4 átomos de carbono, incluindo alquila até C4, alqueni-la, alquinila, e similares;
hidrocarbilóxi até C3;ácido orgânico tal como C02H, SO3H, P(O)(OH)2, e similares, e sais destes;
CF3;
halo, tais como F, Cl, ou Br;
hidroxila;
grupos funcionais de NH? e alquilamina até C3;
outros substituintes contendo N ou S tal como CN, NO2, e similares;e os similares.
Em uma modalidade, A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é inter-fenileno, a soma de m e o é 1, 2, ou 3, e em que um CH2 pode ser substituí-do com S ou O.
Em outra modalidade, A é -CH2-Ar-OCH2-. Em outra modalidade,
A é -CH2-Ar-OCH2- e Ar é interfenileno. Em outra modalidade, Ar é ligadonas posições 1 e 3, de outro modo conhecido como m-interfenileno, tal comoquando A tem a estrutura mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em outra modalidade, A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituídocom S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph- em que um CH2 pode ser substituído com Sou O.
Em outras modalidades, A tem uma das seguintes estruturas,CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituídocom S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.
Em outra modalidade, A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -onde Y é ligado ao anel aromático ou heteroaromático.
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em outra modalidade, A é -CH2OCH2Ar.Em outra modalidade, A é -CH2SCH2Ar.Em outra modalidade, A é -(CH2)3Ar.Em outra modalidade, A é -CH2O(CH2)4.Em outra modalidade, A é -CH2S(CH2)4.Em outra modalidade, A é -(CH2)6-.
Em outra modalidade, A é Cis -CH2CH=CH-(CH2)3-.Em outra modalidade, A é -CH2CsC-(CH2)3-.Em outra modalidade, A é -S(CH2)3S(CH2)2-.Em outra modalidade, A é -(CH2)4OCH2-.Em outra modalidade, A é Cis -CH2CH=CH-CH2OCH2-.
Em outra modalidade, A é -CH2CH=CH-CH2OCH2-.Em outra modalidade, A é -(CH2)2S(CH2)3-.
Em outra modalidade, A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é interfe-nileno.
Em outra modalidade, A é -CH2-ImPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenilene.
Em outra modalidade, A é -CH2-0-(CH2)4-.Em outra modalidade, A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-intertienileno.
Em outra modalidade, A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-interfurileno.
Em outra modalidade, A é (3-metilfenóxi)metila.Em outra modalidade, A é (4-but-2-inilóxi)metila.Em outra modalidade, A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.Em outra modalidade, A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.Em outra modalidade, A é 3-metoximetil)fenila.Em outra modalidade, A é 3-(3-propil)fenila.Em outra modalidade, A é 3-metilfenetila.Em outra modalidade, A é 4-(2-etil)fenila.Em outra modalidade, A é 4-fenetila.Em outra modalidade, A é 4-metoxibutila.Em outra modalidade, A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.Em outra modalidade, A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Em outra modalidade, A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Em outra modalidade, A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Em outra modalidade, A é 6-hexila.
Em outra modalidade, A é (Z)-6-hex-4-enila.
Em outra modalidade, A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-,-(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, ou -(CH2)2OAr-, em que Ar é inter-heteroarileno monocíclico.
Compostos de acordo com cada das estruturas representadasabaixo, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e pró-fármacos destes,são contemplados como modalidades individuais. Em outras palavras, cadaestrutura representa uma modalidade diferente.
<formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula>J é C=O1 CHOH1 CHF1 CHCI, CHBr, CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN.Desse modo, cada estrutura representada abaixo representa uma modalida-de de composto que é individualmente contemplada. Os sais e pró-fármacosfarmaceuticamente aceitáveis de compostos de acordo com as estruturasabaixo são também contemplados.
<formula>formula see original document page 19</formula>Arila é um anel ou sistema de anel aromático tal como fenila,naftila, bifenila, e similares.
Heteroarila é arila tendo um ou mais átomos de N, O, ou S noanel, isto é, um ou mais carbonos de anel são substituídos por N, O, e/ou S.Ao mesmo tempo que não pretendendo ser limitantes, exemplos de heteroa-rila incluem tienila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, in-dolila, e similares.
