BRPI0709972A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO Certas novas imidazol 4-carboxamidas substituidas são ligandos do receptor da colecistocinina e, em particular, são ligandos seletivos do receptor da colecistocinina- 1 humana (CCK- 1 R). Elas são, portanto, úteis para o tratamento, controle ou prevenção de doenças e distúrbios responsivos à modulação de CCK-1R, tais como obesidade e diabetes.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMCOMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A obesidade é uma preocupação de saúde principal nassociedades Ocidentais. E estimado que cerca de 97 milhões de adutos nosEstados Unidos estão acima do peso ou obesas. A obesidade é agorareconhecida como uma doença crônica, que requer tratamento para reduzirseus riscos de saúde associados. Os problemas médicos associados com aobesidade, que podem ser sérios e ameaçadores da vida, incluem hipertensão;diabetes melito tipo 2; concentrações de insulina plasmática elevadas;resistência à insulina; hiperinsulinemia; intolerância a glicose; dislipidemias;hiperlipidemia; câncer endometrial, da mama, próstata e do cólon;osteoartrite; complicações respiratórias, tais como apnéia obstrutiva do sono;colescistite; coleticíase; gota; cálculo biliar; doença da vesícula biliar;problemas respiratórios; distúrbios psicológicos (tais como depressão,distúrbios de comer, imagem de corpo destorcida e baixa auto estima);arteriosclerose; doença cardíaca; ritmo cardíaco anormal; angina do peito; earritmias cardíacas (Kopelman, P.G., Nature 404, 635-643 (2000)). Aobesidade é ainda associada com morte prematura e com um significativoaumento da mortalidade e morbidez por acidente vascular cerebral, infartaçãomiocárdica, insuficiência cardíaca congestiva e morte súbita. Estudos recentesconstataram que a obesidade e seus riscos de saúde associados tambémafetam crianças e adolescentes. De acordo com os Centers for DiseaseControl, 15 por cento das crianças e adolescentes são definidos como acimado peso e obesos, uma duplicação desde o inícios dos anos 70. Resultadosimportantes para o tratamento da obesidade incluem perda de peso e controledo peso para melhorar a saúde cardiovascular e metabólica e para reduzir amorbidez e mortalidade relacionada com a obesidade. Foi mostrado que 5 -10% de perda de peso corporal podem substancialmente melhorar os valoresmetabólicos, tais como glicose sangüínea, pressão sangüínea e concentraçõesde lipídeos e podem reduzir a morbidez e mortalidade.
A colecistocinina (CCK) é um peptídeo do cérebro-intestinoque atua como um hormônio gastrintestinal, neurotransmissor eneuromodulador dos sistemas nervosos central e periférico. Foi mostrado queCCK é liberada pelas células mucosas 1 do duodeno e jejuno, em resposta auma refeição, particularmente em resposta a gordura ou proteína na refeição.Uma vez liberada, a CCK inicia numerosas respostas coordenadas parapromover a digestão e regular a ingestão de alimentos, incluindo mediação doesvaziamento de bile pela vesícula biliar, regulação da liberação das enzimasdigestivas pelo pâncreas, controle do esvaziamento gástrico pela regulação doesfíncter pilórico, bem como sinalização neuronal para o sistema nervosocentral via neurônios aferentes vagais. A CCK neuronal acredita-se mediarnumerosos eventos dentro do CNS, incluindo modulação da neurotransmissãodopaminérgica e efeitos anxiogênicos, bem como afetando a cognição e anocicepção. Vide p. ex., J. N. Crawley e R. L. Corwin, 1994, Peptides,15:731-755; N. S. Baber, C. T. Dourish, and D. R. Hill9 Pain (1989), 39(3),307-28; e P. De Tullio, J. Delarge e B. Pirotte, Expert Opinion onInvestigational Drugs (2000), 9(1), 129-146. A colecistocinina tem mostradomediar suas diversas funções hormonais e neuromoduladoras, através de doissubtipos de receptor: os subtipos CCK-A, (CCK-I) e CCK-B (CCK-2) (vide,p. ex., G. N. Woodruff e J. Hughes, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1991),31: 469-501). Os subtipos de receptor tanto CCKl e CCK-2 pertencem àsuperfamília de receptores acoplada à proteína G de sete transmembranas.Numerosos estudos sugerem que a CCK medeia seu efeito de saciedadeatravés do receptor CCK-1, que recoloca o sinal de saciedade pós-prandial viaos aferentes vagais para o CNS. Vide, por exemplo, G. P. Smith et al.,Science 213 (1981) pp. 1036-1037; e J. N. Crawley et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 257 (1991) pp. 1076-1080. As seqüências de nucleotídeo do receptorCCK-I periférico e receptor de CCK-I central são idênticas em humanos.Vide, p. ex., S. A. Wank et al., (1994), NY Acad. Sei. 713, pp. 49-66.
Foi relatado que a colecistocinina (CCK) inibe o esvaziamentogástrico e aumenta a saciedade em uma variedade de espécies, incluindohumanos, resultando em uma redução da ingestão de alimentos (Moran, Τ. H.Physiology & Behavior 2004, 82, 175-180). Os antagonistas seletivosCCKlR têm mostrado reverter o efeito anorexigênico da CCK, assimaumentando a ingestão de alimentos e o tamanho da refeição em diversasespécies, incluindo humanos (Beglinger, C. et. al. Am. J. Physiol. Regul.Integr. Comp. Physiol. 2001, 280, Rl 149-R1154). Contrariamente, aadministração de agonistas de CCKlR a uma variedade de espécies, incluindohumanos, resulta em uma redução da ingestão de alimentos (Geary, N.Physiology & Behavior 2004, 81, 719-733). Conseqüentemente, os agonistasde CCKlR seletivos de molécula pequena são úteis para o tratamento ouprevenção da obesidade e distúrbios metabólicos relacionados, tais comodiabetes e dislipidemia (Woods, S. C. Am. J. Gastrointest. Liver Physiol.2004, 286, G7-13; Moran, T. H., Kinzig, Κ. P. Am. J. Gastrointest. LiverPhysiol. 2004, 286, Gl 83-G1 88). Em humanos, a bulimia nervosa tem sidoligada com secreção reduzida de CCK pós-prandial (Deylin, M. J. et. al. J.Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 100-116), mais baixas concentrações deCCK no fluido cerebroespinhal (Lydiard, R. B. et. al. Am. J. Psychiatry 1993,150, 1099-1101), mais baixos níveis de CCK em linfócitos T, que poderiamrefletir nos níveis de secreção da CCK central (Brambilla, F. et. al. PsychiatryResearch 1995, 37, 51-56). Portanto, os agonistas de CCKlR são tambémúteis no tratamento, prevenção ou diagnóstico da bulimia nervosa e distúrbiosde comer relacionados.
Os agonistas de CCK estimulam a contração da vesícula biliar,estimulam as secreções da enzima pancreática, estimulam o fluxo sangüíneointestinal e afetam a atividade motora intestinal (Vide Rehfeld, J. F. BestPractice & Res. Clin. Endoerin. & Metab. 2004, 18, 569-586).Conseqüentemente, os agonistas de CCKlR são úteis para o tratamento,prevenção ou diagnóstico dos distúrbios relacionados com a vesícula biliar,incluindo mas não limitados a colecistite (inflamação da vesícula biliar) ecoleliticíase (cálculos biliares). Além disso, os agonistas de CCK são úteispara o tratamento, prevenção ou diagnóstico de distúrbios relacionados com opâncreas. Finalmente, os agonistas de CCKlR são úteis para o tratamento,prevenção ou diagnóstico de distúrbios relacionados com o tratogastrintestinal e motilidade gastrintestinal. Os receptores de CCK sãoabundantes no sistema nervoso central e os agonistas podem ser usados para otratamento, prevenção ou diagnóstico de distúrbios do comportamentoemocional ou sexual e distúrbios da memória (Itoh, S.; et. al. Drug Develop.Res. 1990, 21, 257-276). Além disso, os agonistas de CCK podem ser usadospara o tratamento, prevenção ou diagnóstico de discinesia tardia (Nishikawa,T. et. al. Prog. Neuropsycho-pharmacol. Biol. Psych. 1988, 12, 903-812;Bignon, E. et. al. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 289, 752-761), doença deParkinson (Bednar, I. et. al. Biogenic Amine, 1996, 12, 275- 284),esquizofrenia e psicose (Crawley, J. N. Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12,232- 236).
Compostos de imidazol úteis para o tratamento da obesidade edistúrbios relacionados com a obesidade foram descritos em WO 01/085723,WO 03/040107, WO 03/063781, WO 03/007887, WO 2004/094407, WO2005/009974, WO 2005/040130, WO 2005/063716, WO 2005/095354, US2005/0054679, US 2005/0124660, US 2005/0197377, US 6.960.601, e J.Med. Chem. 2005, 48, 1823-1838. Outros imidazóis são descritos em J. Med.Chem. 2005, 48, 2638-2645; J. Med.Chem., 2002, 45, 4655-4668; J. Med.Chem. 2000, 43, 3168-3185; e J. Med. Chem. 1997, 40, 1634-1647.
Por causa das deficiências não resolvidas dos vários agentesfarmacológicos examinados acima, há uma necessidade contínua de umtratamento de perda de peso com aumentada eficácia e menos efeitoscolaterais indesejáveis. A presente invenção trata este problema fornecendoagonistas do receptor de CCK e, em particular, agonistas seletivos do receptorda colecistocinina-1 (CCK-1R), úteis no tratamento e prevenção da obesidadee distúrbios relacionados com a obesidade, incluindo diabetes.
E portanto um objetivo da presente invenção fornecer imidazol4-carboxamidas que sejam agonistas seletivos do receptor da colecistocinina-1. E outro objetivo da presente invenção fornecer imidazol 4-carboxamidasque sejam agonistas do receptor da colecistocinina-1 e, desse modo, úteis paratratar obesidade, diabetes e distúrbios relacionados com a obesidade. É outroobjetivo da presente invenção fornecer composições farmacêuticascompreendendo os agonistas do receptor da colecistocinina-1 da presenteinvenção com um veículo farmaceuticamente aceitável. E outro objetivo dapresente invenção fornecer métodos para o tratamento ou prevenção dedistúrbios, doenças ou condições responsivas à ativação do receptor dacolecistocinina-1 em um mamífero em necessidade dele, pela administraçãodos compostos e composições farmacêuticas da presente invenção. É outroobjetivo da presente invenção fornecer métodos para o tratamento ouprevenção da obesidade, diabete melito e distúrbios relacionados com aobesidade, administrando-se os compostos e composições farmacêuticas dapresente invenção a um mamífero em necessidade dele. Estes e outrosobjetivos tornar-se-ão prontamente evidentes pela descrição detalhada quesegue.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novas imidazol 4-carboxamidas substituídas de fórmula I:<formula>formula see original document page 7</formula>
Os compostos de fórmula I são eficazes como ligandos doreceptor da colecistocinina e são particularmente eficazes como ligandosseletivos do receptor da colecistocinina-1. Eles são, portanto, úteis para otratamento e/ou prevenção de distúrbios responsivos à modulação do receptorda colecistocinina-1, tais como obesidade, diabetes e distúrbios relacionadoscom a obesidade.
A presente invenção também refere-se a composiçõesfarmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e umveículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também se refere a métodos para otratamento ou prevenção de distúrbios, doenças ou condições responsivas àmodulação do receptor da colecistocinina-1 em um mamífero em necessidadedele, administrando-se os compostos e composições farmacêuticas dapresente invenção.
A presente invenção refere-se ainda ao uso dos composiçõesda presente invenção na preparação de um medicamento útil para otratamento ou prevenção de distúrbios, doenças ou condições responsivos àmodulação do receptor da colecistocinina-1 em um mamífero em necessidadedele, administrando-se os compostos e composições farmacêuticas dapresente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a imidazol 4-carboxamidassubstituídas, úteis como moduladores do receptor da colecistocinina, emparticular como agonistas seletivos do receptor da colecistocinina-1. Oscomposições da presente invenção são descritos pela fórmula I:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que
X é N ou CR16;
R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionadosdo grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) -OH,
(4) -CrC6 alquila,
(5) -CrC6 alcóxi,
(6) -(CH2)nNR11R12,
(7) -(CH2)nNR13R15, e
(8) -(CH2)nSR13,
em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, CrC6 alquila, e Ci-C6 alcóxi, ouR2eR3 ou R3eR4 ,juntos com os átomos a que são ligados, formam um anelde 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos independentementeselecionados de oxigênio, enxofre e N-R15, e em que o anel de 4 - 8 membrosé não substituído ou substituído por um substituinte selecionado de -OH,halogênio, Ci_6alquila, e Ci_6alcóxi; R, R e R são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) -OH,
(4) -C1-6alquila, e
(5) -C1-6alcóxi,em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6 alcóxi, ou R5eR6, juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel de 4 - 8membros contendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados deoxigênio, enxofre, e N-R15, e em que o anel de 4 - 8 membros é nãosubstituído ou substituído por um substituinte selecionado de -OH, halogênio,C1-6 alquila, e C1-6alcóxi; R é selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) -C1-6alquila,
(4) -C1-6 alcóxi, e
(5) -C3-6CÍcloalquila; em que alquila, alcóxi e cicloalquila sãonão substituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio e -OH;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) -CF3,
(3) -OH,
(4) -CN,
(5) -C1-6alquila,
(6) -C1-6alcóxi,
(7) -(CH2)nNR17R18,
(8) um anel aromático, monocíclico ou bicíclico de 5 - 10membros, e
(9) fenila, em que alquila, alcóxi, o anel heterocíclico e fenilasão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintesselecionados de C1-6alquila, -OH, fenila, C1-6alcóxi, -CF3, -CN, e halogênio;cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) -(CH2)nhalogênio,2) -(CH2)nCN,
3) -(CH2)nNO2,
4) -(CH2)nOR125
5) -C2_6 alqueno-C02R12,
6) -(CH2)nCOR13,
7) -(CH2)nCO2R12,
8) -(CH2)HC(O)NR11R12,
9) -(CH2)nCONR11COR13,
-(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12,
-(CH2)nC(O)NR1'CHtCO^11^,
13
14
15
16
17
18
19
202122
23
24
25
2627
-(CH2)nNR11R12,-(CH2)nNR11C(O)NR11R12,-(CH2)nNR11C(O)R13,-(CH2)nOC(O)NR11R12,-(CH2)nNR11CO2R12,
-(CH2)nNR11 SO2Rlj,-(CH2)nSO2NR11R12,
,13
,13
-(CH2)nSO2R ,-(CH2)nSO3H,
-(CH2)nPO2R13,
-(CH2)nPO3H,
-C1-6alquila,
-(CH2)narila,
-(CH2)nheteroarila,
-(CH2)nheterocicloalquila, e
-(CH2)nC3-8Cicloalquila,
em que alquila é substituída por um a cinco substituintes selecionados de-C1-6alquila, oxo, halogênio, - C1-6 alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN,-(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6alquila, e-(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes independentemente selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H5 -CO2H, e -CO2Ci- alquila, em que alqueno e -(CHa)nsão não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionadosde -C1-6alquila, oxo, halogênio, -C1-6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, - (CH2)nSO3H, -(CHa)nCO2H, -(CH2)nCO2Ci -6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídospor um a cinco substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-6alquila, e em que cicloalquila,heterocicloalquila, arila, e heteroarila são não substituídos ou substituídos porum a cinco substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio, -C1-6alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H,-(CH2)nCO2Ci_6alquila, e -(CH2)nC02C2-alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes independentementeselecionados de halogênio, - OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-6alquila;
cada R13 e R12 é independentemente hidrogênio ou R13, ou R11 e R12 juntoscom o nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 - 8membros contendo 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio,enxofre e NR15, e em que o anel heterocíclico de 4 - 8 é não substituído ousubstituído por um a cinco substituintes independentemente selecionados deoxo, halogênio, -Ci_6alquila, -Ci_6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3,-(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C ^alquila, e -(CH2)nC02C2-6alqueno e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, - CO2H, e-CO2C1-6alquila;
cada R é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) -C1-8alquila,
(2) -(CH2)nOH,
(3) -(CH2)nC3-8CÍcloalquila,(4) -(CH2)nC2-B heterocicloalquila,
(5) -(CH2)narila, e
(6) -(CH2)nheteroarila,
em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e -(CH2)n são não substituídosou substituídos por um a oito substituintes selecionados de oxo, halogênio, -C1-6alquila, -C1-6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nC02Ci.6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2Cralquila, e em quearila e heteroarila são não substituídos ou substituídos por um a oitosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, - C^alquila, Ci.6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2Ci^alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e - C02C1_6 alquila;cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) -C1_6 alquila,
(2) -(CH2)7tCr8Cicloalquila,
(3) -(CH2)nC2-8 heterocicloalquila,
(4) -(CH2)narila, e
(5) -(CH2)nheteroarila,
em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, eheteroarila são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesindependentemente selecionados de -OH, oxo, halogênio, -CN, -(CH2)nCO2H,-SO3H, C1_6alquila, e CrCe alcóxi, e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -CO2H, e-SO3H;
cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,(2) -Ci_6 alquila,
(3) -Cs.gcicloalquila,
(4)-SO2R145
(5) -COR14,
(6) -CO2R145 e
(7) -CO2H5 em que alquila e cicloalquila são não substituídosou substituídos por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH5e -(CH2)nCO2H; R16 é selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) -CF3,
(3) -OH,
(4) -CN,
(5) -Ci_6alquila,
(6) -Ci-Có alcóxi,
(7) -(CH2)nC3-8CÍcloalquila,
(8) -(CH2)nNR17R18,
(9) um anel aromático, monocíclico ou bicíclico de 5 - 10membros, e
(10) fenila,em que alquila, alcóxi, cicloalquila, o anel heterocíclico e fenila são nãosubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de Ci.6alquila, -OH, fenila, C].6alcóxi, - CF3, -CN, e halogênio;cada R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) -Ci.6 alquila,
(3) -(CH2)nC3-8CÍdoalquila, e
(4) -(CH2), heterocicloalquila,
ou R17 e R18 juntos com o nitrogênio a que são ligados, formam um anelheterocíclico de 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de oxigênio, enxofre, e NR15, e em que alquila, cicloalquila,heterocicloalquila e o anel heterocíclico de 4 - 8 membros são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes independentementeselecionados de -OH, oxo, halogênio, -CN5 CF3, -(CH2)nCO2H, - (CH2)nCO2C1-6alquila, -(CH2)nSO3H, -C1-6alquila, e C1-6 alcóxi, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -CO2H, e -SO3H;cada n é independentemente 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8;cada m é independentemente 1, 2, 3 ou 4; e cada p é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
Em uma outra forma de realização dos compostos da presenteinvenção, são providos compostos de fórmula II:
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que
R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) -OH,
(4) -C1-6alquila, (5) -C1-6alcóxi,
(6)-(CH2)nNR11R12,
(7) -(CH2)nNR13R15, e
(8) -(CH2)nSR13,
em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6alcóxi, ou R2 eR3 ou R3 e R4, juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel de 4 -8 membros contendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados deoxigênio, enxofre, e N-R15, e em que o anel de 4 - 8 membros é nãosubstituído ou substituído por um substituinte selecionado de -OH, halogênio,C1-6alquila, e C1-6alcóxi; R5, R6 e R7 são, cada um independentemente,selecionados do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) -C1-6alquila e
(4) -C1-6alcóxi, em que alquila e alcóxi são não substituídos ou
substituídos por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, OH, Q.6alquila, e C1-6alcóxi;
R8 é selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) -C1-6alquila,
(4) -C1-6alcóxi, e
(5) -C3-6cicloalquila;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) -CF3,
(3) -OH,
(4) -CN,
(5) -C1-6alquila, não substituída ou substituída por -OH oufenila,
(6) -C1-6alcóxi,
(7) -(CH2)nNR17R18,
(8) um anel aromático, monocíclico ou bicíclico de 5 - 10membros, e(9) fenila, não substituída ou substituída por um ou maissubstituintes selecionados de C1-C6 alquila, -OH5 C1.6alcóxi, -CF3, -CN, ehalogênio;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
<table>table see original document page 16</column></row><table>(26) -(CH2)nheterocicloalquila, e
(27) -(CH2)nC3-8cicloalquila,
em que alquila é substituída por um a cinco substituintes selecionados de-C1-6alquila, oxo, halogênio, -C1-6 alcóxi, -(CH2)nOH5 -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3)-(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6 alquila, e -(CH2)nC02C2-6alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-6alquila, em que alqueno e -(CH2)n são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes selecionados de -C^alquila, oxo,halogênio, -C1-6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, - (CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6 alquila e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesindependentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C i-Cô alquila, e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, eheteroarila são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesindependentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-6 alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, - (CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6alquila,e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes independentemente selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2Ci -6alquila; cada R11 e R12 éindependentemente hidrogênio ou R ,ou Rne R12 juntos com o nitrogênio aque são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 - 8 membros contendo O-2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, enxofre, e NR15, e emque o anel heterocíclico de 4 - 8 membros é não substituído ou substituído porum a cinco substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio, -Cw alquila, -C1^alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN5 -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H5 -(CH2)nCO2H5 -(CH2)nC02C1.6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -OH, -SO3H, - CO2H, e -C02C1-6alquila;cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) -C1-8alquila,
(2) -(CH2)nOH5,
(3) -(CH2)nC3-8cicloalquila,
(4) -(CH2)nC2-8heterocicloalquila,
(5) -(CH2)narila, e
(6) -(CH2)nheteroarila,
em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e -(CH2)n são não substituídosou substituídos por um a oito substituintes selecionados de oxo, halogênio, -C1-6alquila, -C1-6alcoxi, (CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -OH, -SO3H5 -CO2H, e -CO2C1-6alquila, e em quearila e heteroarilá são não substituídos ou substituídos por um a oitosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, - C^6 alquila,-C1.6 alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H5 -(CH2)nCO2H5 -(CH2)HCO2C1-6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -OH5 -SO3H5 -CO2H, e - CO2C1-6alquila5cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) -C1-6 alquila, não substituída ou substituída por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, hidrogênio, -OH, -CO2H5 e-S03H5
(2) -(CH2)nC3-8cicloalquila5 não substituída ou substituída porum a cinco substituintes selecionados de halogênio, hidrogênio, -OH, -CO2H,e -SO3H,
(3) -(CH2)nC2-8 heterocicloalquila, não substituída ousubstituída por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, oxo,-C1-6alquila, C1-6alcoxi, e -(CH2)nCO2H, e alquila e alcóxi são não substituídosou substituídos por um a cinco halogênios,(4) -(CH2)narila, não substituída ou substituída por um a cincosubstituintes selecionados de -OH, halogênio, -CN, -CO2H, -SO3H, CrC6alquila, e C1-6alcóxi, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídospor um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, -CO2H, e -SO3H, e
(5) -(CH2)nIieteroarila, não substituída ou substituída por um acinco substituintes independentemente selecionados de -OH, halogênio, -CN,-CO2H, -SO3H, C1-6alquila, e C1-6 alcóxi, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -CO2H, e -SO3H;
cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) -C1-6alquila,
(3) -C3-8CÍcloalquila,
(4) -SO2R14,
(5) -COR14,
(6) -CO2R14, e
(7) -CO2H,
em que alquila e cicloalquila são não substituídos ou substituídos por um acinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, e -(CH2)nCO2H;cada R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) -C1-6 alquila,
(3) -(CH2)nC3-8CÍcloalquila, e
(4) -(CH2)n heterocicloalquila,
ou R17 e R18 , juntos com o nitrogênio a que são ligados, formam um anelheterocíclico de 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de oxigênio, enxofre, e NR15, e em que alquila, cicloalquila,heterocicloalquila e o anel heterocíclico de 4 - 8 membros são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes independentementeselecionados de -OH, oxo, halogênio, -CN, CF3, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C^6 alquila, -(CH2)nSOsH, -C1-6 alquila, e C1-6 alcóxi, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -CO2H, e -SO3H;
cada n é independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; ecada m é independentemente 1, 2, 3 ou 4.
Em uma outra forma de realização dos compostos da presenteinvenção, são providos compostos de fórmula III:
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que
R2, R3 e R4, cada um independentemente, selecionados dogrupo consistindo de:
(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) -OH,(4) -C1-6alquila,(5) -C1-6alcóxi,(6) -(CH2)nNR11R12,(7) -(CH2)nNR13R15, e(8) -(CH2)nSR13,
em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, C1-C1-6alquila, e C1-6alcóxi, ou R2eR3 ou R3eR4 , juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel de4-8 membros contendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionadosde oxigênio, enxofre, e N-R15, e em que o anel de 4 - 8 membros é nãosubstituído ou substituído por um substituinte selecionado de -OH, halogênio,C1-6alquila, e C1-6alcoxi;
R5, R6 e R7 são, cada um independentemente, selecionados dogrupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) -C1-6alquila, e
(4) -C1-6alcóxi,
em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, Ci_6 alquila, e C1-6alcóxi;
R é selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) C1-6 alquila,
(4) C1-6alcóxi, e
(5) C3-6CÍcloalquila;cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) -CF3,
(3) -OH,
(4) -CN,
(5) -C1-C6 alquila, não substituída ou substituída por -OH oufenila,
(6) -C1-6 alcóxi,
25 (7) -(CH2)nNR17R185
(8) -um anel aromático, monocíclico ou bicíclico de 5 - 10membros, e
(9) fenila, não substituída ou substituída por um ou maissubstituintes selecionados de Ci.6alquila, -OH, C1-6alcóxi, -CF3, -CN, ehalogênio;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de
(1) -(CH2)nhalogênio,
(2) -(CH2)nCN,
(3) -(CH2)nNO2,
(4) -(CH2)nOR12,
(5) -C2-6 alqueno-C02R12,
(6) -(CH2)nCOR13,
(7) -(CH2)nCO2R12,
(8) -(CH2)nC(O)NR11R12,
(9) -(CH2)nCONR11COR13,
10 -(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12,
11 -(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2,
12 -(CH2)nNR11R12,
13 -(CH2)nNR11C(O)NR11R125
14 -(CH2)nNR11C(O)R13,
15 -(CH2)nOC(O)NR11R12,
16 -(CH2)nNR11CO2R12,
17 -(CH2)nNR11SO2R13,
18 -(CH2)nSO2NR11R12,
19 -(CH2)nSO2R13,
20 -(CH2)nSO3H,
21 -(CH2)nPO2R13,
22 -(CH2)nPO3H,
23 -C1-6alquila,
24 -(CH2)narila,
25 -(CH2)nheteroarila,
26 -(CH2)nheterocicloalquila- e
27 -(CH2)nC3-Scicloalquila,em que a alquila é substituída por um a cinco substituintes selecionados de -CrC6 alquila, oxo,. halogênio, -C1C6 alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 -6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídospor um a cinco substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-6alquila, em que alqueno e -(CH2)n são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados de -C1.6alquila, oxo, halogênio, -Cr6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3) -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1^alquila, e -(CH2)nC02C2-6alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -C02Ci_6alquila, e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, eheteroarila são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesindependentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, - (CH2)nCO2H, e -(CH2)nC02C2-6alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, - OH, -SO3H, -CO2H, e-CO2C1-6alquila;
cada R11 e R12 é independentemente hidrogênio ou R13. ou R11 e R12 juntoscom o nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 - 8membros contendo 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio,enxofre, e NR15, e em que o anel heterocíclico de 4 - 8 membros é nãosubstituído ou substituído por um a cinco substituintes independentementeselecionados de oxo, halogênio, -C1-6 alquila, -C1-6alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-C6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, - CO2H, e -CO2C1-6alquila;cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) -C1-6alquila,
(2) -(CH2)nOH,
(3) -(CH2)nC3-Scicloalquila,
(4) -(CH2)nC2-Sheterocicloalquila,
(5) -(CH2)narila, e
(6) -(CH2)nIieteroarila,
em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e -(CH2), são não substituídosou substituídos por um a oito substituintes selecionados de oxo, halogênio, -C1-6alquila, -C1-6alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C 1 ^alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2Ci^alquila, e em quearila e heteroarila são não substituídos ou substituídos por um a. oitosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -C1-6 alquila, -C1-6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C i_6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e - CO2C1-6alquila;cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) -C^alquila, não substituída ou substituída por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, hidrogênio, -OH, -CO2H, e-S03H,
(2) -(CH2)nC3-scicloalquila, não substituída ou substituída porum a cinco substituintes selecionados de halogênio, hidrogênio, -OH, -CO2H,e -SO3H,
(3) -(CH2)nC2.8 heterocicloalquila, não substituída ousubstituída por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, oxo,-Ci_6alquila, C].6alcóxi, e - (CH2)nCO2H, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco halogênios,
(4) -(CH2)narila, não substituída ou substituída por um a cincosubstituintes selecionados de -OH, halogênio, -CN, -CO2H, -SO3H, Q-Cpalquila, e C1^alcoxi, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídospor um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, -CO2H, e -SO3H, e
(5) -(CH2)nIieteroarila, não substituída ou substituída por um acinco substituintes independentemente selecionados de -OH, halogênio, -CN,-CO2H, -SO3H5 Ci.6alquila, e Ci_6alcóxi, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -CO2H, e -SO3H;
cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio, (2) -Ci^alquila,
(3) -C3_8CÍcloalquila,
(4) -SO2R14,
(5) -COR14,
(6)-CO2R14, e
(7) -CO2H,
em que alquila e cicloalquila são não substituídos ou substituídos por um acinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, e -(CH2)nCO2H;
R16 é selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) -CF3,
(3) -OH,
(4) -CN,
(5) -Ci.6alquila, não substituída ou substituída por -OH oufenila,
(6) -C1-6alcoxi,
(7) -(CH2)nC3-8cicloalquila,
(8) -(CH2)nNR17R18,
(9) um anel aromático, monocíclico ou bicíclico de 5 - 10membros, e
(10) fenila, não substituída ou substituída por um ou maissubstituintes selecionados de C1-C6 alquila, -OH5 C1-6alcóxi, -CF3, -CN5 ehalogênio;
cada R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:
(1) hidrogênio,
(2) -C1-6 alquila,
(3) -(CH2)nC3-8cicloalquila, e
(4) -(CH2)n heterocicloalquila,
ou R17 e R18 juntos com o nitrogênio a que são ligados, formam um anelheterocíclico de 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de oxigênio, enxofre, e NR15, e em que alquila, cicloalquila,heterocicloalquila e o anel heterocíclico de 4 - 8 membros são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes independentementeselecionados de -OH, oxo, halogênio, -CN, CF3, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6alquila, -(CH2)nSO3H, -C1-6alquila, e C1-6alcóxi, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -CO2H5 e -SO3H;cada η é independentemente O, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; ecada m é independentemente 1, 2, 3 ou 4.
Em uma classe das formas de realização, X é N ou CR16. Emuma subclasse desta classe, X é N. Em outra subclasse desta classe, X é CR16.Em uma subclasse desta classe, X é CH. Em outra subclasse desta subclasseX é COH.
Em outra classe das formas de realização, R1, R2, R3 e R4 sãoselecionados do grupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, -OH, -C1-6alquila, e -C1-6alcóxi, em que alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, OH,C1-6alquila, e C1-6alcoxi, e R2 e R3 ou R3 e R4 , juntos com os átomos a que sãoligados, formam um anel de 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomosindependentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e N-R15, e em que oanel de 4 - 8 membros é não substituído ou substituído por um substituinteselecionado de OH, halogênio, C1-6alquila, e C1-6alcóxi.
Em outra classe das formas de realização, R1, R2, R3 e R4 são,cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de:hidrogênio, halogênio, -OH, -C1-6alquila, -C1-6alcóxi, -(CH2)nNR11R12,-(CH2)nNR13R15, e -(CH2)nSR13, em que alquila e alcóxi são não substituídosou substituídos por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, OH,C1-6alquila, e C1-6alcoxi, ou R2eR3 ou R3 e R45 juntos com os átomos a quesão ligados, formam um anel de 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomosindependentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e N-R15, e em que oanel de 4 - 8 membros é não substituído ou substituído por um substituinteselecionado de -OH, halogênio, C1-6alquila, e C1-6alcóxi.
Em outra classe das formas de realização, R1 é selecionado dogrupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, -OH, C1-6 alquila, e C1-6 alcóxi,em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6alcóxi. Emuma subclasse desta classe, R1 é selecionado do grupo consistindo de:hidrogênio, halogênio, -OH, -C1-6alquila opcionalmente substituída porfluoreto, e -OC1-6alquila opcionalmente substituída por fluoreto. Em outrasubclasse desta subclasse, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, e -OCH3. Em outra subclasse desta subclasse, R1 is hidrogênio ou -OCH3. Emoutra subclasse desta subclasse, R1 is hidrogênio.
Em outra classe das formas de realização, R é selecionado dogrupo consistindo de: hidrogênio, -OH, halogênio, -C1-6 alquila opcionalmentesubstituída por fluoreto, -OC1-6alquila opcionalmente substituída por fluoreto,hidróxi, e halogênio. Em uma subclasse desta classe, R2 é selecionado dehidrogênio, -OCH3, OCH2CH3, -OH, -O(CH)(CH3)2, CH2CH3, -OCH2CF3, efluoreto. Em outra subclasse desta subclasse, R é selecionado de hidrogênio,-OH, -OCH3, e OCH2CH3. Em ainda outra subclasse desta subclasse, R2 é -OCH2CH3.
Em outra classe das formas de realização, R é selecionado dogrupo consistindo de: hidrogênio, -OH5 halogênio, -CrC6 alquilaopcionalmente substituída por fluoreto, e -OC^alquila opcionalmentesubstituída por fluoreto. Em uma subclasse desta classe, R é selecionado dehidrogênio, halogênio, e -OCH3. Em outra subclasse desta classe, R éhidrogênio ou -OCH3. Em outra subclasse desta classe, R é hidrogênio.
Em outra classe das formas de realização, R4 é selecionado dogrupo consistindo de: hidrogênio, -OH, halogênio, -C^alquila opcionalmentesubstituída por fluoreto, e -OCrC6 alquila opcionalmente substituída porfluoreto. Em uma subclasse desta classe, R4 é selecionado de hidrogênio, -OCH3, OCH2CH3, -OH, -0(CH)(CH3)2, -CH2CH3, -OCH2CF3, e fluoreto. Emoutra subclasse desta classe, R4 é selecionado de hidrogênio e -OCH2CH3. Emoutra subclasse desta classe, R4 é hidrogênio. Em outra subclasse desta classe,R4 é -OCH2CH3.
