BRPI0709924A2 - mÉtodo para prevenir ou tratar uma condiÇço decorrente de deficiÊncia de estrogÊnio local - Google Patents
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Abstract
<B>MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR UMA CONDIÇçO DECORRENTE DE DEFICIENCIA DE ESTROGÊNIO LOCAL<D>A presente invenção refere-se a métodos para a prevenção e o tratamento de condições decorrentes da deficiência de estrogênio local, tal que a dispareunia, atrofia vulvar, atrofia vaginal, secura vaginal, coceira vulvar, coceira vaginal, queimação vulvar, queimação vaginal, distrofia vulvar, vaginite atrófica ou disfunção sexual da menopausa. Em algumas modalidades, os métodos incluem a administração sistêmica, por exemplo oral, de um estrogênio, tais que os estrogênios conjugados, e de um progestagênio, tal que o MIPA, simultaneamente com a administração local de um estrogênio, por exemplo, estrogênios conjugados. Em algumas modalidades, os métodos incluem a administração oral de estrogênios conjugados de MIPA e a administração vulvar, vagmal ou vulvar e vaginal de estrogênios conjugados, por exemplo em um creme.
Description
"MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR UMA CONDIÇÃODECORRENTE DE DEFICIÊNCIA DE ESTROGÊNIO LOCAL"CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos para a prevenção e otratamento de condições, que decorrem da deficiência de estrogênio local. Emalgumas modalidades, os métodos incluem a administração sistêmica de umestrogênio, tais que os estrogênios conjugados, e de um progestagênio, tal queo acetato de medroxiprogesterona (MPA) simultaneamente com aadministração local de um estrogênio. Em algumas modalidades, os métodosincluem a administração oral de estrogênios conjugados e de acetato demedroxiprogesterona, e a administração vulvar, vaginal ou vulvar e vaginal deestrogênios conjugados, por exemplo em um creme.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As mulheres experimentam uma variedade de sintomasdurante a menopausa e menos do que 25% as mulheres efetivamenteexperimentam uma transição da menopausa isenta de sintomas. Os sintomasda menopausa afetam, de um modo substancial, a qualidade de vida (QoL)das mulheres durante este período e são, muitas vezes, acompanhados poralterações vaginais e vulvares anatômicas e fisiológicas, lubrificação vaginaldiminuída, atividade vasomotora aumentada, alterações cognitivas, distúrbiosdo sono e funcionamento psico-social alterado.
A vaginite atrófica em mulheres pós- menopausa ocorredevido a um declínio nos níveis de estrogênio endógenos. Os sintomasresultantes incluem a secura vaginal, a coceira, a irritação e a dispareunia epodem afetar cerca de quarenta por cento destas mulheres. O uso depreparações de estrogênio vaginais para o alívio destes sintomas foicomprovado como sendo eficaz, mas existe pouca informação relacionada àabsorção sistêmica a os efeitos endometriais resultantes. Com as normas doFDA e da associação médica correntes recomendando o uso da dose maisbaixa efetiva de terapia hormonal para o alívio dos sintomas, é importanteentender as capacidades das preparações vaginais de baixa dose para prover oalívio local, ao mesmo tempo em que são analisados os seus perfis desegurança. Estudos demonstraram que a eficácia dos cremes de estrogêniovaginais no caso de vaginite atrófica afeta, de um modo direto, o índice dematuração vaginal (VMI), com a evidência de aperfeiçoamento no VMt emuma dose tão baixa quanto de 0,3 mg de estrogênios conjugados. Desde quefoi liberada a publicação dos resultados de Women's Health Initiative (WHI)(Rossouw JE., Anderson GL, Prentice RL, Lacroix AZ, Kooperberg C., Stefanick ML, Jackson RD, Beresford AS, Howard BV, Johnson KC,Kotchen JM, Ockene J. Risks e os benefícios do estrogênio acrescido deprogestina em mulheres pós- menopausa saudáveis: Principal results from theWomen's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321- 333), os produtos de hormônio vaginal têm experimentado um aumento nouso, com as mulheres em menopausa ainda dependendo deles para otratamento de sintomas vaginais associados com a menopausa.
Uma alteração no funcionamento sexual é também umaquestão freqüente de mulheres na menopausa e de seus parceiros. Estapreocupação é muitas vezes voluntariamente compartilhada pelas mulherescom os seus médicos, com outros provedores do cuidado da saúde, ou aindacom seus colegas ou parceiros. Um corpo significativo da literatura, noentanto, sustenta a tese de que os padrões pré- menopausa de atividade sexuale de sexualidade auto-percebida são alterados no climatério e depois deste. Amenopausa é um fator de risco significativo para a disfunção sexual e podeestar associada com efeitos danosos sobre a libido, a freqüência da atividadesexual e da dispaurenia vaginal. Em adição, a transição da menopausa estáalgumas vezes associada com alterações negativas na relação das mulherescom seus parceiros, e com a sua capacidade para apreciar as relações sexuais.
A disfunção sexual pode desempenhar uma função importantena QoL na menopausa para algumas mulheres, e a sexualidade saudável podedesempenhar uma função importante na manutenção de uma QoL total damulher após a menopausa. O funcionamento sexual envolve uma inter-relaçãocomplexa entre fatores físicos e emocionais, que são influenciados pelasalterações fisiológicas e hormonais, que ocorrem neste período da vida damulher. Os níveis de estrogênio em circulação já foram demonstrados comosendo um prognóstico importante da função sexual (desejo, atividade,sensações/experiências e problemas).
O uso da terapia de substituição hormonal para a prevenção daperda óssea em mulheres após a menopausa já foi bastante antecipado. Oprotocolo normal é regido pela suplementação de estrogênio usando taisformulações, que contêm estrona, estriol, etinil estradiol ou estrogêniosconjugados isolados a partir de fontes naturais (isto é, estrogênios conjugadosPremarin® de Wyeth). Em algumas indivíduos, a terapia pode ser contra-indicada, devido aos efeitos proliferativos de estrogênios não-oposição(estrogênios não fornecidos em combinação com progestinas), que sãoapresentados sobre o tecido uterino. Esta proliferação está associada com orisco aumentado de endometriose e/ou de câncer endometrial. Os efeitos deestrogênios não-opostos sobre o tecido das mamas está menos claro, o queconstitui alguma preocupação. A necessidade de estrogênios, que possamanter o efeito de poupar os ossos, ao mesmo tempo em que minimiza osefeitos proliferativos no útero e nas mamas é evidente.
A terapia hormonal é conhecida com sendo capaz de produzirum efeito benéfico sobre os sintomas urogenitais e sobre as várias medidas dasaúde urogenital, incluindo a citologia vaginal e a espessura do endométrio.No entanto, existe pouca informação, além daquelas dos estudos acimacitados examinando a função de terapias de baixa dose hormonal, maisrecentes, sobre a dispareunia, a função sexual e outros parâmetrosrelacionados à QoL na menopausa.Existe uma necessidade quanto a um tratamento de drogaefetivo para as mulheres após a menopausa, de modo a aliviar os sintomas queafetam de um modo substancial, a qualidade de vida (QoL) das mulheres. Apresente invenção está dirigida a estes propósitos, assim como a outros finsigualmente importantes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodospara evitar ou tratar uma condição decorrente de deficiência de estrogêniolocal, que compreende administrar, de um modo sistêmico, a um indivíduoque esteja em necessidade dos mesmos:
(a) um estrogênio; e
(b) um progestagênio;
e simultaneamente administrar localmente ao indivíduo:
(c) um estrogênio.
Em algumas modalidades, o estrogênio (a) administrado de ummodo sistêmico, o progestagênio (b) administrado de um modo sistêmico, e oestrogênio (c) administrado localmente são, cada qual, administradosindependentemente em um regime de dose contínuo, intermitente ouinterrompido, em que:
a dose diária do estrogênio administrado de um modosistêmico é equivalente a uma dose de a partir de cerca de 0, 15 mg a cerca de2,5 mg de estrogênios conjugados;
a dose diária do progestagênio administrado de um modosistêmico é equivalente a uma dose de cerca de 0, 25 mg a cerca de 10 mg deacetato de medroxiprogesterona, ou de 5 mg a 500 mg de progesterona; e
a dose diária do estrogênio administrado localmente éequivalente a uma dose de cerca de 0,05 mg a cerca de 2,5 mg de estrogêniosconjugados.
Em algumas outras modalidades, o estrogênio (a) e oprogestagênio (b) são administrados por via oral.
Em algumas modalidades, a invenção provê métodos para aprevenção e o tratamento de uma condição decorrente da deficiência deestrogênio local, que compreende administrar a um indivíduo, que esteja emnecessidade do mesmo, um componente administrado por via oral e umcomponente administrado localmente, em que:
o componente administrado por via oral compreende:
(i) estrogênios conjugados; e
(ii) acetato de medroxiprogesterona;e o componente administrado localmente compreende:
(iii)estrogênios conjugados;
em que o componente administrado por via oral e ocomponente administrado localmente são, cada qual independentemente,administrados em um regime de dosagem contínuo, intermitente ouinterrompido, em que:
os estrogênios conjugados administrados por via oral sãoadministrados em uma dose de a partir de cerca de 0, 15 mg a cerca de 2, 5mg;
o acetato de medroxiprogesterona administrado por via oral éadministrado em uma dose de cerca de 0, 25 mg a cerca de 10 mg; e
os estrogênios conjugados administrados localmente sãoadministrados em uma dose de cerca de 0,05 mg a cerca de 2, 5 mg deestrogênios conjugados.