Um substituinte de arila ou heteroarila pode ter até 20 átomos denão-hidrogênio cada em qualquer combinação estável e como muitos áto-mos de hidrogênio quando necessário, em que os átomos de não-hidrogêniosão C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ou I em qualquer combinação estável. Entre-tanto, o número total de átomos de não-hidrogênio em todos os substituintescombinados deve também ser 20 ou menos. Um substituinte deve ser sufici-entemente estável para o composto a ser útil como descrito aqui. Além dosátomos listados acima, um substituinte pode também ter um cátion de metalou outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substituintefor acídico e a forma de sal for estável. Por exemplo, -OH pode formar umsal de -O Na+ ou CO2H pode formar um sal de CO2 K+. Desse modo, aomesmo tempo que não pretendendo limitar o escopo da invenção de modoalgum, um substituinte pode ser:
hidrocarbila, isto é, a porção consistindo em apenas carbono ehidrogênio tal como alquila, alquenila, alquinila, e similares, incluindo hidro-carbila linear, ramificada ou cíclica, e combinações destes;
hidrocarbilóxi. significando O-hidrocarbila tal como OCH3,OCH2CH3, O-cicloexila, etc., até 19 átomos de carbono;
outros substituintes de éter tais como CH2OCH3,(CH2)2OCH(CH3)2, e similares;
substituintes de tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substitu-intes de tioéter;
hidroxihidrocarbila. significando hidrocarbil-OH tais como CH2OH,C(CH3)2OH, etc., até 19 átomos de carbono;
substituintes de nitrogênio tais como NO2, CN, e similares, inclu-indoamino, tal como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3, e similares até19 átomos de carbono;
substituintes de carbonila, tais como CO2H1 éster, amida, e simi-lares;
haloqênio, tal como cloro, fluoro, bromo, e similaresfluorocarbila. tal como CF3, CF2CF3, etc.;substituintes de fósforo, tal como PO32", e similares;substituintes de enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH1 SO3H1SO2-hidrocarbila, S03-hidrocarbila, e similares.
Heteroarila ou arila substituída pode ter tantos substituintesquanto o anel ou sistema de anel suportará, e os substituintes podem seriguais ou diferentes. Desse modo, por exemplo, um anel arila ou um anelheteroarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH, e F; CN,NO2, e etila; e similares incluindo qualquer substituinte concebível ou combi-nação de substituinte possível considerando esta descrição.
Arila substituída ou heteroarila substituída também inclui um sis-tema de anel bicíclico ou policíclico em que um ou mais anéis são aromáti-cos e um ou mais anéis não são. Por exemplo, indanonila, indanila, indanoli-la, tetralonila, e similares são arila substituída. Para este tipo de sistema deanel policíclico, um anel aromático ou heteroaromático, não um anel não-aromático, deve ser ligado ao restante da molécula. Em outras palavras, emqualquer estrutura representando -B aqui, onde - é uma ligação, a ligação éuma ligação direta a um anel aromático.
Em uma modalidade, B é arila ou heteroarila substituída.Em outra modalidade, B é fenila substituída.Em outra modalidade, B não tem nenhum átomo de halogênio.Em outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.Em outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenila.Em outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.Em outra modalidade, B é 4-(1-hidroxibutil)fenila.Em outra modalidade, B é 4-(1-hidroxiheptil)fenila.Em outra modalidade, B é 4-(1-hidroxihexil)fenila.Em outra modalidade, B é 4-(1-hidroxipentil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(1-hidroxipropil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(3-hidróxi-2-metilheptan-2-il)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(3-hidróxi-2-metiloctan-2-il)fenila.
Em outra modalidade, B é 1-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5-ila.
Em outra modalidade, B é 2,3-diidro-1 H-inden-5-ila.
Em outra modalidade, B é 3-(hidróxi(1-propilciclobutil)metil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-5,5-dimetilhexil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(hidroxi(1-propilciclobutil)metil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-terc-butilfenila.
Em outra modalidade, B é 4-hexilfenila.
Em outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(1-hidróxi-3-fenilpropil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(ciclohexil(hidróxi)metil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(ciclohexilmetil)fenila.
Em outra modalidade, B é 4-(hidroxi(fenil)metil)fenila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura"C1-10" hidrocarbila é hidrocarbila tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,ou 10 átomos de carbono.
Hidrocarbila é uma porção consistindo apenas em carbono ehidrogênio, e inclui, porém não está limitada a alquila, alquenila, alquinila, esimilares, e em alguns casos arila, e combinações destes.
Alquila é hidrocarbila não tendo nenhuma ligação dupla ou triplaincluindo:
alquila linear tal como metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, e similares;
alquila ramificada tal como isopropila, isômeros de butila ramifi-cada (isto é, sec-butila, terc-butila, etc.), isômeros de pentila ramificada (istoé, isopentila, etc.), isômeros de hexila ramificada, e fragmentos de alquilaramificada superior;
cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-exila, cicloeptila, etc.; e
fragmentos de alquila consistindo tanto em componentes cíclicosquanto não-cíclicos, seja linear ou ramificado, que podem ser ligados ao res-tante da molécula em qualquer posição disponível incluindo terminal, interna,ou átomos de carbono de anel.
Alquenila é hidrocarbila tendo uma ou mais ligações duplas in-cluindo alquenila linear, alquenila ramificada, alquenila cíclica, e combi-nações destes em analogia à alquila.
Alquinila é hidrocarbila tendo uma ou mais ligações triplas inclu-indo alquinila linear, alquinila ramificada, alquinila cíclica e combinações des-tes em analogia à alquila.
Arila é um anel aromático não-substituído ou substituído ou sis-tema de anel tal como fenila, naftila, bifenila, e similares. A arila pode ou nãoser hidrocarbila, dependendo se ela tem substituintes com heteroátomos.
Arilalquila é a alquila que é substituída com arila. Em outras pa-lavras, a alquila conecta a arila à parte restante da molécula. Exemplos são-CH2-Fenila, -CH2-CH2-fenila, e similares. A arilalquila pode ou não ser hi-drocarbila, dependendo se ela tem substituintes com heteroátomos.