Em outra classe das formas de realização, ReR são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de: OH, C1-6alquila, eC1-6alcóxi em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por uma cinco substituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6 alquil, e C1-6alcóxi,ou R2 e r3,juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel de 4 - 8membros contendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados deoxigênio, enxofre, e N-R15, em que o anel de 4 - 8 membros é não substituídoou substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de: OH,halogênio, C1-6alquila, e C1-6alcóxi. Em outra classe das formas de realização,R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindode: -C1-6 alcóxi não substituída ou substituída por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6alcóxi, ou R2 e R3, juntoscom os átomos a que são ligados, formam um anel de 4 - 8 membros contendo0-2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, eN-R15, em que o anel é não substituído ou substituído por um substituinteselecionado do grupo consistindo de: OH, halogênio, C1-6alquila, e C1-6 alcóxi.Em outra classe das formas de realização, R3 e R4 são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de: OH, C1-6alquila, eC1-6 alcóxi em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por uma cinco substituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6 alcóxi,ou R3 e R4, juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel de 4 - 8membros contendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados deoxigênio, enxofre, e N-R15, em que o anel de 4 - 8 membros é não substituídoou substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de: OH,halogênio, C1-6 alquila, e C^alcoxi.
Em outra classe das formas de realização, R3 e R4 são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de: -C1-6alcoxi nãosubstituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6alcóxi, ou R3 e R4, juntos com os átomos aque são ligados, formam um anel de 4 - 8 membros contendo 0-2heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e N-R15,em que o anel é não substituído ou substituído por um substituinteselecionado do grupo consistindo de: OH, halogênio, C1-6 alquila, e C].6alcóxi.Em outra classe das formas de realização, R3 e R4 são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de: C1-6alcoxi nãosubstituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, OH, C1-6 alquila, e C1-6alcóxi, ou R3 e R4 juntos com átomos aosquais estão ligados formam um anel de 4 a 8 membros contendo O a 2heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio, enxofre, e N-R15, em que o anel é não substituído ou substituído com um substituinteselecionado do grupo consistindo de: OH, halogênio, C1-6 alquila, e C1-6alcóxi.
Em outra classe das formas de realização, R1 e R2 são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio,halogênio, -OH, CrC6 alquila, e -Ci_6alcóxi, em que alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, OH, Ci^alquila, e C^alcoxi, e R3 e R4 são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de: -OH, -C^alquila,e -Ci^alcóxi em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos porum a cinco substituintes selecionados de halogênio, OH, C].6alquila, e Ci.6alcóxi, ou R3 e R4, juntos com os átomos a que são ligados, formam um anelde 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos independentementeselecionados de oxigênio, enxofre, e N-R15, em que o anel de 4 - 8 membros énão substituído ou substituído por um substituinte selecionado de -OH,halogênio, Ci-6alquila, e Ci-6alcóxi; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Em uma subclasse desta classe, R1 e R2 são cada um hidrogênio. Em outrasubclasse desta classe, R1 e R2 are cada um hidrogênio, e R3 e R4 formam umanel selecionado de dioxano, piperidina, pirrolidina, tetraidropirano,diidropirano, diidrofurano, tetraidrofürano, e dioxolano. Em outra subclassedesta classe, R1 e R2 são cada um hidrogênio, e R3 e R4 formam um aneldioxano, um anel dioxolano, um anel diidropirano ou um anel diidrofurano.Em outra subclasse desta classe, R1 e R2 são cada um hidrogênio, e R3 e R4formam um anel 1,4-dioxano.
Em outra classe das formas de realização, R1 e R4 são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio,halogênio, -OH, C1-6 alquila, e -C1-6 alcóxi em que alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6alcóxi, e R2 e R3 são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de: -OH, -C1-6alquila,e -C1-6alcoxi em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos porum a cinco substituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6alcóxi, ou Rz e R , juntos com os átomos a que são ligados, formam um anelde 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos independentementeselecionados de oxigênio, enxofre, e N-R15, em que o anel de 4 - 8 membros énão substituído ou substituído por um substituinte selecionado de -OH,halogênio, C1-66alquila, e C1-6alcóxi; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Em uma subclasse desta classe, R1 e R4 são cada um hidrogênio. Em outrasubclasse desta classe, R1 e R4 são cada um hidrogênio, e R2 e R3 formam umanel selecionado de dioxano, piperidina, pirrolidina, tetraidropirano,diidropirano, diidrofurano, tetraidrofurano, e dioxolano. Em outra subclassedesta classe, R1 e R4 são cada um hidrogênio, e R2 e R3 formam um aneldioxano, um anel dioxolano, um anel diidropirano ou um anel diidrofurano.Em outra subclasse desta classe, R1 e R4 são cada um hidrogênio, e R2 e R3formam um anel 1,4-dioxano.
Em outra classe das formas de realização, R5,R6 e R7 são, cadaum independentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio,halogênio, —OH, -C1-6alquila e -C1-6alcóxi, em que alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6alcóxi, ou R5 e R6, juntos com os átomos aque são ligados, formam um anel de 4 - 8 membros contendo 0-2heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e N-R15,e em que o anel de 4 - 8 membros é não substituído ou substituído por umsubstituinte selecionado de -OH, halogênio, C1-6alquila, e C^alcoxi. Em umasubclasse desta classe, R5 é selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio,-C1-6 alquila opcionalmente substituída por fluoreto, -OC1-C6 alquilaopcionalmente substituída por fluoreto, hidróxi, e halogênio. Em umasubclasse desta classe, R5 é selecionado de hidrogênio, -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, fluoreto e cloreto. Em outra subclasse desta subclasse, R5 éselecionado de hidrogênio, -CH3, cloreto, e fluoreto. Em outra subclasse destasubclasse, R5 é selecionado de hidrogênio e fluoreto. Em outra subclasse destasubclasse, R5 é hidrogênio. Em outra subclasse desta subclasse, R5 é fluoreto.
Em outra classe das formas de realização, R , R e R são, cadaum independentemente, selecionados do grupo consistindo de: hidrogênio,halogênio, -OH, -C1-6alquila, e -C1_6alcóxi, em que alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, OH, C1-6alquila e C1-6alcoxi, ou
R5eR6 ou R6 e R7, juntos com osátomos a que são ligados, formam um anel de 4 - 8 membros contendo 0-2heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e N-R15,e em que o anel de 4 - 8 membros é não substituído ou substituído por umsubstituinte selecionado de -OH, halogênio, C1_6alquila, e C1.6alcóxi. Em umasubclasse desta classe, R5 é selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio,-CrC6 alquila opcionalmente substituída por fluoreto, -OC^alquilaopcionalmente substituída por fluoreto, hidróxi, e halogênio. Em umasubclasse desta classe, R5 é selecionado de hidrogênio, -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, fluoreto e cloreto. Em outra subclasse desta subclasse, R5 éselecionado de hidrogênio, -CH3, cloreto, e fluoreto. Em outra subclasse destasubclasse, R5 é selecionado de hidrogênio e fluoreto. Em outra subclasse destasubclasse, R5 é hidrogênio. Em outra subclasse desta subclasse, R5 é fluoreto.
Em outra classe das formas de realização, R6 é selecionado dogrupo consistindo de: hidrogênio, -C1-6alquila opcionalmente substituída porfluoreto, -OC]-C6alquila opcionalmente substituída por fluoreto, hidróxi, ehalogênio. Em uma subclasse desta classe, R6 é selecionado de hidrogênio, -OCH3, OCH2CH3, -OH, -0(CH)(CH3)2, -CH2CH3, -OCH2CF3, e fluoreto. Emoutra subclasse desta classe, R6 é selecionado de hidrogênio, -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, fluoreto e cloreto. Em outra subclasse desta classe, R6 éselecionado de hidrogênio, -CH3, fluoreto e cloreto. Em outra subclasse destaclasse, R6 é hidrogênio. Em outra subclasse desta classe, R6 é selecionado de -CH3, fluoreto e cloreto.Em outra classe das formas de realização, R7 é selecionado dogrupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, -Ci.6alquila opcionalmentesubstituída por fluoreto, -OCrCe alquila opcionalmente substituída porfluoreto, hidróxi, e halogênio. Em uma subclasse desta classe, R7 éselecionado de hidrogênio, e fluoreto. Em outra subclasse desta classe, R7 éhidrogênio. Em outra subclasse desta classe, R7 é fluoreto.
Em outra classe das formas de realização, R5 e R6 são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de: OH, Ci.6 alquila, eCrC6 alcóxi em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos porum a cinco substituintes selecionados de halogênio, OH, C^alquila. eôalcóxi, e R5 e R6, juntos com os átomos a que são ligados, formam um anelde 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos independentementeselecionados de oxigênio, enxofre, e N-R15, em que o anel de 4 - 8 membros énão substituído ou substituído por um substituinte selecionado do grupoconsistindo de: OH, halogênio, e Ci_6 alcóxi. Em outra classe das formas derealização, R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados do grupoconsistindo de: Ci.6 alcóxi não substituído ou substituído por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio; OH; C^alquila; e Ci.6alcóxi; ou R5eR6, juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel de 4 - 8membros contendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados deoxigênio, enxofre, e N-R15, em que o anel é não substituído ou substituído porum substituinte selecionado do grupo consistindo de: OH, halogênio, Ci.6alquila, e Ci_6 alcóxi. Em uma subclasse desta classe, R7 é hidrogênio. Emoutra subclasse desta classe, R7 é hidrogênio, e R5 e R6 formam um anelselecionado de dioxano, piperidina, pirrolidina, tetraidropirano, diidropirano,diidrofurano, tetraidrofurano, e dioxolano. Em outra subclasse desta classe, R7é hidrogênio, e R5 e R6 formam um anel dioxano, um anel dioxolano, um aneldiidropirano ou um anel diidrofurano. Em outra subclasse desta classe, R7 éhidrogênio, e R5 e R6 formam um anel 1,4-dioxano.Em outra classe das formas de realização, R6 e R7 são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de: OH, C^alquila, eC1-6alcóxi em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por uma cinco substituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6alcóxi,ou R6 e R7, juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel de 4 - 8membros contendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados deoxigênio, enxofre, e N-R15, em que o anel de 4 - 8 membros é não substituídoou substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de: OH,halogênio, C1-6alquila, e C1-6alcóxi. Em outra classe das formas de realização,R6eR7 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindode: -C1-6alcóxi não substituída ou substituída por um a cinco substituintesselecionados de halogênio; OH; C1-C6alquila; e C1-6alcoxi; e R e R , juntoscom os átomos a que são ligados, formam um anel de 4 - 8 membros contendo0-2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, eN-R15, em que o anel é não substituído ou substituído por um substituinteselecionado do grupo consistindo de: OH, halogênio, C1-C6 alquila, e Q.6alcóxi. Em uma subclasse desta classe, R5 é hidrogênio. Em outra subclassedesta classe, R5 é hidrogênio, e R6 e R7 formam um anel selecionado dedioxano, piperidina, pirrolidina, tetraidropirano, diidropirano, diidrofurano,tetraidrofurano, e dioxolano. Em outra subclasse desta classe, R5 é hidrogênio,e R6 e R7 formam um anel dioxano, um anel dioxolano, um anel diidropiranoou um anel diidrofurano. Em outra subclasse desta classe, R5 é hidrogênio, eR6 e R7 formam um anel 1,4-dioxano.
Em outra classe das formas de realização, R é selecionado dogrupo consistindo de: hidrogênio, halogênio, -C1-6alquila, -C1-6alcoxi, e -C16cicloalquila, em que alquila, alcóxi e cicloalquila são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes selecionados de halogênio e -OH.Em uma subclasse desta classe, R é hidrogênio. Em outra subclasse destaclasse, R8 is C1-6alquila. Em outra subclasse desta classe, R é selecionado dogrupo consistindo de: halogênio e- C^alcoxi. Em uma subclasse desta classe,R8 é halogênio. Em outra subclasse desta subclasse, R8 é selecionado dogrupo consistindo de: brometo, cloreto, fluoreto e iodeto. Em outra subclassedesta subclasse, R8 is brometo.
Em outra classe das formas de realização, cada R9 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -CF3,-OH, -CN, -C1-6alquila, -C1-6 alcóxi, -(CH2)nNR17R18, um anel aromático,monocíclico ou bicíclico de 5 - 10 membros, e fenila, em que alquila, alcóxi,o anel heterocíclico e fenila são não substituídos ou substituídos por um oumais substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH, fenila, C1-C6 alcóxi, -CF3,-CN, e halogênio. Em uma subclasse desta classe, ambos R9 são hidrogênio.Em outra subclasse desta classe, um R9 é hidrogênio e um R9 é C1-6 alquila.Em ainda outra subclasse desta classe, um R9 é hidrogênio e um R9 é C1.6alquila substituída por -OH ou fenila.
Em outra classe das formas de realização, cada R10 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: -(CH2)nhalogênio, -(CH2)nCN, -(CH2)nNO2, -(CH2)nOR12, -C2.6 alqueno-C02R12, -(CH2)nCOR13, -(CH2)nCO2R12, -(CH2)nC(O)NR11R12, -(CH2)nCONR11COR13,(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12, -(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2,(CH2)nNR11R12, -(CH2)nNR11C(O)NR11R12, -(CH2)nNR11C(O)R13,(CH2)HOC(O)NR11R12, -(CH2)nNR11CO2R12, -(CH2)nNR11SO2R13,(CH2)nSO2NR11R12, -(CH2)nSO2R13, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nPO2R13, -(CH2)nPO3H, -C1-6alquila, -(CH2)narila, -(CH2)nheteroarila,(CH2)nheterocicloalquila, e -(CH2)nC3-8cicloalquila, em que alquila ésubstituída por um a cinco substituintes selecionados de -C1-6alquila, oxo,halogênio, -C1-6 alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, - (CH2)nCO2C1-6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesindependentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-6alquila, em que alqueno e -(CH2)n são não substituídos ou substituídospor um a cinco substituintes selecionados de -C1-6alquila, oxo, halogênio, -C1-6alcóxi, -(CH2)nOH5 -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H5 -(CH2)nCO2C1 -6alquila, e -(CH2)nCO2C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes independentementeselecionados de halogênio, -OH5 -SO3H5 -CO2H5 e -CO2C1-6 alquila, e em quecicloalquila, heterociclo alquila, arila, e heteroarila são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes independentemente selecionados deoxo, halogênio, -C1-6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H5 -(CH2)nCO2C1-6alquila5 e -(CH2)nCO2C2-6alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H5 -CO2H, e -CO2C1-6alquila.
Em outra classe das formas de realização, cada R10 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: -(CH2)nhalogênio, -C2-6 alqueno-CO2R12, -(CH2)nCOR13, -(CH2)nCO2R12, -(CH2)nC(O)NR11R12, -(CH2)nCONR11COR13, -(CH2)nC(O)NR11 (CH2)nCO2R12,-(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2l e -(CH2)nheteroarila, em que alqueno e -(CH2)n são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de -C1-6alquila, oxo, halogênio, - C1-6alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6 alquila,e -(CH2)nCO2C2-alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes independentemente selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-6alquila, e em que heteroarila é nãosubstituído ou substituído por um a cinco substituintes independentementeselecionados de oxo, halogênio, -C1-6alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3) - (CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6 alquila, e -(CH2)nCO2C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídospor um a cinco substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H5 e -CO2C1^alquila.
Em outra classe das formas de realização, cada R10 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: halogênio, -C2_6alqueno-C02H, -C(0)C2-8heterocicloalquila, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-8alquila, -(CH2)nC02arila, -(CH2)nC02C2-8 heterocicloalquila, -(CH2)nCONH2,-(CH2)nCONHCrgalquila, -(CH2)nCON(Cr8alquila)2, -(CH2)nCONHC3.8cicloalquila, -(CH2)nCONHarila, -(CH2)nCONH(CH2)1-6OH, -(CH2)nCONHC2-8heteroarila, -(CH2)nC(O)NHCH2CO2C1^alquila, -(CH2)HC(0)N(C1-8alquila)CH2C02H, -(CH2)nC(O)NHCH2CO2H,C(0)NHCH(C02CH2arila)2, -C(O)NHCH(CO2C1-8alquila)2, e(CH2)nheteroarila, em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,alqueno, heteroarila e -(CH2)n são não substituídos ou substituídos por um aoito substituintes selecionados de C1^ alquila, oxo, halogênio, -C1^alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6alquila, e -(CH2)nC02C2-6alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes independentementeselecionados de halogênio, -OH, -SO3H, - CO2H, e -CO2C1-6 alquila.
Em outra classe das formas de realização, cada R10 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: Cl, -CH=CHCO2H,-C(0)morfolina, -C(0)pirrolidina, -C(0)piperidina, -CO2H, -C02CH2fenila, -CO2CH3, -(CH2)2CO2H, -C02tetraidropirano, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)2, -CONHCH(CH3)2, -CONHciclopropila, - CONHfenila, -C(O)NHciclopentila, -C(O)NH(CH2)1.60H, -C(O)NHtetraidropirano, -C0NHCH2C02H, -CON(CH3)CH2CO2H, -CONHCOC(CH3)3, -C(0)NHCH(C02CH2fenila)2,
C(0)NHCH(C02CH2CH3)2, e tetrazol, em que os substituintes alquila,alqueno, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila e -(CH2)n são nãosubstituídos ou substituídos por um a oito substituintes selecionados de -C1.6alquila, oxo, halogênio, -C1-6 alcóxi, -(CH2)nOH, - (CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H5 -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1^alquila, e -(CH2)nCO2C2-6alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um acinco substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2Ci^alquila.
Em outra classe das formas de realização, cada R10 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: -(CH2)nOR , -(CH2)nCOR13, -(CH2)nCO2R12, e -(CH2)nC(O)NR11R12, em que - (CH2)n é nãosubstituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados de -C].6alquila, oxo, halogênio, -Ci.6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, - (CH2)nCO2Ci^alquila, e -(CH2)nC02C2-6alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -C02Ci_6 alquila. Em uma subclasse desta classe, pelo menos um R10é -(CH2)nCO2H. Em uma subclasse desta classe, R10 é -CO2H. Em outrasubclasse desta classe, cada R10 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de: -OCH3, -CO2H, -CO2CH3, -C(0)-pirrolidina, -C(0)N(H)ciclopentila, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(H)CH2(CH3)2,C(O)N(H)CH2CH3, e -C(O)N(CH2CH3)2, em que os substituintes alquila,cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos por um aoito substituintes selecionados de -C^alquila, oxo, halogênio, -Ci.6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2Ci^alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes independentementeselecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C^alquila. Em outrasubclasse desta classe, cada R10 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de: -OCH3, -CO2H, -CO2CH3, -C(0)pirrolidina, -CON(H)CH2(CH3)2, -CON(H)CH2CH3, e -CON(CH2CH3)2.
Em outra classe das formas de realização, cada R e R éindependentemente hidrogênio ou R ,ouque são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, enxofre, e NR15, e emque o anel heterocíclico de 4 - 8 membros é não substituído ou substituído porum a cinco substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio, -C1^alquila, -C1^alcoxi, -(CH2)nOH, - (CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C,-6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1^alquila.
Em outra classe das formas de realização, cada R11 e R12 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -C1-8alquila, -(CH2)nOH, -(CH2)nC3-8cicloalquila, -(CH2)nC2-8 heterocicloalquila, -(CH2)narila, e -(CH2)nheteroarila, em que alquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, e -(CH2)n são não substituídos ou substituídos por um aoito substituintes selecionados de oxo, halogênio, -C1-6alquila, -C1-6alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, - (CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1^alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, - CO2H, e -CO3C1-6alquila, e em que arila eheteroarila são não substituídos ou substituídos por um a oito substituintesindependentemente selecionados de halogênio, -C1-6alquila, -C1-6alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-Ce alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-6alquila, ou R e R juntos com onitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 - 8 membroscontendo 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, enxofre, eNR15, e em que o anel heterocíclico de 4 - 8 membros é não substituído ousubstituído por um a cinco substituintes independentemente selecionados deoxo, halogênio, -C1-6alquila, -C1-6alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3,-(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C^alquila, e -(CH2)nCO2C2-ôalqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um acinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2Ci.6alquila.
Em outra classe das formas de realização, cada R e R éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, Ci.8alquila, -(CH2)nOH, -(CH2)nC3-8cicloalquila, e -(CH2)nC2-8 héterocicloalquila,em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e -(CH2)H são nãosubstituídos ou substituídos por um a oito substituintes selecionados de oxo,halogênio, -Ci^alquila, -Ci.6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C, -6alquila, e -(CH2)nC02C2-6alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2Ci. 6alquila, ou R11 e R12 juntos com o nitrogênio a que são ligados, formam umanel heterocíclico de 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de oxigênio, enxofre, e NR15, e em que o anel heterocíclico de 4- 8 membros é não substituído ou substituído por um a cinco substituintesindependentemente selecionados de oxo, halogênio, -C1-6alquila, -C1^alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-6alquila. Em uma subclasse destaclasse, R12 é selecionado de ciclopentila, -(CH2)nOH, tetraidropirano, nãosubstituída ou substituída por um a cinco substituintes independentementeselecionados de oxo, halogênio. -C1-6alquila, -C1-6 alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2Ci.6alquila,e -(CH2)nC02C2-6alqueno. Em uma subclasse desta classe, R é selecionadode ciclopentila, -(CH2)nOH, tetraidropirano, não substituída ou substituída porum a cinco substituintes independentemente selecionados de -(CH2)nOH, e -(CH2)nCO2H.
Em outra classe das formas de realização, cada R13 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: -C1-6alquila, -(CH2)nOH5 -(CH2)nC3-Scicloalquila, -(CH2)nC2-S heterocicloalquila,(CH2)narila, e -(CH2)nheteroarila, em que alquila, cicloalquila,heterocicloalquila, e -(CH2)n são não substituídos ou substituídos por um aoito substituintes selecionados de oxo, halogênio, -C1-6alquila, -C1-6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C^6 alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -0H, -SO3H, -CO2H, e -CO2Ci_6alquila, e em que arila eheteroarila são não substituídos ou substituídos por um a oito substituintesindependentemente selecionados de halogênio, -Ci_6alquila, -C1-6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2Ci_6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C^6 alquila. Em uma subclasse destaclasse, R é selecionado de piperidina e tetraidropirano, em que piperidina, etetraidropirano são não substituídos ou substituídos por um a oitosubstituintes selecionados de oxo, halogênio, -C1-6 alquila, -C1-6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno. Em uma subclasse destaclasse, R é selecionado de piperidina e tetraidropirano, em que piperidina, etetraidropirano são não substituídos ou substituídos por um a oitosubstituintes selecionados de -(CH2)nOH, e -(CH2)nCO2H.
Em outra classe das formas de realização, cada R14 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: -C1-6alquila, -(CH2)nC3-Scicloalquila, -(CH2)nC2.8 heterocicloalquila, -(CH2)narila, e -(CH2)nheteroarila, em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, eheteroarila são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesindependentemente selecionados de -OH, oxo, halogênio, -CN5 -(CH2)nCOaH,-SO3H5 C1-6alquila, e C1-6alcóxi, e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -CO2H, e- SO3H.
Em ainda outra classe das formas de realização, cada R14 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) -C1-6alquila, nãosubstituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH, -CO2H, e -SO3H, (2) -(CH2)nC3-gcicloalquila, não substituídaou substituída por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, -CO2H, e -SO3H, (3) -(CH2)nC2-S heterocicloalquila, não substituída ousubstituída por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, oxo,-C1-6alquila, C1-6alcóxi, e -(CH2)nCO2H, e alquila e alcóxi são não substituídosou substituídos por um a cinco halogênios, (4) -(CH2)narila, não substituída ousubstituída por um a cinco substituintes selecionados de -OH, halogênio, -CN,-CO2H, -SO3H, C1-6alquila, e C1-6alcoxi, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH, -CO2H, e -SO3H, e (5) -(CH2)nheteroarila, não substituída ousubstituída por um a cinco substituintes independentemente selecionados de -OH, halogênio, -CN, -CO2H, -SO3H, C1-6alquila, e C1-6alcoxi, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -CO2H, e -SO3H.
Em outra classe das formas de realização, cada R14 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) -(CH2)nC3-gcicloalquila não substituída ou substituída por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, hidrogênio, -OH, -CO2H5 e -SO3H, e (2) -(CH2)nC2-S heterocicloalquila não substituída ou substituída por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, -OH, oxo, -C1-6alquila, C1-6alcóxi, e -(CH2)nCO2H, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um acinco halogênios.
Em outra classe das formas de realização, cada R15 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -C1.6alquila, -C3-8cicloalquila, -SO2R14, -COR14, -CO2R14, e -CO2H, em quealquila e cicloalquila são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, -OH, e -(CH2)nCO2H.
Em outra classe das formas de realização, R16 é selecionado dogrupo consistindo de: hidrogênio, -CF3, -OH, -CN, C1_6 alquila, C1-C6alcóxi, -(CH2)nC3-8cicloalquila, -(CH2)nNR1 'R10, um anel aromático, monocíclico oubicíclico heterocíclico de 5 - 10 membros, e fenila, em que alquila, alcóxi,cicloalquila, o anel heterocíclico e fenila são não substituídos ou substituídospor um ou mais substituintes selecionados de Ci^alquila, -OH, fenila, Ci.6alcóxi, -CF3, -CN, e halogênio. Em uma subclasse desta classe, R16 éselecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, -OH, -C^alquila nãosubstituída ou substituída por -OH ou fenila, e -C1-8alcóxi. Em outrasubclasse desta classe, R16 é hidrogênio. Em outra subclasse desta classe, R16é -OH.
Em outra classe das formas de realização, cada m éindependentemente 1, 2, 3 ou 4. Em uma subclasse desta classe, m é 1 ou 2.Em outra subclasse desta classe, m é 1. Em outra subclasse desta classe, m é2.
Cada η é independentemente O, 1, 2, ou 3.
Em outra classe das formas de realização, cada η éindependentemente O, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Em uma subclasse desta classe, cada η é independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em uma subclasse destaclasse, η é O, 1, ou 2. Em outra subclasse desta classe, η é 0. Em outrasubclasse desta classe, η é 1. Em outra subclasse desta classe, η é 2. Em outrasubclasse desta classe, η é 3. Em outra subclasse desta classe, η é 4. Em outrasubclasse desta classe, η é 5. Em outra subclasse desta classe, η é 6. Em outraclasse das formas de realização, cada ρ é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.Em uma subclasse desta classe, ρ é 0. Em outra subclasse desta classe, ρ é 1.Em outra subclasse desta classe, ρ é 2.
Em outra forma de realização, o composto de fórmula I éselecionado de:
(1) ácido 3 -(4- {[ 1 -(3 -etoxifenila)-2-(4-metilfenila)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil} - 1 -piperazinila)-1 -naftóico,
(2) ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenila)-2-(2-fluoro-4-metilfenila)-lH-imidazo 1-4-il] carbonil} -1 -piperazinila)-1 -naftóico,
(3) ácido 3-(4- {[ 1 -(3-etoxifenila)-2-(4-fluorofenila)-lH-imidazo 1 -A-il]carbonil} -1 - piperazinila)-1 -naftóico,
(4) ácido 3 -(4- {[ 1 -(3 -etoxifenila)-2-(2,4-difluorofenila)-lH-imidazo 1-A-ilcarbonil} -1 -piperazinila)-1 -naftóico,
(5) ácido 3-(4- {[ l-(3-etoxifenila)-2-(4-fluorofenila)- IH-imidazol-4-il] carbonil}- 1- piperazinila)-2-naftóico,
(6) ácido 3 -(4- {[ 1 -(3 -etoxifenila)-2-(4-metilfenila)-lH-imidazo 1-A-il]carbonil}- l-piperazinila)-2-naftóico,
(7) 1 -(7-metóxi-2-naftila)-4- {[ 1 -(3 -metoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1H-imidazo 1 -4-il] carbonil} piperazina,
(8) ácido 3-(4- {[ 1 -(3-metoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1-A-il]carbonil}- l-piperazinil)-2-naftóico,
(9) meti 1 -2-(4- {[ 1 -(3 -metoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1-A-il] carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftoato,
(10) ácido 6-(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 - piperazinil)-1 -naftóico,
(11) 3-(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-N-isopropi 1-1 -naftamida,
(12) 1 - {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil)-4- [4-( 1 -pirrolidinilcarbonil)-2-naftil]piperazina,(13) 3 -(4- {[1-(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-N-eti 1-1 -naftamida,
(14) 3 _(4_ {[1-(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-N,N-dieti 1-1 -naftamida,
(15) 1 - {[ 1 -(3 -etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil} -4-[3-(1 -pirrolidinilcarbonil)-2-naftil]piperazina,
(16) 3 -(4- {[ 1 -(3 -etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-N,N-dieti 1 -2-naftamida,
(17) 3 -(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-N-eti 1 -2-naftamida,
(18) 3 -(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-N-isopropi 1 -2-naftamida,
(19) ácido 3 -(4- {[2-(2,4-difluorofenil)-1 -(3 -etoxifenil)-1 H-imidazo 1 -A-il] carbonil} -1 -piperazinil)-2-naftóico,
(20) ácido 3-(4- {[ 1 -(3 -hidroxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1-A-il]carbonil}- l-piperazinil)-l-naflóico,
(21) ácido 3 -(4- {[ 1 -(3 -etoxifenil)-2-feni 1 -1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naflóico,
(22) ácido 3 -(4- {[2-(4-clorofenil)-1 -(3 -etoxifenil)-1 H-imidazo 1-4-il]carbonil}-l- piperazinil)-!-naflóico,
(23 ) ácido 3 -(4- {[ 1 -(3 -etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1-A-il] carbonil} -1 -piperazinil)-2-naftóico,
(24) ácido 3-(4-{[l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-lH-imidazo 1 - 4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naflóico,
(25) ácido 3-(4-{[l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-metilfenil)-lH-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naflóico,
(26) ácido 3-(4-{[l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-metilfenil)-lH-imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-2-naftóico,
(27) ácido 3 -(4- {[ 1 -(2,3 -diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)- IH- imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftóico,
(28) ácido 3-(4-([l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-lH-imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-2-naftóico,
(29) ácido 3 -(1 - {[ 1 -(2,3 -diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-metilfenil)-1H-imidazo 1 -4-il]carbonil} -4-piperidinil)-1 -naftóico,
(30) ácido 3-(1 - {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-iljcarbonil} -4-piperidinil)-1 -naftóico, e
(31) ácido 3 -(1 - {[ 1 -(3 -etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1-4-il]carbonil} -4-hidróxi-4-piperidinil)-1 -naftóico;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma classe desta forma de realização, o composto defórmula I é selecionado de: ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-lH-imidazol-4-il]carbonil}-l-piperazinil)-1-naftóico; ou um seu salfarmaceuticamente aceitável. Em outra classe desta forma de realização, o composto de fórmula I é selecionado de: ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil}-1 -piperazinil)-1 -naftóico; ouum seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outra classe desta forma derealização, o composto de fórmula I é selecionado de: ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftóico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outra classe destaforma de realização, o composto de fórmula I é selecionado de: ácido 3-(4-{[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(2,4- difluorofenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-1-naftóico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outraclasse desta forma de realização, o composto de fórmula I é selecionado de:ácido 3-(4- {[1 -(2,3-diidro-l:,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)- IH-imidazol-4-il]carbonil}-l-piperazinil)-1-naftóico; ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
Em outra classe das formas de realização, o salfarmaceuticamente aceitável é um sal do ácido trifluoroacético. Em outraclasse das formas de realização, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal doácido clorídrico.
Os compostos de fórmula I, II e III são eficazes como ligandosdo receptor da colecistocinina e são particularmente eficazes como ligandosseletivos do receptor da colecistocinina-1. Eles são portanto úteis para otratamento e/ou prevenção de distúrbios responsivos à modulação do receptorda colecistocinina-1, tais como obesidade, diabetes e distúrbios relacionadoscom a obesidade. Mais particularmente, os compostos de fórmula I, II e IIIsão agonistas do receptor da colecistocinina-1 (CCK-1R), úteis para otratamento dos distúrbios responsivos à ativação do receptor dacolecistocinina-1, tais como obesidade, diabetes, bem como o tratamento decálculos biliares.
Um aspecto da presente invenção fornece um método para otratamento ou prevenção de distúrbios, doenças ou condições responsivos àmodulação do receptor da colecistocinina-1 em um indivíduo em necessidadedele que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de um composto de fórmula I, II ou III, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção provê um método para otratamento ou prevenção da obesidade, diabetes ou um distúrbio relacionadocom a obesidade em um indivíduo em necessidade dele, que compreendeadministrar a dito indivíduo uma quantidade terapêutica e profilaticamenteeficaz de um agonista do receptor da colecistocinina-1 da presente invenção.Outro aspecto da presente invenção fornece um método para o tratamento ouprevenção da obesidade em um indivíduo em necessidade dele, quecompreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica de umcomposto de fórmula I, II ou III, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.Outro aspecto da presente invenção fornece um método para reduzir aingestão de alimentos em um indivíduo em necessidade dele, que compreendeadministrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamenteeficaz de um composto de fórmula I, II ou III, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável. Outro aspecto da presente invenção provê ummétodo para aumentar a saciedade em um indivíduo em necessidade dele quecompreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de um composto de fórmula I, II ou III, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável. Outro aspecto da presente invenção provê ummétodo para reduzir o apetite em um indivíduo em necessidade dele, quecompreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de um composto de fórmula I, II ou III, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável. Outro aspecto da presente invenção provê ummétodo para retardar o esvaziamento gástrico em um indivíduo emnecessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de fórmula I, II ou III,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Outro aspecto da presenteinvenção provê um método para o tratamento ou prevenção de bulimianervosa em um indivíduo em necessidade dele, que compreende administrarao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de umcomposto de fórmula I, II ou III, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção provê um método para otratamento ou prevenção de diabetes melito em um indivíduo em necessidadedele, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de um composto de fórmula I, II ou III, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável. Outro aspecto da presente invenção provê ummétodo para o tratamento ou prevenção de dislipidemia em um indivíduo emnecessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de fórmula I, II ou III,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção provê um método para otratamento ou prevenção de discinesia tardia em um indivíduo em necessidadedele, que compreende administrar a dito indivíduo uma quantidade terapêuticaou profilaticamente eficaz de um agonista do receptor da colecistocinina-1 dapresente invenção.