Em algumas modalidades, o estrogênio administrado de ummodo sistêmico inclui ou consiste de estrogênios conjugados. Em algumasmodalidades adicionais, o progestagênio administrado por via sistêmica incluiou consiste de uma progestina. Em ainda algumas outras modalidades, oprogestagênio administrado de um modo sistêmico inclui ou consiste doacetato de medroxiprogesterona. Em algumas outras modalidades, oprogestagênio administrado de modo sistêmico inclui ou consiste deprogesterona. Em ainda outras modalidades adicionais, o estrógenoadministrado localmente, inclui ou consiste de estrogênios conjugados. Emainda outras modalidades, o estrogênio administrado de um modo sistêmicoinclui ou consiste de estrogênios conjugados; o progestagênio administrado deum modo sistêmico inclui ou consiste de acetato de medroxiprogesterona; e oestrogênio administrado localmente inclui ou consiste de estrogêniosconjugados.
Em algumas modalidades, o estrogênio administradolocalmente é administrado em um ou mais de creme, solução, suspensão,supositório, pessário, ou carreador mecânico. Em algumas outrasmodalidades, o estrogênio administrado localmente é administrado em umcreme.
Em algumas modalidades, o estrogênio administrado de modosistêmico, e o progestagênio administrado de modo sistêmico sãoadministrados em uma forma de dosagem única, por exemplo em umcomprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, a forma de dosagem únicainclui ou consiste de cerca de 0,45 mg de estrogênios conjugados e de cercade 1,5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
Em algumas modalidades preferidas, os estrogêniosconjugados administrados oralmente são administrados em uma dose de cercade 0, 45 mg; e o acetato de medroxiprogesterona administrado oralmente éadministrado em uma dose de cerca de 1, 5 mg. Em algumas taismodalidades, os estrogênios conjugados administrados localmente sãoadministrados em uma dose de cerca de 0,3 mg; ou em uma dose de cerca de0,45 mg.
Em algumas modalidades preferidas adicionais, os estrogêniosconjugados administrados oralmente são administrados em uma dose de cercade 0,3 mg; e o acetato de medroxiprogesterona administrado oralmente éadministrado em uma dose de cerca de 1, 5 mg. Em algumas taismodalidades, os estrogênios conjugados administrados localmente sãoadministrados em uma dose de cerca de 0,3 mg; ou em uma dose de cerca de0,45 mg.
Em algumas outras modalidades preferidas adicionais, os
estrogênios conjugados administrados oralmente são administrados em umadose de cerca de 0,625 mg; e o acetato de medroxiprogesterona administradooralmente é administrado em uma dose de cerca de 2,5 mg. Em algumas taismodalidades, os estrogênios conjugados administrados localmente sãoadministrados em uma dose de cerca de 0,3 mg; ou em uma dose de cerca de0,45 mg.
Em algumas modalidades, o estrogênio administradolocalmente; ou o progestagênio administrado localmente; ou ambos oestrogênio administrado localmente e o progestagênio administradolocalmente são aplicados à vagina, ou à vulva, ou a ambas a vagina e a vulva.Em algumas modalidades, o estrogênio administrado localmente é aplicadoem forma de um creme.
Em algumas modalidades, o regime de dosagem inclui ouconsiste da dosagem diária do estrogênio administrado de um modosistêmico; e do progestagênio administrado de um modo sistêmico; e adosagem diária do estrogênio aplicado localmente.
Em algumas modalidades, o regime de dosagem inclui ouconsiste da dosagem diária do estrogênio administrado de um modosistêmico, e do progestagênio administrado de um modo sistêmico; e adosagem intermitente ou interrompida do estrogênio administrado localmente.
Em algumas outras modalidades adicionais, o regime dedosagem inclui ou consiste da dosagem intermitente ou interrompida doestrogênio aplicado de modo sistêmico e do progestagênio administrado demodo sistêmico; e a dosagem diária do estrogênio administrado localmente.Em algumas outras modalidades, o regime de dosagem incluiou consiste da dosagem intermitente ou interrompida do estrogênioadministrado de modo sistêmico e do progestagênio administrado de modosistêmico; e a dosagem intermitente ou interrompida do estrogênioadministrado localmente.
Em algumas modalidades, a dosagem intermitente doestrogênio administrado de modo sistêmico; o progestagênio administrado demodo sistêmico; e o estrogênio aplicado localmente são, cada qual, efetuadosde um modo independente, em dias alternados, a cada três dias, a cada quatrodias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou ainda a cada semana.
Em algumas modalidades, os métodos da invenção são usadospara prevenir ou para tratar uma condição decorrente da deficiência deestrogênio local, que é selecionada a partir de dispareunia, atrofia vulvar,atrofia vaginal, secura vaginal, coceira vulvar, coceira vaginal, queimaçãovulvar, queimação vaginal, distrofia vulvar, vaginite atrófica, disfunçãosexual da menopausa, e alterações atróficas da vagina, vulva, bexiga, intestinoou de outros órgão pélvicos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção provê métodos para a prevenção ou otratamento de condições decorrentes da deficiência de estrogênio local, e emparticular condições tais que afetam, de um modo substancial, a qualidade devida (QoL) das mulheres. Condições exemplares, que podem ser tratadaspelos métodos da invenção incluem, sem limitação, dispareunia, atrofiavulvar, atrofia vaginal, secura vaginal, coceira vulvar, coceira vaginal,queimação vulvar, queimação vaginal, distrofia vulvar, vaginite atrófica,disfunção sexual da menopausa, e alterações atróficas da vagina, vulva,bexiga, intestino ou de outros órgão pélvicos.
Em algumas modalidades, os métodos incluem aadministração, de um modo sistêmico, a um indivíduo que esteja emnecessidade dos mesmos:
(a) um estrogênio; e
(b) um progestagênio,e a administração simultânea localmente ao indivíduo:
(c) um estrógeno.
Em algumas modalidades, os métodos da invenção utilizamum ou mais estrógenos. Como aqui usado, o termo "estrógenos" temaintenção de incluir moduladores, que são ativos no receptor de estrogênio,incluindo, mas não limitados a, estrogênios esteroidais naturais e sintéticos, eestrogênios não-esteroidais naturais e sintéticos. Exemplos não-limitativos deestrogênios úteis nos métodos da invenção, tanto para a administraçãosistêmica como local, incluem estrona, estriol, quilina, estradieno, equilenina,estradióis, que incluem, mas não estão limitados a, etinil estradiol, estradiolmicronizado, e 17 β-estradiol, 17 a-diidroequilenina, 17 β-diidroequilenina(Vide Pat. U.S. N0 2. 834.712), 17 a-diidroequilenina, 17 β-diidroeuquilenina, mestranol e hormônios estrogênicos conjugados, tais queaqueles nos produtos Premarin® da Wyeth (estrogênios conjugados).Fitoestrogênios, tais que equo- ou enterolactona, podem ser também usadosnos presentes métodos. Em algumas modalidades, os estrogênios utilizados nainvenção incluem ou consistem de hormônios de estrogênios conjugadosnaturais (por exemplo, eqüinos) e sintéticos (hormônios conjugados). Umexemplo preferido de estrogênios conjugados são os produtos Premarin® daWyeth. Estrogênios esterificados, tais que aqueles vendidos por SolvayPharmaceuticals, Inc., sob a marca registrada Estratab® podem ser tambémusados em conjunto com os presentes métodos. São também úteis com osmétodos da invenção, os sais de estrogênios aplicáveis, de modo maispreferido os sais de sódio. Exemplos destes sais preferidos são estrona sulfatode sódio, equilina sulfato de sódio, α-diidroequilina sulfato de sódio 17, a-estradiol sulfato de sódio 17, delta 8,9-deidroestrona sulfato de sódio,equilenina sulfato de sódio, β-diidroequilina sulfato de sódio 17, a-diidroequilenina sulfato de sódio 17, β-estradiol sulfato de sódio 17, β-diidroequilenina sulfato de sódio 17, estrona sulfato de 3-sódio, equilinasulfato de 3- sódio, a- diidroequilina sulfato de 3-sódio, 3 P-hidróxi-estra-5(10), 7-dien-17-ona sulfato de 3-sódio, 5- a-pregnan-3-beta- 20R-diol sulfatode 20-sódio, 5 -a-Pregnan-3 β, 16- a-diol-20-ona, sulfato de 3-sódio, delta(8,9)-deidroestrona sulfato de 3-sódio, estra-3p, 17a-diol sulfato de 3-sódio,3β-1ιίίίΓθχί-68ίΓ-5(10)-6η-17-οη3 sulfato de 3-sódio ou 5a-Pregnan^, 16a,20R-triol sulfato de 3-sódio, ou estropipato. Os sais de metal alcalino de 8,9-deidroestrona e os sais de metal alcalino do éster de sulfato de 8,9-desidroestrona, tal como descrito na Patente U. S. N0 5.210. 081, que éincorporada a este a título referencial, podem ser também usados. Os saispreferidos de estrona incluem, mas não estão limitados, aos sais de sódio e depiperato.
Em algumas modalidades, os estrogênios administradoslocalmente incluem combinações de um ou mais estrogênios adequados, taisque aqueles acima descritos, em qualquer combinação, a título de exemplo esem limitação, e combinações de um ou mais de estradiol, estrona e estriol.