Dienos e polienos não-conjugados têm uma ou mais ligaçõesduplas que não são conjugadas. Eles podem ser lineares, ramificados, oucíclicos, ou uma combinação destes.
Combinações dos acima são também possíveis.
Oxoalquila é alquila em que um átomo de carbono é C=O. C1-10oxoalquila é oxoalquila tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbo-no. A porção oxialquila pode também formar um anel com o grupo arila ouheteroarila. Desse modo, por exemplo, B pode ser substituída ou não-substi-tuída tetralonila, indanonila, ou similares.
Em outra modalidade, B é C1-10 fenila substituída por oxoalquila.Desse modo, cada das estruturas abaixo é contemplada. Estasestruturas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destas, ou pró-fármacosdestas, individualmente representa um composto que é uma modalidadecontemplada aqui. Em outras palavras, cada estrutura representa uma mo-dalidade diferente.
<formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>
Nas modalidades acima, χ é 5, 6, ou 7, e y + z é 2x + 1.
Em uma modalidade, x é 5 e y + z é 11.
Em outra modalidade, x é 6 e y z é 13.
Em outra modalidade, x é 7 e y + z é 15.Exemplos hipoteticos de compostos uteis sao mostrados abaixo.
<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
Outros compostos uteis incluem:Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexa-noil-fenil)-3-hidróxi-ciclopentil]-hept-5-enóico(2);
Ácido (Z)-7-[(1 R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexanoil-fenil)-3-hidróxi-ciclopentil]-hept-5-enóico (3); eÉster isopropílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-he-xanoil-fenil)-3-hidróxi-ciclopentil]-hept-5-enóico (4).
Exemplos de composto:
Os seguintes são exemplos hipotéticos de compostos úteis:Exemplo de Composto 1. Um composto tendo a estrutura
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;
em que Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma ami-da ou éster deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidro-ximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y éum grupo funcional de tetrazolila;
A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C≡C-(CH2)3-, emque 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituído por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)o- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma dem e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
J é C=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2, ou CHCN;e
B é C1-10 heteroarila ou arila substituída por oxoalquila.Composto de Exemplo 2. O composto de acordo com o exemplo de com-posto 1 em que Y é selecionado de CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2,CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2,SO2N(R2)2, SO2NHR2,
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não-substituída, oubifenila não-substituída.
Exemplo de Composto 3. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de.composto 1 a 8 em que B é fenila substituída.Exemplo de Composto 4. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 3 tendo a estrutura
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;Ré hidrogênio ou Cm0 hidrocarbila.
Exemplo de Composto 5. O composto de acordo com o exemplo de com-posto 4 em que R é alquila.
Exemplo de Composto 6. O composto de acordo com o exemplo de com-posto 4 em que R é arilalquila.
Exemplo de Composto 7. O composto de acordo com o exemplo de com-posto qualuer um dos exemplos de composto 1 a 6 tendo a estrutura
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;R é hidrogênio ou Cmo hidrocarbila.Exemplo de Composto 8. Um composto tendo a estrutura
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;
em que Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma ami-da ou éster deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidro-ximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y éum grupo funcional de tetrazolila;A é -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-,em que 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituído por S ou O; ou A é-(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma dem e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
J é C=O, CHOH1 CHF, CHCI1 CHBr1 CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN;
e
B é heteroarila ou arila substituída com a condição de que ocomposto não seja
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que Y1 é CO2H ou uma amida ou um ácido carboxílico.
O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de com-posto 1 a 8 em que A é (3-metilfenóxi)metila.
Exemplo de Composto 9. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é (4-but-2-inilóxi)metila.
Exemplo de Composto 10. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.
Exemplo de Composto 11.0 composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.
Exemplo de Composto 12. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 3-metoximetil)fenila.
Exemplo de Composto 13. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 3-(3-propilfenila).
Exemplo de Composto 14. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 3-metilfenetila.
Exemplo de Composto 15. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 4-(2-etil)fenila.
Exemplo de Composto 16. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 4-fenetila.
Exemplo de Composto 17. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 4-metoxibutila.
Exemplo de Composto 18. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.
Exemplo de Composto 19. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Exemplo de Composto 20. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 á 8 em que A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Exemplo de Composto 21. Ocompostodeacordocomqualquerumdosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Exemplo de Composto 22. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é 6-hexila.
Exemplo de Composto 23. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 1 a 8 em que A é (Z)-6-hex-4-enila.
Exemplo de Composto 24. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 8 a 24 em que B é 3-(1-hidroxihexil)tiofen-2-ila.
Exemplo de Composto 25. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 8 a 24 em que B é 3-(1-hidroxiexil)tiofen-3-ila.
Exemplo de Composto 26. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 8 a 24 em que B é 3-(1-hidroxiexil)furan-2-ila.
Exemplo de Composto 27. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 8 a 24 em que B é 3-(1-hidroxiexil)furan-3-ila.
Exemplo de Composto 28. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 8 a 24 em que B é 3-(1-hidroxihexil)piridin-2-ila.
