BRPI0709742A2 - derivados de piperidina éteis como inibidores do transportador de serotonina e antagonistas do receptor de neuroquinina-1 - Google Patents
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Abstract
<B>DERIVADOS DE PIPERIDINA éTEIS COMO INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DE SEROTONINA E ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE NEUROQUININA-1<D>A presente invenção refere-se a derivados trans- de Fórmula (1), em que R^ 1^ é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior; R^ 2^ é hidrogênio, alquilainferior ou -(CH~ 2~)~ n~CN; R^ 3^ é hidrogênio ou CF~ 3~; n é 1 ou 2; a linha pontilhada pode ou não ser uma ligação; e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis seus. São englobados pela presente invenção os compostos de Fórmulas (IA) e (IB). Os compostos de Fórmula (1) são bons inibidores do transportador de serotonina (inibidores SERT) e, simultaneamente, eles têm uma boa atividade no receptor NK-1 (efeito duplo). Em virtude de sua eficácia como inibidores SERT, os compostos na presente invenção são particularmente úteis para o tratamento de distúrbios do CNS e distúrbios psicóti- cos, particularmente no tratamento ou prevenção de estados depressivos e/ou no tratamento da ansiedade.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIPERIDINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DESEROTONINA E ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE NEUROQUININA-1".
A presente invenção refere-se a derivados trans- de fórmula
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em que
R1 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior;
R2 é hidrogênio, alquila inferior ou -(CH2)nCN;
R3 é hidrogênio ou CF3;
η é 1 ou 2;
a linha pontilhada pode ou não ser uma ligação;e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis seus.
São englobados pela presente Fórmula I os compostos de fórmulas
Os compostos de Fórmula I são bons inibidores do transportadorde serotonina (inibidores SERT) e, s e >amente, eles têm uma boa ati-vidade no receptor NK-1 (efeito dupiu;. cm virtude de suas eficácias comoinibidores SERT1 os compostos na presente invenção são particularmenteúteis para o tratamento de distúrbios do CNS e distúrbios psicóticos, particu-larmente no tratamento ou prevenção de estados depressivos e/ou no trata-mento da ansiedade.
Inibidores SERT, incluindo os inibidores do transportador de se-rotonina seletivos, também chamados de inibidores de recaptação da sero-tonina seletivos (SSRFs) se tornaram os fármacos antidepressivos mais fre-qüentemente prescritos. Acredita-se que eles exerçam seus efeitos pelo au-mento dos níveis de 5-HT extracelulares nos campos terminais serotoninér-gicos, tais como o hipocampo e o córtex pré-frontal. Entretanto, aproxima-damente 30% dos pacientes aparentam ser resistentes ao tratamento comSSRI. Além disso, aqueles pacientes os quais não se beneficiam do trata-mento de SSRI geralmente exibem vários efeitos colaterais, os quais inclu-em a disfunção sexual, sofrimento gastrointestinal, insônia e, em alguns ca-sos, ansiogênese devido à sua ativação indireta (através da elevação dosníveis de 5-HT) de todos os receptores de 5-HT. Além disso, um problemacomum nas atuais terapias antidepressivas é o seu lento início de ação, umavez que um atraso de cerca de 4 semanas é normalmente observado entre oinício do tratamento e o alívio dos sintomas. O atraso ocorre em paralelocom a dessensibilização progressiva dos receptores 5HT1A somatodendríti-cos, com o aumento da função serotoninérgica, permitindo dessa forma oalívio dos sintomas depressivos.
Deste modo, o objeto da presente invenção foi descobrir com-postos os quais têm uma atividade inibitória SERT com um efeito benéficoadicional no início da ação e o qual permita maiores melhorias para pacien-tes resistentes ao SSRI, por exemplo, com um perfil ansiogênico ou mesmoansiolítico reduzido.
Foi surpreendente descobrir que os presentes compostos deFórmula I têm uma boa atividade como inibidores SERT e que eles são con-comitantemente ativos como antagonistas do receptor de NK-1. Acredita-seque os antagonistas NK-1 modulem indiretamente a função 5-HT atravésdas vias noradrenérgicas e foi demonstrado como atenuantes da função re-ceptora 5HT1A pré-sináptica (Bioorg. Med. Chem., Lett. 12, (2002), 261-264).
Deste modo, a combinação da inibição da recaptação de seroto-nina com o antagonismo do NK-1 pode levar a compostos com um início deação melhorado e uma melhor eficácia durante o tratamento de estados de-pressivos/ansiolíticos.
Os compostos da presente invenção combinam a inibição dotransportador de serotonina e o antagonismo de NK-1.
Relatórios recentes indicaram que a combinação de um antago-nista de NK-1 e SSRI produz respostas benéficas em modelos animais deansiedade e depressão, tal como a vocalização da separação materna defilhotes de porquinho-da-índia, com doses relativamente reduzidas(W098/47514;. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002) e Bioorg.Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198 (2002).