Outro aspecto da presente invenção, provê um método para otratamento ou prevenção de um distúrbio relacionado com a obesidadeselecionado do grupo consistindo de comer em excesso, bulimia, hipertensão,concentrações elevadas de insulina no plasma, resistência à insulina,hiperlipidemia, câncer endometrial, câncer da mama, câncer da próstata,câncer do cólon, câncer dos rins, osteoartrite, apnéia obstrutiva do sono,doença cardíaca, ritmo cardíaco anormal e arritmias, infarto miocárdico,insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, morte súbita,acidente vascular cerebral, doença ovariana policística, craniofaringioma,síndome metabólica, síndrome de resistência à insulina, disfunção sexual ereprodutiva, infertilidade, hipogonadismo, hirsutismo, refluxo gastroesofágicorelacionado com a obesidade, síndrome de Pickwickian, inflamação,inflamação sistêmica da vasculatura, arteriosclerose, hipercolesterolemia,hiperuricemia, dor nas costas inferiores, doença da vesícula biliar, gota,constipação, síndrome do intestino irritável, síndrome inflamatória dointestino, hipertrofia cardíaca, hipertrofia ventricular esquerda, em umindivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo umaquantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de fórmulaI, II ou III, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Outro aspecto dapresente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção dadeficiência cognitiva e de memória, incluindo o tratamento da mal deAlzheimer, em um indivíduo em necessidade dele, que compreendeadministrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilaticamenteeficaz de um composto de fórmula I, II ou III, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.Outro aspecto da presente invenção provê um método para otratamento ou prevenção da dor em um indivíduo em necessidade dele, quecompreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de um composto de fórmula I, II ou III, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção provê um método para otratamento ou prevenção de colelitíase (cálculo biliar) em um indivíduo emnecessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de fórmula I, II ou III,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção provê um método para otratamento ou prevenção de colecistite (inflamação da vesícula biliar) em umindivíduo em necessidade dele, que compreende administrar ao indivíduo umaquantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de fórmulaI, II ou III, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também refere-se a métodos para tratar ouevitar obesidade, administrando-se um agonista do receptor dacolecistocinina-1 da presente invenção em combinação com uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de outro agente sabido ser usado paratratar ou evitar a condição. A presente invenção também refere-se a métodospara tratar ou evitar diabetes administrando-se o agonista do receptor dacolecistocinina-1 da presente invenção em combinação com uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de outro agente sabido ser útil paratratar ou evitar a condição. A presente invenção também refere-se a métodospara tratar ou evitar distúrbios relacionados com a obesidade administrando-se o agonista do receptor da colecistocinina-1 da presente invenção emcombinação com uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz deoutro agente sabido ser útil para tratar ou evitar a condição.
Outro aspecto da presente invenção provê uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, II ou III e umveículo farmaceuticamente aceitável. Ainda outro aspecto da presenteinvenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I, II ou III para amanufatura de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção, ousupressão de uma doença mediada pelo receptor da colecistocinina-1 em umindivíduo em necessidade dele. Ainda outro aspecto da presente invençãorefere-se ao uso de um agonista da colecistocinina-1 da presente invençãopara a manufatura de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção,ou supressão de uma doença mediada pelo receptor da colecistocinina-1, emque a doença é selecionada do grupo consistindo de obesidade, diabetes e umdistúrbio relacionado com a obesidade em um indivíduo em necessidade dele.Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um agonista dacolecistocinina-1 da presente invenção para a manufatura de um medicamentoútil para o tratamento ou prevenção de cálculos biliares em um indivíduo emnecessidade dele. Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao usode um agonista da colecistocinina-1 da presente invenção para a manufaturade um medicamento útil para o tratamento ou prevenção de dislipidemia emum indivíduo em necessidade dele. Ainda outro aspecto da presente invençãorefere-se ao uso de um agonista da colecistocinina-1 da presente invençãopara a manufatura de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção debulimia nervosa em um indivíduo em necessidade dele. Ainda outro aspectoda presente invenção refere-se ao uso de um agonista da colecistocinina-1 dapresente invenção para a manufatura de um medicamento útil para otratamento ou prevenção de constipação em um indivíduo em necessidadedele. Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umagonista da colecistocinina-1 da presente invenção para a manufatura de ummedicamento útil para o tratamento ou prevenção de síndrome do intestinoirritável em um indivíduo em necessidade dele.
Ainda outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista do receptor dacolecistocinina-1 of formula I, II ou III, ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente selecionadodo grupo consistindo de um sensibilizador da insulina, um mimético dainsulina, uma sulfoniluréia, um inibidor da α-glicosidase, um inibidor dadipeptidil peptidase 4 (DPP-4 ou DP-IV), um agonista do peptídeosemelhante glucagon 1 (GLP-1), um inibidor da redutase HMG-CoA, umagente serotonérgico, um agonista do adrenorreceptor β3, um antagonista doneuropeptídeo Yl, um agonista do neuropeptídeo Y2, um antagonista doneuropeptídeo Y5, um inibidor da lípase pancreática, um antagonista doreceptor do canabinóide CBj ou agonista inverso, um antagonista do receptordo hormônio concentrador da melanina, um agonista do receptor demelanocortina 4, um agonista do receptor da bombesina subtipo 3, umantagonista do receptor da grelina, ΡΥΎ, PYY3.36 e um antagonista de NK-1,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a manufatura de ummedicamento útil para o tratamento, controle ou prevenção da obesidade,diabetes ou um distúrbio relacionado com a obesidade em um indivíduo emnecessidade de tal tratamento. Ainda outro aspecto da presente invençãorefere-se ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonistado receptor da colecistocinina-1 de fórmula I, II ou III, e seus sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis, e uma quantidade terapeuticamente eficaz deum agente selecionado do grupo consistindo de um sensibilizador da insulina,um mimético da insulina, uma sulfoniluréia, um inibidor da alfa-glicosidase,um inibidor da dipeptidil peptidase 4, um agonista do peptídeo 1 semelhante aglucagon, um inibidor da HMG-CoA redutase, um agente serotonérgico, umagonista do adrenorreceptor β3, um antagonista do neuropeptídeo Yl, umagonista do neuropeptídeo Y2, um antagonista do neuropeptídeo Y5, uminibidor da lípase pancreática, um antagonista do receptor do canabinóide CBiou agonista inverso, um antagonista do receptor do hormônio concentrador amelanina, um agonista do receptor da melanocortina 4, um agonista doreceptor da bombesina subtipo 3, um antagonista do receptor da grelina, PYY5PYY3.36 e um antagonista de NK-1, ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, para a manufatura de um medicamento para tratamento ouprevenção da obesidade, diabetes ou um distúrbio relacionado com aobesidade, que compreende uma quantidade eficaz de um agonista doreceptor da colecistocinina-1 de fórmula I, II ou III e uma quantidade eficazdo agente, junto ou separadamente. Ainda outro aspecto da presente invençãorefere-se a um produto contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum agonista do receptor da colecistocinina-1 de fórmula I, II ou III ou um seusal farmaceuticamente aceitável; e uma quantidade terapeuticamente eficaz deum agente selecionado do grupo consistindo de um sensibilizador da insulina,um mimético da insulina, uma sulfoniluréia, um inibidor da a-glucosidase,um inibidor da HMG-CoA redutase, um agente serotonérgico, um agonista doadrenorreceptor β3, um antagonista do neuropeptídeo Yl, um agonista doneuropeptídeo Y2, um antagonista do neuropeptídeo Y5, um inibidor dalípase pancreática, um antagonista do receptor de canabinóide CB1 ouagonista inverso, um agonista do receptor da melanocortina 4, um antagonistado receptor do hormônio concentrador da melanina, um agonista do receptorda bombesina subtipo 3, um antagonista do receptor da grelina, PYY, PYY3.36e um antagonista NK-I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como umapreparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial emobesidade, diabetes ou um distúrbio relacionado com a obesidade.
Os compostos de fórmula I, II e III podem ser fornecidos emkit. Tal kit tipicamente contém um composto ativo em formas de dosagempara administração. Uma forma de dosagem contém uma quantidadesuficiente do composto ativo, de modo que um efeito benéfico pode ser obtidoquando administrado, de modo que um efeito benéfico pode ser obtidoquando administrado a um paciente durante intervalos regulares, tais como 1,2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por dia, durante o curso de 1 ou mais dias.Preferivelmente, um kit contém instruções indicando o uso da forma dedosagem para redução de peso (p. ex., tratar obesidade) e a quantidade daforma de dosagem a ser tomada durante um período de tempo especificado.
Por todo o presente pedido, os seguintes termos têm ossignificados indicados:
O termo "alquila", bem como outros grupos tendo o prefixo"ale", tais como alcóxi, alcanoíla, significam cadeias do comprimentodesignado, que podem ser em uma configuração reta ou ramificada, ou suascombinações. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-própila,isopropila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, terc-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,2-dimetilpropila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, n- hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 3-etilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetil butila, n-heptila, 1-meti 1-hexila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil -hexila, 1-etilpentila, 2-etilpentila, 3-etilpentila, 4- etilpentila, 1-propilbutila, 2-propilbutila, 3-propilbutila, 1,1-dimetilpentila, 1,2-dimetilpentila, 1,3-dimetilpentila, 1,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 3,4-dimetilpentila, 4,4-dimetilpentila, 1-metil -1-etilbutila, 1-meti 1-2-etilbutila, 2-metil-2-etilbutila, 1-etil-2-metilbutila, l-etil-3- metilbutila, 1,1-dietilpropila,n-octila, n-nonila, e similares.
O termo "alquenila" significa cadeias de carbono que contêmpelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, e que pode ser linear ouramificada ou suas combinações. Exemplos de alquenila incluem vinila, alila,isopropenila, pentenila, hexenila, heptenila, 1-propenila, 2-butenila, 2-metil-2- butenila, e similares.
O termo "alquinila" significa cadeias de carbono que contêmpelo menos uma tripla ligação carbono-carbono, e que pode ser linear ouramificada ou suas combinações. Exemplos de alquinila incluem etinila,propargila. 3-metil-l-pentinila, 2-heptinilae similares.
O termo "alcóxi" significa cadeias de alquila do comprimentodesignado, que contêm pelo menos uma ligação éter e que pode ser linear ouramificada ou suas combinações. Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi,1-propóxi, 2-propóxi, 1-butóxi, 2-butóxi, metilmetóxi, metiletóxi, meti 1-1-propóxi, meti 1-2-propóxi, etil-2-metóxi, eti 1-1 -metóxi e similares.
O termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "C1-4 alquiliminoila" significa Ci.3C(=NH)-.
O termo "arila" inclui anéis mono ou bicíclicos aromáticos,contendo somente átomos de carbono. Exemplos de arila incluem fenila enaftila.
O termo "heteroarila" inclui anéis mono e bicíclicosaromáticos contendo de 1 to 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio e enxofre. Exemplos incluem mas não são limitados a piridinila,furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, triazinila, tetrazolila,tiadiazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, pirazolila,pirimidinila. pirazinila, piridazinila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila,benzofurila, benzotienila, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, e similares.Em uma forma de realização da presente invenção, heteroarila é selecionadado grupo consistindo de piridinila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,triazolila, triazinila, tetrazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila,isoxazolila, isotiazolila, oxatiazolila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila,quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, indolila,benztiazolila, e benzoxazolila. Anéis heteroaromáticos bicíclicos incluem,mas não são limitados a benzotiadiazol, indol, benzotiofeno, benzofurano,benzimidazol, benzisoxazol, benzotiazol, quinolina, quinazolina, benzotriazol,benzoxazol, isoquinolina, purina, furopiridina, tienopiridina, benzisodiazol,triazolopirimidina, e 5,6,7,8-tetraidroquinolina.
O termo "cicloalquila" inclui anéis mono ou bicíclicos não-aromáticos, contendo somente átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilaincluem mas não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila.
O termo "heterocicloalquila" é destinado a incluir heteróciclosnão-aromáticos contendo um a quatro heteroátomos selecionados denitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de heterocicloalquilas incluem masnão são limitados a azetidina, piperidina, morfolina, tiamorfolina, pirrolidina,imidazolidina, tetraidrofurano, piperazina, l-tia-4-aza-ciclo-hexano.
A expressão "anel heterocíclico monocíclico ou bicíclicoaromático de 5 - 10 membros" significa um anel heterocíclico aromático de 5ou 6 membros ou um anel aromático bicíclico fundido, que pode conter um atrês dos heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e incluimas não é limitado a fiirila, tienila, isoxazolila, piridila, pirimidinila,benzofuranoila, e benzotienila.
Alguns dos termos definidos acima podem ocorrer mais do queuma vez em uma fórmula acima e em tal ocorrência cada termo será definidoindependentemente do outro, assim, por exemplo, NR4R4 pode representarNH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3, e similares.
O termo "indivíduo" significa um mamífero. Uma forma derealização do termo "mamífero" é um "humano", dito humano sendo homemou mulher. Os presentes compostos são também úteis para tratar homem oumulher. Os presentes compostos são também úteis para tratar ou evitarobesidade e distúrbios relacionados com a obesidade em gatos e cães. Comotal, o termo "mamífero" inclui animais de companhia, tais como gatos e cães.A expressão "mamífero em necessidade dele" refere-se a um mamífero queestá em necessidade de tratamento ou profilaxia, como determinado por umpesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.O termo "composição", como em composição farmacêutica, édestinado a abranger um produto compreendendo um ingrediente(s) ativo(s) eo(s) ingrediente(s)inerte(s) que compõem o veículo, bem como qualquerproduto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ouagregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes ou da dissociação deum ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações deum ou mais dos ingredientes. Portanto, as composições farmacêuticas dapresente invenção abrangem qualquer composição preparada misturando-seum composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
"Agonista" do receptor da colecistocinina significa umasubstância endógena ou medicamento ou composto que pode interagir comum receptor da colecistocinina e inicia uma resposta farmacológica oubioquímica característica da ativação do receptor da colecistocinina. Aspropriedades "agonistas" dos compostos da presente invenção foram medidasno ensaio funcional descrito abaixo.
"Afinidade de ligação" significa uma capacidade de umcomposto/medicamento de ligar-se a seu alvo biológico, no presente exemplo,uma capacidade de um composto de fórmula I, II e III de ligar-se a umreceptor da colecistocinina. As afinidades de ligação para os compostos dapresente invenção foram medidas no ensaio de medição descrito abaixo e sãoexpressas como IC5Cs-
"Eficácia" descreve a intensidade relativa de resposta quediferentes agonistas produzem, mesmo quando eles ocupam o mesmo númerode receptores e com a mesma afinidade. A eficácia é a propriedade quedescreve a magnitude de resposta. As propriedades dos compostos podem sercategorizadas em dois grupos, aqueles que fazem com eles se associem comos receptores (afinidade de ligação) e aqueles que produzem um estímulo(eficácia). O termo "eficácia" é usado para caracterizar o nível de máximasrespostas induzidas pelos agonistas. Nem todos os agonistas de um receptorsão capazes de induzir níveis idênticos de máximas respostas. A respostamáxima depende da eficiência de acoplamento do receptor. Isto é, da cascatade eventos que, pela ligação do medicamento ao receptor, resulta no desejadoefeito biológico.
As atividades funcionais expressas como EC5o'S e a "eficáciaagonista" para os compostos da presente invenção em uma concentraçãopartícula foram medidas no ensaio funcional descrito abaixo. Os agonistasativos e seletivos CCDlR da presente invenção têm uma EC50 < 500 nM,preferivelmente EC50 < 100 nM, mais preferivelmente EC50 < IOnM e,muitíssimo preferivelmente EC50 < 1 nM, enquanto tendo pelo menos 100-vezes e preferivelmente > 1000-vezes seletividade em relação a CCD2R.
Os compostos de fórmula I, II e III podem conter um ou maiscentros assimétricos ou quirais e podem existir em diferentes formasestereoisoméricas, tais como racematos e misturas racêmicas, enantiômerossimples, misturas enantioméricas, diastereômeros individuais e misturasdiastereoméricas. Todas as formas estereoisoméricas dos intermediários ecompostos da presente invenção, bem como suas misturas, incluindo misturasracêmicas e diastereoméricas, que possuem propriedades úteis no tratamentodas condições examinadas aqui ou são intermediários úteis na preparação doscompostos tendo tais propriedades, fazem parte da presente invenção.
Geralmente, um dos enantiômeros será mais ativobiologicamente do que o outro enantiômero. Misturas racêmicas podemsubseqüentemente ser separadas em cada enantiômero usando-se condiçõespadrão, tais como resolução ou cromatografia quiral. As misturasdiastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuaiscom base em suas diferenças químicas por métodos bem conhecidos daqueleshábeis na arte, tais como cromatografia quiral, usando-se uma faseestacionária opticamente ativa e/ou cristalização fracional de um solventeadequado. Estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia deraio-X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos, que sãoderivatizados, se necessário, com um reagente contendo um centroassimétrico de configuração absoluta conhecida. Os enantiômeros podem serseparados pelo uso de uma coluna HPLC quiral e convertendo-se a misturaenantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com umapropriado composto opticamente ativo (p. ex., auxiliar quiral, tal como umálcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando-se os diastereômerose convertendo-se (p. ex., hidrolisando-se) os diastereoisômeros individuaisnos correspondentes enantiômeros puros. Alternativamente, qualquer estereoisômero de um composto de fórmula geral I, II e III pode ser obtidopor síntese estereoespecífica usando-se materiais de partida opticamente purosou reagentes de configuração absoluta conhecida.
A presente invenção inclui todas tais formas isoméricas doscompostos de fórmula I, II e III, incluindo os isômeros geométricos EeZ dasduplas ligações e suas misturas. Numerosos compostos da presente invenção eseus intermediários exibem tautomerismo e, portanto, podem existir emdiferentes formas tautoméricas sob certas condições. O termo "tautomérico"ou "forma tautomérica" refere-se a isômeros estruturais de diferentesenergias, que são interconvertíveis via uma barreira de baixa energia. Porexemplo, os tautômeros protônicos (também conhecidos como tautômerosprototrópicos) incluem interconversões via migração de um próton, tal comoisomerizações ceto-enol e imina-enamina. Um exemplo específico de umtautômero protônico é um componente imidazol em que o hidrogênio podemigrar entre os nitrogênios do anel. Os tautômeros de valência inclueminterconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação. Todastais formas tautoméricas (p. ex., todas as formas ceto-enol e imina-enamina)estão dentro do escopo da invenção. A representação de qualquer formatautomérica particular em qualquer uma das fórmulas estruturais aqui não édestinada a ser limitadora com respeito àquela forma, porém destina-se a serrepresentativa do inteiro conjunto tautomérico.
A presente invenção também abrange compostosisotopicamente rotulados, que são idênticos aos compostos de fórmula (I) ouseus intermediários, porém em razão do fato de que um ou mais átomos sãosubstituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massadiferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado nanatureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nosintermediários ou compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio,carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I,125I e 36C1, respectivamente. Os compostos da presente invenção, seus pró-drogas e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de ditoscompostos e de ditos pró-drogas, que contêm os isótopos supracitados e/ououtros isótopos de outros átomos, estão dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção(p. ex., aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis nos ensaios de distribuiçãode tecido de composto e/ou substrato. Os isótopos tritiados (isto é, 3H) ecarbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade depreparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério (isto é 2H), pode propiciar certas vantagensterapêuticas, resultantes da maior estabilidade metabólica (p. ex., meia-vida invivo aumentada ou reduzidos requisitos de dosagem) e em conseqüência podeser preferida em algumas circunstâncias. Os isótopos emissores de posítron,tais como 150, 13N, HC e 18F são úteis para estudos de tomografia de emissão de posítron (PET) para examinar a ocupação do receptor dosubstrato. Os compostos isotopicamente rotulados da presente invençãopodem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogosàqueles descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui, substituindo-se umreagente não-isotopicamente rotulado por um reagente isotopicamenterotulado.
Os compostos da presente invenção e intermediários podemexistir em formas não solvatadas bem como solvatadas, com solventes taiscomo água, etanol, isopropanol e similares e as formas tanto solvatadas comonão solvatadas são incluídas dentro do escopo da invenção. Os solvatos parauso nos métodos da invenção devem ser com solventes farmaceuticamenteaceitáveis. Será entendido que os compostos da presente invenção incluemhidratos, solvatos, polimorfos, formas cristalinas, cristalinas hidratadas eamorfas dos compostos da presente invenção e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis.
A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se asais preparados de bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis,incluindo bases inorgânicas ou orgânicas ou ácidos inorgânicos ou orgânicos.Os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio,cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso,potássio, sódio, zinco e similares. Particularmente preferido são os sais deamônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de basesnão-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminasprimárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminassubstituídas naturalmente ocorrentes, aminas cíclicas e resinas de troca deíons básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina,isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina,resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, TEA, trimetilamina,tripropilamina, trometamina e similares.
Quando o composto de fórmula I, II e III for básico, os saispodem ser preparados de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis,incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem acético,benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico,fórmico, fumárico, glicônico, glutâmico, hidrobrômico, clorídrico, isetiônico,lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, malônico, múcico,nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, propiônico, succínico, sulfurico,tartárico, p-toluenossulfônico, trífluoroacético e similares. Particularmentepreferidos são ácidos cítrico, fumárico, bromídrico, clorídrico, maléico,fosfórico, sulfurico e tartárico. Deve ser entendido que, como aqui usado,referências aos compostos de fórmula I, II e II são destinadas a tambémincluir os sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais de cloridreto esais de ácido trífluoroacético.
Os compostos de fórmula I, II e III são ligandos do receptor dacolecistocinina e como tal são úteis no tratamento, controle ou prevenção dedistúrbios ou condições responsivos à modulação de um ou mais dosreceptores da colecistocinina. Em particular, os compostos de fórmula I, II eIII atuam como agonistas do receptor da colecistocinina-1, úteis notratamento, controle ou prevenção de doenças, distúrbios ou condiçõesresponsivas a uma ativação do receptor da colecistocinina-1. Tais doenças,distúrbios ou condições incluem mas não são limitadas à obesidade(reduzindo a ingestão de alimentos, reduzindo o apetite, aumentando a taxametabólica, aumentando a saciedade, reduzindo o desejo de carboidrato,reduzindo o esvaziamento gástrico), diabetes melito (aumentando a tolerânciaà glicose, diminuindo a resistência à insulina), bulimia nervosa e distúrbios decomer relacionados, dislipidemia, hipertensão, hiperlipidemia, osteoartrite,câncer, cálculos biliares, colelitíase, colecistite, doença da vesícula biliar,apnéia do sono, depressão, ansiedade, compulsão, neuroses, síndrome dointestino irritável, síndrome inflamatória do intestino, constipação, dor,aumento neuroprotetor e cognitivo e da memória, incluindo o tratamento damal de Alzheimer. Tais doenças, condições e distúrbios também incluemcondições de excesso de peso não-obesa e condições de peso normal, em queo controle ou administração do peso é desejado, a fim de evitar que umacondição obesa ou de excesso de peso se desenvolva ou para manter o pesosaudável.
Os compostos e composições da presente invenção são úteispara o tratamento ou prevenção de distúrbios associados com ingestãoexcessiva de alimentos, tais como obesidade e distúrbios relacionados com aobesidade. A obesidade aqui pode ser devida a qualquer causa, quer genéticaou ambiental.
Os distúrbios relacionados com a obesidade aqui sãoassociados com, causados por ou resultam da obesidade. Exemplos dedistúrbios relacionados com a obesidade incluem excesso de comer, bulimia,bulimia nervosa, hipertensão, diabetes tipo 2, concentrações elevadas dainsulina do plasma, hiperinsulinemia, resistência à insulina, intolerância àglicose, dislipidemia, hiperlipidemia, câncer endometrial, câncer da mama,câncer da próstata, câncer dos rins, câncer do cólon, osteoartrite, apnéia dosono obstrutiva, colelitíase, colecistite, cálculos biliares, gota, doença davesícula biliar, ritmos cardíacos anormais e arritmias, infarto miocárdico,insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, angina do peito,morte subida, acidente vascular cerebral, síndrome metabólica, distúrbiospsicológicos (depressão, distúrbios de comer, peso corporal destorcido e baixaauto estima) e outras condições patológicas apresentando reduzida atividademetabólica ou uma diminuição no gasto de energia em repouso, como umapercentagem da massa livre de gordura total, p. ex., crianças com leucemialinfoblástica aguda. Outros exemplos de distúrbios relacionados com aobesidade são disfunção sexual e reprodutiva, tais como doença ovarianapolicística, infertilidade, hipogonadismo em homens e hirsutismo emmulheres, distúrbios da motilidade gastrintestinal, tais como refluxo gastro-esofágico relacionado com a obesidade, distúrbios respiratórios, tais comosíndrome da hipoventilação-obesidade (síndrome de Pickwickian), distúrbioscardiovasculares, inflamação, tal como inflamação sistêmica da vasculatura,arterioesclerose, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dor nas costas inferiores,distúrbio da vesícula biliar, gota e câncer do rins. Adicionalmente, ospresentes compostos são úteis no tratamento de qualquer condição em queseja desejável perder peso ou reduzir a ingestão de alimentos.Adicionalmente, os presentes compostos são úteis no tratamento de qualquercondição em que seja desejável aumentar a cognição e memória, tal como malde Alzheimer. As composições da presente invenção são também úteis parareduzir o risco de resultados secundários da obesidade, tais como reduzir orisco de hipertrofia ventricular. Portanto, a presente invenção fornece métodosde tratamento ou prevenção de tais doenças, condições e/ou distúrbiosmodulados pelos agonistas do receptor CCK-I em um animal, quecompreende administrar ao animal em necessidade de tal tratamento umcomposto de fórmula I, II ou III, em particular uma sua quantidade terapêuticaou profilaticamente eficaz.
Alguns agonistas abrangidos pela fórmula I, II e IIIapresentam afinidade altamente seletiva para o receptor da colecistocinina-1(CCK-IR) em relação ao receptor da colecistocinina-2 CCK-2R (tambémconhecido como o receptor CCK-B), o que os torna especialmente úteis naprevenção e tratamento da obesidade, diabetes e distúrbios relacionados coma obesidade. Os compostos da presente invenção são pelo menos 500 vezesmais seletivos para o receptor CCK-I do que para o receptor CCK-2.
A expressão "síndrome metabólica" também conhecida comosíndrome X, é definida no Third Report of the National Cholesterol EducationPrograma Expert Panei on Detection, Evaluation e Treatment of High BloodCholesterol in Adultos (4TP-III). E.S. Ford et al., JAMA, vol. 287 (3), Jan.16, 2002, pp 356-359. Resumidamente, uma pessoa é definida como tendosíndrome metabólica se a pessoa tiver três ou mais dos seguintes sintomas:obesidade abdominal, hipetrigliceridemia, baixo colesterol HDL, alta pressãosangüínea e alta glicose plasmática em jejum. Os critérios para estas sãodefinidos em ATP-III. O termo "diabetes", como aqui usado, inclui tantodiabetes melito dependente da insulina (isto é, IDDM, também conhecidacomo diabetes Tipo II. A diabetes Tipo I ou diabetes dependente da insulina,é o resultado de uma deficiência absoluta da insulina, o hormônio que regula autilização da glicose. O diabetes Tipo II, ou diabetes independente da insulina(isto é, diabetes melito não-dependente da insulina), com freqüência ocorreem face de níveis normais ou mesmo elevados de insulina e parece ser oresultado da incapacidade dos tecidos em responder apropriadamente àinsulina. A maioria dos diabéticos Tipo II são também obesos. Ascomposições da presente invenção são úteis para tratar a diabetes tanto Tipo Icomo Tipo II. As composições são especialmente eficazes para tratar adiabetes Tipo II. Os compostos ou combinações da presente invenção sãotambém úteis para tratar e/ou evitar diabetes melito gestacional.
O tratamento do diabetes melito refere-se à administração deum composto ou combinação da presente invenção para tratar diabetes. Umresultado do tratamento pode ser a diminuição do nível de glicose em umindivíduo com elevados níveis de glicose. Outro resultado do tratamento podeser melhora do controle glicêmico. Outro resultado do tratamento pode ser adiminuição dos níveis de insulina em um indivíduo com elevados níveis deinsulina. Outro resultado do tratamento pode ser a diminuição dostriglicerídeos do plasma em um indivíduo com elevados triglicerídeosplasmáticos. Outro resultado do tratamento pode ser a diminuição docolesterol LDL em um indivíduo com elevados níveis de colesterol LDL.Outro resultado do tratamento pode ser o aumento do colesterol HDL em umindivíduo com baixos níveis de colesterol. Outro resultado pode ser adiminuição da relação LDL/HDL em um indivíduo em necessidade dele.Outro resultado do tratamento pode ser o aumento da sensibilidade dainsulina. Outro resultado do tratamento pode ser a aumentada tolerância àglicose em um indivíduo com intolerância à glicose. Outro resultado dotratamento pode ser a diminuição da resistência à insulina em um indivíduocom aumentada resistência à insulina ou elevados níveis de insulina. Outroresultado pode ser a diminuição dos triglicerídeos em um indivíduo comelevados triglicerídeos. Ainda outro resultado pode ser a melhora docolesterol LDL, colesterol não-HDL, triglicerideo, colesterol HDL ou outrosperfis de analisado de lipídeo. A prevenção do diabetes melito refere-se àadministração de um composto ou combinação da presente invenção paraevitar o início do diabetes em um indivíduo sob risco dele.
"Obesidade" é uma condição em que há um excesso degordura corporal. A definição operacional da obesidade é baseada no índicede Massa Corporal (BMI), que é calculado como peso corporal por altura emmetros quadrados (kg/m ). "Obesidade" refere-se a uma condição pela qualum indivíduo de outro modo saudável tem um índice de Massa Corporal(BMI) maior do que ou igual a 30 kg/m , ou uma condição pela qual umindivíduo com pelo menos uma co-morbidez tem um BMI maior do que ouigual a 27 kg/m . Um "indivíduo obeso" é um indivíduo de outro modosaudável com um índice de Massa Corporal (BMI) maior do que ou igual a 27kg/m2 . Um "indivíduo sob risco de obesidade" é um indivíduo de outro modosaudável, com um BMI de 25 kg/m2 a menos do que 30 kg/m ou umindivíduo com pelo menos uma co-morbidez com um BMI de 25 kg/m amenos do que 27 kg/m . Os riscos aumentados, associados com a obesidade,ocorre em um índice de Massa Corporal (BMI) mais baixo em Asiáticos. Nospaíses asiáticos, incluindo o Japão, "obesidade" refere-se a uma condição pelaqual um indivíduo com pelo menos uma co-morbidez induzida pela obesidadeou relacionada com a obesidade, que requer redução de peso ou que seriamelhorada pela redução de peso, tem um BMI maior do que ou igual a 25kg/m2. Em países asiáticos, incluindo o Japão, um "indivíduo obeso" refere-sea um indivíduo com pelo menos uma co-morbidez induzida pela obesidade ourelacionada com a obesidade, que requer redução de peso ou que seriamelhorada pela redução de peso, com um BMI maior do que ou igual a 25kg/m . Na Asia-Pacífica, um "indivíduo sob risco de obesidade" é umindivíduo com um BMI maior do que 23 kg/m a menos do que 25 kg/m .
Como aqui usado, o termo "obesidade" destina-se a abrangertodas as definições acima de obesidade.
As co-morbidezas induzidas pela obesidade ou relacionadacom a obesidade incluem mas não são limitadas a diabetes, diabete melito nãodependente da insulina - tipo II (2), tolerância à glicose deteriorada, glicoseem jejum prejudicada, síndrome da resistência à insulina, dislipidemia,hipertensão, hiperuricacidemia, gota, doença de artéria coronária, infartomiocárdico, angina do peito, síndrome da apnéia do sono, síndrome dePickwickian, fígado gorduroso; infarto cerebral, trombose cerebral, ataqueisquêmico transitório, distúrbios ortopédicos, artrite deformantes,lombodinia,emeniopatia e infertilidade. Em particular, doença cardiovascular,apnéia do sono, diabetes melito e outras condições relacionadas com aobesidade.
Tratamento da obesidade e distúrbios relacionados com aobesidade referem-se à administração dos compostos ou combinações dapresente invenção para reduzir ou manter o peso corporal de um indivíduoobeso em relação àquele peso corporal do indivíduo imediatamente antes daadministração dos compostos ou combinações da presente invenção. Outroresultado do tratamento pode ser evitar reganho de peso corporal do pesocorporal anteriormente perdido como resultado de dieta, exercício oufarmacoterapia. Outro resultado do tratamento pode ser a diminuição daocorrência de e/ou a severidade de doenças relacionadas com a obesidade. Otratamento pode adequadamente resultar em uma redução em ingestão dealimentos ou calorias pelo indivíduo, incluindo uma redução da ingestão totalde alimentos, ou uma redução da ingestão de componentes específicos dadieta, tais como carboidratos ou gorduras; e/ou a inibição da absorção denutrientes; e/ou a inibição da redução da taxa metabólica; e da redução depeso em indivíduos em necessidade dela. O tratamento pode também resultarem uma alteração da taxa metabólica, tal como um aumento da taxametabólica, em vez de ou em adição a um inibição da redução da taxametabólica; e/ou na minimização da resistência metabólica que normalmenteresulta da perda de peso. A prevenção da obesidade e distúrbios relacionadoscom a obesidade refere-se à administração dos compostos ou combinações dapresente invenção para reduzir ou manter o peso corporal de um indivíduo sobrisco de obesidade. Um resultado da prevenção pode ser a redução do pesocorporal de um indivíduo sob risco de obesidade em relação àquele pesocorporal do indivíduo imediatamente antes da administração dos compostosou combinações da presente invenção. Outro resultado da prevenção pode serevitar a reobtenção de peso corporal do peso corporal anteriormente perdido,como resultado de dieta, exercício ou farmacoterapia. Outro resultado daprevenção pode ser evitar que a obesidade ocorra se o tratamento foradministrado antes do início da obesidade em um indivíduo sob risco deobesidade. Outro resultado da prevenção pode ser a diminuição da ocorrênciae/ou severidade de distúrbios relacionados com a obesidade se o tratamentofor administrado antes do início da obesidade em um indivíduo sob risco deobesidade. Além disso, se o tratamento for iniciado em indivíduos já obesos,tal tratamento pode evitar a ocorrência, progressão ou severidade dosdistúrbios relacionados com a obesidade, tais como mas não limitados aarterioesclerose, diabetes Tipo II, doença ovariana policística, doençascardiovasculares, osteoartrite, hipertensão, dislipidemia, resistência a insulina,hipercolesterolemia, hipetrigliceridemia e colelitíase.