Exemplo de Composto 29. O composto de acordo com qualquer um dosexemplos de composto 8 a 24 em que B é 3-(1-hidroxiexil)piridin-3-ila.
Os seguintes são exemplos hipotéticos de composições, kits,métodos, usos, e medicamentos empregando os exemplos de composto hi-potéticos.
Exemplo de Composição:
Uma composição compreendendo um composto de acordo comqualquer um dos exemplos de composto 1 a 30, em que a referida composi-ção é um líquido que é oftalmicamente aceitável.Exemplos de Medicamento:
Uso de um composto de acordo com qualquer um dos exemplosde composto 1 a 30 na fabricação de um medicamento para o tratamento deglaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.
Um medicamento compreendendo um composto de acordo comqualquer um dos exemplos de composto de 1 a 30, em que a referida com-posição é um líquido que é oftalmicamente aceitável.Exemplo de Método:
Um método compreendendo administrar um composto de acordocom qualquer um dos exemplos de composto 1 a 23 para um mamífero parao tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
Exemplo de Kit
Um kit compreendendo uma composição que compreende com-posto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 23, umrecipiente, e instruções para administração da referida composição a ummamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal que retéma atividade do composto de origem e não confere quaisquer efeitos deleté-rios adicionais ou desagradáveis sobre o indivíduo ao qual ele é administra-do e no contexto em que ele é administrado em comparação ao compostode origem. Um sal farmaceuticamente aceitável também refere-se a qual-quer sal que pode formar-se in vivo como um resultado da administração deum ácido, outro sal, ou um pró-fármaco que é convertido em um ácido ousal.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais ací-dicos podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal podecompreender um íon de mono- ou polivalente. De particular interesse são osíons inorgânicos de Iftioj sódio, potássio, cáslcio e magnésio. Os sais orgâni-cos podem ser preparados com aminas, particularmente sais de amônio taiscomo mono-, di- e trialquil aminas ou etanol aminas. Sais podem tambémser formados com cafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido clorí-drico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um salcom um composto que inclui um grupo básico, tal como um anel de aminaou piridina.
Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido em um com-posto terapeuticamente ativo após a administração, e o termo deve ser in-terpretado como amplamente incluso como é geralmente entendido na técni-ca. Ao mesmo tempo que não pretendendo limitar o escopo da invenção, aconversão pode ocorrer por hidrólise de um grupo de éster ou algum outro grupo biologicamente lábil. Geralmente, porém não necessariamente, umpró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto terapeuticamenteativo no qual é convertido. Pró-fármacos de éster dos compostos descritosaqui são especificamente contemplados. Um éster pode ser derivado de umácido carboxílico de C1 (isto é, o ácido carboxílico terminal de uma prosta- glandina natural), ou um éster pode ser derivado de um grupo funcional deácido carboxílico na outra parte da molécula, tal como em um anel fenila. Aomesmo tempo que não pretendendo ser limitante, um éster pode ser um és-ter de alquila, um éster de arila, ou um éster de heteroarila. O termo alquilatem o significado geralmente entendido por aqueles versados na técnica e refere-se a porções alquila lineares, ramificadas, ou cíclicas. Esteres de C1-6alquila são particularmente úteis, onde a parte alquila do éster tem de 1 a 6átomos de carbono e inclui, porém não está limitada a, metila, etila, propila,isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, f-butila, isômeros de pentila, isôme-ros de hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e combinações destes tendo de 1-6 átomos de carbono, etc.
Aqueles versados na técnica facilmente entenderá que para ad-ministração ou a fabricação de medicamentos os compostos aqui descritospodem ser misturados com exxipientes farmaceuticamente aceitáveis quepor si só são bem conhecidos na técnica. Especificamente, um fármaco a ser administrado sistemicamente, pode ser confeccionado como um pó, pílu-la, comprimido ou similar, ou como uma solução, emulsão, suspensão, aero-sol, xarope ou elixir adequado para administração oral ou parenteral ou ina-lação.
Para formas de dosagem sólidas ou medicamentos, veículossólidos não-tóxicos incluem, porém não estão limitados a, graus farmacêuti-cos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, ospolialquileno glicóis, talco, celulose, glicose, sucarose e carbonato de mag-nésio. As formas de dosagem sólida podem ser não revestidas ou elas po-dem ser revestidas por técnicas conhecidas para retardar a desintegração eabsorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação prolon-gada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardotal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser em-pregado. Eles podem também ser revestidos pela técnica descrita na Paten-te dos Estados Unidos nos 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formarcomprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada. As formas dedosagem farmaceuticamente administraáveis líquidas podem, por exemplo,compreender uma solução ou suspensão de um ou mais dos compostosatualmente úteis e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo, talcomo por exemplo, água, salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e simila-res, para desse modo formar uma solução ou suspensão. Se desejado, acomposição farmacêutica a ser administrada pode também conter quanti-dades menores de substâncias auxiliares não-tóxicas tais como agentesumectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similares.Exemplos típicos de tais agentes auxiliares são acetato de sódio, monolaura-to de sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina,etc. Métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conheci-dos, ou serão evidentes, para aqueles versados nesta técnica; por exemplo,veja Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eas-ton, Pa., 16a Edição, 1980. A composição da formulação a ser administrada,em qualquer evento, contém uma quantidade de um ou mais dos compostosatualmente úteis em uma quantidade eficaz para fornecer o efeito terapêuti-co desejado.