Isso sugere que pela adoção de uma abordagem dual, a qualseja mecanisticamente diferente, pode ocorrer um sinergismo entre os doismodos de ação, permitindo respostas intensificadas. Isso pode não somenteser benéfico em pacientes resistentes ao tratamento com SSRI sozinho, mastambém melhorando a rapidez do início da ação terapêutica. Um fármaco com um duplo modo de ação permite potencialmente uma redução na dosa-gem e, conseqüentemente, um risco reduzido dos efeitos colaterais emcomparação com uma combinação dos dois fármacos.
Na literatura de patentes, a abordagem NK-1/SSRI combinadatambém tem sido proposta como um tratamento potencial para a obesidade (W098/47514).
W02005/032464 descreve éteres de transfenilpirrolidina, osquais são antagonistas do receptor de taquicinina. Agora foi surpreendente-mente descoberto que um pequeno grupo de derivados trans- de piperidinaou derivados de tetraidropiridina da presente Fórmula I são inibidores SERTe, simultaneamente, eles têm uma boa atividade como antagonistas do re-ceptor de NK-1. Um fármaco com um duplo modo de ação combina as van-tagens de ambos os sítios receptores, e a dosagem do fármaco pode, destemodo, ser reduzida, levando dessa forma a um risco reduzido de efeitos co-laterais em comparação com uma combinação dos dois medicamentos.
Foi demonstrado que derivados trans- de fórmula I (piperidina outetraidropiridina) têm uma atividade dupla e, conseqüentemente, eles podemcompartilhar das atividades conforme mencionadas acima. Na Tabela abaixoestão apresentadas as atividades de NK-1 e SERT dos compostos dos pre-sentes transderivados de Fórmula I em comparação com derivados trans- deestrutura relacionada de fórmulas Il e III, não englobados pela presente in-venção.<formula> formula see orginal document page 5</formula>
<table> table see orginal document page 5</column></row><table><table>table see original document page 6</column></row><table>
Os compostos relacionados de Fórmulas II e III têm uma altaseletividade ao receptor NK-1 (não desejado no presente caso).Os dados foram gerados de acordo com os seguintes ensaios:Ensaio de ligação hSERT SPA
As células HEK-293 expressando de modo estável a SERT hu-mana recombinante são mantidas com DMEM com alto teor de glicose comFBS 10%, 300 μg/mL de G418 e L-glutamina 2 mM e incubadas a 37QC comCO2 5%. As células são liberadas dos frascos de cultura usando PBS por 1 a2 min. As células são subseqüentemente centrifugadas a 1000 g por 5 min eressuspensas em PBS antes de serem usadas na preparação da membrana.
As células são homogeneizadas usando um Polytron em Tris 50mM (pH 7,4). Centrifugadas a 48.000 X g por 15 min e o pélete é ressuspensoem tampão fresco. Depois de uma segunda centrifugação, o pélete é rehomo-geneizado e ressuspenso em tampão fresco. Tipicamente, as porções damembrana são fracionadas em 3 mg/mL (p:v) e armazenadas a -80eC.
Uma diluição em série dos compostos de teste em Tris-HCI 50mM, NaCI 120 mM, KCI 5 mM (pH 7,4) é feita em uma Optiplate branca(Packard) (100 μL/poço) e o radioligante 3[H] Citalopram (atividade específi-ca: 60 a 86 Ci/mmol, concentração final: 1 nM) é adicionado a 50 μΐ./poço; Amembrana e as pérolas são preparadas em uma proporção de 5 μg:0,6 mg,com 0,6 mg de pérolas PVT-WGA Amersham (# Cat RPQ0282V) adiciona-das por poço. 50 μL da mistura membrana/pérola são adicionados na placado ensaio para um volume final de 200 μL. As misturas são deixadas emrepouso em temperatura ambiente por uma hora, e são a seguir contadasem uma TopCount da Packard.
A% de inibição é calculada para cada composto testado (com100% de ligação sendo o valor obtido com a incubação da membra-na/pérolas e radioligante no tampão sem o composto menos a ligação não-específica medida na presença de fluoxetina 10 μΜ). A concentração produ-zindo 50% de inibição (IC50) é determinada usando uma técnica de ajuste decurva não-linear iterativa. A constante de dissociação de inibição (Ki) de ca-da composto é determinada de acordo com o método de Cheng-Prusoff.
Ensaio de ligação hNK-1
A afinidade dos compostos de teste para o receptor NK-1 foiavaliada nos receptores da NK-1 humana em células CHO transfectadascom o receptor NK-1 humano usando o sistema de expressão do vírus Se-mliki e radiomarcados com a substância P [3H] (concentração final de 0,6nM). Os ensaios de ligação foram efetuados em tampão HEPES (50 mM, pH7,4) contendo BSA (0,04%), Ieupeptina (8 μg/mL-), MnCl2 (3 mM) e fosfora-midon (2 μΜ). Os ensaios de ligação consistiam em 250 μL de suspensão demembrana (1,25 χ 105 células/tubo de ensaio), 125 μL de tampão de agentedeslocador e 125 μL de substância P [3H]. As curvas de deslocamento foramdeterminadas com pelo menos dez concentrações do composto. Os tubosde ensaio foram incubados por 60 min em temperatura ambiente, depois decujo tempo os conteúdos do tubo foram rapidamente filtrados sob vácuo a-través de filtros de GF/C pré-embebidos por 60 min com PEI (0,3%) com 2lavagens de 2 ml de tampão HEPES (50 mM, pH 7,4). A radioatividade reti-da nos filtros foi medida por contagem por cintilação. Todos os ensaios fo-ram efetuados em duplicata em pelo menos 2 experimentos separados.