Os termos "administração de" e/ou "administração" de umcomposto devem ser entendidos como significando fornecer um composto dainvenção ou um pró-droga de um composto da invenção a um indivíduo emnecessidade de tratamento. A administração dos compostos da presenteinvenção, a fim de praticar os presentes métodos de terapia, é realizada pelaadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto a umindivíduo em necessidade de tal tratamento ou profiliaxia. A necessidade deuma administração profilática de acordo com os métodos da presenteinvenção é determinada via o uso de fatores de risco bem conhecidos.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aquiusado significa a quantidade do composto ativo que eliciará a respostabiológica ou médica em um tecido, sistema, indivíduo, mamífero ou humanoque está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outroclínico, que inclui alivio dos sintomas do distúrbio sendo tratados. Os novosmétodos de tratamento desta invenção são para distúrbios conhecidosdaqueles hábeis na arte. A expressão "quantidade profilaticamente eficaz"como aqui usada significa a quantidade do composto ativo que eliciará aresposta biológica ou médica em um tecido, sistema, indivíduo, mamífero ouhumano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ououtro clínico, para evitar o início do distúrbio em indivíduos sob risco deobesidade ou distúrbio. A quantidade, ou dosagem, terapêutica ouprofilaticamente eficaz, de um composto individual é determinada na análisefinal pelo médico encarregado do caso, porém depende de fatores tais como aexata doença a ser tratada, a severidade da doença e outras doenças oucondições de que o paciente sofre, a via de administração escolhida, outrosmedicamentos e tratamentos que o paciente pode concomitantemente requerere outros fatores no julgamento do médico.Faixas de Administração e Dose
Qualquer via adequada de administração pode ser empregadapara fornecer um indivíduo ou mamífero, especialmente um humano, comuma dosagem eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo,administração oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal esimilares podem ser empregadas. As formas de dosagem incluem tabletes,trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas,aerossóis e similares. Preferivelmente, o composto de fórmula I, II ou III éadministrado oral ou topicamente.
A dosagem eficaz do ingrediente ativo empregado pode variardependendo do composto particular empregado, do modo de administração,da condição sendo tratada e da severidade da condição sendo tratada. Taldosagem pode ser verificada prontamente por uma pessoa hábil na arte.
Quando tratando a obesidade, em conjunto com diabetes e/ouhiperglicemia, ou sozinha, resultados geralmente satisfatórios são obtidosquando o composto de fórmula I, II ou II é administrado em uma dosagemdiária de cerca de 0,001 miligrama a cerca de 50 miligramas por quilogramade peso corporal do animal, preferivelmente dados em uma única dose ou emdoses divididas duas a seis vezes por dia, ou em forma de liberaçãosustentada. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária totalgeralmente será de cerca de 0,07 miligramas a cerca de 3500 miligramas. Esteregime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêuticaótima. Quando tratando-se diabetes melito e/ou hiperglicemia, bem comooutras doenças ou distúrbios para os quais o composto de fórmula I, II ou III éútil, resultados geralmente satisfatórios são obtidos quando os compostos dapresente invenção são administrados em uma dose diária de cerca de 0,001miligrama a cerca de 50 miligrama por quilograma de peso corporal animal,preferivelmente dada em uma única dose ou em doses divididas duas a seisvezes por dia, ou em forma de liberação sustentada. No caso de um humanoadulto de 70 kg, a dose diária total geralmente será de cerca de 0,07miligramas a cerca de 3500 miligramas. Este regime de dosagem pode serajustado para fornecer a resposta terapêutica ótima. Quando tratando-sedislipidemia, bulimia nervosa e cálculos biliares, resultados satisfatórios sãoobtidos quando o composto de fórmula I, II ou III é administrado em umadosagem diária de cerca de 0,001 miligrama a cerca de 50 miligramas porquilograma de peso corporal animal, preferivelmente dada em uma única doseou em doses divididas duas a seis vezes por dia ou em forma de liberaçãosustentada. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária totalgeralmente será de cerca de 0,07 miligramas a cerca de 3500 miligramas. Esteregime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêuticaótima.
No caso em que uma composição oral for empregada, umafaixa de dosagem adequada é, p. ex., de cerca de 0,01 mg a cerca de 1500 mgde um composto de Fórmula I, II ou III por dia, preferivelmente de cerca de0.1 mg a cerca de 600 mg por dia, mais preferivelmente de cerca de 0.1 mg acerca de 100 mg por dia. Para administração oral, as composições sãopreferivelmente providas na forma de tabletes contendo de 0.01 to 1,000 mg,preferivelmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100,250, 500, 600, 750, 1000, 1250 ou 1500 miligramas de um ingrediente ativopara o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Para uso ondeuma composição para administração intranasal for empregada, formulaçõesintranasais para administração intranasal compreendendo 0,001-10% em pesode soluções ou suspensões de um composto de fórmula I, II ou II em umaformulação intranasal aceitável podem ser usadas. Para uso onde umacomposição para administração intravenosa for empregada, uma faixa dedosagem adequada é de cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg, preferivelmentede cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmente 0,1 mg a 10 mgde um composto de fórmula I, II ou III por kg de peso corporal por dia. Esteregime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêuticaótima. Pode ser necessário utilizarem-se dosagens fora destes limites emalguns casos. Para o tratamento de doenças do olho, preparações oftálmicaspara administração ocular compreendendo 0,001 - 1% em peso de soluções oususpensões do composto de fórmula I, II ou III em uma formulação ofitálmicaaceitável podem ser usadas.
A magnitude da dosagem profilática ou terapêutica doscomposições da presente invenção variará, naturalmente, dependendo docomposto particular empregado, do modo de administração, da condiçãosendo tratada e da severidade da condição sendo tratada. Também variará deacordo com a idade, peso e resposta do paciente individual. Tal dosagem podeser verificada prontamente por uma pessoa hábil na arte.
Um composto de fórmula I, II ou III pode ser usado em combinação com outros medicamentos que forem usados notratamento/prevenção/supressão ou melhoria das doenças ou condições paraas quais os compostos de fórmula I, II e III forem úteis. Tais outrosmedicamentos podem ser administrados por uma via e em uma quantidadecomumente usadas para eles, contemporânea ou seqüencialmente com um composto de fórmula I, II ou III. Quando um composto de fórmula I, II ou IIfor usado contemporaneamente com um ou mais de outros medicamentos,uma composição farmacêutica contendo tais outros medicamentos em adiçãoao composto de fórmula I é preferida. Portanto, as composições farmacêuticasda presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outrosingredientes ativos, além de um composto de fórmula I, II ou III. Exemplos deoutros ingredientes ativos que podem ser combinados com um composto defórmula I, II e III para o tratamento ou prevenção da obesidade e/ou diabetes,administrados separadamente ou nas mesmas composições farmacêuticas,incluem mas não são limitados a:
(a) sensibilizantes da insulina incluindo (i) antagonistas dePPARy, tais como glitazonas (e.g. ciglitazona; darglitazona; englitazona;isaglitazona (MCC-555); pioglitazona; rosiglitazona; troglitazona; tularik;BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD), GW-0207, LG-100641, e LY-300512, esimilares), e compostos descritos em WO 97/10813, WO 97/27857, WO97/28115, WO 97/28137, e WO 97/27847; (iii) biguanidas tais comometformina e fenformina;
(b) insulina ou miméticos da insulina, tais como biota, LP-100,novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulin glargina, insulinasuspensão de zinco (lente e ultralente); insulina Lys-Pro, GLP-I (73-7)(insulintropina); e GLP-I (7-36)-NH2);
(c) sulfoniluréias, tais como acetoexamida; clorpropamida;diabinese; glibenclamida; glipizida; gliburida; glimepirida; gliclazida;glipentida; gliquidona; glisolamida; tolazamida; e tolbutamida;
(d) inibidores da α-glucosidase, tais como acarbose, adiposina;camiglibose; emiglitato; miglitol; voglibosa; pradimicina-Q; salbostatina;trestatina, tendamistato, CKD-711; MDl-25,637; MDl-73,945; e MOR 14, esimilares;
(e) agentes de diminuição do colesterol tais como (i) Inibidoresda HGM-CoA redutase (atorvastatina, itavastatina, fluvastatina, lovastatina,pravastatina, rivastatina, rosuvastatina, simvastatina, e outras estatinas), (ii)absorvedores/sequestrantes do ácido biliar, tais como colestiramina,colestipol, derivativos da dialquilaminoalquila de um dextrano reticulado;Colestid®; LoCholest®, e similares, (ii) álcool nicotinílico, ácido nicotínicoou um seu sal, (iii) agonistas do receptor ativador-proliferador a, tais comoderivativos do ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato ebenzafibrato), (iv) inibidores da absorção do colesterol, tais como ésteres deestanol, beta-sitosterol, esterol glicosídeos tais como tiquesida; e azetidinonastais como ezetimiba e similares e inibidores da (acil Côa:colesterolaciltransferase (4CAT)), tais como avasimibe e melinamida, (v) antioxidantes,tais como probucol, (vi) vitamina E e (vii) tiromiméticos;
(f) agonistas de PPARa, tais como beclofibrato, benzafibrato,ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, e genfibrozila; e outrosderivativos do ácido fíbrico, tais como Atromid®, Lopid® e Tricor®, esimilares, agonistas de PPARa como descritos em WO 97/36579 da Glaxo;
(g) agonistas de PPARô, tais como aqueles descritos em WO97/18149;
(h) Agonistas de PPARa/δ, tais como muraglitazar e oscompostos descritos na US 6.414.002;
(i) Agentes da cessação de fumar, tais como um agonista danicotina ou um agonista da nicotina parcial, tais como vareniclina, ou uminibidor da monoamina oxidase (MAOI), ou outro ingrediente ativodemonstrando eficácia em auxiliar a cessação de consumo de tabaco; porexemplo, um antidepressivo tal como bupropion, doxepina, ornortriptilina; ouum ansiolítico, tal como buspirona ou clonidina; e
(j) agentes anti-obesidade, tais como (1) secretagogos dohormônio do crescimento, agonistas/antagonistas do receptor do secretagogodo hormônio do crescimento, tais como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, 1-692,429, e 1-163,255, e tais como aqueles descritosnas Patentes US Nos. 5.536.716 e 6.358.951, Pedidos de patente US Nos.2002/049196 e 2002/022637, e Pedidos PCT Nos. WO 01/56592 e WO02/32888; (2) inibidores da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-1B); (3)ligandos do receptor canabinóide, tais como antagonistas do receptor decanabinóide CB1 ou agonistas inversos, tais como rimonabant (SanofiSynthelabo), AMT-251 e SR-14778 e SR 141716A (Sanofi Synthelabo),SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer) e aqueles descritos nas Patentes USNos. 5.532.237, 4.973.587, 5.013.837, 5.081.122, 5.112.820, 5.292.736,5.624.941, 6.028.084, Pedidos PCT Nos. WO 96/33159, WO 98/33765,W098/43636, W098/43635, WO 01/09120, W098/31227, W098/41519,W098/37061, W000/10967, W000/10968, W097/29079, W099/02499, WO01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 02/076949, WO03/007887, WO 04/048317 e WO 05/000809; e Pedido EPO No. EP-658546,EP-656354, EP-576357; (4) agentes serotonérgicos anti-obesidade, tais comofenfluramina, dexfenfluramina, fentermina e sibutramina; (5) agonistas doadrenorreceptor-β3, tais como AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), Cl-316,243, SB 418790, BR1-37344, 1-796568, BMS-196085, BR1-35135A,CGP12177A, BTA-243, Trecadrina, Zeneca D7114, SR 59119A, e tais comoaqueles descritos nos Pedidos de Patente US Nos. 5.705.515, e US 5.451.677e Publicações de Patente PCT WO 94/18161, WO 95/29159, WO 97/46556,WO 98/04526 e WO 98/32753, WO 01/74782, e WO 02/32897; (6) inibidoresda lípase pancreática, tais como orlistat (Xenical®), Triton WRl 339,RHC80267, lipstatina, tetraidrolipstatina, teasaponina, dietilumbeliferilafosfato e aqueles descritos no Pedido PCT No. WO 01/77094; (7)antagonistas do neuropeptídeo Yl, tais como BEBP3226, J-115814, BIBO3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A, e aqueles descritos em USPatent No. 6.001.836 e Publicações de Patente PCT Nos. WO 96/14307, WO01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, eWO 01/89528; (8) antagonistas do neuropeptídeo Y5, tais como GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR- 120819A e JCF-104, e aqueles descritos nasPatentes US Nos. 6.057.335; 6.043.246; 6.140.354; 6.166.038; 6.180.653;6.191.160; 6.313.298; 6.335.345; 6.337.332; 6.326.375; 6.329.395;6.340.683; 6.388.077; 6.462.053; 6.649.624; e 6.723.847, aqui incorporadaspor referência em sua totalidade; Patentes Européias Nos.. EP-Ol010691 eEP-01044970; e Publicações de Patente Internacional PCT Nos. WO97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO98/24768; WO 98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO0248152 e WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191;WO 03/092889; WO 04/002986; e WO 04/031175; (9) antagonistas doreceptor do hormônio concentrador da melanina (MCH), tais como aquelesdescritos nos WO 01/21577 e WO 01/21169; (10) antagonista do receptor dohormônio concentrador da melanina 1 (MCHIR), tal como T-226296(Takeda) e aqueles descritos nos Pedidos de Patente PCT Nos. WO 01/82925,WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799,WO 03/004027, e Pedidos de Patente Japonesa Nos. JP 13226269 e JP 2004-139909; (11) agonista/antagonistas do receptor do hormônio concentrador damelanina 2 (MCHaR); (12) antagonistas do receptor da orexina-1, tais comoSB-334867-A, e aqueles descritos nos Pedidos de Patente PCT Nos. WO01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232, e WO 02/51838; (13) inibidores dareabsorção da serotonina, tais como fluoxetina, paroxetina e sertralina eaqueles descritos no Pedido de Patente US No. 6.365.633 e Pedido de PatentePCT Nos. WO 01/27060 e WO 01/162341; (14) agonistas da melanocortina,tais como Melanotan II, CHIR86036 (Chiron), ME-10142 e ME-10145(Melacure), CHIR.86036 (Chiron); PT-141, e PT-14 (Palatina); (15) outrosagonistas de MC4R (receptor da melanocortina 4), tais como aquelesdescritos nas: Patentes US Nos. 6.410.548; 6.294.534; 6.350.760; 6.458.790;6.472.398; 6.376.509; e 6.818.658; Publicações de Patente US Nos.US2002/0137664; US2003/0236262; US2004/009751; US2004/0092501; ePedidos PCT Nos. WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; WO01/70337; WO 01/74844; WO 01/91752; WO 01/991752; WO 02/15909; WO02/059095; WO 02/059107; WO 02/059108; WO 02/059117; WO02/067869; WO 02/068387; WO 02/068388; WO 02/067869; WO 02/11715;WO 02/12166; WO 02/12178; WO 03/007949; WO 03/009847; WO04/024720; WO 04/078716; WO 04/078717; WO 04/087159; WO04/089307; e WO 05/009950; (16) agonistas de 5HT-2; (17) agonistas 5HT2C(receptor da serotonina 2C), tais como BVT933, DPCA37215, WAYl61503,R-1065, e aqueles descritos na US Patent No. 3,914,250 e Pedidos PCT Nos.WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152,WO 02/51844, WO 02/40456, e WO 02/40457; (18) antagonistas da galanina(19) agonistas CCK; (20) outros agonistas de CCK-I (colecistocinina-A), taiscomo AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 e SR146131, eaqueles descritos na Patente US No. 5.739.106; (21) agonistas de GLP-I; (22)agonistas do hormônio de liberação da corticotropina; (23) moduladores doreceptor da histamina-3 (H3); (24) antagonistas/agonistas inversos do receptorda histamina-3 (H3), tais como hioperamida, 3-(lH-imidazol-4-ila)propila N-(4-pentenila)carbamato, clobenpropit, iodofenpropit, imoproxifano, GT2394(Gliatech), e aqueles descritos no Pedido PCT No. WO 02/15905 e 0-[3-(lH-imidazol-4-il)propanol]-carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie,55:349-55 (2000)), antagonistas do receptor da histamina H3 contendopiperidina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001), derivativos dabenzofenona e compostos relacionados (Sasse, A. et al., Arch.Pharm. (Weinheim) 334:45-52 (2001)), N-fenilcarbamatos substituídos(Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)), e derivativos deproxifano (Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)); (25)Inibidores da β-hidróxi esteróide desidrogenase-1 (β-HSD-l); 26) Inibidoresda PDE (fosfodiesterase), tais como teofilina, pentoxifilina, zaprinast,sildenafil, anrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, e cilomilast; (27)inibidores da fosfodiesterase-3B (PDE3B); (28) inibidores de transporte deNE (norepinefrina), tais como GW 320659, despiramina, talsupram, enomifensina; (29) antagonista do receptor da grelina, tais como aquelesdescritos nas Pedidos PCT Nos. WO 01/87335 e WO 02/08250; (30) leptina,incluindo leptina humana recombinante (PEG-OB, Hoffman La Roche) eleptina humana de metionila recombinante (4mgen); (31) derivativos deleptina, tais como aqueles descritos nas Patentes US Nos. 5.552.524,5.552.523, 5.552.522, 5.521.283 e Publicações Internacionais PCT Nos. WO96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO96/23518, WO 96/23519 e WO 96/23520; (32) agonistas de BRS3 (receptorda bombesina subtipo 3), tais como [D-Phe6,beta-Ala 1 l,Phel3,Nlel 4]Bn(6-14) e [D-Phe6,Phel3]Bn(6-13)propilamida e aqueles compostos descritos emPept. Sei. 2002 Agosto; 8(8): 461-75); (33) CNTF (fatores neurotróficosciliares), tais como GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (SanofiSynthelabo), butabindida, PD 170,292 e PD 149164 (Pfizer); (34) derivativosCNTF, tais como axokine (Regeneron) e aqueles descritos nos Pedidos PCTNos. WO 94/09134, WO 98/22128 e WO 99/43813; (35) inibidores dareabsorção da monoamina, tais como sibutramina e aqueles descritos nasPatentes US Nos. 4.746.680, 4.806.570 e 5.436.272. Publicação de PatenteUS No. 2002/0006964 e Pedidos PCT Nos. WO 01/27068 e WO 01/62341;(36) ativadores de UCP-I (proteína desacopladora-1), 2, ou 3, tais como ácidofitânico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetraídro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-l-propenil]benzóico (TTNPB), ácido retinóico e aqueles descritos no Pedido dePatente PCT No. WO 99/00123; (37) agonistas do hormônio β da tiróide, taiscomo KB-2611 (KaroBioBMS) e aqueles descritos em Pedido PCT No. WO02/15845 e Pedido de Patente Japonesa No. JP 2000256190; (38) inibidoresda FAS (sintase do ácido graxo), tais como Cerulenin e C75; (39) inibidoresde DGATl (diacilglicerol aciltransferase 1); (40) inibidores de DGAT2(diacilglicerol aciltransferase 2) (41) inibidores de ACC2 (aceti I-CoAcarboxilase-2); (42) antagonistas de glicocorticóide; (43) acil-estrogênios,tais como oleoil-estrona, descrita em dei Mar-Grasa, M. et al., ObesityResearch, 9:202-9 (2001); (44) inibidores da dipeptidil peptidase IV (DP-IV),tais como isoleucina tiazolidida, valina pirrolidida, NVP-DPP728, LAF237,P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ274-444 e sitagliptina; e os compostos descritos na Patente US No. 6.699.871,que é incorporada aqui por referência; e Pedidos de Patente Internacional Nos.WO 03/004498; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; e WO 03/000181; (46)inibidores do transportador de dicarboxilato; (47) inibidores do transportdorde glicose; (48) inibidores do transportador de fosfato; (49) Metformina(Glucophage®); e (50) Topiramate (Topimax®): e (50) peptídeo YY, PYY 3-36, análogos de peptídeo YY, derivativos e fragmentos tais como BlM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et ai., Dig. Dis. Sei. 44(3):643-48(1999)) e aqueles descritos nas US 5.026.685, US 5.604.203, US 5.574, 010,US 5.696.093, US 5.936.092, US 6.046, 162, US 6.046.167, US5 6.093.692,US 6.225.445, U.S. 5.604.203, US 4.002.531, US 4.179.337, US 5.122.614,US 5.349.052, US 5.552.520, US 6, 127.355, WO 95/06058, WO 98/32466,WO 03/026591, WO 03/057235, WO 03/027637 e WO 2004/066966, que sãoincorporados aqui por referência; (51) agonistas do receptor de neuropeptídeoY2 (NP Y2), tais como NPY-3-36, N acetil [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V e ciclo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) agonistas doneuropeptídeo Y4 (NPY4) tais como peptídeo pancreático (PP) como descritoem Barterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003) eoutros agonistas tais como 1229U91; (54) inibidores da ciclo-oxigenase-2 taiscomo etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, BMS347070,tiracoxib ou JTE522, ABT963, CS502 e GW406381 e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis; (55) antagonistas do neuropeptídeo Yl (NPYl)tais como BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A e aqueles descritos na Patente US No. 6.001.836; e Pedidos PCTNos. WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO01/85098, WO 01/85173 e WO 01/89528; (56) Antagonistas de opióide taiscomo nalmefen (Revex ®), 3-metoxinaltrexona, naloxona, naltrexona eaqueles descritos em: Pedido PCT No. WO 00/21509; (57) inibidores de 11βHSD-I (11-beta hidróxi esteróide desidrogenase tipo 1) tais como BVT 3498,BVT 2733 e aqueles descritos nos WO 01/90091, WO 01/90090, WO01/90092 e Patente US No. 6.730.690 e Publicação US No. 2004-0133011,que são incorporados por referência em sua totalidade aqui; e (58) aminorex;(59) anfecloral; (60) anfetamina; (61) benzfetamina; (62) clorfentermina; (63)clobenzorex; (64) cloforex; (65) clominorex; (66) clortermina; (67)ciclexedrina; (68) dextroamfetamina; (69) difemetoxidina, (70) N-etilanfetamina; (71) fenbutrazato; (72) fenisorex; (73) fenproporex; (74)fludorex; (75) flonainorex; (76) furfurilmetilanfetamina; (77) levanfetamina;(78) levofacetoperano; (79) mefenorex; (80) metanfepramona; (81)metanfetamina; (82) norpseudoefedrina; (83) pentorex; (84) fendimetrazina;(85) fenmetrazina; (86) picilorex; (87) fitofarm 57; (88) zonisamida, (89)neuromedina U e seus análogos ou derivativos, (90) oxintomodulina e seusanálogos ou derivativos; (91) antagonistas do receptor da neurocinina-1(antagonistas de NK-1) tais como os compostos descritos nas: Patentes USNos. 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003, 5.387.595, 5.459.270,5.494.926, 5.496.833 e 5.637.699; Publicações de Patente Internacional PCTNos.. WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079,92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569,93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099,93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155,93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595,94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997,94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663,94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740,94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908,95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124,95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338,95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203,96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661,96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489,97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206,97/19084, 97/19942, 97/21702 e 97/49710; e (92) Qnexa.
Compostos específicos de uso em combinação com umcomposições da presente invenção incluem: sinvastatina, mevastatinaezetimibe, atorvastatina, sitagliptina, metformina, sibutramina, orlistat,Qnexa, topiramato, naltrexona, bupriopiona, fentermina e losartan, losartancom hidroclorotiazida. Antagonistas específicos de CBl /agonistas inversos deuso em combinação com um composto da presente invenção incluem: aquelesdescritos em WO 03/077847, incluindo: 7Y-[3-(4-clorofenil)-2(S)-feni l-l(S)-metilpropil] -2-(4-trifluorometi 1 -2-pirimidilóxi)-2- metilpropanamida, N- [3 -(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometi 1 -2-piridilóxi)-2-metilpropanamida, N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis; bem como aqueles de WO 05/000809, queinclui os seguintes: 3-{l-[bis(4-clorofenila)metil]azetidin-3-ilideno}-3-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpropanonitrila,1 - {1 - [ 1 -(4-clorofenila)pentil]azetidin-3-il}-l-(3,5-difiuorofenil)-2- metilpropan-2-ol. 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-difiuorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]azetidin-l-il} metil)benzonitrila, 3-((S)-(4-clorofenila) (3-[(lS)-1 -(3,5 -difiuorofenil)-2-fiuoro-2-metilpropil] azetidin-1 -il} metil)benzonitrila,3 -((4-clorofenil) { 3 - [ 1 -(3,5 -difiuorofenil)-2,2-dimetilpropil] azetidin-1 -il}metil)benzonitrila, 3-((l S)-I-{ l-[(S)-(3-cianofenil)(4-cianofenil)metil]azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fiuorobenzonitrila, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(l S)-2-fiuoro-l-[3-fiuoro-5-(4H-l,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1 -il)metilbenzonitrila e 5-((4-clorofenil) {3-[(IS)-1 -(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil] azetidin-1 -il} metil)tiofeno-3 -carbonitrilae seus sais farmaceuticamente aceitáveis bem como: 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(lS)-2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1 -il)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3 - {(1 -5)-2-fluoro-1 - [3 -fluoro-5-(l,3,4-oxadiazo 1 -2-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1 -il)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(3-{(lS)-l-[3-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil}azetidin-l-il)(4-clorofenil)metil]benzonitrila, 3-[(5)-(4-cianofenil)(3- {(1 S)-2-fluoro-1 -[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5 -diidro-1,3,4-oxadiazo 1 -2-il)fenil] -2-metilpropil} azetidin-1 -il)metil]benzonitrila, 3 - [(1 S)-(3 - {(1S)-1 - [3 -(5 -amino-1,3,4-oxadiazo 1 -2-il)-5 -fluorofenil] -2-fluoro-2-metilpropil} azetidin-1 -il)(4-cianofenil)metil]benzonitrila, 3-[(6)-(4-cianofenil)(3-{(l,S)-2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil] benzonitrila, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(lS)-2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1 -il)metil]benzonitrila, 3-[(lS)-l-(l-{ (S)-(4-cianofenil)[3-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-metil} azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 5-(3-{ 1 -[ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-ΙΗ-tetrazol, 5-(3-{ l-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil} -5-fluorofenil)-1 -meti 1-1 H-tetrazol, 5-(3-{l-[l-(difenilmetil)azetidin-3 -il] -2-fluoro-2-metilpropil} -5 -fluorofenil)-2-meti 1-2H-tetrazol, 3 - [(4-clorofenil)(3 - {2-fluoro-1 - [3 -fluoro-5-(2-meti 1 -2H-tetrazo 1 -5 -il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-fluoro-1 -[3-fluoro-5-( 1 -meti 1-1 H-tetrazo 1 -5-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1 -il)metil]benzonitrila, 3-[(4-cianofenil)(3 - {2-fluoro-1 -[3-fluoro-5-(1 -meti 1 -lH-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il) metil]benzonitrila, 3-[(4-cianofenil)(3- {2-fluoro-1 -[3-fluoro-5-(2-metil -2H-tetrazo 1 -5-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1 -il)metil]benzonitrila, 5 - { 3 - [ { 5 )- { 3 - [(1S)-1 -(3 -bromo-5 -fluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil] azetidin-1 -il} (4-clorofenil)metil] fenil} -1,3,4-oxadiazo 1 -2(3H)-ona, 3-[( 16)-1 -(1 - {(-S)-(4-clorofenil)[3-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2-il) fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5 -fluorobenzonitrila, 3 - [(1S)-1 -(1 - { (S)-(4-cianofenil) [3 -(5 -oxo-4,5 -diidro-l,3>4-oxadiazol-2-il) fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3 - [(1S)-1 -(1 - { (S)-(4-cianofenil) [3 -(1,3,4-oxadiazo 1 -2-il)fenil]metil} azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3-[(1S)-1 -(1 -{(1 S)-(4-clorofenil) [3-(l,3,4-oxadiazo 1 -2-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3-((lS)-l-{l-[(S)-[3-(5-amino-1,3,4-oxadiazo l-2-il)fenil] (4-clorofenil)metil] azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzonitrila, 3-((lS)-l-{l-[(S)-[3-(5-amino-l,3,4-oxadiazo 1 -2-il)fenil] (4-cianofenil)metil] azetidin-3 -il} -2-fiuoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzonitrila, 3-[( 1S)-1 -(1 - {(S)-(4-cianofenil)[3 -(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}azetidm-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3 - [(IS)-1 -(1 - { (1 S)-(4-clorofenil) [3 -(1,2,4-oxadiazo 1 -3 -il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-fluorobenzonitrila, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1 -il}metil)fenil]-1,3,4-oxadiazo 1 -2(3H)-ona, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){ 3 - [(1S)-1 -(3,5 -difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil] azetidin-1 -il} metil)feni 1-1,3,4-oxadiazo 1 -2(3H)-ona, 5-[3((S)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil] azetidin-1 -il} metil)feni 1 -1,3,4-oxadiazo 1 -2(3H)-ona„ 4-{XS)-{3-[(lS)-l-3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-
metilpropil]azetidin-l-il}[34-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}-benzonitrila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Antagonistas de NPY5 específicos de uso em combinação com
um composto da presente invenção incluem: 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofurano-1 (3H),4'-piperidino]-l'-carboxamida, 3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro-[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidino]-l'-carboxamida, N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxospiro-[isobenzofurano-l(3H),4'-piperidino]-r-carboxamida, trans-3'-oxo-N-(5-feni 1 -2-pirimidinil)espiro [ciclo-hexano-1,1 '(3H)-isobenzofurano]-4-
carboxamida, trans-3'-oxo-N-[ 1 -(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclo-
hexano-1,1 '(3'H)-isobenzofurano]-4-carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-feni 1 -2-pirazinil)espiro[4-azaiso-benzofurano-l(3H), 1'-ciclo-hexano]-4'-carboxamida,trans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxospiro[5-azaisobenzofurano-l(3 Η), 1 '-ciclo-hexano]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxospiro [5-azaisobenzofurano-1 (3H), 1 '-ciclo-hexano]-4'-carboxamida, trans-N-[l-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil-S-oxospiro[7-azaisobenzofurano-1 (3H), 1 '-ciclo-hexano]4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-( 1 -feni 1 -4-pirazolil)espiro [4-azaisobenzofurano-1 (3 Η), 1 '-ciclo-hexano] -4'-carboxamida, trans-N-[ 1 -(2-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofurano-1 (3H), r-ciclo-hexano]-4'-carboxamida, trans-3-οχο-Ν-(l-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),l'-cicIoexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(2-feni 1 -1,2,3-triazo l -4-il)espiro[6-azaisobenzofurano-l(3H),l,-ciclo-hexano]-4'-carboxamida e seus sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis.
Inibidores de ACC-1/2 específicos de uso em combinação comum composto da presente invenção incluem: r-[(4,8-dimetoxiquinolina-2-il)carbonil]-6-(lH-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; (5-{ 1[4,8-dimetoxiquinolina-2-il)carbonil]-4-oxospiro[croman-2,4'-piperidin]-6-il}-2H-tetrazol-2-il)metil pivalato; ácido 5-{l'-[(8-ciclopropil-4-metoxiquinolina-2-il)carbonil]-4-oxospiro [chroman-2,4'-piperidin]-6-il}nicotínico; r-(8-metóxi-4-morfolina-4-i 1 -2-naftoil)-6-(lH-tetrazo 1-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; e r-[(4-etóxi.-etilquinolina-2-il)carbonil]-6-(lH-tetrazo 1 -5-il)espiro[croman-2)4'-piperidin]-4-ona; e seussais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Compostos antagonistas deMCHlR de uso em combinação com um composto da presente invençãoincluem: 1 -{4-[(l-etilazetidin-3-il)óxi] fenil}-4-[(4-fluorobenzil)óxi]piridin-2(1H)-ona, 4- [(4-fluorobenzil)óxi] -1 - {4- [(1 -isopropilazetidin-3 -il)óxi] fenil} piridin-2( 1 H)-ona, 1 - [4-(azetidin-3 -ilóxi)fenil] -4- [(5 -cloropiridin-2-il)metóxi]piridin-2( 1 H)-ona, 4- [(5 -cloropiridin-2-il)metóxi] -1 - { 4- [(1 -etilazetidin-3-il)óxi]fenil} piridin-2(l H)-ona, 4-[(5-cloropiridin-2-il)metóxi]-1 - {4- [(propilazetidin-3 -il)óxi] fenil} piridin-2( 1 H)-ona e 4- [(5 -cloropiridin-2-il)metóxi]-1 -(4- {[(25)-1 -etilazetidin-2-il]metóxi} fenil)piridin-2( 1 H)-ona, ouum seu sal farmaceuticamente aceitável.