A administração parenteral é geralmente caracterizada por inje-ção, ou subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente. Osinjetáveis podem ser preparados em formas convencionais, ou como solu-ções líquidas ou suspensões, formas sólidas adequadas para a solução oususpensão em líquido antes da injeção, ou como emulsões. Excipientes a-dequados são, por exemplo, água, salina, dextrose, glicerol, etanol e simila-res. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis aserem administradas podem também conter quantidades menores de subs-tâncias auxiliares não-tóxicas tais como agentes umectantes ou agentesemulsificantes, agentes de tamponamento do pH e similares.
A quantidade do composto ou compostos atualmente úteis ad-ministrados é dependente do efeito ou efeitos terapêuticos desejados, nomamífero específico tratado, na severidade e natureza da condição do ma-mífero, da maneira de administração, sobre a potência e farmaceuticamentesobre a potência e farmacodinâmicos do particular composto ou compostosutilizados, e no diagnóstico do médico prescrevente. A dosagem terapeuti-camente eficaz do composto ou compostos atualmente úteis pode ser nafaixa de cerca de 0,5 ou cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg/dia.
Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado tal queele possa ser administrado topicamente ao olho. O conforto deve ser maxi-mizado tanto quanto possível, embora algumas vezes as considerações daformulação (por exemplo, estabilidade do fármaco) possam necessitar me-nos do que o conforto ideal. No caso em que o conforto não pode ser maxi-mizado, o líquido deve ser formulado tal que o líquido seja tolerável para opaciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, um líquido oftalmica-mente aceitável deve ou ser embalado para uso único, ou conter um conser-vante para prevenir a contaminação durante múltiplos usos.
Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são fre-qüentemente preparados utilizando uma solução salina fisiológica como umveículo principal. Soluções oftálmicas devem preferivelmente ser mantidasem um pH confortável com um sistema tampão apropriado. As formulaçõespodem também conter conservantes, estabilizantes e tensoativos conven-cionais, farmaceuticamente aceitáveis.
Conservantes que podem ser utilizados nas composições farma-cêuticas da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, cloretode benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fe-nilmercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, Tween 80. Igualmente, vá-rios veículos úteis podem ser utilizados nas preparações oftálmicas da pre-sente invenção. Estes veículos incluem, porém não estão limitados a, álcoolpolivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboximetilcelulose, hidroxietil celulose e água purificada.
Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados quando ne-cessário ou conveniente. Eles incluem, porém não estão limitados a, sais,particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ouqualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
Vários tampões e métodos para ajuste do pH podem ser utiliza-dos contanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável.Conseqüentemente, tampões incluem tampões de acetato, tampões de citra-to, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem serutilizados para ajustar o pH destas formulações quando necessário.
Em uma veia similar, um antioxidante oftalmicamente aceitávelpara uso na presente invenção inclui, porém não está limitado a, metabissul-fito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hi-droxitolueno butilado.
Outros componentes excipientes que podem ser incluídos naspreparações oftálmicas são agentes de quelação. Um agente de quelaçãoútil é o dissódio de edetato, embora outros agentes de quelação possamtambém ser utilizados em Iugarou conjunção com ele.
Os ingredientes são usualmente utilizados nas seguintes quanti-dades:
<table>table see original document page 38</column></row><table>adjustador de pH q.s. pH 4,5-7,5
antioxidante quando necessário
tensoativo quando necessário
água purificada quando necessário para preparar 100%
Para uso tópico, cremes, ungüentos, géis, soluções ou suspen-sões, etc., contendo o composto descrito aqui são empregados. Formula-ções tópicas podem geralmente ser compreendidas de um veículo farmacêu-tico, cossolvente, emulsificante, realçador de penetração, sistema conser-vante, e emoliente.
A dose real dos compostos ativos da presente invenção depen-de do composto específico, e da condição a ser tratada; a seleção da doseapropriada inclui-se bem no conhecimento do técnico versado.
Os métodos sintéticos descritos no Pedido de Patente dos Esta-dos Unidos Número de Série 11/009.298, depositado em 10 de dezembro de2004, e Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos n9 60/742.779,depositado em 6 de dezembro de 2005, ambos os quais são expressamenteincorporados aqui por referência, podem ser facilmente adaptados por al-guém versado na técnica para obter os compostos descritos aqui.
Compostos em que J é CN podem ser preparados adaptando-seo procedimento descrito no Pedido de Patente Provisório dos Estados Uni-dos nQ 60/747835, depositado em 22 de maio de 2006.
Compostos em que J é CHF podem ser preparados adaptando-se os procedimentos descritos no Pedido de Patente dos Estados UnidosNúmero de Série 11/009,298 e Pedido de Patente Provisório dos EstadosUnidos n9 60/742.779.
Compostos em que J é CHBr podem ser preparados adptando-se os procedimentos descritos em Tani, K. e outro, (ONO) Bioorganic e Me-dicinal Chemistry 2002, 10, 1883.