A constante de dissociação de inibição (Ki) de cada compostopara NK1 é determinada conforme descrito acima para hSERT.
Referências:
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- Millan, M.J., Lejeune, F., de Nanteuil, G. and Gobert, Α., A selectiveblockade of neurokinin NK1 receptors facilitates the activity of adrenergicpathways projecting to the frontal cortex and dorsal hippocampus in rats. J.Neurochem., 76, 1949-1954 (2001).
- Rupniak, N.M.J. New Insights into the antidepressant actions ofsubstance P (NK1 receptor) antagonists. N.M.J Can. J. Physiol. Pharmacol.80, 489-494 (2002).- Rupniak, N.M.J. Elucidating the antidepressant actions of substanceP (NK1 receptor) antagonists. Current Opinion in Investigational Drugs, 3(2),257-261 (2002).
- Ryckmans, T., Balancon, L., Berton1 O., et al., First dual NK1 anta-gonists-serotonin reuptake inhibitors: synthesis and SAR of a new class ofpotential antidepressants. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002).
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Lett. 12(21), 3195-3198 (2002).
- W098/47514 A1. Use of an NK1 receptor antagonist and an SSRI fortreating obesity.
- W003/015784 A1. 2-Substituted 1-arylpiperazines as tachykinin an-tagonists and/or serotonin reuptake inhibitors.
Os objetos da presente invenção são os compostos de Fórmula Iper se, o uso dos compostos e Fórmula I e seus sais farmaceuticamente a -ceitáveis para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doençasrelacionadas com a ativação do transportador de serotonina (SERT), tal co-mo para o tratamento de depressão e ansiedade, sua fabricação, medica-mentos baseados em um composto de acordo com a invenção e sua produ-ção, assim como o uso de compostos de Fórmula no controle ou prevençãode doenças tais como depressão e ansiedade.
A invenção inclui todos os derivados trans- e seus sais farma-ceuticamente ativos.
Conforme aqui utilizado, o termo "alquila inferior" denota um gru-po de cadeia linear ou ramificada saturado contendo de 1 a 7 átomos decarbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Grupos alquila preferidos são grupos com de 1 a 4átomos de carbono.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci-do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Compostos preferidos de Fórmula I são aqueles de Fórmula IA,por exemplo, os seguintes compostos:
(-)-(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina,
(-)-(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina,
(-)-[(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidin-1-il]-acetonitrila,
(-)-(3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-3-(3-trifluorometil-benziloximetil)-piperidina,
(3SR,4RS)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-fenil-piperidina ou
(-)-(trans)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolilpiperidina.
Compostos preferidos de Fórmula I são adicionalmente aquelesde Fórmula l-B, por exemplo, o seguinte composto
5-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolil-1,2,3,6-tetraidropiridina.
Os novos derivados trans- de Fórmula I e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis podem ser preparados pelos métodos conhecidos natécnica, por exemplo, pelos processos descritos abaixo, cujos processoscompreendem:
a) a reação de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
com hidreto de sódio e um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 11</formula>
seguido pelo tratamento com ácido, tal como HCI ou ácido triflú-oracético para produzir um composto de Fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que X é Cl, Br ou I e R1 e R2 são conforme descrito acima, oub) a reação de um composto de Fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
com um composto de FórmulaR2CHOpara um composto de Fórmula
Tl5I
I
em que R ■ é (CH2)nCN para η = 1 ou 2, ou alquila inferior, com exceção demetila e outros substituintes são conforme descritos acima, ouc) a reação de um composto de Fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
com um composto de Fórmula R2X, em que X é um haletopara um composto de Fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
d) a desproteção de um composto de fórmulaa um composto de Fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R1 é conforme descrito acima,e
caso desejado, converter os compostos obtidos em sais de adi-ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Os Esquemas de I a 4 mostram o preparo dos compostos deFórmula I em maiores detalhes. O material de partida usado nos esquemasde 1 a 4 são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodosconhecidos na técnica.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 12</formula>Esquema 2
<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
Éster terc-butílico do ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílicoa) Éster 3-metílico do éster 1 -terc-butílico do ácido 4-triflúor-metanossulfonilóxi-5,6-diidro-2H-pirídino-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em uma solução de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico doácido 4-oxopiperidino-1,3-dicarboxílico (8,64 g, 33,5 mmols) em 230 ml_ deTHF foi adicionado hidreto de sódio (suspensão em óleo, 55%, 3,26 g, 74,6mmols) a O-C. Depois de agitar por 30 min a O9C, N-feniltrifluorometanossulfonimida (20,4 g, 56,0 mmols) foi adicionado, O ba-nho de água gelada foi removido e a mistura reacional foi agitada por 2 dias.