Inibidores de DP-IV específicos de uso em combinação comum composto da presente invenção são selecionados de 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetraídro 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina. Em particular, o composto de fórmula I éfavoravelmente combinado com 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetraídrol,2,4-triazolo [4,3-ajpirazina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Antagonistas de H3 (histamina H3) específicos/agonistasinversos de uso em combinação com um composto da presente invenção,incluem: aqueles descritos em WO 05/077905, incluindo: 3-{4-[(l-ciclobuti 1-4-piperidinil)óxi] fenil} -2-etilpirido [2,3 -d] -pirimidin-4(3 H)-ona, 3 - {4- [(1 -ciclobutil-4-piperidinil)óxi]fenil}-2-metilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona,2-eti 1 -3 -(4-. {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] propóxi} fenil)pirido [2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona 2-meti 1 -3 -(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)pirido [4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 3- {4-[(l -ciclobuti 1-4-piperidinil)óxi] fenil} -2,5-dimeti 1 -4(3H)-quinazolinona, 3 - {4- [(1 -ciclobuti 1 -4-piperidinil)óxi]fenil} -2-meti 1 -5-trifluorometi 1 -4(3H)-quinazolinona, 3- {4-[(I-ciclobuti 1 -4-piperidinil) óxi] fenil} -5 -metóxi-2-meti 1 -4(3 H)-quinazolinona, 3 - { 4- [(1 -ciclobutilpiperidin -4-il)óxi] fenil} -5 -fluoro-2-meti 1 -4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[( 1 -ciclobutil piperidin-4-il)óxi]fenil} -7-fluoro-2-meti 1 -4(3H)-quinazolinona, 3 - {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenila} -6-metóxi-2-meti 1 -4(3H)-quinazolinona, 3 - {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-6-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-5-fluoro-2-meti 1 -4(3H)-quinazolinona, 3-{ 4- [(1 -ciclopenti 1 -4-piperidinil)óxi] fenil} -2-metilpirido [4,3 -d]pirimidin-4(3H)-ona, 3- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -6-fluoro-2-metilpirido[3,4-d] pirimidin-4(3H)-ona, 3 - {4-[(1-ciclobuti 1-4-piperidinil)óxi]fenil}-2-etilpirido[43-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metóxi-2-metil-3-{4-[3-(l-piperidinil)propóxi]fenil}pirido [3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona,6-metóxi-2-meti l-3-{4-[3-(l -pirrolidinil)propóxi] fenil} pirido [3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2,5 -dimeti 1 -3 - {4- [3 -(1 -pirrolidinil)propóxi] fenil} -4(3H)-quinazolinona, 2-meti 1 -3 - {4-[3 -(1 -pirrolidinil)propóxi] fenil} -5-
trifluorometi 1 -4(3H)-quinazolinona, 5 -fluoro-2-meti 1 -3 - {4-[3 -(1 -
piperidinil)propóxi]fenil}-4(3H)-qilinazolinona, 6-metóxi-2-metil-3-{4-[3-(1 -piperidinil)propóxi] fenil} -4(3 H)-quinazolinona, 5 -metóxi-2-meti 1-3-(4-{3-[(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-4(3H)-quinazolinona, 7-metóxi-2-meti 1 -3 -(4-(3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4(3H)-
quinazolinona, 2-meti l-3-(4-{3-[(3S)-3 -metilpiperidin-1 -
il]propóxi}fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 5-fluoro-2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -iljpropóxi} fenil)-4(3H)-quinazolinona, 2-meti 1 -3 -(4- { 3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)pyrido [4,3 -d] pirimidin-4(3H)-ona, 6-metóxi-2-meti 1 -3 -(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -
il]propóxi} fenil)-4(3H)-quinazolinona, 6-metóxi-2-meti 1 -3 -(4- { 3 - [(2 S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.
Agonistas de CCKlR específicos de uso em combinação comum composto da presente invenção incluem: ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftóico; ácido 3-(4- {[ 1 -(3 -etóxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftóico; ácido 3 -(4- {[ 1 -(3 -etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftóico; ácido 3-(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(2,4-difluorofenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftóico; e ácido 3-(4-{[l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazo 1-4-il] carbonil} -1-piperazinil)-1-naftóico; e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis. Agonistas de MC4R específicos de uso emcombinação com um composto da presente invenção incluem: 1) (5S)-1-{[(3R,4R)-1 -terc-buti 1 -3 -(2,3,4-trifluorofenil)piperidin-4-il]carbonil} -3 -cloro-2-meti 1 -5 - [ 1 -meti 1 -1 -(1 -meti 1 -1 H-l,2,4-triazo 1 -5-il)etil] -5H-espiro[furo[3,4-b]piridino-7,4'-piperidina]; 2) (5R)-1{[(3R,4R)-1 -terc-buti 1 -3 -(2,3,4-trifluorofenil)-piperidin-4-il] carbonil} -3 -cloro-2-meti 1 -5 - [ 1 -meti 1 -1 -(1 -meti 1 -1H-1,2,4-triazo 1 -5-il)etil]-5H-espiro[fiiro [3,4-b]piridino-7,4'-piperidina]; 3) 2-(l'-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil) pirrolidin-3-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5H-espiro[flu-o[3,4,6]piridino-7,4,-piperidin]-5-il)-2-metilpropanonitrila; 4) 1'-{[(3 S,4R)-1-terc-buti l-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3 -il] carbonil} -3 -cloro-2-meti 1 -5 - [ 1 -meti 1 -1 -(1 -meti 1 -1H-1,2,4-triazo 1 -5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridino-7,4,-piperidina]; 5)N- [(3R,4R)-3 -({3-cloro-2-meti 1 -5- [ 1 -meti 1 -1-H-1,2,4- triazo 1 -5-il)etil]-lO,5H-espiro]furo-[3,4-b]piridino-7,4'-piperidin]-r-il}carbonil)-4-(2,4-difluorofenil)-ciclopentil]-N-metiltetraídro-2H-piran-4-amina; 6) 2-[3-cloro-1'-({(1 R,2R)-2-'(2,4-difluorofenil)-4-[metil(tetraídro-2H-piran-4-il)amino]-ciclopentil} -carbonil)-2-meti 1 -5H-espiro [furo [3,4-b]piridino-7,4' -piperidin] -5-il]-2-metil-propano-nitrila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Alémdisso, os antagonistas do receptor da neurocinina-1 (NK-I) podem serfavoravelmente empregados em combinação com um composto da presenteinvenção. Os antagonistas do receptor de NK-I de uso na presente invençãosão totalmente descritos na arte. Antagonistas do receptor de neurocinina-1específicos de uso na presente invenção incluem: (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-ciclopropóxi-5-(trifluorometóxi)-fenil]metil}-2-fenilpiperidin-3-amina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etóxi)-3-(S)-(4-fiuorofenil)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)morfolina; aperpitant; CJ17493; GW597599;GW679769; R673; R067319; Rl 124; R1204; SSR146977; SSR240600; T-2328; e T2763; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de outros agentes anti-obesidade que podem serempregados em combinação com um composto de fórmula I, II e III sãodescritos em "Patent focus on new anti-obesity agents", Exp. Opin. Ther,Patents, 10: 819-831 (2000); "Novel anti-obesity drugs." EXP. Opin. Invest.Drugs. 9: 1317-1326 (2000); e "Recent advances in feeding suppressingagents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Exp. Opin.Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001). O papel do neuropeptídeo Y naobesidade é examinado em Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000).Os ligandos do receptor de Canabinóide são examinados em Exp. Opin.Invest. Drugs, 9: 1553-1571 (2000).
A presente invenção também inclui a administração de umaúnica formulação de dosagem farmacêutica, que contém tanto o ligandoCCK-IR ou agonista em combinação com um segundo ingrediente ativo, bemcomo a administração de cada agente ativo em sua própria formulação dedosagem farmacêutica separada. Onde formulações de dosagem separadasforem usadas, os componentes individuais da composição podem seradministrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é, concorrentemente ouem ocasiões separadamente escalonadas, isto é, seqüencialmente antes da ousubseqüente à administração do outro componente da composição. A presenteinvenção é, portanto, para ser entendida incluir todos tais regimes detratamento simultâneo ou alternativo e os termos "administração" e"administrar" são para ser interpretados desta maneira. A administraçãonestas várias maneiras são adequadas para as presentes composições, contantoque o efeito farmacêutico benéficos da combinação do ligando ou agonistaCCK-IR e do segundo ingrediente ativo seja realizado pelo pacientesubstancialmente ao mesmo tempo. Tal efeito benéfico é preferivelmenteobtido quando as concentrações de nível sangüíneo alvo de cada ingredienteativo são mantidas substancialmente ao mesmo tempo. Prefere-se que acombinação do ligando ou agonista CCK-IR e do segundo ingrediente ativoseja co-administrada co-correntemente em um programa de dosagem de umavez por dia; entretanto, programas de dosagem variáveis, tais como o ligandoou agonista CCK-IR uma vez por dia e o segundo ingrediente ativo uma vez,duas ou mais vezes por dia ou o ligando ou AGONISTA CCK-IR três vezespor dia e do segundo ingrediente ativo uma vez, duas ou mais vezes por diasão também abrangidos aqui. Uma formulação de única dosagem oralconsistindo de tanto um ligando ou agonista CCK-IR e um segundoingrediente ativo é preferida. Uma formulação de dosagem única forneceráconveniência para o paciente, que é uma importante consideração,especialmente para pacientes com diabetes ou pacientes obesos que podemestar em necessidade de múltiplas medicações.
Os compostos nas combinações da presente invenção podemser administrados separadamente, portanto, a invenção também refere-se àcombinação de composições farmacêuticas separadas em uma forma de kit. Okit, de acordo com a invenção, compreende duas composições farmacêuticasseparadas: Uma primeira forma de dosagem unitária compreendendo umaquantidade profilática ou terapeuticamente eficaz do agonista do receptor dacolecistocinina-1, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável e umveículo ou diluente farmaceuticamente aceitável em uma primeira forma dedosagem unitária e uma segunda forma de dosagem unitária compreendendouma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz do segundo ingredienteou medicamento ativo ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, eum veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável em uma segunda formade dosagem unitária. Em uma forma de realização, o kit compreende aindaum recipiente. Tais kits são especialmente adequados para o suprimento deformas orais sólidas, tais como tabletes ou cápsulas. Tal kit preferivelmenteinclui numerosas dosagens unitárias. Tais kits podem incluir um cartão tendoas dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de talkit é uma "embalagem de blísteres". As embalagens de blísteres são bemconhecidos na indústria de embalagem e são largamente usados para embalarformas de dosagem unitária farmacêuticas. Se desejado, um auxiliar dememória pode ser fornecido, por exemplo, na forma de números, letras ououtras marcações ou com uma inserção de calendário, designando os dias outempo do programa de tratamento em que as dosagens podem seradministradas.
Outro aspecto da presente invenção fornece composiçõesfarmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I, II ou III, comoum ingrediente ativo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e podemtambém conter um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente,outros ingredientes terapêuticos. A expressão "sais farmaceuticamenteaceitáveis" refere-se a sais preparados de bases ou ácidos não tóxicasfarmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos e basesou ácidos orgânicos.
As composições incluem composições adequadas paraadministração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal oubucal), ou administração nasal, embora a via mais adequada em qualquerdado caso dependa da natureza e severidade das condições sendo tratadas e danatureza do ingrediente ativo. Elas podem ser convenientemente apresentadasem forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodosbem conhecidos na arte de farmácia.
No uso prático, o composto de fórmula I, II ou III pode sercombinado como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículofarmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticaconvencionais. O veículo pode tomar uma larga variedade de formas,dependendo da forma de preparação desejada para administração, p. ex., oralou parenteral (incluindo intravenosa). No preparo das composições para aforma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual pode serempregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentesaromatizantes, conservantes, agentes colorantes e similares, no caso depreparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires esoluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina,diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentesdesintegrantes e similares no caso de preparações sólidas orais, tais como, porexemplo, pós, cápsulas e tabletes duros e macios, com as preparações sólidassendo preferidas em relação às preparações líquidas.
Em razão de sua facilidade de administração, os tabletes ecápsulas representam a forma unitária de dosagem oral típica, em cujo casoveículos farmacêuticos são tipicamente empregados. Se desejado, os tabletespodem ser revestidos por técnicas aquosas ou não-aquosas padrão. Taiscomposições e preparações devem conter pelo menos 0,1 por cento docomposto ativo. A percentagem do composto ativo nestas composições pode,naturalmente, ser variada e pode ser convenientemente ser entre cerca de 2por cento a cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade docomposto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que umadosagem eficaz será obtida. Os compostos ativos podem também seradministrados intranasalmente como, por exemplo, gotas líquidas ou spray.Os tabletes, pílulas, cápsulas e similares podem também conter umaglutinante tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina;excipientes tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante tal comoamido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante tal comoestearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, lactose ousacarina. Quando uma forma de unidade de dosagem for uma cápsula, elapode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal comoum óleo graxo. Vários outros materiais podem estar presentes comorevestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Porexemplo, os tabletes podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos.Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose comoum agente adoçante, metil e propilparabenos como conservantes, um corantee um aromatizante, tal como aroma de cereja ou laranja.O composto de fórmula I, II ou III podem também seradministrado parenteralmente. Soluções ou suspensões destes compostosativos podem ser preparadas em água, adequadamente misturadas com umtensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem também serpreparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e suas misturas em óleos.Sob condições ordinárias de armazenagem e uso, estas preparações contêmum conservante para evitar o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluemsoluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparaçãoextemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos oscasos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em queseringabilidade fácil exista. Ela deve ser estável sob as condições demanufatura e armazenagem e deve ser preservada contra a ação decontaminação de microorganismos, tais como bactérias e fungos. O veículopode ser um meio de solvente ou dispersão contendo, por exemplo, água,etanol, poliol (p. ex., glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido),suas misturas adequadas e óleos vegetais.
Os compostos de fórmula I, II e III da presente invençãopodem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintesEsquemas e Exemplos, empregando-se apropriados materiais e são aindaexemplificados pelos seguintes exemplos específicos. Além disso, utilizando-se os procedimentos descritos aqui, uma pessoa de habilidade comum na artepode prontamente preparar compostos adicionais da presente invenção aquireivindicados. Os compostos ilustrados nos exemplos não são, entretanto, paraser interpretados como formando o único gênero que é considerado como ainvenção. Os exemplos ainda ilustram detalhes para a preparação doscompostos da presente invenção. Aqueles hábeis na arte entenderãoprontamente que variações conhecidas das condições e processos dosseguintes procedimentos preparativos podem ser usados para preparar estescompostos. Os presentes compostos são geralmente isolados na forma de seussais farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles descritos anteriormenteaqui acima. As bases de amina livres correspondendo aos sais isolados podemser geradas por neutralização com uma base adequada, tal como carbonatohidrogenado de sódio aquoso, carbonato de sódio, hidróxido de sódio ehidróxido de potássio e extração da base livre de amina liberada em umsolvente orgânico, seguido por evaporação. A base livre de amina isoladadesta maneira pode ser ainda convertida em outro sal farmaceuticamenteaceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido por adição doapropriado ácido e subseqüente evaporação, precipitação ou cristalização.Todas as temperaturas são graus Celsius, a menos que de outro modo citado.Os espectros de massa (MS) foram medidos por espectroscopia de massa deíon de pulverização eletrônica.
A frase "condições de reação de acoplamento de peptídeopadrão" significa acoplamento de um ácido carboxílico com uma amina,usando-se um agente ativador de ácido, tal como EDC, DCC e BOP em umsolvente inerte, tal como diclorometano, na presença de um catalisador talcomo HOBT. O uso de grupos de proteção para as funcionalidades amina eácido carboxílico, para facilitar a desejada reação e minimizar reaçõesindesejadas, é bem documentado. As condições requeridas para remover osgrupos de proteção são encontradas em livros didáticos padrão, tais comoGreene, T e Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. CBZ e BOC são comumenteusados grupos de proteção de síntese orgânica e suas condições de remoçãosão conhecidas daqueles hábeis na arte. Por exemplo, CBZ pode ser removidopor hidrogenação catalítica na presença de um metal nobre ou seu óxido, talcomo paládio sobre carvão ativado em um solvente prótico, tal como metanolou etanol. Em casos em que a hidrogenação catalítica for contra-indicadadevido à presença de outras funcionalidades potencialmente reativas, aremoção de grupos CBZ pode também ser conseguida por tratamento comuma solução de brometo de hidrogênio em ácido acético ou por tratamentocom uma mistura de TFA e dimetilsulfeto. A remoção dos grupos de proteçãoBOC é realizada com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético, ácidoclorídrico ou gás cloreto de hidrogênio, em um solvente tal como cloreto demetileno, metanol ou acetato de etila.
Abreviações Usadas na Descrição da Preparação dosCompostos da Presente Invenção: Ac é acetila, BOC (Boc) é t-butiloxicarbonila, BOP é benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)-fosfôniohexafluorofosfato, Bn é benzila, Bu é butila, calç. ou calcd é Calculado, celiteé terra diatomácea Celite™, CBZ é benziloxicarbonila, c-hex é ciclo-hexila,c-pen é ciclopentila, c-pro é ciclopropila, DCC é diciclo-hexilcarbodiimida,DEAD é dietilazodicarboxilato, DIEA é diisopropil-etilamina, DMAP é 4-dimetilaminopiridina, DMF é Ν,Ν-dimetilformamida, dppf é 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, EDC é l-etil-3-(3-
dimetilaminopropil)carbodiimida, eq é equivalente(s), ES-MS e ESI-MS sãoespectroscopia de massa iônica de pulverização de elétrons, Et é etila, EtOAcé acetato de etila, g é grama(s), h ou hr é hora(s), HATU é hexafluorofosfatode 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N'N'-tetrametilurônio, HMPA éhexametilfosforamida, HOAc é ácido acético, HOAT é l-hidróxi-7-azabenzotriazol, HOBt ou HOBT é 1-hidroxibenzotriazol, HPLC écromatografia líquida de elevado desempenho, LC/MS ou LC-MASS éespectro de massa de cromatografia líquida, LDA é lítio diisopropilamida,CCK-xR é receptor da colecistocinina (x sendo um número), L é litro, Me émetila, MeOH é metanol, MF é fórmula molecular, min é minutos, mg émiligrama(s), ml é mililitro, mmol é milimol(s), MPLC é cromatografialíquida de média pressão, MS é espectro de massa, Ms é metano sulfonila,MTBE é terc-butil metil éter, NaHMDS é hexametil disilazida de sódio,NaOtBu é terc-butóxido de sódio, NMM é N-metilmorfolina, NMO é N-metilmorfolino-N-óxido, OTf é trifluorometanossulfonila, Pd2(dba)3 étris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), pH é fenila, Phe é fenil alanina, Pr épropila, iPr é isopropila, prep. é preparado, PyBOP é hexafluorofosfato debenzotriazol-l-iloxitripinOlidino-fosfônio,PyBrop é hexafluorofosfato debromo-tris-pirrolidino-fosfônio, r.t. ou rt é temperatura ambiente, SCF CO2 ébióxido de carbono de fluido super crítico, TBAF é fluoreto detetrabutilamônio, TEA ou Et3N é trietilamina, TF é triflato outrifluorometanossulfonato, TFA é ácido trifluoroacético, THF étetraidrofiirano, TIPS é triisopropilsilila, TBDS é terc-butildimetilsilila,TBDPS é terc-butildifenilsilila e TLC é cromatografia de camada fina.
Os Esquemas de reacao 1-6 ilustram os metodos empregadosna síntese dos compostos da presente invenção de fórmula I, II e III, que são oassunto desta invenção, podem ser realizados por uma ou mais de diversasrotas similares. Os compostos da presente invenção podem ser preparados dediaril imidazol carboxamidas, tais como aqueles de fórmula V e umapiperazina substituída, tal como VI, usando-se condições de acoplamentopadrão, seguidas por modificações adicionais. A preparação destesintermediários é descrita nos seguintes Esquemas, em que X, R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são definidos acima.
<formula>formula see original document page 95</formula>
Os intermediários de fórmula V são conhecidos na literatura ou podem serconvenientemente preparados por uma variedade de métodos familiaresàqueles hábeis na arte. Uma via descrita na literatura (J. Η. M. Lange et. al. J.Med. Chem. 2005, 48, 1823 e I. K. KHanna et. al. J. Med. Chem. 1997, 40,1634) é ilustrada no Esquema 1. Os intermediários de fórmula 1 e 2, que sãocomercialmente disponíveis ou conhecidos na literatura, são tratados comuma base tal como bis(trimetilsilil)amida de potássio, para fornecer a diarilamidina 3. Aquecendo-se a amidina 3 com bromopiruvato de metila ou etila,na presença de uma base, tal como bicarbonato de sódio e um solvente talcomo 2-propanol, 1,4-dioxana ou tetraidrofurano, propicia imidazol 4.
Subseqüente hidrólise do éster com, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódiofornece o ácido V.
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 96</formula>
Os intermediários VI são comercialmente disponíveis, conhecidos naliteratura ou podem ser preparados como ilustrados no Esquema 2 deintermediários 5 e 6. Os intermediários 5, em que L é um grupo de proteçãonitrogênio adequado, tal como terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila(Cbz) ou tritila (Tr) são comercialmente disponíveis ou conhecidos naliteratura. Os intermediários 6, em que Y é Cl, Br, I ou triflato sãocomercialmente disponíveis, conhecidos na literatura ou convenientementepreparados por uma variedade de métodos familiares àqueles hábeis na arte.Os intermediários 7 podem ser preparados aquecendo-se 5 e 6 juntos, napresença de uma base, tal como terc-butóxido de sódio, fosfato de potássio oucarbonato de césio, em um solvente tal como tolueno, 1,4-dioxano ou N,N-dimetilformamida com quantidades catalíticas de uma fonte de paládio e umafosfina trissubstituída, de acordo com os procedimentos resumidos em J. P.Wolfe et. al. J. Org. Chem. 2000, 65, 1144 e J. P-. Wolfe et. al. J. Org. Chem.2000, 65, 1158. Após acoplamento, o grupo de proteção de 7 é entãoremovido com, por exemplo, ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogêniometanólico, no caso de Boc, para fornecer o desejado intermediário de aminaVia.
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 97</formula>
Os intermediários VIb são conhecidos na literatura ou podem ser preparadoscomo ilustrado no Esquema 3 dos intermediários 8 e 9. Os intermediários 8,em que S1R3 é qualquer grupo de proteção de álcool baseado em silícioadequado, tal como triisopropilsilila, terc-butildimetilsilil ou terc-butildifenilsilila, são convenientemente preparados por uma variedade demétodos familiares àqueles hábeis na arte de compostos precursoresconhecidos na literatura em K. Duffy et. al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3730-3745. Os intermediários 9, em que P é um grupo de proteção nitrogênioadequado, tais como terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), outritila (Tr), são comercialmente disponíveis ou conhecidos na literatura. Osintermediários 10 podem ser preparados por transmetalação inicial debrometo 8 com, por exemplo, sec-butil-lítio ou terc-butil-lítio, em seguidaacoplando-se o intermediário de organolítio com cetona 9 em um solvente, talcomo 1,4-dioxano, hexano ou tetraidrofurano. Após acoplamento, o grupo deproteção de silício de 10 é então removido co, por exemplo, fluoreto detetrabutilamônio em um solvente tal como tetraidrofurano, para propiciar 11.
Em seguida, o intermediário 11 é convertido no correspondente ácidocarboxílico 13 em uma seqüencialmente de duas etapas oxidando-se primeiroem aldeído 12, usando-se, por exemplo, o reagente de periodinano Dess-Martin em um solvente tal como diclorometano com piridina. O aldeído 12 éentão oxidado em ácido 13 por tratamento com hipoclorito de sódio em umsolvente, tal como terc-butil álcool com fosfato diidrogenado de sódio e 2-metil-2-buteno adicionado para tamponar a solução. Após conversão emmetil éster 13, usando-se, por exemplo, trimetilsilildiazometano, o grupo deproteção nitrogênio de 13 é então cuidadosamente removido com, porexemplo, ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio metanólico em ouabaixo da temperatura ambiente, no caso de Boc fornecer o desejadointermediário de amina VIb.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 98</formula>
Alternativamente, o intermediário 15 pode ser aquecido comácido trifluoroacético em diclorometano para fornecer o intermediário dealqueno 16 desprotegido por nitrogênio, como ilustrado no esquema 4. Oalqueno 16 pode então ser hidrogenado com, por exemplo, hidróxido depaládio em metanol sob uma atmosfera de hidrogênio, para fornecer ointermediário VIc.
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto I pode ser preparado como ilustrado no Esquema 5, acoplando-seos intermediários V e VI sob condições de acoplamento de peptídeo padrão,por exemplo, usando-se EDC e HOBT ou HATU e HOAT na presença deuma base tal como DIEA ou trietilamina em um solvente tal como DMF oudiclorometano por 3 a 48 horas em temperatura ambiente, para fornecer ocomposto I, em que X e R1 a R10 são descritos acima. O produto é purificadode produtos secundários indesejados, se necessário, por recristalização,trituração, cromatografia de camada delgada preparativa, cromatografia porvaporização instantânea sobre gel de sílica, tal como com um aparelhoBiotage®, ou HPLC. Os compotos que são purificdos por HPLC podem serisolados como o correspondente sal. A purificação dos intermediários éconseguida da mesma maneira.
ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 99</formula>
Em alguns casos o produto, composto I, ou os intermediários sintéticosilustrados nos esquemas acima, podem ser ainda modificados, por exemplo,por manipulação dos substituintes naftileno R10. Estas manipulações podemincluir mas não são limitadas a redução, oxidação, alquilação, arilação,condensação, acilação e reações de hidrólise que são comumente conhecidasdaqueles hábeis na arte. Um tal exemplo é ilustrado no Esquema 6. Ahidrólise do éster Ia com, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio forneceácido Ib.
ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 99</formula>
Em alguns casos, a ordem de realização dos esquemas dereação precedentes pode ser variada para facilitar a reação ou evitar produtosde reação indesejados.Os seguintes intermediários e exemplos são providos parailustrar a invenção e não são para ser interpretados como limitando o escopoda invenção de forma alguma.
INTERMEDIÁRIO 1
Acido 1-(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil-1H-imidazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 100</formula>
Etapa: N-(3-Etoxifenil)-4-metilbenzenocarboamidina. Emuma solução de 2,2 ml (4,4 mmol) de 2,0 M (in tetraidrofurano)bis(trimetilsilil)amida sódica em 5,0 ml de tetraidrofurano em temperaturaambiente foram adicionados 0,52 ml (4,0 mmol) de 3-etoxianilina e a soluçãoresultante foi agitada por 20 min. A esta mistura de reação foi lentamenteadicionada uma solução de 0,47 g (4,0 mmol) de p-tolunitrila em 2,0 ml detetraidrofurano. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por5 h e então vertida em salmoura (25 ml) e diclorometano (50 ml). A camadaorgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (25ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato desódio, filtradas e concentradas in vácuo para produzir o composto título comoum sólido amarelo, que foi usado sem mais purificação. LC/MS 255,2 (M+l).
Etapa B: Etil 1 -(3 -etoxifenil)-2-(4-metilfenir)-1 H-imidazo 1 -4-carboxilato. Em uma mistura de 1,1 g (4,0 mmol) do composto da Etapa A e0,80 g (9,5 mmol) de bicarbonato de sódio em 10 ml de 1,4-dioxano foramadicionados 0,60 ml (4,8 mmol) de etil bromopiruvato. A mistura de reaçãofoi refluxada durante a noite. Após esfriar à temperatura ambiente, o sólidofoi filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo. Cromatografia porvaporização instantânea em um sistema Biotage Horizon® (gel de sílica, 5 a40% de etil acetato em gradiente de hexanos em seguida 40% de etil acetatoem hexanos) forneceu o composto título como um óleo amarelo. LC/MS351,2 (M+l).
Etapa C: Acido 1 -(3 -EtoxifenilV2-(4-metilfeniQ-1 H-imidazo 1 -
4-carboxílico. Em uma solução de 0,75 g (2,1 mmol) de etil l-(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-lH-imidazol-4-carboxilato em 10 ml de tetraidrofurano, 5 mlde água e 5 ml de metanol foram adicionados 0,80 ml (4,0 mmol) de soluçãoNaCH 5,0 Μ. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. Em seguida, ácido clorídrico (2,0 M) foi adicionado paraneutralizara mistura de reação. Após remoção dos solventes orgânicos invácuo, diclorometano (20 ml) foi adicionado e a camada orgânica foiseparada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (10 ml) e ascamadas orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio,filtradas e concentradas in vácuo para produzir o composto título como umaespuma amarela. LC/MS 323,3 (M+l).
INTERMEDIÁRIO 2
Ácido 1 -(2,3 -Diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-metilfenil V1 H-imidazo 1-A-carboxílico
<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa A: N-(2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-6-il)4-metilbenzenocarboxamidina. Em uma solução de 0,61 g (4,0 mmol) de l,4-benzodioxan-6-amina em 5 ml de tetraidrofurano em temperatura ambiente foramadicionados 2,2 ml (4,4 mmol) de 2,0 M (em tetraidrofurano) debis(trimetilsilil)amida sódica e a solução resultante foi agitada por 20 min. Aesta mistura de reação foi lentamente adicionada uma solução de 0,47 g (4,0mmol) de p-tolunitrila em 2 ml de tetraidrofurano. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por 5 h e então vertida em salmoura (25 ml)e diclorometano (50 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosafoi extraída com 25 ml de diclorometano (25 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas através de sulfato de sódio, filtradas econcentradas in vácuo para produzir o composto título como um sólidocristalino marrom, que foi usado sem mais purificação. LC/MS 269,2 (M+l).
Etapa B: Etil l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-in-2-C4-metilfenilV1 H-imidazo 1 -4-carboxilato. Em uma mistura do composto daEtapa A e 0,80 g (9,5 mmol) de bicarbonato de sódio em 10 ml de 1,4-dioxano foram adicionados 0,60 ml (4,8 mmol) de etil bromopiruvato. Amistura de reação foi refluxada durante a noite. Após esfriar à temperaturaambiente, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo.Cromatografia por vaporização instantânea em um sistema BiotageHorizon(R) (gel de sílica, 0 to 50% de etil acetato em gradiente de hexanos)forneceu o composto título como uma espuma amarela. LC/MS 365,3 (M+l).
Etapa C: Acido 1 -(2,3 -Diidro-1,4-benzodioxin-6-iiy 2-(4-metilfenilV 1 H-imidazo 1 -4-carboxílico. Em uma solução de 0,62 g (1,7 mmol)do composto da Etapa B em 10 ml de tetraidrofurano, 5 ml de água e 5 ml demetanol foram adicionados 0,80 ml (4,0 mmol) de solução NaCH 5,0 Μ. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Acidoclorídrico (2,0 M) foi em seguida adicionado para neutralizar a mistura dereação. Após remoção dos solventes orgânicos in vácuo, diclorometano (20ml) foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foiextraída com diclorometano (10 ml) e as camadas orgânicas combinadasforam secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuopara produzir o composto título como uma espuma amarela. LC/MS 337,3(M+l).
INTERMEDIÁRIO 3
Acido 1 -(3 -Etoxifenil)-2-(4-(luorofenil)-1 H-imidazo 1 -4-carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>Etapa A: N-(3-Metoxifenil)4-fluorobenzenocarboximidamida.Em uma solução de 2,2 ml (4,4 mmol) de 2,0 M (em tetraidrofurano)bis(trimetilsilil)amida sódica em 5,0 ml de tetraidrofurano em temperaturaambiente foram adicionados 0,52 ml (4,0 mmol) de 3-etoxianilina e a soluçãoresultante foi agitada por 20 min. A esta mistura de reação foi lentamenteadicionada uma solução de 0,48 g (4,0 mmol) de 4-fluorobenzonitrila em 2,0ml de tetraidrofurano. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente por 5 h e então vertida em salmoura (25 ml) e diclorometano (50ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída comdiclorometano (25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadasatravés de sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo para produzir ocomposto título como um sólido amarelo, que foi usado sem mais purificação.LCVMS 259,2 (M+l).
Etapa B: Etil 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazo 1 -4-carboxilato. Em uma mistura do composto da Etapa A e 0,80 g (9,5 mmol) debicarbonato de sódio em 10 ml de 1,4-dioxano foram adicionados 0,60 ml(4,8 mmol) de etil bromopiruvato. A mistura de reação foi refluxada durante anoite. Após esfriar à temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e o filtrado foiconcentrado in vácuo. Cromatografia por vaporização instantânea em umsistema Biotage Horizon(R) (gel de sílica, 0 to 30% de etil acetato emgradiente de hexanos em seguida 30% de etil acetato em hexanos) forneceu ocomposto título como um óleo amarelo viscoso. LC/MS 355,3 (M+l).
Etapa C: Ácido 1 -( 3 -Etoxifenil)-2-(4-fluorofenilV 1H-imidazo 1 -4-carboxílico. Em uma solução de 0,67 g (1,9 mmol) de etil l-(3-etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-l H-imidazo 1-4-carboxilato em 10 ml detetraidrofurano, 5 ml de água e 5 ml de metanol foram adicionados 0,80 ml(4,0 mmol) de solução NaCH 5,0 Μ. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. Acido clorídrico (2,0 M) foi emseguida adicionado para neutralizar a mistura de reação. Após remoção dossolventes orgânicos in vácuo, diclorometano (20 ml) foi adicionado e acamada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída comdiclorometano (10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadasatravés de sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo para produzir ocomposto título como um sólido amarelo pálido. LC/MS 327,2 (M+l).
INTERMEDIÁRIO 4
Acido 1 -(3-Etoxifenil)-2-(2,4-difluorofenil)- lH-imidazo 1 -4-carboxílico
Etapa A: N-(3-Etoxifenila)-2,4-difluorobenzeno-carboximidamida. Em uma solução de 2,2 ml (4,4 mmol) de 2,0 M (emtetraidrofurano) bis(trimetilsilil)amida sódica em 10 ml de tetraidrofurano emtemperatura ambiente foram adicionados 0,52 ml (4,0 mmol) de 3-etoxianilina e a solução resultante foi agitada por 20 min. A mistura de reaçãofoi esfriada a -78°C e em seguida foram adicionados 0,57 ml (4,0 mmol) de2,4-difluorobenzonitrila. A mistura resultante foi agitada de -78°C àtemperatura ambiente por 5 h e então vertida em salmoura (25 ml) ediclorometano (50 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosafoi extraída com diclorometano (25 ml). As camadas orgânicas combinadasforam secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo.Cromatografia por vaporização instantânea em um sistema BiotageHorizon(R) (gel de sílica, 0 to 50% de etil acetato em gradiente de hexanos)forneceu o composto título como um óleo amarelo. LC/MS 277,2 (M+l).