"Estrogênios conjugados" (CE), com aqui usados, incluemtanto estrogênios conjugados naturais e sintéticos, tais que os compostosdescritos na United States Pharmacopoeia (USP 23), assim como outrosestrogênios, assim considerados por aqueles versados na arte. Embora CEseja, de um modo típico, uma mistura de componentes estrogênicos, tais queestrona e equilina, os estrogênios da invenção podem utilizar uma tal mistura,ou incluir apenas os componentes estrogênicos selecionados ou individuais.Estes CE podem ser de origem sintética ou natural. Além disso, "estrogêniosconjugados" refere-se a ésteres de tais compostos, tais que ésteres de sulfato,sais de tais compostos, tais que sais de sódio, e ésteres dos sais de taiscompostos, tais que os sais de sódio de um éster de sulfato, assim como outrosderivados conhecidos na arte. Alguns exemplos específicos incluem 17- alfa ebeta-diidroquilina, equilenina, 17-alfa e beta-diidroequilenina, estrona, 17-beta-estradiol, e os seus ésteres de sulfato de sódio.
Os CE de ocorrência natural são obtidos, de um modo usual, apartir da urina de éguas e são então processados e podem ser estabilizados.Exemplos de tais processos são expostos nas Patentes U. S. N0 2. 565. 115 e2. 720. 483, cada uma das quais é incorporada a este, a título referencial.
Muitos produtos de CE estão comercialmente disponíveis. Epreferido dentre estes, aquele produto de CE de ocorrência natural conhecidocomo Premarin® (Wyeth, Madison, NJ). Outro produto de CEcomercialmente disponível, preparado a partir de estrogênios sintéticos éCenestin® (Duramed Pharmaceuticals, Inc. Cincinnati, Ohio).
Em algumas modalidades, os métodos da invenção utilizamum ou mais progestagênios, que podem ser progesterona, ou uma progestina.As progestinas são conhecidas como hormônios sintéticos, que produzemefeitos similares à progesterona, ou que possuem um efeito modulador sobre aprogesterona, sobre os receptores de andrógeno, ou sobre ambos aprogesterona e os receptores de andrógeno. Exemplos de progestagênios úteisde acordo com os presentes métodos, tanto para a administração sistêmica elocal, incluem, mas não estão limitados às progestinas esteroidais e não -esteroidais, e à progesterona, Exemplos não-limitativos específicos deprogestagênios úteis incluem o acetato de medroxiprogesterona (MPA), oacetato de noretindrona (NETA), norentindrona, progesterona e progesteronamicronizada, levonorgestrel, gestodene, desogestrel e norgestimato.
Em algumas modalidades, os progestagênios administradoslocalmente incluem combinações de um ou mais progestagênios adequados,tais que aqueles acima descritos, em qualquer combinação.
Em algumas modalidades, os estrogênios administrados de ummodo sistêmico preferidos incluem os estrogênicos conjugados (eqüino ousintético), estradiol (micronizado, ou 17b-estradiol), estropipato, estradiol,estrona, estriol, etinil estradiol, e combinações dos mesmos, de um modopreferidos administrados por via oral.
Em algumas modalidades, os progestagênios administrados deum modo sistêmico preferidos incluem o acetato de medroxiprogesterona,acetato de noretrindrona (NETA), noretrindona, progesterona (micronizada),norgestimato, e combinações dos mesmos, de um modo preferido oralmente,e de um modo mais preferido administrados de um modo simultâneo com oestrogênio ou estrogênios administrados de um modo sistêmico.
Em algumas outras modalidades, os estrogênios administradoslocalmente preferidos incluem o estrogênios conjugados (eqüino ou sintético),estradiol (micronizado ou 17b-estradiol), estropipato, estradiol, estrona,estriol, etinil estradiol, e combinações dos mesmos, de modo preferidoadministrados em um creme. Em algumas modalidades mais preferidas, oestrogênio ou estrogênios administrados localmente incluem os estrogêniosconjugados (eqüino ou sintético), estradiol (micronizado, ou 17b-estradiol),estropipato, estradiol, estrona, estriol, etinil estradiol, e combinações dosmesmos, de um modo preferido administrados em um creme. Emmodalidades mais preferidas, o estrogênio ou estrogênios administradoslocalmente incluem os estrogênios conjugados (eqüino ou sintético),estropipato, ou estradiol, de um modo preferido em um creme, tal que oCreme Vaginal PREMARIN® (estrogênios conjugados) de Wyeth.
Algumas combinações preferidas deestrogênios/progestagênios locais e/ou sistêmicos incluem, sem limitação,estradiol/Laevo-norgestrel; 17-β estradiol/laevo-norgestrel; estrogênios deeqüino conjugados/laevo-norgestrel; estradiol/dinogestrel; 17-β estradiol/di-norgestrel; valerato de estradiol/laevonorgestrel; valerato de estradiol/di-norgestrel; estrogênios de eqüino conjugados/di-norgestrel;estradiol/noretrindrona (noretisterona); 17-β estradiol/noretindrona(noretisterona); valerato de estradiol/noretindrona (noretisterona); estrogêniosde eqüino conjugados/noretindrona (noretisterona); estradiol/acetato denoretindrona (noretisterona); 17-β estradiol/acetato de noretindrona(norestisterona); valerato de estradiol/acetato de noretindrona (noretisterona);estrogênios de eqüino conjugados/acetato de noretindrona (norstisterona);estradiol/acetato de medroxiprogesterona; 17-β estradiol/acetato demedroxiprogesterona; valerato de estradiol/a acetato de medroxiprogesterona;e estrogênios conjugados (eqüino ou sintético)/acetato demedroxiprogesterona.
De acordo com os métodos da invenção, o estrogênioadministrado de modo sistêmico, o progestagênio administrado de modosistêmico e o estrogênio administrado localmente; podem, cada qual, seradministrados de um modo independente, em um regime de dosagemcontínuo, intermitente ou interrompido. A duração do regime de qualquer umdos componentes precedentes administrados de um modo local ou sistêmicospode ser de qualquer duração, a partir de um regime de administração única, aregimes de terapia crônica.
Em algumas modalidades, o regime de dosagem inclui ouconsiste da dosagem diária do estrogênio administrado de um modosistêmico, e do progestagênio administrado de um modo sistêmico; e dadosagem diária do estrogênio administrado localmente.
Em algumas modalidades, o regime de dosagem inclui ouconsiste do estrogênio administrado de um modo sistêmico e doprogestagênio administrado de um modo sistêmico; e da dosagemintermitente ou interrompida do estrogênio administrado localmente.
Em ainda outras modalidades, o regime de dosagem inclui ouconsiste da dosagem intermitente ou interrompida do estrogênio administradode um modo sistêmico e do progestagênio administrado de um modosistêmico, e da dosagem diária do estrogênio administrado localmente.Em ainda outras modalidades adicionais, o regime de dosageminclui ou consiste da dosagem intermitente ou interrompida do estrogênioadministrado de um modo sistêmico e do progestagênio administrado de ummodo sistêmico; e da dosagem intermitente ou interrompida do estrógenoadministrado localmente.
Como aqui usado, o termo "contínuo" conforme suado emconexão com um regime de dosagem da invenção, tem a intenção decompreender um regime, no qual a dose é administrada em intervalosuniformes, até e incluindo a administração diária.
Como aqui usado, o termo "intermitente", como usado emconexão com um régime de dosagem da invenção, tem a intenção decompreender um regime, no qual a dose é administrada em intervalosuniformes, de um modo menos freqüente do que os diários. Exemplos deregimes de dosagem intermitentes incluem os regimes em dias alternados, acada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, a cadasemana, a cada duas semanas, e os similares.
Como aqui usado, o termo "interrompido", conforme usadoem conexão com um regime de dosagem da invenção, em a intenção decompreender um regime, no qual a dose é administrada em intervalos não-seqüenciais ou não-uniformes. Os exemplos não-limitativos e regimes dedosagem interrompidos incluem um período de administração contínuo (porexemplo, diário), seguido por um período de administração descontínuo ouintermitente, ou um período de não-administração, opcionalmente seguido porum período adicional de administração contínua ou intermitente, ou períodos,nos quais os vários componentes do regime são administrados de um modoalternado, seja um modo contínuo ou intermitente.
Como acima indicado, é contemplado que o estrogênioadministrado de um modo sistêmico, o progestagênio administrado de ummodo sistêmico, e o estrogênio administrado localmente podem ser cada qual,administrados independentemente em um regime contínuo, intermitente ouinterrompido. Deste modo, os regimes de dosagem, tais que aqueles nosprodutos Premphase® de Wyeth (isto é, vinte e um dias de estrogêniosconjugados e sete dias de uma progestina) podem ser conduzidos de acordocom os presentes métodos.