A supressão com gelo foi seguida pela concentração in vácuo para removerTHF. O resíduo foi diluído com éster terc-butilmetílico e lavado com três por-ções de solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 Μ. A camada orgânica foilavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. A concentração in vácuoproduziu o composto do título bruto com uma pureza de 90% (11,4 g, 26,4 mmols, 71%).
EM m/e (%): 334 (M + H+ - C4H8, 100).
b) Éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido 4-(4-flúor-fenil)-5.6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em uma mistura de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico doácido 4-triflúor-metanossulfonilóxi-5,6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílico(10,1 g, 25,9 mmols), solução de brometo de 4-fluorfenilzinco (0,5 M emTHF, 86,3 mL, 43,1 mmols) e 290 mL de THF foi adicionado tetra-quis(trifenilfosfino)paládio (0) (0,83 g, 0,72 mmol) em temperatura ambiente.Depois de agitar por 6 h a reação foi suprimida com gelo. A mistura foi diluí-da com éter terc-butilmetílico e lavada com solução de carbonato de sódioaquosa a 2 Μ. A camada aquosa foi extraída com duas porções de éter terc-butilmetílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra, secas em sulfato de sódio e concentradas in vácuo. A purificação do re-síduo por cromatografia instantânea (heptano/etil) produziu o composto dotítulo como um resíduo amorfo levemente amarelo (6,8 g, 71%).
EM m/e (%): 336 (M + H^+, 10).
c) Éster 1-terc-butílico do ácido 4-(4-flúor-fenil)-5.6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 16</formula>
Uma mistura de Éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílico (6,8 g, 20 mmols), 100mL de 1,4-dioxano e 100 mL de NaOH a 2 M foi agitada em temperaturaambiente por 20 h. Depois da extração da mistura reacional com duas por-ções do éter terc-butilmetílico, as camadas orgânicas combinadas foram ex-traídas com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (100 mL). As ca-madas aquosas combinadas foram esfriadas até OqC pela adição de gelo(150 g) e acidificadas até pH 1 com solução de ácido clorídrico aquosa gela-da a 4 M (70 mL). A camada aquosa foi extraída com três porções de 150mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura (50 mL), secas em sulfato de sódio e concentradas in vácuo.A cristalização do ácido bruto (6,4 g) de uma mistura de n-heptano e acetatode etila (19:1, 120 mL) produziu o composto do título como cristais brancos(5,1 g, 78%).
EM m/e (%): 320 (M - H^+, 100).Intermediário 2
Éster 1-terc-butílico do ácido 4-fenil-5,6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílico<formula>formula see original document page 17</formula>
0 composto do título foi obtido como cristais brancos com ren-dimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acimapara o preparo de éster 1-terc-butílico do ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro- 2H-piridino-1,3-dicarboxílico usando iodeto de fenilzinco ao invés de brometode 4-fluorfenilzinco na etapa b).
EM m/e (%): 302 (M - H+, 100).
Intermediário 3
Éster 1-terc-butílico do ácido 4-o-tolil-5,6-diidro-2H-piridino-1,3- dicarboxílico
a) Éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido 4-o-tolil-5.6-diidro-2H-piridino-1.3-dicarboxílico
Em uma solução a 1 M de cloreto de o-tolilmagnésio em THF(6,26 mL, 41,5 mmols) foi adicionada gota a gota uma solução recentementepreparada de cloreto de zinco seca (8,48 g, 62,2 mmols) em THF seco (200mL) a 0QC. Depois da adição completa, a mistura reacional foi deixada aque-cer lentamente até a temperatura ambiente por um período de 1 h. A essamistura foram adicionados uma solução de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido 4-triflúor-metanossulfonilóxi-5,6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílico (10,7 g, 27,5 mmols) em THF (270 mL) e tetra-quis(trifenilfosfino)paládio (0) (0,96 g, 0,83 mmol). Depois de agitar por 6 hem temperatura ambiente, a reação foi suprimida com gelo. A mistura foidiluída com éter terc-butilmetílico e lavada com solução de carbonato de só- dio aquosa a 2 Μ. A camada aquosa foi extraída com duas porções de éterterc-butilmetílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua e salmoura, secas em sulfato de sódio e concentradas in vácuo. A puri-ficação do resíduo por cromatografia instantânea (heptano/acetato de etila)produziu o composto do título como um óleo viscoso amarelo claro (6,31 g,69%). EM m/e (%): 332 (M + H+, 16).
b) Éster 1-terc-butílico do ácido 4-o-tolil-5,6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto do título foi obtido como cristais brancos depois dacristalização a partir de n-heptano/acetato de etila 19:1 em rendimento com-parável de acordo com o procedimento descrito acima para o preparo deéster 1-terc-butílico do ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílico usando éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido 4-o-tolil-5,6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílico ao invés de éster 3-metílico doéster 1-terc-butílico do ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílico na etapa c). EM m/e (%): 316 (M - H+, 100).