Etapa B: Etil 1 -(3 - etoxifenil)-2-( 2.4-difluorofenin-1H-imidazo 1 -4-carboxilato. Em uma mistura de 0,112 g (0,41 mmol) docomposto da Etapa Ae0,10g(l,2 mmol) de bicarbonato de sódio em 5 ml de1,4-dioxano foram adicionados 0,10 ml (0,80 mmol) de etil bromopiruvato. Amistura de reação foi refluxada durante a noite. Após esfriar à temperaturaambiente, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo.Cromatografia por vaporização instantânea em um sistema BiotageHorizon(R) (gel de sílica, 0 to 50% de etil acetato em gradiente de hexanos)forneceu o composto título como um óleo amarelo viscoso. LC/MS 373,2(M+l).
Etapa C: Ácido l-(3-EtoxifenilV2-(2,4-difluorofenin-lH-imidazo 1 -4-carboxílico. Em uma solução de 0,10 g (0,27 mmol) de etil l-(3-etoxifenil)-2-(2,4-difluorofenil)-lH-imidazol-4-carboxilato em 2 ml detetraidrofurano, 1 ml de água e 1 ml de metanol foram adicionados 0,20 ml(1,0 mmol) de solução de NaOH 5,0 Μ. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por 4 h. Ácido clorídrico (2,0 M) foi em seguidaadicionado para neutralizar a mistura de reação. Após remoção dos solventesorgânicos in vácuo, diclorometano (10 ml) foram adicionados e a camadaorgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (5ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato desódio, filtradas e concentradas in vácuo para produzir o composto título comouma espuma amarela. LC/MS 345,0 (M+l).
INTERMEDIÁRIO 5Ácido 1 -(3 -EtoxifenilV 2-(2-fluoro-4-metilfeniQ-1 H-imidazo 1 -4-carboxílico
<formula>formula see original document page 105</formula>
Etapa_Aj_N-(3-Etoxifenil)-2-fluoro-4-metilbenzeno-carboximidamida. Em uma solução de 2,2 ml (4,4 mmol) 2,0 M (emtetraidrofurano) bis(trimetilsilil)amida sódica em 10 ml de tetraidrofurano emtemperatura ambiente foram adicionados 0,52 ml (4,0 mmol) de 3-etoxianilina e a solução resultante foi agitada por 20 min. A esta mistura dereação foram adicionados 0,54 g (4,0 mmol) de 4-fluoro-4-metilbenzonitrila.A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente for 3 h e entãovertida em salmoura (25 ml) e diclorometano (50 ml). A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (25 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas através de sulfato de sódio,filtradas e concentradas in vácuo para produzir o composto título como um5 sólido verde pálido, que foi usado sem mais purificação. LC/MS 273,2 (M+l).
Etapa B: Etil 1 -(3 -etoxifenil)2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1H-imidazo 1 -4-carboxilato. Em uma mistura do composto da Etapa A e 0,80 g(9,5 mmol) de bicarbonato de sódio em 10 ml de 1,4-dioxano foramadicionados 0,60 ml (4,8 mmol) de etil bromopiruvato. A mistura de reaçãofoi refluxada durante a noite. Após esfriar à temperatura ambiente, o sólidofoi filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo. Cromatografia porvaporização instantânea em um sistema Biotage Horizon(R) (gel de sílica, 0to 50% de etil acetato em gradiente de hexanos) forneceu o composto títulocomo um óleo amarelo viscoso. LC/MS 369,2 (M+l).Etapa C: Ácido 1 -Q-EtoxifenilV2-(2-fluoro-4-metilfenilV1H-
imidazo 1 -4-carboxílico. Em uma solução de 0,81 g (2,2 mmol) de etil l-(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-lH-imidazol -4-carboxilato em 10 ml detetraidrofiirano, 5 ml de água e 5 ml de metanol foram adicionados 1,0 ml (5,0mmol) de solução de NaOH 5,0 Μ. A mistura de reação foi agitada em
temperatura ambiente durante a noite. Acido clorídrico (2,0 M) foi emseguida adicionado para neutralizar a mistura de reação. Após remoção dossolventes orgânicos in vácuo, diclorometano (20 ml) foi adicionado e acamada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída comdiclorometano (10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadasatravés de sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo para produzir ocomposto título como uma espuma amarela. LC/MS 341,1 (M+l).
INTERMEDIÁRIO 6Ácido 1 -(2,3-Diidro-l,4-benzodioxin-6-iD2-(4-fluorofenilMH-imidazo 1-4-
carboxílico<formula>formula see original document page 107</formula>
Etapa A: N-(2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-fluorobenzenocarboxamidina. Em uma solução de 2,39 g (15,8 mmol) de l,4-benzodioxan-6-amina em 30 ml de tetraidrofurano em temperatura ambiente foramadicionados 8,7 ml (17,4 mmol) 2,0 M (em tetraidrofurano)bis(trimetilsilil)amida sódica e a solução resultante foi agitada por 20 min. Aesta mistura de reação foram adicionados 1,91 g (15,8 mmol) de 4-fluorobenzonitrila tudo de uma vez. A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite e então vertida em salmoura (50 ml) ediclorometano (150 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosafoi extraída com diclorometano (50 ml). As camadas orgânicas combinadasforam secadas através de sulfato de sódio; filtradas e concentradas in vácuopara produzir o composto título como um sólido amarelo, que foi usado semmais purificação. LC/MS 273,2 (M+l).
Etapa B: Etil l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il>2-(4-fluorofenilV 1 H-imidazo 1 -4-carboxilato. Em uma mistura do composto daEtapa A e 4,0 g (48 mmol) de bicarbonato de sódio em 50 ml de 1,4-dioxanoforam adicionados 3,0 ml (24 mmol) de etil bromopiruvato. A mistura dereação foi refluxada durante a noite. Após esfriar à temperatura ambiente, osólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo. Cromatografia porvaporização instantânea em um sistema Biotage Horizon(R) (gel de sílica, 0to 50% de etil acetato em gradiente de hexanos) forneceu o composto títulocomo um sólido amarelo. LC/MS 369,1 (M+l).
Etapa C: Acido 1 -(2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazo 1 -4-carboxílico. Em uma solução de 2,1 g (5,7 mmol)de etil 1-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-lH-imidazo 1-4-carboxilato em 20 ml de tetraidrofurano, 10 ml de água e 10 ml de metanolforam adicionados 2,0 ml (10 mmol) de solução de NaOH 5,0 Μ. A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ácidoclorídrico(2,0 M) foi em seguida adicionado para neutralizar a mistura dereação. Após remoção dos solventes orgânicos in vácuo, diclorometano (20ml) foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foiextraída com diclorometano (10 ml) e as camadas orgânicas combinadasforam secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuopara produzir o composto título como uma espuma amarelo pálido. LC/MS341,0 (M+l).
INTERMEDIÁRIO 7
Metil 3 -(1 -piperaziniiy2-naftoato
<formula>formula see original document page 108</formula>
Etapa A: Acido 2-Naftalenocarboxílico,3-{[(trifluorometil)sulfonill óxi)-metil ester. Em uma solução de 5,01 g (24,1mmol) de ácido 2-naftalenocarboxílico, 3-hidróxi-metil éster em 240 ml depiridina anidra sob nitrogênio a -IO0C foram adicionados em gotas 4,18 ml(25,2 mmol) de anidrido trifluorometanossulfônico durante 15 minutos. Asolução foi permitida aquecer à temperatura ambiente durante a noite, após oque foi concentrada para remover parte da piridina. um material bruto foidissolvido em etil acetato (50 ml), lavado com bicarbonato de sódio saturado(50 ml), 0,5 M bicarbonato de sódio (2 χ 50 ml) e solução de salmoura (50ml) seqüencialmente. A camada orgânica foi secada através de sulfato demagnésio, filtrada e concentrada para produzir um sólido amorfo vermelho. Oproduto bruto foi purificado usando-se um sistema Biotage Horizon(R) (2-10% de mistura de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto títulocomo um sólido branco. 1H NMR (CDCl3): δ 8,66 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,0 Hz,1H), 7,89 (d J=8,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J=7,5Hz, 1H), 4,02 (s, 3H). LC/MS 335,1 (M+l).Etapa Β: terc-Butil 4-r3-(metoxicarbonil)-2-naftillpiperazino-
1-carboxilato. Em uma solução de 417 mg (2,24 mmol) de terc-butilapiperazino-l-carboxilato em 15 ml de tolueno anidro foram adicionados 500mg (1,49 mmol) do composto da Etapa A. A solução resultante foi borbulhadacom gás nitrogênio por 15 min. e em seguida purgada sob vácuo por 5 min.Em seguida, 215 mg (2,24 mmol) de terc-butóxido de sódio foramadicionados e o sistema foi novamente purgado por 2 min sob vácuo. A estamistura foram adicionados 48 mg (0,089 mmol) de 1,1 -bis(difenilfosfino)-(ferroceno e 42 mg (0,074 mmol) de bis(dibenzilidenoacetona) paládio e osistema foi purgado por 2 min sob vácuo. A mistura resultante foi aquecidasob nitrogênio a 100 ° C for 16 h, em seguida absorvida em dietil éter anidro efiltrada através de um tampão de Celite®. A mistura foi concentrada in vácuopara produzir um sólido vermelho, que foi purificado usando-se um sistemaBiotage Horizon(R) (15-20% de mistura de acetato de etila/hexanos) parafornecer o composto título. 1H NMR (CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,81 (d,J=8,lHz, 1H), 7,73 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,66 (br, 4H), 3,07 (br, 4H), 1,52 (s, 9H).LC/MS 371,3 (M+l).
Etapa C: Metil 3-d-piperazinil)-2-naftoato, sal do ácidotrifluoroacético. Em 185 mg (0,498 nmol) do composto da Etapa B foramadicionados 10 ml diclorometano e 2 ml ácido trifluoroacético. Quando areação foi completada por LC-MS (18 h), a solução foi concentrada in vácuopara fornecer o composto título como um óleo amarelo. LC/MS 271,3 (M +1).
INTERMEDIÁRIO 8
Metil 3 -(1 -piperazinil)-1 -naftoato, sal do ácido trifluoroacético
<formula>formula see original document page 109</formula>
Etapa A: Metil 3-nitro-1 -naftoato. Em uma suspensão de 22,0g (0,101 mol) de ácido 3-nitro-l-naftaleno-carboxílico (preparada de acordocom os procedimentos de Duffy5 K. J. et al., em J. Med. Chem. 2001, 44,3730-3745) em 1 L de diclorometano anidro a 0°C sob uma atmosfera denitrogênio foram adicionados 9,8 ml (0,11 mol) de cloreto de oxalila seguidopor 0,80 ml (10 mmol) de Ν,Ν-dimetilformamida anidra. A mistura de reaçãofoi permitida gradualmente aquecer à temperatura ambiente por 3 h até quecessasse o desprendimento de gás. A solução homogênea resultante foiconcentrada in vácuo para remover todos os voláteis. O resíduo foi emseguida dissolvido em 1 L de diclorometano anidro e 20 ml (0,51 mol) demetanol anidro foram adicionados. Após agitar por 1 h, a reação foicuidadosamente extinta com uma solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada (500 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foiextraída com diclorometano (2 χ 250 ml). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (300 ml), secadas através de sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vácuo para produzir o composto títulocomo um sólido amarelo pálido, que foi usado sem mais purificação. LC/MS232,2 (M+l).
Etapa B: Metil 3-amino-1 -naftoato. Em 1,15 g (1,08 mmol) de10% paládio sobre carbono foram adicionadas uma suspensão de 11,6 g (50,0mmol) do metil 3-nitro-1-naftoato acima em 150 ml de etanol anidro e 40 mlde diclorometano anidro. A suspensão resultante foi agitada sob umaatmosfera de hidrogênio a 2,812 kg/cm por 3 h durante cujo tempo todos ossólidos se dissolveram. A mistura de reação foi filtrada através de um tampãode Celite®, que foi subseqüentemente lavado com diclorometano (300 ml).Os citados combinados foram concentrados in vácuo para produzir ocomposto título como uma goma verde pálido que foi usada sem maispurificação. LC/MS 202,1 (M+l).
Etapa C: Metil 3-bromo-1 -naftoato. Uma solução de 4,34 g(62,9 mmol) de nitrito de sódio in 40 ml de água foi adicionada em gotas emuma solução a 0°C de 11,5 g (57,2 mmol) do metil 3-amino-l-naftoato acimaem 300 ml de etanol e 60 ml de ácido bromídrico 48% aquoso enquantomantendo-se uma temperatura de reação interna abaixo de 10°C. Apóscompleta adição da solução aquosa, a mistura de reação vermelho escuro foiagitada a O0C por mais 30 min. Uma reação de mistura (O0C) esfriada foi emseguida adicionada durante 20 min. em uma suspensão de 8,21 g (57,2 mmol)de brometo cuproso in 60 ml de etanol e 60 ml de ácido bromídrico 48%aquoso aquecidos a 95°C. Após agitar por 30 min. a mistura de reação foiesfriada a O0C e cuidadosamente dividida entre etil éter (250 ml) e água (600ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com etiléter (2 χ 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (100 ml), secadas através de sulfato de magnésio, filtradas econcentradas in vácuo. O resíduo foi passado através de um tampão de gel desílica eluindo com 30% diclorometano em hexanos e o filtrado concentrado invácuo. Cromatografia por vaporização instantânea em um aparelho depurificação Biotage(R) (gel de sílica, 7% diclorometano/hexanos) produziu ocomposto título como um sólido incolor. 1H NMR (DMSOd6): δ 8,67 (d,J=8,4 Hz,1H), 8,50 (s,lH), 8,15 (s,lH), 8,02 (d, J=8,0 Hz,1H), 7,68-7,71(m,lH), 7,63-7,66 (t, J=7,6 Hz,1H), 3,94 (s, 3 H). LC/MS 265,0 (M+l) e267,0 (M+3).
Etapa D: terc-butil 4-(4-(rnetoxicarbonil)2-naftil~l-1 -piperazinocarboxilato. Em 670 mg (2,53 mmol) do composto da Etapa C e 517 mg (2,78mmol) de terc-butila 1-piperazinocarboxilato em um frasco de 50 ml secoforam adicionados 20 ml dioxano anidro. O sistema foi purgado por 5 min. eem seguida inundado com nitrogênio. 1,23 g (3,80 mmol) de carbonato decésio foram adicionados ao frasco e o sistema foi novamente purgado por 5min com nitrogênio, em seguida inundado com nitrogênio. Em seguida, 60mg (0,15 mmol) de 2-diciclo-hexilfosfino-2'(N,N-dimetilamino)bifenila e 73mg (0,13 mmol) de bis(dibenzilidenoacetona)paládio foram adicionados e osistema foi purgado com nitrogênio uma última vez. A mistura de reação foiaquecida a 85°C sob nitrogênio por 24 h. Após esfriar à temperaturaambiente, a solução foi filtrada através de Celite® e concentrada in vácuopara produzir um óleo laranja, que foi purificado usando-se um sistemaBiotage Horizon(R) (10%-25% de etil acetato em gradiente de hexanos) parafornecer o composto título. LC/MS: 371,2 (M+l)
trifluoroacético. Em 120 mg (0,324 mmol) do composto da Etapa D foramadicionados 5 ml diclorometano e 0,5 ml ácido trifluoroacético. Quando areação foi completada por LC-MS (1 h), a solução foi concentrada in vácuo.O óleo resultante foi triturado com etil éter (3 ml) e filtrado para fornecer ocomposto título como um sólido verde pálido. 1H NMR (CD3OD): δ 8,64 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H),
3,98 (s, 3H), 3,54 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,43 (t, J=5,5 Hz5 4 H). LC/MS 271,0(M+l).
g (0,101 mol) de ácido 3-nitro-l-naftaleno-carboxílico (preparada de acordocom os procedimentos de Duffy, K. J. et. Al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3730-3745) em 1,000 ml de diclorometano anidro a O0C sob uma atmosfera denitrogênio foram adicionados 9,8 ml (0,11 mol) de cloreto de oxalila seguidopor 0,80 ml (10 mmol) de Ν,Ν-dimetilformamida anidra. A mistura de reaçãofoi permitida gradualmente aquecer à temperatura ambiente por 3 h até quecessasse o desprendimento de gás e a solução homogênea resultante foiconcentrada in vácuo para remover todos os voláteis. O resíduo foi emseguida dissolvido in IL de diclorometano anidro e 20 ml (0,51 mol) de
Etapa E: Metil 3-( 1 -piperazinilV 1 -naftoato, sal do ácido
INTERMEDIÁRIO 9[(3-Bromo-1 -naftil)metóxi](triisopropil)silano
Br
Etapa A: Metil 3-nitro-1 -naftoato. Em uma suspensão de 22,0metanol anidro foram adicionados. Após agitar por 1 h, a reação foicuidadosamente extinta com uma solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada (500 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foiextraída com diclorometano (2 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (300 ml), secadas através de sulfato demagnésio, filtradas e concentradas in vácuo para produzir o composto títulocomo um sólido amarelo pálido que foi usado sem mais purificação. LC/MS232,2 (M+l).
Etapa B: Metil 3-amino-l-naftoato. Em 1,15 g (1,08 mmol) de10% paládio sobre carbono foram adicionados uma suspensão de 11,6 g (50,0mmol) do metil 3-nitro-l-naftoato acima em 150 ml de etanol anidro e 40 mlde diclorometano anidro. A suspensão resultante foi agitada sob umaatmosfera de hidrogênio a 2,812 kg/cm por 3 h duranté cujo tempo todos ossólidos se dissolveram. A mistura de reação foi filtrada através de um tampãode Celite®, que foi subseqüentemente lavado com diclorometano (300 ml).Os filtrados combinados foram concentrados in vácuo para produzir ocomposto título como uma goma verde pálido que foi usada sem maispurificação. LC/MS 202,1 (M+l).
Etapa C: Metil 3-bromo-l-naftoato. Uma solução de 4,34 g(62,9 mmol) de nitrito de sódio in 40 ml de água foi adicionada em gotas emuma solução a 0 °C 11,5 g (57,2 mmol) de metil 3-amino-l-naftoato em 300ml de etanol e 60 ml de ácido bromídrico 48% aquoso enquanto mantendo-seuma temperatura de reação interna abaixo de 10°C. Após completa adição dasolução aquosa, a mistura de reação vermelho escuro foi agitada a 0 °C pormais 30 min. Uma mistura de reação esfriada (O°C) foi em seguida adicionadadurante 20 min. em uma suspensão de 8,21 g (57,2 mmol) de brometocuproso in 60 ml de etanol e 60 ml de ácido bromídrico 48% aquosoaquecidos a 95°C. Após agitar por 30 min. a mistura de reação foi esfriada a0°C e cuidadosamente dividida entre etil éter (250 ml) e água (600 ml). Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com etil éter (2χ 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura(100 ml), secadas através de sulfato de magnésio, filtradas e concentradas invácuo. O resíduo foi passado através de um tampão de gel de sílica eluindocom 30% diclorometano em hexanos e o filtrado concentrado in vácuo.Cromatografia por vaporização instantânea em um aparelho de purificaçãoBiotage(R) (gel de sílica, 7% diclorometano/hexanos) produziu o compostotítulo como um sólido incolor. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,67 (d, J=8,4 Hz, 1H),8,50 (s,lH), 8,15 (s 1H), 8,02 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,68-7,71 (m,lH), 7,63-7,66(t, J=7,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3 H). LC/MS 265,0 (M+l) e 267,0 (M+3).
Etapa D: (3-Bromo-1 -naftil)metanol. Em uma solução de 5,10g (19,2 mmol) metil 3-bromo-l-naftoato acima em 20 ml de tetraidrofiiranoanidro a -78 0C sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados 48 ml (48mmol) da solução 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno. Asolução resultante foi permitida gradualmente aquecer a 0°C durante 90 min eextinta com uma solução aquosa saturada de tartarato sódico de potássio (25ml). A suspensão resultante foi vigorosamente agitada com aquecimentogradual à temperatura ambiente durante 2 h e as camadas separadas. Acamada aquosa foi extraída com etil acetato (3 χ 20 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas atravésde sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vácuo para propiciar ocomposto título como um sólido branco que foi usado sem mais purificaçãoLC/MS 237,0 (M+l) e 239,0 (M+3).
Etapa E: [(3-Bromo-1 -naftil)metóxi~|(triisopropil)silano. Emuma solução de 4,56 g (19,2 mmol) de (3-bromo-l-naftil)metanol em 10 mlΝ,Ν-dimetilformamida anidra foram adicionados 2,88 g (42,3 mmol) deimidazol, 117 mg (0,962 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina e 4,5 ml (21mmol) de cloreto de triisopropilsilila. A solução resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 15 h, diluída com uma solução de cloreto deamônio aquosa saturada (100 ml) e extraída com éter (3 χ 40 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 30 ml) em seguidasalmoura (25 ml), secadas através de sulfato de magnésio, filtradas econcentradas in vácuo. Um resíduo bruto foi purificado em um aparelho depurificação Biotage(R) (gel de sílica, 3% cloreto de metileno em hexanos)para produzir o intermediário 9 como um óleo incolor. LC/MS 393,0 (M+l) e395,0 (M+3).
EXEMPLO 13 -(4- (Γ1-C 3-Etoxifenil V2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-ill carbonil M -piperazinil)-1 -naftóico, sal do ácido trifiuroacético
<formula>formula see original document page 115</formula>
Etapa A: Metil 3-(4-(Γ1 -(3-etoxifenilV2-(4-metilfenin-IH-imidazo 1 -4-ill carbonil} ~ 1 -piperazinil)-1 -naftoato. Em uma solução de 300mg (0,932 mmol) do intermediário 1 em 10 ml de diclorometano anidro a 0°Cforam adicionados 0,075 ml (0,94 mmol) de cloreto de metanossulfonila e0,188 ml (2,33 mmol) de 1-metil-lH-imidazol. A solução foi permitida agitara 0°C por 45 min. 428 mg (0,885 mmol) do intermediário 8 foramadicionados à solução e a solução foi permitida aquecer à temperaturaambiente durante lh. A solução foi vertida dentro de bicarbonato de sódiosaturado (10 ml) e extraída com diclorometano (2 χ 10 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas atravésde sulfato de magnésio e concentradas in vácuo para produzir uma espumaamarela. O produto bruto foi purificado usando-se um sistema BiotageHorizon(R) (40.80% de mistura de acetato de etila/hexanos) para fornecer ocomposto título como uma espuma amarelo pálido. LC/MS: 574,2 (M+l).
Etapa B: Ácido 3 -(4- j Γ1 -(3 -Etoxifenil V2-(4-metilfenin-1H-imidazo 1 -4-il)carbonil 1-1 -piperazinil)-1 -naftóico,_sal_do_ácidotrifluoroacético. Em 480 mg (0,890 mmol) do composto da Etapa A in 6 mlde tetraidrofurano e 3 ml de metanol foram adicionados 3,5 ml (3,5 mmol) desolução de hidróxido de lítio 1 M. Quando a reação foi completada por LC-MS (2 h) a solução foi dividida entre 1 N solução de ácido clorídrico (10 ml)e etil acetato (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura(50 ml), secada através de sulfato de magnésio, filtrada e concentrada invácuo para propiciar um óleo amarelo. Este material foi absorvido em N5N-dimetilformamida (2ml) e acetonitrila (1 ml) e purificado por HPLC de fasereversa (TMC Pro-Pac C18; 30-100% 0,01% ácido trifluoroacético inacetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético em gradiente de água). As fraçõespuras foram liofilizadas durante a noite para fornecer o composto título comoum sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-d6,): δ 8,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,98 (s,2H), 7,81 (d, J=8,2 Hz3 1H), 7,48 (s, 1H), 7,46 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,35 (m,2H), 7,26 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,00 (t, J=8,4 Hz, 1H),6,99 (s, 1H), 6,83 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,48 (br, 2H), 4,00 (q, J=7,lHz, 2H),3,85 (br, 2H), 3,38 (s, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,27 (t, J-6,8 Hz, 3H). LC/MS 561,1(M+l).
EXEMPLO 2
Ácido 3 -(4- {Γ1 -(3 -Etoxifenil V2-(2-fluoro-4-metilfenilV 1 H-imidazo 1-4-il~|carbonil 1-1 -piperazinil)-1 -naftóico, sal do ácido trifluoroacético
<formula>formula see original document page 116</formula>
Etapa A: Metil 3-(4-(Γ1-(3 -etoxifenin2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-ilicarbonil)-1 -piperazinil)-1 -naftoato. Em umasolução de 200 mg (0,588 mmol) do intermediário 5 em 6 ml dediclorometano anidro a O0C foram adicionados 0,047 ml (0,59 mmol) decloreto de metanossulfonila e 0,118 ml (1,47 mmol) de 1-metil-lH-imidazol.A solução foi permitida agitar a 0°C por 45 min. 215 mg (0,559 mmol) dointermediário 8 foram adicionados à solução e a solução foi permitida aquecerà temperatura ambiente durante lh. A solução foi vertida dentro debicarbonato de sódio saturado (10 ml) e extraída com diclorometano (2 χ 10ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml),secadas através de sulfato de magnésio e concentradas in vácuo para produziruma espuma amarela. O produto bruto foi purificado usando-se um sistemaBiotage Horizon(R) (40.80% de mistura de acetato de etila/hexanos) parafornecer o composto título como uma espuma amarelo pálido. LC/MS: 593,2(M+l).
Etapa B: Ácido 3 -(4- {[1 -(3 -Etoxifenil)-2-( 2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-illcarbonil} -1 -piperazinil) 1 -naftóico, sal do ácidotrifluoroacético. Em 480 mg (0,890 mmol) do composto da Etapa A em 6 mlde tetraidrofurano e 3 ml de metanol foram adicionados 3,5 ml (3,5 mmol) desolução de hidróxido de lítio 1 M. Quando a reação foi completada por LC-MS (2 h) a solução foi dividida entre 1 N solução de ácido clorídrico (10 ml)e etil acetato (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml), secada através de sulfato de magnésio, filtrada e concentrada invácuo para propiciar um óleo amarelo. Este material foi absorvido em N,N-dimetilformamida (2ml) e acetonitrila (1 ml) e purificado por HPLC de fasereversa (TMC Pro-Pac C18; 30-100% 0,01% ácido trifluoroacético inacetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético em gradiente de água). As frações puras foram liofilizadas durante a noite para fornecer o composto título comoum sólido amarelo pálido. 1H NMR (CD3OD): δ 8,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,32 (t, J= 8,3 Hz,1H), 7,12 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 4,27 (br, 2H), 4,03(br, 2H), 3,96 (q, J=7,lHz, 2H), 3,44 (s, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,32 (t, 3=6,8 Hz,3H). LC/MS 579,1 (M+l).EXEMPLO 3
Ácido 3-(4-{Γ1 -(3-EtoxifenilV2-(4-fluorofenil) 1 H-imidazo 1 -4-ill carbonilM-piperazinil)-1-naftóico, sal do ácido trifluoroacético<formula>formula see original document page 118</formula>
Etapa A: Metil 3-(4- {Γ1 -(3 -etoxifenilV2-(4-fluorofenin-1H-imidazol-4-illcarboniü-l-piperazinil)l-naftoato, sal do ácido trifluoroacético.Em uma solução de 59 mg (0,18 mmol) do intermediário 3 e 70 mg (0,13mmol) do intermediário 8 em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foramadicionados 39 mg (0,20 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarboimida cloridreto, 27 mg (0,20 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol e0,079 ml (0,45 mmol) de diisopropiletilamina. A solução foi permitida agitarà temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com 0,01% ácidotrifluoroacético em água (1,0 ml) e a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (TMC Pro-Pac C18; 30-100% 0,01%ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético emgradiente de água). As frações puras foram concentradas in vácuo paraproduzir um resíduo amarelo. LC/MS 579,2 (M+l).
Etapa B: Ácido 3-(4-(ri-(3-Etoxifenil)2-r4-fluorofeniniH-imidazo 1 -4-il]carbonil 1-1 -piperazinil)-1 -naftóico,_sal_do_ácidotrifluoroacético. Em 65 mg (0,11 mmol) do composto da Etapa A em 3 ml detetraidrofurano e 1,5 ml de metanol foram adicionados 1 ml (1 mmol) desolução de hidróxido de lítio 1 M. Quando a reação foi completada por LC-MS (2 h) a solução foi dividida entre 1 N solução de ácido clorídrico (10 ml)e etil acetato (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura(50 ml), secada através de sulfato de magnésio, filtrada e concentrada invácuo para propiciar um óleo amarelo. Este material foi absorvido em Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml) e acetonitrila (0,5 ml) e purificado por HPLC de fasereversa (TMC Pro-Pac Cl 8; 30-100% 0,01% ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético em gradiente de água). As fraçõespuras foram liofilizadas durante a noite para fornecer o composto título comoum sólido amarelo. 1H NMR (CD3OD): δ 8,71 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,07 (d,J=2,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79, (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,45, (m, 4H), 7,36 (m,2H), 7,10 (m, 2 H), 7,03 (dd, J=8,3 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,39 (br,2H), 4,02 (br, 2H), 3,98 (q, J=7,lHz, 2H), 3,43 (t, J=5,0 Hz, 4H), 1,33 (t,J=6,9 Hz, 3H). LC/MS 565,1 (M+l).
EXEMPLO 4
Ácido_3-(4- (Γ1 -(3 -Etoxifenil V2-(2,4-difluorofenin-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil|-1-piperazinil)-1-naftóico, sal do ácido trifluoroacético
Etapa A: Metil 3-(4-{Γ1-Γ3-etoxifenilV2-(,2.4-difluorofenin-1 H -imidazo 1 -4-il 1 carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftoato. Em uma solução de 21mg (0,061 mmol) do intermediário 4 em 2 ml de diclorometano anidro a 0°Cforam adicionados 0,005 ml (0,06 mmol) de cloreto de metanossulfonila e0,012 ml (0,15 mmol) de 1-metil-lH-imidazol. A solução foi permitida agitara 0°C por 45 min. 23 mg (0,061 mmol) do intermediário 8 foram adicionadosà solução e a solução foi permitida aquecer à temperatura ambiente durantelh. A solução foi vertida dentro de bicarbonato de sódio saturado (5 ml) eextraída com diclorometano (2x5 ml). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (20 ml), secadas através de sulfato de magnésioe concentradas in vácuo para produzir uma espuma amarela. O produto brutofoi purificado usando-se um sistema Biotage Horizon(R) (40-80% de misturade acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto título como umaespuma amarelo pálido. LC/MS: 597,1 (M+l).
Etapa B: Ácido 3-(4-{ri-(3-Etoxifenin-2-(Z4-difluorofenin-1 H-imidazo 1 -4-il)carbonil) -1 -piperazinil V1 -naftóico, sal do ácidotrifluoroacético. Em 30 mg (0,050 mmol) do composto da Etapa A em 3 ml detetraidrofurano e 1,5 ml de metanol foram adicionados 1 ml (1 mmol) desolução de hidróxido de lítio 1 M. Quando a reação foi completada por LC-MS (2 h) a solução foi dividida entre 1 N solução de ácido clorídrico (5 ml) eetil acetato (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura(50 ml), secada através de sulfato de magnésio, filtrada e concentrada invácuo para propiciar um óleo amarelo. Este material foi absorvido em N,N-dimetilformamida (1 ml) e acetonitrila (1 ml) e purificado por HPLC de fasereversa (TMC Pro-Pac C18; 30-100% 0,01% ácido trifluoroacético emacetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético em gradiente de água). As fraçõespuras foram liofilizadas durante a noite para fornecer o composto título comoum sólido amarelo. 1H NMR (DMSOd6): δ 8,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,10 (s,1H), 7,97 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,66 (q, J=8,5 Hz, 1H),7,48 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,28(m, 2 H), 7,21 (dt, J=8,6 Hz, 2,7 Hz,1H), 6,94 (dd, J=8,5 Hz5 2,5 Hz, 1H),6,89 (t, J=2,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J= 8,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,43 (br, 2H), 3,96(q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,83 (br, 2H), 3,36 (t, J=4,8 Hz, 4H), 1,25 (t, J=6,8 Hz,3H). LC/MS 583,1 (M+l).
EXEMPLO 5
Ácido 3-(4-í Γ1 -(3-Etoxifenil)2-( 4-fluorofenin-1 H-imidazo 1 -4-ill IcarbonilV 1 -piperazinil)2-naftóico, sal do ácido trifluoroacéticotrifluoroacético. Em uma solução de 42 mg (0,13 mmol) do intermediário 3 e50 mg (0,13 mmol) do intermediário 7 em 2 ml de N,N-dimetilformamidaforam adicionados 28 mg (0,14mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarboimida cloridreto, 19 mg (0,14 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol e0,079 ml (0,45 mmol) de diisopropiletilamina. A solução foi permitida agitarà temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com 0,01% ácidotrifluoroacético em água (1,0 ml) e a mistura de reação foi purificadadiretamente por HPLC de fase reversa (TMC Pro-Pac C18; 30-100% 0,01%
Etapa A: Metil 3-(4- {(1 -(3-etoxifenin-2-(4-fluorofenin-1H-imidazo 1 -4-il)carbonil)-1 -piperazinil)-2-naftoato,_sal_do_ácidoácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético emgradiente de água). As frações puras foram concentradas in vácuo paraproduzir um resíduo amarelo. LC/MS 579,3 (M+l).