De um modo geral, independentemente do regime de dosagemespecífico, a dose diária (um dia) do estrogênio administrado de um modosistêmico (por exemplo, oralmente) é, de um modo geral, equivalente a umadose de a partir de O, 15 mg a cerca de 2,5 mg de estrogênios conjugados; adose diária do progestagênio administrado de um modo sistêmico (porexemplo oralmente) é equivalente a uma dose de a partir de cerca de 0, 25 mga cerca de 10 mg de acetato de medroxiprogesterona, ou a partir de cerca de 5mg a cerca de 500 mg de progesterona; e a dose diária de estrogênioadministrado localmente é equivalente a uma dose de cerca de 0,05 mg acerca de 2,5 mg de estrogênios conjugados. Em algumas modalidadespreferidas, a dose diária de estrogênio administrado de um modo sistêmicoinclui ou consiste de cerca de 0,45 mg de estrogênios conjugados, e a dosediária do progestagênio administrado de um modo sistêmico inclui ou consistede cerca de 1, 5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
Como aqui usada, uma dosagem de um estrogênio, que é"equivalente a uma dose de a partir de cerca de 0,15 mg a cerca de 2,5 mg deestrogênios conjugados" ou "equivalente a uma dose de cerca de 0,05 mg acerca de 2,5 mg de estrogênios conjugados" tem a intenção de compreenderuma dose de um tal estrogênio, que exerce um efeito sobre os tecidos vaginaisou sobre os tecidos pélvicos, ou sobre outros tecidos ou órgãos querespondam a estrogênio, que é comparável a uma dose da quantidade indicadade estrogênios conjugados, conforme determinado através de um bioensaiopadrão, imunoensaio, ou outra técnica de ensaio analítica, um ensaio deatividade in vivo ou in vitro, ou qualquer medida ou alteração clínica, tal queuma alteração histológica em um tecido responsivo, formação de imagem deum tecido responsivo (por exemplo densidade mineral, densidade da mama),ou alteração em um marcador biológico da atividade de estrogênio, etc.Exemplos não-limitativos de doses de estrogênio equivalentes a uma dose dea partir de cerca de O, 15 mg a cerca de 2, 5 mg de estrogênios conjugados sãoprovidos abaixo; e na Patente U.S.; N0 Re. 36. 247, novamente emitida em 6de julho de 1999, cujo conteúdo é incorporado a este, a título referencial, emsua totalidade.
Estrogênio Dose Equivalente
Estrogênios Conjugados de cerca de 0,15 mg a cerca de 2,5 mg
Estradiol de cerca de 0, 25 mg a cerca de 2 mg
17- β Estradiol de cerca de 0, 25 mg a cerca de 2 mg
Valerato de Estradiol de cerca de 0, 25 mg a cerca de 2 mg
Estrona de cerca de 0, 15 mg a cerca de 2, 5 mg
Estropipato de cerca de 0,125 mg a cerca de 2, 5 mg
Etinil Estrodiol de cerca de 0,0025 mg a cerca de 0,020 mg
Mestranol de cerca de 0,0025 mg a cerca de 0,0030 mg
Quinestrol de cerca de 0,0025 mg a cerca de 0,020 mg
Outros exemplos não-limitativos de doses de estrogêniosequivalentes a uma dose de cerca de 0, 15 mg a cerca de 2,5 mg deestrogênios conjugados podem ser determinados através de referência àPatente U.S. Re. 36. 247, após ajuste para a variação no limite inferior dadose de estrogênios conjugados. Por exemplo, como o limite inferior da dosede estrogênios conjugados na patente ' 247 foi de 0,3 mg preferivelmente aque de 0,15 mg, o limite inferior de cada dose equivalente foi ajustado para50% do valor. Alguns dos estrogênios abaixo relacionados são estrogêniosnão-esteroidais. Embora útil nesta invenção, é preferível que os estrogêniosnão-esteroidais sejam evitados para mulheres que ainda não alcançaram amenopausa de um modo definitivo, ou que poderiam se tornar grávidas.<table>table see original document page 18</column></row><table>
Aqueles versados na arte irão apreciar que doses do estrogênioprecedente, que são equivalentes a uma dose de a partir de cerca de 0,05 mg acerca de 2, 5 mg de estrogênios conjugados podem ser determinadas peladiminuição do limite inferior das Doses Equivalentes mencionadas para umterço dos valores acima estabelecidos.
Como aqui usado, uma dose de progestagênio, que éequivalente a uma dose de a partir de cerca de 0, 25 mg a cerca de 10 mg deacetato de medroxiprogesterona" ou "equivalente a uma dose de a partir decerca de 5 mg a cerca de 500 mg de progesterona" tem a intenção decompreender uma dose de um tal progestagênio, que exerce um efeito sobreos tecidos vaginais ou pélvicos, ou outros tecidos que respondem àprogesterona ou à progestina, que seja comparável a uma dose da quantidadeindicada de acetato de medroxiprogesterona ou progesterona, conformedeterminado através de bioensaio padrão, imunoensaio, ou outra técnica deensaio analítica, ensaio de atividade in vivo ou in vitro, ou através de qualquermedida ou alteração clínica, tal que uma alteração histológica em um tecidoresponsivo, formação de imagem de um tecido responsivo (por exemploespessura endometrial, densidade da mama), ou uma alteração em ummarcador biológico de atividade de progesterona ou de progestina, etc.Exemplos não-limitativos de doses de progestagênios equivalentes a umadose de cerca de 0, 25 mg a cerca de 10 g de acetato de medroxiprogesterona(ou de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg de progesterona) são providos abaixo.Progestina Dose EquivalenteAcetato de medroxiprogesterona de cerca de 0, 25 mg a cerca de 10 mg
de cerca de 0,006 a cerca de 0,115 mgde cerca de 0, 125 a cerca de 0, 225 mgde cerca de 0,004 mg a cerca de 1,5 mgde acerca de 0, 025 a cerca de 1,5 mg
Laevo-norgestreldi-noregestrelNoretindrona (noretisterona)Acetato de noretindrona(norestisterona)Diacetato de etinodiolDiidrogesteronaNoretinodrelAlilesterolLinoestrenolAcetato de quingestanolMedrogestonaNorgestrionaDimetisteronaEtisteronasAcetato de ciproterona
de cerca de 0,025 mg a cerca de 1,5 mgde cerca de 1, 25 mg a cerca de 45 mgde cerca de 0,05 mg as cerca de 7,5 mgde cerca de 0, 25 mg a cerca de 15 mgde cerca de 0,075 mg a cerca de 3 mgde cerca de 0,0125 a cerca de 1,5 mgde cerca de 0, 25 mg a cerca de 15 mgde cerca de 0,005 mg a cerca de 0,3 mgde cerca de 0, 125 mg a cerca de 23 mgde cerca de 0, 25 mg a cerca de 38 mgde cerca de 0,075 mg a cerca de 15 mg
Outros exemplos não-limitativos de uma dosagem deprogestagênio, que é "equivalente a uma dose de a partir de cerca de 0, 25 mga cerca de 10 mg de acetato de medroxiprogesterona "pode ser extrapolada apartir das dosagens na Patente U. S. Re 36. 248, por exemplo, após o ajustepara a variação no limite inferior e posterior para a dose de acetato demedroxiprogesterona (MPA).
Progestina Dose Equivalente
Acetato de clormadinona de cerca de 0,025 a cerca de 0,66 mgAcetato de megestrol e cerca de 0,025 mg a cerca de 6,66 mg
A administração sistêmica de estrogênios e progestagênios deacordo com os métodos da invenção pode ser administrada através dequalquer uma de uma variedades de vias convencionais na arte, incluindo, porexemplo e sem limitação, por via oral, transdérmica, através de injeção,através de um implante, por via intravaginal, retal, e os similares. Em algumasmodalidades, a administração sistêmica é alcançada por via oral, através daingestão de uma pílula, comprimido, cápsula ou outra forma de dosagem oral.Em algumas modalidades, o estrogênio administrado de um modo sistêmico eo progestagênio administrado de um modo sistêmico, são administrados emuma forma de dosagem única, por exemplo em um comprimido ou cápsula.Em algumas modalidades preferidas, a forma de dosagem única inclui ouconsiste de cerca de 0,45 mg de estrogênios conjugados, e de cerca de 1, 5 mgde acetato de medroxiprogesterona.
Em algumas modalidades, os presentes métodos incluem ouconsistem de administrar oralmente a um indivíduo, que esteja emnecessidade do mesmo, um estrogênio tal como acima descrito, e umprogestagênio como acima descrito; e, de modo simultâneo, administrarlocalmente ao indivíduo um estrogênio. Em algumas modalidades adicionais,o estrogênio administrado de modo sistêmico inclui ou consiste de estrogêniosconjugados; o progestagênio administrado de modo sistêmico consiste deacetato de medroxiprogesterona;e o estrogênio administrado localmenteinclui, ou consiste, de estrogênios conjugados.
Em algumas outras modalidades, a invenção provê métodospara evitar ou tratar uma condição decorrente de deficiência de estrogêniolocal, que compreende administrar a um indivíduo, que esteja em necessidadedo mesmo, um componente administrado oralmente um componenteadministrado localmente, em que:
o componente administrado oralmente inclui ou consiste de:
(i) estrogênios conjugados; e
(ii) acetato de medroxiprogesterona;
e o componente administrado localmente inclui ou consiste de:
(iii) estrogênios conjugados.
em que o componente administrado oralmente e o componente administradolocalmente são, cada qual independentemente, administrados em um regimede dosagem contínuo, intermitente ou interrompido, em que:
os estrogênios conjugados administrados oralmente sãoadministrados em uma dose de cerca de 0, 15 mg a cerca de 2,5 mg, e demodo preferido de cerca de 0,45 mg de estrogênios conjugados;
o acetato de medroxiprogesterona administrado oralmente áadministrado em uma dose de a partir de cerca de 0, 25 mg a cerca de 10 mg,e de modo preferido de cerca de 1,5 mg de acetato de medroxiprogesterona; eos estrogênios conjugados administrados localmente são administrados emuma dose de cerca de 0,05 mg a cerca de 2, 5 mg de estrogênios conjugados.
Em algumas modalidades preferidas, os estrogêniosconjugados administrados oralmente são administrados em uma dose de cercade 0, 45 mg; e o acetato de medroxiprogesterona administrado oralmente éadministrado em uma dose de cerca de 1, 5 mg. Em algumas taismodalidades, os estrogênios conjugados administrados localmente sãoadministrados em uma dose de cerca de 0,3 mg; ou em uma dose de cerca de0, 45 mg.