Exemplo 1
Cloridrato de (-)-(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina
<formula>formula see original document page 18</formula>
a) Éster 1-terc-butílico do ácido (+H3R.4R)-4-(4-flúor-feniO-piperidina-1.3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em uma caixa hermética (conteúdo de O2 ^ 2 ppm) uma auto-clave de 35 ml_ equipada com uma inserção de vidro de 15 mL e uma barraagitadora magnética foi carregada com éster 1-terc-butílico do ácido 4-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro-2H-piridino-1,3-dicarboxílico (0,300 g, 0,934 mmol),[Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl-4-MeO)-MeOBIPHEP] (9,67 mg, 0,00936 mmol), trieti-lamina (15 mg, 0,16 mmol, 0,16 eq.) e 5 mL de metanol. A hidrogenação as-simétrica foi efetuada por 42 h a 80QC sob 4 MPa (40 bar) de hidrogênio.Depois do esfriamento até a temperatura ambiente a pressão foi liberada daautoclave, a solução de metanol foi diluída com 50 ml_ de éter terc-butilmetílico e extraída com duas porções de 50 ml_ de uma solução de hi-dróxido de sódio aquosa a 1 Μ. A camada aquosa foi vertida em gelo, acidi-ficada com solução de ácido clorídrico aquosa gelada a 2 M até pH 1 e ex-traída com duas porções de 100 mL de acetato de etila. As camadas orgâni-cas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas invácuo para produzir o éster 1-terc-butílico do ácido (+)-(3R,4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico com 89% de rendimento (0,27 g) e com96,6% ee. EM m/e (%): 322 (M = H+, 100).Método GMC para a determinação ee:Uma amostra de 2 mg do composto do título foi convertida noéster metílico pelo tratamento com 0,5 mL de uma solução de aproximada-mente 0,5 M de diazometano em éter dietílico em temperatura ambiente.Depois da evaporação do excesso de diazometano e de éter dietílico sob umsuave jato de argônio o resíduo foi dissolvido em 1 mL de acetato de etila.Uma coluna BGB-175, 10 m * 0,1 mm * df 0,1 (m, 230 KPa de hidrogênio,proporção de divisão 1:300; gradiente de temperatura de 100 a 200QC, pro-gramado com 2-C/min; temperatura do injetor de 200gC, temperatura do de-tectar de 210QC. Tempos de retenção: 46,59 min (éster metílico do (+)-ácido), 46,76 min (éster metílico do (-)-ácido).b) Éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (+M3R.4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílicoQuiral
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em uma solução de trifenilfosfina (3,82 g, 14,6 mmols) em 70 mLde tetraidrofurano foi adicionado azodicarboxilato de dietila (2,53 g, 14,6mmols) a 0-C. Depois de metanol 30' (4,55 mL, 112,0 mmols) e uma soluçãode éster 1 -terc-butílico do ácido (+)-(3R,4R)-4-(4-flúor-fenil)piperidina-1,3-dicarboxílico (3,62 g, 11,2 mmols, 93,6% ee) em 30 mL de tetraidrofuranoforam adicionados subseqüentemente de 0 a 59C. A mistura reacional foiagitada por 20 h em temperatura ambiente. A supressão com água foi se-guida pela extração com éter terc-butilmetílico (3 χ 100 mL). As camadasorgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, concentradas sobpressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea (n-heptano/acetato de etila) para produzir o composto do título (3,55 g, 94%)como um óleo incolor. EM m/e (%): 338 (M + H+, 28).
[a]D = +68,69 (c = 0,310, CHCI3)
[a]578 = +71,27 (c = 0,310, CHCI3)
[a]365 = +221,60 (c = 0,310, CHCI3)
c) Éster 1-terc-butílico do ácido (-H3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico
Uma mistura de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido(+)-(3R,4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarbóxílico (3,55 g, 10,5 mmols)e metóxido de sódio (1,14 g, 21,1 mmols) em 100 mL de tolueno anidro foiaquecida em refluxo de um dia para o outro. Depois do esfriamento até atemperatura ambiente, a mistura reacional foi suprimida com água e concen-trada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de 100 mL de 1,4-dioxano e 50 mL de solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 M. Depois deagitar em temperatura ambiente por 5 h a mistura foi diluída com água e Ia-vada com duas porções de éter terc-butilmetílico. A camada aquosa foi esfri-ada até 0-C acidificada até pH 1 - 2 com solução de ácido clorídrico aquosagelada e extraída a 1 M com três porções de éter terc-butilmetílico. As ca-madas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentra-das in vácuo. Cromatografia em coluna instantânea e cristalização a partir deheptano/acetato de etila 9:1 (30 mL) produziram o composto do título comocristais brancos (1,76 g, 52%, 97,5% ee). EM m/e (%): 322 (M - H+, 100).