Etapa B: Ácido 3-(4-(Íl-O-Etoxifenin2-(4-fluorofenin 1H-imidazo 1 -4-il)carbonil 1-1 -piperazmiP-2-naftóico,_sal_do_ácidotrifluoroacético. Em 50 mg (0,072 mmol) do composto da Etapa A em 3 ml detetraidrofurano e 1,5 ml de metanol foram adicionados 1 ml (1 mmol) desolução de hidróxido de lítio 1 M. Quando a reação foi completada por LC-MS (2 h) a solução foi dividida entre 1 N solução de ácido clorídrico (10 ml)e etil acetato (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura(50 ml), secada através de sulfato de magnésio, filtrada e concentrada invácuo para propiciar um óleo amarelo. Este material foi absorvido em N,N-dimetilformamida (1 ml) e acetonitrila (0,5 ml) e purificado por HPLC de fasereversa (TMC Pro-Pac C18; 30-100% 0,01% ácido trifluoroacético emacetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético em gradiente de água). As fraçõespuras foram liofilizadas durante a noite para fornecer o composto título comoum sólido amarelo. 1H NMR (CD3OD): δ 8,79 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (d,J=8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97 (d, JN8,3 Hz, 1H), 7,68 (dt J=6,8 Hz, 0,9Hz, 1H), 7,62 (dt, 8,0 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 2 H), 7,38 (t, J=8,3 Hz, 1H),7,11 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,4 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,39(br, 4H), 3,98 (q, J=7,lHz, 2H), 3,52 (t, J= 5,1Hz, 4H), 1,33 (t, J=7,lHz, 3H).LC/MS 565,3 (M+l).
EXEMPLO 6
Ácido 3 -(4- {Γ1 -(3 -Etoxifenil)2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-ill carbonil M -piperazinil)-2-naftóico, sal do ácido trifluoroacético
<formula>formula see original document page 121</formula>
Etapa A: Metil 3-(4- (ΓΙ- r3-Etoxifenin2-(4-metilfenin 1H-imidazol-4-il)carbonil)-l-piperazinil)2-naftoato, sal do ácido trifluoroacético.Em uma solução de 90 mg (0,28 mmol) do intermediário 1 e 118 mg (0,308mmol) do intermediário 7 em 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foramadicionados 59 mg (0,302 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarboimida clorídreto, 41 mg (0,302 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol e0,158 ml (0,906 mmol) de diisopropiletilamina. A solução foi permitida agitarà temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com 0,01% ácidotrifluoroacético em água (2,0 ml) e a mistura de reação foi purificadadiretamente por HPLC de fase reversa (TMC Pro-Pac Cl 8; 30-100% 0,01%ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético emgradiente de água). As frações puras foram concentradas in vácuo paraproduzir um resíduo amarelo. LC/MS 575,2 (M+l).
Etapa B: Ácido 3-(4-((l-(3-Etoxifenin-2-(4-metilfenin-lH-imidazol-4-illcarbonil)-l-piperazinil)2-naftóico, sal do ácido trifluoroacético.Em 80 mg (0,14 mmol) do composto da Etapa A em 3 ml de tetraidrofurano e1,5 ml de metanol foram adicionados 1 ml (1 mmol) de solução de hidróxidode lítio 1 M. Quando a reação foi completada por LC-MS (2 h) a solução foidividida entre 1 N solução de ácido clorídrico (10 ml) e etil acetato (100 ml).A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml), secada atravésde sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vácuo para propiciar um óleoamarelo. Este material foi absorvido em Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml) eacetonitrila (0,5 ml) e purificado por HPLC de fase reversa (TMC Pro-PacC18; 30-100% 0,01% ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácidotrifluoroacético em gradiente de água). As frações puras foram liofilizadasdurante a noite para fornecer o composto título como um sólido amarelo. 1HNMR (DMSO-<4): δ 8,92 (s, 1H), 7,99 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (dt, J=6,9 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (dt,J=8,3 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,26 (s,2H), 7,14 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,01 (dd, J=7,8 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J=6,0Hz, 2H), 3,98 (q, J=7,lHz, 2H), 3,38 (br, 8H), 1,39 (t, J=6,9 Hz, 3H). LC/MS561,3 (M+l).
EXEMPLO 7
Ácido 1-O- [3 - (4- {[1 - [3 - etoxifenin-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1A-il]carbonil 1-1 -piperazinil)-1 -naftoil]hexopiranurônico
<formula>formula see original document page 123</formula>
Etapa A: Alil 6-{[3-(4-{C1-C3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)- 1H-imidazo-4-il]carbonil)piperazin-1 -il)-1 -naftoillóxi}-3,4,5-triidroxitetraídro-2H-piran-2-carboxilato. Em uma mistura de 0,312 g (0,558 mmol) doExemplo 1, 0,176 g (0,670 mmol) de trifenilfostina e 0,157 g (0,670 mmol)de alil glicuronato (sintetizado de acordo com Heleno Juteau et al,Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1481-1484 em 5 ml de N,N-dimetilformamida aO°C foram adicionados 0,13 ml (0,67 mmol) de diisopropil azodicarboxilataoem gotas. A mistura de reacao foi permitida agitar de O°C a temperaturaambiente durante a noite. Em seguida 0,088 g ((0,34 mmol) de trifenilfosfinae 0,065 ml (0,34 mmol) de diisopropil azodicarboxilato foram adicionadosnovamente e a mistura de reacao foi agitada em temperatura ambiente pormais 4 horas. O solvente foi purificado em um sistema Biotage Horizon (R) (gelde silica, 50 to 100% de etil acetato em gradiente de hexanos em seguida etilacetato). A mistura foir ainda purificada em TLC preparativa (gel de silica,7,5% metanol em diclometano) para produzir uma dos isomeros α eB. Separacao em HPLC quiral (Chiralcel OD, 55% 2-propanol/heptano)propiciou diastereomero α (primeira eluicao) e diatereomero B (segundoeluicao).
Etapa B: Acido l-Q-r3-(4-((l-(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenin-ΙΗ-imidazo 1 -4-illcarbonil)-1 -piperazinil)-1 -naftoillhexopiranurônico. Emuma porção de 6,5 mg (0,0084 mmol) do produto da Etapa A (isômero β) e1,0 mg (0,0071 mmol) de 5,5-dimetil-l,3-ciclo-hexanodiona em 0,5 ml detetraidrofurano em temperatura ambiente foram adicionados 0,5 mg (0,0004mmol) de tetracis(trifenil-(fosfino)paládio(0). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente for 2 horas e em seguida passada através deum tampão de gel de sílica eluindo com 10% metanol em diclorometano. Ofiltrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fasereversa (TMC Pro-Pac C18; 10-80% 0,01% ácido trifluoroacético emacetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético em gradiente de água). As fraçõespuras foram liofilizadas durante a noite para fornecer o composto título comoum sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-(I6): δ 8,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d,J = 2,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz,1H), 7,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,1Hz, 1H),7,27 (d, J-8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,83 (d, J =7,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 4,50 (br s), 4,01 (q, J = 7,1Hz, 2H),3,95-3,82 (m, 3H), 3,47-3,40 (m), 2,29 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1Hz, 3H).LC/MS 737,2 (M+l).
EXEMPLO 8
Ácido N- Γ3 - (4-( Γ1 -(3 -etoxifenilV2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-ill carbonilV1 -piperazinil) 1 -naftoil~|-D-aspártico
<formula>formula see original document page 124</formula>
metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil) -1 -piperazinil)-1 -naftoill -D-aspártico,sal do ácido trifluoroacético. Em uma solução de 30 mg (0,054 mmol) doexemplo 1 e 16 mg (0,054 mmol) de ácido D-aspártico em 2 ml de N5N-dimetilformamida foram adicionados 11 mg (0,059 mmol) de cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarboimida, 9 mg (0,06 mmol) de 1-
Etapa A: Ácido Dibenzil N-r3-(4-(ri-(3-etoxifenin-2-(4-hidroxibenzotriazol e 0,028 ml (0,16 mmol) de diisopropiletilamina. Asolução foi permitida agitar à temperatura ambiente durante a noite. A reaçãofoi extinta com 0,01% ácido trifluoroacético em água (1,0 ml) e a mistura dereação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (TMC Pro-PacC18; 30-100% 0,01% ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácidotrifluoroacético em gradiente de água). As frações puras foram concentradasin vácuo para produzir um resíduo amarelo. LC/MS 856,4 (M+l).
Etapa B: N-[3-(4-((l-(3-etoxifenin-2-(4-metilfeniniH-imidazol-4-illcarbonil}-l-piperazinil)-naftoil]-ácido D-aspártico, sal doácido trifluoroacético. Uma solução de 12 mg (0,014 mmol) do produto daEtapa A em 2 ml de metanol foi purgada sob vácuo e enchida novamente comnitrogênio. Nesta atmosfera inerte foram adicionados 30 mg (0,028 mmol) depaládio sobre carbono, 10% em peso. A mistura foi purgada sob vácuo eenchida novamente com nitrogênio. O sistema foi purgada com hidrogênio epermitida agitar em temperatura ambiente sob hidrogênio por 30 min. Amistura foi filtrada através de Celite©, lavada com metanol (5 ml) econcentrada. O resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida e purificadodiretamente por HPLC de fase reversa (TMC Pro-Pac C18; 30-100% 0,01%ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético emgradiente de água). As frações puras foram liofilizadas para produzir umsólido branco. 1H NMR (CD3OD): δ 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H),7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (m, 1H),7,33 (m, 4H), 7,22 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 5,05 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 4,28 (br, 2H), 4,01 (br, 2H) 3,98 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,43(br, 4H), 3,07 (d, J = 5,0 Hz, 0,5 H), 3,04 (J = 5,0 Hz, 0,5H), 2,94 (d, J = 8,0Hz, 0,5 H), 2,91 (d, J = 8,0 Hz, 0,5 H), 2,35 (s, 3H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H).LC/MS 676,1 (M+l).
Os compostos da Tabela 1 foram preparados usando-se osapropriados materiais de partida e reagentes, observando-se procedimentossimilares àqueles descritos acima para os Exemplos 1-6:
Tabela 1
<formula>formula see original document page 126</formula>
<table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table> EXEMPLO 49
Ácido 3-(4-{(1-(2,3-Diidro-l-4 benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-
imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinil)1 -naftóico,sal do ácidotrifluoroacético
<formula>formula see original document page 128</formula>
Etapa A: Metil 3-(4-{Γ1-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil)-1 -piperazinil)-1 -naftoato, sal doácido trifluoroacético. Em uma solução de 62 mg (0,18 mmol) dointermediário 3 e 70 mg (0,13 mmol) do intermediário 8 em 2 ml_ de N5N-dimetilformamida foram adicionados 39 mg (0,20 mmol) de cloridreto de Ν-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarboimida, 27 mg (0,20 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol e 0,079 ml (0,45 mmol) de diisopropiletilamina. Asolução foi permitida agitar à temperatura ambiente durante a noite. A reaçãofoi extinta com 0,01% ácido trifluoroacético em água (1,0 ml) e a mistura dereação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (TMC Pro-PacC18; 30-100% 0,01% ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácidotrifluoroacético em gradiente de água). As frações puras foram concentradasin vácuo para produzir um resíduo amarelo. LC/MS 593,2 (M+l).
Etapa B: Ácido 3 -(4- í Γ1 -(2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil) lH-imidazol-4-ilicarbonil)-l-piperazinil)-l-naftóico., sal doácido trifluoroacético. Em 85 mg (0,11 mmol) do composto da Etapa A em 3ml de tetraidrofurano e 1,5 ml de metanol foram adicionados 1 ml (1 mmol)de solução de hidróxido de lítio 1 M. Quando a reação foi completada porLC-MS (2 h) a solução foi dividida entre 1 N solução de ácido clorídrico (10ml) e etil acetato (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura (50 ml), secada através de sulfato de magnésio, filtrada econcentrada in vácuo para propiciar um óleo amarelo. Este material foiabsorvido em Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml) e acetonitrila (0,5 ml) epurificado por HPLC de fase reversa (TMC Pro-Pac C18; 30-100% 0,01%ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético emgradiente de água). As frações puras foram liofilizadas durante a noite parafornecer o composto título como um sólido amarelo. 1H NMR (DMSOd6): δ8,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,38 (t. J=8,0 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,98 (d, J=2,3Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=8,5 Hz, 2,6 Hz, 1H), 4,46 (br,2H), 4,27 (s, 4H), 3,84 (br, 2H), 3,37 (t, J=4,7 Hz, 4H). LC/MS 579,2 (M+l).
EXEMPLO 50
Ácido_3-(4-{Γ1 -(2,3 -Diidro-1,4-benzodioxin-6-in-2-(4-metilfenin-1H-imidazo) -1 -illcarbonil)-1 -piperazinil)-1 -naftóico, sal cloridreto
Etapa A: Ácido Metil 3-(4-(ri-(2,3-Diidro-l,4-benzodioxin-6-il)2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-ilcarbonil) -1 -piperazinil)-1 -naftóico, sal doácido trifluoroacético. Em uma solução de 70 mg (0,21 mmol) dointermediário 2 e 80 mg (0,21 mmol) do intermediário 8 em 3 ml de N5N-dimetilformamida foram adicionados 45 mg (0,23 mmol) de cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarboimida cloridreto, 31 mg (0,23 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol e 0,127 ml (0,723 mmol) de diisopropiletilamina. Asolução foi permitida agitar à temperatura ambiente durante a noite. A reaçãofoi extinta com 0,01% ácido trifluoroacético em água (1,0 ml) e a mistura dereação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (TMC Pro-PacC18; 30-100% 0,01% ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácidotrifluoroacético em gradiente de água). As frações puras foram concentradasin vácuo para produzir um resíduo amarelo.
Etapa B: Ácido 3-(4-{Γ1 -(2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-6-ilV2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-illcarbonil}-1 -piperazinil)-1 -naftóico,_salcloridreto. Em 50 mg (0,071 mmol) do composto da Etapa A em 3 ml detetraidrofurano e 1,5 ml de metanol foram adicionados 1 ml (1 mmol) desolução de hidróxido de lítio 1 M. Quando a reação foi completada por LC-MS (2 h) a solução foi dividida entre 1 N solução de ácido clorídrico (10 ml)e etil acetato (100 ml). O composto precipitou-se, foi filtrado, lavado comágua e secado em hi-vac durante a noite. O composto amarelo resultante era osal cloreto puro. 1H NMR. (DMSOd6): δ 8,62 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,97 (d,J=6,5 Hz, 1H), 7,82 9s, 1H), 7,81 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,37 (t,J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=8,7 Hz, 2,5 Hz, 1H), 4,49 (br,2H), 4,27 (s, 4H), 3,84 (br, 2H), 3,36 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,92 (s, 3H). LC/MS575,4 (M+l).EXEMPLO 51
Ácido_3-C4-i Γ1 -(2.3 -Diidro-1,4-benzodioxin-6-in-2-( 4-metilfeniiy1H-imidazol-4-ilicarbonil}-l-piperazinil)-2-naftóico, sal do ácido trifluoroacético
<formula>formula see original document page 130</formula>
Etapa A: Metil 3-(4- (Γ1-C2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-6-ilV2-(4-metilfeniQ-1 H-imidazo 1 -4-incarbonil 1-1 -piperazmil V2-naftoato. sal doácido trifluoroacético. Em uma solução de 346 mg (1,03 mmol) dointermediário 2 e 438 mg (1,14 mmol) do intermediário 7 em 10 ml de N,N-dimetilformamida foram adicionados 200 mg (1,14 mmol) de cloridreto de N-(3-dimetil-aminopropil)-N-etilcarboimida, 153 mg (1,14 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol e 0,716 ml (4,12 mmol) de diisopropiletilamina. Asolução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foiextinta com 0,01% ácido trifluoroacético em água (2 ml) e a mistura de reaçãofoi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (TMC Pro-Pac C18; 3Ο-Ι 00% 0,01% ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácidotrifluoroacético em gradiente de água). As frações puras foram liofilizadasdurante a noite para produzir um sólido amarelo.
Etapa B: Ácido 3 -(4- (Γ1 -(2,3 -Diidro-1,4-benzodioxin-6-il)2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il-lcarbonil 1-1 -piperaziniQ-2-naftóico, sal doácido trifluoroacético. Em uma solução do composto da Etapa A em 10 ml detetraidrofiirano foram adicionados 2 ml de metanol e 2 ml (2,0 mmol) IMsolução de hidróxido de lítio. Quando a reação foi completada por LC-MS (2h) a solução foi dividida entre 1 N ácido clorídrico (10 ml) e etil acetato (100ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml), secadaatravés de sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vácuo para propiciarum óleo amarelo. Este material foi absorvido em acetonitrila, filtrado epurificado por HPLC de fase reversa (TMC Pro-Pac C18; 30-100% 0,01%ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético emgradiente de água). As frações puras foram liofilizadas durante a noite parafornecer o composto título como um sólido amarelo. 1H NMR (CD3OD): δ8,76 (s,lH), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Hz51H), 7,95 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,66 (dt, J=7,lHz, 1,2 Hz, 1H), 7,60 (dt, J=8,0 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,35(d, J=8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H) 6,92 (m, 2 H), 6,82 (dd, J=9,5 Hz,2,6 Hz,1H), 4,23 (q, J= 3,9 HHz, 4 H), 4,23 (br, 4 H), 3,43 (t, J= 5,1Hz, 4 H),2,34 (s, 3Η). LC/MS 575,3 (M+l).
Os compostos da Tabela 2 foram preparados usando-se osapropriados materiais de partida e reagentes, seguindo-se procedimentossimilares àqueles descritos acima para os Exemplos 24-26:
Tabela 2
<formula>formula see original document page 132</formula>
<table>table see original document page 132</column></row><table>
EXEMPLO 56
Ácido_3 -(1 - {IT3 -EtoxifenilV2-(2-(fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-illcarbonil)piperidin-4-il)-l-naftóico, sal do ácido trifluoroacético
<formula>formula see original document page 132</formula>
Etapa A: terc-butil 4-hidróxi-4-(4- {[(triisopropilsilil)óxilmetil}-2-naftil) piperidino-1 -carboxilato. Em uma solução de 1,30 g (3,30mmol) do intermediário 9 em 5 ml de tetraidrofurano anidro a -78 0C sob umaatmosfera de nitrogênio foram adicionados 2,6 ml (3,6 mmol) da solução desec-butil lítio 1,4 M em ciclo-hexano. Após agitar por 1,5 h, uma solução de731 mg (3,67 mmol) de terc-butil 4-oxopiperidino-l-carboxilato em 5 ml detetraidrofurano anidro a -78 0C foram adicionados sob nitrogênio. A misturade reação foi em seguida permitida gradualmente aquecer à temperaturaambiente, agitada por mais 1 h e em seguida diluída com uma solução decloreto de amônio aquosa saturada (25 ml). As camadas foram separadas e afase aquosa foi extraída com etil acetato (3 χ 25 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas através de sulfatode magnésio, filtradas e evaporadas in vácuo. Um resíduo bruto foi purificadoem um aparelho de purificação Biotage(R) (gel de sílica, 35% de etil acetatoem hexanos) para produzir o composto título como um óleo incolor. LC/MS536,5 (M+23).
Etapa B: terc-Buti 1 -4-hidróxi-4- r4-íhidroximetiP-2-naftil]piperidino-1 -carboxilato. Em uma solução de 1,30 g (2,53 mmol) deterc-butila 4-hidróxi-4-(4- {[(triisopropilsilil)óxi]metil} -2-naftil)-iperidino-1 -carboxilato em 20 ml de tetraidrofurano foram adicionados 5,1 ml (5,1 mmol)da solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano. Apósagitar por 30 min a reação foi diluída com uma solução de bicarbonato desódio aquosa saturada (15 ml), as camadas separadas e a fase aquosa extraídacom etil acetato (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água (5 ml), salmoura (5 ml), secadas através de sulfato de magnésio,filtradas e concentradas in vácuo para produzir o composto título bruto comoum óleo incolor. LC/MS 380,2 (M+23).
Etapa C: terc-Butil 4-(4-(formi 1 -2-naftil)-4-hidroxipiperidino-1-carboxilato. Em uma solução de 1,0 g (2,8 mmol) de terc-butil 4-hidróxi-4-[4-(hidroximetil)-2-naftil]piperidino-l-carboxilato em 10 ml dediclorometano anidro sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados0,34 ml (4,2 mmol) de piridina em seguida 1,9 g (4,5 mmol) de Dess-Martinperiodinano e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2h. A mistura foi diluída com uma solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada (5 ml), as camadas foram separadas e a fase aquosa extraída comdiclorometano (3 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura (25 ml), secadas através de sulfato de magnésio, filtradas eevaporadas in vácuo para produzir o composto título bruto como um óleoEtapa D: Ácido 3 -Γ1 -fterc-ButoxicarboniQ4-hidroxipiperidin-4-ill-l-naftóico. Em uma solução de 1,5 g (4,2 mmol) de terc-butil 4-(4-(formil-2-naflil)-4-hidroxipiperídino-l-carboxilato em 25 ml de 2-metil-2-propanol foram adicionados 2,3 ml (21 mmol) de 2-metil-2-buteno seguidopor adição em gotas de uma solução de 1,00 g (8,45 mmol) de fosfatodiidrogenado de sódio e 877 mg (59,7 mmol) de cloreto de sódio em 15 ml deágua. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2h emseguida evaporada in vácuo para remover todos os voláteis. O resíduo foidiluído com água (5 ml) e uma solução HCl 2N aquosa foi em seguidaadicionada em gotas à mistura agitada até um pH de 4 ter sido alcançado. Afase aquosa foi em seguida extraída com etil acetato (3x5 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas atravésde sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas in vácuo para produzir ocomposto título bruto como um óleo incolor. LC/MS 394,2 (M+23). Etapa E:terc-Butil 4-hidróxi-4- [4-(metoxicarbonil)2-naftil]piperidino-1 -carboxilato.Em uma solução de 1,3 g (3,5 mmol) ácido 3-[l-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]-l-naftóico acima em 10 ml de metanol e 10 ml de éterforam adicionados 2,0 ml (4,0 mmol) da solução 2,0 M de(trimetilsilil)diazometano em éter. Ácido acético glacial foi adicionado emgotas até que cessasse o desprendimento de gás e em seguida a reação foiconcentrada in vácuo para produzir o composto título bruto como um óleoamarelo. LC/MS 408,1 (M+23).
Etapa F: Metil 3-d,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-l-naftoato, saldo ácido trifluoroacético. Em uma solução de 104 mg (0,269 mmol) de terc-butil 4-hidróxi-4-[4-(metoxicarbonil)-2-naftil]piperidino-l-carboxilato em 2,0ml de diclorometano foram adicionados 2,0 ml de ácido trifluoroacético e amistura resultante foi aquecida a 40°C por 4 h. A mistura de reação foi emseguida concentrada in vácuo para produzir o composto título bruto como umóleo amarelo. LC/MS 268,1 (M+l).
Etapa G: Metil 3-piperidin-4-i 1 -1 -naftoato, sal do ácidotrifluoroacético. Em 100 mg (0,370 mmol) de metil 3-(l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-l-naftoato, sal do ácido trifluoroacético foram adicionados 3 ml demetanol e o sistema foi purgado com nitrogênio. Em seguida, 10 mg dehidróxido de paládio (20% em peso de Pd (base seca) sobre carbono) foramadicionados e o sistema foi novamente purgado com nitrogênio. O frasco foiem seguida cuidadosamente purgado com hidrogênio e a mistura de reação foipermitida agitar por 45 min em temperatura ambiente sob 1 atmosfera de gáshidrogênio até a reação estar completa por LC-MS. Após purgar o sistemacom nitrogênio, a solução foi cuidadosamente filtrada através de um tampãode Celite(R) para remover o paládio e em seguida enxaguada com metanol(10 ml). O filtrado foi concentrado in vácuo para produzir o composto títulocomo um óleo amarelo. LC/MS 270,0 (M+l).Etapa H: Metil 3-(Ί-(Γ1 -('3-etoxifenin2-(2-fluoro-4-
metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-illcarbonil} piperidin-4-il)-1 -naftoato, sal do ácidotrifluoroacétivo. Em uma solução de 30 mg (0,093 mmol) do intermediário 5em 2 ml de diclorometano anidro a -78 0C foram adicionados 0,016 ml (0,20mmol) de 1-metilimidazol seguido por 0,008 ml (0,1 mmol) de cloreto demetanossulfonila. A mistura resultante foi agitada com aquecimento gradual àtemperatura ambiente durante 20 min, em seguida resfriada a 0°C. Umasolução de 25 mg (0,093 mmol) de metil 3-piperidin-4-il-l-naftoato em 1 mlde diclorometano anidro foi adicionada e a mistura de reação foi permitidaaquecer à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extintacom uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (5 ml) e as camadasforam separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x5 ml)e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml),secadas através de sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vácuo, umresíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (TMC Pro-Pac C18;10-90% 0,01% ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácidotrifluoroacético em gradiente de água). As frações puras foram concentradasin vácuo para produzir o composto título como um sólido branco. LC/MS592,2 (M+l).
Etapa I: Ácido 3 -(!-((Γ1 -(3 -Etoxifenin-2-(2-(fluoro-4-metilfeniQ-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil} piperidin-4-iQ-1 -naftóico, sal do ácidotrifluoroacético. Em uma solução de 55 mg (0,093 mmol) do produto da EtapaH em 2 ml de tetraidrofurano anidro foram adicionados 60 mg (0,47 mmol) detrimetilsilanolato de potássio e a mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente por 16 h. A reação foi em seguida concentrada in vácuo e purificadapor HPLC de fase reversa (TMC Pro-Pac Cl 8; 10-90% 0,01% ácidotrifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético em gradiente deágua). As frações puras foram liofilizadas durante a noite para fornecer ocomposto título como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD): δ 8,83-8,85 (m,1H), 8,16 (s, 1H), 7,88-7,93 (m, 2 H), 7,31-7,55 (m, 5 H), 6,87-7,15 (m, 5H)4,81-4,90 (m, 2H), 3,93-3,97 (m, 2H), 3,05-3,46 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,91-2,09 (m, 3H), 1,30-1,43 (m, 3 H). LC-MS 578,3 (M+l);
EXEMPLO 57
Ácido 3 -(1 - {[1 -(3 -etoxifenil)-2-( 2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-illcarbonil}-4-hidroxipiperidin-4-il)-l-naftóico, sal do ácido trifluoroacético
<formula>formula see original document page 136</formula>
Etapa A: Metil 3-(4-hidroxipiperidin-4-il)-l-naftoato, sal doácido trifluoroacético. Em uma solução de 113 mg (0,300 mmol) de terc-Butil4-hidróxi-4-[4-(metoxicarbonil)-2-naftil]piperidino-1 -carboxilato (Exemplo28, Etapa E) em 2 ml de diclorometano foram adicionados 0,125 ml (1,64mmol) de ácido trifluoroacético e a mistura resultante agitada em temperaturaambiente por 30 min. A mistura de reação foi em seguida concentrada invácuo para produzir o composto título bruto como um óleo incolor.
Etapa B: Metil 3-(ΜΓ1-(3 -etoxifenil>2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -4-hidroxipiperidin-4-il)-1 -naftoato.Em uma solução de 29 mg (0,084 mmol) do Intermediário 5 em 2 ml dediclorometano anidro a O0C foram adicionados 0,015 ml (0,18 mmol) de 1-metilimidazol seguido por 0,007 ml (0,09 mmol) de cloreto demetanossulfonila. A mistura resultante foi agitada com aquecimento gradual àtemperatura ambiente durante 20 min, em seguida resfriada a 0°C. Umasolução de 24 mg (0,084 mmol) de metil 3-(4-hidroxipiperidin-4-il)-l-naftoato, sal do ácido trifluoroacético em 1 ml de diclorometano anidro foi emseguida adicionada e a mistura de reação foi permitida aquecer à temperaturaambiente durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida extinta com umasolução de cloreto de amônio aquosa saturada (5 ml) e as camadas foramseparadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x5 ml) e ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadasatravés de sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduobruto foi purificado por HPLC de fase reversa (TMC Pro-Pac C18; 10-90%0,01% ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético emgradiente de água). As frações puras foram concentradas in vácuo paraproduzir o composto título como um óleo incolor.
Etapa C: Ácido 3-(l-(ri-(3-etoxifenilV2-(2-fluoiO-4-metilfenil) 1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)-1 -naftóico, saldo ácido trifluoroacético. Em uma solução de 51 mg (0,084 mmol) de metil 3-(1 - {[ 1 -(3 -etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -4-hidroxipiperidin-4-il)-1 -naftoato em 2 ml de tetraidrofurano anidro foramadicionados 54 mg (0,42 mmol) de trimetilsilanolato de potássio e a misturaresultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A reação foi emseguida concentrada in vácuo e purificada por HPLC de fase reversa (TMCPro-Pac Cl 8; 10-90% 0,01% ácido trifluoroacético em acetonitrila/ 0,01%ácido trifluoroacético em gradiente de água). As frações puras foramliofilizadas durante a noite para fornecer o composto título como um sólidobranco. 1H NMR (CD3OD): δ 8,87-8,89 (m,lH), 8,44-8,75 (s, 1H), 8,13-8,22(m, 1H), 7,95-7,99 (m, 2 H), 7,32-7,60 (m, 4 H), 6,88-7,14 (m, 5 H), 4,67 (m,2 H), 3,81-3,99 (m, 3H), 3,45-3,49 (m,lH) 3,00 (s,lH), 2,87 (s,lH), 2,26-2,40(m, 4 H), 1,95-2,02 (m, 2 H), 1,32-1,35 (m, 3 H), LC/MS 594,0 (M+l).
ENSAIOS BIOLÓGICOS
A. Ensaios de reação do Receptor da colecistocinina-1 (CCKlR) e Receptorda colecistocinina 2 ( CCK2R)
Células foram cultivadas à confluência e colhidas aspirando-seo meio de cultura e enxaguadas duas vezes com Ix PBS sem Mg++ e Ca^+. 3ml de Solução Dissociada de Células foram adicionados a cada frasco T-175até todas as células dissociarem-se e em seguida mais 15 ml Ix PBS semMg^ e Ca+* foram adicionados em cada frasco. As células dissociadas foramcoletadas em um tubo centrífugo por centrifugação a 1000 rpm por 10 min. Apelota de célula foi homogeneizada a 4 0C usando-se um Polytron (ajuste 40,20 Stokes) em cerca de 10 ml / tampão de preparação de membrana de frascoT175 (10 mM Tris pH 7,4, 0,01 mM Pefabloc, 10 μΜ fosforimidon e 40μg/ml Bacitracina). Após centrifugação a 2200 rpm (1000 χ g) por 10 min a40°C, o sobrenadante foi transferido para um tubo centrífugo limpo e girado a18000 rpm (38,742xg) por 15 min a 4 0C. As membranas foram ressuspensascom o tampão de preparação de membrana acima (1000 μΐ por frasco T-175),homogeneizadas, aliquotadas, rapidamente congeladas em nitrogênio líquidoe armazenadas em -80°C. A ligação específica de I-Bolton Hunter-CCK-8Sem CCKlR ou CCK2R foi medida por ensaio de ligação de filtragem emformato de placa de 96 poços. 0,5 μg de membrana/poço em tampão deligação (50 mM Tris pH 7,4, 5 mM MgCl2, 200 μg/ml de coquetel debacitracina e inibidor de protease) foram misturados com agonistas em 1%DMSO (concentração final) e 0,1 nM 125I-Bolton Hunter-CCK-8S foiadicionado. Após incubação por 1 - 2 h em temperatura ambiente, 125I-BoltonHunter-CCK8S ligado em membrana foi separado do 125I-Bolton Hunter-CCK8S livre por filtragem através de filtros GF/C pré-embebidos em soluçãode 0,2% BSA. Os filtros foram lavados com tampão de lavagem gelado (50mM Tris pH 7,4, 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA e 0,04% Tween 20). Aradioatividade foi determinada pela adição de 30 μΐ de micro-cintilante/poçoapós cada placa ter sido secada em temperatura ambiente durante a noite oucolocada a 55°C por 30 min. Um Packard Top Count foi então usado para lercada placa de filtro. Os dados em cpms foi plotado vs. a concentração molarlog do ligando receptor (composto). A IC50 foi informada como o ponto deinflexão da curva sigmoidal resultante. A inibição máxima observada na maiselevada concentração do composto foi informada para os compostos que nãogeram uma curva.
B. Cultura de células das Linhagens de Céllas do Receptor daColecistocinina-I (CCKlR) e Receptor da Colecistocinina-2. Linhagens decélulas CHO estáveis expressando cDNA de CCKlR e CCK2R humano elinhagens de células HEK293 estáveis expressando o cDNA CCK2R humanoforam geradas utilizando-se técnicas de biologia celular padrão. Um cloneCCKIR, identificado como CHO_WT13, foi usado para os ensaios funcionaise de ligação tanto FLIPR como IP3. Um clone CCK1R, chamado CHO B101,foi usado para os ensaios funcionais FLIPR e outro clone CCK2R,CHO_hCCK25, foi usado para os ensaios funcionais IP3. Ambas as célulasWT23 e BlOl foram rotineiramente cultivadas em frascos Tl75 em Meio daDulbeco Modificado Iscoves (Invitrogen #12440-046) suplementado com10% FBS (cat#SH30070.03, Hyclone, Logan, Utah), Suplemento IX HT (0,1mM Hipoxantina Sódica e 16 μΜ Timidina), 100 unidades/ml Penicilina-G e100 μg/ml Estreptomicina, 2 mM I-Glutamina e 1 mg/ml Geneticina,hCCK2R/CHO/Flip-em células foram rotineiramente cultivados em frascosTl75 em Mistura Nutriente F-12 (Ham) suplementada com 10% FBS (cat#SH30070.03, Hyclone, Logan, Utah), 100 unidades/ml Penicilina-G e 100μ§/πι1 Estreptomicina, 2 mM I-Glutamina e 150 μ§/πι1 Higromicina. Umclone Hek293 hCCKlR, identificado como Hek293_hCCK2R#37 foi usadopara ensaios de ligação. Células Hek293_hCCK2R#37 foram rotineiramentecultivadas em frascos T175 em Meio de Eagle Modificado da Dulbecco, comalta glicose (Invitrogen Cat # 11965-084) suplementado com 10% FBS (cat#SH30070.03, Hyclone, Logan, Utah), 25 mM de HEPES Buffer Solution(Invitrogen cat# 15630 - 080), 500 μg/ml de Geneticina (Invitrogen cat#10131-027) e 200 μg/ml Higromicina. As células foram cultivadas comomonocamadas fixadas em frascos de cultura de tecido sob apropriados meiosem um incubador a 37 °C com 5% CO2. As células foram passadas 1:5 paracélulas CHO WT23, BlOl e CHO_hCCK2R E 1:3 para HEK_hCCK2R#37duas vezes por semana. O meio de cultura de células, antibióticos, Soro deBovino Fetal foram todos da Invitogen Technologies Inc., a menos que deoutro modo indicado.