Compostos em que J é CCI2 ou CBr2 podem ser preparados a-daptando-se os procedimentos descritos em Pedido de Patente Provisóriodos Estados Unidos n9 60746275, depositado em 3 de maio de 2006, que éexpressamente incorporado aqui por referência.Compostos em que J é CF2 podem ser preparados dos corres-pondentes compostos onde J é C=O em um procedimento similar à prepara-ção de compostos em que J é CHF de acordo com Lal e outro, J.Org.Chem.1999,64, 7048.
Exemplos Sintéticos
Esquema 1
<formula>formula see original document page 40</formula>
(a) DDQ, CH2CL2, H2O: (b) HF-piridina 0°C; 1 M LiOH1 THF: (d) 2-iodopropano, DBU, acetona
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidróxi-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico (1).
O composto 1 foi sintetizado como descrito no Pedido de Paten-te Provisório dos Estados Unidos ns 60/742.779.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1 R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexanoil-fenil)-3-hidróxi-ciclopentil]-hept-5-enóico (2).
DDQ (13 mg, 0,056 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 (23mg, 0,052 mmol) em diclorometano (1 mL)/ H2O (50 μL). Após 6 horas, maisDDQ (16 mg) e diclorometano (1 mL)/ H2O (50 μί) foram adicionados. A mis-tura resultante foi deixada agitar durante a noite, e em seguida 5 mL de so-lução de NaHC03 saturada foram adicionados. A mistura foi extraída comdiclorometano (3 χ 30 mL) e a solução de diclorometano combinada foi se-cada (Na2SO4), filtrada e evaporada. Purificação do resíduo por cromatogra-fia instantânea em sílica-gel (20% de acetato de etila/hexanos) forneceu ocomposto do título (13 mg, 57%).
Ácido (Z)-7-[(1 R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexanoil-fenil)-3-hidróxi-ciclo-pentil]-hept-5-enóico (3).
O procedimento de hidrólise de LiOH descrito no Pedido de Pa-tente dos Estados Unidos Número de Série 11/009.298.
Éster isopropílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexanoil-fenil)-3-hidróxi-ciclopentil]-hept-5-enóico (4).
O procedimento DBU//Prl descrito no Pedido de Patente dos Es-tados Unidos Número de Série nQ 11/009.298.
Exemplos de Biologia
Dados de Ligação
KI
Experimentos de ligação de competição foram realizados em ummeio contendo solução de sal equilibrada de Hank1 Hepes 20 mM, pH 7,3,membranas (-60 μg de proteína) ou 2x105 células de células HEK 293 esta-velmente expressando receptores de EP2 humanos, [3H]PGE2 (10 nM) evárias concentrações de compostos teste em um volume total de 300 μΙ. Asmisturas reacionais foram incubadas a 23°C durante 60 minutos, e foramfiltradas em filtros Whatman GF/B sob vácuo. Filtros foram lavados três ve-zes com 5 ml de tampão gelado contendo 50 mM de Tris/HCI (pH 7,3). Liga-ção não-específica foi estimada na presença de excesso de PGE2 não-rotulado (10 μΜ). Os dados de ligação adaptados para o modelo de ligaçãopara uma classe única de sítios de ligação, utilizando análise de regressãonão-linear. Os valores de IC5o desse modo obtidos foram convertidos em Kiutilizando a equação de Ki = (IC5o/(1+[L]/KD) onde [L] representa a concen-tração de PGE2 (10 nM) e K0 a constante de dissociação para [3H]PGE2 emreceptores EP2 humanos (40 nM).
Ligação de Radioligando
Células Estavelmente Expressando os Receptores EPi, EPg1 EPa e FP
As células HEK-293 estavelmente expressando o receptor FPhumano ou felino, ou os receptores EPi, EP2, ou EP4 foram lavadas comtampão TME, raspadas da base dos frascos, e homogeneizadas durante 30segundos utilizando um politron Brinkman PT 10/35. O tampão de TME foiadicionado para obter um volume final de 40 ml nos tubos centrífugos (acomposição de TME é de 100 mM de base TRIS, 20 mM de MgCl2, 2M deEDTA; 10N de HCl são adicionados paa obter um pH de 7,4).
O homogeneizado celular foi centrifugado a 19000 r.p.m. durante20 minutos a 4°C utilizando um rotor Beckman Ti-60. A pélete resultante foiressuspensa em tampão de TME para fornecer uma concentração final deproteína de mg/ml, como determinado por ensaio Biorad. Os ensaios decompetição de ligação de radioligando versus [3H-]17 -fenil PGF2a (5 nM)foram realizados em um volume de 100 μl durante 60 minutos. As reaçõesde ligação foram iniciadas adicionando-se fração de membrana de plasma. Areação foi terminada pela adição de 4 ml de tampão TRIS-HCl gelado e rápi-da filtração através de filtros GF/B de fibra de vidro utilizando uma segadoracelular Brandel. Os filtros foram lavados 3 vezes com tampão gelado e se-cado em forno durante uma hora.