Em algumas modalidades adicionais preferidas, os estrogêniosconjugados administrados oralmente são administrados em uma dose de cercade 0,3 mg; e o acetato de medroxiprogesterona administrado oralmente éadministrado em uma dose de cerca de 1,5 mg. Em algumas tais modalidades,os estrogênios conjugados administrados localmente são administrados emuma dose de cerca de 0,3 mg; ou em uma dose de cerca de 0,45 mg.
Em algumas outras modalidades preferidas, os estrogêniosconjugados administrados oralmente são administrados em uma dose de cercade 0, 625 mg; e o acetato de medroxiprogesterona administrado oralmente éadministrado em uma dose de cerca de 2, 5 mg. Em algumas taismodalidades, os estrogênios conjugados administrados localmente sãoadministrados em uma dose de cerca de 0,3 mg; ou em uma dose de cerca de0,45 mg.
Em algumas modalidades, o estrogênio administradolocalmente é aplicado à vagina, à vulva, ou a ambas a vagina e a vulva. Oestrogênio administrado localmente pode ser administrado de acordo com osmétodos da invenção através de uma variedade de vias convencionais na arte,incluindo, por exemplo e sem limitação, um ou mais de creme, solução,suspensão, supositório, pessário ou carreador mecânico. Em algumasmodalidades, o estrogênio administrado localmente é administrado em umcreme, um exemplo de um tal creme é o Creme Vaginal PREMARIN®(estrogênios conjugados) de Wyeth.
Outros exemplos de formas de dosagem locais e sistêmicas,que estão de acordo cm os métodos da invenção podem ser encontradas, porexemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edição, MackPublishing Company, Easton, Pa., 1985, que é incorporado a este, a títuloreferencial, em sua totalidade.
Os materiais, métodos e exemplos aqui apresentados têm aintenção de ser ilustrativos, e não têm a intenção de limitar o escopo dainvenção.
EXEMPLOS
As abreviações são usadas ao longo dos Exemplos e sãodefinidas como se segue. "Adj Mean Change" é alteração média ajustada. "U-Lim" é o limite superior. "L-Lim" é o limite inferior, "σ" é o desvio padrão.;"Std. Err." É o erro padrão. "CE" são estrógenos conjugados. "MPA" é oacetato de medroxiprogesterona. "HRT" é a terapia de substituição dehormônio". "HT" é a terapia hormonal. "MFSQ" é o "Questionário deSexualidade Feminina de McCoy". "BISF- W" é o índice resumido defuncionamento sexual - mulheres. "Group" é o grupo de tratamento. "FSH" éo hormônio estimulante do folículo do soro. "VMI" é o índice de maturaçãovaginal. "QOL" é qualidade de vida. "LOCQ" é a última observaçãoexecutada.
EXEMPLO 1Tratamento de dispareunia com a administração diária de PREMPRO® (0, 3mg de estrogênios conjugados/l, 5 mg de acetato de medroxiprogesterona) ecreme vaginal PREMARIN®
A mulheres peri- e pós- menopausa, que foram diagnosticadascom secura vaginal e/ou dispareunia foi administrado PREMPRO® (0,3 mgde estrogênios conjugados/1, 5 mg de acetato de medroxiprogesterona) umavez ao dia, em uma base contínua, até que estes e outros sintomas damenopausa não mais constituam uma consideração terapêutica. Durante ocurso do tratamento, é também administrado o Creme Vaginal PREMARIN®(estrogênios conjugados) em uma base diária ou em uma base intermitente.
EXEMPLO 2
Tratamento de dispareunia com a administração diária de PREMPRO® (0, 45mg de estrogênios/1,5 mg de acetato de medroxiprogesterona) e cremevaginal PREMARIN®
A mulheres peri- e pós- menopausa, que foram diagnosticadascom secura vaginal e/ou dispareunia e foi administrado PREMPRO ® (0,45mg de estrogênios conjugados/1, 5 mg de acetato de medroxiprogesterona),uma vez ao dia, em uma base contínua, até que estes ou outros sintomas damenopausa não mais constituíssem uma consideração terapêutica. Durante ocurso do tratamento, foi também administrado às mulheres o Creme VaginalPREMARIN® (estrogênios conjugados) em uma base diária ou intermitente.
EXEMPLO 3
Tratamento de dispareunia com a administração diária de PREMPRO® (0,625 mg de estrogênios conjugados/2, 5 mg de acetato demedroxiprogesterona) e creme vaginal PREMARIN®
A mulheres peri- e pós- menopausa, que foram diagnosticadascom secura vaginal e/ou dispareunia e foi administrado PREMPRO ® (0,45mg de estrogênios conjugados/2, 5 mg de acetato de medroxiprogesterona),uma vez ao dia, em uma base contínua, até que estes ou outros sintomas damenopausa não mais constituíssem uma consideração terapêutica. Durante ocurso do tratamento, foi também administrado às mulheres o Creme VaginalPREMARIN® (estrogênios conjugados) em uma base diária ou intermitente.
EXEMPLO 4
Tratamento de dispareunia com a administração diária de PREMPHASE® (0,625 mg de estrogênios conjugados seqüencial durante 21 dias/seguido por 2, 5mg de acetato de medroxiprogesterona durante 7 dias) e creme vaginalPREMARIN®
A mulheres peri- e pós- menopausa, que foramdiagnosticadas com secura vaginal e/ou dispareunia e foi administradoPREMPRO ® (0,625 mg de estrogênios conjugados/2, 5 mg de acetato demedroxiprogesterona), uma vez ao dia, em uma base contínua, até que estesou outros sintomas da menopausa não mais constituíssem umaconsideração terapêutica. Durante o curso do tratamento, foi tambémadministrado às mulheres o Creme Vaginal PREMARIN® (estrogêniosconjugados) em uma base diária ou intermitente.
EXEMPLO 5
Estudo aleatório duplo - cego, prospectivo, do efeito do creme vaginalPREMARIN® e PREMARIN®/MPA em baixa dose sobre dispareunia,vaginite atrófica, função sexual, qualidade de vida e fluxo sangüíneo genitalDescrição do Estudo
Um estudo multicentralizado, controlado por placebo,aleatório, duplo- cego, com indivíduos externos foi conduzido para aavaliação do efeito do Creme Vaginal Premarin® (0, 625 mg CE/g) e baixadose de Premarin®/MPA (0, 45 mg de CE/1, 5 mg de MPA) sobredispareunia, vaginite atrófica, função sexual, qualidade de vida e fluxosangüíneo genital. O estudo foi conduzido em 25 sítios diferentes. Havia sidoplanejado que 280 indivíduos fossem cadastrados no estudo. 480 indivíduosforam selecionados. 285 indivíduos foram selecionados de modo aleatório,215 completaram o estudo e 70 não completaram o estudo. Um subconjuntode 35 indivíduos foram cadastrados em um subestudo em um sítio clínico.Nove indivíduos falharam em completar as avaliações do estudo resultandoem 26 indivíduos que completaram o subestudo.
Os indivíduos eram, de um modo geral, mulheres em pós-menopausa saudáveis, com de 45 a 65 anos de idade, inclusive. Os outrosprincipais critérios de inclusão foram: a) que tivessem um parceiro ouparceiros sexuais; b) que ocorresse uma relação vaginal pelo menos 2 vezespor mês; c) que fosse encontrado um mínimo de 0% a um máximo de 10% decélulas superficiais no índice de maturação vaginal (VMI); d) que o úteroestivesse intacto; e) que o último ciclo menstrual natural (sem terapiahormonal exógena) houvesse sido completado pelo menos 12 mesesconsecutivos antes da triagem com uma concentração de estradiol no soro <50 pg/ml. As indivíduos seriam cadastradas se o seu último ciclo menstrualhouvesse ocorrido > 6 meses, mas <12 meses antes da triagem, contanto quea sua concentração de estradiol no soro fosse <50 pg/ml e o seu nível de FSHfosse maior do que o limite inferior para mulheres em pós- menopausa para olaboratório determinado; f) a espessura de parede dupla endometrial nãoexcedesse a 5 mm, conforme revelado através de ultra- som transvaginal doútero. Se a espessura endometrial fosse > 5 mm, seria executada uma biópsiaendometrial. Se os resultados da biópsia fossem normais (isto é, nãoindicassem hiperplasia ou carcinoma), a indivíduo era cadastrada; g) deacordo com a opinião do investigador, o indivíduo teria uma altaprobabilidade para a aquiescência e para que o estudo fosse completado; e h)foi recebido um consentimento informado por escrito, assinado, datado, etestemunhado.
As indivíduos seriam excluídas se elas apresentassem uma históriade presença ativa dos itens que se seguem: a) neoplasia dependente de estrogênioconhecida ou suspeita; b) hiperplasia endometrial; c) qualquer malignidade, comexceção de uma história de carcinoma da célula basal da pele; d) tromboflebite,trombose, ou distúrbios tromboembólicos relacionados ao uso de estrogênio; e)acidente cerebrovascular, derrame, ou ataque isquêmico transitório; f) distúrbiosneuro-oculares, por exemplo neurite óptica, trombose retinal, vasculite retinal; g)hipersensibilidade conhecida a estrógenos, progestinas, ou a outros ingredientes dePremarin/MPA ou ao Creme Vaginal Premarin; h) Enfarte do miocárdio oudoença cardíaca isquêmica; i) doença renal ou hepática crônica; j) doença davesícula biliar (as indivíduos que haviam sido submetidas a uma colescistectomiapoderiam ser cadastradas); k) o uso de qualquer medições contendo estrogênio,contendo progestina, ou contendo andrógeno dentro de 8 semanas antes datriagem para a terapia oral ou vaginal dentro de 4 semanas antes da triagem para aterapia transdérmica; l) disfimção sexual (isto é, diagnóstico anterior deanorgasmia ou diagnóstico anterior de disfimção de excitação sexual).