[ot]D =-0,650 (c = 0,154, CHCI3)Método de HPLC para determinação de ee:Coluna Chiralpak-OD-H, 25 cm * 4,6 mm, 95% de n-heptano +5% de 2-propanol com 0,1% de ácido triflúoracético, fluxo de 0,7 mL/min,30-C, volume de injeção de 0,001 mL, 210 nm. Tempos de retenção: (-)-ácido 9,5 min, (+)-ácido 11,5 min.Designação da configuração absolutaA configuração absoluta do composto do título foi designadacomo (3S,4R) por comparação da rotação ótica e do tempo de retenção poranálise de HPLC em uma coluna Chiralpak-OD-H com os valores de umaamostra de éster 1-terc-butílico do ácido (-)-(3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico, o qual foi derivado do éster metílico do ácido (-)-(3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-1 -metilpiperidino-3-carboxílico (preparado conformedescrito em W00129031) conforme a seguir:Uma solução de éster metílico do ácido (-)-(3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-1-metilpiperidino-3-carboxílico (575 mg, 2,29 mmols) e cloroformiato de1-cloroetila (393 mg, 2,75 mmols) em 5 mL de 1,2-dicloroetano foi aquecidaem refluxo por 4 h. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente e e-vaporação do solvente in vácuo o resíduo foi dissolvido em 5 mL de metanol.A solução foi aquecida em refluxo por 1 h, seguido por esfriamento até atemperatura ambiente e concentração in vácuo. O resíduo foi dissolvido em11,5 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico e aquecido em refluxode um dia para o outro. Depois do esfriamento da mistura reacional até O9Cem um banho de água gelada foram adicionados consecutivamente 2,8 mLde uma solução aquosa 32% de hidróxido de sódio e uma solução de dicar-bonato de di-terc-butila (1,00 g, 4,58 mmols) em 15 mL de 1,4-dioxano. Obanho de água gelada foi removido depois de completada a adição e a agi-tação continuou em temperatura ambiente por 4 h. O pH da mistura reacio-nal foi ajustado para 8 pela adição de solução de hidróxido de sódio aquosaa 1 Μ. A lavagem com duas porções de éter terc-butilmetílico foi seguidapela extração reversa das camadas orgânicas combinadas com solução dehidróxido de sódio aquosa a 1 M. As camadas aquosas combinadas foramesfriadas até 0ᵒC, acidificadas até pH 1 com solução de ácido clorídrico a -quosa esfriada e extraídas a a 4 M com três porções de acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas emsulfato de sódio e concentradas in vácuo para produzir o éster 1 -terc-butílicodo ácido (-)-(3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico (590 mg,80%) com 93,8% ee.
EM m/e (%):322 (M-H+, 100).[a]D = -0.867 (c = 0,462, CHCI3)
d) Éster terc-butílico do ácido (3S.4F0-4-(4-flúor-fenil)-3-hidroximetilpiperidino-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em uma solução de éster 1-terc-butílico do ácido (-)-(3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico (1,71 g, 5,29 mmols) em 35 mL deTHF foi adicionada uma solução complexa de boranodimetilsulfeto a 2 M emTHF (5,44 mL, 10,9 mmols) a 0QC. A mistura foi agitada por 15 min a OsC e,a seguir, em temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois do esfri-amento até OqC a reação foi suprimida pela adição de metanol. A agitaçãocontinuou até não ser mais observada evolução de gás. A mistura reacionalfoi diluída com água e extraída com 3 porções de terc-butilmetiletila. As ca-madas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentra-das in vácuo. Cromatografia instantânea produziu 1,58 g (94%) do compostodo título como um óleo viscoso incolor.
EM m/e (%): 310 (M+H+, 32)e) Éster terc-butílico do ácido (-)-(3S.4R)-3-(3.5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Quiral
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em uma solução de éster terc-butílico do ácido (3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-3-hidroximetilpiperidino-1-carboxílico (1,58 g, 5,11 mmols) em 30mL de DMF foram adicionados 0,29 g (6,0 mmols) de hidreto de sódio (50%em óleo mineral) a O9C. A mistura reacional foi deixada aquecer até a tempe-ratura ambiente. Depois de 20 min, brometo de 3,5-bis(triflúormetil)benzila(3,14 g, 10,2 mmols) foi adicionado. A agitação em temperatura ambientepor 2 h foi seguida pela supressão com água e extração com três porções deéter terc-butilmetílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secas em sulfato de sódio e concentradas in vácuo. O produ-to bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (sílica-gel,heptano/acetato de etila) para produzir 3,4 g (> de 100%) do composto dotítulo como um sólido branco.
EM m/e (%): 536 (M+H+, 13)
[α]D = -5,26 (c = 0,362, CHCI3)
f) Cloridrato de (-)-(3S,4R)-3-(3.5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina
<formula>formula see original document page 23</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido (-)-(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1 -carboxílico (1,10g, 2,05 mmols) em uma solução 1,25 M de ácido clorídrico em metanol (16,4mL, 3,3 mmols) foi agitada por 30 min, a 409C. A mistura reacional foi con-centrada até a secura e o resíduo foi dividido entre éter terc-butilmetílico euma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M. Depois da extração comtrês porções de éter terc-butilmetílico, as camadas orgânicas combinadasforam secas em sulfato de sódio e concentradas in vácuo até 0,890 g(99,5%) do composto do título como um sólido branco incolor.