[3H-] PGE2 (atividade específica 180 Ci mmol) foi utilizado comoo radioligando para receptores EP. [3H] 17-fenil PGF2a foi empregado paraestudos de ligação de receptor FP. Estudos de ligação empregando recepto-res EPi, EP2, EP4 e FP foram realizados em duplicata em pelo menos trêsexperimentos separados. Um volume de ensaio de 200 μl foi utilizado. Asincubações foram durante 60 minutos a 25°C e foram terminados pela adi-ção de 4 ml de 50 mM de TRIS-HCI gelados, seguido por rápida filtração a-través de filtros Whatman GF/B e três lavagens adicionais de 4 ml em umasegadora celular (Brandel). Estudos de competição foram realizados utili-zando uma concentração final de 5 nM [3H]-PGE2, ou 5 nM [3H] 17-fenilPGF2a e ligação não-específica determinada com 10^5M de PGE2 não rotula-do, ou 17-fenil PGF2a, de acordo com o subtipo de receptor estudado.
MÉTODOS PARA ESTUDOS FLIPR®(a) CULTURA CELULAR
Células HEK-293 (EBNA), estavelmente expressando um tipo ousubtipo de receptores de prostaglandina humana recombinante (receptoresde prostaglandina expressos: hDP/Gqs5; hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5;hEP4/Gqs5; hFP; hIP; hTP), foram cultivadas em pratos de cultura de 100 mmem meio DMEM com alto teor de glicose contendo 10% de soro bovino fetal,2 mM de I-glutamina, 250 μg/ml de geneticina (G418) e 200 μg/ml de higro-micina B como marcadores de seleção, e 100 unidades/ml de penicilina G,100 μg/ml de estreptomicina e 0,25 μg/ml de anfotericina B.
(b) ESTUDOS DE SINAL DE CÁLCIO SOBRE O FLIPR®
Células foram semeadas em uma densidade de 5x104 célulaspor cavidade em placas de 96 cavidades de base clara, parede preta, reves-tina com Poli-D-Iisina Biocoat® (Becton-Dickinson) e deixadas fixar durante anoite em uma incubadora a 37QC. As células foram em seguida lavadas duasvezes com tampão HBSS-HEPES (Solução de Sal Equilibrado Hanks sembicarbonato e vermelho fenol, 20 mM de HEPES, pH 7,4) utilizando uma la-vadora de placa Denley Cellwash (Labsystems). Após 45 minutos de cargade tintura no escuro, utilizando a tintura sensível ao cálcio Fluo-4 AM emuma concentração final de 2 μΜ, as placas foram lavadas quatro vezes comtampão HBSS-HEPES para remover o excesso de tintura deixando 100 μlem cada cavidade. As placas foram reequilibradas para 37 °C durante al-guns minutos.
As células foram estimuladas com um Ieiser de argônio a 488nm, e emissão foi avaliada por meio de um filtro de emissão de 510-570 nmde área de freqüência (FLIPR™, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Solu-ção de fármaco foi adicionada em um volume de 50 μl de volume a cada ca-vidade para fornecer a concentração final desejada. O aumento máximo emintensidade de fluorescência foi registrada para cada cavidadel. Em cadaplaca, quatro cavidades cada uma serviu como controles negativo (tampãoHBSS-HEPES) e positivo (agonistas padrão: BW245C (hDP); PGE2 (hEPi;hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP3A/Gqi5); PGF2α (hFP); carbaciclina (hIP);U-46619 (hTP), dependendo do receptor). A mudança de fluorescência má-xima em cada cavidade contendo fármaco foi então expressa com relaçãoaos controles.
Compostos foram testados em uma alta produtividade (HTS) ouformato de resposta de concentração (CoRe). No formato HTS, quarenta equatro compostos por placa foram examinados em duplicatas em uma con-centração de 10"5 M. Para gerar curvas de resposta de concentração, quatrocompostos por placa foram testados em duplicatas em uma faixa de concen-tração entre 10"5 e 10"11 M. Os valores duplicados foram calculados a média.
Em formato HTS ou CoRe cada composto foi testado em pelo menos 3 pla-cas separadas utilizando células de diferentes passagens para fornecer umη ≥ 3.
Ensaio cAMP
Uma placa de fármaco de 384 cavidades foi preparada para con-ter 6 compostos teste, PGE2 e cAMP em 16 diluições seriais em triplicata,utilizando uma estação Biomek. As células HEK-EBNA expressando um sub-tipo de receptor PG receptor alvo (EP2 ou EP4) foram suspensas em umtampão de estimulação (HBSS, 0,1% de BSA, 0,5 mM de IBMX e 5 mM deHEPES, pH 7,4) em uma densidade de 10^4 células/5μl. A reação foi iniciadamisturando-se 5 μL de diluições de fármaco com 5 μl de células HEK-EBNAem uma cavidade, realizada durante 30 minutos em temperatura ambiente, eseguido pela adição de 5 μl de contas aceptoras anti-cAMP no tampão decontrole com Tween-20 (25 mM de NaCI, 0,03% de Tween-20, 5 mM deHEPES, pH 7,4). Após 30 minutos no escuro em temperatura ambiente, asmisturas foram incubadas com 15 μl de contas doadoras de cAMP/estrepta-vidina biotiniladas em tampão de Lise/Detecção (0,1% de BSA, 0,3% deTween-20 e 5 mM de HEPES, pH 7,4) durante 45 minutos em temperaturaambiente. Mudanças de fluorescência foram lidas utilizando uma leitora demicroplaca HT alfa de fusão.