Em adição, a presença ativa dos seguintes também excluía docadastro: a) pressão sangüínea em repouso elevada (> 160 mm Hg sistólica ou>100 mm Hg diastólica) na avaliação de seleção. Indivíduos ingerindo ≤ 2medicações anti-hipertensivas podem ser cadastradas; b) triglicerídeos emjejum > 300 mg/dl (3, 39 mmol/l); c) doença endócrina, com exceção dediabetes melitus controlado (isto é, HgA1c<7%, ou HgAlc< ao limite superiordefinido como um bom controle diabético para o laboratório usado) e doençada tireóide controlada; d) tromboflebite, trombose, ou distúrbiostromboembólicos; e) gravidez suspeita ou conhecida; f) sangramento genitalanormal não diagnosticado; g) evidência de alterações malignas ou pré-malignas em mamografia de estudo prévio; h) cirurgia uroginecológica dentrodo período de 3 meses antes da avaliação de seleção; i) anormalidades oudistúrbios uroginecológicos, que posam evitar uma avaliação acurada dosparâmetros de estudo; j) infecção vaginal não-tratada; k) vaginite que nãocausada por deficiência de estrogênio; 1) relatório de esfregadura citológicacervical (por exemplo esfregadura de Papanicolau [Pap]) de lesãointraepitelial escamosa (SIL) ou maior, neoplasia intra- epitelial cervical(CIN) 1 ou maior, ou qualquer outra displasia relatada; m) resultados de testeda função hepática significativamente anormais a partir do ponto de vistaclínico (isto é, > 1, 5 vezes o limite superior do normal para o laboratóriousado); n) distúrbios de má absorção; o) uso de dispositivo intra-uterinodentro de 3 meses antes da seleção; p) uso de qualquer droga em investigaçãodentro de 2 meses antes da seleção; q) abuso de álcool ou droga conhecido; er) uso de cigarro excessivo (>15 cigarros por dia).
As indivíduos foram atribuídas, de um modo aleatório, a umdos dois grupos de tratamento cegos que se seguem (Grupos A ou B):
<table>table see original document page 27</column></row><table>
* As terapias local e sistêmica são concorrentes durante as primeiras seissemanas de tratamento.
As indivíduos participaram durante aproximadamente setemeses, o que incluiu o exame de seleção, seguido por um período diário eestudo prévio de 4 semanas, imediatamente seguido por seis semanas deterapia com creme vaginal e por seis ciclos de 28 dias de terapia oral.
Este estudo avaliou a eficácia do Creme Vaginal Premarin®acrescido de Premarin®/MPA em baixa dose (0, 45 mg de CE/1, 5 mg deMPA) no tratamento de atrofia urogenital e de seu efeito sobre a experiênciasexual percebida. No subestudo, s efeitos do tratamento sobre o fluxosangüíneo genital foram avaliados. Os procedimentos de estudo efetuados emcada visita são apresentados do Fluxograma do Estudo. As avaliações quantoà eficácia do estudo estão relacionadas abaixo.
A dispareunia e a função sexual foram determinadas através
de:
a. índice Resumido do Funcionamento Sexual- Mulheres
b. Questionário de Sexualidade Feminina de McCoy
c. Cartões de auto-relatório diário, a cada dia, relatando aocorrência de dispareunia e de sintomas vaginais/genitais relacionados a sexo.
A atrofia vaginal foi determinada através de:
a. Citologia vaginal (para o índice de maturação vaginal)b. pH vaginalc. Avaliação médica globald. Cartões de auto - relatório diário, a cada dia, relatando ossintomas de vaginite atróficae. Para indivíduos no subestudo, formação de imagemcolposcópica.
A QOL foi determinada através do questionário de SaúdeFeminino, o fluxo de sangue genital foi determinado nas indivíduos dosubestudo através de Doppler de Fluxo Colorido.Fluxograma do Estudo
<table>table see original document page 29</column></row><table> Exame de selecao, que ocarre 4 semanas imediatamente antes da avalicao da linhade referência, exceto quando uma indivíduo precisasse eliminar uma droga proibida (porexemplo, 4 semanas para o HRT transdérmico ou 8 semanas para o HRT oral), antes daaváliação da linha de referência.
Descrição incluída de descobertas físicas anormais, pressão sangüínea em repouso,altura e peso.
Descrição incluída de novas descobertas clinicamente significativas, pressãosangüínea em repouso, e peso.
Foi executada a mamografia, se não houvesse sido executada durante os últimos 12meses(ou se registro não constasse do registro clínico da indivíduo).
Foi incluída a avaliação médica global em cada visita e exame das mamas nasvisitas de seleção & final.
Foram obtidas esfregaduras vaginais da parede lateral do terço superior da vagina comuma espátula de madeira.
Foi requerido um FSH superior ao limite inferior para as mulheres pós- menopausa, se oúltimo período menstrual tivesse sido > 6 e < 12 meses antes da seleção.As indivíduos deveriam permanecer em jejum durante pelo menos 12 horas antes daextração de sangue para estes testes.
Apenas para o subestudo, são incluídos a citologia de urina, testosterona livre &total na seleção, ciclos 3 & 6.
Apenas para as indivíduos no subestudo.
Se a espessura da parede dupla endometrial fosse > 5 mm, seria executada a biópsiaendometrial, Se o biópsia apresentada for normal, a indivíduo é cadastrada.
Um mínimo de 3 semanas inteiras (isto é, 21 dias) de dados diárias precisa serregistrado no cartão diária de estudo prévio para que seja admitida a entrada no estudo;foram preferidas 4 semanas de dados diários completados.
A segurança foi monitorada através de relatórios de eventosadversos (em todas as visitas, após ter sido obtido o consentimentoinformado) e através de histórico médio exames físicos completos (incluindoo peso e a pressão sangüínea em repouso). Em adição, os seguintes estudos desegurança laboratorial foram executados, tanto na seleção como no final:
a. Hematologia: hemoglobina, hematócrito, contagem decélulas vermelhas no sangue; contagem de células brancas no sangue, eplaquetas.
b. Química do Sangue: glicose, uréia, creatinina, aspartatoaminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina,colesterol e triglicerídeos.
O sangue foi também coletado na visita para a determinaçãodos níveis de estradiol em todas as indivíduos na visita de seleção. O FSH foitambém determinado se o último período menstrual natural tivesse ocorrido >6 meses e < 12 meses, antes do exame de seleção.
Exames físicos breves (incluindo novas descobertasclinicamente significativas, o peso, e a pressão sangüínea em repouso) foramefetuados nas visitas, 2, 3 e 4. A mamografia (se não executada dentro de 12meses antes da seleção ou se o relatório não constar do registro clínico daindivíduo), a esfregadura de PAP cervical (seleção) e o ultra- som vaginal (naseleção e nas visitas finais) foram também efetuados e expostos noFluxograma da Indivíduo. Se um ultra- som vaginal indicasse uma espessurade parede dupla endometrial > 5 mm, era então executada uma biópsiaendometrial.Outros exames laboratoriais foram executados, conformerequerido, de modo a assegurar a adesão à Inclusão no Estudo e os Critériosde Exclusão. A aquiescência ao tratamento foi monitorada através deverificações de medicação devolvida e de cada registro da indivíduo deadministração de medicação nos cartões diários, a cada dia.
Em um estudo prévio de estrogênio transdérmico, um efeito detratamento de aproximadamente 3,4 erros padrões da média foi observadoquando da freqüência de relação dolorosa. De modo a detectar uma diferençasimilar com 90% de segurança, aproximadamente 105 indivíduos/gruposavaliáveis foram requeridos (alfa = 0,05, face dupla). Todas as indivíduoscom dados disponíveis foram incluídas nas análises quanto à eficácia e osdados relacionados à eficácia. As alterações a partir da linha de referência apartir do ponto terminal primário, a alteração na freqüência de relaçãodolorosa, assim como os pontos terminais secundários foram analisados comuma co-variância de análise com uma graduação de linha de referência comouma co-variável e centro e grupos de tratamento como fatores. A análiseprimária foi executada quando da última observação executada em relação avalores (LOCF). As alterações médias de quadrados mínimos a partir da linhade referência foram relatadas junto com os intervalos de 95% de segurançacorrespondentes. A análise da co-variância foi usada para o teste dentro de eentre os efeitos do grupo de tratamento. Centros com 5 ou menos indivíduoscadastradas foram combinados em um único centro de reservatório. Os testesestatísticos foram efetuados em um nível alfa de face dupla = 0,05. Asanálises de subgrupo post hoc foram conduzidas com relação aos dados deeficácia, usando os mesmos modelos estatísticos que planejados.