EM m/e (%): 436 (M+H+, 100)
[cc]D = -40,8 (c = 0,385, CHCI3)
Exemplo 2
(-)-(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina
<formula>formula see original document page 24</formula>
Uma solução de (-)-(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloxi-metil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina (121 mg, 0,278 mmol) e paraformaldeído (67mg, 2,2 mmols) em 5 mL de metanol foi aquecida em refluxo por 2,5 h. Amistura foi esfriada até OqC,. tratada com cianoboroireto de sódio (37 mg,(0,56 mmol) e agitada por 30 min. A supressão com solução de ácido clorí-drico aquosa a 2 M foi seguida pelo aumento do caráter básico até pH 14com solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 M e extração com três por-ções de éter terc-butilmetílico. As camadas orgânicas combinadas foramsecas em sulfato de sódio e concentradas in vácuo. Cromatografia em colu- na instantânea produziu 85 mg (68%) do composto do título como um sólidoamorfo incolor.
EM m/e (%): 450 (M+H+, 100)
[cc]D = -37,8 (c = 0,558, CHCI3)
Exemplo 3
(-)-[(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidin-1-il]-acetonitrilaQuiral
Uma mistura de (-)-(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina (150 mg, 0,345 mmol), bromoace-tonitrila (45 mg, 0,37 mmol) e carbonato de potássio (95 mg, 0,69 mmol) em4 mLde acetonitrila foi agitada em temperatura ambiente de um dia para ooutro. A supressão com água foi seguida por extração com três porções deéter terc-butilmetílico. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfa-to de sódio e concentradas in vácuo. Cromatografia em coluna instantâneaproduziu 163 mg (99,7%) do composto do título como um sólido branco.
EM m/e (%): 475 (M+H+, 100)
[a]D = -46,16 (c = 0,496, CHCI3)
Exemplo 4
Cloridrato de (-)-(3S.4R)-4-(4-flúor-fenil)-3-(3-trifluorometil-benziloximetil)-piperidina
<formula>formula see original document page 25</formula>
O composto do título foi obtido como um sólido amorfo amareloclaro com rendimentos comparáveis de acordo com os etapas e) e f) do pro-cedimento descrito acima para o preparo de cloridrato de (-)-(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina usando brometo de3-triflúormetilbenzila ao invés de brometo de 3,5-bis(triflúormetil)benzila naetapa e).
EM m/e (%): 368 (M+H+ 100)
[a]D = -39,93 (c = 0,431, CHCI3)
Exemplo 5
Cloridrato de (3SR,4RS)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-fenil-piperidina<formula>formula see original document page 26</formula>
O composto do título foi obtido como um sólido amorfo amareloclaro com rendimentos comparáveis de acordo com o procedimento descritoacima para o preparo de cloridrato de (-)-(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina usando éster 1-terc-butílico do áci-do (3SR,4RS)-4-(fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico ao invés de éster 1-terc-butílico do ácido (-)-(3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico naetapa d).
EM m/e (%): 418 (M+H+, 100)
Exemplo 6
Cloridrato de_(-)-(trans)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolilpiperidina
a) Éster 1-terc-butílico do ácido (+Hcis)-4-o-tolilpiperidino-1.3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 26</formula>
O composto do título foi obtido como cristais brancos com 98,1%de ee depois da cristalização a partir de n-heptano/acetato de etila de acordocom o procedimento descrito acima para o preparo de éster 1 -terc-butílico doácido (+)-(3R,4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico descrito acimausando Ru(OAc)2((S)-BITIANP) ao invés de [Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl-4-MeO)-
MeOBIPHEP].
EM m/e (%): 318 (M-H+, 100)[cc]d = +78,71 (c = 0,700, CHCI3)
Método de HPLC para a determinação de ee:
Coluna ChiraIpak-ADH, 25 cm * 4,6 mm, 85% de n-heptano +15% de etanol com 1% de ácido triflúoracético, fluxo de 0,7 mL/min, 20QC,volume de injeção de 0,005 mL, 215 nm. Tempos de retenção: (-)-ácido 8,1min, (+)-ácido 8,8 min.b) Cloridrato de (-)-(trans)-3-(3.5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolilpiperidina
<formula>formula see original document page 9</formula>
O composto do título foi obtido como um sólido amorfo incolorcom rendimentos comparáveis de acordo com os etapas b) até f) do proce-dimento descrito acima para o preparo de cloridrato de (-)-(3S,4R)-3-(3,50-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina usando éster 1-terc-butílico do ácido (+)-(cis)-4-o-tolilpiperidino-1,3-dicarboxílico ao invés deéster 1-terc-butílico do ácido (+)-(3R,4R)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina-1,3-dicarboxílico na etapa b).EM m/e (%): 432 (M+H+, 100)[cc]d = -33,36 (c = 0,408, CHCI3)Exemplo 7Cloridrato de 5-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolil-1,2,3,6-tetraidropiridinaa) Brometo de 1-benzil-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolilpiridínio
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em uma solução de 3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolilpiridina (preparada conforme descrito em DE 10008042 A1; 150 mg,0,353 mmol) e brometo de benzila (60 mg, 0,35 mmol) em 3 mL de acetoni-trila foi aquecida em refluxo por 5 h. A mistura foi concentrada in vácuo e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea para produzir163 mg (78%) do composto do título como um sólido branco.EM m/e (%): 516 (M+, 100).b) 1 -benzil-5-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolil-1,2.3,6-tetraidropi-ridina
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em uma solução de brometo de 1-benzil-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolilpiridínio (163 mg, 0,273 mmol) em 6 mL de etanol foiadicionado boroidreto de sódio (10 mg, 0,26 mmol) a 0°C. A mistura foi a-quecida até 35°C e agitada nessa temperatura de um dia para o outro. Outraporção de boroidreto de sódio (10 mg, 0,26 mmol) foi adicionada e a misturafoi aquecida até 50QC por 2 h. Depois do esfriamento até a temperatura am-biente e à supressão com água, a mistura foi diluída com uma solução a-quosa saturada de carbonato de sódio e extraída com três porções de éterterc-butilmetílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfatode sódio e concentradas in vácuo. Cromatografia em coluna instantâneaproduziu 78 mg (55%) do composto do título como um óleo amarelo claro.