C. Ensaios Funcionais do Receptor da Colecistocinina-I (CCKlR) e Receptorda Colecistocinina-2 (CCK2R)
1) FLIPR (Flurometric Imaging Plato Reader, MolecularDevices, Sunnyvale, CA). Células CHO WT23 e BlOl cultivadas comodescrito acima, foram separadas com Tripsina-EDTA e volume de 20 μl decélulas foram semeados em placa de 384 poços a 62500 células/ml. As célulascresceram durante a noite a 37 °C com 5% CO2 em uma atmosferaumidificada. No dia do ensaio, as células foram carregadas com 20 μΐ/poço detampão de ensaio Sem-Iavagem (HBSS, 0,1% BSA, 20 mM HEPES, 2,5 mMProbenecid e Quenching Solution 1,6 mM TR40) contendo 8 mM de Fluo-4AM no escuro em temperatura ambiente por 1,5 h. Os agonistas foramdissolvidos em DMSO e diluídos no tampão de ensaio. 13,3 μl/poço deconcentração 4X de solução agonista foram adicionados às células enquantomedindo-se a fluorescência. A EC50 para ativação do receptor CCKlR ouCCK2R foi relatada como o ponto de infecção da curva sigmoidal resultante.
2) Ensaio de Fosfato de Inositol SPA (IP3) para medir oacúmulo de IP3. Este ensaio funcional foi realizado em um formato de 96poços. No primeiro dia, 75 μl de células CHO a 62500/ml foram revestidossobre placas de poli-D-lisina. Na tarde do dia seguinte, as placas foramaspiradas e as células foram lavadas com PBS sem Mg++, Ca++. Em seguida,150 μl de meio de rotulação H-inositol, meio DMEM livre de inositol ICN#1642954, suplementado com 10% FBS, IX pen/strep/glutamina a que H-mio-inositol (NEN #NET114A) foram adicionados, 1 mCi/ml, 25C/mmoldiluído 1:150 em meio de carga (radioatividade específica final de 1 μCi/150μl). Após 18 horas de rotulação, 5 μl 300 mM LiCl foram adicionados aospoços, misturados e incubados por 20 minutos a 37 °C, em seguida 1,5 μlDMSO de compostos 200X foram adicionados aos poços e incubados pormais 90 minutos a 37 °C. As placas foram aspiradas e então a reação foiterminada e as células foram lisadas com a adição de 60 μl de ácido fórmico10 mM por 60 minutos em temperatura ambiente. 20 μl de lisado foramtransferidos para Opti-placas de fundo transparente, que continham contasYSi SPA de ligação de RNA ( Amersham RPNQOO13), que foram suspensasem 10% de glicerol em contas de 1 mg/70 μl de solução e ministradas a 70 μlpor poço. Após mistura, as placas ficaram em temperatura ambiente por 2horas e foram então contadas usando-se uma leitora Wallac Microbeta. AEC50 para ativação dos receptor CCKlF ou CCD2R foi calculada pela curvade titulação dos compostos.
D. Ingestão de alimento durante a noite in vivo e peso corporal deCamundongos Machos Magros
Métodos: Camundongos C57 machos, com aproximadamente8 semanas de idade (pesando aproximadamente 25 g), foram individualmentealojados e aclimatados por diversos dias antes do teste. Os camundongosforam oralmente dosados (PO; n = 8) com controles de veículo (10% Tween-água) ou agonistas CCKlR (várias doses). Um agonista inverso CBlconhecido, AM251 (3 mg/kg) foi usado como controle positivo para controleinter e intra-experimental. Os agonistas de CCKlR foram dosados (PO)aproximadamente 60 - 120 minutos ants do início do ciclo escuro. Ingestão dealimento durante a noite (g) e peso corporal (g) (± SEM) foram coletados eanalisados. Todos os dados foram apresentados como ± SEM médio (n = 8).A significância estatística foi calculada usando-se o teste-t de Student, paradeterminar se comparado aos grupos eram estatisticamente distintos. Asdiferenças foram consideradas significativas quando ρ < 0,05.
Os compostos úteis na presente invenção diminuem a ingestãode alimentos durante a noite em pelo menos 10% e/ou diminuem o pesocorporal durante a noite em pelo menos 1% em relação ao placebo.E. Ensaio de Esvaziamento da Veicula biliar de Camundongo paraEspecificidade de Ligação CCK-IR
Métodos: Camundongos machos CD-1, aproximadamente 7 -8 semanas de idade (pesando 25 g) foram alojados (8 camundongos porgaiola) e jejuados por 18 horas com acesso ad Iib a água. Os camundongosforam oralmente dosados (PO; η = 8) com controles de veículo (10% Tween -água) ou agonistas CCKlR (várias doses) por 4 h. Após 4 h, os camundongosforam profundamente anestesiados com inalante CO2; as amostras de sangueforam retiradas via perfuração cardíaca e armazenadas a -20°C (para futurosensaios). As vesículas biliares foram isoladas, removidas e pesadas. Os pesosdas vesículas biliares foram normalizados ao peso corporal (g/kg) ecomparados com o grupo de controle veículo. O inteiro ensaio tipicamenterequereu aproximadamente 30 - 40 minutos para coleta do tecido. Todos osdados foram apresentados como a média ± SEM (n = 8) e a significânciaestatística foi calculada usando-se o teste-t de Student, para determinar secomparados com os grupos eram estatisticamente distintos. As diferençasforam consideradas significativas quando ρ < 0,05.Os compostos representativos da presente invenção foramtestados e constatados ligarem-se ao receptor da colecistocinina-1. Compostosrepresentativos da presente invenção foram constatados terem valores IC50menores do que ou iguais a 500 nM. Compostos representativos da presenteinvenção foram também testados no ensaio funcional e constatados ativarem oreceptor da colecistocinina-1 com valores EC5O menores do que ou iguais a500 nM.
EXEMPLOS DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Como uma forma de realização específica de uma composiçãooral de uma composição da presente invenção, 5 mg do Exemplo 1 sãoformulados com suficiente lactose finamente dividida, para fornecer umaquantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gelatina dura detamanho O.
Como outra forma de realização específica de umacomposição oral de um composto da presente invenção, 2,5 mg do Exemplo 1são formulados com suficiente lactose finamente dividida, para fornecer umaquantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gelatina dura detamanho O.
Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada comreferência a certas de suas formas de realização preferidas, aqueles hábeis naarte observarão que várias mudanças, modificações e substituições podem serfeitas nela, sem desvio do espírito e escopo da invenção. Por exemplo,dosagens eficazes que não as doses preferidas como expostas aqui acimapodem ser aplicáveis como conseqüência de variações da responsividade daobesidade, diabetes e distúrbios relacionados com a obesidade sendo tratadono indivíduo ou mamífero, ou para outras indicações para os compostos dapresente invenção indicados acima. Igualmente, As respostas farmacológicasespecíficas observadas podem variar de acordo com e dependendo docomposto ativo particular selecionado ou se estiverem presentes veículosfarmacêuticos, com como o tipo de formulação e modo de administraçãoempregados e tais variações ou diferenças esperadas nos resultados sãocontempladas de acordo com os objetivos da presente invenção. Pretende-se,portanto, que a invenção seja limitada somente pelo escopo das reivindicaçõesque seguem e que tais reivindicações sejam interpretadas tão amplamentequanto for razoável.

Claims (23)

1. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,caracterizado pelo fato de ser fórmula I:<formula>formula see original document page 145</formula>em queX é N ou CR16;R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionadosdo grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) -OH,(4) -CrC6 alquila,(5) -CrC6 alcóxi,(6) -(CH2)nNR11R12,(7) -(CH2)nNR13R15, e(S) -(CH2)nSR13,em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, C1-C6 alquila, e C1-C6 alcóxi, ouR2 e R3 ou R3 e R4 , juntos com os átomos a que são ligados, formam um anelde 4 - 8 membros contendo 0 - 2 heteroátomos independentementeselecionados de oxigênio, enxofre e N-R15, e em que o anel de 4 - 8 membrosé não substituído ou substituído por um substituinte selecionado de -OH,halogênio, C1-6alquila, e C1-6alcóxi; R5, R6 e R7 são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) -OH,(4) -C1-6alquila, e(5) -C1-6alcóxi,em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6alcóxi, ou R5eR6, juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel de 4 - 8membros contendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados deoxigênio, enxofre, e N-R15, e em que o anel de 4 - 8 membros é nãosubstituído ou substituído por um substituinte selecionado de -OH, halogênio,C1-6alquila, e C1-6alcoxi;R é selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) -C1-6alquila,(4) -C1-6alcóxi, e(5) -C3-6cicloalquila;em que alquila, alcóxi e cicloalquila são não substituídos ou substituídos porum a cinco substituintes selecionados de halogênio e -OH;cada R9 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de:(1) hidrogênio,(2) -CF3,(3) -OH,(4) -CN,(5) -C1-6alquila,(6) -C1-6alcóxi,(7) -(CH2)nNR17R18,(8) um anel aromático, monocíclico ou bicíclico de 5 - 10membros, e(9) fenila,em que alquila, alcóxi, o anel heterocíclico e fenila são não substituídos ousubstituídos por um ou mais substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH,fenila, C1-6alcóxi, -CF3, -CN, e halogênio;cada R10 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de:(1) -(CH2)nhalogênio,(2) -(CH2)nCN5(3) -(CH2)nNO2,(4) -(CH2)nOR12,(5) -(CH2) alqueno-C02R12,(6) -(CH2)nCOR(7) -(CH2)nCO2R12,(8) -(CH2)HC(O)NR11R12,(9) -(CH2)nCONR11COR13,(10(11(12(13(14(15(16(17(18(19(20(21(22(23(24-(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R,12-(CH2)nC(O)NR1'CHtCOzR1 %-(CH2)nNR11R12,-(CH2)nNR11C(O)NR11R12,-(CH2)nNR11C(O)R13,-(CH2)nOC(O)NR11R12,-(CH2)nNR11CO2R12,-(CH2)nNR11SO2R13,-(CH2)nSO2NR11R12,-(CH2)nSO2R13,-(CH2)nSO3H,-(CH2)nPO2R13,-(CH2)nPO3H,-C1-6alquila,-(CH2)narila,(25) -(CH2)nheteroarila,(26) -(CH2)nheterocicloalquila, e(27) -(CH2)nC3-Bcicloalquila,em que alquila é substituída por um a cinco substituintes selecionados de-Ci.6alquila, oxo, halogênio, - Cue alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN,-(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1^alquila, e-(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes independentemente selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -C02Ci_6 alquila, em que alqueno e -(CH2)nsão não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionadosde -Ci_6alquila, oxo, halogênio, -Ci_6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN,-(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C ^alquila, e-(CH2)nCO2C2^ alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes independentemente selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C^alquila, e em que cicloalquila,heterocicloalquila, arila, e heteroarila são não substituídos ou substituídos porum a cinco substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio,-C1^alcoxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H,- (CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1^alquila, e -(CH2)nC02C2-alqueno, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesindependentemente selecionados de halogênio, - OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1^alquila;1112 131112cada R e R é independentemente hidrogênio ou R ou R e R juntos como nitrogênio a que são ligados formam um anel heterocíclico de 4 - 8membros, contendo 0-2 heteroátomos adicionais, selecionados de oxigênio,enxofre e NR15, em que o anel heterocíclico de 4 - 8 membros é nãosubstituído ou substituído por um a cinco substituintes independentementeselecionados de oxo, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -(CH2)nCN,-(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-alquila e-(CH2)nC02C2-alqueno e alquila e alcóxi são não substituído ou substituídopor um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H eCO2C1-6alquila;cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1)-C1-8alquila,(2) -(CH2)nOH,(3) -(CH2)nC3-8CÍcloalquila,(4) -(CH2)nC2-S heterocicloalquila,(5) -(CH2)narila, e(6) -(CH2)nheteroarila,em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e -(CH2)n são não substituídosou substituídos por um a oito substituintes selecionados de oxo, halogênio,-C1-6alquila, -C1-6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H,-(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2Cralquila, e em quearila e heteroarila são não substituídos ou substituídos por um a oitosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, - C1-6alquila, C1-6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H,-(CH2)nCO2C1^alquila, e -(CH2)nC02C2.6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e - CO2C1^alquila;cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) -C1-6 alquila,(2) -(CH2)71C3-Scicloalquila,(3) -(CH2)nC2-8 heterocicloalquila,(4) -(CH2)narila, e(5) -(CH2)nheteroarila,em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes independentementeselecionados de -OH, oxo, halogênio, -CN, -(CH2)nCO2H5 -SO3H, Ci.6alquila,e Ci-C6 alcóxi, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por uma cinco substituintes selecionados de halogênio, -CO2H, e -SO3H;cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) -Ci.6 alquila,(3) -C3.8cicloalquila,(4) -SO2R14,(5)-COR14,(6) -CO2R14, e(7) -CO2H,em que alquila e cicloalquila são não substituídos ou substituídos por um acinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, e -(CH2)nCO2H;R16 é selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) -CF3,(3) -OH,(4) -CN,(5) -Ci.6alquila,(6) -CrC6 alcóxi,(7) -(CH2)nC3-8CÍcloalquila,(8) -(CH2)nNR17R18,(9) um anel aromático, monocíclico ou bicíclico de 5 - 10membros, e(10) fenila,em que alquila, alcóxi, cicloalquila, o anel heterocíclico e fenila são nãosubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados deCi.6alquila, -0H, fenila, Ci.6alcóxi, - CF3, -CN, e halogênio;cada R e R é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) -C1.6 alquila,(3) -(CH2)nC3-8CÍcloalquila, e(4) -(CH2),, heterocicloalquila,ou R17 e R18 juntos com o nitrogênio a que são ligados, formam um anelheterocíclico de 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de oxigênio, enxofre, e NR15, e em que alquila, cicloalquila,heterocicloalquila e o anel heterocíclico de 4 - 8 membros são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes independentementeselecionados de -OH, oxo, halogênio, -CN5 CF3, -(CH2)nCO2H,-(CH2)nCO2C1.6alquila, -(CH2)nSO3H, -C1-6alquila, e C1_6 alcóxi, e alquila ealcóxi sã" não siíhqtitiIiHrtr: mi r.iihstitiifHrm pni nin a r.inr.o giihgtituintPSselecionados de halogênio, -CO2H, e -SO3H;cada η é independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8;cada m é independentemente 1, 2, 3 ou 4; ecada ρ é independentemente O, 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de m ser 1 e ρ ser 0; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R ser hidrogênio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R9 ser hidrogênio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R10 ser independentemente selecionado do grupo consistindo de:-(CH2)nOR135-(CH2)nCOR145-(CH2)nCOaR13 C-(CH2)nC(O)NR11R125 em quequalquer átomo de carbono de metileno (CH2) de (CH2)n é não substituído ousubstituído por um a dois substituintes selecionados de halogênio, -OH,C1.6alquila, Ci^alcóxi, -SO3H, -CO2H e-C02C1_6alquila e alquila e alcóxi sãonão substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesindependentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, ou-CO2C1-6alquila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ρ ser O, m ser 1 e R10 ser -CO2H; ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de X ser N; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de X ser CH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de X ser COH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Compuslu de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopela fórmula II:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em queR2 R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados do grupoconsistindo de:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) -OH,(4) CrC6alquila,(5) CrC6 alcóxi,(6) -(CH2)nNR11R12,(7) -(CH2)HNR13R15 e(8) -(CH2)nSR13em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6alcoxi, ou R2eR3 ou R3 e R4, juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel de 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados deoxigênio, enxofre, e N-R15, e em que o anel de 4 - 8 membros é nãosubstituído ou substituído por um substituinte selecionado de -OH, halogênio,C1-6alquila, e C1-6alcoxi;R5, R6 e R7 são, cada um independentemente, selecionados do grupoconsistindo de:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) -C1-6alquila e(4) -C1-6alcóxi,em que alquila e alcoxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila, e C1-6alcóxi;R8 é selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) -C1-6alquila,(4) -C1-6alcóxi, e(5) -C3-6cicloalquila;cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) -CF3,(3) -OH,(4) -CN,(5) -C1-6alquila, não substituída ou substituída por -OH oufenila,(6) -C1-6alcóxi,(7) -(CH2)nNR17R18,(8) um anel aromático, monocíclico ou bicíclico de 5 - 10membros, e(9) fenila, não substituída ou substituída por um ou maissubstituintes selecionados de CrC6 alquila, -OH, Ci_6alcóxi, -CF3, -CN, ehalogênio;cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) -(CH2)nhalogênio, (2) -(CH2)nCN, (3) -(CH2)nNO2, (4) -(CH2)nOR12, (5) -C2_6 alqueno-C02R12, (6) -(CH2)nCOR13, (7) -(CH2)nCO2R , (8) -(CH2)nC(O)NR11R12, (9) -(CH2)nCONR11COR13, (10 -(CH2)nC(O)NRn(CH2)nCO2R12, (11 -(CH2)nC(O)NRnCH(CO2R12)2, (12 -(CH2)nNR11R12, (13 -(CH2)nNR11C(O)NR11R12, (14 -(CH2)nNR11C(O)R13, (15 -(CH2)nOC(O)NR11R12, (16 -(CH2)nNRnCO2R12, (17 -(CH2)HNRiiSO2R13, (18 -(CH2)nSO2NRnR12, (19 -(CH2)nSO2R13, (20 -(CH2)nSO3H, (21 -(CH2)nPO2R13, (22 -(CH2)nPO3H. (23 -C i-6 alquila,(24) -(CH2)narila,(25) -(CH2)nIieteroarila,(26) -(CH2)nheterocicloalquila, e(27) -(CH2)nC3-8cicloalquila,em que alquila é substituída por um a cinco substituintes selecionados de-C1-6alquila, oxo, halogênio, -C1-6 alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3)-(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6 alquila, e -(CH2)nC02C2-6alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-6alquila, em que alqueno e -(CH2)n são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes selecionados de -C1-6alquila, oxo,halogênio, -C1-6 alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H,-(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6 alquila e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesindependentemente selecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-Ce alquila, e em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, eheteroarila são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesindependentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-6 alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, - (CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6alquila,e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes independentemente selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-6alquila;cada R11 e R12 é independentemente hidrogênio ou R13, ou R11 e R12 juntoscom o nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 - 8membros contendo 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio,enxofre, e NR15, e em que o anel heterocíclico de 4 - 8 membros é nãosubstituído ou substituído por um a cinco substituintes independentementeselecionados de oxo, halogênio, -C^6 alquila, -Cr6alcóxi, -(CH2)nOH,-(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, - (CH2)nCO2H,-(CH2)nCO2C1-6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, - CO2H, e -C02Cr6alquila;cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:-(1) -C1-8alquila,-(2) -(CH2)nOH,-(3) -(CH2)nC3-Scicloalquila,-(4) -(CH2)nC2-8heterocicloalquila,-(5) -(CH2)narila, e-(6) -(CH2)nheteroarila,em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e -(CH2)n são não substituídosou substituídos por um a oito substituintes selecionados de oxo, halogênio,-C1-6 alquila, -C1-6alcoxi5 (CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H,-(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C^alquila5 e em quearila e heteroarila são não substituídos ou substituídos por um a oitosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -Ci_6 alquila, -Ci_6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H5-(CH2)HCO2C1-6 alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H5 e - C02C1-6alquila,cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:-(1) -C 1-6 alquila, não substituída ou substituída por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, hidrogênio, -OH5 -CO2H5 e-S03H5-(2) -(CH2)nC3-Scicloalquila, não substituída ou substituída porum a cinco substituintes selecionados de halogênio, hidrogênio, -OH, -CO2H,e -SO3H,-(3) -(CH2)nC2-8 heterocicloalquila, não substituída ousubstituída por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, oxo,-C1-6alquila, C1-6alcóxi, e -(CH2)nCO2H, e alquila e alcóxi são não substituídosou substituídos por um a cinco halogênios,(4) -(CH2)narila, não substituída ou substituída por um a cincosubstituintes selecionados de -OH, halogênio, -CN, -CO2H, -SO3H,C1-C6alquila, e C1-6alcóxi, e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH,-CO2H, e -SO3H, e(5) -(CH2)nheteroarila, não substituída ou substituída por um acinco substituintes independentemente selecionados de -OH, halogênio, -CN,-CO2H, -SO3H, C1-6alquila, e C1-6 alcóxi, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -CO2H, e -SO3H; ~cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) -C1-6alquila,(3) -C3-8CÍcloalquila,(4) -SO2R14,(5) -COR14,(6) -CO2R14, e(7) -CO2H,em que alquila e cicloalquila são não substituídos ou substituídos por um acinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, e -(CH2)nCO2H;cada R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) -C1-6 alquila,(3) -(CH2)nC3.8cicloalquila, e(4) -(CH2)n heterocicloalquila,ou R17 e R18, juntos com o nitrogênio a que são ligados, formam um anelheterocíclico de 4 - 8 membros contendo 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de oxigênio, enxofre, e NR15, e em que alquila, cicloalquila,heterocicloalquila e o anel heterocíclico de 4 - 8 membros são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes independentementeselecionados de -OH, oxo, halogênio, -CN, CF3, -(CH2)nCO2H,-(CH2)nCO2Ci-6 alquila, -(CH2)nSO3H, -Ci_6 alquila, e Ci_6 alcóxi, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -CO2H, e -SO3H;cada η é independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; ecada m é independentemente 1, 2, 3 ou 4.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopela fórmula III:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em queR2, R3 e R4, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindode:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) -OH,(4) -Ci.6alquila,(5) -Ci.6alcóxi,(6)-(CH2)nNR11R12,(7) -(CH2)nNR13R15, e(8) -(CH2)nSR13,em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, CrC6 alquila, e Ci_6alcóxi, ou ReR3 ou R3eR4 , juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel de4-8 membros contendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionadosde oxigênio, enxofre, e N-R15, e em que o anel de 4 - 8 membros é nãosubstituído ou substituído por um substituinte selecionado de -OH, halogênio,C1-6alquila, e C1-6alcoxi;R5, R6 e R7 são, cada um independentemente, selecionados do grupoconsistindo de:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) -C1-6alquila, e(4) -C1-6alcóxi,em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6 alquila, e C1-6alcóxi;R é selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) -C1-6 alquila,(4) -C1-6alcóxi, e(5) -C3-6cicloalquila;cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) -CF3,(3) -OH,(4) -CN,(5) -Ci-Có alquila, não substituída ou substituída por -OH oufenila,(6) -C1-6 alcóxi,(7) -(CH2)nNR17R18,(8) um anel aromático, monocíclico ou bicíclico de 5 - 10membros, e(9) fenila, não substituída ou substituída por um ou maissubstituintes selecionados de C1-6alquila, -OH, C1-6alcóxi, -CF3, -CN, ehalogênio;cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de: (1) -(CH2)nhalogênio, (2) -(CH2)nCN, (3) -(CH2)nNO2, (4) -(CH2)nOR12, (5) -C2-6 alqueno-CO2R12, (6) -(CH2)nCOR13, (7) -(CH2)nCO2R12, (8) -(CH2)nC(O)NR11R12, (9) -(CH2)nCONR11CORlj, (10 -(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12, (11 -(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2, (12 -(CH2)nNR11R12, (13 -(CH2)nNR11C(O)NR11R12, (14 -(CH2)nNR11C(O)R13, (15 -(CH2)nOC(O)NR11R12, (16 -(CH2)nNR11CO2R12, (17 -(CH2)nNR11SO2R13, (18 -(CH2)nSO2NR11R12, (19 -(CH2)nSO2R13, (20 -(CH2)nSO3H, (21 -(CH2)nPO2R13, (22 -(CH2)nPO3H, (23 -C1-6alquila, (24 -(CH2)narila, (25 -(CH2)nheteroarila,(26) -(CH2)nheterocicloalquila- e(27) -(CH2)nC3-8cicloalquila,em que a alquila é substituída por um a cinco substituintes selecionados de-C1-C6 alquila, oxo,. halogênio, -C1-C6 alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN,-(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nC02C1.6alquila, e-(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes independentemente selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -C02C1.6alquila, em que alqueno e -(CH2)nsão não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionadosde -C1_6alquila, oxo, halogênio, -Cr6alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN,-(CH2)nCF3) -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1^alquila, e-(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes independentemente selecionados dehalogênio, -OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1_6alquila, e em que cicloalquila,heterocicloalquila, arila, e heteroarila são não substituídos ou substituídos porum a cinco substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio,C1-6 alcóxi, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H,-(CH2)nCO2H, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes independentementeselecionados de halogênio, - OH, -SO3H, -CO2H, e -CO2C1-6 alquila;cada R11 e R12 é independentemente hidrogênio ou R13 ou R11 e R12 juntoscom o nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 - 8membros contendo 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio,enxofre, e NR15, e em que o anel heterocíclico de 4 - 8 membros é nãosubstituído ou substituído por um a cinco substituintes independentementeselecionados de oxo, halogênio, -C1.6 alquila, -C1.6alcóxi, -(CH2)nOH,-(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-C6alquila, e -(CH2)nC02C2.6 alqueno e alquila e alcóxi são não substituídos ousubstituídos por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, -SO3H5 - CO2H, e -CO2C1-6alquila;cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) -C1-6alquila,(2) -(CH2)nOH5(3) -(CH2)nC3-Bcicloalquila5(4) -(CH2)nC2_8heterocicloalquila5(5) -(CH2)narila5 e(6) -(CH2)nheteroaríla5em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e -(CH2)5 são não substituídosou substituídos por um a oito substituintes selecionados de oxo, halogênio,-C1-6alquila5 -C1-6 alcóxi, -(CH2)nOH5 (CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H5-(CH2)nCO2H5 -(CH2)nCO2Ci^alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila ealcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintesselecionados de halogênio, -OH5 -SO3H5 -CO2H5 e -CO2C1-6alquila, e em quearila e heteroarila são não substituídos ou substituídos por um a.oitosubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -C1-6 alquila, -C1-6alcóxi, -(CH2)nOH5 -(CH2)nCN5 -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H,- (CH2)nC02Ci_6alquila, e -(CH2)nC02C2-6 alqueno, e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -OH5 -SO3H5 -CO2H5 e - CO2Ci -6alquila;cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) -C1-6alquila5 não substituída ou substituída por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, hidrogênio, -OH5 -CO2H5 e-S03H5(2) -(CH2)nC3-Bcicloalquila5 não substituída ou substituída porum a cinco substituintes selecionados de halogênio, hidrogênio, -OH, -CO2H,e -SO3H5(3) -(CH2)nC2-B heterocicloalquila, não substituída ousubstituída por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, oxo,-C1-6alquila, C1-6alcóxi, e - (CH2)nCO2H5 e alquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco halogênios,(4) -(CH2)narila, não substituída ou substituída por um a cincosubstituintes selecionados de -OH, halogênio, -CN, -CO2H, -SO3H,C1-6alquila, e C^aicoxi, e aiquila e alcóxi são não substituídos ou substituídospor um a cinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, -CO2H, e-SO3H, e(5) -(CH2)nheteroarila, não substituída ou substituída por um acinco substituintes independentemente selecionados de -OH, halogênio, -CN,-CO2H, -SO3H, Ci^alquila, e Ci_6alcóxi, e aiquila e alcóxi são nãosubstituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados dehalogênio, -CO2H, e -SO3H;cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio, (2) -C^alquila,(3) -C3.8cicloalquila,(4) -SO2R14,(5) -COR14,(6) -CO2R14, e (7) -CO2H,em que aiquila e cicloalquila são não substituídos ou substituídos por um acinco substituintes selecionados de halogênio, -OH, e -(CH2)nCO2H;R16 é selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) -CF3,(3) -OH,(4) -CN,(5) -C1-6alquila, não substituída ou substituída por -OH oufenila,(6) -C1-6alcóxi,(7) -(CH2)nC3-8cicloalquila,(8) -(CH2)nNR17R18,(9) um anel aromático, monocíclico ou bicíclico de 5 - 10membros, e(10) fenila, não substituída ou substituída por um ou maissubstituintes selecionados de C1-C6 alquila, -OH, C1-6alcoxi, -CF3, -CN, ehalogênio;cada R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) -C1-6alquila,(3) -(CH2)nC3-8cicloalquila, e(4) -(CH2)n heterocicloalquila, ou R17 e R18 juntos com onitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 - 8 membroscontendo 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, enxofre, eNR15, e em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila e o anel heterocíclicode 4 - 8 membros são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes independentemente selecionados de -OH, oxo, halogênio, -CN,CF3, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6alquila, -(CH2)nSO3H, -C1-6alquila, e C1-6alcóxi, e alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, -CO2H, e -SO3H;cada η é independentemente 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; ecada m é independentemente 1, 2, 3 ou 4.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R1, R2, R3 e R4 serem selecionados do grupo consistindo de:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) -OH,(4) -C1-6Qalquila e(5) -C1-C6ealcoxi,em que alquila e alcóxi são não substituídos ou substituídos por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, OH, C1-6alquila e C1-6alcóxi e R2 e R3ou R3 e R4 , juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel de 4-8membros contendo 0-2 heteroátomos independentemente selecionados deoxigênio enxofre e N-R15 e em que o anel de 4-8 membros é não substituídoou substituído por um substituinte selecionado de OH, halogênio, Cj^alquila eC1-6alcoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:(1) ácido 3 -(4- {[ 1 -(3-etoxifenila)-2-(4-metilfenila)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil} - 1 -piperazinila)-1 -naftóico,(2) ácido 3-(4- {[ l-(3-etoxifenila)-2-(2-fluoro-4-metilfenila)- \H-imidazol-4-il] carbonil} -1 -piperazinila)-1 -naftóico,(3) ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenila)-2-(4-fluorofenila)-lH-imidazol-4-il]carbonil}-1 - piperazinila)-1 -naftóico,(4) ácido 3-(4-{ [l-(3-etoxifenila)-2-(2,4-difluorofenila)-lH-imidazol-4-il] carbonil} -1 -piperazinila)-1 -naftóico,(5) ácido 3-(4- {[ l-(3-etoxifenila)-2-(4-fluorofenila)- M-imidazol-4-il]carbonil}- 1- piperazinila)-2-naftóico,(6) ácido 3-(4- {[ 1 -(3-etoxifenila)-2-(4-metilfenila)-lH'-imidazo 1 -4-il] carbonil} - 1 -piperazinila)-2-naftóico,(7) 1 -(7-metóxi-2-naftila)-4- {[ 1 -(3-metoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1H-imidazo 1 -4-il]carbonil}piperazina,(8) ácido 3-(4-{[ 1 -(3 -metoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1-4-il]carbonil}- l-piperazinil)-2-naftóico,(9) meti 1 -2-(4- {[ 1 -(3 -metoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftoato,(10) ácido 6-(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil}-1 - piperazinil)-1 -naftóico,(11) 3-(4-{[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)- lH-imidazol-4-il]carbonil}-l-piperazinil)-N-isopropi 1-1 -naftamida,(12) 1 - {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil)-4- [4-( 1 -pirrolidinilcarbonil)-2-naflil]piperazina,(13) 3 -(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinii)-N-eti 1-1 -nafíarnida,(14) 3-(4-{[l-(3 -etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-N,N-dieti 1-1 -nafitamida,(15) 1 - {[ 1 -(3 -etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -4- [3 -(1 -pirrolidinilcarbonil)-2-naftil]piperazina,(16) 3 -(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-N,N-dieti 1 -2-naftamida,(17) 3-(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-N-eti 1 -2-naflamida,(18) 3 -(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-N-isopropi 1 -2-naftamida,(19) ácido 3 -(4- {[2-(2,4-difluorofenil)-1 -(3 -etoxifenil)-1 H-imidazo 1-4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-2-naftóico,(20) ácido 3-(4- {[ 1 -(3 -hidroxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} - 1 -piperazinil)-1 -naftóico,(21) ácido 3 -(4- {[ 1 -(3 -etoxifenil)-2-feni 1 -1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-1-naftóico,(22) ácido 3-(4- {[2-(4-clorofenil)-1 -(3-etoxifenil)-1 H-imidazo 1 -4-il]carbonil}-1 - piperazinil)-!-naftóico,(23) ácido 3-(4- {[ 1 -(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazo 1 -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-2-naftóico,(24) ácido 3-(4-{[l-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-lH-imidazo 1 - 4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftóico,(25) ácido 3-(4- {[1 -(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-metilfenil)- IH-imidazo 1 -4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-1 -naftóico,(26) ácido 3-(4- {[ 1 -(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-metilfenil)-lH-imidazo1-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-2-naftóico,(27) ácido 3-(4-{[1-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-IH- imidazo1-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftóico,(28) ácido 3-(4-([1-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazo 1-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-2-naftóico,(29) ácido 3-(1- {[1-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-metilfenil)-1H-imidazo1-4-il]carbonil}-4-piperidinil)-1-naftóico,(30) ácido 3-(l-{[1 -(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1Η-imidazo 1-4-il]carbonil}-4-piperidinil)-1-naftóico, e(31) ácido 3-(l-{[1-(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1Η-imidazo1-4-il]carbonil}-4-hidróxi-4-piperidinil)-1-naftóico;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1H-imidazo1-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftóico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1H-imidazo1-4-il] carbonil}-1-piperazinil)-1-naftóico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazo1-4-il] carbonil}-1-piperazinil)-1-naftóico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
17. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazo1-4-il] carbonil}-1-piperazinil)-1-naftóico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
18. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: ácido 3-(4-{[l-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol -4-il] carbonil} -1 -piperazinil)-l-naftóico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
19. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de seu sal farmaceuticamente aceitável ser um sal do ácidotrifluoroacético.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto como definido na reivindicação 1 ou um seu salfarmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso emmedicina.
22. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ouum seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para amanufatura de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção de umadoença mediada pelo receptor da colecistocinina-1 em um indivíduo emnecessidade dele.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelofato de a doença mediada pelo receptor da colecistocinina-1 ser selecionadado grupo consistindo de obesidade, diabete melito ou um distúrbiorelacionado com a obesidade.
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