Resultados
Pontos Finais de Eficácia:
Questionário de Sexualidade Feminina de McCoy (MFSQ)
O MFSQ é uma medida do interesse e do funcionamentofeminino e foi administrado na linha de referência, visita 4 e visita 5. O grupode terapia hormonal (HT) apresentou um decréscimo significativo, comparadoao placebo, com relação à freqüência de dor durante a relação na análise deLOCF do MFSQ. Na última visita, houve um aumento estatisticamentesignificativo no grupo HT contra o placebo no nível do interesse sexual,freqüência de orgasmo e prazer do orgasmo (Tabelas 1-3, respectivamente).Não houve efeito do uso de HT sobre a freqüência da atividade sexual,freqüência de pensamentos sexuais, excitação/interesse durante a atividadesexual, prazer da atividade sexual, e lubrificação vaginal insuficiente,comparada ao placebo (vide Tabela 21 para a análise estatística adicional parao MFSQ).
Tabela 1
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela 3
<table>table see original document page 32</column></row><table>Cartões diários, a cada dia
As indivíduos mantiveram cartões diários, que registraram aocorrência de dispareunia e de sintomas vaginais/genitais relacionados aosexo. Os cartões diários foram usados para todo o estudo. Na análise deLOCF dos cartões diários, o grupo HT apresentou um aperfeiçoamentoestatisticamente significativo na severidade de dor média por relação,comparado ao placebo (Tabela 4). As indivíduos de HT também apresentaramum aperfeiçoamento significativo na severidade da secura vaginal média,quando comparadas ao placebo (Tabela 5). Não houve efeito do uso de HTsobre a freqüência de relações por ciclo, comparado ao placebo.
Tabela 4
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Tabela 5
<table>table see original document page 33</column></row><table>índice Breve de Funcionamento Sexual - Mulheres (BISF - W)
Este questionário de 22 itens é um inventário do interessesexual, atividade, satisfação e preferência e foi administrado na linha dereferência, visita 4, e visita 5. Para o BISF - W, na análise de LOCF, o grupoHT apresentou um aperfeiçoamento significativo na receptividade/iniciação(tabela 6) e na satisfação da relação (Tabela 7), comparado ao placebo. Nãohouve diferença do placebo para as outras áreas no BISF -W:pensamentos/desejo, excitação, freqüência da atividade sexual, prazer,orgasmo, e problemas que afetam a função sexual (vide a Tabela 22 para aanálise quanto à variação para BISF-W).
Tabela 6
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Tabela 7 <table>table see original document page 34</column></row><table>
Citologia Vaginal (para o índice de Maturação Vaginal)
Como um marcador para a atrofia vaginal, foram obtidasesfregaduras de citologia vaginal, obtidas a partir da parede lateral do terçosuperior da vagina na visita de seleção e nas visitas 3, 4 e 5. Na análise deLOCF, o grupo HT obteve um aumento estatisticamente significativo contra oplacebo no percentual de células superficiais e intermediárias (Tabelas 10 e 8,respectivamente) e um decréscimo significativo no percentual de célulasparabasais (Tabela 9).
Tabela 8
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Tabela 10
<table>table see original document page 35</column></row><table>
pH Vaginal
O pH vaginal foi coletado na visita de seleção e nas visitas 3,4, e 5. O grupo HT apresentou um decréscimo estatisticamente significativono pH vaginal contra o placebo na análise de LOCF (Tabela 11).<table>table see original document page 36</column></row><table>
Avaliação Médica Global
Uma avaliação médica global (exame físico) foi completadaem cada visita. Conforme avaliado pelo médico examinador, o grupo HTapresentou um aperfeiçoamento significativo (na análise de LOCF) na cor damucosa e na rugosidade, comparadas ao placebo (Tabelas 12 e 13,respectivamente). Em adição, um maior número de mulheres no grupo HT(56, 6%) contra o grupo de placebo (42, 1%) foram avaliadas como tendouma mucosa vaginal não-friável, normal na visita final (Tabela 14).
<table>table see original document page 36</column></row><table>36
Tabela 14
<table>table see original document page 37</column></row><table>
O Questionário de Saúde das Mulheres
O Questionário da Saúde das Mulheres é uma medida daqualidade de vida da menopausa. Este questionário foi administrado na linhade referência e novamente nas visitas 4 e 5. Na análise de LOCF das respostasao Questionário da Saúde das Mulheres, o grupo HT apresentou umaperfeiçoamento estatisticamente significativo contra o placebo nas categoriasde humor deprimido, sintomas somáticos, memória/concentração, sintomasvasomotores e comportamento sexual (Tabelas 15- 19, respectivamente).Nenhum efeito significativo do uso de HT foi observado sobreansiedade/medos, problemas do sono, sintomas menstruais, ou atração (Vide aTabela 23 quanto à análise de variação quanto ao Questionário da Saúde dasMulheres).
Tabela 15
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Tabela 16
<table>table see original document page 37</column></row><table>Tabela 17
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Tabela 18
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Tabela 19
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Pontos Finais de Eficácia do Subestudo:
Doppler de Fluxo Colorido
Um número de índices de fluxo sangüíneo genital foramdeterminados através de Formação de Imagem por Doppler de Fluxo Colorido,como parte do subestudo. A avaliação foi efetuada em indivíduos do subestudona visita de linha de referência, visita 4 e visita 5. O grupo HT apresentou umadiferença estatisticamente significativa a partir do placebo no fluxo sangüíneoarterial diastólico no ciclo 6 (Tabela 20). Todas as outras medidas do fluxosangüíneo arterial (fluxo clitorial sistólico, tanto sistólico como diastólicouretral, artéria uterina, e fluxo sangüíneo arterial vaginal) não foram diferentesentre os grupos em quaisquer dos pontos de tempo estudados.Pulsatilidade Arterial Pélvica
A Pulsatilidade Arterial Pélvica foi também calculada a partirda formação de Imagem por Doppler na visita da linha de referência, visita 4,e visita 5 nas indivíduos do subestudo. Não houve diferença significativa napulsatilidade arterial entre o HT e os grupos de placebo em qualquer pontopara qualquer um dos vasos avaliados.
Tabela 20
<table>table see original document page </column></row><table> Tabela 21
<table>table see original document page </column></row><table>Tabela 22
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Tabela 23
<table>table see original document page 40</column></row><table>Resultados de Segurança
O sumário de segurança é baseado nas 285 indivíduosdistribuídas de modo aleatório em dois grupos de tratamento: HT ou placebo.Eventos adversos (AEs) foram coletados em todas as visitas ao longo de todoo período de estudo, após ter sido obtido o consentimento informado,edurante 15 dias seguindo-se ao último dia da medicação de estudo.
Os eventos relatados com mais freqüência foram: dorabdominal 33 [grupo de placebo 10, grupo HT 23]; dor nas costas: 31 [grupode placebo 9, grupo de HT 22]; dor nas mamas: 29 [grupo de placebo 6, grupode HT 23]; vaginite monilial: 17 [grupo de placebo 2, grupo de HT 15],tontura: 14 [grupo de placebo 9, grupo de HT 5], leucorréia 12: [grupo deplacebo 9, grupo de HT 3]; outras vaginites: 12 [grupo de placebo 9, grupo deHT 3], prurido: 11 [grupo d placebo 2, grupo de HT 9], e dor óssea: 8[grupode placebo 7, grupo de HT 1].
Houve 6 Eventos Adversos Sérios relatados [SAEs]. Doisdestes incidentes foram avaliados como não relacionados, enquanto quequatro foram avaliados como provavelmente não relacionados. Todos oseventos foram eventualmente resolvidos.Conclusões
Este estudo avaliou a eficácia do Creme Vaginal Premarin® (1g, 0,625 CE/g) acrescido de baixa dose de Premarin®/MPA (0,45 mg CE/1, 5mg MPA) no tratamento de atrofia urogenital e o seu efeito sobre aexperiência sexual percebida em mulheres em pós- menopausa sexualmenteativas. O HT propiciou um aperfeiçoamento estatisticamente significativo emdispareunia contra o placebo. Houve também um aperfeiçoamentoestatisticamente significativo na citologia vaginal, no pH vaginal, e naavaliação média subjetiva da mucosa vaginal. O HT também aperfeiçoouvárias áreas de experiência sexual e de qualidade de vida, conforme medidoneste estudo. O HT aperfeiçoou a percepção sexual auto-relatada, alubrificação vaginal, e os parâmetros de qualidade de vida, quando comparadoa uma terapia com placebo. Embora uma receptividade da mulher auto-relatada, o desejo sexual e o prazer sexual melhorados, este não se traduziuem um aumento na freqüência das relações sexuais. No subestudo, não houveefeito clinicamente significativo do HT sobre o fluxo sangüíneo genital ousobre a pulsatilidade arterial pélvica, conforme medido através de Formaçãode Imagem por Fluxo Colorido por Doppler. Não foram identificadasquestões de segurança inesperadas.
É intencionado que cada uma das patentes, pedidos epublicações impressas, que incluem os livros mencionados neste documentode patente sejam incorporados a este, a título referencial, em sua totalidade.
Tal como aquele versado na arte irá apreciar, numerosasalterações e modificações podem ser introduzidas nas modalidades preferidasda invenção, sem que haja afastamento do espírito da invenção. Eintencionado que todas tais variações recaiam dentro do escopo da invenção.
Este pedido reivindica o benefício da prioridade do PedidoProvisório U.S N0 60/789. 517, depositado em 5 de abril de 2007, que éincorporado a este, a título referencial, em sua totalidade.