EM m/e (%): 520 (M+H^+, 100).
c) Cloridrato de 5-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolil-1,2,3,6-tetraidropiridina
<formula>formula see original document page 28</formula>
Uma mistura de 1-benzil-5-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolil-1,2,3,6-tetraidropiridina (76 mg, 0,15 mmol), carbonato de potássio(20 mg, 0,15 mmol) e cloroformiato de 1-cloroetila (23 mg, 0,16 mmol) em 3mL de 1,2-dicloroetano foi aquecida a 50-C por 3 h. A mistura foi filtrada econcentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de metanol e aque-cido em refluxo de um dia para o outro. A evaporação do solvente foi segui-da pela cromatografia em coluna instantânea para produzir a base livre docomposto do título. A dissolução em uma solução a 2 M de ácido clorídricoem éter dietílico e a concentração in vácuo produziu 57 mg (84%) do com-posto do título como um sólido branco.EM m/e (%): 430 (M+H^+, 100)
Claims (12)
1. Derivados trans- de fórmula<formula>formula see original document page 29</formula>em queR1 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior;R2 é hidrogênio, alquila inferior ou -(CH2)nCN;R3 é hidrogênio ou CF3;η é 1 ou 2;a linha pontilhada pode ou não ser uma ligação;e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis seus.
2. Compostos de fórmulacomo definido na reivindicação 1,em queR1 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior;R2 é hidrogênio, alquila inferior ou -(CH2)nCN;R3 é hidrogênio ou CF3;η é 1 ou 2;e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis seus.
3. Compostos de fórmula<formula>formula see original document page 29</formula>como definido na reivindicação 1,em queR1 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior;R2 é hidrogênio, alquila inferior ou -(CH2)nCN;R3 é hidrogênio ou CF3;n é 1 ou 2;e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis seus.
4. Compostos de Fórmula l-A, de acordo com a reivindicação 2,cujos compostos são(-)-(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina,(-)-(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidina,(-)-[(3S,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-piperidin-1-il]-acetonitrila,(-)-(3S,4R)-4-(4-flúor-fenil)-3-(3-trifluorometil-benziloximetil)-piperidina,(3SR,4RS)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-fenil-piperidina ou(-)-(trans)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolilpiperidina.
5. Composto de Fórmula I-B1 como definido na reivindicação 3,cujo composto é-5-(3,5-bis-trifluorometil-benziloximetil)-4-o-tolil-1,2,3,6-tetraidropiridina.
6. Processo para a preparação dos compostos de Fórmula I eseus sais farmaceuticamente aceitáveis, cujo processo compreendea) a reação de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 30</formula>com hidreto de sódio e um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 30</formula>seguido pelo tratamento com ácido, tal como HCI ou ácido triflú-oracético para produzir um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>em que X é Cl, Br ou I e R1 e R2 são conforme descrito acima,oub) a reação de um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>com um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>em um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>em que R2' é (CH2)nCN para η = 1 ou 2, ou alquila inferior, comexceção de metila e outros substituintes que são conforme descrito acima, ouc) a reação de um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>com um composto de Fórmula R2X, em que X é um haletoem um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>oud) a desproteção de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 32</formula>em um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 32</formula>em que R1 é conforme descrito acima, ecaso desejado, converter os compostos obtidos em sais de adi-ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composto, como definido na reivindicação 1, sempre prepa-rado por um processo conforme reivindicado na reivindicação 6 ou por ummétodo equivalente.
8. Medicamento contendo um ou mais compostos, como definidona reivindicação 1, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
9. Medicamento, de acordo com a reivindicação 8, para o trata-mento de doenças baseadas nos Inibidores do Transportador de Serotonina(SERT).
10. Medicamento, de acordo com as Reivindicações 8 e 9, emque as doenças são ansiedade e depressão.
11. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, paraa fabricação de medicamentos para o tratamento de ansiedade e depressão.
12. Invenção, como definido anteriormente.
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