Os resultados dos estudos de ligação e atividade, apresentadosna Tabela 1 abaixo, demonstram que os compostos descritos aqui são ago-nistas de EP2 de prostaglandina selectivos, e são desse modo úteis para otratamento de glaucoma, hipertensão ocular, e outras doenças ou condições.Tabela 1
<table>table see original document page 45</column></row><table>Teste in vivo feito como descrito no Pedido de patente dos Estados Unidos Numero de Seirie 11/009.298 forneceuos resltados na Tabela 2 abaixo.
<table>table see original document page 46</column></row><table>Uma pessoa versada na técnica entende o significado da este-reoquímica associada com os aspectos estruturais de cunha tracejada/cunhasólida. Por exemplo, um livro didático de química orgânica introdutória(Francis A. Carey, Organic Chemistry, Nova Iorque: McGraw-HiII Book Com-pany 1987, p. 63) estabelece "uma cunha indica uma ligação começando doplano do papel em direção ao visor" e a cunha tracejada, indicada como uma"linha tracejada", "representa uma ligação retrocedendo do visor".
A descrição anterior detalha métodos específicos e composiçõesque podem ser empregadas para praticar a presente invenção, e representao melhor modo contemplado. Entretanto, é evidente para alguém versado natécnica que outros compostos com as propriedades farmacológicas deseja-das podem ser preparados de uma maneira análoga, e que os compostosdescritos podem também ser obtido de diferentes compostos de partida pormeio de reações químicas diferentes. Similarmente, diferentes composiçõesfarmacêuticas podem ser preparadas e utilizadas com substancialmente omesmo resultado. Desse modo, entretanto detalhado, o anterior pode apare-cer em texto, deve ser construído como limitando o escopo geral dele; depreferência, o âmbito da presente invenção deve ser regulado apenas pelaconstrução legal das reivindicações.

Claims (14)

1. Composto tendo a estrutura<formula>formula see original document page 48</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;em que Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma ami-da ou éster deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidro-ximetila ou um éter deste compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y éum grupo funcional de tetrazolila;A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-,em que 1 ou 2 átomos de carbono pode ser substituído por S ou O; ou A é-(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma dem e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;J é C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr, CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN;eB é heteroarila ou arila substituída,com a condição de que o composto não seja<formula>formula see original document page 48</formula>em que Y1 é CO2H, ou uma amida deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é sele-cionado de CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CO-NH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,<formula>formula see original document page 49</formula>em que R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não-substituída, oubifenila não-substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que B éfenila substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, tendo a es-trutura<formula>formula see original document page 49</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R é alqui-Ia.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, tendo uma estrutura<formula>formula see original document page 49</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-fármaco deste;R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.
7. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em queJ é C=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2, ou CHCN.
8. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em queA é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-,ou -(CH2)2OAr, em que Ar é interheteroarileno monocíclico.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ar é inter-tienileno, intertiazolileno, ou interoxazolileno.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, na fabricação de um medicamento para o tratamentode glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.
11. Método compreendendo administrar um composto como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 a um mamífero para o tra-tamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
12. Kit compreendendo uma composição que compreende ocomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, um re-cipiente, e instruções para administração da referida composição a um ma-mífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
13. Composição compreendendo um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a referida composição éum líquido que é oftalmicamente aceitável.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de:Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexa-noil-fenil)-3-hidróxi-ciclopentil]-hept-5-enóico;Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexanoil-fenil)-3-hidróxi-ciclopentil]-hept-5-enóico; eÉster isopropílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexanoil-fenil)-3-hidróxi-ciclopentil]-hept-5-enóico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090016981A1 (en) * 2006-05-03 2009-01-15 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
WO2009073432A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-11 Allergan, Inc. Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
US8455547B2 (en) * 2008-02-05 2013-06-04 Allergan, Inc. Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
RU2500674C2 (ru) * 2008-05-09 2013-12-10 Аллерган, Инк. Терапевтические соединения
EP3152188B1 (en) 2014-06-06 2019-02-13 Allergan, Inc. Novel ep4 agonists as therapeutic compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
DE3100578A1 (de) 1980-01-25 1982-02-11 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano Isoxazolyl- und isoxazolinyl-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel
GB2067994B (en) * 1980-01-25 1984-02-08 Erba Farmitalia Isoxazolyl and isoxazolinyl prostaglandins
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US5462968A (en) * 1994-01-19 1995-10-31 Allergan, Inc. EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
JP2001527063A (ja) * 1998-12-24 2001-12-25 小野薬品工業株式会社 ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体
NZ530885A (en) * 2001-07-23 2007-09-28 Ono Pharmaceutical Co Remedies for diseases with bone mass loss having EP4 agonist as the active ingredient
US7091231B2 (en) 2004-12-10 2006-08-15 Allergan, Inc. 12-Aryl prostaglandin analogs

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