Claims (41)
1. Método para prevenir ou tratar uma condição decorrente dedeficiência de estrogênio local, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar, de modo sistêmico, a um indivíduo que esteja em necessidade domesmo:(a) um estrogênio; e(b) um progestagênio;e simultaneamente administrar localmente ao referido indivíduo:(c) um estrogênio.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o referido estrogênio administrado de um modo sistêmico (a), oreferido progestagênio administrado de um modo sistêmico (b), e o referidoestrogênio administrado localmente (c), são, cada qual independentemente,administrados em um regime de dosagem contínuo, intermitente ouinterrompido, em que:a dose diária do referido estrogênio administrado de um modosistêmico é equivalente a uma dose de cerca de 0, 15 mg a cerca de 2, 5 mg deestrogênios conjugados;a dose diária do referido progestagênio administrado de modosistêmico é equivalente a uma dose de a partir de cerca de 0, 25 mg a cerca demg de acetato de medroxiprogesterona, ou de a partir de cerca de 0,05 mga cerca de 2,5 mg de estrogênios conjugados; ea dose diária do referido estrogênio administrado localmente éequivalente a uma dose de cerca de 0,05 mg a cerca de 2,5 mg de estrogêniosconjugados.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que o estrogênio (a), e o referido progestagênio(b) são administrados oralmente.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, caracterizado pelo fato de que o referido estrogênio conjugadoadministrado de modo sistêmico compreende estrogênios conjugados.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicação 1 a-4, caracterizado pelo fato de que o referido progestagênio administrado de ummodo sistêmico compreende uma progestina.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, caracterizado pelo fato de que o referido progestagênio administrado demodo sistêmico compreende o acetato de medroxiprogesterona.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, caracterizado pelo fato de que o referido progestagênio administrado demodo sistêmico compreende progesterona.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-7, caracterizado pelo fato de que o referido estrogênio administradolocalmente compreende estrogênios conjugados.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, caracterizado pelo fato de que:o referido estrogênio administrado de um modo sistêmicocompreende estrogênios conjugados:o referido progestagênio administrado de modo sistêmicocompreende o acetato de medroxiprogesterona; eo referido estrogênio administrado localmente compreendeestrogênios conjugados.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que o referido estrogênio administrado demodo sistêmico e o preferido progestagênio administrado de modo sistêmicosão administrados em uma forma de dosagem única.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que a referida forma de dosagem única compreende cerca de 0,45mg de estrogênios conjugados, e cerca de 1,5 mg de acetato demedroxiprogesterona.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11, caracterizado pelo fato de que o referido estrogênio é administradolocalmente em um ou mais de um creme, solução, suspensão, supositório,pessário ou carreador mecânico.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11, caracterizado pelo fato de que o referido estrogênio administradolocalmente é administrado em um creme.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que o referido estrogênio administradolocalmente é aplicado à vagina, à vulva, ou a ambas a vagina e a vulva.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 1 4, caracterizado pelo fato de que a administração é executada de acordocom um regime de dosagem, que compreende: a dosagem diária do referido estrogênio administrado de ummodo sistêmico e o referido progestagênio administrado de um modosistêmico; ea dosagem diária do referido estrogênio administradolocalmente.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, caracterizado pelo fato de que a administração é executada de acordocom um regime de dosagem, que compreende:a dosagem diária do referido estrogênio administrado de modosistêmico, e o referido progestagênio administrado de modo sistêmico; e a dosagem intermitente ou interrompida do referido estrogênioadministrado localmente.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que a referida dosagem intermitente do referido estrogênioadministrado localmente é efetuada em dias alternados, a cada três dias, acada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias ou a cada semana.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, caracterizado pelo fato de que a administração é executada de acordocom um regime de dosagem, que compreende:a dosagem intermitente ou interrompida do referido estrogênioadministrado de um modo sistêmico e o referido progestagênio administradode modo sistêmico; ea dosagem diária do referido estrogênio administradolocalmente.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que a referida dosagem intermitente do referido estrogênioadministrado de modo sistêmico e do referido progestagênio administrado demodo sistêmico é efetuada em dias alternados, a cada três dias, a cada quatrodias, a cada cinco dias, a cada seis dias ou a cada semana.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, caracterizado pelo fato de que a administração é executada de acordocom um regime de dosagem, que compreende:a dosagem intermitente ou interrompida do referido estrogênioadministrado de modo sistêmico e o referido progestagênio administrado demodo sistêmico; ea dosagem intermitente ou interrompida do referido estrogênioadministrado localmente.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que a referida dosagem intermitente do referido estrogênioadministrado de modo sistêmico, e referido progestagênio administrado demodo sistêmico; e a referida dosagem intermitente do referido estrogênioadministrado localmente, é, cada qual, efetuada de um modo independente,em dias alternados, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, acada seis dias ou a cada semana.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21, caracterizado pelo fato de que a condição decorrente da deficiência deestrogênio local é selecionada a partir de dispareunia, atrofia vulvar, atrofiavaginal, secura vaginal, coceira vulvar, coceira vaginal, queimação vulvar,queimação vaginal, distrofia vulvar, vaginite atrófica, disfunção sexual damenopausa, e alterações atróficas da vagina, vulva, bexiga, intestino ou órgãopélvicos.
23. Método para prevenir ou tratar uma condição decorrente dadeficiência de estrogênio local, que compreende administrar a um indivíduo,que esteja em necessidade do mesmo, um componente administrado por viaoral e um componente administrado localmente, caracterizado pelo fato deque:o componente administrado oralmente compreende:(i) estrogênios conjugados; e(ii) acetato de medroxiprogesterona;e o componente administrado localmente compreende:(iii) estrogênios conjugados;em que:o referido componente administrado oralmente e o referidocomponente administrado localmente são, cada qual independentemente,administrados em um regime de dosagem contínuo, intermitente ouinterrompido, em que:os referidos estrogênios conjugados administrados oralmentesão administrados em uma dose de a partir de cerca de 0,15 mg a cerca de 2,5mg;o referido acetato de medroxiprogesterona administradooralmente é administrado em uma dose de a partir de cerca de 0,25 mg a cercade 10 mg; eos referidos estrogênios conjugados administrados localmentesão administrados em uma dose de a partir de cerca de 0,05 mg a cerca de 2,5mg de estrogênios conjugados.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que:os referidos estrogênios conjugados administrados oralmentesão administrados em uma dose de cerca de 0,45 mg; eo referido acetato de medroxiprogesterona administradooralmente é administrado em uma dose de cerca de 1,5 mg.
25. Método de acordo cm a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que:os referidos estrogênios conjugados administrados oralmentesão administrados em uma dose de cerca de 0,3 mg; eo referido acetato de medroxiprogesterona administradooralmente é administrado em uma dose de cerca de 1,5 mg.
26. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que:os referidos estrogênios conjugados administrados oralmentesão administrados em uma dose de cerca de 0,625 mg; eo referido acetato de medroxiprogesterona administradooralmente é administrado em uma dose de cerca de 2,5 mg.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 26, caracterizado pelo fato de que os referidos estrogênios conjugadosadministrados localmente são administrados em uma dose de cerca de 0,3 mg.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 26, caracterizado pelo fato de que os referidos estrogênios conjugadosadministrados localmente são administrados em uma dose de cerca de 0,45mg.
29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 28, caracterizado pelo fato de que a condição decorrente da deficiênciade estrogênio local é selecionada a partir de dispareunia, atrofia vulvar, atrofiavaginal, secura vaginal, coceira vulvar, coceira vaginal, queimação vulvar,queimação vaginal, distrofia vulvar, vaginite atrófica, disfunção sexual damenopausa, e alterações atróficas da vagina, vulva, bexiga, intestino e deoutros órgão pélvicos.
30. Método de acordo com as reivindicações 23 a 29,caracterizado pelo fato de que o referido componente administradolocalmente é aplicado à vagina, ou à vulva, ou a ambas a vagina e a vulva.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 30, caracterizado pelo fato de que o referido componente administradolocalmente é administrado em um creme, em uma solução, em umasuspensão, em um supositório, através de pessário, através de dispositivointra-uterino, ou em um carreador mecânico.
32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 30, caracterizado pelo fato de que o referido componente administradolocalmente é administrado em um creme.
33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 32, caracterizado pelo fato de que os referidos estrógenos conjugadosadministrados oralmente e o referido acetato de medroxiprogesteronaadministrado oralmente são administrados em uma forma de dosagem única.
34. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que:os referidos estrogêniòs conjugados administrados localmentesão administrados em um creme, que é aplicado à vagina, ou à vulva ou aambas a vagina e a vulva; eos referidos estrogênios conjugados administrados oralmente,e o referido acetato de medroprogesterona administrado oralmente, sãoadministrados em uma forma de dosagem única.
35. Método de acordo cm qualquer uma das reivindicações 23a 34, caracterizado pelo fato de que o referido componente administradooralmente, e o referido componente administrado localmente, são, cada qual,administrados em um regime de dosagem diário.
36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 34, caracterizado pelo fato de que o referido componente administradooralmente é administrado em um regime de dosagem diário, e o referidocomponente administrado localmente é administrado em um regime dedosagem intermitente ou interrompido.
37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de que o referido regime de dosagem intermitente compreende emdias alternados, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cadaseis dias, ou a cada semana.
38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 34, caracterizado pelo fato de que o referido componente administradooralmente é administrado em um regime de dosagem interrompido ouintermitente, e o referido componente administrado localmente é administradoem um regime de dosagem diário.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de que o referido regime de dosagem intermitente compreende emdias alternados, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cadaseis dias ou a cada semana.
40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 34, caracterizado pelo fato de que o referido componente administradooralmente, e o referido componente administrado localmente, são, cada qual,administrados em um regime de dosagem intermitente ou interrompido.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizadopelo fato de que cada um dos referidos regimes de dosagem intermitentecompreende, de um modo independente, em dias alternados, a cada três dias,a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada semana.
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| B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] |